Glucocorticoides
Farmacología y Bases de la Terapéutica
Facultad de Ciencias Veterinarias
Universidad de Buenos Aires
-Extramodular 2018-
Regulación de la
secreción GCC exógenos
endógena de GCC
Whalen, 2015
Mecanismo de acción
GCC
Membrana Plasmática
Citoplasma Receptorc
GCC
GCC
Receptorc
GCC
GCC
Núcleo
Receptorc
GCC
Represión Activación
ADN Adaptado de Papich Riviere, 2015
Mecanismo de acción
GCC
Receptorm
Membrana Plasmática GCC
GCC
Citoplasma
GCC Efectos en potencial membrana
Receptorc
GCC Fosforilación de proteínas
Aumento niveles de calcio
Núcleo
ADN Adaptado de Papich Riviere, 2015
En resumen
Mecanismo de acción genómico:
Receptores: miembros de la superfamilia de receptores intracelulares
El receptor se encuentra en el citoplasma en forma inactiva hasta que
se une al ligando esteroide. Luego de esta unión, el receptor se activa y
trasloca al núcleo donde interacciona con el ADN en sitios conocidos
como elementos de respuesta a los GC, induciendo/ reprimiendo la
transcripción del gen respectivo.
La aparición de los efectos dependerá del tiempo que requiere la
síntesis de proteínas. La mayoría de las acciones de los corticoides no
son inmediatas.
Mecanismo de acción no genómico:
Sólo para algunos efectos que se evidencian en forma inmediata.
Receptores de membrana
Fijación del glucocorticoide a la membrana celular
Receptores intracitoplasmáticos que actúan en forma independiente a
la transcripción génica (fosforilación de proteínas)
Efectos
Su principal función fisiológica es el mantenimiento de la homeostasis.
Mecanismo de la inflamación
(-)
Glucocorticoides
Efectos
Inhibición de la fosfolipasa A2 (inhibición en la
liberación de ácido araquidónico, responsable de la
síntesis de eicosanoides)
Disminución de:
Producción de citocinas
Liberación de histamina
Formación de inmunoglobulinas
Acumulación de neutrófilos y macrófagos
Efecto antiinflamatorio / en el sitio de inflamación (neutrofilia, eosinopenia y
Inmunosupresor/ linfopenia)
Antialérgico Actividad de neutrófilos, basófilos,
eosinófilos y macrófagos (inhibición de liberación e
interleukina 1, factor activador de plaquetas, factor de
necrosis tumoral)
Actividad de fibroblastos
Represión de expresión de enzimas proinflamatorias
(colagenasas, oxido nitríco sintetasa)
Inhibición síntesis de linfocitos T
Efectos
Hiperglucemiantes
aumento gluconeogénesis y
disminución de la utilización periférica de
glucosa
Antianabólico
Metabolismo aumento del catabolismo proteico y
disminución de síntesis de proteínas
Lípidos
facilita el efecto lipolítico de las
catecolaminas, conduce a una redistribución
grasa
Variable efecto mineralocorticoideo
(dependiendo del compuesto: menor con
dexametasona y betametasona)
Únicamente por efecto indirecto en cuadros
febriles asociados a reacciones inflamatorias
Antipírético (por inhibición de la producción de piretógenos
endógenos como IL-1, factor de necrosis
tumoral)
Efectos
Inotrópico positivo
Sistema cardiovascular Vasoconstricción periférica
facilitan la acción de las catecolaminas
Broncodilatación:
Aparato Respiratorio Aumentan la expresión de receptores
beta2
Facilitan la acción de las
catecolaminas
Sistema endócrino Supresión del eje hipotálamo -hipófisis
SNC Acción neuroprotectora
Efectos
Aumento absorción de lípidos
Aparato digestivo Disminución absorción de calcio
Aumento secreción de ácido
Maduración pulmonar fetal
Preñez Síntesis factor surfactante pulmonar
Desencadenamiento del parto
Aparato genitoruinario Necesarios para la correcta dilución del
filtrado glomerular
Estructura química de
los GCC
Doble ligadura C1-C2, metilo C16: F C9 Aumento mayor potencia antiinflamatoria
Aumenta potencia antiinflamatoria Disminución a casi 0 potencia mineralocorticoidea
Disminuye potencia mineralocorticoidea
Hsu, 2008
Raffa, 2005
Relación estructura química - actividad
Droga Potencia Actividad
antiinflamatoria mineralocorticoide
Cortisol 1 1
No Prednisona 4 0,8
fluorados Prednisolona 4 0,8
Metilprednisolona 5 0,5
Triamcinolona 5 0
Dexametasona 25-30 0
Fluorados
Betametasona 25-30 0
Flumetasona 40 0
Clasificación GCC según duración de efecto
Duración Droga Vida Media
Biológica
Corta Cortisona 8 a 12 horas
Hidrocortisona
Intermedia Prednisona
Prednisolona
Metilprednisolona 12 a 36 horas
Triamcinolona
Prolongada Dexametasona 36 a 72 horas
Betametasona
Farmacocinética
Absorción Todos se absorben en una alta proporción
por cualquier vía de administración, tanto
oral como parenteral).
Puede modificarse la velocidad de absorción
según la solubilidad del preparado.
Solubles Fosfato sódico
Succinato sódico Minutos a horas
Hemisuccinato
sódico
De depósito Acetato Días a semanas
NO EV Acetonida Semanas
pivalato Semanas
Farmacocinética
Distribución Alta unión a proteínas plasmáticas (> 90%)
(globulina ligadora de corticoides o
albúmina)
Altas concentraciones en el interior celular.
Distribución generalizada.
Metabolismo y Metabolismo hepático fase I (oxidación y
reducción)
Excreción
Metabolismo hepático fase II (conjugación)
Prednisona es una prodroga, es
metabolizada en hígado a prednisolona
(droga activa), se administra vía oral.
Efectos tóxicos
Efecto antiinflamatorio Inmunodepresores: favorecen aparición de
infecciones
y sistema inmune
Retardo en la cicatrización
Retardo en la reparación de fracturas
Desarrollo de Cushing iatrogénico
Predisposición a diabetes
Miopatía y atrofia muscular
Metabolismo
Osteoporosis
Retención de sodio y edemas (dependiendo
potencia mineralocorticoidea)
Efectos tóxicos
Sistema cardiovascular Hipertensión
Según duración de tratamiento:
inhibición irreversible eje hipotálamo –
Sistema endócrino hipófisis – adrenal (considerar esquema
para finalizar el tratamiento)
SNC Cambios conductuales, euforia o
depresión
Acidez y formación de úlceras
Aparato digestivo gástricas
Hepatopatías o pancreatitis en
tratamientos muy prolongados
Polifagia
Efectos tóxicos
Primer tercio: anomalías fetales
Preñez
Último período: aborto (caninos),
inducción al parto con nacimiento de
fetos débiles y retención placentaria
(bovinos y equinos)
Aparato genitoruinario Poliuria y polidpsia
Articulaciones Aplicación local con sales de depósito:
necrosis del cartílago articular
Piel Adelgazamiento
Calcinosis
Alopecía
Principales
contraindicaciones
Úlcera gastroduodenal
Úlcera corneal, glaucoma
Osteoporosis
Insuficiencia cardiaca e hipertensión
graves
Gestación
Vacunaciones
Virosis y micosis
Administrar con precaución en:
casos de infecciones en general,
diabetes
Uso racional de GCC
Terapia de reemplazo: concentraciones similares a
las fisiológicas.
Terapia de urgencia por corto tiempo: altas dosis,
drogas con alta potencia glucocorticoidea, vía
endovenosa (únicamente sales solubles).
Terapia antiinflamatoria o antialérgica:
preferentemente drogas de alta potencia
glucocorticoidea, administración diaria, vía oral,
(tratamiento hasta 15 días).
Uso racional de GCC
Terapia a días alternos, posibilita que el eje
hipotálamo – hipófisis – adrenal no se encuentre
permanentemente suprimido
En tratamientos prolongados (mayor a 15 Para finalizar tratamientos en los que se
días) ej enfermedades autoinmunes. administró GCC diariamente por tiempo
prolongado (más de 15 días). El objetivo es
Comienzo dosis altas, ir reduciendo restaurar el eje.
gradualmente hasta alcanzar la mínima
efectiva (primeros días administrar Utilizar drogas de duración de acción de
diariamente). acción intermedia, vía oral.
Luego comenzar a administrar día por Dosis altas, día por medio, e ir reduciendo
medio (vía oral, droga de duración de gradualmente la dosis hasta restituir la
acción intermedia). funcionalidad del eje.
El día que no se administra el eje funciona
normalmente.
Inhibidores de esteroides adrenales
Para el tratamiento del hiperadrenocorticismo
Mitotano Tóxico para zona fasciculada y reticular
(-) citocromo P450
Ketoconazol (-) síntesis de esteroides en forma
reversible
(-) competitivamente a la 3-beta hidroxi-
Trilostano dehidrogenasa de esteroides
(-) síntesis de GCC
↑ concentración de Dopamina en la
Selegilina hipófisis
(-) MAOB, e (-) recaptación de dopamina
(-) secreción de ACTH
Drogas inmunosupresoras
CICLOSPORINA
Inhibe a la calcineurina
Inhibe la liberación de IL2
Inhibe la proliferación de linfocitos T
Inhibe la función de linfocitos T efectores
Inhibe la liberación de
otras citokinas
Disminuye, en menor
grado la respuesta de
linfocitos B
CICLOSPORINA
Farmacocinética
Administración: oral Formulada como
(biodisponibilidad variable microemulsión
por efecto de primer paso)
Infusión EV
Tópica en ojo
Altas concentraciones intracelulares
Metabolismo hepático
Efectos adversos
Vómitos, diarrea y
anorexia
TRACOLIMUS
Similar modo y efecto que la
ciclosporina, (de mayor potencia)
Farmacocinética
Administración: oral
Inyectable
Tópica (pomada)
Efectos adversos
Similares a ciclosporina
(vómitos, diarrea y
anorexia), pero más graves
AZATIOPRINA
Prodroga
Azatioprina
6-Mercaptopurina
Interfiere en la síntesis de
6-Tioguanina purinas e inhibe la
proliferación de linfocitos
AZATIOPRINA
Farmacocinética
Administración: oral
Metabolismo hepático:
- Activación
- Inactivación por distintas vías.
Efectos adversos
Mielosupresión
Predisposición a infecciones
Oclacitinib
Mecanismo de acción
Inhibe a la Janus quinasa (JAK)
Enzima JAK
Interviene en la Participa en la fisiopatología
estimulación neuronal de la inflamación
del prurito (proliferación de neutrófilos
y eosinófilos)
Farmacocinética
Alta biodisponibilidad vía oral
Eliminación por metabolismo hepático
Efectos colaterales
Vómitos, diarreas
No administrar en
animales menores a 12
meses
Fuentes bibliográficas de tablas y esquemas:
•Hsu (2008) Handbook of Veterinary Pharmacology, Wiley-Blackwell, Ames, USA, pp. 207-215.
•Maddison (2008)
•Neal (2016) Medical Pharmacology at a Glance, 8th ed., Wiley-Blackwell, UK.
•Raffa, Rawls & Beyzarov (2008) Netter Farmacología Ilustrada. Elsevier Masson, Barcelona.
•Riviere JE & Papich MG (2018) Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 9th
ed. Wiley-Blackwell.
•Rubio, Boggio (2008) Farmacología Veterinaria, 2da edición, EDUCC; Argentina
•Whalen (2015) Lippincott´s Illustrated reviews: Pharmacology, 6th ed., Wolters Kluwer
