POTENCIAL TERAPÉUTICO DEL

CANNABIS MEDICINAL EN LAS

LESIONES TRAUMÁTICAS DEL
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

DICIEMBRE 2020

MONOGRAFÍA

Curso Cannabis and Cannabinoids: chemistry,

pharmacology and clinical applications

Lic. Cs. Biol. Andrés Cawen

1
CONTENIDO

INTRODUCCIÓN ................................................................................................................. 1
EL SISTEMA ENDOCANABINOIDE Y SU POTENCIAL TERAPÉUTICO ........................... 3
FITOCANNABINOIDES COMO MODULADORES .............................................................. 5
DEL DAÑO A LA NEUROPROTECCIÓN ............................................................................ 7
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS ................................................................................ 9
REFERENCIAS ................................................................................................................. 11

i
INTRODUCCIÓN

El uso medicinal del cannabis, así como la investigación científica, ha tenido implicaciones
legales, éticas y sociales provocados por la inclusión de la Marihuana en la lista IV de la
Convención Única sobre Estupefacientes en 1961, declarándola así como estupefaciente
particularmente peligroso y sin ninguna importancia terapéutica.
Desde hace ya una década son más de 50 los países que vienen adoptado posturas a fin
de regular el uso medicinal y la investigación del Cannabis, en virtud de evidencias que
daban cuenta de sus potenciales usos. Además, algunos países más audaces como
Canadá, Uruguay y Estados Unidos han regulado hasta su consumo recreativo al evaluar
que los efectos de la misma distan bastante de los efectos nocivos producidos por las
demás sustancias con las que había sido catalogada, donde su consumo sí conlleva un
riesgo de muerte.
En este sentido se ha pronunciado recientemente la Organización Mundial de la Salud,
declarando que el cannabis y su resina no cumplen con los criterios de inclusión en la
Lista IV de la Convención de Estupefacientes y recomendó quitarla de la misma, pero
mantenerla en la Lista I aunque tampoco se asocie con el mismo nivel de riesgo de las
diferentes sustancias incluidas en la misma, alegando esto último a los altos índices de
problemas para la salud pública derivados de su consumo y el alcance mundial de los
mismos. Es de esperar que, en un futuro no tan lejano, teniendo en cuenta las evidencias
planteadas por el comité de la OMS sobre los potenciales terapéuticos de los diferentes
derivados de la planta, y su sugerencia para quitarlos de listas tan reguladas, que la
investigación y los diferentes estudios tengan a bien realizarse con mayor facilidad
permitiendo un avance significativo en la medicina Cannábica.

Las lesiones del Sistema Nervioso Central (SNC) constituyen un importante problema de
salud pública, con mayor incidencia en los países de bajos ingresos o en vías de desarrollo,
ocasionando grandes gastos en los sistemas de salud y seguridad social. Según las últimas
estimaciones la incidencia de las lesiones traumáticas cerebrales y de médula espinal para
América Latina se encuentran en casi unos 80 mil y 5.8 millones de casos al año
respectivamente.1,2 Este tipo de lesiones tienen un fuerte impacto en la calidad y esperanza
de vida del paciente, y por deficiencias en los sistemas de salud se ve impedida la correcta
rehabilitación e incluso la reinserción social del mismo.
La lesión de la médula espinal puede ocasionar afecciones y complicaciones muy variadas,
entre las que se encuentran disfunción de la vejiga y/o intestinos, problemas respiratorios y
gastrointestinales e infecciones del tracto urinario.3 Si bien algunos pacientes logran
1
mostrar una recuperación espontánea luego de la lesión, la mayoría presenta afecciones
de manera permanente. La limitada capacidad del SNC de mamíferos adultos para
regenerar axones dañados y restituir neuronas perdidas es lo que deriva en la pérdida
permanente de funciones motoras, sensoriales y autonómicas por debajo del nivel de la
lesión medular.4
En el caso de las lesiones traumáticas del cerebro se dan diferentes afecciones en la
función del mismo y puede desencadenar diferentes patologías dependiendo de la zona y
el tipo de daño tisular. Las consecuencias van desde problemas de coordinación motora y
habla, hasta enfermedades neurodegenerativas y desórdenes psiquiátricos a largo plazo.5

Como consecuencia de un daño físico primario agudo se da la lesión traumática del SNC
que puede dañar directamente los cuerpos y procesos celulares del tejido neural,
provocando la muerte de células como neuronas y astrocitos, entre otros.
Subsiguientemente se desencadenan una serie de eventos fisiopatológicos de daño tisular
que se propagan en una segunda fase por semanas y meses, en la que se da un
reclutamiento de células hacia el sitio de la lesión (con entrada facilitada por la ruptura de
la barrera hematoencefálica), donde se continúan perdiendo estructuras y funciones
mediante procesos activos.6 Estos mecanismos derivan en la destrucción de tractos
axonales adicionales, así como la muerte de nuevas células y la consecuente
desmielinización.7 Son numerosos los estudios que atribuyen a la respuesta inflamatoria
como principal contribuyente al daño tisular secundario y la neuropatología crónica,
dirigiendo las investigaciones a tratar de esclarecer los procesos subyacentes a la misma y
como modularla para poder limitar los daños.4,8,9

Las terapias actuales para el tratamiento de lesiones traumáticas del SNC dependen mucho
de la severidad de la misma, y van desde no requerir tratamiento particular, pero sí
monitoreo de la evolución de los pacientes, hasta cirugías para remover hematomas,
reparar fracturas, detener el sangrado o como medio para aliviar la presión intracraneana
en el caso de trauma encéfalo-craneano (TEC). Las terapias farmacológicas son elegidas
basadas en los síntomas de los pacientes y son muy variadas, atacando diferentes
componentes como limitar la acumulación de líquidos y el aumento de la presión, control
de convulsiones, reducción de coágulos y espasmos musculares, control de la labilidad
emocional o incrementar conductas de atención y vigilancia en los TEC.

Como ya fue mencionado, existe un especial interés en la comunidad médica y científica

para explorar estrategias nuevas o existentes para obtener una neuroprotección exitosa

2
que limite el daño de la respuesta inflamatoria secundaria. En este sentido, se han
desarrollado investigaciones clínicas con diversos agentes con potencial neuroprotector,
pero la mayoría han presentado efectos secundarios sistémicos, a nivel del sitio de lesión
o hasta incrementando el riesgo de muerte cuando la lesión era moderada. Estos
compuestos han basado su actividad en prevenir la muerte neuronal por excitotoxicidad,
compensar el desbalance de iones, disminuir la presión intracraneana y edemas o el
bloqueo de canales específicos.9

En tanto, mientras se veía que la desregulación del sistema endocanabinoide (SEC), que
juega un rol fundamental en el mantenimiento de la homeostasis del organismo, con
particular presencia en el SNC; tenía resultados perjudiciales en afecciones neurológicas,10
la modulación dirigida de este sistema permaneció, hasta hace relativamente poco tiempo,
como un enfoque escasamente estudiado para la mejora de los tratamientos de estas.
Es así que, dado el conocimiento generado por el consumo de Cannabis a lo largo de la
historia, en conjunto a la hipótesis en desarrollo del papel que juegan los cannabinoides en
el cuerpo humano, desde hace aproximadamente tres décadas ha ido ganando relevancia
el estudio particular del funcionamiento y regulación del SEC, así como su modulación con
fitocannabinoides o similares sintéticos para el tratamiento de diferentes afecciones
sistémicas y particulares del SNC.11–15

EL SISTEMA ENDOCANABINOIDE Y SU POTENCIAL TERAPÉUTICO

El componente psicoactivo del Cannabis, tetrahidrocannabinol (THC), y el componente no

psicoactivo cannabidiol (CBD), al igual que los ligandos endógenos más conocidos y
estudiados N- araquidonoiletanolamida (anandamida - AEA) y 2-araquidonil glicerol (2-AG),
se unen a los receptores CB1 y CB2 del SEC, que justamente adquieren su nombre por ser
los receptores que responden a las drogas cannabinoides, derivadas de las plantas
Cannabis sativa (Fig. 1). Si bien ambos receptores presentan patrones de unión a los
cannabinoides similares, adquieren roles funcionales diferentes; y mientras CB1 tiene
actividad psicoactiva se piensa que CB2 perdió este efecto.
En conjunto, los ligandos endógenos mencionados, sus receptores, las proteínas G
acopladas y los procesos que involucran enzimas para la síntesis y degradación de los
ligandos constituyen el complejo sistema endocannabinoide.16 Hoy sabemos que dicho
sistema está intrincadamente involucrado en la inmunología, fisiología, procesos del
desarrollo, plasticidad neuronal, transducción de señales y regulación metabólica.12,13

3
Los receptores CB1 se encuentran predominantemente en el SNC, distribuidos en neuronas
y astrocitos, en áreas del cerebro como la corteza, el hipocampo y los ganglios basales, y
en el cerebelo; pero también en varios otros tejidos de la periferia, incluyendo células
inmunes. En tanto, CB2 es encontrado mayoritariamente en órganos del sistema inmune
como la médula ósea y el bazo, en la microglía, la célula inmune del SNC, pero también en
menor medida en algunas neuronas.11,16,17
Esta distribución de los receptores supuso que la activación de CB1 puede afectar procesos
de cognición y memoria, alterar el control motor e inducir síntomas de analgesia; mientras
que la activación de CB2 puede modular la migración de células inmunes y la liberación de
citoquinas dentro o fuera del SNC.17

Figura 1. El sistema endocannabinoide (SEC) Los derivados de la planta como el, ∆9-tetrahidrocannabinol (THC),
actúan en el organismo activando receptores específicos de la membrana celular que son normalmente ocupados por los
ligandos endógenos (endocannabinoides). Un mecanismo bien establecido del SE su rol neuromodulador mediante el
receptor CB1 expresado en la presinapsis, acoplado a la inhibición de los canales de Ca + voltaje dependientes y la
activación de los canales de K+. Tomado y modificado de “Cannabinoids: Potential anticancer agents”.42

Ya desde los incicios un aspecto que llamó la atención fue la alta densidad de expresión de
CB1 hallada en zonas del cerebro involucradas en enfermedades que afectan trastornos
del movimiento, el estado de ánimo y la ansiedad, y las condiciones relacionadas con los
mecanismos de recompensa, así como los procesos de memoria y aprendizaje. Pero no
fue hasta hace relativamente poco tiempo que se ha ido dilucidando los múltiples procesos
en los que el SEC se encuentra implicado, siendo algunos de ellos la modulación de la
4
transimisión glutamatérgica y la plasticidad sináptica, la modulación de la respuesta inmune
y la liberación de mediadores inflamatorios, la activación de vías de señalización para la
citoprotección, como factores neurotróficos, la modulación de la excitabilidad y de la
homeostasis del calcio, las propiedades antioxidantes de los cannabinoides y la mediación
en la reducción de la tasa metabólicos y demanda de oxígeno.11,13,18

Teniendo en cuenta esto, no debería sorprender el papel emergente que ha tomado el SEC
para el tratamiento de variados desórdenes del SNC. En este sentido, una característica
interesante de CB2, y que lo ha puesto en la mira como potencial diana terapéutica para
patologías del SNC con componentes inflamatorios, es que su expresión parece ser
altamente inducible con la activación de la microglía, llegando a incrementarse 100 veces
luego de un estímulo inflamatorio o de un daño tisular, indicando que estaría jugando un rol
importante en la función de estas; asimismo, su activación selectiva logró reducir
notoriamente la neuropatología e inducirt una mejor recuperación.19–21
Se sabe que las células microgliales mantienen un estado quiescente y una morfología
ramificada en condiciones homeostáticas, mientras que luego de una injuria se activan,
aquiriendo distintos cambios fenotípicos y funcionales. Se ha visto que en respuesta a
patrones moleculares asociados al daño (DAMPs) y mediadores proinflamatorios u
oxidativos son capaces de liberar factores proinflmatorios y promover la neuroinflamación,
estrés degenerativo y neurodegeneración; mientras que en respuesta a señales
antiinflmatorias y neutróficas, la microglía puede liberar factores antiinflamatorios y tróficos
que ayuden a resolver la inflamación, incrementan su actividad fagocítica y promueven la
reparación modulando la neurogénesis, regeneración axonal, plasticidad sináptica y la
angiogénesis.22,23 Estos efectos se dan separadamente en una fase temprana y tardía luego
de la lesión. Además, cabe destacar que en situaciones de injurias al SNC la integridad de
la barrera hematoencefálica se ve comprometida y hay una entrada facilitada de células
inmunes circulantes de la periferia que colaboran en la generación de los ambientes pro o
antiinflamatorios descritos; en el caso de los macrófagos infiltrantes responden de manera
similar al explicado para la microglía a estos ambientes y por ende desarrollan un trabajo
colaborativo,24,25 siendo clave el papel confirmado de CB2 en las funciones de estas
células.26

FITOCANNABINOIDES COMO MODULADORES

La planta de Cannabis, y principalmente sus flores, contiene más de 800 compuestos y más
de 100 tipos de fitocannabinoides. Como ya fue mencionado anteriormente en el texto, los

5
cannabinoides más estudiados han sido el ∆9-THC, responsable de los efectos
psicotrópicos, y el CBD, aunque también han ganado popularidad otros como el cannabinol
(CBN), cannabigerol (CBG) y tetrahidrocannabivarina (THCV). Su mayor estudio obedece

Tabla 1. El Sistema endoncannaninoide. Se muestra los principales efectos de la activación de los

receptores por los diferentes cannabinoides en las diferentes localizaciones del cuerpo.
Tomado y modificado de “Cannabis and the exocannabinoid and endocannabinoid systems. Their use and controversias” 27

Cannabinoid Receptor Localization Disease Effect

ECS CB1, Brain and nerve Pain and It inhibits the release of
TRPV1 terminals migraine glutamate, reduces
intracellular calcium,
promotes vasodilation
and preserved systolic
function. It stimulates the
production of capsain
Cannabidiol CB1, CB2, Brain and brainstem Epilepsy 5-HT1A and glycine a3
GPR55, and a1 receptor, as well
FAAH as intracellular calcium
receptor
CBI Brain Severe Inhibits glutamate release
traumatic
brain injury
and stroke
CB1 Gastrointestinal tract Digestive Activates smooth muscle
disorders and digestive fluid
secretion
CB1 Sleep Neuromodulation
disturbance
CB1, CB2 Liver and pancreas Morbid Insulin resistance
obesity and
diabetes
CB1, CB2 Cancer Delays cell proliferation
process and
angiogenesis
AEA Hypothalamic- Immediate Synaptic plasticity and
decreases pituitary axis response to memory
and 2-AG stress
increases
Cannabidiol Decreases left Anxiety
amygdala activity
THC Alteration in limbic Psychosis
and cortical areas
CB1, CB2 Inhibits microglia Alzheimer’s Neurotrophic factor-
disease mediated neuroprotection
CB1, CB2, Basal ganglia Parkinson’s Modulates dopamine
AEA, 2AG disease signaling
CB1, CB2, Cortex/hippocampus Huntington’s ECS receptor function
FAAH disease decrease
THC and CB1, CB2 Spinal cord and Multiple Spasticity and pain
CBD brainstem sclerosis

ECS = endocannabinoid system, THC = delta-9-tetrahydrocannabinol, CB1 = G-protein-coupled receptor (GPCR), CBD =
cannabidiol, CB2 = cannabinoid receptor type 2, 2AG = 2-arachidonoyl glycerol ligand, TRPV1 = transient receptor
potential vanilloid-1, AEA = N-arachidonoylethanolamine, FAAH = fatty acid amide hydrolase.

6
principalmente a la abundancia con que son producidos por la planta, la facilidad para
obtenerlos a partir de los extractos, así como su presencia en las diferentes variedades de
la misma.
Los fitocannabinoides son catalogados como cannabinoides exógenos ya que interactúan
directamente con el SEC produciendo diferentes efectos (Tabla 1). El ∆9-THC se une a los
receptores CB1 y CB2 como un agonista débil, siendo la unión a CB1 la causante de los
efectos psicotrópicos o de intoxicación que se observan. De hecho, estos efectos
psicoactivos no deseados han limitado el uso clínico de compuestos derivados. En tanto, el
CBD tiene afinidad débil por CB1 o CB2, inhibe en parte la unión del THC a CB1, y puede
aumentar o inhibir una variedad de efectos en las células por diversos mecanismos a través
de CB2. Es posible también que uno de los mecanismos por lo que actúe el CBD sea la
inhibición de las diferentes vías enzimáticas que se encargan de la degradación de los
endocannabinoides, permitiendo así un aumento de su señalización.

Aunado a esto, una característica que no debe pasarse por alto a la hora de usar los
derivados cannabinoides es el llamado “efecto entourage”, que da cuenta del aumento en
la efectividad de los diferentes fitocannabinoides cuando actúan en sinergia con otro o con
flavonoides, en comparación a si se administra de forma aislada. 28

DEL DAÑO A LA NEUROPROTECCIÓN

Como ya se fue mencionado, la respuesta al daño transcurre en dos fases, que se podrían
caracterizar como temprana y tardía, en esta fase tardía o respuesta secundaria se da una
compleja cascada de procesos que ocurren simultáneamente en respuesta a la lesión
primaria del tejido a fin de mitigar el daño resultante en las células.
Se ha visto que uno de los procesos que ocurren luego de la lesión es la formación y
acumulación de endocannabinoides, que en conjunto a sus demostradas propiedades
antiinflamatortias, antioxidantes e inhibidores de la excitotoxicidad suponen una respuesta
auto-neuroprotectora y neuroregenerativa, por mecanismos que aún hoy restan por
definirse. En tal sentido, son varias las evidencias que confirman que la activación del
sistema endocannabinoide por diversos agonistas tiene efectos antiinflamatorios y de
neurotrotección en modelos animales de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer,
infarto o trauma cerebral.12,13,15
De todas maneras, el papel que juega el SEC en las lesiones del SNC es complejo y ciertos
datos experimentales resultan controversiales. Muchos factores como el tiempo, vías de

7
administración y dosis del fármaco específico influyen en la eficacia de la modulación del
SEC, y particularmente del CB2, en la lesión del SNC.
Al respecto, datos preclínicos muestran que la activación de CB2 resulta neuroprotectora
cuando el agonista es administrado en la fase temprana luego de la lesión, y
mayoritariamente se pierde si se administra en la fase tardía,29 no obstante, la inhibición de
CB2 en la fase tardía mostró que podría resultar beneficiosa para mejorar la respuesta
inmune periférica.30
Por otra parte, el rol que juega la activación de CB1 en la neuroprotección es de los que
resulta más polémicos. Mientras algunos estudios demuestran que modelos animales
deficientes para este receptor tienen un aumento en la severidad del daño, incrementando
la mortalidad, el tamaño de la lesión y déficits neurológicos 31; o que la activación de CB1
por agonistas tiene efectos neuroprotectores, reduciendo el deterioro de la actividad motora,
la muerte neuronal y la activación de astrocitos y la microglía32; sin embargo, otros estudios
demuestran que ciertos antagonistas selectivos de este receptor poseen también efectos
neuroprotectores33. Pero resulta aún más interesante la evidencia reciente que muestra
mejores resultados en animales deficientes para ambos receptores tras una isquemia
cerebral.34
Estos resultados, que resultan hasta contradictorios en cierto punto, dan cuenta de la
necesidad continuar con estudios más profundos y rigurosos en cuanto al rol que juegan
los receptores endocannabinoides en la neuroinflamación y protección neural.

Mientras tanto, el uso de los fitocannabinoides en el tratamiento de las lesiones traumáticas

del SNC ha adquirido particular relevancia por sus demostrados efectos antioxidantes
neuroprotectores35 y su capacidad para contrarrestar la excitotoxicidad del glutamato, que
causa la muerte neuronal luego de una lesión, así como por su potencial antiinflamatorio.
Al día de hoy, aún son muy escasos los ensayos y evidencias que se tiene sobre el uso
medicinal de los fitocannabinoides en lesiones traumáticas del SNC, dado posiblemente a
la dificultad para la investigación por los impedimentos legales y éticos ya planteados. De
todas maneras, el uso combinado de THC y CBD ha demostrado ser eficiente para reducir
la inflamación consiguiente a una lesión cerebral por trauma, con particular evidencia de
que el CBD logra inhibir la neurotoxicidad mediada por TNF-α y aumenta la producción de
anandamida, descrito como antiinflamatorio.36 Adicionalmente son varios los estudios
describen al THC como un potente antinflamatorio en modelos animales de inflamación
aguda.

8
En la clínica, el uso de marihuana u otras drogas se describe como algo común entre
pacientes con lesiones traumáticas cerebrales, pudiendo afectar aún más la salud mental y
hasta aumentar el riesgo de muerte. Pero teniendo en cuenta esto, se han desarrollado
estudios observacionales que, si bien no aporta la misma información de un ensayo clínico
estandarizado y doble ciego, vale para aportar información y orienta para poder continuar
con investigaciones más profundas y extensas, cada vez más necesarias a fin de evitar
efectos no deseados por abusos. Por ejemplo, uno de estos estudios observacionales
realizado en Colorado, reveló que los pacientes víctimas de lesiones cerebrales traumáticas
usaban cannabis principalmente por tres razones – recreativo (72%), para reducir el
estrés/ansiedad (62%), y para mejorar el sueño (55%).37 Pero el resultado más interesante
publicado al respecto surge al comparar la relación entre el consumo de THC y la mortalidad
luego de la lesión cerebral. Basados en dos años de registros de un centro médico
especializado en Los Ángeles, donde los pacientes son sometidos a estudios toxicológicos,
se encontró que de los 446 pacientes incluidos en el estudio, el 18,4% resultó THC(+) y
mostró una mortalidad reducida de 2,4% en comparación al 11,5% del grupo THC(-).38
Por otro lado, un estudio más reciente con 307 pacientes con una contusión cerebral aguda
no observó diferencias significativas en la recuperación cuatro semanas posteriores a la
lesión. Sin embargo, si se asoció el consumo de cannabis a una menor gravedad en
comparación con el cigarro o alcohol.39
Si bien se tienen pocos datos sobre la eficiencia de los fitocannabinoides en la evolución
de estas lesiones, los pacientes ingresan al consumo de cannabis luego de la lesión sin
tener idea de sus beneficios o de sus múltiples efectos.40 En este sentido se ha reportado
casos en los que aún con un consumo moderado de cannabis se agravaron síntomas de
depresión y aumentó el riesgo de desarrollar psicosis. 41

CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
Son varias las evidencias que dan cuenta de lo estrechamente relacionado que está el SEC
en las consecuencias inmunes del SNC. Hemos visto que la modulación selectiva de CB2
tiene un potencial terapéutico que debe ser profundizado, ya que resulta neuroprotector y
podría además regular la respuesta inmune periférica. En tanto, se requieren estudios
mejor caracterizados para esclarecer el rol que desempeña el receptor CB1 en el desarrollo
de la lesión, así como definir las ventanas de tiempo terapéuticos y los parámetros del
tratamiento. Si bien el sistema endocannabinoide se presenta como un blanco prometedor
a terapias futuras, se hace cada vez más necesario desarrollar mejores enfoques para
evitar efectos secundarios no deseados en el contexto de las lesiones al SNC.

9
De este modo, el uso de los fitocannabinoides aparece hoy como un campo por explorar a
fin de mejorar los resultados en la recuperación de las lesiones traumática del SNC. Aunque
la evidencia de la relación entre SEC y la inflamación es clara, no se conoce con exactitud
la relación y efectos entre los fitocannabinides y el SEC en este contexto.

Es de esperar que las recientes regularizaciones e incentivo a la investigación en Cannabis

que vienen desarollando varios países, incluido Uruguay, deberían acelerar ensayos in vivo,
con modelos animales de trauma cerebral o de médula espinal, así como en la clínica, para
contribuir al conocimiento de los diferentes efectos de los disímiles componentes
cannabinoides con potencial terapéutico para este tipo de afecciones.
En este marco, será de vital importancia apuntar a biomarcadores que arrojen información
sobre el estado inmune, así como de la lesión, para evaluar la progresión de la misma y
adaptar las estrategias inmunomoduladoras de cara a una, cada vez más real, medicina de
precisión.

10
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