FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Etopósido Tevagen 20mg/ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg de etopósido.

Cada vial con 5 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 100 mg de etopósido.
Cada vial con 25 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 500 mg de etopósido.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada vial con 5 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 150 mg de alcohol bencílico.
Cada vial con 25 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 750 mg de alcohol bencílico.
Esto es equivalente a 30 mg/ml de concentrado.

Cada vial con 5 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 1,2 g de etanol.
Cada vial con 25 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 6 g de etanol.
Esto es equivalente a 243 mg/ml de concentrado.

Para consular la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Líquido amarillento, viscoso.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Cáncer testicular
Etopósido está indicado en combinación con otros agentes quimioterápicos aprobados para el tratamiento
de primera línea, del cáncer testicular recurrente o refractario en adultos.

Cáncer de pulmón de células pequeñas

Etopósido está indicado en combinación con otros agentes quimioterápicos aprobados para el tratamiento
del cáncer de pulmón de células pequeñas en adultos.

Linfoma de Hodgkin
Etopósido está indicado en combinación con otros agentes quimioterápicos aprobados para el tratamiento
del linfoma de Hodgkin en pacientes adultos y pediátricos.

Linfoma no Hodgkin
Etopósido está indicado en combinación con otros agentes quimioterápicos aprobados para el tratamiento
del linfoma no Hodgkin en pacientes adultos y pediátricos.

1 de 15
Leucemia mieloide aguda
Etopósido está indicado en combinación con otros agentes quimioterápicos aprobados para el tratamiento
de la leucemia mieloide aguda en pacientes adultos y pediátricos.

Neoplasia trofoblástica gestacional

Etopósido está indicado para el tratamiento de primera y segunda línea en combinación con otros agentes
quimioterápicos aprobados para la neoplasia trofoblástica gestacional de alto riesgo en adultos.

Cáncer de ovario
Etopósido está indicado en combinación con otros agentes quimioterápicos aprobados para el tratamiento
del cáncer de ovario no epitelial en adultos.

Etopósido está indicado para el tratamiento del cáncer de ovario epitelial resistente/refractario a platino en
adultos.

4.2. Posología y forma de administración

Etopósido se debe administrar y controlar únicamente bajo la supervision de un médico cualificado con
experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos (ver sección 4.4).

Adultos
La dosis recomendada de etopósido en pacientes adultos es de 50 a 100 mg/m2/día en los días 1 al 5 del
ciclo, o de 100 a 120 mg/m2 durante los días 1, 3 y 5 del ciclo cada 3-4 semanas en combinación con otros
medicamentos indicados para el tratamiento de la enfermedad. La dosis debe modificarse teniendo en
cuenta los efectos mielosupresivos de otros medicamentos de la combinación o los efectos de radioterapia o
quimioterapia previa (ver sección 4.4) que pueden haber comprometido la reserva de médula ósea. Las
dosis después de la dosis inical deben ajustarse si el recuento de neutrófilos es inferior a 500 células/mm3
durante más de 5 días. Además, la dosis debe ajustarse en caso de aparición de fiebre, infecciones o un
recuento de trombocitos inferior a 25.000 células/mm3, que no esté causado por la enfermedad. Las dosis
de seguimiento deben ajustarse en caso de aparición de toxicidades de grado 3 o 4 o si el aclaramiento renal
de creatinina es inferior a 50 ml/min. Con una disminución del aclaramiento de creatinina de 15 a 50
ml/min se recomienda una reducción de dosis del 25%.

Precauciones de administración:
Al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe actuarse con precaución al manipular y
preparar la solución de etopósido. Pueden producirse reacciones en la piel asociadas a la exposición
accidental a etopósido. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de etopósido entra en contacto con
la piel o las mucosas, lave inmediatamente la piel con agua y jabón y enjuagar las mucosas con agua (ver
sección 6.6).

Población de edad avanzada

No es necesario ningún ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (más de 65 años), excepto en base a
la función renal (ver sección 5.2).

Población pediátrica

Linfoma de Hodgkin; linfoma no Hodgkin; leucemia mieloide aguda

2 de 15
En pacientes pediátricos se ha utilizado etopósido en el intervalo de 75 a 150 mg/m2/día durante 2 a 5 días
en combinación con otros agentes antineoplásicos. El régimen de tratamiento se debe elegir de acuerdo con
el estándar local de atención.

Cáncer de ovario; cáncer de pulmón de células pequeñas; neoplasia trofoblástica gestacional; cáncer
testicular
No se ha establecido la seguridad y eficacia de etopósido en niños menores de 18 años. Los datos
actualmente disponibles se describen en la sección 5.2, pero no se puede hacer una recomendación
posológica.

Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal se debe considerar la siguiente modificación de la dosis inicial basada
en el aclaramiento de creatinina.

Aclaramiento de creatinina Dosis de Etopósido

>50 ml/min 100 % de la dosis
15-50 ml/min 75 % de la dosis

En pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 15 ml/min y en diálisis, es posible que sea
necesaria una reducción adicional de la dosis, ya que el aclaramiento de etopósido se reduce aún más en
estos pacientes (ver sección 4.4). La dosificación posterior en insuficiencia renal moderada y grave debe
basarse en la tolerancia del paciente y el efecto clínico (ver sección 4.4). Dado que el etopósido y sus
metabolitos no son dializables, pueden administrarse antes y después de la hemodiálisis (ver sección 4.9).

Forma de administración

Etopósido se administra por perfusión intravenosa lenta (generalmente durante un periodo de 30 a 60

minutos) (ver sección 4.4).

Para consultar las instrucciones de dilución y reconstitución del medicamento antes de la administración,
ver sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes incluidos en la sección 6.1

En pacientes inmunodeprimidos está contraindicado el uso concomitante con la vacuna de la fiebre amarilla
u otras vacunas vivas (ver sección 4.5).

Lactancia (ver sección 4.6).

Este medicamento contiene alcohol bencílico. No se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Etopósido se debe administrar y controlar únicamente bajo la supervisión de un médico cualificado con
experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.En todos los casos en los que se considere el uso de
etopósido para la quimioterapia, el médico debe evaluar la necesidad y utilidad del medicamento frente al
riesgo de reacciones adversas. La mayoría de estas reacciones adversas son reversibles si se detectan de
forma temprana. Si se producen reacciones graves, debe reducirse o interrumpir la dosis del medicamento y

3 de 15
tomarse las medidas correctivas adecuadas conforme al criterio clínico del médico. La reinstauración del
tratamiento con etopósido debe llevarse a cabo con precaución, teniendo en cuenta debidamente la
necesidad de seguir recibiendo el fármaco y prestando una atención estrecha a la posible reaparición de la
toxicidad.

Mielosupresión

La supresión de la médula ósea como factor limitante de la dosis constituye la toxicidad más relevante
asociada al tratamiento con etopósido.

Tras la administración de etopósido, se han notificado casos fatales de mielosupresión. Los pacientes
tratados con etopósido deben ser objeto de una vigilancia estrecha y frecuente debido a la posible aparición
de mielosupresión durante el tratamiento y después del mismo.

Deben determinarse los siguientes parámetros hematológicos al inicio del tratamiento y antes de cada dosis
subsiguiente de etopósido: recuento de plaquetas, determinación de hemoglobina, recuento de leucocitos y
diferencial. Si antes de iniciar el tratamiento con etopósido se ha administrado radioterapia o quimioterapia,
debe dejarse un intervalo de tiempo adecuado para que se recupere la médula ósea.

Etopósido no debe administrase a pacientes con recuento de neutrófilos inferior a 1.500 células/mm3 o si
los recuentos de plaquetas son inferiores a los 100.000 células/mm3, a menos que sea producido por la
enfermedad. Deben ajustarse las dosis subsiguientes si el recuento de neutrófilos es inferior a 500 células/
mm3 durante más de 5 días o está asociado con fiebre o infección, si el recuento de plaquetas es menor a
25.000 células/ mm3, o si se desarrolla cualquier otra toxicidad de grado 3 ó 4 o si el aclaramiento renal es
inferior a 50 ml/min.

Puede producirse una mielosupresión grave con infección o hemorragia resultantes. Las infecciones
bacterianas deben estar controladas antes del tratamiento con etopósido.

Leucemia secundaria

Se ha descrito aparición de leucemia aguda, que puede darse con o sin síndrome mielodisplásico, en
pacientes tratados con regímenes quimioterápicos que contenían etopósido.

No se conoce el riesgo acumulado ni los factores de predisposición relacionados con el desarrollo de

leucemia secundaria. Se han sugerido una relación cony con las dosis acumuladas de etopósido, pero no se
ha definido con claridad.

Se ha observado una anormalidad en el cromosoma 11q23 en algunos casos de leucemia secundaria en

pacientes que han recibido epipodofilotoxinas. También se ha detectado esta anormalidad en pacientes que
han desarrollado leucemia secundaria después de ser tratados con quimioterapia que no contenía
epipodofilotoxinas y en leucemia de novo. Otra característica asociada con leucemia secundaria en
pacientes que habían recibido epipodofilotoxinas parece ser un periodo de latencia corto, con una media de
tiempo de desarrollo de leucemia de aproximadamente 32 meses.

Hipersensibilidad

El médico debe tener en cuenta la posible aparición de una reacción anafiláctica con etopósido, que se
manifiesta por escalofríos, fiebre, taquicardia, broncoespasmo, disnea e hipotensión, que pueden ser fatales.
El tratamiento es sintomático. Etopósido debe interrumpirse inmediatamente, iniciándose la administración
de agentes presores, corticosteroides, antihistamínicos y/o expansores de volumen plasmático, según
criterio médico. Se observó un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad relacionadas con la infusión

4 de 15
cuando se utilizaron filtros en línea durante la administración de etopósido. Los filtros en línea no deben
utilizarse.

Hipotensión

Etopósido debe administrarse mediante perfusión intravenosa (normalmente durante un periodo de 30 a 60

minutos), ya que se ha notificado hipotensión como un posible efecto adverso de la inyección intravenosa
rápida.

Reacción en el lugar de la inyección

Pueden producirse reacciones en el lugar de la inyección durante la administración de etopósido. Dada la

posibilidad de extravasación, se recomienda controlar de cerca el lugar de perfusión para determinar la
posible infiltración durante la administración del medicamento.

Niveles bajos de albúmina sérica

Los niveles bajos de albúmina sérica se asocian con un aumento de la exposición a etopósido. Por tanto, los
pacientes con bajos niveles de albúmina sérica pueden tener un mayor riesgo de presentar toxicidad
asociada con etopósido.

Insuficiencia renal aguda

Se ha notificado insuficiencia renal aguda reversible, sobre todo en niños, cuando se utilizaron dosis altas
(2220 mg/m2 o 60 mg/kg) de etopósido e irradiación corporal total para el trasplante de células madre
hematopoyéticas. Se debe evaluar la función renal antes y después de la administración de etopósido hasta
la recuperación completa de la función renal (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl = 15 a 50 ml/min) o grave (CrCl <15 ml/min)
sometidos a hemodiálisis, etopósido debe administrarse a dosis reducida (ver sección 4.2). Deben
determinarse los parámetros hematológicos deben ser medidos y habrá que considerar ajustes de dosis en
los ciclos posteriores en función de la toxicidad hematológica y el efecto clínico en pacientes con
insuficiencia renal moderada y grave.

Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática debe controlarse la función hepática de manera regular debido al
riesgo de acumulación.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado síndrome de lisis tumoral (a veces mortal) tras el uso de etopósido en asociación con otros
medicamentos quimioterapéuticos. Es necesaria una vigilancia estrecha de los pacientes para detectar
signos tempranos de síndrome de lisis tumoral, especialmente en pacientes con factores de riesgo tales
como tumores voluminosos sensibles al tratamiento e insuficiencia renal. También deben considerarse las
medidas preventivas apropiadas en pacientes con riesgo de esta complicación del tratamiento.

Potencial mutagénico

Teniendo en cuenta el potencial mutagénico de etopósido, es necesario el uso de métodos anticonceptivos

efectivos por parte de los pacientes de ambos sexos, hombres y mujeres, durante el tratamiento y hasta 6

5 de 15
meses después de finalizar con el mismo. Se recomienda asesoramiento genético si el paciente desea tener
hijos después de finalizar el tratamiento. Debido a que etopósido puede reducir la fertilidad masculina,
podrá considerarse la conservación de esperma para tener hijos en un fututo (ver sección 4.6).

Excipientes

Polisorbato 80
Etopósido inyectable contiene polisorbato 80. En niños prematuros se ha asociado un producto inyectable
de vitamina E que contiene polisorbato 80 a un síndrome de riesgo vital, consistente en fallo hepático y
renal, deterioro pulmonar, trombocitopenia y ascitis.

Etanol
Este producto contiene el 30% vol de etanol.

Una dosis de 150 mg/m2 de este medicamento administrado a un adulto que pese 70 kg provocaría la
exposición a 47 mg/kg de etanol, lo que puede causar un aumento en la concentración de alcohol en la
sangre (BAC) de aproximadamente 8 mg/100 ml.
En comparación, para un adulto que bebe una copa de vino o 500 ml de cerveza, es probable que el BAC
sea de aproximadamente 50 mg/100 ml.
La administración conjunta con medicamentos que contienen p. ejemplo propilenglicol o etanol puede
conducir a la acumulación de etanol e inducir efectos adversos, en particular en niños pequeños con
capacidad metabólica baja o inmadura.
Debido a que este medicamento generalmente se administra lentamente durante 30-60 minutos, los efectos
del alcohol pueden reducirse.

Alcohol bencílico
El alcohol bencílico puede causar reacciones alérgicas.
Se pueden acumular grandes cantidades de alcohol bencílico en el cuerpo y causar efectos secundarios
(acidosis metabólica). Usar con precaución y solo si es necesario, especialmente en sujetos con
insuficiencia hepática o renal y en mujeres embarazadas.
No se debe usar durante más de una semana en niños pequeños (menores de 3 años), debido a un mayor
riesgo debido a la acumulación.
El alcohol bencílico se ha relacionado con el riesgo de efectos adversos graves, incluidos problemas
respiratorios ("síndrome de jadeo") en niños pequeños.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de etopósido

Dosis elevadas de ciclosporina, que alcancen concentraciones plasmáticas superiores a 2000 ng/ml,
administradas conjuntamente con etopósido oral han provocado un incremento del 80% de la exposición de
etopósido (AUC) y un descenso del 38% del aclaramiento total de etopósido comparado con la
administración en monoterapia.

El tratamiento concomitante con cisplatino está asociado con una reducción del aclaramiento corporal total
de etopósido.

El tratamiento concomitante con fenitoína se asocia con un aumento del aclaramiento de etopósido y
disminución de la eficacia, y otro tratamiento antiepiléptico inductor de enzimas puede estar asociado con
un aumento del aclaramiento de etopósido y disminución de la eficacia.

6 de 15
La unión a proteínas plasmáticas in vitro es del 97%. Fenilbutazona, salicilato sódico y ácido
acetilsalicílico pueden desplazar a etopósido de su unión a proteínas plasmáticas.

Efecto de etopósido sobre la farmacocinética de otros medicamentos

La administración conjunta de medicamentos antiepilépticos y etopósido puede conducir a un menor

control de las convulsiones debido a las interacciones farmacocinéticas entre los medicamentos.

La administración conjunta de warfarina y etopósido puede producir un aumento en la razón Normalizada

Internacional (INR). Se recomienda una monitorización estrecha del INR.

Interacciones farmacodinámicas

Existe un aumento de riesgo de enfermedad vacunal sistémica fatal con el uso de la vacuna de la fiebre
amarilla. En pacientes inmunodeprimidos están contraindicadas las vacunas vivas (ver sección 4.3).

Puede esperarse un efecto aditivo o sinérgico de etopósido con el uso previo o simultáneo con otros
medicamentos con efecto mielosupresor similar (ver sección 4.4).

Se ha descrito la resistencia cruzada entre antraciclinas y etopósido en experimentos preclínicos.

Población pediátrica
Los estudios de inteacción sólo se han realizado en adultos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/ Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas para evitar el embarazo
durante el tratamiento con etopósido. Se ha demostrado que etopósido es teratógeno en ratones y ratas (ver
sección 5.3).

Debido al efecto potencialmente mutagénico de etopósido, se requiere tanto a hombres como a mujeres
durante el tratamiento y hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento la contracepción eficaz (ver
sección 4.4). Se recomienda asesoramiento genético si el paciente desea tener hijos después de finalizar el
tratamiento.

Embarazo

No hay datos o son limitados sobre el uso de etopósido en mujeres embarazadas. Los estudios en animales
han demostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). En general, etopósido puede causar daño fetal
cuando se administra a mujeres embarazadas. Etopósido no debe usarse durante el embarazo a menos que
la condición clínica de la mujer requiera tratamiento con etopósido. Las mujeres en edad fértil deben ser
advertidas para evitar quedarse embarazadas. Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar métodos
anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 6 meses después del tratamiento. Si se usa este
medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras recibe este medicamento, la
paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

7 de 15
Etopósido se excreta en la leche humana. Existe el potencial de reacciones adversas graves en lactantes por
etopósido. Se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o interrumpir el etopósido, teniendo en
cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer (ver sección
4.3).

Fertilidad

Debido a que etopósido puede reducir la fertilidad masculina, debe considerarse la conservación de
esperma para el propósito de concepción posterior.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios del efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Etopósido
puede causar reacciones adversas que afecten a la capacidad para conducir o utilizar máquinas, tales como
fatiga, somnolencia, náuseas, vómitos, ceguera cortical, reacciones de hipersensibilidad con hipotensión. Se
debe aconsejar a los pacientes que experimenten estas reacciones adversas que eviten conducir o utilizar
máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La supresión medular como factor limitante de la dosis constituye la toxididad más significativa asociada al
tratamiento con etopósido. En los estudios clínicos en los que se administró etopósido en monoterapia a
una dosis total de ≥ 450 mg/m2, las reacciones adversas más frecuentes de cualquier gravedad fueron
leucopenia (91%), neutropenia (88%), anemia (72%) trombocitopenia (23%), astenia (39%), náuseas y/o
vómitos (37%), alopecia (33%) y escalofríos y/o fiebre (24%).

Resumen tabulado de reacciones adversas

Las reacciones adversas siguientes se notificaron en los estudios clínicos con etopósido y durante la
experiencia post-comercialización. Estas reacciones adversas se presentan según la clasificación de órganos
del sistema y frecuencia, que se define por las siguientes categorías: muy frecuente (≥1/10), frecuente
(≥1/100, <1/10), poco frecuente (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/ 10.000, <1/1.000), no conocida (no puede
estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación de órganos del Frecuencia Reacción adversa (Términos

sistema MedDRA)
Infecciones e infestaciones frecuentes Infección*
Neoplasias benignas, malignas y frecuentes leucemia aguda
no específicas (incluyendo
quistes y pólipos)
Trastornos de la sangre y del muy frecuentes anemia, leucopenia,
sistema linfático mielosupresión**, neutropenia,
trombocitopenia
Trastornos del sistema frecuentes reacciones anafilácticas***
inmunológico no conocida angioedema, broncoespasmo
Trastornos del metabolismo y de no conocida síndrome de lisis tumoral
la nutrición
Trastornos del sistema nervioso frecuentes mareos

8 de 15
 poco frecuentes neuropatía periférica
raras ceguera cortical transitoria,
neurotoxicidad (como
somnolencia y fatiga), neuritis
óptica, convulsiones****
Trastornos cardiacos frecuentes arritmia, infarto de miocardio
Trastornos vasculares frecuentes hipertensión, hipotensión sistólica
transitoria tras la administración
intravenosa rápida
poco frecuentes hemorragia

Trastornos respiratorios, raras neumonía intersticial, fibrosis

torácicos, y mediastínicos pulmonar
no conocida broncoespasmo
Trastornos muy frecuentes dolor abdominal, anorexia,
gastrointestinales estreñimiento, náuseas y vómitos
frecuentes diarrea, mucositis (incluyendo
estomatitis y esofagitis)
raras disgeusia, disfagia
Trastornos hepatobiliares muy frecuentes aumento de alanina
aminotransferasa, aumento de
fosfatasa alcalina, aumento de
aspartato aminotransferasa,
aumento de bilirrubina,
hepatotoxicidad
Trastornos de la piel y del tejido muy frecuentes alopecia, pigmentación
subcutáneo frecuentes prurito, erupción, urticaria
raras dermatitis de recuerdo a
radiación, síndrome de Stevens-
Johnson, necrólisis epidérmica
tóxica
Trastornos renales y urinarios no conocida insuficiencia renal aguda
Trastornos del aparato no conocida infertilidad
reproductor y de la mama
Trastornos generales y muy frecuentes astenia, malestar
alteraciones en el lugar de frecuentes extravasación*****, flebitis
administración raras pirexia
*incluidas las infecciones oportunistas como la neumonía por Pneumocystis jirovecii
**Se ha notificado mielosupresión con desenlace fatal
***Las reacciones anafilácticas pueden ser fatales
****Las convulsiones están asociadas de forma ocasional con las reacciones alérgicas
*****Las complicaciones por extravasación notificadas posteriormente a la comercialización
incluyen toxicidad local del tejido blando, hinchazón, dolor, celulitis y necrosis incluyendo
necrosis tisular

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En los párrafos siguientes, la incidencia de efectos adversos, expresados como porcentaje medio, se derivan
de estudios que utilizaron etopósido en monoterapia.

9 de 15
Toxicidad hematológica
Se ha notificado mielosupresión (ver sección 4.4) con desenlace fatal tras la administración de etopósido.
La mielosupresión es limitante de dosis con mucha frecuencia. La recuperación de la médula ósea es
normalmente completa el día 20 y no se ha notificado toxicidad acumulativa.
El nadir de granulocitos y plaquetas tiende a aparecer a aproximadamente 10 a 14 días después de la
administración de etopósido dependiendo de la forma de administración y el esquema de tratamiento. Los
nadires tienden a aparecer antes con la administración intravenosa comparado con la administración oral.
Se observó leucopenia y leucopenia grave (menos de 1.000 células/mm3) en el 91% y 17% respectivamente
para etopósido. Se observó trombocitopenia y trombocitopenia grave (menos de 50.000 plaquetas/mm3) en
el 23% y 9% respectivamente para etopósido. En pacientes con neutropenia tratados con etopósido fueron
muy frecuentes notificaciones de fiebre e infección. Se ha notificado hemorragia.

Toxicidad gastrointestinal
Las náuseas y vómitos son las principales reacciones de toxicidad gastrointestinal de etopósido. Las
náuseas y vómitos normalmente pueden controlarse con antieméticos.

Alopecia
Se observó alopecia reversible, a veces progresando hasta calvicie total hasta en el 44% de los pacientes
tratados con etopósido.

Hipotensión
Se ha notificado hipotensión transitoria tras la administración rápida intravenosa en pacientes tratados con
etopósido que no se ha asociado con toxicidad cardiaca o cambios electrocardiográficos. La hipotensión
normalmente responde al interrumpirse la perfusión de etopósido y/o otras medidas de soporte según sea
necesario. Cuando se reinicia la perfusión, deberá realizarse una administración más lenta.
No se ha detectado hipotensión retardada.

Hipertensión
En estudios clínicos que incluyen etopósido, se han notificado episodios de hipertensión. Si la hipertensión
es clínicamente significativa en pacientes con etopósido, deberá iniciarse un tratamiento de soporte
adecuado.

Hipersensibilidad
Además se han descrito reacciones anafilácticas durante o inmediatamente después de la administración
intravenosa de etopósido. No está claro el papel de la concentración o velocidad de perfusión en el
desarrollo de reacciones anafilácticas. La presión sanguínea habitualmente se normaliza a las pocas horas
de la interrupción de la perfusión. Se pueden producir reacciones anafilácticas con la dosis inicial de
etopósido.

Se han notificado reacciones anafilácticas (ver sección 4.4) caracterizadas por escalofríos, taquicardia,
broncoespasmo, disnea, diaforesis, pirexia, prurito, hipertensión o hipotensión, síncope, náuseas y vómitos
en el 3% (7 de 245 pacientes tratados con etopósido en 7 estudios clínicos) de pacientes tratados con
etopósido. En el 2% de los pacientes se notificó rubor facial y erupciones cutáneas en el 3%. Estas
reacciones generalmente han respondido rápidamente al cese de la perfusión y administración de agentes
supresores, corticosteroides, antihistamínicos o expansores de volumen, según sea apropiado.

Se han notificado reacciones agudas fatales que incluyen broncoespasmo con etopósido. También se ha
notificado apnea con reanudación espontánea de la respiración tras el cese de la perfusión.

Complicaciones metabólicas
Se ha descrito síndrome de lisis tumoral (en algunos casos fatal) tras la administración de etopósido en
combinación con otros fármacos quimioterápicos (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal aguda

10 de 15
En la experiencia postcomercialización se ha notificado insuficiencia renal aguda reversible (ver sección
4.4).

Población pediátrica

Se espera que el perfil de seguridad entre pacientes pediátricos y adultos sea similar.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite
una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales
sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación
incluido en del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Website:
www.notificaram.es

4.9. Sobredosis

Dosis totales de 2,4 g/m2 a 3,5 g/m2 administradas por vía intravenosa durante 3 días han dado lugar a
mucositis y mielotoxicidad grave. Se ha notificado acidosis metabólica y casos de hepatotoxicidad grave en
pacientes que recibían dosis intravenosas de etopósido más altas que las recomendadas.Con la formulación
oral cabe esperar una toxicidad similar.
No se dispone de ningún antídoto específico. El tratamiento debe ser sintomático y de soporte, y los
pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente. Etopósido y sus metabolitos no son dializables.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Citostáticos, alcaloides de plantas y otros productos naturales, derivados de

podofilotoxina. Código ATC: L01CB01

Mecanismo de acción
El efecto principal de etopósido parece situarse en la fase tardía S e inicial de G2 del ciclo celular, en
células de mamífero. Se observan dos respuestas dosis-dependientes: a concentraciones elevadas (10
mcg/ml o superior), se produce la lisis de las células que entran en mitosis; a concentraciones bajas (0,3 a
10 mcg/ml), las células se inhiben y no entran en profase. El ensamblaje microtubular no se ve afectado. El
efecto macromolecular predominante de etopósido parece ser la ruptura de la doble hebra por una
interacción con ADN- topoisomerasa II o por la formación de radicales libres. Se ha demostrado que
etopósido causa la interrupción de la metafase en fibroblastos de pollo.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Después de la perfusión intravenosa o de la administración de cápsulas orales, los valores de C max y AUC
presentan una marcada variabilidad intra e inter-sujetos.

Distribución
Los volúmenes medios de distribución en estado estacionario oscilan entre 18 y 29 litros. Etopósido
muestra baja penetración en el LCR. In vitro, etopósido está altamente unido a proteínas plasmáticas
humanas (97%).

11 de 15
La relación de unión de etopósido se correlaciona directamente con la albúmina sérica en pacientes con
cáncer y voluntarios normales (ver sección 4.4). La fracción no unida de etopósido se correlaciona
significativamente con la bilirrubina en pacientes con cáncer.

Biotransformación
El metabolito hidroxiácido [4' dimetil-epipodofílico ácido-9-(4,6 0-etilideno-β-D- glucopiranósido)],
formado por la apertura del anillo de lactona, se encuentra en la orina de adultos y niños. También está
presente en el plasma humano, presumiblemente como el isómero trans. Los conjugados glucurónido y/o
sulfato de etopósido también se excretan en la orina humana. Además, la O-desmetilación del anillo
dimetoxifenol se produce a través de la isoenzima CYP450 3A4 para producir el catecol correspondiente.

Eliminación
En administración intravenosa, la disposición de etopósido se describe mejor como un proceso bifásico con
una vida media de distribución de aproximadamente 1,5 horas y una vida media de eliminación final en el
intervalo de 4 a 11 horas. Los valores del aclaramiento total corporal están en el intervalo de 33 a 48
ml/min o de 16 a 36 ml/min/m2 y, al igual que la vida media de eliminación final, son independientes de las
dosis en un intervalo de 100 a 600 mg/m2. Después de la administración intravenosa de 14C etopósido (de
100 a 124 mg/m2), la recuperación media de la radiactividad en la orina fue del 56% (45% de la dosis se
excretó como etopósido) y la recuperación fecal de radiactividad fue del 44% de la dosis administrada a las
120 horas.

Linealidad/No linealidad
El aclaramiento total del cuerpo y la semivida de eliminación terminal son independientes de la dosis en un
intervalo de 100 a 600 mg/m2. En el mismo intervalo de dosis, los valores de las áreas bajo la concentración
plasmática frente a las curvas de tiempo (AUC) y la concentración plasmática máxima (C max) aumentan
linealmente con la dosis.

Insuficiencia renal
Los pacientes con función renal deteriorada que recibieron etopósido han mostrado un aclaramiento
corporal total reducido, un AUC aumentado y un mayor volumen de distribución en estado estacionario
(ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática
En pacientes adultos con cáncer con disfunción hepática, el aclaramiento corporal total de etopósido no se
reduce.

Población de edad avanzada

Aunque se han observado diferencias menores en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes ≤65 años
de edad y los >65 años de edad, estos no se consideran clínicamente significativos.

Población pediátrica
En niños, aproximadamente el 55% de la dosis se excreta en la orina como etopósido en 24 horas. El
aclaramiento medio renal de etopósido es de 7 a 10 ml/min/m2 o aproximadamente el 35% del aclaramiento
corporal total en un intervalo de dosis de 80 a 600 mg/m2. Etopósido, por lo tanto, es eliminado tanto por
procesos renales como no renales, es decir, metabolismo y excreción biliar. No se conoce el efecto de la
enfermedad renal sobre el aclaramiento plasmático de etopósido en niños. En niños, los niveles elevados de
GPT se asociaron con una reducción del aclaramiento corporal total del medicamento. El uso previo de
cisplatino también puede provocar una disminución del aclaramiento corporal total de etopósido en niños.

12 de 15
Se observa una relación inversa entre los niveles de albúmina plasmática y el aclaramiento renal de
etopósido en niños.

Género
Aunque se han observado diferencias menores en los parámetros farmacocinéticos entre géneros, estas no
se consideran clínicamente significativas.

Interacciones medicamentosas
En un estudio de los efectos de otros agentes terapéuticos sobre la unión in vitro de etopósido 14C a
proteínas de suero humano, sólo fenilbutazona, salicilato de sodio y ácido acetilsalicílico desplazaron a
etopósido unido a proteínas en concentraciones generalmente conseguidas in vivo (ver sección 4.5).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad crónica
Se observó anemia, leucopenia y trombocitopenia en ratas y ratones, mientras que los perros tuvieron un
leve deterioro reversible de las funciones hepática y renal. La dosis múltiple (basada en las dosis de mg/m2)
para estos hallazgos en el nivel de efecto adverso no observado en los estudios preclínicos fue
aproximadamente ≥ 0,05 veces en comparación con la dosis clínica más alta. Históricamente, las especies
preclínicas han sido más sensibles en comparación con los seres humanos frente a los agentes citotóxicos.
Se notificó atrofia testicular, detención de la espermatogénesis y retraso del crecimiento en ratas y ratones.

Mutagenicidad
Etopósido es mutagénico en las células de mamíferos.

Toxicidad reproductiva
En estudios con animales, etopósido se asoció con embriotoxicidad y teratogenicidad relacionadas con la
dosis.

Potencial carcinogénico
Dado su mecanismo de acción, etopósido debe considerarse como un posible carcinógeno en humanos.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Macrogol 300, polisorbato 80, alcohol bencílico, etanol, ácido cítrico.

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los mencionados en la sección 6.6.

Se ha comunicado que los dispositivos de plástico fabricados con polímeros acrílicos o ABS se agrietan
cuando se usan con Etopósido Tevagen 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión sin diluir. No
se ha comunicado este efecto con el etopósido después de la dilución del concentrado para solución para
perfusión siguiendo las instrucciones.

13 de 15
6.3. Periodo de validez

Antes de abrir el vial

3 años.

Después de la dilución
Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso de la solución diluida hasta una
concentración de 0,2 mg/ml o 0,4 mg/ml durante 24 horas a 15-25ºC. Desde un punto de vista
microbiológico, el producto diluido debe utilizarse inmediatamente. En caso contrario, los tiempos de
conservación para uso y las condiciones previas a su utilización son responsabilidad del usuario y en
condiciones normales no deberían ser superiores a 12 horas a 15-25ºC, salvo que la dilución se haya
realizado en condiciones de asepsia validadas y controladas.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25ºC, protegido de la luz (conservar los viales en el embalaje exterior). No
congelar.

Soluciones diluidas: ver sección 6.3.

No almacene el producto diluido en un refrigerador (2-8oC) ya que podría producirse su precipitación.

No se deben usar las soluciones con indicios de precipitación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Frasco de vidrio transparente con tapón de goma, con cierre de aluminio y tapa de plástico.

Cada vial para inyección contiene 100 mg (5 ml) de etopósido.

Cada vial para inyección contiene 500 mg (25 ml) de etopósido.
Un envase contiene 1 vial o 10 viales de Etopósido Tevagen.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Deben seguirse los procedimientos para el manejo y eliminación adecuados de los medicamentos contra el
cáncer.

Se debe tener precaución al manipular productos citostáticos. Siempre tome medidas para evitar la
exposición. Al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe tenerse precaución al
manipular y preparar soluciones de etopósido. Pueden producirse reacciones cutáneas asociadas con la
exposición accidental a etopósido. Se recomienda el uso de guantes. Si etopósido entra en contacto con la
piel o mucosa, lave inmediatamente la piel con agua y jabón y la mucosa con agua.

Las soluciones de etopósido se deben preparar bajo condiciones asépticas.

Preparación de la solución para perfusión

La dosis requerida de Etopósido Tevagen 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión se debe diluir
inmediatamente antes de su uso con solución de dextrosa al 5% o solución salina al 0,9% para conseguir
una concentración final de 0,2 a 0,4 mg/ml. A concentraciones mayores puede producirse la precipitación
de etopósido.

No deben utilizarse las soluciones que muestren cualquier signo de precipitación.

14 de 15
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él,
se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Pharma, S.L.U.

C/ Anabel Segura 11, Edificio Albatros B, 1ª planta
28108 Alcobendas, Madrid
España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

62.169

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Diciembre de 1996

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2021

15 de 15