4.

- Neurodesarrollo y neurogenética
del desarrollo.
 El cerebro un organo en continuo proceso de cambio
MEDIO INTERNO
ACTIVIDAD

ENTORNO ENTORNO

MEDIO INTERNO
ACTIVIDAD
COMPLEJIDAD ESTRUCTURAL/FUNCIONAL DEL
CEREBRO
”El lenguaje del cerebro”...DE LAS FUNCIONES MENTALES

La complejidad de la función
neural está posiblemente asocida
a su complejidad estrutural
 Los orígenes del cerebro
La detección de
cambios en el medio
ambiente y la
motricidad son
críticos para la
adaptación y la
supervivencia. El
sistema nervioso
surgiría de la
necesidad de
predecir la
magnitud, dirección
y consecuencias de
los actos motores.

Ascidia
 Contacto (sinapsis)
Patrón de contactos (neurona)
Conexión entre neuronas (circuito)
Circuitos locales/de
proyección (conectoma)

COLU.MNAS CORTICALES:
MODULOS DE CONEXION

PROCESO MENTAL:
MOSAICO DE ACTIVIDAD
COLUMNAR CORTICAL
 las funciones más importantes del cerebro son el fruto
de muchos elementos activos a la vez: complejos
resortes que transmiten información moviéndose por
los cables de conexión de las neuronas, su codificación
en múltiples poblaciones de neuronas que generan
combinaciones dinámicas de activación, como un
mosaico, que va dibujando en el espacio y el tiempo la
melodía de los pensamientos, las emociones y los
recuerdos.
Los circuitos neuronales se construyen durante el desarrollo y
están regulados por la expresión de genes
 las funciones del cerebro son el fruto de muchos elementos activos que transmiten
información a trvés de los cables de conexión de las neuronas, se codifican en múltiples
poblaciones de neuronas que generan combinaciones dinámicas de activación, como
un mosaico, que va dibujando en el espacio y el tiempo la melodía de los pensamientos,
las emociones y los recuerdos.

Changeux JP,
Espacio de trabajo neuronal
global
 CREATIVIDAD
LIBRE ALBEDRIO
13
14
EL CEREBRO: Neuroplasticidad: generación de nuevas sinapsis
HOY Neurodegeneracion: muerte de las celulas neurales
Desarrollo
Memoria
Aprendizaje
...
Alzheimer
Parkinson
ELA/DFT
EM
...

RESTAURAR LOS CIRCUITOS

NEURONALES
GENES FUNCION CEREBRAL ESTIMULOS DEL
ENTORNO

BUEN DESARROLLO DEL ORGANO:

NUMERO DE UNIDADES CELULARES: NEURONAS (...)

DISPOSICIÓN DE LAS NEURONAS

CONTACTOS FUNCIONLES ENTRE NEURONAS:

FORMACION DE SINAPSIS

BUENA FUNCION SINAPTICA

SELECCION SINAPTICA

16
 CONSTRUYENDO LA COMPLEJIDAD
ESTRUCTURAL/FUNCIONAL DEL CEREBRO
 250.000
células/min

NEUROPLASTICIDAD
desarrollo del cerebro
1- REGIONALIZACION

2- PROLIFERACION CELULAR

3- MIGRACION Y DIFERENCIACION
NEURONAL

4- SINAPTOGENESIS
CORTEX REGIONALIZATION

20
Neuropathology  and  synaptic  alterations  in  neurodevelopmental  disorders  
Mara  Dierssen1,  Salvador  Martínez2  
La anencefalia es un defecto en la fusión de varios sitios de cierre del tubo neural (el 2 para el
merocráneo y el 2 y 4 para el holocráneo) en el proceso de neurulación durante la
embriogénesis. Ocurre cuando el extremo encefálico o cabeza del tubo neural no logra cerrarse,
generalmente entre el 23º y el 26º día del embarazo, dando como resultado una malformación
cerebral congénita caracterizada por la ausencia parcial o total del cerebro, cráneo, y cuero
cabelludo
Alteración de la regionalización: faltan/sobran partes

Normal Esquisencefalia
La esquizencefalia es un trastorno encefálico poco común, caracterizado por
surcos o hendiduras anormales en los hemisferios cerebrales.
La prevencion de anomaliasdel desarrollo debe empezar ANTES

18

20
21

Di
Mes
alar p Rhom Tel
basal p
Hy

25
1- REGIONALIZACION

2- PROLIFERACION CELULAR

3- MIGRACION Y DIFRENCIACION
NEURONAL

4- SINAPTOGENESIS
 LAS PRIMERAS FASES
DEL DESARROLLO
OCURREN ANTES DE QUE
LA PAREJA SEPA
QUE EL EMBRION
EXISTE
DESARROLLO DEL HOMBRE
Alteración de la proliferaión: cerebro más pequeño
Microcefalia

EXCESO DE PROLIFERACION: megacefalia

1- REGIONALIZACION

2- PROLIFERACION CELULAR

3- MIGRACION Y DIFERENCIACION NEURONAL

4- SINAPTOGENESIS
CNS DEVELOPMENT

-Prolifferation
-Migration
-Synaptagenesis
-Mielinization
Neural migration
MIGRACIÓN NEURONAL

10 SEMANAS
A proposito de un caso REELIN PATHWAY

33
Variabilidad fenotípica
Miller Dieker
35
1- REGIONALIZACION

2- PROLIFERACION CELULAR

3- MIGRACION Y DIFERENCIACION NEURONAL

4- SINAPTOGENESIS
 Basic functions
∼ 100.000 Million neurons x 10-50 glial cells

1000 millions of 50 millions of

synapses synapses

El  recien  nacido  experimenta  las  sensaciones  del  ambiente  y  

modela  
PRENATAL su  cerebro  en  función  
Infancy andde  lPuberty
os  es6mulos.  NO   es  un  ser  
Adolescence

PASIVO  NEUROGENESIS
(Kandel  et  al,  MIGRACION
2000).

DIFFERENTIATION Y DENDRITIC GROWTH

APOPTOSIS
Junto  a  los  factores   del  desarrollo  los  es@mulos  externos  se  
SYNAPTOGENESIS
construyen  los  circuitos   funcionales.  Después  estos  circuitos  se  
MYELINATION
modelan  durante  el  resto  de  la  vida.  
 (Tau  and  Peterson,  2010) SYNAPTIC ELEMINATION

G E N ES ENVIRONMENT
Caracterización genética y molecular de la neurona
La transmisión sináptica
1-Almacenamiento vesicular
2-Liberación del
neurotransmisor
3-Interacción con receptor

Neurotransmisor Iones

1. El neurotransmisor
se une al receptor

Modificada de J. Lerma

2. El canal se abre y
fluyen los iones

PLASTICIDAD….
SINAPSIS: estructura del aprendizaje.

La sinaptigenesis es depemdiente e
influenciable porla actividad
“plastcidad sinática”

EL AMBIENTE MOLDEA EL CEREBRO

Las sinapsis entre neuronas se pueden

formar y destruir durante toda a vida.

EL CEREBRO CAMBIA A DIARIO

Schematic summary of putative alterations
in DLPFC circuitry in schizophrenia.
 Mental
retardation Dementia
Autism
spectrum
disorders

Schizophrenia
SHANKS deficits or dysfunction in both autism and Asperger syndrome. NRXN1 deletions have been
associated with autistic spectrum disorders, and confer risk for schizophrenia, suggesting an etiological
overlap between both disorders (Buxbaum, 2009).
44
Microscopía Electrónica
Conexiones sinápticas

1 µm

500 nm Preparación original de Cajal

Dibujo original de Cajal 45
Cortesía de J. Lerma
 Organización de los circuitos neurales

LA ACTIVIDAD ES EL
FACTOR MAS
IMPORTANTE PARA LA
FUNCION NEURONAL Y
LA PLASTICIDAD
CEREBRAL….
CONECTOMA
¿CÓMO VEMOS LAS COLUMNAS ACTIVAS EN EL LABORATORIO?.
REGISTROS ELECTROFISIOLÓGICOS Y DE IMAGEN
 SINAPTOGENESIS

SOBREPRODUCCION

50
PODA SINAPTICA
Estímulos adecuados potencian la formación y
consolidación de conexiones

Estímulos
inadecuados
generan estrés y
reprimen la
formación y
consolidación de
conexiones
52
53
La   neuroplasticidad:  proceso  del  SN  que  modi:ica  su  estructura  y  función  para  
adaptarse  a  las  variaciones  del  entorno,  tanto  :isiológicas  como  patológicas.    
Sus  principales  consecuencias  :isiológicas  son  el   aprendizaje  y  la  memoria,  
y  las  patológicas,  la  rehabilitación  neurológica.  
 Relación entre densidad de espinas dendríticas
y retraso mental

Sindromes de Down, fragil X, Rett

§ Reducción en el número y longitud
de las espinas
§ Anormalias morfológicas
(espinas largas, finas, en forma
de hongo)
§ ‘disgenesia de las espinas’55
Purpura,1974
 espinas
sinápticas
 PLASTICIDAD LA FUNCION
SINAPTICA
MODIFICA LA
ESTRUCTURA
D.O. Hebb
Padre de la Psicología Cognitiva 1904-1985
Su hipotesis (1949)

Brain Damage and Repair.

From molecular research to clinical therapy
Herdegen & Delagado Garcia Eds 2004

Childhood Experience and the Expression of Genetic Potential:

What Childhood Neglect Tells Us About Nature and Nurture
Copyright © Dr Bruce D Perry, The ChildTrauma Academy,
AJNR: 19, May 1998 GLIAL CELL MIGRATION 973

FIG 1. Series of MR images in an infant

boy (GA, 30 weeks; PMA, 3 weeks).
A, T2-weighted axial image through the
foramen of Monro shows low-signal-inten-
sity periventricular band in frontal white
matter (arrows) and germinal matrix at an-
terior horns of lateral ventricles (arrow-
heads).
B, Corresponding T1-weighted axial im-
age with poorly defined area of high signal
intensity in periventricular region (arrows).
C, T2-weighted coronal image through
tip of anterior horns of lateral ventricles
shows low-signal-intensity band (arrows)
and germinal matrix (arrowheads).
D, T2-weighted axial image through roof
of lateral ventricles shows multiple longi-
tudinal low-intensity stripes as bands are
transected more superiorly (between ar-
rows).

GLIAL CELL MIGRATION 973

FIG 1. Series of MR images in an infant

with
boya19,
AJNR: score of
May30
(GA, 2)weeks;
1998 was significantly
PMA, 3 higher than that
weeks). of the lateral GLIAL
ventricles
CELLinMIGRATION
many of the infants.
975 This
infants in group A with multiple bands (P ! .002 for suggests that the bands may represent an area of
A, T2-weighted axial image through the
scores derived from axial images, P ! .02 for scores tightly packed cell nuclei.
foramen
derived fromof coronal
Monro images).
shows low-signal-inten- The wider band noted on MR images more proxi-
sity periventricular band in frontal white mal to the ependyma corresponded to a similar band
matter (arrows) and germinal matrix at an- seen on pathologic specimens (7). This band was the
terior horns of Discussion
lateral ventricles (arrow- last to disappear and was still evident in three infants
Ninety-eight percent of group A infants and 97% of
heads). born after the 37th week of gestation. The narrower,
group B infants were noted
B, Corresponding to have aaxial
T1-weighted numberim- of more peripheral bands on MR images corresponded
low-intensity bands in the frontal regions on T2- to populations of migrating cells within the frontal
age with poorly defined area of high signal
weighted images. These corresponded to longitudinal white matter (Fig 4). In the same postmortem study
intensity
stripes notedinonperiventricular region
superior transverse (arrows).
images (Fig 1). (7), additional bands of migrating cells were noted to
C, presence
The T2-weighted coronal
of these image through
periventricular bands has radiate from the ependyma to the parietal and occip-
tip previously
been of anterior horns on
described of MR
lateral ventricles
images obtained in ital cortices in the brains of infants from 20 to 30
shows
infants low-signal-intensity
after band of
birth asphyxia. The authors (arrows)
that study weeks’ gestation. We postulate that the bands of low
(6)
andassumed
germinalthat matrix
the bands were pathologic and pos-
(arrowheads). signal intensity noted on T2-weighted images in our
tulated that capillary damage and leakage
D, T2-weighted axial image through roof may have study represented populations of glial cells migrating
produced the appearance. In our study, the preva- through the developing white matter, as the migration
of lateral ventricles shows multiple longi-
lence of these bands and their consistent and symmet- of neuronal cells to the cortex is known to be com-
tudinal
ric nature low-intensity
in a populationstripes as bands
of clinically healthy are infants plete by the 20th week of gestation (8). Indeed, his-
transected
(group A) would more superiorly
suggest a nonpathologic origin.ar-
(between tologic studies in human fetuses have recently
rows).
The signal intensity of the bands on T2-weighted shown active glial cell migration to the cortex until
sequences was similar to that of the subependymal birth (9, 10).
FIG 4. Comparison of pathologic specimen and MR image.
germinal matrix, which was still evident at theB,caudo-
A and Asthethe
Axial section through brain
brain matures,
of an infant (GA, 33 more glial an
weeks) shows cells
area will have
thalamic notch and proximal to the anterior horns
of tightly packed reached
ofcells (arrows in A)their final destination
corresponding in the cortex
to low-signal-intensity band or differ-
(arrows in B) on a T2-weighted image of a different infant (GA, 32 weeks; PMA, 8
days). (Both images reproduced with permission from [7].)
C, Coronal section through frontal region of the brain of an infant (GA, 36 weeks)
and corresponding line drawing outlining anatomic features. The germinal matrix at
the ependyma is evident (open arrow), with a band of tightly packed cells, or matrix,
radiating around the ventricle (large arrowheads) and a narrower band of migrating
cells evident more peripherally (small arrowheads). (Reproduced with permission
from [7].)
D, T2-weighted coronal image of infant in present study (GA, 32 weeks; PMA, 3
weeks) shows similar features. Note ependymal germinal matrix (open arrow);
58
wider, more proximal, low-signal-intensity band (between arrowheads on right); and
narrower, more peripheral band (between arrowheads on left).
 MADURACION CORTICAL

lateralización
MADURACION CORTICAL Y MIELINIZACION
hemisférica

59
Adolescent Psychopathology and the Developing Brain: Integrating Brain and Prevention Science
by Daniel Romer (Editor), Elaine F. Walker (Editor)
 ATENCION
TEMPRANA

ATENCION
TEMPRANA

60
 Mental-health conditions lie on a spectrum
that has partly overlapping causes and symptoms.

CLINICAL MENTAL RETARDATION AUTISM SCHIZOPHRENIA SCHIZOAFFECTIVE DISORDER BIPOLAR/UNIPOLAR DISORDER

SYNDROME (ASD)

Cogni&ve)impairment)
SYMPTOMS)

Nega&ve)symptoms))(deficit)of)emo&onal)responses))

Posi&ve)symptoms))(f.e,)delusions)and)disordered)thoughts))

Mood)swings)

CAUSES Genes)and)environment))(such)as)stressful)experiences))

Neurodesarrollo y enfermedad mental

GxG y GxE......y al divan (psicoterapia).
Adam%D.%Mental%health:%On%the%spectrum.%Nature.%2013%Apr%25;496(7446):416B8.%
61
63
 Tex
memoria de trabajo:

GOLOSINA
ACIDO
AZUCAR
AMARGO
BUENO
GUSTO
DIENTE
RICO
MIEL
GASEOSA
CHOCOLATE
CORAZON
¿ESTAN EL LA LISTA:
CHOLOTAE
DULCE
PUNTO
 Episod Sem

formación X X
MEMORIA
SEMANTICA
DETALLES

recuerdo X - CONTEXTO

Tulning ’72
Memoria
Memoria
Discapacidad intelectual: es una discapacidad caracterizada por
limitaciones significativas en el funcionamiento intelectual y en la
conducta adaptativa, que abarca muchas habilidades sociales y
prácticas cotidianas. Esta discapacidad se origina antes de la edad de
18 años. Neuroplasticidad del desarrollo/
adaptativa/reactiva
APRENDIZAJE
Atención
Memoria
Motivación
Comunicación
Procesamiento de simbolos que
suponen un lenguaje (externo/interno)
 Venus de Milo
Anonimo
Siglo II a de c
Griego Helenistico
Marmol
 CONEXIONES ENTRE NEURONAS: CIRCUITOS
MEMORIA: capacidad de adquirir, almacenar y recuperar
información; mediante cambios en los circuitos neuronales.
 PROPIEDADES DE MEMORIA: continuidad-
UNIDAD DE LA CONCIENCIA/PERSONALIDAD
LAS EMOCIONES Y LOS PENSAMIENTOS

CAMBIO:
APRENDIZAJE
ADAPTACION
 Y de pronto el recuerdo se me ha aparecido. Ese sabor era el del pedazo de
magdalena que el domingo por la mañana en Combray (porque ese día yo no salía
antes de la hora de misa), cuando iba a darle los buenos días a su cuarto, mi tía
Leoncia me ofrecía después de haberlo mojado en su infusión de té o de tila…

Cuando nada más subsiste del pasado, después de que la gente ha muerto, después
de que los objetos se han roto y desparramado...el perfume y el sabor de las cosas
permanecen en equilibrio mucho tiempo, como almas...soportando tenazmente, en
pequeñas y casi impalpables gotas, el inmenso edificio de la memoria.

Marcel Proust
A la búsqueda del tiempo perdido (Por el camino de Swann)
 TIPOS DE MEMORIA
memoria
fenómenos
I A moleculares
C refuerzo
E N
E R
R F aprendo

T E
IN
refuerzo
memoria memoria
de recuerdo
a largo
trabajo plazo

NO refuerzo NO recuerdo
OLVIDO OLVIDO
Control de las substancias
de abuso
EDAD 12-15
Durante la adolescencia
el cerebro sufre muchos
cambios. La sustancia
gris disminuye y muchas
conexiones neurales
son eliminadas. Dejando
las mas estables y adecuadas

EDAD 15-19
El cerebro esta todavía
desarrollándose.
ES MAS SENSIBLE A LA
ACCION DE AGENTES
EXTERNOS Y A LAS DROGAS

EDAD 19-21
Las alteraciones funcionales
y estructurales que producen
las drogas se convierten en
irreversibles y conllevan la
adicción en la vida adulta

77
CORTEZA PREFRONTAL:
Area cerebral que controla la conducta adaptativa.

PROPIEDADES FUNCIONALES:
- COGNITIVAS. Memoria procedural sobretodo.
Importante para cabios adaptativos

- FUNCION EJECUTIVA. Organización estratégica

de la conducta para obtener el mejor resultado
adaptativo. PREDICCIÓN.

- CONTROL DE LAS EMOCIONES

78
¡El cerebro envejece!
 Nuevas neuronas en el cerebro adulto

Peter S. Eriksson et al. 1998

 Alteraciones neurologicas y edad

Síntomas

Cambios
Estructurales y
Funcionales:
Alteraciones
Hipocampo 1
neurobiológicas
Cambios Celulares y
moleculares
Alteración del ciclo
Cambios vital de las neuronas
Neuroendocrinos: y glia, ↓ factores
Alteración del eje del neurotróficos 1, 3
estrés 1

1. Sheline YI. Biol Psychiatry. 2000;48(8):791-800; 2. Drevets WC. Annu Rev Med. 1998;49:341-361; 3. Manji HK, et al. Nat Med. 2001;7(5):541-547; 4. APA. DSM-IV-TR; 2000.
 Pero puede ser mucho peor

!82
GRAVE PROBLEMA AÑADIDO

83
Interacción cerebro-entorno
El cerebro es un reflejo del mundo en el que vive
Los sentidos son el fruto de la evolución, atendiendo a los
fenémnos relevantes para la vida autónoma
El hombre ha manipualdo el entorno en relación con sus capacidades
DEPENDENCIA
LA IMPORTANCIA DEL DESARROLLO ONTOGÉNICO

↓O2 maltrato cannabis

Neuración

Proliferación neuronal

Migración neuronal

Mielinización
Sinaptogénesis

Eliminación sináptica
Apoptosis

FACTORES GENÉTICOS

FACTORES AMBIENTALES

Jaaro-Peled et al 2009, Tau and Peterson 2010

 Olvido del futuro
MTL: representación episódica en un contexto fisico
MPC: representaciones prototípicas de contextos
MPFC: usa las asociaciones para generar predicciones
Memoria del futuro
RELACION: ACTIVIDAD
NEURONAL/CONDUCTA
Y AHORA.........
 ACTIVIDAD CEREBRAL Y CONCIENCIA
ESTIMULO---ACTIVIDAD SN---PERCEPCION CONSC.

Conciencia: UNIDAD Y SUBJETIVIDAD (Searle y Nagel)

Nos falta mucho por conocer: No podemos inferir el resultado de
la actividad de las neuronas en conjunto mirando solamente
cómo funcionan algunas (Eric Kandel)
hay
actividad
previa
a la
conc.?
A  VER  LO  SI  SABEMOS...CONTAR!

92
We start learning young and we never stop!
S
A
C
A
R
G

I
G S
R A
A I
C C
I A
A R
S G

94