Tesis David

Universidad de Valladolid
FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO
TESIS DOCTORAL:
Efecto de la dosis radiobiológlca en el

tratamiento del melanoma de úvea
posterior con braquiterapia epiescleral
Presentada por D. David Miguel Pérez

para optar al grado de
doctor por la Universidad de Valladolid
Dirigida por:
Dr. D. Francisco López-Lara
Dr. D. Jesús María de frutos Baraja
,
Indice
Contenido
Índice .............................................................................................................................................. i
Justificación ................................................................................................................................. 15
Introducción ................................................................................................................................ 23
1. Anatomía y fisionomía del ojo humano .............................................................................. 25
1.1. El globo ocular ............................................................................................................. 25
1.1.1. La esclera ............................................................................................................. 26
1.1.2. La úvea ................................................................................................................. 26
1.1.3. La retina ............................................................................................................... 27
1.1.4. Las cámaras del ojo ............................................................................................. 28
1.2. El aparato protector del globo ocular ......................................................................... 29
1.2.1. La cavidad ósea ................................................................................................... 29
1.2.2. La conjuntiva ....................................................................................................... 29
1.2.3. Los párpados ....................................................................................................... 29
1.2.4. Las glándulas lagrimales ...................................................................................... 29
1.3. El sistema oculomotor ................................................................................................. 29
1.4. El diagrama retina! ...................................................................................................... 30
1.5. Los melanocitos uveales .............................................................................................. 31
2. El mela noma de úvea posterior .......................................................................................... 34
2.1. Epidemiología .............................................................................................................. 34
2.1.1. Factores de riesgo ............................................................................................... 35
2.1.2. Lesiones predisponentes y patologías asociadas concurrentes .......................... 36
2.2. Clasificación ................................................................................................................. 37
2.2.1. Clasificación TNM ................................................................................................ 37
2.2.2. Clasificación COMS .............................................................................................. 39
2.3. Clasificación histológica y tipos celulares .................................................................... 40
2.4. Sintomatología clínica ................................................................................................. 41
2.5. Diagnóstico .................................................................................................................. 41
2.6. Diagnóstico diferencial ................................................................................................ 42
2. 7. Evolución y diseminación metastásica ........................................................................ 42
2.8. Factores pronósticos ................................................................................................... 44
2.8.1. Factores pronósticos clínicos .............................................................................. 44
2.8.2. Factores pronóstico histológicos ......................................................................... 45
2.8.3. Factores citogenéticos ......................................................................................... 46
2.8.4. Factores moleculares y trascriptómicos .............................................................. 47
La dosis radiobiológica en braquiterapia epiescleral
2.8.5. Independencia de los factores pronósticos ........................................................ 48

2.9. Tratamiento del mela noma de úvea posterior ........................................................... 48
3. La braquiterapia epiescleral ................................................................................................ 51
3.1. El estudio COMS y sus conclusiones ........................................................................... 51
3.2. La radioterapia en la medicina .................................................................................... 52
3.3. La braquiterapia epiescleral ........................................................................................ 52
3.3.1. El Yodo-125 ......................................................................................................... 54
3.3.2. El rutenio 106 ...................................................................................................... 54
3.4. Prescripción de la dosis, tasa y definición de los márgenes ........................................ 54
3.5. Formalismo para el cálculo de dosis ........................................................................... 55
3.6. Modificación de la dosis de referencia según el nuevo formalismo ........................... 58
3.7. Protección radiológica en braquiterapia oftálmica ..................................................... 58
3.8. Toxicidad en tejido sano .............................................................................................. 59
4. Radiobiología ....................................................................................................................... 62
4.1. El efecto de la interacción radiación-materia ............................................................. 62
4.2. El ciclo celular .............................................................................................................. 64
4.3. Curva de supervivencia celular .................................................................................... 65
4.4. Las 5 Rs de la radiobiología ......................................................................................... 66
4.5. Los modelos de supervivencia celular ......................................................................... 67
4.6. La dosis biológica efectiva para braquiterapia de baja tasa ....................................... 69
4.7. Parámetros radiobiológicos para el melanoma de úvea posterior ............................. 69
4.8. La importancia de la radiobiología en el desarrollo de la radioterapia ...................... 70
Hipótesis ...................................................................................................................................... 26
Objetivos ..................................................................................................................................... 85
1. Objetivo principal ................................................................................................................ 79
2. Objetivos secundarios: ........................................................................................................ 79
Metodología ................................................................................................................................ 83
1. Diseño del estudio ............................................................................................................... 83
2. Pacientes ............................................................................................................................. 83
3. Indicación de tratamiento ................................................................................................... 83
4. Criterios de inclusión ........................................................................................................... 84
5. Criterios de exclusión .......................................................................................................... 84
6. Seguimiento del paciente .................................................................................................... 84
7. Metodología de recogida de datos ..................................................................................... 85
7.1. Consideraciones legales .............................................................................................. 85
7.2. Depuración y corrección de datos ............................................................................... 86
ii
Índice
7.3. Aspectos éticos ............................................................................................................ 86

7.4. Diseño de la base de datos .......................................................................................... 86
7.5. Pérdida de seguimiento .............................................................................................. 86
8. Evaluación de la dosis .......................................................................................................... 86
8.1. Adquisición de datos ................................................................................................... 86
8.2. Dosimetría clínica ........................................................................................................ 87
8.3. Los aplicadores epiesclerales ...................................................................................... 87
8.3.1. Los aplicadores ROPES ........................................................................................ 87
8.3.2. Los aplicado res COMS ......................................................................................... 88
8.3.3. Los aplicadores de BEBIG de rutenio ................................................................... 88
8.3.4. Otros aplicadores epiesclerales ........................................................................... 88
8.4. Las fuentes de braquiterapia de baja tasa .................................................................. 89
125
8.4.1. El modelo de semilla 6711 de 1........................................................................ 89
125
8.4.2. El modelo de 125.516 por Bebig de 1................................................................ 89
8.4.3. El rutenio ............................................................................................................. 89
8.5. Verificación de las fuentes .......................................................................................... 90
8.6. Optimización de la dosimetría .................................................................................... 90
8.7. Consideraciones para la realización de la dosimetría ................................................. 91
8.8. Definición de los puntos de cálculo de interés ........................................................... 91
9. Inserción y desinserción del aplicador ................................................................................ 92
10. Aseguramiento de la calidad del procedimiento ............................................................ 94
10.1. Diagrama de flujo del proceso de la braquiterapia epiescleral .............................. 94
10.2. Vía clínica ................................................................................................................. 95
11. Tratamiento de los datos y análisis estadístico ............................................................... 96
11.1. Variables .................................................................................................................. 96
11.1.1. Variables principales ........................................................................................... 96
11.1.2. Variables secundarias .......................................................................................... 97
11.2. Análisis descriptivo de la muestra ........................................................................... 98
11.3. Descripción de los eventos a estudiar en el análisis estadístico ............................. 98
11.4. El método de Kaplan-Meier y los modelos de riesgos proporcionales ................. 100
11.5. Estudio estadístico general y presentación de resultados .................................... 101
11.6. Programas para el estudio estadístico .................................................................. 102
Resultados ................................................................................................................................... 89
1. Descripción estadística de la cohorte de pacientes .......................................................... 125
1.1. Características generales de la muestra ................................................................... 125
1.1.1. Pacientes ........................................................................................................... 125
iii
1.1.2. Pacientes excluidos ........................................................................................... 125

1.1.3. Seguimiento ...................................................................................................... 126
1.2. Características demográficas de la muestra ............................................................. 127
1.3. Características clínicas de la base de pacientes ........................................................ 127
1.3.1. Análisis de las variables cuantitativas ............................................................... 127
1.3.2. Análisis de las variables cuantitativas ............................................................... 134
2. Influencia de la dosis radio biológica en el control local de la enfermedad ...................... 137
3. Influencia de la dosis radiobiológica en la conservación del globo ocular. ...................... 140
4. Influencia de la dosis radiobiológica en la preservación de la función visual en el ojo afecto
144
4.1. Consideraciones iniciales .......................................................................................... 144
4.2. Ajuste ......................................................................................................................... 144
4.3. Estudio de la preservación de la agudeza visual ....................................................... 146
S. Influencia de la dosis radiobiológica en el control sistémico/supervivencia .................... 149
5.1. Metástasis ................................................................................................................. 149
5.2. Supervivencia global. ................................................................................................. 151
5.3. Supervivencia específica ........................................................................................... 152
6. Influencia de la dosis radiobiológica en los efectos secundarios frecuentes: .................. 155
6.1. Estudio de las toxicidades ......................................................................................... 155
6.2. Retinopatía por radiación .......................................................................................... 156
6.3. Cataratas ................................................................................................................... 160
6.4. Desprendimiento de retina ....................................................................................... 164
6.5. Neuropatía Óptica ..................................................................................................... 167
6.6. Hemorragia Vítrea ..................................................................................................... 170
6. 7. Glaucoma neovascular .............................................................................................. 173
7. Influencia de la dosis radiobiológica en los efectos secundarios ocasionales .................. 176
7.1. Dolor .......................................................................................................................... 176
7.2. Diplopía ..................................................................................................................... 177
7.3. Ptosis ......................................................................................................................... 179
7.4. Necrosis escleral ........................................................................................................ 181
7.5. Membrana epirretiliana macular .............................................................................. 183
8. Resumen general de los resultados .................................................................................. 186
8.1. Resumen del método de Kaplan-Meier .................................................................... 186
8.2. Resumen del análisis de riesgos proporcionales ....................................................... 187
Discusión ................................................................................................................................... 191
1. Introducción ...................................................................................................................... 193
iv
Índice
2. Limitaciones ...................................................................................................................... 194

3. Fortalezas del estudio ....................................................................................................... 196
4. Método estadístico ........................................................................................................... 197
5. Criterios de exclusión ........................................................................................................ 199
6. Estudio de la cohorte de pacientes ................................................................................... 200
6.1. Características demográficas .................................................................................... 200
6.2. Presentación del tumor ............................................................................................. 200
6.3. Tratamiento ............................................................................................................... 201
7. Resultados para el control local de la enfermedad ........................................................... 203
8. Resultados para conservación del ojo ............................................................................... 207
9. Estudio de la regresión de la agudeza visual ..................................................................... 210
10. Estudio de metástasis/supervivencia ............................................................................ 215
10.1. Resultados encontrados para la metástasis .......................................................... 215
10.2. Influencia de la dosis radiobiológica en la supervivencia específica ..................... 218
11. Efectos secundarios ....................................................................................................... 221
11.1. Retinopatía ............................................................................................................ 221
11.2. Cataratas ............................................................................................................... 224
11.3. Desprendimiento de retina ................................................................................... 226
11.4. Neuropatía óptica .................................................................................................. 228
11.5. Hemorragia vítrea ................................................................................................. 230
11.6. Glaucoma neovascular .......................................................................................... 231
12. Efectos secundarios poco frecuentes ............................................................................ 234
12.1. Dolor ...................................................................................................................... 235
12.2. Diplopia ................................................................................................................. 235
12.3. Ptosis ..................................................................................................................... 236
12.4. Necrosis escleral .................................................................................................... 236
12.5. Membrana epirretiliana macular.......................................................................... 238
13. Trabajo futuro ............................................................................................................... 240
14. Aplicación traslacional del trabajo ................................................................................ 241
Conclusiones ............................................................................................................................. 244
Conclusiones ............................................................................................................................. 245
V
Abreviaturas y unidades
L.\(o/o) Diferencia de agudeza visual en tanto por ciento
AKS (Air Kerma Strength) Intensidad de Kerma en Aire
ALARA (As Low As Reasonably Achievable) Tan Bajo Como Sea

Razonablemente Alcanzable
ABS American Brachytherapy Society. Sociedad americana de

braquiterapia.
ADN Ácido desoxirribonucleico
ARN Autoridad Regulatoria Nuclear
AV Agudeza visual
AJCC (AmericanJoint Committee on Cancer)
BED (Biological Effective Dose) Dosis efectiva biológica
BQ Braquiterapia
BOCYL Boletín Oficial de Castilla y León
B.O.E. Boletín Oficial del Estado
borde ce Borde en cuerpo ciliar
CA Cámara anterior
ce Cuerpo ciliar
Champi Forma de champiñón
Coef Coeficientes de los ajustes
CNEA Comisión Nacional de Energía Atómica
CTV Clinical tumor volumen 0folumen clínico del tumor)

COMS (Collaborative Ocular Melanoma Study) Estudio colaborativo para el
melanoma ocular
DS Desviación típica
ecuad-ora Entre ecuador y ora serrata

Err Error típico de la estimación
FAS Función de supervivencia acumulada
FAZ (Foveal avascular zone) Zona avascular de la fóvea
GOT Glutámico Oxalacético Transaminasa
GPT Glutámico Pirúvico Transaminasa
Gl Primera fase del ciclo celular
G2 Tercera fase del ciclo celular
Gy Gray: Unidad de medida de radiación absorbida equivalente a 1J/Kg
GEP Gen expresión proflle
GTV Gross tumor volumen
Gy/h Unidad de tasa de dosis absorbida por hora
HDR (High Dose Rate) Alta Tasa de Dosis
HR (Hazard Ratio). Tasa instantánea de riesgo
HLA Human leukocyte antigen
HVL (mm Pb) (HalfValue Layer) Capa hemireductora en mm de plomo
IAEA (Internacional Atomic Energy Agency) Agencia Internacional de

Energía Atómica
IC Intervalo de Confianza
ICRP (International Commission on Radiological Protection) Comisión

Internacional de Protección Radiológica
ICRU (Internacional Commission on Radiation Units and Measurements)

Comisión Internacional de Unidades y Medidas Radiológicas
inf-sup Valor superior e inferior al intervalo de confianza del95%
Ki-67: Marcador inmunohistoquímico de proliferación celular
LDR (Low Dose Rate) Baja Tasa de Dosis
LET (Linear Energy Transfer) Energía cedida por unidad de longitud
MeV Megaelectrón-voltio, unidad de energía

Max Máximo
M in Mínimo
mm: Milimetros
mRNA ARN mensajero
N Número
NA N o aplicable
p-NORM Estadístico asociado a la prueba de K-S de normalidad.
Pos-ecua Posterior al ecuador
Post Borde con localización posterior
NO Nervio óptico
N.C. No conocido
OCT (Optical coherence tomography) Tomografía de coherencia óptica
OD Ojo derecho
01 Ojo izquierdo
p Valor en % que sobrevive al evento al final del intervalo
PAAF Punción Aspiración con Aguja Fina
PIO Presión intraocular
PTV (Planning Target Volume) Volumen blanco de tratamiento
post Borde posterior
ps probabilidad de sobrevivir
R Coeficiente de correlación
Ref Unidad de referencia de la variable
RM Resonancia magnética
SD Sin datos
Sig Significación estadística de la prueba
¡¡¡
T Tiempo
TAC Tomografía axíal computarizada
TLD (Thermoluminescence Detectors) Detectores Termoluminiscentes
TG (Task Group) Grupo de trabajo
TTT Termoterapia transpupilar
SG supervivencia global
SLM supervivencia libre media
SLE supervivencia libre específica
QA (Quality Assurance) Garantía de Calidad
UTI Unidad de Tumores Intraoculares
V Agudeza visual en la escala de Snellen
Verd-avell Verde-avellana
VAS Visual Aquity Scale
Agudeza visual en escala lineal inicial
Agudeza visual en escala lineal evaluada en una revisión
(lGym 2/h Unidad de TKRA
cGy/h dosis absorbida por unida de tiempo

Justificación
Justificación
El melanoma es un cáncer de estirpe melanodtica con características agresivas y, a menudo,

fatal para el paciente que lo padece. En concreto, el melanoma ocular, es el tipo más frecuente
de melanomas después del cutáneo acumulando el 5% de los casos y representa
1
aproximadamente el 85% de todos los tumores intraoculares presentes en adultos • En el
caso concreto del melanoma uveal, puede localizarse en todo el tracto uveal (el iris, el cuerpo
ciliar y la coroides), su incidencia es de 6 a 7 casos por millón de habitantes al año y la edad
23
media de aparición es de 60 años • .
Por su incidencia, en España, los melanomas de úvea están catalogados dentro del sistema
de enfermedades raras con la referencia ORPHA39044. El diagnóstico, tratamiento e
investigación se realiza en centros especializados y referenciales con unidades de oncología
ocular capaces de ofrecer tratamientos multidisciplinares y multiprofesionales. El Hospital
Clínico de Valladolid por medio de su Unidad de Tumores Intraoculares del Adulto es uno
de los tres centros especializados que existen en España y, desde hace años, desarrolla una
linea de investigación en colaboración con institutos universitarios de investigación tanto
nacionales como internacionales. Este grupo de trabajo coordinado del Servicio de
Oncología Radioterápica y Médica y Oftalmología del Hospital Clínico Universitario
(SACYL Salud pública Castilla y León) ha desarrollado una unidad de Oncología Ocular
durante los últimos 24 años y que presenta la siguiente trayectoria:
Se han diagnosticado y tratado más de 1500 pacientes nuevos de los cuales más de
650 son pacientes con melanoma de úvea.
Se han desarrollado terapias de tratamiento multidisciplinar como la braquiterapia

epiescleral. En este sentido, hasta el momento, 320 pacientes han sido tratados
mediante esta modalidad.
Se han puesto en marcha protocolos de diagnóstico, tratamiento y seguimiento para

todos estos pacientes.
Se ha convertido en una Unidad de Referencia del Sistema Nacional de Salud

reconocida por el Ministerio de Sanidad, por resolución de diciembre de 2008, para
el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes. Los pacientes son referidos desde
diferentes regiones de acuerdo a los estándares señalados por recomendaciones
internacionales.
Actualmente, el autor del presente trabajo forma parte de la Unidad de Tumores

Intraoculares del Adulto del Hospital Clínico Universitario de Valladolid.
~~na vez diagnosticado el tumor primario deben realizase exámenes complementarios para
~ descartar la extensión a distancia de la enfermedad fundamentalmente mediante análisis
;]'
~ sanguíneos de las enzimas hepáticas y pruebas radiológicas como la ecografía abdominal o

-,Jt) C-0 de tórax. En ese momento, menm de un 2% de los pacientes p<esenta metist.,is
4
detectables • Sin embargo, la mortalidad a 5 años para tumores menores de 10 mm de
diámetro en su base es aproximadamente del15% mientras que para los mayores de 15 mm
35
se incrementa hasta el 53% • . Una vez diagnosticada la enfermedad metastásica
aproximadamente el 80% de los pacientes fallece al cabo de 1 año y el 92% a los 2 años. Se
han documentado metástasis 40 años posteriores al primer diagnóstico y tratamiento del
tumor primario, aun existiendo un buen control local. Esto es debido a la capacidad que tiene
la enfermedad de producir metástasis subclínicas que permanecen quiescentes y cuyo
67
entendimiento actual resulta insuficiente. • •
Al igual que en otros tipos de cáncer, los melanomas se desarrollan como consecuencia de
una acumulación de anomalías genéticas localizadas en el ADN de las células precursoras.
Dichas anomalías promueven la proliferación celular y previenen la vía normal de la
apoptosis celular como respuesta al daño repetido de las secuencias de nucleótidos. Más aún,
los melanocitos alterados, que resultan de la selección de genes mutados, permiten el
crecimiento tumoral, la vascularización, la evasión de la respuesta inmune, la invasión
8
tumoral y finalmente la diseminación a distancia en forma de metástasis •
La capacidad de malignidad de los melanomas oculares depende de diversos factores como

son: el tamaño en el momento del diagnóstico, la extensión extraescleral, el crecimiento
rápido, la invasión del cuerpo ciliar, la inflltración linfocitaria, la morfología, el tipo celular,
9
las anomalías cromosómicas y el perftl genético, entre otros •
El diagnóstico del melanoma de úvea se realiza con oftalmoscopia y ecografía alcanzando

10
una precisión superior al 99.5% en manos de personal suficientemente entrenado • La
tomografía de coherencia óptica (OCT), la angiografía con fluoresceína, la tomografía
computer,zada (~y finalmente la resonancia magnética (RM) son técnicas de utilidad para
valorar la patología asociada y la extensión extraocular 4 •
Existen diferentes opciones en el tratamiento que se pueden concentrar en tres ramas

11
principales :
La radioterapia llevada a cabo en tres modalidades, a saber: la braquiterapia epiescleral

11
con aplicadores temporales, la terapia con protones y la radioterapia estereotáctica •
Justificación
Las terapias basadas en luz láser fundamentalmente la termoterapia transpupilar y la

11
terapia fotodinámica .
La cirugía en cualquiera de sus modalidades y combinada o no con braquiterapia

epiescleral. Estas técnicas son la exoresección, la endoresección, la enucleación y
finalmente la exenteración 11 •
Ninguna de las modalidades anteriores ha logrado demostrar una mejora en la supervivencia

de los pacientes, considerándose, por tanto, que la enfermedad sistémica es independiente
12
de la forma de tratamiento del tumor primario •
Las preferencias en el tratamiento han ido cambiando en las últimas décadas. La enucleación
ha sido el procedimiento estándar hasta la década de los 80 cuando la radioterapia fue
establecida como una alternativa terapéutica siendo, como mínimo, igual de efectiva en
controlar el crecimiento tumoral con el beneficio añadido de proteger la función visual 2 • La
braquiterapia epiescleral y el tratamiento con protones han jugado un importante papel en
este sentido.
Los objetivos generales del tratamiento conservador son la destrucción del tumor local
intentando conseguir un menor número de efectos secundarios, es decir, preservar dentro de
lo posible la función visual sin empeorar la supervivencia de los pacientes.
La braquiterapia está indicada sobre todo en tumores pequeños activos, medianos y algunos
10
grandes por lo que se constituye como el tratamiento más empleado • La forma de
administración consiste en suturar un aplicador con una cantidad de radionucleido sobre la
esclera inmediatamente subyacente al tumor y mantenerlo el tiempo suficiente hasta alcanzar . R ~
la dosis terapéutica.~srecomendaciones de la Asociación Americana de Braquiterapia) ~~~

prescriben 85 Gy al pex del tumor teniendo en cuenta que dicha dosis tiene que contener al J /
tumor completamente. a tasa de dosis debe de estar comprendida entre 1.05 a 0.60 Gy /h,
lo que corresponde a un implante temporal de entre 3 y 7 días de duración, respectivamente.
El tiempo de aplicación dependerá fundamentalmente del tamaño del tumor y del
radionucleido empleado. No obstante, aunque en todos los tratamientos la tasa de dosis se
mantiene entre los rangos recomendados, los efectos de la misma parecen más claros para
los órganos de reacción tardía que para el control tumoral. Disminuyendo la tasa de dosis y
por tanto aumentando la duración del implante aumenta también el rendimiento terapéutico
ya que disminuimos la frecuencia y la gravedad de los efectos secundarios ulteriores al
tratamiento.
19
La~ caraEt€lristicas y~s efectos de las interacciones de las radiaciones ionizantes en el campo /
de la medicina son estudiadas por diferentes profesionales como los físicos médicos, los
microbiólogos y los oncólogos radioterápicos, entre otros. Dicha interacción consiste
básicamente en la transferencia de energía de una fuente radiactiva a un medio y sus efectos
están englobados dentro del área denominada como radiobiología. Las consecuencias de la
13
radiación en los organismos vivos son un tema de gran interés científico en la actualidad .
En este sentido, en cualquier punto del globo ocular (dependiendo del tejido), cualquier
implante temporal deposita una dosis física que a su vez tiene asociada una dosis biológica
efectiva (BED). Esta dosis dependerá de distintos parámetros como son la vida media del
radioisótopo de tratamiento, el tiempo de aplicación del inserto, la constante de reparación
celular de las células que reciben la radiación y el cociente radio biológico que nos da muestra
de la sensibilidad del tumor y el tejido sano a la radiación 1 ~. De esta manera, para el ápex del
tumor, aunque la dosis física de prescripción sea la misma en todos los casos, la dosis
radio biológica no lo será y su estudio puede estar relacionado con la respuesta al tratamiento.
De la misma manera, la interpretación radiobiológica puede ser capaz de predecir posibles
complicaciones oculares que se producen habitualmente después de un tratamiento con
braquiterapia epiescleral y cuya casuística no está clara ya que frente a la misma dosis física
unos pacientes los desarrollan y otros no.
Por todo lo anterior, es fundamental proporcionar información del equivalente de dosis

radiobiológica en función de patrones reconocibles tanto en el tumor como en los órganos
de riesgo dentro del globo ocular de forma que podamos cuantificar el efecto de la radiación
depositada por el implante temporal de braquiterapia epiescleral.
Existe una clara escasez de resultados publicados que comparen la dosis física y sus
implicaciones tanto en el control local, conservación del globo, preservación de. la agudeza
1
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caso de la dosis radiobiológica dicha escasez se torna en ausencia casi absoluta, apenas .unos n
pocos trabajos arrojan luz en este sentido y sólo de manera teórica.¡¡""'1~!/l)) «.vt.Jl• ""'"'U~.
1
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El propósito de este estudio es emplear la dosis radiobiológicas y físicas como un grupo de

variables con posible valor pronóstico en el tratamiento mediante braquiterapia epiescleral
en pacientes diagnosticados de melanoma de úvea posterior.
Como parte de la optimización de los tratamientos administrados, el autor de este trabajo y

por ende la Unidad Clínica que da soporte a esta investigación tiene un segundo propósito:
Justificación
la aplicación traslacional. Para ello, en función de los resultados obtenidos intentaremos

adecuar no sólo las dosis físicas, que ya se realiza, sino también las dosis radiobiológicas. De
este modo se podrá proporcionar tratamientos más efectivos desde el punto de vista clínico,
con menores efectos adversos, siempre dentro de la medida de lo posible.
21
Introducción
Introducción
1. Anatomía y fisionomía del ojo humano
El aparato visual humano se compone esencialmente del globo ocular y la región orbitaria
que alberga, además del citado órgano, las estructuras de sostén, la musculatura extrínseca,
15
los párpados y el aparato lagrimal •
1.1. El globo ocular
El globo ocular es el órgano sensitivo que nos facilita la visión. Descansa sobre la hamaca
fascial en la mitad anterior de las cavidades de las órbitas, tiene una forma similar a una esfera
ligeramente aplanada horizontalmente, un diámetro aproximado de 25 mm y está conectado
con el encéfalo a través del nervio óptico. Se encuentra rodeado de grasa, músculos
extraoculares y tejido conectivo 8•15 • En cuanto a su funcionamiento, tiene diversas estructuras
que se encargan de la nutrición, percepción, protección y acomodamiento de la visión (figura
1). Los globos oculares están constituidos por tres capas que de fuera a dentro son: la esclera,
la úvea y la retina y que pasaremos a describir.
Ilustración 1: Representación del globo ocular y sus estructuras
7
1.1.1. La esclera
La esclera es la parte blanca del ojo que lo da forma y lo protege. Está cubierta por una capa
de tejido conjuntivo de naturaleza densa denominada cápsula de Tenon con fibras ricas en
elastina. No obstante, la esclera es casi inextensible, de naturaleza fibrosa y está compuesta
principalmente por colágeno lo que le proporciona una extraordinaria resistencia. Está
modificada anatómicamente en su parte anterior para formar la córnea, espacio por donde
penetran los rayos luminosos en el globo ocular y¡cuya curvatura y humores en su interior le
otorgan un gran poder refractivo 15 16
• • La c&ne~ se compone de varias capas que, de más
profunda a más externa son: El endotelio, la membrana de Descemet, el estroma, la
membrana de Bowman y epitelio corneal 15 •
Entre la esclera y la córnea existe una unión muy estrecha denominada limbo esclerocorneal,
que es por donde drena el humor acuoso, del que hablaremos posteriormente. Dicha unión
se encuentra profusamente vascularizada y sus capilares se encargan de nutrir a la córnea. La
parte posterior de la esclera sufre alteraciones de continuidad formándose una zona porosa
denominada lámina cribosa. Este área corresponde a una fenestracíón por la cual se permiten
8 15
las salidas de las fibras nerviosas que conforman el nervio óptico • • En la esclera, además,
15
se produce la inserción de los músculos motores del ojo •
1.1.2.La úvea
La úvea es la capa intermedia del globo ocular. Se trata de una túnica muscular pigmentada,
muy vascularizada, poco elástica y muy frágil. En ella se encuentra un número variable de
melanodtos, así como tejido conectivo de soporte y nervioso. Comprende tres partes bien
15
diferenciadas: el iris, el cuerpo ciliar y la coroides •
El iris está en la porción anterior de la úvea y es la parte intensamente coloreada del ojo que
apreciamos desde el exterior. Su función es la de controlar la cantidad de luz que entra en la
retina a través de un orificio circular centrado en la misma denominado pupila. Este orificio
puede variar de tamaño gradas a la acción de dos músculos: el esfínter pupilar y el músculo
pupilar. El iris divide el polo anterior del globo ocular en dos cámaras, la anterior y la
posterior, que comunican entre sí a través de la pupila. La parte posterior del iris se encuentra
revestida por el epitelio pigmentario que impide la entrada de la luz con excepción del área
pupilar 15 •
26
Introducción
El cuerpo ciliar es Ja
1capa~ al iris y se encuentra intensamente vascularizada. Sobre
su superficie posferior, denominada parsplicata, presenta númerosos pliegues llamados
procesos ciliares que, posteriormente, se funden en un área denominada parsplana y esta, a
su vez, se fusiona con la retina. En los procesos ciliares de la parsplicata, ubicados en el tercio
anterior del cuerpo ciliar, se produce el humor acuoso. En cambio, los mucopolisacaridos
del humor vítreo se producen en la parsplana. El cuerpo ciliar tiene otra función principal:
controlar la forma del cristalino a través del musculo ciliar que contrae o relaja la cápsula del
cristalino (el cristaloide) para producir el acomodamiento de la visión. El cristalino es una
lente biconvexa que enfoca por refracción actuando en la acomodación como una lente de
8
potencia variable •
El último de los tramos del tracto uveal es la coroides. Está formada por tejido muscular,
tapiza internamente la esclera y es la capa más vascularizada. Su pigmentación es amarronada
con una tonalidad oscura por la presencia de melanina. D~~t~tancia contribuye
activamente en el proceso de visión pues absorbe intensamente la luz de manera que impide
8
que ésta se refleje y de lugar a imágenes distorsionadas o confusas • Por su cara interna, la
coroides se adhiere al epitelio pigmentario retiniano a través de la membrana de Bruch. En
las capas externas los vasos son más gruesos, tornándose más capilares en las capas internas
hasta finalizar en un sólo estrato, la capa corocapilar, que nutre externamente a la retina. La
8 15
unión entre el cuerpo ciliar y la coroides es una linea festoneada denominada ora serrata • .
El cuerpo ciliar y la coroides conforman lo que denominamos úvea posterior.
1.1.3.La retina
La retina reviste las 2/3 partes posteriores del ojo. Es un tejido de naturaleza nerviosa que se
extiende desde el nervio óptico, tapiza internamente la cara profunda de la coroides sin
adherirse a ella y finaliza en la ora serrata. Comprende 10 capas de células desde la periferia
hasta el centro y es en la segunda de ellas donde se sitúan las células visuales receptoras.
Dentro de las mismas se encuentran los fotopigmentos, alojados tanto en los conos como
bastones, que producen energía química ante la exposición de la luz. Dicha energía, se
convierte en energía eléctrica y es transmitida hasta la corteza visual donde se procesa e
interpreta la información. El pigmento fotosensible en los bastones se denomina rodopsina
y los de los conos cyanolabe, clorolabe y erytrolabe, sensibles al azul, verde y rojo
respectivamente. Anatómicamente, los bastones se encuentran colocados en la periferia de
la retina mientras que los conos se distribuyen en la parte central 8•1<>-18 .
27
De forma macroscópica podemos apreciar las siguientes estructuras dentro de la retina:
La mácula: Se sitúa en el polo posterior del globo. Es la zona de la retina encargada de la

visión central y, por tanto, de la visión más fina ya que esta zona donde se concentra el mayor
número de receptores de forma cónica. En su centro tiene una pequeña depresión
denominada fóvea que representa el lugar donde se enfocan los rayos de luz que llegan a la
retina. Su diámetro aproximado es de 1,5 mm y se sitúa a unos 2,5 mm del borde temporal
del disco óptico. Se encuentra rodeada superior e inferiormente por vasos sanguíneos. En su
interior sólo es posible encontrar capilares con excepción de su parte central.
La papila óptica: es la cabeza del nervio óptico, donde se agrupan todas las prolongaciones
de las neuronas que llevarán el impulso nervioso al cerebro. Este disco, de aspecto rosado
está localizado a unos 3 mm medialmente al polo posterior del ojo y presenta células
fotorreceptoras.
La retina periférica: Es la que nos permite la visión periférica y en ella se sitúan los bastones
fotorreceptores.
La arteria y vena de la retina: Son las encargadas de nutrir las capas más internas de la
retina.
1.1.4.Las cámaras del ojo
Una vista transversal del globo ocular nos permitirá distinguir tres cámaras repletas de
soluciones líquidas llamadas humores:
La cámara anterior: Está comprendida entre la córnea y la cara anterior del iris. Se encuentra
rellena de humor acuoso que es un líquido rico en sustancias y cuya finalidad es la de nutrir
las estructuras del globo ocular sin vascularización como la córnea y el cristalino. El humor
acuoso está en continua renovación y se evacúa a través del conducto de Schlemm, se
produce en el cuerpo ciliar y drena a través de la pupila a la cámara posterior 8•15•16 .
La cámara posterior. Esta cámara rellena también de humor acuoso, se encuentra entre la
cara posterior del iris y el cristalino, al que alberga, y periféricamente con el cuerpo ciliar.
Comunica, como ya hemos dicho, con la cámara anterior a través de la pupila 8•15•16 .
La cámara vítrea: Esta cámara va desde el cristalino hasta la retina. Se encuentra rellena de
humor vítreo, un gel transparente y avascular. Es un fluido más denso que el humor acuoso
y su composición principal es el agua en un 99%. El restante 1% lo forman sustancias como
28
Introducción
el cloro, el sodio, la glucosa, el potasio, el colágeno, el ácido hialurónico y otras proteínas. Su

función es la de mantener la forma del globo ocular y conseguir una superficie retinal
homogénea para una nítida recepción de las imágenes. A diferencia del humor acuoso este
líquido no se renueva 8•15•16 •
1.2. El aparato protector del globo ocular
1.2.1.La cavidad ósea
La cavidad ósea que alberga al globo ocular se denomina órbita. Está situada en la zona de
unión entre el macizo facial y el cráneo y se encuentra revestida de una membrana perióstica
despegable 15 •
1.2.2. La conjuntiva
Rodeando el globo ocular existe una membrana mucosa delgada, transparente y muy
vascularizada denominada conjuntiva. La conjuntiva es suficientemente deformable como
para permitir que el ojo se mueva libremente. La función principal de esta membrana es la
protección. Se distinguen dos tipos de conjuntiva: la parpebral que reviste la cara interna de
los párpados y la bulbar que es el tejido transparente que reviste la córnea 15 •
1.2.3. Los párpados
Los párpados son membranas móviles de naturaleza cartilaginosa cubiertas de piel en el

exterior y conjuntiva parpebral en el interior. De nuevo, su función principal es la protección
del globo ocular. En el interior del párpado se albergan distintas estructuras como son: el
15
musculo liso, el músculo estriado, las glándulas sudoríparas y las glándulas sebáceas •
1.2.4. Las glándulas lagrimales
Las glándulas lagrimales están situadas en el ángulo superoexterno de la órbita. Son glándulas
serosas que excretan lágrimas que se distribuyen por el ojo ayudadas por el movimiento
parpebral. De esta forma el ojo se mantiene hidratado. La evacuación de las mismas se
produce a través de la carúncula lacrimal, posteriormente va a dar al saco lacrimal y finamente
al conducto nasolacrimal 15 •
1.3. El sistema oculomotor
29
o ocular puede dirigirse hacia distintos puntos del espacio mediante la acción de 6
s que controlan su movimiento y lo hacen girar en el interior de la cápsula de Tenon
. Estos músculos son 4 rectos (superior, inferior, medio y lateral) y 2 oblicuos
(superior e inferior). Los rectos se insertan en la esclera por debajo del limbo y tienen su
origen en el vértice de la órbita. El oblicuo posterior se inserta en el ojo en la tróclea y nace
en el vértice de la órbita. El oblicuo inferior se inserta en el ojo cerca de la mácula y sólo este
tiene origen en el ángulo inferior e interno de la órbita. Los rectos desplazan los globos en la
dirección en la que indican sus nombres mientras que los oblicuos penetran en la esclera de
delante hacia atrás y desplazan el ojo al contraerse en sentido opuesto a su nombre. La
inervación de los músculos se hace a través de tres pares craneales y su vascularización
proviene de la arteria oftálmica. Para evitar la diplopía, los dos globos oculares deben
moverse de forma perfectamente sincrónica, lo cual queda asegurado por los centros
supranucleares y las interconexiones que circulan por la cintilla longitudinal posterior 15 •
Ilustración 2 Musculatura del globo ocular 15
1.4. El diagrama retinal
Cuando tenemos que localizar cualquier lesión, estructura o en nuestro caso tumo.t¡alojado
en el interior del globo ocular resulta de utilidad el empleo del agrama retinal o diagrama
de fondo de ojo. Este diagrama consiste en una proyección d la superficie esférica interna
del ojo extendido desde el polo posterior al limbo. El c:efrrnptimtta¡;srnln1~~~!!tu:l:2.Silil--
~ r~~~tv}
Cuando se realiza esta proyección transformamos una topología inicialmente esférica en una
plana de forma que las longitudes quedarán inexorablemente alteradas. Así, la distancia radial
será proporcional a la longitud de arco a lo largo del meridiano retinal. De un modo similar,
la distancia circunferencial será también proporcional a la longitud de arco pero el factor de
30
Introducción
escala consistirá en una función de la distancia radial que, a todos los efectos, puede
considerarse constante 19 •
La representación esquemática es una serie de tres círculos concéntricos en el plano coronal

a los que les corresponden unas regiones anatómicas bien definidas. El primer círculo
concéntrico es el ecuador del ojo, el segundo representa la ora serrata y finalmente el tercero
y más alejado de todos ellos es el limbo esclerocorneal. Para situarnos anatómicamente
tomemos como ejemplo un ojo derecho. La posición, dada según la hora del reloj, es una
serie de lineas de origen radial denominadas meridianos y nos aporta información geográfica
respecto al plano coronal del paciente. Así las 12 h corresponden al plano superior, las 6 h al
inferior, las 3 h hacen referencia al lado izquierdo y las 9 h al derecho. El nervio óptico, al
estar en el mismo plano medial que la mácula, cae en un punto que sigue el meridiano que
19
une las 3h y las 9h
Ilustración 3: Diagrama retina! de fondo de ojo 19
-HJ---+--+--t-!t---H-t/-h-\.!(] -··
Optlc:
""''
RIGHTEYE
RIGHT
CORONAL
INFEFIIOR
1.5. Los melanocitos uveales
31
El melanocito es una célula dendrítica fácilmente identificable por su morfología estrellada,

madura y con un característico núcleo ovoidal rodeado de un citoplasma claro. Se clasifican
15
de acuerdo a su disposición anatómica. Así, pueden ser epidérmicos, meníngeos y uveales •
Los melanocitos son células derivadas de los melanoblastos cuya función es la síntesis de la
20 20
melanina y embriológicamente provienen del neuroectodermo • Resultan fácilmente
identificables por su morfología peculiar marcada principalmente por sus prolongaciones
pseudodentríticas (Il~4). Alrededor de cada melanocito se agrupan, en promedio, 36
queratinocitos constituyendo una agrupación que recibe el nombre de unidad melanocitaria.
Los gránulos de melanina se transfieren mediante procesos dendríticos a los queratinocitos
21 22
adyacentes donde posteriormente son fagocitados • •
Ilustración 4: Imagen de un melanocito
La melanina es un biopolímero muy complejo, derivado de la tirosina y que abarca una gran
gama de colores. La función principal de la melanina, en la piel y en otras localizaciones, no
es más que proporcionar a las capas subyacentes protección frente a los efectos dañinos de
la radiación solar, concretamente la ultravioleta. La melanina absorbe dicha radiación
mediante un proceso químico denominado conversión interna ultrarrápiday la trasforma en calor
16
• Además, en el caso de la úvea posterior, su función es la de absorber la luz previniendo
así su reflexión y por tanto la formación de imágenes borrosas. Por otro lado, también se
considera que las estructuras fibrilares citoplasmáticas de los mismos juegan un rol
importante en el mantenimiento del tono capilar 21 •
En el caso concreto del globo ocular hay tres grupos de células pigmentadas: Las células del
epitelio pigmentario de la retina que rara vez dan lugar a neoplasias; los melanocitos
21
conjuntivales y finalmente los melanocitos uveales • Estos últimos se localizan en el iris, el
cuerpo ciliar y el estroma y representan aproximadamente el80% de todo el tejido uveal 21 •
32
Introducción
Son precisamente estas células las que se consideran originarias del melanoma del que
hablaremos profusamente en el siguiente capítulo.
33
2. El melanoma de úvea posterior
2.1. Epidemiología
El melanoma ocular es el tipo más frecuente de melanoma después del cutáneo y el tumor
1 23
intraocular primario más común en los adultos • • En el caso concreto del melanoma uveal,
puede localizarse en todo el tracto uveal (iris, cuerpo ciliar y coroides) y representa
2 24
aproximadamente el 3-4% de todos los melanomas registrados • •
L~ melanomas uvealet a su vez pe. dividen en dos categorías; los de úvea anterior donde el
tumor está localizado en el iris, y los de úvea posterior cuando el tumor ~n 1;
coroides o en el cuerpo ciliar. Puesto que el pronóstico es distinto en función de su situación,
en la literatura especializada se realiza expresamente esta distinción 25 •
La localización en el iris es la menos frecuente y la de mejor pronóstico. Usualmente su

tamaño es pequeño y su crecimiento lento. Afortunadamente para el paciente que lo padece,
no suele metastatizar y se suele diagnosticar prematuramente ya que produce alteraciones
morfológicas visibles externamente. La tasa de supervivencia a los cinco años es superior al
95%26.
Los tumores localizados en la úvea posterior acumulan un mayor número de casos,

27
representando entre el 85% y el 90% de todos los melanomas uveales . Su pronóstico es
variable en función de la localización y su grado de progresión. Los estudios de supervivencia
más extensos se basan en los publicados por Raivio donde sitúan las tasas específicas de
5 28
supervivencia después de 15 años en un 53% • •
Dentro del Sistema Nacional de Salud español el melanoma de úvea posterior se encuentra
catalogado dentro del Sistema de Enfermedades Raras (SIERE) sin datos epidemiológicos
en comunidades autónomas ni tampoco en la extensión del territorio nacional. No obstante,
27 29
existen datos epidemiológicos en población americana y del norte de Europa • • La
incidencia registrada es de 4,3 a 10,9 casos por millón de habitantes y año (en función de las
29
poblaciones) y la edad media de aparición es de 60 años . Estos datos han permanecido
estables a lo largo del tiempo, a diferencia del incremento demostrado con el melanoma
cutáneo 30 y el de conjuntiva 31 • Además, la localización bilateral es absolutamente excepcional
32
, no obstante, el número de pacientes es mayor de lo esperado sólo por azar, lo que implica
33
una posible predisposición genética •
34
Introducción
¡
2.1.1.Factores de riesgo
Los factores de riesgo son cualquier rasgo, característica, enfermedad o exposición de un

individuo que hace que aumente la probabilidad de sufrir una patología que , en este caso, es
el melanoma de úvea posterior 34 •
Factores de riesgo propios del enfermo
Estos factores no pueden ser modificados y son propios del individuo en el momento del
diagnóstico 34 • Entre los más importantes se encuentran:
Sexo. El sexo masculino presenta una incidencia ligeramente mayor. Se estima en 4,9
3
casos por millón de habitantes para los hombres y de 3,7 en el caso de las mujeres \
en una población estudiada de Estados Unidos. Otros autores y estudios a nivel

29 36
europeo cifran de forma similar la incidencia en sus respectivos países • .
Edad. Continuando con la separación por sexos el pico máximo de incidencia se
1
2 29
sitúa en la séptima década de vida en los hombres y en la sexta en las mujeres • • La
incidencia en niños es rara 37•38 y la forma congénita resulta excepcional 37 •
Raza. La incidencia en el caso de personas de raza negra es mucho menor y se

encuentra en una proporción de 1:8 1
• Existen otros estudios donde se afirma que
esta predominancia es todavía mayor y la raza negra presenta una incidencia de 1:150
en proporción a la raza caucásica 36
• También se ha descrito una menor prevalencia
'
entre los hispanos 39
y entre las personas de raza asiática 40
•
J
Pigmentación: Las personas con iris claros presentan una mayor predisposiciá
desarrollar melanoma de úvea, preferentemente aquellos cuyos iris son d cotorgri~
41
azulado • Resulta destacable señalar en este punto que la po ación española
presenta una distribución en el color de su iris que difiere nsiblemente de las
dinav{~rica
poblaciones estudiadas habitualmente referidas a países esca
delNorte
42
• e
Genética. Mientras que en los melanomas cutáneos la enfermedad tiene un
43
componente genético en el10% de los casos sólo se ha encontrado alrededor de
1
13 clústeres familiares en algunos casos incluyendo más d 2 generaciones . De esta
forma es de suponer que una familia muy aislada de casos p esenta un factor genético
44
• También se ha comunicado la pérdida de alelas del cr mosoma 2, ~
35
pacientes con esta patología lo cual induce a pensar que alelos mutantes, con pérdida
45
del alelo homólogo, podrían causar algunos de los melanomas uveales .
Factores de riesgo ambientales
Son aquellos factores de riesgo como consecuencia de la exposición al entorno dónde se

34
encuentre el individuo • Los principales factores ambientales son:
Geográficos. El riesgo de desarrollar melanoma se incrementa en las latitudes

situadas más al Norte y~ u~errsüen los países del sur de Europa 42•46 •
'J.¿ ItA~~
Exposición a luz ultravioleta. En contra de lo que cabría esperar, la exposición a
la luz ultravioleta no resulta relevante y su relación no está clara en el desarrollo del
melanoma de úvea posterior 46•47 , relación que si aparece en el caso del desarrollo de
otros melanomas como son los cutáneos, los de iris y los de conjuntiva 46 •
Exposición a luz solar. Se ha observado una correlación positiva entre la exposición

solar y el melanoma uveal pero sin un nivel de significación estadística destacable 41 .
Profesión: No se encontrado una significación estadística remarcable entre la

profesión desarrollada y una mayor incidencia del melanoma de úvea posterior 41 •
Telefonía móvil: Respetando la restricción del tiempo de latencia, no se ha

demostrado ninguna relación significativa entre el uso de teléfonos móviles y la
incidencia de melanoma de úvea 48 •
2.1.2. Lesiones predisponentes y patologías asociadas concurrentes
A continuación enumeramos una sene de enfermedades, patologías o alteraciones que

pueden cursar al mismo tiempo que el melanoma y, en algunos casos, predísponer para el
34
desarrollo del mismo :
Melanocitosis. Se conoce que existe un incremento del riesgo de desarrollar

melanoma en áreas de hiperpigmentación. Los pacientes con melanocitosis, tanto
ocular como oculodérmica presentan una predisposición natural a desarrollar
melanomas y por tanto se asocia a un incremento en el riesgo. Se estima que afecta a
49
1 de cada 400 aproximadamente por lo que esta condición es probablemente el
factor predisponente más importante del melanoma uveal 50 •
Nevus de coroides preexistente. Existe una evidencia documentada de que un

51
número significativo de melanomas cutáneos crece sobre un nevus previo • Por su
36
Introducción
Ciertos estudios sug1eren que la

melanosis oculi y el nevus de Ota actúan como factores predispositivos para
desarrollar un melanoma uveal {9•50 • Se estima que la tasa anual de transformación de
un nevus de coroides a un melanoma maligno es de 1 en 8845 52•
Síndrome de Li-Fraumeni. Se trata de una predisposición hereditaria de contraer

cánceres múltiples. Su causa es una alteración del gen p53 que se encarga de la
supresión tumoral. Se ha encontrado un incremento de la incidencia de melanoma de
úvea y cáncer de mama, aun cuando su predisposición no se encuentra totalmente
establecida 53- 55 •
Neurofibromatosis tipo 1. Presentan una elevada incidencia de aparición de nevus

coroideos. Como se ha descrito anteriormente, este hecho está asociado a un mayor
56 57
riesgo en la aparición de melanomas. • • Sin embargo, aunque existe una correlación
positiva, la asociación presentada entre el melanoma uveal y la neurofibromatosis no
se puede considerar un factor de riesgo estadísticamente significativo 58 •
Xeroderma pigmentosum: Los pacientes con esta patología presentan mayor

riesgo para el desarrollo de neoplasias inducidas por el sol, habitualmente melanomas
cutáneos. Sin embargo los únicos casos de melanomas oculares registrados en
1
pacientes con este trastorno han sido un melanoma de conjuntiva y un caso
59
registrado de melanoma de iris .
Melanoma cutáneo. Sólo en circunstancias excepcionales un melanoma ocular

puede ser secundario debido a metástasis de un melanoma de origen cutáneo
60
primario. Únicamente se ha documentado un caso y su localización fue en el iris •
2.2. Clasificación
Actualmente existen dos sistfroas de clasific
Ninguno de los dos tiene en cu acien te

en el momento del diagnóstico. A ontinuación, os pasamos a describir.
2.2.1. Clasificación TNM
El sistema de gradación histopatológica introducida por la American Joint Committee on Cancer

(AJCC) nos muestra la clasificación TNM (Tumor-Node-Metastasis) basada en la afectación
37
anatómica de cada uno de estos parámetros (Tabla 1 y Tabla 2). Su utilización actual es
limitada por la complejidad en la clasificación, pero ha demostrado tener una gran
especificidad en el pronóstico. 61 -63 •
Tabla 1: Categoría del tumor en función de sus medidas
>15 4 4 4 4 4 4 4
12.1-15.0 3 3 3 3 3 4 4
1
l
.........,
<:':!
9.1-12.0 3 3 3 3 3 3 4
E 6.1-9.0 2 2 2 2 3 3 4
~ 1
3.1-6.0 1 1 1 2 2 3 4
1 l
<=3 1 1 1 1 2 2 4
1
<=3.0 3.1-6.0 6.1-9.0 9.1-12.0 12.1-15.0 15.1-18.0 >18.0
Diámetro de la base (mm)

Tabla 2: Clasificación TNM para el melanoma de úvea posterior. Tomado de AJCC Cancer Staging Manual. 7° Edición.
Ed. Springer. Nueva York
Tl Tumor con tamaño categoría 1

Tla Tumor con tamaño categoría 1 sin invasión del CC ni extensión extraocular
Tlb Tumor con tamaño categoría 1 con invasión del CC
Tlc Tumor con tamaño categoría 1 sin invasión del CC y con extensión extraocular :S 5 mm
Tld Tumor con tamaño categoría 1 con invasión del CC y con extensión extraocular :S 5 mm
T2 Tumor con tamaño categoría 2

T2a Tumor con tamaño categoría 2 sin invasión del CC ni extensión extraocular
T2b Tumor con tamaño categoría 2 con invasión del CC
T2c Tumor con tamaño categoría 2 sin invasión del CC y con extensión extra ocular :S 5 mm
T2d Tumor con tamaño categoría 2 con invasión del CC y con extensión extraocular :S 5 mm
38
Introducción

T3c Tumor con tamaño categoría 3 sin invasión del CC y con extensión extraocular :S 5 mm

T4c Tumor con tamaño categoría 4 sin invasión del CC y con extensión extraocular :S 5 mm
T4e Cualquier tamaño con extensión extraocular 2: 5 mm
Nódulos linfáticos regionales (N)

NX Los nódulos linfáticos regionales no pueden ser evaluados
NO NO Sin metástasis a los nódulos linfáticos regionales
N1 Metástasis en los nódulos linfáticos regionales
Metástasis a distancia (M)

MO Sin metástasis a distancia
Ml Metástasis a distancia
M1a Diámetro mayor de la mayor de las metástasis :S 3 cm
M1b Diámetro mayor de la mayor de las metástasis entre 3,1-8,0 cm
M1c Diámetro mayor de la mayor de las metástasis de 8 cm o superior
2.2.2. Clasificación COMS
64
En el año 1986 se creó el Collaborative Ocular Melanoma Stucfy (COMS) • Se trata de un
ensayo clínico multicéntrico y prospectivo del que hablaremos en detalle en el
siguiente capítulo de este trabajo. El propósito del estudio es evaluar las
intervenciones empleadas para tratar pacientes con melanoma ocular y las alternativas
de tratamiento. Diversos estudios llevados a cabo por este grupo proporcionan
39
factores pronósticos adecuados, así como elecciones terapéuticas basándose

exclusivamente en las medidas ecográficas del tumor. Esta clasificación se refleja en
la tabla 3 64 •
Tabla 3: Clasificación COMS del melanoma de úvea posterior. 64
Tamaño Diámetro basal mayor (mm) Altura (mm)
Pequeño <5 1-2,5
Mediano 5-16 2,5-10,0
Grande >16 >10
2.3. Clasificación histológica y tipos celulares
La primera clasificación histopatológica del melanoma uveal fue la realizada por Callender y
comprendía 6 grupos bien diferenciados: fusiforme A, fusiforme B, fascicular, epitelioide,
mixto y necrótico 65
?{
En la revisión de McLean 66 la conclusión más importante fue que los melanomas con células
fusiforme A de la clasificación de Callender original representaban a un espectro tanto de
tumores malignos como benignos. Además, el pronóstico de aquellos tumores con células
de tipo fusiforme B es similar a los de A por lo que se recomendó que estos dos tipos pasaran
66 67
a llamarse simplemente fusiformes sin hacer ningún tipo de distinción ' • Por todo esto se
propuso la clasificación de Callender modificada donde pasan a 4 los grupos celulares:
6 68
epitelioide, fusiforme, mixto y necrótico \ • Sin embargo, la clasificación de tipo epitelioide
no parecía oportuna pues desde el punto de vista pronóstico no representaba un grupo puro
68
• Además, aquellos tumores de tipo necrótico resultaban clasificados cuando el tumor era
tan extenso y estaba tan avanzado que impedía determinar el tipo celular de forma que no
podía ser clasificado en ninguno de los anteriores lo que daba a lugar a ambigüedad 68 •
En vista de todo lo anterior, en la década de los 80 se llega a la resolución de que los tumores
melanocíticos de úvea se deben clasificar en tres grupos: nevus de células fusiformes,
26
melanomas de células fusiformes y melanomas de células mixtas • Sólo estos dos últimos
son reconocidos propiamente como melanomas al ser propiamente de naturaleza maligna 64 •
Es importante dar a conocer la casuística de cada uno de los tipos celulares involucrados en
la clasificación anterior. Así, empleando como fuente datos las biopsias de 1527
40
Introducción
enucleaciones debidas a melanomas de úvea los datos fueron que el 86 % eran mixtos, el 8%
69
fusiformes y el5% epitelioides •
2.4. Sintomatología clínica
Como norma general los síntomas clínicos son de aparición tardía y tanto más cuanto más
periférico sea el tumor 70 • Entre 1O y 30% de los pacientes son diagnosticados de melanoma
uveal durante una exploración oftalmoscópica rutinaria (o posterior a una operación de
71
cataratas) completamente libre de síntomas • Un porcentaje variable, entre un 55 y un 85%
71 72
de los pacientes, sí presentan síntomas en el momento del diagnóstico • •
Las evidencias clínicas más habituales (10-30% de los casos) son miodesopsias, pérdidas de
la agudeza visual por crecimiento del tumor hacia nervio óptico y/ o mácula, pérdidas totales
o parciales de los campos visuales por desprendimientos de la retina, así como fotopsias y
fosfenos. Pocos pacientes (1-9%) presentan dolor, inflamación ocular, lagrimeo y pérdida de
la visión estereoscópica. Sólo unos pocos casos (<1 %) presentan diplopía monocular, fatiga
visual, disminución de la sensibilidad a la luz, pérdida o alteración de la visión de colores,
70 71
fotofobia, hipermetropización o hemeralopía • • Para tumores muy avanzados la clínica
puede manifestarse en forma de endolftalmitis, glaucoma, hemovítreo y panuveítis conocido
8
como síndrome de mascarada •
2.5. Diagnóstico
Una vez se tiene evidencia de la existencia de un posible tumor en la úvea posterior se realizan
las pruebas oportunas para el diagnóstico y verificación de las características clínicas más
relevantes del mismo. En los tumores de tamaño mediano y grande el diagnóstico se basa en
la exploración oftalmoscópica directa. En los tumores pequeños (menos de 3 mm de espesor
y 6 mm de diámetro mayor de la base) la diferenciación entre lesiones de características
73
benignas o malignas resulta complicada . Una vez se ha podido diagnosticar como
melanoma se estima que la tendencia que tienen a crecer en los próximos 5 años es de un 39
o¡0 74.
Las herramientas principales para el diagnóstico son la exploración del fondo de ojo y la
ecografía ocular. La precisión del mismo es mayor al 99,5% si se realiza por personal
10
suficientemente cualificado • Este hecho es reconocido por la American Braci!Jtherapy Sociery,
ABS, asociación americana de braquiterapia permitiendo los tratamientos conservadores sin
necesidad de realizar una biopsia transocular de aguja fina (PAAF) diagnóstica previa, técnica
41
que resultaba altamente invasiva y que actualmente sólo está justificada en situaciones
especiales donde el melanoma presente dudosa identificación 75,76 •
El examen de fondo de ojo muestra una masa habitualmente pigmentada de morfología

discoide. Raramente se encuentra en forma difusa y su pigmentación puede ser variable
llegando a ser en algunos casos amelanótico.
Los hallazgos ecográficos característicos se realizan en los dos modos de los que dispone el
instrumento: En el modo A, obtenido al emitir un haz de ultrasonido lineal, se puede
comprobar que el tumor presenta un pico en la superficie anterior que decrece gradualmente
hasta la esclera denominado "ángulo kappa". En el modo B, obtenido al emitir un haz que
se distribuye en un plano en forma de abanico, se observará una imagen bidimensional con
regiones de brillo variable permitiendo la evaluación de detalles anatómicos, así como el
diagnóstico en pacientes con medios refractivos opacos o en el caso de desprendimiento
retiniano. Resulta útil para determinar el grado histológico y las medidas basal y apical del
tumor 10 •
Suplementariamente, a lo largo del tiempo, también se han venido realizando otras pruebas
para comprobar las características del tumor como son la tomografía computacional, la
resonancia magnética nuclear, la angiografía de fluoresceína, la angiografía con verde de
indocianina, la transluminación, la tomografía de coherencia óptica y la autofluorescencia 75 •
2.6. Diagnóstico diferencial
Este término define otros posibles diagnósticos que se pueden dar previamente sin ser el
diagnóstico establecido final. Combina los conocimientos teóricos, prácticos, los síntomas
del paciente y los exámenes complementarios para identificar la patología 34•
Las posibles patologías son: Nevus coroideo, melanocitoma, lesión disciforme, hematoma
subretiniano, hematoma supracoroideo circunscrito, hemangioma coroideo circunscrito,
esclerosis nodular, osteoma coroideo, hipertrofia del epitelio pigmentario congénito,
hiperplasia reactiva del epitelio pigmentario de la retina, síndrome de proliferación
melanocítica uveal bilateral difusa asociada a carcinoma sistémico, gliosis masiva de la retina
y melanocitosis ocular 77 •
2. 7. Evolución y diseminación metastásica
42
Introducción
A diferencia de otras lesiones melanocíticas, el melanoma uveal puede crecer en volumen y

alterar marcadamente las estructuras oculares. Descriptivamente se trata de una lesión
extendida a una región del espacio que ocupa la arquitectura uveal y se suele presentar como
una masa pigmentada sólida que m/a.cia la~ vítrea
1
.
Cuando el melanoma de úvea post~:~ fr~ puede romper o no algunas de las capas internas
del globo ocular. Si su crecimiento no es excesivo puede sobrepasar la membrana de Bruch
sin romper la esclera. En este caso su forma es variable pues puede adquirir presencia nodular
o de masa multilobular 1 . Si el crecimiento continúa puede romper la membrana de Bruch, la
1
masa tumoral accederá al espacio subretinal y adquirirá la forma típica de un "champiñón" •
Dependiendo de su crecimiento y evolución el tumor puede invadir la capa superior de la

retina y extenderse a la cavidad del vítreo. Generalmente la esclera puede resistir esta invasión
excepto cuando se produce en las proximidades del nervio óptico o cuando crece a través de
canales emisarios en dirección a la superficie extraescleral y orbitaria produciendo proptosis
78
. Los tumores originados en el cuerpo ciliar suelen ser mayores, pues muestran menos
sintomatología, lo que hace que sea más probable que se estén asociados a una extensión
extraocular. Habitualmente, estos melanomas acostumbran a presentarse con forma de semi
cúpula aunque también se han descrito casos en los que se han presentado con forma anular
8
Los melanomas uveales metastatizan exclusivamente por vía hematológica. La diseminación

vía linfática es absolutamente excepcional debido a la ausencia de drenaje linfático en el globo
ocular 79 • Se estima que un 89% de los pacientes que desarrollan extensión sistémica lo hacen
a través de metástasis hepáticas. Otras localizaciones son los pulmones (29%), el hueso (17%)
y menos frecuentemente la piel y el cerebro 6•80•81 • Así mismo, se ha estudiado la existencia de
un pico de mortalidad (un 24% de los pacientes) a los 3 años del diagnóstico de la
enfermedad, lo que puede ser indicio de que los primeros años la enfermedad subclínica pasa
82
desapercibida en los estudios de extensión o permanece quiescente •
La enfermedad metastásica apenas responde al tratamiento y suele ser fatal en un intervalo

83
medio de 2 a 9 meses después de los primero síntomas • Concretamente en el caso de la
detección de metástasis hepáticas las supervivencia oscila en promedio se sitúa entre los 2 y
1
los 4 meses .
Teniendo todo esto en cuenta, la evaluación sistémica del paciente debe incluir un examen
físico completo, radiografía de tórax, análisis de sangre de enzimas hepáticas (gamma glutamil
43
transpeptidasa, deshidrogenasa láctica y transaminasa glutamil-oxoloacetica en suero) así

6
como una ecografía hepática •
2.8. Factores pronósticos
Los factores pronósticos son datos sociodemográficos, físicos, analíticos, clínicos,

histológicos y genéticos tomados al inicio de la detección de la enfermedad y que
proporcionan información prospectiva de la evolución del paciente. La principal ventaja es
que permiten clasificar a los pacientes en grupos homogéneos facilitando la decisión
34
terapéutica • Para el melanoma de úvea posterior estos parámetros se han separado en
9
factores clínicos, histológicos, citogenéticos y moleculares • A continuación los detallamos:
2.8.1. Factores pronósticos clínicos
Los primeros factores empleados son los clínicos, habitablemente son fáciles de mensurar y
34
proporcionan una primera estimación sobre el pronóstico de la enfermedad • Entre ellos
los más relevantes se citan a continuación 9 •
Tamaño tumoral: Las dimensiones del tumor tomadas con ecografía donde se mide tanto
el diámetro mayor de la base y como la altura constituyen uno de los principales factores
3 26 54 8 90
pronósticos • • • 4- • Una de las conclusiones más notables resulta ser que por cada
89
milímetro de altura se incrementa un 5% el riesgo de sufrir metástasis a 10 años • Otros
estudios proporcionan la tasa de mortalidad a 5 años para pacientes con tumores por debajo
de 1O mm que resulta ser de un 15 %, para aquellos tumores de mayores de 15 mm de
diámetro la moralidad se incrementa hasta el 53% 3 •5 •
Localización: Dentro de las tres localizaciones posibles en la úvea los melanomas en el iris
26 54 89 91
presentan el mejor pronóstico y los localizados en el cuerpo ciliar el peor • • • • Los
porcentajes de metástasis a 5 y 10 años fueron del4% y 7% para los melanomas de iris, 19%
y 33% para aquellos localizados en el cuerpo ciliar y 15% y 25% para los localizados en la
89
coroides, respectivamente •
Forma de presentación: la presentación difusa está asociada a un peor pronóstico de la

enfermedad y unas tasas más altas de mortalidad 92 .
Sexo: En líneas generales, no se han encontrado diferencias entre en la supervivencia entre

hombres y mujeres para el melanoma de úvea posterior 93 • No obstante, existen algunos datos
contradictorios en este sentido ya que ciertos autores han encontrado algunas diferencias
44
Introducción
86
demostrando más supervivencia en el sexo femenino . Este hecho también ha sido
corroborado por otros autores, los cuales han relacionado el descenso de la mortalidad a
94
factores hormonales relacionados con sexo .
Edad: Algunos estudios no encuentran diferencias en la supervivencia para pacientes jóvenes

38
y mayores • No obstante, esta información es contradictoria pues también existen
númerosos estudios donde el pronóstico resulta más favorable cuanto más joven es el
paciente que sufre el melanoma 49•95- 98 • A modo de aclaratorio las conclusiones de un estudio
reciente llevado a cabo con más de 8000 pacientes son que a 10 años, el porcentaje de
metástasis fue de un 10% en pacientes de 11-20 años el21% para el rango entre 41-50 años,
93
y el30% para 71-80 años .
Extensión extraocular: La presencia de inflltración de la membrana de Bruch y su posterior

extensión extraescleral, de forma exclusiva, no constituye un factor pronóstico en sí mismo
99 100,101
Melanocitosis ocular/ oculodérmica: Además de presentar predisposición natural a

desarrollar un melanoma uveal, el pronóstico también resulta peor en estos pacientes ya que
duplica el riesgo de padecer metástasis con respecto aquellos que no la padecen 102 •
2.8.2. Factores pronóstico histológicos
Entre los parámetros histológicos que hacen referencia a la morfología y fi sonomía del
tumor se encuentran 9 :
El tipo celular: la mortalidad a 15 años de los melanomas de células mixtas es 3 veces mayor
que aquellos que sólo tienen células de tipo fusiforme. En cuanto a las tres clasificaciones de
los tipos celulares se ha establecido que el melanoma uveal de células fusiformes tiene el
mejor pronóstico, el melanoma de células mixtas presenta un pronóstico intermedio, y por
último el melanoma de células epitelioides tiene el peor pronóstico 25 •26•91 •
La actividad mitótica o índice de proliferación: Aquellos tumores con una alta

103
proliferación celular presentan peor pronóstico • Desde la década de los 90 se vienen
empleando marcadores inmunohistoquímicos para realizar estos conteos. Concretamente el
105 106
PC-10 104 para el antígeno de proliferación celular nuclear y MIB-1 para Ki-67 • • Una alta
proporción de PC-10 y K.i-67 en células de melanoma uveal se asocia con una menor
106 107
supervivencia específica • •
45
Densidad microvascular: Una mayor densidad microvascular está relacionada con un

108
aumento de la mortalidad • Se ha comprobado que la mortalidad específica a 10 años
aumenta a medida que aumentaba la microvascularización. Concretamente, en un trabajo se
dividió la muestra en cuartiles en función de la vascularización y la mortalidad específica de
los mismos fue aumentando de la siguiente manera 9%, 29%, 59% y 64% a medida que esta
se incrementaba 109 •
El patrón vascular: La presencia de lazos y/ o redes que rodean los nidos de células
tumorales es un valor independiente y predictivo de la mortalidad. Concretamente la
110
asociación de 3 o más lazos o bucles vasculares está asociado con peor pronóstico •
El diámetro medio de los diez nucléolos más largos: Cuanto más grande resulta este
26 111 113
valor peor pronóstico presentan los pacientes • - • Los estudios han demostrado que
resulta por sí mismo un valor predictivo independiente. La supervivencia específica a 1Oaños
para tamaños pequeños, medianos y grandes de estos nucléolos fue del 7 4%, 60% y 42%,
111
respectivamente •
79
La infiltración linfocitario-tumoral: A mayor inftltración cabe esperar peor pronóstico .
Así mismo, se ha asociado la monosomía del par 3 de las células que han desarrollado
melanoma uveal a esta inftltración 11 4--116 •
Macrófagos infiltrantes: Un número muy alto de macrófagos inftltrantes da como resultado

un peor pronóstico 117- 119 . Sin embargo cuando se realiza un análisis multivariable se concluye
118
que no puede usarse como valor pronóstico por si sólo •
Receptor del factor 1 de crecimiento insulinico (IGF-1R): Altos niveles de expresión de

120 121
este receptor están asociados a menores tasas de mortalidad • . En el seguimiento de 36
pacientes a 15 años aquellos con un alto IGF-1R tuvieron una mortalidad del 56%, con un
valor medio el 42 % y 0% para pacientes con una baja expresión 122 .
Expresión del antígeno del leucocito humano (HLA): Una alta expresión de este
123
antígeno está asociado a una tasa mayor de mortalidad • Se determinó a su vez que HLA-
A sí es un factor predictivo independiente de la enfermedad. En cambio la expresión HLA-
124
B por sí sola no es un factor pronóstico relevante •
2.8.3. Factores citogenéticos
Los factores citogenéticos hacen referencia a alteraciones tanto en el número como en la

estructura de los cromosomas de las células cancerosas presentes en el tumor primario. Sin
46
Introducción
pretender ser demasiado exhaustivos podemos decir que se han publicados estudios donde
9
se relaciona la supervivencia con las aberraciones en los cromosomas 1, 3, 6 y 8 • Así
tenemos:
Cromosoma 3. La pérdida del cromosoma 3, que resulta ser la más común dentro de estas
aberraciones cromosómicas, representa el factor pronóstico más importante y está asociada
114 115 125
a un peor pronóstico de la enfermedad • • •
Brazo cromosómico Sq. La ganancia o pérdida del brazo cromosómico 8q puede

126
encontrarse sola o coexistir con la pérdida del cromosoma 3 • Se ha encontrado que la
126 127
ganancia de este brazo cromosómico está asociada a un peor pronóstico • •
Brazo cromosómico 1p. En coexistencia con la monosomía del cromosoma 3 representa

128
también un factor pronóstico desfavorable • Concretamente se ha encontrado un brusco
descenso de la supervivencia en aquellos pacientes que presentaban la pérdida del
116
cromosoma 1p36 y el cromosoma 3 simultáneamente
Brazo cromosómico 6q. La pérdida del brazo cromosómico 6q también está asociadas a un
peor pronóstico de la enfermedad 129 .
2.8.4. Factores moleculares y trascriptómicos
En los últimos años se ha producido un avance importante en el pronóstico de la enfermedad

enfocado en el estudio de las proteínas derivadas de la expresión de los oncogenes. Este
hecho está empezando a aportar información sobre la dinámica biológica de la enfermedad
y permite clasificar a los pacientes en distintos grupos de riesgo actuando de este modo como
factor predictivo, los más importantes son 9 :
Moleculares: El estudio del perfll genético de más de 1000 genes, ha identificado 2 tipos de
melanomas en relación con el pronóstico. Así, la clase I presenta buen pronóstico por
presentar bajo riego de metástasis y la clase II es la considerada como de mal pronóstico con
130
un riego de diseminación a distancia mucho mayor •
Trascriptómicos: Basados en el estudio del ARN mensajero (mARN) mediante el análisis

de expresión genética (en siglas inglesas GEP) de todos los cromosomas. Se encontraron
131
también 2 clases tumorales con distintos pronósticos • Los tumores de clase I presentaba
un pronóstico mucho más favorable que los de clase II, donde se daban las tasas más altas
132 133
de metástasis y por tanto de mortalidad • •
47
Harbour señala que es importante combinar el tipo de tumor genómico con el estadio clínico
del tumor y el grado histológico de malignidad. Además, indica la importancia de que los
pacientes considerados de alto riesgo deben de ser considerados para ensayos clínicos de
134
terapia adyuvante •
2.8.5. Independencia de los factores pronósticos
Estos factores pronósticos no son independientes entre sí. Por citar un ejemplo, los tumores
más grandes tienen mayor probabilidad de invadir cuerpo ciliar, tener extensiones
extraoculares, tipos celulares epitelioides y alteraciones citogenéticas y moleculares de mal
pronóstico como se ha expuesto en los anteriores apartados.
2.9. Tratamiento del melanoma de úvea posterior
Los tratamientos para el melanoma de úvea posterior abarcan multitud de técnicas. Es

importante remarcar en este punto que, de todas las modalidades que se exponen a
continuación, ninguna ha demostrado mejorar la supervivencia de los pacientes. Se considera
por tanto que la enfermedad sistémica es independiente de la forma de tratamiento del tumor
46 135
primario • •
Observación periódica. Aplicable a lesiones de pequeño y mediano tamaño sospechosas

136
de ser melanodticas , recordemos que hasta que éstas no adquieren un tamaño suficiente
no se pueden identificar. Podemos documentar si existe crecimiento con controles de fondo
del ojo y ecografías. Estas exploraciones son repetidas cada 6 meses o 1 año, o más
frecuentemente si hay sospecha de crecimiento o evolución. Los estudios previos demuestran
74
la baja mortalidad específica de estos tumores (1% a los 5 años y 4 % a los 8 años) • La
comunicación de nuevos síntomas debe ser inculcada al paciente puesto que en algunas
ocasiones los tumores pueden presentar un crecimiento bastante rápido.
Enucleación. Actualmente existen alternativas terapéuticas más conservadoras que

consiguen el mismo control tumoral y la enucleación sólo está indicada en el caso de que el
melanoma sea de gran tamaño con nulas expectativas de recuperación funcional.
Generalmente esto tumores no responden bien a la radioterapia y una resección local resulta
insuficiente. También está considerada como tratamiento estándar en caso de que el tumor
haya generado un desprendimiento de retina total, en el caso de glaucoma secundario severo
137
o si existe afectación del nervio óptico •
48
Introducción
Exenteración. Sólo está considerada en el caso de que haya extensión extraocular. Es decir
que, o bien haya afectación orbitaria, o en el caso de una recidiva de un melanoma extirpado
mediante enucleación. No se ha documentado una mejora en el pronóstico de vida de los
138
pacientes •
Termoterapia transpupilar (TTT). El tratamiento actúa directamente sobre las células

destruyéndolas por calentamiento con pocas complicaciones oculares. Los melanomas muy
pigmentados absorben mejor la radiación sin embargo para aquellos tumores amelanóticos
se emplea verde de indocianina que incrementa de forma sustancial la captación de calor 139 .
Estudios preliminares sugirieron que la TIT proporcionaba un buen control tumoral en
melanomas de úvea posterior de hasta 3mm de altura y hasta 1Omm de diámetro localizados
140 141
en el polo posterior • • Además, es una excelente modalidad complementaria a la
braquiterapia 1-12 dejando generalmente como único rastro una cicatriz cario-retiniana atrófica
r-n. Al ser una técnica relativamente reciente, se requiere un seguimiento a largo plazo,
superior a 15-20 años, antes de disponer información definitiva respecto a resultados finales
49
de agudeza visual (AV), recurrencias locales y pronóstico •
La radioterapia. Las terapias basadas en el tratamiento con radiaciones ionizantes surgen

con el propósito de mejorar la supervivencia y de preservar en la media de lo posible la visión
en los pacientes. Según la distancia de la fuente radiactiva al tumor la radioterapia se divide
en tres modalidades. La braquiterapia epiescleral, la radioterapia externa estereotáctica y la
radioterapia externa con protones:
La braquiterapia epiescleral: Actualmente el tratamiento bajo esta modalidad se ha

convertido en un estándar para el tratamiento del melanoma de úvea posterior de tamaño
mediano. Se trata de una técnica altamente invasiva pero que permite un control local
similar a la enucleación sin los inconvenientes de la misma ya que permite conservar el
órgano al completo y preservar en la medida de lo posible las estructuras críticas como
son la retina, el nervio óptico y el cristalino fundamentales para la preservación de la
144
agudeza visual remanente .
La radioterapia estereotáctica: Se trata de una técnica muy precisa de radioterapia que

permite el tratamiento de tumores cercanos a estructuras muy sensibles. Permite unos
excelentes controles locales manteniendo la función útil de la visión en más de un 50 %
145
de los casos •
49
La radioterapia con haces de protones y hadrones: Esta técnica lleva en

funcionamiento desde 1975. Se trata de otra alternativa conservadora para el tratamiento
del melanoma uveal. Para el tratamiento se hace uso de radiación externa mediante haces
de protones, núcleos de helio o de carbono acelerados mediante un ciclotrón. Es un
tratamiento poco empleado fundamentalmente debido a la escasez y el alto coste de los
equipos. Sus indicaciones son similares a las de la braquiterapia, pudiendo ser usada en
146
tumores de mayor tamaño •
Otras terapias en desuso bien porque han fracasado o bien porque se han dejado de
emplear en el tratamiento de úvea posterior son:
La fotocoagulación como monoterapia local no se ha mostrado eficaz,

históricamente se ha empleado en aquellos tumores del polo posterior de menos de
3 mm de altura y situados a más de 3 mm de la fóvea. Esta terapia puede ser empleada
para tumores residuales o recurrentes después del empleo de tratamientos
147 148
conservadores como la radioterapia o una resección local • • También puede ser
empleada en la base tumoral y en la retina pre-oral para evitar un desprendimiento de
retina 149 •
Entre las terapias desaconsejadas están la diatermia pues introduce una nueva vía de
diseminación del tumor y la crioterapia que no se ha mostrado efectiva en el
144
tratamiento de este tipo de tumores .
50
Introducción
3. La braquiterapia epiescleral
3.1. El estudio COMS y sus conclusiones
Desde hace más de 100 años y hasta la época de los años 80 la enucleación fue el tratamiento
150
estándar para los melanomas de úvea posterior • Los estudios de Zimmerman y sus
151
colaboradores en 1978 indicaron que la manipulación del globo ocular podía ser
responsable de la diseminación del tumor en el torrente sanguíneo aumentando el riesgo de
metástasis. Paralelamente algunos autores sugirieron que el tamaño de las muestras había
sido demasiado escaso y sus resultados difíciles de comparar por deficiencias en la calidad
85
metodológica • Entre 1962 y 1981 se realizó un estudio retrospectivo de los 239 pacientes
tratados mediante esta técnica con una mortalidad debida a metástasis del 61% a los S años
desde el tratamiento 3 que serviría de marco teórico para estudios posteriores.
Después de la aparición de los estudios de Zimmerman y promovido por el National Eye

Institute, se creó el Collaborative Ocular Melanoma Sturfy (COMS). Se diseñó un estudio de tipo
multicéntrico y prospectivo que comenzó a recabar datos desde su fundación en 1986 y cuyo
principal objetivo consiste en estudiar el tratamiento más beneficioso para tumores de
152 153
tamaño pequeño, mediano y grande para el melanoma de úvea • Así, este estudio
originalmente se dividió en 3 brazos:
I. Un estudio observacional para melanomas pequeños.
II. Un estudio clínico aleatorio para melanomas grandes donde se comparaban los
tratamientos por enucleación exclusiva frente a la enucleación precedida de
radioterapia externa. Los seguimientos mínimos fueron de S años.
III. Un estudio clínico aleatorio para melanomas medianos para comprar los tratamientos
125
de enucleación exclusiva y braquiterapia con 1. De nuevo, con seguimientos
mínimos de S años.
En 1994, se iniciaron los estudios de calidad de vida de los pacientes tratados con
braquiterapia epiescleral, así como la clasificación de los tumores diagnosticados por el grupo
COMS en base a sus medidas obtenidas mediante ecografía. No será hasta 2004 cuando se
presenten las conclusiones definitivas de dicha clasificación 64 •
Uno de los resultados más relevantes, ya en el año 2001, fue que en el grupo de los
melanomas medianos, tanto el tratamiento con braquiterapia como la enucleación
51
80
presentaban supervivencias equivalentes . Puesto que la braquiterapia conserva las
estructuras oculares así como la visión en grados variables en función de las características
del tumor resulta, claramente, más beneficiosa para el paciente.
Los esfuerzos del grupo COMS y sus sucesivos resultados se plasmaron en una serie de
154
recomendaciones que se resumen en los siguientes puntos :
I. La observación periódica es una buena opción para tumores de tamaño pequeño sin
signos de crecimiento.
II. Si se produce crecimiento evidenciado de un melanoma de pequeño tamaño es

deseable una terapia conservadora como es la braquiterapia epiescleral.
III. Para los pacientes con tumores de tamaño mediano tratados los tratamientos con
braquiterapia comparados con los pacientes enucleados las supervivencias son
similares a los 12 años.
IV. La irradiación preoperatoria no mejora la supervivencia de los pacientes con tumores

grandes, al menos en los primeros 8 años.
Por tanto, para la mayoría de los tumores de melanoma de úvea posterior, los de tipo
mediano, la radioterapia en la modalidad de braquiterapia epiescleral es la mejor opción
terapéutica 154•
3.2. La radioterapia en la medicina
Desde su descubrimiento en 1895, los rayos X han sido ampliamente utilizados en el área de
la medicina, tanto con fines diagnósticos, para la obtención de imágenes radiológicas, como
con fines terapéuticos. En cuanto a esto último, fue el físico Wilhelm Conrad Rontgen quien
descubrió que la radiación es una herramienta potente y eficaz para aniquilar células,
155
especialmente las tumorales •
Con este último fin, la radioterapia se emplea como tratamiento desde hace más de un siglo
y su eficacia resulta de sobra reconocida. La utilidad médica del uso de radiaciones ionizantes
en el tratamiento del cáncer en cualquiera de sus modalidades queda justificada y se estima
que actualmente que cerca del 40% de los pacientes con cáncer recibe en algún momento
156
terapia con radiación •
3.3. La braquiterapia epiescleral
52
Introducción
Aunque este trabajo está dedicado al melanoma de úvea posterior no debe de obviarse que
son varias las patologías que se pueden tratar mediante braquiterapia epiescleral como el
157 158
retinoblastoma , las metástasis coroideas e incluso ciertos procesos benignos como el
159 160
hemangioma de coroides o la degeneración macular asociada a la edad •
Las primeras investigaciones sobre el empleo de radiaciones ionizantes de fuentes en

contacto directo para el tratamiento de enfermedades cancerígenas en el ojo fueron las
realizadas por Foster Moore quien, en 1929, inserto una semilla de radón dentro de un
retinoblastoma a través de una incisión en la esclera de un paciente 161 • En los años 30 Moore,
nuevamente, volvía a usar el radón como material radiactivo en el único ojo de un paciente
con un melanoma ciliocoroideo estableciendo una técnica que crearía escuela 162 • Stallard, por
163
su parte, implementó el uso del cobalto-60 30 años más tarde. Lommatzsch,
164
posteriormente, popularizó el uso de aplicadores epiesclerales de rutenio-106 • Desde
entonces se han empleado distintos isótopos como son el iridio-192 16
\ el estroncio-90 166 , el
171
paladio-103 167 , el yodo-125 168 169
• , el oro-198 170
y finalmente el cesio-131 en el tratamiento
de los tumores oculares.
De los muchos isótopos disponibles la vida media y la energía de radiación condicionará si

éste puede ser usado en la práctica, si es factible su producción comercial y si puede ser
reutilizado y/ o almacenado con seguridad. En este sentido isótopos como el oro-198, el
radon-222 y el paladio-103 tienen vidas medias muy cortas, además, el radon-222 presenta
un problema añadido por los problemas derivados de su almacenamiento. Por otros motivos
no comerciales, pero sí relativos a la seguridad, el radio-226, el cobalto- 60 y al radón-222
han caído en desuso con objeto de disminuir los riesgos del personal expuesto.
Cuanto mayor es la energía de los fotones de radiación tanto mayor es su poder de

penetración en los tejidos y más dificulta la protección frente a ellos. En el caso concreto del
globo ocular este hecho es de gran importancia por lo que se opta por tratar con fotones de
baja energía (1251, 103
Pd y 131
Cs). También se escoge el tratamiento mediante emisores beta
C06Ru y 90Sr) cuyo alcance de radiación resulta muy bajo debido a la alta transferencia lineal
156
de energía de los electrones •
En 1985 el grupo de trabajo COMS proporciona los primeros métodos estandarizados para
el diagnóstico, así como los primeros modelos de aplicador de 1251 y un protocolo en el cálculo
125
de la dosis. Una consecuencia inesperada de los estudios COMS fue que el I se estableció
como tratamiento más común en Norteamérica. Lommatzsch, por su parte, había establecido
53
106 76
una larga tradición en Europa con Ru hecho que todavía presenta una considerable
resiliencia.
Dependiendo de la altura tumoral se suele emplear un isótopo u otro. Así para tumores bajos
106 125
se utiliza Ru con gran asiduidad reservando el 1 para los tumores de tamaño mediano y
172
grandes •
3.3.1. El Yodo-125
125
El 1 es un radioisótopo cuya producción se realiza en reactores nucleares mediante
156
procesos de captura neutrónica • El decaimiento del radioisótopo se realiza mediante
captura electrónica radiactiva siendo el elemento final el Teluro C25Te). La energía promedio
156
de la misma es 35 KeV y el tiempo de semidesintegración propio de 59,4 días •
La interacción de estos fotones con las estructuras y tejidos del ojo se realiza principalmente
a partir del efecto Compton. Aunque en el caso de materiales con número atómico efectivo
bajo como el agua y el tejido muscular también se pueden dar un número significativamente
alto de interacciones por efecto fotoeléctrico m.m.
3.3.2. El rutenio 106
106 106
El Ru con una vida media de 373.59 días pasa a desintegrarse a Ro mediante emisión
beta de 39.40 KeV de energía máxima. Los electrones de esta energía no pueden escapar del
aplicador debido a su corto alcance y a la capa de plata que recubre el aplicador. El radio
106
rápidamente decae a Pb con 30 segundos de vida media y una nueva emisión beta de 1.4
Me V de energía media y 3.54 MeV de energía máxima. Dicho elemento es estable. A esta
energía el recorrido medio de los electrones en el tejido es de aproximadamente 8 mm 156 con
lo que la deposición de la dosis para este tipo de tumores resulta altamente eficiente desde el
punto de vista terapéutico.
3.4. Prescripción de la dosis, tasa y definición de los márgenes
La dosis óptima para destruir los melanomas de úvea no se conoce con exactitud. No
obstante, dosis menores de SO Gy se asocian con fallos significativos en control local de la
175
enfermedad • En cuanto a las cuotas superiores de dosis, Packer usó dosis de 90 Gy en el
17 177
ápex tumoral con buenos resultados 5- •
54
Introducción
El grupo COMS recomienda una dosis de 85 Gy en el ápex del tumor. A su vez, dicha dosis
debe comprender al tumor completamente, es decir, alcanzar no solo la altura del mismo
75
sino circundar toda su base . El margen requerido alrededor del tumor depende del tipo de
aplicador aunque se recomienda que este sea de 2-3 mm lo que nos asegurará una adecuada
cobertura en caso de existir enfermedad microscópica así como compensar posibles
incertidumbres y desplazamiento en la colocación del aplicador 178 •
La recomendación es tratar con una tasa de dosis comprendida entre 0.60 y 1,05 Gy/h es
75
decir con una duración del implante de entre 3 y 7 días . Algunos estudios con tasas por
debajo de 0.45 Gy/h han demostrado presentar un menor controllocal 179 •
Un último apunte en cuanto a la prescripción de la dosis: En el año 2002 Hermann 180 sugiere
la necesidad de un sistema para definir la distribución de dosis en el tumor. Unos años
después, motivado por todos los estudios y la necesidad de estandarizar la dosis, la ICRU
(International Commission on Radiation Units & Measurements) definió el punto de referencia
18
ICRU como el centro geométrico del CTV (Clinica/Target Volume) \ valor que efectivamente
se refleja en un número significativo de artículos.
3.5. Formalismo para el cálculo de dosis
En 1995 la AAPM (American Association oJ Pf?ysicists in Medicine) elaboró un protocolo de

dosimetría de braquiterapia revisando las publicaciones de dosimetría intersticial más
recientes. Para ello se formó un grupo de trabajo, concretamente el Task-Group 43 (en
182
adelante TG43) • El protocolo incluye un nuevo formalismo y un conjunto de valores para
los parámetros dosimétricos calculados fundamentalmente por métodos Monte-Carla y
verificados mediante dosímetros de termoluminiscencia (TLD).
55
Como punto de partida el protocolo supone una fuente de simetría cilíndrica, sobre la que
se define un sistema de coordenadas polares con origen en el centro de la fuente y origen de
ángulos eje longitudinal de ésta 182 (ver ilustración 5).
P(r,e)
P(r0 ,80)
¡··------------------------
~-------- L --------~
Ilustración 5: Sistema de referencia según TG-43
Donde:
r denota la distancia desde el centro geométrico de la fuente hasta el punto de cálculo.
e el ángulo subtendido entre el eje longitudinal a la fuente y el punto de cálculo.

L la longitud de la fuente.
Por su parte, las coordenadas de referencia son r 0 : 1 cm en dirección perpendicular al eje de
la fuente y e oángulo comprendido entre el plano transversal a la fuente y tiene el valor de

90°.
En él se establece que la tasa de dosis absorbida se debe expresar como:
(1)
Donde:
Sk representa la constante de tasa de kerma en aire. Se determina multiplicando la tasa de
kerma en el vado a una distancia d para fotones con energía mayor que 8 y el cuadrado de
dicha distancia, tal y como se estipula en la siguiente expresión 182
(2)
La cantidad d es la distancia especificada desde el centro de la fuente hasta el punto de cálculo
de la tasa de dosis, en el plano transversal de la fuente y debe ser mucho mayor que la longitud
característica de la misma.
56
Introducción
A es la constante de tasa de dosis en agua. Es el resultado del cociente entre la tasa de dosis
182
en la posición de referencia P(r0 , 8 0 ) y el valor Sk • Esta cantidad depende tanto del
radionúclido como del diseño y modelo de la fuente pues en ella se incluyen los efectos de la
geometría, la distribución espacial, el encapsulado, la autoabsorción y el efecto de dispersión
del agua que rodea a la fuente.
G¿ Es la función geométrica, introducida con la intención de mejorar la precisión en la

estimación de las tasas de dosis mediante técnicas de interpolación de datos tabulados en
puntos discretos. Se desprecia la dispersión y atenuación de la radiación y otorga una
corrección por la ley del inverso cuadrado de la distancia en virtud de la distribución espacial
del material radiactivo en la fuente.
g L ( r) La función radial de dosis se introduce para subsanar las deficiencias de la función

geométrica, pues no tiene en cuenta la atenuación. Se define como
(3)
F(r, O) es la función de anisotropía bidimensional: Describe la variación de la dosis como

función del ángulo polar en relación con el plano transversal.
(4)
75 183
Posteriormente a este protocolo se han introducido dos modificaciones del mismo • que
fundamentalmente son la actualización de los parámetros dosimétricos y la adaptación al
patrón de referencia de NIST (National Institute of Standars Technology). Consecuentemente a
estas conclusiones se revisaron las dosis proporcionadas por el grupo COMS de forma que
125
tengan en cuenta todas las características de las fuentes de 1 y de los aplicadores empleados
184
181
En el ICRU report 72 se examina profundamente la dosimetría de las fuentes de
braquiterapia para fotones de baja energía y para radiación beta donde se establecen los
criterios de calibración y los métodos de cálculo para la determinación de la dosis de una
fuente radiactiva. Además, se proporcionan todas las tablas para aplicar el protocolo del TG-
181
43 específicamente a fuentes epiesclerales • Por otro lado, la AAPM proporciona ayuda
57
para el cálculo de dosis de los aplicadores más empleados en la actualidad para intentan
unificar los datos en los informes de los tratamientos de forma que resulte más sencilla la
75
comparación de resultados •
3.6. Modificación de la dosis de referencia según el nuevo formalismo
Al comienzo del estudio del grupo COMS se desconocía el impacto de ciertos factores en el
cálculo de la dosis. Estos factores, entre otros menos importantes, eran la atenuación del
aplicador y las constantes físicas que caracterizan la dosis depositada en el tejido. Con el
propósito de homogenizar el estudio se decidió obviar estas incertidumbres y establecer una
prescripción de dosis de 100 Gy. En 1996 la dosis de referencia fue modificada a 85 Gy
cuando se aplicaron los nuevos procedimientos para el cálculo de dosis de la AAPM por
183
parte del grupo de trabajo TG-43 • Se concluyó que la prescripción de 100 Gy era
equivalente 85 Gy (valor de referencia actual) debido principalmente a la modificación de
183
una de las constantes del cálculo concretamente la constante de tasa de dosis en agua .
Como medida adicional se realizó un seguimiento posterior que evidenció que no existían
diferencias en cuanto a la supervivencia y a la toxicidad de los tratamientos cuando se
185
adaptaba el valor de la dosis a los nuevos valores .
3. 7. Protección radiológica en braquiterapia oftálmica
Al tratar con radiaciones ionizantes se debe realizar una estimación de las dosis recibidas por
los distintos profesionales implicados en su realización. Además, dada la relativa lentitud con
la que se entregan las dosis de radiación, se requiere la hospitalización del paciente hasta
cuando se complete la prescripción pautada. Este hecho debe ser también considerado de
manera que las visitas serán limitadas y guardarán una distancia de seguridad conveniente.
Diversas estimaciones concluyen que no se plantean demasiados problemas dada las
características de las fuentes y las intensidades empleadas si se respetan unas normas de
186 187
seguridad básicas • •
Por supuesto, al igual que en el resto de técnicas radioterápicas donde se trabaja con
radiaciones ionizantes, es necesario hacer una serie de consideraciones especiales. En este
caso las medidas específicas para su implantación son:
I. Al emplear semillas radiactivas es necesario estimar la dosis equivalente, sobre todo

las recibidas en las manos, por los profesionales encargados de su manipulación.
58
Introducción
Debido a las características de las fuentes y los TKRA empleados este aspecto no
187
presenta demasiados problemas •
II. La necesidad de emplear el criterio ALARA, tanto para profesionales como para
público general, incluyendo la familia del enfermo, durante el tiempo que dura la
187
aplicación del tratamiento •
Si los profesionales se encuentran convenientemente entrenados el tiempo de manipulación

y por tanto el de radiación se acorta sustancialmente. El aumento de la distancia de
manipulación de las semillas (mediante unas pinzas largas, por ejemplo) y la utilización de
blindajes típicos para la manipulación y transporte como son las gafas plomadas, los mandiles
y las mamparas de protección (con espesores típicos de 0.25 mm de Pb) minimizan el riesgo
del profesional 187 •
Respecto a las dosis recibidas por el cirujano que sutura la placa a la esclera son lo
suficientemente bajas como para permitir la colocación de unos 140 aplicadores al año de
106 125
Ru y 67 de I para no superar el límite de dosis anual. El efecto sobre la glándula tiroides
resulta más limitante, las publicaciones consideran seguro realizar hasta 70 intervenciones de
188
rutenio al año o de 33 de Yodo •
3.8. Toxicidad en tejido sano
Todo tratamiento radioterápico conlleva una serie de efectos: tanto los que afectan al tumor,
provocando su reducción, como los daños efectuados a los tejidos sanos. La prescripción de
la dosis terapéutica responde al principio de maximizar la probabilidad de control tumoral
189
local minimizando las complicaciones del tejido sano •
Hay que considerar que, la radiación como tal, es un agente tóxico y por tanto un potencial
modificador de las funciones celulares e histológicas. La braquiterapia epíescleral, tienen gran
éxito en el control de la enfermedad, pero tiene asociada distintos efectos secundarios. La
toxicidad varía ampliamente entre individuos y es dependiente de distintos factores como la
dosis recibida, el volumen irradiado, el isótopo empleado, el estado previo del paciente, la
189
edad, el empleo de quimioterapia y la situación particular debida a cirugías anteriores •
En lo referente al tiempo necesario que debe transcurrir para el desarrollo de fenómenos de

toxicidad tenemos dos tipos de complicaciones. Las complicaciones agudas normalmente
aparecen antes de los tres meses desde la finalización del tratamiento. La conjuntivitis, la
queratitis y la blefaritis son las más usuales. Las tardías aparecen después de varios meses e
59
incluso años después de la finalización del tratamiento. Entre las muchas que se pueden dar
conviene destacar la retinopatía, la catarata, la neuropatía óptica, la queratitis, la xerostomía,
la neuritis óptica, la dermatitis parpebral, la conjuntivitis y la atrofia y/ o edema del epitelio
cornea!. Todas ellas, agudas y tardías, pueden suponer entre otras cosas una disminución
importante de la agudeza visual. A continuación, pasamos a describirlas en mayor detalle
dependiendo de la situación anatómica 190 •
Complicaciones en los párpados: Los daños a nivel palpebral pueden alterar su

funcionalidad y el mal cierre de los mismos. Entre las molestias cutáneas se pueden dar
eritemas, enrojecimiento, dermatitis esclerodermiforme o parpebral, así como conjuntivitis,
síndrome de fotosenbilidad, blefaritis, lagrimeo, estenosis punctal canalicular, síndrome de
Raynaud, hiperpigmentación, telangiectasia y linfaedema 191 •
Complicaciones en la retina: Las alteraciones producidas en la retina pueden afectar tanto

a la retina periférica como a la zona más sensible, la mácula. Después de la radioterapia los
vasos sanguíneos de la retina muestran cambios histológicos de forma que los vasos
pequeños desarrollan oclusión capilar, microaneurismas, telangiectasia, neovascularización y
se producen cambios en el epitelio pigmentario. A menudo se desarrolla circulación colateral
192
y exudados lipídicos • Como resultado se produce una isquemia e incluso un infarto, así
como un desprendimiento de retina exudativo resultado del aumento de la permeabilidad
vascular. Generalmente se resuelve espontáneamente después de unas semanas o meses. Si
el desprendimiento es persistente el resultado puede ser la atrofia irreversible de los
fotorreceptores. Además, como consecuencia del edema prolongado o de un
desprendimiento de retina puede suceder la atrofia de la retina. Otros desenlaces de
síndromes tóxicos de la retina son la hemorragia vítrea y el glaucoma neovascular 192.
Complicaciones en el epitelio pigmentario retiniano: Cuando se irradia el epitelio

pigmentario el resultado puede ser la pérdida de melanina y la presencia de áreas de
hiperplasia con resultado de atrofia. Esta atrofia que es en parte causada por los efectos de
la radiación se ve agudizada por la isquemia tras el cierre del epitelio coriocapilar que nutre
las capas bajas de la retina 193 •
Complicaciones en nervio óptico: La neuropatía óptica por radiación (en siglas inglesas
194
RON) está asociada a una pérdida de la función visual • Las células muestran
desmielinización al principio produciendo finalmente la degeneración neuronal y la pérdida
de la visión 195 •
60
Introducción
Complicaciones en el iris: Los efectos sobre el iris son la atrofia, la reducción de espesor
y la pérdida de celularidad. La isquemia provocada conduce a una proliferación de los vasos
del iris pudiéndose presentar un glaucoma neovascular. También se pueden dar efectos
indirectos tales como rubeosis, de nuevo inducidas por la isquemia del segmento posterior.
Dicha rubeosis puede causar glaucoma neovascular resultando por sí mismo una razón para
196
enucleación •
Complicaciones en el cristalino: El ADN de las células del cristalino resulta seriamente

dañado por la radiación. Como resultado las células se vuelven redondeadas de forma que
las fibras del cristalino se deforman y los productos de deshecho se acumulan. Estas
anomalías dan como resultado la formación de cataratas 197 • Por norma general suele aparecer
197
2-3 años después del tratamiento •
Complicaciones en la esclera: Al ser de naturaleza avascular la esclera es más resistente a

la radiación que otras estructuras del globo ocular. La necrosis en la esclera es una
complicación poco frecuente pero no despreciable después de tratamiento y es especialmente
198
importante cuando se irradian tumores grandes •
61
4. Radiobiología
La radiobiología, en términos generales, se encarga de evaluar el efecto de la radiación

ionizante en los organismos vivos y como parte de la misma pretende estudiar y caracterizar
los diferentes mecanismos, efectos biológicos y consecuencias en el tumor y en el tejido sano
que siguen a la exposición de los mismos a una o varias dosis de radiación 13 •
El potencial beneficio de esta ciencia es la conexión entre el conocimiento de la evidencia

biológica y su relación con la realidad clínica. Los modelos se crean con el propósito de inferir
ciertos parámetros y características del riesgo biológico para así obtener una estimación de
13
las potenciales consecuencias del tratamiento •
4.1. El efecto de la interacción radiación-materia
La ionización de los átomos de las moléculas de un medio, en las energías típicas para
braquiterapia epiescleral, es el resultado directo de la absorción por efecto fotoeléctrico y
Compton de los fotones de alta energía provenientes de una fuente de Rayos X o de la
colisión elástica e inelástica de los electrones en el caso de tratarse de una fuente de emisión
156
beta .
La radiación ionizante dentro de la célula no distingue entre ADN, membrana u otro

orgánulo interno, pero son precisamente los daños en el ADN los que pueden resultar
críticos para la misma pues es la molécula encargada de controlar todas las actividades
13
celulares .
La interacción entre la radiación y las células vivas se puede describir mediante los siguientes
13
puntos generales :
I. Se trata de una interacción de características estocásticas. Es decir, las moléculas

pueden o no interaccionar, y si efectivamente hay interacción, pueden o no
producirse daños.
II. La deposición de la energía es un proceso muy rápido con un período de

aproximadamente 10-7 segundos.
III. La interacción no es selectiva y la radiación se deposita de forma aleatoria en las

estructuras celulares.
62
Introducción
IV. Los cambios producidos en las células por la radiación son indistinguibles de aquellos
producidos por otro tipo de agresores.
V. Los cambios biológicos que provocan las radiaciones no son inmediatos y presentan
un periodo de latencia dependiente de la dosis que puede variar entre periodos muy
variables desde minutos hasta años.
La radiación ionizante interactúa con las células vivas de dos maneras diferentes:
Por un lado, induce un daño directo sobre el ADN desplazando los electrones de las capas
atómicas, esto provoca roturas en los enlaces moleculares de las bases nitrogenadas y
finalmente su disociación 13 •
Por otro, mediante la interacción con el medio celular en un proceso denominado radiólisis.
La radiación provoca la ruptura de los enlaces moleculares y produce transformaciones
químicas en las moléculas afectadas. Los efectos más intensos de la radiólisis se producen en
moléculas con enlaces covalentes como el agua donde como consecuencia de la misma se
lleva a cabo una producción de radicales libres altamente tóxicos y con gran reactividad
química, principalmente el hidroxilo (OH). Este elemento daña el ADN celular mediante la
interrupción de los enlaces químicos moleculares de las bases nitrogenadas
13 155
fundamentalmente mediante reacciones de oxidación • •
Se estima que entre un cuarto y un tercio del daño producido por la radiación es debida al
155
efecto directo y el resto es el resultado del daño indirecto •
Dentro del ADN, los pares de bases nitrogenadas pueden lesionarse parcialmente perdiendo
una de las dos bases complementarias o más severamente perdiéndose las dos bases
simultáneamente. Es importante entender que en este segundo caso la célula no es capaz de
reparar dicha carencia. De una manera simplificada podemos afirmar que si los daños son
suficientemente númerosos la célula activa el gen p-53 responsable del auto aniquilamiento
13
que inhibe la reproducción celular y fuerza la apoptosis • Este hecho es también conocido
como muerte programada y tiene lugar en el momento concreto en el que las células entran en
mitosis. Puesto que la fase antimitótica de los melanomas suele ser larga, la evidencia clínica
de la reducción del tumor suele retrasarse apareciendo generalmente entre los 3-18 meses del
199
tratamiento •
Para una unidad básica de dosis absorbida, 1 Grey (el equivalente de la absorción de una
unidad de energía por unidad de masa 1Gy= 1J/Kg), se producen del orden de 2 x 105 eventos
13
ionizantes por célula siendo el1% de todos ellos en el ADN •
63
200 20
Las leyes de Bergonié y Trinbodeau • \ con más de 100 años de antigüedad, nos ayudan
comprender el comportamiento celular frente a las radiaciones. Así, en función a su actividad
mitótica y diferenciación celular, se establecen tres puntos:
l. Una célula es tanto más radiosensible cuanto mayor es su actividad reproductiva.
II. Una célula es tanto más radiosensible, cuanto más largo sea su porvenir de división,
es decir, cuantas más divisiones deba cumplir en el futuro.
III. Una célula es tanto más radiosensible, cuanto menos diferenciadas estén
desarrolladas sus funciones
Como primera consecuencia, por efecto de la radiación, la aniquilación celular es más

predominante en las células tumorales al tener inhibidos sus mecanismos reparadores, ser
13
poco diferenciada y con alta tasa de replicación •
Un segundo mecanismo que debe ser tenido en cuenta es que una dosis suficientemente alta
puede inducir una fibrosis y/ o un cierre vascular derivado del daño capilar. Como resultado
de esta vasculopatía disminuye la perfusión y la capacidad de proliferación neoplásica. Las
oclusiones vasculares no tienen por qué ser inmediatas pudiendo aparecer incluso meses o
años después de la administración terapéutica de la radiación y son dependientes de la dosis
administrada 202 •
4.2. El ciclo celular
Durante su vida la célula presenta dos estados: La interfase, donde no ocurren divisiones
celulares y se procede a la síntesis de ADN (principalmente en la denominada fase S) y la
mitosis donde se procede a la división de la célula y junto con el periodo de citogénesis se
denomina fase M. El tiempo entre dos divisiones celulares es conocido como ciclo celular.
Dicho ciclo consiste de una serie de eventos sincronizados que dan lugar al crecimiento
celular y la posterior división en células descendientes y es muy variable de unas células a
otras. De forma general se puede afirmar que las células se encuentran en estado de interfase
13
la mayor parte del tiempo (ver figura 6).
Las fases S y M del ciclo celular están separadas por dos periodos G 1 y G2 donde el ADN
aún no se sintetiza y durante los cuales tienen lugar otros procesos metabólicos. El estado
GO es una fase inactiva que no se encuentra incluida en el ciclo celular desde el punto de vista
metabólico. En términos citológicos la fase es M es la única claramente diferenciable donde
13
la división tiene lugar en 4 estadios: Profase, metafase, anafase y telofase •
64
Introducción
Para las células mamarias de un cultivo la fase S generalmente dura unas 6-8 horas, la fase M
menos de una hora, la G2 en un rango de 2-h horas y la G 1 es muy variable y dura de 1 a 8
h. El ciclo total dura del orden de entre 10 -20 horas. Dependiendo de las células involucradas
203
estos tiempos se pueden alargar hasta los 10 días .
Ilustración 6: Esquema del ciclo celular de una célula eucariota.
deconJ
Entrada al ciclo
G1/S punto
celular desde GO
Célula
hija 1 GO-,s-a-lid-a---.
Síntesis
ADN
4.3. Curva de supervivencia celular
En 19 56, Puck y Marcus determinaron la supervivencia de células humanas en un cultivo,

203 204
procedente de un carcinoma de cérvix a la exposición a diferentes dosis de radiación X • •
Las conclusiones, que luego pasarían a ser generales para todos los grupos celulares, fueron
que la fracción de células que sobreviven se puede representar por un gráfico sigmoideo: Un
hombro seguido de una curva descendente de pendiente variable en función de la sensibilidad
celular y que se aproxima asintóticamente a cero. La relación de esta respuesta es interpretable
entendiéndose que, a bajas dosis, las estructuras celulares reciben pocos impactos y el efecto
de la radiación resulta escasamente destructivo. A media que aumenta la dosis, los daños
resultan más númerosos y cada nuevo impacto provoca gran daño por lo que la pendiente
de la gráfica se vuelve abrupta. Finalmente se alcanza un punto de saturación donde
65
prácticamente todas las células han perecido y solo existen pequeñas poblaciones de células
vivas muy resistentes a la radiación. En este punto grandes variaciones en la dosis supondrán
13
pequeñas variaciones en la fracción de células supervivientes •
Habitualmente estos gráficos se representan en escala semilogarítmica en uno de los dos ejes
ya que de esta manera se tiene constancia directa de ciertos valores de parámetros que dan
13
cuenta de la radiosensibilidad celular • En la Ilustración 7 se puede observar este
comportamiento.
Ilustración 7: Curvas de supervivencia. Izquierda: Fracción de células supervivientes en escalas ordinarias. Derecha:
fracción de células supervivientes en escala logarítmica. Tomado de 13.
1.0
0.1
~
,¡g
O> 0.5 0.01
·~
·~
O!
0.001
OL-L-~~~~~~~~---- 0.0001 L_.J.__..J._..J__L__L_l.....-.L......l._l__J

0 1 2 3 4 o 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Radlatlon dose (Gy) Radlatlon dose (Gy)
(a) (b)
4.4. Las 5 Rs de la radiobiología
Los principales procesos biológicos que afectan al fraccionamiento se pueden resumir en lo

que se conoce como las S Rs de la radiobiología. Los primeros 4 procesos fueron inicialmente
propuestos por Withers 205
y posteriormente se añadió un quinto procedente de Steel 206 • A
continuación los pasamos a describir.
Reparación: De la activación o inhibición de los mecanismos reparadores dependerá

la supervivencia celular ante la radiación expuesta. Recordemos que una célula
cancerígena no se repara eficientemente con lo que su mortalidad es mayor ante la
misma dosis de radiación que una célula sana. Un fraccionamiento apropiado
favorece que las células sanas se reparen y disminuya la toxicidad del global del
tratamiento.
Redistribución: Las células son más radiosensibles en determinadas fases del ciclo
celular como son el M (durante la mitosis) y el estado G2 de la interfase y más
66
Introducción
resistentes en el estado S. La estratificación en el tiempo permitirá radiar las células

en alguno de estos ciclos y por tanto aniquilar más células tumorales.
Reoxigenación: La hipoxia o la falta de oxígeno tornan más radioresistentes a las

células que aquellas bien oxigenados. Puesto que los niveles de oxígeno pueden variar
a medida que las células tumorales mueran conviene prolongar la radiación en el
tiempo. A medida que las células más oxigenadas mueren la distancia entre los
capilares y las células poco oxigenadas decrece de modo que se produce una
reoxigenación y por tanto se vuelven más radiosensibles.
Repoblación: de todos los procesos es el más lento por lo que la repoblación como
tal no tiene gran repercusión en tejidos respuesta tardía -como el tejido normal-, en
cambio en tejidos de respuesta aguda después de un periodo de radiación se observa
un brusco aumento en el crecimiento. En tratamientos muy prolongados en el tiempo
la repoblación sí que puede resultar relevante.
Radiosensibilidad: se trata de la sensibilidad intrínseca de la célula irradiada en

cuestión. Se añadió en base a los datos que correlacionaban las supervivencias de los
cultivos in vitro de diferentes especies celulares.
4.5. Los modelos de supervivencia celular
A lo largo del tiempo se han elaborado diferentes modelos teóricos para explicar los
resultados experimentales de la proporción de células supervivientes, S, cuando se irradiaba
un cultivo celular.
Para entender la fracción de células que sobreviven en dichas condiciones usualmente se

emplea el modelo lineal cuadrático que explica de forma razonablemente correcta las curvas
de supervivencia en función de la dosis depositada y el tipo celular. Desde hace unos 30 años
resulta el modelo más aceptado 207 .
Para poder aplicarse es necesario dar por válidas ciertas premisas donde se establecen que la
fracción de células supervivientes es suma de la contribución de los daños de dos tipos que
no se excluyen mutuamente: el daño letal, no reparable y los daños subletales potencialmente
reparables pero que si se dan en una acumulación importante pueden suponer la muerte
celular Cuando la dosis es baja el daño letal es más importante y predomina sobre el subletal.
Sin embargo, para altas dosis, el daño subletal se vuelve mayor y una proporción importante
de células perece bajo este efecto.
67
Bajo estas suposiciones la fracción de células que sobreviven, S, a una dosis de radiación d
13
es de la forma :
(10)
El parámetro rx está relacionado con la pendiente inicial de la gráfica y da cuenta de la
sensibilidad intrínseca al daño letal de la célula. El parámetro p está relacionado con la
13
curvatura de la gráfica y está vinculado al daño subletal . Se define eficacia de la radiación
como el valor del exponente de la ecuación anterior cambiado de signo. Es decir,
E= -loge S, por tanto:
E= ad + f3d 2 (11)
donde resulta evidente que cuanto mayor sea este valor menor cantidad de células van a
sobrevivir. Este modelo representa una buena aproximación a la situación real en el rango
de 2 a 8 Gy 13 • Si se deposita la dosis en una única fracción.
La efectividad después de n sesiones de dosis d dividido entre el valor de rx (para forzarlo a

que tenga unidades de dosis) es lo que se denomina dosis biológica equivalente BE D =
( nE) /a. Reagrupando términos la expresión es
(12)
El cociente a j f3 puede calcularse experimentalmente ajustándolo a experimentos en cultivos
celulares y describe la radiosensibilidad inherente de la célula radiada. Su unidad física es el

Gy. Aquellos cocientes con un alto valor corresponden a cultivos celulares cuya velocidad de
repoblación es elevada y presentan escasa capacidad de reparación. Un ejemplo de esto son
los tejidos cancerosos, cuyos valores típicos se sitúan en torno a 10 Gy 207 • En contraposición
los valores bajos son representativos de células más diferenciadas, con tasa de recambio lenta,
mejor tolerancia a la radiación y con capacidad para reparar el daño. Un valor típico para
estos tejidos, habitualmente los sanos, es de 2Gy 207 •
Si modelo anterior queremos incluir la repoblación que surge como consecuencia de la

reparación del daño. Para incluir este efecto a la ecuación (10) se la multiplica por un factor
eY(T-Tk) donde Tk es el tiempo en el cual la proliferación comienza después de finalizar el
·
tratarmento y y = -lnZ con Td e1 tiempo
· de duplicac10n
· ' promed'10.
Td
68
Introducción
d ) ln2 (13)
BED = nd 1 + - - - ( T - Tk)
( a¡p aTd
Esta expresión únicamente sólo tienen sentido para evaluar efectos tempranos y no debe de
13
aplicarse de forma genérica •
4.6. La dosis biológica efectiva para braquiterapia de baja tasa
La dosis biológica está perfectamente definida en radioterapia externa mediante las

expresiones anteriormente descritas. Cuando tratamos con fuente de baja tasa debemos de
emplear otras expresiones sensiblemente distintas que den cuenta de las características
especiales de estas fuentes. Para los cálculos radiobiológicos se emplean las expresiones de
Dale 14 , donde se evalúa cuantitativamente la dosis biológica de los implantes de braquiterapia
no permanentes en función de varios parámetros. Así tenemos:
BED = R0 (1 - e-AT)] { 1 + 2R 0íl [-(1-

1 e-z;¡r) - - -1 ( 1 - e-C¡<+Jlr) 1} (16)
[ íl Ctt _ íl) (a¡p) (1- e-AT) 2íl tt + íl
Donde:
R0 representa la tasa inicial de la dosis,
T el tiempo de duración del implante,
A la constante de decaimiento radiactiva del radioisótopo de nuestro implante,
11la constante de reparación del daño subletal del tejido
a1f3 las ya conocidas constantes características de la población celular estudiada según el

modelo lineal-cuadrático.
La dosis biológica será función de la duración del implante, del radionúclido y de los
14
parámetros radiobiológicos del tumor o los órganos de riesgo según el caso .
4. 7. Parámetros radiobiológicos para el melanoma de úvea posterior
Para el caso concreto del melanoma uveallos valores típicos que se manejan son 208 : T1¡ 2 =1.5
209 210
h tanto para los tumores como para el tejido sano • lo que le corresponde un valor de
11 = 0.46 h- 1 . Las distintas relaciones a 1f3 para los tejidos del globo ocular se pueden
encontrar en la Tabla 4.
69
Tabla 4: Valores aj {J para cada uno de los tejidos del globo ocular y su evento clínico relacionado.
Estructura 0!/~ [Gy] Evento clínico

Tumor 11,5 211 Control local
Cristalino 1,2 211 Formación de cataratas
Necrosis epitelial
Cuerpo ciliar 4,0 212
Glaucoma
Cornea 2,9 213 Queratitis, ulceración, edema
Pérdida del párpado,
Párpado 2,2 214
en/ ectropion, necrosis
Fóvea 2,58 215 Maculopatía por radiación
Glándula lagrimal 2,0 211 Síndrome de ojo seco severo
Nervio óptico 1,75 211 Neuropatía óptica
Retina 2,58 216 Retinopatía por radiación
Los valores de A= 4.84 · 10- 4 h- 1 en el caso del yodo y A= 7.25 1 10-s h- 1 en el caso
del rutenio.
4.8. La importancia de la radiobiología en el desarrollo de la radioterapia
De forma paralela a los avances en las disciplinas radioterápicas se ha desarrollado la

radiobiología. Actualmente exististe una necesidad de ampliar el conocimiento de la biología
del cáncer que se lleva a cabo gracias a las innovaciones tecnológicas muy necesarias en los
156
estudios sobre la genética de las células .
Estos estudios son de una complejidad extraordinaria al alcance de muy pocos centros. La
vía clínica aquí adoptada es el estudio estadístico. Del fruto de estos esfuerzos debería
conducir de forma más o menos natural a sistemas de predicción más robustos y seguros
donde se deberá esclarecer qué tejidos y tumores responderán satisfactoriamente a la
radioterapia a una determinada dosis y cuáles no. Este hecho que puede suponer una mejora
significativa hacia una terapia individualizada.
70
Introducción
Hipótesis
Hipótesis
Para el melanoma de úvea posterior tratado con braquiterapia epiescleral puede establecerse
una correlación entre la dosis física y radiobiológica en el punto de prescripción y en los
órganos de riesgo con valor pronóstico en el control local, la conservación del globo, la
conservación de la función visual, el control sistémico/supervivencia y los efectos
secundarios.
75
Objetivos
Objetivos
1. Objetivo principal
Comparar la relación de la dosis radiobiológica y la dosis física en el tratamiento de la

braquiterapia epiescleral en pacientes diagnosticados de melanoma de úvea posterior
respecto al control local, conservación del globo, conservación de la función visual, control
sistémico/ supervivencia y efectos secundarios.
2. Objetivos secundarios:
1. Establecer las características clínicas, tumorales y de tratamiento de los pacientes

diagnosticados de melanoma de úvea posterior tratados con braquiterapia epiescleral
mediante aplicadores temporales de 125! y 106 Ru.
2. Establecer la correspondencia entre la dosis física y dosis radiobiológica para cada

tratamiento tanto en el ápex del tumor como en los distintos órganos de riesgo del
globo ocular.
3. Estudiar la relación entre la dosis física y radiobiológica y el control local, la

conservación del globo, la conservación de la función visual, el control
sistémico/ supervivencia y los efectos secundarios.
4. Implementación clínica de los resultados del trabajo.
79
Metodología
Metodología
1. Diseño del estudio
Consiste en un estudio de cohortes histórico.
2. Pacientes
Se trata de un estudio prospectivo de 702 pacientes con diagnóstico de melanoma maligno

de úvea posterior perteneciente a la Unidad de Tumores Intraoculares del Adulto del
Hospital Clínico Universitario de Valladolid y tratados por esta misma unidad desde
septiembre de 1997 hasta julio de 2016.
El diagnóstico de melanoma de úvea se realizó atendiendo a características oftalmoscópicas

217
y ecográficas :
Características oftalmoscópicas: masa coroidea melanótica o no que puede asociar la

presencia de pigmento naranja (lipofucsina) en su superficie con o sin desprendimiento de
retina exudativo y/ o fluido subretiniano 8•
Características ecográficas: Masa apreciable en modo B y presencia de un ángulo kappa

(pico en el vector A seguido de una caída gradual de la reflectividad) con vado ecogénico
central 217 •
En todos los casos se realizaron técnicas de imagen como TAC o RM de la órbita para la
valoración de la extensión extraocular. Así mismo, para todos los pacientes se realizó un
examen sistémico que consistió en una analítica general, un hemograma con marcadores
hepáticos y una radiografía simple de tórax o una ecografía hepática para descartar afectación
metastásica 29 •
Todos aquellos pacientes candidatos a tratamiento mediante braquiterapia epiescleral fueron

suficientemente informados sobre las expectativas reales del tratamiento, así como de las
posibles complicaciones locales y sistémicas intra y postoperatorias. En todos los casos se
firmó el correspondiente consentimiento informado (ver anexo I).
3. Indicación de tratamiento
La indicación para el tratamiento con braquiterapia por parte de la unidad fue para aquellos
154
melanomas que cumplían los criterios del grupo COMS • A saber:
83
I. Melanomas de tamaño pequeño, con tendencia documentada al crecimiento o con

signos claros de actividad en la exploración.
II. Melanomas de tamaño mediano.
III. Melanomas de tamaño grande: en pacientes que sólo conservan un ojo o en aquellos
con potencial para Qg:;-nservación de cierta función visual con buenos márgenes de
seguridad.
4. Criterios de inclusión
En este estudio se incluyen todos los pacientes diagnosticados de melanoma de coroides y

106
cuerpo ciliar, tratados con braquiterapia epiescleral con 125 I o Ru en la Unidad de Tumores
Intraoculares del Adulto del Hospital Clínico Universitario de Valladolid.
5. Criterios de exclusión
Pacientes que presentaron tumores originados en el iris.
Pacientes con seguimiento menor de 3 meses.
Pacientes tratados además con termoterapia transpupilar o cirugía.
Pacientes sin datos dosimétricos o tratados en otras áreas de salud.
6. Seguimiento del paciente
Una vez se ha decidido y efectuado el tratamiento mediante aplicadores temporales de

braquiterapia se realizan las siguientes revisiones periódicas:
Durante el primer año: Al mes y posteriormente a los tres, seis, nueve y doce meses.
Después del primer año y hasta el quinto cada seis meses.
Después del quinto año cada año sin fecha límite.
Además, se realizarán pruebas de extensión de periodicidad anual sin fecha límite.

j
En cada revisión se realiza y codifica el cuestionario creado al efecto del que hablaremos a
continuación.
84
Metodología
7. Metodología de recogida de datos
A todos los pacientes se les aplicó el protocolo de recogida de información en la primera

evaluación y en los sucesivos controles. La actualización de los datos fue realizada por un
oftalmólogo (adjunto, residente o alumno de máster bajo supervisión) perteneciente a la
Primera consulta: En todos los pacientes del estudio se realizó una exploración ocular
completa que se recogió en forma de formulario específicamente diseñado para esta función.
En él se incluyen los siguientes apartados: Datos del paciente, antecedentes generales,
antecedentes oftalmológicos que afectaban a la agudeza visual en el ojo afecto y adelfa, datos
clínicos, exploración ocular, signos de actividad, tomografía de coherencia óptica, pruebas
de extensión extraocular, pruebas de extensión sistémicas, clasificación del melanoma y
tratamientos.
Revisiones: En las visitas de revisión los datos de la exploración se codifican en un

cuestionario diseñado al efecto que incluye: Número de revisiones, fecha de revisión, datos
del paciente, tratamientos, agudeza visual del ojo afecto y adelfa, tamaño ecográfico (base
máxima, base a 90°, altura máxima), pruebas de extensión sistémica (ecografía hepática y TC
torácico abdominal) y analítica sanguínea, complicaciones del tratamiento (ptosis, necrosis
escleral, dolor, catarata, diplopía, desprendimiento de retina, retinopatía por radiación,
hemorragia vítrea, glaucoma neovascular, membrana epirretiliana macular, exposición del
implante en caso de enucleación, espesor macular medido mediante OCT y recidiva local,
por escrito.
Posteriormente se procede a la introducción de los mismos en la has~-=-'~~
7.1. Consideraciones legales
El consentimiento informado está en consonancia con la Ley 41/2002, de 14 de noviembre,

básica reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de
información y documentación clínica (BOE de 15 de noviembre de 2002) y la Ley 14/2007
de 3 de julio de investigación biomédica. (BOE de 4 de julio de 2007), así como con la Ley
8/2003 de 8 de abril sobre derechos y deberes de las personas en relación con la salud en
85
Castilla y León (BOCYL de 14 de abril de 2003 y BOE, de 30 de abril de 2003. Así mismo,
la base de datos es custodiada por la Unidad de Investigación del centro y cumple de la Ley
Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal (B~O\E.
de 14 de diciembre de 1999).
7.2. Depuración y corrección de datos
Con objeto de reducir al máximo las posibilidades de error, se cotejaron y se verificaron los
datos, realizando múltiples comprobaciones y depuraciones para detectar variables con datos
no posibles. En aquellas ocasiones donde aparecen datos dudosos, sin sentido o vacíos se
procedió a la revisión de la historia clínica.
7.3. Aspectos éticos
Los investigadores involucrados se acogen a los principios de la declaración de Helsinki para

218
las investigaciones médicas con seres humanos • El estudio, además, ha sido aprobado por
el Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Clínico Universitario de Valladolid.
7 .4. Diseño de la base de datos
Para la recogida de datos se ha utilizado el programa Access.
7.5. Pérdida de seguimiento
Se consideró pérdida de seguimiento cuando el paciente dejó de acudir a consulta de revisión

durante más de un año.
8. Evaluación de la dosis
8.1. Adquisición de datos
Para realizar la planificación se deben recoger una serie de datos que posteriormente serán
tratados por el sistema. Los datos recabados se vinculan a la planificación y se genera un
diagrama retinal que sirve como referencia para la localización de la lesión y las coordenadas
de inserción del aplicador sobre la esclera. Estos datos están basados en diferentes medidas
219 220
realizadas en el momento del tratamiento • :
86
Metodología
1. Una fotografía de fondo de ojo: nos proporciona la ubicación y delimitación del

tumor.
11. Una ecografía ocular: Determina la altura del tumor y los diámetros mayores de la
base. Mediante esta técnica puede evaluarse también la presencia de un
desprendimiento de retina previo y la forma del tumor.
iii. Una resonancia magnética nuclear: Que posibilita el ajuste de los parámetros
geométricos del globo ocular a tratar y que, además, proporciona información sobre
una posible extensión extraescleral.
8.2. Dosimetría clínica
Para le evaluación de la dosis se emplea un sistema de planificación que está basado en el

protocolo TG-43 descrito anteriormente. Este sistema fue desarrollado para incluir
distribuciones de dosis basadas en simulaciones Monte Cario y a su vez tener en cuenta las
221
heterogeneidades de los materiales empleados •
Para la reconstrucción en 3 dimensiones del globo ocular y del tumor (dimensiones de la

base, altura y situación) y la evaluación de la dosis se emplea el sistema de planificador Plaque
Simulator (BEBIG GmbH, Berlín, Alemania) desarrollado principalmente por M. Astraham
220
y sus colaboradores de la Universidad de California • El sistema nos permite establecer si
106
estamos tratando con aplicadores con isótopos de vida larga como son (6°Co and Ru) o
192 103 125
bien con isótopos de vida más corta en forma de semillas ( Ir, Pd o I). Así mismo,
presenta librerías con los modelos de fuentes más comunes adaptados a las últimas revisiones
de los protocolos para el cálculo de la dosis en braquiterapia 220 • También permite adaptar el
cálculo a nuestras necesidades permitiendo crear más fuentes o nuevos modelos de aplicador
o incluso modificar los existentes.
Los valores de dosis que proporciona el software de planificación han sido comprobados de
222
forma independiente como establecen las medidas de seguridad para el cálculo de dosis •
8.3. Los aplicadores epiesclerales
8.3.1. Los aplicadores ROPES
La Radiation Oncology Pf?Jsics and Engineering S ervices (RO PES) creó unos modelos de aplicado res
con una montura de acero inoxidable y un cargador acrílico. En dicho cargador se insertan
las semillas del radioisótopo escogido para el tratamiento. Los centros de las semillas se sitúan
87
223
aproximadamente a 1,1 mm desde la superficie más interna • Existen aplicadores de
distintos tamaños, a saber: 11, 15 y 18 mm, para adaptarse a las diferentes dimensiones de
los tumores.
8.3.2. Los aplicadores COMS
Los aplicadores COMS empleados para tratar con semillas de isótopos radiactivos presentan
tamaños compatibles con la mayoría de los diámetros de los melanomas clasificados como
de tamaño mediano, a saber: 10, 12, 14, 16, 18, 20 y 22 mm. Algunos de estos aplicadores
presentan una escotadura con objeto de poder ajustarlo lo más posible al nervio óptico en el
caso de lesiones situadas en localizaciones muy posteriores. En cuanto a su forma exterior
poseen un borde colimador de forma cilíndrica. Su composición es de un 77% oro, un 14%
plata, un 8% cobre y un 1% paladio y en su interior presenta un alojamiento de silicona
125 137 103
denominado Si!astic donde van embebidas las semillas de 1, Cs o Pd. Los centros de
las semillas se sitúan aproximadamente a 1,4 mm desde la superficie más interna 172• El Si!astic,
fabricado por Dow Corning Medica! Grade es un elastómero con denominación MDX4-4210
formado por silicona en un 40% con un número atómico efectivo de 10.7 y una densidad de
1.12 g/ cm3 224• Por tanto, no puede ser considerado como equivalente de agua principalmente
debido a su interacción por efecto fotoeléctrico que dominan en los procesos de transmisión
de energía en fotones de baja energía y son altamente dependientes del número atómico.
8.3.3. Los aplicadores de BEBIG de rutenio
Los aplicadores de rutenio empleados son manufacturados por Eckert & Zieg!er BEBIG
GmbH (Berlín, Alemania) y existen de varios tipos. A saber: los CCA de 6.8 MBq y 9.2 MBq
de actividad; los CCB de 6.8 MBq y 16.7 MBq, los COB de 7.7 MBq y finalmente las CIA de
6.4 MBq. Los aplicadores CCA y CCB tienen diámetros circulares de 15.3 mm y 20.2 mm
respectivamente. El aplicador COB es de 19.8 mm y presenta una escisión para el tratamiento
de iris. Todos los aplicadores son de 1 mm de grosor y presentan un anillo inactivo en el
borde del aplicador de 0.75 mm en el caso de las CCA, CCB y CIA y de 1 mm en el caso de
COB. Todos ellos presentan dos ojales por donde pasan los hilos de sutura a la esclera 225 •
8.3.4. Otros aplicadores epiesclerales
Los aplicadores nombrados anteriormente no son los únicos presentes en el mercado.

Aunque no se ha trabajado en ningún momento con ellos conviene tenerlos presentes.
88
Metodología
Los aplicadores provenientes de la USC (University ofS outhern California) denominados

Eye Physics. Presentan, al igual que los del grupo COMS, alojamientos para semillas
radiactivas y cuya principal diferencia es que sus formas presumiblemente mejoran la
compatibilidad geométrica con la forma del globo ocular 75 .
En otra línea diferente, existen ciertas ocasiones en las que un aplicador circular no
es la mejor opción para tumores localizados cerca del nervio óptico, la córnea o para
tumores con formas alargadas y excéntricas. Para estas situaciones se pueden emplean
aplicadores fabricados a medida de formas ovaladas, de riñón o incluso con otras
formas y escotaduras varias, que permiten un tratamiento aún más personalizado a
las características morfológicas y topográficas del tumor 75 •187 .
8.4. Las fuentes de braquiterapia de baja tasa
125
8.4.1. El modelo de semilla 6711 de 1
El modelo 6711 Amersham® (fabricada por Oncura) se emplea desde 1983 y ha sido
históricamente el más usado para aplicadores epiesclerales. La fuente mide 4.5 mm de
longitud, tiene una cápsula de titanio y soldaduras en los extremos. Las paredes la cápsula
son de 0.05 mm de espesor y la longitud de la plata en la cual va embebido el isótopo es de
3.0 mm. Sus características dosimétricas de acuerdo al TG-43 están bien caracterizadas y
226
recogidas en sus oportunas tablas •
125
8.4.2. El modelo de 125.S16 por Bebig de 1
El modelo de fuente I25.S16 ®de Bebig es muy similar al6711. La longitud es de 4.5 mm y
el grosor de 0.8 mm lo que lo hace compatible con los aplicadores que admiten el modelo de
fuente anterior. La construcción también es muy similar pues el isótopo va embebido en una
aleación con plata y presenta una cápsula de titanio. A diferencia del anterior modelo presenta
en su interior un marcador de oro útil para su localización mediante pruebas de imagen. Sus
características dosimétricas está perfectamente caracterizadas de acuerdo a los protocolos
183 227 228
vinculados al TG-43 ' ' •
8.4.3. El rutenio
El isótopo radiactivo se deposita mediante electrolisis y se activa posteriormente en un

acelerador de partículas. Se encuentra distribuido uniformemente en todo el alojamiento
89
interior del aplicador embebido entre en dos láminas de plata. Su grosor es aproximadamente
de un milímetro 229 •
8.5. Verificación de las fuentes
Una vez que se recibe un lote de fuentes nuevas es necesano realizar un proceso de
verificación de las mismas para comprobar que la actividad proporcionada por el fabricante
230
y la real es la misma dentro de los márgenes permitidos .
Para el aseguramiento de la calidad se ha empleado un conjunto con la cámara de pozo HDR

1000 Plus con el inserto correspondiente y el electrómetro Max 4000, ambos de Standard
230
Imaging. El conjunto cámara electrómetro ha sido convenientemente calibrado •
El proceso es similar en todos los casos, en él se siguen las recomendaciones del grupo de
trabajo dedicado a las calibraciones de fuentes de baja tasa de dosis de la AAPM: Se reciben
las fuentes, se comprueban los certificados y se miden una por una todas y cada una de las
24 semillas que típicamente se adquieren, en un lote conjunto, cada 3 meses. Se comprueba
que en promedio las estimaciones obtenidas coinciden con los valores proporcionados por
el fabricante y, finalmente, se introducen en la base de datos del sistema planificador 231 •
8.6. Optimización de la dosimetría
La posible incidencia de complicaciones por las dosis recibidas en los tratamientos hace
220
necesario que, en ciertas ocasiones, se realice una optimización en la dosimetría cuya
finalidad es la de reducir los efectos secundarios sin pérdida del control tumoral.
Hay cuatro factores a considerar cuando planificamos la dosimetría con un aplicador de

125
semillas de !, estos son: la distancia a los órganos de riesgo, la intensidad de la fuente, la
232
anisotropía de las fuentes y la geometría del aplicador • A continuación, se describe
detalladamente la forma de actuación en cada uno de los supuestos anteriores.
La distancia del aplicador al órgano de riesgo es quizá el factor más importante puesto que
la dosis presenta un decaimiento proporcional al inverso del cuadrado de la distancia. De esta
manera distancias adecuadas sin sacrificar los márgenes del tumor protegerán, en la medida
de lo posible, los órganos de riesgo. Entre las distintas soluciones para optimizar la dosis
también se emplea habitualmente la mezcla de fuentes de distintas actividades que puede
optimizar la distribución de isodosis y salvaguardar ciertos órganos sin sacrificar el
tratamiento de los márgenes del tumor. En cuanto a la anisotropía, las fuentes se pueden
90
Metodología
orientar de forma que sus extremos apunten los órganos de riesgo ya que en estos puntos la
autoabsorción de la fuente es importante y la caída de la dosis puede ser considerable. Por
último, el aplicador donde se inserta el alojamiento que alberga las semillas radiactivas ejerce
de blindaje ante las radiaciones y con la debida orientación puede proteger algunas regiones
donde interese y así disminuir la dosis en los órganos de riesgo. La disponibilidad de otros
125
radioisótopos y su posible utilización conjunta en el caso de los aplicadores de 1 permite
un paso más en las estrategias de optimización 169•208•233 •
106
La planificación con aplicadores de Ru es mucho más restrictiva al tratarse de una placa
precargada de isótopo, simétrica y no modificable. Al ser un emisor beta el alcance efectivo
de la radiación es menor que en el yodo por lo que, de forma general, los órganos de riesgo
reciben menor dosis, salvo, por supuesto, que estén muy cerca del tumor.
8. 7. Consideraciones para la realización de la dosimetría
Para cada dosimetría se debe determinar los siguientes ítems:
El isótopo de tratamiento, el tamaño de la placa y la distribución de las semillas si se

125
tratara de una placa de 1.
El tiempo de permanencia del implante en el paciente para suministrar la dosis

prescrita al ápex del tumor.
Las dosis recibidas en la esclera, cristalino, nervio óptico y mácula.
8.8. Definición de los puntos de cálculo de interés
La dosis evaluada por el sistema de planificación en los distintos órganos de riesgo es

calculada en un punto con las siguientes consideraciones para cada una de las estructuras.
Nervio óptico: Calculado en su punto central.
Cristalino: Calculado en el centro del mismo.
Mácula: Calculada en su punto central es decir en la fóvea.
Centro del ojo: Calculada en el centro geométrico del globo ocular.
Esclera: Calculada en el punto del eje central de la placa, a 1 mm desde la superficie

de la misma.
Las ubicaciones físicas para cada una de las estructuras se pueden encontrar en la Tabla 5.
91
Tabla 5: Puntos de evaluación de dosis por el sistema planificador en braquiterapía epiescleral.
1. Ápex
2. NO
*
3. Cristalino
4. Mácula
S. co
6. Es elera
9. Inserción y desinserción del aplicador
La inserción del aplicador se realiza en un quirófano convenientemente dispuesto y los pasos

esquematizados son los siguientes:
Se prepara el campo para la intervención.
Se visualiza el tumor con transilurrúnación.
Se comprueban las dimensiones y se verifican que son las planificadas.
Se coloca una placa simulada y se sutura a la esclera según el esquema planificado.

Una vez fijada el aplicador simulado se comprueba su situación mediante
transilurrúnación y se corrige si es necesario.
Se retira el aplicador simulado y se procede a la fijación del definitivo por los puntos
de sutura previamente realizados.
Se ocluye la zona con un vendaje fuerte.
Se rrúde la tasa de dosis en contacto alrededor de la cabeza del paciente y en 4 puntos

establecidos a la altura del ojo afecto que son el lateral derecho, el lateral izquierdo,
la proyección craneal y la proyección anterior del paciente.
Se emplea como blindaje unas gafas plomadas que se mantendrán hasta la retirada
del implante para evitar irradiaciones innecesarias tanto del personal expuesto como
92
Metodología
de los familiares del paciente. En el Anexo 3 se recogen las recomendaciones a

adoptar de cara a la protección radiológica.
Una vez cumplido el tiempo de prescripción se procede a la retirada del aplicador. Para ello
se realiza una segunda intervención quirúrgica. El proceso suele ser bastante más rápido y
consta de los siguientes pasos:
Se retira el aplicador y se deposita en un contenedor plomado para evitar irradiaciones

. .
mnecesar1as.
Se monitoriza al paciente realizando medidas cercanas a la colocación del aplicador

para corroborar que ninguna fuente radiactiva haya quedado en el interior del
paciente.
Se procede al transporte del contenedor. Se desmonta y limpia el aplicador y se

esterilizan todos los elementos del mismo para ser empleados con un nuevo paciente.
93
10.Aseguramiento de la calidad del procedimiento
10.1.Diagrama de flujo del proceso de la braquiterapia epiescleral
El proceso de radioterapia tiene el siguiente diagrama de flujo:
Ilustración 8: Flujo de trabajo en la UTI
94
Metodología
10.2. Vía clínica
El anterior diagrama de flujo da lugar a la siguiente vía clínica
Tabla 6: Vía clínica para el tratamiento mediante braquiterapia del melanoma de úvea posterior.
Cronología Estado Procedimiento Especialista
Diagnóstico Oftalmólogo
1 Indicación del tratamiento Evaluación clínica Oncólogo Radíoterapeuta
Indicación del tratamiento Oncólogo Radioterapeuta
Radiólogo
Adquisición de imágenes
Oftalmólogo
2 Dosimetria Definición de órganos de

Oncólogo Radioterapeuta
riesgo
Dosimetría clínica Radíofisico
Montaje de aplicador y TERT

fuentes Radíofisico
Oftalmólogo
Implantación
Anestesista
3 Tratamiento
Seguimiento del paciente Oftalmólogo
Radio físico
Desinserción del Oftalmólogo

implante Anestesista
Oftalmólogo
Seguimiento del paciente
4 Seguimiento Oftalmólogo
Estudios prospectivos y Oncólogo Radíoterápico
estadística Radiólogo
Radiofisico
95
11. Tratamiento de los datos y análisis estadístico.
11.1. Variables
Las variables de nuestro estudio se dividirán en principales y secundarias. Estas últimas, se

han sub clasificado en cuantitativas (expresadas mediante una forma numérica y ordenada) y
cualitativas (cuyo valor no es necesariamente ordenado y en general no están expresadas
mediante un número). A continuación, las detallamos.
11.1.1. Variables principales.
Las variables principales a estudiar en el presente trabajo son:
1. Dosis biológica y física en el punto de prescripción y los órganos de riesgo (Ápex,

nervio óptico, esclera, fóvea y cristalino) en Gy.
11. Control local de la enfermedad.
m. Conservación del globo ocular.
1v. Evolución de la función visual.
v. Control sistémico de la enfermedad/Supervivencia global/Supervivencia

específica.
vi. Aparición de cualquier efecto secundario (retinopatía, cataratas, desprendimiento

de retina, neuropatía óptica, hemorragia vítrea, glaucoma neovascular, dolor,
diplopía, ptosis, necrosis escleral y membrana epirretiliana macular).
Una aclaración respecto a la evolución de la función visual como variable: El ortotipo de

Snellen es un estándar en los estudios oftalmológicoyero tiene el inconveniente de que la
aguza visual se presenta en escala logarítmica. Con el fin de realizar un correcto análisis
estadístico se debe de linealizar dicha escala 23 ~. Los datos del ortotipo de Snellen se pueden
convertir a la escala lineal de agudezas visuales, denominada en términos ingleses Visual
Acui!J S con: (VAS), mediante la ley de Weber-Fechner. Dicha ley establece que los aumentos
de estímulo proporcionales conducen a incrementos lineales en la percepción 235 •
La conversión de los valores de la agudeza visual en la escala del ortotipo de Snellen (V) a
235
VAS se realiza mediante la siguiente expresión :
VAS= 100 + SOlogV

96
Metodología
Para cada seguimiento se calculó su valor y se comparó con la agudeza visual antes de la
braquiterapia.
Para la evaluación de la pérdida (o mejora en determinados casos) en porcentaje de la agudeza

visual de agudeza visual se hará de acuerdo a la siguiente expresión
VAS· ·-VAS )
Ll(%) = 100 ( 1 - mt rev
VASini
Donde V ASini la agudeza visual inicial y V ASrev es la agudeza visual en la revisión.
La expresión anterior nos proporciona la diferencia en tanto por ciento de la agudeza visual
en el momento de la revisión comparada con la medida en la exploración inicial antes del
tratamiento con braquiterapia epiescleral.
11.1.2. Variables secundarias.
A continuación, pasaremos a describir las variables secundarias de nuestro estudio las cuales
se han mantenido como continuas o discretas respetando la naturaleza original de las mismas.
Únicamente en el caso del tamaño de la placa al estar lo suficientemente estratificada se ha
optado por mantenerla como continua.
Variables cuantitativas
Las variables cualitativas y su correspondiente unidad de medida se describen a continuación
Edad En años
Diámetro máximo de la base En mm
Altura del tumor En mm
Actividad del implante EnmCi
Número de fuentes empleadas Número de 1 a 24
Duración del tratamiento En horas
Tamaño de placa En mm
Variables cualitativas
Las variables cualitativas y sus correspondientes valores posibles son:
Sexo Mujer u Hombre

Lateralidad Izquierdo o derecho
97
Color del iris Verde-avellana, azul, XX

Longitud Nasal o temporal
Latitud Anterior o posterior
Afectación yuxtapapilar Si o no
Localización del borde anterior CA, CC, ecuad-ora o post-ecuatorial
Localización del borde posterior >1mm del NO, <1mm de NO, CC, ecuad-ora, CC
Forma del tumor Nodular, difuso o de champiñón
Tamaño según clasificación COMS pequeño, mediano o grande
Tamaño según clasificación TNM 1, 2, 3 o 4
Tipo de aplicador ROPES, BEBIG o Rutenio
Forma del aplicador Escotado o no escotado
11.2.Análisis descriptivo de la muestra
Como primer punto se realizó un análisis exploratorio de los datos donde se prestó especial
atención en la comprobación, verificación y corrección de los valores extremos presentes en
alguna de las variables cuantitativas motivo de estudio.
Posteriormente se realizó un análisis descriptivo de las variables mediante estadística

descriptiva tanto cuantitativas como cualitativas siguiendo las siguientes premisas:
Las variables cuantitativas se presentan en forma de tabla con su distribución de frecuencias,

así como un resumen de los datos estadísticos usuales como la media, la desviación típica, la
media, la mediana, -el rango, los valores de corte del primer y tercer cuartil y finalmente el
resultado de la prueba de normalidad de Kolmogorov-Smirnov.
Para las variables cualitativas se realizó una estadística descriptiva que comprendió el análisis
de frecuencias absolutas y relativas.
Se completa el estudio estadístico mediante estadística inferencia! donde se realizan distintas

comparaciones entre las variables para comprobar la significación estadística y sus posibles
relaciones.
11.3.Descripción de los eventos a estudiar en el análisis estadístico
Control local: Se ha definido el evento de control local como detención del crecimiento
tumoral o la involución del mismo 236 • De esta manera se definió la supervivencia del control
98
Metodología
local de la enfermedad como la ausencia de recidiva clínicamente demostrada en cada uno

de los distintos seguimientos.
Conservación del órgano: Se establece que existe conservación del órgano cuando no se
ha procedido a la enucleación del paciente q~ente es debida bien a los efectos
secundarios o bien a la recidiva local del tumor. Se ha analizado conjuntamente este evento
sin distinguir entre las causas de enucleación.
Conservación de la agudeza visual: Se definió que el paciente preservaba la función visual

si presentaba unos niveles de AV>0.1 o en escala lineal de VAS >50. Por tanto, el evento de
ceguera en el ojo afecto será afirmativo cuando la agudeza visual del mismo sea AV:S0,1 ó
VAS :SSO.
Control sistémico: Se establece que existe control sistémico de la enfermedad cuando existe
ausencia de recidiva (metástasis) en cualquier localización y así se confirma en los distintos
seguimientos del paciente.
Supervivencia: Se examinarán dos tipos de supervivencia. La global estudia el porcentaje de

pacientes vivos independientemente de la causa de muerte. La específica, donde se excluyen
aquellos pacientes que han fallecido por otras enfermedades distintas a la estudiada.
Retinopatía por radiación: La retinopatía por radiación cursa múltiples alteraciones:

telangiectasia, oclusión capilar, microaneurisma, neovascularización, cambios del
epitelio pigmentario, interrupción de la circulación coroidea y puede cursar o no acompañada
de hemorragias retinianas. Se establece el evento como la aparición de retinopatía por
radiación posterior al tratamiento con braquiterapia epiescleral.
Cataratas: Se define catarata radioinducida como toda opacidad subcapsular o sectorial del
cristalino y la progresión de la facoesclerosis basal en el paciente. Se establece el evento como
la aparición de una opacidad del cristalino no presente antes del tratamiento con radiaciones
ionizan tes.
Desprendimiento de retina: El desprendimiento de retina consiste en la separación física

entre la retina neurosensorial y el epitelio pigmentario. Se establece el evento como la
aparición de un este proceso posterior al tratamiento con braquiterapia epiescleral.
Neuropatía óptica: La neuropatía óptica tiene un origen isquémico. En la exploración el

disco óptico parece palidecido y en algunas ocasiones de observa edema papilar. Se establece
99
Metodología
proporcionales es un procedimiento no paramétrico que no requiere que la variable tiempo

cumpla requisitos previos (como la normalidad) y realiza estimaciones por el método de
máxima verosimilitud. Puesto que los estimadores son asintóticamente normales, en
muestras grandes se pueden aplicar las propiedades de la ley normal para el cálculo de los
238
errores estándar (SE) e intervalos de confianza (IC) .
Los modelos básicos que se emplean en este trabajo consideran un solo estado terminal, que
se presenta una sola vez y con tiempos censurados por la derecha.
La prueba Log-Rank se utiliza para probar la hipótesis nula que establece que no hay
diferencia entre las poblaciones para la probabilidad de un evento en cualquier en cualquier
punto de tiempo. Para cada momento se calcula el número observado de eventos en cada
grupo y el esperado si no hubiera ninguna diferencia entre los grupos y se estima el
239
correspondiente estadístico •
El impacto de la edad se estableció mediante un modelo multivariante independiente para

todos los ítems analizados como suele hacerse en este tipo de análisis.
11.5.Estudio estadístico general y presentación de resultados
Para los eventos: falta de control local, pérdida del globo ocular, agudeza visual por debajo
de 50 en escala decimal, fallo en el control sistémico/ defunción y aparición de un
determinado efecto secundario, el tratamiento estadístico de los datos será el siguiente:
1. Valoración de los tiempos de aparición del evento en caso de que se produzcan y de

censura cuando no se produzca. Estudio mediante el método de Kaplan-Meier de la
curva de supervivencia y cálculo de los intervalos correspondientes a un nivel de
confianza del 95%. También se evaluará el tiempo medio y/o mediano de
supervivencia libre con sus correspondientes intervalos de error.
u. Regresión univariante de riesgos proporcionales con todas las variables principales y

secundarias. Se visualizarán solamente los valores con p<0.1 y se presentarán con su
correspondiente HR con sus límites de incertidumbre superiores e inferiores
estimados con un intervalo de confianza del95%.
111. Estudio multivariante de riesgos proporcionales de aquellas variables con

significación estadística p<0.1 en el estudio univariado incluyendo la edad. Al igual
que antes sólo se visualizarán las variables con p<0.1, se presentarán los resultados
101
el evento como la aparición de una neuropatía óptica posterior al tratamiento con

braquiterapia epiescleral
Hemorragia vítrea: La hemorragia vítrea es la presencia de sangre dentro de una cavidad

del ojo que está llena del humor vítreo. Se establece el evento como la aparición de una
hemorragia vítrea posterior al tratamiento con braquiterapia epiescleral.
Dolor: Es la percepción sensorial localizada y subjetiva en el globo ocular resultado de una

excitación o estimulación de terminaciones nerviosas sensitivas. Se establece que hay dolor
cuando el paciente así lo reporta en las sucesivas revisiones.
Diplopía: Percepción por parte del paciente de dos imágenes de un 1n1smo objeto
generalmente causada por queratinización del epitelio. Se establece que existe diplopía
cuando el paciente así lo reporta en las distintas revisiones.
Ptosis: Hace referencia al párpado caído como consecuencia de una atrofia del músculo
elevador del párpado superior. Se establece que hay ptosis cuando el facultativo así lo observa
en alguna de las distintas revisiones.
Necrosis escleral: hace referencia a la muerte de los tejidos de la esclera. Se establece que
hay necrosis escleral cuando así se observa por parte del facultativo en la exploración durante
las distintas revisiones.
Membrana Epirretiliana macular: consiste en el crecimiento de un tejido en la superficie

de la retina en el área macular. Este tejido se puede contraer lo que conlleva a una
disminución de visión y/ o la deformación de las imágenes. Se establece que existe cuando el
facultativo así lo observa en la exploración correspondiente a alguna de las revisiones.
11.4.El método de Kaplan-Meier y los modelos de riesgos proporcionales
El método de Kaplan-Meier para análisis de superv1venc1a permite describir las

probabilidades de ocurrencia y la evolución de la tasa de incidencia del evento a lo largo del
seguimiento. Este método es de gran utilidad en los estudios históricos pues estima las
237
funciones de supervivencia y de riesgo •
El modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox es una técnica de análisis

multivariante que permite analizar el efecto, sobre la tasa de incidencia de un evento, de un
conjunto de factores predictivos cuantitativos o cualitativos que pueden ser fijos o
dependientes del tiempo por cambiar a lo largo del seguimiento. El modelo de riesgos
100
Metodología
Los datos serán analizados con el programa estadístico IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM Corp,
Armonk, NY, USA), Sigmaplot 13, Startgraphics XVII, Excel y Access 2016 para Windows.
Aquellos valores de p<O,OS serán considerados estadísticamente significativos. Los valores
de p<0.1 serán considerados probablemente significativos a efectos de estudio. Finalmente,
consideraremos p < 0,01 como valores altamente significativos.
103
del HR y sus límites de incertidumbre superiores e inferiores con un intervalo de

confianza del 95%.
1v. Análisis de Kaplan-Meier de las curvas de supervivencia y estimación de las

diferencias mediante el método de Log-Rank para aquellas variables cuantitativas y
cualitativas cuyo estudio multivariante de riesgos proporcionales haya presentado
significación estadística. Para las variables cualitativas se realizará dividiendo la
muestra en su mediana con el fin de asegurarnos el mismo número de datos en ambas
ramas. Para las variables cuantitativas la división ya está previamente hecha y
efectuaremos el análisis por cada una de las categorías de las mismas.
Existen tres consideraciones a este estudio genérico descrito anteriormente: la agudeza visual,
la supervivencia y los efectos secundarios poco frecuentes que serán tratada de forma
ligeramente distinta al del resto de los eventos:
Para la agudeza visual estudiaremos, aparte del correspondiente tratamiento

estadístico anteriormente descrito, la evolución de la misma en el tiempo. Para ellos
emplearemos el método de las medias móviles con objeto de disminuir las
fluctuaciones aleatorias e intentaremos ajustarlas a una función dependiente del
tiempo. Las funciones que testearemos en el ajuste serán de tipo polinómico,
hiperbólico, exponencial y combinación de todas las anteriores.
En el caso de la supervivencia estudiaremos la supervivencia global y posteriormente

la específica. Para la supervivencia global, como es habitual en este tipo de estudios,
no realizaremos análisis de Cox y únicamente nos centraremos en el estudio mediante
las curvas de Kaplan-Meier.
Con el propósito de resultar más aclarativos en cuanto a los efectos secundarios, estos
se dividirán dos categorías. En función de si al finalizar el estudio afectan a más o
menos de un 10% de los pacientes los consideraremos como frecuentes y poco
frecuentes. El análisis de los frecuentes se realizará siguiendo los pasos i, ü, ili y iv.
Cuando analicemos los efectos secundarios poco frecuentes realizaremos los pasos i,
ü y ili de la descripción anterior y omitiéremos el paso iv. Las curvas de Kaplan-Meier
cuando existen muy pocos eventos afirmativos no permite un análisis riguroso
mediante los estimadores de Log-Rank por lo que se ha optado por no realizarlo.
11.6. Programas para el estudio estadístico
102
Resultados
Resultados
1. Descripción estadística de la cohorte de pacientes
1.1. Características generales de la muestra
1.1.1. Pacientes
Desde septiembre de 1997 hasta agosto de 2016 la Unidad de Tumores Intraoculares del
Adulto del Servicio de Oftalmología del Hospital Clínico Universitario de Valladolid ha
tratado a 714 pacientes de melanoma de úvea. De todos ellos, aquellos que se sometieron a
braquiterapia epiescleral como primera opción terapéutica fueron 303.
1.1.2.Pacientes excluidos
De estos 303 pacientes se han descartado:
1. 16 pacientes por haberse sometido a terapia transpupilar:
11. 14 pacientes por falta de seguimiento o seguimientos menores a 3 meses.
111. 3 pacientes por carecer de datos dosimétricos o pertenecer a otras áreas de salud.
Los pacientes que cumplen los criterios de inclusión y por tanto forman la cohorte del trabajo
son 267 pacientes.
En la Ilustración 9 se detalla sólo el número de casos por año que se han formado parte de
nuestro estudio.
125
Ilustración 9: Resumen de los tratamientos con braquiterapia epiescleral por años.
Distribución de los tratamientos

Vl
so 25
o
t;25 21 20 21
<ll
19 19 19
.E 20
ro
~15
1 11L
.....
~ 10
~ 5
E
':::l
z
o
Año
El bajo valor de 2016 se debe a que muchos pacientes han sido excluidos este año al no
cumplir el criterio de seguimiento de al menos 3 meses que es el mínimo necesario para ser
incluido en el estudio.
1.1.3. Seguimiento
De los 267 pacientes que forman parte de la cohorte se han realizado un total de 1775
exploraciones con un mínimo de seguimiento de 3 y un máximo de 221 meses. La media de
meses de exploración es de 74,52 meses (DS 51,58) con pérdida de seguimiento menores al
1%
En cuanto a la distribución de las observaciones, existe un mayor número de ellas durante

los meses inmediatamente posteriores al tratamiento. A medida que trascurre el tiempo la
acumulación de datos resulta menos numerosa.
Ilustración 10: Número de exploraciones en función de los meses de seguimiento.
Histograma (MESES de exploración)

600
500
400
'"e
'ü
~ 300
"
~
u.
200
100
o
o 50 100 150 200
MESES
126
Resultados
1.2. Características demográficas de la muestra
A continuación, se detalla la cantidad de pacientes provenientes de toda la geografía española

que han sido derivados a la Unidad e Tumores Intraoculares del Adulto y se han tratado con
braquiterapia epiescleral hasta julio de 2016. Ver Ilustración 11
Ilustración 11: Mapa de España con la distribución de pacientes sometidos a braquiterapia epicscleral en nuestro hospital.
Entre las características específicas que no se recogen en la base de datos y que es interesante
mencionar son las características raciales de la muestra. Atendiendo a este aspecto, podemos
afirmar que resultan muy homogéneas siendo todos los pacientes de raza caucásica con la
tipología del sur de Europa.
1.3. Características clínicas de la base de pacientes
1.3.1.Análisis de las variables cuantitativas
Para las variables cuantitativas se han determinado la media, la mediana, la desviación

estándar y el rango. En el caso de las variables que representan las dosis, al presentar gran
variabilidad se han aportado también información correspondiente a la mediana y al rango
del primer y tercer cuartil.
Con el propósito de estudiar la normalidad de las distribuciones aplicamos la prueba de

Kolmogorov-Smirnov con un nivel de significación de 95%. Se ha calculado el estadístico
127
asociado (p-NORM) para comprobar su significación. Un valor p-NORM>0.05 significa

que las distribuciones presentan un espectro característico de una distribución normal.
Para las variables cualitativas que no involucran a la dosis recogemos en la Tabla 7.
Tabla 7: Análisis estadístico de las variables cualitativas relacionadas con el paciente, las características del tumor y las
características del tratamiento de braquiterapia.
12,11 5,51 2,47 5,05 3,50 7,40 <0.05
o 4,50 20,47 11;37 2,74 J1;12 9,07 13,50 0,29
o 4,77 107,50 44,39 20,54 42,61 29,72 58,26 0.52
o 14,00 283,00 123,72 47,33 100,00 94,00 167,00 <0.05
39 4 24 13,66 4,56 13,00 10,00 15,00 0,002
La edad media de los pacientes en el momento de diagnóstico es 60.1 (Rango 16-91 DS

13.45). En cuanto a la edad en función del sexo la edad media de diagnóstico fue de 60.6
años para los hombres y de 59.5 años en las mujeres con unas desviaciones estándar de 13.3
y 13.7 respectivamente. Las dimensiones de la altura tumoral tienen una mediana de 5.5 mm
(Rango 1-12.1 mm DS 2.47) y la base 11.4 mm (Rango 4.5-20.5 mm DS 2.7). Con respecto
a las características dosimétricas encontramos que la actividad media de las semillas fue 44.4
mCi (Rango 4,8-107,50 mCi DS 50.5), la duración del implante mediana fue de 100 h (Rango
14-283 h DS 47.33) y el número de fuentes empleadas tiene una mediana de 13 (Rango 4-24
DS 4.6). La Tabla 8 muestra los histogramas de las variables anteriores. Únicamente la edad,
el tamaño de la base y la actividad de las semillas presentan un espectro característico de una
distribución normal.
128
Resultados
Tabla 8: Histograma de las variables cualitativas no relacionadas con la dosis en los órganos de riesgo. En aquellas
variables que han resultado normales se incluye la curva de normalidad en rojo y se acompaña con la media y la desviación
estándar en la leyenda.
Histogramas edad Histogramas Altura máx
0,035 0,18
0,16
0,03
0,14
0,025
"t:l
0,12
"t:l
"'
"t:l
·¡¡¡
0,02 "'
"t:l
·¡¡¡
0,1
e 0,015 e 0,08
0.1 0.1
Q Q
0,06
0,01
0,04
0,005 0,02
o o
o 20 40 60 80 100 o 10
edad (años) Altura máx (mm)
Histogramas Base máx Histogramas Actividad
0,16 0,025
0,14
0,02
0,12
"t:l 0,1 "t:l
0,015
"'
"t:l
·¡¡¡ 0,08 "'
:E
e
0.1
"'e
0.1 0,01
Q 0,06 Q
0,04 0,005
0,02
o o
o 10 15 20 25 o 50 100
Base máx. (mm) Actividad (mCi)
Histogramas Duración Implante Histogramas Número de Fuentes
0,2
-g
"t:l
0,15
·¡¡¡
e
~ 0,1
0,05
o 50 100 150 200 250 300 o 10 15 20 25 30

Duración Implante (horas) Número de Fuentes
129
Histogramas Tamaño placa
0,6
0,5
.
't:l
't:l
·~
0,4
0,3
Cll
0
0,2
0,1
o
10 15 20
Tamaño placa (mm)
La Tabla 9 recoge los resultados del análisis estadístico que involucran la dosis en el tumor
en cualquiera de las modalidades descritas. La dosis de prescripción al ápex, la biológica
también en el ápex, la dosis COMS que se estima a la mitad de altura del tumor, en su punto
medio y la dosis ICRU estimada a 5 mm de altura independientemente de la altura del tumor.
Esta última se empezó a registrar más tarde por lo que presenta una gran cantidad de valores
perdidos.
Tabla 9:Análisis estadístico de las variables cualitativas relacionadas con la dosis de prescripción fisicas, biológicas y las
dosis normalizadas tanto COMS como ICRU.
o 66,74 250,16 111,91 17,44 110,70 100,77 117,98 <0.05
2 1,09 217,50 87,09 44,05 78,51 53,55 113,90 <o.o5

135 30,27 238,30 162,73 32,546 158,65 143,30 181,00 0,59
La dosis en el ápex presenta una mediana de 85.1 Gy (Rango 48.4-127 Gy DS 5.4). La

mediana de la dosis biológica en el ápex es de 110.7 (Rango 66,7-250,2 Gy DS 17.4). La dosis
COMS en el tumor tiene una mediana de 78.5 Gy (Rango 1,1-217,5 Gy DS 44.1) y finalmente
la dosis ICRU de la cual hay destacar que se empezó a registrar más tarde en el estudio por
lo que hay 135 valores perdidos tiene una media 158.7 Gy (Rango 30.3-238.5 Gy DS 35.5).
Sólo esta última ha resultado tener una distribución normal según la prueba de Kolmogorov-
Smirnov. La Tabla 10 muestra los histogramas correspondientes a estas variables.
130
Resultados
Tabla 10: Histograma de las variables cualitativas relacionadas con la dosis de prescripción, la biológica y la estandarizada.
En aquellas variables que han resultado normales se incluye la curva de normalidad en rojo y se acompaña con la media y
la desviación estándar en la leyenda
Histogramas Dosis apex Histogramas BED apex
0,18 0,04
0,16 0,035
0,14 0,03
"'~. "'.
0,12
0,025
0,1
e 0,08
QJ
"'·¡¡¡e
QJ
0,02
Q Q 0,015
0,06
0,04 0,01
0,02 0,005
o o
40 60 80 100 120 o 50 100 150 200 250 300
Dosis apex (Gy) BED apex (Gy)
Histogramas Dosis COMS Histogramas Dosis ICRU
0,018 ..---1""=========!1---~
0,016
0,01
0,014
..
"' 0,008
~e 0,006
"' 0,012
~ 0,01
·¡¡¡
QJ
5i 0,008
Q 0,004 Q 0,006
0,004
0,002
0,002
o o .1-...lll.....¡...-::::::..ljllilli
o 50 100 150 200 250 o so 100 150 200 250
Dosis COMS (Gy) Dosis ICRU (Gy)
La Tabla 11 recoge los resultados del análisis estadístico para las variables cualitativas que
involucran las dosis físicas en los órganos de riesgo.
Tabla 11: Análisis estadístico de las variables cualitativas relacionadas con la dosis fisica a los órganos de riesgo y en el
centro del ojo.
7 0,00 203,60 19,16 18,13 14,97 25,32 25,32 <0.05
o 0,00 418,20 51,60 53,29 34,92 18,68 63,39 <0.05
2 3.26 722.00 287.5 128.75 257.3 199.24 352.10 <0.05
7 0,64 85,62 29,38 16,95 26,08 16,62 40,30 <0.05
La dosis en el nervio óptico presenta una mediana de 28.8 Gy (Rango 0-228,7 Gy DS 29,4).
La dosis mediana en el cristalino es de 15 Gy (Rango 0-203,6 Gy DS 18,13). La dosis mediana
131
en la fóvea es de 34.9 (Rango 0-418.2 DS 53.3). La dosis mediana en la esclera es de 199.2

Gy (Rango 3.2-722 DS 128.8) y finalmente la dosis en el centro del ojo, aunque no es un
órgano de riesgo propiamente también queda registrada. La mediana de dosis para este punto
geométrico es de 26.1 Gy (Rango 0.6-85.6 Gy DS 17.0). Ninguno de los estadísticos p-
NORM ha sido significativo por lo que las distribuciones de las dosis no siguen los
parámetros de una distribución normal. Los histogramas relativos a estas variables esos
encuentran en la Tabla 12.
Tabla 12: Histogramas relativos a las variables que involucran dosis físicas.
Histogramas Dosis NO Histogramas Dosis cristalino
0,04S - . - - - - - - - - - - - - - . . ,
0,04
0,02 0,03S
"C 0,03
-:¡¡ 0,01S
"C ~ 0,025
·¡¡; ·¡¡;
e &¡ 0,02
~ 0,01
e 0,015
o,oos 0,01
0,005
o o
o so 100 1SO 200 2SO o so 100 150 200 2SO
Dosis NO (Gy) Dosis cristalino (Gy)
Histogramas Dosis Fóvea Histogramas Dosis esclera
0,018 . . , . - - - - - - - - - - - - - , 0,005
0,016 0,0045
0,014 0,004
0,0035
"C 0,012 "C
0,003
~ 0,01 "'
"C
·¡¡; ·~ 0,0025
&¡ 0,008 cu
e 0,002
Q 0,006
0,0015
0,004 0,001
0,002 0,0005
o o
o 100 200 300 400 soo o 200 400 600 800
Dosis Fóvea (Gy) Dosis esclera (Gy)
132
Resultados
Histogramas Dosis CO
0,04
0,035
0,03
-g 0,025
"C
·¡¡¡ 0,02
e
~ 0,015
0,01
0,005
o
o 20 40 60 80
Dosis CO (Gy)
Los resultados del análisis estadístico para las variables cualitativas que involucran las dosis
radiobiológicas en los órganos de riesgo se pueden consultar en la Tabla 13.
Tabla 13: Análisis estadístico de las variables cualitativas no relacionadas con la dosis radiobiológica
7 0,00 1118,71 35,97 74,74 21,69 10,36 40,98 <0.05
o 0,00 2171,31 131,38 234,94 50,37 24,18 126,60 <0.05

2 3,32 4575,32 1383,00 868,54 1146,82 777,92 1739,52 <0.05
La dosis biológica en el nervio óptico presenta una mediana de 48.9 Gy (Rango 0-1040,2 Gy
DS 108.3). La dosis en el cristalino tiene una mediana 10.3 Gy (Rango 0-1118,7 Gy DS 74,7).
La dosis en la fóvea tiene una mediana de 50.3 Gy (Rango 0-2171,3 Gy DS 234,9) y
finalmente, la dosis en la esclera tiene una mediana de 1146.8 Gy (Rango 3,3-4575,3 Gy DS
868,5). De nuevo al igual que con las dosis físicas ninguna de las distribuciones ha obtenido
un resultado afirmativo para la prueba de Kolmogorov-Smirnov por lo que sus distribuciones
no pueden considerarse normales. En la Tabla 14 se pueden consultar los histogramas
correspondientes a estas variables.
133
Tabla 14: Histograma de las variables cualitativas relacionadas con la dosis en los órganos de riesgo.
Histogramas BED NO Histogramas BED Cristalino
0,02
0,018
0,01
0,016
.., 0,008 0,014
~e 0,006
..,
~ 0,012
·¡¡¡ 0,01
e
~ 0,004 2l 0,008
0,006
0,002
o
o 200 400 600 800 1000 1200
0,004
0,002
o
o
l 500 1000
BED NO(Gy) BED Cristalino (Gy)
Histogramas BED Fóvea Histogramas BED esclera
0,009 0,0008
0,008 0,0007
0,007 0,0006
.., 0,006
:2 0,005 .., 0,0005
~
<11 ·~ 0,0004
~ 0,004
Q 0,003 ~ 0,0003
0,002 0,0002
0,001
o
o
L 500 1000 1500 2000 2500
0,0001
o
o 1000 2000 3000 4000 5000
BED Fóvea (Gy) BED esclera (Gy)
1.3.2. Análisis de las variables cuantitativas
Las variables cualitativas serán estudiadas por su distribución en frecuencias absolutas y

relativas como se argumentó en el capítulo anterior. La Tabla 15, Tabla 16 y Tabla 17 recogen
los resultados del estudio estadístico par las variables relacionadas con las características del
paciente, las características del tumor y el tratamiento, respectivamente.
134
Resultados
Tabla 15: Análisis de las variables cualitativas relacionadas con el paciente,
Varón 125 46,82
8 Azul-gris 49 18,92
Marrón 98 37,84
Verd-avell 112 43,24
Tabla 16: Análisis de las variables cualitativas relacionadas con las características del tumor
OI 132 49,44
Nasal 65 24,44
Temporal 201 75,56
Inferior 120 45,1!
Superior 146 54,89
o NO 229 85,77
SI 38 14,23
o CA 0,37
ce 23 8,61
Ecuad-ora 105 39,33
Post-ecua 138 51,69
o <1 mm NO 28 10.49
<1mmNO 229 85.77
ce 0.37
Ecuad-ora 9 3.37
o Champi. 60 22,47
Difuso 4 1,50
Nodular 203 76,03
o 68 25,47
2 122 45,69
3 74 27,72
4 3 1,12
o Grande 19 7,12
Mediano 246 92,13
Pequet1o 2 0,75
135
Tabla 17: Análisis de las variables cualitativas relacionadas con el tratamiento de braquiterapia
Yodo 248 92,88
o Escotada 36 13,48
No escotada 231 86,52
o COMS 185 69,29
RO PES 63 23,60
Rutenio 19 7,12
Entre la población estudiada aproximadamente el 53% fueron hombres y el47% mujeres.

El lado de presentación del tumor fue del 50, S % para el ojo derecho y del 49 ,S % para el
ojo izquierdo. El color predominante de presentación es el verde-avellana acumulando el
43% de los casos seguido del marrón y el azul-gris con un 38% y 19% respectivamente.
La localización temporal es la predominante frente a nasal con una proporción de un 75%

frente a un 25 % respectivamente. La latitud superior predomina con un 55% de los casos
frente a un 45% para la localización inferior.
El borde anterior entre el ecuador y la ora serrata y pos ecuatorial representan el grueso de
todos los casos siendo un acumulado de 52% y un 39%, respectivamente. Las otras dos
localizaciones Cuerpo ciliar y cámara anterior presentan unos porcentajes mucho más
reducidos, 8,6% y 0,4 %, respectivamente. La forma del tumor predominante es la nodular
seguido del difuso y finalmente el de forma de champiñón acumulando un 76%, 22% y un
2% de los casos. La localización no yuxtapapilar predomina frente a la que sí lo es. Un 86%
frente a un 24%.
En cuanto a los tratamientos realizados tenemos que el isotopo más empleado ha sido el
Yodo acumulando un 83% de los casos frente a un 17 % que ha sido por el rutenio. El
tamaño de la placa más empleado ha sido el de 18 mm seguido de 16 mm y de 14 mm. La
forma no escotada se da un 86% de los casos frente al14% de la escotada. El tipo de placa
más empleado ha sido la del COMS seguido del RO PES y finalmente las de Rutenio con un
69%, 24% y 7% respectivamente.
136
Resultados
2. Influencia de la dosis radiobiológica en el control local de la

enfermedad
De nuestra muestra de 267 pacientes el diagnóstico clínico de recidiva local se ha documentado en

14 ocasiones. Para la supervivencia libre del evento los resultados son que a los 3 años fue
de un 95% (IC 94%-99%), a los 5 años de un 94% (IC 91 %-97%), a los 10 años de un 93%
(IC 89%-97%) y finalmente a los 15 años de un 88% (IC 78%-98%). El tiempo medio de
supervivencia es de 205 meses y el mediano no se pudo estimar debido al escaso número de
eventos registrados. Los resultados del análisis Kaplan-Meier, las tablas de supervivencia y
los estimadores de tiempo se pueden consultar en la Tabla 18.
Tabla 18: Estudio de Kaplan-Meier para el evento de recidiva clínica.
Función de supervivencia acumulada
~·\-~~-------·
.....
-.\~ ____ ... ____________ _í--------------
0,95
"1 ·····~.----,__ __ _ _ _ ,
0,9
!..'-~--------· 1
~----------------~1------ 1
1
1
0,85 1
1
1
1
1
1
0,8 1
1
t____ .,. ________ _
0,75
0,7 +-----+-----+-----+----t------l
o 50 100 150 200 250
Meses recidiva
o 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 17 18
266 245 211 179 160 138 121 101 77 63 50 39 31 23 14 11 6 1
99 98 96 95 94 94 94 93 93 93 93 93 93 88 88 88 88 88 88
Procedemos a realizar el análisis de riesgo proporcionales univariante. La Tabla 19 recoge

aquellas variables que han presentado significación estadística con p mayor de 0,1.
137
Tabla 19: Regresión de Cox univariable para el evento de recidiva local
2,588 0,567 11,813

0,440 0,040 4,856
33,367 2,647 420,592
2,918 0,977 8,711
1,013 1,000 1,026
1,002 1,001 1,004
X X X X
La regresión de Cox multivariante para el evento de recidiva local con las variables anteriores
más la variable edad se puede consultar en la Tabla 20.
Tabla 20: Regresión de Cox multivariable para la recidiva local
El resultado del análisis para el control local muestra como único valor estadísticamente
significativo desfavorable la mayor medida de la base tumoral HR=1,267 (IC 1,015-1,581
p=0.036).
Cuando procedemos al análisis del control local mediante las curvas de supervivencia para la
única variable significativa del análisis anterior separadas por su valor mediano y estudiamos
su diferencia mediante el método de Log-Rank, tenemos como resultado que no existe
significación estadística entre las dos curvas. Los resultados se pueden consultar en la Tabla
21.
138
Resultados
Tabla 21: Resultados del análisis de Log-Rank de las gráficas separadas para la longitud de la base >11.4 mm y menor que
esta.
FSA tamaño base p=O.S2
0,8
0,6
0,4
0,2
o 50 100 150 200

MesesCL
--<=11,4 mm -->11,4 mm
139
3. Influencia de la dosis radiobiológica en la conservación del

globo ocular.
Los datos recogidos en cuanto enucleaciones realizadas a los pacientes tratados con
braquiterapia epiescleral distinguen si se ha producido por los efectos secundarios debidos al
tratamiento o por una recidiva local de la enfermedad. En total se han producido 31 eventos
repartidos de la siguiente manera: 17 para efectos secundarios y 14 eventos por recidiva local.
Cabe destacar que de los 17 casos enucleados por efectos secundarios 14 de ellos presentaban
retinopatía por radiación, 12 habían desarrollado glaucoma y 5 presentaban neuropatía por
radiación. De este modo se puede afirmar que más de un tercio de los pacientes que
desarrollaron glaucoma (cuyo número total fue de 30) han sido enucleados.
El estudio de la supervivencia de los enucleados por todas las causas muestra que la
conservación del globo ocular se consigue en un 91% (IC 87%-95%) a los 3 años, en un 87%
(IC 82%-92%) a los 5 años, en un 82% (IC 75%-89%) a los 10 años y en un 75% (IC 64%-
86%) a los 15 años. La representación de las curvas de Kaplan-Meier, de los resultados
estadísticos para el tiempo de supervivencia y las tablas de mortalidad se proporcionan en la
Tabla 22.
140
Resultados
Tabla 22: Análisis de Kaplan-Meier para el evento de enucleación por todas las causas
0,9 -~------------------- .... _______________ _

0,8 -------·---¡~,________
0,7 '-- .1
0,6 ~---------------
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
o
o 50 100 150 200 250
Meses
o 2 3 4 S 6 7 8 11 12 13 14 15 16 17 18
266 246 207 174 152 130 112 91 70 57 45 34 28 19 12 9 4 1 1
100 97 94 91 89 87 86 85 83 82 82 82 75 75 75 75 75 75 75
La regresión de riesgos proporcionales para el caso univariante concluye que son 14 variables
las que presentan un nivel estadístico significativo por debajo de 0,1 0fer Tabla 23).
Tabla 23: Regresión de Cox univariable para el evento de enucleación por todas las causas.
1,068 1,429
1,189 1,035 1,367
1,019 1,002 1,037
i,027 1,014 1,040
1,005 1,003 1,008
1,007 1,003 1,012
1,001 1,001 1,002
1,023 1,002 1,044
1,004 1,001 1,006
1,001 1,000 1,001
1,011 1,003 1,018
141
1ref 0,124
2 0,027 0,080 0,009 0,745
3 0,084 0,161 0,020 1,277
4 0,141 0,207 0,025 1,684
CA 0,252
ce 0,986 0,000 0,000 0,000
Ecuad-ora 0,043 2,902 1,032 8,155
Post-ecua 0,503 1,301 0,603 2,808
O= Champiñón (Ret) 0,006
1=Difuso 0,001 3,139 1,549 6,359
2=Nodulat 0,984 0,000 0,000
En el estudio de Cox multivariante para las variables anteriores al que también se ha incluido
la edad muestra que únicamente 3 variables presentan una significación estadística por debajo
de 0,1 (Ver Tabla 24).
Tabla 24: Regresión de Cox multivariable para el evento de enucleación
1,031 1,430
0,000 0,000 0,000

0,319 0,150 0,676
1,004 1,001 1,007
De este modo para el evento de enucleación se ha encontrado que como variables de peor
pronóstico el mayor tamaño de la base HR= 1,214 (IC 1,031-1,430 p=0,020) y la mayor
dosis biológica en el cristalino HR=1,004 (IC 1,001-1,007 p=0,003). La forma el tumor
nodular actúa como factor protector con respecto a la de champiñón HR=0,319 (IC 0,150-
0,676 p=0,020). Para los tumores con forma difusa la regresión no aporta un valor
estadístico significativo que nos permita afirmar nada.
La separación por medianas de las variables anteriores en el caso de las variables cualitativas
y por categorías en la cuantitativas y su estudio mediante la prueba de Log-Rank nos muestra
que la diferencia de las curvas de supervivencia sólo es estadísticamente significativa para el
tamaño de la base y la forma del tumor. La dosis en el cristalino no presenta diferencias
estadísticamente significativas.
142
Resultados
Tabla 25: Estudio Log-Rank de las variables que han resultado significativas en el estudio multivariable de Cox para el
evento de enucleación.
FAS Base p=0.052 FSA Forma del tumor p=0.003
1 1
0,8 ~
~ 0,8
~
.,
0,6 0,6
0,4 0,4
0,2 0,2
o o
o 50 100 150 200 250 o 50 100 150 200 250
Meses Meses
--<ll,Smm -->=ll,Smm --Champi. --Difuso --Nodular
FAS Dosis cristalino p=0.37
0,8 ~ .........
0,6
0,4
0,2
o
o so 100 150 200 250
Meses
--<21,69Gy - - >=21,69 Gy
143
4. Influencia de la dosis radiobiológica en la preservación de

la función visual en el ojo afecto
4.1. Consideraciones iniciales
Para el análisis de la pérdida relativa de aguza visual emplearemos la escala linealizada cuya
construcción a partir de la agudeza visual ya ha sido introducida en el capítulo de
metodología.
Descartamos inicialmente aquellos pacientes que presentaban una AV:S0,1 en escala decimal,
50 en escala linealizada, con lo que quedarán 208 pacientes para el estudio de evolución de
la agudeza visual. Las características estadísticas de las VAS iniciales de nuestra cohorte de
pacientes se recogen en la Tabla 26.
Tabla 26: Características iniciales de la cohorte de pacientes para el análisis de la agudeza visual.
Histogramas (VAS inicial)
0,035 . . , - - - - - - - - - - - - .
0,03
0,025
"tl
~ 0,02
·~
Cl 0,015
o
0,01
0,005
o
50 60 70 80 90 100 110
VAS
La distribución de las agudezas visuales para estos pacientes no resulta normal. El valor de
la significación estadística mediante la prueba de K-S es de p<0.0001. Aproximadamente el
80% de los pacientes presenta una agudeza igual o por encima de 80.
4.2.Ajuste
Se evalúa mediante el método de las medias móviles la evolución de las agudezas visuales de
los pacientes a lo largo de los meses de seguimiento. Se procede al ajuste de los resultados
144
Resultados
para los intervalos de tiempo de 36, 60 y 120 meses. Se ajustan los puntos a una curva de
tipo y = aeb +e donde a, b, y e son parámetros a evaluar. Se elige esta curva por ser, de
todas las posibles, la que más verosimilitud presenta debido a que su coeficiente de ajuste R
está más próximo a 1.
Los resultados del ajuste se muestran en la Tabla 27 y el resultado gráfico del ajuste se recoge
en la Tabla 28.
Tabla 27: Ajuste exponencial para la evolución de la agude%a visual. Se recogen los distintos valores del ajuste, así como
los coeficientes R.
30,08 73,98 40,11

-0,10 -0,01 c0,04
63,22 12,47 49,96
Tabla 28: Variación de la agudeza visual en un periodo de 3, 5 y 10 años y su correspondiente ajuste.
Regresión no lineal 3 años Regresión no lineal S años

110 110
~ lOO 100
¡;; ~
¡;; 90
::1
"'
·s;
90 " :::1 80
¡:¡
..,"'
80
.
"'
·s;
..,
N
70
60
.
::1
bll
<1
70
60
"'
::1
:¡
50
40
<1
50 30
o 10 20 30 40 o 10 20 30 40 50 60
meses meses
" Activas --Modelo " Activas --Modelo
Regresión no lineal lO años

120
~ 100
¡;;
::1
80
..
"'
·s;
..,
N 60
"'
::1 40
:¡ 20
<1
o
o 20 40 60 80 100 120
Xl
" Activas --Modelo
145
4.3. Estudio de la preservación de la agudeza visual
Para el evento pérdida de la función visual, definido por una VAS<SO, se han registros un total
de 100 eventos. La supervivencia media encontrada fue de 88 meses y la mediana de 50
meses. Las probabilidades de supervivencia libre del evento son de un 50% (IC 42%-58%) a
los 3 años, un 42% (IC 34%-51%) a los S años, un 25 % (IC 13%-36%) los 10 años y
permanecen constantes en un 25% (IC 13%-36%) a los 15 años. La Tabla 29 recoge los
resultados del análisis Kaplan-Meier, así como de la estimación de tiempos y las tablas de
mortalidad.
Tabla 29: Análisis de Kaplan-Meier para el evento de pérdida de la agudeza visual
Función de supervivencia acumulada. Preservación AV
1 ~----------------------------------------~
0,1
o +--------r-------+--------~------+-------~
o 50 100 150 200 250
Meses
2 3 4 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18
114 78 57 45 37 26 20 15 10 6 6 S S 5 3 3 1
59 50 45 42 40 36 36 28 25 25 25 25 25 25 25 25 25
A continuación, se realiza una regresión de riesgos proporcionales univariante para nuestro

conjunto de variables. Los resultados de la regresión están recogidos en la Tabla 30.
146
Resultados
Tabla 30: Regresión de Cox univariable para el análisis de las variables asociadas al evento de ceguera
1;120 1,040 1;206

1,026 1,016 1,037
1,()79 1,032 1,127
1,004 1,000 1,008
0,986 0,974 0,999
1,012 1,007 1,017
1,003 ' 1,001 1,004

1,016 1,008 1,024
1,001 1,004
1,004 1,011
r,ooo·· 1,004
1,023 1,046
1,004 1,003 t,oos
1,001 1,000 1,001
1,012 1,0()7 1,016
1,264 1,147 1,393
1,205 0,715 2,033

.• 3,359 1,9~6 5,828
3,325 0,771 14,345
2,552 1,274 5,109
0,898 0,212. 3,804

0,501 0,317 0,790
1,813 1,108 2,966
2,149 0,872 5,294
El resultado del análisis de Cox multivariable para las variables anteriores incluyendo la edad
proporciona el resultado recogido en la Tabla 31.
Tabla 31: Regresión de Cox multivariante para el evento de preservación de la agudeza visual
1,316
1,193 1,066 1,336
1,754 1,053 2,922
1,007 1,003 1,011
Los factores pronóstico desfavorables que han resultado significativos para el evento de
pérdida de la agudeza visual son la mayor altura del tumor HR=1,203 (IC 1,100-1,316
147
p=O.OOO), la localización yuxtapapilar HR= 1,754 (IC 1,053-2,922 p=0.031), el mayor

tamaño de la placa HR=1,193 (IC 1,066-1,336 p=0.002) y la mayor dosis física en la
fóvea HR=1,007 (IC 1,003-1,011 p=0,001).
En la Tabla 32 se recoge el estudio de las curvas de supervivencia para las variables relevantes
del estudio multivariable donde las curvas son separadas según su valor mediano para las
variables cuantitativas y según su categoría en las cualitativas.
Tabla 32: Estudio de supervivencia de Log-Rank para las variables que han sido significativas en el estudio multivariable.
Las variables cuantitativas han sido separadas por su valor mediano y las cualitativas por su categoría.
FSA Altura p<O.OOl FSA. Tamaño placa p<O.OOl
o 50 100 150 200 250 o 50 100 150 200 250

Mes ceguera Mes ceguera
- - <=4,8 mm - - >4,8 mm - - <16mm -->=16m m
FSA. Yuxtapapliar p<O.OOl FSA. Dosis física fóvea p<O.OOl
o 50 100 150 200 250 o 50 100 150 200 250

Mes ceguera Mes ceguera
--NO - - S I --<31,74Gy -->=31,74Gy
148
Resultados
5. Influencia de la dosis radiobiológica en el control

sistémico/ supervivencia
5.1. Metástasis
Se han producido un total de 24 eventos afirmativos para la detección clínica de metástasis.

Destacamos que en 4 ocasiones se encontró diseminación a distancia después de haber sido
enucleado el paciente (1 por efecto secundarios y 3 por fallo en el control local). La regresión
de Kaplan-Meier nos proporciona los siguientes valores: a 3 años la probabilidad de
supervivencia es de un 94% (IC 91 %-98%), a los 5 años de un 92% (IC 88%-96%), a los 10
años de un 82% (IC 75%-90%) y se mantiene así hasta los 15 años. El tiempo medio de
supervivencia fue de 19 5 meses. El resultado de la regresión, los estimadores de tiempo y la
tabla de supervivencia se pueden consultar en la Tabla 33.
Tabla 33: Estudio de Kaplan-Meier para el control sistémico

1
$~---$-$ _________________ _
0,9
0,8
0,7
·~~--------~-----~---------
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
o
o 50 100 150 200 250
Meses
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 17 18
247 213 186 167 143 125 104 81 67 51 39 31 23 15 12 7 1 1
97 96 94 93 92 90 88 87 84 82 82 82 82 82 82 82 82 82
149
En la Tabla 34 se recogen los resultados de la regresión de Cox univariable para el evento de

detección clínica de metástasis. Se han encontrado que son 8 las variables que finalmente
serán incluidas en el estudio multivariable.
Tabla 34: Regresión de Cox univariable para el control sistémico
1,052 1,434
1,027 1,007 1,047
1,139 1,039 1,249
1,024 1,001 1,049

1,548 1,232 1,946
0,917 0,307 2,736

1,296 0,423 3,97
19,817 3,653 107,489
3,041 1,036 8,922
1=Ropes 0,043 0,356 0,131 0,968

2=Rutenio 0,976 o o
Para la regresión de Cox multivariante se han incluido todas las variables significativas en el
estudio univariante y la edad. Los resultados están recogidos en la Tabla 35.
Tabla 35: Regresión de Cox multivariable para la detección clínica de metástasis.
El resultado del análisis de riesgos proporcionales es que son dos las variables que actúan
como desfavorables para el evento de detección clínica de metástasis: Una el mayor tamaño
de la base HR=1,351 (IC 1,017-1,794 p=0,038) y la segunda, la mayor dosis en el centro
del ojo HR=1,042 (IC 1,009-1,076 p=0,013).
Concluimos este apartado con el estudio de las funciones de supervivencia de las dos
variables que han resultados significativas separándolas por sus valores medianos. Las curvas
presentan significación estadística por debajo de p<0,1 sin llegar a ser clínicamente
significativas al no situarse p<O,OS.
150
Resultados
Tabla 36: Resultado del estudio de Log Rank de las variables significativas en la regresión de Cox multivariable haciendo
una separación por medianas en las dos variables cuantitativas de las que depende el estudio de riesgos proporcionales
multivariable.
FAS tamaño base p=O.OS9 FAS CO REVISAR p=0.075
1 1
0,8 ~--- 0,8

"""' .....
0,6 0,6
0,4 0,4
0,2 0,2
o o
o so 100 150 200 o 50 100 150 200 250
MesesMts MesesMts
--<11,4mm -->11,4mm --<26,08Gy -->26,08Gy
5.2. Supervivencia global
Se han producido un total de 28 fallecimientos en la cohorte de pacientes. Los estudios

arrojan unos valores de supervivencia global de un 94% (IC 91 %-97%) a los 3 años, un 93%
(IC 90%-97%) a los 5 años un 78% (IC 70%-87%) a los 10 años y finalmente un 73% (IC
63%-84%) a los 15 años. El tiempo medio de supervivencia es de 187 meses y el mediano
no se puede estimar por el bajo número de eventos registrados. Los resultados del método
del análisis de Kaplan-Meier para la supervivencia global, los estimadores dl tiempo y laa
tabla de mortalidad se recogen en la Tabla 37.
151
Tabla 37: Estudio mediante el método de Kaplan-Meier de la Supervivencia Global
·rr--~-·------·----·
--·~ . -....... _
0,9
-,.,. __.. _________________ _
e.- ...... - ...... , ____ " ...........__
''-..
0,8 ........ -=:.
'-•-:,_
0,7 •-,
---t-~~~~~~-~~~-~~~-e~
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
o
o 50 100 150 200 250
Meses
3 4 5 6 7 8 9 18
189 166 144 127 1~ ~ m M ~ ~ ~ 1
94 93 93 92 89 86 83 78 73
5.3. Supervivencia específica
El evento de fallecimiento debido a melanoma se ha producido en un total de 13 ocasiones.

Los resultados de la supervivencia específica son que a los 3 años sobreviven un 96% (93-
99%), a los 5 años 95% (92%-99%), a los 10 años un 90% (84%-96%) y a los 15 años de un
87% (80%-95%). El tiempo medio de supervivencia se estima en 204 meses y el mediano no
se puede establecer por el bajo número eventos registrados. Los resultados de las curvas de
Kaplan-Meier están recogidos en el Tabla 38.
152
Resultados
Tabla 38: Estudio de Kaplan-Meier para la supervivencia específica
-~:::::~~-:~~-:~---q _____________________ _
0,9 ......._____"'--11--------
1___ ,
0,8 ~--------------------·
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
o
o 50 100 150 200 250
Meses
Los resultados de la regresión de Cox univariable se recogen en la Tabla 39. En ella se han
mostrado las variables que han resultado estadísticamente significativas con una p<0,1.
153
Tabla 39: Regresión de Cox univariable para la supervivencia específica
1,56
1,04 1,01 1,07
1,16 1,02 1,31
1,04 1,01 1,07
1,01 1,00 1,03
1,65 1,18 2;29
0,607 1,52 0,31 7,54

3 0,627 1,52 0,28 8,36
.4 0,010 25,58 2,14 305,62
Azul-gris (Ref) 0,237
Marrón 0,331 0,52 0,14 1,94
Verd-avell 0,090 0,30 0,07 1,21
La Tabla 40 recoge el resultado del análisis multivariable de riesgos proporcionales para las
variables de la tabla anterior incluyendo la edad.
Tabla 40: Regresión de Cox multivariable para la supervivencia específica
La única variable significativa en la regresión de Cox multivariable ha sido el tamaño de la

base HR=1,304 (IC 1,045-1,626 p=0,019).
154
Resultados
6. Influencia de la dosis radiobiológica en los efectos

secundarios frecuentes:
6.1. Estudio de las toxicidades
Cuando se estudia nuestra muestra de pacientes encontramos que el 27% no experimenta

ningún efecto secundario de los aquí estudiados, el 21% presenta uno, el 22% presenta dos,
el14% presenta 3 el8% presenta 4, el6% presenta 5 y el2% presenta los 6.
Se ha procedido a estudiar las distintas toxicidades para nuestra muestra de 267 pacientes a
lo largo de todo el tiempo seguimiento. En la Tabla 41 pueden consultarse, se proporciona
tanto su número absoluto de pacientes como el porcentaje al que han afectado.
Tabla 41: Frecuencias de las toxicidades registradas en los tratamientos de braquiterapia epiesclcral
40%
39%
58 22%
44 16%
30 11%
15 6%
14 5%
7 3%
6 2%
2 1%
En la Ilustración 12 se puede consultar un gráfico donde nos muestra la proporción de

pacientes que sufre cada efecto secundario y se compara con la proporción de pacientes que
no los sufren.
155
Ilustración 12: Porcentaje de las complicaciones en los tratamientos de braquiterapia epiescleral
Toxicidades por los tratamientos de braquiterpía en la UTI
Retinopatía
Cataratas
Desprendimiento de retina
Neuropatía Óptica
Hemorragia vítrea
Glaucoma neovascular
Dolor
Diplopía
Ptosis
Necrosis escleral
Membrana epirretiliana
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Sufrido llllibre
6.2. Retinopatía por radiación
El evento de retinopatfa se dio en un total de 126 pacientes. La tabla de supervivencia, los

estimadores de tiempo y la gráfica de Kaplan-Meier se recogen en la Tabla 42. La
supervivencia libre del evento a los 3 años del tratamiento es de un 52% (IC 47%-57%), a
los 5 años de un 43% (IC 37%-49%) a los 10 años de un 35 % (IC 27%-44%) y finalmente
a los 15 años de 25% (IC 8%-39%).
156
Resultados
Tabla 42: Estudio de Kaplan-Mcier de la retinopatía por radiación
.,
......"'
0,9 . '•
0,8
\\ • 11
1 11
0,7 \• ""',,.1,
\ •.........
0,6 "tr.•"' -.. .."'
'·\ '"'-~......&.,_
0,5
0,4
--,·~••..___'•, -~-----·-·-------·-----;._ ------L----------
~~-...................."_"'"""'""'
0,3 ~. ...... ,..,. _____ 1
0,2
1
,
... ,.,. ...................
1
1
!., __________ _
1
0,1
o
o 50 100 150 200
meses RP
2 3 4
229 l45 107 83 67 54 40 31 25 18 7 3 3 2
70 59 52 48 43 41 39 39 35 35 32 32 25 25 25 25
La Tabla 43 recoge los resultados de las regresiones de Cox univariante para el evento de
retinopatía por radiación.
157
Tabla 43: Regresión de Cox univariable para la retinopatía por radiación
0,962 0,987
1,105 1,028 1,189
1,095 1,024 1,172
1,135 1,047 1,230
1,011 1,003 1,020
1,042 1;001 1,085
1,006 1,001 1,010
1,001 1,000 1,004
1,006 1,004 1,009
1;001 ·1,001 1,002
1,013 1,002 1,023
1,005 1,001 1,009
1,001 1,000 1,002
0,982 0,995 0,630 1,571

3 0,041 1,650 1,020 2,669
4 0,202 2,561 0,605 10,844
0,037
0,016 3,097 1,234 7,772
3=Post-ecua 0,010 3,282 1,324 8,134
Son 15 las variables cualitativas y cuantitativas con una significación estadística por debajo
de p<0.1 que entrarán a formar parte del modelo multivariante. La Tabla 44 recoge los
resultados de la regresión de riesgos proporcionales.
Tabla 44: Regresión de Cox multivariable para el evento de retinopatía por radiación.
0,965 0,992
1,092 0,997 1,196
3,105 1,225 7,871

3,321 1,269 8,689
1,005 1,002 1,008
El estudio multivariable concluye con que la edad actúa como factor protector HR=0,979
(IC 0,965-0,992 p=0,002). Como factores que empeoran el pronóstico tenemos la altura
HR=1,092 (IC 0,997-1,196 p=0,059) la localización del borde anterior del tumor siendo
protectora la localización en cuerpo ciliar frente a la localización Ecuad-ora HR=3,105 (IC
158
Resultados
1,225-7,871 p=0,017) y Post-ecua HR=3,321 (IC 1,269-8,689 p= 0,014). Finalmente, la

mayor dosis en la fóvea HR=1,005 (IC 1,002-1,008 p=0,001) también actúa como elemento
desfavorable.
Las variables significativas en el estudio de Cox multivariable han resultado de naturaleza

cuantitativa y cualitativa. Realizamos el estudio de las funciones de supervivencia para las
variables anteriores separando por medianas en aquellas variables cuantitativas y por
categorías las cualitativas. El resultado se recoge en la Tabla 45.
Tabla 45: Estudio de las curvas de supervivencia y estimador de Log-Rank para las variables significativas en la regresión
de Cox multivariable para el evento de retinopatía por radiación. Estudio hecho separando por mediana las variables
cuantitativas y por categorías las cualitativas.
FAS edad p=0.002 FAS altura p=0.003
1 1
~ ·~
0,8 0,8
0,6 0,6
~
0,4 0,4
0,2 0,2
o o
o so 100 1SO 200 o so 100 1SO 200
mesesRP mesesRP
--<61años -->=61años --<S,OSmm -->=S,OSmm
FAS borde anterior p=0.03 FAS Dosis fovea p=O.OOOl
1 1
~ •\::
0,8 0,8
0,6 0,6
0,4 ....... "----.-,_\

0,2
'"\.
-, 0,4
0,2
o o
o so 100 o so 100 1SO
mesesRP mesesRP
--ce - - Ecuad-ora --Post-ecu --<34,92Gy - - >=34,92 Gy
159
6.3. Cataratas
El evento de catarata se ha registrado en un total de 107 ocasiones en nuestra cohorte de

pacientes. El análisis de los estimadores de supervivencia libre, las curvas de Kaplan-Meier y
las tablas de supervivencia se recogen en la Tabla 46. Los resultados de supervivencia libre
del evento son: a los 3 años de un 63% (IC 56%-69%), a los 5 años de 50% (IC 43%-58%)
a los 10 años de un 39% (IC 28%-49%) y permanece con idénticos valores hasta los 15 años.
La supervivencia libre media ha sido aproximadamente de 107 meses y la supervivencia
mediana de 72 meses.
Tabla 46: Estudio de Kaplan-Meier para el evento de cataratas
Función de supervivencia acumulada Cataratas
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
o
o 50 100 150 200 250
Meses Catarata
160
Resultados
Los resultados de la regresión de Cox en el estudio univariante se recogen en la Tabla 47.

Como vemos se han obtenido una cantidad sustancial de variables con significación p<0,1.
Todas ellas serán incluidas en el análisis multivariable.
Tabla 47: Regresión de Cox univariable para la formación de cataratas
1,066
1,008 1,027
1,015 >1;10'7
1,004 1,011
1,015 1,213.
0,954 0,984
1,0041 1;014:
1,019 1,040
1,002 1,005
1,000 1,000
1,008 1,016
. 0)001 OJ30 0,039. 0;431

0,023 0.380 0,166 0.874
4 0,512 1.935 0,231 16.183
0,000
2 0,025 2,on 1,092 3,710
3 0,000 4,229 2,271 7,873
0,359 2,592 0,338 19,877
2,099 1,088 4,046
0,667 0,442 .1,007
0,013 0,476 0,265 0,854

0,000 0,270 0,149 0,489
.0,010
1=Difuso 0,544 1,557 0,372 6,513
ó,559 0;372 0,839
4,662 1,150 18,905
' .0,441 0,214 0;907
0,010
1=Ropes 0,035 1,540 1,032 2,:299
2=Rutenio 0,052 0,247 0,060 1,010
Los resultados de la regresión de Cox para el estudio multivariante se recogen en la Tabla 48.
El resultado se ha obtenido incluyendo en el modelo las 22 variables anteriores y la edad.
Finalmente serán 3 las variables finales que presentan dependencia estadística.
161
Tabla 48: Regresión de Cox multivariable para el evento de Cataratas.
0,999 1,030
6,009 1,285 28,109
1,096 0,672 1,787
1,119 1,040 1,204
Tenemos como factores de peor pronóstico la mayor edad HR=1,015 (0,999-1,030

p=0,063), la mayor dosis física en el cristalino HR=1,119 (1,040-1,204 p=0,003). La forma
del tumor nodular es un factor protector frente a la forma difusa HR=6,009 (1,285-28,109
p=0,023) y la de champiñón HR=1,119 (1,040-1,204 p=0,714) aunque esta última sin
validez estadística.
A continuación, se recoge en la Tabla 49 es estudio de Log-Rank de las variables cuantitativas

y cualitativas que han resultado estadísticamente significativas en el estudio multivariado de
Cox
162
Resultados
Tabla 49: Estudio de Log-Ran k de las variables cualitativas y cuantitativas de la aparición de cataratas.
FAS edad p=0.336 FAS forma tumor p=0.001
1 1
0,8 0,8
~~
" ...
0,6 0,6
,._ 0,4
0,4
0,2 0,2
o o
o so 100 1SO 200 o so 100 150
mesesCat mesesCat
--<61años -->=61años --Champi. --Difuso --Nodular
FAS cristalino p<0.001
•\::
0,8
0,6
0,4
0,2
o
o 50 100 150 200
mesesCat
--<14,79Gy - - >=14,79 Gy
163
6.4. Desprendimiento de retina
Para la nuestra muestra tenemos 104 eventos afirmativos para el evento de desprendimiento de
retina. La supervivencia a los 3 años es de un 63%(IC 57%-69%), a los 5 años de un 59%(53%-
66%) y a los 10 años de un 55%( 48%-63%) y a los 15 años de un 52% (44%-62%). La
supervivencia media ha sido de 129 meses y la mediana no ha podido ser estimada por la
falta de eventos suficientes. El resultado de la regresión de Kaplan-Meier, los estimadores de
tiempo y la tabla de mortalidad pueden consultarse en la Tabla 50.
Tabla 50: Estudio de Kaplan-Meier para el desprendimiento de retina
0,9
0,8 ~......
1 ..~ ...
0,7
····.....------··-··- -- ·--- ---------.,_-----.------------------
0,6 .,_"""'"'--.... ~
..... OJ ... - - ..... _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 1 ,___ _ _ _ __
0,5 -----1 _________________ _

0,4
0,3
0,2
0,1
o
o 50 100 150 200 250
meses Desp. Ret.
10 11 12 13 14 17 18
30 23 20 15 11 8 5 1
~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~
Los resultados de la regresión de Cox univariable para el evento de desprendimiento de retina

se recogen en la Tabla 51. La cantidad de variables con significación estadística por debajo
de p<0.1 ha resultado muy númerosa.
164
Resultados
Tabla 51: Regresión de Cox univariable para el desprendimiento de retina
1,454
1,128 1,291
1,019 1,037
1,069 1,162
1,006 1,014
0,951 0,981
1,002 1,012
1,011 1,022
1,0Q1 1,004
1,000 1,007
1,Ó30 1,051
1,004 1,006
r,oóo 1,001:
1,015 1,011 1,019
1;335 1,i1o 1,473
""
3,839 1,727 8,534
11,909 5,392 26,302
4,018 ·o;494 32;690 .
3,033 1,716 5,358
1,137 0,578 2,239

0,161 0,610 0,306 1,218
0,000
0,387 0,416 0,057 3,030
0,384 0,258 0,572
4,486 1,106 18,190
>t=Ropes 0,699 0;438 1,115

2=Rutenio 0,026 0,202 0,050 0,824
La regresión de Cox multivariable incluyendo la edad se recoge en la Tabla 52. En este estudio
sólo 3 variables han resultado estadísticamente significativas.
Tabla 52: Resultado de la regresión de Cox multivariable para el evento de desprendimiento de retina.
165
Los resultados de la regresión de Cox de las variables que aportan peor pronóstico son la
mayor altura tumoral HR=1,203 (IC 1,079-1,341 p=0,001), la mayor duración del
implante HR=1,005 (IC 1,000-1,011 p=0,043) y el mayor tamaño de la placa HR=1,221
(IC 1,067-1,399 p=0,004). Todas ellas con una alta significación estadística por debajo de
p<O.OS.
El estudio mediante las curvas de Log-Rank para las variables anteriores donde los grupos se
han elegido separando los datos cualitativos por medianas confirma que en todos ellos las
diferencias entre funciones de supervivencia son estadísticamente significativas. Ver Tabla
53.
Tabla 53: Funciones de supervivencia acumuladas para las variables estadísticamente significativas del estudio
multivariable clasificadas según sus medianas. La significación estadísica de sus diferencias mediante la prueba de log-rank
esta recogida en el valor p.
FAS Altura p<0.0001 FAS Duración p<0.0001
1 1
0,8 ~ 0,8 ~
0,6 0,6
0,4 0,4
0,2 0,2
o o
o 50 100 150 200 250 o 50 100 150 200 250
MESESDR MESESDR
--<5,05mm -->=5,05mm - - <100 horas - - >=100 horas
FAS Tamaflo Placa p<0.0001
0,8
0,6
0,4
0,2
t' -.
o
o 50 100 150 200 250
MESESDR
--<16mm -->=16mm
Las diferencias de las funciones de supervivencia de las variables significativas en el análisis

de Cox multivariante han resultado estadísticamente significativas según la prueba de Log-
Rank.
166
Resultados
6.5. Neuropatía Óptica
En 58 ocaswnes se ha producido el evento de neuropatía óptica debida a la radiación. Los

valores de la supervivencia libre a 3 años son de un 82% (IC 77%-88%), a 5 años de un 76%
(IC 70%-83%), a 10 años de un 64% (IC 56%-74%) y a los 15 años de un 50% (IC 67%-
34%). El tiempo de supervivencia medio ha sido 154 meses y el mediano no ha podido ser
establecido. El estudio de las curvas de Kaplan-Meier, los estimadores de supervivencia y las
tablas de mortalidad se recogen en la Tabla 54.
Tabla 54: Estudio de Kaplan-Meier para la neuropatía óptica
.. :"ll....... "t..,.
0,9 1 1
0,8
0,7
'··<::~~~~~~-·-·-----·------·---·
--, ,
.....,____ _____ ..
----~-._.,. ___,
___ .,. _____ .
0,6 1.1
---l _____ ,
0,5
. ____ ,
1
1
0,4 1
1
0,3
·---------·
0,2
0,1
o
o 50 100 150 200 250
meses Neurop. Óptica.
o 2 3 4 5 6 15 16 17
267 245 194 158 130 109 89 69 55 45 35 26 15 11 10 6 1
98 92 87 82 79 76 71 70 68 67 64 61 61 57 57 50 50 50 50
Los resultados de la regresión de Cox univariable para el evento de neuropatía óptica se

recoge en la Tabla 55 donde se puede comprobar que 13 variables han resultado
estadísticamente significativas con valores de p<0,1.
167
Tabla 55: Regresión de Cox univariable para la neuropatía óptica
1,026 1,261
1,147 1,041 1,265
1,009 1,003 1,014
1,002 1,000 1,003
1,005 1,002 1,008
1,001 1,000 1,002
1,018 1,003 1,034
1,185 1,051 1,335
0,617 0,366 1,041
1,407 0,650 3,042

2,888 1,347 6,194
6,161 0,758 50,058
1,808 0,990 3,303
1,985 1,048 3,758
El resultado de la regresión de Cox multivariable donde se han incluido los valores que han
resultado estadísticamente significativos en las regresiones unívariantes se recoge en la Tabla
56.
Tabla 56: Regresión de Cox multivariable para el evento de neuropatía óptica.
0,955 0,993
1,146 1,037 1,267
1,002 1,001 1,003
Los resultaos del estudio son que la mayor edad actúa como un factor protector HR=0,974
(IC 0.955-0.993 p=0.007), y como factores desfavorables tenemos el mayor tamaño de la
base HR=1.146 (IC 1.037-1.267 p=0.007) y la mayor dosis biológica en el nervio óptico
HR=1,002 (IC 1,001-1,003 p=0.003).
En el análisis de las diferencias de las funciones de superv1venc1a para las variables

significativas en la regresión de Cox multivariable para el evento de neuropatía óptica se
recoge en la Tabla 57. Todas ellas presentan, según la prueba de Log-Rank, diferencias
estadísticamente significativas.
168
Resultados
Tabla 57: 1\nálisis de Log-Rank separando por medianas de las variables que han sido estadísticamente significativas en la
regresión de Cox multivariable.
FSA edad p<0.0001 FAS tamaño base p=O.Ol
1 1
~
0,8 0,8
L_
0,6 0,6 ...._,
0,4 0,4 '--
0,2 0,2
o o
o 50 100 150 200 250 o 50 100 150 200
MESES NPO MESESNPO
--<61años -->=61 años --<11,42mm - - >=11,42 mm
FAS BED NO p<0.0001
0,8
0,6
~
-
0,4 ~
0,2
o
o 50 100 150 200 250
MESES NPO
--<48,94Gy - - >=48,94 Gy
169
6.6. Hemorragia Vítrea
Se han producido un total de 44 eventos de hemorragia vítrea. Con una media de 177 meses de
supervivencia libre del evento, la estimación de la mediana no ha podido ser establecida. Los
análisis de las funciones de supervivencia libre del evento señalan a los 3 años de una
probabilidad de un 87% (IC 82%-91%) a los 5 años de un 82% (IC 76%-87%) y a los 10
años de un 74% (IC 67%-82%) manteniéndose igual hasta los 15 años de seguimiento. Los
resultados del análisis de Kaplan-Meier, los estimadores de tiempo y la tabla de mortalidad
se recogen en la Tabla 58.
Tabla 58: Estudio de Kaplan-Meier para Hemorragia Vítrea
0,9
'•~ ... "=--""~
...,.,'i..,"-..
0,8 .......... .,_
~7
"--..... "... -......... ,---,_______________________ _
0,6
0,5
0.4
0,3
0,2
0,1
o +--------r-------+--------~------,_------~
o 50 100 150 200 250
meses Hemorr. Vítrea
En la Tabla 59 se muestran los resultados del estudio de Cox univariable en la que 13 de

nuestras variables presentan diferencias estadísticamente significativas con valores p<0.1.
170
Resultados
Tabla 59: Regresión de Cox univariable para Hemorragia Vítrea
0,997 1,045
1,255 1,114 1,413
1,019 1,005 1,033
1,005 0,999 1,011
0,979 0,956 1,002
1,018 1,007 1,028
1,003 1,001 1,005
1,032 1,015 1,049
1,004 1,002 1,006
1,004 1,002 1,006
1,010 1,004 1,016
0,255 1,703 0,680 4,266

3 0,019 3,002 1,198 7,520
4 0,981 0,000 0,000 0,000
O=Champiñón (Ref) 0,000
1=Difuso 0,977 0,000 0,000 0,000
2=Nodular 0,000 0,287 0,159 0,518
Los resultados de la regresión de Cox multivariable para el evento de hemorragia vítrea se

recogen en la Tabla 60 .
Tabla 60: regresión de Cox multivariante para hemorragia vítrea
1,003 1,056
1,175 1,016 1,357
0,000 0,000 0,000

0,421 0,208 0,852
Entre las variables que aportan peor pronóstico son una mayor edad HR=1.029 (IC 1,003-
1,056 p=0.031), la mayor altura del tumor HR=1,175 (IC 1,016-1,357 p=0,029) y finalmente
la forma de champiñón frente a la forma nodular. Con respecto a la forma difusa
comparada con la de champiñón no podemos afirmar nada.
En la Tabla 61 se efectúa un análisis de las curvas de supervivencia de las variables

significativas en el modelo multivariante. Las variables cuantitativas han sido separadas por
su valor mediano y las variables cualitativas por cada una sus categorías.
171
Tabla 61: Diferencias entre las funciones de supervivencia de las variables que han resultado estadísticamente
significativas en la regresión de Cox multivariable. En el título de las gráficas se aporta el valor del estadístico p median te
la prueba de Log-Rank.
FAS edad p=0.16 FAS altura p=0.002
1 1
1~
0,8
0,6
--...: ~ 0,8
0,6
~
0,4 0,4
0,2 0,2
o o
o 50 100 150 200 o 50 100 150 200 250
MESESHV MESESHV
--<61años -->=61años --<5,05 mm -->=5,05mm
FAS forma tumor p<O.OOOl
0,8
0,6
0,4
0,2
f=::=:
o
o 50 100 150 200 250
MESESHV
--Champi. --Difuso --Nodular
Las funciones de supervivencia acumulada separadas sólo presentan diferencias estadísticas

significativas p<O.OS en el caso de la altura tumoral y la forma del tumor. Para la edad de los
pacientes el estadistico asociado no es suficientemente significativo.
172
Resultados
6. 7. Glaucoma neovascular
Se han producido 30 casos afirmativos para el evento de glaucoma neovascular. Los resultados
para la supervivencia libre del evento son a que 3 años existe una probabilidad del 90% (IC
86%-94%) a los S años de un 88% (IC 83%-93%) y a los 10 años de un 80% (IC 72%-88%)
y un 77%(IC 67%-87%) a los 15 años. El tiempo medio de supervivencia es de 187 meses el
mediano no ha podido ser establecido. Los resultados de los tiempos estimados, el gráfico
de Kaplan-Meier con sus intervalos de confianza y la tabla de mortalidad se recoge en la
Tabla 62.
Tabla 62: Estudio de Kaplan-Meier para glaucoma neovascular
0,9
.
"--"-... ----.,., ____... _...... _
0,8 "----,_,
-,-- ... -,
0,7
~-------------------·
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
o
o 50 100 150 200 250
meses GNV
o 2 3 4 S 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
267 246 207 172 150 127 109 90 69 57 43 32 24 18 12 9 5 1 1
98 97 92 90 89 88 88 85 85 82 80 77 77 77 77 77 77 77 77
La Tabla 63 recoge los resultados del estudio de Cox univariable para el glaucoma
neovascular.
173
Tabla 63: Regresión de Cox univariable para glaucoma neovascular
1,406 1,982
1,069. 1,399
1,040 1,023 1,058
1,130 1,041 1,226
1,013 1,006 1,021
0,926 0,871 0,984
0,931 0,900 0,964
1,008 1,000 1,015
1,014 1,006 1,022
1,005 1,000 1,010
1,001 1,000 1,002
1,063 1,042 1,084
1,008 1,005 1,010
1,001 1,001 1,001
1,027 1,019 1,035
1;259. 1,057 1,500
0,433 0,203 0,926
1,853 0,385 8,918

11,147 2,612 47,572
0,000 0,000
8,015 3,345 19,203
2= Ecuad-ora 0,159 4,246 0,567 31,822

3=Post-ecua 0,583 1,776 0,229 13,763
1=Difuso 0,978 0,000 0,000
2=Nodular 0,000 0,162 0,077 0,341
Los resultados del estudio de Cox multivariable se recogen en la Tabla 64. En dicho estudio
se han incluido todas las variables con significación estadística iguales o menores de 0,1 del
estudio univariado.
Tabla 64: Resultados del análisis de Cox multivariable para el glaucoma neovascular
174
Resultados
Sólo dos son las variables pronóstico significativas desfavorables para el análisis
multivariable: la mayor altura tumoral HR=1,722 (IC 1,440-2,059 p=O.OOO) y la dosis
biológica en la fóvea HR=1,001 (IC 1,000-1,002 p=0.003).
La Tabla 65 recoge las distintas funciones de supervivencia separadas por medianas de las
variables anteriores (todas ellas son cuantitativas). Como vemos efectivamente ambas
presentan valores de p estadísticamente significativos por debajo de 0,05.
Tabla 65. Funciones acumuladas de supervivencia para las variables estadísticamente significativas en el modelo
multivariable de riesgos proporcionales. Para evaluar la significación estadística de las diferencias se emplea la prueba de
Log-Rank.
FAS altura p<O.OOOl FAS BED fóvea p=0.03

1 1
~
0,8
0,6 ~ 0,8
0,6
~
0,4 0,4
0,2 0,2
o o
o 50 100 150 200 250 o 50 100 150 200 250
MESESGNV MESESGNV
--<5,05mm -->5,05 mm --<50,37Gy - - >=50,37 Gy
175
7. Influencia de la dosis radio biológica en los efectos

secundarios ocasionales.
7.1. Dolor
Para el evento definido como dolor encontramos a 15 pacientes con resultado afirmativo. Los
valores para el evento de supervivencia libre de dolor son de un 94% (IC 91 %-95%) a los 3
años, un 93% (IC 90%-97%) a los 5 años, un 92% (IC 88%-96%) a los 10 años y finalmente
un 92% (IC 88%-96%) a los 15 años. La supervivencia libre del evento es de 190 meses. Los
resultados se recogen en la Tabla 66.
Tabla 66: Estudio de Kaplan-Meier para dolor
:~-~~-~-¡
0,98
_______ _
0,96 '\ __ ~ ~-------------------------·
0,94
L.. '-----.
'L. l.__________
0,92
......... ,
1
0,9 !.. ...................... ,

1
1
0,88 L---~---~---------··-------
0,86
0,84
0,82
0,8 +-----+-----+-----f----+------1
o 50 100 150 200 250
meses Dolor
o 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
267 245 206 154 132 113 93 69 55 44 33 26 20 14 11 6
98 97 96. 93 93
Los resultados de la regresión de Cox univariable se recogen en la Tabla 67. Serán 12 las
variables con una significación estadística p<0.1.
176
Resultados
Tabla 67: Regresión de Cox univariable para el evento de dolor
1,087 1,636
1,201 0,998 1,445
1,026 1,002 1,051
1,010 1,000 1,020
1,008 1,002 1,013
1,001 1,000 1,002
1,037 1,010 1,065
1,015 1,005 1,026
2 0,370 2,671 0,312 22,868
3 0,044 8,396 1,063 66,318
4 0,985 0,000 0,000
!=Difuso 0,986 0,000 0,000

2=Nodular 0,043 0,350 0,127 0,968
O=COMS (Ref) 0,019

l=Ropes 0,005 4,725 1,598 13,971
2=Rutenio 0,982 0,000 0,000
En la Tabla 68 se recogen los resultados del estudio de Cox multivariable para todas las
variables anteriores incluyéndose además la edad.
Tabla 68: Regresión de Cox multivariable para Dolor
1,071 1,638
1,002 1,001 1,002
Finalmente serán dos las variables con significación estadística que aportan peor pronóstico:
una mayor altura tumoral HR=1,324 (1,071-1,638 p=0.010) y la mayor dosis biológica en
la fóvea HR=1,002 (1,001-1,002 p=0.001).
7 .2. Diplopía
Tenemos 14 eventos afirmativos para el evento de diplopia. La probabilidad de supervivencia

libre a los 3 años es de un 95% (IC 92%-98%), a los 5, 10 y 15 años de un 94%(IC 91%-
97%). La supervivencia libre media es de 209 meses y el mediano no ha podido ser estimado.
177
La Tabla 69 recoge el valor de los estimadores de tiempo, la cuerva de Kaplan-Meier y las

tablas de mortalidad.
Tabla 69: Estudio de Kaplan-Meier para diplopía
o,
-o
0,99 -,
'·.,
0,98 . . -----¡
1 --.
0,97 ~ ·-~--------------------~------------------
0,96 ~.'
.,
1
0,95 ., 1
1
1
0,94 1
i
o,
0,93 1.. _.,. ____ 1
1
0,92 --,
1
1
1
0,91 ·--------------~--------~~------~---------
0,9 +------+-----r------+-----1--------l
o so 100 150 200 250
meses diplopia
o 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 ·. 16 17 18
267 241 204 177 156 135 117 99 78 64 50 40 31 24 15 12 7 1
97 95 95 94 94 94 94 94 94 94 94 94 94 94 94 94 94
El resultado de la regresión de Cox univariable para las variables con una p0.1 se recoge en
la Tabla 70.
Tabla 70: Regresión de Cox univariable para diplopía
0,933 1,005
1,139 1,018 1,276
1,001 1,000 1,003
En la regresión de Cox multivariable incluimos todas las variables con p<0.1 en el estudio
univariante. se recogen en la Tabla 71.
178
Resultados
Tabla 71: Regresión de Cox multivariable para diplopía
En el análisis multivariable las variables que aportan peor pronóstico sin menor edad
HR=0,969 (0,932-1,006 p=0,100) y la mayor dosis biológica de la fóvea HR=1,001 (1,000-
1,003 p=0,055).
7.3. Ptosis
Tenemos 7 eventos afirmativos para la situación ptosis. Los valores a 3 años son 98% (IC
96%-100%)a los 5 años de un 98% (IC 96%-100%) y a los 10 años de un 95% (IC 90%-
100%) y se mantiene igual a los 15 años. La supervivencia libre es de 213 meses. Los
resultados del estudio mediante las curvas de Kaplan-Meier, las tablas de supervivencia y los
estimadores de tiempo se recogen en la Tabla 72
179
Tabla 72: Estudio de Kaplan-Meíer para ptosis
. ~----------·----------·-----------------------
0,98 ; _____ ¡'------.
0,96
0,94
L--------~.....1. __________
- - -....,
...._
1
_______
1
1
1
0,92 1
1
1
0,9 l----------------~-----~
0,88
0,86
0,84
0,82
0,8 +-----+------.-,r---------t------1
o 50 100 150 200 250
meses Ptosis
2 3 4 5 6 7 8
247 212 184 162 140 121 100 76 62 48 36 28 13 11 6 1
99 99 98 98 98 97 97 97 97 95 95 95 95 95 95 95 95 95
Los resultados de la regresión de Cox univariable se recogen en la Tabla 73
Tabla 73: Regresión de Cox univariable para ptosis
1,682
0,106 0,012 0,953

0,161 0,029 0,898
0,249 0,056 1,115
1=Ropes 0,085 4,469 0,813 24,557

2=Rutenio 0,988 o o
En la Tabla 74 se recogen los resultados del estudio de Cox multivariable para las variables
anteriores incluyendo la edad.
180
Resultados
Tabla 74: Regresión de Cox multivariable para ptosis
0,108 0,011 1,026

0,151 0,026 0,885
4,276 0,925 19,768
Las variables que arrojan peor pronóstico son la longitud nasal HR=4,276 (IC 0,925-19,768
p=0.063) y el color del iris Azul-gris del iris (p=0,044). Siendo el color Marrón HR= 0,151
(IC 0,026-0,885 p=0,053) y Verde avellana HR=0,151 (IC 0,026-0,885 p=0,036) elementos
protectores.
7.4. Necrosis escleral
Encontramos que existen 6 eventos afirmativos para este efecto secundario. A los 3 años de
un 98% (IC 97%-100%) a los S años de un 97%( IC 95%-99%) y a los 10 años de un 97%
(IC 95%-99%) y se mantiene igual hasta los 15 años. La estimación de supervivencia media
ha sido de 198 meses. Los resultados del estudio Kaplan-Meier se cogen en la Tabla 75.
181
Tabla 75: Estudio de Kaplan-Meier para necrosis escleral
0,9: T-r~!
~----~---~~-:-,_------,-._----------------------------------------------------------------,
-1
0,98 1
•¡
.. _____ .,.¡
1
0,97
1
1
.. .,. ___ 1
0,96
1
1
1
0,95
~---------------------~-----------
0,94
0,93
0,92
0,91
0,9 +------t-----+-----t------+-------1
o 50 100 150 200 250
meses Necr. Escleral
La Tabla 76 recoge los resultados de las variables con significación estadística p<0,1 en el
estudio de COX univariable.
182
Resultados
Tabla 76: Regresión de Cox univariable para necrosis escleral
1,954
1,040 1,001 1,081
1,017 1,003 1,032
1,063 1,015 1,113
1,021 1,004 1,038
2=Ecuad-ora 0,031 0,140 0,023 0,839

3=Post-ecua 0,010 0,052 0,005 0,497
1=<1 mm (Ref) 0,021
1=<1 mm 0,988 0,000 0,000
2=CC 0,002 0,066 0,012 0,364
3=Ecu-hora 0,998 0,998 0,000
Los resultados de la regresión de Cox multivariable de las variables anteriores incluyendo

además la edad están recogidos en la Tabla 77.
Tabla 77: Regresión de Cox multivariable para necrosis escleral.
La altura del tumor es la única variable con significación estadística en esta prueba HR=1,459
(0,996-2,137) p=0.052.
7.5. Membrana epirretiliana macular
El evento de membrana epirretiliana macular se ha producido en 2 ocasiones. Los análisis

han de supervivencia sonde un 99% (IC 98%-100%) a 3, 5 y 10 años. El tiempo medio de
supervivencia libre es de 220 meses. Los resultados del análisis de Kaplan-Meier se recogen
en la tabla
183
Tabla 78: Análisis de Kaplan-Meier para membrana epirretiliana macular
h~-----------------
0,995
0,99
--,
1
1
0,985 1
1
0,98 '----------~~-------~--------~~-----~---~~--------·
0,975
0,97
0,965
0,96
0,955
0,95 +-----+----+-----+-----1------l
o 50 lOO 150 200 250
meses Memb. Epirret.
o 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
267 248 211 183 163 141 123 103 79 65 7 1
100 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99 99. 99
Los resultados del estudio univariable para membrana epirretiliana macular están recogidos
en la Tabla 79 en la que se incluyen todas las variables con significación estadística p<O.l.
Tabla 79: Regresión de Cox univariable para el evento membrana epirretiliana macular
La Tabla 80 recoge los resultados del análisis multivariable de las dos variables anteriores.
184
Resultados
Tabla 80: Resultados de la regresión de Cox multivariable para el evento de membrana epirretiliana macular
Puesto que los dos HR son menores de 1.las variables que aportan un peor pronóstico son:
la menor edad HR=0,871 (IC95% 0,756-1,004) p=0,056 y el menor tamaño de la placa
HR=0,480 (IC95%0,230-1,002) p=0.051.
185
8. Resumen general de los resultados
8.1. Resumen del método de Kaplan-Meier
En la Tabla 81 podemos ver el resumen de las funciones de supervivencia de los ítems control
local, conservación del globo, preservación de la agudeza visual, supervivencia global y
supervivencia específica
Tabla 81: Resumen de las curvas de supervivencia Kaplan-Meier para los ítems de control local, conservación del globo,
preservación de la agudeza visual, control sistémico, supervivencia global y supervivencia específica. Se proporcionan
datos de la función de supervivencia acumulada, así como de los intervalos de confianza del 95% entre paréntesis.
91% (87%-95%) 87% (82%-92%) 75% (64%-86%)

50% (42%-58%) 42% (34%;51 %) <25 % (13%-.36%) 25 % (13%-36%)
94% (91 %-98%) 92% (88%-96%) 82% (75%-90%) 82% (75%-90%)
94% (91%-97%) 93% (90%-97%) 78%(70%-87%) 73% (63o/o-84%)
96% (93%-99%) 95% (92%-99%) 90% (84%-96%) 87% (80%-95%)
En la Tabla 82 se recogen los valores de las funciones acumuladas de supervivencia para los
efectos secundarios frecuentes que comprenden retinopatía, cataratas, desprendimiento de
retina, neuropatía óptica y hemorragia vítrea.
Tabla 82: Resumen de las curvas de Kaplan-Meier para los efectos secundarios frecuentes. Se proporcionan datos de la
función de supervivencia acumulada, así como de los intervalos de confianza del95% entre paréntesis.
63% (56%-69%) 50% (43%-58%)

63%(57%-69%), 59%(53%-66%) 52% (44%~62%).
82% (77%-88%) 76% (70%-83%) 64% (56%-74%) 50%(67%-34%)
87% (82%-91 %) 82% (76%-87%) 74% (67%-82%). 74%.(67"/o~82%)
90% (86%-94%) 88% (83%-93%) 80% (72%-88%) 77%(67%-87%)
En la Tabla 83 recogen los resultados de las funciones acumuladas de supervivencia para los
efectos secundarios que se han dado poco frecuentes.
Tabla 83: Resumen de los resultados de Kaplan-Meier para los efectos secundarios poco frecuentes. Se proporcionan
datos de la función de supervivencia acumulada, así como de los intervalos de confianza del 95% entre paréntesis.
186
Resultados
94% (91%-95%) 93% (90%-97%) 92% (88%-96%) 92% (88%-96%)

95% (92%-98%), 94%(91 %-97%) 94% (91%-97%) 94% (91%-97%)
98% (96%-100%) 98% (96-100%) 95% (90-100%) 95% (90-100%)
98% (97%-100%) 97%( 95%-99%) 97% (95%-99%) 97% (95%-99%)
99% (98%-100%) 99% (98%-100%) 99% (98%-100%) 99% (98%-100%)
8.2. Resumen del análisis de riesgos proporcionales
Las variables pronóstico que han resultado vinculantes en la regresión de nesgos

proporcionales de Cox están resumidas en la Tabla 84.
Tabla 84: Tabla resumen para las variables pronóstico para el control local, la enucleación, la preservación de la agudeza
visual, el control sistémico y la supervivencia específica.
Base
Forma tumor
BED Cristalino
Altura
Yuxtapapilar
Ta~año placa
Dosis Fóvea
Base
Dosis CO
Base
En la Tabla 85 re recoge el resumen de las variables pronóstico en el caso de los efectos

secundarios frecuentes.
Tabla 85: Resumen de los resultados de la regresión de Cox para los efectos secundarios frecuentes
Altura
Dosis Fóvea
Edad
Forma tumor
187
Dosis cristalino
Altura
Dmación
Tamaño
Edad
Base
13EDNO
Edad
Altura
Forma tumor
Altura
BEDfóvea
Finalmente, en el caso de los efectos secundarios poco frecuentes las variables pronóstico
pueden consultarse en la Tabla 86.
Tabla 86. Resumen de los efectos secundarios poco frecuentes y las variables del pronóstico.
edad
Color del iris
Longitud
Altura
edad
Tamaño plaéa
Resumiendo, tenemos los siguientes puntos:
I. La probabilidad de enucleación crece con el mayor tamaño de la base, la presencia

de un tumor con forma de champiñón y la mayor dosis en el cristiano.
II. La enucleación debido a efectos secundarios y falta de control local depende del
tamaño de la base, la forma de tumor y de la dosis biológica al cristalino.
188
Resultados
III. La preservación de la agudeza visual presenta peor pronóstico cuanto mayor es

la altura del tumor y el tamaño de la placa de tratamiento, la localización
yuxtapapilar y la mayor dosis física en la fóvea también están asociadas a un peor
pronóstico.
IV. La supervivencia específica es notablemente mejor que la global. Este hecho está
probablemente condicionado por la elevada edad de los pacientes en el momento
del diagnóstico. Dicha supervivencia es similar a la obtenida por otros grupos
trabajo. La supervivencia específica sólo depende del tamaño de la base tumoral.
V. Debemos de ser prudentes pues la información en cuanto a la magnitud del

efecto fue evaluada en algunos estudios mediante regresión logística y en otros,
mediante regresión de Cox por lo que en algunos la magnitud del efecto puede
estar sobrevalorada.
VI. La mayoría de los pacientes experimenta retinopatía de radiación con por lo que
es de esperar que se produzca algún tipo de pérdida visual. Para el evento de
retinopatía la regresión de riesgos proporcionales encuentra la mayor edad como
factor protector y como factores desfavorables la mayor altura del tumor, la
localizaron del borde anterior del mismo siendo la localización de ce la que
presenta un efecto protector y la mayor dosis en la fóvea.
VIL Para el evento de cataratas las variables que han resultado estadísticamente
significativas aportando peor pronóstico son la mayor edad, la forma de
champiñón del tumor y la mayor dosis en el cristalino.
VIII. El análisis de riesgos proporcionales para el desprendimiento de retina

proporciona como parámetros desfavorables la mayor altura del tumor, el mayor
tamaño de la placa y la mayor duración del implante.
IX. Para la neuropatía óptica encontramos un peor pronóstico para aquellos tumores
con un mayor tamaño de la base y la mayor dosis biológica recibida en el nervio
óptico.
X. Para la hemorragia vítrea nuestro estudio ha encontrado como variables

desfavorables para la aparición de hemorragias vítreas la mayor edad, la mayor
altura y la forma de champiñón.
189
XI. Para el GNV el resultado de nuestro estudio de riesgos proporcionales

multivariable ha proporcionado como únicas variables pronóstico desfavorable
la mayor altura tumoral y la mayor dosis biológica en la fóvea.
XII. Para el dolor en el análisis multivariante tenemos que las variables que han
presentado significación estadística como elementos que aportan peor
pronóstico son la mayor altura del tumor y la mayor dosis biológica en la fóvea.
XIII. La diplopía en el análisis multivariable en nuestra cohorte de pacientes aporta

como factores de peor pronóstico la mayor edad y la mayor dosis biológica en la
fóvea.
XIV. Para la ptosis el estudio multivariable concluye que el color de ojos y la longitud
del tumor puede tener influencia.
XV. El estudio multivariable concluye que la mayor altura tumoral es la única variable
que tiene importancia estadística en cuanto a la aparición de la necrosis escleral.
XVI. Para la membrana epirretiliana el estudio multivariable concluye que tanto la

menor edad y el mayor tamaño de la placa actúan como factores protectores.
190
Resultados
Discusión
191
192
1. Introducción
Dada nuestra cohorte de 267 pacientes reclutados tras unos rigurosos criterios de inclusión,
su exhaustivo seguimiento por parte de los servicios de la UTI y los datos recabados, hace
que creamos necesario que deba ser estudiada, analizada y presentada.
En el presente trabajo se ha realizado un estudio del control local, la conservación del globo,
la preservación de la función visual y el control el sistémico/ supervivencia. Así mismo, se
han estudiado los efectos secundarios derivados del tratamiento como son la aparición de
retinopatía, cataratas, desprendimiento de retina, neuropatía óptica, hemorragia vítrea, GNV,
dolor, diplopía, ptosis, necrosis escleral y membrana epirretiliana macular. Muchos de estos
efectos secundarios han sido descritos y analizados y en algunos casos su relación con la dosis
biológica ha quedado evidenciada. {
1
En la literatura especializada, existen algunos trabajos donde se estudia~ !~correlación entre

las dosis físicas y alguno de los eventos aquí estudiados y prácticamente ninguno incluye las
dosis biológicas como predictivas en series clínicas de pacientes como efectivamente hemos
realizado aquí.
211
Existen algunos estudios teóricos como los de Gagne que pretenden dar una base
matemática del comportamiento radiobiológico de las estructuras del globo ocular. Para
solventar la carencia en el estudio directo de la radiobiología ciertos autores han intentado
240
abordar el tema empleando como variables pronóstico la tasa de dosis hecho que sin duda
está íntimamente ligado a la dosis radiobiológica: una menor tasa se corresponde a un tiempo
de tratamiento más largo y por ende a una menor dosis biológica (y al contrario). Los artículos
encontrados son muy escasos, además, en aquellos que estudian las dosis físicas presentan
en muchos casos conclusiones contrapuestas por lo que debemos ser prudentes en cuanto a
su estudio y comparación.
Por todo ello una de las principales dificultades que presenta este trabajo es la de contrastar
los resultados con otros autores.
Discusión
2. Limitaciones
Nuestro estudio tiene ciertas limitaciones que pasaremos a describir:
1. Los pacientes tratados en una única institución presentan sesgos potenciales en

cuanto a la recogida de datos, la selección de pacientes, los métodos de análisis, la
135
definición de seguimientos y las características de inclusión de los pacientes • Los
resultados de este trabajo proceden de la experiencia del equipo clínico y no deben
extrapolarse de forma general a otros grupos de pacientes.
ü. Debemos de tener presente que una enfermedad rara, como es esta, no facilita la
presencia de grupos homogéneos si no es mediante una acumulación importante de
casos que sólo se logra después de un largo tiempo y una gran dedicación. De ello
depende la robustez de la validez estadística. A medida que continúe la acumulación
de casos y se prolongue el tiempo de seguimiento, los resultados encontrados
deberán de ser revisados.
111. El tiempo máximo de seguimiento ha sido de 18 años es decir 216 meses. El tiempo
medio de seguimiento de los pacientes es de 72 meses. Los resultados a 15 años con
la cantidad de datos actuales pueden presentar un error significativo. Será necesario
seguir r~o trabajando para consolidarlo.
1v. Este estudio retrospectivo incluye no sólo elementos propios de la medicina sino
también entes físicos y biológicos con base experimental tanto para el tumor como
para los tejidos. Algunos de los mecanismos de respuesta a las radiaciones no se
conocen con absoluta certeza y pueden cambiar cuando se realicen revisiones o
trabajos más pormenorizados y avanzados en su campo. Puesto que los resultados
de este trabajo están intimidantes ligados ellos, sus variaciones, si son grandes,
pueden condicionar la revisión de los resultados aquí obtenidos.
v. Dado el escaso número de pacientes con evento positivo de recidiva local, fallecidos
o con efectos secundarios poco frecuentes en la cohorte la relevancia de las variables
pronóstico que han resultado estadísticamente significativas puede ser limitada y la
repercusión clínica puede estar sobreestimada.
v1. Un valor fundamental muy repetido como variable pronóstica en los númerosos
eventos estudiados es la medida de la base tumoral. Generalmente la medida de la
longitud del arco resulta el valor más preciso y reproducible. Esta medida contrasta
194
con la medida de longitud de cuerda. En algunos casos la diferencia de valores puede

ser suficiente grande para que incluso se pueda modificar el estadiaje de la
enfermedad. Debemos de tener esto presente cuando se interpreten los resultados y
comparen con otros autores.
vn. En nuestra base de datos no se registra la patología diabética por lo que no puede ser
evaluada como posible factor de riesgo en los análisis de riesgos proporcionales.
Algunos autores si que han encontrado este hecho estadísticamente significativo para
algunos efectos secundarios.
v111. Debido a la falta de estudios en los que se incluye la dosis biológica la comparación
de los resultados de otros autores con los de este trabajo es inviable. Esto representa
una dificultad añadida al no poder efectuar un contraste directo con otras series que
habitualmente proporciona un debate enriquecedor.
4. Método estadístico
El riesgo probabilístico en medicina se define como la probabilidad, en algún momento del

estudio, de que una persona bajo observación tenga un evento definido. Es decir, representa
la tasa de eventos instantánea para un paciente que ha sobrevivido hasta un determinado
momento.
En este contexto, el de la necesidad de estimar el riesgo, se ha realizado un análisis de

supervivencia donde la variable de interés es el tiempo hasta que ocurre un determinado
suceso. El modelo de Cox surge de la necesidad de modelar no sólo la relación entre la tasa
de supervivencia y el tiempo como hace el análisis Kaplan-Meier sino también la posible
relación con las variables de estudio recogidas para cada sujeto.
La regresión de Cox y la de Kaplan-Meier asumen algunos supuestos comunes como que el

suceso debe ser irreversible, su ocurrencia debe de darse sólo una vez y la censura de los
datos no debe ser informativa 239•241 • De este modo, las probabilidades de supervivencia para
los diferentes valores de tiempo proporcionan información fundamental y muy condensada
del momento del evento.
Los dos aspectos más importantes para evaluar la calidad de un estudio de supervivencia son
242.
1. Las pérdidas durante el seguimiento estimadas con la proporción de casos

perdidos.
u. Duración del seguimiento estimada mediante la mediana del seguimiento.
En los dos supuestos nuestra muestra es suficientemente robusta y no acusa de estos males.
El primero de los supuesto no representa ningún problema pues las pérdidas de seguimiento
son menores dell %. En cuanto al segundo, el seguimiento es lo suficientemente prolongado
para que no represente un problema.
Una de las desventajas de los métodos de máxima similitud es la falta de precisión frente a
valores atípicos que se salgan de la normalidad. Otro de los inconvenientes de los que
precisamente se ve afectado este trabajo sucede cuando se tienen pocos eventos afirmativos.
En este caso puede haber sesgos en la aplicación de la regresión de Cox frente a un número
238
grande de covariables • La esperanza de un mejor entendimiento de los eventos estudiados
nos ha llevado a forzar el modelo saltándonos la regla de un evento por cada diez pacientes
Discusión
3. Fortalezas del estudio
Destacamos en nuestro trabajo las siguientes fortalezas:
1. Todo el proceso (diagnóstico, tratamiento y seguimientos) se ha ejecutado conforme

a un protocolo bien conformado desde sus orígenes que ha permanecido intacto
desde los primeros pacientes tratados con braquiterapia epiescleral. Únicamente se
han alterado los protocolos con objeto de adecuarlo a la legislación o para acoger
adquisiciones de equipamiento.
u. Se ha procedido al diagnóstico ajustándolo a criterios establecidos por la comunidad

científica internacional y los datos recabados forman una de las mayores muestras en
España y, más aún, del Sur de Europa.
111. La cantidad de pérdidas de seguimiento han sido inferiores al 1%. Los registros
clínicos y las variables recogidas en ellos no han sido modificados posteriormente.
Desde este punto y con seguimientos que en algunos pacientes superan los 18 años,
los resultados a 10 años están prácticamente consolidados.
1v. Aunque se hayan empleado distintos aplicadores como los de rutenio y yodo y,
dentro de estos segundos, también se ha trabajado con dos tipos ROPES y COMS,
el protocolo de dosimetría ha sido el mismo. Los criterios dosimétricos han sido
similares y se han tenido en cuenta con las correcciones oportunas en la dosimetría
182
según los cambios recogidos en el TG43 •
v. El alto número de pacientes tratados, a pesar de tratarse de una enfermedad rara,

incrementa la potencia para detectar diferencias estadísticas significativas que no
hayan podido ser encontradas en muestras de pacientes más pequeñas.
v1. Puesto que los pacientes han sido derivados para su tratamiento desde distintos
puntos de la geografía de la península ibérica creemos firmemente que los resultados
de este trabajo pueden ser representativos de los tratamientos del melanoma de úvea
posterior en nuestro país.
196
5. Criterios de exclusión
Como se ha descrito en nuestro apartado de material y métodos los criterios de exclusión

para nuestra muestra de pacientes fueron:
Tumores localizados en el iris.
Tratamiento con termoterapia transpupilar.
Pacientes sin un seguimiento rrúnimo de 3 meses, pacientes tratados en otros centros

o sin datos dosimétricos.
La supresión de los pacientes con tumores en el iris fue motivada por el hecho de que su
comportamiento clínico es marcadamente diferente a los melanomas de coroides y cuerpo
ciliar. Es una práctica habitual que los tumores de iris queden excluidos de los estudios de
9
supervivencia • En la revisión de Kaliki 9 se establece como hipótesis del buen pronóstico
la menor actividad y tamaño de los tumores de iris por su temprana detección
La exclusión de pacientes con tratamiento de TTT se ha visto motivada por la necesidad de

uniformizar a los pacientes tratados con los mismos medios. En este sentido además hay
estudios que no encuentran diferencias entre pacientes tratados con braquiterapia más TTT
y monoterapia de braquiterapia 2+-~.
Los pacientes con seguimiento menor de 3 meses se han excluido puesto que, bajo nuestro
criterio, es el seguimiento rrúnimo considerado para documentar la correcta respuesta del
tratamiento a la enfermedad y la posible aparición de algún efecto secundario tardío.
Discusión
243
para algunos de los análisis. En este sentido, algunos de los resultados deben de ser
tomados con precaución.
Destacamos que, a pesar de que el método empleado pensamos que es el más apropiado, en
muchos de los ítems estudiados no hemos sido capaces de obtener la mediana de
supervivencia (tiempo en el que el SO % de los pacientes no han desarrollado el evento
estudiado) por la falta de eventos registrados.
Se ha preferido acompañar las curvas de Kaplan-Meier con la tabla de supervivencia (o tabla

de vida) correspondiente. Se ha realizado lo que se conoce como análisis actuaria! donde se
divide el tiempo en intervalos -de un año en nuestro caso- y se calcula la supervivencia en
239 242
cada intervalo. El método actuaria! implica dos premisas para los datos • :
1. Los abandonos durante un intervalo dado ocurren aleatoriamente. Esta premisa no

representa un sesgo importante debido a que los intervalos son suficientemente
cortos y los abandonos inferiores al 1%
ü. La supervivencia puntual depende de la supervivencia en todos los períodos previos.

Por tanto, la probabilidad de supervivencia para un periodo es independiente de la
probabilidad de supervivencia en los demás períodos.
Para el análisis de la regresión de la aguza visual se ha empleado el método de las medias

móviles de bajo nivel, de esta forma se pretendió realizar un suavizado de la componente
aleatoria y poder establecer "l(t~ndencia secular del comportamiento. La obtención de los
valores mediante el método de las medias móviles se completa con un ajuste por el método
de mínimos cuadrados. Este procedimiento es prácticamente un estándar cuando se
pretenden ajustar datos experimentales a funciones matemáticas puesto que es un método
objetivo, reproducible y con ~pequeño error relativo. Para realizarlo se han probado
distintas funciones de ajuste y de todas ellas la que más se ha ajustado es una exponencial
decreciente con término independiente.
198
Discusión
6. Estudio de la cohorte de pacientes
6.1. Características demográficas
La cohorte de pacientes es de raza caucásica con tipología del sur de Europa y presenta una
ligera predominancia del sexo femenino (53% frente a 47%). Su valores son consecuentes
94 245 246
con las incidencias dadas por algunos estudios epidemiológicos europeos e israelíes • • •
Sin embargo, existen otras series de pacientes donde el sexo predominante es el masculino
24 27 93 247 249
• • • - • Para solventar estas discrepancias, el estudio COMS eligió igual valor de hombres
250
y mujeres con una media de edad de 60 años •
Como en otras series publicadas la mayor incidencia se encuentra entre la 6a-7a década de la
27 39 247
vida • • • La edad media de diagnóstico sin tener en cuenta el factor sexo presenta es de
60.1 años. En nuestro estudio el paciente más joven tenía 16 años. Recordemos que el tumor
96 98 248
es infrecuente en niños y adolescentes ' ' • Los varones de nuestra muestra de pacientes
en el momento de diagnóstico son ligeramente más jóvenes que las mujeres.
El color predominante de presentación es el verde-avellana acumulando el 43% de los casos

seguido del marrón y el azul-gris con un 38% y 19% de los casos, respectivamente. Este
punto sí que presenta discrepancia con otras cohortes de pacientes. Así, en las series
estadounidenses y nórdicas prevalece el color azul sobre los demás. En los trabajos de Regan
25
\ para una muestra de 1162 pacientes con melanoma diagnosticado, el 50%
aproximadamente presentaba color de iris azul-gris.
6.2. Presentación del tumor
250
Si comparamos nuestra serie de pacientes con la del grupo de trabajo COMS podemos
afirmar que, descartando aspectos raciales, ambas series presentan características de base muy
similares en cuanto a presentación del tumor y localización. Existen algunas similitudes que
nos han parecido especialmente notables:
En los estudios citados el número de pacientes COMS pequeño, mediano y grande

era de 19% de pacientes 79%, 2%, respectivamente. En nuestro estudio hay un
0.75%, un 92,13% y 7,12%.
La localización del borde anterior mayoritaria ha sido entre el ecuador y la ora serrata
y pos-ecuatorial que representan el grueso de los casos con un 52% y un 39%,
200
respectivamente. Las otras dos localizaciones: Cuerpo ciliar y cámara anterior

presentan unos porcentajes mucho más pequeños 8,6% y 0,4% respectivamente. En
el estudio COMS el SS % de los tumores eran posteriores al ecuador, 34 % estaban
situados entre ecuador y ora serrata, el 11% en cuerpo ciliar y no tenían casos en
cámara anterior.~
La forma del tumor predominante es la nodular seguido del difuso y finalmente el de
forma de champiñón acumulando un 76%, 22% y un 2% de los casos. Muy similares
a los del grupo COMS donde el 77% de los tumores tenían forma nodular. La
localización no yuxtapapilar es la predominante frente a la que sí lo es: un 86 % frente
a un 14%.
6.3. Tratamiento
En cuanto a los tratamientos realizados tenemos que el isotopo más empleado ha sido el
Yodo acumulando un 83% de los casos frente a un 17 % que ha sido por el rutenio. El
tamaño del aplicador más usado ha sido de 18 mm (56% de los casos) seguido de los tamaños
de 14, 16, y 15 mm respectivamente con unas incidencias de 19%, 15% y 13%
respectivamente. Los restantes tamaños representan una proporción minoritaria. La forma
no escotada se da un 86% de los casos frente al 14% de la escotada. Recordemos que los
aplicadores con forma escotada están íntimamente ligados a localizaciones yuxtapapilares del
tumor.
El tipo de placa más empleado ha sido la del COMS seguido del RO PES y finalmente las de
Rutenio sus porcentajes relativos son de un 69%, 24% y 7% respectivamente.
En cuanto a la dosis entregada al ápex del tumor, en nuestros tratamientos presenta un valor
medio de 85 Gy que resulta ser muy similar, a los valores medios de otros autores. En la
Tabla 87 podemos comparar las dosis y las medidas de algunos de los trabajos más actuales
Discusión
Tabla 87: Dosis entregadas al tumor por otros autores en tratamientos de yodo y rutenio.
2005 147 8.1 máx. 100 Menor de 8 mm altura 43%

Grandes
2004 96 16.5 10.7 Media.87
64% ce
26.4% pequeño
2016 374 11.0 3.1 Mediana 85 67.2~o medio
6.4% Grande
1999
2009
~
83
10
9.3
Espesor 4
4.3 100
Macular Involvement
2010 425 10.9 (4.8-15.9) 4.2 (1:2-9.3)

2005 458 10.6 (5-16.6) 3.2 (0.7-7) Rango 80-100
2005 579 10 (3-23) 4.3 (1-13.3).
2017 267 11.42 (2.7-11.4) 5.05 (2.5-5.5) Media 85
En cuanto a la dosis administrada a los órganos de riesgo conv1ene evaluarla de forma

separada. La Tabla 88 recoge los tres estudios más númerosos de pacientes que incluyen
dosis en los órganos de riesgo para poder ser comparados con el nuestro. Dos de ellos han
sido realizados con yodo y uno con rutenio.
120.0 123.7
80.0 80.0 69.5
95.2 91.2 85.43
52.1 70.6 59.0 34.95
15.6 24.1 11.7 19.16
79.0 86.9 122.1 51.6
287.5
t
En nuestra serie hay un porcentaje importante de tumores de tamaño grande que hacen
aumentar la dosis global recibida a todos los tejidos del globo ocular. Resulta destacable
comprobar que las dosis medias para los tejidos relativos al nervio óptico y la mácula son
considerablemente más bajas mientras que las dosis al ápex y al cristalino son similares que
las del resto de autores. Destaquemos que dosis más altas en las estructuras del ojo pueden
implicar incrementos en la morbilidad, agravar los resultados de la agudeza visual final e
incrementar el número de complicaciones asociadas a la radiación.
202
7. Resultados para el control local de la enfermedad.
En cualquier tratamiento conservador, el éxito en el control local debe ser el factor más
significativo a considerar. Debe destacarse que el diagnóstico del melanoma y sus posibles
consecuencias conlleva un elevado estrés para el paciente por lo que la conservación del
órgano visual fruto de las terapias conservadoras añade un importante refuerzo psicológico
261 262
positivo • • Más aún, el fallo en el mismo está asociado a un sensible peor pronóstico de
supervivencia 255 por lo que su logro y el entendimiento de su fracaso resulta fundamental.
135
En el trabajo del COMS se describió el fracaso en el control local como la progresión de
la altura del tumor en un 25%, el aumento de alguno de sus márgenes o la presencia de
extensión extraescleral. De forma similar a dicho estudio, en este trabajo se ha evaluado la
respuesta al tratamiento tanto de forma clínica como ecográfica y así se ha determinado la
existencia o no del fallo en el control local.
Las tasas de supervivencia cencontradas para este evento no serán, en general, totalmente
comparables a otros estudios debido fundamentalmente a diferencias en la selección de
pacientes, características tumorales, estadiaje y los distintos enfoques estadísticos realizados.
No obstante, los resultados de nuestro trabajo se muestran excelentes en cuanto a control
local a pesar de tener un número de tumores clasificados como grandes de un 7% con su
correspondiente peor pronóstico. De nuestra cohorte de 267 pacientes el diagnóstico clínico
de recidiva se ha documentado en 14 ocasiones lo que representa poco más del 5% de todos
los pacientes.
Es importante observar que las tasas de recurrencia para el fallo en el control local en los
análisis de Kaplan-Meier permanecen casi constantes hasta los 10 años y están por debajo
del 6%, en este punto se elevan de manera notable hasta llegar al 12 % a los 15 años. Ya
hemos comentado que a partir de 10 años el número de pacientes en seguimiento decrece
con lo que los resultados estadísticos pueden variar si este mismo estudio se realiza más
adelante con más datos que hagan más fiable los resultados estadísticos. \
Los valores encontrados son equivalentes a los recogidos por otras au@onde las tasas
de control local se sitúan entre un 98% y un 85% de los pacientes con intervalos de tiempo
variable. La Tabla 89 muestra un resumen de estos resultados.
Discusión
Tabla 89: Resultados de otros autores para el control local.
19% pequeños
2005 165 8% Sa 62ms 79% medianos
2% grandes
2014 190 9% Sa m1n~o6m Grupo65Gy
2009 120 11.8% y 27.3% Sy8a 50.4m
Mediana 48.7m
.1988 58 12% Final
(23-112m)
Medio 2.4a
2002 58 2% Final
mín~ode 1 a
media47m Mayoría 5 p~eros
2016 375 5.6% Final
(12-156) años
2002 354 9%y13% 5 y 10 a Espesor >=8 mm
Mediana41
1996 93 15% 78m Yuxtapápilares
m
2005 458 1%,2%y3% 2, 5 y 7 a
Mediano63 m Macular
1999 630 9% Sa
16m-224m Involvement
Concretamente los estudios para tumores de tamaño mediano (como son en nuestra mayoría)
han notificado incidencias de recidiva tumoral local que van del 6% al15% a los 5 años del
tratamiento. Más aún y de forma general númerosos trabajos coinciden en que el control
135 270
local de la enfermedad se logra entre en un 90% y un 95% a los 5 años de los casos • • En
este sentido nuestros resultados son compatibles con los del resto de autores.
Las causas de los fallos en cuanto control local se refiere pueden ser variadas, aunque una de
las principales será la proporción de células no sensibles a la radiación bien sea por sus
características genéticas o por su bajo índice mitótico. Este hecho ha sido observado por
271
otros autores como Kaiserman • Hay otra posible causa para la falta de control local que
puede estar relacionada con los márgenes del tumor: Aunque por cautela empleamos unos
tamaños de placa superiores al tamaño al mayor diámetro de la base lo que asegura su correcta
cobertura, los patrones de crecimiento del tumor pueden ser desiguales. Esto puede conducir
a una reducción en la cobertura del PTV si añadimos el hecho de que la placa puede tener
un ligero movimiento de posicionamiento. Para este segundo factor se intenta minimizar el
impacto de dos maneras: en primer lugar, ampliando el margen de seguridad de
posicionamiento del aplicador y, en segundo lugar, verificando la posición del mismo
posteriormente por parte de un oftalmólogo de la UTI a lo largo de los días de hospitalización
mediante imagen ecográfica. En este sentido Chang 272 en una revisión de 14 trabajos aporta
una media de recidivas de 9,6% donde destaca el papel de la imagen guiada por ultrasonidos
de forma intraoperatoria por sus menores recidivas.
204
Debemos de hacer un inciso importante: en nuestra serie hay melanomas de diferentes

tamaños (pequeños, medianos y grandes). Otros autores, como los participantes en el estudio
del COMS, trabajan exclusivamente con melanomas de tamaño medio. Esto hace
complicado valorar y comparar el éxito o fracaso en cuanto a recurrencias locales. No
obstante, el hecho de haber empleado en nuestra muestra melanomas de distintos tamaños
no han implicado un peor pronóstico.
El análisis multivariable concluyó como única variable significativa para el control local el
tamaño de la base, que presentaba un factor de riesgo por cada milímetro del tumor de
HR=1,27.
No existe asociación directa entre el control local y las dosis físicas -y biológicas- que se dan
específicamente al tumor para su destrucción. Una de las posibles causas para explicar este
hecho puede ser porque estamos tratando con una dosis muy superior al valor umbral de
destrucción del tumor. Si nos encontráramos próximos a dicho umbral sí que se vería
reflejada en el evento la dosis de prescripción por lo que pequeñas variaciones de la misma
podrían tener una repercusión estadísticamente significativa. Reafirmando este hecho nos
273
encontramos con las experiencias de desecamiento de dosis. Autores como Fontanesi ,
274 263
Saconn y Pérez han publicado trabajos sugiriendo que una reducción de dosis puede
mantener las mismas tasas de control local mejorando los efectos secundarios.
A continuación, vamos a hacer una revisión de algunos de los trabajos más relevantes en
cuento al control local y su dependencia con las variables pronóstico:
El grupo COMS, en su report n 19 analizan los resultados de control local y enucleación a 5

135
años para un grupo muy grande de pacientes. Los factores predictores de una peor
pronóstico para el control local en el análisis multivatiante fueron las mayores edades, alturas
135
apicales y dosis al ápex así como la proximidad del tumor a la zona avascular de la fóvea •
Además, encontró que la diabetes mellitus concomitante estaba asociada a control local
favorable en el análisis univariable. Esta asociación parece ser incongruente, teniendo en
cuenta que la diabetes mellitus es susceptible de producir vasculopatías que inhiben la
reoxigenación. La falta de detalles sobre la gravedad y duración de la diabetes de los pacientes
puede explicar parte de esta aparente incompatibilidad.
258
Damato en su serie de pacientes con rutenio encuentra en el estudio multivariable la
recurrencia local del tumor se correlaciona positivamente con la dimensión del tamaño basal.
8. Resultados para conservación del ojo
A lo largo del tiempo de vida de esta unidad especializada, aproximadamente el 70% de los
pacientes han sido tratados con terapias conservadoras. La elección de la braquiterapia como
tratamiento en el caso del melanoma de úvea posterior sigue fundamentalmente criterios
clínicos, aunque, sobre todo en el caso de melanomas grandes, también se tiene en cuenta la
preferencia del paciente.
Es importante señalar que la tasa de retención ocular está ligada en gran medida al éxito en
el control local, no obstante, este no es el único factor, ya que los efectos secundarios
ulteriores al tratamiento pueden condicionar la posterior enucleación aún alcanzado el
control local deseado.
En este sentido tal y como se documenta en las series más extensas, las principales causas de
135 240
enucleación son la recurrencia del tumor y posteriormente los efectos secundarios • • En
nuestra cohorte de pacientes se han producido un total de 31 eventos de enucleación (11%)
repartidos de la siguiente manera: 17 (6%) para efectos secundarios y 14 (5%) eventos
producidos por recidiva local. Con lo cual, la tendencia se ha invertido y son los efectos
secundarios los que han condicionado en un mayor número los casos de enucleación.
Aunque la proporción como vemos es muy similar.
El glaucoma, es una enfermedad relativamente frecuente en los ojos que posteriormente son
135 240
enucleados como así se afirma en trabajos de Jampool y Fili • En nuestra cohorte más
de un tercio de los pacientes que desarrollaron glaucoma han sido enucleados. El dolor ocular
no controlado también constituir, por sí solo o acompañado de otra sintomatología, una
causa de enucleación.
Las tasas de conservación del globo ocular en nuestra serie de pacientes son muy elevadas, a
los 5 años han sido enucleados el 13% de los pacientes duplicándose este valor cuando
analizados los eventos a 15 años del tratamiento. Por lo tanto, el evento de enucleación no
es característico de los primeros años posteriores al tratamiento y puede darse en cualquier
135
momento. El estudio COMS en su report 19 proporciona unos resultados de
enucleaciones de un 12,5% a los 5 años. El43% de las mismas por efectos secundarios y el
57% de las enucleaciones secundarias se realizan por fallo en el control local. Lo que muestra
cifras muy similares a las nuestras.
Discusión
254
Aziz El estudio univariable determina que la mayor edad, el mayor tamaño el diámetro
del tamaño basal y el uso de TIT como elementos que aportaban un peor pronóstico en
cuanto a control local.
Gündüz 255 las variables que aportaban peor pronóstico con significación estadística fueron
la distancia del margen del tumor, mayor a 2mm del disco óptico y la invasión retinal. El
estudio fue realizado con melanomas de tamaño grande.
268
Naseripour en sus trabajos con pacientes tratados con rutenio obtuvo en el análisis
multivariable que la hipertensión y la forma de la placa COB eran factores desfavorables con
significación estadística .
Potter 269 el su análisis multivariante concluyó que la mayor edad del paciente y la localización
superior del tumor eran variables predictivas para la recurrencia local.
Quivey 275 en su análisis multivariante muestra correlación significativa entre el fracaso local
y el diámetro máximo, la cercanía a la fóvea, la dosis de radiación más baja y la menor altura
tumoral. Llama la atención este último hecho.
276
En cuanto a la modalidad de tratamiento Wilson en una publicación de una serie
retrospectiva de 597 pacientes en la que se compara el tratamiento con placas de I-125, de
rutenio y protonterapia y concluyó que existe un mayor riesgo de recurrencia local para los
pacientes tratados con rutenio. Este hecho no ha sido observado en nuestra cohorte.
206
en la misma aumentan las probabilidades de enucleación en más de un 20% (HR 1.21). En

el escaso margen donde nos movemos siendo la altura de los tumores comprendida entre 4
y 20 mm, es un factor importante a considerar cuando el tumor presenta unas dimensiones
considerables.
La mayor dosis biológica en el cristalino también está asociada a un peor pronóstico. Este
suceso, unido al análisis de la diferencia de las curvas de supervivencia mediante el método
de Log-Rank, que no aporta un resultado estadísticamente significativo, no ha podido ser
explicado. El hecho de que aparezcan variables inesperadas puede ser debido a un problema
de sobremodelaje en el método estadístico cuando en la cohorte de pacientes se producen
pocos eventos afirmativos.
En cuanto a los estudios realizados por otros autores tenemos:
135
El estudio COMS encontró que representaban peor pronóstico para la conservación del
órgano visual aquellos pacientes de edad más avanzada, mayor anchura de base y con mayor
proximidad del tumor a la fóvea.
Pérez 263 en una serie de 190 pacientes encontró unas tasas de enucleación más altas a medida
que aumentaba la dosis en el ápex del tumor.
Saconn 274 en su estudio con diferentes tasas de dosis no encuentra esta variable como factor
pronóstico para la enucleación. Ya hemos mencionado que este autor trata de desescalar la
dosis en el punto de prescripción para mantener iguales tasas de control local, pero
intentando disminuir los efectos secundarios.
Fili 240 en su serie con rutenio observó que para los tumores tratados con tasas de dosis más
altas las enucleaciones aumentaban. Aunque en sus estudios estadísticos (tanto univariante
como multivariante) detectó asociación entre la tasa de dosis y la enucleación.
Discusión
A continuación, en la Tabla 90 se recogen algunos de los resultados más concluyentes en

cuanto al evento de enucleación. Como se puede comprobar los valores típicos de
conservación a los 5 años están comprendidos entre un 85% y un 90% en la mayoría de los
casos. Las tasas de enucleación son similares para tratamientos de rutenio y yodo (e incluso
con aquellos tumores tratados con iridio). Llama la atención el3% a los 5 años de pacientes
270
enucleados por Berry empleando aplicadores Eye Physics o el 6% también a los 5 años
252
de Jensen . Podemos afirmar, en este sentido, que el número de enucleaciones de nuestra
cohorte es comparable al documentado en otras series de pacientes.
TabL'l 90: Principales resultados de enucleación recogidos por diversos autores.
1992 85 15% 37m Alta dosis 102 Gy

2009 120 10% 8.4a 50.4meses
2013 82 3% 5a Eye Physics de 125!
2002 58 6.8% 2Aa Medio 2,4 años
19% pequeños
2005 156 6% 5a 6.2 años medio 79% medianos
2% grandes
Mediano 63m
1999 630 11% 5.2a Maéular In\>olvenient:
16m-224m
Ru 2005 458 1.7% 3.9 años
Causa princi~alla
2014 962 20%28% 5 y lOa
recurrenaa
2013 83 15.9% Sa
2002 354 24%y34% 5 a y 10 a Tumores>='=8mm
Mínimo 6
Ru 2005 579 17% Sa
meses
Ir 241 11% 5.4a Afectación del CC
Sobre todo, recurrencias
1999 136 15%
Cuerpo ciliar
2008 56 12.5% 5a 13 años max BT V s enucleación
Para el evento analizado en el grupo se ha encontrado que el mayor diámetro de la base, la

forma el tumor de champiñón y la mayor dosis biológica del cristalino fueron las variables
estadísticamente significativas que la favorecen. Las dos primeras variables están
íntimamente ligadas a las dimensiones tumorales y la última incluye la dosis radiobiológica
del cristalino como variable pronóstica. Recordemos que la forma de champiñón está
relacionada a tumores de mayor base y altura que han roto la membrana de Bruch, por tanto,
es lógico pensar que, con anterioridad al tratamiento, se han producido severos cambios en
estructuras del ojo por lo que la toxicidad será potencialmente más elevada. La anchura mayor
de la base adquiere gran importancia en nuestro análisis de forma que variaciones de 1mm
208
rmsma se puede evaluar según distintos métodos. En Europa, en general, se emplea el

método decimal y en los países anglosajones se utiliza usualmente la notación de Snellen
modificada para dejar el numerador en un valor estándar. Los valores típicos son 6 para el
Reino Unido ó 20 en el caso de los Estados Unidos. De esta manera, intentar establecer una
comparación estricta resulta inabarcable.
En cualquier caso, las escalas lineales no son empleadas para registros clínicos pero si son
necesarias para los análisis estadísticos aquí efectuados Recordemos que las linealizaciones
de la escala convierten la progresión logarítmica de la AV en una lineal empleando la ley de
Weber-Fechner 235 •
Nuestro estudio realizado mediante la técnica de las medias móviles concluye que los
pacientes, en promedio, pierden agudeza visual a medida que pasa el tiempo desde el
tratamiento. La estimación realizada a 5 años, que presenta un buen coeficiente de ajuste,
predice que el tiempo para reducir un 25% la VAS es de 15 meses y para reducir el 50% de
54 meses.
Las consecuencias son una alta proporción de afectados por una disminución importe de
agudeza visual, por debajo de 50 en escala VAS, es muy númerosa. A los 10 años,
aproximadamente sólo un cuarto de los pacientes conserva una visión aceptable en el órgano
afecto. En pacientes con buena agudeza visual inicial el tiempo que permanecen con VAS> 50
es mayor en promedio que aquellos pacientes con una agudeza visual inicial más baja.
En concordancia con otros estudios que pretenden explicar el mantenimiento y la progresión

255
de la función visual los pacientes con VAS <50 en la exploración realizada antes de la
braquiterapia no fueron incluidos en el análisis. Somos conscientes de que esto representa
un sesgo importante en el estudio ya que algunos de estos pacientes como consecuencia del
tratamiento ganan agudeza visual mejorando la marca de la exploración inicial. Otro sesgo
importante sucede cuando la pérdida de agudeza visual después del tratamiento resulta por
una catarata. La operación puede ayudar al paciente a recuperar una parte importante de la
agudeza visual perdida, lamentablemente en el tipo de análisis de supervivencia aquí
empleado, una vez que se ha producido un evento el sujeto sale del estudio y no puede volver
a formar parte del análisis.
266
Camina! evalúa que 13.5% de los pacientes presenta baja visión en el momento del
diagnóstico, cifras muy similares a las nuestras.
Discusión
9. Estudio de la regresión de la agudeza visual
La medida más habitual de la comprobación de una correcta función visual es mediante la

agudeza visual. De su determinación podemos saber en qué estado se encuentran la
integridad de los sistemas ópticos que conforman la luz (humores y cristalino) y de los
mecanismos y tejidos neurológicos implicados en la función visual (mácula, retina y nervio
óptico).
Aunque la preservación del órgano se logra con la mayoría de los pacientes un número
cuantioso de ellos experimenta una disminución severa en la agudeza visual secundaria a la
terapia.
No se debe perder la perspectiva de que la pérdida de la visión puede tener muchas causas,
incluyendo las no referentes a la radiación. Enfermedades como la degeneración macular
asociada a la edad o la catarata senil son más probables en pacientes de avanzada edad.
En cuanto a las causas que propiamente se deben al tratamiento existen muchos factores que
contribuyen al deterioro de la visión, las principales son: la hemorragia del vitro, la catarata,
la retinopatía, la maculopatía y la neuropatía óptica asociadas a la radiación, solas o en
combinación. Entre ellas, la catarata y la hemorragia de vítreo, cuando su origen es una
necrosis tumoral presentan soluciones quirúrgicas con buenos resultados.
Nuestra muestra base de pacientes tienen una edad media próxima a los 60 años. Se deben
entender entonces que de los resultados pueden estar sobrestimados al no poder separarse
de aquellos producidos propiamente por la edad de los ocasionados por la radiación. Para
solventar este hecho en todo momento se ha forzado a la variable edad para que aparezca en
las regresiones de riesgo proporcionales.
Parece claro que los ojos con peor A V resultante después del tratamiento serán aquellos con
mayor edad, mala visión antes del tratamiento, tumores de gran tamaño y/ o cercanos a
estructuras críticas -como la papila o la mácula- y con desprendimiento de retina previo.
Algunos autores recogen que el hecho de ser diabético e hipertenso pueda ser causa de
perdida de A V debido a la posibilidad de que los trastornos vasculares sistémicos puedan
potenciar los daños ocasionados por la radiación.
Resulta complicada la comparación con otros trabajos, no sólo por la disparidad en las
muestras de pacientes, tiempos de seguimiento e isótopos de tratamiento, sino por la
variabilidad en la forma de expresar la agudeza visual de los pacientes. La expresión de la
210
y por tanto está inexorablemente asociada a una mayor dosis en el mismo, la fóvea por
cercanía también recibirá en promedio más dosis. Como consecuencia de ello la pérdida de
visión será más pronunciada. Llama especialmente la atención los análisis de las curvas de
supervivencia separadas por medianas de las variables con significación estadística en el
estudio multivariante para el parámetro de la dosis en la fóvea. De la muestra de pacientes
con dosis superiores a la fóvea de 32 Gy el 93% presenta una agudeza visual por debajo de
0,1 en escala decimal al finalizar el estudio.
Los análisis de variables pronóstico para la preservación de la agudeza visual no abundan en

absoluto. Los estudios que han pretendido establecer un análisis de las posibles variables
pronóstico se describen a continuación:
COMS 250 concluye que las características del tumor mayor altura apical del tumor (>4,5 mm)
y la menor distancia entre el tumor y la zona avascular de la fóvea (FAZ) están ligadas a la
pérdida de la agudeza visual.
283
Khan en su estudio multivariable se obtuvo como factores desfavorables la mayor edad,
el aumento en altura de tumor y una dosis total mayor a la fóvea como elemento de riesgo.
Wagner 280 en un estudio multivariable encontró que la preservación de la agudeza visual era
dependiente del tamaño tumoral, de la dosis a 5 mm del tumor, de la dosis en el nervio
óptico, de la dosis en la esclera y de la dosis en mácula, aunque ninguno de ellos con una
significación estadística por debajo de p=O.l.
Puusaari 215 predice como factores desfavorables para la agudeza visual la mayor dosis en la
mácula.
254
Aziz en su trabajo con pacientes tratados con yodo y rutenio obtiene como factores
desfavorable la menor edad, mayor el diámetro de la base, la mayor dosis en la fóvea, la
mayor dosis en el nervio óptico y pero agudeza visual inicial.
268
Shields , en cuya serie había pacientes tratados con yodo y rutenio, encontró una
disminución de la agudeza visual que se relacionó con la mayor edad y la proximidad al nervio
óptico del tumor (<2 mm) y la invasión retiniana por el melanoma previa al tratamiento.
Naseripour 268 en su estudio con pacientes de rutenio encontró relevante la forma del tumor,
la distancia al nervio óptico y la forma de la placa.
Discusión
Los datos demográficos de los pacientes y las características oftalmológicas y tumorales

parecen a estar bien emparejadas con los de los pacientes que fueron incluidos en los estudios
COMS. No obstante, la comparación directa entre los resultados y otros estudios publicados
puede ser problemática debido a las diferencias en la definición de los resultados de la
agudeza visual que en la mayoría de los casos están recogidos en escalas no lineales.
Bajo nuestro criterio, son pocas las referencias que reflejan la evolución visual de los
pacientes con el detalle aquí presentado. A continuación, se muestra en la Tabla 91 los
principales estudios en cuanto a la preservación de la agudeza visual en los pacientes.
Tabla 91: Distintos estudios para la preservación de la agudeza visual.
1196 235 58% 35 meses media

Media48.9m
2014 88 36% final Clinical uséful visíon
Má.x.~56m
19% pequeños
2005 156 58% 6.2 años media 79% medianos
2%grandes
1993 143 .41% 90 meses
2002 58 53.8% medio de2,4

Menor a 2 lineas Snellen.
2008 52 44% 13 años
Mayor los primeros 3 a.
4-86m
2005 84 26%
Media 35m
2002 43 58% 36mmedia
1992 53 60o/o 3.3 años. Mediana 1.3 a

112m media
1988 58 62%
48.7m
1987 26 54% 6 años 45m
1980 64 45% Media64,9m

Tumores ancho>=8
2002 354 57%y89% 5y10años
mm
2012 179 41% 3 años
Final 39m media
Ru 2013 83 44%
estudio Rango (6-89)
Ru 2005 458 20%33%45% 2, 5, 9 años
Las variables que han resultados significativos para el evento de agudeza visual son la altura
del tumor, el tamaño de la placa, la localización yuxtapapilar y la dosis física en la fóvea.
Las dos primeras están vinculadas al tamaño tumoral. Cuanto mayor sea el mismo más
probable es que los cambios producidos en las estructuras oculares sean más graves por lo
que su capacidad de recuperación será menor. Además, la cantidad de radiación recibida de
forma global será mayor por lo que la agudeza visual se verá potencialmente perjudicada La
localización yuxtapapilar está unida en gran medida a los casos de invasión al nervio óptico
212
10.Estudio de metástasis/ supervivencia.
10.1. Resultados encontrados para la metástasis
A pesar del desarrollo de terapias locales efectivas, las tasas de supervivencia a S años (-80%)
3
no han cambiado en las últimas tres décadas . Recordemos que, una vez diagnosticada la
enfermedad metastásica, aproximadamente el 80% de los pacientes fallece al cabo de 1 año
67
y el 92% a los 2 años • • Por este motivo los eventos de diseminación a distancia y
fallecimiento por melanoma están íntimamente ligadas siendo en la mayoría de los casos dos
eventos consecutivos próximos en el tiempo.
La identificación temprana de pacientes, después del tratamiento de la enfermedad primaria,

que están en alto riesgo de metástasis puede ser de valor y podría permitir una gestión
personalizada de los mismos. Múltiples estudios, entre los que se incluyen los llevados a cabo
por el grupo COMS han encontrado expresamente que el tamaño tumoral es el factor
87
pronóstico más importante para la aparición de metástasis •
El número de eventos afirmativos para metástasis para nuestra muestra ha sido de 24. El
tiempo medio de supervivencia fue de 195 meses.
Varios trabajos han aportado su experiencia en el estudio del desarrollo de metástasis y sus
resultados están recogidos en la Tabla 92. Como puede comprobarse los valores de
supervivencia libre de metástasis de nuestra cohorte son muy similares a los obtenidos por
268
otros autores. Llama la atención los valores de Shields en su estudio para melanomas
grandes, con unas tasa del 30 % a los años, que resulta indicativo de que el tamaño tumoral
está relacionado con la tasa de metástasis.
Discusión
Jensen 252 estableció que tasas de dosis entro 90 y 100cGy/h estaban asociadas con un mayor
número de complicaciones (pero el control sistémico era mejor). La proximidad a la mácula
y al nervio óptico estaba asociada a una pérdida de la agudeza visual.
Lumbroso-Le Rouic 287 encontró como factores desfavorables la diabetes mellitus, el mayor
tamaña tumoral, la forma de champiñón, la proximidad a la mácula y el desprendimiento
macular seroso.
282
Jones como valores de peor pronóstico tenemos la mayor dosis a la mácula y al nervio
óptico. Además, tasas de dosis por encima de 111 cGy/h estaban relacionadas con un 50%
del riesgo de empeoramiento de la agudeza visual.
Quivey 179 relaciona el peor pronóstico con el mayor tamaño tumoral y la distancia menor a
3 mm al nervio óptico o la fóvea.
265
Bosworth encontró relación con los tumores de tamaño mediano y grande las lesiones
cercanas a la mácula.
Garretson 284 relaciona el peor pronóstico la situación cercana al nervio óptico, a la fóvea o
de ambos.
175
Packer relaciona un peor pronóstico con la diabetes y con el mayor diámetro de la base
del tumor.
El resultado final es que entre las causas que dependen de la técnica de braquiterapica está
fuertemente relacionada con la dosis a la mácula y sugiere que el pronóstico visual para estos
pacientes podría mejorarse a través de una distribución de dosis los más favorable posible.
En este sentido las experiencias de desescalamiento de dosis pueden mejorar los efectos
secundarios sin comprometer el tratamiento del tumor 263 •
214
Verschueren 257 entre los factores de buen pronóstico para la no aparición de metástasis está
el menor tamaño de la base del tumor.
269
En el trabajo de Potter los factores predictivos para la metástasis a distancia fueron un
tumor con un diámetro basal superior a 6,0 mm, la ubicación superior del tumor y el fallo en
el control local.
Petrovich 277 el análisis multivariable relacionó un mayor riesgo de enfermedad metastásica

con el mayor tamaño tumoral.
288
Kleineidam el tamaño de la base es el único factor que encuentra en el modelo
multivariante. Además, observa un posible efecto protector al tratar con menor tasa de dosis.
271
Kaiserman en su serie de pacientes tratados con rutenio encontró que aquellos tumores
que tenían un decrecimiento más rápido hasta su estabilización eran más susceptibles de
metastatizar.
289
Mossbock encuentra una diferencia significa entre los grupos tratados con rutenio con
una tasa de dosis mayor 4 Gy /h. Estos son valores muy altos comparados con los de nuestro
estudio, pues representa en torno a 5 veces la tasa media de nuestros tratamientos. En el
citado trabajo la mayor tasa de dosis actuaría como factor protector.
268
Shields para melanomas grandes como factores de que favorecen la aparición de
metástasis incluye la localización en el meridiano inferior temporal, la extensión anterior del
tumor, el margen posterior < 2 mm y la base de tumor cercana al nervio óptico
275
Quivey en su análisis multivariante obtiene que la incidencia de metástasis a distancia
muestra correlación significativa con diámetro máximo tumoral.
Discusión
Tabla 92: Comparación con otros autores: Metástasis
Al menos 6 65Gypara
2014 190 10% 5a
meses algunos
Medio de 2.4
2002 58 15.5% Final
años
(6-96 m)
1992 85 88%y 84% 5ay8a
Media 37m
19% pequeños
2005 156 10y27% 5 y 10a 6.2 años media 79% medianos
2% grandes
Compara
13.4% y
2007 56 5 y 10 a 52 meses enucleaciones y
23.8%
braquiterapia
1993 239 12% Sa Media 35m
Tumores
I Ru 2002 354 30%55% 5 y 10 a
>=8mm
Ru 2013 11% Sa Eye Physics
Mediano63 m Macular
Ru 1999 630 12%22% 5 y 10 a
16m-224m Involvement
Ru 2010 425 20y 32% 5 y 10 a
Localiza
Ru 1996 93 12% Final 78 meses medio
yuxtapapilar
Ru 1994 184 5%y11% 5 ay 10a
Ru 2007 45 13% 5a
Duración entre .S
Pd 2002 400 7%y 11% 5 a y 10 a
y7 d
Podría pensarse que los melanomas uveales que se presentan en una localización más anterior
presentan mayor riesgo de alcanzar la conjuntiva y extenderse a los ganglios linfáticos
regionales. No hemos encontrado esta asociación únicamente han aparecido como variables
predictoras del evento afu:mativo de metástasis el tamaño de la base y la dosis en el centro
del ojo. La primera asociada directamente al tamaño tumoral y la segunda indirectamente.
Mayores dosis en el centro del ojo están inexorablemente asociadas a melanomas de mayor
altura pues el punto de prescripción se sitúa en el ápex. En cuanto a los trabajos realizados
por otros autores los estudios multivariados efectuados han aportado las siguientes
evidencias:
252
Jensen encontraron que dosis supenores al ápex del tumor se asociaron con tasas
reducidas de metástasis a distancia pero también empeoraba la función ocular.
255
Gündüz en su estudio multivariable obtuvo los siguientes resultados: una altura de tumor
superior a 4 mm y un tamaño basal superior a 10 mm eran los factores que hadan presentar
un peor pronóstico.
216
Tabla 93: Supervivencias. Comparación con otros autores
19% pequeños
6.2 a
2005 156 80% 87.2% 91% 79% medianos
media
2% grandes
83,9%
2009 120
73,3%
N/A 85.7% 5 y.8 a 50.4meses
1992 85 88% 89% N/A 37m

78 N/A N/A 86% 4.1 a
119 75% N/A 90~o 5.7 a
A1menos6
2014 190 84% N/A N/A 5a
méses
65Gy para algunos
91%-
2005 165
79%
N/A N/A 5 y lOa
Mediano63m
Ru 1999 630 N/A N/A 88% 5.2a
16m-224m
Macúlar Involvement
Ru 2007 100 N/A N/A 91° o N/A

Afectad6n del f;C/
Ir 241 N/A N/A 77% 5.4a
mayoría medianos
SG supervivencia global
SLM supervivencia libre media
SLE supervivencia libre específica
Las tasas de supervivencia libre específicas recogidas en la Tabla 93 son bastante homogéneas
y sus valores suelen oscilar entre el86% y un 91% a los S años. Únicamente llama la atención
la muestra de Valverde con hilos de iridio que presenta unas supervivencias sensiblemente
menores a los S años.
A pesar de la disparidad metodológica, del tamaño de las muestras y de los tiempos de

seguimiento que en algunos casos son muy diferentes los datos de supervivencia específica
obtenida en este trabajo muestran cifras similares a los datos publicados de otras poblaciones
tratadas mediante braquiterapia. Si bien es cierto que un seguimiento corto o un tamaño
muestra! reducido podrían enmascarar diferencias de supervivencia entre estudios
Las variables relevantes en la regresión de Cox multivariable ajustado por edad para el evento
de estudiado ha sido únicamente el tamaño de la base. Puede establecerse de nuestro trabajo
que por cada milímetro que la base aumente las posibilidades de supervivencia disminuye un
30%. Esto es compatible, con que, en el análisis multivariante, el evento de metástasis
también depende del tamaño de la base.
En cuanto a los estudios realizados por otros autores para la supervivencia tenemos:
80
En el report 18 del grupo COMS se estableció que los pacientes con diámetros basales no
mayores de 11 mm, independientemente de la edad eran los que mejor supervivencia tenían.
Discusión
10.2. Influencia de la dosis radiobiológica en la supervivencia específica
En este trabajo no se ha hecho un estudio en cuanto a supervivencia después del diagnóstico

86
de la enfermedad metastásica. Rietschel en su estudio encuentra que la edad (menor de
60 años), el sexo femenino, la primera metástasis en pulmón o tejido blando, un intervalo
más largo de tiempo desde el diagnóstico inicial para el desarrollo de enfermedad metastásica
y haber sido sometido a cirugía o quimioterapia intrahepática está correlacionado con una
supervivencia más prolongada.
Actualmente no disponemos de datos de supervivencia de pacientes españoles

diagnosticados de melanoma uveal. Huelga decir que en caso concreto de melanomas de
úvea posterior como en el que se centra nuestro estudio, tampoco. A pesar de esto, existen
series publicadas referentes al estudio de la supervivencia en tratamientos de braquíterapia
con isótopos de yodo y rutenio. Cabe destacar que son poblaciones muy diferentes a las
nuestras por motivos raciales, de pigmentación y de latitud geográfica.
Para la supervivencia global tenemos que a los 3 años el 94% a los 5 años el 93% a los 10
años el 78% y a los 15 años el 73%. El evento de fallecimiento debido a melanoma se ha
producido en un total de 13 ocasiones. Los resultados de la supervivencia específica son que
a los 3 años sobreviven un 96%, a los 5 años 95%, a los 10 años un 90% y a los 15 años de
un 87%. A medida que pasa el tiempo la supervivencia global se separa de la específica debido
a que los pacientes diagnosticados de melanoma de úvea presentan una media de edad en
torno a los 60 años.
Dada la diferente proporción de pacientes en distintos estadios que se recogen en los

estudios, ortodoxamente sólo serán comparables aquellos realizados con una mayoría de
tumores de tamaño mediano. En este sentido nuestro estudio encaja a la perfección con el
estudio hecho por el COMS donde se aporta unos valores de supervivencia global 90% y
82% a 5 y 10 años, respectivamente. En cuanto a la supervivencia específica las tasas se
encuentran entre un 90% y un 95% a los 5 años y disminuye a los 10 años como consecuencia
84 252
de las metástasis tardías • •
61 3
La supervivencia está ligada al tamaño tumoral -6 en nuestro caso sólo un 1% de los
melanomas era pequeño, grande un 7% y el tamaño mediano representa más de un 92% de
los casos. Esto debe de ser tenido en cuenta cuando se compare con otras muestras. En la
Tabla 93 se recogen los valores de la supervivencia global, media y específica de series de
pacientes tratados con braquiterapia epiescleral.
218
11. Efectos secundarios
Los melanomas de úvea posterior son relativamente resistentes por lo que las dosis necesarias
para erradicar estos tumores están asociadas con un riesgo sustancial de daño por radiación
a las estructuras anexas del globo ocular, principalmente el cristalino, la retina, la fóvea y el
nervio óptico.
Además de los daños ocasionados por la propia radiación no debe de olvidase que el tejido
tumoral necrótico resulta un potente irritante, este hecho unido a la delicadeza de las
estructuras del globo ocular tiene como consecuencia que pequeñas áreas necróticas puedan
provocar grandes reacciones inflamatorias en determinadas situaciones.
La porción del volumen dentro del globo ocular sobre la que crece y apoya el tumor se
encontrará inevitablemente dentro del 100% de la isodosis de prescripción, así, esta porción
de área subyacente -retina y esclera- generalmente sufre una atrofia total debida a la radiación.
Estos efectos son particularmente importantes en tumores que involucren situaciones
cercanas a la mácula y1o el nervio óptico.
Las complicaciones aquí estudiadas para el tratamiento con braquiterapia epiescleral fueron
el resultado de los efectos tardíos de las radiaciones ionizantes. A pesar de que algunas de
ellas han aparecido en porcentajes bajos no por ello dejan de ser importantes. Si bien es cierto
que hay complicaciones que son atribuibles a la radiación otras estarán íntimamente ligadas
a la localización geográfica del tumor, así como a la morfología del mismo.
Los eventos estudiados ordenados por número de apariciones han sido: retinopatía por
radiación, cataratas, desprendimiento de retina, la neuropatía óptica y la hemorragia vítrea.
En todos ellos, la proporción de eventos afirmativos en nuestra cohorte de pacientes, supera
ellO%.
11.1. Retinopatía
Es conocido que la radiación puede producir varios efectos directos e indirectos en la retina,
así como en su vasculatura, con lo que se puede ocasionar una pérdida sustancial de la
agudeza visual. Los cambios más habituales que se perciben en la retinopatía son
hemorragias, microaneurismas, telangiectasias, neovascularización, exudados duros y1o
192
algodonosos y edema macular. Archer argumentó que la sensibilidad diferencial entre
células endoteliales de la retina y pericitos puede estar relacionada con la exposición directa
Discusión
Petrovich 277 en su análisis multivariable relacionó la disminución en la supervivencia con el

mayor tamaño tumoral.
103
McLean realizó un estudio Cox univariante y encontró asociación significativa entre la
afectación del cuerpo ciliar y la mortalidad. Al utilizar un modelo multivariante comprobó
que la afectación del cuerpo ciliar ya no era una variable estadísticamente significativa. No
obstante, los melanomas uveales con afectación del cuerpo ciliar típicamente resultan ser de
mayor tamaño con un nucléolo más grande y compuestos por células epitelioides o de tipo
mixto, factores todos ellos que se asocian con una mayor mortalidad 25 •26•89•91 .
Shields 292 relaciona el mayor espesor tumoral con una menor la supervivencia.
El estudio multivariable aparentemente arroja resultados sólidos compatibles con el resto de

estudios, sin embargo, como ya hemos argumentado Con 14 eventos afirmativos la tasa de
incidencia es menor de un 5% y el estudio mediante análisis multivariable puede ser
cuestionado en cuanto a su fiabilidad.
220
La regresión de riesgos proporcionales encuentra la mayor edad y la localización más anterior

del tumor -la localización del borde anterior en el ce presenta 3 veces menos de riesgo que
si este está situado en los segmentos más posteriores del ojo- como factores protectores.
Como factores desfavorables encontramos la mayor altura del tumor y la mayor dosis en la
fóvea. Por supuesto, una localización más anterior, alejada de la fóvea, es compatible con
una menor dosis en la misma.
Entre los autores que han realizado estudios que coinciden con los hallazgos aquí
encontrados son:
Stack 281 encontró un mayor riesgo de maculopatía/ retinopatía de radiación cuando la dosis
a la mácula superaron 90 Gy con un incremento en el riesgo importante HR=1.63. Una
distancia menor a la fóvea y el género masculino también se asoció con una disminución de
tiempo de aparición. Dosis de radiación más alta y tumores con espesor mayor de 4mm
aumentaron los riesgos de padecer maculopatía por radiación.
252
Jensen encontró una relación entre el evento y la edad siendo los menores de 60 años
más propensos a padecerla.
Potter 269 se encontró como factores de esta toxicidad la diabetes y la mayor edad.
Wegner 280 encontró asociación entre la retinopatía por radiación y la dosis a 5 mm del tumor,
la dosis en la esclera, la altura tumoral y la dosis en al ápex.
Aquellos trabajos que obtienen resultados ligeramente distintos o contrapuestos de los aquí
encontrados tenemos:
En cuanto a la situación geográfica del tumor no hemos encontrado ninguna correlación

estadística, sin embargo, Finger 298 y Gündüz 299 en distintos trabajos encontraron un riesgo
300
menor de retinopatía en tumores más anteriores. Wen en su estudio concluye que los
tumores de localización nasal desarrollan retinopatía con menos frecuencia que aquellos con
26
localización temporal. Finalmente McLean encontró que una distancia de mayor a 3 mm
a la mácula disminuía el riesgo de retinopatía.
295
Krema en el estudio multivariable encontró como factores predictivos la menor edad, la
diabetes y la hipertensión. Además, llegó a la conclusión de que factores relacionados con el
tumor fueron la cercanía al disco óptico y la proximidad a la fóvea como factores protectores.
Las dimensiones del tumor pretratamiento, las características del mismo y la dosis de
Discusión
a un ambiente de altas concentraciones de hierro y oxígeno de sangre que genera radicales

293
libres y daños celulares. Por su parte, Gragoudas sugiere que los pacientes con diabetes
parecen estar en mayor riesgo, posiblemente debido a una circulación vascular retiniana
comprometida por la enfermedad. Puesto que nuestra base de datos no incluye el registro de
la posible enfermedad diabética del paciente este hecho no podrá ser mensurado.
En nuestra cohorte estudiada la retinopatía se dio en un total de 126 pacientes.

Aproximadamente el 50% de los pacientes la presenta a los 3 años aumentando
progresivamente con el tiempo llegando hasta el hasta el 75% a los 15 años de seguimiento.
La primera conclusión que extraemos es que la retinopatía por radiación no se detiene con
el paso del tiempo, aunque la mayoría de los casos se producen durante los primeros 3 años
posteriores al tratamiento.
La incidencia de la retinopatía de radiación varía ampliamente según los autores y presenta

como característica principal que se trata de una vasculopatía de lenta evolución con una
manifestación en grados variables. La ambigüedad en cuanto a su definición puede ocasionar
falta de precisión a la hora de fijar el diagnóstico y registrarlo como tal. En la Tabla 94 se
recogen los principales resultados para múltiples isótopos, localizaciones y tamaños.
Tabla 94: Análisis de otros autores de la neuropatía óptica por radiación.
222
Tabla 95: Comparación con otros autores. Catarata
Media48.9m
2014 88 25% final
Máx. 256m
Mclanómas
2004 96 69% 5 ru1os Grandes
74%CC
90 meses
1993 144 30% final Mediana
46meses
2008 56 30% 13 años
10 años
2004 21•• y 50% 2ay5a Mediana62
meses
1993 236 14% Media 35meses
Meclia48.7
1988 58 22% 9 años
meses
Media 64.9
1987 26 12%
meses
2002 58 34% final 2.4 años media REVISAR
2005 147 18.5% 1a

7a
2005 96 11% final
mediana 31m
2007 56 30% 13 añós 52 meses 1OOGy en el ápex
Ru 2015 15 33% 5 años
Ru 2013 83 16% 5 años
Ru 1999 630 32%
Rul 2002 354 66% 5 años Tumores >'=8mm
Entre los parámetros que, en análisis de nesgos proporcionales, han resultado

estadísticamente significativos y que aportan peor pronóstico son la mayor edad, la forma de
champiñón del tumor y la mayor dosis en el cristalino.
Destacamos que el fenómeno de la catarata se dio en un número muy significativo de

pacientes incluyendo aquellos que recibieron dosis más bajas a los cristalinos. Resulta notable
que los pacientes que habían recibido dosis más de 15 Gy en el cristalino presentaban
incidencias de catarata que cuadruplicaban a los que habían recibido menos de esta cantidad.
A pesar de ello, una dosis baja no supone en absoluto una probabilidad nula, aunque bien es
cierto que disminuye la probabilidad de aparición del evento.
Por lo que se refiere a otros trabajos con pacientes tratados con braquiterapia epiescleralla
mayoría coincide en asociar la mayor dosis en el cristalino con una mayor toxicidad:
197
El COMS en su informe número 27 hace un estudio del proceso de las cataratas. El18%
pacientes que recibieron dosis de 24 Gy o mayores desarrollaron cataratas mientras que solo
Discusión
radiación total no demostraron nesgas estadísticamente significativos para desarrollar

retinopatía de radiación.
La dosis en la fóvea es el único factor que, en la medida de lo posible, podemos controlar

por lo que su optimización puede tener importantes repercusiones clínicas favorables para el
paciente. Incluso cuando se puede disminuir el riesgo de neuropatía óptica por radiación
mediante una dosimetría personalizada y una planificación del tratamiento, hay ciertas
condiciones como son la altura del tumor y la localización del borde anterior que no resultan
controlables.
11.2. Cataratas
El trastorno de las cataratas es un efecto secundario muy frecuente en este tipo de

tratamientos. Se conoce que las radiaciones ionizantes dañan las fibras ecuatoriales del
cristalino. La mitosis compensatoria produce una alteración en la organización celular y
conduce a la deposición de células de Weld en la superficie posterior lo que finalmente
condiciona su transparencia.
Concretamente, en nuestra cohorte, la catarata se hizo efectiva en 107 pacientes.

Aproximadamente un tercio de los nusmos la sufrió a los 3 años aumentando
progresivamente hasta el60% a los 15 años.
A pesar de su gran aparición, la operación de cataratas después de la radioterapia es un

275
procedimiento completamente seguro y no está expuesto a más riesgos adicionales por lo
que en muchos caso se considera un problema menor.
Como se puede ver en la Tabla 95, la formación de cataratas según autores tras la
braquiterapia varía entre un 8% en la mejor de las situaciones y un 69% en el peor de los
casos (dependiendo, por supuesto, del tiempo de seguimiento). Bien es cierto que autores
215 268
como Puusaari y Shields presentan incidencias mucho más desfavorable que el resto
puesto que sus trabajos están hechos con cohortes de pacientes con melanomas grandes que
son susceptibles de recibir dosis más altas en general. Marconi 256 , por su parte, señala que el
número tiende a aumentar con el tiempo sin hacer más análisis estadístico del mismo.
224
incluso constituye por sí mismo un factor pronóstico para el fallo de control local y la
135 302
enucleación , • Este hecho en concreto no ha sido estudiado en el presente trabajo.
Los estudios del COMS informan que existe desprendimiento de retina en el momento de
303
diagnóstico de un 56% para tumores de tamaño mediano como son la mayoría de los
tumores de nuestro estudio. En nuestro caso, la aparición de un desprendimiento de retina
de novo fue alta. Los resultados positivos para este evento son de 104, es decir, más de un
tercio de los pacientes lo presentó. La supervivencia del evento a los 3 años fue de unos dos
tercios aproximadamente, y la mitad de los pacientes lo había sufrido a los 1O años.
estabilizándose su cifra a partir de este punto.
La Tabla 96 recoge los resultados obtenido para el evento de desprendimiento de retina

encontrados por otros autores. La proporción es muy variable alcanzándose en general unos
valores inferiores a los nuestros. Llama la atención la alta incidencia encontrada por Puusaari
215
para melanomas de tamaño grande.
Tabla 96: Comparación con otros autores. Desprendimiento de retina
19% pequeños
2005 156 3% 5 años mediano 6.2 a 79% medianos
2% grandes
36 m mediana
2007 56 34% 36m
Rango 2-52m
2009 650 15.9% fmal 8añosMax Medianos
2009 120 4.1% 5y8a 50.4m
2004 136 1.7% y 3~;, 2 y 5 años Mediana 62 m
2010 62 13% 5 años Mediano 58.2ril

Medio 35m
2005 92 3S~o Final
Rango 4-86 m
Los factores pronóstico desfavorables que contribuyen al desprendimiento de retina han sido
la mayor altura del tumor, el mayor tamaño de la placa y la mayor duración del implante. Las
dos primeras variables tienen que ver con las dimensiones del tumor y la tercera de ellas será
la única variable controlable a la hora de realizar la dosimetría e intentar paliar este efecto
secundario. Resulta especialmente notable que la supervivencia libre del evento es tres veces
más baja para los tumores con alturas por encima de los Smm que para los menores de este
tamaño. Además, los tratamientos por debajo de las 100 horas de duración presentan 2 veces
menos incidencia.
En la literatura especializada a diferencia de los efectos secundarios previamente analizados

se encuentran muy pocas referencias en cuento al análisis de riesgo proporcionales que nos
Discusión
el4% de aquellos con dosis por debajo de 12 Gy la tuvieron. Con lo cual se puede establecer
una relación entre la dosis física y la aparición del fenómeno.
Stack 281 establece unos valores para dosis y riesgo sin hacer un completo estudio estadístico.
Así dosis de 20 Gy aportan un riesgo de un 40% mientras que dosis de 25Gy lo aumentan
hasta un 44%.
Wegner 280 encontró una correlación en su estudio multivariable entre la aparición del evento
y mayor la dosis en cristalino.
287
Lumbroso-Le Rouic encontró que la edad superior a 65 años, el género masculino y el
diámetro del tumor superior a 10 mm eran factores pronóstico desfavorables.
Krohn 279 estableció que las dosis media de los ojos que desarrollaron catarata era de 31 Gy.
Sin realizar un estudio de riesgos proporcionales.
215
Puusaari en su estudio para melanomas grandes sí que obtuvo que la dosis en cristalino
era un factor a tener en cuenta así como la afectación del polo posterior. Además, encontró
que una mayor altura tumoral aumentaba la incidencia y acortaba el tiempo para el desarrollo
de las cataratas.
Existen también algunos resultados contrapuestos así Finger 298 encontró que la localización
posterior del tumor presentaba mayores probabilidades de desarrollar cataratas mientras que
Fontanesi 273 observó un desarrollo precoz de cataratas en tumores de localización anterior
No hace un estudio en dosis en el órgano de riesgo, pero resulta comprensible que esta
localización es susceptible de que el cristalino se irradie más.
11.3. Desprendimiento de retina
El desprendimiento de retina, si es leve, se resuelve a menudo espontáneamente en los

primeros 6 meses después de la radioterapia. En algunos casos puede ser persistente
posiblemente debido a la gran inflamación en la zona del tumor irradiada y al daño vascular
que se produce como consecuencia del tratamiento. De este modo, este efecto secundario
puede ser una seria amenaza para la función visual ya sea causando la pérdida de visibilidad
por la falta de vasculatura en la retina (con posterior necrosis) o bien contribuyendo por sí
mismo al desarrollo de un glaucoma neovascular Además, se debe de prestar atención al
mismo pues, como señalan algunos autores, un desprendimiento retiniano persistente o
136 302
recurrente después la radioterapia puede ser signo de actividad de la enfermedad • e
226
En la Tabla 97 se recogen las incidencias de neuropatía óptica encontrada por otros autores.
26
Con la excepción del estudio de Bosworth \ en el cual ningún paciente desarrolló
neuropatía inducida, otros trabajos han observado dicha reacción adversa en proporciones
muy variables.
Tabla 97: Neuropatía óptica encontrada por otros autores
1993 144 8'''o

112mmá.'<.
1988 58 0''
'" mediá48.7m
2002 58 6,8% Mediana 2.4 a
2005 147 25.3% 1a

2008 56 16% 13a 52 m 1OOGy en el apex
Media48.9m
2014 88 31}0 final
Máx.256m
Máx. 86m
2005 84 10°/o 7a
Mediana31 m
2004 96 46% Sa
19% pequeños
2005 156 11% Media6.2a 79% medianos
2%grandes
Máx.13 a
2008 56 16%
Mediana 36m
Grandes
Mediano 3.5
2004 96 39%46% 3ay5a 64%CC
Rango 0.3-1 0.4y
1996 236 11,4% Media 35m

Máx. 3.3a
1992 53 13%
media 1.3 a
Ru 2015 15 6.7% 5 años
Ru 2014 40 2.5% 5a 67m
En cuanto al análisis multivariable de riesgos proporcionales de nuestra cohorte de pacientes

la edad actúa como un factor protector. Como factores que arrojan un peor pronóstico son
el mayor tamaño de la base máxima y la mayor dosis biológica recibida en el nervio óptico.
Resulta destacable que la afectación yuxtapapilar, que en muchos casos compromete al nervio
óptico, no ha resultado estadísticamente significativa.
A continuación, comparamos nuestros resultados con los de algunos autores:
Wegner 280 encontró que la dosis en mácula y en nervio óptico tenía asociación, aunque con
una significación estadística muy limitada.
215
Puusaari encuentra que la mayor cercanía al nervio óptico es un factor que favorece la
neuropatía óptica. No analiza las dosis recibidas, pero hay una correlación directa entre la
distancia al nervio óptico y la dosis recibida.
Discusión
sirvan para comparar las variables pronóstico aquí encontradas con los resultados de otros
autores. Como cabría esperar, ninguna referencia, considera las dosis radiobiológicas.
97
Jensen y KiveHi 305 coinciden en que la complicación está fuertemente asociada con el
tamaño del tumor, la ubicación posterior y la presencia de bucles y redes microvasculares.
252
Jensen , en otro estudio, encuentra que la edad, <60 años, y una mayor tasa de dosis al
disco óptico estaban vinculadas a un mayor riesgo de padecerlo.
215
Puusaari relaciona el menor diámetro de la base y la participación del cuerpo ciliar con
una disminución del riesgo.
Ninguno de los cuatro estudios encontrados parece estar demasiado de acuerdo entre sí ni
con los resultados aquí encontrados.
11.4. N europatía óptica
La neuropatía óptica causa a menudo una pérdida de visión severa e irreversible para el
paciente que la padece para la que, además, no existe un tratamiento eficaz. Parece lógico
pensar, que los tumores adyacentes al nervio óptico recibirán altas dosis de radiación y serán
más propensos al desarrollo de esta patología. En este sentido, en cuanto a la cercanía al
nervio óptico parece que existen dos categorías con invasión del nervio óptico. En una
mayoría de los casos los tumores que infiltran el nervio óptico por crecimiento.
Generalmente son tumores clasificados como grandes. Y una posible subcategoría de
melanomas uveales neurotrópicos con crecimiento invasivo difuso que pueden afectar al
nervio óptico independientemente de su localización primaria y no necesariamente próximos
al mismo 306,307.
Algunos autores como Puusaari sugieren que las dosis de tolerancia a nervio óptico se sitúa
216
entre 40 y 60 Gy para tratamientos con yodo. Otro número significativo de autores son
más restrictivos en este sentido y se han sugerido un umbral de entre 30 y 50 Gy 213•293•308•309
para garantizar un tratamiento con complicación baja de neuropatía óptica.
El evento se ha producido en 58 ocasiones lo que representa aproximadamente un quinto de

los pacientes de la cohorte de nuestro estudio. El 18% de los pacientes la presenta después
de 3 años de tratamiento y la cifra continúa aumentando hasta el 50% a los 15 años de
seguimiento. Por lo cual se puede afirmar que el evento de neuropatía óptica no se detiene
pasado un determinado periodo de tiempo.
228
Tabla 98: Comparación con otros autores. Hemorragia vítrea
2005 147 8.8% 1 año

2008 56 7% 13 años 52 meses 1OOGy al ápex
Melanomas
2004 96 XX 5 años
grandes
Tumores >=8
Rul 2002 354 23% 5 añqs
mm
Rul Co Rango16-224m Macular
1999 630 9%y 18% 5 a y 10 a
Ir Mediano63m involvent
Rango4-86m
2005 92 4% Final
Media 35m
Nuestro estudio ha encontrado como variables des favorables para la aparición de

hemorragias vítreas la mayor edad, la mayor altura y la forma de champiñón. En cuanto a
este último, al parecer la erosión en la membrana de Buch (producida característicamente por
un tumor con forma de champiñón) resulta vinculante, concretamente la razón de riesgo
respecto a un melanoma nodular es 2. No se han producido eventos afirmativos para los
melanomas con forma difusa si bien es cierto que sólo representan el1,5% de los casos.
En la literatura especializada sólo existen dos trabajos que relacionen las variables de dosis
con la aparición de la hemorragia vítrea. A continuación, se detallan los dos únicos
encontrados:
279
Krohn observa que las hemorragias vítreas se presentaron en aquellos ojos que había
recibido altas dosis en esclera y cristalino.
215
Puusaari no encontró asociación con ninguna dosis a los órganos de riesgo ni ninguna
dosis o tasa de dosis.
11.6. Glaucoma neovascular
El GNV también puede desarrollarse en ojos sanos y no tratados de forma espontánea. Su

incidencia en el caso del tratamiento de braquiterapia resulta especialmente númerosa. La
isquemia asociada a la retinopatía inducida por radiación puede originar proliferación de
vasos nuevos en el iris y como última consecuencia el GNV. Los mecanismos que conducen
a la neovascularización del iris no se entienden completamente 137 • En cualquier circunstancia,
el GNV causa a menudo una pérdida profunda e irreversible en la visión. Además, puede
originar una gran sensación de dolor en el ojo y acabar finalmente con una enucleación
Discusión
Jensen 252
encontró que el evento de neuropatía óptica también fue más frecuente entre
aquellos tumores próximos al nervio óptico, de menos diámetro, con desprendimiento de
retina secundario y con dosis al disco óptico superiores a SOGy.
281
Stack estableció una vinculación con la edad y la separación del tumor de disco óptico.
Concluyo que separaciones menores a 4 mm presentaban un riesgo del SO% de contraerla.
279
Krohn estableció que los ojos que desarrollaron neuropatía óptica presentaban dosis
superiores a 56 Gy.
En cualquier caso, parece evidente que reducir la dosis al disco óptico debe ser una prioridad
en la planificación del tratamiento. Esta precaución se lleva a cabo en nuestro servicio de
forma rutinaria en la fase de planificación, pero remarquemos que sólo se hace en la medida
de los posible puesto que el control local del tumor debe de garantizarse en todo momento.
La optimización resulta más eficiente en los aplicadores de yodo cuya colimación mediante
la escotadura y/ o disposición de semillas es personalizable. Independientemente de lo
anterior debemos resaltar que los tumores situados en el disco óptico son un problema
particular ya que incluso con la colimación más eficaz es poco probable que disminuya la
dosis a niveles tolerables si se pretende tratar al tumor convenientemente y prevenir así su
recurrencia
11.5. Hemorragia vítrea
La incidencia de hemorragia vítrea en el momento del diagnóstico es variable situándose

303
entre un 3% y un 9 % y en muchos casos está relacionada con la perforación de la
97 255
membrana de Bruch y la posterior erosión de la retina subyacente • • Una vez se ha
procedido al tratamiento con braquiterapia la hemorragia vítrea puede aparecer bien como
consecuencia de la necrosis tumoral inducida o por las alteraciones vasculares producidas
por la radiación. Es importante remarcar que un sangrado severo puede comprometer la
visibilidad del fondo y obstaculiza la visión. Afortunadamente puede ser abordada con mucha
eficacia por parte del equipo oftalmológico.
A los 3 años un 13 % de los pacientes la padeció, sin embargo, esta cifra se duplica cuando
analizamos los resultados a los 10 años momento en el cual permanece constante y no se
producen nuevos eventos registrados. La Tabla 98 recoge las incidencias de hemorragia vítrea
posteriores a la braquiterapia encontradas por otros autores. Su incidencia, aunque variable,
es similar a la nuestra.
230
215
Puusaari encontró a los 5 años una tasa de glaucoma muy significativa de un 45%. El
estudio fue realizado con melanomas grandes. Encontró una asociación entre la dosis en la
retina opuesta y la aparición de glaucoma. Así mismo, una elevada presión intraocular
preoperatoria y la existencia de un desprendimiento de retina previo se asociaban a un tiempo
menor de aparición.
268
Naseripour concluyó que un mayor tamaño tumoral está asociado a un incremento del
riesgo en el desarrollo de aparición del glaucoma así como a un menor tiempo de aparición.
312
Camina! encuentra que el tamaño parece ser el predictor más fuerte con incidencias de
hasta de un 48% después de la braquiterapia con yodo de tumores grandes junto con la
vinculación del iris en la enfermedad.
Entre los autores que han hallado como factores pronostico elementos distintos de los aquí
encontrados son:
Wegner 280 en su estudio encontró que la dosis en cristalino era relevante para el desarrollo
del glaucoma.
Lumbroso-Le Rouic 287 encuentra una tasa de glaucomas superior en el sexo XXX.
Krohn 279 sin hacer análisis estadístico observó que los glaucomas presentaban altas dosis en
esclera y cristalino y en fóvea.
Discusión
secundaria. Los resultados son a 3 años una probabilidad del90% a los S años de un 88%, a
los 10 años de un 80% y se estabiliza en un 77% hasta los 1S años.
El número de GNV descrito por los autores varia ampliamente y se sitúa entre valores tan
dispares como un 0% y un 4S%. La Tabla 99 recoge las tasas encontradas para este efecto
secundario.
Tabla 99: Comparación con otros autores. Glaucoma neovascular
2Q04 96 45%
m
2002 58 6.8 final Mediana2.4
2005 147 20.5% la
2008 56 14% 36m 13 a mediana Enucleados 4%
1993 144 5.5% fmal 90 meses
1988 58 7% 112 meses 3% enucleados
1980 64 10.9% 64.9mmedia

Rango 4-86m
2005 92 1% Final
Media 35m
No
I 2004 5.7%y 10,6% 2y5años
espec
2008 56 14% final 13 años
Ru 2013 83 3% Sa
2002 354 21% Sa Tumores >=8 mm
Ru 2014 40 0~1o 5 años 67 meses

Media48.9m
2014 88 6°/o final
Má.x256m
Má.x. 3.3a
I 1992 53 6% final media 1.3 a
En cualquier caso los valores de GNV para tratamientos de braquiterapia parecen estar por
debajo de los valores publicados por los autores que utilizan partículas cargadas como los
llevados a cabo por Char 310 y Lindstadt 311 con tasas de un 29% y un 36%, respectivamente.
En este sentido el tratamiento del melanoma de úvea mediante placas de Iodo-12S induce
un menor porcentaje de GNV. Llama la atención la no aparición de GNV encontrada por
Takiar 297 •
Los resultados de nuestro estudio multivariable de nesgas proporcionales han

proporcionado como únicas variables pronóstico desfavorable la mayor altura tumoral y la
mayor dosis biológica en la fóvea. Llama especialmente la atención que, en los tumores bajos,
por debajo de S mm, apenas han producido este efecto secundario, un 98% de los pacientes
no la había desarrollado frente al 61% de aquellos pacientes cuyo tumor superaba esta cuota.
Entre los resultados encontrados por otros autores tenemos:
232
12.1. Dolor
La causa del dolor en el globo ocular a veces no presenta un origen conocido, otras sin
embargo son producto de un GNV. Cuando el ojo ha perdido completamente la visión por
GNV y el dolor resulta incontrolable entonces se recomienda la enucleación 317 •
El evento de dolor se ha producido en con 15 pacientes lo que representa un 8% del total

registrados todos ellos durante los primeros 7 años posteriores al tratamiento.
Posteriormente a este tiempo no se registran más casos afirmativos.
En el análisis multivariante tenemos que las variables que han presentado significación
estadística como elementos que aportan peor pronóstico son la mayor altura del tumor y la
mayor dosis biológica en la fóvea.
Jansen 252
relacionó el dolor con tasas de dosis más altas de 100 cGy/h al punto de
prescripción, altas tasas de dosis a la esclera y tumores más pequeños.
En la literatura no se han encontrado más estudios estadísticos que relacionen el dolor con
ninguna variable recogida.
12.2. Diplopia
La experiencia clínica es que una proporción significativa de pacientes desarrollan diplopía

temporal después del tratamiento con braquiterapia. Esta situación suele ser transitoria y, por
lo general se resuelve dentro de los primeros meses de postoperatorio.
Recordemos que en muchos casos el tratamiento requiere de la desinserción y el posterior

reposicionamiento de alguno de los músculos que mueven el globo ocular. Por este motivo
resulta difícil evaluar si los eventos afirmativos para la diplopía son atribuibles solamente al
proceso radiactivo o a la lesión mecánica que se produce en los músculos durante la
colocación del aplicador. En el caso en que la diplopía se origine como consecuencia de la
intervención quirúrgíca un tándem de factores interviene a menudo. A saber: la mala
cicatrización conjuntiva!, el síndrome de adherencia de la grasa y el daño severo a los
314
músculos rectos, dando como resultado un estrabismo. Sener lo encontró en el 60% de
318
sus 20 pacientes pero sólo 2 después de un tiempo necesitaron intervención. Langmann
informa de la motilidad transitoria y los problemas en este sentido después de la braquiterapia
con rutenio y cifra una incidencia inicial del16,7% de los casos.
Discusión
12.Efectos secundarios poco frecuentes
Los efectos secundarios poco frecuentes que hemos estudiado en el presente trabajo son el
dolor, la diplopía, la ptosís, la necrosis escleral y la formación de membrana epirretiliana
macular.
Es importante insistir que, cuando se producen pocos eventos como es el caso, la regresión
de Cox puede ser insuficiente a la hora de establecer la correlación entre el suceso a estudiar
y las variables de los que depende. Resultando en todo caso una sobrestimación de la
243
influencia de las variables pronóstico así como un sobremodelado del análisis •
En la Tabla 100 se describen los eventos recogidos en la literatura para los efectos
secundarios detalladas en este trabajo. Puesto que los registro no son demasiado númerosos
en ninguna de las patologías estudiadas hemos optado por presentarlos en una misma tabla.
Tabla 100: Efectos secundarios poco frecuentes en braquiterapia epiescleral
8%
Rui 2007 929 Diplopía 1.7% 8 años
2()04 20 Diplopía s•·

¡O
2002 58 Diplopía 8.6 ~· 2.4medio Transitoria

Necrosis
7%y Tumoies
Rul 2002 354 5y lOa
ese!eral 90'
.o >=S mm
Necrosis
70 10~ó 70m
es eleral
Media.
Necrosis
CoI 2008 23 13% aparición
escleial
70meses
Necrosis 10/ Media
2013 5057 .o
es eleral tiempo 32 meses
Ru 201.6 163
Necrosis
escle.ral
..
zo• Media24.5m
Rango 18-34m
Dosis superiores a
400Gy erí esde.ra
Necrosis
Ojos
Ru 1990 56 9.8%
escleral enucleados
Necrosis
2005 84 0%
es eleral
2002 58 Escleritis 2~~ 24m medio
70 Ptosis 2.9% 115m

Membrana
70 2.9% 29m
epírretiliana
A continuación, analizamos separadamente cada uno de estos efectos secundarios. En este

apartado seremos sensiblemente más breves que en las secciones anteriores.
234
con la braquiterapia epiescleral. Se observó atrofia escleral en 33% de los ojos. Lo que nos
hace intuir que la atrofia en mayor o menor grado la encontraremos en un número nada
despreciable de ojos. pocos informes mencionan la atrofia escleral o como última
consecuencia la necrosis de la misma si es lo suficientemente grave.
La incidencia de necrosis escleral varía según autores sitiándose entre el 0% y 10%. Todos
los casos de necrosis en pacientes has sido recogidos para tratamientos con aplicador
epiescleral y no se ha descrito después de otros tratamientos como por ejemplo de haces de
protones 268,278,3zo.
En nuestra serie de pacientes sólo 6 (2,2% de la cohorte) la han sufrido, todos ellos antes de
los 5 primeros años de tratamiento. Por tanto, los resultados son compatibles con los
recogidos por el resto de autores de la bibliografía.
El estudio multivariable concluye que la mayor altura tumoral es la única variable que tiene
importancia estadística en cuanto a la aparición de la necrosis escleral. No aparece por tanto
una vinculación estadística entre su aparición y la dosis recibida en la esclera ni física ni
biológica. Esto es contrario a los otros estudios que sí que han encontrado asociación entre
las altas dosis recibidas en la esclera y la aparición de este fenómeno. Así tenemos:
Kaliki 315 encontró la altura del tumor como factor relevante en la aparición del evento pero
sin una significación estadística alta. El análisis multivariable concluye que la implicación del
cuerpo ciliar, la localización anterior del tumor, el espesor 2: 6 mm y dosis 2: 400 Gy a la
esclera representaban factores a considerar.
Naseripour 316 reporta 4 pacientes con necrosis escleral. Todos tenían dosis superiores a 400
Gy en la esclera y afectación del cuerpo ciliar. El tiempo medio de aparición fue de 24,5
meses.
Hagamos un estudio pormenorizado de nuestros valores. En nuestra cohorte la dosis física

media a la esclera ha sido de 290 Gy. Unicamente se han producido eventos de NE en
tratamientos con yodo. Sólo dos de los 49 pacientes que superaron los 400Gy en la esclera
la sufrieron, los otros cuatro restantes tenían dosis físicas en esclera con en valores más bajos
pero todos ellos a partir de 267Gy (el total de pacientes con dosis superiores a este valor fue
de 118). Destacamos que para 7 pacientes las dosis en esclera superaban los 600 Gy y en
ninguno de ellos se produjo el evento de NE. Podemos concluir que la relación entre dosis
recibida en esclera y NE en nuestra cohorte de pacientes no presentan correlación.
Discusión
El evento de diplopia ha ocurrido en 14 pacientes (5,2% de la cohorte). La supervivencia a

los 3 años fue del 95% y a los 15% del 94%. Con lo que el primer trienio posterior al
tratamiento acumula prácticamente la totalidad de los casos.
En el análisis multivariable en nuestra cohorte de pacientes aporta como factores de peor

pronóstico la mayor edad y la mayor dosis biológica en la fóvea.
Aunque las alteraciones oculares y problemas en la motilidad del ojo intervenidos han sido
encontrados en un gran número de ojos,
313
Dawson como en nuestro caso la gran mayoría 69% de estos pacientes, el evento se
produjo durante el primer año, el 13% durante el segundo año y el 6% en los años 5, 7 y 8
de seguimiento.
N o se han encontrado estudios estadísticos que relacionen la diplopia con las variables dosis
y/ o geográficas del tumor.
12.3. Ptosis
La ptosis o caída de párpado puede afectar psicológicamente al paciente por los resultados
estéticos e incluso si es muy acusada puede impedir la visión. Este proceso tiene abordaje
quirúrgico que resulta recomendado si cursa de forma severa.
El evento de ptosis se produjo en 7 ocasiones. Los valores a 3 años son 98% a los 5 años de
un 98% y a los 10 años de un 95% a partir de esa fecha no se producen más eventos para
ninguna paciente de la cohorte. La supervivencia libre mediana estimada es de 213 meses.
El estudio multivariable concluye que el color del color de ojos y la longitud del tumor puede
tener influencia. Para la primera de las variables no hemos encontrado una explicación
N o se ha encontrado en la litera ninguna asociación entre la dosis y este efecto secundario.
12.4. Necrosis escleral
La necrosis escleral es un efecto secundario raro, pero potencialmente amenazador para la

visión, por lo que necesita ser tomado en consideración. El diagnóstico de necrosis escleral
puede ser confundido con una recaída del tumor inicial con extensión extraescleral.
Petrovich 319 describió el aspecto histológico de 38 ojos enucleadas que habían sido tratados
236
Discusión
12.5. Membrana epirretiliana macular.
El evento de membrana epirretiliana resulta extraordinario para la mayoría de los pacientes,

ya que solo se ha producido en 2 ocasiones (< 1% de la cohorte). Los análisis de supervivencia
son de un 99% a 3, S, 10 y 15 años. Es decir, todos los eventos se produjeron antes de los
primeros 36 de meses posteriores al tratamiento.
El estudio multivariable concluye que tanto la menor edad como el mayor tamaño de la placa
actúan como factores protectores.
Con una frecuencia de casos tan baja el estudio estadístico no resulta adecuado y a pesar de
estos resultados no podemos extraer ninguna conclusión.
238
14.Aplicación traslacional del trabajo
La inquietud más importante cuando se selecciona un tratamiento en los melanomas coroides

es el efecto del mismo en el pronóstico de la vida del paciente que será más favorable si se
logra un correcto control local de la enfermedad. Entre las preocupaciones secundarias al
tratamiento deben incluirse la calidad de la visión resultante y la tolerancia del mismo.
Como se ha demostrado y argumentado en este trabajo, la braquiterapia epiescleral es un

tratamiento no exento de efectos secundarios. Leves en algunos casos y graves en otros. La
pérdida de la visión del ojo, la enucleación por glaucoma y otros efectos son complicaciones
graves que afectan a un número nada despreciable de pacientes.
Por supuesto los efectos secundarios son proporcionales a la dosis de tratamiento. Diversas
fuentes ponen en duda la dosis de prescripción, 85 Gy al ápex del tumor, intentando
demostrar que dosis menores conservan el mismo control local 263 •
Como hemos descrito anteriormente el estudio COMS permitía una tasa de dosis entre 43
cGy /h y 1OS cGy /h. estas tasas de dosis corresponden a un tratamiento de entre 3 y 7 días.
Partiendo de estas premisas de entrada cada institución debe decidir la duración del
tratamiento que mejor se adapte a las necesidades del servicio (y si fuera necesario a las del
paciente). La duración del tratamiento y por tanto la dosis radiobiológica depende
fundamentalmente de la altura del tumor, del diámetro de la base, de la disposición geográfica
del tumor dentro del ojo y del isótopo de tratamiento. A continuación, expondremos las
siguientes recomendaciones:
I. Se debe presentar atención a las modificaciones en los parámetros de estudio debido

a los movimientos migratorios. La población estudiada puede cambiar por lo que se
debe revisar los distintos parámetros en actualizaciones sucesivas de nuestra cohorte.
II. Desde el punto de vista del control local de la enfermedad la dosis de tratamiento es
suficiente y no debe de aumentarse. Se pueden emplear estrategias de desescalado de
dosis, que conserven el mismo control local y mejoren la toxicidad del tratamiento.
III. No podemos establecer recomendaciones sobre la dosis ni para el tumor ni para los
órganos de riesgo con objeto de prevenir la aparición de metástasis.
Discusión
13.Trabajo futuro
El estudio de los tratamientos mediante braquiterapia epiescleral del melanoma de úvea

posterior no termina aquí, ya que existen varias líneas de investigación que son
necesariamente ampliables.
Nuestro estudio precisa de periodos más prolongados de seguimiento para evaluar

mejor el impacto de las variables analizadas en cada uno de los ítems estudiados.
Aumentando el tiempo de estudio también aumentaremos la serie de nuevos
pacientes que entran en el mismo. Indirectamente también incrementaremos los
grupos de pacientes que presentan números pequeños con la consecuente mejora del
método estadístico. Esto es especialmente importante en la cohorte de pacientes que
presenta melanomas de tamaño COMS pequeño y en los pacientes que se tratan
mediante rutenio.
Se debe recoger la patología diabética con objeto de evaluar si es estadísticamente

significativa en los análisis de riesgos proporcionales multivariables.
Se debe hacer un estudio desde el punto de vista de la eficacia radiobiología. Este

valor se define como el cociente entre la dosis de referencia (normalmente fotones)
y la correspondiente dosis que produce la misma respuesta celular en iguales
321
condiciones • La eficacia biológica se define para cada tejido. Ante la falta de
estudios que proporcionen valores de algún tipo para dicha eficiencia biológica para
cada tejido se opta por no introducirla. En un futuro, cuando se presenten estas
relaciones sí se puede ampliar el trabajo incluyendo dichas dosis en los análisis de
riesgos proporcionales.
240
posible de manera que la dosis biológica sea mínima, dentro de las posibilidades, sin
comprometer la correcta cobertura del tumor.
XVI. Incluso cuando el riesgo de neuropatía óptica y retinopatía por radiación puede ser
disminuido por la mejora en la colimación en el tratamiento. Ciertas variables como
el desprendimiento de retina y el glaucoma neovascular todavía pueden causar una
considerable morbilidad ocular y por tanto acabar con la pérdida permanente de la
visión debido a una gran masa tumoral retenida después de la braquiterapia.
Discusión
IV. Si pretendemos mejorar la pérdida de visión debemos de intentar reducir al máximo

posible la dosis en la fóvea. El resto de los parámetros no son controlables puesto
que dependen de la situación geográfica del tumor.
V. No podemos establecer recomendaciones para mejorar la supervivencia puesto que

esta depende solamente de las dimensiones del tumor.
VI. Si pretendemos reducir la probabilidad de sufrir retinopatía debemos de colimar la

dosis de manera se reciba la menor dosis en la fóvea posible. El resto de las variables
no son controlables.
VII. La dosis en el cristalino debe ser minimizada si pretendemos disminuir el riesgo de

una catarata radioinducida. El resto de las variables que intervienen no son
controlables.
VIII. Para minimizar el desprendimiento de retina la única posibilidad que tenemos es

disminuir la duración del implante. El resto de las variables que intervienen no son
controlables.
IX. Para la neuropatía óptica la variable a optimizar en el tratamiento es la dosis biológica

en el disco óptico. Esto se hará de dos maneras distintas, colimando la dosis lo
máximo posible y aumentando la duración del tratamiento.
X. Para la hemorragia vítrea no podemos establecer recomendaciones ya que ninguna

de las variables depende de la forma de tratamiento.
XI. La incidencia de GNV puede disminuir si disminuimos la dosis biológica en la fóvea.

Al igual que antes esto se puede lograr mediante dos técnicas, colimando al máximo
la radiación y prolongando el tratamiento.
XII. El dolor y la diplopía pueden reducirse si disminuimos respectivamente la dosis física

y biológica a la fóvea.
XIII. La ptosis y la necrosis escleral no son controlables con el proceso del tratamiento.
XIV. Para el evento de membrana epirretiliana no podemos establecer ninguna

recomendación.
XV. Ninguna de las dosis aquí recogidas, ni física ni biológica, proporciona efectos
protectores cuando esta aumenta. Se recomienda colimar la dosis lo máximo posible
evitando irradiar estructuras sensibles y tratar con una tasa de dosis lo más baja
242
Conclusiones
I. Las propiedades de la cohorte de pacientes en cuanto a diagnóstico de la

enfermedad como son las características demográficas, localización y
clasificación tumoral y aplicación de los tratamientos son similares a las series de
pacientes publicadas hasta la fecha. La mayor diferencia que presenta nuestra
muestra en comparación con otras presentadas se encuentra en el parámetro
color del iris que, debido a las características poblacionales, presenta
predominancia el color verde-avellana.
II. Se ha corroborado que la braquiterapia oftálmica representa una buena

alternativa a la enucleación contribuyendo a la oportunidad de preservar el
órgano y en a la medida de lo posible la función visual. Los resultados aquí
mostrados son compatibles con la mayoría de las series publicadas.
III. La toxicidad de la braquiterapia en nuestra serie fue moderada y manejable en la

mayoría de los casos. La incidencia de complicaciones tardías sugiere que, en la
medida de lo posible, siempre se lleve a cabo la optimización del tratamiento
colimando las dosis.
IV. Ninguno de los ítems mediante el método de riesgos proporcionales depende del
isótopo de radiación, así que desde este punto de vista ambos tratamientos se
consideran equivalentes.
V. La correlación establecida entre la dosis física y radiobiológica en el punto de

prescripción y en los órganos de riesgo sí presenta factor pronóstico con
repercusión clínica para el estudio de los melanomas de úvea posterior.
Recomendamos presentar la dosis física y de su equivalente radiobiológico en
función de patrones reconocibles tanto en el tumor como en los órganos de
r1esgo.
VI. En todos los eventos estudiados, ninguna de las dosis aquí recogidas, ni física ni
biológica, cuando resulta estadísticamente significativa, proporciona efectos
protectores cuando esta aumenta. Se recomienda, por tanto, colimar la dosis lo
máximo posible evitando irradiar estructuras sensibles y tratar con una tasa de
dosis lo más baja posible de manera que la dosis biológica sea mínima, dentro de
las posibilidades sin comprometer la correcta cobertura del tumor.
Discusión
Conclusiones
244
Discusión
VIL La optimización y adecuación de las dosis puede conducir a esquemas de

tratamiento válidos donde se ajuste la duración del implante o la dosis del mismo
de forma que se maximice el control de la enfermedad con los menores efectos
secundarios.
VIII. Ni las variables relacionadas con las dosis físicas ni aquellas relacionadas con las
radiobiológicas tienen repercusiones en el control local. La longitud de la base
del tumor representa la única variable pronóstico.
IX. Para la mayoría de los efectos adversos analizados, la localización tumoral ha

presentado poca dependencia con la localización salvo en el caso de la retinopatía
donde la localización del borde anterior y la ptosis para la latitud.
X. La mayor dosis biológica en cualquiera de sus modalidades aparece como factor

pronóstico desfavorable en los eventos de enucleación, catarata, neuropatía
óptica, glaucoma, dolor y diplopia. La mayor dosis física en cualquiera de sus
modalidades aparece como factor pronóstico desfavorable para los eventos de
preservación de la agudeza visual, control sistémico, retinopatía y catarata.
XL Para la mayoría de los efectos secundarios las medidas basales y de altura del
tumor son fundamentales y actúan como factores pronósticos desfavorables.
Magnitudes como el control local, la conservación del órgano, la disminución de
la agudeza visual, el desarrollo de metástasis, la supervivencia y multitud de
efectos secundarios dependen directamente de ella. Exceptuando las cataratas, la
diplopia, la ptosis, la necrosis escleral y la membrana epirretiliana.
246
I.
322 323
La evaluación del tamaño tumoral, es decir de las dimensiones basales y apicales • del
mismo es crucial tanto en la selección del tratamiento como en la planificación del mismo.
Se observó que esta manera de medir presenta buena correlación entre las medidas
322 324
ecográficas y patológicas así como su buena correspondencia con las clínicas • . Existen
otros autores consideran el espesor tumoral como un buen predictor fundamentalmente de
89
la supervivencia • Como hemos expuesto el tamaño tumoral constituye una de las
3 33 77 85 91 99 322
características más importantes para la estimación de su pronóstico • • • • • • • Uno de los
problemas de utilizar el tamaño tumoral como elemento pronóstico es la dificultad que
presenta cuando los tumores son de morfología irregular.
mmrrunmmmmmrnmm
La comunidad científica está invirtiendo mucho tiempo y esfuerzo en desarrollar ensayos

predictivos con el objetivo de identificar a los enfermos de mayor radiosensibilidad antes del
inicio del tratamiento radioterápico. Por tanto, la individualización del tratamiento basada en
ensayos predictivos de radiosensibilidad del tejido sano, podría aumentar las probabilidades
de éxito terapéutico. Por otro lado, la adecuación de la dosis basada en estas mismas premisas
puede suponer una mejora sustancial en los tratamientos para evitar ciertos efectos
secundarios.
La optimización y adecuación de las dosis en los términos anteriores puede conducir a

esquemas de tratamiento válidos donde se ajuste bien la duración del implante o bien la dosis
total del mismo de forma que se maximice el control de la enfermedad con los menores
efectos secundarios.
Discusión
248
Zzzzzzz
Esto puede reflejar otros efectos adversos causados por la presencia de un tumor que son
independientes de la radiación. También indica que, para fines clínicos, la altura del tumor y
su localización es un valor un predictor robusto de alto riesgo de pérdida de la visión
Para comprobar las características de base de las variables cuantitativas se realizarán las
siguientes pruebas: t de Student para pruebas independientes, análisis de varianza de una cola,
la prueba U de Mann-Whitney.
zzzzzzzzzz
Discusión
2Cxxxxxxxxxxxxxxxxx
I. zzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzz
II. El desarrollo de la retinopatía, neuropatía y cataratas radioinducidas son

dependientes de la dosis total de radiación aplicada sobre la mácula, el disco
óptico y el cristalino, respectivamente. Estas dosis dependen de la localización
geográfica del tumor y de las medidas del tumor.
III. Salvo en la hemorragia vítrea y el desprendimiento de retina (donde no existe

dependencia con ninguna dosis) las mayores dosis bien en su forma física o bien
en su forma biológica presentan resultado pronóstico negativo.
IV. Debido a la alta incidencia de complicaciones tardías, la optimización de

tratamiento puede conducir a mejores resultados. La meta final de toda
optimización sería reducir la magnitud de la limitación de la visión las
complicaciones sin comprometer el control del tumor.
V. En muchos trabajos, que no hacen análisis de las dosis impartidas a los órganos
de riesgo, aparecen las localizaciones tumorales como variables pronóstico. En
nuestro caso aprovechando las ventajas de la regresión de riesgos proporcionales
solo ha sobrevivido al análisis la localización yuxtapapilar para la pérdida de la
agudeza visual y la localización en ce como protectora en el evento de
retinopatía y la longitud nasal del tumor en el caso de la ptosis.
250

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Universidad de Valladolid

Efecto de la dosis radiobiológlca en el

Presentada por D. David Miguel Pérez

2.8.5. Independencia de los factores pronósticos ........................................................ 48

7.3. Aspectos éticos ............................................................................................................ 86

1.1.2. Pacientes excluidos ........................................................................................... 125

2. Limitaciones ...................................................................................................................... 194

L.\(o/o) Diferencia de agudeza visual en tanto por ciento

AKS (Air Kerma Strength) Intensidad de Kerma en Aire

ALARA (As Low As Reasonably Achievable) Tan Bajo Como Sea

ABS American Brachytherapy Society. Sociedad americana de

ADN Ácido desoxirribonucleico

ARN Autoridad Regulatoria Nuclear

AJCC (AmericanJoint Committee on Cancer)

BED (Biological Effective Dose) Dosis efectiva biológica

BOCYL Boletín Oficial de Castilla y León

B.O.E. Boletín Oficial del Estado

borde ce Borde en cuerpo ciliar

Champi Forma de champiñón

Coef Coeficientes de los ajustes

CNEA Comisión Nacional de Energía Atómica

CTV Clinical tumor volumen 0folumen clínico del tumor)

ecuad-ora Entre ecuador y ora serrata

FAS Función de supervivencia acumulada

FAZ (Foveal avascular zone) Zona avascular de la fóvea

GOT Glutámico Oxalacético Transaminasa

GPT Glutámico Pirúvico Transaminasa

Gl Primera fase del ciclo celular

G2 Tercera fase del ciclo celular

Gy Gray: Unidad de medida de radiación absorbida equivalente a 1J/Kg

GEP Gen expresión proflle

GTV Gross tumor volumen

Gy/h Unidad de tasa de dosis absorbida por hora

HDR (High Dose Rate) Alta Tasa de Dosis

HR (Hazard Ratio). Tasa instantánea de riesgo

HLA Human leukocyte antigen

HVL (mm Pb) (HalfValue Layer) Capa hemireductora en mm de plomo

IAEA (Internacional Atomic Energy Agency) Agencia Internacional de

ICRP (International Commission on Radiological Protection) Comisión

ICRU (Internacional Commission on Radiation Units and Measurements)

inf-sup Valor superior e inferior al intervalo de confianza del95%

Ki-67: Marcador inmunohistoquímico de proliferación celular

LDR (Low Dose Rate) Baja Tasa de Dosis

LET (Linear Energy Transfer) Energía cedida por unidad de longitud

MeV Megaelectrón-voltio, unidad de energía

mRNA ARN mensajero

p-NORM Estadístico asociado a la prueba de K-S de normalidad.

Pos-ecua Posterior al ecuador

Post Borde con localización posterior

OCT (Optical coherence tomography) Tomografía de coherencia óptica

p Valor en % que sobrevive al evento al final del intervalo

PAAF Punción Aspiración con Aguja Fina

PIO Presión intraocular

PTV (Planning Target Volume) Volumen blanco de tratamiento

post Borde posterior

Ref Unidad de referencia de la variable

Sig Significación estadística de la prueba

TAC Tomografía axíal computarizada

TLD (Thermoluminescence Detectors) Detectores Termoluminiscentes

TG (Task Group) Grupo de trabajo