XENOBIÓTICO: Del griego "xeno" (extraño) y "bio" (vida).

Se aplica a los compuestos cuya

estructura química en la naturaleza es poco frecuente o inexistente debido a que son
sintetizados por el hombre en el laboratorio. Productos: industriales, drogas terapéuticas,
aditivos de alimentos, compuestos inorgánicos, etc.
MECANISMO DE ACCIÓN: es la lesión bioquímica inicial y responsable de las
perturbaciones fisiológicas y/o anatomopatológicas derivadas de la interacción de un
Xenobiótico con un sistema vivo.
● Permite el desarrollo de antídotos específicos y de test bioquímicos de detección precoz.
● Contribuye al conocimiento de la naturaleza e importancia de rutas metabólicas que
presentan básicos en ciencias biomédicas.
● Facilita la deducción razonada de la sintomatología y del tratamiento que hay que seguir
en las intoxicaciones.
LOS TÓXICOS PUEDEN EJERCER SU ACCIÓN DE VARIAS FORMAS:
● Global: Originan una destrucción hística intensa por un mecanismo de necrosis. Ej: ácidos
y álcalis.
● Selectiva: capacidad del tóxico a determinadas concentraciones, para afectar ciertas células
y no a otras.
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS TÓXICOS:
● Alteración de la composición/fluidez de la membrana: Los tóxicos pueden afectar la
estructura membranosa de la célula. Denominada por: doble enlaces, la cantidad de
colesterol (rigidez de membrana).
● Generación de hipoxia: asfixias físicas, bioquímicas y sutiles.
● Alteraciones a nivel de metabolitos esenciales: deficiencia de metabolitos esenciales para el
funcionamiento celular, sustituyendo metabolitos en una cadena metabólica, con la que se
origina un bloqueo en el proceso de síntesis letal.
● Alteración de actividades enzimáticas:
● Alteraciones a nivel de material genético: los tóxicos que usan este mecanismo de acción
producen efectos: lesión en el núcleo, alteración en mecanismos de replicación,
transcripción y síntesis proteica.
● Generación de intermediaros reactivos: metabolización de compuesto o intermediario
químicamente reactivo, produce lesiones tisulares importantes.
ALTERACIÓN DE LA COMPOSICIÓN O LA FLUIDEZ DE LAS MEMBRANAS: Los tóxicos
pueden afectar a cualquier estructura membranosa de la célula, de especial gravedad el
ataque de membrana lisosomal, que puede originar una CITÓLISIS brutal al liberar los
enzimas líticos contenidos en su interior.
ENTRE LOS TÓXICOS QUE ACTÚAN POR ESTE MECANISMO:
● Los digitalices o digitálicos.
● El D.D.T. (afecta la zona lipídica de la membrana, provoca un estado de hiperexcitabilidad
al favorecer la entrada del sodio).
● Anestésicos (estabilización o impermeabilización de membrana al sodio).
● Barbitúricos y benzodiacepinas.
● Disolventes orgánicos (desorganizan moléculas de fosfolípidos y la reduce, lo cual es
alteraciones en movimientos brownianos).
● Estrógenos (el etinilestradiol incorpora gran cantidad de colesterol (rigidez)).
● Amanita phalloides (la falodina disuelve la membrana).
● Etanol (efecto bifásico, aumenta fluidez de forma crónica, produce cambios en la saturación
de fosfolípidos con un aumento en rigidez. Dicho efecto también se aprecia a nivel de las
mitocondrias).
HIPOXIA: estado de deficiencia de oxígeno en la sangre, células y tejidos.
GENERACIÓN DE HIPOXIA: Los tóxicos incluidos en este grupo pueden originar una
deficiencia de oxígeno por mecanismos físicos o bioquímicos:
● Asfixias Físicas: provocadas por desplazamiento de oxígeno del ambiente por otro gas no
apto para la respiración, EJ: es el caso de los gases inertes (gases oxiprivos: butano, CO2,
propano, etc.).
● Asfixias Bioquímicas: interrupción de los procesos oxidativos celulares, dos modalidades:
interferencia con el transporte de oxígeno a las células (monóxido de carbono y tóxicos
metahemoglobinizantes) e inhibición de los procesos enzimáticos implicados en la
respiración tisular o hística (monóxido de carbono, ácido cianhídrico, etc.).
● Asfixias Sutiles. hipoxia relativa que puede causar daño celular o coadyuvar a su aparición.
EJ: etanol, las células que están alrededor de la vena centrolobulillar del hígado están
sometidas a una menor presión parcial de oxígeno. En los alcohólicos, existe un aumento
del metabolismo hepático a nivel centrolobulillar, que origina una necrobiosis y una posterior
fibrosis celular.
METABOLITO: metabolitos esenciales son aquellas moléculas del ser vivo que intervienen
de manera directa a la supervivencia, crecimiento y reproducción. Se incluyen en este
mecanismo tóxicos que interfieren en el metabolismo intermediario de la célula de 2 formas:
● Originando una deficiencia en algunos metabolitos esenciales para el funcionamiento celular
(déficit genuino).
● Sustituyendo ciertos metabolitos en una cadena metabólica con la que se origina un bloqueo
en un proceso denominado síntesis letal (origina un bloqueo).
Algunos ejemplos dentro de este grupo son:
De la primera variedad.
● Etionina: es un análogo del aminoácido metionina, que genera una deficiencia del ATP
hepático.
● Etanol: como consecuencia de su metabolismo se origina una deficiencia de NAD+, se eleva
el cociente NADH/NAD+, lo cual tiene consecuencias clínicas.
● Galactosamina: Produce un defecto de UTP.
De la segunda variedad.
● Fluoracetato: produce un bloqueo del ciclo de Krebs.
ALTERACIÓN DE ACTIVIDADES ENZIMÁTICAS: es uno de los mecanismos más clásicos
y mejor conocidos en tóxicos, se excluyen de este grupo las enzimas ligadas a membranas
y enzimas respiratorias. Se manifiesta mediante inhibición enzimática o estimulación de la
síntesis enzimática.
Ejemplo de inhibición enzimática:
Inhibición directa.
● Insecticidas organofosforados: inhiben la acetilcolinesterasa.
● Plomo: inhibe la ALA-deshidrasa.
Inhibición indirecta.
● Arsénico: inhibe la piruvato-deshidrogenasa por bloqueo de los grupos SH del ácido lipoico.
● Estimulación: los casos más interesantes se refieren a la estimulación de la síntesis de la
enzima. Un ejemplo es el hexaclorobenceno, insecticida organoclorado que estimula la
síntesis de la enzima ALA-sintetasa.
ALTERACIÓN A NIVEL DEL MATERIAL GENÉTICO: los tóxicos que utilizan este mecanismo
producen estos efectos:
● Lesión en el propio núcleo (radicales libres, etc.).
● Alteración de los mecanismos de replicación, transcripción y síntesis proteica.
Se producen cambios irreparables en la estructura genética y normalmente de
consecuencias fatales para la viabilidad celular. Los agentes cancerígenos actuarían a
través de estos mecanismos.
● Nitrosaminas: potentes carcinógenos que pueden formarse en el tracto digestivo a partir de
nitritos ingeridos. EJ: presentes en el humo del tabaco, estos compuestos se transforman
por hidroxilación en agentes alquilantes.
● Amanitina: inhibe la RNA-polimerasa II con una disminución del RNA y a una alteración de
la síntesis proteica.
● Colchicina: inhibe la formación del huso cromático en la mitosis, bloqueándola.
● Hidroxilamina (NH2OH): actúa sobre los residuos de citosina formando citosina-oxima,
también el ácido nitroso transforma la citosina a uracilo.
Generación de Intermediarios Reactivos.
Uno de los posibles resultados de la interacción de un agente químico con un sistema
biológico es la metabolización de aquel compuesto a un intermediario químicamente reactivo
que por sí mismo o a través de otros productos secundarios, puede conducir a cambios en
la función celular y, en definitiva, a lesiones tisulares generalmente importantes. La toxicidad
se basa en que casi todos los compuestos electrofílicos con una gran afinidad por zonas
ricas en electrones y reactivos desde el punto de vista químico.
La mayoría de estos intermediarios reactivos son radicales libres. Un radical libre es
cualquier molécula que tiene un número impar de electrones en su órbita externa.
Los intermediarios reactivos se pueden generar de forma natural, como subproductos del
metabolismo oxidativo (en la fosforilación oxidativa a nivel mitocondrial o durante la síntesis
de prostaglandinas). Asimismo, también pueden aparecer como productos secundarios en
la biotransformación de xenobióticos (en las reacciones de oxidación microsomal catalizadas
por la NADPH-CYP450-reductasa).
Además, los procesos iniciados por los radicales libres son especialmente perjudiciales por
ser “conservativos” y “propagativos”. Es decir, la interacción de un radical libre con los
componentes
Factores fisiológicos que afectan el metabolismo de los xenobióticos.
Los estudios de Biotransformación han demostrado la existencia de factores que afectan el
destino metabólico de un fármaco.
1. Factores genéticos: Existen polimorfismos genéticos en la expresión de las enzimas
encargadas de metabolizar los tóxicos de los sistemas oxidación (fase I) y de
conjugación (fase II.
2. Factores fisiopatológicos: Diversos factores afectan la actividad de las enzimas en el
metabolismo de xenobióticos.
• Especie. - especies presentan un grave problema para la determinación de dosis
tóxicas mediante la experimentación en animales y aplicarlos en el hombre. También hay
diferencias entre cada individuo.
• Raza. - Diferentes reacciones a los tóxicos por individuos de distintas razas, se admite
que una raza negra es más resistente a la mayoría de los venenos.
• Edad. - Numerosas reacciones de la fase II son dependientes de la edad. La trágica
experiencia del cloranfenicol cuando se administró a recién nacidos y les produjo el
“síndrome gris”.
• Sexo. - Las diferencias dependen de la influencia de las hormonas sexuales en la
transformación Enzimática, cuando estas enzimas pertenecen a sistemas de eliminación,
 es favorecedor porque disminuye el riesgo, pero cuando las enzimas son las que
producen metabolitos más tóxicos, se incrementa la toxicidad.
• Embarazo y Hormonas. - Un buen número de enzimas disminuyen su actividad en el
embarazo lo que incrementan el riesgo tóxico. Por otra parte, las hormonas tiroideas
afectan la actividad, de varias enzimas. Hipotiroidismo (se incrementa la glucuronidación
(fase II).) e hipertiroidismo (disminución de la reacción de acetilación en la fase I)
• Enfermedades. - La existencia de lesiones o deficiencias orgánicas incrementa el riesgo
tóxico. El estado de fatiga, bajo de defensas y dedicado a excretar los residuos
metabólicos, experimenta en mayor grado la toxicidad y la deficiencia del estado
nutricional.
La ingestión de varios xenobióticos como fenobarbital, difenilos policlorados o ciertos
hidrocarburos, puede aumentar la actividad de cierto número de este grupo de enzimas. Por
ejemplo, la inhalación del humo del tabaco durante el embarazo, al parecer induce la actividad
del citocromo P-450 en la placenta, alterando las cantidades de metabolitos de hidrocarburos a
los cuales queda expuesto el feto.
Factores ambientales que afectan el metabolismo de los xenobióticos.
En general, los agentes químicos que son solubles en el agua son menos peligrosos que
insolubles, debido a que suelen ser menos volátiles, más móviles y biodegradables.

Inhibición e inducción enzimática.

Inhibición enzimática
Retarda la velocidad de la síntesis de una enzima. En el ser humano se puede producir la
inhibición de las enzimas y citocromo P-450 por determinadas sustancias (cimetidina)
alterando gravemente el proceso de biotransformación. Diversos compuestos pueden
competir con el sistema microsomal llegando a causar la inhibición de otros compuestos. La
inhibición Enzimática puede causar un incremento o decremento de la toxicidad.

Inducción enzimática
Aumenta la velocidad de la síntesis de una enzima. Se han identificado dos tipos principales
de inductores de enzimas P-450 que son hidrocarburos aromáticos y agentes similares al
fenobarbital.
También se han detectado otros inductores de isoenzimas individuales (ejemplo, etanol,
rifampicina, dexametasona, clofibrato).
Mecanismos microsomicos de oxidación-reducción.
La oxidación se define como la perdida de electrones y la reducción como la ganancia. Las
oxigenasas intervienen en la síntesis o la degradación de numerosos tipos diferentes de
metabolitos que en sus reacciones proveen de energía a la célula. Esto se realiza en dos
etapas:
1. La fijación del oxígeno al sitio activo de la enzima.
2. La reacción en la que el oxígeno unido se reduce o es transferido al sustrato.
Isoformas y propiedades del citocromo P-450.
Las isoenzimas CYP-450 son uno de los más importantes sistemas de defensa del hombre
con fines de protegerse contra xenobióticos potencialmente.
Las enzimas del sistema CYP-450 se designan con un número arábigo (se identifican 12
familias), una letra (identifica las subfamilias), y otro número arábigo (identifica el producto
genético único).

Propiedades del citocromo P-450.

Enzimas microsomales de la familia de las hemoproteínas
Localizadas en la membrana del retículo endoplásmico de los hepatocitos, además
glándulas suprarrenales, en la mitocondria y el retículo endoplásmico (REL) liso encargados
de la biosíntesis de esteroides
Catalizan reacciones de oxidación de numerosos fármacos.
El citocromo P-450 posee sitios para atrapar dos moléculas:
• Un oxígeno en el sitio hemo.
• El sustrato al que modifica se une sobre un grupo hemo.
Características Generales:
1. Hemoproteína.
2. Más abundantes en las membranas del RE
3. Hay seis especies relacionadas, que están presentes en el RE hepático.
4. El NADPH colabora en el mecanismo de reacción del citocromo P-450, la enzima es
importante en este sistema que conduce a la activación reductiva del oxígeno molecular
para su inserción en el sustrato.
5. Contiene lípidos, es más abundante en las membranas del RE.
6. De las especies de citocromo P-450 son inducibles.
7. Las especies de citocromo P-450 muestra un máximo de absorción a 450nm.
8. Especies individuales de CYP-450 existen en forma polimorfitas.
Entre las funciones más importantes
• Funciones de detoxificación, elimina sustancias exógenas, y son aquellas que no son
sintetizadas en el organismo.
• Funciones de metabolismo endógeno, degrada sustancias del organismo.
• En la síntesis del oxido nítrico gaseoso simple, usado como toxina antipatógena.
II.6.- INTERACCIÓN TÓXICO – RECEPTOR.
Se dice que existe una interacción farmacológica cuando la actividad de un fármaco es
modificada por la administración, más o menos simultánea, de otro. Por tal motivo, las
interacciones pueden producirse en cualquiera de los procesos toxicocinéticos,
obteniéndose
resultados benéficos o perjudiciales para el individuo.
Sin embargo, esto no solo depende de las sustancias entre sí, sino también de los individuos.
Esto es de gran importancia porque generalmente explican como es que ocurren los
fenómenos
toxicológicos.
II.7.- INTERFERENCIA EN LA DISTRIBUCIÓN.
La mayoría de las drogas son transportadas por la sangre en forma de complejo con la
Albúmina y las Lipoproteínas
II.8.- INTERACCIÓN EN LA EXCRECIÓN.
Aquellas sustancias que aceleran el transito intestinal reduce la absorción, mientras que
otras, al
producir constricción, aumenta la posibilidad de absorción.
Sinergismo, adicción y potenciación.
La Sinergia o Sinergismo es un término farmacológico derivado de la acción que se lleva a
cabo cuando menos dos o más sustancias se combinan para producir un efecto.
Adicción. - Los efectos producidos por la administración de estas dos sustancias es análogo
a la suma de sus efectos individuales.
Potenciación. - Los efectos producidos por la administración de estas dos sustancias es
mayor que la de sus efectos individuales.

YATROGENIA. - Yatros (Gr.= Médico), se refiere a acciones producidas por médicos o por
medicamentos. Ejemplo: un enfermo sometido a un tratamiento con anticoagulantes, tipo
cumarina. Si ingiere simultáneamente otro fármaco (por ejemplo, fenobarbital), la dosis de
cumarina debe aumentarse para que siga siendo eficaz.