FARMACOLOGÍA

© 2023 Sentire Taller S.A.S.

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Calle 1A sur #31-114 Medellín
[email protected] 1
 Guía de Farmacología
© del texto Juan Esteban Peláez Gómez, 2023
© del texto Carlos Rodríguez, 2023

© SentireTaller, 2023

ISBN 978-628-95885-2-1
Primera edición: agosto 2023

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 I. Generalidades de
farmacología
1. ¿Qué es la farmacología?
En esta ocasión, comenzamos hablando de mos las enzimas, que son catalizadores biológicos,
la farmacología y de sus generalidades, empezan- lo que logran es acelerar las reacciones químicas
do por la definición de qué es farmacología y luego que de otra manera ocurrirían muy lentamente; la
los aspectos fundamentales de farmacodinamia y mayoría de las enzimas son proteínas, también hay
farmacocinética. La farmacología, es la ciencia que ácido ribonucleico con función enzimática.
estudia las interacciones entre los fármacos y los
sistemas biológicos, incluyendo los efectos tanto En tercer lugar, se encuentran los canales ióni-
benéficos o terapéuticos como los efectos adver- cos, son proteínas de membrana que permiten el
sos. La farmacología como ciencia tiene unos prin- paso ya sea de aniones o cationes según el gradien-
cipios fundamentales que a continuación se van a te de concentración, estos pueden ser activados
revisar y a dividir. Los primeros relacionados con la por ligantu, en tal caso se consideran receptores o
farmacodinamia y los segundos relacionados con la pueden ser activados por voltaje. En cuarto lugar,
farmacocinética. Por ende, el primer principio fun- tenemos los transportadores, que son proteínas
damental, es que todo fármaco tiene por lo menos de membrana que mueven sustancias a través de
un blanco molecular, puede tener varios, pero por esta, utilizando un gradiente de concentración, ya
lo menos un blanco molecular con el cual debe in- sea directo o indirecto; puede haber cotransporte
teractuar para generar su efecto. Lo cual indica que cuando se mueven dos sustancias en la misma di-
debe generar un cambio en ese sistema biológico; y rección, y contratransporte, que ocurre cuando sale
segundo, esos efectos, esos cambios, van a depen- una sustancia e ingresa otra, en algunos casos hay
der de la localización y la función que tenga el blan- consumo de energía de ATP, en el caso de las ATP
co molecular. asas.

1.1 Principios En quinto lugar, se encuentran las proteínas es-

tructurales, para diferenciarlas de las proteínas fun-
fundamentales cionales mencionadas anteriormente; por ejemplo,
tenemos las proteínas del citoesqueleto, como la
Entre los blancos moleculares de los fárma- tubulina, o las proteínas involucradas en la contrac-
cos, tenemos en primer lugar los receptores, que ción muscular, como la actina y la miocina. En sexto
más adelante se detallarán, los cuales son proteínas lugar, tenemos los ácidos nucleicos, como blanco
involucradas directamente en la señalización intra molecular directo de algunos fármacos. Algunos in-
e intracelular¸ ese es el requisito fundamental, son teractúan con el DNA y otros con los RNA. Séptimo,
proteínas de señalización. En segundo lugar, tene- tenemos los lípidos, estos incluyen los fosfolípidos
de la membrana y los esteroles, principalmente el

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colesterol. Y una última categoría de otros poten- ellos, causando daño o ruptura lo cual es el ejemplo
ciales blancos moleculares, entonces tenemos que de los agentes alquilantes, que se unen de manera
hay fármacos que pueden ser blancos moleculares covalente al DNA y le causan ruptura y un efecto ci-
de otros, proteínas solubles, por ejemplo, las cito- totóxico; con respecto a los RNA, tenemos un grupo
quinas y mediadores endógenos también como las de fármacos que son los oligonucleótidos antisenti-
hormonas. Pueden ser a su vez blancos moleculares do, que son fragmentos de RNA complementarios,
de fármacos. al RNA mensajero se unen a este e inducen su de-
gradación, llevando a que la proteína que iba a ir
codificada no se produzca.
1.2 Mecanismos de
De este modo, con los lípidos tenemos fármacos
acción en los fármacos que van a interactuar ya sea con el colesterol u otros
esteroles, o con los fosfolípidos y van a causar poros
De acuerdo con esta división de los potencia- y a desestabilizar la membrana. Este mecanismo de
les blancos moleculares de los fármacos, se puede acción se da principalmente con algunos antibió-
observar cuáles son los mecanismos de acción ge- ticos y antifúngicos. en el grupo de otros blancos
nerales de los fármacos sobre estos blancos mole- moleculares, se cuenta con un mecanismo, una in-
culares. En los receptores, los fármacos pueden ser teracción directa entre el medicamento del blanco
agonistas o antagonistas, más adelante se podrá molecular; es el caso, por ejemplo, de las reacciones
evidenciar; el agonismo es un fármaco que activa ácido-base, los fármacos antiácidos con el ácido
el receptor, mientras que un antagonista es un fár- clorhídrico del estómago o de manera creciente an-
maco que lo bloquea. Por esto los términos agonis- ticuerpos dirigidos contra blancos específicos que
mo y antagonismo se van a emplear para referirnos los van a inactivar por esa interacción directa antí-
a los receptores. Asimismo, se tenían las enzimas geno-anticuerpo.
como blanco molecular. Sobre estas, la mayoría de
fármacos van a ejercer un efecto de inhibición, son El tercer principio fundamental de la farmacolo-
inhibidores enzimáticos y en algunos casos muy gía, es que existe una relación entre la concentra-
puntuales tenemos algunos fármacos que activan ción y el efecto, o la concentración y la respuesta
enzimas. También, se cuenta con fármacos que van que es usualmente gradual, lo cual indica que es
a abrir o a cerrar los canales iónicos, activando o progresiva, se va incrementando gradualmente,
bloqueando ese paso de sustancias por el gradien- pero no necesariamente es lineal. En algunos casos
te de concentración. es lineal, en otros casos no lo es, aquí radica la im-
portancia del estudio de esta relación entre la con-
centración-efecto, que es la farmacodinamia.
Con respecto a los transportadores, se tienen
medicamentos que inhiben o bloquean su función,
para el caso de las proteínas estructurales se tienen
fármacos que activan o bloquean estas proteínas,
por otro lado, con los ácidos nucleicos, existen
medicamentos que interactúan directamente con

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 garítmica, se emplea el logaritmo natural o logarit-
1.3 Curvas dosis - efecto mo base 10, y en el eje Y se evidencia el efecto. Al
o concentración transformar la concentración a escala logarítmica
adquiere una forma sigmoidea, con una fase inicial
– efecto más aplanada, una zona media lineal y un efecto
máximo donde la curva sea plana.

Por esto es importante exponer las curvas

dosis – efecto o concentración – efecto, las prime-
ras son las curvas graduales, estas curvas entonces
van desde una mínima hasta una máxima eficacia y
se derivan de un solo sujeto, entendemos su objeto
como una célula aislada, un órgano, un sistema o
un individuo. Para diferenciarlo de las curvas cuan-
tales o poblacionales, es necesario establecer que,
las curvas cuantales o poblacionales sólo miran un Figura 01

efecto puntual, no todo el rango de efectos como

las curvas graduales. En este caso la palabra cuan-
tal se deriva del inglés quantal y se refiere a que es
una respuesta todo o nada, sí o no, y se deriva de un 1.3.2 Ecuación de hill
conjunto de individuos, de una población.
La mayoría de los fármacos van a tener este
1.3.1 Curvas graduales. comportamiento sigmoideo al poner la concentra-
ción en escala logarítmica, este tipo de curvas en-
tonces se describen con la conocida ecuación de
Hill. Esta es la ecuación Fig. 02, tiene igual al efecto
Se pueden observar las curvas graduales, ve-
máximo, es decir, la máxima eficacia del medica-
mos a la izquierda una curva en el eje X la cual posee
mento por la dosis, que es la D, o también podría
la concentración, en el eje Y se refleja la respuesta o
expresarse en términos de concentración, elevado
efecto, la curva está en escala aritmética, usualmen-
a la N, siendo la N la pendiente de la curva en la re-
te en la respuesta a los fármacos, cuando se expre-
gión media, dividido, la dosis efectiva 50 o concen-
sa de esta manera se observa una curva parabólica
tración efectiva 50 que como su nombre lo dice es la
con una fase inicial muy vertical y luego se aplana
dosis o concentración que produce el 50% del efec-
cuando se alcanza el efecto máximo; sin embargo,
to máximo, elevado también a la pendiente más la
se utiliza más la escala logarítmica, transformando
dosis o concentración a la pendiente; en esta ecua-
la concentración a escala logarítmica pasamos de
ción los parámetros que se tienen son tales como,
tener una parábola a una sigmoide, que es lo que
el EMAX: que se refiere al efecto máximo, y es un
vemos en la Figura 01 en la curva de la derecha, en
indicador de la eficacia del medicamento, la capaci-
el eje X se tiene la concentración pero en escala lo-
dad de generar su efecto, también, el ED50: que es
la dosis efectiva 50, es un indicador de la potencia,

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es decir, que cantidad de fármaco se requiere para Se puede observar en la Fig. 04 la potencia, se
lograr la mitad de su efecto máximo y por último, la tiene el fármaco X y el fármaco Y, ambos son igual-
N o pendiente: que es la inclinación de esa región mente efectivos, se establece que el Emax de am-
media de la curva y nos va a hablar de la sensibili- bos fármacos se acerca al 100%, pero varían en
dad de la relación dosis o concentración-efecto. la ED50 o S50. En este caso el fármaco X requiere
menos cantidad de medicamento para producir la
mitad de su efecto máximo comparado con el fár-
maco es más potente. En este caso X y Y son igual-
mente efectivos, pero el fármaco X es más potente,
es decir, que se requiere menos fármaco para lograr
la mitad del efecto máximo.

Figura 02

Se pueden observar Fig. 03 dos fármacos con di-

ferente eficacia. El fármaco X, tiene un Emax cerca-
no al 100% y el fármaco Y, un Emax cercano al 50% Fig. 04
el parámetro que nos define la eficacia es el Emax,
y en este caso podemos concluir que el fármaco X
es más eficaz que el fármaco Y, basado entonces en
ese parámetro Emax. El tercer parámetro es la sensibilidad que da la
pendiente, es la inclinación en la región media de
la curva que se tiene cuando esa pendiente es muy
vertical, muy empinada quiere decir que peque-
ños cambios en la concentración generan grandes
cambios en el efecto, ahí se evidencia que es una
relación dosis-efecto muy sensible; en cambio hay
otros fármacos que tienen una pendiente muy hori-
zontal, muy aplanada, y en estos casos se requieren
grandes cambios en la concentración para poder
observar algún cambio en el efecto. Por ende, eso
nos indica que el medicamento tiene poca sensibi-
Fig. 03 lidad, en su relación de dosis efecto, y el parámetro
del fenómeno de Hill que nos habla de la sensibili-
dad es la pendiente.

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 centaje de individuos van logrando el efecto de-
seado a medida que aumenta la concentración.
Se puede observar que finalmente en este caso se
logra el efecto en el 100% de los individuos a una
concentración de 20 miligramos litro, es decir, esta
sería acumulada, pero se puede ver cada concen-
tración o dosis qué porcentaje de individuos logran
el efecto y en este caso la mayoría de los medica-
mentos van a tener un comportamiento gaussiano,
lo que indica que sigue una distribución gaussiana
o normal donde la mayoría de los individuos van a
responder en la región del promedio en el centro
Fig. 05 de la curva, pero habrá algunos individuos muy
sensibles que responden a dosis mucho más bajas
y otros individuos muy resistentes que requieren
concentraciones o dosis muy altas para lograr el
efecto.
1.4 Curvas cuantuales o
Es por esto, que esta curva nos permite estimar
poblacionales. la variación interindividual y también nos permite
estimar la potencia. Tenemos que en la Fig.06 se
En cuestión de las curvas cuantales o pobla- puede calcular la dosis efectiva 50, entendida como
cionales, estas van a medir un efecto puntual en un la dosis o concentración que produce el efecto de-
conjunto de individuos, este efecto es todo o nada, seado en la mitad de los individuos. Ya que es la
sí o no; es el fármaco bajo la presión sistólica 20 mi- forma de estimar la potencia del fármaco a partir
límetros de mercurio, sí o no, bajo el colesterol LDL de una curva poblacional, y se pueden medir tan-
un 50%, sí o no. Mejoró los síntomas, sí o no. A di- to efectos terapéuticos, lo cual se puede entender
ferencia de las anteriores, que son graduales desde como dosis efectiva, pero también puede causar
mínimo a máximo efecto, acá tenemos un efecto efectos tóxicos o incluso letales.
puntual, esto nos va a permitir, como se deriva de
un conjunto de individuos, estimar la variación in-
terindividual en la respuesta a los fármacos.
En la Fig.05 se puede evidenciar un ejemplo de
una curva cuantalo poblacional, en el eje X tene-
mos la concentración, en el eje Y viene la diferencia
con las curvas graduales, tenemos el porcentaje de
individuos que responden, que logran ese efecto
puntual, se puede hacer de manera acumulativa va
a ir finalmente de 0 a 100.

Por lo cual, lo que se va hacer es sumar qué por-

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 fórmula, índice terapéutico igual a dosis letal o tóxi-
ca a 50 dividido la dosis efectiva 50 y mientras ma-
yor sea este número más seguro es el fármaco, por
ejemplo, si nos da 10 quiere decir que la dosis letal
o tóxica es 10 veces mayor que la dosis efectiva y se
consideraría un fármaco seguro, en consecuencia,
mientras más pequeño sea este valor y más se acer-
que a 1, quiere decir que el fármaco es de mayor
cuidado, potencialmente más tóxico.

Fig. 07

Fig. 06

Habitualmente, es ahí donde se consideran los

fármacos de índice terapéutico amplio o índice te-
La potencia, se estima con el ED50, que son do- rapéutico estrecho. En la Fig. 08, se establece una
sis; estas producen el efecto deseado en la mitad de curva de eficacia de un agente, en este caso es una
los individuos, pero se puede estimar también la, benzodiazepina, y el efecto puntual que se evalúa
por ejemplo, la dosis efectiva 99, que es la que logra es la hipnosis que causa o no inducen o no sueño.
el efecto en el 99% de los sujetos o pacientes, con En ella se tiene la dosis en microgramos por kilo que
respecto a la toxicidad, también se puede estimar con 100 microgramos kilo se logra el efecto hipnó-
la dosis tóxica 50, que sería la dosis letal 50, esta se tico en la mitad de los individuos, pero para lograr-
deriva muchas veces de estudios en animales, que lo en el 100% requerimos de 200 microgramos por
es la dosis con un efecto letal para la mitad de los kilo. En la curva verde se tiene, lo que sería el efecto
individuos y con estos valores dosis letal o tóxica 50 letal, la dosis letal 50 sería 400 microgramos kilo y
y dosis efectiva 50 se puede calcular el índice tera- se pueden calcular entonces el índice terapéutico.
péutico. Dosis letal 50, 400 dividido la dosis efectiva 50, 100
lo que refiere al índice terapéutico es de 4. Es un
Asimismo, el índice terapéutico es la relación en- medicamento de índice terapéutico estrecho. La
tre la dosis letal o tóxica a 50 y la dosis efectiva a 50, dosis letal es solo 4 veces la dosis efectiva.
lo que indica qué tan seguro es el medicamento. La

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 Al analizar en la curva, se sobreponen incluso en
algún punto, se evidencia que la dosis letal 1, que 2. Receptores
sea la dosis que mata por lo menos el 1% de los in-
dividuos está todavía dentro de la curva de la efica- 2.1 Receptores
cia y es menor a la dosis efectiva 99, es decir, que si
se pretende lograr un efecto hipnótico en todos los
sujetos ya habría algo de letalidad, por lo tanto, no Dentro del grupo de blancos moleculares de
se pueden utilizar concentraciones o dosis en este los fármacos, uno de los más importantes son los
rango. Esto se ve reflejado en el índice terapéutico receptores, por eso la definición oficial de recep-
de 4 que indica que el índice terapéutico es estre- tor de la Unión Farmacológica Internacional, son:
cho pequeño y que con sólo 4 veces más de la do- las macro moléculas involucradas directa y especí-
sis se logra o se produce un efecto letal comparado ficamente en la señalización química intra e inter-
con el efecto terapéutico buscado. celular, y la combinación o unión de una hormona
neurotransmisor o fármaco con su receptor inicia
un cambio en la función celular. Inicialmente se
utilizaban de manera sinónima los término recep-
tor y blanco molecular, pero hoy en día el término
receptor lo reservamos para este tipo de blancos
moleculares que son proteínas involucradas en la
señalización inter e intracelular.

2.1.1 Tipos de receptores

Los receptores se pueden dividir o clasificar

en 5 tipos. En primer lugar, tenemos los receptores
intracelulares, por lo cual el receptor está en el cito-
plasma; estos son receptores para sustancias lipo-
solubles que se deben difundir a través de la mem-
brana, se unen al receptor, lo activan y este receptor
es un factor de transcripción que viaja al núcleo y
modifica la expresión genética, ya sea activando o
suprimiendo la expresión de genis. Los demás son
Fig. 08 receptores de membrana. Se tienen los receptores
enzimáticos que son como tal la misma proteína
funciona como receptor con un dominio o un sitio
de unión azul ligando y un dominio enzimático que
usualmente es una quinaza, es decir, una enzima
que fosforila un sustrato interno.

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 En algunos casos, el receptor como tal es la mis- 2.2 Interacciones
ma enzima o en otros puede estar asociado con una
enzima, como se puede observar en la Fig. 09, se fármaco receptor
encuentra la proteína de membrana con el domi- ¿Qué tipo de interacciones se dan entre los
nio de unión al ligando y en la cara citoplasmática fármacos y los receptores? La primera interac-
se asocia con otra proteína que viene a ser la enzi- ción es el agonismo. ¿Qué quiere decir agonismo?
ma también usualmente una quinaza, lo que indica Que el fármaco se une al receptor activando la vía
que, una enzima que va a fosforilar diferentes sus- de señalización. Puede ser completo, cuando pro-
tratos. En cuarto lugar, los canales biónicos activa- duce una activación del 100% en ese sistema, o
dos por ligando, tienen un sitio de unión a su ligan- puede ser parcial cuando la activación que causa el
do que induce entonces la apertura del canal y se fármaco es menor al 100% de la actividad del sis-
da un movimiento de aniones o cationes según el tema. Existe otro tipo especial de agonismo que se
gradiente de concentración y la carga eléctrica. En denomina agonismo inverso, el cual se retoma más
quinto lugar, se encuentra uno de los grupos más adelante y es la reducción de la actividad intrínseca
grandes que son los receptores acoplados a proteí- del receptor. Asimismo, entra este punto que debe
nas G, en ese caso el receptor está en la membra- ser un receptor con actividad intrínseca y lo que
na, tiene un sitio de reconocimiento a su ligando y hace el agonista inverso, es disminuir o reducir esa
cuando se une el ligando el receptor activa un con- actividad. ¿Cómo se ven los agonistas completos y
junto de proteínas denominadas proteínas G que a parciales en las curvas dosis o concentración-efec-
su vez van a generar segundos mensajeros que van to? En la Fig. 10 se puede observar una curva donde
a finalmente modificar la función celular. Son uno en el eje X está la concentración en escala logarít-
de los grupos más grandes de receptores. mica, por eso las curvas son sigmoideas y en el eje
Y tenemos la respuesta, o el efecto de 0 a 1. El ago-
nista parcial entonces va a producir un efecto o una
activación menor al 100% es la que se encuentra en
la parte inferior, mientras que el agonista completo
en inglés full agonist va a producir una actividad o
un efecto que es el 100% de ese sistema. Esa sería
la diferencia entre el agonista parcial y el agonista
completo.

FIG. 09

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 el agonista parcial lo que va a hacer es que va a ir
desplazando el agonista completo, lo que se puede
evidenciar en la curva azul de la Fig. 11 inicialmente
el agonista completo está causando la actividad al
100% de los receptores, por ende, a medida que se
va aumentando el agonista parcial, este va siendo
desplazado del receptor y se perdiendo el efecto,
hasta que eventualmente lo saca del todo.

No obstante, como el agonista parcial tiene efec-

to, se observa a medida que se desplaza el agonis-
ta completo y de la misma manera se evidencia el
efecto del agonista parcial. Por eso la respuesta to-
tal o combinada es la que se refleja en la curva roja.
Fig. 10
Inicialmente había una actividad del 100% del ago-
nista completo, pero al final cuando ya se examina
el agonista parcial con su efecto que es menor, se
entiende una disminución en la actividad de este
2.2.1 Agonistas parciales sistema. Entonces si se da el agonista parcial solo
o en caso de que no haya un agonista completo de
Los agonistas parciales, por definición cau- base, habrá una activación parcial del sistema; pero
san una activación menor al 100%, pero su efecto en caso que haya un agonista completo de base, lo
final va a depender de si están solos o si en el me- que se observa al incluir un agonista parcial es una
dio hay un agonista completo, que usualmente es reducción del sistema, eso permite modular la acti-
el ligando natural del receptor. Por consecuencia, vidad de los sistemas con los agonistas parciales. En
en ausencia de agonista completo o endógeno, caso de que el sistema esté hipoactivo, los agonistas
estos fármacos van a activar el sistema, pero a un parciales incrementan la actividad, en caso de que
grado menor al 100% por definición. Pero si hay un el sistema esté hiperactivo por ese agonista com-
agonista completo endógeno, el agonista parcial va pleto endógeno los agonistas parciales lo que ha-
a competir con el agonista endógeno y finalmen- cen es disminuir la actividad del sistema y ahí pues
te lo que se puede observar es una reducción en la utilidad y la aplicación de los agonistas parciales.
la actividad del sistema. Gráficamente, el agonista
parcial solo tendría este comportamiento. En la Fig.
11 se observa que va a medida que va aumentando
la concentración va aumentando el efecto, pero su
efecto máximo es menor al 100% por ser un agonis-
ta parcial. Sin embargo, si en el sistema, en el orga-
nismo, hay un agonista completo de base, el ligan-
do endógeno natural de ese receptor; por lo cual,

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15
 Naturalmente, su efecto va más allá de simple-
mente bloquear el receptor y no permitir que la his-
tamina lo active, sino que estos receptores tienen
actividad intrínseca terminan reduciendo esa acti-
vidad.

2.2.3 Antagonismo
farmacológico (bloqueo
del receptor)
Ahora bien, el antagonismo farmacológico es
Fig. 11 el bloqueo del receptor, el fármaco se une al recep-
tor y no permite que el ligando natural o agonista
natural lo active, puede ser competitivo, entonces
cuando el fármaco compite con el ligando endó-
geno o puede ser no competitivo. Por lo cual, pue-
de ser ortoestérico cuando el fármaco se une en el
2.2.2 Agonismo inverso. mismo sitio del ligando natural o alostérico se une
en otro sitio diferente. Según la interacción puede
Este tipo especial de agonismo, que es el ser reversible cuando el fármaco se desprende del
agonismo inverso solo aplica a receptores que tie- receptor o puede ser irreversible en algunos casos
nen actividad intrínseca, son receptores que están por ejemplo cuando se forma un enlace covalente
señalizando en ausencia de ligando o una fracción entre el fármaco y el receptor.
de los receptores se activa de manera espontánea
en ausencia de ligando, en eso consiste la actividad 2.2.4 Antagonismo no
intrínseca y los agonistas inversos lo que hacen es
reducir esta actividad, por eso, los agonistas inver- competitivo
sos producen una mayor reducción en la actividad Este tipo especial de agonismo, que es el
de un sistema que los antagonistas que veremos agonismo inverso solo aplica a receptores que tie-
a continuación los antagonistas simplemente blo- nen actividad intrínseca, son receptores que están
quean el receptor y no permiten que lo estimule o señalizando en ausencia de ligando o una fracción
lo active su agonista. En cambio, el agonista inver- de los receptores se activa de manera espontánea
so, en aquellos receptores con actividad intrínseca, en ausencia de ligando, en eso consiste la actividad
no solo bloquea el receptor, sino que disminuye la intrínseca y los agonistas inversos lo que hacen es
actividad intrínseca. Entonces hay finalmente una reducir esta actividad, por eso, los agonistas inver-
mayor supresión en la actividad de ese sistema. los sos producen una mayor reducción en la actividad
antihistamínicos H1 como la loratadina, la cetirici- de un sistema que los antagonistas que veremos
na, en realidad son agonistas inversos. a continuación los antagonistas simplemente blo-

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16
quean el receptor y no permiten que lo estimule o
lo active su agonista. En cambio, el agonista inver-
so, en aquellos receptores con actividad intrínseca,
no solo bloquea el receptor, sino que disminuye la
actividad intrínseca. Entonces hay finalmente una
mayor supresión en la actividad de ese sistema. los
antihistamínicos H1 como la loratadina, la cetirici-
na, en realidad son agonistas inversos.

Fig. 13

2.2.5 Modulación
alostérica
Cabe resaltar, con respecto a la modulación
Fig.12 alostérica, a la interacción alostérica, lo que se quie-
re decir, es que el fármaco actúa o se une en un sitio
diferente al del agonista obligando natural, por lo
que puede haber un antagonismo alostérico; que
En el caso de los antagonistas no competitivos, se puede generar tal cual como la curva de los an-
por ejemplo en la Fig. 13, se unen de manera co- tagonistas no competitivos; debido a que se une
valente al receptor, entonces ya no hay forma de en un sitio diferente, no hay competición, y como
despegarlo, no hay competición, lo que se observa resultado se va perdiendo eficacia. En cambio, tam-
en las curvas es que se va perdiendo eficacia, cada bién hay algunos casos de potenciación alostérica,
vez a medida que se aumenta la concentración del donde la unión del fármaco aumenta la respuesta
antagonista, la eficacia va cayendo hasta que even- del receptor a su ligando y lo que se logra compren-
tualmente se puede perder por completo y como es der en esos casos, es que la curva por un lado man-
no competitivo o irreversible no hay forma de ven- tiene la eficacia máxima, pero se va haciendo cada
cer este antagonismo por más agonista que sea el vez más potente, es decir, se requiere cada vez me-
griego. De esta forma, la curva va cayendo y pierde nos ligando agonista para generar el efecto. En ese
eficacia. En algunos casos se habla de antagonismo caso hablaríamos de una potenciación alustérica.
pseudo irreversible cuando la unión sí se puede, el
fármaco sí se puede despegar, pero es muy lento, se
queda mucho tiempo, en la práctica y se comporta
como si fuera irreversible.

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 anticuerpo dirigido a un blanco como el factor de
necrosis tumoral α, donde se da la unión del anti-
cuerpo con su blanco y esto no le permite actuar.
A causa de que es una interacción directa antíge-
no-anticuerpo.

Además, se tiene un último tipo de antagonismo

que es el antagonismo fisiológico, en este caso se
busca contrarrestar el efecto de un sistema activan-
do otro sistema que tiene efecto opuesto. Por ejem-
plo, se observa la hiperactividad simpática, en lugar
de antagonizar el sistema simpático, dando un fár-
maco que active el sistema parasimpático, que tie-
ne entonces efecto opuesto.

Otro ejemplo, donde se evidencia una intoxica-

ción por antagonistas β-adrenérgicos, el paciente
está con bradicardia, porque tiene ocupados los re-
ceptores β-cardíacos, y lo que se hace, en lugar de
Fig. 14 dar un agonista β adrenérgico es emplear el gluca-
gón que también tiene receptores en el corazón y
tiene un efecto inotrópico positivo. Por consecuen-
cia se estará por otra vía de señalización, contrarres-
tando el efecto en este caso de los β bloqueadores.
Entonces consiste en el antagonismo fisiológico en
2.3 Antagonismo emplear otro sistema con efecto opuesto y de esta
manera contrarrestar entonces un efecto determi-
químico o por nado.
anticuerpos 3. Farmacocinética
Dentro de este orden de ideas, se reconoce
otros dos tipos de antagonismo en los cuales no 3.1 Principios
hay un receptor o no se actúa directamente sobre
el receptor; se considera, el antagonismo químico fundamentales
por anticuerpos, el cual es una inactivación direc- El cuarto principio fundamental de la farma-
ta sin participación de los receptores, por ejemplo, cología, es que existe una relación entre la dosis
la reacción ácido-base entre el ácido clorhídrico administrada y la concentración que se alcanza en
y el hidróxido de aluminio, o cuando se tiene un los distintos compartimientos del organismo, el es-
tudio de esta relación entre el tiempo o cómo va-

FARMACOLOGÍA
18
ría en el tiempo la concentración, es el campo de de tantos miligramos administrados, ¿qué fracción
estudio de la farmacocinética. La farmacocinética alcanza la circulación sistémica? La absorción, tam-
también se entiende como el estudio del proceso bién depende de varios factores. Uno de ellos es si
LADME, L-A-D-M-E, la L de liberación, la A de absor- la sustancia es un ácido o una base débil. Para la ab-
ción, la D de distribución, la M de metabolismo y la sorción, los fármacos deben atravesar usualmente
E de excreción. Por ende, es el estudio del proceso las membranas celulares que son lipídicas.
liberación, absorción, distribución, metabolismo y
excreción, aunque estos dos últimos puntos, meta- Se ha verificado que, las formas liposolubles se
bolismo y excreción, también se denominan como van a absorber mejor que las hidrosolubles; como
eliminación, que es terminar la acción del fármaco. la mayoría de fármacos son ácidos o ácidos débi-
les, el pH va a afectar qué proporción de fármaco
es hidrosoluble y qué proporción es liposoluble. En
3.2 Liberación el caso de los ácidos débiles, a pH ácido predomi-
na esta forma protonada sin carga, la cual, es una
En primer lugar, la liberación; la liberación forma no polar, no cargada, que es liposoluble y se
aplica solo a medicamentos que son sólidos y va a absorbe bien a través de membranas lipídicas, de
depender entonces de la forma farmacéutica, si es esta manera, los ácidos débiles a pH ácido predomi-
una tableta, una cápsula o un polvo, va a depender nan en su forma liposoluble, mientras que pH alca-
de la hidrosolubilidad a pH fisiológico, en este caso lino, se disocian y se cargan de esta forma cargada
la tableta, o la cápsula, o el polvo va a llegar a los lí- o polar es hidrosoluble y ya no atraviesa fácilmente
quidos gástricos y a los líquidos intestinales, la libe- las membranas lipídicas. Lo contrario ocurre con las
ración del fármaco va a depender de qué tan hidro- bases débiles, a pH acido predomina la forma polar
soluble es a pH fisiológico y esto depende entonces o cargada que es hidrosoluble, pero a pH alcalino
de si es un ácido o una base débil. También afecta pierde el protón, queda no protonado, no polar, en
el hecho de que sea el fármaco en su forma libre o este caso es la forma liposoluble. Es por ello, que las
sea alguna sal y va a depender del tamaño de las bases débiles se absorben mejor si estamos en pH
partículas presentes o en esa forma farmacéutica alcalino en el cual va a predominar la forma liposo-
y a la presencia o no de una cubierta entérica que luble.
depende del pH y en este caso es resistente al ácido
gástrico, pero permite la liberación al pH intestinal Además, si la sustancia es un ácido, una base
que es más alcalino. débil, a qué pH se encuentra la absorción, esto va
a afectarse por la vía de administración. Entonces,
3.2.1 Absorción en el caso de la vía intravenosa no hay absorción
porque el fármaco se aplica directamente en el
En segundo lugar, la absorción se define como compartimiento central o en la circulación, mien-
el paso del fármaco desde el sitio de administración tras que cuando se da un fármaco por vía oral, tiene
hacia la circulación sistémica o el compartimiento que atravesar el epitelio del tracto gastrointestinal,
central, y se mide con un parámetro que es la bio- cuando se administra intramuscular, se tiene que
disponibilidad; conocida como F de fracción, la cual difundir desde el músculo hacia los capilares, etc.
es la fracción del fármaco o la cantidad de fármaco En efecto, lo anterior se va a ver afectado por el área
administrado que alcanza la circulación sistémica; de la superficie de absorción, el órgano con mayor

FARMACOLOGÍA
19
área de absorción es el intestino delgado y es el si- del 40%, por lo cual, es metabolizada en gran parte
tio donde se van a absorber la mayoría de fármacos en ese primer paso, se absorbe el intestino delgado,
que se dan por vía oral. En este punto, es impor- llega a la circulación portal, llegando al hígado y an-
tante el grosor del epitelio, por lo cual, el intestino tes de poder pasar a la circulación sistémica, sufre
tiene una sola capa de células, que es un epitelio un importante metabolismo.
muy delgado que favorece la absorción, versus por
ejemplo la boca, el esófago o el estómago que son Hay fármacos que tienen aún mayor metabolis-
epitelios de múltiples capas. mo desde el primer paso, por ejemplo el propanolol
sólo llega a la circulación sistémica el 25%, la mela-
Entonces eso hace que la absorción sea mucho tonina llega el 10%, como resultado, esto tiene un
menor en estos sitios, se afecta por el flujo sanguí- metabolismo de primer paso cercano al 90% y en
neo en el sitio de absorción. Por ejemplo, una in- el caso de los nitratos como la nitroglicerina, la bio-
yección en el tejido celular subcutáneo, en el tejido disponibilidad es muy baja porque tienen un gran
adiposo, que es un tejido poco perfundido, usual- metabolismo de primer paso; en cuanto a la nitro-
mente va a ser una absorción lenta, mientras que, glicerina solo del 1%, lo que llega a la circulación
en un músculo esquelético, mejor perfundido, va sistémica y en esos casos es necesario optar por
a ser más rápido. También va a depender si en ese otras vías de administración, un ejemplo, la vía su-
epitelio, a través del cual el fármaco se absorbe, hay blingual o directamente la vía intravenosa.
bombas de flujo, proteínas de expulsión que van a
devolver, por ejemplo, a la luz del intestino, fárma-
cos que se han absorbido. 3.2.3 Distribución
Por lo tanto, la siguiente letra del proceso LAC-
3.2.2 Metabolismo ME es la distribución, la cual, es el paso del fármaco
desde el compartimiento central hacia los compar-
hepático de primer timientos periféricos; para esto tiene que atravesar
paso el endotelio y se va a ver afectado por el tipo de
endotelio. Se tiene que hay endotelios continuos
En este caso de fármacos administrados por vía como el tejido conectivo que limitan bastante el
oral, se debe que tener en cuenta el metabolismo paso de los fármacos, también endotelios fenes-
hepático de primer paso; considerando que, todo lo trados, los cuales son mucho más laxos que van a
que se absorba desde el intestino delgado llega a la permitir un mayor paso de sustancias, un ejemplo
circulación portal y pasa por el hígado antes de lle- en las glándulas endocrinas del intestino y en los
gar a la circulación sistémica. En algunos casos, con glomérulos, ya que, tenemos en otros órganos en-
fármacos específicos, el hígado los puede metabo- dotelios mucho más laxos y amplios, como son los
lizar en ese primer paso, y de esta manera reducir endotelios sinusoidales en órganos como el vaso, el
la biodisponibilidad, es decir, la fracción que alcan- hígado y la médula, que incluso permiten el paso
za la circulación sistémica, entonces, ¿Qué fárma- de células a través del endotelio.
cos tienen alto metabolismo de primer paso? Para
ejemplificar, la morfina tiene una biodisponibilidad Adicionalmente al tipo de endotelio, también

FARMACOLOGÍA
20
se puede afectar esta distribución por barreras es- la cual, también se llama orosomucoide, que es un
pecíficas, la más importante es la barrera hema- poco más pequeña que la albúmina. Se tiene aquí
toencefálica que va a limitar muchísimo el paso de la concentración plasmática normal, por lo cual,
sustancias al sistema nervioso central y otro factor también es un poco menor a la albúmina.
adicional que es la unión a las proteínas plasmáti-
cas. Debe señalarse, que para pasar la barrera ama- Al mismo tiempo, el punto clave, es que a estos
toencefálica, el fármaco tiene que tener algunas van a unir los fármacos que son bases débiles, como:
características; primero tiene que ser una molécu- los β-bloqueadores como el propanolol , antidepre-
la pequeña, con un peso molecular de hasta 400 sivos tricíclicos como la imipramina, o anestéricos
Daltons, es muy importante que sea liposoluble locales como la lidocaína, donde se evidencian la
porque en este endotelio las células están firme- importancia de la unión a las proteínas es que solo
mente unidas, no hay paso intercelular, sino que se el fármaco libre, es decir, el que no está unido, se
tiene que difundir a través de la célula como tal y puede difundir a través de membranas y puede lle-
eso sólo se logra si es una sustancia liposoluble y gar a su blanco molecular.
además que no sea sustrato de la glicoproteína P,
que es una bomba de expulsión presente en este De esta forma, solamente el fármaco libre se ex-
endotelio, que devuelve a la circulación sustancias creta por los órganos de eliminación, con base a que,
que se absorben. En caso de inflamación, cuando los principales son el riñón y el hígado, por lo tanto
hay una meningitis o una encefalitis, esas uniones la unión a proteínas, si es muy alta, va a mantener el
endoteliales se relajan, aumenta la permeabilidad fármaco en la circulación sistémica y va a reducir el
y hay fármacos que normalmente no pasan la ba- volumen de distribución, lo cual disminuye la depu-
rrera como las penicilinas; en caso de meningitis, sí ración; mencionamos que solo las moléculas libres
pasan y alcanzan concentraciones terapéuticas, en son eliminadas por los órganos como el hígado y el
caso de que el fármaco no pase o alcance concen- riñón, puesto a que, si hay una alta unión a proteí-
traciones muy bajas, se puede recurrir a inyectar el nas, disminuye esa depuración, y en algunos casos
fármaco directamente a través de la vía intratecal. esto contribuye a que se prolongue la vida media,
que es el caso del antibiótico ceftriaxona que tiene
Por un lado tenemos las barreras, por el otro lado una alta unión al albumina superior al 95% y esta
como factor determinante de la distribución está la unión funciona como un reservorio que le prolon-
unión a proteínas y se da principalmente a dos, la ga la vida media y permite administrarlo una o dos
albúmina y la glicoproteína ácida α-1; la albúmina veces al día, versus, tres a cuatro veces al día como
es una proteína sintetizada en el hígado de larga ocurre con las demás cefalosporinas.
vida media, 17 a 18 días, fisiológicamente une com-
puestos como las bilirubinas, ácidos grasos libres,
algunas hormonas y farmacológicamente, va a unir
fármacos que son ácidos débiles como se eviden-
cia en los alicilatos, algunas penicilinas y cefalospo-
rinas según las características físico-químicas del
fármaco, puesto que, va a tener un porcentaje de
unión a la albúmina, la otra proteína importante a
la unión del farmaco es la glicoproteína ácida, α-1;

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 parámetro del volumen de distribución va a servir
3.2.4 Volumen de para saber dónde se encuentra principalmente el
distribución fármaco, si en el compartimento central o en los te-
jidos periféricos y esto va a tener un impacto impor-
Para evaluar o cuantificar la distribución de tante en el tiempo que el fármaco va a permanecer
los fármacos, se tiene un parámetro que es el volu- en el organismo.
men de distribución. El volumen de distribución va
a relacionar la cantidad de fármaco administrado,
es decir, la dosis con la concentración plasmática 3.2.5 Metabolismo
que se obtiene inmediatamente después, a esto
se denomina como la concentración plasmática En cuarto lugar, la M en el proceso LATME; hace
instantánea o CP0, lo que se refiere a un volumen parte del metabolismo también conocido como
aparente no fisiológico y lo que nos va a informar biotransformación, ya que tiene como función ha-
o a ilustrar es en qué compartimiento se encuentra cer que las sustancias se absorban, las cuales son
principalmente el medicamento, si está en el com- usualmente son liposolubles, a su vez se vuelven
partimento central o en los tejidos periféricos. más hidrosolubles y se pueden eliminar; como re-
sultado, las sustancias liposolubles, se reabsorben
En tal sentido, ¿Cómo se calcula entonces? El fácilmente y son difíciles de eliminar del organismo.
volumen de distribución es igual a la dosis admi- Asimismo, lo que hace el metabolismo es volverlas
nistrada dividido la concentración plasmática ins- más hidrosolubles para facilitar su excreción. En ese
tantánea, en consecuencia, a que se obtiene inme- sentido, es el metabolismo el que, en la mayoría de
diatamente después de un bolo intravenoso; si se los casos, inactiva la sustancia o el fármaco. No obs-
administran mil miligramos de un fármaco y deter- tante, en otros casos, es quien la activa, por ejem-
minamos que esa CP0 es 10 miligramos litro se va a plo, los profármacos son sustancias inactivas que se
tener, que el volumen de distribución es 100 litros. activan por el metabolismo y en otros casos el me-
Es primordial tener en cuenta, que este es un volu- tabolismo puede generar que una sustancia inocua
men aparente, no es real, pero se puede decir que, o no tóxica se vuelva tóxica o dañina.
si un fármaco tiene un volumen de distribución cer-
cano al volumen sanguíneo, alrededor de 5 litros,
significa que el fármaco se encuentra principalmen-
3.2.6 Reacciones
te en la circulación, y muy poco en los tejidos peri- metabolicas
féricos.
Las reacciones metabólicas se dividen en dos
fases; Fase 1: se forma un metabolito más polar y
Como resultado, si el fármaco tiene un volumen
por lo tanto hidrosoluble, introduciendo o expo-
de distribución cercano al volumen corporal total,
niendo grupos funcionales, estas reacciones están
como en el caso del agua corporal total en un adul-
a cargo de las enzimas del citocromo P450. Fase 2
to de 70 kilos, 42 litros, indicaría que el fármaco está
o conjugación, consiste en unir o ligar un sustra-
homogéneamente distribuido en el organismo y
to endógeno altamente polar e hidrosoluble para
volúmenes de distribución muy altos de 100 litros
hacer la sustancia mucho más hidrosoluble y faci-
o más indican que en la circulación hay muy poco
litar su excreción. Las reacciones de la fase 1, son
medicamento y que el fármaco se encuentra prin-
realizadas por el citocromo P450, lo que se observa
cipalmente en los tejidos periféricos. Entonces este

FARMACOLOGÍA
23
en la Figura 01, es la distribución por el número de del citocromo, lo que va a reducir el metabolismo
fármacos que metabolizan, por lo cual, el fármaco de fármacos que sean sustrato de estas enzimas y
que más se metaboliza es el citocromo 3 a 4 alre- aumentar sus concentraciones, llevándolas even-
dedor del 50% de los fármacos, seguido por el 2 de tualmente a toxicidad.
6 alrededor del 25% de los medicamentos, etc. Un
punto clave con las enzimas fase 1 es que pueden Por esta razón, es siempre recomendable che-
ser inducidas o pueden ser inhibidas, hay fármacos quear esas potenciales interacciones con fármacos
como los anticonvulsivantes clásicos fenobarbital, que se conocen son inductores o inhibidores del
carbamazepina, antibióticos como la rifampicina, citocromo P450. Como se hablaba anteriormen-
que son potentes inductores, estimulan la síntesis te, a las reacciones de fase 2, o de conjugación, la
de las enzimas de fase 1. mayoría son glucuronosiltransferasa y se les une un
glucuronio, también pueden ser sulfatasas o aceti-
lasas o N-acetiltransferasas que van a causar que el
fármaco se vuelva mucho más hidrosoluble.

Figura 15.

Se puede inferir en la Fig. 16, que, el 3 y 4, son

los fármacos que más se metabolizan, los anticon-
vulsivantes fenobarbital, carbamazepina, fenitoína
y rifampicina. Estos fármacos van a aumentar el me-
tabolismo de otros fármacos que sean sustratos del
citocromo; y por otro lado también pueden ser inhi- Fig. 16
bidos. De esta manera, hay una larga lista de fárma-
cos inhibidores, al observar la figura, se evidencia
el 3A4, lo que indica que los macrólidos como: la
eritromicina y la claritromicina, los azoles antifún-
gicos como el itraconazol, antiarrítmicos como la
amiodarona, antirretrovirales, el ritonavir y sustan-
cias presentes en el jugo de toronja son inhibidores

FARMACOLOGÍA
24
 En definitiva, en la E de excreción, hay que cen-
trarse en el efecto renal, la excreción renal. Se en- 3.2.7 Tasa de filtración
tiende que, la excreción de fármacos es igual a lo
que se filtra en el glomérulo más lo que se secreta
glomerular
activamente en los túbulos, menos lo que se reab-
¿Cómo se mide la excreción renal? Para esto, se
sorbe; por lo cual, la excreción es igual, a filtración
utiliza la tasa de filtración glomerular, esa filtración
más secreción, menos reabsorción. De esta forma,
glomerular se considera la mejor medida de la fun-
la filtración glomerular, es el primer paso, ya que, es
ción renal a pesar de, la variedad según la edad, el
un proceso unidireccional del capilar al glomérulo;
sexo y el tamaño corporal. Para facilitar las compa-
se da con moléculas menores de 1500 Daltons, que
raciones siempre se da estandarizada para un área
pueden estar ionizadas o no ionizadas, pero muy
de superficie corporal de 1.73 metros cuadrados y
importante, no deben estar unidas a proteínas, solo
se utiliza como marcador la creatinina, ya que, es
se filtra la fracción libre, es decir, la fuerza que mue-
un derivado de los aminoácidos, por lo cual, se fil-
ve aquí las sustancias es la presión hidrostática.
tra en el glomérulo aunque también tiene algo de
secreción tubular; debido a que la depuración de
El punto siguiente es la secreción tubular, esta se
creatinina realmente es un poco superior a la tasa
da por transportadores o bombas, que van a gas-
de filtración glomerular y tiene una variación intra e
tar energía, lo cual es muy importante, puesto que
interindividual que va a depender de la edad, de la
es saturable, teniendo en cuenta que el número de
masa corporal, de variables como la dieta, la canti-
transportadores o bombas es limitado y llega a un
dad de proteínas que la persona consuma.
punto donde se satura. En este caso no se afecta el
proceso por la unión a proteínas, se da que fárma-
Por lo anterior, este parámetro, el marcador crea-
cos con estructura similar que puedan competir por
tinina, se va a utilizar para estimar la función renal;
el mismo transportador y generar interacciones,
hay varias fórmulas para esto, una de las que más
siempre y cuando se den de manera concomitante.
se utilizó en el pasado fue la de Cockroft-Gault para
estimar la depuración de creatinina, sin embargo,
Ahora bien, el tercer paso es la reabsorción tu-
ha sido superada por otras fórmulas más precisas
bular, que va a ser afectada por el pH y el pKa de
como la MDRD, que es la de la modificación de la
la sustancia, de esta manera, si es un ácido débil o
dieta en la enfermedad renal, y la recomendada ac-
una base débil, solamente las sustancias no ioniza-
tualmente que es la CKD-EPI, en sentido de que es
das o liposolubles son las que se van a reabsorber;
la fórmula de la colaboración epidemiológica de la
como con las bases débiles, van a predominar en
enfermedad renal crónica.
esta forma liposoluble al pH acido, en caso de las
bases débiles va a predominar la forma liposoluble
La fórmula de Kockroff-Gould, es: 140 menos la
a pH alcalino, por lo cual, esas son las formas que se
edad en años, por el peso en kilos, sobre la creatini-
van a reabsorber.
na, por 72. En el caso de las mujeres se multiplica el
resultado por .85 para tener en cuenta que en ge-
neral las mujeres tienen menor masa muscular que
los hombres, no obstante, esta fórmula requiere

FARMACOLOGÍA
25
ser muy cuidadosos con el peso, ocasionado a que, media, igual al volumen de distribución, dividido
usualmente se utiliza el peso ideal, por lo cual, si el depuración, por el logaritmo natural de 2, que sería
peso real es menor al peso ideal, se utiliza el peso usando tres decimales como 0.693. Ya se mencionó
real y si el peso real supera un 30% el peso ideal, se la biodisponibilidad o F, que es la fracción del fár-
debe utilizar es un peso ajustado; como resultado maco que alcanza la circulación sistémica después
se calcula la depuración de creatinina y no la tasa de ser administrado por cualquier ruta, debido a
de filtración glomerular, ya esta fórmula no se reco- esto, todas las rutas se comparan con la intraveno-
mienda; ocasionado porque vino después la MDRD, sa, que por definición tiene una F de 1 si se expresa
que ya tiene unos exponentes que dificultan hacer- en forma de fracción o en porcentaje del 100%.
la manualmente, puesto que para eso se necesita la
creatinina, la edad y saber si la persona es de raza
negra y si es hombre o mujer. Por todo esto, la fór-
mula más precisa y que ya está incorporada en to-
das las calculadoras médicas es la CKD-EPI, que es
Fig. 17
la que se recomienda en la mayoría de los adultos.

En conclusión, se tienen unos parámetros farma- En efecto, el estado de equilibrio cuando un fár-
coginéticos básicos, ya se mencionó el volumen de maco no se da en una sola dosis, sino que se empie-
distribución, adicionalmente la depuración o clea- za a utilizar de manera regular, llega un momento
rance en inglés o aclaramiento, la vida media y la en que el fármaco y la cantidad que se administra
biodisponibilidad. En efecto, la depuración se en- es igual a la que se elimina; por lo cual, hay un pro-
tiende como la cantidad de sangre o plasma que se ceso de acumulación a medida que se va dando
depura por unidad de tiempo, usualmente se da en las dosis, por sobre todo, al momento en que ya lo
litros hora o mililitros minuto, que es igual a la tasa que se administra es igual a lo que se elimina, y por
de eliminación del fármaco en miligramos por hora este motivo la concentración plasmática no cambia
dividido la concentración del fármaco en estado de en ese momento se encuentra en estado de equi-
equilibrio usualmente en miligramos litro. Esto da librio o estado estacionario, lo que va a depender
un resultado en litros hora o en mililitros minuto de de las vidas medias transcurridas, una vida media
sangre o plasma que se depura completamente de se alcanza el 50% de la concentración en estado de
fármaco; otra forma de obtener la depuración es di- equilibrio, 2 vidas medias el 75%, 3 el 87.5%, 4 el
vidiendo la dosis administrada sobre el área bajo la 93.8% y 5 el 96.9%; siempre se va sumando la mi-
curva tiempo concentración del medicamento. tad, sería 50 más 25 más 12.5 así sucesivamente. En
la práctica se asume que transcurridas 4 a 5 vidas
En consecuencia, se tiene en cuenta el volumen medias, el fármaco ya se encuentra en estado de
de distribución y la depuración se puede calcular la equilibrio y es ahí donde debemos evaluar los efec-
vida media, ya que esta, es el tiempo para que la tos terapéuticos y adversos, esto también aplica
concentración disminuya un 50% durante la fase de en sentido contrario después de la última dosis, ya
eliminación, la cual, es directamente proporcional que, transcurrida una vida media se elimina el 50%
al volumen de distribución e inversamente propor- del fármaco, 2 el 75 y en la práctica se considera que
cional a la depuración. La fórmula entonces es vida tras 4 o 5 vidas medias ya se ha eliminado por com-
pleto la sustancia.

FARMACOLOGÍA
26
Fig. 18

Esto es importante tenerlo en cuenta, para todos

los cambios que se hagan en la dosificación o para
la última dosis del medicamento como se mencio-
nó. En la Fig. 19 se tiene en la curva verde un medi-
camento que se empieza a dar de manera continua,
transcurridas 4 o 5 vidas medias alcanza el estado
de equilibrio, ya no cambia esa concentración plas-
mática promedio, pero si se hace un cambio en la
dosis, por ejemplo, en la taba se duplica la dosis, y
hay que esperar 4 o 5 vidas medias alcanzar un nue-
vo estado de equilibrio o si se redujo la dosis tam-
bién se espera 4 o 5 oídas medias hasta alcanzar un
nuevo estado de equilibrio o si por el contrario fue
la última dosis se suspendió el fármaco también 4 o
5 oídas medias para que se elimine por completo.

Fig. 19

FARMACOLOGÍA
27
 II. Antibióticos
ß-lactámicos
2.1 Generalidades y 2.1.1 Mecanismos de
mecanismos de acción
resistencia Notablemente, todos los metalactámicos
Los antibióticos ß-lactámicos son compuestos tienen el mismo mecanismo de acción y es inhibir la
de origen natural o semisintéticos, que tienen en su síntesis de la pared celular, es por esto, que lo hacen
estructura el anillo ß-lactámicos, puede ser solo o en virtud de que el anillo ß-lactámico, ya que es, es
combinado con otros anillos y diferentes radicales un análogo estructural de la terminación D-Ala-D-
que van a modificar el espectro antimicrobiano y la Ala del peptidoglicano. Dentro de la síntesis de la
farmacocinética; estos se dividen según su estruc- pared celular se tienen tres fases. Una primera fase
tura en penicilinas, se puede observar en la Fig. 01 es la síntesis del monómero de peptidoglicano que
el anillo ß-lactámicos con otro anillo y diferentes se da en el citoplasma de la bacteria, este monóme-
radicales o sustituyentes. Las cefalosporinas, por ro es exportado hacia la pared celular.
su parte tienen el anillo ß-lactámicos, otro anillo
diferente al de las penicilinas y diferentes radicales Inicialmente se forma una cadena lineal de pep-
o sustituyentes; los carbapenem, poseen un anillo tido glicano, que es un proceso que se llama trans-
ß-lactámicos otro anillo completamente distinto glicosilación, por último, se forman puentes entre
con otros radicales y los monobactamicos como su las diferentes cadenas en una reacción conocida
nombre lo indica, solo tienen el anillo ß-lactámicos, como transpeptidación; es esta última reacción es-
sin otros anillos y diferentes sustituyentes que van pecíficamente la que inhiben los antibióticos ß-lac-
a modificar espectro y fármaco cinética. támicos, dado que la pared celular es un compo-
nente esencial para la supervivencia de la bacteria,
este tiene un efecto bactericida, es decir, matan los
microorganismos.
En la Fig. 21. Se tiene una representación de la
pared celular bacteriana, donde se encuentran las
cadenas lineales de peptido glicano y se puede ob-
servar específicamente los puentes peptídicos entre
diferentes cadenas. La formación de estos puentes
a través de la transpeptidación es la reacción espe-
cífica que inhiben los antibióticos ß-lactámicos.

Figura 20

FARMACOLOGÍA
28
 mula es: Índice PK/PD: %Tiempo >MIC

En efecto, es importante preguntar: ¿Qué por-

centaje del intervalo de dosis la concentración del
fármaco es igual o superior a la concentración in-
hibitoria mínima? Aunque, no es necesario estar el
100% del tiempo. Se ha visto que, en promedio para
los ß-lactámicos, existe una eficacia óptima, basta
con estar un 50% del tiempo sobre la concentración
inhibitoria mínima, la cual, varía según el grupo. En
el caso de las penicilinas es 50% pero en el caso de
los Carbapenems se requiere un poco menos 40%
asimismo, en el caso de las Cefalosporinas un poco
más 60% con un promedio para los ß-lactámicos
del 50% debido a esto, si se da un ß-lactámicos cada
6 horas, la concentración plasmática debe ser igual
o superior a la concentración inhibitoria mínima
por lo menos 3 horas de esas 6, un 50% del tiempo
Fig.21
y la dosis, se debe calcular para lograr esa meta de
acuerdo con las propiedades farmacocinéticas.

2.1.2 Farmacocinética
– fármacodinamia
Ahora bien, con respecto a las propiedades
farmacocinéticas y fármacodinámicas además, de
ser bactericidas son fármacos en general de la vida
media corta, la mayoría son de excreción renal y su
efecto es tiempo dependiente; por lo cual, van a de-
pender del tiempo de exposición al antibiótico y se
2.1.3 Mecanismos de
caracterizan porque tienen mínimo o ningún efecto
post-antibiótico, el llamado PAE, que es el tiempo
resistencia
adicional en que quedan suprimidas las bacterias Ahora bien, ¿cómo se vuelven resistentes las
después de que el fármaco se elimina. En el caso de bacterias a los ß-lactámicos? En consecuencia, el
los ß-lactámicos es mínimo o ausente, es decir, que mecanismo más importante es la producción de
una vez se elimina el fármaco, las bacterias que aún enzimas que hidrolizan o abren el anillo ß-lactámi-
están vivas empiezan a crecer activamente, en este cos se llaman las ß-lactamasas, y existen muchos
caso, el índice farmacocinético-farmacodinámico, tipos, se han descrito miles de estas enzimas, pero
que rige la acción de los ß-lactámicos, es el porcen- se pueden agrupar en penicilinasas; las cuales, in-
taje del tiempo sobre la MIC. A continuación, la fór- activan penicilinas sin afectar los otros grupos de

FARMACOLOGÍA
29
ß-lactámicos cefalosporinas. Debido a esto, se evi- penicilinas y a todas las cefalosporinas, entonces si
dencian en las ß-lactamasas de espectro extendido se van a tratar con ß-lactámicos solamente quedan
y las ß-lactamasas AMCE que no sólo inactivan pe- los carbapenems.
nicilinas sino también cefalosporinas, no obstante,
no carbapenem y finalmente se tienen las carbape- Existe otro tipo de cefalosporinasas, que son
nemasas, que son enzimas que ya son capaces de las ß-lactamasa tipo AmpC, estas inactivan penili-
inactivar incluso los carbapenems, en causa de la cinas y cefalosporinas hasta la tercera generación,
frecuencia, este es el mecanismo más importante. los que usualmente son cromosomales, es decir, el
En ese sentido, ¿Qué otros mecanismos se tienen? gen está en el cromosoma bacteriano y son indu-
adquisición de blancos moleculares de baja afi- cibles, que solo se expresan en presencia de anti-
nidad, además de las transpeptidasas que son el bióticos ß-lactámicos. Sin embargo, en los últimos
blanco molecular de los ß-lactámicos y se conocen años también se han encontrado plasmídicas, que
como PBP, la cual es la sigla en inglés de Penicillin son transmitidas por plasmidos, estas se encuen-
Binding Protein, proteínas de una penicilina, pues tran principalmente en Enterobacter cloace, la cual
puede adquirir una PBP de baja afinidad o puede es una enterobacteria y en otros bacilos gramnega-
haber cambios o mutaciones en esas PBP. tivos. Cuando se tiene una bacteria productora de
céfalosporinasas sea BLEE o sea AmpC ya no se pue-
Cabe destacar en detalle, a las ß-lactamasas, su de tratar ni con penicilina ni cefalosporinas, por lo
primer grupo son las penicilinasas, estas fueron las cual, quedan los carbapenem, aunque en otro sen-
primeras que se caracterizaron, e inactivan como tido, ya aparecieron ß-lactamasas con capacidad de
su nombre lo indica solo las penicilinas, las cuales, inactivar los carbapenem, por lo cual se habla de las
no afectan a otros ß-lactámicos, y se transmiten por carbapenemasas, que inactivan todos los ß-lactá-
plásmidos, estos están presentes en bacterias co- micos, algunas necesitan Zinc para funcionar y se
munes, por ejemplo, en más del 95% de las cepas clasifican como metalo-ß-lactamasas , estas se de-
de Staphylococcus aureus, alrededor de un 30% de tectan en el laboratorio empleando antes del zinc
los hemóphilus influenzae pero un 75% de las Mo- como el EDTA; por otra parte, hay otras carbapene-
raxella catarrhalis y más del 50% actualmente de las masas que no requieren zinc.
principales enterobacterias de importancia clínica
como E. coli y Klebsiella pneumonii; el 100% de los Se puede señalar, que cada vez son más frecuen-
aislamientos del anaerobio, ya que, es más frecuen- tes y se encuentran en Pseudomonas aeruginosa,
te y de importancia clínica que es Bacteroídes fragi- acinetobacter baumannii, que son bacilos gram-
lis, 100% de las cepas tienen penicilinasas. negativos no fermentadores, de manera intrínseca
en stenotrophomonas maltophilia, los cuales son
El segundo grupo, son las ß-lactamasa de espec- otro bacilo gramnegativo asociado con infecciones
tro extendido conocidas como las BLEE, estas son oportunistas, de manera es más preocupante, ya
cefalosporinas, que además de inactivar penicili- que, también se están aislando, y recuperando en
nas, también inactivan las cefalosporinas, estas se enterobacterias como Klebsiella donde se tienen
transmiten por plásmidos y están presentes prin- una Carbapenemasa, que se llama KPC, viene de
cipalmente en enterobacterias, como Escherichia Klebsiella Pneumoniae Carbapenemasa, y que se
coli, Klebsiella pneumoniae y otros bacilos gramne- ha encontrado en otras enterobacterias como E coli
gativos, por lo cual, crean un problema terapéutico, y confiere resistencia a todos los ß-lactámicos.
ya que estas bacterias son resistentes a todas las

FARMACOLOGÍA
30
 De esta forma, además de las ß-lactamasa, se tie-
ne otros mecanismos de resistencia más puntuales,
uno de ellos es la adquisición de PBP de baja afini-
dad. El caso más importante es el de Staphylococ-
cus aureus meticilino-sensible - resistente, las cepas
MRSA, en donde se adquiere una PBP adicional de
baja afinidad por los ß-lactámicos que es la PBP 2A.
En concordancia, la Filococcus aureus normalmente
tiene la PBP2 que es inhibida por los ß-lactámicos,
la cual adicionalmente adquiere PBP2A que ya no
inhibible, excepto por las nuevas céfalosporinas de
quinta generación como la ceftarolina que fueron
diseñadas específicamente para inhibir la PBP2A.
En este caso, se adquiere una PBP de otra cepa de La penicilina G conocida también como bensil-
estafilococo, otra especie de estafilococo y ya no es penisilina, se encuentra disponible en tres formas
inhibible por la mayoría de ß-lactámicos. farmacéuticas; la penisilina cristalina, la cual es para
uso intravenoso, ya que es la forma pura, y tiene
El tercer mecanismo, son los cambios en las PBP, una vida media muy corta que obliga a utilizarla
ya sea por recombinación o por mutación; en el cada 4 a 6 horas o a veces incluso en infusión con-
caso de neumococo, hay recombinación con DNA, tinua. Además, se puede contar con unas formas
de otros streptococos, que se forman PBPs deno- de administración intramuscular en forma de sales
minadas mosaico, por lo cual, van disminuyendo la más insolubles que prolongan la vida media; en
afinidad de los ß-lactámicos. Por esto inicialmente este caso está la penicilina procaínica que se puede
se produce una resistencia intermedia, pero even- administrar cada 12 horas y la penicilina benzatíni-
tualmente también generan una resistencia de alto ca que es una sal mucho más insoluble, por lo cual
grado. Por otro lado, en el caso de Enterococcus se administra únicamente por vientre muscular y
faecium, no hay recombinación, sino que hay mu- va a producir niveles bajos de penicilina V, que se
tación directa de las PBPs, específicamente la PBP5, administra en general cada 3 ò 4 semanas. Adicio-
que va a reducir la afinidad por los ß-lactámicos. nalmente se tiene una modificación para la via oral,
que es la penicilina V que se administra en general
cada 6 horas.
2.2 Penilicinas
El primer grupo de ß-lactámicos, son las peni-
cilinas que se dividen a su vez en 4 subgrupos. Las
penicilinas naturales, donde se encuentra la penici-
lina G y la penicilina V; penicilinas antiestafilocòcica
aureus, meticilina y oxacilina, las aminopenicilinas o
penicilinas de amplio espectro, ampicilina, amoxici-
lina y las penicilinas anti-pseudomonas, donde se
tiene la piperacilina G.

FARMACOLOGÍA
31
 de 400.000 a 1.2 millones de unidades al día, por
eso, debe estar dividido cada 12 horas; y en niños
menores de 27 kilos, 300.000 unidades también di-
vididos cada 12 horas.

Fig. 24

La penicilina benzatínica, viene de 600 mil y de

Aunque son antibióticos que inicialmente te-
1.2 millones de unidades. En adultos la dosis usual
nían amplio espectro, hoy en día, el espectro de las
es de 1.2 a 2.4 millones de unidades internacionales
penicilinas naturales de importancia clínica se re-
en una sola dosis única. Como resultado de todo lo
duce a estos dos microorganismos; los cuales son:
anterior, muy importante, que se administre exclu-
estreptococcus pyogenes, que tienen un coco gran
sivo de vía intramuscular, no se puede administrar
positivo causante de amígdalofaringitis e infeccio-
por vía intravenosa porque es una sal muy insoluble
nes de piel usualmente acompañado de Staphylo-
y va a permitir niveles bajos de penicilina que van
coccus aureus como foliculitis impétigo o celulitis,
circulantes por 3 a 4 semanas. En otro sentido, la
asimismo, se conoce la Treponema Pallidum, que es
forma oral en caso de cómo es una inyección tanto
el agente causal de la sífilis.
la benzatínica como la procaínica son inyecciones
dolorosas si se prefiere la vía oral se cuenta con la
La penicilina cristalina está disponible en viales
penicilina V en tabletas y en suspensión la dosis es-
que tienen entre 1 y 5 millones de unidades inter-
tándar en adultos es de 250-500 mg cada 6 horas
nacionales y la dosis va a variar desde 4 hasta 24
por vía oral o en niños menores de 12 años 125 mg
millones al día dividido cada 4 a 6 horas o a veces en
cada 6 horas.
infusión continua. En niños 100 a 250 mil unidades
internacionales por kilo por día dividido, es decir,
cada cuatro horas, pues que la dosis va a depender
de la gravedad de la infección y del sitio; tal como
con la neurocífiles que es cuando se utilizan dosis
altas de y hasta 24 de unidades por día.

La forma procaínica es únicamente de adminis-

tración intramuscular, la dosis usual en adultos va

FARMACOLOGÍA
32
 infecciones moderadas a graves como bacteriemia,
neumonía o meningitis, se debe recurrir a la oxaci-
lina por vía intravenosa. Adicionalmente, para in-
fecciones de piel, donde puede estar esta S. aureus
con S. pyogenes, esa sería la otra indicación.

¿Cómo vienen estas penicilinas? la oxacilina para

uso intravenoso, viales de 500 y 1000 miligramos,
la dosis va desde 500 hasta 2000 miligramos cada
4 o 6 horas por vía intravenosa, y en niños menores
de 40 kilos de peso, 50 a 100 miligramos kilo día,
también dividido cada 4 o 6 horas, en cuanto a la
dicloxacilina para la vía oral, se tiene para adultos
en cápsulas de 500 miligramos, y para niños en sus-
El segundo grupo de penicilinas son las penicili- pensión la dosis estándar es 500 miligramos cada
nas antiestafilococicas o antiestafilococus aureus se seis horas por vía oral, muy importante, esta peni-
tiene para la vía parenteral, la primera fue la metici- cilina se le reduce significativamente la absorción si
lina, pero ya ha sido descontinuada y reemplazada se toma con los alimentos, entonces debe ser con
por la oxacilina; para vía oral se encuentra disponi- estómago vacío una hora antes o dos horas des-
ble la dicloxacilina, la característica de estas peni- pués de las comidas. En referente a niños menores
cilinas, es que son estables o resistentes frente a la de 40 kilos 12.5 a 25 miligramos kilo día, dividido
penicilinasa que produce más del 95% de los ais- también cada seis horas.
lamientos de Staphylococcus aureus. Por su parte,
el Staphylococcus aureus es resistente a las penicili-
nas naturales, pero no a las penicilinas antiestafilo-
cocicas, que son estables frente a esa penicilinasa;
por lo cual el espectro es supremamente reducido,
se limita a Staphylococcus aureus meticilino-sensi-
ble , es decir, que tiene la penicilinasa pero no tiene
la PBP2a que es la PBP de baja afinidad.

Se menciona que la estafiloureus meticilino-sen-

sible y adicionalmente tiene actividad contra es-
treptopiógenes, entonces ¿Qué indicaciones tienen
las penicilinas antiestafilococicas con este espectro?
estos son los fármacos de primera elección para las
infecciones por estafilococcus aureus meticilino
sensible que en el medio son alrededor del 70% de
los aislamientos. Si son infecciones leves a modera-
das se utiliza la dicloxacilina por vía oral, pero si son

FARMACOLOGÍA
33
 El tercer grupo de penicilinas que son las ami- este espectro, ¿cuáles serían las indicaciones? Se
nopenicilinas o penicilinas de amplio espectro. Se tienen infecciones de las vías respiratorias altas y
tiene la ampicilina y la amoxicilina. Ambos dispo- bajas por neumococo, haemophilus y moraxella,
nibles para vía intravenosa y para vía oral, pero por también infecciones por enterococo, especialmen-
vía oral se prefiere la amoxicilina ya que tiene una te enterococcus faecalis; además, de infecciones
mejor absorción, estas son inactivadas por las ß-lac- por enterobacterias, siempre y cuando no produz-
tamasas, las bacterias productoras de ß-lactamasas can ß-lactamasas como parte del tratamiento de
son resistentes, y en algunos casos, se combinan erradicación de helicobacter pylori.
con inhibidores de ß-lactamasa para precisamente
recuperar la actividad. El espectro de la ampicilina y La ampicilina se usa principalmente por vía in-
la amoxicilina es prácticamente el mismo, entonces travenosa aunque también está disponible para la
incluye de los cocos grampositivos, los streptococ- vía oral, ya que, viene en viales de 500 y 1000 mili-
cus pneumoniae, pyogenes y S. agalactiae. De los gramos y la dosis va desde 4 hasta 12 gramos al día
enterococos, los enterococcus faecalis y E. faecium, dividido cada 4 o cada 6 horas por vía intravenosa
aunque con este último la resistencia por mutacio- y en niños menores de 40 kilos 25 así en miligra-
nes en las PBP ya supera el 50%. Ya se mencionó mos kilo cada 6 horas y para la vía oral se opta por
que el estafilococo, más del 95% produce penicili- la moxicilina que viene en suspensión para niños y
nasa, entonces por lo tanto son resistentes. cápsulas para adultos, la dosis en adultos es 500 mi-
ligramos cada 8 horas y la dosis en niños menores
Por lo tanto, los bacilos gran positivos, Listeria de 40 kilos, esta sería la dosis para autitis media, 90
monocytogenes es sensible, de los cocos gran ne- miligramos kilo día dividido cada 8 o cada 12 horas.
gativos, Haemophilus y Moraxella, siempre y cuan-
do no produzcan ß-lactamasa, y como resultado,
ß-lactamasa negativos. De los bacilos gran nega-
tivos del grupo de las enterobacterias, E. coli, Sal-
monella y Shigella, principios son sensibles, pero
no deben producir ß-lactamasas. En ese orden de
ideas, otra bacteria importante desde el punto de
vista clínico sensible a las aminopenicilinas es Heli-
cobacter pylori, aunque es importante recordar que
nunca se debe tratar en monoterapia, sino que hay
que utilizar por lo menos dos antibióticos más un
inhibidor de la bomba de protonina, ya que carecen
de acción, contra enterobacterias como Klebsiella,
Serratia y Proteus, por lo cual, no sirven para pseu-
domonas aeruginosa y tampoco para B. fragilis.

Como ya se mencionó el 100% de los aislamien-

tos B. fragilis producen penicilinasa, por ende, con

FARMACOLOGÍA
34
 Estas penicilinas son inactivadas por las ß-lacta-
masa, y para recuperar la actividad se han desarro-
llado inhibidores de ß-lactamasa Se tienen los tres
inhibidores clásicos, sulbactam, clavulanato y tazo-
bactam, que se combinan respectivamente, sulbac-
tam con ampicilina, clavulanato con amoxicilina y Entonces al inhibir o al tener actividad contra
tazobactam con piperacilina, que es la penicilina estos microorganismos incluyendo el anaerobio
antiseudomonas. Y más recientemente se desarro- Bacteroides fragilis, la Ampicilina - sulbactam se ha
lló un nuevo inhibidor, que es el avibactam, que utilizado principalmente en infecciones polimicro-
viene combinado con una cefalosporina de tercera bianas, que incluyen gran positivos, gran negativos
generación que es la Ceftazidima. y anaerobios. La otra combinación es amoxicilina
clavulanato, este es el mismo espectro de la ampi-
Los tres clásicos Sulbactam, Clavulanato y Ta- cilina sulbactam, pero para indicaciones con trata-
zobactam, inhiben penicilinasas de estafilococo, miento oral. Por esto, principalmente infecciones
hemophilus, moraxella, bacteroides y algunas en- respiratorias altas y bajas, donde haya microorga-
terobacterias pero muy importante, solo el primer nismos productores de ß-lactamasa como hemo-
grupo de ß-lactamasas que son las penicilinasas, no philus y moraxela. La dosis en adultos es 500mg
tiene ningún efecto sobre BLE, sobre AMCE o sobre cada 8 horas o 875mg cada 12 horas.
carbapenemasas. A diferencia del nuevo inhibidor
que es el Avibactam, este estructuralmente no es
un ß-lactámico y además de inhibir las penicilina-
sas, inhibe AMCE, que es una cefalosporinasa, e
Inhibe KPC, que es una carvapenemasa. Entonces
es un avance bastante significativo en los últimos
años.
2.2.1 Penicilinas
Las combinaciones que se tienen disponibles
son ampicilina sulbactam, el espectro entonces es anti-pseudomonas
el de la ampicilina, pero nos agrega adicionalmente Ahora bien, en el grupo de las penicilinas an-
S. auereus meticilino-sensible (MSSA) que tiene pe- ti-pseudomonas, se tiene la piperacilina, la cual, en
nicilinasa pero no la Pbp2A hemophilus y moraxela el pasado se conseguía sola, hoy en día solamente
productoras de ß-lactamasa enterobacterias pro- se consigue combinada con tazobactam, que es el
ductoras de algunas penicilinasas Bacteroides fra- inhibidor de ß-lactamasa. Por ende, es un fármaco
gilis y la dosis entonces para uso intravenoso es de de uso exclusivamente intravenoso y es la penici-
1.5 a 3 gramos cada 6 horas o en niños menores de lina de más amplio espectro, de esta manera. tie-
50 kilos, 50 miligramos kilo del componente ampi- ne un espectro similar al de la ampicilina, pero le
cilina cada 6 horas. agrega pseudomonas aeruginosa, de ahí pues el
nombre del grupo, klebsiella pneumoniae que era
resistente a la ampicilina, lo mismo el proteus, Bac-

FARMACOLOGÍA
35
teroides fragilis y microorganismos productores de representativas, aunque no son las más frecuentes,
penicilinasa dado que tiene tazobactam y de algu- son las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad
nas ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE.). Por alrededor del 1% de los pacientes, se tiene que pue-
consiguiente, la penicilina además amplio espectro den ser mediadas por IGE, y se manifiestan como el
es únicamente de uso intravenoso, viene en viales típico brote tipo urticaria, y en una fracción mucho
de 4.5 gramos, trae 4 gramos de piperacilina y 5 menor como una reacción anafiláctica con una libe-
gramos de tazobactam y la dosis estándar es de 4.5 ración masiva de histamina.
gramos, o sea, un vial cada 6 o cada 8 horas según la
gravedad de la infección por bien intravenosa o en Asimismo, se pueden presentar otras reacciones
niños menores de 40 kilos 100 miligramos kilo cada menos frecuentes, por complejos inmunes, puede
8 horas. Esta penicilina se reserva o se utiliza prin- haber una reacción tipo enfermedad del suero u
cipalmente en infecciones polimicrobianas, donde ocasionalmente nefritis intersticial. En conclusión,
hay gran positivos y negativos en aeróbios o en in- hay una reacción pues característica que se deno-
fecciones por pseudomonas aeruginosa. mina la reacción de Jaris-Herxheimer por liberación
de citoquinas en pacientes con sífilis tratados con
penicilina, como resultado, no es un efecto directo
del antibiótico, sino es una respuesta inmune a to-
dos esos antígenos que se liberan cuando se elisan
las treponemas, los pacientes pueden experimen-
tar malestar, fiebre, escalofrío, odinofagia, mialgia,
artralgia, cefalea, taquicardia. Estos síntomas, se
En cuanto, a las reacciones adversas, las penici- presentan hasta en el 50% en pacientes con sífilis
linas en general son medicamentos muy bien to- primaria, más, en los pacientes con sífilis secundaria
lerados; el efecto adverso más común es la diarrea hasta el 75% y ya menos en la sífilis terciaria hasta
por la alteración pues de la microbiota intestinal. un 30%.
Por esto, cuando se utilizan dosis muy altas y en pa-
cientes con insuficiencia renal puede causar bajar
el umbral convulsivo y causar convulsiones por an-
tagonismo del receptor GABA-A. Otras reacciones
adversas puntuales, la oxacilina, se ha visto que es
la más hepatotóxica, pero solo en tratamientos pro-
longados, por ejemplo, el de la osteomielitis cróni-
ca. La ampicilina, como tiene menor absorción oral,
que alcanza concentraciones más altas en el intes-
tino y se ha asociado con un mayor riesgo de colitis
pseudomembranosa por la proliferación de clostri-
dioides difíciles y la moxicilina se observan a veces
brotes no alérgicos, especialmente en pacientes
con infecciones virales. Las reacciones adversas más

FARMACOLOGÍA
36
 burus meticilino-sensible, Streptococcus pyogenes,
3. Cefalosporinas, y algunas enterobacterias como E. coli, Klebsiella
carbapenems y y Proteus, siempre y cuando no produzcan ß-lac-
tamasas de espectro extendido. Una característica
monobactámicos farmacocinética importante es que no atraviesan
la barrera hematoencefálica, Con este espectro se

3.1 Cefalosporinas puede decir que las indicaciones clínicas son es un

alternativo a las penicilinas antiestafilococicas para
El segundo gran grupo de ß-lactámicos que infecciones por S. aureus meticilino-sensible tam-
son las cefalosporinas; se han dividido en genera- bién para infecciones de piel donde puedan estar
ciones a medida que se han ido desarrollando con stafilo y streptopyogenes se utilizan mucho la ce-
importantes diferencias en el espectro y algunas fazolina en profilaxis quirúrgica de cirugías limpias
en la farmacocinética. La primera generación, los y la otra indicación sería infecciones urinarias por
prototipos son la cefalexina y la cefazolina, aunque enterobacterias no productoras de ß-lactamasas
hay muchas más. La segunda generación tenemos de espectro extendido. Estas, como no atraviesan
como prototipo la cefuroxima. En la tercera genera- la barra de amatoencefálica, no tienen utilidad en
ción, ceftriaxona y ceftazidima. En la cuarta genera- infecciones del sistema nervioso central.
ción, cefepima. Y la más reciente, la quinta genera-
ción o cefalosporinas anti-MRSA, la ceftarolina. La cefalexina se usa para la vía oral, se tienen dis-
ponibles cápsulas de 500 miligramos y suspensión,
la dosis estándar en adultos es 500 a 1000 miligra-
mos cada 6 horas y en niños 50 a 100 miligramos
kilo día dividido cada seis horas; para el uso paren-
teral se tiene la cefazolina, está viene en viales de
un gramo, la dosis en adultos según la gravedad de
la infección va de 1000 a 2000 miligramos cada seis
horas por bien intravenosa, en niños 50 mg kilo día
dividido cada 6 horas y en profilaxis quirúrgica de
cirugías limpias se utiliza una sola dosis de 1000 mg
30 a 60 minutos antes de la incisión quirúrgica.

En este orden de ideas, en la primera gene-

ración, se tienen como prototipos cefalexina para
la vía oral y cefazolina para la vía parenteral, tan-
to intravenosa como intramuscular. El espectro es
bastante reducido, entonces incluye S. aureus, in-
cluyendo cepas productoras de ß-lactamasa, pero
no las que tienen la PBP adicional, solo Staphylo-

FARMACOLOGÍA
37
 ligramos kilo día dividido en 3 dosis; para uso oral,
viene en suspensión y en tabletas en adultos se ad-
ministra 250 a 500 mg cada 12 horas y en niños 30
mg kilo cada 12 horas.

3.1.2 Cefuroxima
La segunda generación, es de prototipo, la úni-
ca que se tiene en Colombia es la cefuroxima, tanto 3.1.3 Ceftriaxona
para vía oral como para vía intravenosa. El espec- En la tercera generación de cefalosporinas, el
tro, es igual al de la primera generación y le agre- prototipo es la ceftriaxona disponible para uso in-
ga neumococo, esta es la diferencia principal, por tramuscular e intravenoso y la cefotaxima para uso
lo cual cubre neumococo, hemophilus, incluyendo únicamente intravenoso. El espectro es similar al de
las cepas que producen ß-lactamasas, moraxella, in- la segunda generación, pero tiene mayor potencia
cluyendo también las cepas que producen ß-lacta- contra neumococo incluyendo las cepas resisten-
masas, de esta manera, al incluir neumococco- he- tes a penicilina excepto cuando es una resistencia
mophilus y moraxella, pasa a ser útil en infecciones de alto grado en meningitis donde el fármaco no
respiratorias altas y bajas, sinusitis, otitis media y alcanza concentraciones efectivas en el líquido ce-
neumonía adquirida en la comunidad. Adicional- falorraquidio. Además, cubre meningococo, Neisse-
mente cubren E. coli y klebsiellas resistentes a ce- ria meningitidis, gonococo, Neisseria gonorrhoeae
fazolina, pero que no produzcan ß-lactamasas de y haemophilus y Moraxella, incluyendo las cepas
espectro extendido y tampoco atraviesan la barrera que producen ß-lactamasas. También entero bacte-
BHR por lo cual entonces no son útiles en infeccio- rias como E. coli y Klebsiella, siempre y cuando no
nes del sistema nervioso central, principalmente produzcan ß-lactamasas de espectro extendido ni
para infecciones respiratorias altas y bajas. AmpC. Con este espectro la indicación principal de
las cefalosporinas de tercera generación es la me-
La cefuroxima para uso intravenoso viene en via- ningitis bacteriana, donde se debe cubrir neumo-
les de 750 miligramos y la dosis va de 750 a 1500 coco, meningococo y haemophilus.
miligramos cada 8 horas y en niños de 50 a 100 mi-

FARMACOLOGÍA
38
 La ceftriaxona es el fármaco de primera línea se usa en infecciones por pseudomonas eruginosa
para neisseria gonorrhoeae y son una alternativa o enterobacterias, vienen viales de 1 y 2 miligramos,
en infecciones por enterobacterias; carecen de ac- la dosis en adultos es 2.000 miligramos cada 8 horas
ción contra ceftriaxona y cefotaxima. Listeria, pues y en niños 30 a 50 miligramos cada 8 horas.
no cubren por listeria monocitógenes y por eso en
caso de este tipo de infecciones es necesario agre-
gar ampicilina al tratamiento. Tampoco cubren en
monoterapia enterococo, aunque se ha visto que
la combinación Ampicilina ceftriaxona es sinérgi-
ca contra Enterococcus faecalis, debe ser en com-
binación con Ampicilina. Carecen de acción contra
Enterobacter porque produce la ß-lactamasa AmpC
asimismo, carecen de acción contra pseudomonas
aerobinosas, tampoco tienen acción contra anaero-
bios no cubren bacteroides frágiles.

Se tiene otra cefalosporina de tercera genera-

ción que es la ceftazidima con acción anti-pseudo-
monas. Por lo cual, el espectro es similar a la cef-
triaxona, pero adicionalmente cubre pseudomonas
aeruginosa y es una de las cefalosporinas más po-
3.1.4 Cefepima y
tentes contra este microorganismo. Sin embargo,
es menos activa contra gram positivos; en conse-
ceftarolina
cuencia, se reserva para vacíos gram negativos, es- En la cuarta y quinta generaciones; la cefepima
pecialmente infecciones por seudomonas aerugi- es el prototipo de la cuarta generación, es similar
nosa, como ya se mencionó, atraviesan la rama en la a ceftazidima, tiene acción contra pseudomonas
barrera hematoencefálica, por lo cual entonces son averuginosa, lo que la diferencia es que es más es-
útiles en meningites. table frente a las ß-lactamasa AmpC y la dosis 2000
mg cada 8 horas. Es una alternativa en infecciones
La ceftriaxona se tiene disponible para uso intra- por Pseudomonas aeruginosa u otros vacilos gram
venoso intramuscular en viales de 500 y 1000 mili- negativos, sobre todo pues que puedan producir
gramos, es una cefalosporina de vida media larga AMSIN. La quinta generación es la ceftarolina, solo
por su alta unión al albúmino, esto permite darla para uso intravenoso, es activa contra staphylococ-
dos veces al día y ocasionalmente una sola vez al cus aureus, meticilino resistente, también tiene ac-
día. La dosis estándar en adultos es 1000 mg cada ción contra neumococco y enterobacterias; la dosi-
12 horas, en el caso de Neisseria gonorrhoeae se ficación es en adultos 600 mg cada 12 horas.
trata con una sola dosis intramuscular de 500 mg y
en niños la dosis va de 500 mg de 50 a 100 mg kilo
día dividido en una o en dos dosis. La ceftazidima,

FARMACOLOGÍA
39
 el caso de la ceftriaxona, como tiene una gran afi-
nidad por la albúmina, se ha visto que aumenta el
riesgo de kernicterus en neonatos, sobre todo pre-
maturos, porque puede desplazar la bilirrubina de
la albúmina; si se tiene, un neonato con meningitis,
no se usa ceftriaxona, sino cefotaxima, que tiene el
mismo espectro y no tiene esa capacidad de des-
plazar la bilirrubina del albúmina. Además, un efec-
to adverso propio de la ceftriaxona que se debía a
que se excreta principalmente en la bilis es que a
dosis muy altas se puede precipitar y producir un
cuadro de pseudolitiasis biliar.

3.3 Carbapenems
3.2 Cefalosporinas: El siguiente grupo de ß-lactámicos, son los
carbapenems los cuales pertenecen a los ß-lactá-
efectos adversos micos de más amplio espectro que existen, cubren
una gran cantidad de gram positivos, gram negati-
En general las cefalosporinas también son vos y anaerobios y son estables frente a la mayoría
medicamentos muy bien tolerados y seguros, sin de las ß-lactamasas pero no las carbapenemasas,
embargo, también se presentan reacciones de aler- ni las metaloenzimas, ni las serinacarbapenemasas.
gia o hipersensibilidad, aunque son poco frecuen- El espectro es tan amplio que es mejor mencionar
tes, estos son similares a las penicilinas, pero la re- contra que no tienen actividad, por lo cual, carecen
actividad cruzada es muy baja y se ha estimado en de acción contra S. aureus meticilino resistente, en-
promedio es de un 2%. Por ejemplo, si un paciente terococcus faecium por la baja afinidad de las PBPs,
hizo un brote por penicilinas, la probabilidad de que clostridioides difíciles, antes conocido como clostri-
lo haga con la cefalosporina es solo del 2%, por lo dium difíciles, que es el agente de la colitis pseu-
cual, si la alergia a penicilina fue leve como un bro- domembranosa, es resistente a los carbapenems y
te, se pueden usar cefalosporinas. No obstante, si la este vacilo gram negativo no fermentador, este ste-
reacción fue un shock anafiláctico, por su gravedad, notrophomonas maltophilia, que de manera natu-
contraindica el uso de las cefalosporinas, aunque el ral produce una carbapenemasa.
riesgo sea bajo, es una reacción alérgica grave que
puede ser potencialmente fatal. Adicionalmente se tienen todos los microor-
ganismos que producen o adquieren carbapene-
Otras reacciones adversas, la más frecuente es masas; los fármacos disponibles son el imipenem,
la diarrea por alteración de la microbiota intesti- que es más activo contra gran positivos; este se en-
nal, flebitis cuando se ponen por intravenosa y en

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cuentra combinado con cilastatina que es un inhi- ga, por una alta unión a la albúmina, y eso permite
bidor de la dihidropeptidasa renal, es una enzima darlo una sola vez al día. La dosis estándar entonces
presente en los túbulos renales capaz de degradar es 1000 mg cada 24 horas.
el imipenem, entonces esta combinado con la cilas-
tatina para evitar esa degradación. La dosis va de
500 a 1000 miligramos cada 6 horas; estos fármacos
usualmente son de última línea, es decir, si la bacte-
ria se vuelve resistente a los carbapenem, quedan
muy pocas alternativas y en la mayoría de institu-
ciones entonces están restringidos a ciertas espe-
cialidades como los infectólogos o los intensivistas,
por ese altísimo valor terapéutico que tienen. El
meropenem, este es más activo contra gram nega-
tivos, no requiere cilastatina y tiene la vía media un
poco más larga, este se administra mil miligramos
cada ocho horas.

Como efectos adversos se tienen molestias gas-

trointestinales como: náuseas, vómito, diarrea,
otros como: brotes, reacciones en el sitio de la infec-
ción, convulsiones, si se utilizan en dosis muy altas,
especialmente con imipenem, que baja el umbral
convulsivo, no se recomiendan neuroinfecciones
y pueden tener hipersensibilidad cruzada con las
penicilinas, pero es mínimo, es menor del 1%. Sin
embargo, si la reacción a la penicilina fue una ana-
filaxia, por el riesgo de esta reacción grave, se reco-
mienda no utilizar.

El doripenem es el más potente contra pseu-

domonas, también es el más estable en solución,
permite hacer infusiones más prolongadas y la do-
sis estándar es 500 miligramos cada ocho horas.
Todos los carbapenem se deben administrar por
vida exclusivamente intravenosa. El ertapenem es
la excepción, este también se puede poner por vida
intramuscular y se caracteriza porque carece de ac-
ción contra pseudomonas, a diferencia de los otros
carbapenem, este no sirve para pseudomonas, su
otra característica única es que es de vida media lar-

FARMACOLOGÍA
41
 3.4 Monobactámicos
El último grupo de ß-lactámicos son los mono-
bactámicos, solo se tiene uno disponible que es el
Aztreonam únicamente para uso intravenoso es re-
sistente a muchas ß-lactámasas incluyendo algunas
metaloenzimas pero su espectro es supremamen-
te reducido solo sirve para bacilos gram-negativos
tanto enterobacterias como no fermentadores y ca-
rece de acción contra gram-positivos y anaerobios.

Otra característica importante es que no tiene

hipersensibilidad cruzada con las penicilinas, por lo
cual, se podría utilizar incluso en caso de alergias
graves a la penicilina, aunque con mucha precau-
ción. La dosis estándar es de 500 a 1000 miligramos
cada 6 u 8 horas en adultos y 30 miligramos kilo
cada seis u ocho horas en niños. Como sólo cubre
vacíos gram negativos, en caso de infecciones poli-
microbianas, es necesario combinarlo con agentes
activos contra gram positivos y anaerobios.

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 III. Inhibidores de la
síntesis proteica bacteriana
Los inhibidores de la síntesis proteica bacteria- importante es que en general no deben combinar-
na se dividen según la subunidad ribosomal que se antibióticos bacteriostáticos con antibióticos
afecten se tiene, que en la subunidad 50S actúan bactericidas porque puede haber antagonismo,
macrólidos, lincosamidas, cloranfenicol, oxazolidi- se puede perder el efecto bactericida; en general,
nonas y un grupo recientemente aprobado que son cuando se van a combinar antibióticos, la recomen-
las pleuromutilinas. En la subunidad pequeño 30S dación es que sean ambos bactericidas.
actúan las tetraciclinas, sus derivados las glicilcicli-
nas y los aminoglicósidos. Se cuenta con dos anti-
bióticos que inhiben la síntesis proteica, pero in-
hibiendo proteínas accesorias, no directamente el
ribosoma, que son el ácido fucídico y la mupirocina.

Con respecto a los inhibidores de la síntesis pro-

teica bacteriana, todos, con excepción de los ami-
noglicócidos, son bacteriostáticos. A diferencia de
los agentes de la pared celular, ß-lactámicos y glico-
péptidos, los inhidores de la síntesis proteica, con
excepción de los aminoglicócidos, son bacterios-
táticos. Solo inhiben el crecimiento bacteriano sin
matar los microorganismos. Con excepción de los
Fig. 39
aminoglicósidos todos los inhibidores de la síntesis
protéica son antibióticos tiempo-dependientes con
un efecto postantibiótico prolongado, o sea que
una vez los medicamentos se eliminan o caen por
debajo de la concentración inhibitoria mínima, los 1.1 Macrólidos
microorganismos siguen inhibidos por unas horas
y esto hace que el índice farmacocinético farmaco- Para iniciar se retoman los inhibidores de la
dinámico que explica su eficacia sea el área bajo la subunidad 50S; en el primer grupo tenemos los
curva en relación con la concentración inhibitoria macrólidos, el primer macrólido fue la eritromici-
mínima, el índice AUC/MIC. na, la cual es un antibiótico natural, derivado de
un microorganismo, y a partir de la eritromicina se
En este caso, la exposición total al fármaco en 24 hicieron algunas modificaciones en la estructura y
horas es el factor determinante y este es cuantifi- se desarrollaron la claritromicina y la azitromicina.
cado por el área bajo la curva. Otra consideración ¿Cómo actúan los macrólidos? inhiben la síntesis
proteica en la subunidad 50S. Específicamente se

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44
unen al RNA ribosomal 23S, que es el que compo-
ne la subunidad grande, en un sitio entre el sitio A, 1.2 Eritromicina,
que es donde entra el aminoácido, y el sitio P, que
es donde se forma el enlace peptídico. Entonces, se claritromicina y
unen como se puede observar en la Fig. 40 e inhi-
ben la síntesis proteica generando un efecto bacte-
azitromicina
riostático. Con respecto a los tres macrólidos, la eritromici-
na, fue el primero, ya que es un antibiótico bastan-
te complejo, una estructura cíclica y se caracteriza
porque tiene una vida media muy corta y hace ne-
cesario que se tenga que administrar 4 veces al día,
lo cual entonces dificulta la adherencia; además, es
muy lauble ante el ácido gástrico y esto le disminu-
ye su biodisponibilidad. Tiene acción contra cocos
grampositivos, cocos gramnegativos y principal-
mente bacterias atípicas como se puede evidenciar
más adelante. ¿Qué diferencias tiene la claritromici-
Fig. 40
na con respecto a la eritromicina? Primero, es más
estable en pH ácido, tiene la misma potencia contra
grampositivos, adicionalmente tiene acción contra
mycobacterias, no tuberculosas es el macrólido más
potente y más activos contra el mycobacter pylori
y tiene una vida media más larga, lo que permite
administrarlo dos veces al día está disponible tanto
¿Cuáles son los mecanismos de resistencia? El para la vía oral como para la vía intravenosa.
primero que confiere una resistencia de bajo grado
es el eflujo o la expulsión activa codificada en ge- Con respecto a la azitromicina, es más estable
nes mef (resistencia de bajo grado). Son bombas de ante el pH gástrico, es el macrólido más activo con-
flujo que sacan el antibiótico, pero solo confieren tra haemophilus, aunque pierde algo de potencia
resistencia de bajo grado. El mecanismo más im- contra los grampositivos. Sin embargo, la diferen-
portante y que se da en bacterias gram positivas es cia más importante con los otros macrólidos es que
la alteración del blanco molecular, específicamente tiene una mayor acumulación intracelular y una vía
la metilación del RNA ribosoma del 23S. Las bac- media mucho más larga que permite administrarlo
terias adquieren una metilasa codificada en genes una vez al día y usualmente un ciclo más corto que
erm, este metila el RNA 23S y se pierde la afinidad con los otros macrólidos. Está disponible para la vía
del macrólido por el ribosoma es una resistencia de oral intravenosa, por lo cual, se administra una sola
alto grado no solo afecta los macrólidos sino que es vez al día.
cruzada con las lincosamidas, como la clindamicina,
y otro grupo de antibióticos que son las estrepto- El espectro general de los macrólidos, en detalle
graminas. Por eso se denomina a este fenotipo de se tienen cocos grampositivos, incluye a S. aureus
resistencia MLSB, macrólidos, lincosamidas, estrep- aunque sólo las cepas meticilino-sensibles; se ha
togramina b.

FARMACOLOGÍA
45
visto que las cepas meticilinos-resistentes además cina 1000 veces más intracelular. Esto es lo que nos
de la resistencia a los ß-lactámicos llevan los de- permite esa dosificación una sola vez al día ya que
terminantes de resistencia a los macrólidos. De los el compartimiento intracelular funciona como un
otros cocos gram positivos, están los neumococos, reservorio. Por otra parte, la eritromicina y azitromi-
streptococcus del grupo A y B, y streptococcus viri- cina son de eliminación principalmente hepática y
dans, aunque por el uso excesivo de estos antibióti- claritromicina de eliminación renal. Entonces de los
cos cada vez se reporta más resistencia. tres macrolidos, sólo claritromicina requiere ajuste
en enfermedad renal avanzada.
En base a los cocos gramnegativos, tienen acción
contra contra haemophilus influenzae, moraxella Como reacciones adversas de los macrólidos, se
catarrhalis y bordetella pertussis. Carece de acción sabe que las más frecuentes son las molestias gas-
contra bacilos gramnegativos, dentro de esto las trointestinales, náuseas, dolor abdominal, vómito,
enterobacterias, con excepción de shiguella, cau- y se deben a que estos fármacos son agonistas de
sando disentería y se debe a que, en el intestino, en los receptores de motilina, que es un péptido en-
la luz intestinal alcanzan concentraciones muy altas dógeno que estimula el vaciamiento gástrico y la
y alcanzan a inhibir shiguella, sin embargo, sólo en motilidad intestinal y los macrolidos son agonistas,
este sitio y no sistémicamente; tampoco tienen ac- sobre todo la eritromicina, por eso, las molestias
tividad contra Pseudomonas aeruginosa. gastrointestinales son muy frecuentes con eritromi-
cina, están en un 45% y menos con claritro y azi-
Ahora bien, los microorganismos llamados atípi- tromicina, que son mejor tolerados. Otros efectos
cos por ser agentes causales de la neumonía atípica, adversos tenemos hepatotoxicidad manifestada
tenemos que los macrólidos tienen excelente acti- por elevación de las aminotransferasas, poco fre-
vidad contra clamydia trachomatis, clamydia pneu- cuente y principalmente con claritromicina. Y este
moniae y mycoplasma pneumoniae. De los otros es un efecto adverso común a muchos antibióticos
microorganismos ya se mencionaron claritromici- por la alteración de la microbiota, pueden favore-
na, tiene acción contra el licobacter pylori y contra cer el crecimiento de cándida tanto intestinal como
las micobacterias no tuberculosas como fortuitum, genital.
quelone, avium y lepre, la claritromicina es el ma-
crólido más potente, seguido por azitromicina. Un punto muy importante con la eritro y la cla-
ritromicina es que son potentes inhibidores del ci-
En cuanto a la farmacocinética, se tiene que los tocromo P450, por lo que pueden generar muchas
tres están disponibles para la vía oral, la biodispo- interacciones con fármacos, que sean sustratos del
nibilidad es 30% con eritromicina, que es el más citocromo; dado que inhiben las enzimas metabóli-
sensible al ácido gástrico, 37% en promedio con cas, aumentan los niveles de una gran cantidad de
azitromicina y 50% en promedio con claritromicina. medicamentos, a continuación algunos ejemplos:
Una característica importante, no pasan la barrera se tiene la carbamazepina, por lo cual se pueden
hematoencefálica, entonces no van a tener utilidad elevar los niveles y llegar a niveles tóxicos, lo mismo
en neuroinfección, aunque sí se concentran muy el valproato de los anticonvulsivantes, colchicina,
bien de manera intracelular. Se tiene que la relación ergotamina, que puede llevar a niveles tóxicos, au-
intracelular-extracelular de la eritromicina es 10 ve- menta niveles de estatinas, aumentando el riesgo
ces más intracelular que extracelular, que con clari- de miotoxicidad y rabdomiolisis, se elevan los nive-
tromicina 100 veces más intracelular, con azitromi- les de los estrógenos anticonceptivos, se elevan los

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niveles de warfarina, aumentando el riesgo de san-
grado, toxicidad de clozapina, sedación excesiva 1.2.1 Presentaciones y
con benzodiazepinas, toxicidad renal, hipertensión
con ciclosporina, etc.
dosis
¿Cómo tenemos disponibles los macrolidos?
Como resultado, siempre que se vaya a prescri-
La eritromicina en Colombia solo está disponible
bir eritro, claritromicina a pacientes polimedicados,
por vía oral, la tenemos en tabletas de 500 miligra-
sobre todo, es importante revisar primero si hay po-
mos y en suspensión para uso pediátrico; la dosis
tenciales interacciones. Por el contrario, azitromici-
estándar en adultos es 250-500 miligramos de eri-
na es un débil inhibidor del citocromo y no afecta
tromicina base cada 6 horas, esto es lo que dificulta
significativamente las concentraciones de otros fár-
un poco la adherencia, y en niños 40 a 50 miligra-
macos. ¿Cuáles son entonces las indicaciones clíni-
mos kilodío dividido cada 6 horas. La vida media
cas de los macrólidos? Como fármacos de primera
corta, la dosificación frecuente y el hecho de que
elección en infecciones por microorganismos atípi-
es el que más molestias gastrointestinales causa ha
cos. Se tiene neumonías atípicas por mycoplasma
llevado a que cada vez se utilicen menos a favor de
y clamydia e infecciones por clamydia trachomatis,
los otros macrolíos. La claritromicina está disponi-
cervicitis o uretritis, en cuyo caso específico clami-
ble en tabletas de 250 y 500 miligramos y en vial de
dia trachomatis se prefiere a azitromicina. También
500 miligramos para el uso parenteral. En adultos la
es una alternativa en infecciones por H. influenzae,
dosis estándar por vía oral o por vía intravenosa es
moraxella catarrhalis y neumococo, es decir, infec-
igual, son 500 miligramos cada 12 horas y en niños
ciones respiratorias altas y bajas como otitis media,
7.5 miligramos cada 12 horas.
sinusitis y neumonía, aunque teniendo la conside-
ración de que cada vez hay más resistencia.

Son también efectivos en tosferina, si bien no

acortan la duración de los síntomas, si erradican o
permiten una erradicación, una desaparición más
rápida del microorganismo, en ese caso el preferido
es la azitromicina. Otra indicación es como alternati-
va en infecciones por estreptopiógenos, como celu-
litis, ericipela e impético, la cual es una opción a los
ß-lactámicos cuando el paciente, por alguna razón,
por ejemplo, alergia, no puede recibir ß-lactámicos.
Los macrólidos, específicamente la claritromicina,
hacen parte de uno de los esquemas de elección
para erradicar el H pylori Claritromicina se combina
con otro antibiótico, amoxicilina, y un inhibidor de
la bomba de protones, como el omeprazol.

FARMACOLOGÍA
47
 En efecto, azitromicina, está disponible en sus- casi todos los inhibidores de la síntesis proteica,
pensión, en tabletas o en vial para uso intravenoso, son bacteriostáticos, sólo frena el crecimiento bac-
la dosis estándar en adultos es 500 miligramos una teriano, pero frente a algunas bacterias tienen efec-
sola vez al día, esa es la ventaja principal de este ma- to bactericida, como: S. aureus, S. pneumoniae, S.
crólido. En el caso de uretritis o cervicitis por clamy- pyogenes y B. fragilis (Bactericida).
dia trachomatis, la dosis es de un gramo, una sola
dosis, combinado usualmente con ceftriaxona para ¿Cómo se vuelven resistentes las bacterias a las
cubrir un gonococo que puede estar acompañando lincosamidas? Mediante la metilación del RNA ribo-
a clamydia. Existe una presentación de dos gramos, somal 23S, que confiere resistencia de alto grado
dosis única, con unos gránulos de liberación retar- del ya mencionado mecanismo MLSB con fines de
dada que se utiliza en algunos casos en sinusitis o resistencia macrólidos, lincosamidas y streptogra-
neumonía con la ventaja de que es una sola dosis; mina B y se adquiere a través de genes ERN que co-
para niños se tiene la suspensión de 10 miligramos difican metilasas del RNA ribosomal 23S. Esta resis-
kilo día usualmente por tres a cinco días. Una dife- tencia puede ser inducible, sólo se da en presencia
rencia importante es la duración del tratamiento del antibiótico o constitutiva que se expresa siem-
debido a esa vida media larga y la gran acumula- pre y a veces puede generar problemas cuando se
ción intracelular, los tratamientos con azitromicina encuentra una cepa que es resistente a macrólido y
duran usualmente 3 a 5 días versus 7 o más con los aparentemente sensible a las lincosamidas, puede
otros macrólidos. tener o no el mecanismo, solo que si lo tiene puede
ser inducible; para diferenciar esta característica se
utiliza la llamada prueba D o D-test.

¿En qué consiste esta prueba? En un agar donde

se siembra la bacteria se pone un disco de eritromi-
cina, que es un macrólido, y un disco de clindamici-
na, la lincosamida.
En este primer caso vemos el haloinhibición al-
rededor de los dos discos, la bacteria es sensible a
ambos antibióticos. En la figura 43 se puede obser-
var el cuadro B, en el que no hay ningún halo de
inhibición, la bacteria es completamente resistente
1.3 Lincosamidas a los dos antibióticos, quiere decir que tiene la me-
tilación del RNR o Somal 23S y la expresa de manera
El segundo grupo de fármacos que actúan constitutiva, en el cuadro C, se nota que hay un halo
sobre la ribosomal 50S son las lincosamidas, la pri- pequeño de inhibición alrededor del macrólido y
mera que se desarrolló fue la lincomisina y luego un halo grande alrededor de la clindamicina, como
la clindamicina que inhiben la síntesis proteica de resultado, tiene una resistencia de bajo grado a los
manera similar a los macrólidos y de hecho su sitio macrólidos, pero sigue siendo sensible a las lincosa-
de unión al ribosoma es sobrepuesto parcialmente midas, eso quiere decir que el mecanismo de resis-
con el de los macroligmos; en general, como con tencia son bombas de flujo.

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 ¿Cuál es el espectro de las lincosamidas? los co-
El caso más interesante es el D en donde se evi- cos grampositivos, tiene acción contra, Staphylo-
dencia que hay resistencia al macrólido, sensible a coccus aureus, muy importante, incluye la mayoría
la clindamicina, pero en la zona donde se unen los de cepas meticilinos resistentes, a diferencia de los
dos antibióticos, se disminuye el halo de inhibición macrólidos, además tiene acción contra streptoco-
indicando que el macrólido induce la expresión del cos; no tiene acción ni contra cocos ni contra baci-
mecanismo MLS-B, la metilación del RNA23S. El la- los gramnegativos. Tiene acción contra anaerobios,
boratorio, después de hacer esta prueba reporta incluyendo bacteroides fragilis que es el clínica-
que el microorganismo es resistente a ambos anti- mente más importante. Otra característica de estos
bióticos, tanto a los macrólidos como a las lincosa- fármacos es que además de bacterias, tienen acción
midas. contra algunos protozoos y hongos. Plasmodium
falciparum, agente causal de la malaria, Toxoplasma
gondii, agente causal de la toxoplasmosis y el hon-
go, jirovecii, causal de la neumocistosis, carecen de
acción contra cocos y bacilos gramnegativos, de los
cocos grampositivos no sirven para entero cocos,
tanto fésium como fecal y son resistentes, y de los
anaerobios carecen de acción contra clostridioides
diffícile, antes llamado clostridiodes diffícile, que es
el agente causal de la colitis pseudomembranosa,
contra este carecen de actividad. Se puede resu-
mir que el espectro de la clindamicina se reduce a
cocos granpositivos, anaerobios y adicionalmente
tiene esa acción contra plasmodium, toxoplasma y

1.3.1 Farmacocinética
En base de la farmacocinética, se dan la clin-
Fig. 43 damicina que es la lingosamida más utilizada, está
disponible para vía oral e intravenosa. Por vía oral
se puede tomar con los alimentos, no se afecta la
absorción, se concentra bien en todos los tejidos,
pero no pasa significativamente la barrera macro-
cefalica, por lo cual, no se recomiendan en meningi-
tis piógena, pero si alcanzan niveles adecuados en
otros tejidos como la sinovia, la pleura, el peritoneo,
el hueso, lo cual es importante en el tratamiento de

FARMACOLOGÍA
49
la osteomielitis, en abscesos donde puede haber polinicrobianas para cubrir grampositivos, gram-
anaerobios y en escaras donde también pues va a negativos y anaerobios. Adicionalmente, se utilizan
haber microorganismos anaerobios. infecciones donde puede haber anaerobios como
neumonía por aspiración, infecciones odontogéni-
La clindamicina la tenemos disponible para uso cas y de tejidos blancos.
oral e intravenoso, su metabolismo es principal-
mente hepático, no requieren ajuste en enferme- La clindamicina es una alternativa en infecciones
dad renal y es un fármaco, la clindamicina de vida por bacterias grampositivas, los de elección son los
media corta, 2 a 2.5 horas, lo que obliga a utilizarlo ß-lactámicos, pero si hay alergia, intolerancia o re-
3 o hasta 4 veces al día. El fármaco se elimina esen- sistencia, se podrían utilizar lincosamidas como la
cialmente en la bilis, hasta un 90%, y tiene entonces clindamicina, ejemplos, portadores faríngeos de
el potencial de afectar la microbiota intestinal, so- streptococopiógenes que sufren amigdalitis bac-
bre todo por su potente acción anti-anaerobia. teriana recurrentes, pacientes que requieren profi-
Esa es la razón por la cual dentro de las reac- laxis de endocarditis, entonces como alternativa a
ciones adversas la más frecuente es la diarrea, que la amoxicilina, y como una alternativa en infeccio-
puede ocurrir hasta en el 30% de los pacientes que nes por stafilococcus aureus y sobre todo por las
toman clindamicina. Usualmente es una diarrea cepas meticilino resistentes y se utiliza, una de las
leve, autolimitada, pero puede llegar hasta una indicaciones es en osteomielitis. También por su ac-
colitis pseudomembranosa por la proliferación de ción anti anaerobia se emplea en la vaginosis, para
clostridioides difíciles, que es un anaerobio, pero es esta indicación se prefieren los óvulos de aplicación
resistente a la clindamicina; otras reacciones adver- directa intravaginal.
sas son hipersensibilidad hasta el 10% hipotensión
cuando se ponen bolos intravenosos y mucho me- De esta forma, para aprovechar esa acción con-
nos frecuentes y en tratamientos más prolongados, tra protozoos y hongos, se usa como alternativa en
su presión medular, pancitopenia y elevación de las toxoplasmosis combinado con pirimetamina, que
enzimas hepáticas. es un inhibidor de la síntesis de folatos. En plasmo-
dium falciparum, en malaria por falciparum, es de
1.3.2 Usos clínicos lección en embarazadas, donde no se pueden utili-
zar artemicininas, entonces se combina pirimetami-
¿Qué usos clínicos tienen las lincosamidas, na con quinina; en el caso de la pneumocistosis, la
específicamente la clindamicina? Lo primero es infección por pneumocistis jirovesi, el tratamiento
en el tratamiento de infecciones polimicrobianas, de elección es trimetoprim y sulfametoxasol, pero
donde hay aerobios y anaerobios, como, las infec- como alternativa se puede utilizar la clindamicina.
ciones intraabdominales, infecciones pélvicas, úlce-
ras de escaras y en pies diabéticos; en estos casos La clindamicina se tiene disponible para uso oral
hay grampositivos, gramnegativos y anaerobios, en cápsulas de 300 miligramos, para uso intraveno-
se combina la clindamicina que nos cubre gram- so en viales de 600 y 900 miligramos y adicional-
positivos y anaerobios con un agente activo contra mente en óvulos vaginales y en gel que se utiliza en
los gramnegativos, como los aminoglicócidos o el caso de acné inflamatorio, la dosis oral estándar en
astreonad. Esa combinación, por ejemplo, clinda- adultos es 300 miligramos cada 6 horas y la dosis
micina más gentamicina se utiliza en infecciones intravenosa, según la gravedad de la infección, va a

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ir desde 1,200 hasta 2,700 miligramos día dividido nistra por vía oral o intravenosa, la vía oral tiene una
cada 8 horas. En niños de 8 a 25 miligramos kilo día biodisponibilidad del 100%, por eso, es la misma
también dividido cada 6 o cada 8 horas. dosis oral intravenosa y rápidamente cuando el pa-
ciente se estabiliza con el fármaco intravenoso se
puede pasar al oral. No afecta el citocromo P450 y
es de eliminación hepática y no requiere ajuste en
falla renal.
¿Qué reacciones adversas produce? el uso cor-
to, entendiendo corto hasta dos semanas, es muy
bien tolerado, pero tratamientos más prolongados
de dos semanas, pueden llevar a trombocitopenia,
el fármaco produce supresión medular y tromboci-
topenia, también puede causar neuropatía óptica y
periférica. ¿Cuándo se utiliza el Inesolid más de dos
semanas? En tuberculosis multiresistente en este
caso el problema es la supresión medular y la neu-
2.1 Oxazolidinonas ropatía periférica.

Como se mencionó anteriormente, el Inesolid

La siguiente familia de antibióticos que actúan no inhibe el citocromo P450, por lo cual, está libre
sobre la subunidad 50-S, que son las oxasolidino- de interacciones, pero tiene acción inhibidor de la
nas, el prototipo y única disponible por el momen- MAO, inhibe la monoaminooxidasa y puede causar
to en nuestro país es el linezolid, aunque ya existe síndrome serotoninérgico si se mezcla con otros
otro derivado que es el tedizolid. Su mecanismo de fármacos que aumenten la serotonina, como los in-
acción es inhibir la síntesis proteica en la subunidad hibidores selectivos de la recaptación de serotoni-
50-S pero se unen en un sitio diferente al de los ma- na, por ende, hay que tener precaución. ¿Para qué
crólidos y lincosamidas, entonces no se va a afectar se usa el Linesolid? en infecciones por cocos, gram-
por la resistencia a estos. Por una parte, bloquea la positivos, especialmente resistentes a otros anti-
iniciación de la síntesis proteica y como la mayoría bióticos, como enterococo resistente a oncomicino,
de inhibidores es bacteriostático. ¿Cómo se vuelve son alternativas en neumonía por S. aureus metici-
resistente? A través de mutaciones en el rNA23S. lino-resistente y alternativa a los ß-lactámicos y gli-
copéptidos en infecciones de piel y tejidos blandos
El espectro de las oxazoliginonas es bastan- donde haya cocos grampositivos. Adicionalmente
te reducido, prácticamente se limita a bacterias es uno de los fármacos que se utiliza de segunda
grampositivas, tanto cocos como bacilos. Los cocos línea en la tuberculosis multiresistente combinado
grampositivos, estafilococos, streptococcus y ente- con dos o tres fármacos adicionales.
rococcus, bacilos grampositivos, coryneobacterias
y listeria. Adicionalmente es activo contra myco- El LimeSolid está disponible en viales para uso
bacterium tuberculosis. Con respecto a la farmaco- intravenoso y en tabletas para uso oral de 600mg.
cinética, el inesolid que es el disponible, se admi- La dosis en adultos es 600mg dos veces al día y en
niños menores de 12 años 10mg kilo cada 8 horas.

FARMACOLOGÍA
51
 3.1 Tetraciclinas y
aminoglucósidos Fig. 46

3.1.1 Tetraciclinas
¿Cuáles son los mecanismos de resistencia?
Los inhibidores de la síntesis proteica que
desafortunadamente por el uso, cada vez es más
actúan sobre la subunidad 30S. el premio al grupo
frecuente la resistencia a tetraciclinas y se trans-
son las tetraciclinas, que son antibióticos bacterios-
mite fácilmente de unas bacterias a otras a través
táticos de muy amplio espectro, de origen natural,
de plásmidos. Hay tres mecanismos bien descritos
vienen de un microorganismo del suelo que es
de resistencia se tiene el eflujo activo o expulsión
Streptomyces aureofaciens, derivan su nombre de
activa, también, el bloqueo al ribosoma mediante
que en su estructura tienen cuatro anillos fusiona-
protección ribosomal. La bacteria produce una pro-
dos con diferentes radicales y las tetraciclinas dis-
teína que protege al ribosoma de la tetraciclina, un
ponibles se clasifican según la vida media, a corta,
tercer mecanismo que es la inactivación enzimá-
ahí se tiene la tetraciclina como tal, la oxitetraciclina
tica, en otras palabras, enzimas que modifican el
y la clortetraciclina que tienen vidas medias entre 8
antibiótico y le hacen perder su actividad. Los más
y 9 horas; las de vida media larga donde se encuen-
frecuentes son el eflujo activo y la protección ribo-
tra la doxiciclina que es la tetraciclina más utilizada
somal.
y la minociclina que tienen vidas medias entre 16
y 18 horas. Su mecanismo de acción es inhibir la
El espectro de las tetraciclinas es muy amplio,
síntesis proteica en la subunidad 30S y específica-
incluye grampositivos, gramnegativos, anaerobios
mente bloquean el sitio A del ribosoma, que es el
atípicos y otros microorganismos. Dentro de los
sitio donde ingresa el RNA de transferencia con el
grampositivos se encuentran stafilococcus aureus,
aminoácido y de esta manera entonces se bloquea
streptococco pyogenes y streptococco pneumo-
la síntesis proteica generando un efecto bacterios-
niae, aunque cada vez hay más resistencia; de los
tático de inhibir el crecimiento bacteriano.
gram negativos los cocos como H. influenzae y ba-
cilos como las enterobacterias, similar a lo que ocu-
rre con los cocos grampositivos, cada vez se reporta

FARMACOLOGÍA
52
más resistencia. Acerca de los anaderobios, tiene
acción contra bacteroides fragilis, que es el clínica-
mente más importante, el propionibacterium ag-
3.1.3 Reacciones
nes que actualmente se denomina Cutibacterium adversas
acnés, Actinomyces fusobacterium, pero no Clos-
tridioides difficile y de otros microorganismos que Como reacciones adversas, se encuentran que
sean de importancia clínica Helicobacter, Clamydia, las tetraciclinas tienen gran afinidad por el calcio
Mycoplasma, Borrelias Treponema pallidum, donde y se pueden depositar en el esmalte dental en for-
se utiliza la doxyciclina y las leptospiras, por lo cual, mación, generando manchas permanentes e hipo-
es un espectro bastante amplio. plasia del esmalte si se da en menores de 8 años.
Sin embargo, esto ocurre principalmente con las te-
3.1.2 Farmacocinética y traciclinas viejas, clor-tetraciclina-tetraciclina, y con
usus clínicos el uso prolongado, de tal manera que la Academia
Americana de Pediatría recomienda que en caso de
principales que se necesite una tetraciclina puede emplearse
en niños menores de 8 años la doxiciclina y por un
En cuanto a la farmacocinética, en Colombia tiempo máximo de 3 semanas, para que no se pre-
se cuenta con las tetraciclinas disponibles sólo para senten estas manchas permanentes.
uso oral; La clortetraciclina y la tetraciclina, tienen
vidas, biodisponibilidades menores de 30 al 70% Las reacciones adversas más frecuentes son las
mientras que las bebidas mediales más largas que molestias gastrointestinales, náuseas, dispepsia,
son la doxiciclina y la minociclina entre un 95% y un diarrea, porque tienen muy amplio espectro y esa
100%; se concentran muy bien en todos los tejidos, diarrea puede llegar entonces hasta una colitis eu-
se excretan por el riñón, con excepción de la doxici- domembranosa por clostridioides difíciles. También
clina que es de eliminación hepática y se van a utili- en algunos casos se puede presentar fotosensibili-
zar entonces en neumonía adquirida en la comuni- dad. En el caso específico de la minociclina, se ha
dad, se emplea la doxiciclina como una alternativa reportado vértigo y elevación de la presión intra-
a los ß-lactámicos y macrolíos, importante por una craneana generando el denominado pseudotumor
reacción adversa que se va a mencionar en un mo- cerebro, por ese espectro tan amplio y afectación
mento se debe administrar a partir de los ocho años de la microbiota, puede haber, además de la ya
de edad. mencionada superinfección por C. difficile, también
Es una alternativa también en infecciones por proliferación de cándida oral o vulvovaginal.
clamidia trachomatis, anteriormente se menciona
que el fármaco elecciona en uretritis y cervicitis, es Interacciones importantes de las tetraciclinas,
la azitromicina, la alternativa son las tetraciclinas, se consideran que los antiácidos, el calcio, el mag-
específicamente la doxiciclina. También son una al- nesio, el hierro y así como la colestiramina, pueden
ternativa a las penicilinas en sífilis, se emplean en reducir la absorción oral, se deben separar la admi-
enfermedades por borrelias, como la enfermedad nistración por lo menos dos horas. En el caso de la
de Lyme. En enfermedades ya muy poco frecuen- doxiciclina que tiene metabolismo hepático, los in-
tes, como cólera y ántrax, infecciones por riquetsias, ductores de este metabolismo como la carbamaze-
como la fiebre de las montañas rocosas y el tifo, en pina, la fenitoína y los barbitúricos pueden reducir
el acné inflamatorio.

FARMACOLOGÍA
53
los niveles de doxiciclina y requerir entonces un
incremento en la dosis. Adicionalmente cuando se 3.2 Aminoglicócidos
utilizan dosis muy altas de vitamina A combinados
con tetraciclinas puede potenciarse el efecto de La segunda familia de fármacos inhibidores de
elevar la presión intracranial. la síntesis proteica en la subunidad 30S, que son los
aminoglicócidos se tiene unos disponibles para uso
Presentaciones y dosis, la tetraciclina HCL en parenteral, gentamicina es el prototipo, amikacina
cápsulas de 500 mg y la dosis estándar es 500 mg y estreptomicina para uso intramuscular o intra-
cada 6 horas. La doxiciclina, que es la tetraciclina venoso y para uso tópico existen, la gentamicina y
más utilizada, viene en cápsulas de 100 mg, usual- además tobramicina y neomicina.
mente se da una dosis de carga de 200 miligramos
el primer día y luego 100 miligramos una vez al día.
En infecciones graves 100 miligramos dos veces al
día. En niños mayores de 8 años 2.2 miligramos kilo
cada 12 horas y como se mencionó anteriormente
en caso de que sea el único fármaco disponible se
puede utilizar hasta por 3 semanas en menores de
8 años.

Fig. 48

Mecanismo de acción, van a inhibir la sínte-

sis proteica en la subunidad 30S específicamente
uniéndose al RNA ribosomal 16S lo cual, va a gene-
rar diferentes efectos en los ribosomas. Si el ribo-
soma apenas iba a empezar la síntesis proteica, se
bloquea la iniciación; si el ribosoma ya estaba sinte-
tizando la proteína, se interrumpe la formación de
esa proteína y queda incompleta; en otro riboso-
ma, a pesar de que continúa la síntesis proteica, el
aminoglicócido hace que se incorporen aminoáci-

FARMACOLOGÍA
54
dos incorrectos, por ende, hace que el ribosoma se dos principalmente incluye bacilos gramnegativos
equivoque, incorpore aminoácidos que no corres- tanto enterobacterias como los no fermentadores
ponden al RNA mensajero y van a salir proteínas pseudomonas y acinetobacter, ese es el espec-
anormales no funcionales. Ese tercer mecanismo de tro principal. También tienen acción contra cocos
incorporación de aminoácidos incorrectos que se le grampositivos como estapilococo, streptococo y
atribuye el hecho de que los aminoglicócidos son enterococo pero sólo en combinación con antibió-
los únicos inhibidores de la síntesis proteica que ticos que inhiban la pared celular. Los grampositi-
son bactericidas versus los demás que son usual- vos son muy impermeables a los aminoglicócidos,
mente bacteriostáticos. por eso se requiere un fármaco que afecte o dañe la
pared celular, como un ß-lactámico, para mejorar el
ingreso del aminoglicócido; en ese caso se potencia
el efecto del antibiótico y se produce sinergismo.

Adicionalmente algunos aminoglicócidos tienen

acción contra micobacterias, especialmente mico-
bacterium tuberculosis y adicionalmente otros pa-
tógenos ya muy infrecuentes como vibrio, yersinia
y francisella. Cabe resaltar que los aminoglicócidos
requieren un transporte activo para ingresar a la
bacteria y este solo se da en casos donde hay meta-
Fig. 49
bolismo oxidativo, es decir, tiene que ser una bacte-
ria aeróbica. Los anaeróbicos son intrínsecamente
resistentes a los aminoglicócidos por esta razón.

Mecanismos de resistencia, el más importante Referente a la farmacocinética, se encuentra que

son las enzimas modificadoras de aminoglicócidos, los que están para uso sistémico se administran
que son enzimas que le agregan grupos químicos por vía intramuscular o intravenosa, si se dan por
y les hacen perder su afinidad por el ribosoma. Se vía oral no se absorben, solo actuarían en la luz del
han descrito tres tipos de enzimas, acetiltransfera- tracto digestivo. Debido a esto, una vez absorbidos
sas, nucleotidiltransferasas y fosfotransferasas; hay tienen muy baja unión a las proteínas plasmáticas,
enzimas con una sola función y también con dos por ciento y la vida media es corta, usualmente de
funciones, enzimas duales. Se transmiten por plás- 2 a 3 horas, como son de eliminación renal se pro-
midos y transposones, una vez se adquiere, la bac- longa en falla renal. Se distribuye muy bien extrace-
teria siempre lo expresa, aunque el sustrato de esas lularmente, no llega al compartimento intracelular,
enzimas varía mucho y no hay resistencia cruzada, tampoco atraviesan la barrera matoencefálica, ni se
entonces la resistencia a un aminoglicócido no ne- concentran ni en próstata, ni en bilis, ni en humor
cesariamente implica resistencia a otro. vítreo.

El espectro antimicrobiano de los aminoglicóci- En base a la farmacodinamia, son antibióticos

FARMACOLOGÍA
55
bactericidas, potentes, concentración dependiente, Entre las reacciones adversas, más importantes
que, a mayor concentración, mayor efecto bacte- primero se encuentra la nefrotoxicidad; el ami-
ricida y con un efecto pos-antibiótico prolongado. noglicócido se concentra en los túbulos renales y
El índice PK/PD, farmacocinético farmacodinámico, puede causar daño renal con elevación de la crea-
que mejor describe su eficacia, es la relación entre tinina, aunque usualmente reversible al suspender
la concentración máxima o pico y la concentración el medicamento. También se acumulan en el oído
inhibitoria mínima. Y se ha visto que los valores óp- interno y pueden producir ototoxicidad, tanto co-
timos de esta relación están entre 8 y 10 veces, es clear como vestibular, con el problema de que ésta
decir, que la dosis administrada debe producir un sí puede ser irreversible, se asocia con tratamientos
pico que sea 8 a 10 veces la concentración inhibito- prolongados; hay una toxicidad específica de los
ria mínima. La mejor forma de optimizar el CMAX, bolos intravenosos que es el bloqueo neuromus-
de lograr un CMAX más alto, es dando toda la dosis cular. En caso de dosis altas en bolo intravenoso se
diaria en una sola inyección; una sola dosis al día pueden comportar como bloqueadores neuromus-
produce mayor eficacia bactericida, menor riesgo culares por lo cual se recomienda una infusión lenta
de resistencia y adicionalmente menor toxicidad re- y no bolo intravenoso rápido.
nal, que es la más importante con los aminoglicóci-
tos, como restado, la manera óptima de administrar ¿Cuáles son las indicaciones clínicas de los ami-
los aminoglicócitos es en una sola dosis diaria. noglicócidos? La gentamicina y amicacina se utili-
zan en infecciones graves o serias por bacilos gram-
Cuando se administran en dosis separadas, tres negativos en combinación con ß-lactámicos; el
veces al día, en el caso de infecciones por grampo- único caso en que se utilizan aminoglicócidos solos
sitivo, en los cuales estamos buscando sinergismo para vacíos gramnegativos es en infecciones urina-
al combinar el aminoglicócido con ß-lactámicos o rias no complicadas, de resto, siempre se combinan
glicopéptidos; en estos casos se emplea la dosifica- con ß-lactámicos. Gentamicina y estreptomicina
ción tres veces al día, sobre todo en casos de endo- son los preferidos para el sinergismo en infecciones
carditis. por grampositivos se combinan con ß-lactámicos
o glicopéptidos especialmente en caso de endo-
carditis por stafilococcus aureus o enterococcus.
La estreptomicina y la amikacina se utilizan como
fármacos de segunda línea en tuberculosis; estos
serían los aminoglicócidos sistémicos. Los tópicos,
tobramicina y gentamicina se utilizan en conjunti-
vitis y otitis externa por pseudomonas aeruginosa,
además hay un compuesto que no se había men-
cionado anteriormente que es la espectinomicina
propiamente no es un aminoglicócido sino un ami-
nociclitol, este no tiene el componente glicocídico,

FARMACOLOGÍA
56
pero tiene el mismo mecanismo de acción y tiene tRNA sintetaza; la mayoría de las proteínas tienen
acción contra neisseria gonorrhoeae; es uno de los en algún punto una isoleucina, por lo cual, en pre-
tratamientos opcionales en neisseria gonorrhoeae, sencia de mupirocina, cuando el ribosoma llega a
con la ventaja de que es una sola dosis intramuscu- ese punto en el RNA mensajero, no hay isoleuci-
lar. Es prácticamente su única indicación. na disponible y se interrumpe la síntesis proteica,
la mupirocina es un antibiótico de administración
Con respecto a las presentaciones y dosis, la gen- tópica exclusivamente, se encuentra en crema y en
tamicina se tiene en ampollas de 80, 160, 240 mili- ungüento, su espectro se limita a los cocos grampo-
gramos. La dosis va de 5 a 7 miligramos kilo día en sitivos, Staphylococcus y Streptococcus.
adultos y de 3 a 5 miligramos kilo día en niños; si
es para bacíos gramnegativos, una sola vez al día, si Este es el fármaco de elección en infecciones
es para sinergismo contra grampositivos, dividido superficiales de la piel, como impéptigo y foliculi-
en tres dosis diarias. Amikacina, ampollas de 100 y tis; adicionalmente es el medicamento de elección
500 miligramos, la dosis 15 miligramos kilo día en para eliminar la colonización nasal por S. aureus. Se
adultos, 15 a 30 miligramos kilo día en niños. Similar cuenta con otro compuesto que es el ácido fusídico
a la agentamicina, una sola dosis diarias y es para exclusivamente tópico en Colombia, crema y un-
bacilos gramnegativos dividido en tres dosis diarias güento, y lo que hace es inhibir el factor de elon-
si es para sinergismo contra cocos grampositivos. gación G. Este factor es una proteína accesoria que
estabiliza el ribosoma y le ayuda a avanzar sobre el
RNA mensajero. El ácido fucídico se une a este fac-
tor de elongación e inhibe su función, similar a la
mupirocina sólo tiene acción contra cocos granpo-
sitivos y es una alternativa a la mupirocina en infec-
ciones superficiales de la piel.

Finalmente hay 2 fármacos inhibidores de la

síntesis proteica que no actúan directamente en el
ribosoma sino sobre proteínas accesorias. La mupi-
rosina que es un inhibidor de la isoleucil-tRNA sin-
tetasa, es importante recordar que para la síntesis
de proteínas los aminoácidos son llevados al ribo-
soma por el RNA de transferencia y la unión de cada
aminoácido a su RNA de transferencia está media-
do por una enzima que son las tRNA sintetazas.
La mupirocina inhibe específicamente la isoleucil

FARMACOLOGÍA
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FARMACOLOGÍA
58
 IV. Quinolonas, sulfonamidas y
otros antibióticos
1.1 Quinolonas
Las quinolonas. son antibióticos sintéticos resistencia clínicamente significativa. Un segundo
elaborados en el laboratorio, no presentes en la mecanismo de importancia, y muchas veces asocia-
naturaleza, que inhiben las topoisomerasas bac- do con las mutaciones, es el eflujo o expulsión acti-
terianas, específicamente dos topoisomerasas, la va. Entonces, en S, aureus que expulsa activamente
topoisomerasa II o girasa, que es la enzima que in- las quinolonas y en Pseudomonas aeruginosa hay
troduce superenrollamientos negativos en el DNA una bomba de amplio espectro que es capaz de
y está codificada por los genes girA y girB; la otra sacar muchas sustancias incluyendo las quinolonas
es la topoisomerasa IV, encargada de separar el cro- que es la bomba MEX-AB o PRM; lo que ocurre es
mosoma bacteriano que es circular después de la que aumenta la expresión de esta bomba de flujo
replicación, y está codificada por los genes parC y y esto eleva la concentración inhibitoria y muchas
parE. ¿Cómo se vuelven resistentes las bacterias a veces acompaña a las mutaciones en los genes de
las quinolonas? el mecanismo más importante y las topoisomerasas.
más frecuente son las mutaciones en los genes de
las topoisomerasas. Son mutaciones espontáneas
que ocurren según la especie con una frecuencia
de 10 a la menos 6, es decir, 1 de cada millón tiene
la mutación de resistencia, a una por cada 10,000
millones de bacterias.

Las tasas de mutación más frecuentes se obser-

van en bacilos gramnegativos no fermentadores
como pseudomonas; se ha visto que en bacilos
gramnegativos son más frecuentes las mutaciones
en Gira y Girbé que codifican la Girasa o Topoiso-
merasa II, mientras que en grampositivos predomi-
nan las mutaciones en parC y parE que codifican la
Topoisomerasa IV. Un punto importante es que una
sola mutación no confiere resistencia, sino que se
requiere una acumulación de dos o más mutacio-
nes, ya sea en girA, girB o parC. parE, para producir

FARMACOLOGÍA
59
 Inclusive se ha descrito otro mecanismo que es la tente contra Pseudomonas aeruginosa; tiene ac-
protección de las topoisomerasas, hay una proteína ción también contra cocos gramnegativos como
protectora de la topoisomerasa, que se transmite Haemophilus y Moraxella, algunos atípicos como
en plásmidos y se identificó inicialmente en clep- Mycoplasma, patógenos respiratorios como Legio-
siela neumonia y está codificada por el gen QNR. Se nella y Bacillus anthracis. Por otra parte, carece de
transmite de una bacteria a otra a través de plásmi- actividad clínicamente importante contra gram-
dos y usualmente en el mismo plásmido donde va positivos, entonces no sirve ni para estafilococo, ni
QNR va también una ß-lactámasa de espectro ex- para neumococo o enterococo.
tendido y una enzima modificadora de amino glicó-
sido; cuando una bacteria adquiere este plásmido Por esta razón, se puede decir que su aspecto se
se vuelve resistente a las penicilinas, cefalospori- limita a bacilos y cocos gran negativos, incluyendo
nas, aminoglicócidos y quinolonas. Adicionalmen- pseudomonas aeruginosa y algunos atípicos y baci-
te existe otro mecanismo que es la modificación los antraxis, pero no, grampositivos. Ahora bien, la
enzimática, todavía muy infrecuente pero ya se ha tercera generación, el prototipo es la levofloxacina,
reportado, eran enzimas modificadoras de amino- este espectro es similar al de la ciprofloxacina, en-
glicócido que mutaron y adquirieron la capacidad tonces, enterobacterias, pseudomonas, aunque no
de inactivar la ciprofloxacina, otro mecanismo por tan potente como ciprofloxacina, cocos gramne-
mutación de enzimas preexistentes para resistencia gativos atípicos, pero la diferencia principal es que
a otros antibióticos. agrega streptococcus pneumoniae, tiene actividad
contra streptococcus pneumoniae y esto la con-
Las quinolonas usualmente se clasifican también vierte en una quinolona apropiada para infecciones
por generaciones según su espectro y su fármaco respiratorias altas y bajas, por eso también se cono-
cinética. La primera generación tiene el prototipo ce como una quinolona respiratoria. ¿Qué le falta?
que es el ácido nalidíxico; de este el espectro es carece de acción contra anaerobios.
muy limitado, se restringe a enterobacterias, princi-
palmente E. coli, también shiguella, pero causando En concordancia, entra ahí la cuarta generación,
infecciones urinarias bajas, no complicadas, o in- prototipo moxifloxacina, el aspecto es similar al de
fecciones gastrointestinales no complicadas y esto la leofloxacina, entre bacterias, cocos gramnega-
se debe entonces a que son de baja potencia y no tivos atípicos, neumococo, pero que le agrega los
alcanzan concentraciones sistémicas efectivas sólo anaerobios, incluyendo bacteroides fragilis, que es
en la orina y en el tracto gastrointestinal. el anaerobio más importante clínicamente, y ade-
más es la quinolona más activa contra Mycobacte-
La segunda generación, el prototipo es la ci- rium tuberculosis; por lo cual, levofloxacina tiene
profloxacina, el espectro ya es más amplio, prin- algo de actividad, pero la más efectiva contra M.
cipalmente incluye enterobacterias, como: E. coli, tuberculosis de las quinolonas es la moxifloxacina.
Klebsiella, Salmonella, Shiguella, Proteus, y no sólo
causando infecciones urinarias o gastrointestinales, Sobre la farmacocinética, todas están disponi-
sino también ya infecciones sistémicas. Asimismo, bles para administración oral, se absorben bien, los
tiene acción contra Pseudomonas aderuginosa y alimentos no afectan significativamente la absor-
Ciprofloxacina sigue siendo la quinolona más po- ción, se distribuyen ampliamente en los tejidos ex-

FARMACOLOGÍA
60
cepto la de primera generación, el ácido nalidíxico, nervioso central, entre 1% y 10% pueden causar ce-
que sólo se concentra en orina y en tracto diges- falea y mareo es lo más frecuente, pero también y
tivo. Las quinolonas son antibióticos bactericidas, sobre todo en pacientes ancianos y cuando se utili-
concentración dependiente, debido a esto, a mayor zan dosis altas, pueden causar insomnio, ansiedad y
concentración, mayor efecto bactericida y tienen puede llegar incluso a alucinaciones y delirio, sobre
efecto pos antibiótico prolongado; las bacterias si- todo con ciprofloxacina a dosis altas y en pacientes
guen inhibidas varias horas después de que se eli- ancianos.
mina el antibiótico. El índice farmacocinético o far-
macodinámico que rige su eficacia es el área bajo la Otras reacciones tenemos cutáneas, 0.5 a 3%, re-
curva en relación con la concentración inhibitoria acciones de fotosensibilidad que pueden ir desde
mínima. un simple eritema hasta erupciones bulosas, por
lo cual se recomienda protector solar y preferible-
El área bajo la curva va a depender de la dosis y mente no exponerse al sol en las horas de mayor
la depuración y por su efecto post antibiótico pro- intensidad de la radiación ultravioleta; otra reac-
longado muchas de ellas se pueden administrar ción adversa, poco frecuente pero importante, es
una sola vez al día; la meta de área bajo la curva MIG la prolongación del QT, esta puede desencadenar
varía según haya que referirse a bacilos de grampo- una taquicardia de puntas torcidas, la que tiene
sitivos como neumococo se busca una AUC/MIC de mayor potencial de prolongar el QT es la moxifloxa-
30 a 40, pero para gramnegativos se necesita una cina, menos levo y mucho menos ciprofloxacina.
mayor exposición y la relación a AUC/MIC para una Entonces, esto se vuelve clínicamente relevante en
óptima eficacia debe ser entre 90 y 125. pacientes con síndromes de QT prolongado o que
toman otros medicamentos que prolongan el QT,
ya que se da pues un efecto aditivo.

Las reacciones adversas, lo más frecuente son las

molestias gastrointestinales; esto ocurre con todos
los antibióticos, náuseas, vómito, malestar abdomi-
nal y mucho menos frecuente, diarrea y colitis por
antibióticos. Un conjunto de reacciones adversas y
muy propio de las quinolonas son las del sistema

FARMACOLOGÍA
61
 Otro grupo de reacciones adversas que surgen Otras reacciones adversas que incluso han lle-
con las quinolonas y raro con otros antibióticos, son vado al retiro de varias quinolonas se tienen, las
los osteoarticulares, desde que estaba la ciprofloxa- quinolonas que fueron retiradas del mercado por
cina en desarrollo, se vio que en animales inmaduros seguridad, como: Grepafloxacina que era de tercera
podía producir toxicidad articular; eso llevó a que generación por prolongación del cutelia arritmias,
inicialmente la ciprofloxacina no se usara en niños, esparfloxacina también era de tercera generación
solo se aprobó para mayores de 18 años. Sin embar- porque era muy frecuente la fototoxicidad, la Gati-
go, con el tiempo se vio que la toxicidad osteoar- floxacina de igual forma de tercera generación por
ticular era muy rara en humanos y actualmente se disglicemias, podía producir hipo o hiperglicemia, y
acepta en niños usar ácido nalidíxico y ciprofloxa- Trovafloxacina que era de cuarta generación se reti-
cina en disentería, en fibrosis quística, leofloxacina, ró por hepatotoxicidad grave.
moxifloxacina en ántrax y tuberculosis multiresis-
tente. Dentro de estas toxicidades osteoarticulares, En cuanto a las interacciones, se tiene un pro-
hay una también muy particular de las quinolonas, blema similar a las tetraciclinas de que se pueden
que es la tendinitis e incluso ruptura de tendón. El quelar con los cationes, aluminio, magnesio, calcio,
tendón más afectado es el tendón de Aquiles o cal- hierro, zinc; esto afecta la biodisponibilidad oral
cáneo; empieza pues con un dolor e inflamación en porque se forman complejos no absorbibles, en
el tendón, pero puede llegar a ruptura, esto ha lle- caso de que el paciente tome antiácidos que con-
vado a que en algunos países se desaconseje el uso tengan estos cationes o suplementos vitamínicos
de quinolonas si hay otras alternativas disponibles o minerales, se debe separar por lo menos dos ho-
en atletas porque la ruptura del tendón de Aquiles ras de la administración de la quinolona. Existe una
podría tener implicaciones graves para ellos. interacción puntual por inhibición del citocromo 1
a 2, que es el que metaboliza las metilxantinas, en
caso de uso simultáneo de teofilina o de altas dosis
de cafeína, se debe evitar para evadir la toxicidad
por metilxantinas.

¿Qué indicaciones clínicas tienen las quinolo-

nas? Son alternativa en infecciones urinarias, en el
pasado eran de primera elección como tratamiento
empírico, pero debido a la alta resistencia, ya solo
se recomiendan una vez se ha confirmado que la
bacteria es sensible por antibiograma. Se pueden
Fig. 55 emplear en ITU altas y bajas, complicadas o no, a
partir de la segunda generación, y el ácido nalidíxi-
co únicamente en infecciones bajas, no complica-
das. Se concentran muy bien en el líquido prostáti-
co, por lo cual, son alternativa en prostatitis, pero se

FARMACOLOGÍA
62
requieren tratamientos prolongados desde 4 hasta
6 semanas.

Estos son una alternativa en infecciones gas-

trointestinales, se ha encontrado que es similar al
TMP-SMX en diarrea del viajero y shigelosis, pero
cada vez hay más resistencia. En infecciones respira-
torias, se tiene la leumofloxacina de tercera genera-
ción o la moxifloxacina de cuarta, ambas son útiles
en infecciones respiratorias altas y bajas, como in-
clusive en la neumonía adquirida en la comunidad
y son los fármacos de elección para la neumonía
por legionella pneumophila. La ciprofloxacina por
su potente acción antiseudomonas se utilizan las
exacerbaciones en pacientes con fibrosis quística.

En otros usos, se tiene que la levofloxacina pero

especialmente la moxifloxacina se utiliza en combi-
En niños se utiliza el ácido nalidíxico 55 miligra-
nación con otros fármacos en la tuberculosis multi-
mos kilo día dividido cada 6 horas y en casos por
resistente, por otro lado también son una alterna-
ejemplo de disentería o fibrosis quística se usa ci-
tiva a la rifampicina para erradicar el meningococo
profloxacina por vía oral 10 a 20 miligramos cada 12
de la nasofaringe en pacientes que son contacto
horas o por vía intravenosa 10 miligramos kilo cada
estrecho de casos, de meningitis por meningoco-
8 horas y la levofloxacina que se utilizó en ántrax y
co, estos son una alternativa a la rifampicina y a la
en tuberculosis en niños por vía intravenosa 8 mili-
ceftriaxona. Las dosis para adultos, de ciprofloxaci-
gramos kilo cada 12 horas
na, es para vía oral tabletas de 500 mg, se da 500
mg cada 12 horas, y por vía intravenosa pueden ser
400 mg cada 12 horas, o cada 8 horas en caso de
infecciones graves, por ejemplo, por pseudomonas
aeruginosa. Levofloxacina tiene vida media más lar-
ga, se da una sola vez al día, 500 a 750 miligramos
por vía oral o 750 miligramos por vía intravenosa,
cada 24 horas. La moxifloxacina es de vida media
larga, una sola dosis diaria, puede ser oral o intrave-
nosa, 400 miligramos cada 24 horas.

FARMACOLOGÍA
63
 2.1 Sulfonamidas
y pirimidinas
2.1.1 Inhibidores De La
Síntesis De Folatos
Estos antibióticos son inhibidores de la sínte-
sis de folatos, es un punto importante a tener en
cuenta, que las bacterias y algunos protozoos de-
ben sintetizar sus propios folatos, no los pueden to-
mar del medio, y lo hacen a través o a partir de dos
precursores que son la Pteridina y el PABA, el ácido
paraminobenzoico, interviene una primera enzima
Fig. 58
que es la dihidroteroatocintasa, se forma ácido di-
hidroteroico, este luego pasa ácido dihidrofólico, e
interviene una segunda enzima que es la dihidro-
folato reductasa, que lo convierte en la forma bio-
lógicamente activa que es el ácido tetrahidrofólico;
necesario para la síntesis de las bases nitrogenadas
de los ácidos nucleicos. Las bacterias y algunos pro- De esta forma, las sulfonamidas se clasifican en
tozoos deben seguir esta vía completa, las células tres grupos, inicialmente las orales absorbibles, se
mamíferas por el contrario toman el folato del me- suministran por vía oral y se absorben; ahí se tiene
dio y solamente lo tienen que convertir en ácido el sulfametoxasol, que es la más utilizada, la sulfa de
tetra hidrofólico. oxina y la sulfadiazina. Existe, asimismo, un segun-
do grupo que son las orales, pero que no se absor-
Se tiene que, las sulfonamidas son inhibidores ben, como resultado se cuenta con la sulfasalazina;
de la dihidroteroatocintasa, también las pirimidinas además, de uso tópico, que son la sulfacetamida y
como el trimetoprim que inhiben la segunda enzi- la sulfadiazina de plata. Mecanismo de acción de
ma la dihidrofolato reductasa y se podrá observar las sulfonamidas, son análogos del ácido paramino-
en un momento, que usualmente se combinan sul- benzoico y de esta manera inhiben la primera enzi-
fonamidas con pirimidinas para inhibir secuencial- ma de la vía, la dihidroteroatozintasa, bloqueando
mente la misma vía metabólica y obtener sinergis- la síntesis de ácido fólico en bacterias y algunos
mo. protozoos, las células mamíferas carecen de dihi-
droteroatozintasa, por ese lado son medicamentos
muy selectivos.

¿Cómo se vuelven resistentes los microorganis-

FARMACOLOGÍA
64
mos a las sulfonamidas? Sobreproduciendo PABA
que compite con la sulfa por la enzima o por mu- 2.1.2 Trimetoprim y
taciones en la enzima que hacen perder la afinidad
del antibiótico. El espectro es muy amplio, incluye
perimetamina
grampositivos, gramnegativos, clamidia y proto-
zoos como plasmodium, toxoplasma y el hongo Por un lado, se encuentran las sulfonamidas,
neumocistis gyrovesico. Cuando se dan solas son ahora las pirimidinas, son el trimetoprim y perime-
bacteriostáticas y hay algunos microorganismos tamina ambas son inhibidores de la segunda enzi-
que son intrínsecamente resistentes, por ejemplo, ma la dihidrofolato reductasa, selectivas por bac-
los enterococos pueden tomar el folato del medio, terias y protozobos; las células mamíferas también
le hacen bypass al antibiótico y las riquepsias care- tienen dihidrofolato reductasa, pero trimetoprim
cen de dihidroteroatocinutasa, por lo cual, son in- y perimetamina tienen poca afinidad por la enzi-
trínsecamente resistentes. ma humana, mucho más por la enzima bacteriana
y protozobaria. El mecanismo de resistencia más
Sistémicamente, las sulfonamidas ya no se usan importante es por mutaciones en la dihidrofolato
solas, sino siempre combinadas con inhibidores de reductasa que disminuyen la afinidad de los medi-
la dihidrofolato reductasa para potenciar el efecto, camentos y como ya se mencionó, siempre se dan
producir sinergismo y disminuir la probabilidad de combinados con otros antibióticos especialmente
resistencia, ya que, si hay mutaciones en una enzi- con sulfonamidas. De esta forma, el sulfametoxasol
ma usualmente la otra sigue siendo susceptible; las viene combinado con trimetoprim y la pidimetami-
sulfonamidas orales absorbibles tienen vidas me- na se combina con sulfadiazina o con sulfadoxina.
dias variables, se tiene que el sulfametoxasol tiene
una vida media entre 10 y 12 horas, la sulfadiazina Por todo lo anterior, en Colombia se tienen dis-
un poco más larga, de 10 hasta 17 horas, en cambio, ponible trimetoprim-sulfametoxasol, esta viene en
la sulfadoxina que tiene una vida media muy larga una combinación fija, en una relación de una parte
de 7 a 9 días. Por lo cual, se dan por vía oral, se ab- de Trimetoprim por cinco partes de Sulfametoxazol,
sorben bien, se distribuyen a todos los tejidos y se entonces 80-400 o 160-800 miligramos; está dispo-
eliminan por vía renal. nible tanto para uso oral como para uso intraveno-
so y después de absorberse se obtiene una relación
Reacciones adversas frecuentes, están las moles- en plasma de una parte de Trimetoprim por 20 par-
tias gastrointestinales, dispepsia, náuseas, ocasio- tes de sulfametoxasol, que se ha visto es la relación
nalmente vómito, adicionalmente por ese compo- óptima para producir sinergismo. Se distribuye muy
nente es sulfa, causan con frecuencia reacciones de bien a todos los compartimientos, incluyendo el lí-
hipersensibilidad que pueden ir desde un simple quido cefalorraquidio y se elimina principalmente
brote leve maculopapular a una dermatitis exfolia- por vía renal, por lo cual va requerir un ajuste en
tiva y casos graves como el síndrome de Steven Jo- caso de enfermedad renal avanzada.
hnson y la necrolosis epidérmica tóxica. Otro grupo
de reacciones adversas también infrecuentes son
las alteraciones hematológicas.

FARMACOLOGÍA
65
 ¿Cuáles son las indicaciones principales? El
fármaco de primera línea para el tratamiento y
profilaxis de la toxoplasmosis, también para el tra-
tamiento y profilaxis de la neumocistosis y para el
tratamiento de la nocardiosis; en estos tres casos,
trimetoprim sulfametoxazol es el fármaco de pri-
mera línea. En otras indicaciones es una alternativa,
por lo cual se plantea, una para infecciones urina-
rias, en el pasado se utilizaba empíricamente, ya no
se recomienda, sino cuando se tiene la sensibilidad
demostrada en el antibiograma.

El espectro de la combinación TMP-SMZ es muy También es una alternativa en infecciones gas-

amplio, sin embargo, su utilidad clínica se ha vis- trointestinales, aunque cada vez hay más resisten-
to reducida en los últimos años por la resistencia, cia; en infecciones respiratorias sigue siendo útil
¿qué microorganismos cubren? S. aureus incluyen- en el caso de hemophilus y moraxella, pero no en
do la mayoría de cepas meticilino resistentes. Tiene neumococo, por resistencia; debido a esto, sigue
acción contra enterobacterias como E. coli, Salmo- siendo una buena alternativa en infecciones por
nella, Shiguela, pero cada vez hay más resistencia, Staphylococcus aureus, incluyendo las cepas me-
en algunos casos acercándonos al 50% de los aisla- ticilino resistentes. Como reacciones adversas, se
mientos; tiene acción también contra cocos gram- tiene que las generales son: cefalea, brote y urtica-
negativos haemophilus y moraxella, además de ria por el componente sulfa, diarrea por alteración
microorganismos ya oportunistas como nocardia de la microbiota intestinal, náuseas y vómitos oca-
asteroides, que es una bacteria filamentosa, el pro- sionalmente, anorexia, candidiasis por el espectro
tozoo toxoplasma gondii y el hongo pneumocystis amplio y la alteración de la microbiota, y cuando se
jirovecii; contra estos microorganismos, con excep- utilizan dosis altas, sobre todo en ancianos con en-
ción de las enterobacterias donde cada vez hay más fermedad renal, puede producir hiperkalemia. Hay
que tener cuidado con otros medicamentos que su-
ban el potasio como: los IECA, los antagonistas del
2.1.3 Indicaciones y receptor de angiotensina o los antagonistas mine-
ralocorticoides como la espironolactona.
reacciones adversas
El fármaco se encuentra disponible para uso oral,
en tabletas de 80/400mg, 160/800mg de trimeto-
prim sulfametoxazol o para uso intravenoso en via-
les de 80/400 en 5 mililitros. Cuando hay infeccio-
nes no complicadas, urinarias, gastrointestinales y
de piel, y se va a usar la vía oral, la dosis estándar
es 160-800 miligramos cada 12 horas. Ya en infec-

FARMACOLOGÍA
66
ciones graves, incluyendo la toxoplasmosis o la Asimismo, el Trimetoprim-sulfametoxasol es la
neumocistosis, se usa la vía intravenosa; se dosifica combinación sulfonamida pirimidina más utilizada
basado en trimetoprim, 15 a 20 miligramos kilo día, en el medio inmediato para infecciones sistémicas.
dividido cada 6 u 8 horas por vía intravenosa. ¿Qué hay de las otras sulfas? Entonces se cuenta con
la combinación sulfadoxina-pirimetamina, donde
la sulfadoxina es la vida media más larga, está apro-
bada para malaria por falciparum, pero ya su uso no
se recomienda por resistencia. Se tiene la oral no
absorbible, que es la sulfasalazina, está indicada en
colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Este fár-
maco en el intestino se hidroliza a sulfapiridina, que
es la sulfonamida, que no tiene efecto terapéutico
en estos casos, y el ácido 5-aminosalicílico, que es
el antiinflamatorio inmunomodulador; este fárma-
co tiene el problema de que la mayoría de efectos
adversos son por el componente sulfa, por lo cual,
hoy en día se prefiere usar el ácido 5-aminosalicíli-
co directamente que es la mesalazina y así se evita
En el caso de los niños, se encuentra en suspen- los problemas que trae la sulfa. Para el uso tópico la
sión y en vía al para uso intravenoso, en infecciones sulfacetamida para blefaritis y conjuntivitis y la sul-
leves a moderadas, que se recomienda a usar la vía fadiazina de plata para quemaduras.
oral, 4 a 5 miligramos kilo calculado con el compo-
nente trimetoprim cada 12 horas y en infecciones
graves, 5 a 10 miligramos kilo cada 12 horas del
2.2 Otros antibióticos
componente trimetoprim pero por vía intravenosa. Finalmente, los otros antibióticos, donde se
evidencia los nitroinidazoles, antisépticos urinarios
y otros fármacos que actúan únicamente en la luz
intestinal; en ese orden de ideas, los nitroinidazoles
tienen como prototipo el metronidazole, también
el tinidazol, los cuales son antibióticos que se acti-
van en medio anaerobio exclusivamente y esos me-
tabolitos altamente reactivos causan ruptura del
DNA, lo que lleva a un potente efecto bactericida
que es dependiente de la concentración, a mayor
concentración mayor efecto y además tienen este
efecto post-antibiótico prolongado.

FARMACOLOGÍA
67
 Esta activación se da únicamente en medio racción importante no deben combinarse con alco-
anaerobio o microaerofílico, por lo tanto, las bacte- hol, con etanol por un potencial efecto disulfiram o
rias aerobias son intrínsecamente resistentes a los antabuse durante el tratamiento y hasta dos o tres
nitroimidazoles. ¿Qué microorganismos cubren? días después que se elimine por completo el fárma-
Su espectro principal son las bacterias anaerobias co. Aunque es una interacción controversial y poco
estrictas, las más importantes son bacteroides fra- frecuente, los casos que se han reportado son gra-
gilis y clostridioides difíciles, bacteroides frágiles, el ves y por eso por seguridad se recomienda evitar
anaerobio más numeroso de la microbiota intesti- el consumo simultáneo de alcohol mientras están
nal y clostridioides difíciles el agente causal de la consumiendo nitro y niedra sólidos.
colitis pseudomembranosa; son todos sensibles a
los nitro y midazolias. Las reacciones adversas frecuentes, de trata-
De las bacterias microaerofílicas, es sensible el E. mientos cortos son bien tolerados, lo más frecuen-
coli, aunque en Colombia por el gran uso que se da te es el sabor metálico, puede ser bastante molesto
de nitro y nitromidazoles en la población, se han re- con los alimentos, pero es algo benigno; náuseas,
portado tasas altas de resistencia. Adicionalmente dolor abdominal y cefalea es lo más frecuente. Ya
a estas bacterias, los nitroimidazoles tienen acción raro y sobre todo en tratamientos largos o por do-
contra protozoos anaerobios, se tienen entamoeba, sis altas, neuropatía periférica. El metronidazol por
entamoeba distolítica, giardia intestinalis y tricho- vía intravenosa, se utiliza en infecciones graves por
monas vaginalis, que al ser anaerobios se vuelven anaerobios; la dosis es una dosis de carga inicial
sensibles a la acción de los nitroimidazoles. ¿Cómo de 15 miligramos kilo seguido por la mitad 7.5 mi-
se vuelven resistentes los microorganismos a estos ligramos kilo cada seis horas por vía intravenosa,
antibióticos? En bacteroides se han encontrado en- usualmente en caso de infecciones polimicrobia-
zimas que inactivan los metabolitos del metroni- nas acompañado de fármacos para grampositivos
dazole y están codificados en genes denominados y gramnegativos aeróbicos. En niños la misma do-
NIM; por lo cual, el metronidazole se activa en el sis de carga 15 miligramos kilo inicial y luego 22.5
ambiente anaerobio, pero las enzimas NIM rápida- 40 miligramos kilo día, dosis total diaria, dividido
mente inactivan esos metabolitos y en el caso de cada 6 u 8 horas. Esto para infecciones graves por
helicobacter pylori se ha visto que la resistencia es anaeróbicos; en el caso del amebiasis, ya sea pues
por mutaciones en la enzima que activa el metroni- la forma intestinal o el absceso hepático, se dan 500
dazole que es codificada por el gen rdxA de mane- a 750 miligramos cada 8 horas por vía oral, en niños
ra que mutaciones que afectan la actividad de esta 35 a 50 miligramos kilo día, divido cada 8 horas y
enzima por lo mismo, no permiten que se active el se acompaña de un amebicida luminal que elimina
metronidazol y el microorganismo se vuelve resis- las formas intestinales como el teclosan, ya que el
tente. metronidazol es solo amebicida tisular.

El metronidazol se encuentra disponible para

la vía oral, también para uso intravenoso, mientras
que el pinidazol es únicamente para vía oral, son
fármacos de metabolismo hepático y como inte-

FARMACOLOGÍA
68
 2.2.1 Nitrofurantoína

La nitrofurantoína, es un antiséptico urinario,

es una antibiotica que se da por vía oral, se absorbe,
pero rápidamente se excreta por vía renal, enton-
ces no alcanza concentraciones terapéuticas sisté-
micas, sino únicamente en la orina, por esta razón
se considera un antiséptico urinario; su mecanismo
de acción es activado por enzimas reductasas bac-
terianas a unos metabolitos intermedios altamente
El tinidazol, se encuentra solo por vía oral, tie- reactivos que dañan ácidos nucleicos y proteínas.
ne la ventaja de una vida media más larga, un es- De tal forma, la resistencia es poco frecuente y
quema de dosificación más cómodo, en muchos cuando se presenta es por mutaciones en los genes
casos de una sola dosis diaria, por ejemplo, en tri- que codifican esas nitroreductasas, se deja de acti-
comoniasis, se sumista una sola dosis de 2 gramos, var el fármaco, los genes conocidos son nfsA y nfsB,
lo mismo en giardiasis, en amebiasis 2gr día por 3 a sin embargo, es una resistencia afortunadamente
5 días; en el caso de la vaginosis, pueden ser 2 gra- poco frecuente.
mos cada 24 horas por 2 días o 1 gramo por 5 días.
Para pacientes que no toleran bien los nitroimida- Por lo anterior, el espectro se reduce a patógenos
zoles orales, está también la opción del metronida- urinarios, E. coli es el principal, citrobacter, pero de
zol en óvulos vaginales. En niños con amebiasis o las enterobacterias no tiene acción ni contra proteus
giardiasis, se da 50 miligramos kilo por vía oral, do- ni contra serratia. Además, tiene acción contra otros
sis única, si es amebiasis, si es giardiasis, o 3 a 5 días, patógenos urinarios grampositivos Staphylococcus
si es amebiasis. saprophyticus y Enterococcus faecalis, carece de
acción contra pseudomonas aeruginosa; entonces,
con este espectro y estas consideraciones farmaco-
cinéticas, ¿cuáles son las indicaciones clínicas de la
nitrofurantoína? La indicación principal son las in-
fecciones urinarias no complicadas. La dosificación
va a depender de la forma farmacéutica, por lo cual,
la forma macro cristales, que es la que se tiene en
Colombia, se dan 50 a 100 miligramos cada 6 horas;
no obstante, hay una forma de liberación prolon-
gada no disponible en Colombia que combina los
macro cristales con nitrofurantoína monohidrato y
ese tiene la ventaja que se da 100 miligramos cada

FARMACOLOGÍA
69
12 horas. En niños se utiliza la suspensión 12.5 hasta
50 miligramos según el peso cada 6 horas y el trata-
miento usual entonces en las cistitis en infecciones
urinarias no complicadas con nitrofuerantoína es
de 7 días.

2.2.2 Fossomicina
La fosfomicina, es otro antibiótico que en ge-
neral se usa solo para infecciones urinarias, es un
análogo del fosfoenolpiruvato, que es un compo-
Además del tratamiento, también es efectiva nente del péptidoglicano en la pared celular bac-
para la profilaxis de la cistitis, sobre todo cuando hay teriana, ingresa a la célula por un transportador
cistitis a repetición; la dosificación para profilaxis es que es el de glicerofosfato, y su mecanismo de ac-
de 50 a 100 miligramos en la noche y ha demostra- ción consiste en inhibir la enzima MurA que es la
do, tomada por 3, 6 hasta máximo 1 año prevenir UDP-N-acetilglucosamina-3-enolpiruviltransferasa;
las infecciones urinarias. En general la nitrofurantoí- es la enzima que agrega el fosfenolpiruato al pepti-
na es un medicamento muy bien tolerado, puede doglicano. Ocurre durante la síntesis de ese monó-
producir las molestias gastrointestinales, anorexias, mero en el citoplasma y al inhibir entonces MurA se
náuseas, vómito que se minimizan tomándolo con interrumpe la síntesis de la pared celular.
los alimentos. En pacientes que reciben nitrofu-
rantoína por tiempos prolongados, se debe vigilar La resistencia se da por enzimas que inactivan
neuropatía periférica y toxicidad pulmonar, que, si el antibiótico, se codifican por estos genes FosA, B,
bien son muy raras, pues se deben detectar tem- C, y X, o por mutaciones en el transportador de gli-
pranamente y una consideración es que el fármaco cerofosfato que disminuyen la entrada a la célula.
no se debe usar si la tasa de filtración glomerular es El espectro de la fosfomicina, si bien es amplio, se
de 30 mililitros o menos, ya que de esta manera se limita en la práctica a patógenos urinarios, ¿cuáles?
aumenta la toxicidad sistémica y disminuye la efica- enterobacterias como E. coli, proteus, citrobacter
cia porque el fármaco no se excreta pues suficien- y enterococcus faecalis; está indicado en infección
temente en el ritmo, por lo cual, la tasa de filtración urinaria no complicada en adultos y para eso se uti-
glomerular debe ser mayor de 30 mililitros minuto.

FARMACOLOGÍA
70
liza una sola dosis oral de 3 gramos, se puede con-
siderar que es una ventaja, ya que es, un antibióti-
co de una sola dosis. Se ha empleado off-label, es
decir, para indicaciones no incluidas en el registro
sanitario o no aprobadas, en infecciones por bacilos
gramnegativos multiresistentes y por vía intraveno-
sa, combinado con otros antibióticos para reducir
la selección de resistencia. Es un antibiótico usual-
mente de una sola dosis, es bien tolerado, las mo-
lestias principales son gastrointestinales, dispepsia,
diarrea y ocasionalmente cefaleo.

2.2.3 Rifaxima
Por último, se haya la rifaximina que pertenece
a la familia de las rifamicinas, donde está la rifam-
picina, la rifabutina, la rifapentina y tiene el meca-
nismo de acción, inhibir la RNA polimerasa bacte-
riana. Como todas las rifamicinas es un antibiótico
de amplio espectro, cubre grampositivos y gramne-
gativos en aerobios, pero la característica única que
tiene es que se da por vía oral y prácticamente no
se absorbe; la absorción sistémica es menor al 0.5%,
de esta forma, si obtienes una alta concentración
en la luz intestinal.

En consecuencia, ¿para qué está indicada la ri-

faximina? Inicialmente se aprobó para la diarrea
del viajero, 200 miligramos cada 8 horas por 3 días,
más adelante se empezó a utilizar en encefalopatía
hepática, para prevenir la encefalopatía hepática
en pacientes con cirrosis avanzada, 550 miligramos
cada 12 horas, con esto se previene el sobrecreci-
miento bacteriano asociado pues con la encefalo-
patía; más recientemente se encontró que es útil en
el síndrome de colon irritable con predominio de
diarrea. En este caso se utiliza una dosis más alta,
550 miligramos cada ocho horas y el tratamiento se
hace por 14 días, es una alternativa en el síndrome
de colon irritable pero sólo cuando el síntoma pre-
dominante es la diarrea.

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72
 V. Los inhibidores del sistema
renina - angiotensina
1.1 Introducción y
generalidades
El sistema renina angiotensina es un sistema
fisiológico involucrado en la regulación del sodio y
la presión arterial, esa es su función principal y ade-
más es necesario durante el desarrollo fetal para la
formación normal del riñón, el pulmón y otros ór-
ganos. Adicionalmente es un sistema clave en la
fisiopatología de enfermedades como la hiperten-
sión arterial, la insuficiencia cardíaca, sobre todo la
insuficiencia con fracción de inyección reducida, el
infarto de miocardio y la remodelación postinfarto
y en las nefropatías crónicas, especialmente la ne-
fropatía diabética.

Este sistema tiene diferentes componentes, en- En la figura 68 se encuentra una descripción ge-
zimas, mediadores y receptores, ¿Cuáles son las neral del sistema renina-angiotensina, en el centro
enzimas claves del sistema renina-angiotensina? está el eje clásico, el mejor conocido; por lo cual, a
La renina, la enzima que se encarga de convertir de partir de un precursor, que es el angiotensinóge-
angiotensina, ECA, y la enzima que convierte an- no, la primera enzima clave, es la renina, que va a
giotensina II, o ECA II; como mediadores, se tienen convertirlo en angiotensina I. La angiotensina I es
diferentes angiotensinas, angiotensina I, angioten- un péptido de 10 aminoácidos, por eso también
sina II, angiotensina III y la angiotensina (1-7) Como se conoce como angiotensina 1-10, luego se pue-
receptores, donde van a actuar estas angiotensinas, de notar la segunda enzima clave, la ECA o enzima
están el receptor de prorrenina, el receptor de an- de conversión de angiotensina, que le corta los
giotensina 2, tipo 1, tipo 2 y el receptor MAS; ade- dos últimos aminoácidos, y forma la angiotensina
más a estos mediadores y enzimas, se cuenta con 2 o la angiotensina (1-8) que es un péptido de solo
otros péptidos y enzimas relacionadas que son las de 8 aminoácidos, la cual, va a ejercer sus efectos
bradikininas, los péptidos natriuréticos y una en- a través principalmente del receptor AT1 y adicio-
zima que es la neprilisina o endopeptidasa neutra nalmente el receptor AT2. Este es el eje principal,
que si bien no hacen parte directa del sistema reni- pero tiene recién en los últimos años se han descu-
na angiotensina, están pues muy relacionados con bierto más componentes, más vías; se tiene que la
este.

FARMACOLOGÍA
73
angiotensina 1 puede ser convertida por la enzima
ECA2 en angiotensina 1- 9 y a su vez la angiotensi-
na 1- 9 ser transformada por la ECA en angiotensina
1-7 que activa su propio receptor que es el receptor
MAS. Se evidencia que la angiotensina 1-7 también
puede ser producida a partir de la angiotensina 2
por la ECA 2 o por otra enzima que es la prolicar-
boxypeptidasa.

Evidentemente, la angiotensina 1 se puede

convertir en angiotensina 1-7 por acción de la en-
Fig. 68
dopeptidasa neutra o neprilisina, en otras palabras,
hay muchas vías para llegar a la angiotensina 1-7
que como se podrá ver más adelante tiene efectos
contrarreguladores opuestos a los de la angioten-
sina 2; la cual, por otro lado, a través de aminopep- 1.2 Renina
tidasas se puede convertir en angiotensina 3 que
es angiotensina 2,8 que también actúa solo en los Profundizando un poco con la renina, que
receptores AT1 y AT2 y esta misma enzima, amino- es una glicoproteína que se sintetiza como una pre-
peptidasa, convierte la angiotensina 3 en angioten- proenzima en las células yuxtaglomerulares en el
sina 4, que es la 3,8, que activa el receptor AT4 ya riñón; ya se mencionó que la liberación de renina
con funciones no relacionadas con la presión arte- está regulada en parte por el receptor β-1 adrenér-
rial sino con la cognición y la memoria en el sistema gico. Esa pro-renina entonces se convierte en renina
nervioso central. Efectivamente el sistema es bas- de manera proteolítica, por la acción de una enzima
tante complejo, sin embargo, el efector principal es que se llama proconvertasa 1 o la catepsina B, es
la angiotensina 2 actuando en el receptor AT1 y la una ativacion irreversible y hay otra forma que es no
angiotensina 1,7 que tiene una función más con- proteolítica la cual, es reversible y es a través de la
trarreguladora a partir de la activación del receptor unión de la prorenina al receptor de prorenina, que
MAS. produce una modificación estructural transitoria y
que activa la función enzimática; la renina una vez
activa, es una aspartil proteasa que va a convertir
el angiotensinógeno, que es el precursor del siste-
ma, en angiotensina I. El paso siguiente lo realiza la
enzima encargada de convertir a la angiotensina; la
ECA es una enzima de 1,277 aminoácidos, que está
unida a la membrana celular, principalmente en las
células endoteliales, tiene dos dominios catalíticos
y es la misma enzima conocida como kininasa II.

¿Qué hace la ECA? Es una dipertidasa, corta dos

FARMACOLOGÍA
74
aminoácidos, entonces, convierte la angiotensina
1, que es la angiotensina 1-10 en angiotensina 2 1.3 Angiotensina
que es la angiotensina 1-8 esa es la función princi-
Ahora bien, la angiotensina más importan-
pal, pero también puede convertir la angiotensina
te es la angiotensina 2, que es la angiotensina 1-8,
I 2-10 que es una modificación de la angiotensina
que actúa sobre receptores AT1, generando una
I en angiotensina 3 que es la angiotensina 2-8 y
gran variedad de efectos que se pueden dividir en
como se hizo explico anteriormente, también es ca-
tres grupos. Tiene un efecto hipertensivo o es pre-
paz de convertir directamente la angiotensina 1-9
sor rápido en el cual causa vasoconstricción directa
en angiotensina 1-7. En todos los casos lo que hace
y aumento del tono simpático y esto ocurre pues
es remover dos aminoácidos, por eso es indispen-
en cuestión de minutos. También tiene un efecto
sable para la formación de la angiotensina 2, que
hipertensivo o presor lento, entonces ya es por la
es el efector principal del sistema; también angio-
reabsorción de sodio, la liberación de aldosterona
tensina 3, que tiene efectos menores, pero similares
y la vasoconstricción renal, que hay retención de
a la angiotensina 2 y la angiotensina 1-7 que tiene
sodio y de agua, esto toma días o semanas, este es
efectos contra regulatorios, opuestos a los de la an-
un efecto presor lento, y adicionalmente tiene otros
giotensina 2.
efectos ya sobre la vasculatura y el corazón de hi-
pertrofia y remodelación.
Se puede inferir, que de estas funciones dipep-
tidasa con las diferentes angiotensinas, la enzima
Todos estos efectos son mediados por el recep-
convertida en la angiotensina ECA inactiva otros
tor AT1, el otro receptor que es el AT2, el cual, fisio-
péptidos que son las bradikininas. Las bradiquini-
lógicamente funciona como un contra regulador,
nas son péptidos vasodilatadores, por lo cual, son
y tiene efectos vasodilatadores, anthipertensivos,
inactivados por la ECA y adicionalmente inactiva
antifibróticos, antiinflamatorios, antiproliferativos,
este péptido N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina co-
estos resultan de la estimulación por la angiotensi-
nocido como Ac-SDKP que es un péptido inhibidor
na 2 del receptor AT2. En la Fig. 69 se encuentran re-
de la eritropoyesis y que además tiene un efecto an-
sumidos los 3 efectos principales de la angiotensina
tifibrótico. Entonces la ECA fisiológicamente inacti-
2 a través del receptor AT1, por lo cual, la respuesta
va este péptido inhibidor de la eritropoyesis.
hipertensiva o presora rápida que es principalmen-
te por vasoconstricción directa y estimulación del
Estas acciones de la ECA van a ser importantes
sistema simpático. Una respuesta presora o hiper-
para explicar las reacciones adversas de los inhibi-
tensiva lenta que ya es por retención de sodio y
dores de la ECA. Se tiene la otra ECA, la ECA2, Enzi-
agua, es más ya por acción de la aldosterona y alte-
ma que convierte Angiotensina 2, es una proteína
raciones de la hemodinámica renal.
más pequeña de 805 aminoácidos y funciona en
términos generales como contra reguladora de los
En la figura, se evidencia el mecanismo de hiper-
efectos de la ECA. La función principal es conver-
trofia y remodelación vascular y cardíaca, que ya
tir la angiotensina 2 en angiotensina 1-7 que tiene
tiene que ver más con la estimulación de proton-
efectos opuestos a la angiotensina 2, y es de mucha
cogenes, de factores de crecimiento, incremento de
relevancia actualmente porque esta enzima, ECA2,
síntesis de la matriz extracelular, que está entonces
es el receptor del SARS-CoV-2 es el receptor que le
involucrado en la fisiopatología, sobre todo de la
permite al Coronavirus invadir las células humanas.
falla cardíaca con fracción de eyección reducida y

FARMACOLOGÍA
75
en el periodo pos infarto de miocardio. Todos estos por acción de la endopeptidasa o neprilisina.
efectos son estimulados por la angiotensina II en el
receptor AT1 y atenuados por la acción de la angio- Entonces hay tres vías para producir angiotensi-
tensina II, sobre el receptor AT2. na 1-7, tiene su propio receptor, que es el receptor
MAS, o M-A-S, y cuando se activa este receptor, se
generan efectos opuestos a los de la angiotensina II
sobre el receptor AT1; en este caso se nota un efec-
to de vasodilatación, una acción antiinflamatoria,
antiproliferativa y antifibrótica. En consecuencia,
con este repaso de la fisiología del sistema remina
angiotensina, se puede pasar a hablar de los fárma-
cos inhibidores. Se va a tener en primer lugar los
inhibidores de la ECA, de la enzima que convierte
angiotensina, conocidos como los IECA, en segun-
do lugar, los antagonistas del receptor de angio-
tensina II, conocidos como los ARA; en tercer lugar,
los inhibidores directos de la renina. Por último, los
inhibidores de neprilisina que si bien no hace parte
directa del sistema renangiotensina es una enzima
con funciones relacionadas.
Fig. 69

2.1 Inhibidores de la
Cabe resaltar, La angiotensina III o angiotensina eca (ieca)
2.8 que es una de las más relevantes, ya que tiene Los inhibidores de la ECA son un conjunto de
efectos similares a la angiotensina II, puesto que fármacos que inhiben la enzima de manera compe-
también activa el receptor AT1 como el receptor titiva; al inhibirla bloquean la conversión de angio-
AT2, pero es mucho menos potente, solamente tie- tensina I en angiotensina II, po lo cual, disminuyen
ne el 25% de potencia de la angiotensina II para ele- los niveles de angiotensina II, pero adicionalmente
var la presión arterial y solo un 10% de su potencia al inhibir la ECA se bloquea la degradación de las
para estimular la médula adrenal. Entonces, juega bradiquininas, por lo que se va a aumentar el nivel
un papel menor en el sistema renina angiotensino. de bradiquininas que son péptidos vasodilatadores
Ya se mencionó que la angiotensina IV tiene efec- y como respuesta compensatoria cuando se inhibe
tos sobre la cognición y la memoria no estaban re- la ECA se estimula la liberación de renina para in-
lacionados con la regulación de la presión arterial; tentar recuperar la actividad del sistema. Debido a
queda la angiotensina 1-7 que tiene varias vías para esto, hay una mayor liberación de renina convierte
producirse, pues a partir de la angiotensina II, por el angiotensino en angiotensina I, y por las vías al-
acción de la ECA 2, también a partir de la angioten- ternas esa angiotensina I puede convertirse en an-
sina 1-9, por la ECA y a partir de la angiotensina 1, giotensina 1-7.

FARMACOLOGÍA
76
 ¿Qué efectos produce la inhibición de la ECA?
Disminuye los niveles de angiotensina II, aumenta
los niveles de bradiquininas y aumentan los niveles
de angiotensina 1,7. En la figura 70 se encuentran
se encuentran los datos resumidos; la ECA tiene
dos funciones esenciales, convertir la angiotensina
I en angiotensina II, se bloquea este paso con los
inhibidores y degradar las bradikininas, al inhibir la
ECA aumentan las bradikininas, al disminuir la an-
giotensina II, hay menos vasoconstricción, menos
proliferación, menos inflamación, menos disfun-
ción endotelial, y al aumentar las bradikininas, que
son vasodilatadoras, hay vasodilatación, liberación
de óxido nítrico, efecto antioxidante y una función Fig. 70
endotelial preservada.

Se potencian los efectos de disminuir los niveles

de angiotensina II, aumentar los efectos de las bra-
dikininas, y a esto se suman los mayores niveles de Al disminuir la agiotensina II, disminuyen esos
angiotensina 1,7, que también es vasodilatadora y efectos inflamatorios, proliferativos, fibróticos, que
antiproliferativa, ahí los múltiples efectos benéficos tienen un efecto protector después del infarto de
que tiene la inhibición de la ECA. Esto se traduce miocardio y reducen la remodelación en la insufi-
en una disminución de la resistencia periférica, una ciencia cardíaca crónica con fracción de eyección
reducción de la presión arterial sistólica y diastóli- reducida, donde se ha visto que estos fármacos
ca, hay un mínimo o ningún incremento en la fre- mejoran los síntomas, la calidad de vida y lo más
cuencia cardíaca y en las catecolaminas circulantes importante, reducen la mortalidad, aumentan la
y se reduce la producción de aldosterona lo que fi- supervivencia en pacientes con falla cardíaca con
nalmente lleva una menor retención de sodio y de fracción de eyección reducida y además tienen un
agua. Todo eso se traduce en un efecto antiperten- efecto nefroprotector en diabetes, en la nefropatía
sivo. diabética y en general en las enfermedades renales
crónicas.

¿Qué reacciones adversas pueden causar los

IECA? Derivados de su mecanismo de acción, pri-
mero hipotensión, sobre todo en pacientes que
ya están depletados de sodio, es decir, pacientes
que reciben diuréticos; en este caso se recomienda
iniciar el IECA a la dosis más baja para evitar hipo-
tensión. La reacción adversa más frecuente y más

FARMACOLOGÍA
77
característica es la tos, que se presenta entre el 5 y verso o aprovecharse como un efecto terapéutico
el 20% de los pacientes que reciben IECA y que se en pacientes con polisitemia. Como se mencionó
atribuye principalmente a la acumulación de bradi- al principio, los IECA inhiben la angiotensina II, que
kininas; dado que por su mecanismo de acción, los es fundamental para el desarrollo normal del riñón,
IECA aumentan las bradikininas que tienen un efec- también del pulmón. Por lo cual, estos fármacos
to irritante sobre la vida aérea, estimulan la libera- son teratogénicos y están contraindicados durante
ción de sustancia P, prostaglandinas, y esto explica el embarazo.
en gran parte esa tos seca irritativa que desarrollan
entre el 5 al 20% de los pacientes que toman IECA. ¿Qué IECAs se encuentra disponibles? El prototi-
po y el primero que se desarrolló es el Captopril, que
Como todos los fármacos que inhiben el sistema es un fármaco de administración oral de absorción
reina-higiotensina-aldosterona, disminuye la pérdi- rápida tiene una buena biodisponibilidad que se
da de potasio y puede llegar a hiperkalemia, sobre reduce significativamente con los alimentos, para
todo en pacientes con enfermedad renal avanzada. que sea optima su absorción debe tomarse con es-
Siempre se debe vigilar. En pacientes con estenosis tómago vacío una hora antes o dos horas después
renal bilateral, estos fármacos pueden desencade- de los alimentos; este es un fármaco de eliminación
nar una falla renal aguda debido a que la disminu- principalmente renal de vida media corta que obli-
ción en los niveles de angiotensina II produce re- ga a darlo dos o tres veces al día, esto ha hecho que
lajación de la arteriola eferente, disminución de la cada vez se utilice menos ya que tenemos otras al-
presión de filtración glomerular y esto se compensa ternativas más cómodas como el enalapril y otros
aumentando el flujo por las arteriolas aferentes, lo IECA.
cual no puede ocurrir si hay una estenosis renal bi-
lateral. La dosis estándar de captopril va de 25 a 50 mili-
gramos, dos o máximo tres veces al día, en caso de
En consecuencia, estos pacientes están contra- enfermedad renal, si la tasa de filtración es mayor
indicados porque pueden desencadenar una falla de 50 mililitros minuto no requiere ningún ajuste, si
renal aguda; en pacientes sin estenosis puede ha- está entre 10 y 50 se recomienda dar sólo el 75% de
ber inicialmente un descenso de la tasa de filtración la dosis y si es menor de 10 sólo el 50% de la dosis
glomerular, una elevación transitoria de la creati- una vez al día, vigilando efecto antipertensivo y re-
nina que regresa a los niveles basales, se compen- acciones adversas.
sa y regresa a la normalidad tras unas semanas de
tratamiento. Otra reacción adversa relacionada con
las bradikininas, mucho menos frecuente, es una re-
acción de hipersensibilidad, es el angioedema, en-
tre el.1 y el.5% de los pacientes, y es más frecuente
en pacientes de etnicidad negra. Por otro lado, otra
consecuencia de la inhibición de la ECA es el incre-
mento en los niveles de ese péptido inhibidor de
la eritropoyesis, lo que puede llevar a una anemia
con un descenso entre 1 y 2 gramos por decilitro
de la hemoglobina. Esto puede ser un efecto ad-

FARMACOLOGÍA
78
 El más utilizado de los IECA en el medio es el un IECA, sí sería razonable preferir o el ramipril o el
Enalapril que es un profármaco, lo cual es inactivo perindopril que han demostrado, además de la re-
que se hidroliza en el hígado a la forma activa que ducción de la presión arterial, una disminución del
es el enalaprilato; se absorbe rápidamente por vía riesgo cardiovascular en estos pacientes.
oral, tiene una buena biodisponibilidad, lo cual in-
dica que no se afecta por los alimentos, tiene una
vida media más larga que permite administrarlo 3.1 Antagonistas del
una o dos veces al día. La dosis estándar va desde
5 hasta 40 miligramos día dividido en una o en dos receptor de
dosis, en cuanto a enfermedad renal también se re-
comienda reducir la dosis e ir titulando según la to-
angiotensina ii (ara)
lerancia, 50% entre 10 y 50 mililitros minuto y 25%
cuando la tasa de filtración es menor de 10 mililitros Los antagonistas del receptor de angiotensina
minuto. II, conocidos como los ARA, son fármacos antago-
nistas competitivos, selectivos por el receptor AT1
de la angiotensina 2, siendo 10,000 veces más se-
lectivos por el receptor AT1 que por el receptor AT2.
¿Qué van a hacer? Van a bloquear todos los efec-
tos del AT2, mediados por el receptor AT1, el efecto
presor rápido de vasoconstricción, el efecto presor
lento de secreción de aldosterona y retención de
sodio, los efectos sobre la hemodinámica renal, y
¿Qué otros IECA hay disponibles? Se encuentran los efectos de hipertrofia e hiperplasia vascular y
por un lado el Quinapril, que está aprobado para cardíaca. Todos esos efectos se van a reducir al blo-
hipertensión y para falla cardíaca, también se en- quear el receptor AT1 y como no se afecta el recep-
cuentra el Ramipril, que tiene indicaciones en hi- tor AT2 que tiene efectos contra regulatorios al del
pertensión, falla cardíaca y también para reducción AT1, estos se mantienen.
de riesgo cardiovascular, el Trandolapril, hiperten-
sión, falla cardíaca y disfunción ventricular izquier- 3.1.1 Diferencias entre
da, y el Perindopril en hipertensión y reducción de
riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad ara e ieca
coronaria. En el sistema de salud colombiano todos ¿Qué diferencias hay entre los ARA y los IECA?
los IECA están incluidos en el plan de beneficios en Primero los ARA, como se acaba de mencionar, in-
salud. hiben más eficazmente la activación de los recepto-
res AT1, porque bloquean directamente el receptor,
Se podría decir en general no hay diferencias en mientras que los IECA lo que hacen es disminuir los
la eficacia y seguridad entre ellos, pero en cuanto niveles de angiotensina II. A su vez, los ARA permi-
a la eficacia antihipertensiva, pero si se tiene un ten la activación de los receptores AT2, mientras
paciente de alto riesgo cardiovascular, por ejem- que los IECA al disminuir la angiotensina II disminu-
plo, con enfermedad coronaria, y se le suministra yen la activación tanto de AT1 como de AT2 mien-

FARMACOLOGÍA
79
tras que los ARA bloquean AT1 pero permiten que tasio, pueden producir hiperkalemia, sobretodo en
la angiotensina II actúe sobre los receptores AT2, la pacientes con enfermedad renal avanzada, pueden
cual, es otra diferencia importante. Tal vez la más generar una azoemia transitoria, como se mencio-
importante de todas, los ARA no aumentan las bra- nó anteriormente hay una vasodilatación de la arte-
dikininas, que es un efecto derivado de la inhibición riola deferente, cae la presión de filtración glomeru-
de la ECA, y como las bradikininas son las responsa- lar, el riñón compensa incrementando el flujo por la
bles principales de la tos y el angioedema, los ARA arteriola aferente y en la mayoría de los pacientes
van a tener una mucho menor incidencia de estas tras unas semanas de tratamiento la creatinina re-
reacciones adversas; esa es la diferencia fundamen- gresa a niveles normales.
tal.
La contraindicación es la misma de los IECA, pa-
Por último, los ARA incrementan menos que los cientes con estenosis renal bilateral, donde no pue-
IECA los niveles de angiotensina 1-7 que es vasodi- de haber esa compensación y entran en falla renal
latadora y antiproliferativa aumenta más cuando se aguda tanto con IECA como con ARA, que el efecto
dan IECA que cuando se dan ARAs. A causa de todas está mediado por la angiotensina II en las arterio-
estas diferencias en el mecanismo de acción y los las eferentes. La diferencia principal con los IECA, es
efectos, en general, la evidencia muestra que, des- una incidencia mucho menor de tos y angioedema
de el punto de vista clínico, los IECA y los ARA son comparado con los IECA. En otro sentido, similar a
equivalentes en sus efectos sobre la hipertensión los IECA, son teratogénicos y están contraindicados
arterial, sobre la falla cardíaca y los efectos renales. durante el embarazo, por lo que mencionamos que
la angiotensina II es necesaria para la formación
normal del riñón y del pulmón.
3.1.2 Usos clínicos
¿Cuáles son los ARA disponibles en el medio? El
prototipo y el más utilizado es el Losartan, que es
¿Qué usos clínicos tienen los ARA? Esencial-
un fármaco de administración oral, tiene una bio-
mente los mismos de los IECA, son anthipertensi-
disponibilidad menor del 50% que se ajusta pues
vos de primera línea, tienen efecto nefroprotector,
con la dosis con la ventaja de que no se afecta con
sobre todo en la nefropatía diabética, tienen efecto
los alimentos se puede tomar con o sin las comidas;
protector en falla cardíaca, y post-infarto de miocar-
el losartán tiene un metabolito activo que se llama
dio para inhibir la remodelación. ¿Cuál sería la dife-
el EXP 3174 una fracción de losartán entonces se
rencia principal con los IECA? Que estos estarían in-
convierte en este metabolito que es más potente
dicados en pacientes que desarrollan tos por IECA.
para bloquear el receptor AT1 y tiene una vida me-
No tolera el IECA por tos, la alternativa es pasarlo a
dia más larga.
un ARA.
Todos los ARAS son de depuración hepática, no
Reacciones adversas son esencialmente las mis-
van a necesitar ajuste en pacientes con enfermedad
mas de los IECA, la hipotensión, sobre todo si el pa-
renal. El LOSARTAN como tal es de vida media corta,
ciente ya viene depletado de sodio, hiperkalemia,
2.5 horas, no obstante, el metabolito activo, el EXP
como todos los fármacos que inhiban el sistema re-
3174, es de vida media larga, es más potente y tiene
nina angiotensina, disminuyen la excreción de po-
una vida media de 9 horas; esto permite que el Lo-

FARMACOLOGÍA
80
sartán tenga un efecto antipertensivo de 24 horas último es que es el ARA de vida media más larga,
y se puede administrar una sola vez al día. La dosis una vida media casi de 24 horas, y es el único que
estándar de Losartán va desde 25 a 100 miligramos tiene esta aprobación adicional para reducir riesgo
y por ese metabolito activo de vida media larga, cardiovascular.
como ya se mencionó, se suministra una vez al día,
no es necesario dividirlo dos veces al día. No requie-
re ajuste renal y en caso de enfermedad hepática, si
3.2 Inhibidores
es levia moderada, es decir, un Child-Turcotte-Pugh directos de la renina
A y V, se inicia a la dosis más baja, 25, una vez al día
y se ajusta según la respuesta.

Si es enfermedad hepática grave, Child-Turcot- El tercer grupo de fármacos, inhibidores del

te-Pugh C, no hay datos y no se recomienda. Una sistema renina angiotensina que son los inhibido-
característica adicional que tienen los Hartán y es res directos de la renina, la primera enzima que
única dentro de los ARA es que tiene un efecto uri- convierte el angiotensinógeno en angiotensina I. El
cosúrico, es el único ARA con efecto uricosúrico y inhibidor se llama aliskireno, es un inhibidor com-
esto podría ser de utilidad por ejemplo en un pa- petitivo de alta afinidad de la renina, al inhibirse
ciente que tiene hipertensión y gota. la renina disminuyen los niveles de angiotensina I
y todo el eje hacia abajo, entonces también dismi-
nuye la angiotensina II y disminuyen los niveles de
aldosterona, este es de vida media larga, va de 20 a
45 horas, por ende, se administra una sola vez al día
y como se esperaría por su mecanismo de acción,
además de ser antihipertensivo tiene efectos cardio
y nefroprotectores.
En el plan de salud colombiano todos los ARA
están incluidos, ¿qué diferencias hay entre los Lo-
sartán y los otros ARAS? En general en eficacia y se-
guridad no hay diferencias significativas. Hay dife-
rencias en las indicaciones, por lo cual, todos son de
administración una sola vez al día, el valsartán está
probado en hipertensión y en falla cardíaca y post
infarto de miocardio; el candersartán está probado
en HTA, falla cardiaca, el irbesartán en hipertensión
y nefropatía diabética, por otro lado, el eprosartán El aliskireno, está probado únicamente en hiper-
y olmesartán solo en hipertensión y el telmisartán, tensión, ya que es, un anthipertensivo eficaz, pero
está probado para reducir el riesgo cardiovascular. por ser un fármaco de introducción relativamente
Otra característica importante del Telmisartan está reciente, no se han evidenciado los beneficios a
probado en HTA, además para reducir el riesgo car- largo plazo en otras indicaciones como la falla car-
dio bascular, otra característica importante de este díaca o la nefropatía crónica. ¿En qué caso se reco-

FARMACOLOGÍA
81
mienda? En pacientes que no toleran otros anthi- sar tos y angioedema. Disminuye la producción de
pertensivos del sistema renina angiotensina. Tiene angiotensina II, lo cual contribuye a un efecto an-
la ventaja de que es un fármaco muy bien tolerado, tipertensivo pero se reduce la formación también
con mínimos efectos adversos, y los que se presen- de la angiotensina 1,7 que es vasodilatadora; por lo
tan son principalmente gastrointestinales y leves; cual, se obtiene un efecto más de vasoconstrictor.
como todo lo que inhibe al sistema renina angio- Al inhibir la neprilisina aumentan los niveles de en-
tensina no está recomendado durante el embarazo, dotrina I que es otro vasoconstrictor.
no se debe utilizar.
Como resultado, se obtienen dos efectos pro
La dosis estándar de la aliskireno va de 150 a 300 vasodilatación, que son el incremento en los pép-
miligramos una vez al día, estuvo disponible en Co- tidos natriuréticos y el incremento en los niveles
lombia, pero finalmente se dejó de comercializar ya de bradikininas, más la disminución de la angio-
que no ofrecía ventajas sobre los otros antihiper- tensina II. Todo esto contribuye a la vasodilatación,
tensivos y era de un costo mayor. Sigue disponible pero se reduce la formación de angiotensina 1-7 y
en otros países, pero ya no en Colombia. Sin em- se aumentan los niveles de endotelina I, esos dos
bargo, desde el punto de vista farmacológico y con- últimos factores son entonces vasoconstrictores,
ceptual es muy interesante por ser el inhibidor de la sin embargo, predomina al inhibir la neprilisina el
primera encima del eje que es la renina. efecto vasodilatador, por lo tanto, el efecto princi-
pal de inhibir la neprilisina es un incremento en los
La endopeptidasa neutra o neprilisina, es una péptidos natriuréticos.
metalopeptidasa de muy amplia expresión en el
organismo, está expresada en el riñón, el pulmón, 3.2.1 Péptidos
el endotelio, el músculo lisobascular, el corazón,
fibroblastos, neutrófilos, adipositos de cerebros, natriuréticos
de amplia expresión. Tiene una función clave en el Los péptidos natriuréticos A, B y C, conocido
catabolismo, o sea que inactiva diferentes péptidos a veces el A como el auricular o atrial y el B como el
vasoactivos. ¿Cuáles? Principalmente los péptidos cerebral; se producen ambos en el corazón cuando
natriuréticos, en otras palabras, inactiva o catabo- hay distensión cardíaca, estimulación simpática o
liza los péptidos natriuréticos, pero también la an- por acción del angiotensinado o la endotelina. Los
giotensina I, de ahí su relación con el sistema relleno péptidos natriuréticos, por un lado, disminuyen la
angiotensina, también inactiva bradikinina, en ese liberación de renina, disminuye toda la actividad
sentido funciona similar a la ECA y adicionalmen- del sistema de renina angiotensina aldosterona y
te inactiva o cataboliza un potente vasoconstrictor eso estimula la natriuresis y la diuresis. Baja la pre-
que es la endotelina I. sión arterial, ese es el efecto principal y de ahí deri-
van su nombre, pero adicionalmente los receptores
¿Qué sucede cuando se inhibe la endopeptida- de los péptidos natriuréticos causan directamente
sa neutra o neprilisina? En primer lugar, va a haber vasodilatación y esto contribuye adicionalmente a
un incremento en los niveles de los péptidos na- bajar la presión arterial.
triuréticos, aumentan la diuresis y tienen un efecto
vasodilatador. Por otro lado, aumentan los niveles
de bradikininas, esto también tiene un efecto vaso-
dilatador, pero al igual que con los IECA, puede cau-

FARMACOLOGÍA
82
 arterial. Este fármaco, esta combinación, Sacubi-
trilo-Valsartán es de administración oral, se tienen
dos presentaciones, una tableta que suma entre los
dos componentes 100 mg, 49 mg de sacubitrilo y
51 miligramos de Valsartán, esa es la dosis inicial,
dos veces al día. Luego se duplica, son en total 200
miligramos, 97 de sacubitrilo y 103 de valsartán,
también dos veces al día. ¿Qué indicación tiene esta
combinación? La falla cardíaca crónica; los estudios
clínicos mostraron que reduce las hospitalizaciones
y la mortalidad en pacientes con falla cardíaca y este
efecto es superior al de los IECA, específicamente se
comparó con el enalapril. Esto ha hecho que este
Fig. 75
fármaco se vaya posicionando como uno de los de
primera línea en el manejo de la falla cardíaca cróni-
ca con fracción de eyección reducida.

¿Qué reacciones adversas tiene? Derivadas del

Al incrementar los niveles de péptidos natriuré- valsartán, las que ya se mencionaron previamente,
ticos va a tener un efecto antipertensivo, natriuréti- más las del sacubitrilo; la más importante sería la
co-diurético y vasodilatador. Asimismo, se desarro- hipotensión, hiperkalemia por el lado del valsartán
lló un inhibidor de la neprilisina o endopeptidasa y la tos y angioedema por el efecto de la inhibición
neutra, se llama sacubitrilo y viene combinado en la de la endopeptidasa neutra por el sacubitrilo. Este
misma tableta con un ARA, el valsartán. Inicialmen- fármaco es de eliminación renal, entonces se debe
te se pensó en combinarlo con IECAS, pero la inci- ajustar cuando la tasa de filtración es menor de 30
dencia de tos y angioedema fue muy alta, por eso, mililitros minuto, se inicia con la mitad de la dosis
finalmente se optó por combinarlo con el ARA-Val- estándar, serían 50 miligramos dos veces al día y se
sartán; esta combinación es el sacubitril o sacubi- sube según la tolerancia hasta 200 miligramos, es
trilo inhibe la endopeptidasa neutra o neprilisina, decir, 97-103 dos veces al día. En el caso de enfer-
mientras que el Valsartán, como ya se mencionó, medad hepática similar cuando es moderada, CTP B
bloquea los receptores ATI del angiotensin A2. En- se inicia la dosis baja, pero se puede llegar hasta la
tonces se va a tener un doble bloqueo. dosis plena vigilando el efecto y la tolerancia, pero,
en cirrosis avanzadas CTP C no se recomienda.
Por un lado, el Valsartán, va a bloquear todos los
efectos presores y fibróticos, proinflamatorios de la
angiotensina II a través del receptor AT1 y por el otro
lado la inhibición de la neprilisina o endofructida-
sa neutra va a incrementar los niveles de péptidos
natriuréticos con un efecto vasodilatador natriu-
rético, diurético y con una reducción de la presión

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 VI. Simpaticopléjicos y
vasodilatadores directos
Antes de pasar a los medicamentos simpatico-
plexicos, vasodilatadores directos y otros antiper-
tensivos, es necesario repasar algunos conceptos
sobre la regulación de la presión arterial. Es impor-
tante recordad que la presión arterial depende de
dos factores, el gasto cardíaco y la resistencia peri-
férica, a su vez el gasto cardíaco está determinado
por la frecuencia cardíaca y el volumen de eyección;
como es una multiplicación, cualquier incremento
en una de las dos variables sin que se altere la otra,
va a conducir a un aumento de la presión arterial.
Un aumento del gasto cardíaco o un aumento de la Sobre la regulación de la presión arterial se tie-
resistencia periférica va a incrementar la presión ar- nen unos sitios clave que son las arteriolas, que son
terial, también por los mecanismos homeostásicos los vasos de resistencia, las vénulas poscapilares
del organismo, se tiende a compensar el aumento que son los vasos de capacitancia, el corazón, en su
en una variable con una reducción en la otra. función de bomba y los riñones como reguladores
del sodio y del volumen vascular. Además de estos
Tal caso como, cuando hay una reducción en la sitios clave, tenemos dos sistemas involucrados en
resistencia periférica y, por tanto, una caída de la la regulación de la presión arterial y que van a ser el
presión arterial, la respuesta compensatoria es in- blanco de muchos de los medicamentos.
crementar el gasto cardíaco, por el contrario, cuan-
do hay un aumento de la resistencia periférica, hay El primero es el sistema simpático y en segun-
una disminución del gasto cardíaco para mantener do lugar el sistema renina-angiotensina, visto grá-
estable o constante la presión arterial. Los fármacos ficamente se evidencian los sitios, el primero son
anti hipertensivos o van a reducir el gasto cardíaco las arteriolas que son los vasos de resistencia, en
o van a reducir la resistencia periférica o ambas va- segundo lugar las vénulas que son los vasos de ca-
riables. pacitancia, tercero el corazón como bomba y cuar-
to el riñón como regulador del volumen corporal
y todos estos sitios están afectados por el sistema
simpático que va a tener inervación en las arterio-
las, vénulas, corazón y riñón, además del sistema
renina-angiotensina-aldosterona que tiene efecto
renal y también efecto sobre las arteriolas y sobre

FARMACOLOGÍA
85
el corazón. Los fármacos antihipertensivos van a ac-
tuar en alguno de los cuatro sitios Fig. 78 o a través Allí se encuentran los bloqueadores de canales
con la función del sistema simpático o del sistema de calcio, que son canales tipo L y están los fárma-
renina angiotensina. cos hiperpolarizantes que son los que abren cana-
les de potasio, así como fármacos que liberan óxido
nítrico que es un potente vasodilatador, por último,
los diuréticos fármacos que van a reducir el sodio
y la bolemia. Estos se dividen en inhibidores de la
anhidrasa carbónica, diuréticos de asa, diuréticos
tiazídicos y tiazida, y los diuréticos ahorradores de
potasio.

1.1 Los fármacos

simpaticoplexicos y
vasodilatadores
directos
Fig. 78
Para iniciar, los fármacos simpaticoplégicos, hay
que referirse a los antagonistas α1, a los agonistas
β-adrenérgicos y a los agonistas α2 adrenérgicos.
El receptor α1 ¿Dónde se encuentra este receptor?
Principalmente en el músculo liso vascular, donde
En primer lugar, los fármacos dirigidos a blo-
su activación causa contracción, o vasoconstricción
quear el sistema simpático, pueden ser de acción
y aumento de la resistencia periférica. También se
central, activando el receptor α-II que se encuentra
encuentra en el músculo dilatador de la pupila,
en el tallo cerebral o periféricos en los órganos blan-
donde también cuando se activa causa contracción
cos, bloqueando los receptores α-I o receptores β.
y esto se refleja como midriasis, está también en la
En segundo lugar, los fármacos dirigidos al sistema
próstata, donde produce contracción del músculo
renina-angiotensina inhibiendo cualquiera de los
liso prostático y en el corazón donde aumenta la
puntos de este sistema, ya sea la enzima que con-
fuerza contráctil, aunque no juega un papel clave.
vierte angiotensina, el receptor de la angiotensina
Son más importantes en el corazón los receptores
II o directamente la renina. Otro grupo de fármacos
β-adrenérgicos, para el manejo de la presión arte-
van a ser los vasodilatadores directos, quiere decir
rial hay que observar el que se encuentra en el mús-
que no actúan a través del simpático o del sistema
culo liso vascular.
renina angiotensina, sino directamente en el mús-
culo liso vascular.

FARMACOLOGÍA
86
 El prototipo a tratar hace parte de las antagonis-
tas α1, ya que es la prazosina, además doxazosina,
tamsulosina y silodosina. ¿Qué efectos tienen es-
tos fármacos? Al bloquear el receptor α1en los va-
sos sanguíneos van a dilatar tanto arteriolas como
vénulas y a reducir la resistencia periférica y de ahí su
efecto antipertensivo. En la próstata relajan el mús-
culo lisoprostático y se ha visto que tienen a largo
plazo un efecto benéfico sobre el perfil lipídico. La
prazosina, que es el prototipo, es de vida media cor-
ta y requiere administrarse dos a tres veces al día; la
dosis va desde un miligramo, dos o tres veces al día,
hasta un máximo de 20 miligramos al día. La doxa-
zosina tiene una vida media más larga; esto permite
una administración más cómoda una vez al día, se
utiliza en hipertensión, en este rango de dosis, de
1 a 16 miligramos, y en hiperplasia prostática, una
¿Qué reacciones adversas tienen estos medica-
dosis más baja de 1 a 8 miligramos día; la prazosina
mentos? Como son vasodilatadores, pueden pro-
y la doxazosina tienen doble indicación, hiperten-
ducir hipotensión ortostática, en espeecial con la
sión e hiperplasia prostática benigna. Sin embargo,
primera dosis, esto es especialmente marcado con
para evitar esos efectos vasculares, se desarrollaron
la prazosina y la doxasosina, por esta razón se consi-
dos fármacos más selectivos por la próstata. Son
deran inapropiados en ancianos para el manejo de
más uroselectivos, que son la Tamsulosina, que se
la hipertensión arterial, según los criterios de SIRS,
administra una sola vez al día, 0.4 miligramos, y la
ya que la hipotensión ortoestática aumenta el ries-
Silodosina, que se administra en una sola dosis tam-
go de caídas y fracturas. La vasodilatación puede
bién de 8 miligramos. Son fármacos uroselectivos
producir también taquicardia refleja, que es dosis
con mínimo efecto sobre la presión arterial y por lo
dependiente y si se dan solos, la vasodilatación pe-
tanto son los preferidos para el tratamiento de la hi-
riférica y el descenso consecuente de la presión ar-
perplasia prostática benigna.
terial activan el sistema renin-angiotensina y habría
retención de sodio y agua si no se usa simultánea-
mente un diurético.

Ahora bien, sobre el receptor β-adrenérgicos

hay tres tipos de receptores β, β1, β2, β3. La β1 se
encuentra principalmente en el corazón y en las
células yuxstaglomerulares, en el corazón tiene un
efecto inotrópico y cronotrópico positivo y en las

FARMACOLOGÍA
87
células yuxstaglomerulares aumenta la liberación que son selectivos, por el receptor β1 con mínimos
de renina y por lo tanto activa el sistema renina efectos sobre el receptor β2. Se tiene una tercera
angiotensino. Este es el receptor que va a intere- generación que se caracteriza porque pueden ser
sar para el manejo de la hipertensión. El receptor selectivos o no selectivos β, pero además tienen
β2 por su parte, está más en los músculos lisos, so- efectos vasodilatadores.
bre todo el músculo liso bronquial, uterino y de las De los cuales carecen los de primera y segunda
grandes arterias, donde produce relajación, por lo generación.
tanto, produce broncodilatación, relajación uterina
y vasodilatación de las grandes arterias en el mus-
culo esquelético aumenta la captación de potasio
y en el hígado estimula la producción de glucosa
1.1.1 Primera generación
por glucogenolysis. El receptor β3 tiene dos locali-
zaciones importantes en la vejiga, relaja el músculo La primera generación, los no selectivos, el pro-
detrusor y en el endotelio estimula la producción totipo es el propanolol, como efectos a nivel cardía-
de óxido nítrico y por lo tanto es vasodilatador. co, el bloqueo del receptor β-1 disminuye el gasto
cardíaco y de ahí se causa el descenso de la presión
arterial. A nivel renal disminuye la liberación de re-
nina. Se caracteriza porque es un compuesto alta-
mente liposoluble y pasa a la barrera matoencefáli-
ca y llega al sistema nervioso central. Es un fármaco
de vida media-corta que requiere administración
usualmente dos veces al día.

El propanolol (RAM) puede causar efectos o re-

acciones adversas, derivado del bloqueo β-1, bra-
dicardia, que puede llegar incluso a un bloqueo AB;
Por un mecanismo que todavía no está totalmente
dilucidado, pueden producir a largo plazo eleva-
ción de la glicemia y de los triglicéridos y reducción
Los antagonistas βdrenérgicos, conocidos más del colesterol de alta densidad. Por el paso de la
comúnmente como los βbloqueadores, se dividen barrera matoencefálica puede producir fatiga. Tam-
en tres generaciones según sus efectos sobre los bién disfunción eréctil es una de las mencionadas
receptores βdrenérgicos y otros receptores. La pri- con el propanolol, en individuos sanos, el bloqueo
mera generación son fármacos no selectivos, quie- del receptor β-2 no genera efectos perceptibles. Sin
re decir que bloquean tanto el receptor β1 como el embargo, en pacientes asmáticos, el bloqueo del
receptor β2, ya se vio que el interesa para el manejo receptor β-2 puede conducir a un broncoespasmo,
de la presión arterial es el β1, mientras que bloquear por lo cual el propanolol está contraindicado en
el receptor β2 puede tener o generar reacciones ad- esta población.
versas. Por eso se desarrolló la segunda generación,

FARMACOLOGÍA
88
 En pacientes con enfermedad arterial periférica
producen vasoconstricción y puede llevar a isque- 1.1.2 Segunda
mia de las extremidades, cosa que no ocurre si las
arterias son sanas, por lo cual tampoco deben usar-
generación
se en pacientes con enfermedad arterial periférica; La segunda generación de β bloqueadores
en pacientes que usan insulina y tienen riesgo de que son los selectivos β 1. El prototipo es el meto-
hipoglicemia, puede enmascarar los síntomas de la prolol y adicionalmente tenemos el bisoprolol, los
hipoglicemia, como la taquicardia y el temblor, e in- cuales, bloquean selectivamente el receptor β 1,
hibir la respuesta fisiológica a la hipoglicemia, que por lo tanto, hay menos efectos adversos asocia-
es el aumento en la producción hepática de gluco- dos al bloqueo del receptor β-2. Son más seguros
sa. Entonces, si bien no están contraindicados, sí se en pacientes asmáticos y con enfermedad arterial
deben utilizar con mucha precaución. periférica. El metoprolol está disponible en dos pre-
sentaciones, una de liberación inmediata, que es el
¿Qué indicaciones tiene el propanolol? antihi- metoprolol tartrato, se encuentra en una dosis de
pertensivos, pero, actualmente se usa más en otras 25 a 400 mg al día y por su vida media corta debe
indicaciones. Se ha visto que es efectivo en el tem- administrarse cada 12 horas, la otra presentación
blor esencial, también en la profilaxis de la migraña, de liberación prolongada que es el metoprolol-suc-
reduce la presión portal, por lo cual, disminuye el cinato, la dosis total es la misma, 25 a 400 mg al día,
riesgo de sangrado en las várices esofágicas y por pero con la ventaja de que se toma una sola vez al
los efectos sobre el sistema nervioso central tam- día; tampoco requiere ajuste renal y en enfermedad
bién se ha visto que es de beneficio en el pánico hepática se recomienda precaución, iniciar a dosis
escénico, en la acatisia y para controlar las manifes- bajas e ir titulando según la respuesta en cuanto al
taciones autonómicas de la tirotoxicosis. Este fár- efecto terapéutico y la tolerancia.
maco, se da en un rango de dosis que va de 40 a
160 miligramos dividido en dos dosis diarias, es de ¿Para qué está indicado el metoprolol? Esta
eliminación hepática, no requiere ajuste renal, pero aprobado para hipertensión, también para angina,
por ese extenso metabolismo hepático, se debe re- entonces al disminuir el gasto cardíaco y la con-
utilizar dosis bajas en pacientes con enfermedad tractilidad, disminuye el consumo de oxígeno y
hepática avanzada e ir ajustando la dosis según la tiene un efecto antianginoso, se utiliza postinfarto
respuesta. en miocardio para reducir el riesgo de arritmias y
la remodelación cardíaca y en falla cardíaca cróni-
ca con fracción de eyección disminuida, reduce la
mortalidad en gran parte por la disminución de las
arritmias. Otras indicaciones, también se utiliza en
taquiarritmias para disminuir la frecuencia cardía-
ca. El otro antagonista β 1 de segunda generación
es el bisoprolol, ¿qué diferencias tiene con el me-
toprolol? Es más selectivo por el receptor β-1 que
el metoprolol, se encuentra aprobado únicamente

FARMACOLOGÍA
89
 para hipertensión arterial, que también se ha uti- terminado la implicación clínica, tiene propiedades
lizado en falla cardíaca con fracción de eyección antioxidantes y antiinflamatorias. Es un fármaco
disminuida, una ventaja que tiene adicional frente únicamente de administración oral. Este es meta-
al metoprolol es su vida media-larga que permite bólicamente neutro, no afecta ni glicemia, ni perfil
administrarlo una sola vez al día. La dosis usual para lipídico, entonces sería muy adecuado en pacientes
iniciar es 5 miligramos una vez al día y la de mante- con indicación de β bloqueador, que además sean
nimiento entre 10 y 20 miligramos cada 24 horas. obesos o diabéticos, que tengan síndrome metabó-
lico o dislipidemias. Está aprobado para hiperten-
¿Qué efectos adversos tienen estos β bloquea- sión y falla cardíaca y se ha visto que, en pacientes
dores de segunda generación? Se derivan del blo- con falla cardíaca con fracción de inyección dismi-
queo β 1, pueden causar bradicardia, llegar a un nuida, mejora la función ventricular y prolonga la
bloqueo AV, también a largo plazo se ha visto que supervivencia. La dosis va desde 3.125 hasta 50 mi-
pueden elevar la glicemia, los triglicéridos y dismi- ligramos dividido dos veces al día; es un fármaco de
nuir el colesterol HDL. En efecto, pasan moderada- eliminación hepática, sin embargo, en enfermedad
mente la barrera hematoencefálica y se asocian con renal se recomienda monitorear más de cerca al pa-
fatiga y con disfunción eréctil. ciente, en especial cuando se hace el incremento
de dosis. Por ende, el metabolismo hepático está
1.1.3 Tercera generación contraindicado en enfermedad hepática grave o
avanzada.
Los β bloqueadores de tercera generación, es-
tos se caracterizan porque pueden ser selectivos β
El otro fármaco de tercera generación que se
1 o no selectivos, pero la característica principal es
encuentra disponible es el nebivolol, es un antago-
que tienen un efecto vasodilatador, los de primera y
nista selectivo β-1, esta es la diferencia clave con el
segunda generación disminuyen el gasto cardíaco
carvedilol que es no selectivo, y el efecto vasodilata-
y pueden incluso aumentar la resistencia periférica
dor se da porque es un agonista β-3 endotelial. Eso
como una respuesta compensatoria. Los de tercera
hace que el fármaco por un lado disminuye el gasto
generación se caracterizan porque disminuyen el
cardíaco y por el otro induce la liberación de óxido
gasto cardíaco y además son vasodilatadores, otra
nítrico endotelial y genera ese efecto vasodilatador.
característica clave que tienen es que a diferencia
De esta misma manera es similar al carvedilol, in
de los de primera y segunda generación que afecta-
vitro tiene efectos antioxidantes, aunque no se ha
ban glicemia y perfil lipídico, estos son metabólica-
demostrado la relevancia clínica de esta propiedad
mente neutros. Se tienen dos fármacos disponibles
y similar al carvedilol no altera el metabolismo ni
de esta familia y son el Carvedilol y el Nebivolol,
de los lípidos ni de la glucosa, es metabólicamente
neutro.
El Carvedilol es un antagonista β no selectivo
bloquea receptores β 1, β 2 además es un antago-
Este es mejor tolerado que otros β bloqueado-
nista α1 esto es lo que da el efecto vasodilatador,
res, causa menos fatiga y como libera óxido nítri-
adicionalmente tiene in vitro, todavía no se ha de-
co, este no produce disfunción eréctil. Tiene una
característica farmacogenética y es que varía su

FARMACOLOGÍA
90
metabolismo según polimorfismos en el citocromo ta del mismo receptor y esto puede afectar la efica-
2D6, no obstante, no se ha visto que esto altere ni cia, sobre todo de los broncodilatadores. En caso de
la eficacia ni la seguridad, entonces no se requiere un paciente con asma EPOC que reciba agonistas
hacer ninguna modificación. Otra ventaja, es que β2 y requiere un βbloqueador, la recomendación es
tiene vida media larga, se administra una sola vez utilizar un βbloqueador selectivo β1.
al día, el rango de dosis va de 2.5 a 20 miligramos;
en enfermedad renal avanzada, es decir, con tasas Por último, dentro de los simpaticoplejicos se va
de filtración menores de 30 mililitros minutos, se a tratar los agonistas α2 centrales en el tallo cere-
recomienda iniciar con la más baja, 2.5 miligramos bral están los centros, simpáticos, en estos centros
e ir titulando según la respuesta. Por otro lado, en el receptor α-2 tiene un efecto contra regulador; por
enfermedad hepática, si es moderada, con criterios lo cual, la activación del receptor α-2 central dismi-
de CTP B, iniciar con la dosis más baja y titular; Pero nuye el tono simpático, disminuye la liberación de
si es una enfermedad de una cirrosis ya avanzada, norepinefrina, a nivel cardíaco hay una disminución
CTP C, no se recomienda. de la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco y a ni-
vel sanguíneo hay vasodilatación. Todo esto contri-
buye a bajar la presión arterial. Inclusive el recep-
tor β-2 se encuentra en la médula espinal donde
su activación genera un efecto analgésico. Como
fármacos que activan el receptor α-2 central, se en-
cuentran la α-metildopa, que es un profármaco que
se tiene que convertir en α-metil-norepinefrina, la
cual es el agonista α-2 como tal; por lo cual, activa el
receptor α-2, baja el tono simpático, disminuye la li-
beración de norepinefrina y baja la presión arterial.
Es un fármaco de vida media muy corta, dos horas,
y requiere de múltiples dosis diarias y es el antiper-
¿Qué interacciones tienen en general los β-blo- tensivo, uno de los antipertensivos de primera línea
queadores que debemos evitar? Una muy impor- en el embarazo gran evidencia de seguridad.
tante es entre β-bloqueadores y bloqueadores de
calcio no dihidropiridínicos como el verapamilo No es teratogénico, pero sí tiene otros efectos
O el dilitiazem, ya que puede haber hay un efecto adversos; los más comunes son la sedación y la difi-
aditivo y puede haber una bradicardia grave y un cultad para concentrarse, que se derivan de activar
bloqueo AV, tampoco se recomienda combinar el receptor αdos a nivel central, menos frecuente-
β-bloqueadores con clonidina que es el agonista, mente depresión o pesadillas, tiene una reacción
α2 central, por bradicardia y la posibilidad de causar idiosincrática, es decir, única, la cual, es que reaccio-
hipotensión. El uso de β bloqueadores no selecti- na con los glóbulos rojos y en el 10 a 20 por ciento
vos, sea en propranolol, y carbedilol, con agonistas de los pacientes el test de QMS se vuelve positivo,
β2 adrenérgicos en pacientes con asma o con EPOC, indicando que hay anticuerpos contra los glóbulos
ya que se estaría dando un agonista y un antagonis- rojos, que en pocos casos, aproximadamente el 1
por ciento, pueden llevar a una anemia hemolítica;

FARMACOLOGÍA
91
es una toxicidad idiosincrática de la metildopa.
1.2 Vasos dilatadores
Este fármaco se da en dosis de 1 a 2 gramos día
dividido cada 6 horas por su vida media-corta y re-
directos: bloqueadores
quiere ajuste en enfermedad renal avanzada. Cuan-
do hay una tasa de filtración entre 15 y 50 mililitros
de canales de calcio
minuto, ya el intervalo de dosis es cada 8 a 12 horas Los fármacos vasodilatadores directos, especí-
y en falla renal terminal, tasa de filtración menor ficamente a los bloqueadores de canales de calcio.
de 15 mililitros minuto, cada 12 o cada 24 horas. Se Los bloqueadores de canales de calcio tipo L, la L
contraindica cuando hay enfermedad hepática ac- se refiere a que la corriente de calcio es prolonga-
tiva. da, viene del inglés long, por lo cual, se dividen en
dos grupos, los dihidropiridínicos, donde están los
El otro fármaco agonista, α 2 central disponible, nifedipino, amlodipino y nimodipino y el otro gru-
es la clonidina, este fármaco directamente es el ago- po son los no dihidropiridínicos, verapamilo y dil-
nista αdo central, no requiere activación, tiene una tiazem ¿Qué efectos tienen estos bloqueadores de
vida media más larga, 8 a 12 horas, y esto permite canales de calcio? van a impedir el ingreso de calcio
administrarlo dos veces al día. La dosis estándar va al músculo liso y esto va a producir relajación, o sea,
desde punto 15 hasta un máximo de 2.4 miligramos vasodilatación, que es predominante en las arterio-
día dividido cada 12 horas. En pacientes con enfer- las y menor en las vénulas.
medad renal y en ancianos, se recomienda iniciar a
la dosis más baja e ir titulando según la respuesta. Esto va a causar una de las reacciones adversas
Las reacciones adversas son similares a las de la me- más frecuentes, que es el edema periférico, ya que,
tildopa, las más comunes son sedación, boca seca, si hay una vasodilatación arteriolar, pero las vénu-
menos común y con tratamientos más largos pue- las no se dilatan, va a aumentar la presión intraca-
de llevar a un trastorno depresivo y nunca se debe pilar y esto va a forzar la salida del líquido hacia el
suspender abruptamente porque puede generar intersticio. El edema periférico va a ser una de las
una respuesta de rebote y una crisis hipertensiva. reacciones adversas más frecuentes y se deriva de
ese mayor efecto sobre las arteriolas que sobre las
Este es un antihipertensivo de última línea que vénulas; como es un edema por alteración de la
se utiliza cuando no hay una respuesta adecuada presión intracapilar y no por exceso de líquido, no
disponibles y adicionalmente se ha utilizado en pie- se beneficia del uso de diuréticos, estos son míni-
dad, pues tiene un efecto ansiolítico, sobre todo en mamente efectivos en este caso, sino que hay que
pacientes con síndromes de abstinencia al tabaco, enfocarse en emplear fármacos que ayuden a pro-
a los opioides o al alcohol y también se ha utilizado ducir dilatación de las vénulas, como por ejemplo
con algunos beneficios en el trastorno de déficit de los inhibidores del sistema renina angiotensina o
atención como un fármaco de segunda línea. los nitratos. Estos canales de calcio se encuentran
en todos los músculos lisos del organismo, los blo-
queadores van a producir también relajación en el
músculo liso uterino, lo cual es relevante en el útero

FARMACOLOGÍA
92
gestante y el músculo liso intestinal donde van a re- subaracnoidea para prevenir el vaso espasmo que
ducir el peristaltismo. se puede presentar después de la hemorragia. En
Los no dihidropiridínicos exclusivamente, el ve- ese caso se utiliza nimodipino a altas dosis y por
rapamilo y el diltiazem, bloquean canales de calcio tiempo corto.
en el corazón, tanto en el miocardio como en el sis-
tema de conducción cardíaca, en el nodo sinusal, en En efecto, tambien se ha venido utilizando en
el nodo AV, con un efecto inotrópico y cronotrópico vértigos de origen central y en demencias, a pesar
negativo; pero, este efecto sólo lo tienen los no di- de que, la evidencia a favor de esta indicación to-
hidropiridínicos, o sea el verapamilo y el diltiazem. davía es débil, inconsistente y no está demostrada
aun su efectividad. Finalmente, para aprovechar ese
Los amlodipino y nifedipino tienen acción pre- efecto de relajación del músculo liso-uterino, se uti-
ferencial sobre los canales de calcio vasculares. El liza el nifedipino en amenaza de parto prematuro,
nimodipino dentro de los dihidropiridínicos es más ya que con esto se frenan las contracciones uteri-
selectivo por los vasos cerebrales y esto nos va a nas, se produce ese efecto tocolítico que ayuda a
dar pues su indicación principal, mientras que el dar un tiempo adicional para lograr la maduración
verapamilo y el diltiazem, además de los canales pulmonar del feto.
vasculares, tiene acción sobre los canales cardía- El amlodipino es el más utilizado de los dihidro-
cos. Reacciones adversas, de los bloqueadores de piridínicos, es de vida media larga, la dosis es de 5
canales de calcio, el más frecuente es el edema por a 10 miligramos una vez al día, su efecto dura 24
la razón ya mencionada que es el aumento de la horas, no requiere ajuste renal y en enfermedad
presión intracapilar, menos frecuentes cefalea, náu- hepática se inicia con una dosis más baja 2.5 cada
seas, fatiga y rubor o vasodilatación facial, en inglés 24 horas y se puede ir subiendo según la respuesta.
flushing. En el caso del diltiazomel y el verapamilo El nifedipino para hipertensión está disponible en
adicionalmente por el efecto cardíaco, puede llevar una forma de liberación prolongada, viene de 30
a bradicardia o bloqueo AV, cosa que no tienen los miligramos, está hecho para tomarse una sola vez
dihidropiridínicos. al día y se puede subir hasta un máximo de 120 mi-
ligramos una vez al día; existe otra forma de libera-
¿Cuáles son los usos clínicos de estos fármacos? ción inmediata de 10 miligramos que está indicada
En primer lugar, se tiene la hipertensión, los dihi- en anginas vasoespásticas. Por ese efecto que tiene
dropiridínicos son antihipertensivos de primera lí- vasodilatador coronario se da 10 miligramos cada
nea, el Diltiazem y el Verapamilo se usan adicional- ocho horas por vía oral, no requiere ajuste renal y
mente en angina, efecto inotrópico y cronotrópico en enfermedad hepática se recomienda precaución
negativo, disminuye el consumo de oxígeno car- iniciando a dosis baja.
díaco y por lo tanto tienen un efecto antianginoso,
se utilizan también en arritmias supraventriculares, En definitiva, de los no dihidropiridínicos el más
especialmente el verapamilo. El nimodipino por su utilizado es el verapamilo, este además de las carac-
parte, que tiene acción sobre la vasculatura cere- terísticas ya mencionadas también es un potente
bral y está indicado en el manejo de la hemorragia inhibidor del citocromo P450 y de la glicoproteí-

FARMACOLOGÍA
93
na P, tiene el potencial de causar interacciones, se
tiene una forma de liberación inmediata, la dosis
ahí es de 40 a 80 miligramos, 3 veces al día para un
máximo de 480 miligramos y una forma de libera-
ción extendida: 120-180mg qd; está solo se puede
suministrar una vez al día. No requiere como tal un
ajuste renal, simplemente se recomienda precau-
ción y en enfermedad hepática avanzada, CTP C se
recomienda emplear solamente un tercio de la do-
sis, lo que indica que, se reduce al 30% de la dosis.
Recordar siempre el potencial que tiene de causar
interacciones por la inhibición del citocromo P450
y la glucoproteína P. ¿En qué casos estaría indicado
el verapamilo? antihipertensivo, pero cuando la hi-
pertensión se acompaña de angina o de una taqui-
cardia supraventricular

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 VII. Inhibidores de la anhidrasa
carbónica y diuréticos de asa

Para empezar con el tema de diuréticos, es im- túbulo colector se encuentran canales de sodio que
portante repasar algunos conceptos del manejo re- pueden ser bloqueados directamente o su expre-
nal del sodio y en general de la fisiología del riñón. sión se puede modificar alterando o bloqueando el
Se puede observar en la Fig. 82 una representación receptor mineralocorticoide que se expresa en es-
de la nefrona, donde se tiene inicialmente el glo- tas células.
mérulo, el túbulo contorneado proximal, el asa de
Henle, el túbulo contorneado distal y el túbulo co-
lector. En el glomérulo, se filtra libremente el sodio,
sin embargo, se reabsorbe alrededor de un 60 a 65
por ciento en el túbulo contorneado proximal, de
esta forma, sigue avanzando por el aza de Henle,
donde se reabsorbe alrededor de un 25% de sodio
filtrado luego llega al túbulo contorneado distal
donde queda un 5-10% de reabsorción de sodio y
finalmente en el túbulo colector, ese 5 a 10% final.
Fig. 82
Asimismo, los blancos moleculares de los diuréti-
cos se van a encontrar en las diferentes porciones
de la nefrona. Se puede ver que los diuréticos que
actúan en el túbulo contorneado proximal lo hacen
inhibiendo la enzima anhidrasa carbónica que tie-
ne que ver principalmente con la reabsorción de
bicarbonato pero que también afecta el sodio y el
1.1 Tipos de diuréticos
volumen finalmente que se excreta.
De acuerdo con esta fisiología, los diuréticos,
Pasamos luego a la Asa de Henle, donde hay un en primer lugar, los inhibidores de la anhidrasa car-
transportador muy importante que es el transpor- bónica, en segundo lugar, los diuréticos de asa, en
tador sodio-potasio-2-cloro que va a ser el blanco tercer lugar, los tiazidicos y tipotiazidicos y por úl-
de los conocidos diuréticos de ASA; al avanzar al timo los diuréticos ahorradores de potasio. El pri-
túbulo contorneado distal se encuentra otro trans- mer grupo que son los inhibidores de la anhidrasa
portador sodio-cloro que va a ser el blanco de los carbónica como se mencionó, el sitio de acción es
diuréticos tiazídicos y tipo tiazída; finalmente en el el túbulo contorneado proximal y el prototipo es
la acetazolamida, sin embargo, se tienen otros dis-

FARMACOLOGÍA
96
ponibles como la dorzolamida y la brinzolamida;
como su nombre lo dice su mecanismo de acción
es inhibir la enzima anhidrasa carbónica.

En esta figura 83 se evidencia una representa-

ción del túbulo contorneado proximal, donde el bi-
carbonato se filtra libremente en el glomérulo; ese
bicarbonato reacciona con hidrogeniones en la luz
y se forma ácido carbónico que es convertido por la
anhidrasa carbónica en agua y CO2. El CO2 es alta-
mente liposoluble, se difunde a través de la mem-
brana y aquí la misma enzima, anhidrasa carbónica,
cataliza la reacción opuesta. CO2 y agua son con-
vertidos por la anhidrasa carbónica en ácido carbó-
nico. El ácido carbónico al pH intracelular se disocia
en bicarbonato que es recuperado a la circulación
por medio de un transportador y en hidrogeniones
que van a salir a la luz en este intercambiador so-
dio- hidrógeno para repetir el ciclo. Ese es el meca-
nismo fisiológico para para recuperar o reabsorber
el bicarbonato que se filtra en la orina, lo que van a Fig. 83
hacer los inhibidores de la anhidrasa carbónica es
bloquear este paso, eso va a aumentar la pérdida
de bicarbonato ese va a ser el efecto principal, pero
también va a causar pérdida de sodio y de hidroge-
niones.
El efecto principal es el bloqueo de la reabsor-
ción de bicarbonato en el túbulo proximal, va a au-
mentar la excreción de bicarbonato urinario y eso
va a generar una alcalinización de la orina, el pH
usualmente alcanza niveles superiores a 8; no obs-
tante, la anhidrasa carbónica no está solo en los tú-
bulos con torneados proximales, es una enzima que
también está presente en el ojo, en el epitelio ciliar,
donde tiene que ver con la producción de humor
acuoso. Por consiguiente, al inhibirla va a disminuir
la producción de humor acuoso y va a bajar la pre-
sión intraocular y esto va a dar uno de los usos más
importantes de los inhidores de la anhidrasa carbó-
nica que es el glaucoma.

FARMACOLOGÍA
97
 La enzima también se encuentra en los plexos También se utilizan, ya sea de manera profilácti-
coroideos, donde tiene que ver con la producción ca o como tratamiento del mal de montaña agudo,
de líquido cefalorraquidio y al inhibirla disminuye la por lo cual, cuando se sube rápidamente a grandes
producción de líquido cefalorraquidio y la presión alturas, tiene un componente de edema cerebral y
intracraneal, por lo tanto, también se va a tener in- esto ayuda tanto a prevenir como a tratar una vez
dicación al presentarse el incremento de esta pre- se presenta. Aprovechando que este fármaco hace
sión o edema cerebral. que se pierda bicarbonato, también se utiliza para
corregir cuando hay un exceso de bicarbonato en
el caso de la alcalosis metabólica, prácticamente ya
no se usan como diuréticos, su uso principal es en el
glaucoma y para evitar o reducir los efectos adver-
sos para glaucoma se prefieren administrados en
gotas oftálmicas y no sistémicos. El uso sistémico se
reserva para alcalinización, corrección de la alcalo-
sis y para el mal de montaña agudo.
Al avanzar en la nefrona, se pasa por la ASA de
Henle, en la cual, van a actuar los llamados diuré-
ticos de ASA; el prototipo y el único que se tiene
disponible en Colombia es la furosemida, pero adi-
Las reacciones adversas más importante, es la cionalmente existen en este grupo la bumetanida y
pérdida de bicarbonato que puede llevar a una el ácido etacrínico.
acidosis metabólica, ocasionalmente se presentan Diferencia importante, la furosemida tiene un
reacciones de hipersensibilidad, por el paso de la grupo sulfa, que se logra ver en la Fig. 85, en donde
barrera metencefálica, esas alteraciones en el líqui- se encuentra SO2, que va a generar algunas reac-
do cefalorraquidio, también fatiga, la pérdida de bi- ciones de hipersensibilidad, también está presente
carbonato causa indirectamente pérdida de pota- en los diacídicos. La diferencia del ácido etacrínico
sio, que puede causar hipokalemia. ¿Cuáles son las es que no tiene estructuralmente, no es una sulfa,
indicaciones de estos fármacos? Como diuréticos, no tiene este grupo de CO2, debido a esto, no ten-
su uso es muy escaso. Hoy en día se utilizan princi- dría hipersensibilidad cruzada. Sin embargo, sólo se
palmente para el glaucoma de ángulo abierto, por tiene disponible en el medio la furosemía.
la propiedad que tienen de disminuir la presión in-
traocular, además, se utilizan cuando se requiere al-
calinizar la orina, por ejemplo, cuando un paciente
está intoxicado con un ácido débil, la alcalinización
de la orina permite que predominen las formas car-
gadas, hidrosolubles, que no se reabsorben y esto
facilita la excreción.

FARMACOLOGÍA
98
 Fig. 86

Al analizar los efectos sobre los iones, se va a ver

una gran pérdida de sodio, menor pérdida de po-
tasio, pérdida de calcio y el volumen urinario que
se produce es bastante alto actualmente son los
diuréticos más potentes disponibles para eliminar
volumen son el grupo más potente y por eso su in-
¿Cómo actúa entonces este medicamento? Va a dicación principal van a ser los estados donde hay
actuar en la porción ascendente gruesa del aza de una sobrecarga de líquido, los estados edematosos.
Henle, inhibiendo el transportador NKCC2 que es la En este orden de ideas, ¿cuáles son esos estados
proteína que va a recuperar el sodio filtrado en la edematosos? Donde usamos diuréticos de ASA, la
luz recupera un átomo de sodio, un átomo de pota- insuficiencia cardíaca congestiva, el edema pulmo-
sio y dos átomos de cloro para mantener la neutra- nar agudo, el edema porcirrosis y el edema por sín-
lidad eléctrica eso aumenta el sodio extracelular, en drome nefrótico.
la Fig. 86 se encuentran los canales de potasio que
están abiertos, ese potasio sale, aumenta la carga De la misma forma, se utiliza ocasionalmente
positiva en la luz y es la fuerza que ayuda a reabsor- como tratamiento o diuresis forzada en casos de
ber de manera intercelular el magnesio y el calcio, hiperkalemia para reducir el potasio océrico y en hi-
cuando se inhibe ese transportador no sólo hay me- pertensión también se utilizan, pero son fármacos
nos sodio intracelular sino también menos potasio, de segunda línea. Los de primera línea son los diu-
este gradiente disminuye y por eso los diuréticos de réticos tiazídicos o tipo tiazída.
ASA hacen que se pierdan prácticamente todos los Para estos estados edematosos donde se requie-
iones, sodio, potasio, cloro, magnesio y calcio.

FARMACOLOGÍA
99
re una rápida eliminación de líquido se va a usar la Al administrar esa dosis inicial se evacúa la vejiga
furosemida intravenosa, el algoritmo para el mane- y se empieza a recolectar la orina, para después de
jo de la furosemida por vía intravenosa, en caso de dos horas se puede hacer un análisis del contenido
congestión por sobrecarga de volumen la primera de sodio urinario o después de seis horas se puede
pregunta es si el paciente recibe o no diurético de evaluar la cantidad de orina recogida. Entonces si
ASA, si ya lo viene recibiendo o es la primera vez que se hace la prueba, se cuentan el sodio urinario a las
lo va a recibir. En caso de que no lo esté recibiendo, dos horas, para mirar si el diurético está funcionan-
se da una dosis inicial intravenosa de furosemida de do debe ser mayor de 50 a 70 mil equivalentes por
20 a 40 miligramos; si ya venía recibiendo furosemi- litro; o si ese analiza el volumen urinario después
da, entonces la dosis inicial es 1 a 2 veces la dosis de seis horas debe ser mayor de 100 a 150 mililitros
total que estaba recibiendo por vía oral el paciente por hora la producción de orina. Si se cumplen es-
previamente. tas metas quiere decir que el diurético está funcio-
nando adecuadamente.

Lo que se debe tener en cuenta, es si persiste o

no la congestión, en caso de que persista, se repite
esa misma dosis utilizada en el bolo inicial cada 12
horas y en caso de que no, ya se se eliminó la con-
gestión, y se pasa a la terapia de mantenimiento. En
caso de que no se logren estas metas de sodio uri-
nario o producción de orina por hora, entonces lo
indicado es duplicar la dosis de diurético que se ad-
ministró inicialmente y evaluar nuevamente a las 6
horas. En caso de que no se logren las metas como
la producción de orina o el sodio urinario, se puede
repetir el diurético hasta alcanzar la dosis máxima,
que en el caso de la furosemida intravenosa se pue-
de llegar hasta 400 mg día, aunque rara vez hay que
llegar hasta esos niveles.

Por otro lado, en caso de que se lograron las me-

tas, se puede pasar a una terapia de mantenimiento
usualmente oral, la furosemida oral se suministra
en falla cardiaca entre 20 y 80 miligramos una vez al
día con el objetivo de prevenir nuevamente la con-
gestión o la sobrecarga de líquido; en hipertensión,
la dosis correcta es 40 miligramos, pero debe ser
dos veces al día. El efecto de la furosemida es corto,
no dura más de 12 horas, por lo tanto, si se quiere
un efecto antipertensivo sostenido, se debe dar dos

FARMACOLOGÍA
100
veces al día. Se puede utilizar en insuficiencia renal,
sin embargo, si la oliguria o la soemia se agravan,
el fabricante recomienda suspenderlo y en caso de
pacientes con enfermedad hepática, simplemente
se recomienda precaución.

En resumen, la furosemida, diurético de ASA, es

el diurético más potente con el que se cuenta, la
indicación principal es en los estados edematosos,
en esos estados de congestión se utiliza la vía intra-
venosa y luego se pasa a una vía oral para el man-
tenimiento. Si es para prevenir la recurrencia de la
congestión, se utiliza una vez al día, pero si es como
antihipertensivo, que es segunda línea cuando o
no sirven o no se pueden administrar los diuréticos
diacídicos o de ASA, se debe administrar dos veces
al día.
1.2 Diuréticos
Al seguir avanzando en la nefrona y se llega al tú-
bulo contorneado distal, es allí donde van a actuar
tiazídicos y
los diuréticos tiazídicos, puesto que, el prototipo es ahorradores de
la hidroclorotiazída que se nota en la Fig. 89. Para
resaltar este grupo sulfa, SO2, que comparte con la potasio
furosemida y va a ser el responsable de las reaccio-
nes alérgicas o de hipersensibilidad. El otro diuréti- ¿Cómo actúan estos medicamentos? En la fi-
co tíacidico es la metolazona; estructuralmente es gura 86 hay una representación del túbulo con-
similar a la hidroclorotíacida y se puede observar torneado distal. El blanco va a ser el transportador
otra que es la quinetazona. Se observan dos fárma- sodio-cloro; al inhibir este transportador, disminu-
cos que son similares a las tíacidas, entonces son ye la entrada de sodio, se recupera menos sodio y
los diuréticos tipo tiazída que tienen el mismo me- aumenta el sodio urinario. Sin embargo, en estas
canismo de acción, pero estructuralmente no son células también es importante la reabsorción de
idénticos que son la indapamida y la clortalidona, calcio, si disminuye la entrada de sodio, van a dis-
que son los diuréticos tipo tiazída por lo que tam- minuir estas cargas positivas y eso va a favorecer
bién tienen ese grupo sulfa por lo cual puede haber la entrada, una mayor entrada de calcio. El efecto
en caso de alergia puede haber hipersensibilidad de este diurético va a ser aumentar la excreción de
cruzada. sodio, todo lo que aumente la excreción de sodio
finalmente también incrementa la excreción de po-

FARMACOLOGÍA
101
tasio, pero se recupera calcio, esta es una diferencia Reacciones alérgicas por ese componente sul-
principal con los diuréticos de ASA que también in- fa, principalmente cutáneas, como, brotes, que es
cluyen perdida de calcio los diuréticos tiazídicos y cruzada con los diuréticos de ASA, además, tienen
tipotiazída favorecen la reabsorción de calcio, eso un débil efecto inhibidor de la anhidrasa carbónica,
va a llevar a que tenga algunas indicaciones adicio- afectan en el sistema nervioso central y se ha visto
nales. que en algunos casos pueden causar debilidad, pa-
restesias y fatiga, es poco frecuente; en los últimos
Naturalmente, el volumen urinario es impor- años se ha identificado un aumento pequeño, pero
tante, pero es menor que los diuréticos de ASA, en significativo del riesgo de cáncer de piel tipo carci-
esta región de la nefrona solo se reabsorbe alrede- noma escamocelular y especialmente en los labios
dor de un 10% del sodio entonces el impacto final y sería por una reacción de fototoxicidad, aunque es
sobre la cantidad de agua excretada es menor con un aumento leve, la recomendación es a los pacien-
los diacídicos que con los diuréticos de aza. ¿Cuáles tes que usan diuréticos tiazídicos se les recomienda
son las principales reacciones adversas? La pérdida emplear adecuadamente los protectores solares.
de potasio puede llegar a hipokalemia y favorecer
arritmias cardíacas a largo plazo por un mecanismo
que todavía no está completamente dilucidado.
1.2.1 Diuréticos
Pueden tener unos efectos metabólicos nocivos, tiazídicos: ram
una disminución de la tolerancia a la glucosa, con
elevación de la glicemia, elevación del colesterol ¿Qué uso tienen los diuréticos tiazídicos y tipo
LDL y de los triglicéridos; por esto, favorecen como tiazída? Son los diuréticos de primera línea en hi-
una respuesta compensatoria a la pérdida de sodio, pertensión arterial. También se utilizan en falla car-
aumenta la reabsorción del ácido úrico, por lo que, díaca congestiva en adición a un diurético de asa si
puede haber hiperuricemia. la diuresis que se logra con el diurético de asa no es
suficiente, entonces al agregar un tíazídico se po-
tencia el efecto diurético. De esta forma están in-
dicados en nefrolitiasis por hipercalciuria es como
favorecen la reabsorción de calcio urinario dismi-
nuye la concentración de calcio urinario y previe-
ne la precipitación y formación de cálculos cuando
hay hipercalciuria. Esto ha llevado a que también se
recomiende en osteoporosis como una alternativa
para disminuir las pérdidas de calcio.

Es el prototipo de los diuréticos tiazídicos, más

utilizado en el medio es la hidroclorotiazida se tiene
disponible solo para vía oral. La dosis estándar va
desde 12.5 hasta 50 miligramos día, se ha visto que,
si la tasa de filtración glomerular está entre 30 y 45

FARMACOLOGÍA
102
va perdiendo eficacia, aunque todavía se puede uti- En cuanto a la seguridad, se encontró que no
lizar, pero cuando la tasa de filtración glomerular es hay diferencias significativas entre tiazídicos y tipo
menor de 30 mililitros minuto ya se vuelven inefec- tiazída, aunque sí hay una tendencia a que los ti-
tivos y en ese caso se debe pasar a los diuréticos de potiazída causan más hipokalemia; uno es de 1.58
ASA. En caso de enfermedad hepática se recomien- pero no es estadísticamente significativo. Cuando
da precaución. se observan los efectos adversos adicionales como
la hiponatremia, las alteraciones en la glucosa o el
colesterol, tampoco se encontraron diferencias sig-
nificativas. Por lo tanto, los diuréticos tipo tiazída
son más efectivos, como antihipertensivos, e igual-
mente seguros que los diuréticos tiazídicos.
Al llegar a la última región de la nefrona, el túbu-
lo colector, donde van a actuar los diuréticos aho-
rradores de potasio. Se tienen dos grupos de diu-
réticos ahorradores de potasio; los bloqueadores
En Colombia se tienen dos diuréticos tipo tiazída de canales de sodio del túbulo colector donde se
que son la clortalidona y la indapamida. La clortali- encuentra la amilorida y los antagonistas mineralo-
dona sólo para uso oral en el mismo rango de do- corticoides; por lo tanto, el prototipo es la espirono-
sis de la hidroclortiazída 12.5 a 50 miligramos día y lactona y el otro es la eplerenona. ¿Cómo actúan es-
la indapamida 1.5 hasta 5 miligramos día. Por todo tos medicamentos? En el túbulo colector hay unos
lo anterior surge una pregunta, ¿hay diferencias en canales de sodio que van a permitir recuperar esa
eficacia y seguridad entre los diuréticos tiazídicos y última fracción de sodio que llega hasta esta región
tipo tiazída? La respuesta es sí. En el año 2017 se de la nefrona, esos canales están regulados por el
publicó un meta-análisis de varios estudios com- receptor mineralocorticoide. Cuando se activa el
parativos entre tiazídicos y tipo tiazída, se encontró receptor mineralocorticoide, aumenta la expresión
la conclusión que los diureticos tipo tiazídico, clor- de estos canales de sodio y eso permite recuperar
talidona e indapamida, son más efectivos que los sodio y a su vez perder potasio.
tiazídicos para bajar la presión, tanto sistólica como
diastólica. En promedio los tipos tiazída bajan la Eso es lo que hace la aldosterona, los mineralo-
sistólica 5.6 milímetros de mercurio más que los corticoides, aumentar la reabsorción de sodio y au-
tiazídicos y la diastólica 2 milímetros de mercurio mentar la excreción de potasio, la amilorida, enton-
más. Lo anterior, ha llevado a que, en las guías de ces es un bloqueador de estos canales, al bloquear
la Sociedad Internacional de Hipertensión, publica- este canal de sodio, disminuye esa recuperación y
das en el año 2020, ya figuren como diuréticos de se disminuye también la pérdida de potasio, de ahí
primera línea los tipo tiazída y en caso de que hayan el nombre de diurético ahorrador de potasio, por
algún problema y el paciente no lo pueda recibir o ende, entonces lo hace directamente bloqueando
limitación, entonces utilizar los tiazídicos. estos canales de sodio del tubulo colector. Los an-
tagonistas mineralocorticoides lo que hacen es blo-

FARMACOLOGÍA
103
quear el receptor de la aldosterona y eso hace que
disminuya la expresión del gen que codifica estos 1.2.2 Amilorida
canales, por lo tanto, disminuye el número de ca-
nales disponibles en la membrana y el efecto final
es el mismo. Se reabsorbe menos sodio y se deja Al observar, el efecto sobre los guiones, como
de perder potasio. También el mismo efecto, pero ya es una fracción muy pequeña lo que es de sodio
alterando la expresión genética mediada por el re- que se recupera en el túbulo colector, entonces hay
ceptor mineralocorticoldi. un pequeño incremento en la excreción de sodio,
lo más importante es que se recupera potasio, de
ahí pues el nombre de la familia, también tiene un
pequeño efecto de aumentar la excreción de calcio
y el volumen urinario producido también es peque-
ño, menor que los diacídicos y mucho menor que
los diuréticos de ASA.

Los bloqueadores de canales de sodio del túbulo

colector, el prototipo y el que se tiene disponible
es la amilorida; se entonces para reducir o evitar la
pérdida de potasio inducida por diuréticos diacídi-
cos o diuréticos de ASA. La hipokalemia es uno de
los efectos adversos principales tanto de los diu-
réticos de ASA como los diacídicos. Para reducir o
evitar esa hipokalemia se puede utilizar amilorida,
se encuentra contraindicado cuando hay un exce-
so de potasio, hiperkalemia, en insuficiencia renal
que favorece también la hiperkalemia o cuando el
paciente consume suplementos de potasio o está
en tratamiento con otros fármacos que aumentan
Fig. 91 el potasio como los IECA o los ARA.

La amilorida se encuentra disponible por vía

oral, en una combinación con 5mg de amilorida y
50 miligramos de hidroclorotiazida, está de una vez
combinado con el diurético tiazídico. La dosis va de
media tableta, que sería 2,5 y 25 miligramos, a una
tableta completa, 5,50, una vez al día. Se recomien-
da que la función renal esté completamente normal
para dar la dosis plena, si la tasa de filtración es me-

FARMACOLOGÍA
104
nor de 80, el fabricante recomienda utilizar la mitad significativa. A diferencia de la amilorida, la espiro-
de la dosis, o sea 2.5, 25, y si, como es con hidroclo- nolactona y la epirenona, pues tienen muchas más
rotiazida, la misma recomendación que la mono- indicaciones derivadas de su mecanismo de acción.
terapia, si la tasa de filtración glomerular es menor ¿Cuáles son las reacciones adversas más frecuentes
de 30 ml minuto, no utilizar. La única indicación de o más importantes? Por su mecanismo de acción, la
la mayoridad es combinada con hidroclorotiazida hiperkalemia, que va a ser mayor si se combina con
para evitar la hipokalemia. otros fármacos que reducen la pérdida de potasio
como los IECA o los ALA; si bien esta combinación
se hace en pacientes con falla cardíaca con fracción
de eyección reducida, IECA o ASA más espironolac-
1.3.3 los antagonistas tona se debe vigilar el potasio acérico, sobre todo si
el paciente tiene enfermedad renal.
del receptor
Otra reacción adversa de la espironolactona es
mineralocorticoide la ginecomastia, en pacientes hombres, por los
efectos antiandrogénicos, la espironolactona no
¿Para qué se utiliza la espironolactona y la es completamente selectiva, bloquea el receptor
eplerenona? Una de las indicaciones es la hiper- mineralocorticoide, pero también el receptor de
tensión resistente. ¿Cómo se define hipertensión andrógenos. Puede causar en hombres ginecomas-
resistente? Paciente con IECA o ARA, bloqueador tia, en ese caso se puede emplear la otra alternativa
de calcio de hidropiridínico y diurético tipo tiazída que es la eplerenona, que es mucho más selectiva
o tiazídicos a dosis plena que no logra la meta de por el receptor mineralocorticoide; esto, que es una
presión arterial; se habla de hipertensión resisten- reacción adversa en hombres, se aprovecha ocasio-
te y el fármaco de elección para agregar, si no hay nalmente como un efecto terapéutico en mujeres
ninguna contraindicación, es la espironolactona, el con un exceso de andrógenos, por ejemplo, en el
antagonista mineralocorticoide. Se utilizan, similar síndrome de ovario poliquístico. En ese caso, la es-
a la amilorida, cuando hay hipokalemia, por diuréti- pironolactona se aprovecha por los efectos antian-
cos tiazídicos o de ASA, también en el edema de la drogénicos.
cirrosis hepática, combinando espironolactona con
furosemida y como es un bloqueador del receptor La espironolactona está disponible únicamente
mineralocorticoide pues también se utiliza en ca- para vía oral, para hipertensión resistente; la dosis
sos de hiperaldosteronismo tanto primario como es de 25 a 50 miligramos una vez al día. En caso de
secundario para bloquear ese exceso de actividad hipokalemia por otros diuréticos, de 25 a 100 mi-
mineralocorticoide. ligramos día. En pacientes con falla cardíaca con
fracción de eyección reducida, 25 a 50 miligramos
Adicionalmente está aprobado para la falla car- día, en caso de hiperaldosteronismo, se pueden
díaca con fracción de reducida, entonces menor emplear dosis más altas, desde 100 hasta 400 mi-
de un 35%, disminuyen la mortalidad de manera ligramos día. Ajustes renal y hepático. En caso de

FARMACOLOGÍA
105
pacientes con enfermedad renal avanzada, el fa- a almacenar el calcio en el retículo sarcoplásmico.
bricante recomienda no usar si el paciente está en ¿Qué otras proteínas importantes tienen que ver
anuria o en falla renal aguda o tiene una disminu- con la contractilidad cardíaca? La bomba sodio-po-
ción significativa de la función renal, especialmen- tasio que va a mantener el gradiente de sodio muy
te si la tasa de filtración glomerular es menor de 30 alto en el exterior, 140 milimolar y muy bajo en el
mililitros minuto; y con respecto al ajuste hepático, interior de la célula, 10 milimolar, de manera que
el fabricante recomienda usar con precaución. siempre que se abra un canal el sodio va a entrar.
Ese gradiente de sodio hacia el interior de la célula
2.1 Inotrópicos se aprovecha para sacar calcio, entonces se tiene un
contratransporte sodio-calcio. Ingresa sodio apro-
Es importante retomar algunos conceptos so- vechando este gradiente que crea la bomba, sodio
bre el control o la regulación de la contractilidad del potasio AtPasa y saca calcio, finalmente los niveles
musculo cardiaco, que está incluida por varios fac- de calcio van a depender de los niveles de sodio,
tores. El primero es la sensibilidad de las proteínas de ese gradiente o diferencia entre el exterior y el
contractiles al calcio, segundo la cantidad de calcio interior de la célula en los niveles de sodio.
que se almacena y se libera durante cada contrac-
ción en el retículo sarcoplásmico, tercero, la canti-
dad de calcio que entra desde el espacio extrace-
lular y que va, es el denominado calcio disparador
o trigger, que va estimular la liberación del calcio
del retículo sarcoplásmico, la actividad de la bomba
sodo potasio Na/K AtPasa, que va a determinar los
niveles de sodio intracelular y finalmente la activi-
dad del intercambiador sodio-calcio que va a deter-
minar los niveles de calcio intracelular.

De manera gráfica Fig. 92 en primer lugar el retí-

culo sarcoplásmico, donde se almacena calcio sale
Fig. 92
por un canal que es el denominado receptor de ria-
nodina y está influenciado por la proteína quinaza
A, que a su vez es el efector de la MP cíclico. Enton-
ces, todo lo que aumente la MP cíclico, aumenta la
actividad de la proteína quinaza A y favorece la sa-
lida de calcio del retículo sarcoplásmico al citosol,
donde va a activar entonces la contracción de la
célula.

A su vez, este retículo sarcoplásmico tiene una

bomba de calcio, se llama SERCA2, que va a encar-
garse durante la diástole o la relajación de volver

FARMACOLOGÍA
106
 El segundo mecanismo es aumentar el cAMP
2.2 Mecanismos cíclico ya sea aumentando su producción o evitan-
inotrópicos do su degradación. Tercer mecanismo aumentar la
sensibilidad de la troponina al calcio, es decir, que
¿Qué mecanismos pueden tener los fármacos sin cambiar los niveles de calcio la troponina sea
inotrópicos? Lo primero o el primer mecanismo es mucho más sensible. Se tiene un solo medicamen-
aumentar el sodio intracelular, si se aumenta el so- to con ese efecto que se llama el levocimendano,
dio intracelular, disminuye ese gradiente, que nor- y como último mecanismo activar directamente la
malmente es 140-10 si disminuir ese gradiante que proteína contractil que es la miosina y esto lo va a
es el que se utiliza para sacar el calcio, entonces va a ser otro medicamento que se llama omecantiv.
disminuir la salida de calcio y el efecto final va a ser
que aumenta el calcio intracelular y el calcio es el
que va a desencadenar la contracción, por lo tanto,
aumentar el sodio lleva a un incremento del calcio y
esto aumenta la contractilidad, tiene un efecto ino-
trópico positivo. ¿Cómo se aumenta el sodio intra-
celular? Evitando que sea expulsado o retirado por
la bomba sodio potasio ATPasa.

El primer grupo de fármacos inotrópicos son

los inhibidores de la bomba sodio potasio ATPasa,
el segundo mecanismo, aumentar el cAMP cíclico
que activa la proteína quinazada, tiene varios im-
pactos, uno es aumentar la actividad de los canales 2.2.1 Inhibidores del
de calcio tipo L presentes en la membrana y como
se mencionó anteriormente, la salida del calcio des-
sodio potasio atpase
de el retículo sarcoplásmico, aumenta finalmente el El primer grupo que son los inhibidores del
calcio citosólico y esto activa la contractilidad. ¿Qué sodio potasio ATPase y son conocidos como los
fármacos aumentan el cAMP cíclico? Los agonistas digitalicos o glucócidos o glucócidos cardíacos. Se
β adrenérgicos, todos los receptores β, β 1, β 2 y β les ha puesto el nombre de digitalicos porque son
3, están acoplados a proteína GS y cuando se acti- compuestos naturales presentes en plantas del gé-
van aumentan los niveles de cAMP cíclico y la via de nero digitalis como digitalis purpúrea, o también
señalización de la proteína quinasa a, otra forma de Digitalis lanata y otras plantas, pero principalmen-
aumentar el cAMP cíclico es inhibiendo su degra- te las del género Digitalis, y hay entonces que se
dación, la célula cardíaca, el cAMP cíclico es degra- denominen digitalicos. El prototipo es la Digoxina,
dado principalmente por la fosfodiesteras 3. Lo que también incluso se conoce como Digital, hay mu-
quiere decir es que, si se inhibe esa enzima, van a chos otros derivados uno de ellos es la digitoxina el
aumentar los niveles de cAMP cíclico y a generar los único que se encuentra en uso clínico es la digoxina.
mismos efectos que los agonistas β adrenérgicos. ¿Cómo actúa? Inhibe la bomba sodio potasio ATPa-

FARMACOLOGÍA
107
sa ¿Qué ocurre al inhibirla? La enzima, saca sodio e
ingresa potasio, al inhibirla va a disminuir la salida ¿Qué indicaciones tiene entonces la digoxina?
de sodio, va a aumentar el sodio intracelular, va a Se utiliza en falla cardíaca, con fracción de eyección
disminuir ese gradiente exterior interior y como ese reducida, mejora la fracción de eyección, reduce las
gradiente es el que se emplea para sacar el calcio, hospitalizaciones, incrementa la torelancia del ejer-
al perder ese gradiente o reducirse disminuye la sa- cicio, pero no impacta la mortalidad, es un manejo
lida de calcio y el efecto neto final es que aumenta más sintomático. Cuando el paciente tiene fibrila-
el calcio intracelular. Ese calcio entonces interactúa ción auricular, entonces como esto aumenta el tono
con la troponina y eso desencadena la contracción parasimpático, aumenta el bloqueo AV, sirve para
muscular, es un efecto indirecto; primero aumentan controlar la respuesta ventricular en pacientes con
los niveles de calcio que es lo que tiene finalmente fibrilación auricular crónica. La digoxina es un me-
el efecto inotrópico. dicamento de vida media larga es mayor de un día,
por lo tanto, se recomienda en situaciones donde
se requiere rápidamente el efecto una dosis de car-
ga, que es lo que se llama la digitalización rápida.
Por lo cual, está disponible para vía oral, tanto
en tabletas como en solución, el rango terapéutico
es muy estrecho 0.5 a 1.5 nanogramos por mililitro,
por debajo de 0.5, pierde el efecto, por encima de
1.5 empieza a verse la toxicidad. Con su la vida me-
dia larga, si se requiere un efecto rápido, se debe
emplear una dosis de carga, que es la digitalización
rápido. El estándar es 0.5 mg cada 8 horas por 3
Fig 94 dosis, se hace en el primer día de tratamiento una
dosis total de 1.5 mg y a partir del día 2 ya se con-
tinua con la dosis de mantenimiento que va desde
0.1 a 0.25 mg día y que se debe individualizar, mi-
diendo los niveles una vez se alcance el estado de
Hay que recordar que la bomba sodio-potasio equilibrio y ajustando para mantenerse en el rango
está presente en prácticamente todas las células terapéutico.
del organismo, estos fármacos, por un lado, van a
generar múltiples efectos y van a ser de rango tera- ¿Qué reacciones adversas tiene la digoxina? Va
péutico estrecho, de un uso muy cuidadoso. ¿Cuá- a afectar, los tejidos excitables, el sistema nervio-
les son los primeros tejidos que se ven afectados? so, tanto en el sistema nervioso central, periférico
Los tejidos excitables, ahí se va a tener el corazón, y entérico. A nivel gastrointestinal aumenta la ac-
parte, componente eléctrico y muscular, entonces tividad del sistema nervioso entérico, aumenta la
aumenta el inotropismo, ese es el efecto que se motilidad, eso puede causar náuseas, vómito, dolor
busca; también a nivel del sistema nervioso autó- abdominal y diarrea. En el sistema nervioso cen-
nomo, entonces tiene un efecto vagomimético, au- tral, visión borrosa, escotomas, fotopsias, agitación,
menta la descarga parasimpática, baja la frecuencia ansiedad y puede llegar incluso a convulsiones; a
cardíaca, aumenta el bloqueo AV y disminuye el nivel cardiovascular, en el sistema de conducción
tono simpático. cardíaca, puede haber una sobrecarga de calcio en

FARMACOLOGÍA
108
las células cardíacas y eso va a desencadenar arrit-
mias, que pueden ser las arritmias características 2.2.2
de la sobredosis o toxicidad por mg de digoxina, se
tiene el bigeminismo se observa, un latido normal,
Simpaticomiméticos
ritmo sinusal normal, el P-QRST seguido por un la- El segundo grupo de fármacos que son los que
tido ventricular prematuro, luego otra vez un latido van a aumentar el cAMP cíclico. El primer grupo son
normal, un ritmo sinusal normal, seguido de un lati- los simpaticomiméticos, o sea, los agonistas de los
do ventricular prematuro. receptores adrenérgicos, en donde se encuentra la
dopamina, norepinefrina, epinefrina, isoproterenol
Por lo anterior, esa alternancia se denomina bi- y dobutamina; la diferencia principal está en qué
geminismo y es una de las primeras indicaciones de receptores adrenérgicos activan. El ligando natural
que se està en el rango tóxico de la digoxina. Otra de los receptores adrenérgicos es la norepinefrina,
característica propia es la llamada cuβ digitalica que actúa en el receptor α 1, receptor α 2, de manera
es una depresión del punto J, es el punto J normal, igual y en los receptores β más en los β 1 cardíacos
basal y cuando está deprimido es otra característica que en los β 2 que están en el músculo liso, mien-
de la toxicidad cardíaca por digoxina que puede ser tras que la epinefrina es equipotente en todos los
potencialmente grave o fatal al desencadenar una receptores α y β.
arritmia, una taquicardia o una fibrilación ventricu-
lar, de ahí que este fármaco deba individualizarse En falla cardíaca el receptor que interesa activar
y ajustar la dosis de acuerdo con los niveles ericos es el β 1 que es el que predomina en el corazón y
para asegurarnos que se encuentra en el rango te- el fármaco más selectivo por el receptor β-1 es la
rapéutico. dobutamina. Entonces este es el agonista selecti-
vo β-1, activa mucho más el β-1 que el β-2 con un
mínimo efecto sobre los receptores α. En una fa-
lla cardíaca interesa mejorar el inotropismo, pero
no activar los receptores α porque estos causarían
vasoconstricción y aumento de la resistencia peri-
férica y la poscarga que podría agravar la falla. Por
eso se prefiere un agente selectivo, β-1, como la
dobutamina o en caso de no tener dobutamina, el
isoproterenol es un agonista β, activa β-1 y β-2 sig-
nificativamente los receptores α. En falla cardíaca, el
fármaco simpaticomimético de elección, selectivo
β-1, es la dobutamina. Sin embargo, a medida que
se aumenta la dosis, se va reduciendo esta selecti-
vidad. Y esto ocurre, pues, con todos los fármacos.
¿Qué reacciones adversas producen los simpa-
ticomiméticos? La más peligrosa son las taquiarrit-
mias, porque puede haber un aumento excesivo

FARMACOLOGÍA
109
de cAMP cíclico y finalmente de cálcio intracelular leucimendan que se clasifica como, un sensibiliza-
y desencadenar las taquiarritmias. Puede haber dor del calcio y un vasodilatador. Como mecanismo
desensibilización de los receptores, cada vez se van de acción se une a la troponina C y aumenta la afi-
necesitando dosis más altas. Esas dosis más altas nidad de ésta por el calcio y a su vez en la troponi-
pueden llevar a vasoconstricción y causar hiperten- na va a activar el mecanismo contráctil todo esto,
sión, el aumento también del inotropismo, genera sin necesidad de aumentar los niveles de calcio lo
un aumento en el consumo de oxígeno y pueden que hace es de manera alostérica modificar y au-
desencadenar anginas o isquemias, ansiedad y son mentar la sensibilidad de la troponina C por el cal-
fármacos que se ponen intravenosos en infusión cio. Adicionalmente en los vasos sanguíneos tiene
continua, si por alguna razón la infusión, la aguja se una acción de abrir canales de potasio esa salida de
sale de la vena y el fármaco se aplica en el tejido, potasio lleva a hiperpolarización y vasodilatación,
pueden producir una vasoconstricción muy intensa pues tiene un efecto inotrópico, pero también va-
y llevar a necrosis tisular, sobre todo los que tienen sodilatador.
efecto α.
Las ventajas, comparado con los fármacos vis-
La segunda forma de incrementar el cAMP cícli- tos anteriormente, estos, no aumenta el calcio in-
co es inhibiendo su degradación, que es lo que ha- tracelular, eso lleva a que haya menos arritmias
cen los inhibidores de la fosfodiesterasa 3, que es la comparado con los que aumentan el cAMP cíclico
enzima que predomina en el corazón. Solo hay uno y otra característica importante es que no aumen-
disponible, es la milrinona, por lo que, se reduce la ta el consumo de oxígeno miocárdico, entonces en
degradación del cAMP cíclico, eso a nivel cardíaco pacientes con enfermedad coronaria no afectaría
aumenta la contractilidad y en los vasos sanguí- pues no aumentaría el riesgo de isquemia. Ademas,
neos, donde también se encuentra la PDE3, genera está indicado, también requiere administración in-
vasodilatación. Está indicado en falla cardíaca agu- travenosa en infusión continua y se utiliza solamen-
da y tiene una vida media muy corta que requie- te entonces en casos de falla cardíaca aguda o des-
re infusión intravenosa continua; como reacciones compensada.
adversas, por el efecto simpático serían arritmias,
por el efecto vasodilatador hipotensión y se reser-
van para el uso agudo porque crónicamente pue- 2.2.3 Omecantip
den aumentar la mortalidad precisamente por esa
Por último, también dentro de los fármacos
mayor incidencia de arritmias. Entonces, tanto los
que no modifican los niveles de calcio intracelular
agonistas de los receptores adrenérgicos como los
se encuentra el Omecantip que es novedoso por-
inhibidores de la PD-3, aunque son efectivos y no
que es un modulador alostérico, pero de la miosina.
trópicos, tienen ese problema de aumentar el ries-
Se une alostéricamente la miosina y favorece la in-
go de arritmias por esa sobrecarga o acumulación
teracción de ésta con la actina aumentando la fuer-
excesiva de calcio intracelular.
za contractil sin modificar los niveles de calcio ni el
consumo de oxígeno. Tendría esos beneficios de
Por todo lo anterior, se han buscado alternativas
menor riesgo de arritmias y de uso más seguro en
para mejorar la contractilidad sin aumentar los ni-
veles de calcio intracelular y ahí es donde entra el

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110
pacientes con enfermedad coronaria. En este mo- esto se le puede sumar luego la espironolactona
mento está en estudio en pacientes con falla cardía- que también tiene un beneficio adicional.
ca crónica con fracción de eyección menor del 35%
como adición a la terapia estándar con IECA o ARA, Los fármacos inotrópicos como tal, digitálicos,
β bloqueador o espironolactona. simpaticomiméticos o levosimendans sensibiliza-
dores del calcio se usan únicamente en falla cardía-
Finalmente, los inotrópicos ya en general están ca aguda, con la excepción la digoxina, en el manejo
indicados en el tratamiento de la falla cardíaca agu- sintomático crónico, pero para realmente impactar
da o descompensada, los de los simpaticomiméti- la mortalidad se debe recurrir a IECA o ARA, β blo-
cos, el de elección es el selectivo β-1, la dobutamina queadores, antagonistas mineralocorticoides y más
o el inhibidor de la fosfoide esteraza 3, la milrinona recientemente los inhibidores de neprilicin.
o como una alternativa que no aumenta el calcio
intracelular, el levosimendano, solo para casos agu-
dos o descompensados, no para uso crónico. Con
respecto al uso crónico o a la fase cardíaca crónica,
entonces la digoxina mejora síntomas y morbilidad,
disminuye hospitalizaciones, pero no la mortalidad.
Entonces se reserva para pacientes que con el trata-
miento óptimo persisten sintomáticos y con la limi-
tación de que requiere monitoreo terapéutico, me-
dición de niveles y ajuste de dosis. Para el pilar del
tratamiento, para el manejo crónico, son los IECA o
ARA, los inhibidores de neprilisina, los β bloquea-
dores y los antagonistas mineralocorticoides como
la espironolactona que disminuyen significativa-
mente la mortalidad o dicho en términos positivos
aumentan la supervivencia.

En la figura 96 se puede observar el seguimien-

to casi por dos años de una corte de pacientes con
falla cardíaca crónica en el eje X los días, en el eje
de la probabilidad de supervivencia. Entonces se
tienen pacientes sin β bloqueador y sin IECA al fi-
nalizar el primer año ya solamente quedan vivos el
30%, es una enfermedad de alta mortalidad. Si se
agega IECA aumenta la supervivencia; si se agrega
β bloqueador, pero no IECA, ya estan por una su-
pervivencia alrededor del 60% y con la combina-
ción que es el estándar de tratamiento actual y IECA
más β bloqueador, se ve como ya la supervivencia
después del primer año está todavía en el 80% y a

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 VIII. Antiarrítmicos
actividad eléctrica en las fibras de Purkinje. En las
1.1 Fármacos fibras de Purkinje, se tiene un potencial de reposo
antiarrítmicos de alrededor de menos 100 mini volteos y cuando
llega el impulso genera una fase inicial de despo-
los medicamentos antiharrítmicos, es decir, los larización muy rápida, es la denominada fase 0, se
empleados para el tratamiento o la profilaxis de las debe principalmente a la entrada de sodio hay una
arritmias cardíacas. Para empezar, se deben retomar repolarización parcial temprana se tiene una reduc-
algunos conceptos sobre la actividad eléctrica nor- ción pequeña del potencial una fase de MZ, que es
mal del corazón, se tiene en la figura 97 una repre- la 2, una fase de repolarización, entonces donde el
sentación del sistema eléctrico y de conducción del potencial de membrana vuelve a hacerse negativo,
corazón, en primer lugar, el nodo sinusal o sinoau- que se debe principalmente a la salida de potasio y
ricular que es donde se va a originar el potencial de finalmente la fase 4 donde ya otra vez está en repo-
acción. Este se transmite a través del tejido auricular so y va a permitir la relajación durante la diástole.
hacia el segundo nodo que es el nodo AV o aurícu-
lo ventricular y que es el único punto de conexión Todos estos potenciales de acción o cambios en
eléctrica entre las aurículas y los ventrículos. Del voltaje se van a traducir en la superficie corporal en
nodo AV, continúa el AS de HIS, las fibras de Purkin- el conocido trazado del electrocardiogramo. Por lo
je que finalmente llegan entonces o se extienden cual, se tiene la onda P que corresponde a la des-
por el tejido ventricular que es donde va a terminar polarización a nivel auricular, también, el QRS que
el impulso eléctrico y va a permitir la contracción corresponde a la repolarización ventricular, además,
durante la sístole. de la onda T que corresponde a la repolarización
ventricular. Adicionalmente los intervalos PR que
En la parte derecha se tiene la actividad eléctrica van a determinar el tiempo que se demora el impul-
en las diferentes regiones del corazón, se observa so de pasar de las aurículas a los ventrículos a través
en el nodo sinusal o nodo sinauricular y en el nodo del nodo AV y el intervalo QT que mide la duración
AV, se tiene una corriente inicial, un pico, donde el del potencial de acción cardíaco desde el ventricu-
potencial de acción o el potencial de membrana lar, desde el inicio de la despolarización hasta que
se hace mucho más positivo. Algo muy importan- termina la repolarización.
te que se verá más adelante es su implicación es
que esto depende esencialmente del calcio intra-
celular y tienen luego una fase de repolarización
y muy importante una despolarización durante la
diástole que es lo que les va a permitir su función
de marcapáso, hay una despolarización espontá-
nea durante la diástole que es lo que les permite
ser marcapaso. Es importante centrarse ahora en la

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113
 inversa, está más concentrado intracelular que ex-
tracelular, entonces se tiene una entrada de cargas
positivas, pero también una pérdida de cargas posi-
tivas, por eso, esta región de la curva en la fase 2 se
aplana y es la que se llama la fase de meseta se ve
principalmente entonces a la entrada de calcio pero
también a la salida de potasio.

En la fase 3 que es la de repolarización, depen-

de esencialmente es de la salida de potasio, se va
incrementando la apertura de esos canales de po-
tasio, se pierden cargas positivas y eso permite re-
cuperar el potencial de reposo negativo, en este
caso de menos 85 milivoltios. Ese gradiente que
va a permitir la salida de potasio, también es pro-
ducto de la actividad de la bomba, sodio, potasio,
ATPasa. Finalmente en la fase 4 o de reposo, si es
Fig. 97
una célula que no tiene función de marca paso, es
completamente plana, entonces ahí va a haber en-
trada de sodio, entrada de calcio y salida de pota-
sio, se neutraliza el efecto eléctrico que si no tiene
Por lo cual, la ocurrencia y el mantenimiento de función marca paso es completamente plano hasta
esta actividad eléctrica normal va a depender del que llega pues un nuevo impulso, pero si es una cé-
flujo de iones a través de la membrana, se puede ob- lula con función de marca paso, como las células del
servar con un poco más de detalle cómo es el movi- nodo AV o las del nodo sinusal, especialmente la del
miento iónico durante las diferentes fases, en la fase nodo sinusal, hay unas corrientes adicionales sobre
0, donde se ve ese golpe inicial donde pasa de un todo de sodio que van a permitir gradualmente una
potencial de membrana negativo a uno positivo se nueva despolarización y estas son las que le van a
debe principalmente a la entrada de sodio, ese es el permitir, una vez alcanza un umbral desencadenar
determinante principal, va a entrar por unos canales un nuevo potencial de acción. Como resulado, tiene
de sodio voltaje dependientes y aprovechando esa esta pendiente y son las que determinan la función
diferencia, ese gradiente entre el sodio extracelular de marca paso.
e intracelular que mantiene la bomba sodio potasio
ATPasa, la primera fase va a depender críticamente
del sodio, en las fibras de Purkinje y en el tejido ven-
tricular, más no en los nodos sinusal.

La segunda fase se caracteriza porque, sigue en-

trando sodio y calcio, pero se activan los canales
de potasio y como el gradiente del potasio es a la

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114
Fig. 98

Se debe observar en la Fig 99 con un poco más

de detalle los tipos de canales iónicos involucrados.
Se tienen en la parte superior el potencial de ac-
ción con todas sus fases; la fase 0 que es en inglés el Fig. 99
upstroke o el golpe inicial, depende principalmente
de canales de sodio, estos canales son voltajes de-
pendientes, en la nomenclatura actual se denomi-
na un SC que es solute carriers o transportadores
de solutos, N5A y a esta súbita entrada de sodio es En la fase final pueden intervenir también ca-
que debemos estar cambio abrupto de negativo a nales de potasio, canales de cloro y es importante
positivo. recordar que los niveles y gradientes que van a per-
mitir el movimiento de esos iones se ven a la acti-
En la fase 1 y la fase 2 intervienen también los vidad de la bomba sodio potasio ATPasa y también
canales de calcio, los principales son los canales al intercambiador sodio calcio. Teniendo clara la fi-
de calcio tipo L, aunque y en menor medida tipo siología de la conducción cardíaca, y entendiendo
T. Durante la fase de meseta y sobre todo en la fase como arritmia o cualquier desviación de ese ritmo
de repolarización los protagonistas principales son normal ya sea en la generación del impulso, el auto-
los canales de potasio Entonces va a haber una co- matismo o en la conducción, se pueden clasificar los
rriente de potasio transitoria que interviene más los fármacos antirrítmicos en cinco grandes grupos
durante la fase 2 y una corriente que se denomina empleando la clasificación de Singh-Vaughan-Wi-
rectificadora que es la que finalmente permite la re- lliams que se basa en cinco clases según cuál es el
polarización. mecanismo de acción principal del medicamento.

FARMACOLOGÍA
115
 Asimismo, en la clasificación de Singh-Vau- nos tejidos acortan el potencial de acción en otros
ghan-Williams la clase I son los fármacos que blo- no lo modifican y el grupo 1C que no tienen efectos
quean canales de sodio, se conoce que tienen su sobre el potencial de acción.
función principal en la fase 0 del potencial de ac-
ción. La clase 2 son los fármacos antagonistas β
adrenérgicos. La clase 3 son los bloqueadores de 1.1.2 Clase 1 a:
canales de potasio que actúan sobre todo en la fase
3 o de repolarización, la fase 4 son los bloqueadores
procainamida y
de canales de calcio, los que actúan en la fase 0 en quidina
el nodo sinusal y en el nodo AV y en la fase 2 o de
MZ; la fase 5 u otros que tienen mecanismos de ac- Al comenzar con la clase 1ª, como prototipos se
ción diferentes, es importante tener en cuenta que tiene la procainamida y la quinidina, que van a blo-
esta no es una división estricta, se basa en cuál es el quear la corriente de sodio, principalmente en el te-
mecanismo de acción principal, pero, hay fármacos jido auricular, en las fibras de Purkinje y en el tejido
que tienen acciones de múltiples clases. ventricular. adicionalmente los 1A también pueden
bloquear corrientes de potasio involucradas en la
La clase 1, que son los bloqueadores de canales repolarización, por lo tanto van a prolongar el po-
de sodio. Su blanco molecular es el canal de sodio tencial de acción, si se observa la Fig 100, en azul
voltaje dependiente, el SCN5A, que tienen acción está el potencial de acción normal y en rojo está la
anestésica local, estos mismos canales de sodio son acción del grupo 1A, por un lado su mecanismo de
los que median la transmisión de los impulsos do- acción principal, al ser de la clase 1, es que bloquea
lorosos por los nervios periféricos. Entonces estos la entrada de sodio, entonces vemos cómo se re-
fármacos también tienen acción anestésica local. duce y desplaza en la fase 0, pero adicionalmente
Al bloquear estos canales, que son los que definen bloquean canales de potasio en la fase de repolari-
la fase 0, van a retrasar la fase cero y como conse- zación y se observa cómo entonces eso se traduce
cuencia en el electrocardiogramo por lo que se pro- en que el potencial de acción se prolonga, porque
longa el QRS. Una característica importante es que se demora más la repolarización. Esa es la caracte-
tienen una selectividad, tienen más efecto sobre el rística principal entonces del grupo 1A.
tejido que se está despolarizando de manera más
frecuente o el tejido que está de manera basal más
despolarizado, por ejemplo, porque está isquémico.
Entonces tienen mayor efecto sobre el tejido isqué-
mico o sobre excitado que sobre el tejido normal.

Adicionalmente, según el efecto que tengan so-

bre el potencial de acción, la clase 1 se divide en
tres subgrupos, entonces tenemos el 1A que son los
que prolongan el potencial de acción, 1B en algu-

FARMACOLOGÍA
116
 ahí pues el nombre de puntas torcidas o torsad de
point. Entonces es la consecuencia de la prolonga-
ción excesiva del cuti. Es una taquicardia grave que
puede llevar a fibrilación ventricular y ser fatal.

Por otro lado, la procainamida tiene efectos ad-

versos a largo plazo; el uso prolongado puede cau-
sar un síndrome tipo lupus, principalmente con
artritis y artralgias, a veces pleuritis o pericarditis,
pero lo importante es que es reversible al suspen-
der el fármaco, por esta reacción adversa que es
propia de la procainamida, casi nunca se utiliza este
fármaco para el manejo crónico de arritmias. Está
Fig.100 disponible para uso oral intravenoso, es de vida me-
dia-corta, entonces requiere dosificación frecuente,
y se emplea, su indicación principal es en arritmias
ventriculares postinfarto de miocardio, por lo cual,
El prototipo es la procainamida, además de este el tejido isquémico es más susceptible a arritmias y
efecto sobre canales de sodio y canales de potasio, vimos que los fármacos de la clase 1 tienen mayor
tiene un efecto inhibidor directo sobre los nodos selectividad precisamente por el tejido isquémico,
sinusal, AV y a nivel periférico en los ganglios del en el manejo agudo de arritmias postinfarto de
sistema simpático tiene acción bloqueador, de blo- miocardio.
queador ganglionar entonces reduce la resistencia
periférica y puede llevar a hipotensión, y por blo-
quear canales de potasio y aumentar el potencial El otro fármaco de la clase 1A es la quinidina que
de acción, en el electrocardiograma prolongan el es un estereoisomero de la quinina, es decir, un
QT y esto puede desencadenar un efecto adverso compuesto natural presente en la planta cinchona
grave que es la Torsades de Pointes o taquicardia o cinchona officinalis. Los efectos cardíacos son si-
ventricular polimórfica. milares a los de la procainamida, pero también tie-
ne acción antimalárica, por ser un estereoisómero
Torsades de Pointes, también conocida como ta- de la quinina. las reacciones adversas frecuentes
quicardia de puntas torcidas o taquicardia ventricu- son más gastrointestinales, náuseas, vómito, dia-
lar polimórfica. Aquí vemos un trazado, un latido de rrea y puede causar, similar a la quinina, un cuadro
un ritmo sinusal normal, pero el QT está bastante de sinconismo o sinchonismo que se caracteriza
prolongado. Y aquí se desencadenó la taquicardia por cefalea, mareo y tinnitus. Está disponible tam-
ventricular. Se denomina así porque los QRS van bién para uso oral o intravenoso, pero actualmente
variando en amplitud y en magnitud, entonces de por la disponibilidad de otros antirrítmicos más se-
guros, ya casi no se utiliza.

FARMACOLOGÍA
117
1.1.3 Clase 1b: lidocaína y 1.1.3.1 Lidocaína
mexiletina Cuando se usa intravenoso para arritmias pue-
En la clase 1b el prototipo y la más utilizada de afectar el sistema nervioso central y causa pares-
es la lidocaína y se tiene otro derivado que es la tesias, temblor y ocasionalmente concentraciones
mexiletina. Estos afectan selectivamente fibras de más altas, convulsiones es un fármaco de vida me-
Purkinje, tejido ventricular, sobre todo el tejido dia corta, 1 a 2 horas se administra como antirrit-
ventricular isquémico o despolarizado y carecen de mico sólo por vía intravenosa ya que si se da por
efectos sobre las aurículas; por esta mayor selectivi- vía oral tiene una biodisponibilidad muy baja por
dad que solamente van a actuar en tejido isquémi- el metabolismo de primer paso extenso que sufre
co despolarizado tienen mínimos efectos sobre el y es uno de los antiharrítmicos de elección en la is-
electrocardiograma. quemia aguda, cuando un paciente con un infarto
de miocardio desarrolla una taquicardia ventricular.
Se obseerva en el potencial de acción, de la Fig La lidocaína intravenosa es uno de los fármacos de
100 el grupo 1B corresponde a la línea amarilla, primera elección y porque mencionamos es uno de
bloquean los canales de sodio de la fase 0, con el los más seguros desde el punto de vista cardíaco.
retraso de esa despolarización inicial en muchos
tejidos no tiene ningún impacto sobre el potencial
de acción y en algunos lo pueden acortar. No tiene
1.1.3.2 Mexiletina
efecto sobre los canales de potasio entonces estos
La mexiletina es un derivado también del gru-
no van a prolongar el QT tampoco. El más utilizado
po 1b, similar a la lidocaína en sus efectos, la dife-
es la lidocaína tiene la capacidad de bloquear ca-
rencia es que esta sí es efectiva por vía oral, por lo
nales de sodio que están activos o inactivados más
cual, alcanza concentraciones sistémicas efectivas
no los que están en reposo. El canal de sodio tiene
después de la administración oral, tiene oral tiene
esos tres estados cuando se abre, entonces está ac-
vida media más larga, las reacciones adversas son
tivo, luego después de que se abre viene un pro-
similares, principalmente neurológicas y está in-
ceso de inactivación, se cierra, pero no responde a
dicada ya para el manejo por vía oral de arritmias
nuevos estímulos y una fase de reposo donde res-
ventriculares.
ponde a un nuevo estímulo. La lidocaína bloquea
las dos primeras fases, más no la tercera, y además
se disocia rápidamente, esto se traduce en que de
la clase 1 es el menos cardiotóxico. Ademas que las
reacciones adversas son más del sistema nervioso.
La lidocaína es un anestésico local.

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 1.1.4 Clase 1c: flecaínida 1.1.5 Clase 2:
y propafenona β-bloqueadores
El prototipo es la flecaínida y tenemos también La clase 2 en la clasificación de SING, Boggan
la propafenona, los de la clase 1C bloquean los ca- Williams, y esa corresponde a los β bloqueadores o
nales de sodio que influyen sobre la o determina la antagonistas β adrenérgicos. Se tienen algunos no
fase 0, pero carecen de acción sobre el potencial de selectivos como el Propranolol, nadolol y otros que
acción, es decir, no afectan el potencial de acción son selectivos β1 como el metoprolol, bisoprolol y
ni el intervalo QT; reducen la velocidad de conduc- el esmolol. Estos fármacos se revisan con más deta-
ción auricular y ventricular y prolongan el QRS más lle en el tema de antihipertensivos simpaticoplégi-
no el intervalo QT. La fleca híngida está indicada en cos, se utilizan para aprovechar su acción antiarrít-
arritmias supraventriculares refractarias en pacien- mica en pacientes con enfermedad coronaria y con
tes sin lesión estructural, sin enfermedad cardíaca con falla cardíaca con fracción de eyección reduci-
estructural. Es un fármaco de administración oral da, donde disminuyen la incidencia de arritmias y
¿por qué la importancia de que el paciente no ten- de muerte súbita. Por eso hacen parte del manejo
ga enfermedad cardíaca de base isquémica estruc- de pacientes posinfarto de miocardio con enferme-
tural? Porque la fleca añida aumenta la mortalidad dad coronaria y aquellos con fracción de eyección,
cuando se utiliza en pacientes con taquiarritmias falla cardíaca con fracción de eyección reducida.
preexistentes o con historia de infarto de miocar-
dio con ectopias ventriculares; esto fue un resul-
tado muy dramático del estudio CAST, estudio de 1.1.6 Clase 3:
supresión de arritmias cardíacas, donde se intentó
o se probó la flecaínida crónica para prevenir y para aminidarona y
suprimir las arritmias.
dronedarona
En pacientes que ya tenían taquiarritmias ven-
El prototipo es la amiodarona y el otro deri-
triculares previas o historia de infarto con ectopias,
vado es la dronedarona, su mecanismo de acción
aumentó la mortalidad; es por eso el requisito de
principal es bloquear los canales de potasio invo-
que el paciente no tenga lesión estructural cardía-
lucrados en la fase de repolarización y tienen como
ca. Ahora bien, el otro fármaco de la familia o de
efecto entonces prolongar el potencial de acción.
la clase 1C es la propafenona. Los efectos cardíacos
Ese es su efecto principal al bloquear estas corrien-
son similares a la flecaínida, no prolonga el QT, está
tes de potasio. Sin embargo, la amiodarona tiene
indicada en fibrilación auricular para disminuir las
efectos adicionales, también bloquea canales de
recurrencias de la fibrilación auricular paroxística
sodio, como los del grupo 1. Bloquea canales de
nuevamente en pacientes sin lesión estructural. Las
calcio como los del grupo 4 y además tiene una
reacciones adversas más frecuentes son el sabor
acción antiadrenérgica β-bloqueadora modesta
metálico y la constipación y es un fármaco de ad-
entonces también entraría dentro de la clase 2 la
ministración oral.
amiodarona en realidad tiene acción de los 4 gru-

FARMACOLOGÍA
119
pos y es el antiarrítmico más utilizado actualmente, generar alus cuando la luz pasa a través de estos de-
es muy eficaz tanto en arritmias ventriculares como pósitos, lo cual, debe vigilarse.
supraventriculares.
La acumulación en el hígado puede llevar a he-
Su mecanismo de bloquear canales de potasio patotoxicidad, se recomienda vigilar periódicamen-
prolonga el intervalo QT, pero por todos esos efec- te las transaminazas y por esa carga de yodo que
tos adicionales la incidencia de Torsades de pointes, involucra el tratamiento con amiodarona, puede
o taquicardia ventricular polimórfica es muy baja. ser tóxica directamente para la tiroides por un lado
La amiodarona, es un fármaco altamente liposolu- y por otro bloquea la conversión periférica de T4 en
ble que se acumula en los tejidos, como el corazón, T3, puede llevar más frecuentemente a a hipotiroi-
el pulmón, el hígado, la córnea y la piel, y va a tener dismo, pero también se ha reportado hipertiroidis-
una vida media muy larga y sus efectos duran entre mo. Se debe vigilar función tiroidea.
1 y 3 meses después de la última dosis. Es un fárma-
co de metabolismo hepático, es sustrato del cito- ¿Qué indicaciones tiene la amiodarona? Es el an-
cromo P450, pero también es un potente inhibidor tiharrítmico más utilizado, es eficaz para mantener
y por eso hay que tener cuidado con las interaccio- el ritmo sinusal en pacientes con fibrilación auricu-
nes con otros fármacos metabolizados por el cito- lar, aunque cada vez se prefieren más los métodos
cromo. Está disponible para la vía oral intravenosa no farmacológicos, como la ablación, para solucio-
y otra característica que no se debe escapar es que nar estructuralmente el problema de la arritmia.
en su molécula tiene dos átomos de yodo. El trata- Farmacológicamente se puede entonces emplear
miento con amiodarona va a generar una alta carga amiodarona. Previene el ataque cardioventricular
de yodo y esto puede afectar la función tiroidea. recurrente, también pues cada vez se prefiere más
el uso de los desfibriladores implantados automáti-
A pesar de que es el antiharrítmico más eficaz cos, pero las descargas de estos son muy molestas,
disponible, tiene algunas toxicidades importantes muy incómodas, entonces muchas veces se acom-
que se deben vigilar. La primera es la toxicidad pul- pañan de tratamiento con amiodarona para reducir
monar, puede llevar a una neumonitis y a una fibro- el número de esas descargas, y algo muy importan-
sis; inicialmente puede comprometer los vértices o te, a diferencia de otros antiharrítmicos que ya se
las bases, pero si el tratamiento se continúa, enton- mencionò, es que no aumenta la mortalidad en pa-
ces puede llegar a una fibrosis pulmonar y ser in- cientes con enfermedad coronaria o falla cardíaca.
cluso fatal. Otra de las reacciones bastante frecuen-
tes es la acumulación en la piel, entonces produce Evidentemente, los problemas con la miodarona
gradualmente una coloración grisácea azulada de son más esas toxicidades extracardíacas, pulmonar,
la piel que puede tomar meses o años en resolver- cutánea, ocular y tiroidea. En un intento de mejorar
se y aunque como tal no tiene unas implicaciones la seguridad de la miodarona, se desarrolló la dro-
graves pues si es una afectación psicológica impor- nedarona. La dronedarona es muy similar, pero se le
tante para muchos pacientes. También se puede quitó el yodo y se modificaron otros radicales para
depositar en la córnea, entonces se van formando hacerla más hidrosoluble y acortarle la vida media.
depósitos visibles en la córnea, muchas veces no Por lo cual, la adronedarona no afecta el metabo-
afecta la visión, ya en casos muy avanzados podría lismo de las hormonas tiroideas, la vida media es

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más corta, tiene menor toxicidad pulmonar, sigue nodo AB, está indicado en taquicardias supraventri-
siendo sustrato inhibidor del citocromo P450, por culares, es de vida media corta, por eso, cuando se
lo cual requiere tener cuidado con las interacciones; utilizan formas de liberación inmediata, se debe dar
Sin embargo, a pesar de que es más segura, tam- 3 veces al día; y cuando se utilizan las formas de li-
bién es menos efectiva que la amiodarona. Además, beración prolongada, pues esto sí permite reducir a
está contraindicada en pacientes con falla cardíaca una sola dosis diaria. También está disponible para
avanzada o descompensada, porque también po- el uso intravenoso. Algo muy importante es que es
dría aumentar la mortalidad. un potente inhibidor, el verapamilo del citocromo
P450, la glicoproteína P, por ende, hay que estar
1.1.7 Grupo 4: alerta a las interacciones y como reacciones ad-
versas pues derivadas de su mecanismo de acción
verapimalo y diltiazem puede producir llegar hasta un bloqueo AV y a nivel
periférico por el bloqueo de canales de calcio en el
El grupo 4, que son los fármacos bloqueadores músculo lisovascular constipación y edema perifé-
de canales de calcio tipo L, verapamilo y diltiazem. rico, Están indicados únicamente como antiharrít-
El más utilizado es el verapamilo, bloquean canales micos en las taquicardias supraventriculares, no se
de calcio tipo L y su efecto entonces va a ser más debe emplear en taquicardias ventriculares porque
marcado en los tejidos que se despolarizan con puede llevar hipotensión y agravar el cuadro y lle-
mayor frecuencia y que dependen de la corriente gar a una fibrilación ventricular.
de calcio que son el nodo sinusal y el nodo AV, adi-
cionalmente por el efecto en los canales de calcio
sobre el musculo lisovascular verapamilo y diltiazén 1.1.8 Clase 5: otros
también son vasodilatadores entonces cuando se
mira el efecto sobre el potencial de acción, van a
Por último, se va a mencionar inicialmente
reducir la fase 0, sobre todo en los tejidos depen-
la adenosina que es un nucleócido natural, tiene
dientes de calcio que son el nodo sinusal y el nodo
una vida media sérica muy corta, es menor de 10
AB, entonces de ahí que van a disminuir esa función
segundos; actúa a través de sus propios receptores,
marca paso y un efecto cronotrópico negativo y con
los receptores de adenosina. A nivel cardíaco, la ac-
unos pequeños efectos más moderados en esta que
tivación de los receptores de adenosina va a llevar
es la otra fase II que depende de ese flujo de calcio;
a que se abran canales de potasio, salga potasio y
algo durante la diástole va a disminuir también esa
se hiperpolarice la célula y a inhibición de las co-
entrada de calcio.
rrientes de calcio, disminuir la entrada de calcio a
la célula.
El más utilizado es el verapamilo, como se men-
ciona en los fármacos antipertensivos vasodilata-
Ese va a ser el efecto principal que se utiliza de
dores, es un bloqueador de calcio no de inyección
manera terapéutica, entonces, si se utiliza adeno-
cardíaca y con acción vascular. Está indicado, dado
sina en bolo intravenoso, se inhibe la conducción
que su efecto principal es en el nodo sinusal y en el
del nodo AV y se cierran los canales de calcio que

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se cierran por acción de la adenosina. Es algo que
se utiliza para convertir la taquicardia supraven- La frecuencia cardíaca mayor de 70 en estos
tricular paroxística, incluyendo el síndrome de pacientes se asocia con una mayor mortalidad,
Wolf-Parkinson-White, a ritmo sinusal. Por lo tanto, un peor pronóstico, entonces cuando con el tra-
se utiliza únicamente por vía intravenosa y el efecto tamiento con β bloqueadores que como vimos es
dura segundos, pero es suficiente para convertir es- pilar de la falla cardíaca con fracción de eyección
tas taquicardias paroxísticas a ritmo sinusal. Como reducida que prolonga significativamente la super-
efectos indeseados o adversos, también derivados vivencia. No se logra una frecuencia cardíaca menor
de la activación del receptor de adenosina, es una de 70 o el paciente tiene alguna contraindicación o
vasodilatación facial, rúboro, flushing y disnea por intolerancia, está indicado el uso de ivabradina para
broncoconstricción. reducir la frecuencia cardíaca y esto se traduce en
una reducción en el número de hospitalizaciones.
Por último, el otro compuesto, es un fármaco re- Lo hace inhibiendo selectivamente esa corriente F
lativamente reciente que es la Ivabradina, esta, blo- o FONI propia del nodo sinusoidal.
quea una corriente que es la, se denomina IF o esa
F del inglés Foni, le pusieron este nombre porque
se comporta diferente a las otras corrientes de so-
dio, potasio y calcio que se han mencionado, esta
corriente FONI o F es la responsable de la despo-
larización del nodo sinusal durante la diástole, es
esa entrada de cationes durante la diástole que
va aumentando espontáneamente el potencial de
membrana en el nodo sinusal hasta que alcanza el
umbral y hace el disparo, es el que regula el marca
paso sinusal.

La ivobradina es un bloqueador selectivo de

esos canales de la corriente hefeofónica, entonces
lo único que va a hacer es disminuir la frecuencia
de disparo del nodo sinusal, pues baja la frecuencia
cardíaca sin afectar la contractilidad del miocardio;
simplemente baja frecuencia cardíaca. Está dispo-
nible sólo para la vía oral y reduce hospitalizaciones
en pacientes muy seleccionados, que tienen falla
cardíaca con fracción de eyección reducida, están
en ritmo sinusal y tienen una frecuencia cardíaca
mayor de 70 latidos por minuto, a su vez, que no
toleren o tienen contraindicaciones para los β blo-
queadores.

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