ESTUDIO TEÓRICO-EXPERIMENTAL DE LA SÍNTESIS Y PROPIEDADES

FÍSICO-QUÍMICAS DE DERIVADOS DE N-BENCIL-1-(2-FURANIL)

METANAMINA

Jeisson David Corredor Montaña

UNIVERSIDAD PEDAGÓGICA Y TECNOLÓGICA DE COLOMBIA-UPTC

FACULTAD DE CIENCIAS
ESCUELA DE POSGRADOS
MAESTRÍA EN QUÍMICA
Tunja, 2018
ESTUDIO TEÓRICO-EXPERIMENTAL DE LA SÍNTESIS Y PROPIEDADES
FÍSICO-QUÍMICAS DE DERIVADOS DE N-BENCIL-1-(2-FURANIL)
METANAMINA

Trabajo de Investigación como requisito parcial

para optar al título de Magister en Química

Jeisson David Corredor Montaña

Ph.D. Jovanny Arlés Gómez Castaño

Tunja, 2018
 ACTA

UNIVERSIDAD PEDAGÓGICA Y TECNOLÓGICA DE COLOMBIA

FACULTAD DE CIENCIAS
ESCUELA DE POSGRADOS
MAESTRÍA EN QUÍMICA
COMITÉ DE CURRÍCULO

El día 09 de Noviembre de 2018, el (la) señor (a) JEISSON DAVID CORREDOR

MONTAÑA realizó la sustentación pública de su trabajo de grado titulado ESTUDIO
TEÓRICO-EXPERIMENTAL DE LA SÍNTESIS Y PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
DE DERIVADOS DE N-BENCIL-1-(2-FURANIL)METANAMINA. Los jurados
designados según el Artículo 36 del Acuerdo 052 de 2012, acordaron asignar una nota final
del trabajo de grado igual a ______, correspondiente a la escala cualitativa de ___________
(Artículo 40 del Acuerdo 052 de 2012).

Para constancia de lo anterior, firman:

______________________________ _____________________________
GABRIEL PATARROYO SEGUNDO MARTINEZ
Decano de la Facultad de Ciencias Director Escuela de Posgrados

______________________________ ______________________________
GLORIA ASTRID PRIETO JOVANNY ARLÉS GÓMEZ
Coordinador Programa de Maestría Director Académico del Trabajo de
Química Grado

_______________________________ ______________________________
JAIME ANTONIO PORTILLA DIANA KARINA BECERRA
Jurado 1 Jurado 2

_________________________
JEISSON DAVID CORREDOR
Autor

I
 A Dios, por su amor infinito y su misericordia,
A mi madre, quien es el motor de mi vida y a quien le debo todo lo que soy.
A aquellos que desde el cielo siguen impulsando mis sueños.

II
 El camino se hace destino
en los más extraños recovecos del andar.
-Jedaco-

III
 AGRADECIMIENTOS

A Dios por regalarme la oportunidad de culminar esta historia, y de seguir escribiendo otras
tantas.
A mi madre por todo su amor y su sacrificio.
A mi gran amiga Diana por su apoyo incondicional y su amistad sincera.
A mi amigo Fercho por su grata compañía
A mis estimados Adri, Paola, Aleja, Julián, Kato, Willi, Diana Nossa, Jazmith y Miguel.
A mis maestros Arlés Gómez, Angélica García, Carolina Pazos y Daniel Gallego.
A los profesores Gustavo Romanelli, Álix Loaiza, John Díaz y Carlos Bejarano.
A todos aquellos que de una u otra forma hicieron parte de la realización de este proyecto.

Ustedes hacen parte importante de esta historia,

¡Muchas gracias!

IV
 RESUMEN

Se desarrolló el estudio teórico-experimental del sistema de reacción y los productos de

cicloadición DA de N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (1a), y N-bencil-N-(2-
furanilmetilen)acetamida (1b); empleando como dienófilo anhídrido maléico (AnM). La
síntesis se llevó a cabo modificando las metodologías experimentales en el marco de la
química verde. La caracterización espectroscópica de todas las moléculas se realizó
mediante espectroscopia de RMN mono y bidimensional, FTIR, FTRaman, Espectrometría
de masas y cálculos computacionales vibracionales al nivel B3LYP/6-31G+(d). El aducto
de cicloadición de la amina 1a se obtuvo como una mezcla racémica del isómero exo con
estructura cristalina monoclínica. Las moléculas se acomodan formando dímeros centro-
simétricos enlazados por puentes de hidrógeno. El estudio computacional preeliminar al
nivel B3LYP/6-31G+(d) de estructuras de transición propuestas para éste sistema, permitió
identificar algunos factores que pueden determinar el mecanismo de reacción. Las dos rutas
evaluadas presentan factores que pueden conducir a la selectividad exo del aducto. Las
evidencias experimentales de RMN y FTIR requieren análisis complementarios para dar
claridad respecto al intermediario detectado. La amida 1b obtenida por acetilación de la
amina 1a, se obtuvo como una mezcla de isómeros E-Z y confórmeros que presenta
diferenciación de ambientes en RMN. Su cicloadición DA produjo el isómero Z-exo del
aducto, que presenta cicloreversibilidad en solución a temperatura ambiente, regenerando la
mezcla isomérica E-Z. También, se reportó la síntesis de las sales orgánicas maleato y
acetato de la amina 1a.

V
 ABSTRACT

Theoretical and experimental study of the reaction system and DA cycloaddition products
of N-benzyl-1-(furan-2-yl)methanamine (1a), and N-benzyl-N-(furan-2-ylmethyl)acetamide
(1b) was developed using maleic anhydride (AnM) as dienophile. Organic synthesis was
carried out by adjusting the experimental methodologies within the framework of green
chemistry. Spectroscopic characterization of all the molecules was completed through one
and two-dimensional NMR, FTIR, FTRaman, Mass Spectrometry and computational
vibrational calculations at the B3LYP/6-31G+(d) level. Cycloaddition adduct of amine 1a
was obtained as a racemic mixture of exo isomer with monoclinic crystalline structure. The
molecules are arranged forming central-symmetric dimers linked by hydrogen bonds.
Preliminary computational study at the level B3LYP/6-31G+(d) of transition structures
proposed for this system, allowed to identify some factors that can determine the
mechanism of reaction. The two evaluated routes present factors can lead exo selectivity of
the adduct. Experimental evidence of NMR and FTIR require complementary analyzes to
give clarity regarding the intermediary detected. Amide 1b obtained by acetylation of
amine 1a, was obtained as a mixture of E-Z isomers and conformers that presents
differentiation of shields in NMR. Its cycloaddition produced the Z-exo isomer of the
adduct, which presents cycloreversibility in solution at room temperature, regenerating the
E-Z isomeric mixture. Also, the synthesis of the organic salts maleate and acetate of amine
1a was reported.

VI
 INDICE DE CONTENIDO

Pag.
1. INTRODUCCIÓN 1

1.1 Reacciones de cicloadición Diels Alder 4

1.2 Estrategias de síntesis enfocadas en química verde 11

1.2.1 Aminación reductiva 12
1.2.2 Acilación 13
1.2.3 Cicloadición Diels Alder: on water 14

1.3 Estudio Computacional de Reacciones Orgánicas 16

2. SECCIÓN EXPERIMENTAL 19

2.1 Síntesis Orgánica 19

2.2 Caracterización fisicoquímica y espectroscópica 20

2.3 Procedimientos sintéticos y caracterización de productos 21

2.3.1 Aminación reductiva indirecta: Preparación de N-bencil-1-
(2-furanil)metanamina (1a) 21
2.3.2 Cicloadición Diels Alder: N-bencil-1-(2-furanil)metanamina
(1a) con anhídrido maléico (AnM) 22
2.3.2.1 Síntesis de Monomaleato de mono(N-bencil-1-(2-
furanil)metanaminio) (M1a) 23
2.3.3 Transformación de la función amino por acetilación: Síntesis
de N-bencil-N-(2-furanilmetil)acetamida (1b) 23
2.3.4 Cicloadición Diels Alder: N-bencil-N-(2-
furanilmetil)acetamida (1b) con anhídrido maléico (AnM). 24

2.4 Química computacional 25

3. SÍNTESIS ORGÁNICA DE DERIVADOS DE N-BENCIL-1-(2-

FURANIL)METANAMINA Y QUÍMICA VERDE 26

3.1 Aminación reductiva indirecta: Preparación de N-bencil-1-(2-

furanil)metanamina (1a) 27

3.2 Cicloadición Diels Alder: N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (1a) 30

VII
 con anhídrido maléico
3.2.1 Síntesis de Maleato de N-bencil-1-(2-furanil)metanamina
(M1a) 34

3.3 Transformación de la función amino por acilación: Síntesis de N-

bencil-N-(2-furanilmetil)acetamida (1b) 35

3.4 Cicloadición Diels Alder: N-bencil-N-(2-furanilmetil)acetamida

(1b) con anhídrido maléico 39

4. CARACTERIZACIÓN TEORICO-EXPERIMENTAL DE LOS

PRODUCTOS DE REACCIÓN DE LA SÍNTESIS DE
DERIVADOS DE N-BENCIL-1-(2-FURANIL)METANAMINA 42

4.1 N-(2-furanilmetilen)-1-fenilmetanamina (1) 42

4.2 N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (1a) 43

4.3 Ácido 2-bencil-1-oxo-1,2,3,6,7,7a-hexahidro-3a,6-epoxiisoindol-7-

carboxílico (2a) 47

4.4 Monomaleato de mono(N-bencil-1-(2-furanil)metanaminio)

(M1a) 57

4.5 N-bencil-N-(2-furanilmetil)acetamida (1b) 61

4.6 N-bencil-N-((1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-4,7-
epoxiisobenzo-4-furanil)metil)acetamida (2b) 66

4.7 Acetato de N-bencil-1-(2-furanil)metanaminio (A1a) 71

5. ESTUDIO PRELIMINAR TEÓRICO-EXPERIMENTAL DE LA

REACCIÓN DE CICLOADICIÓN DIELS ALDER DE LA AMINA
(1a) CON (AnM). 74

5.1 Análisis espectroscópico 75

5.2 Hipótesis basadas en la estructura del aducto (2a) 81

5.3 Perfil de energía potencial de las rutas de reacción 1 y 2 83

6. CONCLUSIONES 90

VIII
7. REFERENCIAS 93

Nuevas perspectivas de la investigación 100

ANEXOS 101

IX
 INDICE DE FIGURAS

Pag.
Figura 1. Reacción elemental de cicloadición Diels Alder. 1
Figura 2. Estructuras de epoxiisoindol (izquierda), isoindolinona (centro) y
fragmento isoindol (derecha). 1
Figura 3. a) Cicloadición DA intramolecular de amina 1a con AnM, a
través de la especie IAAC para dar el aducto 2a. b) Cicloadición
DA de la amida 1b. El aducto 2b no es obtenido en las
condiciones reportadas. 2
Figura 4. Mecanismo general de cicloadición Diels Alder, propuesto por
Woodward y Hoffman. 5
Figura 5. Generalización de los posibles mecanismos de reacción de
cicloadición DA. 6
Figura 6. Representación de las orientaciones adoptadas en las
configuraciones endo (izquierda) y exo (derecha). 6
Figura 7. Explicación de la selectividad endo-exo en el sistema
ciclopentadieno-anhídrido maléico, mediante TOM. 7
Figura 8. Retrosíntesis del fragmento isoindolinona. 9
Figura 9. Ejemplos de derivados de isoindolinonas empleados en
tratamientos clínicos. 9
Figura 10. Síntesis de isoindolinonas mediada por el reactivo Hantzsch. 10
Figura 11. Derivados de isoindolinona estudiados por De Cesco et. al. 11
Figura 12. Escala cualitativa y semicuantitativa para la evaluación del
acercamiento verde. 12
Figura 13 a) Aminación reductiva directa. b) Aminación reductiva
indirecta. 13
Figura 14. a) Acilación de aminas y b) alcoholes. 14
Figura 15. Ejemplo de síntesis de ftalimidas en agua. 15
Figura 16. Superficie de energía potencial SEP. 17
Figura 17. Estructuras de transición del entrecruzamiento por cicloadición
DA entre furano y metilfurano con maleimida. Fuente: Smith et.
al. 18
Figura 18. Estructuras de transición intramolecular modeladas en el estudio
de Claeys et. al. Fuente: Claeys et al. 18
Figura 19. Modelo del diagrama de evaluación del acercamiento verde para
cada etapa del procedimiento. 20
Figura 20. Síntesis total de los aductos de cicloadición Diels Alder. En rojo,
condiciones tradicionales de síntesis; en verde, condiciones 26

X
 propuestas en el marco de la química verde.
Figura 21. Evaluación del acercamiento verde de la metodología 1 para la
síntesis de la amina 1a. 28
Figura 22. Evaluación del acercamiento verde de la metodología 2 para la
síntesis de la amina 1a. 29
Figura 23. Resultado del análisis TGA-DSC del sistema de reacción amina
1a con AnM. 31
Figura 24. Evaluación del acercamiento verde de la metodología 1 para la
síntesis del aducto 2a. 32
Figura 25. Evaluación del acercamiento verde de la metodología 2 para la
síntesis del aducto 2a. 33
Figura 26. Hidrólisis del anhídrido maléico. La reacción es de primer orden
(k25°=26.6*10-4 s-1) 35
Figura 27. Reacción Ácido-Base de la amina 1a con AcM. 35
Figura 28. Evaluación del acercamiento verde de la metodología 1 para la
síntesis de la amida 1b. 36
Figura 29. Evaluación del acercamiento verde de la metodología 2 para la
síntesis de la amida 1b. 38
Figura 30. Resultado del análisis TGA-DSC del sistema de reacción amida
1b con AnM. 39
Figura 31. Evaluación del acercamiento verde de la metodología de síntesis
del aducto 2b. 41
Figura 32. Moléculas sintetizadas y caracterizadas en el presente estudio. 42
Figura 33. Comparativo de espectros FTIR de la imina 1 (arriba azul),
furfuraldehido (centro), bencilamina (abajo). 43
Figura 34. Estructura teórica de la amina 1a optimizada con el método
B3LYP/6-31G+(d). 44
Figura 35. Correlación gráfica entre los espectros IR y Raman, tanto
experimentales como teóricos, de la amina 1a. 44
Figura 36. Espectro de masas de la amina 1a. 45
Figura 37. Asignaciones RMN 1H (azul) y 13C (verde) para la amina 1a. 46
Figura 38. Espectro RMN 1H de la amina 1a. 46
Figura 39. Espectro RMN 13C de la amina 1a. 47
Figura 40. Estructura cristalina del aducto 2a. a) celda con formula
molecular en el plano (0-1-0), b) celda con formula molecular, c)
celda unitaria, d) dímero orientación 1 en el plano (001), e)
dímero orientación 2 en el plano (001). 49
Figura 41. Fragmento cristalino con los puentes de hidrógeno. En verde los
enlaces moderados y en amarillo los enlaces débiles. 50

XI
Figura 42. Estereoisómeros del producto 2a. a) S ó L y b) R ó D, respecto
al carbono asimétrico analizado 51
Figura 43. Estereoisómero experimental S, del aducto 2a. 52
Figura 44. Asignaciones RMN 1H (azul) y 13C (verde) para el aducto 2a. 54
Figura 45. Espectro RMN 1H del aducto 2a. 55
Figura 46. Espectro RMN 13C del aducto 2a. 56
Figura 47. Correlación gráfica entre los espectros IR y Raman, tanto
experimentales como teóricos, del aducto 2a. 57
Figura 48. Correlación de espectros Infrarrojo y Raman experimentales, del
compuesto M1a. 58
Figura 49. Asignaciones RMN 1H (azul) y 13C (verde) para el producto
M1a. 59
Figura 50. Espectro RMN 1H del producto M1a. 59
Figura 51. Espectro RMN 13C del producto M1a. 60
Figura 52. Correlación de espectros IR y Raman, experimentales y teóricos
de la amida 1b. 61
Figura 53. Espectro de masas de la amida 1b. 62
Figura 54. Espectro RMN 1H de la amida 1b. 63
Figura 55. Espectro RMN 13C de la amida 1b. 63
Figura 56. a) y b) en azul, primer y segundo ángulo diedro explorado
simultáneamente, c) relieve tridimensional, y d) contorno
bidimensional de la SEP obtenida. En la SEP se señala la
localización de los cinco mínimos de energía encontrados
enumerados en orden creciente de energía. 64
Figura 57. Energía libre de Gibbs relativa, distribución poblacional y
estructura de los confórmeros 1-5. 65
Figura 58. Asignaciones RMN 1H (azul) y 13C (verde) de la amida 1b. 66
Figura 59 . Espectro FTIR experimental del aducto 2b. 67
Figura 60. Asignaciones RMN 1H (azul) y 13C (verde) del aducto 2b. 68
Figura 61. Espectro RMN 1H del aducto 2b. 69
Figura 62. Espectro RMN 13C del aducto 2b. 69
Figura 63. a) Retro-Diels Alder del aducto 2b, monitoreado por RMN 1H. 70
Figura 63. b) Retro-Diels Alder del aducto 2b, monitoreado por RMN 1H. 71
Figura 64. Espectro FTIR experimental de la sal A1a. 71
Figura 65. Asignaciones RMN 1H (azul) y 13C (verde) del producto A1a. 72
Figura 66. Espectro RMN 1H del producto A1a. 73
Figura 67. Espectro RMN 13C del producto A1a. 73
Figura 68. Cambios estructurales que conducen a la formación del aducto
2a. Se marcan en verde los enlaces que participan en la 74

XII
 cicloadición DA y en rojo los átomos y enlaces que intervienen en
la acilación.
Figura 69. Comparativo de los espectros infrarrojo del AnM (arriba azul
celeste), amina 1a (centro arriba azul), aducto 2a (centro abajo
azul) y la mezcla de reacción (abajo negro). 76
Figura 70. Comparativo de los espectros infrarrojo de AAMB (arriba azul
celeste), AAMF (centro arriba azul), mezcla de reacción (centro
abajo negro) y aducto 2b (abajo azul). 77
Figura 71. Comparativo RMN 1H, AAMF (CD2Cl2, arriba azul claro),
AAMB (CD3COD, centro azul fuerte), amina 1a (CDCl3, centro
verde), aducto 2a (CDCl3, centro gris), aducto 2b (CDCl3, centro
negro), mezcla de reacción (CDCl3, abajo rojo. 79
Figura 72. Espectro HMQC de la mezcla de reacción. 80
Figura 73. Espectro RMN 13C APT de la mezcla de reacción. 80
Figura 74. Ruta de reacción propuesta 1. 82
Figura 75. Obtención hipotética del aducto 2a endo. 82
Figura 76. Ruta de reacción propuesta 2. 83
Figura 77. Estructura propuesta para el intermediario tetraédrico de la
acilación en la ruta de reacción 1 84
Figura 78. Ruta de reacción modelada 1. 84
Figura 79. Ruta de reacción modelada 2. 84
Figura 80. Perfil de energía potencial las rutas de reacción 1 (hacia la
derecha), y 2 (hacia la izquierda) entre amina 1a y AnM,
calculado a nivel B3LYP/6-31G+(d). Las energías son relativas a
los reactivos e incluyen la corrección vibracional ZPE. 86
Figura 81. Estructuras de transición de cicloadición DA ruta 1: a) IAAC-
endo, b) IAAC-exo. 87
Figura 82. Estructuras de transición de cicloadición DA de la ruta 2: a) ET
endo, b) ET exo. 88
Figura 83. Aducto exo de la ruta 2 88
Figura 84. Estructuras de transición de la acilación: a) ET Ac (Ruta 1) y b)
ET AcI (Ruta 2). 89

XIII
 INDICE DE TABLAS

Pag.
Tabla 1. Metodologías de síntesis de la amina 1a. 30
Tabla 2. Metodologías de síntesis del aducto 2a. 34
Tabla 3. Metodologías de síntesis de la amida 1b. 39
Tabla 4. Resumen de los parámetros cristalinos y el refinamiento estructural
de 2a. 48
Tabla 5. Enlaces de hidrógeno presentes en la estructura cristalina de 2a. D
(donor), H (hidrógeno), A (Aceptor) 50
Tabla 6. Comparativo estructural de los isómeros R y S medidos
experimentalmente, con la estructura modelada a nivel B3LYP/6-
31G+(d). La longitud de enlace está dada en Angstroms y los
ángulos en grados. Se resaltan en negrilla los parámetros
estructurales que difieren entre las estructuras experimentales y
con la estructura teórica. 52

XIV
 1. INTRODUCCIÓN

La cicloadición Diels Alder (Cicloadición DA) constituye uno de los procesos sintéticos
más empleados para la obtención de sistemas anulares denominados aductos (ver Figura 1)
[1]. Se trata de un proceso de adición 4+2,1 que por mucho tiempo se pensó exclusivamente
concertado y sincrónico. En éste, la interacción de electrones del dieno conjugado con la
insaturación del dienófilo, conduce a la ruptura de los enlaces pi (π), formando enlaces
sigma (σ) entre las especies participantes y el subsecuente re-arreglo del resto de la
estructura. De esta manera se puede lograr construir estructuras cíclicas complejas,
similares a las de muchos productos naturales [2, 3].

Figura 1. Reacción elemental de cicloadición Diels Alder.

La cicloadición DA de N-alquil o aril furfurilaminas con anhídrido maléico y sus derivados,

conduce a la formación de estructuras tipo epoxiisoindol [4–7]. Estas estructuras poseen
varios grupos funcionales y pueden convertirse fácilmente en isoindolinonas, por la
eliminación del oxígeno puente y la subsecuente aromatización del anillo. Esta estructura es
un análogo estructural derivado del isoindol (ver Figura 2) [8, 9]. El fragmento isoindol se
considera una estructura privilegiada, dado que numerosos productos naturales y sintéticos
que lo contienen, han revelado marcados efectos in vitro como antibióticos, antitumorales,
antimaláricos, antihipertensivos, analgésicos, anticonvulsionantes; e importantes acciones
terapéuticas sobre el sistema nervioso central, entre otros [10–15].

Figura 2. Estructuras de epoxiisoindol (izquierda), isoindolinona (centro) y fragmento isoindol (derecha).

1
Hace referencia a la participación de 4 electrones pi de una molécula y dos de la segunda molécula en un
proceso de adición.

1
La potencial aplicabilidad biológica de este tipo de estructuras precisa la ampliación de
bibliotecas moleculares y sus metodologías de preparación, para lograr obtener sustancias
que puedan emplearse como candidatos en procesos de screening molecular2 y/o como
precursores durante la síntesis de nuevas especies [14–18].

La síntesis del epoxiisoindol ácido 2-bencil-1-oxo-1,2,3,6,7,7a-hexahidro-3a,6-

epoxiisoindol-7-carboxílico 2a, puede realizarse mediante cicloadición DA de la N-bencil-
1-(2-furanil)metanamina 1a con anhídrido maléico AnM (Figura 3). Las condiciones de
reacción reportadas para este sistema incluyen grandes cantidades de disolventes
aromáticos, y largos periodos de reacción a temperatura ambiente [8, 9]. Resulta
conveniente resaltar aquí, que las metodologías experimentales tradicionales
implementadas en procedimientos de cicloadición DA, tales como la utilizada en la síntesis
del aducto 2a, se catalogan como procesos de impacto ambiental negativo, dado el empleo
de disolventes de elevada toxicidad. En contraposición, la nueva revolución de la química
hacia la química verde sugiere el replanteamiento de los procedimientos sintéticos, según lo
establecido por los Doce Principios de la Química Verde. Con este fin, se deben intentar
modificaciones en la marcha experimental, que conduzcan a maximizar la economía
atómica, desarrollar metodologías de toxicidad reducida, disminuir el uso de sustancias
auxiliares y mejorar la eficiencia energética de los procesos, entre otros [19, 20].

Figura 3. a) Cicloadición DA intramolecular de amina 1a con AnM, a través de la especie IAAC para dar el
aducto 2a. b) Cicloadición DA de la amida 1b. El aducto 2b no es obtenido en las condiciones reportadas.

2
El término screening (cribado) hace referencia al ensayo de un gran número de compuestos de origen
sintético o natural, en un test biológico in vitro sobre una diana de potencial utilidad terapéutica [14, 17].

2
Dada la inesperada formación del anillo de cinco miembros por ciclación entre la función
amina y la apertura del AnM, se ha propuesto un mecanismo de reacción basado en
observaciones experimentales. El mecanismo sugiere la formación de un producto
intermediario en el que se enlaza el AnM a la amina 1a, formándose así la amida del ácido
carboxílico (IAAC), en la cual ocurre la cicloadición intramolecular de forma selectiva,
generando como resultado el isómero exo del producto 2a (ver Figura 3a). Dicha ruta ha
sido soportada en el hecho que la amida 1b, obtenida por acetilación de la amina 1a, no
genera el aducto Diels Alder 2b, aún en condiciones extremas de reflujo en Xileno a 144°C
(ver Figura 3b) [4, 6–8].

No obstante, la cicloadición DA debería conllevar a la obtención del aducto 2b, dado que
en la reacción –en teoría– solo intervendrían el doble enlace del dienófilo y el dieno
conjugado. En este caso, se esperaría que los efectos mesomérico y estérico del grupo acilo
añadido, no influyeran significativamente en la reactividad del anillo de furano. De este
modo se hace necesario realizar un estudio adecuado, para establecer el mecanismo
correcto por el cual se lleva a cabo dicha reacción.

Los cálculos computacionales mecano-cuánticos han demostrado ser una estrategia ideal en
el estudio de sistemas químicos, dado que suministran información cuantitativa
fundamental sobre la estructura molecular y electrónica de las especies participantes. De
esta forma es posible predecir propiedades fisicoquímicas y espectroscópicas que pueden
correlacionarse de forma coherente y directa con las mediciones experimentales [21]. En
particular, el modelamiento mecano-cuántico de mecanismos de reacción permite
sobrellevar las limitaciones experimentales que presenta el estudio de estados de transición.
En muchos casos, se logran superar estos limitantes mediante la correlación teórico-
experimental, obteniéndose información muy detallada de las reacciones, que a su vez
contribuye al entendimiento del proceso experimental. Adicionalmente, se logra establecer
cuáles son los factores que controlan la reacción, lo que permite proponer estrategias para
favorecer los productos. De esta forma, el modelamiento computacional se consolida como
una herramienta de predicción mecano-cuántica, aplicable a sistemas químicos similares
[22, 23].

En la presente investigación se desarrolló el estudio teórico-experimental del sistema de

reacción y los productos de cicloadición DA de N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (1a), y
N-bencil-N-(2-furanilmetil)acetamida (1b); empleando como dienófilo anhídrido maléico
(AnM). En la síntesis orgánica se realizó la preparación de la amina 1a, mediante
aminación reductiva indirecta, su derivatización en la amida 1b, mediante acilación, y la
cicloadición DA de los dos productos con AnM. Estos procedimientos se llevaron a cabo
modificando las condiciones de reacción según lo planteado por los principios de química

3
verde, y se evaluó su acercamiento verde. Las estructuras de los productos de reacción se
establecieron por técnicas espectroscópicas y espectrométricas. Asimismo, se realizó un
estudio teórico-computacional del sistema de cicloadición DA entre amina 1a y AnM,
empleando métodos mecano-cuánticos ab-initio y Teoría del Funcional de Densidad
(DFT), para modelar las moléculas participantes y los posibles estados de transición. A
partir de la información teórico-experimental se verificó una serie de factores que pueden
ser determinantes en el mecanismo de reacción.

1.1 Reacciones de cicloadición Diels Alder

La reacción clásica Diels Alder ocurre entre dos moléculas, una de ellas presenta dos
dobles enlaces conjugados en conformación S-cis llamada dieno, y la segunda tiene al
menos un doble enlace, y es llamada dienófilo. Los dos enlaces pi conjugados del dieno y el
enlace pi del dienofilo se pierden para formar dos nuevos enlaces sencillos con el doble
enlace del dienófilo, y un nuevo enlace pi, generando un anillo de seis átomos (ver Figura
1) en un proceso favorecido entálpicamente [3, 24, 25].

En términos de la Teoría del Orbital Molecular (TOM), Woodward y Hoffman describieron

el mecanismo de la reacción como un proceso concertado, en el cual los movimientos
electrónicos que dan lugar a la formación y ruptura de enlaces, transcurren más o menos al
mismo tiempo, aunque no necesariamente con igual extensión. Se genera entonces una
especie activada cíclica, de tipo aromático y estable debido al traslapo constructivo de los
seis orbitales p (Figura 4). Este acomodamiento de los reactivos le confiere a la reacción
gran regio y estereoselectividad respecto a los sustituyentes presentes en las especies
participantes.

El análisis de orbitales moleculares frontera de los reactantes, permite distinguir que en una
reacción de demanda electrónica normal, el dieno debe ser rico en densidad electrónica
mientras el dienófilo debe ser deficiente. De esta forma, la reacción se facilita por la
presencia de sustituyentes dadores de electrones en dieno, y de grupos atrayentes de
electrones en el dienófilo, en el cual la deficiencia electrónica incrementa su reactividad,
por lo que la reacción transcurre a mayor velocidad [2, 25].

4
 Figura 4. Mecanismo general de cicloadición Diels Alder, propuesto por Woodward y Hoffman.

Recientemente, el desarrollo de la química computacional ha permitido tener un mejor

acercamiento al mecanismo de reacción DA, lográndose esclarecer las proposiciones que se
le habían atribuido tales como su calidad de reacción pericíclica, la sincronicidad del
mecanismo y la naturaleza electrónica del estado de transición. En general se puede decir
que la reacción de cicloadición Diels Alder no siempre es un proceso pericíclico o
concertado y su estado de transición no es de tipo aromático pero puede llegar a ser
radicalario [26–30]. Estos aspectos han dado como resultado diferentes tipos de
mecanismos, los cuales se pueden resumir en dos premisas:

 Mecanismo sincrónico y simétrico (concertado), en el cual los nuevos enlaces se

forman simultáneamente y con la misma longitud.3
 Mecanismo asincrónico, asimétrico y no concertado. Los estados de transición en
muchos casos se comportan como diradicalarios y la formación de los nuevos
enlaces se da en distintas etapas diferenciables.

Los mecanismos de reacción observados experimentalmente pueden estar compuestos por

los dos extremos, lo que hace que cada sistema sea muy particular. En la Figura 5 se hace
una aproximación gráfica de las posibilidades del mecanismo.

3
Podría decirse que el único caso que cumple esta condición es la reacción entre butadieno y etileno, el cual
no se ha logrado estudiar experimentalmente debido a su energía de activación desfavorable
(27,5 kcal/mol) [29].

5
 Mecanismo asincrónico
asimétrico radicalario

Mecanismo asincrónico
asimétrico

Mecanismo sincrónico
simétrico

Figura 5. Generalización de los posibles mecanismos de reacción de cicloadición DA.

Un aspecto estereoquímico característico de esta reacción es la existencia de dos formas

alternativas para la adición, denominadas endo y exo, las cuales se reflejan en los productos
en forma de diastereoisómeros [2, 3, 25], tal y como se observa en la Figura 6. La
selectividad de la reacción respecto al producto obedece a impedimentos estéricos entre
grupos funcionales e interacciones de orbitales secundarios. Esto resulta en que uno de los
isómeros es favorecido cinéticamente (endo), mientras el otro obedecerá a estabilidad
termodinámica (exo). En todos los casos se encuentra que el favorecimiento cinético
prevalece, observándose primero o en mayor proporción el aducto endo, por lo cual se
formuló la denominada regla “endo-Alder”. Esta norma dice que los reactivos en el estado
de transición tienden a orientarse de tal forma que los sustituyentes del dienófilo se
encuentren en el mismo lado que las insaturaciones del dieno.

Figura 6. Representación de las orientaciones adoptadas en las configuraciones endo (izquierda) y exo
(derecha).

6
Figura 7. Explicación de la selectividad endo-exo en el sistema ciclopentadieno-anhídrido maléico, mediante
TOM.

Como ejemplo, durante la cicloadición de ciclopentadieno con anhídrido maléico (Figura

7), se produce más rápido el producto endo, debido a las interacciones secundarias que
estabilizan el estado de transición, aunque por razones estéricas el producto exo es
térmicamente más estable. Sólo por calentamiento a 200 °C el isómero endo es
transformado en el isómero exo [24]. En el caso específico de la cicloadición de anillos
furano con anhídrido y ácido maléico, Diels y Alder observaron que tras agitación
prolongada de una solución acuosa caliente de ácido maléico, el furano se disolvía dando el
aducto correspondiente al cual le asignaron la configuración endo. Esta característica
estructural se asignó teniendo en cuenta los resultados experimentales de transformaciones
químicas del producto, cuyo comportamiento fue similar al de los aductos obtenidos en éter
y mediante cicloadición del ciclopentadieno. Infortunadamente, el aducto no pudo ser
aislado [31, 32].

Por más de 40 años, después de la primera detección del aducto, existió controversia en la
asignación de su configuración y se propuso que éste tenía configuración exo y que el
isómero endo no era formado. Sin embargo, esta configuración iba en contra de lo

7
establecido en cuanto a la favorabilidad cinética del aducto endo. En 1977, Martin Lee y
William Herndon realizaron un estudio cinético por RMN 1H in situ, demostrando la
formación del aducto endo y su rápida descomposición para formar el aducto exo, que
también se descomponía con el paso del tiempo [33]. Esta característica de reversibilidad
obedece a la estabilidad del anillo furano y su componente de aromaticidad, y ha sido
determinante en la obtención de los aductos, e incluso ha permitido el desarrollo de
sistemas inteligentes del tipo click-unclick [32, 34–37].

En cuanto a la síntesis orgánica, la reacción de cicloadición DA ha permitido el desarrollo y

fortalecimiento de la síntesis total, mejor que ningún otro proceso sintético conocido hasta
el momento. Sus características la consolidan como la forma más conocida y ampliamente
usada para construir moléculas complejas, incluyendo uno o más anillos de 6 miembros,
con 4 o más centros estereogénicos. Los anillos pueden contener o no heteroátomos y/o
diferentes grupos funcionales sustituyentes, dependiendo de las estructuras del dieno y
dienófilo que intervienen en la reacción, ampliando así su campo de aplicabilidad [3, 25].
Su implementación dentro de las complejas y elegantes secuencias de reacción tándem, ha
brindado singulares soluciones a la preparación de estructuras que de otra manera serían
muy difíciles de obtener [2, 3]. Experimentalmente, se han estudiado sus características de
regiocontrol y estereoselectividad [3, 38–41], el uso de catalizadores tipo ácido de Lewis
para reforzar la regioselectividad [42, 43], el fortalecimiento de la quimioselectividad por la
incorporación de catalizadores en el mecanismo de reacción [40, 44, 45], estudio de las
proporciones endo:exo [46–48], entre otros [2, 3]. De esta manera se demuestra el
impresionante potencial de la reacción, su impacto y versatilidad dentro de la síntesis
orgánica y el potencial aún no explorado en su totalidad [2, 3, 25].

Un importante desarrollo a partir de la cicloadición Diels Alder ha sido dado por la

utilización de N-alquil o aril furfurilaminas y su cicloadición con anhídridos de ácido.
Como se observa en el análisis retrosintético de la Figura 8, se forman tres anillos
fusionados de manera simultánea. En dichas investigaciones se lograron obtener los aductos
tipo epoxi-isoindol, que luego fueron sometidos a condiciones ácidas, dando en la pérdida
del oxígeno puente y conllevando a la aromatización del anillo para obtener isoindolinonas
[6–9]. Estas estructuras son derivados de isoindoles, los cuales presentan actividad
biológica relevante [14, 15, 49].

8
 Figura 8. Retrosíntesis del fragmento isoindolinona.

Las isoindolinonas hacen parte de las estructuras heterocíclicas privilegiadas, presentes en

una gran variedad de compuestos naturales y sintéticos con actividad biológica
significativa. Ejemplo de ello es la lenalidomida (Figura 9), empleada en el tratamiento
clínico del mieloma múltiple, y los compuestos CC3052 e indoprofeno, los cuales son
antiinflamatorios no esteroideos. En el caso de CC3052, actúa como inhibidor en la
producción de TNF-α, que es una citosina que interviene en procesos inflamatorios,
apoptosis celular y otras patologías de la respuesta inmune [50].

Figura 9. Ejemplos de derivados de isoindolinonas empleados en tratamientos clínicos.

La síntesis de este tipo de heterociclos se ha abordado desde diferentes estrategias

experimentales. Tian et. al. reportan la síntesis de derivados de isoindolinonas preparadas a
partir de ácidos-2-formil benzoicos y diferentes aminas, empleando como agente reductor
el éster Hantzsch en una reacción en cascada (ver Figura 10). Las condiciones óptimas de
reacción requieren el empleo de diclorometano y 1.2 equivalentes del reductor para generar
los productos con rendimientos que oscilan entre el 80 y el 95% [51]. En una estrategia

9
similar, Zhow et. al. reportan la síntesis de sistemas similares empleando catalizadores de
acetato de paladio en un sistema Pd(OAc)2)/HCOOH para el proceso de hidrogenación. Los
rendimientos obtenidos en una hora de reacción a 80°C son superiores al 70% [50]. Otras
metodologías incluyen procesos electroquímicos y catalizadores de paladio como
PdCl(PhCN)2, Pd(OAc)2, empleando sustratos como benzaldehídos sustituidos y aminas
[10, 50, 52]. Los métodos tradicionales incluyen la síntesis de Gabriel, reactivos de
Grignard, litiación, reacciones de Wittig, cicloadiciones Diels-Alder e incluso reacciones
fotoquímicas [51, 53].

Figura 10. Síntesis de isoindolinonas mediada por el reactivo Hantzsch.

El estudio in vitro de isoindolinonas también es un ámbito de interés en la actualidad. El-

Wakil et. al. reportan el docking molecular, síntesis y ensayo enzimático de 1,2,4 triazinas,
sustituidas con diferentes heterociclos, entre ellos el fragmento isoindolinona [54]. El
estudio realizado por De Cesco et. al. [13], presenta una serie de estructuras derivadas de
isoindolinona (Figura 11) generadas a través de un proceso virtual de screening-docking
molecular, frente a la enzima prolil oligopeptidasa (POP). Esta enzima se considera una
diana terapéutica del sistema nervioso central, porque su actividad anormal se ha podido
relacionar con diversas enfermedades cerebrales. En el caso de las estructuras 4 y 5, las
moléculas fueron sintetizadas empleando como etapa clave la cicloadición DA en reflujo de
tolueno, y la subsecuente aromatización de la estructura.

10
 Figura 11. Derivados de isoindolinona estudiados por De Cesco et. al.

1.2 Estrategias de síntesis enfocadas en química verde

La Química Verde (QV) consiste en la utilización de una serie de principios encaminados a

reducir o eliminar el uso y generación de sustancias peligrosas en el diseño, fabricación y
aplicación de los productos químicos. A diferencia de la remediación, que consiste en el
tratamiento de los flujos de residuos o la limpieza de derrames ambientales y otras
liberaciones, la química verde mantiene los materiales peligrosos fuera del medio ambiente
como primera y más eficiente medida. Se aplica en todo el ciclo de vida de un producto
químico, incluyendo su disposición final, tanto a escala industrial como en los laboratorios
de investigación, obteniéndose beneficios como el ahorro en gastos para el tratamiento de
emisiones, la economía en tiempo y recursos, entre otros [19, 55].

Los 12 principios de la Química Verde fueron propuestos por P. T. Anastas y J. C. Warner

en su libro Green Chemistry: Theory and Practice, y han sido aceptados mundialmente
[55]. Los 12 principios son:

1. Prevención de residuos
2. Economía atómica
3. Metodologías de síntesis de toxicidad reducida
4. Diseño de compuestos químicos más seguros
5. Disminución del uso de sustancias auxiliares
6. Eficiencia energética
7. Utilización de materias primas renovables
8. Reducción de derivados

11
 9. Potenciación de la catálisis
10. Diseño de productos biodegradables
11. Desarrollo de técnicas para análisis en tiempo real
12. Minimizar el potencial de accidentes químicos

En la actualidad distintos sectores entre los que se encuentra el farmacéutico y sintético, se

esfuerzan en modificar los procesos de producción con el fin de reducir la peligrosidad y
características contaminantes de los procedimientos. Entre las estrategias implementadas se
destaca el diseño de reacciones con el menor número de pasos, implementación de técnicas
más prácticas, uso de catalizadores, selectividad en los procesos, y reemplazo de
disolventes por alcoholes de bajo peso molecular o ésteres, o por procedimientos más
limpios, entre otros [19, 55].

Sin embargo, desde el surgimiento de la química verde no se ha establecido una estrategia

que permita determinar el grado de cumplimiento de los doce principios. En este sentido,
recientemente se propuso una metodología de evaluación que por primera vez contempla
las características de un procedimiento experimental verificadas dentro del marco de la
química verde. Se trata de una evaluación cualitativa mediante código de color y
semicuantitativa a través del uso de una escala numérica tipo Likert [56, 57], como se
muestra en la Figura 12. Los criterios de evaluación se basan en el conocimiento químico y
el criterio experimental, analizados en función de los doce principios.

(10) Totalmente verde

(9) Gran acercamiento verde
(8) Muy buen acercamiento verde
(7) Buen acercamiento verde
(6) Ligero acercamiento verde
(5) Transición café a verde
(4) Ligeramente café
(3) Medianamente café
(2) Muy café
(1) Totalmente café

Figura 12. Escala cualitativa y semicuantitativa para la evaluación del acercamiento verde.

1.2.1 Aminación reductiva

Como se muestra en la Figura 13, la aminación reductiva directa (a) permite la conversión
de grupos funcionales carbonilo a aminas en una sola etapa, por tratamiento de la mezcla de
reacción con agentes reductores adecuados. Este procedimiento se realiza sin el aislamiento

12
de la imina o sal de iminio intermediaria. Por su parte, la reacción indirecta o por etapas (b)
implica la formación de los derivados de imina, su aislamiento y la posterior reducción en
etapas separadas [58–60].

Figura 13. a) Aminación reductiva directa. b) Aminación reductiva indirecta.

En la aminación reductiva indirecta, la condensación de la amina con el compuesto

carbonílico se realiza por reflujo de la mezcla de reacción, en presencia de algún disolvente
azeotropante u otro que permita la remoción del agua formada. Recientemente se reportó la
preparación de iminas empleando microondas y pequeñas cantidades de un agente
humectante, sin utilizar disolvente [61]. Por su parte, el procedimiento de reducción se
puede llevar a cabo con diferentes agentes reductores. Los investigadores Cho y Kang
comprobaron la reducción quimioselectiva de aldiminas y cetiminas, a la correspondiente
amina funcionalizada usando borohidruro de sodio y ácido bórico como agente activante.
Éste método no sólo es de interés desde el punto de vista ecológico, sino también demuestra
ser un procedimiento limpio, rápido y eficiente para la reducción de derivados de imina [59,
62, 63].

1.2.2 Acilación

Se trata de un procedimiento muy empleado en procesos de síntesis orgánica, que consiste

en introducir un grupo acilo sobre una función amino o alcoxi, para formar amidas y esteres
respectivamente (Figura 14). Se realiza con el fin de evitar la participación de estos grupos
funcionales durante otras modificaciones estructurales de la molécula [64]. Los
procedimientos reportados comprenden la acilación directa empleando el correspondiente

13
ácido carboxílico, derivados de ácido como anhídridos y cloruros de acilo, y la
implementación de catalizadores de distinta naturaleza [65–68].

Figura 14. a) Acilación de aminas y b) alcoholes.

En el ámbito de QV se han desarrollado metodologías más limpias empleando catalizadores

metálicos. En este caso se destaca el empleo de sales de ácido de metales como sodio,
calcio, magnesio, manganeso, cobre y zinc [66–68]. Hosseini-Sarvari y Sharghi reportan la
acilación de aminas primarias y secundarias empleando ácido fórmico y óxido de zinc
como catalizador con excelentes resultados. En su investigación demostraron que el mayor
rendimiento de la reacción se genera empleando los reactivos en proporción 1:3:0.5 de
amina, ácido y catalizador, y calentamiento a 70°C [69]. El método permite recuperar el
catalizador mediante filtración simple y su posterior reutilización sin pérdida de actividad y
sin afectar el rendimiento [69–71].

1.2.3 Cicloadición Diels Alder: on water

Una de las alternativas que más ha llamado la atención en cuanto al cambio de disolventes
en síntesis orgánica, es el desempeño extraordinario que ha tenido el agua como disolvente
en ciertos tipos de reacciones. Tradicionalmente no se había prestado atención a su uso en
procesos de síntesis debido a la inmiscibilidad entre fases y algunas evidencias de
incompatibilidad con los reactivos, conduciendo a productos no deseados o a la misma
inhibición de la reacción. Sin embargo, según se reporta en varias revisiones, los
investigadores Diels, Alder, Woodward, Rideout, Breslow, entre otros autores, demostraron
que las reacciones Diels Alder de compuestos no polares en presencia de agua no solo son
posibles, sino que además transcurren con mayor velocidad y selectividad [72–74]. De esta
manera se abrieron las puertas a muchos estudios de síntesis orgánica, que emplean agua y

14
soluciones acuosas como medios de reacción, obteniéndose muy buenos resultados [72,
73]. Ejemplo de ello es la síntesis en cascada reportada por Higson et. al., en la cual se
obtienen derivados de ftalimidas en reacciones acopladas llevadas a cabo en agua (Figura
15) [75].

Figura 15. Ejemplo de síntesis de ftalimidas en agua.

Se ha comprobado que muchas reacciones transcurren de forma óptima en agua pura,

particularmente cuando los reactivos orgánicos son insolubles en la fase acuosa [72, 76,
77]. El método “On Water” consiste en generar una suspensión de la fase orgánica en el
agua para aumentar el área de contacto. Los reactivos están inicialmente flotando en la
superficie del agua, y los productos de reacción se suelen obtener puros, aislándose
fácilmente mediante separación de fases o filtración [19, 78]. Sin embargo, muchos de los
trabajos cuantitativos realizados a la fecha se han desarrollado a bajas concentraciones para
mantener la homogeneidad en agua, sin comprobarse la efectividad de la mezcla
heterogénea a escala preparativa [32, 72, 74].

Se han encontrado tres efectos principales que influyen en la activación y aceleración de las
reacciones en medio acuoso: i) las fuerzas hidrofóbicas que conllevan al contacto más
efectivo debido a la agregación de las especies; ii) la alta energía de cohesión del agua, que
actúa sobre los reactivos que se ubican en los espacios vacíos de su red molecular, forzando
a un mayor contacto entre las moléculas orgánicas; y iii) la participación de los puentes de
hidrógeno, ya sea en la solvatación de las moléculas, en la interfase de contacto,
modificando la distribución electrónica de los reactivos y/o participando en los estados de
transición de la reacción [19, 72, 74, 76, 77, 79, 80]. También se ha concluido que las
propiedades moleculares en el límite macroscópico entre las fases acuosa y orgánica,
pueden llegar a ser definitivas en la explicación del papel que desempeña el agua [19, 72,
76].

15
 1.3 Estudio Computacional de Reacciones Orgánicas

El desarrollo de la química cuántica ha permitido entender las propiedades moleculares y

electrónicas de la materia. Esta área nace a partir del modelo mecano-cuántico de la
estructura atómica, en el cual el electrón y su dualidad onda-partícula pueden ser descritos
por la ecuación de Schrödinger. Los valores de energía que se obtienen de esta forma son
descriptores del estado del sistema, y pueden ser asociados a observables macroscópicos.
Infortunadamente, la ecuación de Schrödinger está limitada por su misma naturaleza,
permitiendo ser resuelta solo para sistemas muy pequeños conteniendo un solo electrón. La
aplicación a sistemas de mayor tamaño requiere aproximaciones matemáticas y altos
recursos computacionales para su solución. De allí nacen los métodos denominados ab
initio, que han sido complementados con teorías y correcciones que mejoran la descripción
de la energía y las estructuras moleculares [23, 81].

Los cálculos mecano-cuánticos tienen como complemento el desarrollo de los denominados

ensambles de funciones de partición. Se trata de un método de distribución de probabilidad
empleado por la termodinámica estadística para describir las propiedades macroscópicas de
un sistema, en términos de las contribuciones de una población en estado “estacionario”.
Dependiendo de la información que se quiera conocer del sistema, se emplea un operador
específico, que es una aplicación matemática que representa la magnitud física de la cual se
quiere conocer el valor [22]. Así, se ha logrado un significativo acercamiento a la
predicción de propiedades observables que se pueden correlacionar con mediciones
experimentales. Esta información permite el estudio de un número casi ilimitado de
fenómenos químicos incluso los que experimentalmente son imposibles de observar [21,
22].

El adecuado modelamiento computacional de moléculas permite predecir sus propiedades

fisicoquímicas y espectroscópicas. Esto permite explicar desde la estructura, la interacción
materia-energía, que experimentalmente se observa como un espectro y que desde siempre
se interpretó por la coincidencia de señales entre cientos de especies y la verificación
experimental de grupos funcionales. Por otra parte, las estrategias computacionales para el
estudio de reacciones químicas, han procedido desde la determinación de las propiedades
termodinámicas y termoquímicas [82]. Recientemente, los estudios se han enfocado en la
reactividad de las especies, abordada desde la estructura y la densidad electrónica. De esta
forma se ha podido entender la manera en que interactúan las moléculas y proveer soporte
teórico a los conceptos utilizados en la experimentación, que se desarrollaron de forma
intuitiva. Ejemplo de ello son la electronegatividad, la dureza atómica y la electrofilicidad.
Por su parte, el estudio de estructuras de transición y con ellas del mecanismo intrínseco de
las reacciones, han permitido obtener información muy valiosa acerca de las

16
transformaciones estructurales y establecer factores determinantes para el desarrollo de los
procesos químicos [83].

Como se ha podido exponer, la estructura molecular está estrechamente relacionada con la

energía. La energía del sistema como función de la conformación estructural se conoce
como Superficie de Energía Potencial (SEP) (Figura 16). Cualquier modificación en la
estructura molecular inicial significa un desplazamiento en la geografía de la SEP, pasando
por estructuras de alta energía, puntos de silla o posiciones de energía media (que muchas
veces son estructuras de transición), y valles formados por estructuras de mínima
energía [23].

máximo global punto silla

máximo local

mínimo local
mínimo global

mínimo local

Figura 16. Superficie de energía potencial SEP. [23]

Las reacciones químicas son descritas por una coordenada de reacción, por lo que son en sí
mismas una SEP, en la que los reactivos y productos corresponden a mínimos energéticos,
unidos por uno o más puntos silla (estructuras de transición), y a su vez por uno o más
caminos de reacción. La transformación estructural que ocurre en los reactivos para llegar a
la estructura de transición y de allí para dar los productos, es lo que conocemos como
mecanismo de reacción. De igual forma las propiedades termodinámicas de los mínimos, su
diferencia y la “altura” del camino hacia el estado de transición, son los valores que nos
permiten determinar las propiedades termoquímicas del sistema [82].

En cuanto a las reacciones de cicloadición Diels Alder, entender el mecanismo y las

diferentes propiedades que lo definen, han sido temas de amplia discusión. Los estudios
computacionales abarcan desde el modelamiento de las reacciones que “no transcurren”,
hasta la determinación de estructuras de transición, pasando por el estudio del efecto de los
sustituyentes y su influencia en la relación endo:exo [26, 28, 29, 80, 84–89]. Por ejemplo,
Smith et. al. reportan un estudio teórico-experimental de la síntesis de hidrogeles
hialurónicos, con entrecruzamientos generados por cicloadiciones DA entre maleimidas y
metil-furano. Estos polímeros se implementaron en el cultivo tridimensional de células y se

17
estudiaron computacionalmente las estructuras de transición de los entrecruzamientos, con
el fin de explicar los cambios en la velocidad de gelificación cuando se modifica el furano
con un grupo metilo. En el modelamiento se verificó el efecto estabilizante del sustituyente
metilo en la estructura de transición (Figura 17) [90].

Figura 17. Estructuras de transición del entrecruzamiento por cicloadición DA entre furano y metilfurano con
maleimida. Fuente: Smith et. al. [90].

Otro estudio teórico-experimental, es el desarrollado por Claeys et. al, en el cual se reportó
la síntesis de epoxiisoindoles sustituidos con metil fosfonatos. En este caso, se realizó el
modelamiento de los estados de transición de dos de las especies sintetizadas (Figura 18), y
a partir de cálculos de alto nivel teórico, se logró explicar la relación endo:exo de los
productos formados [91].

Figura 18. Estructuras de transición intramolecular modeladas en el estudio de Claeys et. al. Fuente: Claeys
et al. [91].

18
 2. SECCIÓN EXPERIMENTAL

2.1 Síntesis Orgánica y Química Verde

Se emplearon reactivos y disolventes grado analítico. La pureza de todos los productos y la

composición de las mezclas de reacción se monitorearon por cromatografía en capa delgada
(CCD), utilizando placas cromatográficas TLC SGF254, con recubrimiento de 0.25 mm y
granularidad entre 10-40 μm. La observación de las placas se realizó con luz UV y revelado
mediante cámara de yodo y vainillina sulfúrica 1%. Las columnas cromatográficas
preparativas se empacaron con silica gel 60 (0.063-0.200 mm) y se monitorearon por CCD.
La remoción de disolventes a lo largo de todos los procesos de síntesis y purificación se
realizó por rotaevaporación al vacío. Los rendimientos de reacción se calcularon respecto al
producto aislado. Se desarrollaron metodologías de síntesis que se consideran “cafés”
(tituladas como Metodología 1), y metodologías propuestas en el marco de la química verde
(tituladas como Metodología 2). La evaluación del acercamiento verde de los
procedimientos experimentales se realizó empleando el método propuesto por Miranda [56,
57]. La evaluación consta de:

 Título del procedimiento.

 Autores de la metodología.
 Resumen en el contexto verde.
 Reacción general del proceso.
 Diagrama de flujo de la metodología experimental (ver Figura 19).
 Colocar junto a cada etapa de la metodología un recuadro con escala numérica y de
color, indicando el principio de química verde que se considera relevante evaluar y
en paréntesis el puntaje que se le asigna.
 Incluir pictogramas de seguridad de los reactivos, disolventes, productos o residuos
generados en cada etapa.
 Justificar la evaluación asignada en cada paso abordando el principio evaluado
desde el conocimiento químico y el criterio experimental, teniendo como
fundamento el pleno conocimiento del alcance de los principios de la química
verde.
 Evaluar el procedimiento global como un promedio de los calificativos, y
presentarlo en la escala tipo Likert, acompañado de una justificación o acotaciones a
tener en cuenta respecto al valor asignado.

19
 a) Etapa experimental
(Acompañado de pictogramas de Principio -Justificación de la evaluación asignada
seguridad) (puntaje y código de
color)

Figura 19. Modelo del diagrama de evaluación del acercamiento verde para cada etapa del procedimiento.

2.2 Caracterización fisicoquímica y espectroscópica

-Difracción de Rayos X de monocristal (DRX-sc). El patrón de difracción y los parámetros

cristalinos de los monocristales se midieron a 293 K en el difractómetro Bruker AXS
SMART APEX, empleando radiación MoKα. Las estructuras fueron resueltas en
SHELXS [92] por métodos directos y refinamiento de mínimos cuadrados de matriz
completa en F2. Los átomos diferentes al hidrógeno fueron refinados anisotrópicamente,
mientras que los átomos de hidrógeno se ubicaron en posiciones ideales a partir de mapas
de diferencia y luego fueron refinados. Los parámetros geométricos de empaquetamiento y
la información estructural se visualizaron con Diamond- Crystal and Molecular Structure
Visualization [93].

-Espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear de Protón 1 y Carbono 13 (RMN 1H y

13
C). Se midieron los espectros RMN 1H (300.13 MHz), RMN 13C (75.47 MHz), en un
equipo Bruker de 300 MHz. Se emplearon disolventes deuterados para diluir los
compuestos. Adicionalmente, se midieron los espectros bidimensionales COSY, DEPT,
HSQC y HMBC.

-Espectroscopía Vibracional con Transformada de Fourier (FTIR y FTRaman). Los

espectros FTinfrarrojo se midieron en el rango de 4000-500 cm-1 con una resolución de 3
cm-1 y 30 scans en un equipo Shimadzu IRPrestige-21, empleando las técnicas ATR
(Attenued Total Reflectance) y ventana de KBr. Las medidas de espectros FTRaman se
realizaron con una resolución de 4 cm-1, en el rango de 3500 a 200 cm-1, en un equipo
Bruker RFS 100/S, equipado con una línea de excitación laser de Nd:YAG emitiendo a
1064 nm y provisto con un detector de Germanio enfriado por nitrógeno líquido.

-Cromatografía de Gases acoplado a Espectrometría de Masas (CG-EM). Los

cromatogramas y patrones de fraccionamiento se obtuvieron en un cromatógrafo Agilent
6850 serie II, acoplado a un espectrómetro de masas Agilent 5975B VL MSD equipado con
un puerto de inyección split/splitess (260°C, relación de split 15:1), con inyector
automático Agilent 6850 series y una columna Agilent 19091S-433E HP-5MS. El método

20
utilizado consta de una temperatura inicial del horno de 80°C por 3 minutos y luego una
rampa de temperatura de 15°C/min hasta 350°C, la temperatura se mantuvo 2 minutos, para
un tiempo total de corrida de 28 minutos.

-Termogravimetría-Calorimetría Diferencial de Barrido (TGA-DSC). Las mediciones se

realizaron en un equipo de análisis térmico SDT Q600. En una cápsula de porcelana
estándar para DSC, se mezclaron los reactivos de forma estequiométrica constituyendo un
total de 50 mg de muestra. Se realizó el análisis entre 20 y 200 °C a una rampa de
calentamiento de 2°C/min.

-Puntos de Fusión y ebullición. Los puntos de fusión se determinaron en muestras

cristalinas con un equipo Electrothermal IA9000 series Digital Melting Point Apparatus,
con una resolución de 0.1 °C. Los puntos de ebullición de los líquidos se determinaron por
el método de reflujo a una presión atmosférica de 553 mmHg. Los puntos de fusión y
ebullición presentados corresponden a los valores obtenidos en la medición sin corregir.

2.3 Procedimientos sintéticos y caracterización de productos

2.3.1 Aminación reductiva indirecta: Preparación de N-bencil-1-(2-furanil)metanamina

(1a)

Metodología 1. El procedimiento se realizó según lo planteado por Sarang et. al. [9]. Se
mezclaron 10 mmol de furfuraldehido (99.5 %P) con 10 mmol de bencilamina (99 %P) en
20 mL de tolueno anhidro, se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo en un montaje
Dean Stark durante 3 horas. El disolvente se rotaevaporó y se verificó la formación del
producto 1 mediante CCD y FTIR. El producto sin purificar se disolvió en 20 mL de
metanol. Luego se adicionaron lentamente 10 mmol de borohidruro de sodio (96 %P), bajo
agitación durante una hora. Se removió la mayor parte de disolvente y se adicionaron 30
mL de agua. Finalmente, la mezcla se extrajo con pequeños volúmenes de diclorometano y
la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro para posteriormente remover el
disolvente. La purificación se realizó por cromatografía en columna eluyendo con mezcla
hexano-acetato de etilo 3:1. El rendimiento de la reacción es del 92% y su acercamiento
verde es moderadamente café (4).

Metodología 2. Se mezclaron 10 mmol de furfuraldehido (99.5 %P) con 10 mmol de

bencilamina (99 %P), en 20 mL de etanol absoluto, se irradiaron con microondas 400W
durante 30 minutos a 80°C. Se verificó la formación del producto 1 mediante CCD y FTIR.
Al producto en solución sin aislar se adicionan lentamente 10 mmol de borohidruro de
sodio (96 %P), y se mantiene en agitación durante una hora. Se removió la mayor parte de

21
disolvente y se adicionaron 30 mL de agua. Luego se extrajo la mezcla con pequeños
volúmenes de diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se removió el
disolvente. El producto corresponde a la amina 1a. La purificación se realizó por
cromatografía en columna preparativa eluyendo con mezcla hexano-acetato de etilo 3:1. El
rendimiento de la reacción es del 93% y su acercamiento verde es buen acercamiento verde
(7).

N-(2-furanilmetilen)-1-fenilmetanamina (1). Líquido rojizo marrón. IR (ATR, cm-1) 3118

C-H fur, 3030 C-H fen, 2875 CH2, 1645 C=N, 928 C-O.

N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (1a) Líquido amarillo brillante. P. eb. 268 °C. IR-

Raman (ATR, cm-1) 3328 N-H, 3114 C-H fur, 3056 C-H fen, 2828 CH2, 1600 C=C fen,
1504 C=C fur, 1454 N-H, 1208 C-C, 1146 C-N, 928 C-O. EI-MS m/z: 188 [M++1], 187
[M+], 91 [100]. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.79 (s, 1H), 3.77 (s, 4H, J = 9.0 Hz), 6.17
(d, 1H, J = 2.86 Hz), 6.29 (d, 1H, J = 2.86 Hz), 7.24 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 5H). RMN 13C
(75 MHz, CDCl3) δ 45.34, 52.77, 107.00, 110.08, 126.99, 128.23, 128.39, 139.86, 141.78,
153.81.

2.3.2 Cicloadición Diels Alder: N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (1a) con anhídrido

maléico (AnM).

Metodología 1. Se adicionaron 0.26 mmol de N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (1a) en

0.89 mL de tolueno seco. Se llevó a calentamiento a 60°C y se adicionaron 0.26 mmol de
anhídrido maléico, se mantuvo bajo calentamiento y agitación durante 15 minutos. Luego
se filtró y se dejó secar el producto al ambiente. Finalmente se recristalizó en mezcla
acetato de etilo-heptano 10:1. Al producto cristalino se le determinó el punto de fusión. El
rendimiento de la reacción es de 95% y su acercamiento verde es transición de café a verde
(5).

Metodología 2. Se adicionaron 0.53 mmol de N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (1a) a 1

mL de agua destilada-desionizada. Se puso en agitación a 400 rpm y se adicionaron 0.53
mmol de anhídrido maléico. La agitación se mantuvo hasta que la mezcla se tornó
blanquecina y homogénea (aprox. 5 min.). La mezcla se dejó en reposo 24 horas, luego se
filtró y se dejó secar el producto al ambiente. Finalmente se recristalizó en mezcla acetato
de etilo-heptano 10:1. Como procedimiento alternativo, al finalizar la reacción se extrajo la
solución acuosa empleando pequeños volúmenes de acetato de etilo. En seguida se adicionó
heptano para inducir la cristalización. Al producto cristalino se le determinó el punto de
fusión. El rendimiento de la reacción es de 93% y su acercamiento verde es totalmente
verde (10)

22
Ácido 2-bencil-1-oxo-1,2,3,6,7,7a-hexahidro-3a,6-epoxiisoindol-7-carboxílico (2a). Sólido
color beige. PM 285.29 g/mol. Monoclínico P 1 21/n 1 (14) (AcET-Hept). P. f. 168 °C. IR-
Raman (ATR, cm-1) 3131 =C-H, 3048 C-H fen, 2975, 2920 CH2, 1737 COOH, 1663 C=O,
1605 C=C fen, 1562 C=C, 1431 CH2, 1179 O-H, 1079 H-C=C-H, 841 C-O, 724 C-H fen,
602 O-H. RMN 1H (300 MHz, CD2Cl2) δ 2.83 (d, 1H, J = 9.04 Hz), 2.96 (d, 1H, J = 9.04
Hz), 3.63 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.87 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.50 (d, 1H, J = 15.07 Hz) 4.57 (d,
1H, J = 15.07 Hz), 5.21 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 6.41 (dd, 1H, J = 5.84, 1.7 Hz) 6.45 (d, 1H, J =
5.84 Hz), 7.24-7.39 (m, 5H), 10.42 (s, 1H). RMN 13C (75 MHz, CD2Cl2) δ 46.3, 47.4, 49.1,
51.4, 82.8, 89.4, 128.3, 128.4, 129.4, 135.5, 136,1, 137.6, 173.3, 173.5.

2.3.2.1 Síntesis de Monomaleato de mono(N-bencil-1-(2-furanil)metanaminio) (M1a). Se

adicionaron 0.53 mmol de anhídrido maléico a 1 mL de agua destilada-desionizada. Se
llevó a agitación a 400 rpm y se adicionaron 0.53 mmol de N-bencil-1-(2-
furanil)metanamina (1a). El producto precipitó de inmediato, pero se mantuvo la agitación
5 minutos más para asegurar el consumo total de los reactivos. Luego se filtró y se dejó
secar el producto al ambiente. Finalmente se recristalizó en mezcla diclorometano-metanol-
heptano 4:1:1. Al producto cristalino se le determinó el punto de fusión. El rendimiento de
la reacción es de 97%.

Monomaleato de mono(N-bencil-1-(2-furanil)metanaminio) (M1a). Sólido color beige

brillante. P. f. 156 °C. IR-Raman (ATR, cm-1) 3149 C-H fur, 3055 C-H fen; 3010 =C-H,
2824 CH2, 1703 C=O, 1605 C=C, 1540 N-H, 1458 N-H, 1148 C-N, 943 C-O, 745 C-H.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD-CDCl3) δ 4.08 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.32 (s, 3H), 6.23 (s, 2H),
6.41 (dd, 1H, J = 3.21, 1.8 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 3.21 Hz), 7.39 (s, 5H), 7.49 (d, 1H, J = 1.8
Hz). RMN 13C (75 MHz, CD3OD-CDCl3) δ 42.4, 50.3, 111.5, 113.1, 129.6, 130.1, 130.1,
130.7, 136.0, 144.8, 144.8, 170.1, 170.1.

2.3.3 Transformación de la función amino por acetilación: Síntesis de N-bencil-N-(2-

furanilmetil)acetamida (1b)

Metodología 1. Para este procedimiento se adaptó la metodología presentada por

Ouarna [94]. Se disolvieron 8 mmol de N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (1a) en 9.2 mmol
de anhídrido acético. En seguida se calentó a 90°C durante 40 min. La mezcla se dejó
enfriar y se neutralizó con solución acuosa de bicarbonato de sodio. Luego se extrajo con
pequeños volúmenes de diclorometano, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
Posteriormente se removió el disolvente y se purificó por cromatografía en columna
preparativa eluyendo con mezcla de hexano-acetato de etilo 3:1. El rendimiento de la
reacción es del 97% y su acercamiento verde es ligero acercamiento verde (6).

23
Metodología 2. Se mezcló 1 mmol de zinc en polvo con 8 mmol de anhídrido acético.
Luego se adicionaron 8 mmol de N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (1a) y se calentó a
90°C durante 5 min. La mezcla se dejó enfriar y se agregó un volumen pequeño de
diclorometano, se filtró y se neutralizó el filtrado con solución acuosa de bicarbonato de
sodio. Después se extrajo con pequeños volúmenes de diclorometano, y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. Posteriormente se removió el disolvente y se purificó por
cromatografía en columna preparativa eluyendo con mezcla de hexano-acetato de etilo 3:1.
El rendimiento de la reacción es de 95% y su acercamiento verde es buen acercamiento
verde (7).

N-bencil-N-(2-furanilmetil)acetamida (1b). Líquido amarillo-naranja brillante. P. eb. 234

°C. IR-Raman (ATR, cm-1) 3120 C-H fur, 3056 C-H fen, 3006 CH3, 2933 CH2, 1644 C=O,
1604 C=C fen; 1505 C=C fur, 1420 C-N, 1250 CH2, 1077 H-C=C-H, 1000 Fen, 729 C-H.
EI-MS m/z: 230 [M++1], 229.1 [M+], 96.0 [100]. RMN 1H (300 MHz, CDCl3, duplicación)
δ 2.18, 2.34 (s, 3H); 4.34, 4.56, 4.59, 4.62 (s, 1H); 6.19, 6.24 (d, 1H); 6.32, 6.35 (m, 1H);
7.17, 7.19 (s, 1H); 7.25-7.41 (m, 10H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3, duplicación) δ 21.52,
21.60, 41.07, 44.13, 47.6, 51.2, 108.2, 108.7, 110.2, 110.3, 129-126, 136.4, 137.2, 142.2,
142.6, 170.7, 170.8.

Acetato de N-bencil-1-(2-furanil)metanaminio) (A1a). Se puede obtener como subproducto

o por adición de ácido acético sobre la amina 1a. Sólido amarillento opaco. P. f. 84-85 °C.
IR (ATR, cm-1) 3118 C-H fur; 3030 C-H fen, 2920, 2821 CH2, 1671 C=O, 1498 C=C,
1450 N-H, 1391 CH3, 1147 C-N, 1015 CH2, 737 C-H. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2.01
(s, 3H), 3.8 (s, 2H), 3.9 (s, 2H), 6.31 (d, 1H, J = 3.1), 6.36 (dd, 1H, J = 3.1, 1.5 Hz), 7.29-
7.37 (m, 5H), 7.42 (d, 1H, J = 1.5 Hz). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 22.2, 43.6, 51.2,
108.9, 110.4, 127.7, 128.6, 128.8, 136.6, 142.5, 150.7, 176.4.

2.3.4 Cicloadición Diels Alder: N-bencil-N-(2-furanilmetil)acetamida (1b) con anhídrido

maléico (AnM).

Se disolvieron 0.21 mmol de N-bencil-N-(2-furanilmetil) acetamida (1b) en 0.1 mL de

tolueno seco. Luego se calentó a 60°C y se adicionaron 0.21 mmol de anhídrido maléico, se
mantuvo el calentamiento y la agitación durante 60 minutos. Transcurrido este tiempo se
enfrió en baño de hielo y se agregó 1 mL de diclorometano y 0.2 mL de heptano. Se
mantuvo en frio durante 5 días, se filtró y se lavaron los cristales con una mínima cantidad
de metanol frío. Al producto cristalino se le determinó el punto de fusión. El rendimiento
de la reacción es del 30% y su acercamiento verde es transición de café a verde (5).

24
N-bencil-N-((1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-4,7-epoxiisobenzo-4-
furanil)metil)acetamida (2b).Sólido cristalino color beige. P. f. 80-84 °C. IR (ATR, cm-1)
3023 C-H fen, 1857 C=O, 1774 C=O, 1644 C=O, 1430 C-N, 1228 CH2, 1140 C-N, 1083
H-C=C-H, 919 C-O, 858 C-O, 705 HC=CH. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2.15 (s, 3H),
3.18 (d, 1H, J = 15.3), 3.25 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 3.31 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 4.53 (d, 1H, J =
17.2 Hz), 4.71 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 5.15 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 5.41 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J =
5.67 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 5.67 Hz), 7.13-7.40 (m, 5H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 21.5,
43.7, 50.2, 51.6, 52.5, 81.9, 93.49, 126.1, 127.6, 128.9, 135.9, 137.8, 138.9, 168.3, 169.8,
171.9.

2.4 Química computacional

Los cálculos computacionales DFT y ab-initio se desarrollaron empleando la suite

informática Gaussian 03 [95] y su interfaz gráfica Gauss View 4.1. Los cálculos se
ejecutaron en un equipo de cómputo HP EliteDesk 800 G1 SFF con procesador Intel(R)
Core i7-4770 y 12 GB de RAM, operando en ambiente Windows 7 Professional. Se
realizaron cálculos en fase gaseosa de estructura electrónica y molecular y cálculos de
estados de transición QSTn a 298.15 K y 1 atm de presión. El procedimiento para los
cálculos de estructura electrónica implicó la optimización geométrica por relajación
simultánea de todos los parámetros estructurales a nivel B3LYP/6-31G+(d), el cual emplea
funcionales híbridos junto con funciones difusas y polarizadas. Con base en las estructuras
optimizadas, se realizaron los cálculos de frecuencia que permitieron la confirmación de los
mínimos de energía por ausencia de frecuencias imaginarias y, la simulación de los
espectros vibracionales (IR-Raman), asi como la información termoquímica de las
moléculas modeladas. Los cálculos QSTn se realizaron a partir de las estructuras
optimizadas de reactivos, productos y estructuras de transición de la cicloadición DA entre
N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (1a) y anhídrido maléico (AnM), propuestas en esta
investigación y por un estudio experimental reportado [8].

25
 3. SÍNTESIS ORGÁNICA DE DERIVADOS DE N-BENCIL-1-(2-FURANIL)
METANAMINA Y QUÍMICA VERDE

El proceso sintético comenzó con la preparación de la N-bencil-1-(2-furanil)metanamina

(1a) mediante aminación reductiva indirecta. El producto 1 se preparó vía reacción de
condensación entre furfuraldehido y bencilamina y luego se redujo sin aislamiento o
purificación. A partir del producto 1a puro se obtuvo la acetil-amida 1b mediante acilación
con anhídrido acético, y posteriormente los dos compuestos, 1a y 1b se emplearon para
llevar a cabo la reacción de cicloadición de Diels Alder con anhídrido maléico. En la Figura
20 se presenta el esquema general de síntesis orgánica desarrollada.

Figura 20. Síntesis total de los aductos de cicloadición Diels Alder. En rojo, condiciones tradicionales de
síntesis; en verde, condiciones propuestas en el marco de la química verde.

Como se indica en color verde en el esquema de la Figura 20, la mayoría de las

metodologías implementadas en la síntesis se orientaron en la modificación de parámetros y
cambio de condiciones, basándose en los principios de química verde. Los detalles
experimentales de tales adecuaciones y sus implicaciones se describen a continuación:

26
 3.1 Aminación reductiva indirecta: Preparación de N-bencil-1-(2-furanil)
metanamina (1a)

La aminación reductiva indirecta consta de dos etapas, la reacción de condensación y la

subsecuente reducción del producto. Se comparó el rendimiento de esta reacción
empleando la metodología convencional reportada por Sarang [9] y la metodología basada
en el marco de la química verde propuesta en este trabajo. En la primera metodología se
emplea tolueno y una trampa tipo Dean Stark, para la reacción de condensación, con el fin
de remover el agua formada y desplazar el equilibrio hacia la formación del producto
imina. Esta reacción es promovida por calentamiento convencional a reflujo. En el proceso
de reducción se empleó borohidruro de sodio como agente reductor [59] y metanol como
disolvente, el cual es frecuentemente empleado en ese tipo de procedimientos dada su
eficacia [96]. Se evaluó qué tan verde es el experimento teniendo en cuenta la escala
numérica tipo Likert propuesta por Miranda [56]. En la Figura 21 se muestra la evaluación
de la metodología. La economía atómica se determinó por la relación porcentual del peso
de los átomos usados respecto al peso molecular de los reactivos empleados
(Ecuación 1) [97].

𝑇𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑎𝑡𝑜𝑚𝑜𝑠 𝑢𝑠𝑎𝑑𝑜𝑠

%𝐸𝑐𝑜𝑛𝑜𝑚í𝑎 𝐴𝑡ó𝑚𝑖𝑐𝑎 = ∗ 100
𝑇𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑚𝑜𝑙𝑒𝑐𝑢𝑙𝑎𝑟 𝑑𝑒 𝑟𝑒𝑎𝑐𝑡𝑖𝑣𝑜𝑠
(Ec.1)

En la segunda metodología, la reacción de condensación es promovida por radiación

microondas, adaptando el procedimiento desarrollado por Bekdemir y Efil [61]. La
reducción se realizó a temperatura ambiente con borohidruro de sodio. Se empleó etanol
como disolvente en las dos etapas (condensación y reducción), sin realizar cambio o
deshidratación del mismo. En la Figura 22 se muestra la evaluación del acercamiento verde.

En la Tabla 1 se resumen los parámetros de reacción y los rendimientos de las dos

metodologías de aminación reductiva indirecta desarrolladas:

27
 Synthesis of Advanced Intermediates of Lennoxamine Analogues

P. Sarang, A. Yadav, P. Patil, U. Krishna, G. Trivedi, M. Salunkhe

Resumen en el contexto verde: Se desarrolla un método de aminación reductiva indirecta,

para la preparación de aminas secundarias a partir de aldehídos y aminas primarias. No se
presenta como metodología verde.

a) Furfuraldehido (10 mmol) -Economía atómica de la reacción del 91% y el

Bencilamina (10 mmol) 2(10) subproducto es agua.
Tolueno (20 mL) -El tolueno es nocivo e inflamable y es difícil de
5(1) remover, requiere mayor temperatura y presión de
vacío debido a su alto punto de ebullición.

b) Calentamiento a reflujo 3 horas

6(2) -Calentamiento convencional poco eficiente porque
es transferido por conducción.

c) Remover el disolvente y redisolver en -El metanol es un disolvente de peligrosidad

metanol (20 mL) 5(1) considerable y tóxico para el ser humano

d) Agregar NaBH4 (10 mmol). Poner en

agitación 1 hora 2(8) -Economía atómica de la reacción del 84%.
-Los residuos de la reducción son considerados de
3(8)
nula toxicidad.
-El hidruro es una sustancia peligrosa, pero las
12(3) condiciones experimentales no son riesgosas.

e) Remover la mayor parte del disolvente

y adicionar agua (30 ml) 1(3) -Aunque la toxicidad es moderada, debería evitarse
generar el residuo agua-metanol.

f) Extraer con Diclorometano, secar sobre

sulfato de sodio anhidro y remover el -A pesar de su toxicidad, el disolvente es muy
5(2) efectivo en extracciones, se remueve a bajas
disolvente.
temperaturas y es recuperable.

Evaluación: La reacción presenta muy buena economía atómica,

4 el empleo de disolventes peligrosos y las operaciones de remoción,
lo caracterizan como moderadamente café.

Figura 21. Evaluación del acercamiento verde de la metodología 1 para la síntesis de la amina 1a.

28
 Síntesis de N-bencil-1-(2-furanil)metanamina

J Corredor

Resumen en el contexto verde: Se propone una metodología de aminación reductiva

indirecta a partir de furfuraldehido y bencilamina, empleando activación por radiación
microondas, reactivos estequiométricos y etanol como solvente de reacción.

a) Furfuraldehido (10 mmol) -Economía atómica de la reacción del 91% y el

Bencilamina (10 mmol) 2(10) subproducto es agua.
Etanol Absoluto (20 mL) -El disolvente es considerado verde por su bajo punto
5(9) de ebullición, baja toxicidad e inocuidad en el medio
ambiente

b) Irradiar con MW, 400W, 30 min

6(8) -Calentamiento considerado verde porque es más
efectivo y reduce tiempos de reacción.

c) Agregar NaBH4 (10 mmol). Poner en

agitación 1 hora 2(8) -Economía atómica de la reacción del 84% .
-Los residuos de la reducción son considerados de
3(8)
nula toxicidad.
-El hidruro es una sustancia peligrosa, pero las
12(3) condiciones experimentales no son riesgosas.
d) Remover la mayor parte del disolvente
y adicionar agua (30 ml) 1(5) -Aunque la toxicidad es moderada, debería evitarse
generar el residuo agua-etanol.

e) Extraer con diclorometano, secar sobre -A pesar de su toxicidad, el disolvente es muy

sulfato de sodio anhidro y remover el 5(2) efectivo en extracciones, se remueve a bajas
disolvente.
temperaturas y es recuperable.

Evaluación: el método presenta muy buena economía atómica; la

7 modificación en el disolvente y el método de activación, lo
caracterizan como buen acercamiento verde.

Figura 22. Evaluación del acercamiento verde de la metodología 2 para la síntesis de la amina 1a.

29
Tabla 1. Metodologías de síntesis de la amina (1a).
Reacción Parámetro Metodología 1 Metodología 2
Estequiometria
1:1 1:1
Aldehído:Amina
Condensación Disolvente Tolueno Etanol
Calentamiento Reflujo (110°C) MW 400W (80°C)
Tiempo 3 horas 0.5 horas
Estequiometría
1:1 1:1
Imina:NaBH4
Reducción
Disolvente Metanol Etanol (sin deshidratar)
Tiempo 1 hora 1 hora
Acercamiento Verde (4)Moderadamente café (7)Buen acercamiento verde
Rendimiento 92% 93%

La comparación de las metodologías evidencia que el cambio de condiciones mejora el

acercamiento verde, sin aparente influencia en el rendimiento y además reduce en 83% el
tiempo de reacción. Se verifica que la condensación es efectiva cuando se activa por
microondas, debido a la eficiencia en la generación y propagación energética en el seno de
la mezcla de reacción [19]. De la misma forma, se infiere que la reducción de la imina se
puede realizar en presencia de pequeñas cantidades de agua. El etanol empleado en el
proceso presenta 0.5% de agua, y se produce una mol de agua por cada mol de producto
generado en la condensación, la cual no es removida. Esta información se ve respaldada por
trabajos experimentales como el de Gaylor [98], y Nagaiah [62], quienes reportan procesos
reductivos empleando borohidruro de sodio en presencia de agua. También se sugiere que
puede existir una interacción sinérgica del agua con el disolvente, que mejora la eficiencia
de la reducción [96], no obstante ese factor no se verificó en este caso.

3.2 Cicloadición Diels Alder: N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (1a) con

anhídrido maléico.

El producto 2a en configuración exo, es obtenido a temperatura ambiente a partir de 2.5

mmoles de amina 1a y 2.5 mmoles de AnM disueltos en 50 mL de tolueno (0.05M). Esta
metodología fue desarrollada por Sarang [9] y Varlamov [8] y se retomó como punto de
partida de esta investigación. Durante la reproducción de la metodología se estableció el
final de la reacción en 30 horas con un rendimiento del 90 %. Sin embargo, se encontró que
en las mismas condiciones y por el aumento en la concentración de sustratos al 0.3M, se
obtiene el producto en el transcurso de 6 horas con un rendimiento similar.

Las reacciones de cicloadición Diels Alder son procesos exotérmicos en todos los casos, y
la entropía del sistema se reduce por la unión de las dos moléculas reactantes. Por esta

30
razón, la única forma termodinámica de alcanzar la espontaneidad es por incremento de la
temperatura [25]. El observable termodinámico es entonces la liberación energética que
puede detectarse por Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC). El resultado del análisis
térmico de la mezcla estequiométrica de reacción DA entre la amina 1a con el AnM se
muestra en la Figura 23. La calorimetría presenta una única señal exotérmica ensanchada
aproximadamente en 60°C que se atribuye al conjunto de reacciones que conducen a la
formación del producto (acilación y cicloadición DA). El termograma presenta únicamente
la pérdida de masa asociada a la volatilización de la mezcla fundida, inherente a las
condiciones de medición. Se observa además en el termograma otra señal a 172°C
correspondiente a la descomposición del producto. Se debe resaltar que en cicloadiciones
DA de anhídrido maléico sobre el anillo furano, es cinéticamente favorecido el producto en
configuración endo [33], pero en este caso no se logra discriminar su formación.

35 12
Masa (mg)
Flujo de calor (mW)
30 59,15°C 10

Flujo de calor (mW)

25 8
Masa (mg)

20 6
producto 2a
15 4
172,44°C
10 2

5 0
descomposición
Exotérmico
0 -2
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Temperatura (°C)

Figura 23. Resultado del análisis TGA-DSC del sistema de reacción amina 1a con AnM.

Se comprobó que una solución 0.3 M de los reactivos en tolueno, sometida a 60°C genera
el producto con un rendimiento del 95% en solamente 15 minutos. La metodología se
evalúa como un proceso en la transición de café a verde, con un puntaje de 5 (Figura 24).

En el marco de la química verde, la implementación de agua como disolvente para la

obtención del aducto 2a, resultó en la metodología denominada on water, debido a la
insolubilidad de la amina en el disolvente. Consecuentemente, la agitación genera la
emulsión del reactivo, sobre la cual se adiciona el anhídrido maléico estequiométrico. La

31
reacción transcurre dentro de los primeros cinco minutos y el final es marcado por la
transformación de la emulsión en una fase homogénea blanquecina, en la cual se da la
cristalización del producto dentro de las siguientes 24 horas. La solución también puede ser
extraída con un pequeño volumen de acetato de etilo e inducir la cristalización por la
adición de heptano, simplificando la marcha experimental. El rendimiento obtenido es del
93%. En la Figura 25 se muestra la evaluación del acercamiento verde de la metodología.
En la Tabla 2 se resumen las condiciones de reacción empleadas en los dos procedimientos
propuestos en los que se obtiene el aducto 2a.

Cicloadición Diels Alder de N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (1a) con Anhídrido

Maléico

J Corredor

Resumen en el contexto verde: Se propone una metodología modificada en cuanto a la

concentración y la temperatura, empleando un disolvente “tradicional” en procesos de
cicloadición DA.

a) Amina 1a (0.26 mmol) -Economía atómica de la reacción del 100%.

AnM (0.26 mmol) 2(10)
Tolueno (0.89 mL) -El tolueno es nocivo e inflamable y es difícil de
5(1) remover, requiere mayor temperatura y presión de
vacío debido a su alto punto de ebullición.

-A pesar de tratarse de calentamiento convencional,

b) Calentamiento a 60°C 15 min
6(8) se tiene en cuenta que la temp. se establece según el
requerimiento del proceso, evitando desperdicio.
energético.

c) Filtración y secado. 12(1) -El empleo de disolventes orgánicos inevitablemente

está acompañado de emisión de vapores en cualquier
etapa del proceso

Evaluación: el método presenta excelente economía atómica, pero

5 el empleo del disolvente peligroso es muy influyente,
caracterizando el procedimiento en la transición de café a verde.
Se resalta que la síntesis se realiza a microescala.

Figura 24. Evaluación del acercamiento verde de la metodología 1 para la síntesis del aducto 2a.

32
 Cicloadición Diels Alder de N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (1a) con Anhídrido
Maléico

J Corredor

Resumen en el contexto verde: Se propone una metodología verde empleando agua y

condiciones ambientales, en procesos de cicloadición DA.

a) Amina 1a (0.53 mmol) -Economía atómica de la reacción del 100%.

AnM (0.53 mmol) 2(10)
Agua (1 mL) -El agua es considerada el disolvente verde por
5(10) excelencia

b) Agitación a temperatura ambiente -Son las condiciones de mayor economía energética.

6(10)

c) Después de 24 horas filtrar y secar. 12(10)-Condiciones ideales de separación que no generan

ningún tipo de emisión contaminante y son
totalmente seguras

10 Evaluación: Proceso Totalmente verde realizado a microescala.

*c) extraer la solución acuosa con acetato 5(5) -Es un disolvente irritante de bajo punto de
ebullición, recuperable; el procedimiento se conecta
de etilo y agregar heptano para cristalizar.
a la purificación por cristalización

*Evaluación: Se considera un procedimiento alternativo para

9 reducir los tiempos de operación, sin embargo su implementación
incluye disolventes orgánicos por lo cual la evaluación del método
es 9, gran acercamiento verde.

Figura 25. Evaluación del acercamiento verde de la metodología 2 para la síntesis del aducto 2a.

33
Tabla 2. Metodologías de síntesis del aducto (2a).
Parámetro Metodología 1 Metodología 2
Estequiometría 1:1 1:1
Disolvente Tolueno Agua
Concentración 0.3 M On water
Temperatura 60°C Ambiente
Tiempo 15 min. 5 min.
Acercamiento Verde (5)Transición café a verde (10)Totalmente verde
Rendimiento 95% 93%

La metodología 1 mejora considerablemente la efectividad de la reacción conduciendo a

excelentes rendimientos en poco tiempo y selectivamente. Sin embargo, el empleo de
tolueno representa un factor difícil de manejar y poco verde, a pesar de ser usado en
cantidades reducidas. Por otra parte, la síntesis en agua (metodología 2), es un
procedimiento limpio, rápido y selectivo, con un acercamiento verde significativo y una
eficiencia energética superior, dado que se desarrolla a temperatura ambiente. Para sortear
la cristalización que toma 12-24 horas, la implementación de la extracción líquido-líquido
con acetato de etilo impacta en el acercamiento verde del procedimiento, pero debe tenerse
presente que los procedimientos de extracción y purificación son casi siempre inevitables y
son los más complejos de ajustar a los conceptos verdes.

3.2.1 Síntesis de Maleato de N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (M1a).

Durante el procedimiento de cicloadición DA on water, se encontró que la variación en el

orden de adición de los reactivos conduce a la formación de un producto diferente al
aducto. La sustancia se logró identificar como la sal de amina cuaternaria formada con el
ácido maléico. Experimentalmente, se adiciona la amina sobre una disolución fresca de
AnM, el cual se hidroliza rápidamente formando el ácido maléico (AcM) [99] (ver Figura
26). Este último es quien propiamente reacciona con la amina, para formar el producto que
precipita instantáneamente al contacto de la amina con la solución (Figura 27). El producto
se separa por filtración y presenta un rendimiento del 97%.

34
 Figura 26. Hidrólisis del anhídrido maléico. La reacción es de primer orden (k25°=26.6*10-4 s-1) [100].

Figura 27. Reacción Ácido-Base de la amina 1a con AcM.

Para revisar el efecto del orden de adición de los reactivos, se reprodujeron las dos
metodologías en agua empleando AcM. En la primera metodología se adicionó AcM sobre
la amina 1a, en la segunda se adicionó la amina 1a sobre el AcM. Ambas metodologías
condujeron a la formación del maleato M1a. De la misma forma, la mezcla de amina 1a y
AcM en tolueno, a una concentración 0.3 M y 60ºC, conduce a la formación del producto
M1a, aún cuando la temperatura se eleva hasta el punto de reflujo.

3.3 Transformación de la función amino por acilación: Síntesis de N-bencil-N-

(2-furanilmetil)acetamida (1b).

La acilación de la amina 1a se llevó a cabo empleando exceso de anhídrido acético (AnA).

Este procedimiento tradicional y el empleo de cloruro de acilo, se consideran los más
efectivos en la preparación de derivados acilados [65, 94, 101]. El producto 1b se obtiene
dentro de 40 minutos de reacción y calentamiento a 90°C, lográndose un rendimiento del
97%. La evaluación del acercamiento verde del procedimiento se muestra en la Figura 28.

35
 An eco-friendly and highly efficient route for N-acylation under catalyst-free
conditions

Ouarna, Souad; K'tir, Hacène; Lakrout, Salah; et al

Resumen en el contexto verde: Se presenta una metodología tradicional modificada,

eficiente para la preparación de derivados acilados de aminas secundarias. Se presenta
como metodología verde.

a) Amina 1a (8 mmol) -Economía atómica de la reacción del 79% y el

Anhídrido acético (9.2 mmol) 2(6) subproducto es ácido acético que requiere ser
neutralizado. Además, el agente acilante se usa en
exceso.
5(10) -Es un procedimiento free solvent.

b) Calentamiento 40 min., 90°C -Calentamiento convencional a temperaturas

6(4) relativamente bajas.

c) Neutralizar con solución acuosa de -Se trata con solucion acuosa y se generan
NaHCO3 5(7) subproductos inocuos, por lo que el procedimiento
de considera verde.

e) Extraer con diclorometano, secar sobre -A pesar de su toxicidad, el disolvente es muy

sulfato de sodio anhidro y remover el 5(2) efectivo en extracciones, se remueve a bajas
disolvente.
temperaturas y es recuperable.

Evaluación: Metodología calificada como ligero acercamiento

6 verde. No se considera el principio 8 porque aunque se está
empleando un grupo de bloqueo, el producto hace parte de las
especies en estudio.

Figura 28. Evaluación del acercamiento verde de la metodología 1 para la síntesis de la amida 1b.

36
En el marco de la química verde, el método alternativo de acetilación se abordó a partir de
las investigaciones de Brahmachari [66–68], Hosseinni [69–71] y Paul [102]. Los autores
demuestran la efectividad del zinc, el óxido de zinc y los acetatos de metal en procesos de
acilación, no obstante su implementación en la derivatización de la amina 1a no resultó
efectiva. Se ensayó la obtención del producto 1b utilizando zinc en polvo y ácido acético,
acetato de zinc y acetato de sodio; y distintos métodos para promover la reacción, tales
como ultrasonido, triboquímica, microondas y reflujo, mostrando un rendimiento máximo
del 50%4 respecto al producto deseado. En todos los casos el subproducto es la sal orgánica
acetato de N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (A1a), formada entre la amina 1a y el ácido
acético generado como residuo de la acetilación. Esta sal puede ser obtenida
cuantitativamente por la adición directa del ácido acético sobre la amina 1a a temperatura
ambiente. El calentamiento de este producto a reflujo (118°C), solo o en presencia de zinc
durante más de una hora, no consigue generar en más de 50% el producto acetilado 1b. Este
comportamiento obedece a dos factores:1) la protonación de la amina para formar la sal
ocupa la posición del par libre, modificando su distribución electrónica e impidiendo que
reaccione en la sustitución nucleofílica; 2) las amidas son más activas a la sustitución que el
acetato con el que se pretende acilar, por lo que se ve desfavorecida la formación del
producto [58].

Por otra parte, se intentó emplear una proporción de dos moles de amina 1a por cada mol
de anhídrido en presencia de zinc en polvo (con el fin de elevar la economía atómica), pero
nuevamente se obtuvo una mezcla de 50% de los productos 1b y A1a. El empleo de
anhídrido acético en proporción 1:1 con la amina 1a, en presencia de zinc en polvo,
condujo a la formación del producto amida 1b dentro de los primeros 5 minutos de
reacción. El rendimiento obtenido fue del 95%, y el catalizador es recuperable en su forma
metálica. La metodología se evaluó como un proceso con buen acercamiento verde, según
se muestra en la Figura 29. En la Tabla 3 se resumen las condiciones de reacción empleadas
en los dos procedimientos efectivos para la obtención de la amina acilada 1b.

4
Determinado mediante análisis 1H RMN

37
 Síntesis de N-bencil-N-(2-furanilmetil)acetamida (1b)

J Corredor

Resumen en el contexto verde: Se propone una modificación a la metodología de

acilación empleando zinc como catalizador para reducir los tiempos de reacción.

a) Amina 1a (8 mmol) -Economía atómica de la reacción del 79% y el

Anhídrido acético (8 mmol) 2(7) subproducto es ácido acético que requiere ser
Zn en polvo (1 mmol) neutralizado.
5(10) -Es un procedimiento free solvent.
-Se implementa un catalizador reutilizable,
9(10) heterogéneo y económico

b) Calentamiento 5 min., 90°C -Calentamiento convencional por poco tiempo a

6(8) temperaturas relativamente bajas.

c) Neutralizar con solución acuosa de -Se trata con solución acuosa y se generan
NaHCO3 5(7) subproductos inocuos, por lo que el procedimiento
de considera verde.

e) Extraer con diclorometano, secar sobre -A pesar de su toxicidad, el disolvente es muy

sulfato de sodio anhidro y remover el 5(2) efectivo en extracciones, se remueve a bajas
disolvente.
temperaturas y es recuperable.

Evaluación: Metodología calificada como buen acercamiento

7 verde. No se considera el principio 8, porque aunque se está
empleando un grupo de bloqueo, el producto hace parte de las
especies en estudio.

Figura 29. Evaluación del acercamiento verde de la metodología 2 para la síntesis de la amida 1b.

38
Tabla 3. Metodologías de síntesis de la amida (1b).
Parámetro Metodología 1 Metodología 2
Estequiometría
1:1.2 1:1
Amina:anhídrido acet.
Temperatura 90°C 90°C
Tiempo 40 min. 5 min.
Catalizador NA Zn en polvo
Acercamiento verde (6) Ligero acercamiento verde (7) Buen acercamiento verde
Rendimiento 97% 95%

Como se aprecia en la evaluación y en la Tabla 3, a pesar de que no se logró elevar la

economía atómica del procedimiento, la metodología 2 reduce los tiempos de reacción en
un 87%, y emplea el reactivo de forma estequiométrica, reduciendo en parte la formación
del subproducto que luego debe neutralizarse. También se destaca que el zinc en polvo es
un catalizador económico, no toxico, compatible con el medio ambiente y se puede
recuperar en una etapa sencilla de filtración.

3.4 Cicloadición Diels Alder: N-bencil-N-(2-furanilmetil)acetamida (1b) con

anhídrido maléico.

Teniendo en cuenta la estrategia y las condiciones de cicloadición DA establecidas para la

reacción entre la amina 1a y el AnM, se determinó la temperatura de calentamiento para la
cicloadicion DA entre la amida 1b y AnM, a partir del análisis térmico del sistema de
reacción. El termograma y la calorimetría de ésta reacción se muestran en la Figura 30.

14
Masa (mg)
25 Flujo de calor (mW)
12
60,45°C
20 10
Flujo de calor (mW)

8
Masa (mg)

15
producto 2b
6

10 172,49°C 4

2
5
descomposición
0
Exotérmico
0 -2
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Temperatura (°C)

Figura 30. Resultado del análisis TGA-DSC del sistema de reacción amida 1b con AnM.

39
El perfil de las curvas es muy similar al observado en el análisis de la reacción con la amina
1a, encontrándose una señal exotérmica en 60 °C y otra en 172°C. Experimentalmente se
comprueba que la primera señal corresponde a la formación del producto de cicloadición
2b y la segunda señal a un proceso de descomposición. El termograma presenta
decaimiento de masa relacionado a la perdida por volatilización en este tipo de ensayos.

La mezcla estequiométrica de reactivos a una concentración de 2.1 M, sometida a 60°C

conduce a la formación del producto 2b. El aislamiento del producto fue complejo, dado
que el rendimiento no superó el 30% incluso prolongando el calentamiento hasta 15 horas.
El enfriamiento lento de la mezcla de reacción conduce a la disminución en el rendimiento,
por lo cual se hizo necesario detener el proceso enfriando a 0°C instantáneamente.

La separación del producto por cromatografía en columna no fue muy efectiva debido a que
se observó la “reaparición” de reactivos en la fracción enriquecida de producto. Este
comportamiento puede ser atribuible a la reversibilidad de la reacción bajo las condiciones
empleadas, lo cual es coherente con reportes que implican cicloadición DA entre anillos
furano y anhídrido maléico [32]. De forma alternativa, la adición de diclorometano y
heptano fríos, sobre el crudo de reacción conservado a 0°C, permite el crecimiento de
cristales de producto dentro de los siguientes 5 días, logrando recuperar el 70% del aducto.
Con el fin de aumentar el rendimiento del procedimiento se realizaron experimentos con
triboquímica y ultrasonido a 60°C, pero no se logró incrementar apreciablemente. La
evaluación del acercamiento verde se muestra en la Figura 31.

Por otra parte, no fue efectiva la implementación de agua como disolvente de reacción,
empleando las condiciones establecidas para la obtención del aducto 2a. La mayor
insolubilidad de la amida en agua dificulta considerablemente la formación de la fase
emulsionada. La extracción de la mezcla de reacción permite obtener el reactivo 1b y ácido
maléico, por lo que es posible que no se logre la interacción entre los reactivos antes de
producirse la hidrólisis del anhídrido.

40
Cicloadición Diels Alder de N-bencil-N-(2-furanilmetil)acetamida (1b), con anhídrido
maléico

J Corredor

Resumen en el contexto verde: Se propone una metodología modificada en cuanto a la

concentración y la temperatura, empleando un disolvente “tradicional” en procesos de
cicloadición DA.

a) Amida 1b (0.21 mmol) -Economía atómica de la reacción del 100%.

Anhídrido maléico AnM (0.21 mmol) 2(10)
Tolueno (0.1 mL) -El tolueno es nocivo e inflamable y es difícil de
5(2) remover, requiere mayor temperatura y presión de
vacío debido a su alto punto de ebullición. Se emplea
una mínima cantidad de solvente
-A pesar de tratarse de calentamiento convencional,
b) Calentamiento a 60°C 1 hora
6(6) se tiene en cuenta que la temp. se establece según el
requerimiento del proceso, evitando desperdicio
energético.

c) Enfriamiento en baño de hielo y

adición de diclorometano y heptano fríos.
5(2) -Se trata de disolventes de características riesgosas;
se tiene en cuenta que se conecta con un
Después de 5 días remover los cristales y procedimiento de purificación.
lavar con metanol

Evaluación: el método presenta excelente economía atómica, pero

5 el empleo de disolventes peligrosos es muy influyente,
caracterizando el procedimiento en la transición de café a verde.
Se resalta que la síntesis se realiza a microescala.

Figura 31. Evaluación del acercamiento verde de la metodología de síntesis del aducto 2b.

41
4. CARACTERIZACIÓN TEÓRICO-EXPERIMENTAL DE LOS PRODUCTOS DE
REACCIÓN DE LA SÍNTESIS DE DERIVADOS DE N-BENCIL-1-(2-FURANIL)
METANAMINA

Se estableció la estructura de las especies en estudio mediante técnicas espectroscópicas

(FTIR, FTRaman, RMN), espectrométricas (GC-EM, DRX-sc) y espectros vibracionales
modelados computacionalmente. En la Figura 32 se ilustran las especies preparadas y a
continuación se describen los detalles fisicoquímicos y espectroscópicos de cada una de
ellas.

Figura 32. Moléculas sintetizadas y caracterizadas en el presente estudio.

4.1 N-(2-furanilmetilen)-1-fenilmetanamina (1)

Se verificó la síntesis del producto imina 1, formado por condensación de furfuraldehido y

bencilamina, mediante espectroscopia infrarroja. En el espectro infrarrojo del compuesto

42
(Figura 33) se identifica claramente el grupo funcional imina, como vibración de
estiramiento del doble enlace carbono nitrógeno, en 1645 cm-1. La comparación con los
reactivos de partida permite establecer que los grupos funcionales éter (928 cm-1), furano
(3118 cm-1) y fenil (3030 cm-1) se encuentran presentes en el producto.

La siguiente etapa de síntesis total se realiza sin la purificación de este producto, por lo
tanto la confirmación estructural se da por la obtención del derivado amino, el cual fue
plenamente caracterizado.

Imina (1)

sobretonos
aromático

(Csp2-H)
(C-O)
3118 cm-1
(C-H) 928 cm-1
(Csp2-H)
2875 cm-1
3030 cm-1 (C=N)
Furfuraldehido 1645 cm-1

(Csp2-H)
%T

(Csp2-H)
-1 2840 cm-1
3118 cm

(C=O) (C-O)
Bencilamina 1670 cm-1 928 cm-1

(Csp3-H) sobretonos
(Csp2-H) aromático
2857 cm-1 (N-H)
3030 cm-1 1607 cm-1

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

cm-1

Figura 33. Comparativo de espectros FTIR de la imina 1 (arriba azul), furfuraldehido (centro), bencilamina
(abajo).

4.2 N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (1a)

El producto amina 1a se obtiene como un líquido amarillo brillante de olor irritante y

fétido, con un peso molecular de 187.1 g/mol. Se logró su elucidación estructural
experimentalmente mediante el análisis vibracional, el espectro de masas y los espectros de
RMN 1H y 13C. El análisis vibracional se complementó con la correlación entre los
espectros experimentales y los teóricos, así como con la utilización de tablas de
asignaciones vibracionales para los diferentes grupos funcionales. Los espectros teóricos se

43
obtuvieron a partir de la estructura optimizada (Figura 34), la cual, en la configuración
similar a la observada en el producto 2a corresponde a un mínimo de energía modelado a
nivel B3LYP/6-31G+(d).

Figura 34. Estructura teórica de la amina 1a optimizada con el método B3LYP/6-31G+(d).

En la Figura 35 se muestra una comparación entre los espectros vibracionales IR y Raman,

tanto experimentales como teóricos, indicando las principales señales, y en la Tabla 1 del
Anexo 1A se compila la información espectral experimental comparada con los resultados
teóricos.

IR Teórico

Abs
1008 cm-1
IR Experimental
s(C=C) 1600 cm-1
(C-H) 3056 cm-1
(C-H) 3114 cm-1
(N-H) 3328 cm-1

as(C-N) 1146 cm-1

(C-C) 1208 cm-1
(C-H) 2828 cm-1

(C-O) 928 cm-1

(N-H) 1454 cm-1

Raman Experimental
Intensidad Raman

1002 cm-1

Raman Teórico

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

cm-1

Figura 35. Correlación gráfica entre los espectros IR y Raman, tanto experimentales como teóricos, de la
amina 1a.

44
Los espectros muestran las señales de vibración características para los grupos funcionales
amino secundario (1454 y 3328 cm-1), metileno (2828 y 2929 cm-1), anillo furano (3114
cm-1 y 1504 cm-1) y anillo benceno (3056 cm-1, 1600 cm-1 y sobretonos entre 1700-2000
cm-1 en IR), confirmados por la correlación de posición e intensidad en IR y Raman.
Teniendo en cuenta la información experimental se observa que los espectros teóricos
presentan sobreestimación de los valores de frecuencias calculadas por encima de los 2500
cm-1, y subestimación por debajo de 1700 cm-1. Sin embargo, la media cuadrática de la
diferencia (RMS) para el espectro IR es de 27.3 cm-1 y para el espectro Raman es de 24.4
cm-1, los cuales se encuentran dentro del error razonable para estimación de vibraciones
fundamentales (35±10 cm-1) [103].

El espectro de masas (Figura 36) muestra como pico base una señal con una relación
m/z = 91, correspondiente al fragmento bencilo C7H7, que concuerda con el fragmento mas
abundante para este tipo de compuestos [104]. En general los fragmentos más abundantes
corresponden al fraccionamiento del esqueleto carbonado, removiendo los anillos
sustituyentes de la amina, a lado y lado de los carbonos metilénicos: m/z = 119 (C8H9N,
13.2%), m/z = 106 (C7H8N, 28.5%), m/z = 96 (C5H6ON, 53.1%) y m/z = 81 (C5H5O,
81.8%). El ión molecular sigue la regla del nitrógeno, con una relación m/z = 187
(C12H13NO, 10%) y coincide con lo reportado por De Cesco et. al. [13].

Figura 36. Espectro de masas de la amina 1a.

45
 La confirmación estructural de la amina 1a se logró mediante el análisis de los espectros de
RMN, como se muestra en la estructura de la Figura 37. El espectro de 1H RMN (Figura
38) presenta los desplazamientos correspondientes a los protones aromáticos en 7.35 y 7.30
ppm, en forma de un singlete (un protón) y un doblete (cuatro protones, J = 4.3)
respectivamente. En 7.23 ppm se presenta un multiplete que integra para un hidrógeno, el
cual se atribuye al protón de la posición 1. En 6.29 y 6.17 ppm se observa un triplete y un
doblete correspondientes a los hidrógenos restantes del anillo furano, acoplados entre sí
(J = 2.86 Hz). En 3.77 ppm se muestra una señal singlete que integra para 4 protones,
correspondiente a los hidrógenos metilénicos que se comportan como químicamente
equivalentes en este caso. Finalmente, en 1.79 ppm se encuentra una señal ensanchada
correspondiente al protón del grupo amino secundario.

Figura 37. Asignaciones RMN 1H (azul) y 13C (verde) para la amina 1a.

JC16.020.ESP 1 3.77
RMN H, CDCl3

JC16.020.ESP
JC16.020.ESP

7.30
7.31
7.30
7.31 6.29
6.17
6.30 6.16

6.30
7.35
7.23
7.24 7.22
7.25 7.21
1

1
5

6.60 6.55 6.50 6.45 6.40 6.35 6.30 6.25 6.20 6.15 6.10 6.05 6.00 5.95 5.90 5.85
7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25
Chemical Shif t (ppm)
7.35
7.20 7.15 7.10 7.05 Chemical Shif t (ppm)

7.25 6.29 6.17

7.24 6.30 6.16
7.23 6.30
7.22
7.21 1.79
5
1

1
1

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5
Chemical Shift (ppm)

Figura 38. Espectro RMN 1H de la amina 1a.

46
En cuanto al espectro de RMN 13C (Figura 39), en 141.78 ppm se observa la señal
correspondiente al carbono en posición 1, unido al oxigeno del anillo. De igual forma, el
desplazamiento químico en 153.81 ppm corresponde al carbono terciario sp2 en posición 4,
el cual presenta menor apantallamiento debido a la mayor anisotropía magnética del anillo
furano respecto a la del anillo fenilo. En 110.08 y 107.00 ppm se observa la señal de los dos
carbonos restantes del anillo furano. En cuanto al anillo benceno, en 139,86 ppm se
presenta la señal correspondiente al carbono en posición 7, y en 128.39, 128.23 y 126.99
ppm, las señales de los cinco carbonos de tres diferentes ambientes, esperados para este tipo
de estructura. Los carbonos metilénicos contiguos se asignan en 45.34 ppm para el carbono
unido al furano, y 52.77 ppm para el carbono unido al anillo fenilo. Los desplazamientos
químicos de RMN 1H y 13C coinciden con lo reportado por De Cesco et. al. [13].

13
RMN C, CDCl3
JC16.021.esp 128.23

45.34
128.39
52.77

126.99

107.00

139.86
141.78 110.08

153.81

160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

Chemical Shift (ppm)

Figura 39. Espectro RMN 13C de la amina 1a.

4.3 Ácido 2-bencil-1-oxo-1,2,3,6,7,7a-hexahidro-3a,6-epoxiisoindol-7-

carboxílico (2a)

El aducto de cicloadición DA 2a se obtuvo como un polvo fino blanquecino de aspecto

esponjoso, que mediante recristalización forma cristales traslucidos brillantes. El punto de
fusión de la muestra cristalina es de 168°C y su análisis por DRX-sc permitió verificar la

47
estructura y configuración del aducto en la red cristalina. El compuesto pesa 285.29 g/mol y
cristaliza en el grupo espacial monoclínico P 1 21/n 1 (14), con parámetros a = 11.52 Å,
b = 22.36 Å, c = 11.77 Å, β = 108.34°, α = γ = 90° y un volumen de celda = 2879.37 Å3. La
celda unitaria presenta 8 estructuras moleculares por celda (z = 8), con dos estructuras
cristalográficamente no equivalentes (z´ = 2). En la Tabla 4 se resumen los parámetros
cristalográficos y de refinamiento del aducto 2a. El patrón de difracción y algunos índices
de Miller se adjuntan en el Anexo 1B.

Tabla 4. Resumen de los parámetros cristalinos y el refinamiento estructural de 2a.

Formula C16H15NO4
Peso molecular/g mol-1 285.29
Descripción del cristal Blanco-transparente
Sistema cristalino Monoclínico
Grupo espacial P 1 21/n 1 (14)
a/Å 11.5235(4)
b/Å 22.3622(8)
c/Å 11.7723(4)
α/° 90
β/° 108.349(4)
γ/° 90
V/Å3 2879.37(18)
Z 8
Z´ 2
ρcalc/g cm-3 1.31614
T/K 293(2)
Radiación (λ/Å) MoKα (0.71073)
Total de datos colectados 15854
Total de reflexiones 6306
Parámetros refinados 381
Nivel de ajuste 1.002
R, Rw (todos los datos) 0.0925, 0.1504
R, Rw (I˃2σ(I)) 0.0536, 0.1244

El cristal se encuentra formado por dos enantiómeros del aducto exo idénticos
químicamente pero cristalográficamente diferentes. Estos se arreglan en dímeros centro-
simétricos con sus respectivas contrapartidas racémicas, vinculados vía puentes de
hidrógeno (Figura 40d-e). Los dímeros se acomodan de forma intercalada contrapuesta,
formando planos que luego se unen por puentes de hidrógeno débiles, de la forma C-H···O.
En la celda unitaria (Figura 40c), se pueden distinguir dos “regiones” principales: por una
parte está la zona en la que se encuentran los grupos carbonilos, carboxilos, y con ellos la
estructura policíclica; y por otro lado, la región en que se orientan todos los anillos fenilo
sustituyentes. En la Figura 40 se muestra el arreglo molecular en la fase cristalina.

48
 a) b) c) a
b
a
c
b

a
c

d)

e)

Figura 40. Estructura cristalina del aducto 2a. a) celda con formula molecular en el plano (0-1-0), b) celda
con formula molecular, c) celda unitaria, d) dímero orientación 1 en el plano (001), e) dímero orientación 2 en
el plano (001).

49
El empaquetamiento molecular se estabiliza principalmente por dos tipos de interacciones
intermoleculares:
 Los puentes de hidrógeno entre protón-donores y aceptores oxígeno, con una
longitud de 1.825 y 1.819 Å, clasificados como enlaces moderados de naturaleza
electrostática y con ángulos cercanos a la linealidad (175.2° y 176.1°
respectivamente) [105].
 Los puentes de hidrógeno entre protón-donores carbono y aceptores oxígeno, con
longitudes entre 2.51-2.58 Å, considerados interacciones electrostáticas débiles de
dispersión. Estos enlaces presentan efectividad importante dado que interactúan en
ángulo superior a 123° [105].

En la Figura 41 se muestran las interacciones en la celda cristalina5 y en la Tabla 5 se

muestran las propiedades de los enlaces de hidrógeno.

12

4
3 11
8
2 5 6 9
10
1 7

13

Figura 41. Fragmento cristalino con los puentes de hidrógeno. En verde los enlaces moderados y en amarillo
los enlaces débiles.

Tabla 5. Enlaces de hidrogeno presentes en la estructura cristalina. D (donor), H

(hidrogeno), A (Aceptor)
Enlace Átomos D,H,A6 Dist. D,H [Å] Dist. H,A [Å] Dist. D,A [Å] Ángulo D,H,A [°]
1 C1I—H1I1—O2B 0.970 2.545 3.189 123.900
2 C1B—H1B—O2B 0.980 2.544 3.211 125.200
3 C1B—H1B—O2D 0.980 2.637 3.393 134.100
4 C1A—H1A—O2C 0.980 2.580 3.408 142.200
5 C2A—H2A—O1C 0.980 2.704 3.437 131.975
6 C2B—H2B—O1C 0.980 2.663 3.420 134.304
7 C2B—H2B—O1D 0.980 2.838 3.536 128.887

5
Los grupos fenilo se han removido para permitir la visualización de los enlaces de hidrogeno.
6
Codificación tomada del archivo CIF.

50
 8 C2B—H2B—O1B 0.980 2.538 3.208 125.500
9 C2I—H2I2—O1B 0.970 2.508 3.161 124.600
10 C2D—H2D—O1A 0.930 2.858 3.768 166.525
11 C1F—H1F—O1A 0.980 2.566 3.256 127.500
12 O2C—H2C—O2D 0.820 1.825 2.643 175.200
13 O1C—H1C—O1D 0.820 1.820 2.639 176.100

Teniendo en cuenta el arreglo de las especies, se puede afirmar que el cristal está
compuesto por una mezcla racémica. El acomodamiento estructural es favorecido por la
formación de los dímeros, que enlazados con el oxígeno puente en posición contrapuesta,
generan “piezas” que por su simetría son fácilmente acoplables. Esto les permite tener
múltiples interacciones intermoleculares efectivas que le confieren mucha estabilidad a la
estructura.

La formación de estructuras enantioméricas es posible porque el precursor 1a posee la

función amina con sustitución asimétrica, y libertad de rotación sobre los enlaces carbono-
nitrógeno y carbono-anillo. Esta condición sumada a la inversión del nitrógeno, genera un
equilibrio entre dos formas enantioméricas que se ven restringidas cuando el dienófilo se
une al dieno. La cicloadición ocasiona que el carbono terciario sp2 del furano se convierta
en carbono sp3 asimétrico y debido a que no hay una inducción de la quiralidad por parte de
ninguno de los reactivos, se genera entonces una mezcla racémica (Figura 42).

Carbono
asimétrico

Carbono
asimétrico

7
Figura 42. Estereoisómeros del producto 2a. a) S ó L y b) R ó D, respecto al carbono asimétrico analizado .

7
La estereoisomería se asignó según las reglas de Cahn–Ingold–Prelog [64]. Las estructuras presentadas no
corresponden a estados de transición sino a diseños que pretenden explicar la configuración espacial que
presentan los enantiómeros.

51
A partir de la conformación del enantiómero S en la celda cristalina (Figura 43), se realizó
el modelamiento computacional. La estructura corresponde a un mínimo de energía
optimizado a nivel B3LYP/6-31G+(d). En la Tabla 6 se presenta un comparativo estructural
entre las medidas experimentales de DRX-sc y la estructura modelada.

Figura 43. Estereoisómero experimental S, del aducto 2a.

Tabla 6. Comparativo estructural de los isómeros R y S medidos experimentalmente, con la

estructura modelada a nivel B3LYP/6-31G+(d). La longitud de enlace está dada en
Angstroms y los ángulos en grados. Se resaltan en negrilla los parámetros estructurales
que difieren entre las estructuras experimentales y con la estructura teórica.
Diferencia % Error
Enlace-Ángulo Experimental R Experimental S Teórico
entre R-S R S
O34-H35 0.820 0.820 0.000 0.976 19,0 19,0
C12-O34 1.320 1.326 0.006 1.355 2,7 2,2
C12-O33 1.191 1.192 0.001 1.211 1,7 1,6
C12-C1 1.505 1.510 0.005 1.518 0,9 0,5
C1-H2 0.980 0.980 0.000 1.093 11,5 11,5
C3-H4 0.980 0.980 0.000 1.095 11,7 11,7
C10-H11 0.979 0.980 0.001 1.089 11,2 11,1
C10-O32 1.437 1.439 0.002 1.433 0,3 0,4
C8-H9 0.929 0.928 0.001 1.084 16,7 16,8
C6-H7 0.929 0.930 0.001 1.084 16,7 16,6
C5-O32 1.445 1.450 0.005 1.440 0,3 0,7
C14-H15 0.970 0.969 0.001 1.099 13,3 13,4
C14-H16 0.970 0.970 0.000 1.096 13,0 13,0
C14-N31 1.461 1.465 0.004 1.464 0,2 0,1
C13-O36 1.228 1.228 0.000 1.225 0,2 0,2
C13-N31 1.342 1.351 0.009 1.372 2,2 1,6
N31-C17 1.455 1.444 0.011 1.456 0,1 0,8
C17-H18 0.970 0.970 0.000 1.094 12,8 12,8
C17-H19 0.970 0.969 0.001 1.098 13,2 13,3

52
 C20-C21 1.365 1.380 0.015 1.403 2,8 1,7
C21-C23 1.385 1.372 0.013 1.395 0,7 1,7
C23-C25 1.331 1.360 0.029 1.399 5,1 2,9
Csp2-H 0.93 0.93 0.00 1.087 16,9 16,9
C12-O34-H35 109.46 109.48 0.02 107.19 2,1 2,1
O33-C12-O34 122.82 123.21 0.39 123.06 0,2 0,1
C1-C12-O34 124.76 124.49 0.27 110.85 11,1 11,0
C1-C10-H11 115.05 115.10 0.05 115.28 0,2 0,2
C10-C8-H9 126.78 126.87 0.09 125.56 1,0 1,0
C8-C6-H7 127.47 127.34 0.13 128.82 1,1 1,2
O32-C10-H11 114.98 115.13 0.15 110.77 3,7 3,8
O32-C5-C14 110.14 110.68 0.54 110.66 0,5 0,0
H16-C14-H15 109.15 109.19 0.04 108.53 0,6 0,6
N31-C17-C20 110.78 112.90 2.12 113.39 2,4 0,4
C3-C13-O36 126.40 126.69 0.29 126.71 0,2 0,0
C1-C12-O34-H35 172.68 164.85 7.83 174.84 1,3 6,1
C10-C1-C12-O33 30.69 19.00 11.69 22.33 27,2 17,5
H9-C8-C6-H7 0.76 0.59 0.17 0.35 53,9 40,7
C5-C14-N31-C13 14.64 13.21 1.43 12.83 12,4 2,9
N31-C17-C20-C21 67.46 40.18 27.28 62.08 8,0 54,5
H2-C1-C10-H11 83.15 84.98 1.83 88.76 5.61 3.78

En términos generales el modelo computacional describe muy bien la estructura de la

molécula. La mayor discrepancia se encuentra en los enlaces C-H, cuya longitud es
sobreestimada en cerca de 0.2 Å. Se debe tener en cuenta que el modelamiento se realiza en
fase gaseosa, mientras que los valores experimentales corresponden a una estructura
cristalina. En fase condensada, los puentes de hidrógeno y las interacciones electrostáticas
de la red, modifican sutilmente la estructura molecular para lograr el acomodamiento que
genere interacciones estabilizantes más efectivas. En este caso, el ángulo de enlace formado
entre el OH de la función carboxilo y el carbono del anillo se incrementa cerca de 8°,
doblándose hacia arriba. El ángulo de torsión del mismo grupo y del carbonilo de la
función, es diferente en los isómeros por ≈12°, lo que significa que la dimerización requiere
la torsión del grupo funcional para generar los puentes de hidrógeno O-H···O. Dicha torsión
se compensa por las interacciones C-H···O generadas con los otros dímeros en el
empaquetamiento. Paralelamente, el ángulo formado entre el oxígeno puente y el protón 11
se abre aproximadamente 5°, lo que obedece a los puentes de hidrógeno que generan dos
moléculas cuando se enlazan por esos dos puntos.

También se evidencia la disminución en la planaridad del doble enlace C8-C6 pasando de

0.3 a 0.6-0.7° de ángulo diedro. El anillo de 5 miembros aumenta su distorsión sobre el C14
en cerca de 2° de apertura, lo que ocasiona también el acortamiento del enlace N31-C13,
provocando otra diferencia estructural entre los enantiómeros.

53
En cuanto al sustituyente bencilo, en el isómero R se observa el cierre del ángulo que lo
enlaza a la estructura en 2° y el acortamiento inusual de los enlaces C=C del anillo. Estas
dos modificaciones pueden deberse al impedimento estérico en el empaquetamiento de los
anillos fenilo que se orientan en una región específica del cristal (Figura 40c). También se
ve modificado el ángulo de torsión del anillo respecto a la estructura, con cerca de 27° de
diferencia entre los dos isómeros.

Por su parte, el análisis de RMN permitió verificar los diferentes desplazamientos químicos
que presenta la estructura, los cuales se muestran en la Figura 44. En el espectro RMN 1H
(Figura 45), los hidrógenos de las posiciones b y c se aprecian como dos señales acopladas
formando dobletes en 2.96 y 2.83 ppm (J = 9.04 Hz). Los protones metilénicos en 3.87 y
3.63 ppm corresponden a la posición 5 y se desdoblan y acoplan con una constante J = 12
Hz. Las señales de protones metilénicos en 4.57 y 4.50 ppm se dividen en dobletes con
constantes de acoplamiento J = 15.07 Hz (protones de posición 6).

En 5.21 ppm se presenta un doblete con J = 1.7 Hz correspondiente al protón en posición 1,

acoplado al protón en posición 2. Este acoplamiento y el efecto roofing ocasionan que la
señal en 6.45 y 6.41 ppm, correspondiente a dos dobletes (J = 5.84 Hz) de los hidrógenos
metino, se presente como un doble doblete. Acorde a lo expresado por la ecuación de
Karplus, en la forma isomérica exo no se presenta acoplamiento entre las señales de las
posiciones 1 y b, dado que el ángulo diedro entre los protones es de 83.1° y 84.9° 8 (cercano
a los 90°, la constante de acoplamiento se hace muy pequeña e incluso puede no
presentarse). Los hidrógenos fenílicos presentan un desplazamiento entre 7.39-7.24 ppm en
forma de un multiplete complejo que integra para cinco protones. Finalmente, el protón
ácido se localiza sobre los 10.4 ppm en forma de singlete ensanchado como es típico para
este tipo de grupo funcional.

Figura 44. Asignaciones RMN 1H (azul) y 13C (verde) para el aducto 2a.

8
Ángulos medidos en la estructura cristalina de los enantiómeros R y S respectivamente. Para el isómero endo
el ángulo diedro calculado entre esos protones es de 37.7°.

54
 JCF2 H.ESP
JCF2 H.ESP

JCF2 H.ESP

JCF2 H.ESP
JCF2 H.ESP 7.34
1
RMN H, CD2Cl2 7.36
7.34 7.27
7.27
3.65
7.36 3.85
5.20
7.34 5.21 3.61 2.85
JCF2 H.ESP 6.44 2.95
7.26 3.89
7.25
7.33 7.25
7.33
7.32 2.98
5.20 3.65
7.32
5.21 7.24 4.52
7.37 3.85 4.54
7.38 2.82
7.39 3.61
6.43 2.95
7.39 3.89 6.42
7.31

1
RMN H, CD2Cl2

1.00

1.01

1.03

1.01
2.98
6.46
JCF2 H.ESP
JCF2 H.ESP 6.44
DICHLOROMETHANE-d2

5.1
5.25 5.20 5.15 5.103.9 5.05
3.8 3.75.003.6 4.95
3.5 3.44.903.3 4.85
3.2 3.14.803.0 4.7
2
7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.34
7.30 7.25 7.27 6.447.20 6.437.15 5.20
7.10 7.05 4.52
6.407.00 4.47 3.65 3.61 2.85 2.82 Chemical Shift (ppm)Chemical Shif t (ppm
Chemical Shif t (ppm)
4.59 4.47

2.02
1.01

1.03

1.01

1.04
1.00

2.03
6.55 6.50 6.45 6.40 6.35 6.30 6.25
Chemical Shif t (ppm) 2.85
3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 3.3 3.2 3.1 3.0 2.9 2.8
5.25 5.20 5.15 5.10 5.05 5.00 4.95 4.90 4.85 4.80 4.75 4.70 4.65 4.60 4.55 Shift
Chemical 4.50(ppm)4.45 4.40 4.35
7.33 7.32 Chemical Shift (ppm)
7.33 7.32 DICHLOROMETHANE-d2
7.34 7.31
7.34 6.43 3.65
7.30
6.42
7.29
7.34 7.27 5.20 3.85
7.36 7.27 4.52 2.82
5.21 3.61
7.36 4.54 4.47 2.95
7.26 3.89
10.42 6.46
7.25
7.25
2.98
6.41
7.37 7.24 6.40
7.38
7.39
5.32
0.96

5.05

2.02

1.00

2.03

1.01
1.03

1.01
1.04
7.39
4.59
11.0
10.4210.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5
Chemical Shift (ppm)
0.96

5.05

2.02

1.00

2.03

1.01
1.03

1.01
1.04
11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5
Chemical Shift (ppm)

Figura 45. Espectro RMN 1H del aducto 2a.

El espectro de RMN 13C (Figura 46) muestra los desplazamientos químicos para los
carbonos carbonílicos en 173.5 y 173.3 ppm para el ácido carboxílico (a) y la función
amida (d) respectivamente. Luego se encuentran los carbonos metino en 135.5 y 137.6
ppm, seguidos de los carbonos fenilo entre 136.1 y 128.3 para el más apantallado. En 89.4
ppm se encuentra la señal correspondiente al carbono cuaternario en posición 4 y en 82.8
ppm su análogo terciario en posición 1.

Los carbonos en posición b y c se localizan en 51.4 y 46.3 ppm respectivamente y los

carbonos metilénicos en 49.1 y 47.4 ppm para las posiciones 5 y 6 respectivamente. Los
desplazamientos y la correlación protón-carbono se analizaron a partir de los espectros
bidimensionales COSY y HMQC, que se consignan en el Anexo 1B. Los desplazamientos
químicos de RMN 1H y 13C coinciden con lo reportado por varios autores [8, 9, 13].

55
JCF2 C13.esp
13 129.37 128.42
RMN C, CD2Cl2

DICHLOROMETHANE-d2
128.29 51.44 49.13
135.51 47.37
136.10 46.28
82.80
137.61
173.47 89.38
173.28 54.00

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30

Chemical Shift (ppm)

Figura 46. Espectro RMN 13C del aducto 2a.

El análisis vibracional del aducto 2a se realizó a partir de los espectros Infrarrojo y Raman
experimentales y teóricos, como se muestra en la Figura 47. Los espectros teóricos predicen
en buena medida el perfil espectral y las vibraciones características de los estiramientos
C-H simétrico y asimétrico para el grupo funcional metileno (2920 cm-1 y 2975 cm-1); los
estiramientos C-H y C=C metino(3131 y 1562 cm-1), el estiramiento asimétrico de éter
puente (841cm-1); los estiramientos C-H y C=C del anillo fenilo (3048 y 1605 cm-1),
confirmados por la correlación de posición e intensidad en IR y Raman.

Los modos vibracionales de estiramiento de los grupos carbonilo (1663 cm-1), carboxilo
(1737 cm-1) y O-H, son sobreestimados teóricamente debido a que el modelo
computacional no tiene en cuenta la formación de enlaces de hidrógeno intermoleculares.
En el caso del estiramiento O-H, esta interacción genera un complejo patrón de vibraciones
que se observa como una señal ancha que solapa las demás señales en la región entre 2800-
3200 cm-1 [106]. El valor RMS para el espectro IR es de 33 cm-1 y para el espectro Raman
es de 38 cm-1 (Tabla 3, Anexo 1B). En este caso se aprecia que el error en las predicciones
es considerable, debido principalmente a las señales entre 1230-500 cm-1, cuyos valores son
muy cercanos a las medidas experimentales, pero la corrección los desvía
significativamente del valor real, aumentando así la media del error.

56
 IR

(HC=CH) 724 cm-1

Teórico

Abs
IR Experimental

as(C-H) 3048 cm-1

(=C-H) 3131 cm-1

(C-H) 2975 cm-1

as(C-H) 2920 cm-1

s(HC=CH) 1079 cm-1

(C=C) 1605 cm-1 -1
(C=C) 1562 cm
(CH2) 1431 cm-1

as(C-O) 841 cm-1

(O=C-O) 1737 cm-1

-1
(C=O) 1663 cm-1

(O-H) 1179 cm-1

(O-H) 602 cm
Raman Experimental

ip(Fen) 1001 cm-1

Intensidad Raman

Raman
Teórico
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
cm-1

Figura 47. Correlación gráfica entre los espectros IR y Raman, tanto experimentales como teóricos, del
aducto 2a.

4.4 Monomaleato de mono(N-bencil-1-(2-furanil)metanaminio) (M1a)

El compuesto es un sólido de color beige brillante y de olor dulce, que por recristalización
genera cristales blanquecinos de aspecto frágil. El punto de fusión de la muestra cristalina
es de 156 °C.9 El análisis vibracional se realizó a partir de la comparación de los espectros
experimentales de Infrarrojo y Raman (ver Figura 48).

9
Determinado por TGA-DSC.

57
 (C-H) 3010 cm-1
(C-H) 3055 cm-1

(C=O) 1703 cm-1

(C=C) 1605 cm-1
(C-H) 3149 cm-1

s(C-H) 2824 cm-1

(N-H) 1540 cm-1

(N-H) 1458 cm-1

(C-N) 1148 cm-1

as(C-O) 943 cm-1

Intensidad Raman

(C-H) 745 cm-1

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
-1
cm

Figura 48. Correlación de espectros Infrarrojo y Raman experimentales, del compuesto M1a.

El comparativo espectral permite identificar las vibraciones de estiramiento C-H de los

grupos funcionales furil (3149 cm-1), fenilo (3055 cm-1), metileno (2824 cm-1) y de la
estructura maléica (3010 cm-1). La señal de estiramiento asimétrico C=C del anillo fenilo
aparece en 1605 cm-1 y del anillo furano en 1500 cm-1. En 1703 cm-1 aparece una señal
inusualmente débil en IR que se atribuye al estiramiento de los carbonilos del ácido
maléico, afectados por la interacción iónica de la estructura con la amina. En 1458 y 1540
cm-1 se muestran dos señales intensas correspondientes a la flexión N-H, que no presentan
actividad Raman. Los estiramientos C-N y C-O presentan señales en 1148 y 943 cm-1 y el
aleteo de los enlaces C-H de los anillos aromáticos presenta una señal compuesta en 745
cm-1. En la Tabla 4 del Anexo 1C se listan otras asignaciones vibracionales.

La elucidación estructural se llevó a cabo a partir de los espectros RMN. En la Figura 49 se

presenta la estructura construida a partir de las asignaciones de los desplazamientos
químicos.

58
 Figura 49. Asignaciones RMN 1H (azul) y 13C (verde) para el producto M1a.

El espectro RMN 1H (Figura 50) presenta los desplazamientos en 7.49, 6.52 y 6.41 ppm
correspondientes a los protones furánicos, con acoplamiento entre las señales de las
posiciones 1-2 (J = 1.8 Hz.) y 2-3 (J = 3.21 Hz.). Los protones fenílicos se presentan como
un singlete ensanchado en 7.39 ppm que integra para 5 protones. La señal singlete intensa
en 6.23 ppm integra para dos protones y corresponde a los hidrógenos en b y c del ácido
maléico. La interacción iónica ocasiona la distinción de los protones metilénicos de las
posiciones 5 y 6, en dos señales singlete en 4.15 y 4.08 ppm.
JC7-H1.001.esp 6.23

1
RMN H, 7.39CD3OD-CDCl
JC7-H1.001.ESP 3
6.23
JC7-H1.001.ESP
4.08
6.23
4.15

JC7-H1.001.esp 7.39

DICHLOROMETHANE-d2

6.51 6.41 5.29

7.37 6.40
6.52 6.42 6.40
7.49 7.49
7.48
4.08
7.49

4.15
METHANOL-d4
1

3.31
7.75 7.70 7.65 7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25 7.20
Chemical Shif t (ppm) 4.32
7.37 6.60 6.55
6.40
6.50 6.45 6.40 6.35 6.30 6.25 6.20 6.15
Chemical Shift (ppm)
7.48 6.40
2.0

3.0

2.1
2.1

7.49 6.41 IMPUREZA AGUA

DICHLOROMETHANE-d2
7.49 6.42 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0
7.49 6.51 5.29 Chemical Shift (ppm)
6.52 METHANOL-d4

4.32 3.31
1.0
5.3

1.0
1.0

2.0

3.0

2.1
2.1

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0
Chemical Shift (ppm)

Figura 50. Espectro RMN 1H del producto M1a.

59
Finalmente, la señal en 4.32 ppm integra para tres protones y se atribuye a los protones
ácidos y el protón de la amina, entendiéndose de esta forma que el peso molecular seria de
303 g/mol. Esta información no se logró corroborar por análisis CG-EM debido a que la
sustancia se descompone en la cromatografía y se obtiene la elución independiente de la
amina y el ácido maléico.

El análisis RMN 13C (Figura 51) presenta los desplazamientos químicos para los carbonos
carboxílicos en 170.1 ppm y los carbonos del anillo fenilo en 130.7-129.6 ppm según lo
esperado para estos grupos funcionales. En 144.8 ppm se presentan dos señales atribuidas a
los carbonos en posiciones 1 y 4 del anillo furano; en 113.1 y 111.5 ppm se presentan las
señales de los carbonos restantes del anillo, de las posiciones 3 y 2 respectivamente. Los
carbonos metilénicos se presentan en 42.4 y 50.3 ppm para las posiciones 5 y 6, asignados
con base en el análisis HMBC (Anexo 1C).

Finalmente, en 136 ppm se localiza una señal característica para los dos carbonos de la
insaturación del ácido maléico (posiciones b y c). Las asignaciones son respaldadas por los
análisis bidimensionales consignados en el anexo. Actualmente el patrón de difracción de
un monocristal de la muestra se encuentra en refinamiento, con lo cual se logrará
complementar la caracterización y se podrá establecer el peso molecular y el arreglo
estructural que permite la unión del diácido con la amina secundaria.
13
RMN C, CD3OD-CDCl
JC7-C13.002.esp
3
129.64

130.07
130.10

METHANOL-d4

49.15

130.70
113.15
136.00 111.51 CHLOROFORM-d
50.35 42.44
77.63
170.05 144.81

168 160 152 144 136 128 120 112 104 96 88 80 72 64 56 48 40

Chemical Shift (ppm)

Figura 51. Espectro RMN 13C del producto M1a.

60
 4.5 N-bencil-N-(2-furanilmetil)acetamida (1b)

La amida 1b obtenida por acilación de la amina 1a, es un líquido de aroma afrutado suave,
de color amarillo naranja brillante. El estudio vibracional se realizó a partir de los espectros
IR y Raman experimentales y teóricos. En el comparativo de espectros (ver Figura 52) se
observan las señales correspondientes a las vibraciones de estiramiento C-H de los grupos
funcionales furano (3120 cm-1), fenilo (3056 cm-1), metileno (2933 cm-1), y el estiramiento
asimétrico de los protones del grupo metilo (3006 cm-1). También se encuentran las señales
de estiramiento del grupo carbonilo (1644 cm-1) y de los dobles enlaces C=C del anillo
fenilo (1604 cm-1) y furano (1505 cm-1). En la región de la huella dactilar se encuentran las
señales de estiramiento C-N amida (1420 cm-1), twisting CH2 (1250 cm-1) y tijereteo sobre
el doble enlace no sustituido del furano (1077 cm-1). La deformación asimétrica en el plano,
característica del anillo fenilo, se muestra como una señal intensa en Raman, en 1000 cm-1.
Los espectros teóricos describen muy bien el perfil espectral y las señales vibracionales de
la estructura, con un RMS de 22 cm-1 para IR y 20 cm-1 para Raman (Tabla 5, Anexo 1D).

IR Teorico

(CH3) 984 cm-1

Abs
IR Experimental
(C=C) 1505 cm-1
s(C-H) 2933 cm-1
(C-H) 3056 cm-1
(C-H) 3120 cm-1

(C=C) 1604 cm-1

(C-H) 729 cm-1

s(HC=CH) 1077 cm-1
ip(Fen) 1000 cm-1
as(C-H) 3006 cm-1

(CH2) 1250 cm-1

(C=O) 1644 cm-1

(C-N) 1420 cm-1

Raman Experimental
Intensidad Raman

Raman Teorico

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

cm-1

Figura 52. Correlación de espectros IR y Raman, experimentales y teóricos de la amida 1b.

61
La determinación del peso molecular del compuesto se realizó empleando espectrometría
de masas. El espectro de masas del compuesto (Figura 53) muestra un ión molecular que
obedece a la regla del nitrógeno, con una relación m/z = 229.1 (C14H15O2N, 3.6%), y que
coincide con el peso molecular. El fragmento más abundante corresponde al grupo
furfurilamin m/z = 96 (C5H6NO, 100%), sin protones en el átomo de nitrógeno. La ruptura
de la molécula se da sobre la sustitución del nitrógeno, encontrándose fragmentos con los
anillos furano y fenilo como furfurilamida m/z = 138 (C7H8NO2, 43%), bencilamida m/z =
148 (C9H10NO, 16%), bencilamin m/z = 106 (C7H8N, 37%), furfuril m/z = 81 (C5H5O,
20%) y bencil m/z = 91 (C7H7, 30%). También se observa el fragmento por perdida del
acetilo m/z = 43 (C2H3O, 29%).

Figura 53. Espectro de masas de la amida 1b.

La confirmación estructural se logró mediante el análisis RMN. Los espectros de RMN 1H

y 13C se muestran en las Figuras 54 y 55. El espectro RMN 1H presenta complejidad en las
señales lo cual genera que sea ambigua la integración y la asignación de multipletes. En el
caso de los protones en posiciones 2 y 3 de la estructura, se presenta la duplicación de los
desplazamientos en 3.35, 3.32 ppm, y 6.24, 6.19 ppm. El espectro de RMN 13C presenta
duplicación de las señales para los diferentes ambientes químicos, lo cual indica que la
muestra se encuentra compuesta por una mezcla de isómeros.

62
 JDC-JCMF2.001.esp

JDC-JCMF2.001.esp

1 JDC-JCMF2.001.esp 2.34
JDC-JCMF2.001.esp
RMN H, CDCl 2.34
7.35 3
7.36 2.18

7.38 7.34 4.34

7.38 7.32
7.28
4.62
4.59 2.18
7.40 7.28
7.41
JDC-JCMF2.001.esp 4.56
7.27

7.19
7.17
7.25

6.24
10.2

6.20

1.8
6.34 6.25
6.33
6.35
6.32

5.9

2.1
6.35 6.19
7.65 7.60 7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25 7.20 7.15 7.10 6.32
7.05 7.00 6.95 6.90
Chemical Shif t (ppm)
6.36 6.31
4.75 4.70 4.65 4.60 4.55 4.50 4.45 4.40 4.35 4.30 4.25 4.20
4.56 Chemical Shift (ppm) 2.08
4.59
4.34
4.62

3.1

2.9

0.4
7.34
7.35 7.32 2.50 2.45 2.40 2.35 2.30 2.25 2.20 2.15 2.10 2.05 2.00 1.95
Chemical Shift (ppm)
7.36
1.9

0.9

1.0
7.31
6.326.30
6.50 7.28
6.45 6.40 6.32
6.35 6.25 6.20 6.15 6.10 6.05 6.00
7.38 6.31 Chemical Shif t (ppm)
7.28 6.33
7.41 6.25
7.25 6.34
6.24
7.19 6.35
6.20
7.17 6.35
6.19
6.36
10.2
1.8

1.9
0.9
1.0

5.9

2.1

3.2
2.8
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5
Chemical Shift (ppm)

Figura 54. Espectro RMN 1H de la amida 1b.

JC17.031.esp

13
RMN C, CDCl3
JC17.031.esp 128.14

128.47
JC17.031.esp

21.60

142.55
21.52
128.79

142.08

127.48
127.28
126.24

137.10
136.32
110.33
149.89

110.20
151 150 149 148 147 146 145 144 143 142 141 140 139 138 137 136
Chemical Shift (ppm) 26.0 25.5 25.0 24.5 24.0 23.5 23.0 22.5 22.0 21.5 21.0 20.5 20
44.02 Chemic al Shif t (ppm)
128.84
170.80 136.32 47.54
137.10 40.96
108.62 51.11
170.89
142.08
142.55 108.11

21.60
CHLOROFORM-d 21.52
172.5 172.0
C
171.5
hemic al Shif t
171.0
( ppm) 149.89
170.5 170.0 169.5 169.0 168.5 168.0 167.5

77.00
170.78150.78
170.69

170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

Chemical Shift (ppm)

Figura 55. Espectro RMN 13C de la amida 1b.

63
Con el fin de establecer la composición y estructura isomérica del compuesto 1b, se realizó
un barrido doble de su superficie de energía potencial (SEP) a nivel teórico B3LYP/6-
31G+(d). Los ángulos diedros explorados simultáneamente (en rotación hasta 360°) y la
SEP generada se muestran en la Figura 56.

a) b)

SC1 SC2

c) d) 2

5
1

2 4

5
4 1 3

Figura 56. a) y b) en azul, primer y segundo ángulo diedro explorado simultáneamente, c) relieve
tridimensional, y d) contorno bidimensional de la SEP obtenida. En la SEP se señala la localización de los
cinco mínimos de energía encontrados enumerados en orden creciente de energía.

El barrido energético generó cinco estructuras distinguibles, que según los cálculos
vibracionales posteriores, corresponden a mínimos de energía sobre la SEP verificados por
la ausencia de frecuencias imaginarias. La energía libre de Gibbs correspondiente a cada
estructura optimizada se normalizó a partir de la energía del confórmero 1, el cual presenta
la menor energía y por tanto es el confórmero más estable. La distribución poblacional se
realizó de acuerdo a la ecuación de Boltzman a 298.15 K (ver Anexo 1D). De esta forma se
verificó que las cinco estructuras pueden llegar a observarse experimentalmente, pero
mayoritariamente los confórmeros 1, 2 y 3, dado que su diferencia de energía es

64
significativamente inferior a 2 kcal/mol (Figura 57) [64]. Las estructuras de los
confórmeros presentan isomería E-Z respecto a la orientación del grupo acetilo, el cual está
impedido frente a la rotación debido a la resonancia entre el carbonilo y el nitrógeno que le
confiere el carácter de doble enlace [107]. En general, en ese enlace de las amidas se
presenta una barrera energética de rotación de más de 18 kcal/mol y la longitud del enlace
oscila en los 1.35 Å [58]. La longitud del enlace en los confórmeros en estudio se encuentra
entre 1.378 y 1.382 Å, y es sustancialmente inferior a la longitud normal de enlace sencillo
C-N (1.47 Å).
Confórmeros Z Confórmeros E

Figura 57. Energía libre de Gibbs relativa, distribución poblacional y estructura de los confórmeros 1-5.

De acuerdo a la figura anterior, la orientación del grupo acetilo es la variación estructural

que puede modificar los ambientes químicos en RMN [108]. Por esta razón, se analizaron
los espectros resonancia asumiendo solamente la presencia de los isómeros E y Z. Para el
espectro RMN 1H se tomó como señal de referencia el metilo de mayor intensidad y
empleando la sumatoria de los valores de integración, se determinó la composición
porcentual de la mezcla de isómeros. La proporción obtenida es de 53% (2.34 ppm, conf.
E) y 47% (2.18 ppm, conf. Z). Esta aproximación permitió que la integración del espectro

65
presente valores enteros que duplican la cantidad de protones esperados, en concordancia
con la presencia de los dos tipos de isómeros. Los ambientes se asignaron con apoyo de los
espectros bidimensionales COSY, HMQC y HMBC, consignados en el Anexo 1D. En la
Figura 58 se muestran las diferentes asignaciones según los desplazamientos químicos
presentes.

Figura 58. Asignaciones RMN 1H (azul) y 13C (verde) de la amida 1b.

Los desplazamientos de RMN 1H en 4.34 y 4.59, 4.56 y 4.62 ppm se asignaron a los
protones metilénicos en posiciones 5 y 6. La duplicación de estas señales en 13C está
suficientemente resuelta permitiendo asignar los respectivos desplazamientos a los
carbonos como se observa en la Figura 55. Los carbonos en 41.07 y 44.13 ppm se
asignaron a la posición 5 y los carbonos en 47.66 y 51.22 ppm a la posición 6. También los
carbonos en 21.52 y 21.64 ppm se lograron asignar a los grupos metilo, cuyos protones
aparecen en 2.34 y 2.18 ppm respectivamente. Las señales correspondientes a los protones
y carbonos del anillo fenilo, presentan un complejo patrón por lo que se asignó solamente el
rango de desplazamiento en el que aparecen las señales. Un caso similar sucedió con las
asignaciones del anillo furano, las cuales son dudosas y no se logran correlacionar con
certeza con los carbonos correspondientes, aunque se puede identificar claramente que se
encuentran presentes en los ambientes esperados.

4.6 N-bencil-N-((1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-4,7-epoxiisobenzo-4-
furanil)metil)acetamida (2b)

El aducto Diels Alder 2b es un sólido cristalino brillante de color beige. Es una sustancia
inestable en condiciones ambientales que presenta un punto de fusión de 80-84°C. Esta
propiedad se considera de valor muy bajo en comparación con sus análogos estructurales
2a y M1a. El espectro infrarrojo de este compuesto se muestra en la Figura 59.

66
 (C-H) 3023 cm-1

s(C=O) 1857 cm-1

(C-N) 1140 cm-1

Abs

(C-N) 1430 cm-1

as(C-O) 858 cm-1

s(HC=CH) 1083 cm-1

(HC=CH) 705 cm-1

(CH2) 1228 cm-1
as(C=O) 1774 cm-1

as(C-O) 919 cm-1

(C=O) 1644 cm-1
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500
-1
cm

Figura 59. Espectro FTIR experimental del aducto 2b.

El espectro infrarrojo presenta una señal débil en 3023 cm-1, atribuida a los estiramientos
C-H del anillo fenilo. En 1857 y 1774 cm-1 se aprecian dos señales bien definidas, de
distinta intensidad, las cuales corresponden a la vibración acoplada de estiramiento
simétrico y asimétrico de los carbonilos de la función anhídrido. De igual forma, se
presenta una señal intensa y bien definida en 1644 cm-1 correspondiente al estiramiento del
grupo carbonilo de la función acilo. En 1430 cm-1 aparece una señal de intensidad media
atribuida al estiramiento C-N de la función amida. En 1228 cm-1, la señal intensa
corresponde a flexiones acopladas de los grupos metileno de la estructura.

El estiramiento C-N sobre los enlaces de los dos sustituyentes de la amida, corresponde a la
señal débil pero bien definida en 1140 cm-1. En 1083 cm-1 se presenta la señal
correspondiente al tijereteo sobre el grupo metino, característica de este tipo de aductos. En
919 y 858 cm-1 se registran dos señales de distinta intensidad atribuidas a los estiramientos
asimétricos C-O en el anhídrido y el oxígeno puente respectivamente. Finalmente, el patrón
de señales definidas e intensas ubicado sobre 700 cm-1 se atribuye a las flexiones de aleteo
de los enlaces C-H de la estructura, destacándose la señal en 705 cm-1, que corresponde al
aleteo simétrico de los protones metino.

67
La confirmación estructural se realizó mediante los espectros RMN (Figura 60). El espectro
RMN 1H (Figura 61) presenta los desplazamientos químicos característicos del anillo
fenilo, en forma de un complejo multiplete entre 7.40-7.13 ppm que integra para cinco
protones. En 6.59 ppm se presentan dos dobletes fusionados por efecto roofing que
corresponden a los protones metino (J = 5.67 Hz). En 5.41 ppm se presenta una señal
singlete correspondiente al protón en posición 1. Los protones metilénicos de la posición 5
presentan desdoblamiento en dobletes acoplados (J = 15.3Hz), uno en 5.15 ppm, afectado
posiblemente por la interacción con el grupo carbonilo de la amida, lo que significaría que
el aducto presenta configuración Z. Esto implica que los protones del grupo metilo
presenten algún tipo de interacción con el lado opuesto de la estructura, lo cual se evidencia
en el espectro NOESY (Anexo 1E) por un acoplamiento entre los protones de 2.15 ppm
(CH3) y 4.71-4.53 ppm (CH2 bencilo). El otro protón metilénico de la posición 5, se
localiza en el ambiente esperado de 3.18 ppm.

Figura 60. Asignaciones RMN 1H (azul) y 13C (verde) del aducto 2b.

Las señales de los protones metilénicos de la posición 6, se localizan como dobletes

acoplados en 4.71 y 4.53 ppm (J = 17.2 Hz). Los protones de las posiciones b y c, que son
indicativos de la formación del aducto, se presentan como dobletes acoplados en 3.31 y
3.25 ppm (J = 6.7 Hz), afectados por el efecto roofing. La ausencia de acoplamiento entre
la señal del protón b y la señal del protón vicinal 1, sugiere que el ángulo entre los protones
es cercano a los 90° y por tanto que el anhídrido se ubica en configuración exo respecto al
oxígeno puente.

Los desplazamientos de 13C (Figura 62) en 171.9, 169.8 y 168.3 ppm corresponden a los
carbonos carbonílicos de las posiciones e, a y d respectivamente. Subsecuentemente se
presentan las señales en 138.9, 137.8 y 135.9 ppm de los carbonos sp2, en posiciones 2, 3 y
7 respectivamente. Las señales de los demás carbonos del anillo fenilo de encuentran en
127.6, 126.1 y 128.9 ppm.

68
 JDC-JCM54.001.esp

JDC-JCM54.001.ESP
1 2.15
RMN H, CDCl3

JDC-JCM54.001.esp
JDC-JCM54.001.ESP 6.60
6.60
JDC-JCM54.001.esp

JDC-JCM54.001.esp 4.55
7.37
7.15
7.35
6.59 5.41

7.13 4.68

4.50 3.30 3.26

7.33 6.62
7.30 4.74
7.29 5.12
6.57 5.17

7.40 6.62
3.20 3.15
2.0 3.32

1.0

1.1
7.27
6.95 6.90 6.85 6.80 6.75 6.70
7.24 6.65 6.60 6.55 6.50 6.45 6.40 6.35 6.30 6.25 6.20
5.00 4.95 4.90 4.85 4.80 4.75 4.70 4.65 4.60 4.55 4.50 4.45 4.40 4.35 4.30 4.25 4.20

1.0

1.0
Chemical Shif t (ppm)
7.30 7.29 5.60 5.55 5.50 5.45 5.40 5.35 5.30 5.25 5.20 5.15 5.10 5.05 5.00
Chemical Shift (ppm)

1.1

1.0

1.0
3.4

2.0

1.9
7.33 7.27 6.60
Chemical Shift (ppm)

7.3 7.35 3.8 3.7 3.6 3.5 3.43.30 3.26

3.3 3.2 3.1 3.0 2.9 2.8
8.0 7.9 7.8 7.7 7.6 7.5 7.4
Chemical Shif t (ppm)
7.2 7.24 7.0
7.1 6.9 6.8 6.7 6.6 5.17 Chemical Shif t (ppm)
7.37 7.15 5.41 3.24
7.13 6.59 5.12 4.55 3.20
4.68 3.32 3.15
6.62 4.50
7.40 4.74
6.57
3.4
2.0

1.9

1.0

1.0

1.0
1.0

1.0
1.0
1.0

2.9
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5
Chemical Shift (ppm)

Figura 61. Espectro RMN 1H del aducto 2b.

13
RMN C, CDCl3
JDC-JCM54.003.esp 126.11
128.97

43.64

50.14
51.48

135.91
137.80 52.47
138.85 CHLOROFORM-d

81.81

93.42 77.00
169.71 21.48
168.19
171.92

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

Chemical Shift (ppm)

Figura 62. Espectro RMN 13C del aducto 2b.

69
Los carbonos sp3 unidos al oxígeno puente presentan señales en 93.4 y 81.9 ppm
correspondientes a las posiciones 4 y 1 respectivamente. Las señales en 51.6 y 50.2 ppm
corresponden a las posiciones b y c de la estructura y los carbonos metilénicos presentan
señales en 43.7 y 52.5 ppm para las posiciones 5 y 6 respectivamente. Finalmente el
carbono del grupo metilo aparece como una única señal en 21.5 ppm.

La descomposición de la muestra por retro-Diels Alder en solución, se verificó por las

mediciones subsecuentes de RMN 1H a 0, 24 y 72 horas (Figura 63). En los espectros se
evidencia la transformación de los ambientes saturados, demostrando la ruptura de los
enlaces de cicloadición y la recuperación de los dobles enlaces en el anillo furano y maléico
(2 y 3) y la aparición del desplazamiento químico propio del anhídrido maléico en 7.05
ppm (1). El grupo metilo representado por el desplazamiento singlete de sus protones en
2.15 ppm, presenta desaparición acorde a las demás señales espectrales. En la ampliación
de la Figura 63-b se demuestra que conforme desaparece la única señal metilo para el
producto 2b, se da la aparición de dos señales metilo correspondientes al precursor amida
1b. Por esta razón se puede afirmar que la descomposición del aducto 2b en configuración
Z (100%), genera la amida 1b que se interconvierte en sus confórmeros E-Z (53% y 47%).

1
RMN H,
NONAME20 CDCl3
1 2 3 4

72 h.

24 h.

0 h.
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0
Chemical Shift (ppm)

Figura 63. a) Retro-Diels Alder del aducto 2b, monitoreado por RMN 1H.

70
NONAME21

Conf. E Conf. Z
53% 47%

Amida 1b.

72 h.

24 h.

Cicloreversión .
Conf. Z
≈100%
Aducto 2b.

2.70 2.65 2.60 2.55 2.50 2.45 2.40 2.35 2.30 2.25 2.20 2.15 2.10 2.05 2.00 1.95 1.90 1.85
Chemical Shift (ppm)

Figura 63. b) Retro-Diels Alder del aducto 2b, monitoreado por RMN 1H.

4.7 Acetato de N-bencil-1-(2-furanil) metanaminio (A1a)

El producto A1a es un sólido amarillento de olor picante con punto de fusión de 84-85°C.
El espectro de Infrarrojo de la muestra se presenta en la Figura 64.
(C-H) 3118 cm-1

as(C-H) 2920 cm-1

s(C-H) 2821 cm-1
(C-H) 3030 cm-1

(C=O) 1671 cm-1

Abs

(C=C) 1498 cm-1

(N-H) 1450 cm-1

(C-N) 1147 cm-1

(CH3) 1391 cm-1

(CH2) 1015 cm-1

(C-H) 737 cm-1

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

cm-1
Figura 64. Espectro FTIR experimental de la sal A1a.

71
El espectro presenta las señales de estiramiento C-H de los grupos furil (3118 cm-1), fenil
(3030 cm-1), estiramiento asimétrico CH2 (2920 cm-1) y estiramiento simétrico CH2 (2821
cm-1). De igual forma se presenta la señal de estiramiento C=O en 1671 cm-1 y C=C en
1498 cm-1. En la región de la huella dactilar, se presenta la señal de flexión N-H,
característica de la amina secundaria en 1450 cm-1, y la deformación del metilo en 1391
cm-1, característica del ion acetato. La vibración de estiramiento C-N se aprecia en 1147
cm-1 y las señales de flexiones de aleteo C-H de las estructuras anilladas se encuentran
sobre los 737 cm-1. Por otro lado, las asignaciones RMN de la estructura se presentan en la
Figura 65 y el análisis de los espectros se desarrolla a continuación.

Figura 65. Asignaciones RMN 1H (azul) y 13C (verde) del producto A1a.

El espectro RMN 1H (Figura 66) presenta los desplazamientos característicos del anillo
fenilo en forma de multiplete en 7.37-7.29 ppm. Los protones del anillo furano se presentan
en 7.42, 6.36 y 6.31 ppm para las posiciones 1, 2 y 3 respectivamente. Entre los protones en
posiciones 1 y 2 se presenta acoplamiento J = 1.5 Hz, y entre 2-3 se presenta acoplamiento
con una constante J = 3.1 Hz. Los protones metilénicos se diferencian presentándose como
dos señales singlete en 3.89 y 3.88 ppm. Los protones metilo del ion acetato se presentan en
forma de singlete que integra para 3 en 2.01 ppm. En 8.34 ppm se presenta un singlete que
integra para 2 protones. Este se asocia a los protones amino terciario y cuaternario que por
la posición y la forma definida de la señal sugiere la fuerte unión de los protones a la
estructura sin sufrir intercambio intermolecular.

El espectro de 13C (Figura 67) presenta el desplazamiento característico del carboxilo

(posición e), en 176.4 ppm. Las señales de los carbonos de las posiciones 1-4 del anillo
furano se presentan en 142.5, 110.4, 108.9 y 150.7 ppm respectivamente. Los carbonos del
anillo fenilo se presentan en forma de cuatro señales en 136.6, 128.8, 128.6 y 127.7 según
el patrón esperado para ese tipo de estructuras. Los carbonos metilénicos 5 y 6 se presentan
en 51.25 y 43.58 ppm respectivamente, asignados según la correlación de los espectros
bidimensionales (Anexo 1F). Finalmente, el carbono del grupo metilo se asigna a la señal
en 22.2 ppm.

72
 1
JDC-JCM57.001.esp 2.01
RMN H, CDCl3 JDC-JCM57.001.esp

JDC-JCM57.001.esp

7.36 3.88
3.89

7.36

JDC-JCM57.001.esp

7.37

7.41
7.42

7.33 7.32
7.29
3.88
7.31

6.31
3.89

1.1

5.1

4.1
6.36
7.55 7.50 7.45 7.40 7.35 7.30 7.25
6.35 7.20
Chemical Shif t (ppm) 6.30
4.05 4.00 3.95 3.90 3.85 3.80 3.75 3.70
Chemical Shift (ppm)
6.37

8.34
7.37

1.0

1.0
6.45 6.40 6.35 6.30 6.25 6.20 6.15
Chemical Shif t (ppm)

7.41
7.42 7.33 6.35 6.31
7.32 6.36
7.31 6.30
6.37
7.29
2.2

1.1
5.1

1.0
1.0

4.1

3.1
9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5
Chemical Shift (ppm)

Figura 66. Espectro RMN 1H del producto A1a.

13
RMN C, CDCl
JDC-JCM57.003.esp 3 128.85

128.62

127.77

51.25

43.58

110.39

108.90 CHLOROFORM-d
136.61
176.41 142.50 77.00
22.18
150.69

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

Chemical Shift (ppm)

Figura 67. Espectro RMN 13C del producto A1a.

73
5. ESTUDIO PREELIMINAR TEÓRICO-EXPERIMENTAL DE LA REACCIÓN
DE CICLOADICIÓN DIELS ALDER DE LA AMINA (1a) CON (AnM).

La síntesis del aducto 2a a partir de la amina 1a y anhídrido maléico AnM, presenta dos
etapas de reacción, establecidas a partir de los cambios estructurales que suceden en los
reactivos para conducir al producto (ver Figura 68). La primera es la cicloadición DA que
modifica los dos enlaces pi del anillo furano y el del AnM para formar dos enlaces sigma y
un enlace pi. La segunda es la acilación de la función amino por parte de uno de los
carbonilos del AnM, el cual se hidroliza generando con ello la amida cíclica. El transcurso
de las reacciones es macroscópicamente simultáneo, sin poderse evidenciar cual es la etapa
inicial y cual la subsecuente.

Figura 68. Cambios estructurales que conducen a la formación del aducto 2a. Se marcan en verde los enlaces
que participan en la cicloadición DA y en rojo los átomos y enlaces que intervienen en la acilación.

La observación de la reacción por DSC-TGA y su desarrollo en tolueno y on water,

evidencian la influencia de la concentración en la velocidad de reacción y la formación de
un único aducto en configuración exo. El desarrollo de la reacción on water además
permitió determinar que la variación en el orden de adición de los reactivos conduce a
diferentes productos. Por ejemplo, la adición de la amina 1a sobre el AnM en solución
lleva implícita la hidrólisis del anhídrido, por lo que la reacción realmente se da entre la

74
amina 1a y el ácido maléico (AcM). Esto se comprueba porque se obtiene el mismo
producto cuando se hace reaccionar 1a y AcM empleando tolueno como disolvente, sin
obtenerse el aducto 2a, aún por la aplicación de calentamiento a alta temperatura. La baja
reactividad de la función carboxilo frente a la sustitución nucleofílica explica
satisfactoriamente estas observaciones [58]. Por otra parte, la adición del AnM sobre la
emulsión acuosa de la amina 1a genera únicamente el aducto 2a a temperatura ambiente.

Con base en estas observaciones se pueden hacer dos acotaciones al proceso de obtención
del aducto 2a: 1) la reacción transcurre exclusivamente con anhídrido maléico, lo que
significa que la hidrólisis del anhídrido no puede suceder antes de la primera interacción
efectiva de los reactivos (ya sea la cicloadición DA o la acilación); 2) el agua modifica la
cinética de la reacción, porque a altas concentraciones10 se reduce la temperatura de
activación desde 60°C hasta temperatura ambiente.

5.1 Análisis espectroscópico

Experimentalmente, la metodología on water para la preparación del aducto 2a, permite

distinguir un corto momento en el cual la mezcla de amina 1a y AnM presenta un cambio
de color sutil hacia un tono amarillo naranja brillante, e inmediatamente después la fase se
homogeniza y se torna lechosa. El extracto en cloroformo deuterado (CDCl3) de esa fase
intermedia11, se analizó mediante RMN 1H, 13C, HMQC y FTIR.

En la Figura 69 se presenta el comparativo FTIR entre el AnM, la amina 1a, el aducto 2a y

la mezcla de reacción. El espectro presenta las señales características de estiramiento C-H
de los grupos funcionales furano (3118 cm-1), fenilo (3030 cm-1) y metileno (2929 y 2843
cm-1). La señal de estiramiento N-H se achata y se desplaza sobre los 3423 cm-1. Las
señales de flexión N-H se presentan en 1452 y 819 cm-1, esta última presenta una marcada
disminución en su intensidad y desplazamiento respecto a la señal del espectro de la amina
1a.

De igual forma, se encuentran presentes las señales de estiramiento C=C del anillo furano
(1500 cm-1), estiramiento C-N (1147 cm-1), rocking CH2 (1011 cm-1) y aleteo C-H de los
anillos aromáticos (741 y 700 cm-1). En 1680 y 1630 cm-1 aparecen dos señales muy
intensas ensanchadas atribuidas a la presencia de dos grupos carbonilo, diferentes a los
estiramientos simétrico y asimétrico acoplados en el anhídrido maléico, los cuales se
presentarían a mayores números de onda. Las señales mencionadas tampoco corresponden
a las funciones acido carboxílico y amida del aducto 2a, dado que estas se presentan muy
10
Se considera que las reacciones on water suceden a altas concentraciones [73]
11
La metodología on water es desarrollada en agua deuterada D2O.

75
bien definidas y a mayores números de onda (1733 y 1669 cm-1). También llama la
atención la ausencia de la señal intensa y definida en 1057 cm-1, característica del
estiramiento acoplado C-O-C del anhídrido maléico.

Anhídrido Maléico
AnM

Amina 1a

Aducto 2a
Abs

Mezcla de
reacción
(N-H) 819 cm-1
(C-H) 3118 cm-1

(C-H) 2843 cm-1

s(HC=CH) 1074 cm-1

(N-H) 3423 cm-1

(C-H) 2929 cm-1

(CH2) 1011 cm-1

(C-H) 3030 cm-1

(C-N) 1147 cm-1

(C=C) 1500 cm-1

(C-H) 741 y 700 cm-1

(N-H) 1452 cm-1
(C=O) 1680 y
1630 cm-1

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

-1
cm
Figura 69. Comparativo de los espectros infrarrojo del AnM (arriba azul celeste), amina 1a (centro arriba
azul), aducto 2a (centro abajo azul) y la mezcla de reacción (abajo negro).

76
En la Figura 70 se presenta un comparativo de los espectros IR de la mezcla de reacción
con el aducto 2b y los derivados de bencilamina (AAMB) y furfurilamina (AAMF),
preparados por acilación con anhídrido maléico.

AAMB

(C=O) 1740 cm-1

(C-N) 1490 cm-1

AAMF

(C=O) 1700 cm-1

(C-N) 1493 cm-1

Mezcla de
reacción
Abs

(C-H) 3118 cm-1

s(HC=CH) 1074 cm-1

(N-H) 3423 cm-1

(CH2) 1220 cm-1

(C-H) 3030 cm-1

(C-H) 741 y 700 cm-1

(C=O) 1630 cm-1
as(C=O) 1680 cm-1

(C-N) 1452 cm-1

Aducto 2b
s(C=O) 1857 cm-1

-1
(C-N) 1430 cm

as(C-O) 858 cm-1

as(C=O) 1774 cm-1

as(C-O) 919 cm-1

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

cm-1

Figura 70. Comparativo de los espectros infrarrojo de AAMB (arriba azul celeste), AAMF (centro arriba
azul), mezcla de reacción (centro abajo negro) y aducto 2b (abajo azul).

77
En el comparativo anterior se aprecia que las especies aciladas AAMB y AAMF presentan
las señales características de la función amino en 3280-3240 cm-1. Las señales de los
grupos carboxilo se encuentran sobre 1740 y 1700 cm-1 y los grupos carbonilo de la función
amida aparecen en 1630 cm-1 en ambos casos. La intensidad de estas señales es
significativamente menor a la esperada. Estas señales coinciden muy bien con las
observadas en la mezcla de reacción y con la señal del acetilo del aducto 2b (1644 cm-1).
Las señales C-N de la función amida aparecen en 1490 cm-1(AAMB), 1493 cm-1 (AAMF)
y 1430 cm-1 (Aducto 2b) y en el caso de la mezcla puede asociarse a la señal presente en
1452 cm-1.

En cuanto a la RMN 1H, en la Figura 71 se comparan la amina 1a, aducto 2a, aducto 2b,
AAMB, AAMF y la mezcla de reacción. Se presenta desplazamiento y desaparición de las
señales características del anillo furano de la amina 1a, hacia ambientes similares a los
presentados en las sales A1a y M1a (7.45, 6.33-6.23 ppm). Se observa el desdoblamiento y
desplazamiento de la señal correspondiente a los protones metilénicos hacia los ambientes
en que se observan en el aducto 2a (4.66-4.40 y 3.86-3.64 ppm). La señal correspondiente
al protón de la amina, desaparece sobre los 1.79 ppm y aparece una señal similar a la de
protones ácidos en 8.93 ppm, además de una señal ensanchada similar a la protones de
aminas pero en campo muy bajo, en 4.86 ppm. Este patrón de señales indica que se
presenta una transferencia del protón de la amina 1a hacia un oxigeno del anhídrido para
formar el ácido carboxílico, sin presentarse transferencia desde el disolvente deuterado.

Las señales características de aductos de cicloadición DA, se encuentran en 2.90 y 2.80

ppm con un perfil similar al de las señales que presenta el aducto 2a (2.96 y 2.83 ppm). De
igual forma las señales en 5.21 y 5.31 ppm corresponde a la formación de aductos DA. La
aparición de señales entre 6.44-6.59 ppm también está asociada a los desplazamientos
propios del grupo metino de aductos. Se debe resaltar que no se presentan los ambientes
protónicos del AnM, esperados en 7.05 ppm. En 6.81-6.85 ppm se presentan dos señales
intensas que corresponden a un ambiente de doble enlace, diferente a los ambientes de las
especies en comparación pero atribuidas a protones apantallados de AnM, según se logró
verificar en el espectro HMQC (Figura 72). Los espectros de AAMF y AAMB presentan
los ambientes de protones metino provenientes del anhídrido entre 6.30-6.45 ppm y 6.23-
6.42 ppm respectivamente, que son significativamente diferentes a las señales antes
mencionadas.

78
 NONAME03

FURANO
1 PROTÓN ÁCIDO FENILO ADUCTO ADUCTO METILENO ADUCTO
7.32 6.81 6.33 6.31 ANH M
NONAME02 RMN H

IMPUREZA AGUA
AAMF

AAMB

Amina 1a

Aducto 2a

Aducto 2b
8.93

12.5 12.0 11.5 11.0Mezcla

10.5 de10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5
reacción Chemical Shif t (ppm)
8.93

7.44
7.43
7.41
7.36
7.32
7.24
7.18
7.16
6.85
6.81
6.59
6.55
6.43
6.35
6.33
6.31
6.28
6.24
6.23
6.22

5.31
5.21

4.86
4.66
4.65
4.63
4.56
4.42
4.36
4.31
4.12
4.10
3.86
3.82
3.68
3.64

2.91
2.88
2.82
2.79
2.1 34.44.1 2.7 0.9 2.22.1 15.9 0.2 0.5 13.41.2 5.3 1.2 3.8 1.1 1.1 1.01.0

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5
Chemical Shift (ppm)

Figura 71. Comparativo RMN 1H, AAMF (CD2Cl2, arriba azul claro), AAMB (CD3COD, centro azul fuerte), amina 1a (CDCl3, centro verde), aducto 2a
(CDCl3, centro gris), aducto 2b (CDCl3, centro negro), mezcla de reacción (CDCl3, abajo rojo.

79
 20

4.31, 46.56 3.8, 48.74

4.55, 46.56 2.77, 45.36
40

4.63, 47.69 3.62, 48.74

4.62, 51.31 2.88, 50.78 60

F1 Chemical Shift (ppm)

5.18, 81.52
80

6.19, 108.8
100
6.32, 110.38

7.2, 127.75 120

6.4, 134.75 6.23, 134.75

7.28, 128.54
140
6.85, 131.58 6.36, 137.06

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5
F2 Chemical Shift (ppm)

Figura 72. Espectro HMQC de la mezcla de reacción.

El espectro de RMN APT 13C se presenta en la Figura 73. La metodología APT permite
distinguir carbonos según la cantidad de sustituyentes hidrogeno que presenta. El resultado
muestra metinos (CH) y metilos (CH3) como señales positivas y metilenos (CH2) y
carbonos cuaternarios como señales negativas.
13
RMN C, CDCl
JDC-JCMCDA.002.esp 127.92
JDC-JCMCDA.002.ESP 172.21 3

128.15
128.41
128.85
128.91
174.37

129.00
129.14
167.49

130.28 127.80
167.69 166.82
166.41 130.60 126.75
131.59
131.91
132.96 82.10 51.05
180 178 176 174 172 170 168 166 164 162
Chemical Shift (ppm) 134.94
45.48
137.22
110.56 109.78
111.12 109.28
142.73
112.78
143.17

167.52
174.37 167.69 135.67 41.25
172.21 41.66
135.53 88.64 48.48 46.82
180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40
Chemical Shift (ppm)

Figura 73. Espectro RMN 13C APT de la mezcla de reacción.

80
En términos generales, se aprecian los desplazamientos químicos propios de los carbonos
correspondientes a la estructura de un aducto DA y de la amina 1a. Se destaca la aparición
de varios tipos de carbonos carbonílicos de tres ambientes distintos, entre 174.37 y 166.41
ppm. También se presentan los desplazamientos entre 130-132 ppm que se atribuyen a la
estructura del anhídrido maléico, pero que se encuentran más apantallados de lo esperado
(las señales del grupo metino del AnM se presentan en 136 ppm).

Las señales RMN no son contundentes acerca de la estructura de los intermediarios de

reacción y pueden confundirse con los desplazamientos químicos del aducto 2a y de los
reactantes. Sin embargo, su correlación con la información obtenida a partir del espectro
infrarrojo, indica la formación de una especie distinta al producto final y a los reactivos. De
igual manera el estado de agregación de la muestra y su coloración distintiva, son indicio de
que la mezcla medida no corresponde totalmente a reactivos o productos. En conclusión,
tentativamente puede decirse que en la mezcla de reacción se presenta una estructura que
posee dos tipos de carbonilos, asociados posiblemente al de una amida y un ácido
carboxílico unidos a un doble enlace, la función amino presenta transformación del protón
covalente en un protón ácido, y se presentan los ambientes químicos característicos de un
aducto Diels Alder. De igual forma se aprecian las señales de protones metino asociados a
una estructura más apantallada que la del anhídrido maléico.

5.2 Hipótesis basadas en la estructura del producto 2a

Teniendo en cuenta la estructura del producto 2a, se plantean dos rutas de reacción que
permiten explicar de forma coherente la formación de la estructura tricíclica. Por una parte,
la estructura del intermediario IAAC-exo (ver Figura 74), propuesta por Varlamov [8],
sugiere que la etapa inicial de la reacción es la acilación de la amina 1a. La reacción
transcurre a través de una estructura de transición típica de acilación (ET1Ac), el
intermediario tetraédrico (ITAc) y una segunda estructura de transición (ET2Ac) que
finalmente da la estructura acilada (AAC). El paso subsecuente es la cicloadición DA
intramolecular a través de la estructura de transición (IAAC-exo). En adelante este
mecanismo se relaciona como ruta de reacción 1.

81
 Figura 74. Ruta de reacción propuesta 1.

En este caso, la libre rotación del anillo furano sobre su enlace Csp2-Csp3, abre la
posibilidad de que el acomodamiento del dieno y dienófilo sea efectivo a la cicloadición
intramolecular tanto en la forma exo como en la forma endo (Figura 75). Se debe resaltar
que experimentalmente solo se obtienen el producto exo.

Figura 75. Obtención hipotética del aducto 2a endo.

Por otro lado, el mecanismo de reacción también se puede analizar desde la cicloadición
DA inicial entre el anillo furano de la amina 1a y el AnM. Se trata entonces de una
cicloadición intermolecular a través de las estructuras de transición ET endo-exo, y la
subsecuente acilación intramolecular a través de la estructura de transición ET1AcI, el
intermediario tetraédrico ITAcI y la segunda estructura de transición ET2AcI (ver Figura
76). En adelante este mecanismo se relaciona como ruta de reacción 2. Esta forma de
adición de los reactivos también se puede considerar viable para la formación del aducto
endo.

82
 Figura 76. Ruta de reacción propuesta 2.

5.3 Perfil de energía potencial de las rutas de reacción 1 y 2.

Teniendo en cuenta las hipótesis mecanísticas planteadas y los resultados experimentales,

se procedió a modelar computacionalmente las especies que hacen parte de las rutas de
reacción 1 y 2, y con ellas estudiar el perfil de energía potencial de los sistemas.

En cuanto a la ruta de reacción 1, la estructura del intermediario tetraédrico para la

acilación se muestra en la Figura 77. Debido a que se trataría de una especie estable, que no
debe presentar frecuencias imaginarias asociadas a transformación de enlaces, su
optimización geométrica se realizó buscando un mínimo local en la SEP. La estructura
colapsa formando los reactivos de partida, por lo que se considera que no se presentará
como estructura intermediaria en el mecanismo de reacción modelado en fase gaseosa. Esta
información es coherente con los estudios computacionales reportados por Fox [109]
respecto a la formación del intermediario tetraédrico. Según el autor, la formación del
intermediario depende de la naturaleza de los reactivos participantes en la sustitución
nucleofílica y no siempre es observado en el transcurso de la reacción. Esta información es
soportada en resultados experimentales y computacionales.

83
 Figura 77. Estructura propuesta para el intermediario tetraédrico de la acilación en la ruta de reacción 1

A partir de los reactivos y productos de las dos rutas de reacción se modelaron las
estructuras de transición a nivel teórico B3LYP/6-31G+(d), empleando la metodología
basada en QSTn [23]. En las Figuras 78 y 79 se presentan las estructuras modeladas para
las rutas de reacción 1 y 2.

Figura 78. Ruta de reacción modelada 1.

Figura 79. Ruta de reacción modelada 2.

84
La energía potencial de las moléculas se corrigió con la energía de punto cero (ZPE), y a
partir de esos valores se generó el perfil de energía potencial (ver Figura 80). En el gráfico
de energía potencial se puede verificar que la acilación inicial de la amina (ruta 1) presenta
una barrera de energía de 38.46 Kcal/mol frente a la cicloadición DA inicial (ruta 2) con
una barrera de 22.62 Kcal/mol, esto significa que la cicloadición inicial es 15.84 Kcal/mol
más estable que la acilación.

Siguiendo la ruta 1 hacia la derecha, se identifica que el intermediario AAC corresponde a

un mínimo de energía con una diferencia de -9.53 Kcal/mol respecto a los reactivos y de 48
Kcal/mol respecto a la estructura de transición que lo genera. La IAAC-exo posee una
barrera de energía de 22.24 Kcal/mol. La diferencia energética entre el AAC y el producto
exo 2a es de aproximadamente 1 kcal/mol, pero este valor es incierto debido a que se
encuentra dentro del error computacional del nivel teórico empleado12. La IAAC-endo
posee una energía de 7.26 Kcal/mol mayor respecto a la IAAC-exo y el producto exo 2a
es 15.66 Kcal/mol más estable que el producto endo. Debido a su mayor barrera
energética, la acilación corresponde a la etapa lenta de la reacción.

En cuanto a la ruta 2 (hacia la izquierda), los aductos en configuraciones endo y exo

presentan energías muy similares y una diferencia máxima de 1,5 Kcal/mol respecto a los
reactivos amina 1a y AnM. La barrera energética que presentan es de 19.10 y 22.62
Kcal/mol respectivamente, similar al valor IAAC-exo. La estructura ET endo es mas
estable que ET exo por apenas 3.5 Kcal/mol. La barrera energética de acilación
intramolecular ET AcI, es de 27 Kcal/mol respecto al aducto exo, y cerca de 10 Kcal/mol
más estable que la ET Ac de la ruta 1. El producto exo 2a es 10.3 Kcal/mol más estable
que el aducto exo. En este caso la acilación intramolecular corresponde a la etapa
determinante de la velocidad de reacción.

12
Valores determinados en test G2: Desviación media absoluta (MAD)=3.9 Kcal/mol; desviación
estándar=3.2 Kcal/mol; Error máximo absoluto=15.2 Kcal/mol.

85
 45

40

38,46 ETAc
35

30

28,40 ET AcI
25 22,62 ET exo
Energía potencial [Kcal/mol]

19,97 IAAC-endo
20

19,10 ET endo
15

12,71 IAAC-exo
10

5 6,89 Producto
1,50 Aducto exo endo

0 1,31 Aducto endo

0 Amina 1a
AnM
-5

-10
-8,77 Producto -8,77 Producto
-9,53 AAC
exo 2a exo 2a

-15

Figura 80. Perfil de energía potencial las rutas de reacción 1 (hacia la derecha), y 2 (hacia la izquierda) entre amina 1a y AnM, calculado a nivel
B3LYP/6-31G+(d). Las energías son relativas a los reactivos e incluyen la corrección vibracional ZPE.
86
Las estructuras de transición de cicloadición DA de la ruta 1 (ver Figura 81) presentan
marcada asimetría en la magnitud del enlace asociado al vector de transición, siendo de
1.70 y 2.45 Å para IAAC-endo y, 1.91 y 2.37 Å para IAAC-exo13. La mayor asimetría se
presenta en la estructura IAAC-endo y su acomodamiento para la reacción DA se
distorsiona debido posiblemente a impedimentos estéricos. Por su parte, la IAAC-exo
presenta posicionamiento adecuado entre el dieno y el dienófilo que puede garantizar la
efectividad en las interacciones orbitales.

a) b)

1.70 Å 2.45 2.37

1.91 Å
Å Å

Figura 81. Estructuras de transición de cicloadición DA ruta 1: a) IAAC-endo, b) IAAC-exo.

En cuanto a las estructuras de transición de cicloadición DA de la ruta 2 (ver Figura 82), la

ET endo presenta longitudes de enlace de 2.24 y 1.98 Å que sugieren menor asimetría de
interacción y un buen posicionamiento entre dieno y dienófilo como se aprecia en las
ampliación de la figura. La ET exo presenta mayor asimetría que la estructura ET endo
con enlaces de 2.49 y 1.89 Å, sumados a la posibilidad de que exista una interacción
electrostática de tipo Van der Waals entre la función amino y el carbonilo próximo del
AnM. Esta interacción podría generar la distorsión del acomodamiento Diels Alder rotando
ligeramente el AnM respecto al anillo furano. La distancia entre el nitrógeno y el carbono
participantes en dicha interacción en la ET exo es de 3.26 Å, mientras que los radios de
Van Der Waals reportados para los átomos de carbono y nitrógeno suman 3.25 Å.

13
La estructura ideal de la cicloadición DA efectuada entre butadieno y etileno presenta una longitud de 2.27
Å en ambos enlaces asociados al vector de transición [29].

87
 a) b)

2.49 Å 1.89 Å
3.26 Å
2.24 Å 1.98 Å

Figura 82. Estructuras de transición de cicloadición DA de la ruta 2: a) ET endo, b) ET exo.

El modelamiento del aducto exo formado muestra que esta interacción se hace muy
importante debido a que su distancia se reduce a 3.06 Å como se muestra en la Figura 83.
La interacción de Van der Waals en la ET exo y el aducto exo, podría ser la razón de que
experimentalmente solamente se observe la formación del producto 2a en configuración
exo.

3.06 Å

Figura 83. Aducto exo de la ruta 2

Por otro lado, las especies de transición de las acilaciones ET Ac (Ruta 1) y ET AcI (Ruta
2) (ver Figura 84), presentan estructuras similares y en ambos casos se presenta la
sustitución nucleofílica sobre el carbono carbonílico a una distancia de 1.57 y 1.53 Å
respectivamente, con la correspondiente apertura del anillo del anhídrido. En ambas
estructuras se presenta la transferencia protónica desde la amina hacia el oxígeno central

88
del anhídrido, con longitudes de enlace N-H = 1.04 Å y O-H = 1.84 Å para ET Ac y N-H =
1.13 Å y O-H = 1.50 Å para ET AcI. El enlace que soporta al oxígeno aceptor en las
estructuras se acorta hasta 1.29 Å, adquiriendo el carácter de doble enlace.

a) b)

1.13 Å
1.04 Å 1.50 Å

1.84 Å 1.53 Å
1.57 Å
2.50 Å
2.35 Å

Figura 84. Estructuras de transición de la acilación: a) ET Ac (Ruta 1) y b) ET AcI (Ruta 2).

A pesar de la similitud existente entre las estructuras de transición, la barrera de energía

para ET Ac es mayor que para ET AcI, con una diferencia de 10 Kcal/mol. Esta diferencia
podría corresponder a la estabilidad que ofrece el desarrollo de la reacción de forma
intramolecular y a la existencia de la interacción de Van der Waals.

Teniendo en cuenta nuestras evidencias experimentales y el análisis computacional de las

estructuras y los caminos de reacción propuestos, se deduce que no existe evidencia
contundente que indique cual es el mecanismo de reacción por el cual transcurre la
formación del producto 2a. Sin embargo, se puede identificar que los dos mecanismos son
lógicos y la diferencia entre sus barreras energéticas no es demasiado grande. Esto implica
que se pueda dar el favorecimiento en un sentido u otro por efecto del disolvente o la
temperatura. Por esta razón se hace necesario un estudio computacional que contemple
estos dos factores. Adicionalmente, en las dos rutas de reacción se verifica la selectividad
exo del producto, ya sea por el estado de transición intramolecular favorecido (ruta 1), o por
interacciones moleculares de tipo Van der Waals que pueden conducir a la formación
selectiva de uno de los dos aductos (ruta 2).

89
 6. CONCLUSIONES

El estudio teórico-experimental del sistema de reacción y los productos de cicloadición

Diels Alder de N-bencil-1-(2-furanil)metanamina 1a, y N-bencil-N-(2-furanilmetil)
acetamida 1b, empleando como dienófilo anhídrido maléico (AnM), se realizó
satisfactoriamente.

Las condiciones de síntesis del precursor N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (1a) mediante

aminación reductiva indirecta se modificaron en el marco de la química verde. La
implementación de etanol como disolvente azeotropante y la activación por microondas,
permitieron la obtención de excelentes rendimientos en un procedimiento más limpio,
rápido y práctico. Esta nueva metodología es evaluada como un proceso con buen
acercamiento verde. El producto presenta inversión de nitrógeno por tunneling, la cual se
ve reflejada en la obtención del racemato de su derivado 2a.

La reacción de cicloadición Diels Alder de la amina 1a con AnM desarrollada en tolueno,

presenta variación de la velocidad de reacción en función de la concentración de sustratos.
La implementación de análisis termogravimétrico del sistema de reacción permitió
determinar eficientemente la temperatura a la cual se obtienen los mayores rendimientos en
el menor tiempo de reacción. Por otra parte, la implementación de la metodología on water
para la obtención del aducto Ácido 2-bencil-1-oxo-1,2,3,6,7,7a-hexahidro-3a,6-
epoxiisoindol-7-carboxílico (2a), alcanzó excelentes rendimientos, durante muy corto
tiempo de reacción a temperatura ambiente y empleando el disolvente verde por excelencia.
Por esta razón, la metodología se evaluó como un proceso totalmente verde. Tanto la
síntesis en tolueno como en agua permiten únicamente el aislamiento del aducto en
configuración exo, que presenta composición racémica. En estado sólido, los
estereoisómeros se arreglan formando dímeros contrapuestos unidos por puentes de
hidrógeno O-H…O, que se acomodan en capas estabilizadas por puentes de hidrógeno
C-H…O para formar un sistema cristalino monoclínico.

La implementación de la metodología on water puede llegar a presentar limitaciones en su

efectividad debido a la posibilidad de que los reactivos se hidrolicen e inactiven frente a la
cicloadición DA.

La cicloadición DA entre la amina 1a y AnM para la obtención del aducto 2a, transcurre
con el anhídrido y no con el ácido maléico. Esto significa que la apertura del anillo no
sucede antes de que el anhídrido se enlace a la amina. El seguimiento de la reacción
mediante TGA-DSC, su desarrollo en tolueno y on water, permiten verificar que la reacción

90
on water modifica la cinética de la reacción porque se reduce la temperatura de activación
desde 60° hasta temperatura ambiente.

La acilación de la amina 1a con anhídrido acético, conlleva a la obtención de N-bencil-N-

(2-furanilmetil) acetamida (1b), con excelente rendimiento. La implementación de zinc
como catalizador, aumenta considerablemente la velocidad de reacción por lo que la
metodología se hace más llamativa para la síntesis total. Las estrategias de síntesis
ensayadas en el contexto verde, no logran generar rendimientos superiores al 50%. Así, se
mantiene la premisa de desarrollar una metodología más efectiva en la acetilación de
aminas que mejore la economía atómica.

El producto amida 1b presenta isomería E-Z respecto al grupo acetilo, por lo que la RMN
de los isómeros presenta ambientes diferenciados. La mezcla E-Z presenta una composición
de 53 y 47% respectivamente. La exploración de la superficie de energía potencial del
producto, permite predecir la existencia de cinco conformaciones distinguibles a 25°C y 1
Atm de presión, generadas por la rotación de los sustituyentes de la amida y la isomería E-
Z. Se espera que tres de las cinco estructuras puedan llegar a ser observables
experimentalmente mediante técnicas espectroscópicas de alta resolución.

Se reporta por primera vez la síntesis de N-bencil-N-((1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-

4,7-epoxiisobenzo-4-furanil)metil)acetamida (2b). El análisis termogravimétrico permitió
establecer la temperatura favorable para obtener el mayor rendimiento posible, en
condiciones de alta concentración. El rendimiento de la reacción es del 30 % y el aducto
corresponde al isómero exo con configuración Z del grupo acetilo. El bajo rendimiento es
atribuido a la inestabilidad que presenta el aducto, justificada por la reversibilidad de la
cicloadición DA. El aislamiento del producto se logró mediante cristalización en frio por
adición de diclorometano-heptano sobre la mezcla de reacción. La descomposición de la
molécula por retro-DA a temperatura ambiente genera la mezcla de isómeros de la amida
1b, por lo que se infiere que la barrera de interconversión E-Z favorece el equilibrio entre
los isómeros.

Las sales orgánicas Monomaleato de mono(N-bencil-1-(2-furanil)metanaminio) (M1a) y

Acetato de N-bencil-1-(2-furanil)metanaminio (A1a), son preparadas por la reacción de la
amina 1a con los ácidos carboxílicos respectivos. Su fácil obtención con excelentes
rendimientos es indicio de que la función amina secundaria presenta alta basicidad. Esta
característica implica que el empleo de la amina en otros procesos químicos que incluyan
funciones ácidas, conducirá a sales e impedirá la participación de la amina en otro tipo de
reacciones.

91
La escala valorativa del acercamiento verde implementada, posee componentes subjetivos
que a primera vista serían ineficientes en la evaluación. Sin embargo, su práctica demostró
efectividad en la valoración de los procedimientos, ofreciendo una perspectiva global
acertada, en cuanto al acercamiento verde de cada metodología. Prueba de ello es la
sensibilidad de la evaluación cuando se incorporan disolventes peligrosos en la marcha
sintética.

Los resultados de la implementación de la química computacional en la investigación,

demuestran su potencial para fortalecer la experimentación a partir de la predicción y el
modelamiento de los sistemas en estudio. El empleo del nivel teórico B3LYP/6-31G+(d)
fue considerablemente efectivo en la predicción estructural. Sin embargo, presenta
variabilidad en el acercamiento de las predicciones vibracionales de las especies
modeladas.

Las mediciones experimentales de la mezcla de reacción entre la amina 1a y AnM, el

análisis computacional de las estructuras y los caminos de reacción propuestos, sugieren
que es necesario un estudio más profundo del sistema químico que permita obtener
evidencia contundente acerca del mecanismo de reacción por el cual transcurre la
formación del producto 2a. Se puede identificar que los dos mecanismos son lógicos y la
diferencia entre sus barreras energéticas no es demasiado grande. Esto implica que se pueda
dar el favorecimiento en un sentido u otro por efecto del disolvente o la temperatura.
Adicionalmente, en las dos rutas de reacción se verifica la selectividad exo del producto, ya
sea por el estado de transición intramolecular favorecido (ruta 1), o por interacciones
moleculares de tipo Van der Waals que pueden conducir a la formación selectiva de uno de
los dos aductos (ruta 2).

92
 7. REFERENCIAS

[1] J. A. Joule and K. Mills, Heterocyclic Chemistry, 5th ed. John Wiley y Sons Ltd,
2010.
[2] K. C. Nicolaou, S. A. Snyder, T. Montagnon, and G. Vassilikogiannakis, “The Diels-
Alder Reaction in Total Synthesis,” Angew. Chemie, vol. 41, pp. 1668–1698, 2002.
[3] A. Taticchi and F. Fringuelli, The Diels-Alder Reaction Selected practical methods,
vol. 3. 2002.
[4] D. Prajapati, D. Borthakur, and J. Sandhu, “Intramolecular Diels-Alder Reaction
with Furans: Effect of the Substitution Pattern Reinvestigated,” J. Chem. Soc., vol.
40, pp. 142–143, 1993.
[5] R. Murali, H. S. Surya Prakash Rao, and H. W. Scheeren, “Intra-molecular Diels-
Alder reactions of citraconamic acids from furfurylamines and citraconic anhydride:
Effects of substitution in the furan ring on regioselectivity,” Tetrahedron, vol. 57,
no. 15, pp. 3165–3174, 2001.
[6] V. P. Zaytsev, N. M. Mikhailova, I. K. Airiyan, E. V Galkina, V. D. Golubev, E. V
Nikitina, F. I. Zubkov, and A. V Varlamov, “Cycloaddition of Furfurilamines to
Maleic Anhidride and its Substituted derivatives,” Chem. Heterocycl. Compd., vol.
48, no. 3, pp. 505–513, 2012.
[7] F. I. Zubkov, E. V Boltukhina, K. F. Turchin, S. Borisov, and A. V Varlamov, “New
synthetic approach to substituted isoindolo [2,1-a] quinoline carboxylic acids via
intramolecular Diels–Alder reaction of 4-(N-furyl-2)-4-arylaminobutenes-1 with
maleic anhydride,” Tetrahedron, vol. 61, pp. 4099–4113, 2005.
[8] A. V. Varlamov, E. V. Boltukhina, F. I. Zubkov, N. V. Sidorenko, A. I. Chernyshev,
and D. G. Grudinin, “Preparative Synthesis of 7-Carboxy-2-R-isoindol-1-ones,”
Chem. Heterocycl. Compd., vol. 40, no. 1, pp. 22–28, 2004.
[9] P. Sarang, A. Yadav, P. Patil, U. Krishna, G. Trivedi, and M. Salunkhe, “Synthesis
of Advanced Intermediates of Lennoxamine Analogues,” Synthesis (Stuttg)., vol.
2007, no. 7, pp. 1091–1095, 2007.
[10] D. Lednicer, Organic Chemistry of Drug Synthesis. Volumen 7. New Jersey: John
Wiley y Sons Ltd, 2008.
[11] K. Lewis, “Platforms for antibiotic discovery,” Nat. Rev. Drug Discov., vol. 12, no.
5, pp. 371–387, 2013.
[12] B. Maggio, D. Raffa, M. Valeria, M. Grazia, F. Plescia, S. Cascioferro, G. Cancemi,
M. Lauricella, D. Carlisi, and G. Daidone, “Synthesis and antiproliferative activity of
new derivatives containing the polycyclic system 5,7:7,13-dimethanopyrazolo[3,4-
b]pyrazolo[30,40:2,3]azepino[4,5-f]azocine,” Eur. J. Med. Chem., vol. 72, pp. 1–9,
2014.
[13] S. De Cesco, S. Deslandes, E. Therrien, D. Levan, M. Cueto, R. Schmidt, L. D.
Cantin, A. Mittermaier, L. Juillerat-Jeanneret, and N. Moitessier, “Virtual screening
and computational optimization for the discovery of covalent prolyl oligopeptidase
inhibitors with activity in human cells,” J. Med. Chem., vol. 55, no. 14, pp. 6306–
6315, 2012.
[14] M. E. Welsch, S. a Snyder, and B. R. Stockwell, “Privileged Scaffolds for Library

93
 Design and Drug Discovery,” NIH Public Access, vol. 14, no. 3, pp. 347–361, 2010.
[15] C. Reyes, F. Muñoz, G. Llanos, M. Nuñez, and I. Torrecillas, “Estructuras
privilegiadas basadas en productos naturales, alternativa en la búsqueda de nuevos
agentes quimioterapeuticos,” Biocancer, vol. 5, pp. 171–182, 2011.
[16] Á. Messeguer, “Los Químicos Y El Descubrimiento De Fármacos,” The Spanish ion
Channel Initiative, Barcelona, 2010.
[17] F. Peláez, “Paradigmas actuales en las etapas tempranas del proceso de
descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos,” An. Quím., vol. 107, no. 1, pp.
36–45, 2011.
[18] K. C. Nicolaou, D. Vourloumis, N. Winssinger, and P. S. Baran, “The Art and
Science of Total Synthesis,” Angew. Chemie, vol. 39, pp. 44–122, 2000.
[19] P. Cabildo, P. Cornago, C. León, E. Santos, A. Farfan, M. Perez, and D. Sanz,
Procesos orgánicos de bajo impacto ambiental . Química verde, 1st ed. Madrid:
Libreria UNED, 2006.
[20] E. US EPA, OCSPP,OPPT, “Basics of Green Chemistry,” 2016. [Online]. Available:
http://www2.epa.gov/green-chemistry/basics-green-chemistry#bookmarks.
[21] D. Claeys, “Combination of Experimental and Computational Chemistry in the
Synthesis of New Azaheterocycles,” 2009.
[22] E. G. Lewars, Computational Chemistry. Introduction to the Theory and
Applications of Molecular and Quantum Mechanics, 2nd ed. Ontario: Springer,
2011.
[23] J. Foresman and Ae. Frisch, Exploring Chemistry With Electronic Structure
Methods, 2nd ed. Gaussian Inc, 1998.
[24] M. I. Flores, “Estudio de la reaccion de Diels-Alder por etapas y multicomponentes
promovidas por radiacion infrarroja,” Instituto Politecnico Nacional de Mexico,
2008.
[25] P. Sykes, Mecanismos De Reacción En Química Orgánica, 6th ed. Barcelona:
Reverté, 1985.
[26] D. Yepes, O. Donoso-tauda, P. Pe, P. Politzer, and P. Jaque, “The reaction force
constant as an indicator of synchronicity/nonsynchronicity in [4+2] cycloaddition
processes,” Phys. Chem. Chem. Phys., vol. 15, pp. 7311–7320, 2013.
[27] L. R. Domingo, “Why Diels-Alder Reactions Are Non-Concerted Processes,” J.
Chile Chem. Soc., vol. 59, no. 3, pp. 2615–2618, 2014.
[28] J. S. Murray, D. Yepes, P. Jaque, and P. Politzer, “Insights into some Diels–Alder
cycloadditions via the electrostatic potential and the reaction force constant,”
Comput. Theor. Chem., vol. 1053, pp. 270–280, 2015.
[29] L. R. Domingo, “State of the Art of the Bonding Changes along the Diels-Alder
Reaction between Butadiene and Ethylene: Refuting the Pericyclic Mechanism,”
Org. Chem. Curr. Res., vol. 2, no. 3, 2013.
[30] D. Yepes, J. S. Murray, P. Pérez, L. R. Domingo, P. Politzer, and P. Jaque,
“Complementarity of reaction force and electron localization function analyses of
asynchronicity in bond formation in Diels–Alder reactions,” Phys. Chem. Chem.
Phys., vol. 16, pp. 6726–6734, 2014.
[31] T. A. Eggelte, H. de Koning, and H. O. Huisman, “Diels-Alder reaction of furan with
some dienophiles,” Tetrahedron, vol. 29, no. 16, pp. 2491–2493, 1973.

94
[32] J. D. Corredor, “Revisión: Cicloadición Diels Alder de furano en agua,” Investig.
Joven, vol. 4, no. 1, pp. 23–28, 2017.
[33] W. C. Lee, Martin W; Herndon, “Stereochemistry of the Furan-Maleic Anhydride
Cycloaddition,” J. Org. Chem. Notes, vol. 43, no. 3, p. 518, 1978.
[34] C. García-Astrain, A. Gandini, D. Coelho, I. Mondragon, A. Retegi, A. Eceiza, M.
A. Corcuera, and N. Gabilondo, “Green chemistry for the synthesis of methacrylate-
based hydrogels crosslinked through Diels-Alder reaction,” Eur. Polym. J., vol. 49,
no. 12, pp. 3998–4007, 2013.
[35] A. Sanyal, “Diels-alder cycloaddition-cycloreversion: A powerful combo in
materials design,” Macromol. Chem. Phys., vol. 211, no. 13, pp. 1417–1425, 2010.
[36] M. A. Tasdelen, “Diels–Alder ‘click’ reactions: recent applications in polymer and
material science,” Polym. Chem., vol. 2, no. 10, p. 2133, 2011.
[37] A. Gandini, “The furan/maleimide Diels-Alder reaction: A versatile click-unclick
tool in macromolecular synthesis,” Prog. Polym. Sci., vol. 38, no. 1, pp. 1–29, 2013.
[38] R. Conyers, J. Mazzone, M. Siegler, and G. Posner, “Regiocontrolled and
stereocontrolled syntheses of polysubstituted aminocyclohexanes: mild inverse-
electron-demand Diels–Alder cycloadditions,” Tetrahedron Lett., 2016.
[39] L. Brulíková, A. Harrison, and M. Miller, “Stereo and regioselectivity of the hetero-
Diels–Alder reaction of nitroso derivatives with conjugated dienes,” Beilstein J.
Chem., 2016.
[40] C. Chapuis, D. Skuy, and J. de Saint Laumer, “Endo/exo Stereoselectivity in Diels
Alder Reactions of α, β Dialkylated Conjugated Enals to Cyclic 1, 3 Dienes:
Intermediates in the Synthesis of (−)β Santalol,” Chemistry (Easton)., 2014.
[41] J. Hooper, N. James, and E. Bozkurt, “Medium-Ring Effects on the Endo/Exo
Selectivity of the Organocatalytic Intramolecular Diels–Alder Reaction,” J. Org.
Chem., 2015.
[42] M. Davis and J. Pacheco, “Diels-Alder reactions catalyzed by Lewis acid containing
solids: renewable production of bio-plastics,” US Pat. 9108979, 2015.
[43] J. Ishihara, S. Nakadachi, and Y. Watanabe, “Lewis Acid Template-Catalyzed
Asymmetric Diels–Alder Reaction,” J. Org. Chem., 2015.
[44] T. Gatzenmeier, M. van Gemmeren, and Y. Xie, “Asymmetric Lewis acid
organocatalysis of the Diels–Alder reaction by a silylated C–H acid,” J. Org. Chem.,
2016.
[45] J. Bah and J. Franzén, “Carbocations as Lewis Acid Catalysts in Diels–Alder and
Michael Addition Reactions,” Eur. J. Chem., 2014.
[46] L. He, G. Laurent, P. Retailleau, and B. Folléas, “Highly Enantioselective Aza‐
Diels–Alder Reaction of 1‐Azadienes with Enecarbamates Catalyzed by Chiral
Phosphoric Acids,” Angew. Chemie, 2013.
[47] M. Lalonde and M. McGowan, “Enantioselective Formal Aza-Diels–Alder
Reactions of Enones with Cyclic Imines Catalyzed by Primary Aminothioureas,” J.,
2013.
[48] X. Jiang and R. Wang, “Recent developments in catalytic asymmetric inverse-
electron-demand Diels–Alder reaction,” Chem. Rev., 2013.
[49] K. Speck and T. Magauer, “The chemistry of isoindole natural products,” Beilstein J.
Org. Chem., vol. 9, pp. 2048–2078, 2013.

95
[50] Y. Zhou, P. Chen, X. Lv, J. Niu, Y. Wang, M. Lei, and L. Hu, “A facile and efficient
method for the synthesis of N-substituted isoindolin-1-one derivatives under
Pd(OAc)2/HCOOH system,” Tetrahedron Lett., vol. 58, no. 23, pp. 2232–2235,
2017.
[51] Y. Tian, J. Wei, M. Wang, G. Li, and F. Xu, “Hantzsch ester triggered metal-free
cascade approach to isoindolinones,” Tetrahedron Lett., vol. 59, no. 19, pp. 1866–
1870, 2018.
[52] Y. Jiang, K. Xu, and C. Zeng, “Use of Electrochemistry in the Synthesis of
Heterocyclic Structures,” Chem. Rev., vol. 118, pp. 4485–4540, 2017.
[53] P. Wu, A. Michael, R. Guilleux, M. Ohsten, and T. E. Nielsen, “Tandem
Mannich/Diels–Alder reactions for the synthesis of indole compound libraries,” RCS
Adv., vol. 6, pp. 46654–46657, 2016.
[54] M. H. El-Wakil, H. M. Ashour, M. N. Saudi, A. M. Hassan, and I. M. Labouta,
“Design, synthesis and molecular modeling studies of new series of antitumor 1,2,4-
triazines with potential c-Met kinase inhibitory activity,” Bioorg. Chem., vol. 76, pp.
154–165, 2018.
[55] R. Dua, S. Shrivastava, S. L. Shrivastava, and S. K. Srivastava, “Green Chemistry
and Environmentally Friendly Technologies: A Review,” Middle-East J. Sci. Res.,
vol. 11, no. 7, pp. 846–855, 2012.
[56] A. Miranda, Rene; Penieres, Jose; Obaya, Quimica Verde Experimental, Primera Ed.
Ciudad de Mexico, 2013.
[57] M. L. M. Galicia, J. O. Martínez, L. B. Reyes-sánchez, O. Martín, G. A. A. Razo, A.
Obaya, and R. Miranda, “¿Qué tan verde es un experimento?,” Educ. Quim., vol. 22,
no. 3, pp. 240–248, 2011.
[58] F. Carey and R. Sundberg, Advanced Organic Chemistry. Reactions and Synthesis,
5th ed. Springer, 2007.
[59] B. T. Cho and S. K. Kang, “Direct and indirect reductive amination of aldehydes and
ketones with solid acid-activated sodium borohydride under solvent-free conditions,”
Tetrahedron, vol. 61, pp. 5725–5734, 2005.
[60] M. B. Smith, “Preparation of Amines,” in Compendium of Organic Synthetic
Method, vol. 9, pp. 117–139, 2014.
[61] Y. Bekdemir and K. Efil, “Microwave Assisted Solvent-Free Synthesis of Some
Imine Derivatives,” Org. Chem. Int., pp. 1–5, 2014.
[62] K. Nagaiah, V. N. Kumar, R. S. Rao, and B. V. S. Reddy, “Efficient Protocol for
Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Borohydride in an
Ionic Liquid/H2O System,” Synth. Comun. An Int. J. rapid Comun. Synth. Org.
Chem., vol. 36, no. 22, pp. 3345–3352, 2006.
[63] Z. Hu, N. Ma, J. Zhang, W. Hu, and H. Wang, “Paladium meditated C Phenyl–H
bond activation of 2-furylimines versus tert-2-furylbenzylamines,” Polyhedron,
2014.
[64] F. A. Carey, Organic Chemistry, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.
[65] H. Lundberg, F. Tinnis, N. Selander, and H. Adolfsson, “Catalitic amide formation
from non-activated carboxylic acids and amines,” Chem. Soc. Rev., vol. 43, pp.
2714–2742, 2014.
[66] G. Brahmachari, S. Laskar, and S. Sarkar, “A green approach to chemoselective N-

96
 acetylation of amines using catalytic amount of zinc acetate in acetic acid under
microwave irradiation,” Indian J. Chem., vol. 49, no. B, pp. 1274–1281, 2010.
[67] G. Brahmachari and S. Laskar, “A very simple and highly efficient procedure for N-
formylation of primary and secondary amines at room temperature under solvent-
free conditions,” Tetrahedron Lett., vol. 51, no. 17, pp. 2319–2322, 2010.
[68] G. Brahmachari, S. Laskar, and S. Sarkar, “Metal acetate/metal oxide in acetic acid:
an efficient reagent for the chemoselective N-acetylation of amines under green
conditions,” J. Chem. Res., pp. 288–295, 2010.
[69] M. Hosseini-Sarvari and H. Sharghi, “ZnO as a New Catalyst for N-Formylation of
Amines under Solvent-Free Conditions ZnO under solvent-free conditions,” J. Org.
Chem. Note, vol. 71, no. 17, pp. 6652–6654, 2006.
[70] M. Hosseini-sarvari, “Greener Solvent-Free Reactions on ZnO,” in Green
Chemistry-Environmentally Benign Approaches, vol. 1, pp. 103–120, 2012.
[71] M. Hosseini Sarvari and H. Sharghi, “Zinc oxide (ZnO) as a new, highly efficient,
and reusable catalyst for acylation of alcohols, phenols and amines under solvent
free conditions,” Tetrahedron, vol. 61, no. 46, pp. 10903–10907, 2005.
[72] S. Narayan, J. Muldoon, M. G. Finn, V. V Fokin, H. C. Kolb, and K. B. Sharpless,
“‘On Water’: Unique Reactivity of Organic Compounds in Aqueous Suspension,”
Angew. Chemie, vol. 44, pp. 3275–3279, 2005.
[73] A. Chanda and V. V Fokin, “Organic Synthesis ‘On Water,’” Chem. Rev., vol. 109,
pp. 725–748, 2009.
[74] C. Li, “Organic Reactions in Aqueous Media with a Focus on Carbon−Carbon Bond
Formations: A Decade Update,” Chem. Rev., vol. 105, pp. 3095–3165, 2005.
[75] S. Higson, F. Subrizi, T. D. Sheppard, and H. C. Hailes, “Chemical cascades in
water for the synthesis of functionalized aromatics from furfurals,” Green Chem.,
vol. 18, no. 7, pp. 1855–1858, 2016.
[76] A. Meijer, S. Otto, and J. B. F. N. Engberts, “Effects of the Hydrophobicity of the
Reactants on Diels-Alder Reactions in Water,” J. Org. Chem., vol. 63, no. 24, pp.
8989–8994, 1998.
[77] S. Otto and J. B. F. N. Engberts, “Diels–Alder reactions in water,” Pure Appl.
Chem., vol. 72, no. 7, pp. 1365–1372, 2000.
[78] M. V. Gil, V. Luque-Agudo, E. Roman, and J. A. Serrano, “ChemInform Abstract:
Expeditious ′On-Water′ Cycloaddition Between N-Substituted Maleimides and
Furans.,” Synlett, vol. 25, no. 11, pp. 2179–2183, 2014.
[79] J. Soto-delgado, A. Aizman, R. Contreras, and L. R. Domingo, “On the Catalytic
Effect of Water in the Intramolecular Diels–Alder Reaction of Quinone Systems: A
Theoretical Study,” Molecules, vol. 17, pp. 13687–13703, 2012.
[80] J. Chandrasekhar, S. Shariffskul, and W. L. Jorgensen, “QM/MM Simulations for
Diels-Alder Reactions in Water: Contribution of Enhanced Hydrogen Bonding at the
Transition State to the Solvent Effect,” J. Phys. Chem. B, vol. 106, no. 33, pp. 8078–
8085, 2002.
[81] A. Gómez, Implementación de Cálculos computacionales en la enseñanza de las
propiedades periódicas de los elementos, las moléculas y el enlace químico. Tunja:
Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia, 2013.
[82] J. W. Ochterski, “Thermochemistry in Gaussian,” Gaussian, vol. 1, p. 19, 2000.

97
[83] S. Maeda, Y. Harabuchi, Y. Ono, T. Taketsugu, and K. Morokuma, “Intrinsic
reaction coordinate: Calculation, bifurcation, and automated search,” Int. J. Quantum
Chem., vol. 115, no. 5, pp. 258–269, 2015.
[84] A. M. Sarotti, R. A. Spanevello, and A. G. Suárez, “Assessing the halogen effect in
Diels-Alder reactions involving chiral α-halo enones. A combined experimental and
DFT computational approach,” Tetrahedron Lett., vol. 52, no. 32, pp. 4145–4148,
2011.
[85] B. S. Jursic, “Suitability of furan, pyrrole and thiophene as dienes for Diels–Alder
reactions viewed through their stability and reaction barriers for reactions with
acetylene, ethylene and cyclopropene. An AM1 semiempirical and B3LYP hybrid
density functional theory s,” J. Mol. Struct. Theochem, vol. 454, no. 2–3, pp. 105–
116, 1998.
[86] S. Bouacha, A. K. Nacereddine, and A. Djerourou, “A theoretical study of the
mechanism, stereoselectivity and Lewis acid catalyst on the Diels-Alder
cycloaddition between furan and activated alkenes,” Tetrahedron Lett., vol. 54, no.
31, pp. 4030–4033, 2013.
[87] R. S. Paton, S. Kim, A. G. Ross, S. J. Danishefsky, and K. N. Houk, “Experimental
Diels-Alder reactivities of cycloalkenones and cyclic dienes explained through
transition-state distortion energies,” Angew. Chemie - Int. Ed., vol. 50, no. 44, pp.
10366–10368, 2011.
[88] X. S. Xue, B. J. Levandowski, C. Q. He, and K. N. Houk, “Origins of Selectivities in
the Stork Diels-Alder Cycloaddition for the Synthesis of (±)-4-Methylenegermine,”
Org. Lett., vol. 20, pp. 6108–6111, 2018.
[89] K. Ramírez-Gualito, N. López-Mora, H. A. Jiménez-Vázquez, J. Tamariz, and G.
Cuevas, “The role of supramolecular intermediates in the potential energy surface of
the Diels-Alder reaction,” J. Mex. Chem. Soc., vol. 57, no. 4, pp. 267–275, 2013.
[90] L. J. Smith, S. M. Taimoory, R. Y. Tam, A. E. G. Baker, N. Binth Mohammad, J. F.
Trant, and M. S. Shoichet, “Diels-Alder Click-Cross-Linked Hydrogels with
Increased Reactivity Enable 3D Cell Encapsulation,” Biomacromolecules, vol. 19,
no. 3, pp. 926–935, 2018.
[91] D. D. Claeys, K. Moonen, B. I. Roman, V. N. Nemykin, V. V Zhdankin, M.
Waroquier, V. Van Speybroeck, and C. V Stevens, “Synthesis of Tricyclic
Phosphonopyrrolidines via IMDAF: Stereoselectivity,” no. d, pp. 7921–7927, 2008.
[92] G. M. Sheldrick, “SHELXS.” Acta Cryst., p. A64, 112–122., 2008.
[93] K. Dr. H. Putz & Dr. K. Brandenburg GbR, “Diamond-Crystal and Molecular
Structure Visualization Crystal Impact.” Germany, p. 102, 53227 Bonn.
[94] S. Ouarna, H. K’tir, S. Lakrout, H. Ghorab, A. Amira, Z. Aouf, M. Berredjem, and
N. E. Aouf, “An eco-friendly and highly efficient route for N-acylation under
catalyst-free conditions,” Orient. J. Chem., vol. 31, no. 2, pp. 913–919, 2015.
[95] D. J. Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria, G. E.; Robb, M. A.;
Cheeseman, J. R.; Scalmani, G.; Barone, V.; Mennucci, B.; Petersson, G. A.;
Nakatsuji, H.; Caricato, M.; Li, X.; Hratchian, H. P.; Izmaylov, A. F.; Bloino, J.;
Zheng, G.; Sonnenb, “Gaussian 03.” Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2009.
[96] C. F. Lo, K. Karan, and B. R. Davis, “Kinetic Studies of Reaction between Sodium
Borohydride and Methanol, Water, and Their Mixtures,” Ind. Eng. Chem., vol. 46,

98
 no. 17, pp. 5478–5484, 2007.
[97] M. (Mike) Lancaster and Royal Society of Chemistry (Great Britain), Green
chemistry : an introductory text. Royal Society of Chemistry, 2010.
[98] Normang. Gaylor, “Reduction with Complex Metal Hydrides,” ACS B. Rev., p. 5135,
1956.
[99] B. Culbertson, B.; Trivedi, Maleic Anhidryde. New York, 1981.
[100] J. Koskikallio, “Kinetics of the hydrolisis and formation of dimethylmaleic anhidride
in solvent mixtures,” Acta Chem. Scand., vol. 10, pp. 822–830, 1956.
[101] A. R. Katritzky, H. He, K. Suzuki, D. A. D. C. J. Am, and C. Soc, “N-
Acylbenzotriazoles: Neutral Acylating Reagents for the Preparation of Primary ,
Secondary , and Tertiary Amides,” J. Org. Chem., vol. 65, no. 24, pp. 8210–8213,
2000.
[102] S. Paul, P. Nanda, R. Gupta, and A. Loupy, “Zinc Mediated Friedel-Crafts Acylation
in Solvent-Free Conditions under Microwave Irradiation,” Synthesis (Stuttg)., no. 18,
pp. 2877–2881, 2003.
[103] I. M. Alecu, J. Zheng, Y. Zhao, and D. G. Truhlar, “Computational
thermochemistry: Scale factor databases and scale factors for vibrational frequencies
obtained from electronic model chemistries,” J. Chem. Theory Comput., vol. 6, no. 9,
pp. 2872–2887, 2010.
[104] M. Pretsch, Erno; Buhlmann, Philippe; Badertscher, Structure Determination of
Organic Compounds, 4th ed. Springer, 2009.
[105] T. Steiner, “The hydrogen bond in the solid state.,” Angew. Chem. Int. Ed., vol. 41,
no. 1, pp. 49–76, 2002.
[106] G. M. Florio, T. S. Zwier, E. M. Myshakin, K. D. Jordan, E. L. Sibert, G. M. Florio,
and T. S. Zwier, “Theoretical modeling of the OH stretch infrared spectrum of
carboxylic acid dimers based on first-principles anharmonic couplings,” J. Chem.
Phys., vol. 118, no. 4, pp. 1735–1746, 2003.
[107] W. E. Stewart and T. H. Siddall, “Nuclear magnetic resonance studies of amides,”
Chem. Rev., vol. 70, no. 5, pp. 517–551, 1970.
[108] R. J. Abraham, L. Griffiths, and M. Perez, “1H NMR spectra. Part 30: 1H chemical
shifts in amides and the magnetic anisotropy, electric field and steric effects of the
amide group,” Magn. Reson. Chem., vol. 51, no. 3, pp. 143–155, 2013.
[109] J. M. Fox, O. Dmitrenko, L. Liao, and R. D. Bach, “Computational Studies of
Nucleophilic Substitution at Carbonyl Carbon : the SN2 Mechanism versus the
Tetrahedral Intermediate in Organic Synthesis,” J. Org. Chem., vol. 69, no. 6, pp.
7317–7328, 2004.

99
 Nuevas perspectivas de la investigación

Desarrollar el modelamiento computacional de las rutas de reacción entre amina 1a y AnM

empleando estructuras en fase condensada en tolueno (60 °C) y agua (25 °C). Desarrollar el
análisis termoquímico completo de los mecanismos de reacción estudiados, empleando
modelos teóricos más robustos tales como B3LYP/6-311G+(2d,p) ó CBS (Complete Basis
Set), que permitan obtener valores de energía más exactos.

Desarrollar cálculos computacionales IRC y análisis del perfil de energía que brinden
información completa de la termoquímica, sincronicidad y movimiento electrónico propios
del mecanismo de reacción del sistema amina 1a-AnM.

Análisis de la estructura cristalina del aducto 2b mediante DRX-sc para establecer los
parámetros cristalográficos y la conformación estructural de la molécula.

Modelamiento y estudio computacional IRC de la cicloadición DA de la amida 1b con

AnM empleando modelos teóricos tales como B3LYP/6-31G+(d), B3LYP/6-311G+(2d,p)
y/ó CBS.

100
 ANEXOS

1. CARACTERIZACIÓN TEORICO-EXPERIMENTAL DE LOS PRODUCTOS DE

REACCIÓN DE LA SÍNTESIS DE DERIVADOS DE N-BENCIL-1-(2-
FURANIL)METANAMINA

1A. N-bencil-1-(2-furanil)metanamina (1a)

Tabla 1. Frecuencias vibracionales de amina 1a, experimentales (Infrarrojo y Raman), y

teóricas corregidas (B3Lyp/6-31G+(d); factor F:0,9614).
Infrarrojo (cm-1) Raman (cm-1)
Vibración
Experimental Teórico Diferencia Experimental Teórico Diferencia
(N-H) 3328 3490 -27,3 3324 3490 -31,3
s(C-H) furil 3146 3300 -26,6
s(C-H) furil 3114 3261 -21,1 3114 3260 -20,2
(C-H) fenilo  3032 3199 -43,5 3059 3207 -24,2
(Csp3-H) 2929 3020 25,6 2928 3025 19,8
(Csp3-H) 2828 2945 -3,3 2840 2944 9,6
s(C=C) fenilo 1600 1637 26,2 1600 1637 26,2
s(C=C) furil 1504 1545 18,6 1503 1545 17,6
(N-H) 1454 1505 7,1 1449 1505 2,1
(CH2) 1350 1375 28,1
(Csp3-Csp2) 1208 1232 23,6
(C-N) 1146 1143 47,1 1154 1143 55,1
(CH2) 1079 1119 3,2
(CH2) 1008 1009 37,9
IP(Fenilo) 1002 1017 24,3
(C-O) 928 958 7,0 925 958 4,0
(C-H) furil 808 819 20,6
(N-H) 808 801 37,9
(C-H) Fenilo 735 759 5,3
 RMS 27,3 RMS 24,4
ν=estiramiento; δ=flexión; δs=tijereteo ω=aleteo; τ=torsión; =rocking IP=en el plano; as=asimétrico;
s=simétrico.
1B. Ácido 2-bencil-1-oxo-1,2,3,6,7,7a-hexahidro-3a,6-epoxiisoindol-7-carboxílico
(2a)
Int.
6e7

5e7

4e7

3e7

2e7

1e7

10 20 30 40 2Theta 50 60 70 80 90

Figura 1. Patrón de difracción 5-90° 2ϴ del aducto 2a

Int.
6e7

5e7

4e7

3e7

2e7

1e7

5 10 15 2Theta 20 25 30

Figura 2. Ampliación del patrón de difracción 5-30° 2ϴ del aducto 2a.

Tabla 2. Índices de Miller de los planos con mayor intensidad de difracción

2Theta Espaciado-d Intensidad F h k l

9.359 4.3561 60662144.28 319.28 -1 -1 -2
7.300 5.5821 33141418.61 183.80 1 -1 -2
7.671 5.3123 26043298.60 171.27 2 1 0
8.824 4.6192 15865537.15 153.90 -2 -1 2
8.296 4.9127 13503816.40 133.43 2 2 0
9.849 4.1397 12755114.30 154.14 1 5 0
5.210 7.8187 12146452.26 79.32 1 2 0
9.878 4.1275 10472086.02 140.08 1 2 2
10.160 4.0132 10146133.09 141.86 -1 4 2
7.451 5.4688 9877033.67 144.86 2 0 0
8.187 4.9780 7409840.39 97.53 1 4 0
9.819 4.1522 7270379.41 116.02 0 5 1
13.252 3.0798 6323396.35 146.53 2 6 0
11.563 3.5278 6211358.15 126.48 1 6 0
7.294 5.5869 6202827.52 112.36 0 0 -2
Tabla 3. Frecuencias vibracionales del aducto 2a, experimentales (Infrarrojo y Raman), y
teóricas corregidas (B3Lyp/6-31G+(d); factor F:0,9614).
Infrarrojo (cm-1) Raman (cm-1)
Vibración
Experimental Teórico Diferencia Experimental Teórico Diferencia
s(C-H) furil 3131 3123 8,4
(C-H) fenilo  3048 3082 -34,2
(Csp3-H) 2975 2966 9,1
(Csp3-H) 2920 2925 -4,6
(O=C-OH) 1733 1751 -17,7 1736 1751 -14,7
(C=O) 1669 1697 -27,9 1654 1697 -42,9
s(C=C) fenilo 1605 1591 13,9
(C=C) 1562 1569 -7,0
(CH2) 1477 1472 5,1 1473 1472 1,1
(CH2) 1431 1442 -11,1
(C-H) 1359 1357 1,5
(CH2) 1220 1177 43,2
(CH) 1201 1148 53,1 1201 1148 53,1
(O-H) 1179 1110 68,6 1179 1110 68,6
S(HC=CH) 1079 962 116,6
IP(Fenilo) 1001 977 24,2
as(C-O) 841 831 10,4 841 831 10,4
(Fenilo) 818 795 22,9
(C-H) furil 715 696 18,9 715 696 18,9
(COOH) 693 690 2,7 693 690 2,7
(O-H) 602 570 31,9 602 570 31,9
 RMS 33,0 RMS 38,0
ν=estiramiento; δ=flexión; δs=tijereteo ω=aleteo; τ=torsión; =rocking IP=en el plano; as=asimétrico;
s=simétrico.

20
4.56, 46.67 3.66, 48.13 2.86, 45.43
40

F1 Chemical Shift (ppm)

3.93, 48.12 60
5.24, 82.2 3, 50.69

80

100
7.34, 127.91
6.46, 136.85 120

140
6.47, 135.07

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5
F2 Chemical Shift (ppm)

Figura 3. Espectro HMQC del aducto 2a.

 3.91, 3.68 3
2.98, 2.85

F1 Chemical Shift (ppm)

7.32, 4.53 4

6.46, 5.23 6

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5
F2 Chemical Shift (ppm)

Figura 4. Espectro COSY del aducto 2a.

7.27, 46.2 5.29, 51.28 4.45, 47.59 3.67, 51.28

F1 Chemical Shift (ppm)

50
6.44, 81.29
6.44, 88.68 5.29, 88.68 3.67, 87.75 2.88, 51.28

5.55, 81.3 100

7.27, 127.93 4.45, 127.46
6.74, 134.86 4.45, 135.31

7.39, 128.85 150

6.44, 136.24 5.29, 135.31 4.67, 171.79 3.67, 172.71

8 7 6 5 4 3 2 1
F2 Chemical Shift (ppm)

Figura 5. Espectro HMBC del aducto 2a.

1C Monomaleato de mono(N-bencil-1-(2-furanil)metanaminio) (M1a)

Tabla 4. Asignaciones vibracionales Infrarrojo y Raman del compuesto M1a.

Asignación Infrarrojo Raman
ν(C-H) furil - 3149
ν(C-H) furil - 3121
ν(C-H) fenilo - 3055
ν(C-H) metino 3010 3010
νas(Csp3-H) metileno - 2972
νs(Csp3-H) metileno 2824 -
ν(C=O) carbonilo 1703 1703
ν(C=C) fenilo 1605 1605
δ(N-H) amino 1540 -
ν(C=C) furil - 1500
δ(N-H) amino 1458 1458
ω(CH2) metileno 1359 1359
τ(CH2) metileno 1212 -
ν(C-N) amino 1148 -
δIP(fenilo) - 1003
ν(C-O) furil 943 -
ω(N-H) amino 821 -
δ(C-H) fenilo 745 -
ν=estiramiento; δ=flexión; δs=tijereteo ω=aleteo; τ=torsión; =rocking IP=en el plano; as=asimétrico;
s=simétrico.

20
4.15, 42.35
4.08, 50.41 40

F1 Chemical Shift (ppm)

60

80

6.41, 110.72 100

7.4, 129.54
6.23, 135.82 120
7.48, 144.42
140

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0
F2 Chemical Shift (ppm)

Figura 6. Espectro HMQC del producto M1a.

 4.19, 4.19
4

F1 Chemical Shift (ppm)

4.23, 4.23
5

6.25, 6.25
7.52, 6.47 6

7.45, 7.45 6.57, 6.46 7

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0
F2 Chemical Shift (ppm)

Figura 7. Espectro COSY del producto M1a.

7.52, 6.47 6.57, 6.46

6.25, 6.25

F1 Chemical Shift (ppm)

6.5

7.0

7.5
7.45, 7.45

7.5 7.0 6.5

F2 Chemical Shift (ppm)

Figura 8. Ampliación del espectro COSY del producto M1a.

7.41, 49.37 4.16, 49.37

50
F1 Chemical Shift (ppm)

4.08, 41.41

4.16, 111.16
7.41, 128.91 100
4.08, 128.9
7.53, 144.19 4.16, 144.2

6.25, 169.28 150

6.52, 144.19

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0
F2 Chemical Shift (ppm)

Figura 9. Espectro HMBC del producto M1a.

1D N-bencil-N-(2-furanilmetil)acetamida (1b)

Tabla 5. Frecuencias vibracionales de la amida 1b, experimentales (Infrarrojo y Raman), y

teóricas corregidas (B3Lyp/6-31G+(d); factor F:0,9614).
Infrarrojo (cm-1) Raman (cm-1)
Vibración
Experimental Teórico Diferencia Experimental Teórico Diferencia
(C-H) furil 3147 3175 -27,5
(C-H) furil 3120 3134 -14,2
(C-H) fenilo  3056 3088 -32,0
as(CH3) 3006 3002 3,5
(Csp3-H) 2979 2965 14,0
(Csp3-H) 2933 2941 -7,9
(C=O) 1644 1657 -13,5
as(C=C) furil 1604 1574 30,2
(C=C) furil 1505 1477 28,3
s(CH2) 1495 1459 35,6
s(CH2) 1469 1426 43,2
(N-C=O) 1420 1395 35,0
(CH) 1385 1369 16,0
(CH2) 1359 1350 9,2
(CH2) 1250 1238 11,7
as(C-N) 1160 1138 21,7
(C-N) 1146 1133 12,5
s(HC=CH) 1077 1070 7,0
(C-H) Fenilo 1030 1016 13,8
s(HC=CH) 1010 997 13,0
δIP(fenilo) 1000 976 24,2
(CH3) 984 960 23,6
(CH2) 941 930 11,3
(furano) 882 863 18,7
(C-H) 729 710 19,5
(C-H) 696 707 -10,6
 RMS 21,7 RMS 20,5
ν=estiramiento; δ=flexión; δs=tijereteo ω=aleteo; τ=torsión; =rocking IP=en el plano; as=asimétrico;
s=simétrico.
 20
4.58, 41.33
2.32, 21.76

F1 Chemical Shift (ppm)

40
2.18, 21.85
4.61, 47.72 60
4.55, 50.94
80
6.23, 108.25
6.33, 109.88
7.26, 127.74 100
7.34, 128.2
6.18, 107.28 120
7.39, 141.1
7.17, 126.34 140

8 7 6 5 4 3 2
F2 Chemical Shift (ppm)

Figura 10. Espectro HMQC de la amida 1b.

F1 Chemical Shift (ppm)

3
7.18, 4.53 6.19, 4.33
4

5
7.35, 6.33 7.4, 6.32 6.36, 6.17
6
7.4, 7.2
7

8 7 6 5 4 3 2 1
F2 Chemical Shift (ppm)

Figura 11. Espectro COSY de la amida 1b.

0
2.34, 43.25 F1 Chemical Shift (ppm)

2.39, 20.6 50
2.18, 49.98
100
4.34, 149.09

4.61, 170.51 4.34, 170.51 2.18, 170.51 150

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5
F2 Chemical Shift (ppm)

Figura 12. Espectro HMBC de la amida 1b

 Distribución Poblacional de Boltzman.

Se aplicó el siguiente tratamiento para cada uno de los cinco confórmeros determinados en
la SEP:

°
𝐴1 𝑒 −(𝐺 1/𝑅𝑇)
𝑃1 = ° ° ° ° °
𝐴1 𝑒 −(𝐺 1/𝑅𝑇) + 𝐴2 𝑒 −(𝐺 2/𝑅𝑇) + 𝐴3 𝑒 −(𝐺 3/𝑅𝑇) + 𝐴3 𝑒 −(𝐺 3/𝑅𝑇) + 𝐴3 𝑒 −(𝐺 3/𝑅𝑇)

° ° ° ° °
1 𝐴1 𝑒 −(𝐺 1/𝑅𝑇) 𝐴2 𝑒 −(𝐺 2/𝑅𝑇) 𝐴3 𝑒 −(𝐺 3/𝑅𝑇) 𝐴4 𝑒 −(𝐺 4/𝑅𝑇) 𝐴5 𝑒 −(𝐺 5/𝑅𝑇)
= ° + ° + ° + ° + °
𝑃1 𝐴1 𝑒 −(𝐺 1/𝑅𝑇) 𝐴1 𝑒 −(𝐺 1/𝑅𝑇) 𝐴1 𝑒 −(𝐺 1/𝑅𝑇) 𝐴1 𝑒 −(𝐺 1/𝑅𝑇) 𝐴1 𝑒 −(𝐺 1/𝑅𝑇)

° ° ° ° ° ° ° °
1 𝐴2 𝑒 −(𝐺 2/𝑅𝑇−𝐺 1/𝑅𝑇) 𝐴3 𝑒 −(𝐺 3/𝑅𝑇−𝐺 1/𝑅𝑇) 𝐴4 𝑒 −(𝐺 4/𝑅𝑇−𝐺 1/𝑅𝑇) 𝐴5 𝑒 −(𝐺 5/𝑅𝑇−𝐺 1/𝑅𝑇)
=1+ + + +
𝑃1 𝐴1 𝐴1 𝐴1 𝐴1

° ° ° °
1 𝐴2 𝑒 −(𝐺 2−1/𝑅𝑇) 𝐴3 𝑒 −(𝐺 3−1/𝑅𝑇) 𝐴4 𝑒 −(𝐺 4−1/𝑅𝑇) 𝐴5 𝑒 −(𝐺 5−1/𝑅𝑇)
= 1+ + + +
𝑃1 𝐴1 𝐴1 𝐴1 𝐴1

1 ° ° ° °
= 1 + 𝑒 −(𝐺 2−1/𝑅𝑇) + 𝑒 −(𝐺 3−1/𝑅𝑇) + 𝑒 −(𝐺 4−1/𝑅𝑇) + 𝑒 −(𝐺 5−1/𝑅𝑇)
𝑃1

𝑐𝑎𝑙 𝑐𝑎𝑙 𝑐𝑎𝑙 𝑐𝑎𝑙

376,5 493,8 1800,9 1618,9
−( )𝑚𝑜𝑙−( ) −( 𝑚𝑜𝑙 ) −( 𝑚𝑜𝑙 ) 𝑚𝑜𝑙
1 𝑐𝑎𝑙 𝑐𝑎𝑙 𝑐𝑎𝑙 𝑐𝑎𝑙
= 1 + 𝑒 1,987𝑚𝑜𝑙.𝑘∗298.15𝐾 + 𝑒 1,987𝑚𝑜𝑙.𝑘 ∗298.15𝐾 + 𝑒 1,987𝑚𝑜𝑙.𝑘∗298.15𝐾 + 𝑒 1,987𝑚𝑜𝑙.𝑘 ∗298.15𝐾
𝑃1

1
= 1 + 0,530 + 0,435 + 0,048 + 0,065 = 2,077
𝑃1

1
𝑃𝟏 = ∗ 100 = 48,14%
2,077
1E N-bencil-N-((1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-4,7-epoxiisobenzo-4-
furanil)metil)acetamida (2b)

2.14, 21.36

3.24, 49.94 20

F1 Chemical Shift (ppm)

4.7, 52.47 3.28, 51.54 40

5.1, 43.1 3.14, 43.09 60

4.53, 52.48
80
5.41, 81.88 100
7.13, 125.96
6.59, 137.66 120

140
7.36, 129.33

8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0
F2 Chemical Shift (ppm)

Figura 13. Espectro HMQC del aducto 2b.

F1 Chemical Shift (ppm)

6.59, 3.17 5.14, 3.14
3
7.14, 4.58 4.71, 4.47
4

6.58, 5.41 6
7.36, 7.11
7

8 7 6 5 4 3 2 1
F2 Chemical Shift (ppm)

Figura 14. Espectro COSY del aducto 2b.

2
5.16, 3.09
F1 Chemical Shift (ppm)

4.68, 2.11 3

4
6.59, 5.41
5

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5
F2 Chemical Shift (ppm)

Figura 15. Espectro NOESY del aducto 2b.

 5.14, 51.93 3.19, 51.93 2.13, 52.51

F1 Chemical Shift (ppm)

6.62, 93.07 50
6.62, 81.64
5.42, 93.07 3.17, 93.07

3.19, 137.05 100

6.62, 137.62 4.54, 137.05

4.54, 125.63 4.54, 171.9 3.17, 171.89 2.13, 171.33 150

3.29, 169.62
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0
F2 Chemical Shift (ppm)

Figura 16. Espectro HMBC del aducto 2b.

1F Acetato de N-bencil-1-(2-furanil)metanaminio (A1a)

3.89, 43.15
2.01, 22.04

F1 Chemical Shift (ppm)

50
3.86, 50.8

6.3, 108.26
100
7.37, 128.33
7.41, 142.6 6.37, 109.96

150

8 7 6 5 4 3 2 1
F2 Chemical Shift (ppm)

Figura 17. Espectro HMQC del producto A1a.

F1 Chemical Shift (ppm)

6.29, 3.92
4

7.4, 6.33
6

8 7 6 5 4 3 2
F2 Chemical Shift (ppm)

Figura 18. Espectro COSY del producto A1a.

 2. PUBLICACIONES Y PARTICIPACIÓN EN EVENTOS CIENTÍFICOS

2.1 Artículo de revisión

Corredor JD (2017) Revisión: Cicloadición Diels Alder de furano en agua. Investig Joven
4:23–28.

2.2 Presentación de la investigación en eventos científicos

Ponencia en modalidad Poster en el I Simposio Colombiano de Química Verde.

Universidad Santiago de Cali. Cali, 27y 28 de Julio de 2017.

Ponencia en modalidad Poster en el IV Congreso Latinoamericano de estudiantes de

química y XVI encuentro de estudiantes de química pura y aplicada. Asociación Nacional
de estudiantes de química. Universidad Tecnológica de Pereira. Pereira, 19-21 de Abril de
2017.

Ponencia oral en el XI Encuentro Facultad de Ciencias UPTC, III Encuentro Nacional: La

Ciencia Desarrollo Sostenible del Pais. Organizó: Universidad Pedagógica y Tecnológica
de Colombia, Facultad de Ciencias Básicas. 5 al 7 de Octubre de 2016. Universidad
Pedagógica y Tecnológica de Colombia-Tunja.
Recopilación – Química - Investigación Joven 4 (1) (2017)

CICLOADICIÓN DIELS-
DIELS-ALDER DE FURANO EN AGUA
AGUA
Jeisson David Corredor
Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia. Av. Central del Norte 39-115. Tunja, Boyacá, Colombia.
[email protected]

PALABRAS CLAVE RESUMEN: En esta revisión, se compilan los aspectos metodológicos más relevantes de la cicloadición Diels
Alder llevada a cabo sobre moléculas que contienen el fragmento furano, cuando se emplea el agua como medio
Química Verde de reacción. También se resumen las implicaciones químicas descritas por los autores en sus publicaciones. En

Cicloadición Diels-Alder general, estos estudios han contribuido al entendimiento de la cicloadición Diels Alder. La metodología sintética
que emplea el agua como solvente de reacción puede desarrollarse a nivel preparativo y como etapa clave en
Furano investigaciones avanzadas

Agua

DIELS-
DIELS-ALDER CICLOADITION OF FURAN ON WATER
KEYWORDS

Green Chemistry ABSTRACT: In this review, the most relevant methodological aspects of the Diels Alder cycloaddition carried out
on molecules containing the furan fragment are compiled when water is used as a reaction medium. The chemical
Diels-Alder
implications described by the authors in their publications are also summarized. In general, these studies have
Cycloadition contributed to the understanding of the Diels Alder cycloaddition. The synthetic methodology with water as a
reaction solvent can be developed at the preparatory level and as a key step in advanced research.
Furan

Water

INTRODUCCION
El desempeño extraordinario que ha tenido el agua como solvente en En la presente revisión se mencionan los aspectos químicos y
ciertos tipos de reacciones le ha consolidado como una alternativa experimentales más relevantes de estudios de Cicloadición Diels Alder
importante en cuanto al cambio de disolventes en síntesis orgánica verde.
Tradicionalmente no se ha prestado atención al uso de agua en procesos Estudios de síntesis en agua y preparación de nuevas especies
de síntesis debido a la inmiscibilidad entre fases y algunas evidencias de En el año 1931, en el transcurso de sus estudios acerca de la recién
incompatibilidad con los reactivos. En algunos casos, estas características descubierta reacción de cicloadición, los científicos Diels y Alder
conducen a productos no deseados o a la misma inhibición de la reacción. intentaban preparar la biomolécula cantarhidrina, dada su relevante
Sin embargo, los investigadores Diels, Alder, Woodward, Rideout, actividad biológica. Inicialmente, la síntesis se desarrolló a partir de
Breslow y otros autores[1–8], demostraron que las reacciones Diels Alder furano y anhídrido maléico, empleando éter como solvente obteniéndose
de compuestos no polares, son posibles en presencia de agua y el aducto en configuración endo. Posteriormente observaron que, tras
transcurren con mayor velocidad y selectividad. De esta forma se agitación prolongada de una solución acuosa caliente de ácido maléico, el
abrieron las puertas a muchos estudios de síntesis orgánica, que emplean furano se disolvía, dando el aducto correspondiente, al cual también le
agua y soluciones acuosas como medios de reacción, obteniéndose muy asignaron la configuración endo. Esta característica se asignó teniendo en
buenos resultados. Algunos estudios de Cicloadición Diels Alder se han cuenta los resultados experimentales de transformaciones químicas del
enfocado en la utilización de co-solventes y/o modificaciones de los producto, cuyo comportamiento fue similar al de los aductos obtenidos
sustratos, encaminados a mejorar la solubilidad en agua, mientras que en éter y mediante cicloadición del ciclopentadieno. Sin embargo, el
otros estudios afirman que la inmiscibilidad de las fases acuosa y aducto no pudo ser aislado[11]. La estructura se muestra en la Figura 1.
orgánica constituye una ventaja considerable[4,5,8]. O O
Por otra parte, el anillo furano es considerado una estructura relevante
en la preparación de muchos compuestos de interés industrial y
O O
CO2R
farmacológico[9]. Su empleo como dieno en la cicloadición Diels Alder CO2R
O
permite la preparación de aductos oxigenados, que pueden
Figura 1. Estructura propuesta para el aducto obtenido por Diels y
transformarse fácilmente en estructuras aromáticas sustituidas de forma
Alder[11]
específica, lo que constituye una ventaja en los procedimientos
sintéticos[10]. Al igual que en el caso del ciclopentadieno, la cicloadición
En 1948, el estudio fue retomado por Woodward y Baer, los cuales
Diels Alder del furano ha sido ampliamente estudiada, implementando
demostraron que la configuración del aducto obtenido en agua era exo, y
también el agua como medio de reacción del proceso[4,8,9].
que la selectividad cambiaba dependiendo de las condiciones de la

23
 Recopilación – Química - Investigación Joven 4 (1) (2017)
reacción. Ellos tampoco tuvieron éxito en el aislamiento del aducto endo, (Figura 3). El procedimiento experimental se desarrolló en varios
y reportaron un alto grado de reversibilidad de la reacción y la solventes, como agua y mezcla de agua con etanol en proporción 5:2.
inestabilidad del aducto que se evidenciaba por la obtención de ácido La reacción acuosa presento bajo rendimiento, asi como la reaccion
maléico y furano cuando se intentaba separar del medio[12]. Bearson y desarrollada en acetonitrilo, benceno y dicloroetano. Por su parte, la
Swidler estudiaron la cinética de la reacción y establecieron que la reacción en mezcla agua:etanol presentó un rendimiento del 93% y alta
relación de isómeros no depende de las condiciones, sino del tiempo de selectividad. El bajo rendimiento en agua se atribuyó a la formación de
reacción[11]. Stockman por su parte, empleó un método titrimétrico con micelas que retardarían la reacción, pero no se planteó ninguna
el cual pudo confirmar la reversibilidad de la reacción[11]. explicación al rendimiento obtenido en la mezcla[15].
En 1962, Anet realizó el primer estudio de Resonancia Magnética Nuclear
en el sistema, demostrando que el isómero endo es formado inicialmente O
CO 2Et
O CO2Et
a una velocidad 4 veces mayor que el aducto exo (Figura 2). Además,
CO 2Et CO2Et
observó que transcurridos 10 días de reacción, la solución presenta una
Figura 4. Reacción objetivo del estudio realizado por Sternbach y
composición equivalente de los dos isómeros [13]. Complementando esta
Rossana[15]
investigación, Eggelte, Koning y Huisman, en 1973, realizaron múltiples
experimentos con el fin de aislar el isómero endo. Mediante la
En 1985, Royen, Mijngheer y De Clercq implementaron una metodología
evaporación del medio de reacción (agua), a temperatura ambiente
empleando agua para la síntesis de cetoesteroides (Figura 5), obteniendo
durante una semana, lograron obtener pequeños cristales con los que
altos rendimientos y selectividad. La reacción se desarrolló a bajas
pudieron inducir la precipitación de una solucion concentrada del
concentraciones, mediante agitación durante 15-30 minutos y la
compuesto. En la investigación también realizaron la comparación entre
separación del producto se realizó por filtración del precipitado. La
la reacción realizada en agua deuterada, y solventes polares como
reacción no pudo extraerse con solventes orgánicos debido a que en
metanol deuterado y DMSO, encontrándo que en agua transcurre más
contacto con estos el proceso químico se revierte. Los autores sugirieron
rápido que en los solventes orgánicos mencionados. Adicionalmente,
que la reacción es activada por formación de puentes de hidrogeno con la
encontraron que el agua inhibe la reacción de furano con ácido fumárico
estructura del producto, por lo que su estabilidad se pierde debido al
mediante precipitación del ácido[11].
cambio del medio de reacción. Se encontró como desventaja que el
O
O H aumento de concentración de la reacción y la preparación en mayor
O
H escala disminuye el rendimiento[16].
H O O
O
H O O OR
O OR
O
Figura 2. Estructuras Exo(Izquierda) y Endo(Derecha) descritas por
H2C
O
Anet[13]
O H
H

En 1951, el estudio desarrollado por Kwart y Burchuk, describe la R: tert-BuMe2Si

síntesis de aductos de maleimidas con exceso de furano en agua. El

Figura 5. Precursor de cetoesteroides obtenido mediante cicloadición
procedimiento consiste en el calentamiento de una mezcla de reactivos
Diels Alder[16]
durante 10 h a 90°C en atmósfera inerte, de esta forma se obtiene el
producto exo casi puro. El isómero endo se obtuvo a temperatura
En 1992, los autores Pindur, Lutz y Otto, reportaron dentro de su
ambiente después de 4-7 días, y se demostró que mediante calentamiento
revisión, la preparación intramolecular de aductos Diels Alder empleando
en solventes orgánicos o por irradiación con luz intensa, se puede
agua y mezclas de agua con co-solventes como alcoholes. En estos
convertir en el isómero exo[14].
procesos se da la aceleración de la reacción hasta en 5800 veces con
H
O
O N
O preferencia por la formación del isómero endo [17].
+
O H2O o PrOH O
N N
25°C Eter o agua 90°C CH3 CH3
HOOC
HOOC
O O O
H O
O Figura 6. Reacción intramolecular de ácido N-furfuril-N-
H
O ∆ ó hv
H NH metilmaleamico[17]
NH
H O
O
En 1994, Gerard Jener presentó una investigación en la que determinó
Figura 3. Fragmento de la ruta sintética desarrollada por Kwart y
que la presión no ejerce un efecto significativo, cuando la reacción se
Burchuk[14]
lleva a cabo en agua, mientras que en solventes como diclorometano este
efecto es más importante. El autor estableció que existe correlación entre
Sternbach y Rossana, en 1982, presentaron un estudio que proponía la
la densidad de energía de cohesión y la selectividad (Figura 7). También
implementación de la cicloadición intramolecular de derivados furánicos
relacionó la polaridad del medio con la velocidad de reacción,
para la preparación de moléculas con anillos fusionados de 6 y 5 átomos
encontrándose que la dependencia no es bien definida y requiere tener

J.D.Corredor / Inv. Jov. 4 (1) (2017) 23-28

24
Recopilación - Química - Investigación Joven 4 (1) (2017) ISSN 2314-3991

en cuenta el aporte de interacciones hidrofóbicas, para explicar de forma A partir de estos trabajos se plantearon varias hipótesis acerca del papel
adecuada el comportamiento del sistema químico[18]. del agua en la reacción, como la efectividad local del calentamiento por
microondas, los efectos hidrofóbicos que favorecen la reacción y
modifican el equilibrio hacia determinado isómero; y a nivel
intramolecular, la baja entropía del estado de transición que favorece la
reacción y la selectividad como aspecto conformacional pre-definible en
términos de los sustituyentes[1].
Un estudio más reciente, realizado por los autores Windmon y
Dragojlovic en el año 2008, presentó una novedosa metodología a nivel
preparativo empleando varios dienos y dienófilos. Los autores resaltan
las ventajas del agua cuando es adicionada en cantidades relativamente
pequeñas a reacciones libres de solvente. Por ejemplo, el procedimiento
Figura 7. Endoselectividad versus energía de cohesión de solventes δ2 en es más practico que en la metodología on water, porque se generan pocos
la reacción de adición a alta presión de metil vinil cetona a furano[18] residuos y una mayor economía atómica. Además, el aislamiento requiere
poco o ningún tratamiento, y la reacción transcurre a temperatura y
En 1998, se publicó el libro titulado Organic Synthesis in water, en el cual, presión ambiente. Un factor importante es que el agua puede actuar como
el científico P Garner realizó una revisión de las principales publicaciones regulador térmico, evitando sobrecalentamientos y facilitando el
en el área, comenzando con las realizadas por Diels y Alder. Entre los monitoreo de la reacción con el cambio de temperatura. Teniendo en
trabajos más destacados, descritos por el autor, se encuentra el realizado cuenta los reactivos empleados, se determinó que el anillo furánico es
por los autores Hopff y Rautenstrauch que efectuaron la reacción menos reactivo que otros dienos y sus reacciones son endotérmicas[19].
mediante una dispersión acuosa (1942); la síntesis estereoselectiva de En el 2015, Victoria Gil y colaboradores, presentaron una metodología
anti fúngicos en agua, con un rendimiento superior al 90%, empleando similar, utilizada para la preparación de derivados de maleimidas
sonicación para promover la reacción y condiciones suaves de empleando furanos (Figura 9). La metodología se desarrolló disolviendo
temperatura entre 22-45°C (Saksena et. al. 1993); la determinación de las maleimidas en los furanos bajo agitación a 25°C, con la subsecuente
constantes de velocidad medidas en agua y n-propanol, para moléculas adición de un volumen de 3 ml de agua. Los productos precipitan y se
derivadas del furano, evidencian que a mayor carácter hidrófobo de los aíslan por filtración con rendimientos que van desde 30 a 100%[20].
sustituyentes disminuye la velocidad de reacción (Blokzijl y Enggberts
1991, Figura 8). También se reportan estudios que emplean catalizadores
como β-ciclodextrinas y sales como el cloruro de calcio.

Figura 10. Reacción general de Cicloadición entre maleimidas y

furanos[20]

Finalmente en el año 2016, los autores Higson y Subrizi realizaron un

estudio que contempla la cicloadición Diels Alder de derivados de
hidrazona de furfural en agua. El reciente interés en el aprovechamiento
de productos obtenidos a partir de la biomasa motivó la investigación y
se planteó desarrollar una metodología one pot para la preparación de
Figura 8. Constantes de velocidad relativas en función del sustituyente. compuestos aromáticos orto-sustituidos. Como resultado se obtuvo una
nueva metodología one pot en cascada donde se da inicialmente la
Un caso particular es la reacción desarrollada por Wang y Roskamp formación de la hidrazona de furfural en agua, y luego la adición de un
(1992), que tras infructuosos esfuerzos por realizar la cicloadición dienófilo para llevar a cabo la cicloadición y aromatización en una sola
intramolecular mostrada en la Figura 8, lograron obtener la mezcla de etapa (Figura 10). Las condiciones de reacción incluyen pH 6 y agitación
aductos deseados mediante adsorción sobre silica gel saturada con agua, a 50°C durante 5 horas[10].
y posterior irradiación con microondas[1].

Figura 11. Ruta one pot en cascada para preparar compuestos

aromáticos sustituidos[10].

Adición de catalizadores, sales y ácidos de Lewis

En la búsqueda de alternativas para la preparación de moléculas
Figura 9. Cicloadición Intramolecular desarrollada sobre silica gel[1]
bioactivas, los autores Sternbach y Rossana, presentaron una serie de

25
 Recopilación – Química - Investigación Joven 4 (1) (2017)
trabajos enfocados en la implementación de la cicloadición rendimiento. También se comprobó que empleando la sal y β-
intramolecular para obtención de análogos de prostaglandinas. En uno de ciclodextrina, la reacción no transcurre[23].
los documentos presentados en 1982, realizaron el estudio de la reacción En un microreview presentado por Fringuelli y colaboradores, en 2001,
intramolecular sobre el anillo furánico, de moléculas con sustituyentes se reporta el trabajo de Telan y Firestone (1999), en el cual describen la
ditiano, empleando α y β-ciclodextrinas como catalizador. El seguimiento cicloadición entre 2-metil furano y ácido maléico en presencia de iones
de la reacción acuosa demostró la formación del aducto en mayor Br-, Cl-, Na+ en agua. La presencia de estos iones modifica el mecanismo de
proporción cuando se emplea el catalizador (45%), y aun mayor reacción al punto de desarrollarse a través de un intermediario de tipo
favorabilidad cuando el isómero empleado es la β-ciclodextrina (71%). radical[24]. En 2002, Corey en su revisión menciona el reporte de la
En consecuencia se propusieron dos esquemas de catálisis en los cuales la exitosa implementación del catalizador 21-Bu (Figura 14), para la
molécula de sustrato puede formar un complejo de inclusión con el preparación enantioselectiva de aductos derivados de 2-cloro ó 2-bromo
azúcar, ya sea por el lado del dieno y dienófilo, o por el extremo que acroleína con furano, 2-metil-butadieno y 2-triisopropil-
presenta los sustituyentes, como se observa en la Figura 11. Este modelo sililoxibutadieno[25].
explica además porque los sistemas catalizados presentan rendimientos
similares cuando se extienden los tiempos de reacción[21].

Figura 12. Complejos de inclusión propuestos por Sternbach y Rossana[21]

Figura 14. Catalizador 21-Bu [25]

Hudlicky y colaboradores retomaron la investigación en 1995 y

Aplicación en la preparación de polímeros
presentaron un sistema intramolecular similar, empleando furano
Desde el año 2009, con el aporte de Wei, se desarrollaron una serie de
sustituido para la construcción de alcaloides tipo isoquinolinas (Figura
trabajos en síntesis de nuevos materiales poliméricos, empleando las
13). La metodología experimental consiste en la sonicación de 17.5 mg de
reacciones de cicloadición Diels Alder en agua como estrategia de
trieno disueltos en 2 ml de agua, durante 15 minutos, para generar una
entrecruzamiento y polimerización reversible. Wei y colaboradores
emulsión y luego se adiciona un equivalente de β-ciclodextrina. Se evaluó
prepararon hidrogeles termosensibles a partir de cadenas sustituidas con
el efecto de la temperatura elevándola desde 55°C hasta 90°C con el
dienófilos como acrilamida y furano, los cuales, en condiciones acuosas
transcurso del tiempo, finalizando la reacción transcurridos 7 días de
generan el aducto correspondiente confiriéndole a la mezcla las
calentamiento[22]. El rendimiento obtenido fue de 84%. Se determinó
propiedades poliméricas[26–28]. La implementación de este tipo de
que cuando el dieno es metoxifurano, este se hidroliza en agua lo que
sistemas es promisoria debido a su capacidad de desacoplarse “unclick”,
impide su uso en la reacción.
debida a la reversibilidad de esta cicloadición bajo ciertas condiciones de
temperatura y solvente.
Nimmo y colaboradores en 2011, reportaron la síntesis de un hidrogel a
partir de un polisacárido biodegradable. El material fue preparado a
partir de ácido hialurónico funcionalizado con furano y maleimida, y se
estableció que a una concentración de 3% y pH de 5.5 en solucion acuosa,
se da el entrecruzamiento formando el material[29]. Tan y colaboradores
en 2011, prepararon y emplearon el material para el encapsulamiento de
proteínas de forma exitosa. A partir de sus resultados sugieren que por
las propiedades biocompatibles y no-citotoxicidad de sus componentes,
Figura 13. Ruta general para la preparación de alcaloides tipo
este tipo de materiales pueden ser utilizados en la liberación de
isoquinolinas[22]
medicamentos, células y proteínas[30].
En 2013, García y colaboradores presentaron la síntesis de hidrogeles
Siguiendo la línea del estudio de reacciones intramoleculares, Keay
basados en metacrilatos funcionalizados con maleimida y furfurilamina,
presentó en 1987 un estudio en el que evaluó la influencia de cloruro de
en la cual se realizó la cicloadición Diels Alder en agua a 65°C durante 4
calcio (CaCl2), cuando es aplicado en el medio de reacción de preparación
días. Se determinó que la concentración de reactantes juega un papel
de varios aductos derivados de furano. Este estudio surgió a partir de las
importante en la efectividad del entrecruzamiento, dado que a bajas
investigaciones realizadas anteriormente por Rideout y Breslow con
concentraciones no se genera y a concentraciones altas el proceso no es
cloruro de litio LiCl, en las cuales se demostró que se presenta un efecto
suficientemente homogéneo[31].
salting out que refuerza el efecto hidrofóbico y favorece la reacción[23].
Sanyal en 2010, Tasdelen en 2011, y Gandini en 2013, presentaron
En este caso, los autores no encontraron evidencia significativa del efecto
revisiones completas acerca de la reciente implementación de las
en comparación con la reacción desarrollada en agua solamente. Sin
cicloadiciones-cicloreversiones Diels Alder de furano y otros dienos,
embargo, establecieron que la concentración 2.0M de CaCl2 favorece la
como enfoque novedoso y promisorio en el diseño y síntesis de
reacción, y concentraciones inferiores o superiores disminuyen el
materiales poliméricos[32–34]. En conclusión, los autores consideran
que este tipo de sistemas presentan características importantes de

J.D.Corredor / Inv. Jov. 4 (1) (2017) 23-28

26
Recopilación - Química - Investigación Joven 4 (1) (2017) ISSN 2314-3991

resistencia en medio acuoso, pues en agua caliente no se desensamblan.

También concluyen que a pesar de no haberse establecido el papel del
agua en el proceso de ensamble, se entiende que la solubilidad de los
componentes juega un papel decisivo, y puede ser ventajosa en la síntesis
de nuevos materiales[34].

Estudios teórico-experimentales
En cuanto a estudios teórico-computacionales, solamente se encontró
reporte de un estudio teórico-experimental, en el cual se estudió la
síntesis de aductos derivados de furano empleando agua como solvente
de reacción. En el artículo, publicado en 2005 por Rulisek y
colaboradores, se calcularon las energías de reacción para el sistema
mostrado en la Figura 15, en varios solventes, entre ellos el agua. Según
los autores, la cicloadición sobre furano se considera un sistema atípico
de la reacción debido a la formación prioritaria del isómero exo. El
estudio computacional permitió determinar que el isómero exo también Figura 16. Autoensamblaje de nanopartículas funcionalizadas y anclaje
es favorecido en agua debido a que la reacción es influenciada por el de anticuerpos mediante cicloadición Diels Alder[36]
efecto extra de aromaticidad que presenta el anillo furánico y que
desestabiliza el isómero endo[35]. El fenómeno conduce a la
reversibilidad y reordenamiento del producto como se demostró en la
investigación realizada por Anet, donde el aducto endo es formado
inicialmente y se transforma en exo[13]. Este comportamiento no se
observa en el sistema típico de ciclopentadieno, en el que el el isómero
formado es endo (cinéticamente favorecido)[35].

Figura 17. Mecanismo de encapsulamiento en el complejo molecular

organometálico [37]

Figura 15. Sistema estudiado en la investigación teórico- CONCLUSIONES

experimental[35] La cicloadición Diels Alder sobre furano en agua, ha generado aportes

importantes en el entendimiento del proceso de cicloadición. Debido a la

Otros estudios numerosa cantidad de estudios realizados, el furano es un dieno

Finalmente, se encontraron dos estudios novedosos que abren las representativo de la reacción y presenta un inusual comportamiento de

puertas a nuevas investigaciones de cicloadición Diels Alder de Furano en selectividad y cicloreversión, explicados en términos de su carácter

agua. En 2007, Shi y colaboradores implementaron la modificación con aromático y estabilidad.

furano de nanopartículas autoensambladas de tipo micelar, y anticuerpos Puede considerarse que a pesar de las incontables investigaciones en

modificados con maleimida. Los anticuerpos se ensamblaron a las torno al proceso químico, aun se requieren estudios que empleen el agua

nanopartículas mediante cicloadición Diels Alder en agua a pH 5.5 y 37°C como solvente de reacción, en los cuales se evalúen variables como la

bajo agitación, como se resume en la Figura 16. La metodología temperatura, la concentración, y la polaridad de varios sustratos. Con

desarrollada es promisoria para la creación de partículas bioactivas y este tipo de estudios se podrá definir concretamente el alcance de la

puede extenderse a la preparación de vehículos funcionales para metodología y se perderá el miedo a tomarla como primera opción en el

inmovilizar y liberar agentes terapéuticos[36]. desarrollo de investigaciones avanzadas en síntesis orgánica.

Otro desarrollo interesante fue el presentado por Smulders y Nitschke en En cuanto a la preparación de productos naturales, son múltiples las

2012, en el cual desarrollaron un complejo molecular organometálico de aplicaciones en la preparación de compuestos bioactivos mediante

hierro, que permite controlar la reacción de cicloadición (Figura 17). Se cicloadición Diels Alder, pero casi ningún proceso sintético se ha

trata de un compuesto que actúa como una capsula que en medio acuoso abordado desde la metodología en agua. Esto puede entenderse por la

atrapa el furano y evita que reaccione con la maleimida (dienófilo). La duda que generan los resultados inesperados que se obtienen en la

adición de un sustrato competitivo por el sitio de encapsulamiento, como preparación de aductos más simples. Debe resaltarse el desarrollo de

el benceno, libera al furano y la cicloadición transcurre con el dienófilo metodologías preparativas exitosas, bien definidas, que pueden ser

disponible en el medio[37]. aplicadas en este tipo de sistemas. Es destacable el ingenioso empleo de

la reacción en sistemas bioactivos y de nuevos materiales, con lo cual se

27
 Recopilación – Química - Investigación Joven 4 (1) (2017)
han generado múltiples oportunidades de aplicabilidad que deben Abstract: Expeditious "On-Water" Cycloaddition Between N-Substituted
continuar en desarrollo. Maleimides and Furans". Synlett 25, 2014, 2179–2183.
Finalmente, se requiere dar continuidad a los estudios teóricos de estos [21] D. Sternbach, D Rossana. "Cyclodextrin Catalysis in the
sistemas, con el fin de entender y poder generalizar el papel que Intramolecular Diels-Alder Reaction With the Furan Diene". J Am Chem
desempeña el agua como solvente y catalizador del proceso. Soc 104, 1982, 5853–5854.
[22] T. Hudlicky, G Butora, SP Fearnley, AG Gum, PJ Persichini, MR Stabile,
REFERENCIAS et al. "Intramolecular Diels-alder reactions of the furan diene (IMDAF);
[1] P.P. Garner. "Diels-Alder reactions in aqueous media". Org. Synth. rapid construction of highly functionalised isoquinoline skeletons". J
Water, 1998, 46. Chem Soc Perkin Trans. 1, 1995, 2393–2398.
[2] M.J. Diego, HC Hailes. "Studies on the Use of Surfactants in Aqueous [23] B.A. Keay. "Intramolecular Diels-Alder Reaction of the Diene Unit of
Diels-Alder Reactions". Tetrahedron Lett 39, 1998, 2211–2214. Furan in 2.0 M CaCl2". J Chem Soc Chem. Comm. 1987, 419–421.
[3] A. Meijer, S Otto, JBFN Engberts. "Effects of the Hydrophobicity of the [24] F. Fringuelli, O Piermatti, F Pizzo, L Vaccaro. "Recent Advances in
Reactants on Diels-Alder Reactions in Water". J Org Chem 63, 1998, Lewis Acid Catalyzed Diels−Alder Reactions in Aqueous Media". Eur. J Org
8989–8994. Chem, 2001, 439–455.
[4] S. Otto, JBFN Engberts. "Diels–Alder reactions in water". Pure Appl [25] E.J. Corey. "Catalytic enantioselective Diels-Alder reactions: Methods,
Chem 72, 2000, 1365–1372. mechanistic fundamentals, pathways, and applications". Angew Chemie -
[5] S. Narayan, J Muldoon, MG Finn, VV Fokin, HC Kolb, KB Sharpless. "“On Int Ed 41, 2002, 1650–1667.
Water”: Unique Reactivity of Organic Compounds in Aqueous [26] H.L. Wei, Z Yang, Y Chen, HJ Chu, J Zhu, ZC Li. "Characterisation of N-
Suspension". Angew Chemie 44, 2005, 3275–3279. vinyl-2-pyrrolidone-based hydrogels prepared by a Diels-Alder click
[6] A. Chanda, VV Fokin. "Organic Synthesis “ On Water "". Chem Rev 109, reaction in water". Eur Polym J. 46, 2010, 1032–1039.
2009, 725–748. [27] H.L. Wei, Z Yang, HJ Chu, J Zhu, ZC Li, JS Cui. "Facile preparation of
[7] C. Li. "Organic Reactions in Aqueous Media with a Focus on poly(N-isopropylacrylamide)-based hydrogels via aqueous Diels-Alder
Carbon−Carbon Bond Formations: A Decade Update". Chem Rev 105, click reaction". Polymer (Guildf) 51, 2010, 1694–1702.
2005, 3095–3165. [28] H.L. Wei, Z Yang, LM Zheng, YM Shen. "Thermosensitive hydrogels
[8] K.C. Nicolaou, SA Snyder, T Montagnon, G Vassilikogiannakis. "The synthesized by fast Diels-Alder reaction in water". Polymer (Guildf) 50,
Diels - Alder Reaction in Total Synthesis". Angew Chemie 41, 2002, 1668– 2009, 2836–2840.
98. [29] C.M. Nimmo, SC Owen, MS Shoichet. "Diels-alder click cross-linked
[9] A. Taticchi, F Fringuelli. The Diels-Alder Reaction Selected practical hyaluronic acid hydrogels for tissue engineering". Biomacromolecules 12,
methods. vol. 3. 2002. 2011, 824–830.
[10] S. Higson, F Subrizi, TD Sheppard, HC Hailes. "Chemical cascades in [30] H. Tan, JP Rubin, KG Marra. "Direct synthesis of biodegradable
water for the synthesis of functionalized aromatics from furfurals". Green polysaccharide derivative hydrogels through aqueous Diels-Alder
Chem 18, 2016, 1855–1858. chemistry". Macromol Rapid Commun 32, 2011, 905–911.
[11] T.A. Eggelte, H de Koning, HO Huisman. "Diels-Alder reaction of [31] C. García-Astrain, A Gandini, D Coelho, I Mondragon, A Retegi, A
furan with some dienophiles". Tetrahedron 29, 1973, 2491–2493. Eceiza, et al. "Green chemistry for the synthesis of methacrylate-based
[12] R.B. Woodward, H Baer. "The Reaction of Furan with Maleic hydrogels crosslinked through Diels-Alder reaction". Eur Polym J. 49,
Anhydride". J Am Chem Soc 70, 1948, 1161–1166. 2013, 3998–4007.
[13] F.A.L. Anet. "An NMR study of the reaction of furan with maleic [32] A. Sanyal. "Diels-alder cycloaddition-cycloreversion: A powerful
anhydride and maleic acid". Tetrahedron Lett 25, 1962, 1219–1222. combo in materials design". Macromol Chem Phys 211, 2010, 1417–1425.
[14] H. Kwart, I Burchuk. "Isomerism and Adduct Stability in the Diels- [33] M.A. Tasdelen. "Diels–Alder “click” reactions: recent applications in
Alder Reaction. I. The Adducts of Furan and Maleimide". J Am Chem Soc polymer and material science". Polym Chem 2, 2011, 21-33.
74, 1952, 3094–3097. [34] A. Gandini. "The furan/maleimide Diels-Alder reaction: A versatile
[15] D.D. Sternbach, DM Rossana. "Intramolecular Diels-Alder reactions click-unclick tool in macromolecular synthesis". Prog Polym Sci 38, 2013,
of the furan diene: substituent and solvent effects". Tetrahedron Lett 23, 1–29.
1982, 303–306. [35] L. Rulíšek, P Šebek, Z Havlas, R Hrabal, P Čapek, A Svatoš. "An
[16] L.A. Van Royen, R Mijngheer, PJ De Clercq. "Intramolecular Diels- Experimental and Theoretical Study of Stereoselectivity of Furan−Maleic
Alder reaction with furan-diene. Total Synthesis of ketotestosterone and Anhydride and Furan−Maleimide Diels−Alder Reactions". J Org Chem 70,
adrenosterone". Tetrahedron 41, 1985, 4667–4680. 2005, 6295–6302.
[17] U. Pindur, G Lutz, C Otto. "Acceleration and selectivity enhancement [36] M. Shi, JH Wosnick, K Ho, A Keating, MS Shoichet. "Immuno-
of Diels-Alder reactions by special and catalytic methods". Chem Rev 93, polymeric nanoparticles by Diels-Alder chemistry". Angew Chemie - Int Ed
1993, 741–761. 46, 2007, 6126–6131.
[18] G. Jenner. "Effect of Water on Chemo- and Endo-Selectivity in High [37] M.M.J. Smulders, JR Nitschke. "Supramolecular control over Diels-
Pressure Diels-Alder Furan Reactions. Hydrophobic or Polar Effects?" Alder reactivity by encapsulation and competitive displacement". Chem
Tetrahedron Lett 35, 1994,1189–1192. Sci 3, 2012, 785–788.
[19] N Windmon, V Dragojlovic. "Diels-Alder reactions in the presence of
a minimal amount of water". Green Chem Lett Rev 1, 2008, 155–163.
[20] M.V. Gil, V Luque-Agudo, E Roman, JA Serrano. "ChemInform
J.D.Corredor / Inv. Jov. 4 (1) (2017) 23-28
28