ACTUALIZACIÓN

Bronquiectasias. Fibrosis quística

L. Diab Cáceres*, M.T. Tejedor Ortiz y J. Margallo Iribarnegaray
Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Bronquiectasias Las bronquiectasias son una dilatación irreversible de la luz bronquial. La etiología más frecuente de las
- Tomografía computarizada bronquiectasias no debidas a fibrosis quística es la postinfecciosa, seguida de las secundarias a enfer-
de tórax medades crónicas respiratorias. La patogenia se basa en el círculo de Cole, caracterizado por la altera-
ción del aclaramiento mucociliar-infección-inflamación. Ha de sospecharse en aquellos pacientes con
- Pseudomonas aeruginosa broncorrea diaria, asociada o no a tos y con infecciones respiratorias de repetición. Puede vincularse
- Fibrosis quística con enfermedades sistémicas, por lo que habrá que realizar una anamnesis detallada además de las
pruebas complementarias pertinentes. El diagnóstico se realizará mediante una tomografía computariza-
da torácica, donde serán de ayuda los criterios de Naidich. Durante el seguimiento, es imprescindible
realizar cultivos de esputo seriados para poder iniciar de forma precoz el tratamiento dirigido, sobre todo
frente a Pseudomonas aeruginosa. La fisioterapia respiratoria es la base del tratamiento para mejorar el
drenaje bronquial, además hay que abordar aspectos nutricionales y de las complicaciones. La fibrosis
quística se diagnosticará con la determinación de 2 mutaciones en el estudio genético y una prueba del
sudor positiva. Además del tratamiento de las bronquiectasias, recientemente se han comercializado fár-
macos dirigidos a tratar el defecto proteico, estos son los moduladores del CFTR.

Keywords: Abstract
- Bronchiectasis Bronchiectasis. Cystic fibrosis
- Computed tomography of the Bronchiectasis is an irreversible dilation of the bronchial lumen. The most common etiology of
chest bronchiectasis not due to cystic fibrosis is post-infection bronchiectasis followed by those secondary to
- Pseudomonas aeruginosa chronic respiratory diseases. The pathogenesis is based on Cole’s «vicious circle hypothesis»,
characterized by abnormality in mucociliary clearance-infection-inflammation. It should be suspected in
- Cystic fibrosis patients with daily bronchorrhea associated or not with cough and with repeated respiratory infections. It
can be associated with systemic diseases. Therefore, a detailed medical history must be taken in addition
to the pertinent additional tests. A diagnosis is made by means of a computed tomography scan of the
chest, in which the criteria described by Naidich et al. are of help. During follow-up, it is essential to
perform serial sputum cultures to be able to start targeted treatment early, especially treatment for
Pseudomonas aeruginosa. Respiratory therapy is the pillar of treatment for improving bronchial drainage.
In addition, nutritional aspects and factors related to complications must be addressed. Cystic fibrosis
will be diagnosed with the determination of two mutations on the genetic study and a positive sweat test.
In addition to treating the bronchiectasis, drugs targeted at treating the protein defect (CFTR modulators)
have recently come onto the market.

Concepto Etiopatogenia
Las bronquiectasias son dilataciones permanentes e irrever- La lesión inicial, sea cual sea esta, se produce en el sistema de
sibles de la vía aérea que pueden estar causadas por múltiples aclaramiento mucociliar que deja de funcionar correctamen-
enfermedades. te, lo que conlleva a un acúmulo de secreciones respiratorias.
Esta situación facilitará el crecimiento bacteriano y la infec-
*Correspondencia ción bronquial, lo que producirá una inflamación local y la
Correo electrónico: [email protected] consecuente liberación de mediadores proinflamatorios que

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PATOLOGÍA RESPIRATORIA (IV)

TABLA 1 ración de tapones mucosos marronáceos, hemoptisis, fiebre

Etiología de las bronquiectasias
y astenia. En la radiología, es característica la presencia de
Etiología de las bronquiectasias no debidas a fibrosis quística bronquiectasias centrales de predominio en lóbulos superio-
Postinfecciosas Bacterias, micobacterias, hongos, virus res, y las impactaciones mucosas. A nivel analítico, produce
Enfermedades pulmonares Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, déficit de una marcada elevación de la IgE (habitualmente superior a
crónicas alfa 1 antitripsina, asma
1000 UI/ml), así como una elevación de la IgE e IgG especí-
Enfermedades sistémicas Artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis,
enfermedad inflamatoria intestinal, policondritis ficas frente a Aspergillus fumigatus. Además, frecuentemente
recidivante, etc.
cursa con eosinofilia periférica. En cuanto a su manejo, ge-
Hipersensibilidad Aspergilosis broncopulmonar alérgica
neralmente presenta una buena respuesta a los corticoides
Discinesias ciliares Discinesia ciliar primaria, síndrome de Young
sistémicos, asociada a un tratamiento antifúngico con itraco-
Obstrucción de la vía aérea Intrínseca (tumor, cuerpo extraño) o extrínseca (tumor,
adenopatías) nazol3. En pacientes donde no se puede retirar el tratamien-
Postrasplante Bronquiolitis obliterante (trasplante pulmonar y de to esteroideo por el deterioro clínico-funcional-radiológico,
médula ósea) se han utilizado también con éxito fármacos biológicos em-
Postinflamatorias Aspiración de tóxicos, reflujo gastroesofágico
pleados en el asma como omalizumab o mepolizumab4, con
Otras Síndrome de las uñas amarillas, síndrome de Swyer-
James, panbronquiolitis difusa, etc. el fin de reducir, en la medida de lo posible, la dosis de cor-
De etiología no conocida ticoides sistémicos.

serán responsables del daño tisular y, en última instancia, de Discinesia ciliar primaria
las bronquiectasias.
De esta manera, se produce un círculo vicioso consisten- Es una enfermedad genética, suele tener una herencia auto-
te en la lesión del sistema mucociliar-infección-inflamación sómica recesiva, con una variabilidad considerable en cuanto
que se perpetúa y producirá un mayor número de bronquiec- a su presentación clínica5. En la mayoría de los pacientes esta
tasias. Este círculo se conoce con el nombre propio de quien enfermedad comienza en la infancia, aunque existen también
lo describió, E. Cole1. casos que se presentan por primera vez en el adulto joven.
Las manifestaciones clínicas más frecuentes son infecciones
respiratorias de repetición, bronquiectasias, sinusitis crónica,
Clasificación otitis e infertilidad. La asociación de bronquiectasias, sinusi-
tis y situs inversus recibe el nombre de síndrome de Kartage-
Teniendo en cuenta la morfología, las bronquiectasias se cla- ner. Excepto en los casos clínicos claros donde hay situs in-
sifican en tres grupos que, además, se correlacionan con la versus, el diagnóstico precisa detectar el defecto en la batida
gravedad. Las bronquiectasias cilíndricas son dilataciones ciliar y, para ello, se precisa una biopsia de la mucosa respi-
uniformes de la luz bronquial. Las bronquiectasias varicosas ratoria donde se observen la ausencia de brazos de dineína.
se caracterizan por zonas de constricción y otras de dilata- Además, en laboratorios especializados se puede solicitar el
ción de la luz bronquial, lo que les da un aspecto arrosariado. estudio genético. También es de gran utilidad y menos inva-
Por último, las bronquiectasias quísticas, la expresión más siva la determinación de la fracción de óxido nítrico exhalado
grave de la enfermedad, consisten en dilataciones de la luz (FeNO) nasal, que estará disminuido en los pacientes con
bronquial en forma sacular o quística. discinesia ciliar primaria. Hasta la fecha, no existe tratamien-
En cuanto a la localización, se diferencian en bronquiec- to etiológico dirigido, por lo que en estos pacientes se em-
tasias localizadas o difusas. Las primeras afectan a una o va- plearán los diferentes tratamientos disponibles en el manejo
rias zonas contiguas del pulmón y, generalmente, son secun- de las bronquiectasias.
darias a procesos inflamatorios localizados como pueden ser
una infección o una obstrucción bronquial. Las bronquiecta-
sias difusas afectan a todos los lóbulos del pulmón y suelen Manifestaciones clínicas
ser producidas por procesos sistémicos.
Desde un punto de vista de la etiología, existen múlti- Los síntomas más frecuentes son la tos y la expectoración,
ples enfermedades que pueden producir bronquiectasias crónica o intermitente, así como las infecciones respiratorias
(tabla 1)2. de repetición. Otros síntomas que también se producen en
Por sus particularidades, es interesante destacar dos de pacientes con bronquiectasias son la hemoptisis, el dolor to-
estas enfermedades: rácico, la astenia y la pérdida de peso. A medida que avanza
la enfermedad y se produce la obstrucción al flujo aéreo, es
frecuente que los pacientes presenten disnea.
Aspergilosis broncopulmonar alérgica
Es una reacción de hipersensibilidad producida por la colo- Sospecha diagnóstica
nización de la vía aérea por Aspergillus fumigatus. Esta enfer-
medad se produce de forma casi exclusiva en pacientes con La presencia de bronquiectasias se ha de sospechar en aque-
asma o fibrosis quística (FQ). La clínica recuerda a una exa- llos pacientes que refieran broncorrea diaria, mucosa o puru-
cerbación del asma o de la FQ, produciendo disnea, expecto- lenta, e infecciones respiratorias de repetición. Es fundamen-

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 BRONQUIECTASIAS. FIBROSIS QUÍSTICA

TABLA 2 Pruebas de función pulmonar

Signos radiológicos en el diagnóstico de las bronquiectasias

Signos directos Signos indirectos La espirometría suele ser normal y, en ocasiones, cuando la
Índice broncopleural > 1 Engrosamiento pleural de la pared bronquial enfermedad se encuentra avanzada, puede haber obstrucción
>50% del diámetro de arteria contigua crónica al flujo aéreo.
Signo del anillo de sello Impactaciones de moco
Signo de rail de tren Nódulos en «árbol en brote»
Falta de afilamiento bronquial Áreas focales de atrapamiento aéreo Pruebas dirigidas según la etiología específica
Visualización de bronquios a menos Consolidación/atelectasia
de 1 cm de pleura costal
Adaptada de la normativa sobre la valoración y el diagnóstico de las bronquiectasias en el
En función de las diferentes etiologías, hay pruebas específi-
adulto. cas que se deben realizar, según se describe en el algoritmo
diagnóstico de la figura 1.
tal tener un bajo umbral de sospecha en pacientes con Este algoritmo resume de forma esquemática lo reflejado
enfermedades respiratorias frecuentes y que favorecen la anteriormente en el texto para llegar al diagnóstico de bron-
aparición de bronquiectasias tales como la EPOC (enfer- quiectasias.
medad pulmonar obstructiva crónica), el asma de difícil con- La gravedad de las bronquiectasias se puede calcular si-
trol o infecciones respiratorias como la tuberculosis, la tosfe- guiendo la escala E-FACED, una escala multidimensional
rina o el sarampión. que nos ayudará a orientar el tratamiento. Los ítems que se
valoran y puntúan en esta escala son los siguientes: la E de
exacerbaciones otorgará 2 puntos cuando el paciente haya
Diagnóstico

Pruebas de imagen
Sospecha clínica: bronquiectasias
Tos, broncorrea, infecciones respiratorias de repetición
El diagnóstico de las bronquiecta-
sias se realiza con la tomografía
computarizada de tórax de alta re-
Anamnesis Pruebas complementarias
solución (TCAR). En ella se pue- dirigida generales
den identificar los signos directos e
indirectos de Naidich (tabla 2)2,6. Historia familiar
Con la radiografía de tórax bronquiectasias
TC de tórax Analítica Espirometría
también se pueden ver imágenes
que nos sugieran y nos orienten a Infecciones Cultivo de esputo
respiratorias y Diagnóstico de
la presencia de bronquiectasias
clínica ORL Bronquiectasias
como son el engrosamiento de la recurrente
pared bronquial, imágenes en «raí-
les de tren» o en «dedos de guan- Etiología específica -
Reflujo pruebas complementarias
te», lesiones anulares, lesiones gastroesofágico
quísticas con o sin nivel hidroaéreo Fibrosis quística - test sudor, estudio genético,
y la pérdida de volumen. Fertilidad seminograma

AP: Tosferina, ABPA - IgE y set Aspergillus

Pruebas de laboratorio sarampión,
tuberculosis RGE - pHmetría
La analítica sanguínea suele pre- Factores de riesgo Inmunodeficiencias - VIH, Igy subclases
sentar leucocitosis, reactantes de inmunodeficiencia
fase aguda elevados como la proteí-
Déficit de alfa 1 antitripsina - niveles séricos y estudio
na C reactiva (PCR), anemia de genético, alphaID
trastornos crónicos e hipergam-
maglobulinemia. Discinesia ciliar primaria - biopsia nasal, estudio
Es fundamental recoger culti- genético
vos de esputo (bacterias, micobac-
terias y hongos) seriados en el se- Enfermedades sistémicas - autoinmunidad, factor
reumatoide
guimiento de estos pacientes, para
poder identificar aquellos microor-
ganismos potencialmente patóge- Fig. 1. Algoritmo diagnóstico de las bronquiectasias. ABPA: aspergilosis broncopulmonar alérgica; Ig: inmu-
nos (MPP) subsidiarios de trata- noglobulinas; ORL: otorrinolaringológico; RGE: reflujo gastroesofágico; VIH: virus de la inmunodeficiencia
humana.
miento dirigido.

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PATOLOGÍA RESPIRATORIA (IV)

sufrido una o más exacerbaciones graves en el año previo Drenaje bronquial

(que impliquen hospitalización); la F de FEV1 (volumen es-
piratorio forzado en el primer segundo) sumará otros 2 pun- Para optimizar el drenaje bronquial es necesario estar hidra-
tos cuando el FEV1 sea menor o igual al 50% del valor teó- tado, por ello se ha de insistir en una ingesta hídrica adecua-
rico; la A de edad (age en inglés) aumentará otros 2 puntos en da (1,5-2 l/día). Además, existen sustancias que pueden em-
la escala cuando sea mayor o igual a 70 años; la C de coloni- plearse para facilitar el drenaje de secreciones, entre ellas se
zación bronquial por P. aeruginosa 1 punto más cuando esté encuentran el suero salino hipertónico (concentración al
presente; la E de extensión lobar de las bronquiectasias dará 6%-7%) nebulizado, indicado en aquellos pacientes con
otro punto cuando la afectación sea de más de 2 lóbulos pul- broncorrea mayor de 10 ml/día o 2 o más agudizaciones
monares y, por último, la D de disnea añadirá otro punto anuales a pesar de un tratamiento de base correcto6,8,9. La
cuando sea mayor de 3 en la escala mMRC. Si no presenta lo DNAsa se reserva para las bronquiectasias secundarias a FQ.
descrito anteriormente, la puntuación de cada apartado En aquellos pacientes que además de bronquiectasias tengan
será 0. La suma total de las 6 letras nos orientará sobre la EPOC, se puede emplear la acetilcisteína (dosis 400-1800
severidad de las bronquiectasias. Serán leves cuando la pun- mg/día)8. Una vez hidratadas las secreciones respiratorias, el
tuación esté entre 0 y 3, moderadas entre 4 y 6 y graves entre siguiente paso es drenarlas mediante diferentes ejercicios de
7 y 9 puntos2,7. fisioterapia respiratoria. Esta medida es la base del trata-
miento de las bronquiectasias. Conviene que los pacientes
sean evaluados por el servicio de rehabilitación, para dirigir
Tratamiento el ejercicio en función de la situación basal de cada uno.

Etiológico Primoinfección por Pseudomonas aeruginosa

En aquellas bronquiectasias secundarias a etiología concreta, Es conocida la implicación de la infección bronquial crónica
además del manejo general de las bronquiectasias que se ex- por P. aeruginosa que confiere un peor pronóstico en los pa-
plicará a continuación, se ha de tratar la causa etiológica (ta- cientes con bronquiectasias. Por ello, ante una primoinfec-
bla 3)7. ción hay que intentar erradicarla, si bien ningún protocolo
Los objetivos del tratamiento de las bronquiectasias son ha demostrado superioridad frente a otro, por lo que los an-
mejorar el drenaje bronquial, disminuir el número de infec- tibióticos se mostrarán por orden alfabético (tabla 4).
ciones respiratorias anuales, tratar la obstrucción al flujo aé- Siguiendo las recomendaciones de la normativa españo-
reo cuando esté presente y controlar las posibles complica- la8, ante el primer aislamiento en esputo de P. aeruginosa en
ciones que puedan aparecer en la evolución de la enfermedad. un paciente con bronquiectasias, indicaremos un tratamiento
Es necesario realizar un abordaje integral donde se refuercen con ciprofloxacino 750 mg/12 horas durante 21 días. Cuan-
aspectos nutricionales y de ejercicio físico para contribuir a do la gravedad de las bronquiectasias, medida por la escala
una mejora en la calidad de vida del paciente. E-FACED, sea mayor o igual a 6 puntos o en pacientes in-
munodeprimidos, se asociará un tratamiento antibiótico in-
halado (aztreonam, colistina o tobramicina) durante al me-
TABLA 3 nos 3 meses.
Tratamiento dirigido de las bronquiectasias según la etiología Se deben realizar cultivos de esputo seriados durante los
Etiología Tratamiento específico
3 primeros meses, después de haber finalizador el tratamien-
to con ciprofloxacino y después cada 2 meses durante un año.
Inmunodeficiencias Inmunoglobulinas intravenosas o
subcutáneas Cuando no se consiga la erradicación, se puede añadir
ABPA Corticoides orales. Antifúngicos tratamiento inhalado si no se había hecho previamente, ade-
Déficit de AAT Infusión de prolastina cuando más de volver a repetir la pauta de 3 semanas de ciprofloxa-
Niveles séricos < 60 mg/dl + uno de los cino 750 mg/12 horas; otra opción es cambiar el antibiótico
siguientes
inhalado utilizado en el primer intento. Si a pesar de ello si-
Enfisema radiológico
FEV1 < 80%
Reflujo gastroesofágico Inhibidores de la bomba de protones TABLA 4
Antibióticos inhalados según el aislamiento microbiológico
Infección por MNT Según guías clínicas y tipo de
micobacteria
Microorganismo Antibiótico inhalado
Enfermedades asociadas Tratamiento de la enfermedad de base
(EPOC, asma, enfermedades sistémicas, P. aeruginosa Aztreonam (Cayston 75 mg/8 h, periodos on-off 28 días)
etc.) Colistina (Colfinair 2 MU/12 h o Colobreathe 1.662.500 U/12 h)
Obstrucción bronquial Valorar cirugía o dilatación bronquial Tobramicina (Bramitob, Tobi 300 mg/12 h o Tobi polvo seco 112
Panbronquiolitis difusa Macrólidos mg/12 h, períodos on-off 28 días)

Discinesia ciliar primaria Técnicas de aclaramiento mucociliar SARM Vancomicina (formulación parenteral inhalada) 250 mg c/12 h

Fibrosis quística Moduladores del CFTR. DNAsa S. maltophilia Colistina (Colfinair 2 MU/12 h o Colobreathe 1.662.500 U/12 h)
Otros Gentamicina (formulación parenteral inhalada) 80 mg/12 h
Adaptada de la normativa sobre la valoración y el diagnóstico de las bronquiectasias en el
adulto. AAT: alfa 1 antitripsina; ABPA: aspergilosis broncopulmonar alérgica; CFTR: cystic O cualquiera de los antibióticos dirigidos frente a P. aeruginosa
fibrosis transmembrane regulator; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FEV1:
volumen espiratorio forzado en el primer segundo; MNT: micobacterias no tuberculosas. SARM: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina.

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 BRONQUIECTASIAS. FIBROSIS QUÍSTICA

gue sin conseguirse la erradicación TABLA 5

Tratamiento antibiótico de elección según la gravedad de la exacerbación de las bronquiectasias
tras dos intentos con antibiótico y el microorganismo
oral/inhalado, se pueden emplear
antipseudomónicos intravenosos Microorganismo Exacerbación leve (vo) Exacerbación grave (iv)
(14-21 días). Si fracasan al menos P. aeruginosa Ciprofloxacino 750 mg/12 h Ceftazidima 2 g/8 h + tobramicina 5-10 mg/kg/24 h
tres estrategias terapéuticas, enton- S. aureus Cloxacilina 1 g/6 h Cloxacilina 1 g/6 h
ces se ha de considerar que estamos H. influenzae Amoxicilina-clavulánico 875/125 mg/8 h Ceftriaxona 2 g/24 h
ante una infección bronquial cró- SARM Linezolid 600 mg/12 h Linezolid 600 mg/12 h

nica.

Macrólidos
Infección bronquial crónica El efecto inmunomodulador de los macrólidos los han con-
vertido en un tratamiento muy utilizado para disminuir la
La infección bronquial crónica, según la normativa de la
inflamación de la vía aérea e interferir en la formación del
SEPAR8, se define como tres o más cultivos consecutivos po-
biofilm, característico de P. aeruginosa. Se recomienda en los
sitivos para un mismo microorganismo potencialmente pató-
pacientes con bronquiectasias en fase de estabilidad clínica,
geno en un período de al menos 6 meses en muestras
pero con al menos 2 agudizaciones anuales a pesar del trata-
separadas entre sí por al menos un mes.
miento de base correcto8. La dosis empleada es azitromicina
En aquellos pacientes con bronquiectasias que tengan
500 mg 3 veces por semana. Cada 6 meses es recomendable
infección bronquial crónica por P. aeruginosa se emplearán
evaluar su eficacia clínica en relación con el número de agu-
antibióticos inhalados8,9. Con esta vía de tratamiento se con-
dizaciones. Efectos secundarios frecuentes son los del tracto
sigue alcanzar mayor depósito pulmonar, disminuir la densi-
gastrointestinal, aunque suelen ser leves y transitorios. Por
dad bacteriana y romper el círculo de inflamación-infección
su posibilidad de alargar el QT se recomienda la realización
con mínimos efectos sistémicos. Además, son fármacos segu-
de un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento.
ros y bien tolerados. Es recomendable que la primera vez que
Además, ya que los macrólidos suelen ser una pieza funda-
vayan a ser usados se prueben con control médico y de en-
mental en los esquemas de tratamiento de la infección por
fermería para evaluar la tolerancia al mismo y conseguir así
micobacterias, es recomendable disponer de cultivos de es-
una mejor adherencia. También se ha de insistir en el correc-
puto de micobacterias negativos antes de iniciar el trata-
to orden de la administración del tratamiento: 1º broncodi-
miento crónico con macrólidos para evitar resistencias8,9.
latadores de corta acción; 2º suero salino hipertónico/DNAsa
inhalada si está indicado; 3º fisioterapia respiratoria; 4º anti-
biótico inhalado y 5º broncodilatadores de larga acción y/o
corticoides inhalados.
Tratamiento de las complicaciones
Cuando la infección bronquial crónica sea producida por
En aquellos pacientes que presenten insuficiencia respirato-
otros MPP y el paciente presente un deterioro funcional
ria crónica se añadirá oxigenoterapia domiciliaria, en las he-
marcado, aumento de las exacerbaciones respiratorias res-
moptisis graves se requiere la localización del sangrado me-
pecto al año previo (2 o más ambulatorias o un ingreso hos-
diante broncoscopia y, en muchas ocasiones, embolización
pitalario) o calidad de vida deteriorada por la cuantía y puru-
arterial bronquial. En pocas ocasiones es necesario recurrir
lencia del esputo, entonces se ha de valorar el tratamiento
al tratamiento quirúrgico, pero cuando es necesario por in-
con antibióticos inhalados.
fecciones respiratorias graves de repetición o hemoptisis re-
La tabla 4 muestra los diferentes antibióticos inhalados
currentes se puede realizar una resección local. Cuando la
recomendados en función del MPP causante de la infección
enfermedad esté avanzada y los pacientes presenten un dete-
bronquial crónica.
rioro funcional importante (FEV1 menor del 30% del teó-
rico) o agudizaciones muy frecuentes a pesar de un trata-
miento optimizado, es necesario valorar la opción de un
Exacerbaciones trasplante de pulmón.
Respecto a las exacerbaciones respiratorias, definidas como
un cambio en las características del esputo (cuantía, puru-
lencia, viscosidad) asociado a un aumento de la tos y/o la
Fibrosis quística
disnea, fiebre, malestar general o astenia, está indicado ini-
ciar un tratamiento antibiótico de forma precoz y con una
Etiopatogenia
duración no menor de 14 días. La elección del antibiótico
dependerá de los aislamientos previos en los cultivos de La FQ es una enfermedad genética de herencia autosómica
esputo y, en aquellos pacientes con infecciones respiratorias recesiva, cuyo gen se encuentra ubicado en el brazo largo del
de repetición, se debe cubrir empíricamente la P. aeruginosa. cromosoma 7 que codifica la formación de la proteína CFTR
Habitualmente se asocian dos antibióticos para evitar resis- (cystic fibrosis transmembrane regulator) que funciona como un
tencias (betalactámicos más aminoglucósidos/quinolonas) canal de cloro. Afecta a entre 1/5000 y 1/6000 recién nacidos
(tabla 5). vivos en España.

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de secuencia a nivel de DNA, RNA o proteína. La más fre-

cuente es la deleción de tres nucleótidos que tiene como
Membrana H2O resultado la ausencia de fenilalanina en la posición 508
apical
(F508del), cuya prevalencia en España es del 53%. Estas
mutaciones, en función del defecto presente, se clasifican en
CFR 7 grupos11 (fig. 3):
Clase I: ausencia en la síntesis de la proteína CFTR por
mutaciones que conducen a un codón de parada prematuro
en el ARNm, provocando su degradación, ejemplo G542X.
+
ATPasa K K+ K+ Clase II: la proteína presenta una maduración defectuosa,
Na+
por lo que es retenida en el retículo endoplásmico y degra-
Membrana dada de forma prematura, impidiendo su transporte a la su-
basal Cl– Cl–
Na+ K+ perficie celular, ejemplo F508del.
Clase III: estas mutaciones impiden la activación del ca-
Fig. 2. Canal CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator). Adaptada de nal CFTR presente en la superficie celular, ejemplo G551D.
Salcedo Posadas A, et al10.
Clase IV: el transporte de los Cl- y bicarbonato se en-
cuentra reducido, ejemplo R117H.
En la membrana basal de la célula epitelial, los iones de Clase V: implican una reducción de los niveles normales
cloruro (Cl-) entran en contra del gradiente electroquímico de la CFTR. La mayoría son mutaciones de splicing.
cotransportados pasivamente a través de un transportador Clase VI: determinan la pérdida del extremo COOH-
activo que introduce iones de potasio y expulsa iones de so- terminal, reduciendo la estabilidad de CFTR en la superficie
dio (Na+) fuera de la célula. En la membrana apical, los Cl- celular, aumentando su degradación o disminuyendo su reci-
salen a favor de gradiente y simultáneamente sale agua. Exis- claje.
ten también canales para Na+ que permiten su entrada a Clase VII: no se forma ARNm. Son conocidas como mu-
favor del gradiente y que se cierran cuando se estimula la taciones incontrolables e incluyen grandes deleciones.
secreción de Cl-. En la FQ el canal CFTR no funciona co-
rrectamente o está ausente, quedando el flujo de Cl- bloquea-
do, reduciéndose así el flujo de agua hacia el exterior y, para- Diagnóstico
lelamente, aumentado la reabsorción de Na+ a través de la
membrana apical10 (fig. 2). Para el diagnóstico de FQ se han de cumplir 2 premisas
También influye indirectamente sobre la secreción de (fig. 4 y tabla 6).
bicarbonato. Es por ello que las mutaciones en la CFTR ge- La primera es la presencia de uno o más criterios clínicos:
neran una deshidratación y acidificación en las secreciones 1. Características fenotípicas compatibles con la FQ: en-
de los tejidos exocrinos de los órganos donde se expresa, fermedad sinopulmonar crónica, alteraciones digestivas y
como son los pulmones, el páncreas, las glándulas sudorípa- nutricionales, síndromes de pérdida de sal o ausencia bilate-
ras y los conductos deferentes. ral de conductos deferentes (tabla 7). Mutaciones que produ-
Hasta el momento, se han descrito más de 1900 muta- cen un nivel de proteína reducido pero suficiente o una pro-
ciones en el gen CFTR. Su denominación describe el cambio teína parcialmente funcional dan lugar a fenotipos más leves

Clase I Clase II Clase III Clase IV Clase V Clase VI Clase VII

Fig. 3. Clases de mutaciones del canal CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator). Adaptada de De Boeck K11, et al.

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 BRONQUIECTASIAS. FIBROSIS QUÍSTICA

TABLA 6
Criterios diagnósticos de la fibrosis quística

Uno o más criterios clínicos

Criterios clínicos: Características fenotípicas compatibles con la FQ
História clínica Hermanos o primos con FQ
Síntomas compatibles
Cribado neonatal positivo
Cribado neonatal
Una o más pruebas de laboratorio que evidencien disfunción de la CFTR
Detección de una concentración de Cl- superior a 60 mmol/l en 2 determinaciones
Test del sudor Detección de 2 mutaciones reconocidas de FQ
Alteración de la diferencia de potencial nasal
FQ: fibrosis quística; CFTR: cystic fibrosis transmembrane regulator.
≤ 29 mmol/L 30-59 mmol/L ≥ 60 mmol/L
TABLA 7
Características clínicas típicas de los pacientes con fibrosis quística
Análisis del Diagnóstico FQ
GEN CFTR En la infancia En la edad adulta
1. Enfermedad sinopulmonar crónica 1. Bronquiectasias
Infección bronquial crónica por gérmenes Infección bronquial crónica por
Ausencia de 1 mutación/ 2 mutaciones típicos (fig. 5) diferentes microorganismos (fig. 5)
mutaciones en mutaciones conocidas Tos y expectoración crónica 2. Neumonías de repetición
el gen CFTR desconocidas Anormalidades persistentes en la 3. Aspergilosis broncopulmonar
radiografía de tórax: bronquiectasias, alérgica
infiltrados, atelectasias, hiperinsuflación
4. Sinusitis crónica
Diferencia de potencial Sibilancias y atrapamiento aéreo
5. Pancreatitis recurrente,
nasal/corriente intestinal Pólipos nasales; anormalidades insuficiencia pancreática y
radiológicas de los senos paranasales diabetes relacionada con la FQ
2. Alteraciones gastrointestinales y 6. Hepatopatía relacionada con la FQ
nutricionales
Resultados 7. Azoospermia obstructiva por
Función normal Disfunción Intestinales: íleo meconial, prolapso ausencia congénita de conductos
de CFTR dudosos CFTR rectal, síndrome de obstrucción intestinal deferentes en varones y menor
fertilidad en mujeres3
Pancreáticas: pancreatitis aguda
recurrente, insuficiencia pancreática
Diagnóstico Diagnóstico no Hepáticas: cirrosis biliar focal o cirrosis
poco probable resuelto multilobular
Nutricionales: malnutrición,
hipoproteinemia y edema
Complicaciones secundarias a
deficiencias vitamínicas,
Fig. 4. Algoritmo diagnóstico de la fibrosis quística (FQ). Adaptada de Farrel mayoritariamente liposolubles
PM, et al13. 3. Síndromes por pérdida de sal: alcalosis
metabólica crónica, pérdida aguda de sal

(suficiencia pancreática, test de sudor en el rango interme-

dio, mejor estado nutricional y evolución de la enfermedad bién puede aparecer en otras situaciones diferentes a la FQ
pulmonar)3. (tabla 8)3. A pesar de la obtención de un test del sudor posi-
2. Historia de enfermedad en hermanos o primos. tivo, se recomienda realizar el test genético para identificar
3. Cribado neonatal positivo: actualmente está implanta- las mutaciones causantes de la enfermedad.
do en todas las comunidades autónomas y consiste en una El análisis de la conductividad de cloruro sódico (ClNa)
doble determinación de tripsina inmunorreactiva (TIR) au- de la muestra del sudor obtenida mediante Macroduct es un
mentada en papel secante. Posteriormente se realizará un método alternativo, más sencillo de realizar, aunque algo me-
test genético para la FQ y prueba del sudor en caso de que nos sensible y específico, siendo valores iguales o superiores
las anteriores pruebas sean positivas12. a 90 mmol/l altamente sugestivos de FQ y valores iguales o
menores a 40 mmol/l sin clínica acompañante excluyente12.
La segunda premisa es una o más pruebas de laboratorio La prueba del sudor es una técnica compleja que debe ser
que evidencien la disfunción de la CFTR: realizada por personal cualificado. Se ha de estimular la su-
1. Detección de una concentración de cloro en el sudor doración en la superficie anterior de ambos antebrazos me-
superior a 60 mmol/l en 2 determinaciones. diante iontoforesis con pilocarpina durante 5-10 minutos y
En los pacientes adultos, concentraciones de cloro en el recoger el sudor con un papel de filtro (método de Gibson
sudor igual o superiores a 60 mmol/l confirman el diagnós- y Cooke) durante no más de 30 minutos, ya que un tiempo
tico de FQ y valores entre 30 y 59 mmol/l requieren de la más prolongado de recogida podría conllevar falsos negati-
realización de una prueba adicional, bien sea una secuencia- vos. La muestra mínima deber ser de 75 μg, no pudiendo
ción del gen o la diferencia de potencial nasal13. Por otra combinar ambas muestras recogidas para aumentar el tama-
parte, una prueba del sudor negativa (igual o inferior a 29 ño y debiendo analizarlas de forma individual12. En recién
mmol/l) no excluye taxativamente el diagnóstico, aunque sí nacidos, el peso mínimo requerido para la obtención de una
lo hace muy improbable. Una prueba del sudor positiva tam- muestra adecuada es de 2 kg y se podrá realizar 48 horas

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 PATOLOGÍA RESPIRATORIA (IV)

dia en población sana cuyo valor es

-19 mV. La presencia de pólipos
Prevalencia de microorganismos respiratorios por cohortes de edad, 2020
nasales, inflamación de las fosas na-
80 sales, traumatismos o mala coloca-
Porcentaje de individuos

70 ción de los electrodos en ellas pue-

60 den modificar la DPN. Es una
50 prueba de elevado coste y dificul-
40 tad que se debe realizar en centros
30 especializados, por lo que única-
20 mente se utilizará en aquellos pa-
10 cientes en los que existan dudas
0 diagnósticas3.
<2 2a5 6 a 10 11 a 17 18 a 24 25 a 34 35 a 44
Edad (años)
P. aeruginosa H. influenzae B. cepacia complex S. aureus
MRSA Achromobacter S. maltophilia Tratamiento

Fig. 5. Adaptada del registro anual de la Cystic Fibrosis Foundation 202014. El tratamiento de los pacientes con
FQ es mayoritariamente sintomá-
tico, principalmente el de la enfer-
TABLA 8 medad pulmonar y la insuficiencia
Posibles cuadros clínicos con positividad del test del sudor pancreática exocrina. Los dos pilares fundamentales del tra-
Pseudohipoaldosteronismo congénito
tamiento respiratorio de esta patología consisten en el dre-
Insuficiencia suprarrenal no tratada
naje de las secreciones bronquiales y la prevención y el trata-
Hipotiroidismo no tratado miento de las infecciones respiratorias, cuyo manejo se
Síndrome de Klinefelter especifica en el apartado de tratamiento de las bronquiecta-
Mucopolisacaridosis tipo I sias de esta actualización.
Diabetes insípida nefrogénica En la última década se han comercializado nuevos fárma-
Glucogenosis tipo I cos específicos para la FQ, dirigidos a modificar la actividad
Déficit de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa de la proteína CFTR. Se trata de terapias potenciadoras de la
Fucosidosis proteína que estimulan la apertura de los canales CFTR mu-
Colestasis familiar (enfermedad de Byler) tados, y terapias correctoras que mejoran el procesamiento y
Síndrome de Mauriac transporte a la superficie celular de las proteínas mutadas.
Malnutrición proteicocalórica En España actualmente existen 4 fármacos aprobados. El
Síndrome nefrótico primero de ellos es el ivacaftor, una molécula potenciadora
Infusión de prostaglandina E1 a largo plazo indicada en enfermos mayores de 18 años con alguna de las
Displasia ectodérmica 39 mutaciones residuales, incluida la R117H, y en niños ma-
Dermatitis atópica yores de 1 año con una de las siguientes mutaciones de aper-
Disautonomía familiar tura del canal (clase III): G551D, G1244E, G1349D, G178R,
Diabetes insípida resistente a vasopresina G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R. La dosis reco-
mendada es 150 mg/12 hora.
El segundo es el lumacaftor/ivacaftor, una combinación
después del nacimiento, aunque idealmente se recomienda al de molécula potenciadora y correctora que está autorizado
final del período neonatal (4 semanas de edad)13. en pacientes de edad igual o superior a 2 años homocigotos
2. Detección de dos mutaciones reconocidas de FQ. para la mutación F508del. La posología varía según la edad
Se aconseja a todos los adultos con antecedentes familia- del paciente, en los mayores de 12 años es de 2 comprimidos
res de FQ o con clínica sugestiva de la misma y en RN con de 200/125 mg cada 12 horas.
cribado neonatal positivo. Se requiere la demostración de El tercero es tezacaftor/ivacaftor, también una combina-
dos mutaciones. Se utilizan kits comerciales que incluyen 31 ción de los dos tipos de moléculas, indicado en pacientes FQ
mutaciones que engloban el 80% de las descritas, en caso de de 6 años de edad o mayores homocigotos para la mutación
no encontrarse la mutación dentro de estas y persistir la sos- F508del o heterocigotos para la mutación F508del, con una
pecha clínica se debe solicitar una secuenciación completa de las siguientes mutaciones en el CFTR: P67L, R117C,
del gen12. L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A¤G, S945L,
3. Alteración de la diferencia de potencial nasal. S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G¤A, 3272-26A¤G y
La composición electrolítica del líquido periepitelial vie- 3849+10kbC¤T. La pauta de administración será de un
ne determinada por la capacidad de las células epiteliales de comprimido de 100 mg/150 mg por la mañana y un compri-
transportar iones, como el Cl- y el Na+, generando una dife- mido de ivacaftor 150 mg por la noche, con un intervalo de
rencia de potencial transepitelial que puede medirse en la aproximadamente 12 horas. En pacientes con un peso infe-
mucosa nasal (DPN —disnea paroxística nocturna—). La rior a 30 kg, la dosis matutina es de 50 mg/75 mg y la dosis
DPN media en pacientes con FQ es -46 mV frente a la me- nocturna de ivacaftor de 75 mg.

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 BRONQUIECTASIAS. FIBROSIS QUÍSTICA

Por último, recientemente se ha aprobado la triple com- Bibliografía

binación (2 correctores y 1 potenciador) elexacaftor/tezacaf-
tor/ivacaftor, indicado en una pauta combinada con compri- r Importante rr Muy importante
midos de 150 mg de ivacaftor en pacientes de 12 años en
adelante, con al menos una mutación F508del en el gen ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
CFTR. Se administrarán 2 comprimidos por la mañana de ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg y un ✔ Epidemiología
comprimido por la noche de ivacaftor 150 mg.
Hasta la fecha, los moduladores altamente eficaces son
ivacaftor y elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, con lo que el 75% ✔
1. r Cole PJ. Inflammation: a two -edged sword- the model of bron-
chiectasis. Eur J Respir Dis Suppl. 1986;147:6-15.
de los pacientes con FQ tienen tratamiento dirigido al defec-
to proteico. Las reacciones adversas más frecuentemente ob- ✔
2. rr Martínez-García MA, Maiz L, Olveira C, Girón RM, de la Rosa
D, Blanco M, et al. Normativa sobre la valoración y diagnóstico de
servadas son: presión torácica, tos, infección de las vías respi- las bronquiectasias en el adulto. Arch Bronconeumol. 2018;54(2):
79-87.
ratorias altas, congestión nasal, cefalea, mareo, dolor
abdominal, diarrea, aumento de las transaminasas y exantema.
✔
3. rr Maiz L, Baranda F, Coll R, Prados C, Vendrell M, Escribano A,
et al. Normativa del diagnóstico y el tratamiento de la afección res-
piratoria en la fibrosis quística. Arch Bronconeumol. 2001;37(8):
Todos los moduladores del CFTR son metabolizados a 316-24.
través del citocromo P450, por lo que se requiere un ajuste ✔
4. r Eraso IC, Sangiovanni S, Morales EI, Fernández-Trujillo L. Use
of monoclonal antibodies for allergic bronchopulmonary aspergillo-
de dosis en caso de coadministración con algún otro fármaco sis in patients with asthma and cystic fibrosis: literature review.
metabolizado por el mismo citocromo. La toma se ha de rea- Ther Adv Respir Dis. 2020;14:1753466620961648. doi: 10.1177/
1753466620961648.
lizar coincidiendo con la ingesta de comidas grasas, los com-
primidos no se deben fraccionar y está contraindicado el
✔
5. r Escribano A, Armengot M. Discinesia ciliar primaria. An Pediatr
Contin. 2013;11(1):38-45.
zumo de pomelo o naranja amarga durante el tratamiento ✔
6. rr Hill AT, Sullivan A, Chalmers J, De Soyza A, Elbornt JS, Floto
JA, et al. Thorax. 2019;74Suppl1:1-69. doi:10.1136/thoraxjnl-2018-
por sus interacciones. Estos tratamientos no se recomiendan 212463.
en la insuficiencia hepática moderada, aunque se podrían uti- ✔
7. r Martínez-García MA, de Gracia J, Vendrell M, Girón RM, de la
Rosa D, et al. Multidimensional approach to non-cystic fibrosis
lizar tras el ajuste posológico, o grave11,15,16. bronchiectasis: the FACED score. Eur Respir J. 2014;43:1357-67.
doi: 10.1183/09031936.00026313.
✔
8. rr Martínez-García MA, Maiz L, Olveira C, Girón RM, de la Rosa
D, Blanco M, et al. Normativa sobre el tratamiento de las bron-
Responsabilidades éticas quiectasias en el adulto. Arch. Bronconeumol. 2018;54(2):88-98.
✔
9. rr Polverino E, Goeminne PC, McDonnell MJ, Aliberti S, Marshall
E, Loebinger M, et al. European Respiratory Society guidelines for
Protección de personas y animales. Los autores declaran the management of adult bronchiectasis. Eur Respir J.
2017;50:1700629. Disponible en: https://doi.org/ 10.1183/13993003.
que para esta investigación no se han realizado experimentos 00629-2017.
en seres humanos ni en animales. ✔
10. r Salcedo Posadas A, Gartner S, Girón Moreno RM, García Novo
MD, eds. Tratado de fibrosis quística. 1ª ed. Madrid: Justim; 2012.
p. 41-47.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en ✔
11. r De Boeck K, Amaral MD. Progress in therapies for cystic fibrosis.
Lancet Respir Med. 2016;4(8):662-74.
este artículo no aparecen datos de pacientes.
✔
12. r Barrio Gómez de Aguero MI, García Hernández G, Gartner S.
Protocolo de diagnóstico y seguimiento de los pacientes con fibrosis
quística. An Pediatria. 2009;71(3):250-64.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de
✔
13. r Farrell PM, White TB, Ren CL, Hempstead SE, Accurso F, Deri-
chs N, et al. Diagnosis of cystic fibrosis: Consensus guidelines from
the cystic fibrosis foundation. J Pediatr. 2017;181:S4-S15.
pacientes.
✔
14. Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2020 Annual Data Report.
Maryland, 2021.
✔
15. r Girón RM, Diab L, Acosta C. Nuevos tratamientos en fibrosis
quística. Rev Patol Respir. 2017; 20Supl1:S113-S116.
Conflicto de intereses ✔
16. r Girón RM, García-Clemente M, Diab L, Martínez-Vergara A,
Martínez-García MA, Gómez-Punter RM. Treatment of pulmonary
disease of cystic fibrosis: A comprehensive review. Antibiotics.
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. 2021;10:486.

Medicine. 2022;13(66):3867-75 3875

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