Validacion Sistema Control Ambiental

Aseguramiento de la calidad I
Validación del sistema de control

ambiental
Q.F. Wily Jara

Definición de un sala limpia (cleanroom)
Según la ISO 14644-1:2015

“Un cuarto en la cual la concentración de partículas
en el aire esta controlado, y la cual esta construida y
usada de una manera que minimiza la introducción,
generación y retención de partículas dentro del
cuarto y en la cual otros parámetros relevantes como
por ejemplo temperatura, humedad y presión está
controlado tanto como sea necesario”
Consideraciones sobre el diseño de
una planta de fabricación
Tres consideraciones principales para asegurar una instalación de
fabricación segura y productiva
AMBIENTE DE
FABRICACIÓN GMP
PROTECCIÓN DEL PROTECCIÓN DEL PROTECCIÓN DEL

PERSONAL PRODUCTO MEDIO AMBIENTE
Prevenir Proteger el Evitar

el contacto producto de la las descargas
con el polvo contaminación cruzada de polvo
Prevenir Protección de Evitar

el contacto la contaminación las descargas
con el humo ambiental de humo
Aceptables Prevenir Evitar

condiciones contaminación las descargas
de confort del personal de efluentes
Correcta
temperatura
y humedad
Consideraciones del producto y del
proceso
Regla número uno de las BPM…
¡CONOCER EL PRODUCTO!
Validación de sistemas de control
ambiental
Validación de sistemas de control
ambiental
Calificación de Salas Limpias
Proveer que las condiciones ambientales

de las salas limpias, que han sido
definidas en las especificaciones de
requerimiento de usuario (URS) , se
cumplan siempre.
PRUEBAS DE LA
CALIFICACIÓN OPERACIONAL
Calificación operacional (IQ )
Prueba de la operación del sistema HVAC contra

sus especificaciones funcionales:
• Prueba de integridad de filtros HEPA

• Medida de la velocidad del flujo de aire
• Medida de los diferenciales de presión
• Visualización del flujo de aire
(comportamiento)
• Tiempo de recuperación
Integridad de filtros HEPA -IQ
• Se utiliza para verificar que los filtros no

están defectuosos o dañados, que no
hay escapes en el marco del montaje, ni
en la superficie del filtro, y que han sido
instalados correctamente.
• La prueba de desafió del aerosol se
realiza para asegurar la integridad y
eficacia.
El ingreso de aerosol debe
ubicarse a una distancia de por lo
menos 10 veces el diámetro del
ducto con respecto al filtro HEPA
Generador de Compresora
aerosol de aire
Ducto de aire
Techo La conexión (DI: 5-8mm) debe

ingresar al ducto a una altura de 10
cm del filtro HEPA y en el ducto debe
Filtro HEPA
ubicarse en el centro del filtro.
Muestreador de aire
“Scanning Probe”
Manguera UPSTREAM (100% de

Manguera concentración de aerosol)
DOWNSTREAM
(% de fugas)
Fotómetro
PROCEDIMIENTO
• Se programa el equipo con las recomendaciones y
especificaciones del filtro al cual se le va a realizar la prueba.
• Se inyecta aerosol con una concentración determinada antes del
filtro.
• La prueba se realizara después del filtro, a una distancia de
aproximadamente 3 cm de la superficie del filtro.
• Monitorear con la pistola de muestreo, comenzando por los
extremos del filtro y en las uniones, y después por toda la
superficie del filtro.
• La velocidad con la cual se debe realizar la prueba es de 5 cm/seg.
• Las fugas que se detecten deben ser reparadas con un sellador (ej.
Silicona).
• Seguir realizando la prueba hasta que en el fotómetro no se
registre ninguna fuga.
Libre de fugas @ 0.01% con un escaneo de la superficie del filtro

+ los marcos
NORMAS TÉCNICAS
• FDA P ≤ 0,01%
• ISO 14644-3:2005 P ≤ 0,01%
• Federal Standard 209B. No se deben detectar
fugas en el cuerpo, empaque y junta del filtro.
Si existen, estas deben obturarse para cumplir
con la prueba de integridad.
• El tamaño de la reparación(es) no debe ser
mayor que 3% del área del filtro y la
dimensión de la reparación está limitado como
máximo a 3,8 cm. (NEBB, Procedural
Standards for Certified Testing of Cleanrooms,
2007)
FDA
• Recomienda los siguientes aerosoles:

-Dioctylphthalate (DOP) y poli-alfa
olefinas (PAO)
• Hay una gran diferencia entre la
pruebas de fugas y la prueba de
eficiencia.
FDA
• El desafío implica el uso de un aerosol polidisperso

normalmente compuesto de partículas con una ligera
dispersión ,diámetro en el rango tamaño submicron,
incluyendo un número suficiente de partículas en
aproximadamente 0,3 micras.
• Es importante introducir un aerosol antes de el filtro en una
concentración que es apropiado para la exactitud de los
aerosoles fotómetro. La prueba de fugas se debe hacer en
su lugar, y el filtro de cara escaneados en el lado
downstream con la sonda un fotómetro, a un volumen de
muestreo de al menos un pie cúbico por minuto.
• Una lectura equivalente a 0,01 por ciento sería considerado
como indicativo de una importante fuga y pide la sustitución
del filtro HEPA o, cuando proceda, la reparación en una
zona limitada.
ISO-EN 14644-3
• “B.6 Prueba de fuga del sistema de instalación del filtro
• Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han

desarrollado fugas durante su uso.
• Ausencia de fuga introduciendo un aerosol de desafío aguas arriba del
filtro y un escaneo inmediatamente aguas abajo del filtro y el marco.
• Prueba de fuga a la completa instalación : media filtrante, marco, gasket
and grid system.”
“La prueba de fuga del sistema de instalación del filtro no debería ser confundido con la prueba de eficiencia de
los filtros individuales en el lugar de manufactura”.
ISO-EN 14644-3
EN ISO 14644-3: IN SITU
Test de fuga del filtro
• B 6.2 Procedimiento para instalar un sistema de escaneo para la
prueba de fuga de filtros con un fotómetro de aerosol
Aerosoles comunes:
•DOP di-octyl-phthalate
•DEHS di-2-hexyl-sebacate
•PAO poly-alpha-olefin
•MMD: 0.5 μm to 0.7 μm (polidisperso)
•Velocidad de escaneo es 5 cm/s para una punta de prueba de 3 x 3 cm
y a 3 cm de la superficie del filtro.
•Concentración: 10 mg/m3 a 100 mg/m3 (sin embargo debajo de 20
mg/m3 pierden la sensibilidad y superiores 80 mg/m3 hay un riesgo de
falla)
EN ISO 14644-3: IN SITU
Test de fuga del filtro
• B.6.2.7 Criterio de aceptación
Fugas = lecturas mas grandes que
10−4 (0,01 %) de la concentración de
aerosol de desafío aguas arriba.
• Anexo B6: método del conteo de
partículas.
Análisis de la idoneidad de los
aerosoles de desafío
• No hay comentarios o requisitos de
la idoneidad de los aerosoles de
aceite y sus posibles efectos sobre
el filtro HEPA:
- La degradación física
- Potencial crecimiento microbiano
-Potencial inflamabilidad
Prueba de eficiencia de filtros
Prueba de eficiencia de filtros/Prueba
de integridad
Prueba de fuga del sistema de
instalación del filtro... En la vida real
•¿Cuál es el tamaño real de los aerosoles utilizados para los
controles de fugas In-Situ?
• Fotómetro no puede medir el tamaño de las partículas
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test, caída de presión, caudal de aire, velocidad)
(1)Puertos de control de acceso

inmediato
=> Rejilla con bisagra
(2) Toda operación del lado

del área limpia
=> Panel de control dedicado
=> Puertos para prueba
=> filter clamping
=> Ajuste del damper
Totalmente equipado para la pruebas GMP (EMERY
test, caída de presión, caudal de aire, velocidad)
•Ingreso de aerosol
•Anillo de difusión de aerosol

•100%
Libre de fuga @ 0.01% con escaneo de
la superficie del filtro + marcos
•Asegurarse que la instalación se hermética: marco del filtro y porta
filtro.
• El tema de eficiencia es diferente del de ensayo de fugas del filtro. No hay que confundir
ambos ensayos y los porcentajes que derivan de ellos.
• La eficiencia de un filtro se refiere tan sólo a la capacidad de un determinado medio filtrante

(el papel del filtro) para retener partículas de un tamaño determinado. Este es un ensayo del
fabricante y no del usuario. No tiene nada que ver con el ensayo de fugas y las condiciones
de los ensayos son diferentes.
• En el ensayo del fabricante, el medio filtrante se somete a una concentración de aerosol

monodisperso (a diferencia del ensayo de fugas en el cual el aerosol es polidisperso)
Monodisperso quiere decir que la gran mayoría de las partículas del aerosol de desafío
tendrán un tamaño similar y con pocas variaciones y este tamaño es de aproximadamente
0.3 micrones para un HEPA. Esto se logra mediante la generación de DOP en caliente y los
equipos generadores son diferentes de los usados en el ensayo de fugas.
• Además, lo que se hace es determinar la cantidad de partículas a ambos lados del filtro y de
allí se calcula la eficiencia como la cantidad porcentual de partículas retenidas por el medio
filtrante en relación a las que lo desafían. Esto es en cuenta de partículas y no en
concentración o relación porcentual de concentraciones como hacen los fotómetros usados
para el ensayo de fugas. O sea que si cuento (con contadores de partículas) 10000
partículas que desafían al filtro en un punto dado, no deberán pasar más de 3 partículas en
un filtro de eficiencia 99.97% o 1 partícula en un filtro de 99.99%
• El ensayo de fugas se hace con aerosol polidisperso y se usa un fotómetro que no cuenta sino que su señal es
proporcional a la concentración (masa / volumen) de aerosol, y entonces determinamos punto a punto de la superficie de
un filtro instalado, cuál es la proporción entreconcentración de aerosol de desafío aguas arriba del filtro y la
concentración de aerosol que logró pasar al filtro. Para que el ensayo funcione bien, la concentración de aerosol que ha
penetrado al filtro debe ser detectable por el fotómetro y por ello se introduce una concentración muy alta aguas arriba
del filtro para que la pequeña proporción que logra pasar nos dé una señal detectable en el fotómetro. Entonces, lo que
se establece es un porcentaje relacionado con la detección del método y no tiene que ver con el ensayo de eficiencia del
medio filtrante que es un conteo a ambos lados del filtro. El porcentaje que se considera como de detección confiable y
que al mismo tiempo se puede considerar como que el aerosol que pasa no es tan alto como para poner en peligro al
proceso protegido por el filtro, se considera como el 0.01% relativo a la concentración de desafío. Puede ser menor en
filtros ULPA.
• Reitero este 0.01% no tiene relación directa con el tema de la eficiencia. Te ruego que consideres el tema del ensayo de
fugas por separado del de eficiencia ya que las condiciones son diferentes, las metodologías también y la capacidad de
detección de un método y del otro también lo son. Si quieres, podemos seguir con el tema por mail o bien durante mi
visita.
• En cuanto a la consulta de la reparación, este no es un tema de GMP sino general para todas las aplicaciones de los
filtros HEPA.
• Un abrazo,
•
• Mario
• Ing. Mario Bichman
• Monitoring Systems
• (+54-11)-4671-9839
• [email protected]
Reportes
Cambios de aire por hora-IQ
• 14644 - 4 no especifica un
requerimiento
• Guías GMP: mínimo 20
cambios de aire / h.
➢ Medir volúmenes de los cuartos.

➢ Realizar las mediciones de suministro.
• Renovaciones / hora = caudal (cfm * 60)
Volumen del cuarto
➢ Comparamos con las recomendaciones

de numero de cambios.
➢ Medir volúmenes
de los cuartos. ➢ Realizar las mediciones
de suministro.
Volumen =
del cuarto
ancho * largo * alto
RECOMENDACIONES PARA LA MEDICION DE CAUDAL
•Caperuza de tamaño •Caperuza mayor que
similar a la rejilla la rejilla
•Equipo centrado •Equipo No centrado

NORMAS TECNICAS
➢ Según las BPMv de la OMS se exigen por lo menos 20
cambios por hora.
➢ EC-GMP: 2008; Para alcanzar los grados de aire B, C y

D, el numero de renovaciones de aire debe estar
relacionado con la dimensión de la sala, los equipos y
personal presentes en ella.
➢ FDA: 2004; Para clases 100,000 (ISO 8) áreas de

soporte, flujo de aire suficiente para alcanzar por lo
menos 20 cambios de aire por hora es típicamente
aceptable. Significativamente mayores tasas de
cambios de aire son necesarios para la clase 10,000 y
clase 100.
ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)
CAMBIOS DE AIRE
Clasificación General Cambios de aire/h requerido
Área controlada no clasificada 15 - 20

ISO 7 (EU Grado C) 20 - 40
ISO 5 (EU Grado B) 40 - 60
ISO 5 (EU Grado A) 300 - 600
Estos valores podrían ser demasiado o insuficiente. Los niveles de partículas aéreas
suspendidas dependen de mas de un numero de factores.
¿Qué es un cambio de aire?
• Cambio de aire= el reemplazo de un

volumen de una sala.
• CAH (cambios de aire por hora) =

Caudal de suministro en CFM x 60
Volumen de la sala
¿Cuántos cambios de aire son suficiente?
Depende de la eficiencia de los patrones del flujo de aire de la sala limpia:
1 2 3
Algunos Común Grado C Sala o cabina
Grado C/D & Grado B Grado A
¿Cuál de las configuraciones de suministro/retorno de aire eliminaría

más rápido contaminantes en el aire?
La tasa de cambios de aire no es garantía
Alto flujo de aire, mala Bajo flujo de aire
localización del ingreso bien distribuido
y salida de aire
Punto muerto Breve tiempo de

permanencia de
contaminantes
• La tasa de ventilación (tasa de cambios de aire) no garantiza un

tiempo de recuperación particular. La recuperación depende de la
efectividad de la distribución del aire en el espacio.
Típico desempeño de la recuperación de

salas limpias
Control de la contaminación
Cr = Cs + TGP/Q
• Cr = Conteo promedio (partículas/volumen)

• Cs = Concentración en el aire de suministro
• TGP = Tasa de generación de partículas por
minuto.
• Q = Volumen de aire de suministro/minuto
Tasa efectiva de ventilación

Consejos para mejorar la eficacia de la ventilación:
• Captura de contaminantes en la fuente

• Extracción del calor producido por los equipos
• Distribuir uniformemente el suministro y retorno de aire
• Diseño de barrido de los contaminantes hacia el retorno
• Diseño de distribución para el desplazamiento
• Distribución del aire con velocidad uniforme a través del
espacio
Algunos mitos en el diseño HVAC
• Las regulaciones requieren tasas de cambios de
aire que son proporcionales a la clasificación del
área:
20 Cambios de aire por hora = Grado D
40 Cambios de aire por hora = Grado C
60 Cambios de aire por hora = Grado B
Los cambios de aire por hora están relacionados con

el tiempo de recuperación no con la clasificación
Velocidad del flujo del aire
unidireccional-IQ
Algunos mitos en el diseño HVAC
• Flujo de aire “laminar” : 90 ft/min (0.45 m/s) a la
altura de trabajo
UDAF
No siempre 90 ft/min . El flujo

de aire unidireccional puede
dar o ft/min a la altura de
trabajo debido a la superficie
sólida y la creación de
turbulencia. Lo más
recomendable es medirlo a
15cm (6”) de la cara del filtro
HEPA y realizar la prueba de
visualización del flujo de aire
unidireccional-IQ
• Es importante llevar a cabo un seguimiento periódico de
los filtros atributos tales como la uniformidad de la
velocidad a través del filtro (y en relación con filtros
adyacentes). Las variaciones en la velocidad pueden
causar turbulencias que aumenta la posibilidad de
contaminación. La velocidad del aire unidireccional
debería medirse a partir de 6 pulgadas (15 cm) de la cara
del filtro y se define una distancia proximal a la superficie
de trabajo de filtros HEPA en el área crítica.
FUENTE: Guidance for Industry Sterile Drug Products

Produced by Aseptic Processing — Current Good
Manufacturing Practice,FDA , September 2004
unidireccional-IQ
unidireccional-IQ
Flujo laminar
unidireccional-IQ
•B.4.2.3 Uniformidad de la velocidad dentro de un área limpia

La uniformidad de la velocidad debería ser medido a
aproximadamente de 150 mm a 300 mm de la cara del filtro y la
subdivisión dentro de células de red (se refiere a los filtros que
componen un flujo laminar) debería ser definida entre el cliente y
el abastecedor.
Cuando aparatos de producción y mesas de trabajo están

instalados, es importante confirmar la ocurrencia de significativos
variaciones del flujo del aire. Por lo tanto, la medida de la
uniformidad de la velocidad no debería ser realizada en
posiciones cercanas a estas obstrucciones.
FUENTE: ISO 14644-3:2005

unidireccional-IQ
• Area Total de UDAF 8.64m2

Area neta del filtro del filtro ~ 83% del total.
Si la velocidad promedio en la zona es de
0,45 m / s
•Área total = 8.64 m2
A continuación, la velocidad necesaria a
•Área neta = 7.17 m2 través de filtro es 0,55 m / s.
Esto es fundamental para la correcta
elección de filtros, porque la eficiencia del
filtro depende de la velocidad. Véase
también en 1822 para ULPA HEPA y filtros.
•Puntos muestreo= 10(área m2)

unidireccional-IQ
unidireccional-IQ
• 14644–4:2001 sugiere 0,2 - 0,5 m/s
El requerimiento en la velocidad de flujo de aire unidireccional
depende de parámetros locales tales como la geometría y las
fuentes termales.
• Especificaciones farmacéuticas: 0,45 m/s ± 20% No siempre
aplicable.
unidireccional-IQ
Medida de la velocidad del aire
0,45 m/s ± 20%(90 pie/min ± 20%)
Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo
Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo

del filtro hasta un nivel de trabajo
(parte inferior)
Flujos unidireccionales sobre maquinas de Solo para información
envasado
Diferenciales de presión-IQ
• 14644 - 4 sugiere dp 5 - 20 Pa
• da orientación sobre los riesgos de
muy alta presión muy baja presión
• Acepta
baja presión diferencial de + flujo a
través de las aberturas
ISO 14644-4:2001
• para lograr la segregación de areas
limpias mediante el desplazamiento
(baja presión diferencial, alto flujo de
aire)
ISO 14644-4:2001
• Utilizando gradientes de presión (alta
presión de 5 a 20 pascales, bajo flujo
de aire)
• Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una

presión positiva y un flujo de aire en relación con las zonas
circundantes de un grado inferior en todas las condiciones
operativas, que debe vaciar la zona de manera eficaz.
Adyacentes habitaciones de diferentes grados deben tener una
presión diferencial de aproximadamente 10-15 pascales (valor
guía). Se debe prestar especial atención a la protección de la zona
de mayor riesgo, es decir, el entorno inmediato para que el
producto de la limpieza y los componentes en contacto con él están
expuestos. Las diversas recomendaciones relativas a los
suministros de aire y las diferencias de presión pueden necesitar
ser modificados cuando sea necesario para contener determinados
materiales, por ejemplo, patógenos altamente tóxicos, radiactivos
,virus o bacteria.
Fuente: WHO Technical Report Series, Thirty-sixth Report, 2002
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Annex 1
Manufacture of Sterile Medicinal Products,2008
• Para mantener la calidad del aire, que es importante conseguir un adecuado flujo de
aire de las zonas de mayor limpieza adyacentes a las zonas menos limpias. Es de vital
importancia para las habitaciones de mayor limpieza del aire para tener un diferencial
de presión positiva con respecto a las habitaciones adyacentes de aire inferior. Por
ejemplo, un diferencial de presión positiva de al menos 10-15 Pa debe mantenerse
entre las habitaciones adyacentes diferentes de clasificación (con las puertas
cerradas). Cuando las puertas están abiertas, el flujo de aire hacia el exterior debería
ser suficiente para reducir al mínimo la penetración de la contaminación, y es
fundamental que el tiempo que uno puede permanecer puerta entreabierta ser
estrictamente controlada.
En algunos casos, la sala de procesamiento aséptico y adyacentes CleanRooms
tienen la misma clasificación. El mantenimiento de un diferencial de presión (con las
puertas cerradas) entre la sala de procesamiento aséptico y estas habitaciones
adyacentes pueden proporcionar beneficioso separación. En cualquier instalación
diseñada con un habitación sin clasificar adyacente a la sala de procesamiento
aséptico, una parte sustancial de sobrepresión (por ejemplo, al menos el 12,5 Pa) de la
sala de procesamiento aséptico debe mantenerse en todo momento para evitar la
contaminación. Si este diferencial de presión cae por debajo del límite mínimo, es
importante que la calidad ambiental de la sala de procesamiento aséptico se
restablezca y se confirme.
Fuente:FDA,Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic
Processing — Current Good Manufacturing Practice,2004
• El más ampliamente aceptado

diferencial de presión para lograr la
contención entre dos zonas
adyacentes es de 15 Pa, pero las
diferencias de presión entre el 5 Pa y
20 Pa puede ser aceptable (0,02-0,08
pulg. de columna de agua).
•WHO Technical Report Series,Fortieth Report,2006 HVAC
systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms
• Dp ≥ 12,5 Pa(0,05 pulgadas de

agua) con + 10 Pa tolerancia del
punto de seteo.
• Especificación: 12,5-22,5 Pa (0,05-
0,09 pulg. de agua)
Visualización del flujo del aire-IQ
•Objetivo
•Verificar la dirección del flujo de aire en áreas limpias
unidireccionales (“laminar”)
•Requerimientos
•Ajuste de la velocidad del aire, ajuste del
volumen de aire, ajuste de la presurización de la
sala completado en ese orden
•􀂄 ISO 14644-3:2005
•􀂄 NEBB (1996)
• Dificultades de rendimiento vinculados a

- Generación de humo y la velocidad inicial
- Talentos de cámara y montaje de la película
Tiempo de recuperación-IQ
• Los límites de partículas para el

estado “at rest" debería lograrse
después de un corto período de
"limpieza” de 15-20 minutos (valor
guía).
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Annex 1 Manufacture
of Sterile Medicinal Products,2008
Tiempo de recuperación-IQ
Procedimiento
• Coloque la sonda del contador de partículas en un lugar que es representativo para el patrón
de flujo de aire fuera de la corriente de la filtro HEPA (en su mayoría cerca de un extractor del
conducto o un lugar que está mal ventilado) (de partículas en el "caso peores condiciones").
-Crear una contaminación artificial en la sala utilizando un generador de humo (a lo largo de
las paredes, marcos, cerca de la máquina), a fin de obtener un nivel de contaminación:
• • 10 000 partículas de ≥ 0,5 micras por pies ³ (clase B)

• 100 000 partículas de ≥ 0,5 micras por pies ³ (clase C)
• 1 000 000 partículas (clase D)
• - Inicie el contador de partículas: tiempo de muestreo = 1 minuto; demora entre las muestras 1
seg., Programa contra la partícula impresora con límites ≥ 0,5 micras. Compruebe que el
número de partículas ≥ 0,5 micras, es superior a 10'000 / pies ³ (o 100'000, o 106/ft3 según el
caso).
- Salga de la habitación y permitir a la auto-sostenido hasta la descontaminación de las
condiciones se obtienen, esto es cuando el nivel de contaminación es estable y las posibles
anomalías se han observado .
-El número de puntos de muestreo por área se calcula con el siguiente principio:
• 1 punto por cada 25 m2 de superficie de piso con un mínimo de 1 por habitación.
• para las zonas de más de 3 m de alto: 1 punto por cada 75 m3.
Calificación de desempeño (PQ)
• Conteo de partículas
• Curvas de contaminación
• Control microbiológico ambiental
Conteo de partículas-PQ
La clasificación de las salas limpias es una función de:
1. El número de veces que el aire se recircula a través

de los filtros de aire (cambios de aire por hora)
2. La eficiencia de los filtros
3. El porcentaje de filtros y la ubicación que ocupan en
cielo raso.
4. La ubicación de los puntos de retorno/extracción.
4. La calidad del aire de reposición entrante (aire
fresco)
5. La tasa de generación de partículas en la sala limpia
Definición de condiciones relativas al conteo de
partículas en salas limpias
• "As-Built": es una sala limpia completamente terminada y

lista para la operación, con todos los servicios conectados
y operativos, pero sin equipamiento de producción o
personal en la sala.
• "At-Rest": es una sala con todos los equipos instalados y
operativos conforme a una forma acordada, pero sin
personal en la sala.
• Operativa: todos los equipos están instalados y
funcionando conforme a un formato acordado, y una
cantidad de personal está presente, trabajando de
acuerdo con un procedimiento aceptado.
Definición de Condiciones
Como en reposo en operación
se construyó
aire aire aire

Ubicaciones de muestreo
• Las ubicaciones o locaciones de muestreo
deben estar separados a espacios
equidistantes en toda la sala y a la altura de
trabajo .
• El tubo de muestreo del contador de partículas
debe estar en forma paralela al sentido del
flujo del aire.
• La normativa establece también que los datos
deben permitir la definición del nivel de
clasificación con un nivel de confianza del
95%.
Determinación del número de muestras
• NL: Es el número
mínimo de ubicaciones
=
de muestreo
(redondeado a un
número entero)
• A: Es el área del área
NL A
limpia o zona limpia en
metros cuadrados.
Determinación del volumen de muestra

por ubicación
• Vs: Es el volumen único
mínimo de muestra, por
ubicación, expresado en
litros
• Cn,m: Es el límite de clase 20
(número de partículas por V S
= X 1000
metro cúbico) para el
tamaño más grande de c n,m
partículas tomada en
cuenta, especificado para
la clase relevante.
Volumen de muestreo: área limpia para partículas de 0,5
µm y 5 µm
• V=20 x 1000 =5,68 L (0.5 µm ISO 5)
3520
• V=20 x 1000 =689,65 L (5 µm ISO 5)
29
• V=20 x 1000 =1000 L (5 µm EU GRADO A)
20
Entonces requerimos 1 m3 si usamos un
contador de partículas de un caudal de
muestreo de 1 CFM (28,3 L/min) por lo que
tomaria 35 min por locación para Grado A y
25 min para Grado B.
CALCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACION

Concentración promedio de partículas en una ubicación.
A = (C1 + C2 + … + CN) / N
Media de los promedios.
H = (A1 + A2 + … + AL) / L
Desviación estándar de los promedios.
SD = √(A1 – H)2 + (A2 – H)2 + . . . + (AL – H)2
L–1
Error estándar de la media de los promedios.
SE = SD
√L
Limite superior de confianza.
UCL = H + (factor LSC 95% x SE)
CÁLCULOS PARA DETERMINAR LA ACEPTACIÓN
Factor para el LSC 95%
No. de
2 3 4 5 6 7 8 9 > 9*
locations, L
Factor LSC
6,3 2,9 2,4 2,1 2,0 1,9 1,9 1,9 N.A.
95%
* Cuando el numero de locaciones es mayor a 9, el calculo de LSC no

se requiere.
Cálculos para determinar la aceptación

Después de realizar los cálculos de
aceptación, los resultados se
comparan con las tablas, para
determinar la clasificación de las
áreas en cada una de las normas.
Ej.
➢ISO 14644 – 1
➢GMP EC, OMS
Cronograma de pruebas para demostrar la

continuidad del cumplimiento
Parámetro de prueba Clases Intervalo máximo de Procedimiento de la Prueba
tiempo
Prueba de recuento de A, B 6 Meses ISO 14644 -1 Anexo A
partículas <= ISO 5
C, D 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo A
> ISO 5
Diferencial de Presión del aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B5
Flujo de Aire Todas las Clases 12 Meses ISO 14644 -1 Anexo B4
•La OMS especifica que las áreas limpias deberían ser monitoreadas,
como parte de un programa de mantenimiento regular.
•Esta diapositiva muestra un trozo de las normas ISO 14644,
especificando las pruebas que tienen que ser realizadas en el marco
de tal programa de mantenimiento.
Elección del contador de partículas
Caudales de muestreo y sensibilidad
de los contadores de partículas
• Caudales
2,8 LPM=0,1 CFM
28 LPM=1,0 CFM
50 LPM=1,76 CFM
100 LPM=3,52 CFM
• Sensibilidad
0,3 µm-5 µm
Procedimiento
• Determinar el número de puntos (lugares) de conteo de partículas con respecto a
las recomendaciones de la
• EN ISO 14644-1:1999 (E)
• "La normativa que regula los medicamentos en la Comunidad Europea (Eudralex
Tomo IV, Anexo 1, 2008)"
• "guía de la FDA sobre la línea estéril de drogas producidas por los productos de
transformación aséptica", 2004
• Determinar el volumen a muestrear, el cual como mínimo debe ser muestreado en
un minuto.
• Haga un dibujo de la habitación y localizar los puntos de medición en forma
equidistante (de preferencia en la mayoría de los puntos críticos). La sonda del
contador de partículas debe localizarse en forma paralela al flujo de aire (vertical u
horizontalmente) el filtro HEPA. En zonas donde haya flujo de aire horizontal y
vertical a la vez, la sonda tiene que ir apuntando al techo.
El contador de partículas se utiliza siguiendo las recomendaciones del fabricante.
Cada vez que el contador se mueve la sonda en la habitación, la "demora inicial "
debe ser programado con un tiempo adecuado para la limpieza del tubo.
• La muestra de aire debe ser tomado a la altura de la actividad laboral (a menudo
entre el 0,8 a 1,2 m), a menos que sea imposible debido a la presencia de los
equipos.
Procedimiento
• Muestrear el aire en cada lugar,
• Para la clase C y D en reposo o en funcionamiento, el tiempo de
muestreo es de 1 min y el volumen de muestreo es 1 pie³.
• Para la clase A en reposo o en operación el tiempo de muestreo será
de al menos 35 min (con un contador de 1 CFM) según ISO 14644 -1:
1999 para partículas de 5 um
• Para la clase B en reposo el tiempo de muestreo será de al menos 25
min (con un contador de 1 CFM) según ISO 14644 -1: 1999 para
partículas de 5 um
• Los cálculos estadísticos de la clasificación se realiza de conformidad
con las recomendaciones de la "EN ISO 14644-1" en un nivel superior
de confianza de 95%.
Criterio de aceptación
• Clasificación de las áreas limpias
- Que el conteo de partículas estén dentro
de las especificaciones a un superior nivel
de confianza del 95% tras el cálculo
estadístico de la "ISO 14644-1: 1999 ".
- Las especificaciones para la clasificación
de partículas en suspensión en el aire de
áreas limpias, tal como se define en el
Eudralex Tomo IV, Anexo 1, 2008
Reportes
Conclusiones
¿Preguntas?

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Aseguramiento de la calidad I

Validación del sistema de control

Q.F. Wily Jara

Según la ISO 14644-1:2015

PROTECCIÓN DEL PROTECCIÓN DEL PROTECCIÓN DEL

Prevenir Proteger el Evitar

Prevenir Protección de Evitar

Aceptables Prevenir Evitar

Regla número uno de las BPM…

Proveer que las condiciones ambientales

Prueba de la operación del sistema HVAC contra

• Prueba de integridad de filtros HEPA

• Se utiliza para verificar que los filtros no

Techo La conexión (DI: 5-8mm) debe

Manguera UPSTREAM (100% de

Libre de fugas @ 0.01% con un escaneo de la superficie del filtro

• Recomienda los siguientes aerosoles:

• El desafío implica el uso de un aerosol polidisperso

• Confirma que el filtro ha sido apropiadamente instalado y no se han

(1)Puertos de control de acceso

(2) Toda operación del lado

•Anillo de difusión de aerosol

• La eficiencia de un filtro se refiere tan sólo a la capacidad de un determinado medio filtrante

• En el ensayo del fabricante, el medio filtrante se somete a una concentración de aerosol

➢ Medir volúmenes de los cuartos.

• Renovaciones / hora = caudal (cfm * 60)

Volumen del cuarto

➢ Comparamos con las recomendaciones

•Equipo centrado •Equipo No centrado

➢ EC-GMP: 2008; Para alcanzar los grados de aire B, C y

➢ FDA: 2004; Para clases 100,000 (ISO 8) áreas de

ISPE good practice Guide HVAC (Draft 2008)

Clasificación General Cambios de aire/h requerido

Área controlada no clasificada 15 - 20

¿Qué es un cambio de aire?

• Cambio de aire= el reemplazo de un

• CAH (cambios de aire por hora) =

¿Cuál de las configuraciones de suministro/retorno de aire eliminaría

Punto muerto Breve tiempo de

• La tasa de ventilación (tasa de cambios de aire) no garantiza un

Típico desempeño de la recuperación de

• Cr = Conteo promedio (partículas/volumen)

Tasa efectiva de ventilación

• Captura de contaminantes en la fuente

Los cambios de aire por hora están relacionados con

No siempre 90 ft/min . El flujo

FUENTE: Guidance for Industry Sterile Drug Products

•B.4.2.3 Uniformidad de la velocidad dentro de un área limpia

Cuando aparatos de producción y mesas de trabajo están

FUENTE: ISO 14644-3:2005

• Area Total de UDAF 8.64m2

•Puntos muestreo= 10(área m2)

Medida de la velocidad del aire

0,45 m/s ± 20%(90 pie/min ± 20%)

Cabinas de flujo laminar al nivel de trabajo

Flujos unidireccionales con cortinas Medido a partir de 15 cm debajo

• Un suministro de aire filtrado debe ser utilizado para mantener una

• El más ampliamente aceptado

• Dp ≥ 12,5 Pa(0,05 pulgadas de