ACTUALIZACIÓN

Afectación respiratoria en las enfermedades

inmunomediadas sistémicas. Enfermedad
pulmonar intersticial difusa y enfermedades
autoinmunes sistémicas
A. Castillo Durán, A. Jaureguízar Oriol y J. Rigual Bobillo*
Servicio de Neumología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Enfermedades pulmonares Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) están formadas por un conjunto heterogéneo
intersticiales difusas de entidades de diferentes etiologías. Entre ellas, uno de los grupos más importantes por gravedad y fre-
- Enfermedades del tejido cuencia son las EPID secundarias a enfermedades autoinmunes sistémicas. Las enfermedades del tejido
conectivo (ETC) o conectivopatías son un grupo de patologías de base autoinmune con repercusión sis-
conectivo
témica. La EPID aparece con una frecuencia variable en cada una de ellas, aunque cuando lo hace suele
- Autoinmune tener importantes implicaciones en la gravedad del cuadro y en el pronóstico. En esta actualización tra-
- Neumonía intersticial taremos de explicar los diferentes tipos de EPID, en sus formas inflamatorias y de predominio fibrótico,
no específica que surgen de manera secundaria a los principales tipos de ETC conocidas, así como su aproximación
diagnóstica y terapéutica.
- Neumonía intersticial usual

Keywords: Abstract
- Diffuse interstitial lung Respiratory involvement in systemic immune-mediated diseases. Diffuse
diseases interstitial lung disease and systemic autoimmune diseases
- Connective tissue diseases Diffuse interstitial lung diseases (DILD) comprise a heterogeneous set of diseases of different etiologies.
- Autoimmune Among them, one of the most important groups for their severity and frequency are DILD secondary to
systemic autoimmune diseases. Connective tissue diseases (CTD), or connectopathies, are a group of
- Nonspecific interstitial
diseases with an autoimmune basis with systemic repercussions. DILD appears with a varying frequency
pneumonia
in each of them, although when it does, it tends to have important implications on the severity of the
- Usual interstitial pneumonia symptoms and prognosis. In this update, we will attempt to explain the different types of DILD, in its
inflammatory and predominantly fibrotic forms, that emerge secondarily to the main types of known CTD
as well as their diagnostic and therapeutic approach.

Introducción. El sistema inmune el tiempo y la aparición de fibrosis tisular, pudiendo o no

coexistir ambas en el mismo paciente. Dichas entidades están
y el aparato respiratorio generadas por un mecanismo de origen autoinmune que
provoca, en última instancia, acúmulos de colágeno y daños
Las enfermedades del colágeno o enfermedades del tejido
en los tejidos afectados, con la consecuente pérdida de fun-
conectivo (ETC) son un grupo heterogéneo de patologías
ción del órgano diana.
autoinmunes de carácter sistémico, cuyas características co-
El sistema inmune, desde el nacimiento, se encarga de
munes son fundamentalmente la inflamación perpetuada en
discernir entre lo propio y lo ajeno. Este sistema lo compo-
nen la inmunidad innata, que interviene como una primera
*Correspondencia línea de defensa de manera directa a través del sistema fago-
Correo electrónico: [email protected] cítico (neutrófilos, monocitos y macrófagos), las células cito-

Medicine. 2022;13(64):3781-90 3781

PATOLOGÍA RESPIRATORIA (II)

TABLA 1
Frecuencia y tipo de enfermedad pulmonar intersticial difusa en las principales enfermedades del tejido conectivo

EPID AR ES PM/DM EMTC SS LES

Incidencia +++ ++ ++ +++ + Inusual
Tipo NIU (50%-60%) NINE (80%-90%) NINE, NO, NIU, DAD NINE NINE (28%-60%)
NINE, NO, NID NIU (10%-20%) NIL (20%)
AR: artritis reumatoide; DAD: daño alveolar difuso; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; ES: esclerosis sistémica; LES: lupus eritematoso sistémico; NID: neumonía intersticial descamativa;
NINE: neumonía intersticial no específica; NIU: neumonía intersticial usual; NO: neumonía organizada; PM/DM: polimiositis/dermatomiositis; SS: síndrome de Sjögren. Adaptada de Mathai SC, et al2.

tóxicas: natural killer (NK) o células secretoras como los eo- No es infrecuente que la EPID sea la primera manifes-
sinófilos, basófilos y mastocitos, y la inmunidad adaptativa, tación de una ETC5. Por ello, una vez detectada una EPID,
que produce una respuesta más potente y con capacidad de es siempre necesario considerar la posibilidad de que la etio-
memoria. Todas estas células y los mediadores por los que se logía sea autoinmune, es decir, la posibilidad de que la
relacionan actúan en un estrecho equilibrio que lleva al co- EPID haya aparecido en el contexto de una ETC aún no
rrecto funcionamiento del sistema. Una descompensación en diagnosticada. Entre la batería de pruebas necesarias para
esta tarea es, en última instancia, la causa de las ETC. Estas comenzar el abordaje diagnóstico de una afectación inters-
enfermedades pueden afectar al aparato respiratorio, a nivel ticial pulmonar es muy importante realizar una detallada
de la vía aérea, la vasculatura pulmonar, la pleura, los múscu- historia clínica que incluya la búsqueda de signos y sínto-
los respiratorios o, más frecuentemente, a nivel del espacio mas de ETC, así como realizar una detección serológica de
intersticial del parénquima pulmonar en forma de enferme- estas patologías.
dad pulmonar intersticial difusa (EPID)1. La aparición de EPID en el contexto de una ETC tiene
En esta actualización nos centraremos en la EPID que gran relevancia clínica y un importante impacto en el pro-
surge de manera inmunomediada, es decir, en el seno de una nóstico y la supervivencia del paciente6, por lo que resultará
alteración autoinmune derivada de una ETC. La EPID puede fundamental el correcto abordaje de esta patología y la cola-
aparecer en la gran mayoría de las ETC conocidas, aunque la boración y aplicación de conocimientos en un mismo equipo
incidencia varía considerablemente en función de la patología multidisciplinar que incluya la figura del neumólogo, el reu-
en cuestión (tabla 1)2. Cabe destacar la frecuencia con que la matólogo o el especialista en enfermedades autoinmunes
EPID aparece en la ETC como la artritis reumatoide (AR), sistémicas, el radiólogo y el anatomopatólogo, entre otros7.
la esclerosis sistémica (ES), las miositis inflamatorias idiopáti- En cuanto al tratamiento farmacológico de cualquier
cas (polimiositis/dermatomiositis —PM/DM—) y la enferme- EPID secundaria a ETC, cabe diferenciar los fármacos in-
dad mixta del tejido conectivo (EMTC). Menos frecuente será munomoduladores, cuya diana es precisamente la inflama-
la aparición de EPID en otras patologías autoinmunes como ción propia de la disregulación del sistema inmune, de los
el síndrome de Sjögren (SS) y el lupus eritematoso sistémico fármacos antifibróticos, enfocados al tratamiento de las
(LES). Es importante remarcar que en un sujeto que padezca EPID fibróticas progresivas. También es fundamental en-
una ETC, la EPID puede aparecer de manera primaria, como tender que para la gran mayoría de las EPID-ETC no exis-
un signo más de la afectación por la propia ETC, o de manera ten ensayos clínicos grandes y correctamente diseñados que
indirecta, como consecuencia de la toxicidad pulmonar gene- permitan establecer fuertes recomendaciones a favor de uno
rada por determinados fármacos inmunomoduladores em- u otro fármaco, por lo que las guías internacionales de trata-
pleados para tratar dicha ETC. miento de EPID-ETC basan sus recomendaciones en la lite-
En ocasiones, la patología intersticial pulmonar aconte- ratura disponible, especialmente en series de casos descritos
cerá en un contexto clínico o serológico que nos haga sospe- y documentos de consensos de expertos
char de manera estrecha un origen autoinmune sistémico,
pero que no cumple criterios estrictos de ninguna de las
ETC conocidas y descritas hasta el momento. Es por ello Enfermedad pulmonar intersticial difusa
que en los últimos años se ha establecido la definición de
IPAF (interstitial pneumonia with autoimmune features)3.
inmunomediada. Diagnóstico
La principal herramienta para detectar la EPID en la ac-
tualidad es la tomografía computarizada de tórax de alta reso- Sospecha clínica
lución (TACAR), aunque en ocasiones será necesario re-
currir a la toma de muestra histológica mediante biopsia Para realizar un correcto diagnóstico de EPID inmunome-
pulmonar para determinar su presencia o identificar el tipo diada que aparece secundaria a una ETC, resulta fundamen-
de afectación en los casos en los que la radiología genere tal un adecuado grado de sospecha clínica. La relación
dudas. Aunque las manifestaciones radiológicas intersticiales EPID-ETC puede darse en dos supuestos: un sujeto que
pulmonares en el contexto de una ETC son diversas, se padezca una determinada ETC conocida puede desarrollar
acepta como más frecuente el patrón tipo neumonía intersti- una afectación pulmonar secundaria a dicha patología, o un
cial no específica (NINE). No obstante, esto no aplica, por sujeto puede desarrollar una EPID que actúe como presen-
ejemplo, a la AR, en la que será más frecuente encontrar una tación de una determinada ETC no conocida previamente.
afectación pulmonar en patrón de neumonía intersticial Un adecuado grado de suspicacia por parte del clínico es
usual (NIU)4. fundamental en ambos supuestos para realizar una correcta

3782 Medicine. 2022;13(64):3781-90

 AFECTACIÓN RESPIRATORIA EN LAS ENFERMEDADES INMUNOMEDIADAS SISTÉMICAS. ENFERMEDAD PULMONAR
INTERSTICIAL DIFUSA Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS

TABLA 2
Anticuerpos relacionados con las principales enfermedades del tejido
conectivo, patrón de presentación y frecuencia

Autoanticuerpo Patrón Frecuencia (%)

Lupus eritematoso sistémico
Anti-dsDNA Periférico 50-70
Anticurerpo anti-Sm Moteado 15-30

Esclerosis sistémica
Anti-Scl-70 Homogéneo, moteado 30
Anticentrómero Moteado 20-30
Anti-RNA polimerasa Nucleolar, moteado 5-20

Polimiositis/dermatomiositis
Fig. 1. Fenómeno de Raynaud. Tomada de Devgire V, et al10. Anti-ARS Citoplasmático 25-30
Anti-Jo-1 Citoplasmático <5
Anti-PL-7 Citoplasmático <5
aproximación diagnóstica y terapéutica. Es muy importante Anti-PL-12 Citoplasmático <5
realizar una historia clínica detallada y una exploración física Anti-EJ Citoplasmático <5
completa que pueda orientar nuestro diagnóstico8,9. Anti-OJ Citoplasmático <5
Signos clínicos que acompañen a la afectación pulmonar, Anti-KS Citoplasmático <5
como el fenómeno de Raynaud (fig. 1), deben orientarnos de Anti-MDA5 Citoplasmático 20-35 de dermatomiositis
manera obligada hacia la búsqueda del origen autoinmune en
Síndromes overlap
el seno de una ETC10. Otros signos clínicos que deben ha- Anti-U1RNP Moteado 100 (EMTC)
cernos sospechar una posible ETC que explique el origen de Anti-Ku Moteado 30 de los SSc-PM
la EPID son el engrosamiento cutáneo, especialmente en las Anti-PM-Scl Nucleolar 10 de los SSc-PM
manos, las telangiectasias, la esclerodactilia o dedos en garra,
Síndrome de Sjögren
las artralgias o poliartralgias y la artritis, así como la rigidez
Anti-SS-A/Ro Moteado, citoplasmático 50-70
articular matutina, la pérdida de peso no intencionada, la
Anti-SS-B/La Moteado 20-30
presencia de focos febriles intermitentes, el reflujo gastro-
esofágico (RGE) refractario al tratamiento convencional, la Vasculitis
sensación de excesiva sequedad a nivel oftalmológico o de MPO-ANCA Negativo 30-50

la mucosa oral o la debilidad y dolor muscular sin claro des- PR3-ANCA Negativo 50-90

encadenante. ANCA: anticuerpos antineutróflo citoplasmático; EMTC: enfermedad mixta de tejido

conectivo; LES: lupus eritematoso sistémico; PM/DM: polimiositis/dermatomiositis;
SSc-PM: síndrome overlap esclerosis sistémica-polimiositis; PM/DM: polimiositis
dermatomiositis. Adaptada de Kondoh Y, et al13.

Autoanticuerpos
dos contra antígenos extraíbles del núcleo (ENA); el factor
La confirmación serológica, fundamentalmente mediante la reumatoide (FR) y el anticuerpo antipéptido cíclico citruli-
detección de autoanticuerpos, resulta fundamental para esta- nado (anti-CPP); los anticuerpos propios del perfil de mio-
blecer un diagnóstico etiológico autoinmune en una deter- sitis inflamatorias idiopáticas; los anticuerpos anticitoplas-
minada EPID. No obstante, debemos tener claro que todo ma de neutrófilos (ANCA) y las enzimas musculares como la
hallazgo serológico de carácter autoinmune solo puede ser CPK o la aldolasa. En la tabla 2 podemos encontrar los auto-
interpretado en un contexto clínico conocido y nunca de ma- anticuerpos específicos para cada una de las principales
nera aislada. Es importante destacar que tampoco hay un ETC, así como el patrón de presentación que asocian y la
claro consenso acerca de cuándo ni cómo realizar este estu- frecuencia con la que aparecen13.
dio serológico, aunque disponemos de algunas recomenda-
ciones con evidencia de consenso de expertos11.
Aunque no existen recomendaciones específicas acerca Radiología
de la primera aproximación diagnóstica serológica que se
debe realizar en el estudio de una EPID en el contexto de Las pruebas de imagen que usaremos para el detección y ca-
una ETC, bajo nuestro punto de vista, una batería inicial racterización de estas patologías son principalmente la radio-
analítica con la que realizaríamos un detección de la gran grafía de tórax y la TACAR.
mayoría de las ETC que puedan estar causando la afecta-
ción pulmonar intersticial de nuestro paciente debería en- Radiografía simple de tórax
globar al menos: los anticuerpos antinucleares (ANA), el Entre los beneficios de la radiografía de tórax se encuentra
American College of Rheumatology (ACR) sugiere marcar su fácil accesibilidad, su rentabilidad económica y su baja tasa
el umbral de positividad para ANA en valores superiores al de radiación. No obstante, la radiografía convencional es, en
título de 1/160, pues hasta un 20% de la población sin pato- muchos casos, insuficiente para detectar estadios leves e ines-
logía autoinmune de ninguna índole puede tener estos anti- pecífica para caracterizar de una manera correcta el tipo de
cuerpos positivos a título más débil12; los anticuerpos dirigi- afectación intersticial que padece el paciente.

Medicine. 2022;13(64):3781-90 3783

 PATOLOGÍA RESPIRATORIA (II)

Tomografía computarizada de alta resolución torácica

Es por ello que, para una correcta valoración, en la inmensa
mayoría de casos será necesario profundizar en el estudio
radiológico con una TACAR torácica. La TACAR torácica,
que se emplea desde hace décadas para el estudio de la enfer-
medad intersticial pulmonar, utiliza cortes trasversales finos
(inferiores a 2 mm de grosor), con una separación entre ellos
de 10-20 mm, con los que recompone la delicada trama del
parénquima e intersticio pulmonar.
Para la realización de la TACAR, el paciente debe colo-
carse en decúbito supino y efectuar una inspiración profun-
da. En líneas generales, es recomendable realizar también
cortes en espiración que ayuden a valorar la presencia de Fig. 3. Ecografía pulmonar en modo B, donde se observan líneas B (estrellas) que
atrapamiento aéreo14. parten de la pleura (flecha).
Esta técnica se ha ido depurando con el paso de los años,
con el objetivo de mejorar la calidad de imagen, aportando al
paciente la menor cantidad de radiación posible15. Tanto es así zada durante décadas en patología pleural y torácica y, en los
que, en la mayoría de las ocasiones, las imágenes obtenidas por últimos años, se está comenzando a aplicar a la patología in-
TACAR, interpretadas en el adecuado contexto clínico, nos tersticial pulmonar18. Básicamente, mediante ecografía toráci-
permitirán alcanzar un diagnóstico morfológico del tipo de ca podemos encontrar líneas B de Kerley definidas como lí-
EPID-ETC sin necesidad de realizar una biopsia pulmonar. neas hiperecogénicas perpendiculares a la pleura, en un
La TACAR permite, a su vez, determinar el área de ma- número mayor de 3 en un mismo espacio intercostal, que se
yor rentabilidad para tomar una biopsia pulmonar en los ca- desplazan al compás de la inspiración/espiración sin llegar a
sos que así se decida, así como monitorizar la evolución del desaparecer de la pantalla (fig. 3). Este signo refleja la ausencia
paciente, es decir, comparar la extensión en futuros exáme- de aireación en el parénquima pulmonar causado por el depó-
nes durante el seguimiento médico16. sito de colágeno o por la acumulación de líquido. No obstante,
Los patrones radiológicos detectados por TACAR que más a pesar de que son varios los estudios que demuestran la utili-
frecuentemente aparecen en el estudio de las EPID secundaria a dad de la ecografía torácica aplicada a las EPID-ETC, espe-
ETC traducen una patología inflamatoria en el parénquima cialmente como método de cribado, aún son varias las limi-
pulmonar. Fundamentalmente observaremos un patrón radioló- taciones que conlleva, como por ejemplo la dificultad que
gico de NINE, aunque también aparecerán otras formas con ofrece la técnica para clasificar el tipo de EPID o para valo-
menor frecuencia como la neumonía organizada (NO) o la NID. rar su extensión, especialmente si lo comparamos con la to-
No obstante, las ETC pueden generar también formas de afec- mografía computarizada torácica.
tación mixtas inflamatorias-fibróticas o incluso puramente fibró-
ticas en patrón de NIU, como se puede observar en la figura 217.
Pruebas de función respiratoria
Ecografía torácica
Otra técnica de imagen, aunque no tan extendida como las Además del estudio serológico y de imagen, una evaluación
anteriores, es la ecografía torácica. Esta técnica ha sido utili- inicial de la EPID asociada a ETC requiere de realización de
pruebas de función respiratoria (PFR). Son el principal mé-
todo para clasificar la gravedad del cuadro y orientar en el
A B pronóstico, y son una herramienta sencilla y no invasiva de la
que nos valemos para la monitorización y el seguimiento de
la evolución del paciente.
El patrón más frecuente será el restrictivo. Observare-
mos un descenso de los volúmenes pulmonares como conse-
cuencia de la afectación del parénquima pulmonar a nivel del
espacio intersticial. Se verá disminuida la capacidad pulmo-
nar total (TLC) y la capacidad vital forzada (CVF), encon-
trándose respetado el cociente volumen espiratorio máximo
en el primer segundo (FEV1)/CVF. Esta afectación a nivel
del espacio intersticial también repercutirá en la capacidad de
difusión de monóxido de carbono (DLCO). La afectación
de la DLCO se ve afectada de manera más precoz que cual-
Fig. 2. Ejemplos de tomografía axial computarizada de alta resolución (TACAR) en quier otro parámetro funcional y es más sensible que la CVF
la enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID). A. TACAR en patrón de neumo- para predecir la presencia de EPID19.
nía intersticial usual: gradiente apicobasal, afectación heterogénea, panal de Estudios como el realizado por Antoniou et al.20 observa-
abeja (flecha), bronquiectasias de tracción. B. TACAR en patrón de neumonía in-
tersticial no específica. No hay gradiente apicobasal evidente, afectación homo- ron una relación directa entre la extensión radiológica de la
génea y opacidades en vidrio deslustrado. Adaptada de Mueller-Mang C, et al17. EPID en la TACAR de tórax y la afectación en las PFR.

3784 Medicine. 2022;13(64):3781-90

 AFECTACIÓN RESPIRATORIA EN LAS ENFERMEDADES INMUNOMEDIADAS SISTÉMICAS. ENFERMEDAD PULMONAR
INTERSTICIAL DIFUSA Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS

Aún no existe un consenso claro acerca del intervalo con Anatomía patológica
el que deben ser solicitadas las PFR en pacientes con EPID
secundaria a ETC, ya que dependerá del tipo de afectación y
Pese a que la anatomía patológica no sea estrictamente im-
de su gravedad21. No obstante, el OMERACT ctd-ild Wor-
prescindible para el diagnóstico de una EPID-ETC, en algu-
king Group propone establecer una progresión funcional sig-
nos casos sí será necesaria la toma de muestra histológica
nificativa en EPID secundaria a ETC cuando exista un des-
mayor por biopsia pulmonar quirúrgica que permita un co-
censo en los últimos 6 meses mayor o igual al 10% del valor
rrecto diagnóstico multidisciplinar que integre el aspecto
predicho en la cifra de CVF o entre el 5%-10% si se acom-
clínico, radiológico y anatomopatológico. No es posible rea-
paña de un decremento mayor o igual al 15% del DLCO22.
lizar una aproximación histológica válida sin integrar estas
otras variables.
Es por ello que la decisión de una toma de muestra his-
Broncoscopia tológica quirúrgica ante la sospecha de una EPID/ETC, ge-
neralmente mediante la técnica de videotoracoscopia, debe
En el estudio de EPID por ETC, nos será de utilidad la in-
tomarse de manera multidisciplinar en aquellos casos dudo-
formación aportada utilizando la técnica diagnóstica por
sos, mientras que no se alcance un diagnóstico definitivo del
excelencia en neumología, la broncoscopia. Mediante esta
tipo de afectación pulmonar con el resto de pruebas realiza-
técnica, podemos obtener una muestra para análisis micro-
das hasta el momento.
biológico y citológico por medio del lavado broncoalveolar
(LBA), que consiste en la instilación y recolección de suero
salino a nivel de los bronquiolos terminales y la superficie del
epitelio alveolar, pudiendo identificar las células allí presen-
Entidades clínicas
tes, así como los microorganismos potencialmente pató-
genos23. Artritis reumatoide
En individuos sin patología pulmonar previa ni hábito
tabáquico activo, hasta el 80% de la celularidad presente en La AR tiene una alta prevalencia en nuestro medio, especial-
el LBA será con macrófagos. El resto lo componen princi- mente en el sexo femenino. En España, 5 de cada 100 habi-
palmente linfocitos (10%), neutrófilos (3%) y eosinófilos tantes padecen esta patología. A nivel mundial, la prevalencia
(1%). varía en función del área geográfica estudiada, presentándose
De manera general, en el análisis citológico del LBA en- de manera más frecuente en el norte de Europa y América24.
tre los pacientes con EPID secundaria a ETC, encontrare- Esta enfermedad se define por una afectación de carácter
mos una linfocitosis elevada, superior al 15%-20% del re- autoinmune de la membrana sinovial de carácter inflamatorio,
cuento total, consecuencia de la inflamación linfocítica destructivo y simétrico, con un avance gradual y paulatino. La
subyacente. No obstante, este recuento elevado de linfocitos afectación pulmonar, que puede acontecer o no, se manifiesta
en LBA es posible encontrarlo en otras entidades como la generalmente a partir del quinto año desde el diagnóstico1.
neumonitis por hipersensibilidad o la sarcoidosis. En esta Entre un 60% y 80% de los pacientes diagnosticados de AR
última entidad, nos será de mucha utilidad el estudio de las padecerán de alguna manera daño a nivel respiratorio25. No es
subpoblaciones linfocitarias CD4 y CD8, ya que el hallazgo la única afectación extraarticular, pues también pueden verse
de un incremento en los linfocitos CD4, junto con una dis- dañadas estructuras cutaneomucosas, oculares y cardiovascu-
minución en los linfocitos CD8, con el consiguiente cocien- lares, siendo esta última la primera causa de mortalidad.
te CD4/CD8 superior a 4, tiene una especificidad mayor del Las manifestaciones pulmonares de la AR son varias,
90% para sarcoidosis en un contexto clínico y radiológico como por ejemplo la aparición de nódulos múltiples, el sín-
compatible4. drome de Caplan, la afectación pleural, la afectación de la vía
La broncoscopia también permite obtener una muestra aérea superior o de la vía aérea terminal en forma de bron-
histológica para un análisis anatomopatológico por medio de quiolitis, etc. No obstante, en esta actualización nos centra-
la biopsia bronquial, la biopsia transbronquial o la criobiop- remos en la patología intersticial pulmonar secundaria a AR,
sia. Su empleo de centra en casos individualizados, aplicando al igual que haremos con el resto de las principales ETC.
el riesgo/beneficio a cada paciente en concreto. La rentabili- La asociación EPID-AR no es infrecuente. Algunas carac-
dad de la muestra obtenida depende en gran medida de la terísticas del paciente pueden hacerlo más propenso a padecer
habilidad del practicante y ninguna de estas técnicas está EPID como son el sexo masculino, la presencia de anticuerpos
exenta de complicaciones. anticitrulinados, el hábito tabáquico, la afectación a nivel arti-
En definitiva, la utilidad de la broncoscopia en EPID-ETC cular evolucionada y una mayor edad de presentación. La in-
es doble, ya que nos permite descartar otras enfermedades cidencia de EPID en la AR no se conoce con exactitud, ya que
que puedan estar confundiendo nuestro diagnóstico como varía en función de la fuente consultada, como también en
las causas infecciosas o incluso tumorales y también nos función de los criterios diagnósticos y clasificatorios utilizados
aporta información para clasificar el tipo de EPID dentro y de la cohorte estudiada, aunque se considera que puede apa-
de las EPID-ETC19. No obstante, es muy importante tener recer en entre el 10% y el 58% de los pacientes19.
en cuenta que la normalidad de estas pruebas no implica La EPID que aparece con mayor frecuencia relacionada
inexorablemente la ausencia de enfermedad intersticial pul- con la AR es la NIU, aunque también pueden observarse
monar. patrones de NINE, NO o NID.

Medicine. 2022;13(64):3781-90 3785

PATOLOGÍA RESPIRATORIA (II)

Clínicamente, al igual que en la mayoría de las EPID co-

nocidas, el síntoma guía es la disnea de esfuerzo, seguida en
frecuencia por los accesos de tos. La disnea en reposo aparece Esclerosis sistémica
en estadios muy avanzados. A nivel auscultatorio, podemos
encontrar crepitantes de tipo velcro teleinspiratorios en ambas Extensión en TCAR
bases, así como signos de cianosis y taquipnea en estadios
avanzados o acropaquias en hasta 3 de cada 4 pacientes26.
En las PFR se apreciará un patrón restrictivo, aunque es
< 20% Indeterminada > 20
la afectación a nivel de la DLCO el marcador más precoz de
enfermedad intersticial.
A nivel pronóstico, los marcadores asociados a peor evo-
lución una vez diagnosticada la EPID son el sexo masculino, CVF ≥ 70% CVF < 70%
la edad y el grado de afectación medido por DLCO y el pa-
trón de tipo NIU en la TC de tórax27. Por otra parte, existen
Enfermedad limitada Enfermedad extensa
hallazgos serológicos que también conllevan valor pronósti-
co como los niveles elevados de KL-6 e IL-628.
En la EPID secundaria a AR, los fármacos inmunomodu- Fig. 4. Es limitada o extensa en función de los hallazgos en la tomografía axial
ladores por excelencia son los glucocorticoides sistémicos, computarizada de alta resolución (TACAR) y la capacidad vital forzada (CVF).
seguidos de los inmunosupresores sintéticos como la ciclo-
fosfamida, la azatioprina, la ciclosporina o el micofenolato.
También han demostrado eficacia en el tratamiento de función de los hallazgos obtenidos por TACAR y PFR (fig. 4).
EPID AR fármacos biológicos como el abatacept29, el tocili- Los pacientes con una extensión intersticial pulmonar en la
zumab30 y el rituximab31, especialmente en las formas de TACAR superior al 20% o con un porcentaje del valor pre-
EPID refractarias a otras líneas de tratamiento. dicho en la CVF en el momento del diagnóstico inferior al
70% padecen enfermedad extensa que asocia mayor morta-
lidad34.
Esclerosis sistémica Por ello, la realización de TACAR y PFR en el momento
del diagnóstico resulta de vital importancia para establecer el
La ES es una patología con potencial afectación multiorgá- pronóstico35. De hecho, las últimas guías clínicas internacio-
nica con claro predominio en el sexo femenino y una preva- nes ya recomiendan la realización de una TACAR en el mo-
lencia estimada en 30-120 casos por millón de habitantes. mento del diagnóstico a todos los pacientes con ES36. La al-
Esta enfermedad se caracteriza por tener base autoinmu- teración radiológica intersticial que más frecuentemente se
ne, afectación microvascular y formación de fibrosis. Se ge- presenta entre los pacientes con ES es la NINE (80%-90%),
nera una acumulación de colágeno a nivel de diferentes ór- aunque en un pequeño porcentaje de pacientes puede hallar-
ganos, primordialmente piel, capilares, esófago y pulmones, se un patrón de tipo NIU (10%-20%).
lo que conlleva su pérdida de función. El tratamiento farmacológico de la EPID secundaria a
Clásicamente, se han venido diferenciando dos grandes ES de nuevo está basado fundamentalmente en fármacos in-
formas de presentación en esta enfermedad: la esclerosis cu- munosupresores, aunque en esta entidad es donde mayor
tánea limitada (EScl) y la forma difusa (EScd). En la EScl, se evidencia tenemos del tratamiento con fármacos antifibróti-
desarrollará una afectación en la piel de predominio en la cos para las formas fibróticas, como veremos más adelante.
región facial y en zonas distales de las extremidades, manos En la ES no está recomendado el uso de dosis altas de gluco-
y pies. La afectación visceral es aquí menos frecuente. Por el corticoides sistémicos por el riesgo de efectos secundarios a
contrario, en la EScd, la piel puede verse dañada en cualquier nivel renal. Durante años, se ha utilizado la ciclofosfamida
región y la repercusión visceral es más frecuente. como primera opción para el tratamiento de la EPID37. No
Hasta un 35% de los pacientes con EScl y hasta un 53% obstante, en los últimos años, el micofenolato mofetilo ha
de los pacientes con EScd desarrollan afectación pulmonar demostrado la misma eficacia inmunosupresora con un me-
intersticial fibrótica32. Aunque no es el objetivo de la presen- jor perfil de seguridad en el tratamiento de este perfil de
te actualización, es importante destacar que otra de las ma- pacientes38, por lo que hoy en día es el fármaco empleado en
nifestaciones clínicas más graves en ES y una de las principa- primera línea. De nuevo, fármacos biológicos como el ritu-
les causas de mortalidad es el desarrollo de hipertensión ximab quedan relegados a casos de enfermedad refractaria36.
pulmonar tipo 133.
En general, las complicaciones sistémicas de las ES se
manifiestan durante los primeros años de evolución. En tor- Miopatías inflamatorias idiopáticas
no a la cuarta parte de los pacientes desarrollan la EPID en
el año siguiente al diagnóstico, aunque es aún más frecuente Dentro de las miopatías inflamatorias idiopáticas se encua-
que esto acontezca dentro de los 5 primeros años tras esta- dran varias patologías de causa incierta y baja incidencia, de
blecerse el diagnóstico de ES34. base autoinmune y predominio en mujeres. Estas enferme-
Clásicamente se ha venido diferenciando entre enferme- dades, que tienen entre sus órganos diana, además de los
dad limitada o extensa en el momento del diagnóstico, en músculos esqueléticos, la piel, las articulaciones y el pulmón

3786 Medicine. 2022;13(64):3781-90

 AFECTACIÓN RESPIRATORIA EN LAS ENFERMEDADES INMUNOMEDIADAS SISTÉMICAS. ENFERMEDAD PULMONAR
INTERSTICIAL DIFUSA Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS

TABLA 3
Anticuerpos específicos y asociados a miositis inflamatorias idiopáticas
y su principal repercusión clínica

Anticuerpo Asociación clínica

Anticuerpos específicos de miositis

Anti-ARS Síndrome antisintetasa
Anti-MDA5 Úlceras, DM amiopática, EPID rápidamente progresiva
Anti-Mi2 DM, < EPID
Anti-NPX2 Neoplasia, < EPID
Anti-TIF1g Neoplasia, < EPID
Anti-SRP Afectación cutánea reducida, miopatía necrotizante severa

Anticuerpos asociados a miositis

Anti-Ro52 EPID, artritis, manos de mecánico, solapamiento con SS, LES, ES
Anti-PM/Scl Enfermedad inflamatoria articular, enfermedad de Raynaud, manos
Fig. 5. «Manos de mecánico» en paciente con diagnóstico de dermatomiositis. de mecánico, EPID. Solapamiento PM-ES
Anti-Ku Artralgia, enfermedad de Raynaud, manos de mecánico, EPID,
solapamiento con ES y LES
cuentan con dos picos de incidencia, uno en la infancia y otro Modificada de Long K, et al42.
entre los 30-40 años39. Es muy importante destacar que en
algunos caos esta afectación forma parte de un síndrome pa-
raneoplásico maligno concomitante, por lo que, ante la sos- TABLA 4
pecha de una miopatía inflamatoria, es preciso elevar el um- Criterios diagnósticos de síndrome antisintetasa
bral de atención en este aspecto. Más de una afectación principal
No se conoce con certeza el origen de estas enfermeda- Miositis hipomiopática (CPK elevada, mialgia, debilidad de los músculos proximales,
des. Existen hipótesis que conjugan la susceptibilidad gené- tríada de EMG de miositis o edema muscular en RM)
tica individual con una respuesta inmune excesiva a un deter- EPID

minado daño «gatillo» como una infección vírica. Afectación articular

Los principales tipos de miositis idiopáticas son la DM y O dos afectaciones menores

la PM. Fiebre persistente sin causa aparente
La DM, como el mismo nombre indica, afecta principal- Fenómeno de Raynaud
mente a los músculos y a la piel. Signos cutáneos típicos de Manos de mecánico
esta patología son el edema periorbital heliotropo, las pápu- CPK: creatina-cinasa; EMG: electromiograma; EPID: enfermedad pulmonar intersticial
difusa; RM: resonancia magnética. Modificada de Lega JC, et al42.
las de Gottron, las «manos de mecánico» (fig. 5) y el rash
facial en el pecho o la parte anterior del tórax. Aunque me-
nos frecuente, también existen formas amiopáticas en las que de nuevo, se posiciona generalmente como un fármaco de
los músculos se encuentran respetados. En la PM, que es segunda línea. Cabe destacar los buenos resultados descritos
menos frecuente, la afectación dermatológica no es habitual, para la terapia dirigida con toficitinib en la miositis relacio-
y lo que desataca es una debilidad en la musculatura proxi- nada con el anticuerpo anti-mda543.
mal, según la fuente consultada del 20% al 80%.
Cuando aparece la EPID en el contexto de una miositis
inflamatoria idiopática, empeora de manera significativa la Enfermedad mixta del tejido conectivo
morbilidad y la mortalidad, ya que cuenta con una supervi-
vencia descrita a 5 años del 60%40. La EMTC es una patología autoinmune descrita por prime-
Entre los anticuerpos relacionados con la miositis, pode- ra vez en la década de los años 7044 que se caracteriza por la
mos diferenciar los anticuerpos específicos y los anticuerpos positividad del anticuerpo anti-U1RNP. Debe su nombre a
asociados a miositis41. En la tabla 3 se describen los principa- que conjuga características clínicas de otras enfermedades
les anticuerpos y su asociación clínica. reumatológicas como son la ES, el LES y las miositis infla-
La forma de EPID más frecuente en las miositis inflama- matorias45.
torias idiopáticas es el patrón tipo NINE, seguido del patrón El patrón radiológico mayoritariamente descrito en la
de NO, el patrón tipo NIU y el daño alveolar difuso. EPID asociada a EMTC es la NINE y con menor frecuencia
Cabe destacar un tipo especial de miositis por su frecuen- la NIU. No hay guías específicas que aborden el manejo far-
te asociación con EPID: el síndrome antisintetasa. En estos macológico de la EPID asociada a la EMTC. Cuando este es
pacientes, la EPID puede aparecer con una prevalencia de preciso, se realiza en una escalada con fármacos inmunomo-
entre el 70% y el 100%. En la tabla 4 podemos ver los crite- duladores.
rios diagnósticos establecidos para esta enfermedad42.
En lo relativo al tratamiento farmacológico, en la actua-
lidad no hay un claro consenso sobre qué tipo de inmunomo- Síndrome de Sjögren
duladores se deben utilizar en primera línea. Existen series
de casos con resultados positivos para azatioprina, ciclofosfa- El SS es una enfermedad de carácter autoinmune con un
mida, micofenolato, ciclosporina A y tacrolimus. Rituximab, amplio predominio en el sexo femenino y con mayor fre-

Medicine. 2022;13(64):3781-90 3787

PATOLOGÍA RESPIRATORIA (II)

cuencia de aparición en torno a los 60-70 años. No es rara su TABLA 5

Criterios diagnósticos de IPAF (Interstitial pneumonia with autoinmune
coexistencia con otras enfermedades autoinmunes como la AR. features)
Tiene su origen fundamentalmente en una ocupación
excesiva de células de estirpe linfoide a nivel de glándulas Dominio clínico Dominio serológico Dominio morfológico
exocrinas y puede repercutir a nivel clínico a varios niveles, 1. Manos de 11. ANA > o = a 1:320 o (patrón 1. TAC: NINE y/o NOC, NIL
mecánico nucleolar o centrómero
entre los que destacan la afectación respiratoria y el sistema a cualquier título) 2. AP: NINE y/o NOC, NIL,
2. Úlceras digitales agregado intersticial
nervioso o las alteraciones sanguíneas. El SS es la ETC que en los dedos 12. FR x2 el LSN linfoide con centros
germinales, infiltrado
asocia con mayor frecuencia síndromes linfoproliferativos46. 3. Artritis inflamatoria 13. Anti-CPP linfoplasmocitario difuso
o rigidez matutina
A nivel serológico, es frecuente encontrar los anticuerpos 14. Anti-dsDNA 3. Multicompartimental:
4. Telangiectasia
anti-Ro/SSA y/o anti-La/SS-B, así como un incremento de palmar 15. Anti-Ro a. Derrame pleural
IgA, IgG e hipergammaglobulinemia. 16. Anti-LA inexplicable
5. Fenómeno de
El síntoma más llamativo es el denominado síndrome Raynaud 17. Anti-ribonucleoproteína b. Derrame pericárdico
inexplicable
6. Edema digital
seco, que asocia queratoconjuntivitis y sensación de boca y inexplicado
18. Anti-Smith
c. Enfermedad de vía
ojo seco. La afectación pulmonar intersticial típica en el SS 19. Anti-SCL-70 respiratoria
7. Signo de Gottron inexplicable
es la NINE, aunque pueden aparecer otros patrones en la 10. Anti-Trna sintetasa
11. Anti-pm-Scl d. Vasculopatía pulmonar
TACAR, especialmente la neumonía intersticial linfoide. inexplicable
12. Anti-MDA-5
De nuevo, ante la ausencia de recomendaciones concre-
ANA: anticuerpos antinucleares; NIL: neumonía intersticial linfoide; NINE: neumonía intersticial
tas para el tratamiento farmacológico de la EPID secundaria no específica; NOC: neumonía organizada criptogénica; TAC: tomografía axial computarizada.
a SS, este se basa fundamentalmente en la escalada inmuno-
supresora.
paciente que padece una EPID con determinados rasgos au-
toinmunes, pero que no llega a cumplir criterios que permi-
Lupus eritematoso sistémico tan encuadrarla en ninguna de las ETC conocidas. Los cri-
terios diagnósticos de IPAF, definidos en consenso de
El LES es una patología autoinmune que aparece con mayor expertos3, exigen la presencia de EPID por TC o anatomía
frecuencia entre mujeres en torno a la cuarta década de la patológica, la exclusión de otras etiologías alternativas y al
vida. Los órganos diana de esta enfermedad son las articula- menos una característica de dos de los siguientes dominios:
ciones y la piel. Otros órganos pueden verse implicados, aun- clínico, serológico y morfológico (tabla 5).
que en menor medida, como es el caso del corazón y el pul- Aún no disponemos de ensayos clínicos que permitan es-
món. Cuando este último resulta afectado, será por norma tablecer una aproximación terapéutica para la IPAF; no obs-
general a nivel pleural y menos frecuentemente a nivel pa- tante, dada su base autoinmune, parece razonable realizar un
renquimatoso. La presencia de EPID es inusual. abordaje por escalada inmunomoduladora.

Vasculitis sistémicas Tratamiento antifibrótico en las

enfermedades pulmonares intersticiales
Las vasculitis sistémicas engloban diversas entidades que se
clasifican según el tipo predominante de vasos sanguíneos
difusas asociadas a enfermedades
que se ven afectados, desde las arterias de mayor calibre has- sistémicas
ta la microvasculatura. A nivel de patología intersticial pul-
monar, cabe destacar la vasculitis de pequeño vaso asociada a En los últimos años hemos asistido a una auténtica revolución
la presencia de ANCA (VAA). Estos anticuerpos se dividen en el tratamiento de la fibrosis pulmonar. Los fármacos antifi-
en cANCA (citoplasmático) y pANCA (perinuclear), en fun- bróticos antaño aprobados exclusivamente para la primicial en-
ción de los hallazgos obtenidos por microscopía de inmu- fermedad pulmonar fibrótica, la fibrosis pulmonar idiopática
nofluorescencia indirecta. (FPI), han sido probados con éxito para otros tipos de fibrosis
Entre las VAA encontramos la granulomatosis con polian- pulmonares progresivas secundarias diferentes a la FPI, entre
gitis, en la que el patrón de afectación más frecuente a nivel los que se incluyen la fibrosis pulmonar secundaria a ETC.
pulmonar es el nodular cavitario; la granulomatosis eosinofíli- Para entender el papel que tienen estos fármacos, debe-
ca con poliangitis, en la que aparecen infiltrados fugaces aso- mos comprender, en primer lugar, la fisiopatogenia propia
ciados a eosinofilia pulmonar y sistémica, así como asma bron- de la fibrosis pulmonar. La enfermedad fibrótica pulmonar
quial, y la poliangitis microscópica en la que la afectación se entiende en la actualidad como un problema de base repa-
respiratoria predominante es la hemorragia alveolar. racional. En primer lugar, acontece un daño a nivel pulmo-
nar debido a diferentes factores externos como pueden ser el
tabaco, las exposiciones ocupacionales, la polución, el RGE
Neumonía intersticial con características o las infeccionas víricas que interaccionan con otros factores
autoinmunes endógenos como son la edad, la autoinmunidad y la predis-
posición genética. En los pacientes con fibrosis pulmonar de
El término IPAF (Interstitial pneumonia with autoimmune fea- cualquier índole, existe una respuesta anormal en el mecanis-
tures) se ha creado recientemente para englobar a un perfil de mo de reparación encargado de subsanar ese daño que, en

3788 Medicine. 2022;13(64):3781-90

 AFECTACIÓN RESPIRATORIA EN LAS ENFERMEDADES INMUNOMEDIADAS SISTÉMICAS. ENFERMEDAD PULMONAR
INTERSTICIAL DIFUSA Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS

última instancia, activa el fibroblasto, célula presente de ma- Responsabilidades éticas

nera natural en el intersticio pulmonar, que se transforma en
miofibroblasto. Este último comienza a depositar colágeno
Protección de personas y animales. Los autores declaran
en el espacio intersticial, desarrollándose la fibrosis pulmo-
que para esta investigación no se han realizado experimentos
nar. En las ETC que asocian EPID existe una alteración in-
en seres humanos ni en animales.
flamatoria a nivel intersticial que puede generar la activación
del miofibroblasto, con la consiguiente formación de fibrosis
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
pulmonar. Una vez que ha comenzado el proceso fibrótico,
este artículo no aparecen datos de pacientes.
sabemos que puede desarrollarse de manera progresiva, in-
dependientemente de que tengamos contralada la inflama-
Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
ción propia de la enfermedad de base que lo ha detonado.
Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
Esto explica por qué en muchos de los pacientes con EPID
de pacientes.
mixta, es decir con rasgos inflamatorios y rasgos fibróticos,
condición muy frecuente entre las EPID-ETC, la estrategia
más eficaz sea atajar ambas dianas terapéuticas: la inflama-
ción con fármacos inmunomoduladores, como se ha descrito
Conflicto de intereses
previamente, y la formación de fibrosis pulmonar con los
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
fármacos antifibróticos47.
En la actualidad, disponemos de dos fármacos antifibró-
ticos, la pirfenidona y el nintedanib48,49, que han demostrado Bibliografía
eficacia a la hora de reducir la pérdida de función pulmonar
en la patología fibrótica más frecuente, la FPI48,49. r Importante rr Muy importante
En lo relativo a la fibrosis pulmonar asociada a ETC, la
evidencia es mayor para el nintedanib. Este fármaco ha sido ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
Ensayo clínico controlado
probado con éxito y buen perfil de seguridad en la fibrosis ✔ ✔ Guía de práctica clínica
Epidemiología
pulmonar secundaria a ES50. En el estudio INBUILD51, nin- ✔
tedanib demostró eficacia en el tratamiento de la fibrosis
pulmonar progresiva diferente a FPI, entre los que se encon- 1. r Marigliano B, Soriano A, Margiotta D, Vadacca M, Afeltra A.
traban pacientes con fibrosis pulmonar secundaria a ETC.
✔ Lung involvement in connective tissue diseases: A comprehensive
review and a focus on rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev.
De hecho, subanálisis posteriores corroboraron los buenos 2013;12(11):1076-84.
resultados para el subgrupo de pacientes con EPID fibrótica 2. rr
✔ Mathai SC, Danoff SK. Management of interstitial lung disease
secundaria a ETC52. associated with connective tissue disease. BMJ. 2016;h6819.
3. rr
✔ Fischer A, Antoniou KM, Brown KK, Cadranel J, Corte TJ, du
La pirfenidona también ha sido probada en pacientes con Bois RM, et al. An official European Respiratory Society/American
fibrosis pulmonar secundaria a ETC con resultados prome- Thoracic Society research statement: interstitial pneumonia with
autoimmune features. Eur Respir J. 2015;46(4):976-87.
tedores, aunque la evidencia es menor por el momento53,54. 4. r
✔ American Thoracic Society, European Respiratory Society. Ame-
Del mismo modo, existen nuevas moléculas en investiga- rican Thoracic Society/European Respiratory Society International
Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Inters-
ción como el pamrevlumab y el pentraxin que se encuentran titial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic
en ensayo clínico fase 3, así como otras tantas moléculas en Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was
adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS
ensayo clínico fase 2 que permiten ser optimista sobre el abor- Executive Committee, June 2001. Am J Respir Crit Care Med. 2002;
daje farmacológico futuro para este perfil de enfermedades. 165(2):277-304.
✔
5. Fischer A, Lee JS, Cottin V. Interstitial lung disease evaluation: detecting
connective tissue disease. Respir Int Rev Thorac Dis. 2015;90(3):177-84.
✔
6. Solomon JJ, Olson AL, Fischer A, Bull T, Brown KK, Raghu G. Sclero-
derma lung disease. Eur Respir Rev. 2013;22(127):6-19.
Tratamiento no farmacológico en las 7. r
✔ Vij R, Strek ME. Diagnosis and treatment of connective tissue
enfermedades pulmonares intersticiales disease-associated interstitial lung disease. Chest. 2013;143(3):
814-24.
difusas asociadas a enfermedades ✔
8. Song JW, Do K-H, Kim M-Y, Jang SJ, Colby TV, Kim DS. Pathologic
and radiologic differences between idiopathic and collagen vascular di-
sistémicas 9. r
sease-related usual interstitial pneumonia. Chest. 2009;136(1):23-30.
✔ Fischer A, West SG, Swigris JJ, Brown KK, du Bois RM. Connec-
tive tissue disease-associated interstitial lung disease: a call for cla-
El tratamiento integral del paciente con EPID secundaria a rification. Chest. 2010;138(2):251-6.

ETC requiere de medidas no farmacológicas que pueden ser ✔

10. Devgire V, Hughes M. Raynaud’s phenomenon. Br J Hosp Med.
2019;80(11):658-64.
tan importantes o más que el tratamiento puramente farma- 11. r
✔ Mosca M, Tani C, Neri C, Baldini C, Bombardieri S. Undifferen-
tiated connective tissue diseases (UCTD). Autoimmun Rev. 2006;
cológico: la indicación de oxigenoterapia crónica domicilia- 6(1):1-4.
ra, tanto estacionaria como portátil14, la vacunación en cam- 12. r
✔ Kinder BW, Shariat C, Collard HR, Koth LL, Wolters PJ, Golden
JA, et al. Undifferentiated connective tissue disease-associated in-
pañas poblacionales establecidas, principalmente del virus de terstitial lung disease: changes in lung function. Lung. 2010;188(2):
la gripe y del neumococo, el cese del hábito tabáquico, la 143-9.
13. r
✔ Kondoh Y, Makino S, Ogura T, Suda T, Tomioka H, Amano H, et
rehabilitación respiratoria, el soporte psicológico y, por últi- al. 2020 guide for the diagnosis and treatment of interstitial lung
mo, la realización, cuando exista indicación, del trasplante disease associated with connective tissue disease. Respir Investig.
2021;59(6):709-40.
pulmonar, único tratamiento curativo en la fibrosis pulmo- 14. r
nar de cualquier índole.
✔ Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, Richeldi L, Ryerson CJ, Le-
derer DJ, et al. Diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. An Offi-

Medicine. 2022;13(64):3781-90 3789

PATOLOGÍA RESPIRATORIA (II)

cial ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease in the EUS-
Crit Care Med. 2018;198(5):e44-68. TAR database. Ann Rheum Dis. 2021;80(2):219-27.
15. r
✔ Prosch H, Schaefer-Prokop CM, Eisenhuber E, Kienzl D, Herold ✔
35. Bernstein EJ, Khanna D, Lederer DJ. Screening high-resolution computed
CJ. CT protocols in interstitial lung diseases--a survey among tomography of the chest to detect interstitial lung disease in systemic sclerosis:
members of the European Society of Thoracic Imaging and a review A global survey of rheumatologists. Arthritis Rheumatol. 2018;70(6):971-2.
of the literature. Eur Radiol. 2013;23(6):1553-63. 36. rr
✔ Hoffmann-Vold A-M, Maher TM, Philpot EE, Ashrafzadeh A, Bara-
✔
16. Franquet T, Giménez A. [Idiopathic interstitial pneumonias]. Radiología.
2012;54(6):479-89.
ke R, Barsotti S, et al. The identification and management of interstitial
lung disease in systemic sclerosis: evidence-based European consensus
17. rr
✔ Mueller-Mang C, Grosse C, Schmid K, Stiebellehner L, Ban- statements. Lancet Rheumatol. 2020;2(2):e71-83.
kier AA. What every radiologist should know about idiopathic in- 37. rr
✔ Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, Becker M, Kulak A, Allanore
terstitial pneumonias. Radiographics. 2007;27(3):595-615. Y, et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of syste-
18. r
✔ Soldati G, Demi M. The use of lung ultrasound images for the mic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1327-39.
differential diagnosis of pulmonary and cardiac interstitial patholo- 38. r
✔ Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, Furst DE, Khanna D, Kleerup
gy. J Ultrasound. 2017;20(2):91-6. EC, et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scle-
✔
19. Spagnolo P, Lee JS, Sverzellati N, Rossi G, Cottin V. The lung in rheu-
matoid arthritis: Focus on interstitial lung disease. Arthritis Rheumatol.
roderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised con-
trolled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med. 2016;4(9):
2018;70(10):1544-54. 708-19.
20. r
✔ Antoniou KM, Margaritopoulos GA, Goh NS, Karagiannis K, 39. r
✔ Meyer A, Meyer N, Schaeffer M, Gottenberg J-E, Geny B, Sibilia J.
Desai SR, Nicholson AG, et al. Combined pulmonary fibrosis and Incidence and prevalence of inflammatory myopathies: a systematic re-
emphysema in scleroderma-related lung disease has a major con- view. Rheumatol Oxf Engl. 2015;54(1):50-63.
founding effect on lung physiology and screening for pulmonary 40. r
✔ Douglas WW, Tazelaar HD, Hartman TE, Hartman RP, Decker PA,
hypertension. Arthritis Rheumatol. 2016;68(4):1004-12. Schroeder DR, et al. Polymyositis-dermatomyositis-associated intersti-
21. r
✔ Wallace B, Vummidi D, Khanna D. Management of connective tial lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(7):1182-5.
tissue diseases associated interstitial lung disease: a review of the 41. r
✔ Long K, Danoff SK. Interstitial lung disease in polymyositis and der-
published literature. Curr Opin Rheumatol. 2016;28(3):236-45. matomyositis. Clin Chest Med. 2019;40(3):561-72.
22. r
✔ Khanna D, Mittoo S, Aggarwal R, Proudman SM, Dalbeth N, 42. rr
✔ Lega JC, Reynaud Q, Belot A, Fabien N, Durieu I, Cottin V. Idio-
Matteson EL, et al. Connective tissue disease-associated interstitial pathic inflammatory myopathies and the lung. Eur Respir Rev. 2015;
lung diseases (CTD-ILD)-Report from OMERACT CTD-ILD 24(136):216-38.
Working Group. J Rheumatol. 2015;42(11):2168-71. 43. r
✔ Takanashi S, Kaneko Y, Takeuchi T. Tofacitinib in interstitial lung di-
23. r
✔ Kebbe J, Abdo T. Interstitial lung disease: the diagnostic role of sease complicated with anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis:
bronchoscopy. J Thorac Dis. 2017;9(S10):S996-1010. A literature review. Mod Rheumatol. 2021;1-7.
24. r
✔ Scott DL, Wolfe F, Huizinga TWJ. Rheumatoid arthritis. Lancet ✔
44. Sharp GC, Irvin WS, Tan EM, Gould RG, Holman HR. Mixed connective
Lond Engl. 2010;376(9746):1094-108. tissue disease--an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated
✔
25. Turesson C, O’Fallon WM, Crowson CS, Gabriel SE, Matteson EL.
Extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis: incidence
with a specific antibody to an extractable nuclear antigen (ENA). Am J Med.
1972;52(2):148-59.
trends and risk factors over 46 years. Ann Rheum Dis. 2003;62(8):722-7. 45. r
✔ Gunnarsson R, Hetlevik SO, Lilleby V, Molberg Ø. Mixed connective
✔
26. Rajasekaran BA, Shovlin D, Lord P, Kelly CA. Interstitial lung disease in
46. r
tissue disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016;30(1):95-111.
patients with rheumatoid arthritis: a comparison with cryptogenic fibro-
sing alveolitis. Rheumatol Oxf Engl. 2001;40(9):1022-5.
✔ Zintzaras E, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. The risk of lympho-
ma development in autoimmune diseases: a meta-analysis. Arch Intern
27. r
✔ Assayag D, Lubin M, Lee JS, King TE, Collard HR, Ryerson CJ. Med. 2005;165(20):2337-44.
Predictors of mortality in rheumatoid arthritis-related interstitial 47. rr
✔ Wijsenbeek M, Cottin V. Spectrum of fibrotic lung diseases. N Engl
lung disease. Respirol Carlton Vic. 2014;19(4):493-500. J Med. 2020;383(10):958-68.
✔
28. Lee YS, Kim HC, Lee BY, Lee CK, Kim M-Y, Jang SJ, et al. The value of 48. r
✔ King TE, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I,
biomarkers as predictors of outcome in patients with rheumatoid arthri- Glassberg MK, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idio-
tis-associated usual interstitial pneumonia. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung pathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370(22):2083-92.
Dis. 2016;33(3):216-23. 49. r
✔ Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U,
29. r
✔ Fernández-Díaz C, Castañeda S, Melero-González RB, Ortiz- et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis.
Sanjuán F, Juan-Mas A, Carrasco-Cubero C, et al. Abatacept in in- N Engl J Med. 2014;370(22):2071-82.
terstitial lung disease associated with rheumatoid arthritis: national 50. rr
✔ Distler O, Highland KB, Gahlemann M, Azuma A, Fischer A, Mayes
multicenter study of 263 patients. Rheumatol Oxf Engl. 2020; MD, et al. Nintedanib for systemic sclerosis–associated interstitial lung
59(12):3906-16. disease. N Engl J Med. 2019;380(26):2518-28.
30. r
✔ Manfredi A, Cassone G, Furini F, Gremese E, Venerito V, Atzeni 51. rr
✔ Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, Devaraj A, Walsh SLF, Inoue Y, et
F, et al. Tocilizumab therapy in rheumatoid arthritis with interstitial al. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. N Engl
lung disease: a multicentre retrospective study. Intern Med J. J Med. 2019;381(18):1718-27.
2020;50(9):1085-90. 52. rr
✔ Wells AU, Flaherty KR, Brown KK, Inoue Y, Devaraj A, Richeldi L,
31. r
✔ Md Yusof MY, Kabia A, Darby M, Lettieri G, Beirne P, Vital EM, et al. Nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung
et al. Effect of rituximab on the progression of rheumatoid arthritis- diseases-subgroup analyses by interstitial lung disease diagnosis in the
related interstitial lung disease: 10 years’ experience at a single cen- INBUILD trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled, para-
tre. Rheumatol Oxf Engl. 2017;56(8):1348-57. llel-group trial. Lancet Respir Med. 2020;8(5):453-60.
32. r
✔ Walker UA, Tyndall A, Czirják L, Denton C, Farge-Bancel D, Kowal- 53. rr
✔ Khanna D, Albera C, Fischer A, Khalidi N, Raghu G, Chung L, et al.
Bielecka O, et al. Clinical risk assessment of organ manifestations in An open-label, phase ii study of the safety and tolerability of pirfenidone
systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials And in patients with scleroderma-associated interstitial lung disease: the
Research group database. Ann Rheum Dis. 2007;66(6):754-63. LOTUSS Trial. J Rheumatol. 2016;43(9):1672-9.
33. r
✔ Elhai M, Meune C, Boubaya M, Avouac J, Hachulla E, Balbir- 54. rr
✔ Solomon JJ, Danoff SK, Goldberg HJ, Woodhead F, Kolb M, Cham-
Gurman A, et al. Mapping and predicting mortality from systemic bers DC, et al; Trail Network. The design and rationale of the Trail1
sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76(11):1897-905. trial: A randomized double-blind phase 2 clinical trial of pirfenidone in
34. r
✔ Hoffmann-Vold A-M, Allanore Y, Alves M, Brunborg C, Airó P, rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Adv Ther. 2019;
Ananieva LP, et al. Progressive interstitial lung disease in patients 36(11):3279-87.

3790 Medicine. 2022;13(64):3781-90