MODULO 8:

Objetivos generales:

Dar a conocer los aspectos relevantes en la Autorización y Evaluación de Ensayos

Clínicos en vacunas.

Objetivos específicos:

 Buenas Practicas Clínicas.

 Tipos de Estudios en la investigación Clínica
 Características de los estudios clínicos de vacunas en seres humanos.
 Indicadores par evaluar el cumplimiento de este función por parte de la ANR.

Introducción.

El ensayo clínico es un experimento planificado cuyo objetivo es evaluar la eficacia de

intervenciones médicas o quirúrgicas. Se puede decir que un Ensayo Clínico es “toda
evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a través de su administración o
aplicación a seres humanos”, orientada a algunos de los siguientes fines:

1. poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o recoger datos referentes a su

absorción, distribución, metabolismo y excreción en el organismo humano.
2. Establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica o diagnostica
determinada.
3. Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad.

Buenas Practicas Clínicas (BPC)

Buena practica clínica es el nombre que ha sido acordado para una serie de
procedimientos o normas diseñados con le fin de evitar errores y fraudes, así como para
garantizar que los sujetos de una investigación clínica mantienen íntegros sus derechos
durante la misma

El primer código referente a la investigación en seres humanos nació como consecuencia

de los horrores de la experiencia nazi durante la segunda guerra: El código de Nuremberg
de 1947, en el se recogen unas reglas para la investigación con seres humanos de forma
ética. El código, diseñado para proteger la integridad del sujeto de investigación,
estableció condiciones para la conducta ética de la investigación en seres humanos,
destacando su consentimiento voluntario para la investigación.

La Declaración de Helsinki, formulada por la Asociación Médica Mundial en 1964, es el

documento internacional fundamental en el campo de la ética de la investigación
biomédica y ha influido en la legislación y códigos de conducta internacionales,
regionales y nacionales. La Declaración, revisada varias veces, más recientemente en el
año 2000, es una formulación integral sobre ética de la investigación en seres humanos.
Establece pautas éticas para los médicos involucrados en investigación biomédica, tanto
clínica como no clínica.

En 1978, por encargo del Congreso de los Estados Unidos se elaboró el informe Belmont
en el que se exponen los principios éticos básicos que se deben aplicar en la investigación
clínica con seres humanos.

El concepto surge como una iniciativa de la U.S. Food and Drug Administration (FDA)
para regular los procedimientos y garantizar la calidad de los estudios en los que
participan sujetos humanos. Estos estándares, publicados en 1977 en el Código de
Regulaciones Federales (21 CFR Parts 50 y 56) de la FDA incorporaron, además del
componente ético ya establecido en el Código de Nuremberg y en la declaración de
Helsinki, el concepto de Solidez Cientifica del estudio, y el de Integridad, Precisión y
calidad de los datos obtenidos en la investigación. En 1978 la FDA formula las
“Obligaciones para el investigador”, las primeras Directrices Europeas (Documento
III/3976/88) en julio de 1991, las Recomendaciones de BPC de la Organización
Mundial de la salud (OMS) en 1994 y las normas BPC de la Internacional Conference on
Harmonization (ICH) en 1997.

Existen a la fecha múltiples versiones de estas normas, en el documento “Buenas

Practicas Clínicas-Documento de las Américas”, presentado en la Cuarta Conferencia
Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica (Rep.
Dominicana, marzo 2005), se ha logrado armonizar procedimientos y requisitos,
unificando las normas a nivel Panamericano.

Principios éticos.
Toda investigación en seres humanos debiera realizarse de acuerdo con tres principios
éticos básicos: respeto por las personas, beneficencia y justicia. En
forma general, se concuerda en que estos principios que en teoría tienen igual fuerza
moral guían la preparación responsable de protocolos de investigación. Según las
circunstancias, los principios pueden expresarse de manera diferente, adjudicárseles
diferente peso moral y su aplicación puede conducir a distintas decisiones o cursos de
acción, sin embargo la aplicación de los principios éticos generales siempre deben estar
presentes en la investigación en seres humanaos.
El respeto por las personas incluye, a lo menos, dos consideraciones éticas
fundamentales:
 a) Respeto por la autonomía, que implica que las personas capaces de deliberar
sobre sus decisiones sean tratadas con respeto por su capacidad de
autodeterminación; y
b) Protección de las personas con autonomía disminuida o deteriorada, que implica
que se debe proporcionar seguridad contra daño o abuso a todas las personas
dependientes o vulnerables.
La beneficencia se refiere a la obligación ética de maximizar el beneficio y minimizar el
daño. Este principio da lugar a pautas que establecen que los riesgos de la investigación
sean razonables a la luz de los beneficios esperados, que el diseño de la investigación sea
válido y que los investigadores sean competentes para conducir la investigación y para
proteger el bienestar de los sujetos de investigación. Además, la beneficencia prohíbe
causar daño deliberado a las personas; este aspecto de la beneficencia a veces se expresa
como un principio separado, no maleficencia (no causar daño).
La justicia se refiere a la obligación ética de tratar a cada persona de acuerdo con lo que
se considera moralmente correcto y apropiado, dar a cada uno lo debido. En la ética de la
investigación es seres humanos el principio se refiere, especialmente, a la justicia
distributiva, que establece la distribución equitativa de cargas y beneficios al participar en
investigación.
En general, el proyecto de investigación debiera dejar a los países o comunidades de
bajos recursos mejor de lo que estaban o, por lo menos, no peor. Debiera responder a sus
necesidades y prioridades de salud, de modo que cualquier producto que se desarrolle
quede razonablemente a su alcance y, tanto como sea posible, dejar a la población en
mejor posición par obtener atención de salud efectiva y proteger su salud.

La justicia requiere también que la investigación responda a las condiciones de salud o a

las necesidades de las personas vulnerables. Las personas seleccionadas debieran ser lo
menos vulnerables posible para cumplir con los propósitos de la investigación. El riesgo
para los sujetos vulnerables esta más justificado cuando surge de intervenciones o
procedimientos que les ofrecen una esperanza de un beneficio directamente relacionado
con su salud. Cuando no se cuenta con dicha esperanza, el riesgo debe justificarse por el
beneficio anticipado para la población de la cual el sujeto específico de la investigación
es representativo.

Principios generales

En términos generales y a manera de resumen podemos decir que los principios y

normas de Buena Práctica Clínica se pueden agrupar en 3 categorías, y fueron creados
para estandarizar la calidad de los estudios de investigación clínica.

Principio Objetivo
Protección de los participantes Que los derechos, la integridad y la
confidencialidad de los sujetos estén
protegidos.
Solidez científica del estudio Que el diseño y el respaldo científico de los
estudios sean sólidos.
Integridad, precisión y calidad de la Que los datos y los resultados reportados
información del estudio en estos estudios sean creíbles y precisos

Protección de los Derechos de los Participantes

Para que estos derechos estén debidamente protegidos, se debe cumplir con los siguientes
elementos.

 Apego a los principios éticos: Todo estudio se debe realizar de acuerdo con los
lineamientos de la Declaración de Helsinki.
 Participación voluntaria: Libre de toda coacción y expresada en un Informe de
Consentimiento que explique en detalle la investigación y la posibilidad de retiro en
cualquier momento sin penalización.
 Riesgo aceptable: Los beneficios esperados para el sujeto y la sociedad deben superar
los riesgos y molestias predecibles a consecuencia del estudio. Los derechos, la
seguridad el bienestar del sujeto deben prevalecer por encima de los intereses de la
ciencia y la sociedad.
 Confidencialidad: La identidad y la privacidad de los participantes deben estar
debidamente protegidas.
 Supervisión: Un comité ético científico independiente (CEI) debe a[robar el protocolo
del estudio y vigilar su desarrollo.
 Atención medica: Las decisiones médicas y la atención de las posibles
complicaciones que ocurran serán responsabilidad del medico calificado que tiene a
su cargo el estudio.

Solidez Científica del Estudio

La solidez científica del estudio debe apoyarse en los siguientes elementos:

 Calidad del investigador: es preciso que el investigador a cargo haya recibido la

educación y cuente con la experiencia necesaria para conducir el estudio.
 Respaldo científico: La información básica, preclínica y clínica (cuando se cuente con
ella) debe sustentar adecuadamente el estudio propuesto.
 Diseño del protocolo: El estudio debe conducirse en estricto apego a un protocolo
claro, detallado y con un diseño apropiado.
 Calidad del producto de investigación: debe ser manufacturado, manejado y
almacenado de acuerdo con las normas de Buenas Prácticas de Manufactura.
 Recursos e infraestructura del centro: El sitio donde se conduce el estudio debe contar
con los recursos e infraestructura suficientes para cumplir con lo que establece el
protocolo y para resolver las posibles complicaciones que puedan sufrir los
participantes.

Integridad, Precisión y Calidad de la Información del estudio.

Para garantizar la calidad de los datos del estudio, este debe contar con:
 Mantenimiento adecuado de registros: Toda la información del estudio debe quedar
registrada y archivada, de manera que su veracidad y exactitud puedan ser
corroboradas en cualquier momento.
 Establecimiento de procedimientos: Que aseguren la calidad de cada aspecto del
estudio.

La estructura de la guía “Buenas Prácticas Clínicas _Documento de las Américas” esta

dividida en 8 partes:

Principios de BPC
Comité de Ética de Investigación/Comité Institucional (CEI/CRI)
Consentimiento Informado
Responsabilidades de Investigador
Responsabilidades del Patrocinador
Programa de Vigilancia del cumplimiento de las BPC por las Autoridades
Protocolo del Ensayo Clínico
Glosario de Términos
Anexos – Documentos Esenciales.

Cada una de estas partes desarrolla los objetivos, requisitos mínimos, documentos,
responsabilidades y obligaciones de cada uno de los organismos o responsables del
desarrollo clínico de un medicamento. Así, ya a titulo meramente descriptivo, la guía
define las siguientes obligaciones del Comité de Ética.
 Estructura y responsabilidades del CEI
 Composición del CEI
 Funciones y operaciones
 Procedimientos
 Registros.

En cuanto a las obligaciones del investigador se señalan las siguientes;

 Realizar el ensayo cumpliendo el protocolo.
 Explicar / comprobar el usos correcto del producto en investigación a cada sujeto.
 Dar al sujeto información oral y escrita concerniente al ensayo, y obtener el
consentimiento informado firmado y fechado por el sujeto previamente a su
participación.
 Garantizar que todas las personas implicadas respeten la confidencialidad de
cualquier información acerca de los sujetos del ensayo.
 Recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta.
 Facilitar el acceso a los datos / documentos originales para la monitorización del
ensayo, auditorias e inspecciones reguladoras.
 Notificar inmediatamente los acontecimientos adversos graves o inesperados al
promotor, etc.

En cuanto al promotor, entre otras la guía señala las siguientes obligaciones:

 Definir, establecer y asignar todas las funciones y obligaciones relacionadas con el
ensayo.
 Instaurar y mantener unos sistemas de garantía y control de calidad por medio de
Procedimientos Operativos Estandarizados (POS).
 Firmar junto al investigador protocolos y enmiendas.
 Seleccionar al investigador de acuerdo con sus capacidades y medios.
 Proporcionar toda la información básica y clínica disponible.
 Obtener la autorización – conformidad por escrito de autoridades reguladoras, CEI,
director del centro e investigador.
 Informar a investigadores, CEI y ANRs de todas las reacciones adversas al fármaco
que sean graves o inesperadas.
 Nombrar un monitor para asegurar que el ensayo se realiza y documenta
adecuadamente.
 Realizar auditorias para evaluar el cumplimiento del protocolo, POS, BPCs, y
requisitos reguladores.
 Manufactura, empaquetado, etiquetado, codificación, suministro y manejo del
producto en investigación, etc.

Las BPC han sido diseñadas para garantizar los derechos de los participantes y par evitar
errores y fraudes, uno de los aspectos que trata se refiere a las auditorias. La auditoria se
entiende como un examen independiente y sistemático de las actividades y documentos
relacionados con el ensayo, para determinar si las actividades evaluadas relacionadas con
el ensayo fueron realizadas, y si los datos fueron registrados, analizados y correctamente
comunicados, de acuerdo con el protocolo, los procedimientos normalizados de trabajo
del promotor, la buena practica clínica y los requisitos reguladores pertinentes

De tal manera que en una auditoria se revisan, entre otros los siguientes aspectos:
 Responsabilidades y delegaciones
 Documentación de aprobación
 Protocolo de estudio y enmiendas
 Recibo y control de dispensación del medicamento
 Cumplimiento del protocolo
 Proceso de información y documentos de consentimiento
 Verificación de los datos originales
 Notificación de reacciones adversas
 Archivo de los documentos del estudio.

Como ya se mencionó para cada una de las partes de la guía, se señalan los aspectos
necesarios a desarrollar y respetar.

Tipos de Estudios en la investigación Clínica

Los principales objetivos de la investigación epidemiológica son, por untado, describir la

distribución de las enfermedades y eventos de salud en poblaciones humanas y, por otro,
contribuir al descubrimiento y caracterización de las leyes que gobiernan o influyen en
estas condiciones. La epidemiología se emplea en las distintas ramas de la medicina
como una herramienta para el estudio de diferentes enfermedades o eventos relacionados
con la salud, especialmente cuando se busca evaluar la repercusión de estos en el ámbito
de al población. Así, es posible encontrar aplicaciones de al epidemiología tanto par
definir los mecanismos de transmisión de una enfermedad infecciosa como para evaluar
la respuesta médica organizada para contender con la misma o para evaluar el impacto,
en el ámbito poblacional, del desarrollo de resistencia a los diferentes tratamientos. El
principal objetivo de la epidemiología es desarrollar conocimiento de aplicación a nivel
poblacional, y por esta razón es considerada como una de las ciencias básicas de la salud
pública.
La información necesaria para cumplir con los objetivos de la investigación
epidemiológica, ya sea de tipo descriptivo o analítico, se deriva de la experimentación
con seres humanos o, más frecuentemente, de la observación directa de grupos
poblacionales. A pesar de que para la epidemiología es de interés principal derivar
conocimiento de aplicación poblacional, raramente estudia a la población en su conjunto.
Por ello, tanto para la experimentación con voluntarios como para la observación de
grupos poblacionales es necesario desarrollar estrategias muéstrales y de medición que
permitan, en primera instancia, estudiar subgrupos de la población y, en un segundo
termino, hacer extrapolaciones del conocimiento generado hacia el total de la población.
La validez de la información derivada de los estudios epidemiológicos depende de
manera importante de lo adecuado y apropiado de los métodos utilizados.
La aplicación del método científico, llevó al desarrollo de una serie de estrategias
epidemiológicas para el estudio de las enfermedades. Estas estrategias dieron origen a
diferentes tipos de estudios científicos, cuya capacidad y certeza para contestar las
preguntas científicas planteadas, varía de acuerdo con su diseño. Algunos de ellos se
limitan a describir las enfermedades y su historia natural; otros, en cambio permiten
establecer los factores que condicionan su aparición y comportamiento. Existe
finalmente, estudios más complejos que son capaces de probar hipótesis con un alto
grado de certeza.

Clasificación de los estudios

Los estudios epidemiológicos clásicamente se dividen en Experimentales y No

Experimentales. En los estudios experimentales se produce una manipulación de una
exposición determinada en un grupo de individuos que se compara con otro grupo en el
que no se intervino, o al que se expone a otra intervención. Cuando el experimento no es
posible se diseñan estudios no experimentales que simulan de alguna forma el
experimento que no se ha podido realizar.
Clasificación de los Estudios Científicos Según diseño.

OBSERVACIONALES EXPERIMENTALES
Descriptivos Analíticos
 Reporte de casos  Casos y Controles  Ensayo Clínico
 Serie de casos  Estudios de Cohorte  Meta-Análisis
 Estudios de Población  Experimentos
 Estudios de Registros Naturales
Médicos
 Encuestas de Incidencia,
prevalencia

Estudios descriptivos

Estos estudios describen la frecuencia y las características mas importantes de un

problema de salud. Los datos proporcionados por estos estudios son esenciales para los
administradores sanitarios así como para los epidemiólogos y los clínicos. Los primeros
podrán identificar los grupos de población más vulnerables y distribuir los recursos según
dichas necesidades y para los segundos son el primer paso en la investigación de los
determinantes de la enfermedad y la identificación de los factores de riesgo.

Los principales tipos de estudios descriptivos son: los estudios ecológicos, los estudios de
series de casos y los transversales o de prevalencia.

Estudios Ecológicos:
Estos estudios no utilizan la información del individuo de una forma aislada sino que
utilizan datos agregados de toda la población. Describen la enfermedad en la población
en relación a variables de interés como puede ser la edad, la utilización de servicios, el
consumo de alimentos, de bebidas alcohólicas, de tabaco, etc. estos estudios son el primer
paso en muchas ocasiones en la investigación de una posible relación entre una
enfermedad y una exposición determinada. Su gran ventaja reside en que se realizan muy
rápidamente, prácticamente sin coste y con información que suele estar disponible. Así
por ejemplo los datos demográficos y el consumo de diferentes productos se pueden
correlacionar con la utilización de servicios sanitarios, con registros de mortalidad y
registros de cáncer.

Presentan dos importantes limitaciones;

No pueden determinar si existe una asociación entre una exposición y una
enfermedad a nivel individual.
Incapacidad para controlar variables potencialmente confusotas.

Serie de casos:
Describen la experiencia de un paciente o un grupo de pacientes con un diagnostico
similar. En estos estudios frecuentemente se describe una característica de una
enfermedad o de un paciente, que sirven para generar nuevas hipótesis. Muchas veces
documentan la presencia de nuevas enfermedades o efectos adversos y en ese sentido
sirven para mantener una vigilancia epidemiológica.

Estos estudios aunque son muy útiles para formular hipótesis, no sirven para evaluar o
testar la presencia de una asociación estadística. La presencia de una asociación puede
ser un hecho fortuito. La gran limitación de este tipo de estudios es en definitiva la
ausencia de un grupo control.

Estudios transversales:
Este tipo de estudios denominados también de prevalencia, estudian simultáneamente la
exposición y la enfermedad en una población bien definida en un momento determinado.
Esta medición simultánea no permite conocer la secuencia temporal de los
acontecimientos y no es por tanto posible determinar si la exposición precedió a la
enfermedad o viceversa.
La realización de este tipo de estudios requiere definir claramente:
 La población de referencia sobre la que se desea extrapolar los resultados.
 La población susceptible de ser incluida en nuestra muestra delimitando claramente
los que pueden ser incluidos en dicho estudio.
 La selección y definición de variables por las que se va a caracterizar el proceso.
 Las escalas de medida a utilizar.
 La definición de caso.
Los estudios transversales se utilizan fundamentalmente para conocer la prevalencia de
una enfermedad o de un factor de riesgo.
Esta información es de gran utilidad para valorar el estado de salud de una comunidad y
determinar sus necesidades. Así mismo sirven como todos los estudios descriptivos para
formular hipótesis etiológicas.

ESTUDIOS ANALITICOS

Estudio de casos y controles:

Este tipo de estudio identifica a personas con una enfermedad (u otra variable de interés)
que estudiemos y los compara con un grupo control apropiado que no tenga la
enfermedad. La relación entre uno o varios factores relacionados con la enfermedad se
examina comparando la frecuencia de exposición a éste u otros factores entre los casos y
los controles.

A este tipo de estudio que es de los más utilizados en la investigación se le podría

describir como un procedimiento analítico, no experimental con un sentido retrospectivo,
ya que partiendo del efecto, se estudian sus antecedentes, en el que se seleccionan dos
grupos de sujetos llamados casos y controles según tengan o no la enfermedad.
Los grandes temas que se deben abordar al realizar un estudio de casos y controles son
después de la definición de caso, la selección de los controles y las fuentes de
información sobre la exposición y la enfermedad.

La selección de casos debe:

 Establecer de forma clara y explicita la definición de la enfermedad y los criterios de
inclusión.
 Los casos deben ser incidentes ya que los casos prevalentes:
1. Cambian sus hábitos en relación con la exposición
2. Los casos prevalentes pueden ser los sobrevivientes de casos incidentes y la
supervivencia puede estar relacionada con la exposición.

La selección del grupo control debe tener en cuenta:

 la función del grupo control es estimar la proporción de exposición esperada en un
grupo que no tiene la enfermedad.
 Los controles deben ser representativos de al población de donde provienen los casos.
Los casos y los controles no deben entenderse como dos grupos representativos de
dos poblaciones distintas, sino como dos grupos que proceden de una misma
población.
Los controles deben ser comparables a los casos en el sentido de haber tenido la misma
probabilidad de haber estado expuestos.

Estudio de cohortes;
En este tipo de estudio los individuos son identificados en función de la presencia o
ausencia de exposición a un determinado factor. En este momento todos están libres de al
enfermedad de interés y son seguidos durante un período de tiempo para observar la
frecuencia de aparición del fenómeno que nos interesa. Si al finalizar el período de
observación la incidencia de la enfermedad es mayor en el grupo de expuestos, podremos
concluir que existe una asociación estadística entre la exposición a la variable y la
incidencia de la enfermedad.
Los estudios de cohortes pueden ser prospectivos o retrospectivos dependiendo de la
relación temporal entre el inicio del estudio y la presencia de la enfermedad. En los
retrospectivos tanto la exposición como la enfermedad ya han sucedido cuando el estudio
se inició. En los prospectivos la exposición pudo haber ocurrido o no, pero desde luego lo
que aún no ha sucedido es la presencia de la enfermedad. Por tanto se requiere un período
de seguimiento en el futuro para determinar la frecuencia de al misma.

Las ventajas y limitaciones de estos tipos de estudio se resumen en la siguiente tabla.

Estudios Transversales
Ventajas Limitaciones
 Fáciles de ejecutar  Por si mismos no sirven para la
 Relativamente poco costosos investigación causal
 Se pueden estudiar varias enfermedades  Nos son útiles en enfermedades raras
y/o factores de riesgo a la vez.  Posibilidad de sesgos de información y
 Caracterizan la distribución de la selección
enfermedad respecto a diferentes
variables.
 Precisan poco tiempo para su ejecución
 Útiles en la planificación y
 Administración sanitaria (Identifican el
nivel de salud, los grupos vulnerables y
la prevalencia)
Estudios de Casos y Controles
Ventajas Limitaciones
 Relativamente menos costosos que los  No estiman directamente la incidencia
estudios de seguimiento  Facilidad de introducir sesgos de
 Corta duración selección y/o información.
 Aplicaciones para el estudio de  La secuencia temporal entre exposición
enfermedades raras y enfermedad no siempre es fácil de
 Permite el análisis de varios factores de establecer
riesgo para una determinada
enfermedad.
Estudios de cohorte
Ventajas Limitaciones
 Estiman incidencia.  Costo elevado
 Menor posibilidad de sesgos en la  Dificultad en la ejecución
medición de la exposición  No son útiles en enfermedades raras.
 Requieren generalmente un tamaño
muestral elevado.
 El paso del tiempo puede introducir
cambios en los métodos y criterios
diagnósticos.
 Posibilidad de perdida en el
seguimiento.

ESTUDIOS EXPERIMENTALES

En los estudios experimentales el investigador manipula las condiciones de la

investigación. Este tipo de estudios se utilizan para evaluar la eficacia de diferentes
terapias, de actividades preventivas o para la evaluación de actividades de planificación y
programación sanitarias. Como en los estudios de seguimiento los individuos son
identificados en base a su exposición, pero a diferencia de estos, en los estudios
experimentales es el investigador el que decide la exposición. El gran control que se tiene
sobre el diseño facilita la interpretación de las asociaciones como causales.
Los estudios experimentales pueden ser considerados:
1. Terapéuticos, se realizan con pacientes con una enfermedad específica y
determinan la capacidad de un agente o un procedimiento para disminuir
síntomas, para prevenir la recurrencia o para reducir el riesgo de muerte por dicha
enfermedad.
2. Los preventivos, evalúan si un agente o procedimiento reduce el riesgo de
desarrollar una enfermedad. Por ello los estudios experimentales preventivos se
realizan entre individuos sanos que están en riesgo de desarrollar una enfermedad.
 Esta intervención puede ser sobre una base individual o comunitaria a toda una
población determinada.

Ensayo Clínico:
El ensayo clínico es un experimento planeado y comparativo que busca determinar la
relación causa-efecto, al realizar una intervención en un sujeto humano. Es el arma más
poderosa con que cuenta la epidemiología para comparar la eficacia y seguridad de los
diferentes tratamientos médicos. La validez de este estudio radica fundamentalmente en
que el proceso aleatorio haga los grupos comparables en las variables más relevantes en
relación al problema a estudiar. El diseño del estudio debe contemplar básicamente:
 La ética y justificación del ensayo
 La población susceptible de ser estudiada
 La selección de los pacientes con su consentimiento a participar
 El proceso de aleatorización
 La descripción minuciosa de la intervención
 El seguimiento exhaustivo que contemple las perdidas y los no cumplidores
 La medición de la variable final.
 La comparación de los resultados en los grupos de intervención y control.

Historia del ensayo clínico

1747 James Lind Ensayo clínico para el tratamiento del escorbuto
1923 Ronald A. Fisher Distribución aleatoria de sujetos en investigación
1931 Amberson, JB Primer ensayo clínico randomizado: Sanocrisina
vs. Placebo en tuberculosis
1946 Sir Austin Bradford Primer ensayo clínico moderno: Estreptomicina
versus placebo en tuberculosis
1951 Austrian Robert Primer ensayo clínico publicado en los Estados
Unidos: Penicilina en neumonía neumococcica

Ensayos de campo:
Tratan con sujetos que aún no han adquirido la enfermedad o con aquellos que están en
riesgo de adquirirla y estudian factores preventivos de enfermedades como pueden ser la
administración de vacunas o el seguimiento de dietas.
Ensayos comunitarios: Incluyen intervenciones sobre bases comunitarias amplias. Este
tipo de diseños suelen ser cuasi-experimentales (existe manipulación pero aleatorización),
en los que una o varias comunidades recibirán la intervención, mientras que otras servirán
como control.

Meta-análisis
La búsqueda de respuestas contundentes a interrogantes científicas no resueltas, dio
lugar al desarrollo del meta-análisis. Esta técnica consiste en el análisis estadístico de una
colección de resultados de varios ensayos clínicos, con el propósito de integrarlos. De
esta manera permite acumular resultados de ensayos previos, aumenta el tamaño de al
población en estudio, disminuye el error del azar y ofrece la oportunidad de obtener una
buena significación clínica y estadística en los resultados.
Esto puede representar un logro muy importante, cuando la diferencia en los resultados
entre el grupo tratado y el grupo control no es muy significativa.
El método entraña grandes dificultades, pues requiere que los ensayos escogidos sean lo
suficientemente similares para que sus datos sean comparables. Esto implica que el tipo
de intervención, las poblaciones en estudio y los efectos evaluados, sean homogéneos.
Otra dificultad muy importante es el sesgo de publicación. Existe una tendencia a
publicar aquellos estudios con resultados positivos y a no publicar los que tienen
resultados negativos. Esta tendencia hace que las fuentes de información a las que
tenemos acceso no reflejen la realidad de las investigaciones realizadas sobre el tema.
En conclusión, el meta-análisis solo afirma o rechaza las hipótesis surgidas de los
ensayos clínicos que analiza y, en muchas ocasiones, solo genera una hipótesis que
requiere comprobación mediante un ensayo clínico cuidadosamente diseñado.

Características de los estudios clínicos de vacunas en seres humanos

las vacunas difieren de los medicamentos terapéuticos en primer lugar por la naturaleza
biológica, y por lo tanto intrínsecamente , de los productos propiamente dichos, las
materias primas utilizadas en su producción, y los métodos biologicos utilizados en los
ensayos. Esto hace que su investigación, desarrollo, fabricación, control y reglamentación
exijan conocimientos y procedimientos especiales.

Las vacunas tienen la particularidad de que por lo general se administran a grandes

grupos de personas sanas, en su mayoría lactantes, en el marco de programas nacionales
de inmunización; por esta razón, la inocuidad y la calidad revisten la mayor importancia.
En la mayoría de los casos pueden producirse reacciones adversas leves, pero éstas no
ponen en entredicho la ventajosa relación entre los riesgos y los beneficios que tiene la
vacunación.

Cada nueva vacuna o combinación de ellas deben ser cuidadosamente sometidas a

ensayos clínicos y las pruebas y las especificaciones pueden variar para cada producto.

Las ANRs deben tener la facultad legal que los ensayos clínicos puedan iniciarse y
efectuarse sólo con su autorización y de conformidad con las BPC. Una de las funciones
de la ANR debe ser examinar protocolos y, cuando sea necesario para proteger la
seguridad del público, exigir la revisión de protocolos o la interrupción del ensayo.

Evaluación clínica de vacunas

Antes de iniciar los estudios clínicos es necesario tener un profundo conocimiento de la
epidemiología, del patógeno o la enfermedad de interés presente en la población de
estudio. Tales estudios definen la incidencia de la enfermedad, la proporción de personas
infectadas que han desarrollado clínicamente la enfermedad así como también el riesgo
de transmisión. La comprensión de todos los aspectos clínicos de la enfermedad,
optimización de los criterios de diagnostico, definición de grupos de alto riesgo,
usualmente definidos por edad, genero, grupos étnicos, geográficos, características
sociales o estaciónales, son esenciales para garantizar una adecuada evaluación de la
vacuna.
Estudios de seroprevalencia también deberían ser comprometidos donde un apropiada
evaluación de poblaciones de riesgo y la evaluación de potenciales mecanismos de
protección tales como la presencia de anticuerpos maternos. Esto es particularmente
importante en la evaluación de vacunas atenuadas in niños porque preexistentes
anticuerpos maternos pueden impedir la infección con cepas de vacunas atenuadas. La
determinación del tamaño de la muestra poblacional y la duración del estudio deben ser
determinadas estadísticamente, los resultados de de eficacia y seguridad deben ser
manejados requieren un claro conocimiento de la incidencia de la enfermedad así como
también la incidencia de reacciones adversas, incluyendo aquellas especificas al tipo
salvaje del patógeno.

Todos los Estudios clínicos deben adherir a los estándares descritos en las Buenas
practicas Clínicas relativas a los estudios en productos farmacéuticos pues los principios
generales son aplicables a las vacunas, sin embargo en el caso de las vacunas existen
aspectos particulares que demanda especiales consideraciones tales como:

 Las vacunas son administradas principalmente a individuos sanos, generalmente

población pediátrica.
 Las vacunas son dadas para prevenir enfermedades por lo que los límites de
tolerancia de eventos adversos son estrechos.
 Las vacunas son productos biológicos que son sustancias altamente complejas
derivadas de materiales vivos y algunas veces son parte de organismos vivos,
requiriendo ensayos especiales para asegurar su calidad y seguridad en base de lote a
lote.

La consistencia de la producción de los lotes de vacunas usadas en los estudios clínicos

deberá ser demostrada y bien documentada. Estos lotes deberán ser adecuadamente
representativos de la formulación que se comercializará

Estudios Fase I

Antes de dar inicio a este tipo de estudios se deberá contar con parámetro de
inmunogenicidad y eficacia obtenidos de estudios bien diseñado en modelos animales si
estos fueran posible. Sin embrago si tales modelos no están disponibles, datos relevantes
de alternativas o ensayos in Vitro pueden ser considerados y entregar pruebas que
soporten el plan de desarrollo de ensayos clínicos propuesto.
Los estudios Fase I, deberán ser emprendidos para definir seguridad y reactogenicidad de
los candidatos vacunales así como también información preliminar de inmunogenicidad.
La dosis y método de administración deberá también ser evaluada con respecto a estos
parámetros.
Generalmente los estudios Fase I son de pequeña escala y el foco principal es la
determinación de tolerancia clínica y seguridad.
Todos los estudios Fase I, deberán ser cuidadosamente monitoreados y conducidos en
ambientes de investigación con un adecuado soporte de laboratorio. Estos estudios son
usualmente de diseño abiertos, no randomizados con grupo control. Sin embargo la
necesidad de estos E. Clínicos es reconocida en orden de tener al menos una comparación
de inter currente de inducción de experiencias adversas comunes con no-vacunas. En la
medida de lo posible , el uso concomitante de tras vacunas o agentes terapéuticos deberá
evitarse en orden de optimizar la evaluación de seguridad.. Estudios fase I deberán ser
conducidos en grupos de poblaciones y de edad debido a diferencias en, por ejemplo,
dosis seguridad, esquema de vacunación, ruta de administración o riesgo de enfermedad.
Un corto periodo de evaluación en un centro de investigación clínica o una clínica
cercana, o un servicio con ambiente hogareño cercano a los monitores es recomendable.
Estudios Fase I menos intensivos podrían involucrar visitas diarias de evaluación por
parte de una enfermera al hogar o servicio o requieren retornara a la clínica en forma
diaria para una visita de evaluación.

Vacunas vivas atenuadas (virales o bacterianas) potencialmente pueden causar

infecciones clínicamente significativas en los vacunados o contactos. Una de las
principales preocupaciones en la evaluación de vacunas vivas atenuadas es la posible
excreción del agente, transmisión a los contactos, estabilidad genética y reversión a un
estado más virulento. Por lo tanto requieren intensivas y estrechas investigaciones en los
sitios de monitoreo clínico. Estudios iniciales de las vacunas atenuadas deberán ser
orientados a evaluar de manera preliminar, rango de dosis, respuesta inmune, signos
clínicos de infección y reactogenicidad (inmediatamente, y seguimiento),. Estudios Fase I
pueden proveer información preliminar sobre excreción, características de reversión,
transmisión de contactos y estabilidad genética.

Estudios Fase I pueden entregar datos para diseñar estudios clínicos de las siguientes
fases.

Estudios Fase II