Ciclo celular con

mitosis
Objetivos
 Diferenciar las etapas del proceso de división celular eucariota.
 Analizar los principales puntos de control del ciclo celular.
 Comprender la importancia clínica en el descontrol del ciclo celular.

Etapas del proceso de división celular

eucariota

Los eucariotas tienen dos tipos principales de divisi ón celular: mitosis y meiosis. La mitosis se utiliza para
producir nuevas células del cuerpo para su crecimiento y curaci ón, mientras que la meiosis se usa para
producir células sexuales (óvulos y espermatozoides). La meiosis se discutirá en un capítulo posterior.

El ciclo celular es una serie ordenada de eventos que involucran crecimiento y divisi ón celulares que produce
dos nuevas células hijas a través de la mitosis. La duraci ón del ciclo celular es muy variable incluso dentro de
las células de un organismo individual. En humanos, la frecuencia de recambio celular va desde unas pocas
horas en el desarrollo embrionario temprano hasta un promedio de dos a cinco d ías para las c élulas epiteliales,
o a toda una vida humana gastada sin dividirse en células especializadas como las neuronas corticales o las
células del músculo cardíaco. También hay variaci ón en el tiempo que una c élula pasa en cada fase del ciclo
celular. Cuando las células de mamífero de división rápida se cultivan en cultivo (fuera del cuerpo en
condiciones óptimas de crecimiento), la duración del ciclo es de aproximadamente 24 horas. El tiempo de
eventos en el ciclo celular está controlado por mecanismos que son tanto internos como externos a la c élula.

Las células en el camino a la división celular proceden a trav és de una serie de etapas de crecimiento,
replicación de ADN y división cronometradas con precisión y cuidadosamente reguladas que producen dos
células genéticamente idénticas. El ciclo celular tiene dos fases principales: la interfase y la fase mit ótica
(Figura11.4.111.4.1). Durante la interfase, la célula crece y el ADN se replica. Durante la fase mitótica, el ADN
replicado y el contenido citoplásmico se separan y la célula se divide.
Figura11.4.111.4.1: Una celda se mueve a través de una serie de fases de manera ordenada. Durante la interfase,
G 1 implica crecimiento celular y síntesis de proteínas, la fase S implica replicaci ón de ADN y replicaci ón del
centrosoma, y G 2 implica crecimiento adicional y síntesis de proteínas. La fase mit ótica sigue a la interfase.
La mitosis es la división nuclear durante la cual los cromosomas duplicados se segregan y distribuyen en
núcleos hijos. Por lo general, la célula se dividirá después de la mitosis en un proceso llamado citocinesis en el
que se divide el citoplasma y se forman dos células hijas.

Interfase

Durante la interfase, la célula se somete a procesos normales mientras tambi én se prepara para la divisi ón
celular. Para que una célula pase de la fase interfase a la mit ótica, se deben cumplir muchas condiciones
internas y externas. Las tres etapas de interfase se denominan G 1, S y G 2.

Fase G 1 (Primer Gap)

La primera etapa de interfase se denomina fase G 1 (primer hueco) porque, desde un aspecto microscópico, es
visible poco cambio. Sin embargo, durante la etapa G 1, la célula es bastante activa a nivel bioqu ímico. La
célula está acumulando los bloques de construcción del ADN cromos ómico y las prote ínas asociadas, as í
como acumulando suficientes reservas de energía para completar la tarea de replicar cada cromosoma en el
núcleo.

Fase S (Síntesis de ADN)

Durante la interfase, el ADN nuclear permanece en una configuraci ón de cromatina semicondensada. En la

fase S, la replicación del ADN puede proceder a trav és de los mecanismos que dan como resultado la
formación de pares idénticos de moléculas de ADN —cromátidas hermanas — que están firmemente unidas a
la región Centroamérica (Figura11.4.211.4.2).
 Figura11.4.211.4.2:
La replicación del ADN durante la fase S copia cada cromosoma lineal. Los cromosomas permanecen unidos
entre sí en una región llamada centrómero.

El centrosoma también se duplica durante la fase S. Los dos centrosomas dar án lugar al huso mit ótico, el
aparato que orquesta el movimiento de los cromosomas durante la mitosis. En el centro de cada c élula animal,
los centrosomas de las células animales est án asociados con un par de objetos en forma de varilla,
los centriolos, que están en ángulo recto entre sí. Los centriolos ayudan a organizar la divisi ón celular. Los
centriolos no están presentes en los centrosomas de otras especies eucariotas, como las plantas y la mayor ía de
los hongos.

Figura11.4.311.4.3: (a) Estructura de los centriolos que conforman el centrosoma. b) Los centriolos dan origen
al huso mitótico (estructuras filiformes grises).
Fase G 2 (Segundo Gap)

En la fase G 2, la célula repone sus reservas de energía y sintetiza las prote ínas necesarias para la manipulaci ón
cromosómica. Algunos orgánulos celulares se duplican, y el citoesqueleto se desmantela para proporcionar
recursos para la fase mitótica. Puede haber crecimiento celular adicional durante G 2. Los preparativos finales
para la fase mitótica deben completarse antes de que la célula pueda ingresar a la primera etapa de la mitosis.

La fase mitótica

Figura11.4.411.4.4: Mitosis en células de raíz de cebolla. Las

células en esta imagen se encuentran en diversas etapas de mitosis.

Para hacer dos células hijas, se debe dividir el contenido del n úcleo y del citoplasma. La fase mit ótica es un
proceso multietapa durante el cual los cromosomas duplicados se alinean, separan y mueven a polos opuestos
de la célula, y luego la célula se divide en dos nuevas c élulas hijas id énticas. La primera porci ón de la fase
mitótica, la mitosis, está compuesta por cinco etapas, las cuales logran la divisi ón nuclear ( Figura11.4.511.4.5).
La segunda porción de la fase mitótica, llamada citocinesis, es la separación física de los componentes
citoplásmicos en dos células hijas. Aunque las etapas de la mitosis son similares para la mayor ía de los
eucariotas, el proceso de citocinesis es bastante diferente para los eucariotas que tienen paredes celulares,
como las células vegetales.

Figura11.4.511.4.5: Resumen del proceso de mitosis.

Profase

Durante la profase, la “primera fase”, la envoltura nuclear comienza a disociarse en peque ñas ves ículas, y los
orgánulos membranosos (como el aparato de Golgi y el ret ículo endopl ásmico), se fragmentan y se dispersan
hacia los bordes de la célula. El nucleolo desaparece. Los centrosomas comienzan a moverse hacia polos
opuestos de la célula. Los microtúbulos que formarán el huso mit ótico se extienden entre los centrosomas,
empujándolos más lejos a medida que las fibras de los microtúbulos se alargan. Las crom átidas hermanas
comienzan a enrollarse más fuertemente con la ayuda de prote ínas condensinas y se vuelven visibles bajo un
microscopio óptico.
Figura11.4.611.4.6: Profase.

Prometafase

Durante la prometafase, la “primera fase de cambio”, muchos procesos que se iniciaron en la profase
continúan avanzando. Los restos del fragmento de la envoltura nuclear. El huso mit ótico contin úa
desarrollándose a medida que más microtúbulos se ensamblan y se extienden a lo largo de la zona nuclear
anterior. Los cromosomas se vuelven más condensados y discretos. Cada crom átida hermana desarrolla una
estructura proteica llamada cinetocoro en la región Centroamérica.

Figura11.4.711.4.7: Prometafase.

Las proteínas del cinetocoro atraen y se unen a los microtúbulos del huso mit ótico. A medida que los
microtúbulos del huso se extienden desde los centrosomas, algunos de estos microt úbulos entran en contacto y
se unen firmemente a los cinetocoros. Una vez que una fibra mit ótica se adhiere a un cromosoma, el
cromosoma se orientará hasta que los cinetocoros de las cromátidas hermanas se enfrenten a los polos
opuestos. Finalmente, todas las cromátidas hermanas se unir án a trav és de sus cinetocoros a microt úbulos de
polos opuestos. Los microtúbulos huso que no se acogen a los cromosomas se denominan microt úbulos
polares. Estos microtúbulos se superponen entre sí a mitad de camino entre los dos polos y contribuyen al
alargamiento celular. Los microtúbulos astrales se encuentran cerca de los polos, ayudan en la orientaci ón del
huso y son necesarios para la regulación de la mitosis.

Figura11.4.811.4.8: Durante la prometafase, los microtúbulos del huso mitótico de polos opuestos se unen
a cada cromátida hermana en el cinetocoro. En el estado de anafase, la conexi ón entre las crom átidas hermanas
se descompone, y los microtúbulos tiran de los cromosomas hacia polos opuestos.

Metafase

Durante la metafase, la “fase de cambio”, todos los cromosomas se alinean en un plano llamado placa
metafásica, o el plano ecuatorial, a medio camino entre los dos polos de la c élula. Las crom átidas hermanas
todavía están fuertemente unidas entre sí por proteínas cohesin. En este momento, los cromosomas se
condensan al máximo.

Figura11.4.911.4.9: Metafase.

Anafase

Durante el periodo de anafase, la “fase ascendente”, las prote ínas cohesina se degradan y las crom átidas
hermanas se separan en el centrómero. Cada cromátida, ahora llamada cromosoma, es arrastrada r ápidamente
hacia el centrosoma al que se une su microtúbulo. La c élula se alarga visiblemente (forma ovalada) a medida
que los microtúbulos polares se deslizan uno contra el otro en la placa metafásica donde se superponen.
Figura11.4.1011.4.10: Anafase.

Telofase

Durante la telofase, la “fase de distancia”, los cromosomas alcanzan los polos opuestos y comienzan a
descondensarse (desentrañarse), relajándose en una configuración de cromatina. Los husillos mit óticos se
despolimerizan en monómeros de tubulina que se utilizar án para ensamblar componentes citoesquel éticos
para cada célula hija. Las envolturas nucleares se forman alrededor de los cromosomas y los nucleosomas
aparecen dentro del área nuclear.

Figura11.4.1111.4.11: Telofase.

Citocinesis
La citocinesis, o “movimiento celular”, es la segunda etapa principal de la fase mit ótica durante la cual la
división celular se completa a través de la separación f ísica de los componentes citopl ásmicos en dos c élulas
hijas. La división no está completa hasta que los componentes celulares se han dividido y completamente
separados en las dos células hijas. Aunque las etapas de la mitosis son similares para la mayor ía de los
eucariotas, el proceso de citocinesis es bastante diferente para los eucariotas que tienen paredes celulares,
como las células vegetales.

En células como las células animales que carecen de paredes celulares, la citocinesis sigue al inicio del
periodo de anafase. Un anillo contráctil compuesto por filamentos de actina se forma justo dentro de la
membrana plasmática en la placa de metafase anterior ( Figura11.4.1211.4.12). Los filamentos de actina tiran del
ecuador de la célula hacia adentro, formando una fisura. Esta fisura, o “grieta”, se llama surco de escisi ón. El
surco se profundiza a medida que el anillo de actina se contrae, y eventualmente la membrana se escinde en
dos.

En las células vegetales, se debe formar una nueva pared celular entre las c élulas hijas. Durante la interfase, el
aparato de Golgi acumula enzimas, proteínas estructurales y mol éculas de glucosa antes de romperse en
vesículas y dispersarse por toda la célula en división ( Figura11.4.1211.4.12). Durante la telofase, estas vesículas
de Golgi se transportan en microtúbulos para formar un phragmoplast (una estructura vesicular) en la placa de
metafase. Allí, las vesículas se fusionan y se unen desde el centro hacia las paredes celulares; esta estructura se
llama placa celular. A medida que se fusionan más ves ículas, la placa celular se agranda hasta fusionarse con
las paredes celulares en la periferia de la c élula. Las enzimas utilizan la glucosa que se ha acumulado entre las
capas de la membrana para construir una nueva pared celular. Las membranas de Golgi se convierten en partes
de la membrana plasmática a cada lado de la nueva pared celular.

Figura11.4.1211.4.12: Du
rante la citocinesis en células animales, se forma un anillo de filamentos de actina en la placa de metafase. El
anillo se contrae, formando un surco de escisión, que divide la c élula en dos. En las c élulas vegetales, las
vesículas de Golgi se unen en la placa de metafase anterior, formando un phragmoplast. Una placa celular
formada por la fusión de las vesículas del phragmoplasto crece desde el centro hacia las paredes celulares, y
las membranas de las vesículas se fusionan para formar una membrana plasmática que divide la célula en dos.
Resumen de Mitosis y Citocinesis

Figura11.4.1311.4.13: La mitosis se divide en cinco etapas: profase, prometafase, metafase, anafase y telofase.
Las imágenes en la parte inferior fueron tomadas por microscop ía de fluorescencia de c élulas te ñidas
artificialmente por colorantes fluorescentes: la fluorescencia azul indica ADN (cromosomas) y la
fluorescencia verde indica microtúbulos (aparato huso). (crédito “dibujos de mitosis”: modificaci ón de obra de
Mariana Ruiz Villareal; crédito “micrografías”: modificación de obra de Roy van Heesbeen.

Fase G 0

No todas las células se adhieren al patrón clásico del ciclo celular en el que una c élula hija reci én formada
ingresa inmediatamente a la interfase, seguida de cerca por la fase mit ótica. Las c élulas en la fase G 0 no se
están preparando activamente para dividirse. La célula se encuentra en una etapa quiescente (inactiva),
habiendo salido del ciclo celular. Algunas celdas ingresan temporalmente a G 0 hasta que una señal externa
desencadena el inicio de G 1. Otras células que nunca o raramente se dividen, como el m úsculo card íaco
maduro y las células nerviosas, permanecen en G 0 de forma permanente.

Principales puntos de control del ciclo

celular
Nota: El ciclo celular tiene tres etapas de la interfase y una fase mitótica.
¿Qué es el ciclo celular?
El ciclo celular es el conjunto ordenado y secuencial de eventos que tienen lugar dentro de todas las c élulas en
general. Involucran su crecimiento y eventual reproducción en dos células “hijas”. Este proceso es
fundamental para la existencia de los seres pluricelulares.

Se inicia con la aparición de una célula joven y culmina con su maduraci ón y divisi ón celular, o sea, la
creación de dos células nuevas. Se realiza de acuerdo con un conjunto de est ímulos y respuestas bioqu ímicas
interpretadas por el núcleo celular, las cuales garantizan la reproducción ordenada de los tejidos del cuerpo.

Por eso, normalmente las células inician su ciclo celular cuando las condiciones ambientales son propicias
para ello. Sin embargo, el ciclo no ocurre siempre de la misma manera, existiendo variaciones importantes
células animales y vegetales o procariotas y eucariotas. Sin embargo, ocurre en todos los seres vivos, con fines
semejantes y etapas similares.

Fases del ciclo celular

Las etapas del ciclo celular se describen de acuerdo con la fórmula:

 G1. Del inglés Gap 1 o Intervalo 1

 S. Synthesis o Síntesis
 G2. Gap 2 o Intervalo 2
 M. M-phase o Fase M, cuyo nombre se debe a que comprende la mitosis o meiosis, antes de la división
citoplasmática o citocinesis.

Las células, antes de emprender el ciclo celular, se denominan “quiescentes” (significando que eligen estar
quietas), y una vez que han emprendido el ciclo celular, pasan a llamarse “proliferantes” (significando que se
multiplican con rapidez).

El ciclo celular no es lineal, sino circular, ya que las c élulas j óvenes pueden elegir repetir el proceso,
originando así dos nuevas cada una, según dicten las necesidades. Y a grandes rasgos, las distintas etapas que
lo comprenden se organizan en base a dos fases separadas, que son:

 La interfase: esta primera fase comprende las etapas G1-S-G2, y durante ellas crece hasta su nivel
adecuado para iniciar la duplicación de su material genético, copiándolo por completo según su ADN.
 Etapa Gap 1. La célula crece físicamente, duplicando sus organelos y las prote ínas necesarias para las
etapas siguientes.
 Etapa S. Se sintetiza una copia completa del ADN de la c élula, as í como un duplicado del centrosoma,
que ayudará a separar el ADN en etapas posteriores.
 Etapa Gap 2. La célula crece aún más en tamaño, genera proteínas y organelos nuevos y se prepara
para la mitosis, la división celular.
 La fase M. La fase mitótica inicia cuando la célula ha duplicado ya su material gen ético y organelos,
lista para dividirse en dos individuos idénticos. El inicio de la mitosis parte de la separaci ón del ADN
en dos cadenas dobles, y los dos nuevos núcleos celulares se alejan el uno del otro, hacia polos
opuestos.

La fase M se divide en cuatro fases distintas: profase, metafase, anafase, telofase.

Así, cuando comienza la citocinesis, que es la preparaci ón para la separaci ón definitiva de las dos nuevas
células, queda cada núcleo por separado. Se empieza a generar una barrera entre ambas c élulas, que luego ser á
parte de la propia membrana plasmática, y finalmente la separación física ocurre.
Regulación del ciclo celular
El ciclo celular debe darse bajo condiciones muy específicas, que ameritan instancias de control y regulaci ón
muy específicas. De modo que, sin las instrucciones precisas, no s ólo no se inicia el ciclo entero, sino que no
se dará el tránsito de una etapa a la siguiente.

En primera instancia, el control es ejercido por los genes en el propio código genético de la célula. Allí están
las instrucciones para fabricar o modificar proteínas para detonar cada etapa del ciclo. El conjunto
de enzimas que activan, facilitan o finalizan cada fase son las ciclinas y las quinasas dependientes de la ciclina.

Puntos de control del ciclo celular

La proteína p53 repara el ADN durante el ciclo celular.

Existen, especialmente durante la mitosis, una serie de puntos de control del ciclo celular, en los que se
supervisa el proceso y se asegura que no se hayan cometido errores. Se trata de rutas de verificación de
existencia transitoria, o sea, que una vez cumplida su funci ón y comprobado que el proceso sigue sin fallos,
desaparecen.

Además, en caso de que el problema, pasado un lapso, no se haya resuelto de manera satisfactoria, estos
puntos de control preparan la célula para que emprenda la autodestrucción o apoptosis.

Los puntos de control durante la mitosis son:

 Al final de la etapa G1 y antes de la S. Este es el punto de control para el ADN no replicado, que inhibe
el gen Cdc25, el cual activa a su vez a Ciclina A/B Cdk1. Así, impide que el ciclo contin úe.
 Antes del periodo de anafase en la mitosis. Es un punto de control que garantiza la separación de
los cromosomas, y opera activando la proteína Mad2 que impide la degradaci ón de la segurina, hasta
que las condiciones sean las apropiadas.
 Puntos de control de daños al ADN en G1, S o G2. En caso de que ocurra daño celular, específicamente
al material genético, se activará la proteína p53, que permite la reparaci ón del ADN. En caso de que
esto falle, de inmediato se activan los procesos de apoptosis.

Importancia del ciclo celular

El ciclo celular es el ciclo fundamental de reproducci ón de las c élulas, que permite el crecimiento de los
organismos pluricelulares y la reparación de los tejidos. Adem ás, provoca la proliferaci ón necesaria para, por
ejemplo, generar la masa celular crítica para formar embriones de futuros individuos nuevos de la especie.
Es un proceso que se lleva a cabo de manera constante. Está codificado en nuestro ADN mismo, por lo que se
trata de uno de los ciclos fundamentales y originarios de la vida celular eucariota.

El cáncer y el ciclo celular

Como se sabe, el cáncer es una enfermedad en la que ciertas células de ciertos tejidos inician una reproducci ón
anómala, indetenible, de células disfuncionales. Este proceso, que bien puede ocasionar la muerte si no se
detiene a tiempo, no es interrumpido por el proceso natural de apoptosis celular, por lo que requiere
intervención médica.

Muchos especialistas sugieren que el inicio del proceso cancerígeno está en ciertos genes reguladores del ciclo
celular que no funcionan bien o resultaron dañados, sometiendo al proceso a un descontrol que a su vez
engendra otras fallas y que culmina con la formaci ón de un tumor. Dichos genes se conocen como oncogenes,
y sus precursores como protooncogenes.

El cáncer y el ciclo celular

Cómo se puede vincular el cáncer con la hiperactividad de los reguladores positivos del ciclo celular
(oncogenes) o la inactividad de los reguladores negativos (supresores tumorales).

El cáncer es esencialmente una enfermedad de división celular incontrolada. Su desarrollo y progresi ón suelen
estar vinculados a una serie de cambios en la actividad de los reguladores del ciclo celular. Por ejemplo, los
inhibidores del ciclo celular evitan que las c élulas se dividan cuando las condiciones no son las adecuadas, por
lo que la reducción de la actividad de estos inhibidores puede promover el c áncer. Del mismo modo, los
reguladores positivos de la división célula, pueden conducir al c áncer si son demasiado activos. En la mayor ía
de los casos, estos cambios en la actividad se deben a mutaciones en los genes que codifican prote ínas
reguladoras del ciclo celular.

Aquí vamos a ver con más detalle qué pasa con las células cancerosas. Tambi én veremos c ómo las formas
anormales de los reguladores del ciclo celular pueden contribuir al cáncer.

¿Qué hay de malo con las células cancerosas?

Las células cancerosas se comportan de manera diferente a las c élulas normales del cuerpo. Muchas de esas
diferencias están relacionadas con el comportamiento de la división celular.

Por ejemplo, las células cancerosas pueden multiplicarse en un cultivo (fuera del cuerpo en una placa) sin que
se adicionen factores de crecimiento, o señales proteicas que estimulan el crecimiento. Esto contrasta con
células normales, las cuales necesitan factores de crecimiento para crecer en el cultivo.

Las células cancerosas pueden crear su propio factor de crecimiento, tener v ías de factor de crecimiento que
estén atascadas en posición de "encendido" o, en el contexto del cuerpo, incluso enga ñar a c élulas vecinas para
que produzcan factores de crecimiento que las mantengan.
Diagrama que muestra diferentes respuestas de células normales y cancerosas a la presencia o ausencia del
factor de crecimiento.

 Las células normales en una placa de cultivo no se dividirán sin la adición de factores de crecimiento.
 Las células cancerosas en una placa de cultivo se dividirán dispongan o no de factores de crecimiento.

Las células de cáncer también ignoran las señales que deber ían detener su divisi ón. Por ejemplo, cuando las
células normales cultivadas en una placa est án apretadas por vecinos en todos lados, ya no se dividir án m ás.
Las células de cáncer, en cambio, continúan dividiéndose y se enciman unas sobre otras en capas abultadas.

El ambiente en una placa es diferente del ambiente en el cuerpo humano, pero los cient íficos piensan que la
pérdida de inhibición de contacto en las células de cáncer cultivadas en una placa refleja la p érdida de un
mecanismo que normalmente mantiene el balance del tejido en el cuerpo.

Otra característica distintiva de las células cancerosas es su "inmortalidad replicativa", un t érmino elegante
para el hecho de que pueden dividirse muchas más veces que una c élula som ática normal. En general, las
células humanas pueden experimentar de 40 a 60 rondas de divisi ón antes de perder la capacidad de dividirse,
"envejecer" y finalmente morir33cubed.

Las células de cáncer pueden dividirse muchas más veces, en gran parte porque expresan una enzima
llamada telomerasa, que invierte el desgaste de los extremos del cromosoma que sucede normalmente durante
cada división celular.

Las células cancerosas también son diferentes de las c élulas normales en otras maneras que no est án
directamente relacionadas con el ciclo celular. Estas diferencias les ayudan a crecer, dividirse y formar
tumores. Por ejemplo, las células cancerosas adquieren la capacidad de migrar a otras partes del cuerpo, un
proceso llamado metástasis, y de promover el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, un proceso
llamado angiogénesis (que da a las células tumorales una fuente de oxígeno y nutrientes). Las c élulas
cancerosas tampoco experimentan muerte celular programada, o apoptosis, en las condiciones en que las
células normales si lo harían (por ejemplo, debido al da ño del ADN). Adem ás, investigaci ón emergente
demuestra que las células cancerosas pueden experimentar cambios metab ólicos que contribuyen a un mayor
crecimiento y división celular.

Diagrama que muestra diferentes respuestas de células normales y cancerosas en condiciones que
normalmente generarían apoptosis.

 Una célula normal con daño irreparable de ADN sufrirá apoptosis.

 Una célula cancerosa con daño irreparable en el ADN no sufrir á apoptosis y en su lugar continuar á
dividiéndose.

¿Cómo se desarrolla el cáncer?

Las células tienen muchos mecanismos diferentes para restringir la divisi ón celular, reparar los da ños en el
ADN y evitar el desarrollo de cáncer. Debido a esto, se piensa que el c áncer se desarrolla en un proceso de
varias etapas, en el que múltiples mecanismos deben fallar antes de que se alcance una masa cr ítica y las
células se vuelvan cancerosas. Específicamente, la mayoría de los c ánceres emergen cuando las c élulas
adquieren una serie de mutaciones (cambios en el ADN) que hacen que se dividan más rápidamente, evadan
controles de división internos y externos, y eviten la muerte celular programada.
¿Cómo podría funcionar este proceso? En un ejemplo hipotético, una célula podr ía primero perder la actividad
de un inhibidor del ciclo celular, un evento que haría que las descendientes de la c élula se dividan un poco m ás
rápidamente. Es poco probable que sean cancerosas, pero pueden formar un tumor benigno, una masa de
células que se dividen demasiado, pero no tienen el potencial de invadir otros tejidos (metastatizar).

Conforme pasa el tiempo, puede ocurrir una mutación en alguna de las descendientes de las c élulas, lo que
causa un aumento en la actividad de un regulador positivo del ciclo celular. La mutaci ón puede no causar el
cáncer por sí misma tampoco, pero la descendiente de esta c élula se dividir ía incluso m ás r ápidamente, lo que
crea un grupo más grande de células en las cuales podr ía ocurrir una tercera mutaci ón. Con el tiempo, una
célula podría tener suficientes mutaciones para adquirir las caracter ísticas de una c élula cancerosa y dar lugar
a un tumor maligno, un grupo de células que se dividen excesivamente y pueden invadir otros tejidos.

Diagrama de una serie hipotética de mutaciones que podría conducir al desarrollo de cáncer.

En la primera etapa, una mutación inicial inactiva un regulador negativo del ciclo celular.

En una de las descendientes de la célula original, ocurre una nueva mutación y provoca una mayor actividad de
un regulador positivo del ciclo celular.
En una de las descendientes de esta segunda célula, ocurre una tercera mutaci ón que inactiva un factor de
estabilidad del genoma.

Una vez que el factor de estabilidad del genoma se inactiva, se acumulan r ápidamente mutaciones adicionales
en las descendientes de la célula (debido a que las mutaciones ya no se evitan ni reparan tan eficientemente).

Una vez alcanzada una masa crítica de mutaciones que afectan los procesos pertinentes, la c élula con las
mutaciones adquiere características cancerosas (divisi ón incontrolada, evasi ón de la apoptosis, capacidad de
metástasis, etc.) y se dice que es una célula cancerosa.

A medida que progresa un tumor, sus células típicamente adquieren cada vez m ás mutaciones. Los c ánceres
en etapas avanzadas pueden tener cambios importantes en sus genomas, que incluyen mutaciones a gran
escala, tales como la pérdida o la duplicación de cromosomas enteros. ¿C ómo surgen estos cambios? Por lo
menos en algunos casos, parece que se deben a la inactivaci ón de mutaciones en los mismos genes que
mantienen estable al genoma (es decir, los genes que previenen que ocurran o se transmitan las mutaciones).

Estos genes codifican las proteínas que detectan y reparan el da ño del ADN, interceptan agentes qu ímicos que
se unen al ADN, mantienen las tapas de telómero en los extremos de los cromosomas y juegan otros roles de
mantenimiento importantes. Si uno de estos genes muta y no funciona, otras mutaciones pueden acumularse
rápidamente. Así pues, si una célula tiene un factor de estabilidad del genoma no funcional, sus descendientes
pueden alcanzar la masa crítica de mutaciones necesarias para el c áncer mucho m ás r ápidamente que las
células normales.

Los reguladores del ciclo celular y el cáncer

Diferentes tipos de cáncer involucran diferentes tipos de mutaciones y cada tumor individual tiene un
conjunto de alteraciones genéticas únicas. Sin embargo, en general las mutaciones de dos tipos de reguladores
del ciclo celular pueden promover la evolución del cáncer: los reguladores positivos podr ían sobreactivarse
(volverse oncogénicos), mientras que los reguladores negativos, tambi én llamados supresores tumorales,
podrían inactivarse.

Oncogenes

Los reguladores positivos del ciclo celular pueden estar sobreactivos en el cáncer. Por ejemplo, un receptor del
factor de crecimiento podría enviar señales incluso cuando no hay factores de crecimiento o una ciclina podr ía
expresarse en niveles anormalmente altos. Las formas sobreactivas (que promueven el c áncer) de estos genes
se llaman oncogenes, mientras que las formas normales, que aún no mutan, se llaman protooncogenes. Este
sistema de nomenclatura refleja que un protooncog én normal puede convertirse en un oncog én si muta en una
forma que aumente su actividad.
Las mutaciones que convierten los protooncogenes en oncogenes pueden tomar una variedad de formas
diferentes. Algunos cambian la secuencia de amino ácidos de la prote ína, lo que altera su forma y la atrapan en
un estado "siempre activo". Otros implican amplificación, en la que la célula adquiere copias extra de un gen
y, por lo tanto, comienza a producir demasiada proteína. En otros casos, un error en la reparaci ón del ADN
puede fijar protooncogenes a la parte de un gen diferente y producir una prote ína "combo" con actividad no
regulada.

Forma oncogénica de la proteína Ras.

Ras normal se activa cuando los factores de crecimiento se unen a los receptores de factores de crecimiento.
Cuando se activa, Ras cambia a su forma unida a GTP y desencadena una v ía de se ñalizaci ón que conduce a la
división y proliferación celular. Luego Ras normal intercambia GTP por GDP y vuelve a su estado inactivo
hasta que la célula percibe más factores de crecimiento.

Una forma oncogénica de Ras se bloquea permanentemente en su forma activa unida a GTP. La prote ína Ras
oncogénica activa una vía de señalización que conduce al crecimiento y proliferaci ón incluso cuando no est án
presentes los factores de crecimiento.

Muchas de las proteínas que transmiten señales del factor de crecimiento son codificadas por protooncogenes.
Normalmente, estas proteínas conducen la progresión del ciclo celular solamente cuando est án disponibles los
factores de crecimiento. Sin embargo, si una de las prote ínas se vuelve sobreactiva debido a mutaci ón, puede
transmitir señales aun cuando no hay factor de crecimiento. En el diagrama anterior, el receptor del factor de
crecimiento, la proteína Ras, y la enzima señalizadora Raf son codificadas por protooncogenes.
Las formas sobreactivas de estas proteínas, a menudo se encuentran en c élulas cancerosas. Por ejemplo, las
mutaciones oncogénicas de Ras se encuentran en aprox. 90% de los c ánceres pancre áticos. Ras es una prote ína
G, lo que significa alterna entre una forma inactiva (fijada a la peque ña mol écula GDP) y una forma activa
(fijada a la molécula similar GTP). Las mutaciones que causan c áncer a menudo cambian la estructura de Ras
de modo que ya no pueda cambiar a su forma inactiva, o puede hacerlo solo muy lentamente, lo cual deja a la
proteína atascada en el estado de "encendido" (ve la historieta anterior).

Supresores tumorales

Los reguladores negativos del ciclo celular podrían ser menos activos (o incluso completamente inactivos) en
las células cancerosas. Por ejemplo, una proteína que detiene la progresi ón del ciclo celular en respuesta al
daño del ADN podría dejar de detectar el daño o desencadenar una respuesta. Los genes que normalmente
bloquean la progresión del ciclo celular son conocidos como supresores tumorales. Los supresores tumorales
evitan la formación de tumores cancerosos cuando trabajan correctamente, y cuando estos mutan y por lo
tanto no funcionan, se pueden formar tumores.
Uno de los supresores de tumores más importante es la proteína tumoral p53, que desempeña un papel clave en
la respuesta celular al daño del ADN. p53 actúa principalmente en el punto de control G1(controla la transici ón
de G1 a S), donde bloquea la progresión del ciclo celular en respuesta al ADN da ñado y otras condiciones no
favorables.

Cuando el ADN de una célula está dañado, una proteína sensora activa a p53, que detiene el ciclo celular en el
punto de control G1al activar la producción de un inhibidor del ciclo celular. Esta pausa gana tiempo para la
reparación del ADN, que también depende de p53, cuyo segundo trabajo es activar las enzimas de reparaci ón
del ADN. Si el daño es reparado, p53 liberará a la célula, lo que le permite continuar a trav és del ciclo celular.
Si el daño no es reparable, p53 desempeñará su tercer y último papel: activar la apoptosis (muerte celular
programada) para que el ADN dañado no sea heredado.
Diagrama que muestra p53 normal y p53 no funcional.

En respuesta al daño del ADN, p53 normal se une al ADN y promueve la transcripci ón de genes blanco.
Primero, p53 desencadena la producción de las proteínas inhibidoras de Cdk y pausa el ciclo celular en G1 para
dar tiempo a reparaciones. p53 también activa las v ías de reparaci ón del ADN. Finalmente, si la reparaci ón del
ADN no es posible, p53 desencadena la apoptosis. El efecto neto de las actividades de p53 es prevenir la
herencia del ADN dañado, ya sea por la reparación del daño o por la autodestrucción de la célula.

Cuando una célula contiene solo p53 no funcional que no puede unirse al ADN, el da ño del ADN no puede
desencadenar ninguna de estas tres respuestas. Aunque p53 aún se activa por el da ño, es incapaz de responder,
de modo que no puede regular la transcripción de sus blancos. Por lo tanto, la c élula no hace una pausa en G1,
el daño del ADN no se repara y la apoptosis no se induce. El efecto neto de la p érdida de p53 es permitir que el
ADN dañado (mutaciones) se trasmita a las células hijas.

En las células de cáncer, p53 a menudo falta, no es funcional o es menos activa que lo normal. Por ejemplo,
muchos tumores cancerosos tienen una forma mutante de p53 que ya no puede unirse al ADN. Puesto que p53
actúa al unirse a los genes objetivo y activar su transcripci ón, la prote ína mutante que no se une no puede
hacer su trabajo.

Cuando p53 es defectuoso, una célula con el ADN dañado puede proceder con la divisi ón celular. Las c élulas
hijas de tal división probablemente heredarán las mutaciones debido al ADN no reparado de la c élula madre.
A lo largo de las generaciones, las células con p53 defectuoso tienden a acumular mutaciones, algunas de las
cuales pueden convertir protooncogenes en oncogenes o inactivar a otros supresores tumorales.

p53 es el gen más comúnmente mutado en cánceres humanos y las c élulas cancerosas sin mutaciones de p53,
probablemente inactivan p53 a través de otros mecanismos (por ejemplo, aumento en la actividad de las
proteínas que causan que p53 se recicle).