Hablemos de...

Métodos estadísticos
en estudios de supervivencia
Belén San José, Elia Pérez y Rosario Madero
Sección de Bioestadística. Hospital Universitario La Paz. Madrid. España.
[email protected]; [email protected]; [email protected]

En muchos estudios médicos, y especialmente en los rela-

cionados con el campo de la pediatría, es muy común que
¿Qué es el análisis de
la variable principal que se desea estudiar sea el tiempo supervivencia?
que tarda en ocurrir un suceso, ya sea éste beneficioso (to-
lerancia a la leche, alta hospitalaria) o perjudicial (muerte, El análisis de supervivencia es un conjunto de técnicas es-
recaída), o incluso indiferente (cambio de tratamiento). El tadísticas en las que la variable respuesta es el tiempo que
conjunto de técnicas estadísticas que se utilizan para anali- transcurre entre el comienzo de seguimiento del individuo
zar este tipo de datos se conoce en medicina como análisis en el estudio y la aparición del evento de interés (tolerancia
de supervivencia1. a la leche, muerte, etc.). Con frecuencia suele ocurrir que los
La ventaja que ofrecen estas técnicas es que permiten ge- individuos abandonen el estudio antes de que presenten el
neralizar el análisis de respuestas binarias (sí/no; fallecido/ evento, con lo que sólo se obtiene información parcial (cen-
vivo, etc.), incluyendo el tiempo de seguimiento, es decir, sura) de la variable de interés.
el tiempo transcurrido desde el inicio del seguimiento hasta El objetivo del análisis de supervivencia es incorporar esta
producirse la respuesta o hasta el final del seguimiento, si la información parcial que proporcionan los individuos censura-
respuesta no se ha producido. Además, este tiempo que se dos mediante métodos desarrollados para este fin.
analiza se puede valorar en condiciones muy flexibles, porque Los antecedentes más lejanos se pueden situar en el si-
la duración del período de observación puede ser muy dife- glo xvii, con la elaboración de tablas de mortalidad de la
rente para cada individuo. ciudad de Wroclaw que publicó el astrónomo Edmond
Halley. Sin embargo, el análisis de supervivencia, tal co-
mo se conoce hoy, tiene sus raíces en la ingeniería, y está
encaminado a analizar la duración y la fiabilidad de los di-
ferentes elementos que forman una máquina. La Segunda
Puntos clave Guerra Mundial aceleró el desarrollo de estas técnicas. En
ciencias de la salud, el auge de estas técnicas empezó hacia
Los objetivos básicos en los estudios de supervivencia
los años setenta del siglo xx. Durante las últimas 2 déca-
son la descripción y el resumen de los tiempos de
vida (funciones de supervivencia y riesgo); la comparación das, el análisis de supervivencia se ha convertido en una de
de la supervivencia entre 2 o más poblaciones, y el las herramientas más importantes de la investigación clíni-
establecimiento y la comprensión de la relación que pueda ca y epidemiológica2.
haber entre los tiempos de vida y un conjunto de variables. Así pues, para realizar un análisis de supervivencia, sólo se
necesitan un par de variables: el tiempo de seguimiento del
Para realizar un análisis de supervivencia, sólo
se necesitan un par de variables: el tiempo de individuo y una variable binaria que indique si se produce o
seguimiento y una variable que indique si se produce o no no el evento.
el episodio.

Para estimar la función de supervivencia, se utiliza el Conceptos básicos

estimador Kaplan-Meier (método no paramétrico).

Se usa el modelo de regresión de Cox cuando se La observación de cada paciente se inicia al diagnosticar la
desea estimar el efecto de un conjunto de factores en enfermedad, en la intervención quirúrgica, etc. (tiempo =
esta supervivencia. 0), y continua hasta que se produce el evento o hasta que el
tiempo de seguimiento se interrumpe. Cuando el tiempo de
En la regresión de Cox, una hazard ratio (HR) > 1
significa que la exposición al factor aumenta la seguimiento termina antes de producirse el evento, o antes de
velocidad de producirse el evento, y HR < 1 disminuye la completar el período de la observación, se habla de individuo
velocidad. Si la HR = 1 diremos que el factor no influye en censurado.
la supervivencia. El seguimiento está definido por una fecha de inicio y una
fecha de cierre (fig. 1). Estas fechas son distintas para cada

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Fecha de inicio Fecha de cierre

del estudio
El análisis de supervivencia es un conjunto de técni-
cas estadísticas en las que la variable respuesta es el Fecha de la
tiempo que transcurre entre el comienzo del seguimien- Fecha de última
to del individuo en el estudio y la aparición del evento entrada observación
de interés (tolerancia a la leche, muerte, etc.).
Tiempo de supervivencia

Tiempo incompleto (perdido)

El tiempo de seguimiento es el tiempo transcurrido
Tiempo incompleto (retirado vivo)
desde el inicio del seguimiento hasta producirse la
respuesta (evento) o hasta el final del seguimiento, si la
respuesta no se ha producido.
Duración del estudio

Figura 1. Esquema general de un análisis de supervivencia.

Cuando el tiempo de seguimiento termina antes de pro-

ducirse el evento o antes de completar el período de la El acontecimiento o suceso estudiado (episodio) también de-
observación, se habla de individuo censurado. be estar perfectamente definido para poder determinar exac-
tamente su fecha. Este episodio está casi siempre asociado a
la muerte del paciente, pero no tiene porque ser así, ya que
puede hacer referencia también a la fecha del alta, la fecha de
El objetivo del análisis de supervivencia es incorporar la remisión de la enfermedad, etc.
información parcial que proporcionan los individuos cen- En la última observación, se deben registrar 2 variables fun-
surados mediante métodos desarrollados para este fin. damentales: la primera es el estado del individuo, y la segun-
da es la fecha de la información de este estado.
Los requisitos necesarios para disponer de datos adecuados
para un análisis de supervivencia son:

individuo, ya que los pacientes incluidos en el estudio se in- — Definir de forma apropiada el origen o el inicio del segui-
corporan en momentos diferentes (fig. 2). miento.
El tiempo de supervivencia se define como el tiempo transcu- — Definir de forma apropiada la escala de tiempo.
rrido desde el estado inicial hasta el estado final. — Definir de forma apropiada el evento.
Este estado inicial debe definirse de manera que la fecha en
que se produce el evento pueda conocerse exactamente (fecha Los datos pueden estar sesgados por las censuras o los trun-
de diagnóstico, fecha de nacimiento, etc.). camientos. En el análisis de la supervivencia asumimos un

Figura 2. Esquema temporal del seguimiento de pacientes.

23
Vivo
22 Muerto
21
20
19
18
17
16
N.° de pacientes

15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Tiempo en meses

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supuesto básico: los mecanismos del evento y la censura son

estadísticamente independientes, es decir, los individuos cen- Los requisitos necesarios para disponer de datos ade-
surados están sujetos a la misma probabilidad de evento que cuados para un análisis de supervivencia son definir de
los no censurados1. forma apropiada el origen o el inicio de seguimiento, la
escala de tiempo y el evento.
Censuras
Pérdidas de seguimiento o fin del estudio. No se observan
los eventos en todos los individuos, ya sea porque el estudio
se finalizó antes de la aparición del evento, el paciente decide En el análisis de la supervivencia, asumimos un supues-
to básico: los individuos censurados están sujetos a la
abandonar y no participar en el estudio, perdemos al paciente
misma probabilidad de evento que los no censurados.
por cambio en el lugar de residencia, muerte no relacionada
con la investigación, etc.

Truncamientos
Entrada en el estudio después del hecho que define el origen. La diferencia entre ambas probabilidades es que la de su-
No se observa la ocurrencia de origen en todos los individuos. pervivencia se centra en la no ocurrencia del evento, mien-
Se tendría que haber empezado con anterioridad, ya que la tras que la de riesgo se centra en la ocurrencia del evento.
enfermedad habría empezado antes. Además, el riesgo proporciona la tasa de incidencia3.

Supervivencia y riesgo Metodología estadística

Hay 2 tipos de probabilidades diferentes para dar y estudiar El problema principal en un análisis de supervivencia es la
los datos de supervivencia. Éstas son la supervivencia y el estimación de la función de supervivencia S(t)3.
riesgo (figs. 3 y 4). El análisis de los datos se puede llevar a cabo utilizando téc-
La supervivencia o función de supervivencia (S[t]) es la pro- nicas paramétricas (si la distribución del tiempo de supervi-
babilidad de que un individuo sobreviva (no ocurra el evento) vencia es conocida) o no paramétricas (si la distribución no es
desde la fecha inicio de seguimiento hasta un momento de- conocida).
terminado en el tiempo t. En los estudios médicos, no se suele disponer de la infor-
El riesgo o función de riesgo (l[t]) es la probabilidad de que mación suficiente para ajustar los datos a una distribución
un individuo que está siendo observado en el tiempo t muera conocida, por lo que es más útil la aplicación de métodos no
(suceda el evento) en ese momento. paramétricos.

Figura 3. Gráficas de la función de supervivencia y de la función de riesgo.

1,0

0,8
Supervivencia acumulada

Riesgo acumulado

3
0,6

2
0,4

1
0,2

10 20 30 40 50 10 20 30 40 50

Tiempo Tiempo

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produce un evento, y da proporciones exactas de superviven-

La supervivencia o función de supervivencia (S[t]) es la cia (figs. 3 y 4).
probabilidad de que un individuo sobreviva (no ocurra el
La probabilidad de sobrevivir en un tiempo t(i) determinado
evento) desde la fecha inicio del seguimiento hasta un
momento determinado en el tiempo t. es igual a la probabilidad de sobrevivir hasta el momento an-
terior t(i-1) por la probabilidad condicionada de sobrevivir un
tiempo t(i) después de haber sobrevivido un tiempo t(i-1)3.
S(t) se representa gráficamente mediante la curva de Kaplan-
Meier. Éstas son gráficas escalonadas que comienzan con
El riesgo o función de riesgo (l[t]) es la probabilidad de
que un individuo que está siendo observado en el tiempo una supervivencia de 1 que se mantiene hasta el momento
t muera (suceda el evento) en ese momento. de producirse el primer evento. Cada vez que se produce un
evento, la gráfica desciende lo mismo que la supervivencia en
ese momento.

La estimación de la probabilidad de supervivencia por Comparación entre funciones

de supervivencia
métodos no paramétricos se realiza mediante el método
de Kaplan-Meier, que calcula la proporción acumulada
de individuos en que se produce un episodio y da pro-
porciones exactas de supervivencia. En los estudios de supervivencia, es muy frecuente querer sa-
ber si 2 o más poblaciones se comportan de forma diferente,
es decir, si las funciones de supervivencia difieren desde un
punto de vista estadístico, por ejemplo, cuando queremos
Una ventaja de estos métodos es que tienen en cuenta el estudiar si la supervivencia depende del tratamiento adminis-
carácter secuencial de los datos y los ajusta de forma que trado a los pacientes (fig. 4).
cada individuo sólo contribuye al estudio mientras está en Para comparar 2 o más funciones de supervivencia, se usan
observación4. diversas pruebas estadísticas de contraste de hipótesis. La
más utilizada es el test de log-rank o test de riesgos propor-

Método de Kaplan-Meier cionales, que es útil para detectar diferencias a largo plazo.
Existe también el test de Breslow que detecta las diferencias
al principio de la curva. Un test intermedio entre estos 2 es el
La estimación de la probabilidad de supervivencia por mé- test de Tarone-Ware6.
todos no paramétricos se realiza mediante el método de Las características comunes de estos tests son:
Kaplan-Meier (propuesto en 1958)5.
Este método calcula la proporción acumulada que sobrevive — Hipótesis nula (H0): las supervivencias de los grupos es la
para el tiempo individual de cada paciente, cada vez que se misma.

Figura 4. Gráficas de la función de supervivencia y de la función de riesgo en 2 poblaciones. Tto.: tratamiento.

4
Tto. A

Tto. B
1,0

3 Tto. A
Supervivencia acumulada

0,8 Tto. B
Riesgo acumulado

0,6 2

0,4

Log-rank p < 0,001 1

0,2 Breslow p < 0,001

Tarone-Ware p < 0,001

10 20 30 40 10 20 30 40

Tiempo Tiempo

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— Hipótesis alternativa (H1): al menos uno de los grupos

tiene una supervivencia diferente. En los estudios de supervivencia, es muy frecuente
querer saber si 2 o más poblaciones se comportan de
— Estadístico utilizado: χ2 con k-1 grados de libertad, siendo
forma diferente usando diversas pruebas estadísticas
k el número de grupos que se comparan. de contraste de hipótesis como, por ejemplo, el test de
log-rank.

Modelo de riesgos proporcionales

o modelo de regresión de Cox La regresión de Cox es una técnica multivariante que
permite identificar y evaluar la relación entre un conjun-
Con frecuencia, nos puede interesar valorar de forma si- to de variables explicativas y la tasa de ocurrencia del
multánea el efecto de una serie de variables explicativas o evento (función de riesgo) en estudio, así como predecir
factores pronóstico (sexo, tipo de tratamiento, etc.) en la las probabilidades de supervivencia de un determinado
individuo a partir de los valores que toman sus variables
supervivencia o en la tasa de ocurrencia del evento estu- pronóstico.
diado.
La regresión de Cox es una técnica multivariante que permite
identificar y evaluar la relación entre un conjunto de variables
explicativas y la tasa de ocurrencia del evento (función de
En la regresión de Cox, una hazard ratio (HR) > 1 sig-
riesgo) en estudio. También permite predecir las probabilida-
nifica que la exposición al factor aumenta la velocidad
des de supervivencia (o, en general, de permanencia libre del de producirse el evento, y una HR < 1 disminuye la ve-
evento) para un determinado individuo a partir de los valores locidad. Si HR = 1 diremos que el factor no influye en la
que toman sus variables pronóstico7. supervivencia.
No se trata sólo de saber el efecto en la supervivencia des-
pués de un tiempo determinado, sino también de valorar
cuál es el efecto en la función de supervivencia durante todo
el período de observación de los pacientes, sea cual sea el aparición del evento (factor de riesgo), mientras que HR < 1
punto temporal que se elija para la comparación. Sólo la re- reduce la aparición (factor protector). Si HR = 1 diremos que
gresión de Cox permite afirmar que una supervivencia más el factor no afecta a la supervivencia.
ventajosa puede ser atribuida, por ejemplo, a un determina-

Bibliografía
do tratamiento a igualdad del resto de variables.
La ecuación del modelo de regresión de Cox es: Ln(lt) = b0 +
b1x1+ b2x2 + ... + brxr6.
La regresión de Cox asume que la razón de tasas instantáneas
es constante a lo largo del tiempo (los riesgos son proporcio-
nales).
La interpretación de una regresión de Cox es muy parecida
a la de la regresión logística. En la regresión logística obte- • Importante •• Muy importante
nemos el parámetro de asociación odds ratio, mientras que
1. • Kalbfleisch JD, Prentice RL. The Statistical Analysis of Failure Time Data. 2nd
en la regresión de Cox se obtiene una hazard ratio (ratio de ed. New York: Wiley; 2002.
riesgos) (HR)6. 2. Rebasa Caldera P. Conceptos básicos del análisis de supervivencia. Cirugía Esp.
2005;78:222-30.
El modelo de regresión de Cox promedia de manera ponde-
rada las HR de los distintos momentos en los que se produce
3. •• Kleinbaum DG. Survival analysis: a self-learning text. New York: Springer-
Verlag; 1996. p. 324.
4. Disponible en: http://www.fisterra.com/mbe/investiga/supervivencia/supervivencia.
algún evento, con lo que así calcula una HR global. asp
La HR global para una variable explicativa dicotómica xi (que 5. Disponible en: http://metodosestadisticos.unizar.es/asignaturas/16627/Fiaapuntes.
pdf
toma el valor 1 para los pacientes expuestos al factor y 0 pa- 6. • Matthews DE, Farewell VT. Using and understanding medical statistics. Basel:
ra los no expuestos) viene dado por: HR = ebi. Una HR > 1 Ed. Karger; 1988.
7. López Jiménez F, Obrador G. Manual de medicina basada en la evidencia. 2.ª ed.
significa que la exposición al factor aumenta la velocidad de México: Manual Moderno; 2005. p. 191-212.

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