Anti Inflamatorios No Esteroideos (AINEs) Osmit Salazar

Introducción Los AINEs constituyen un amplio grupo de fármacos que entre otras acciones poseen acción analgésica,
antiinflamatoria y antipirética por lo que son utilizados para el tratamiento de la inflamación, el dolor y la fiebre. Estos
inducen efectos farmacológicos similares ya que inhiben la enzima ciclooxigenasa (COX) en consecuencia la síntesis de
prostaglandinas. La utilización correcta de los AINEs dependerá del conocimiento que tenga el profesional de la salud sobre
el mecanismo de acción, las características farmacocinéticas, el perfil de reacciones adversas, interacciones
medicamentosas, contraindicaciones y recomendaciones para su uso.

Todos los AINE cumplen la regla de las tres A: son analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios, y sus características son:

• Analgésicos de intensidad moderada: disminuyen la producción de prostaglandinas que sensibilizan receptores.

Resultan útiles en el dolor articular, muscular, dentario, en cefaleas, dismenorreas y en la primera etapa del dolor
canceroso. • Antipiréticos: inhiben la síntesis de prostaglandinas en el SNC incrementadas en el choque febril pirogénico.
• Antiinflamatorios: inhibiendo la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos, reducen la actividad sensibilizadora de éstos
en terminales nerviosas y el efecto vasodilatador y quimiotáctico (mecanismo inicial de inflamación). Disminuyen la
capacidad de los leucocitos de adherirse al endotelio e inhiben la expresión de moléculas de adhesión (señal para iniciar
el rolling, la adhesión y la extravasación de leucocitos)

1. Describir las funciones fisiológicas de las COX y el mecanismo de acción de los AINEs.

flores Los efectos terapéuticos, así como muchas de las reacciones adversas de los AINEs pueden explicarse por su efecto
inhibidor de la actividad de la COX, enzimas que convierten el ácido
araquidónico que se encuentra en las membranas celulares en
endoperóxidos cíclicos inestables, que se transforman en PG y
tromboxanos. Estos eicosanoides participan, en los mecanismos
patogénicos de la inflamación, el dolor y la fiebre, por lo que la inhibición
de su síntesis por los AINE sería responsable de su actividad terapéutica,
aunque, dada su participación en determinados procesos fisiológicos,
dicha inhibición sería también responsable de diversas reacciones
adversas características de estos fármacos.

Los eicosanoides se forman a partir de la actividad enzimática de las

prostaglandin sintasas 1 y 2, que convierten el ácido araquidónico libre,
liberado de las membranas celulares por la actividad enzimática de la
fosfolipasa A2, en PGG2 y PGH2. La reacción implica una ciclooxigenación
y una peroxidación, por lo que habitualmente tales sintasas se denominan COX-1 y COX-2, que catalizan la formación de
los cinco eicosanoides activos más importantes, que incluyen la prostaciclina (PGI2), el tromboxano A2 (TXA2) y las
prostaglandinas PGE2, PGD2 y PGF2α, que actúan sobre receptores específicos (IP para PGI2; TPα,β para TXA2; FP para
PGF2α; EP1-4 para PGE2 o DP1,2 para PGD2). La activación de estos receptores, asociados a proteínas G, inician las
cascadas de señalización (incremento o disminución de la producción de AMPc, aumento de la concentración intracelular
de calcio), mediadoras de los efectos fisiológicos de los eicosanoides.

Todos los AINEs inhiben las COX de forma reversible, excepto el AAS, que, uniéndose covalentemente y acetilando la serina
529 en la COX-1 o 516 en la COX-2, lo hace de forma irreversible. La COX-1 es esencialmente una isoforma de expresión
constitutiva, es decir, es el producto de un gen que se transcribe de forma estable y continua, y es responsable de la síntesis
de eicosanoides implicados en el control homeostático de múltiples funciones fisiológicas (citoprotección de la mucosa
gástrica, trombogénesis plaquetaria, hemodinámica renal o diferenciación de macrófagos). Por el contrario, la COX-2 es el
producto de un gen con un elevado nivel de regulación y cataliza la producción local de PG en situaciones fisiológicas y
patológicas. En condiciones basales su expresión está muy restringida, aunque se detectan niveles constitutivamente
elevados en el sistema nervioso central (SNC), conducto deferente y corteza renal, en consonancia con su implicación en
la neurotransmisión, reproducción y fisiología renal. Además, la expresión de la COX-2 es inducida por diversos mediadores
asociados con la inflamación y el crecimiento celular (interferón γ, factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α], interleucina 1
[IL-1], factores de crecimiento, etc.).

La mayoría de los AINE de que se dispone en la actualidad inhibe, a concentraciones terapéuticas, la actividad enzimática
de ambas isoformas de forma no selectiva. Para aquellos que se postulan como inhibidores selectivos de la COX-2, los
denominados coxibs, deberíamos considerar tal efecto como una variable continua, ya que se observa un considerable
solapamiento en dicho efecto entre alguno de ellos, como el celecoxib, y AINE clásicos, como el diclofenaco. La acción
anticiclooxigenásica de los AINE no sólo tiene como consecuencia la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PG) y
tromboxanos (TX). Algunos de sus efectos pueden deberse a la derivación del metabolismo del ácido araquidónico hacia
otros mediadores lipídicos. Así, y concretamente en el caso del AAS, la acetilación de la COX-2 redirige su actividad hacia
la síntesis de lipoxinas, con actividad antiinflamatoria y antihiperalgésica.

Por último, no debe perderse de vista que la eficacia y los efectos adversos de los AINE dependerán, aparte de su
selectividad relativa por una u otra COX, de la variabilidad genética de las mismas o de las enzimas metabolizadoras de los
AINE, de su concentración plasmática y su semivida, de las interacciones con otros fármacos o de las características del
paciente. Las concentraciones de AINE alcanzadas en los tejidos son, en general, suficientemente elevadas como para
inhibir la enzima in vivo, y se aprecia un claro descenso en la concentración de eicosanoides tisulares, plasmáticos y
urinarios tras la administración de estos fármacos. Sin embargo, existen diferencias en la actividad de las COX en los
diversos tejidos, en su susceptibilidad a la acción inhibidora de los distintos AINE o en la capacidad relativa de éstos de
inhibir la síntesis de cada una en exudados inflamatorios frente a la de inhibir la migración leucocitaria. Esto puede indicar
que otras acciones de los AINE independientes de la inhibición de las COX contribuyen a alguno de sus efectos terapéuticos.
Si a ello se suman las diferencias en la selectividad a la inhibición de COX-1 y COX-2, así como sus peculiaridades
farmacocinéticas que condicionan una diferente difusión tisular, celular o subcelular, podemos empezar a entender la
diversa potencia y el espectro de acción farmacológica de estos fármacos.

La COX-1 se expresa de manera constitutiva en muchos tejidos y células del cuerpo, incluyendo el estómago, los riñones y
las plaquetas sanguíneas, en el estómago, la COX-1 desempeña un papel fundamental en la producción de prostaglandinas
que protegen la mucosa gástrica y regulan la secreción de moco, bicarbonato y la perfusión sanguínea, funciones que son
esenciales para mantener la integridad del revestimiento del estómago y prevenir la formación de úlceras, en las plaquetas,
la COX-1 contribuye a la formación de tromboxano A2, un mediador proagregante que desempeña un papel crucial en la
hemostasia y la formación de coágulos sanguíneos.

La COX-2, a diferencia de la COX-1, se expresa de manera inducible en respuesta a

estímulos como la inflamación y otras señales proinflamatorias, por lo que
desempeña un papel clave en la síntesis de prostaglandinas en sitios de inflamación
que contribuyen al proceso inflamatorio al aumentar la permeabilidad vascular,
reclutar células inflamatorias y sensibilizar los receptores del dolor, además de su
papel en la inflamación, la COX-2 también participa en la respuesta a lesiones y
desempeña funciones importantes en la homeostasis tisular, en el SNC, la COX-2
está involucrada en la regulación de la fiebre y la modulación del dolor.

Velazquez Mecanismo de acción de los AINE sobre la ciclooxigenasa (COX). La

enzima tiene dos sitios activos: ciclooxigenasa y peroxidasa, denominados
conjuntamente prostaglandina endoperóxidosintetasa. El grupo peroxidasa es
necesario para que se activen los grupos hemo que participan en la reacción
ciclooxigenasa. El complejo enzimático es un dímero, así que en total posee dos
sitios ciclooxigenasa y dos sitios peroxidasa. Cada subunidad tiene un canal que se
une a membranas celulares externas o internas. El sitio activo está dentro del
complejo, a modo de túnel, que actúa guiando al ácido araquidónico (AA). liberado
por la fosfolipasa A2 (PLA2) tras estímulos diversos, de los fosfolípidos de
membrana. Tras su unión a dos moléculas de 02, penetra en el canal, se ancla a
diversos aminoácidos (especialmente Arg 120 y Tyr 385) y libera intermediarios inestables como PGG2 y, posteriormente,
PGH2 por acción de la peroxidasa. La PGH2 se convierte, por acción de enzimas específicas de célula, en prostaglandinas
estables que salen de la célula. En la COX-2. tanto la apertura como la zona de unión de los AINE son un 20 % mayores,
debido a la existencia de un bolsillo lateral hidrófilo y a ciertas variaciones en los aminoácidos (Val 523). Los AINE selectivos
COX-2 poseen un lateral hidrófilo que encaja en el bolsillo. La aspirina acetila residuos de serina.

2. Mencionar la clasificación de los AINEs haciendo énfasis según su selectividad y el tiempo de vida
media.

Según su selectividad se
clasifican en: no
selectivos, que inhiben
tanto a la COX1 como a la
2 (AAS, Ibuprofeno y
Naproxeno), y selectivos
para COX 2 (Colecoxib),
con respecto a su vida
media (t/2), se clasifican
en 2 grupos, los de vida
media corta de menos de
6 h (AAS, diclofenaco, ibuprofeno, ketorolaco) y los de vida media larga de más
de 10 h (naproxeno, fenilbutazona,
nabumetazona, piroxicam).

3. Describir las acciones

farmacológicas de los AINEs

• Analgésica

La actividad antiálgica de los AINE es

de intensidad moderada o media;
alcanzan un techo analgésico
claramente inferior al de los opioides,
pero, frente a estos, presentan como
ventaja que no alteran el sensorio o la
percepción, lo cual resulta, en
conjunto, en una utilización clínica
menos comprometida. Son útiles en
dolores articulares, musculares,
dentarios y cefaleas de diversa
etiología, incluidas las formas
moderadas de migraña. A dosis
suficientemente elevadas son también eficaces en dolores postoperatorios y postraumáticos, ciertos cólicos (p. ej.,
renales) y dolores de origen canceroso en sus primeras etapas. Los AINE están especialmente indicados en ciertos
dolores caracterizados por una participación destacada de las PG (p. ej., dismenorreas, metástasis óseas que
evolucionan con intensa actividad osteoclástica).

Los AINE no alteran los umbrales de percepción del dolor nociceptívo, es decir, aquel que nos permite reaccionar
rápidamente frente a un estímulo lesivo agudo. Sin embargo, son especialmente eficaces frente al dolor originado en
escenarios inflamatorios agudos con participación relevante de las PG. En estos, su efecto analgésico se debe a la
combinación de su acción antiinflamatoria y de su acción antihiperalgésica, moderando la sensibilización central y
periférica de la nocicepción, que acompaña de forma natural a la inflamación. Son varios los mecanismos de acción
analgésica que se postulan.

Son varios los mecanismos de acción analgésica que se postulan: A nivel periférico (Imagen B), las PG, liberadas por
el traumatismo o la inflamación, aumentan la sensibilidad de los nociceptores a través de la activación de diversos
canales iónicos (canales para el Na+ Nav 1.8 y Nav 1.9, resistentes al bloqueo por tetrodotoxina; o canales iónicos no
selectivos, como el receptor TRPV1 para la capsaicina). Los AINEs, a través de la inhibición de la síntesis de las PG
producidas por ambas isoformas de la COX, especialmente PGE1 y PGE2, impiden su acción sensibilizadora de los
nociceptores y disminuyen la acción algógena de otros mediadores allí liberados (histamina, bradicinina, etc.).

A nivel central (Imagen A), la PGE2 ejerce un bloqueo

sobre la transmisión glicinérgica de carácter inhibidor, con
lo cual aparece un estado de hiperexcitabilidad; la
inhibición de la forma constitutiva de la COX-2 impide el
bloqueo de la transmisión inhibidora y de este modo se
restaura el estado de sensibilidad. Además, y en el caso
concreto del AAS, se ha demostrado su capacidad de
generar lipoxinas, mediadores lipídicos que, actuando
sobre la microglía, ejercen un efecto antihiperalgésico
atenuando la activación del NFκB y bloqueando la
fosforilación de cinasas como el p38 y ERK.

Otros mecanismos de acción central: a) incorporación a la

membrana plasmática, modificando su viscosidad e interfiriendo en la generación de las señales de transducción
dependientes de proteínas G; b) activación de vías serotoninérgicas descendentes que participan en la inhibición de
la información dolorosa en el asta posterior de la médula espinal; c) hiporregulación del sitio modulador redox del
complejo receptor NMDA canal iónico, y d) abolición de la inducción por aminoácidos excitatorios de genes de
expresión inmediata.

En cuanto al dolor de la inflamación, la propia actividad antiinflamatoria de los AINE contribuye a disminuir la cascada
de producción, liberación y acceso de sustancias que pueden sensibilizar o activar directamente las terminaciones
sensitivas. Otro factor que se debe considerar como algogénico en la inflamación es la infiltración celular. En la medida
en que los AINEs controlen ambos procesos, se manifestará en mayor grado su acción analgésica, pero en
determinadas inflamaciones reumáticas el componente celular y los procesos degenerativos rebasan las posibilidades
de acción de los AINE como analgésicos y como antiinflamatorios; de ahí su limitación en el tratamiento de estos
procesos.

• Antipirética

La temperatura corporal normal está regulada por un centro localizado en el hipotálamo que garantiza un equilibrio
entre la pérdida y la producción de calor, regulando así la temperatura corporal. La fiebre aparece cuando hay
desequilibrio de este «termostato» hipotalámico, lo que induce elevación de la temperatura. Los AINE «ponen a
punto» este termostato. Una vez que se ha recuperado el «punto de ajuste» normal, los mecanismos
termorreguladores (dilatación de los vasos sanguíneos superficiales, sudación, etc.) actúan para reducir la
temperatura. La temperatura normal de los seres humanos no se ve afectada por los AINE.

Los AINE ejercen su acción antipirética en gran medida al inhibir la síntesis de prostaglandinas en el hipotálamo.
Durante una infección, las endotoxinas bacterianas inducen en los macrófagos liberación de IL-1, la cual estimula la
generación, en el hipotálamo, de prostaglandinas tipo E, y estas, a su vez, causan la elevación del punto de ajuste para
la temperatura. La COX-2 desempeña una función en este contexto, ya que es inducida por la IL-1 en el endotelio
vascular hipotalámico. Existen algunas pruebas de que las prostaglandinas no son los únicos mediadores de la fiebre;
por tanto, los AINE pueden tener un efecto antipirético adicional por mecanismos que todavía no conocemos.
Mas explicado La fiebre es una respuesta autónoma, neuroendocrina y conductual compleja y coordinada que se
desencadena ante la existencia de una infección, lesión tísular, inflamación, rechazo de tejidos, tumores, etc., y sirve a
una doble finalidad: alertar acerca de una situación anómala y potencialmente lesiva, y poner en marcha una serie de
mecanismos fisiológicos para la defensa del organismo. Su manifestación cardinal es la elevación de la temperatura
corporal del orden de 1 a 4 °C. Como mecanismo de alerta y defensa, cumple una función adaptativa fisiológica y no
debería ser siempre objeto de tratamiento. En este sentido, muchos autores sostienen que, siempre que sea
compatible con la comodidad del paciente, valores inferiores a 39 °C no deberían ser tratados.

El mantenimiento de la homeostasia térmica depende de un delicado equilibrio entre los mecanismos de producción
y conservación del calor, y aquellos implicados en su disipación, cuyo control se lleva a cabo por medio de un grupo
de neuronas situado en la región del área preóptica/hipotálamo anterior (PO/HA). Actualmente se considera que el
estímulo febrigénico depende en mayor medida de las señales vagales emitidas desde la periferia hacia el núcleo del
tracto solitario, y desde este al área preóptica a través del haz noradrenérgico ventral; tendrían menor importancia,
por tanto, que el acceso al SNC de pirógenos endógenos (citocinas) o exógenos (endotoxinas o lipopolisacáridos
bacterianos). La liberación de noradrenalina intrapreóptíca evoca el aumento de temperatura en dos fases: una rápida,
mediada por receptores a, e independiente de la PGEj, y otra más diferida, mediada por receptores y dependiente de
la COX-2/PGE2. La acción antipirética de los AINE se explica, principalmente, por su capacidad de disminuir las
concentraciones centrales de PGE^ mediante la inhibición directa de la actividad enzimática de la COX-2. En el caso del
paracetamol, parece ser más importante la participación del sistema de cannabinoides

• Antiinflamatoria

La inflamación es una de las respuestas fisiopatológicas fundamentales con las que el organismo se defiende frente a
agresiones producidas por gran variedad de estímulos (infecciones, lesiones de diversa índole, procesos isquémicos,
interacciones antígeno-anticuerpo, etc.), aunque, en ocasiones, su exageración y persistencia no parezca que sirve a
tal propósito. La respuesta inflamatoria puede dividirse, al menos, en tres fases en las que intervienen mecanismos
diferentes: a) fase aguda, cuyos signos distintivos son la vasodilatación local y el aumento de la permeabilidad capilar;
b) fase subaguda, en la que se produce una infiltración leucocitaria y de células fagocíticas, y c) fase crónica, en la cual
existen signos de degeneración y fibrosis en los tejidos afectados.

La capacidad de los AINEs para reducir la inflamación es variable, si bien, en general, son más eficaces frente a
inflamaciones agudas que crónicas, y dependerá del tipo de proceso inflamatorio, de la participación relativa de
algunos eicosanoides en él y de la posibilidad de que actúen, además, por mecanismos complementarios de acción
independientes de la inhibición de las COX.

Al inhibir la síntesis de PG y tromboxanos, los AINEs reducen su actividad sensibilizadora de las terminaciones
sensitivas, así como la actividad vasodilatadora y quimiotáctica, interfiriendo de esta forma en uno de los mecanismos
iniciales de la inflamación. Parece evidente que la acción anticiclooxigenásica de los AINE contribuye a su acción
antiinflamatoria, interfiriendo en la síntesis de mediadores lipídicos derivados del ácido araquidónico. Este sirve como
sustrato de la 5-lipoxigenasa neutrofílica generando leucotrieno B4, con acciones netamente inflamatorias, pero
también de la 15-lipoxigenasa tisular que genera lipoxinas, con efecto antiinflamatorio. Al mismo tiempo, la COX-2
inducida en macrófagos convierte el ácido araquidónico en PGE2 que tiene efectos proinflamatorios. La elevación de
sus concentraciones, puede inhibir a la propia COX-2, y a la 5-lipoxigenasa, e inducir la transcripción de la 15-
lipoxigenasa. Así, tras predominar durante horas como señal proinflamatoria, la PGE2 se transforma en una señal
antiinflamatoria.

Uno de los mecanismos que explica el efecto antiinflamatorio del ácido acetilsalicílico es la acetilación de la COX-2,
que en consecuencia pasa de generar PGE2 a generar lipoxinas. Por otro lado, la explosión de información relativa a
las moléculas de adhesión que gobiernan la migración leucocitaria desde los vasos sanguíneos y su acumulación en
focos inflamatorios, ha puesto de manifiesto otros mecanismos que pueden ser relevantes en las primeras etapas de
la inflamación. Más que ser atraídos hacia las áreas de lesión o infección por un gradiente de concentración de
moléculas quimiotácticas, los leucocitos son dirigidos hacia el foco inflamatorio por la interacción con el endotelio
activado por citocinas o productos bacterianos. Tras ser captados por el endotelio, a la altura de las vénulas
poscapilares, los leucocitos son activados, reforzándose su adhesión a él y migrando a través de los vasos. La
interacción entre las células endoteliales y los leucocitos tiene lugar por el concurso de moléculas de adhesión
pertenecientes a tres grandes familias: integrinas, selectinas y proteínas de membrana pertenecientes a la superfamilia
de las inmunoglobulinas.

Pues bien, algunos AINEs inhiben el aumento de la expresión de determinadas moléculas de adhesión (ej: selectina E,
ICAM-1 y VCAM-1) en células endoteliales estimuladas, e interfieren, además, en diversas funciones de los neutrófilos,
que son las células más abundantes en la inflamación aguda: su adhesividad, agregación, quimiotaxis, fagocitosis,
desgranulación y generación de radicales libres; muchos de estos efectos son independientes de la inhibición de la
síntesis de prostaglandinas y es posible que tengan que ver con otras acciones de los AINEs, como su capacidad de
interferir en el metabolismo de nucleótidos cíclicos, la actividad de la fosfolipasa A2, la incorporación de precursores
del ácido araquidónico a la membrana de monocitos y macrófagos, la integridad de la membrana lisosómica o el
acoplamiento entre ciertos receptores y sus moléculas efectoras, incluidos aquellos regulados por proteínas G.

Todos estos complejos mecanismos cobran especial importancia en las inflamaciones de carácter crónico, y entre ellas
en la artritis reumatoide, clásicamente tratada con AINE en sus fases iniciales y moderadas. Se comprende que, en
todo este conjunto de células y mediadores celulares de la inflamación, el papel de las PG es muy limitado. Sin
embargo, es posible que en las primeras fases de estos procesos y en determinados casos contribuyan de un modo
más relevante, de forma que la inhibición de su síntesis por los AINE reduzca parte de la compleja sintomatología. Su
acción analgésica y antiinflamatoria parcial contribuye a mejorar de forma sintomática las lesiones de evolución
moderada, pero en absoluto es capaz de controlar el curso progresivo de la enfermedad.

• Antiagregante plaquetaria

Es una acción que no comparten todos los AINEs, aunque sea consecuencia de su efecto inhibidor de la COX1. Reviste
especial interés terapéutico en el caso del AAS debido, probablemente, al hecho de que su efecto inhibidor de la COX
es irreversible. Esta inhibición, que en la mayoría de las células del organismo se solventa con la síntesis de nuevas
moléculas de COX, cobra un especial protagonismo, terapéutico o indeseable, en las plaquetas. Éstas son incapaces de
sintetizar nuevas proteínas y una vez acetilada su COX-1, en el paso por la circulación portal previamente a la
desacetilación hepática del AAS, resulta inhibida durante toda la vida de la plaqueta. Como consecuencia de esta
acción se produce un marcado descenso de las concentraciones de TXA2 plaquetario (responsable de parte de los
mecanismos que inducen la agregación plaquetaria). Para conseguir de forma estable un efecto antiagregante eficaz
debe inhibirse la síntesis de TXA2 en un porcentaje superior al 95% y aún se discuten las dosis de AAS másidóneas para
conseguir este resultado, aunque trabajos recientes sugieren que, tras inhibir de forma rápida la COX-1 con una dosis
de 160-325 mg, una dosis diaria de 75-80 mg sería un buen compromiso entre eficacia antiagregante y efectos
secundarios GI. Esta acción, que se utiliza como medida terapéutica en la prevención a largo plazo de accidentes
tromboembólicos coronarios y cerebrales puede, asimismo, devenir en reacción adversa facilitando la aparición de
hemorragias, en especial en tratamientos o situaciones concurrentes que afecten a la coagulación sanguínea. El resto
de los AINEs clásicos inhibe también, de forma variable, la agregación plaquetaria, aunque su efecto es reversible,
menos intenso y de duración más directamente dependiente de su eliminación plasmática.

4. Describir las características farmacocinéticas y pautas de administración de:

• Acetaminofén

El paracetamol (conocido como acetaminofén en EE. UU.) es uno de los analgésicos-antipiréticos no opioides más
utilizado y forma parte de numerosos preparados farmacéuticos disponibles sin receta médica. En cierto sentido, este
fármaco constituye una excepción: aunque presenta una excelente actividad analgésica y antipirética, que puede
atribuirse a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el SNC, su actividad antiinflamatoria es muy débil y no
comparte los efectos secundarios gastrointestinales ni plaquetarios de los restantes AINE. Por este motivo, en algunas
ocasiones no se incluye en este grupo.
El paracetamol en sentido estricto no es un AINE, ya que carece, al menos desde un punto de vista clínico, de actividad
antiinflamatoria. Sin embargo, posee una eficacia antitérmica y analgésica comparable a la del AAS, aunque,
obviamente, es menos eficaz que éste en dolores de origen inflamatorio. El mecanismo de su acción analgésica, aún
mal conocido, intenta explicarse por la inhibición en el SNC de nuevas variantes de la COX-1, como la denominada COX-
3, y de la activación indirecta de vías serotoninérgicas bulboespinales, más específicamente de las acciones mediadas
por receptores 5-HT1A. Su efecto antipirético puede explicarse por su rápido y fácil acceso al SNC, donde inhibe la
síntesis hipotalámica de PGE2, aunque no conocemos la implicación de la COX-3 en la termorregulación. Su muy escasa
potencia inhibidora de la COX-1 y COX-2 periféricas explican su nulo efecto antiinflamatorio y antiagregante
plaquetario.

Se absorbe de forma rápida y casi por completo en el intestino delgado con una biodisponibilidad dependiente de la
dosis de entre el 75 y el 90%. La Cmáx se alcanza en 30-90 min. Se absorbe bien por vía rectal, aunque más lentamente
que en el tubo digestivo alto. Se distribuye de forma casi uniforme por los tejidos y líquidos orgánicos, con un Vd de
0,9 l/kg. En la leche puede alcanzar concentraciones de 10-15 µg/ml, 2 h después de la ingestión materna de una
simple dosis de 650 mg. A concentraciones terapéuticas (5-20 µg/ml) no se fija a proteínas plasmáticas, aunque a
concentraciones tóxicas (p. ej., 300 µg/ml), la fijación varía entre el 20 y el 50%. Es metabolizado hasta el 95% en el
hígado. Los principales metabolitos son conjugados con ácido glucurónico (60%) o sulfato (35%), posteriormente es
eliminado por la orina como conjugado con cisteína y ácido mercaptúrico. Con dosis de paracetamol muy elevadas, las
vías metabólicas primarias se saturan y la velocidad de formación de este metabolito excede la de síntesis de glutatión
hepático, reaccionando covalentemente con aminoácidos de enzimas y proteínas hepáticas a las que inactiva, y
provoca una necrosis hepática aguda. La semivida de eliminación es de unas 2-2,5 h, que aumenta en recién nacidos
y con insuficiencia hepática intensa.

El paracetamol es el tratamiento de elección como analgésico y antipirético, en particular cuando la aspirina está
contraindicada (úlcera, niños, alergia, etc.). Las dosis que se utilizan varían entre 325 y 1.000 mg (500 mg cada 4-6
horas), sin sobrepasar los 4 g diarios. Las dosis pediátricas son de 10-15 mg/kg/día repartidas entre 4-5 tomas. En
niños, según su edad, se recomiendan las siguientes dosis 4-5 veces al día: 40 mg (0-3 meses), 80 mg (4-11 meses),
120 mg (1-2 años), 160 mg (2-3 años), 240 mg (4-5 años), 320 mg 6-8 años), 400 mg (9- 10 años) y 480 mg (mayores
de 10 años). También se ha recomendado para estas edades una dosis de 10 mg/kg por toma. En supositorios, la dosis
en adultos es de 650 mg/4-6 h, sin exceder los 6 supositorios en 24 h. En niños, 325 mg/4- 6 h (6-12 años) sin exceder
los 2,6 g/24 h; 120 mg/4-6 h (3-6 años), sin exceder los 720 mg/24 h; por debajo de 2-3 años la dosis debe ser
individualizada por el médico en cada caso.

Existe una forma soluble para administración por vía intravenosa en el dolor postoperatorio moderado o con fines
antitérmicos, a razón de 1-2 g cada 6 h. El paracetamol es el analgésico-antipirético de elección en pacientes asmáticos.
Así, y en relación con el asma inducido por AAS, mientras la sensibilidad cruzada entre AINE es superior al 90%, menos
del 2% de los pacientes asmáticos son sensibles a AAS y paracetamol; las reacciones al paracetamol son menos intensas
y duraderas. El paracetamol no parece agravar las hepatitis crónicas, aunque se recomienda reducir la dosis máxima
diaria a 3 g, vigilar la función hepática y reducir la duración del tratamiento al mínimo. El alcoholismo crónico, a través
de la inducción del CYP2E1 y de la depleción de glutatión, puede potenciar los efectos hepatotóxicos del paracetamol.
Aunque no existe un consenso unánime, la Food and Drug Administration norteamericana aconseja limitar la dosis de
paracetamol a un máximo de 2,5 g/día en pacientes alcohólicos con consumos de alcohol del orden de 60 g/día.

• Dipirona

El metamizol es un analgésico comparable al AAS y superior al paracetamol, a igualdad de base y vía de administración,
en dolores agudos de tipo moderado o medio. En comparación con el AAS, es menos lesivo para la mucosa gástrica y
no produce complicaciones hemorrágicas (ya que, aunque inhibe la COX plaquetaria y la síntesis del TXA2, dicha
inhibición es competitiva). El metamizol ejerce una ligera acción relajante de la musculatura lisa, por lo que resulta
especialmente útil en dolores de tipo cólico, solo o asociado con fármacos espasmolíticos o anticolinérgicos.
Se absorben bien por vía oral. El metamizol produce metabolitos activos (4-metilamino y 4-aminoancipirina) con
semividas de 2,5-4 horas.

El metamizol se utiliza fundamentalmente como analgésico, dado que, gozando de una elevada eficacia frente a
dolores moderados, no produce tantas molestias gástricas como el AAS. Su empleo habitual es por vía oral (en
cápsulas, 575-1.150 mg/6-8 h); pero en dolores de cierta intensidad (postoperatorios no intensos, cólicos, ciertos
dolores neoplásicos, crisis de jaquecas, etc.) se administra por vía intramuscular o intravenosa lenta, a dosis de 2 g/8-
12 h. El metamizol es menos gastrolesivo que la aspirina y no produce hemorragias ya que, aunque inhibe las COX
como los otros AINE, el tipo de inhibición es competitiva, no irreversible como la de la aspirina

En forma de supositorios (adultos: 1 g; infantil: 0,5 g); la dosis pediátrica habitual es de un supositorio infantil (3-11
años) o medio supositorio infantil (1- 3 años) cada 6-8 h. No debe perderse de vista que el metamizol, como cualquier
otro AINE, posee un techo analgésico; no sustituye a un opioide en aquellos dolores postoperatorios que lo requieran.
También se utiliza en el tratamiento de la fiebre elevada que no responda a otros antitérmicos.

• Ibuprofeno

Sus propiedades farmacocinéticas se indican en la tabla 23-3. A las dosis más bajas (cuando se utiliza como analgésico
o antitérmico) es bastante bien tolerado. A dosis más elevadas (uso como antirreumático) puede producir el mismo
abanico de reacciones adversas que otros AINEs: irritación gástrica, problemas hemorrágicos, erupciones cutáneas,
edemas periféricos, tinnitus, mareo, cefalea, ansiedad, visión borrosa, agranulocitosis, anemia aplásica, insuficiencia
renal aguda. Entre sus indicaciones están el tratamiento del dolor agudo leve o moderado, fiebre y dismenorrea: 200-
400 mg/4-6 h. Como antitérmico, en niños mayores de 6 meses, la dosis unitaria es de 5-10 mg/kg, cada 4-6 h. Como
antirreumático, en adultos, la dosis oral es de 1.200- 3.200 mg/día, dividida en 3-4 tomas. En niños, 20-40 mg/kg/día,
en 3-4 tomas. En cualquier caso, tras respuesta satisfactoria se utiliza la dosis mínima compatible con el control de
síntomas. En general, el tratamiento de la artritis reumatoide requiere dosis más elevadas que el de la artrosis. El
dexibuprofeno es la forma S(+). Su t1/2 es de 1,8 a 3,5 h; la
dosis es de 300 mg/5-8 h.

En general, todos se absorben bien por vía oral, pero los

alimentos retrasan la absorción . La vía rectal es más lenta.
Pasan al líquido sinovial, el metabolismo es intenso por
hidroxilación, desmetilación o conjugación con ácido
glucurónico y se eliminan por orina(> 90 %). El ibuprofeno se
absorbe con rapidez (tmáx 15-30 minutos) y pasa lentamente
al líquido sinovial. Las presentaciones de arginina o lisina con
ibuprofeno consiguen mayor rapidez de absorción: el fármaco
base alcanza su tmáx en 1,5 horas; el ibuprofeno arginina, en
21 minutos, y el ibuprofeno lisina, en 30 minutos, el ibuprofeno y el fenoprofeno son similares a la aspirina. todos son
antiagregantes. Se utilizan como analgésicos en el tratamiento de bursitis, tendinitis y dismenorreas y como
antitérmicos y antinflamatorios en artritis reumatoide, artrosis, espondilitis anquilosante y artritis gotosa aguda . Los
efectos en los procesos inflamatorios son similares a los de la aspirina, disminuyendo la hinchazón articular, el dolor y
la rigidez matinal.

• Aspirina

La aspirina y los salicilatos en general siguen siendo los fármacos más recetados y sirven de referencia para los
restantes AINE. Aunque la aspirina es un fármaco muy común y eficaz, puede causar efectos adversos e intoxicaciones
graves.

El AAS, como ya se ha indicado, acetila e inhibe de forma irreversible las COX, mientras que la acción inhibidora de
éstas por los salicilatos no acetilados es reversible. Además, el AAS se metaboliza rápidamente a ácido salicílico, el cual
inhibe in vitro sólo débilmente la producción de prostaglandinas. Las acciones analgésica y antitérmica del AAS guardan
relación con la inhibición directa de la actividad ciclooxigenásica, pero su acción antiinflamatoria, que requiere dosis
más elevadas, se debe al salicilato que suprime la transcripción de la COX2, posiblemente a través de una vía
dependiente de la proteincinasa C.

La farmacocinética de los salicilatos es compleja por los siguientes motivos: a) la dosificación y duración del tratamiento
es función de su uso clínico específico: como antiagregantes (dosis muy bajas y consumo crónico) o como analgésicos-
antitérmicos (dosis intermedias y consumo puntual o discontinuo); b) la existencia de gran diversidad de formas
galénicas, con características de liberación y absorción del principio activo diferentes; c) la diferente cinética del AAS y
del ion salicilato que de él se deriva, y d) la existencia de un metabolismo saturable, que afecta a la semivida en forma
dependiente de la dosis.

Aplicaciones terapéuticas:

Dolor: es preciso considerar la existencia o no de actividad inflamatoria, la localización y el tipo de dolor (agudo o
crónico). La eficacia antiálgica en el dolor agudo es dependiente de la dosis, hasta un techo equivalente a unos 1.200
mg de AAS; si existe un componente inflamatorio, la acción antiinflamatoria contribuye a reducir el dolor, pero en
general la eficacia antiálgica es inferior a la de los opioides. La frecuencia de administración dependerá del tipo de
dolor y su respuesta a la primera dosis. Hay dolores que ceden con una sola dosis, pero si persisten requieren dosis de
500-1.000 mg cada 4-5 h para el AAS y otros salicilatos convencionales, y 500-750 mg cada 12 h para el diflunisal.

a) Neuralgias, cefaleas y dolores de diversos tipos y orígenes (cefaleas tensionales, dolores radiculares, de causa
tumoral, dentarios o por infecciones, como otitis, sinusitis,
etc.). El tratamiento de la jaqueca tiene connotaciones
diferentes: si las crisis son de intensidad moderada e inferiores
a dos al mes, pueden ser controladas con AAS u otros AINE, a
dosis que varían dependiendo de la intensidad de la crisis; si
son muy intensas, pueden requerir el uso de ergotamina o de
sumatriptán, y si su frecuencia es superior a dos al mes, es
conveniente recurrir a fármacos profilácticos (p. ej.,
propranolol).

b) Dolores postoperatorios o posparto: intensidad ligera o

moderada responden a los salicilatos; el acetilsalicilato de
lisina, por ser hidrosoluble, se puede administrar por vía
parenteral a la dosis de 12,5-25 mg/kg.

c) Dismenorrea: aunque los salicilatos son eficaces, es más

frecuente la utilización de otros AINE (p. ej., derivados del ácido
propiónico); su eficacia parece estar relacionada con la
inhibición de la síntesis de PG, que contribuye a la patogenia de
este síndrome.

d) Dolor de origen canceroso: constituye el primer escalón de

la escalera terapéutica de la OMS para el dolor canceroso. En
los siguientes escalones se asocia con opioides menores
(habitualmente codeína), antes de pasar a los opioides mayores por vía oral (fundamentalmente morfina).

Síndromes articulares:

a) Artritis reumatoide: en el tratamiento de las enfermedades reumáticas, los salicilatos han sido desplazados por
AINE más recientes, no porque su eficacia terapéutica sea superior, sino porque, en general, presentan una menor
incidencia de reacciones adversas y por la comodidad en la administración, y, en consecuencia, son mejor aceptados
por los pacientes.
b) Artrosis: la dosis de AAS es de 2-4 g/día y la del diflunisal, de 500-750 mg/día. Otros AINE son igual de eficaces y
mejor tolerados.

c) En la artritis idiopática juvenil, la dosis de AAS es de 90-130 mg/kg/día, aunque ha sido desplazado por el naproxeno
y la tolmetina. En la fiebre reumática, 80 mg/kg/día, en cuatro dosis.

d) Tendinitis, bursitis, etc. Son necesarias dosis de 3-4 g/día; pueden ser más eficaces otros AINE (indometacina,
diclofenaco, piroxicam, etc.).

Fiebre. Las dosis antipiréticas, generalmente por vía oral, son de 325-650 mg cada 6 horas en adultos y de 50-75 1ng/
kg/día en 4-6 tomas, sin exceder la dosis diaria de 3,6 g, en niños. Si la vía oral no es tolerada, se puede emplear la
rectal, aunque la absorción es más errática.

Antiagregante plaquetario. La aspirina es útil en la profilaxis de los cuadros que se acompañan de hiperagregabilidad
plaquetaria, como las arteriopatías coronarias y cerebrales, las trombosis venosas profundas, la tromboembolia, los
infartos, etc. Las dosis eficaces para conseguir un efecto antiagregante no se han establecido totalmente, pero dosis
de 40-80 mg/día de aspirina son suficientes para inhibir la formación de tromboxano plaquetario, mientras que dosis
superiores pueden también inhibir la formación de proscaciclina endotelial.

• Diclofenac

Es un AINE muy utilizado. Posee una potencia similar a la de los derivados de ácidos propiónicos . Es además
uricosúrico, interfiere en menor grado que los demás AINE en la agregación plaquetaria y posee cierta especificidad
para inhibir la COX-2. Se acumula en el líquido sinovial, se metaboliza en el hígado a través de CYP2C y, después de
sufrir glucuronidación y sulfación, se elimina por orina (65 %) y por bilis (35 %). Se utiliza como antiinflamatorioo en el
tratamiento de artritis y artrosis en dosis de 100-200 mg/día en 2-4 tomas orales. También se utiliza como analgésico
(50 mg cada 8 horas) en procesos postoperaor ios, tendinitis, bursitis, dismenorreas y cólicos renales (en este caso por
vía intramuscular, 75 mg). Existen preparados de liberación retardada y combinados con misoprostol para reducir la
toxicidad gastrointestinal.

Los efectos adversos se cifran en un 20 %, y hasca el 2 % de los pacientes tienen que abandonar el tratamiento; los
efectos adversos gastrointestinales son los más frecuentes. Se produce un aumento moderado de transaminasas
hepáticas en el 15 o/o de los pacientes, que suele ser reversible.

La dosis habitual por vía oral es de 50 mg/8 h, aunque como dosis inicial pueden administrarse 100 mg. En el
tratamiento del cólico renal se utiliza la forma soluble, por vía intramuscular, a la dosis de 75 mg, aunque no deben
administrarse más de 2 dosis en 1 día. En procesos reumáticos, inicialmente 100-200 mg/día, en 2-4 dosis por vía oral
y, tras respuesta satisfactoria, 75-100 mg/día, en 2-3 dosis. Su seguridad y eficacia no se han establecido en niños.

• Ketoralaco

Destaca por su potente acción analgésica, aunque comparte las demás acciones de los AINE. Así mismo puede
administrarse por via parenteral. Una dosis intramuscular de 30 mg es similar a 1O mg de morfina pero no produce
adicción y su efecto no depende de la dosis. Se metaboliza por el hígado en un 50 o/o y se elimina por riñón en un 91
%. Se utiliza en dolores postoperatorios, en lugar de los opiáceos, y se administra por vía intravenosa ( 15-30 1mg),
intramuscular (30-60 mg) y oral (5-30 mg) como dosis iniciales, seguidas de dosis menores.

Sus RAM son como las del resto de los AINEs, aumentando el riesgo, especialmente de las de localización GI, con la
duración del tratamiento y con la dosis diaria total. Los px > 65 años y/o aquellos con antecedentes de hemorragia,
perforación o úlcera, están especialmente predispuestos a presentar hemorragias GI (con resultados, a veces,
mortales), incluso en tratamientos de duración corta (5 días) por vía parenteral. Con una frecuencia no desdeñable (6-
17%) pueden presentarse: dolor abdominal, diarrea, somnolencia, cefaleas, mareo o náuseas. Menos comunes son el
edema, dolor en el lugar de la inyección, estreñimiento o aumento de la sudación. Puede aumentar el tiempo de
hemorragia.
Por vía IM, la eficacia de 30 mg es comparable a la de 10 mg de morfina, pero, a diferencia de ésta, la acción analgésica
apenas aumenta con dosis superiores. Su acción analgésica se debe probablemente a la inhibición periférica de la
síntesis de PG, aunque se postula también que puede liberar ligandos endógenos del receptor κ-opioide. Se absorbe
bien por VO, con una biodisponibilidad superior al 80%, aunque los alimentos ricos en grasa retardan su absorción; el
tmáx por esta vía es de 30-40 min, y de 40-50 min por vía intramuscular. Atraviesa mal la barrera hematoencefálica
(0,2% de las concentraciones plasmáticas). Se une intensamente a proteínas plasmáticas (99%) y su semivida de
eliminación es de 4-6 h en adultos jóvenes, algo mayor en ancianos y aumenta claramente si existe insuficiencia renal
(10- 18 h). Se metaboliza parcialmente (< 50%) en el hígado por glucuronidación e hidroxilación, y se elimina por el
riñón (91%; un 50-60% como producto activo).

Por vía intramuscular se administra a la dosis inicial de 30-60 mg, seguida de 30 mg cada 6 h, sin exceder los 120
mg/día. En ancianos y pacientes con la función renal alterada, por vía intramuscular se administra a la dosis inicial de
15-30 mg, seguida de 15 mg cada 6 h, sin exceder los 60 mg/día.

La admon por vía oral sólo es recomendable como continuación de la administración parenteral inicial en el
tratamiento de dolores agudos moderadamente intensos (en especial postoperatorios o cólicos renales), a la dosis
inicial de 20 mg, seguida de 10 mg/4-6 h. En ancianos y pacientes con función renal alterada, la dosis oral es de 10
mg/6 h.

• Celecoxib

se administran por vía oral y presentan unas características farmacocinéticas semejantes; se absorben bien,
alcanzando sus concentraciones plasmáticas máximas en 1-3 h. Se metabolizan principalmente en el hígado (>99%) y
su unión a proteínas plasmáticas es alta (>90%).

Algunos efectos adversos frecuentes son: cefalea, mareos, exantemas cutáneos y edema periférico causado por
retención de líquidos. Debido al posible papel de la COX-2 en la resolución de úlceras, se debe evitar la administración
de este fármaco, cuando sea posible, a sujetos con antecedentes de enfermedad ulcerosa. Algunos efectos adversos
frecuentes son: cefalea, mareos, exantemas cutáneos y edema periférico causado por retención de líquidos. Debido al
posible papel de la COX-2 en la resolución de úlceras, se debe evitar la administración de este fármaco, cuando sea
posible, a sujetos con antecedentes de enfermedad ulcerosa.

El celecoxib es el inhibidor de la COX-2 menos selectivo de todos los coxibs. Su perfil es relativamente cercano al de
AINEs clásicos como la nimesulida, el diclofenaco o el meloxicam. Es tan eficaz como otros AINEs en el alivio de los
síntomas de la artrosis y la artritis reumatoide, con una reducción a la mitad de los efectos adversos gastrointestinales
graves. El celecoxib se absorbe bien por vía oral (tmáx 2-4 h), aunque su biodisponibilidad es del 22-40%. Se une a
proteínas plasmáticas en más del 97% y se distribuye ampliamente a los tejidos (VD h 400 L). Sufre un intenso
metabolismo hepático, principalmente a través de CYP2C9 y CYP3A4. Se elimina por la orina (27%) y las heces (57%),
principalmente como un metabolito carboxilado inactivo. Su semivida plasmática es de unas 8-12 h.

A dosis terapéuticas no altera significativamente las concentraciones plasmáticas de metotrexato. Debe administrarse
con precaución a pacientes metabolizadores lentos a través del CYP2C9 o junto a inhibidores del mismo (fluconazol).
Sus interacciones con el litio, antihipertensivos (especialmente IECA) o diuréticos obligan a adoptar las mismas
precauciones de uso que con los AINE clásicos. La insuficiencia hepática aumenta y la insuficiencia renal disminuye de
forma significativa el área bajo la curva (AUC) del celecoxib, lo cual constituye una contraindicación formal de uso en
casos graves u obliga a una monitorización cuidadosa en casos leves o moderados. Se utiliza para el alivio sintomático
del dolor y la inflamación en el tratamiento de la artrosis y la artritis reumatoide. En el tratamiento de la artrosis se
recomienda una dosis de 100-200 mg/día, en 1-2 tomas, con una dosis máxima de 400 mg/día. En la artritis
reumatoide, la dosis diaria recomendada es de 200-400 mg, en 2 tomas. No se ha establecido su seguridad en el uso
pediátrico. En ancianos, así como en pacientes de raza negra, se recomienda utilizar inicialmente la menor dosis
recomendada.
 5. Mencionar y explicar las reacciones adversas de los AINEs

• A nivel gastrointestinal

Como grupo, los AINE se

caracterizan por provocar un
número elevado de alteraciones y
lesiones GI (las más frecuentes
leves, pero algunas muy graves).
Son frecuentes (15-25%) los
efectos menores: pirosis,
dispepsia, gastritis, dolor gástrico,
diarrea o estreñimiento. Mayor
preocupación produce su
capacidad para lesionar la mucosa
gástrica o duodenal, causando
erosiones y úlceras objetivables por endoscopia (el 40% en pacientes que
toman AINEs durante 3 meses). En tratamientos crónicos, la frecuencia con
que aparece una úlcera gástrica o duodenal se estima en un 15 y un 5%,
respectivamente. Estas lesiones pueden originar complicaciones graves, de
carácter hemorrágico, o perforaciones, e incrementan el número de
ingresos hospitalarios y de fallecimientos. En la mayoría de los pacientes, las
úlceras gastroduodenales son asintomáticas, no relacionadas con síntomas
dispépticos, y las complicaciones graves se presentan de forma abrupta.

Así, es importante la identificación de los subgrupos de pacientes y de los factores

de riesgo que predispongan a presentar una complicación: edad superior a 60 años;
antecedentes de úlcera péptica, hemorragia o perforación relacionada o no con el
uso de AINE; tratamiento con AINE muy ulcerógenos, a dosis elevadas o de acción
prolongada; existencia de enfermedad grave (cardiovascular, renal o hepática,
diabetes e hipertensión), y consumo concurrente de corticoides o anticoagulantes;
e infección por Helicobacter pylori.

Los AINE dañan la mucosa gastroduodenal por dos mecanismos diferentes: a) un

efecto local agudo, que es dependiente del pH y varía con el preparado usado, y b)
un efecto sistémico, que es menos específico de la preparación utilizada y ocurre sin
contacto del AINE con la mucosa.

La mayoría de los AINEs son ácidos débiles que, a pH bajo, son solubles en lípidos y
atraviesan las membranas plasmáticas de las células de la superficie gastrointestinal.
Al pH intracelular se ionizan, pierden liposolubilidad y son parcialmente atrapados dentro de dichas células. En esta
situación, los AINE lesionan las células de la mucosa por diversos mecanismos que incluyen: desacoplamiento de
fosforilación oxidativa mitocondrial, reducción de la formación de ATP, pérdida de la integridad funcional del citoesqueleto,
aumento de la permeabilidad de la mucosa, pérdida de Na+ y K+ intracelular, retrodifusión de H+ desde la luz gástrica e
inhibición de la síntesis de PG y, por lo tanto, de su efecto protector sobre la mucosa.

Endoscópicamente, esta lesión se describe como una gastritis superficial y una hemorragia submucosa que, en general,
no permite anticipar los síntomas, no suele tener significación clínica y puede resolverse incluso con el uso continuado de
AINEs. La lesión local puede minimizarse o eliminarse utilizando preparaciones galénicas de AINE con cubierta entérica,
profármacos (p. ej., sulindaco), reduciendo la acidez gástrica con un antagonista de receptores H2 (p. ej., ranitidina) o con
un inhibidor de la bomba de protones (p. ej., omeprazol). En contraste con la lesión superficial aguda producida por la
acción local, el uso crónico de AINE puede producir úlceras gastroduodenales profundas y crónicas, que pueden sangrar o
perforarse. Estos efectos, al parecer, son el resultado de la acción inhibidora sistémica de la síntesis de prostaglandinas.

Muchos de los mecanismos fisiológicos protectores de la mucosa gastroduodenal son dependientes de dicha síntesis y su
alteración reduce la producción de mucosidad, la secreción de bicarbonato y el flujo sanguíneo a la mucosa. Esta alteración
de la barrera protectora permite el desarrollo de una lesión crónica. Además, los AINEs alteran la agregación plaquetaria
(dependiente de la síntesis de prostaglandinas), lo cual contribuye a aumentar el riesgo de que se produzcan hemorragias,
especialmente si existe lesión previa. Aunque el hecho de que el fármaco entre en contacto con la mucosa es un factor
ulcerógeno, los AINEs también provocan úlceras gastroduodenales cuando se administran por vía parenteral.

Los efectos sistémicos de los AINE son suficientes para causar ulceraciones y complicaciones, sin la contribución de sus
efectos locales. Esto se pone de manifiesto por el hecho de que el uso de preparaciones rectales, parenterales o con
cubierta entérica puede reducir, pero no eliminar, la incidencia de ulceración GI. A estos efectos pueden sumarse otros
factores, como las modificaciones inmunológicas originadas por la infiltración leucocitaria en vasos de la mucosa o la
existencia de otros agentes ulcerógenos, como el alcohol, el tabaco o el propio estrés producido por el dolor crónico.

• A nivel renal

Ambas isoformas, COX-1 y COX-2, desempeñan funciones muy importantes en la fisiología renal. La COX-1 se expresa
constitutivamente en el endotelio vascular y participa en la regulación hemodinámica. En cuanto a la COX-2: a) se expresa
de forma constitutiva en los vasos, glomérulos, túbulos e intersticio renal, y b) se induce por la elevación de la renina, las
dietas bajas en sodio y la deshidratación. Además, la COX-2 es necesaria para un adecuado desarrollo renal.

La PGE2 interviene para disminuir la reabsorción de Na+ y la PGI2 para aumentar la de K+, aparte de ser un potente
vasodilatador, necesario para sostener el flujo sanguíneo renal y la fracción de filtración glomerular en presencia de una
disminución del volumen circulante.

Debemos distinguir entre dos tipos de acciones renales de los AINE: las agudas y la crónica. Las primeras, la reducción de
la función renal y la retención de agua y electrólitos, están claramente relacionadas con la inhibición de la síntesis de PG
renales y con la interferencia en las funciones controladas por las mismas. De la segunda, la nefropatía analgésica, su
mecanismo no está suficientemente aclarado.

Reducción de la función renal: El efecto agudo de los AINE en personas con una función renal normal es prácticamente
desdeñable, posiblemente en consonancia con la escasa importancia de la síntesis de PG vasodilatadoras en esta situación.
Sin embargo, en situaciones patológicas en las que esté afectada la perfusión renal, el riñón incrementa la síntesis de PG,
que desempeñan un papel esencial para asegurar una velocidad de filtración y un flujo sanguíneo renal adecuados. Esto
ocurre en estados de hipotensión y en todos aquellos en los que exista hiperactividad del sistema RAA o del SN simpático,
como la ICC, la contracción de volumen por depleción sódica o la cirrosis hepática con ascitis.

Son también más proclives a presentar síntomas de toxicidad renal aquellos pacientes con glomerulonefritis crónica o
ancianos en tratamiento con diuréticos e IECA. En estas situaciones, los AINEs pueden desencadenar diversas nefropatías
de carácter agudo: síndrome nefrótico, nefritis intersticial aguda, necrosis tubular aguda, vasculitis o estados de
hipoperfusión renal. Como ocurre con otros efectos, el riesgo varía según el fármaco: es relativamente alto con
fenoprofeno, indometacina o fenilbutazona; intermedio para el naproxeno, ibuprofeno, sulindaco, diclofenaco, piroxicam,
meloxicam y AAS a dosis moderadas, y muy bajo para el paracetamol. Los inhibidores de la COX-2 parecen situarse en este
aspecto en el nivel intermedio. El reconocimiento rápido de los signos cardinales de una insuficiencia renal aguda
(elevación del nitrógeno ureico sanguíneo, creatinina sérica, hiperpotasemia, aumento de peso y oliguria) y,
habitualmente, la retirada del AINE responsable revierte la situación en 72-96 h.

Retención de agua, sodio y potasio: La aparición de edema y la retención de Na+ son los efectos renales más comunes de
los AINE, con una prevalencia del 3-5% de los px tratados; suele ocurrir poco después de iniciar un tratamiento y suele ser
benigna y de escasa significación clínica (p. ej., aumento de 1-2 kg de peso).
Se debe al bloqueo por los AINE de las siguientes acciones mediadas por prostaglandinas: modulación de la reabsorción
tubular de agua y sodio, antagonismo de la ADH y redistribución del flujo sanguíneo corticomedular. Otro efecto
potencialmente grave es la hiperpotasemia, cuyo mecanismo es doble: a) tienden a bloquear la liberación de renina
mediada por PG, disminuyendo la secreción de aldosterona y la secreción de potasio; b) al favorecer la retención de Na+,
disminuyen su aporte al túbulo distal de la nefrona y su intercambio con potasio.

Los px con mayor riesgo de desarrollar hiperpotasemia son los que reciben suplementos de este catión o están en
tratamiento con diuréticos ahorradores de K+ o IECA, así como aquellos con IC, diabetes o mieloma múltiple. Aunque todos
los AINE pueden producir este efecto, el uso de la indometacina está especialmente relacionado con esta RAM. La
hiperpotasemia es fácilmente reversible tras la retirada del AINE causante. Como consecuencia de los efectos citados, los
AINE pueden provocar edemas, poner de manifiesto o agravar la IC o la HTA, o bien desencadenar una IR aguda en px con
IR moderada. Además, reducen la eficacia diurética de la furosemida y de ciertos tratamientos antihipertensores.

Toxicidad renal crónica: Se puso de manifiesto sobre la posibilidad de una asociación entre el consumo de AINE (incluido
el paracetamol) y la aparición de nefropatía intersticial crónica, que desemboca en necrosis papilar e insuficiencia renal
crónica. El Dx etiológico es vital, porque la enfermedad sólo mejora con la retirada de los AINE, pudiendo evolucionar, en
caso contrario hacia la insuficiencia renal terminal o hacia la formación de un carcinoma uroepitelial.

El cuadro tiene un comienzo insidioso, cuyas únicas manifestaciones son una reducción de la función tubular y de la
capacidad de concentrar la orina, que pueden permanecer larvadas durante mucho tiempo; posteriormente aparecen los
síntomas de una insuficiencia renal progresiva (hipertensión, poliuria con nicturia, aumento de creatinina, anemia,
hematuria), o de una afectación renal aguda (hematuria, polaquiuria, disuria, cólicos renales o infección). En estadios
avanzados puede desprenderse la papila renal y aparecer signos de pielo o hidronefrosis, secundarios a la obstrucción de
las vías urinarias.

No todos los AINEs parecen estar asociados al mismo riesgo. P.ej, parece existir acuerdo en que el fenoprofeno es el AINE
más nefrotóxico y que la indometacina es más nefrotóxico que los demás. Por el contrario, el sulindaco, piroxicam,
meloxicam y los salicilatos no acetilados parecen respetar en mayor grado la función renal.

El riesgo del paracetamol es un tema debatido, pero no debe descartarse su posible asociación con el desarrollo de
nefropatía analgésica. En relación con los inhibidores de la COX-2, aunque no se dispone de datos, no deberían, en este
sentido, considerarse inocuos en absoluto. El mecanismo de la nefropatía analgésica es esencialmente desconocido,
aunque recientemente se ha sugerido su dependencia de la inhibición de la COX-2. Esta isoforma tiene un papel esencial
en la transcripción de genes implicados en la síntesis de transportadores de osmolitos orgánicos, como sorbitol, inositol y
betaína. El bloqueo de la COX-2, sobre todo en situaciones de estrés hipertónico, impide la acumulación de estos osmolitos,
altera la osmolaridad en la médula renal interna y pone en marcha mecanismos de apoptosis, determinantes, en última
instancia, de la muerte de las células intersticiales.

• A nivel hepático

Los tipos de lesión informados son la hepatitis aguda y crónica, la colestasis mixta, la esteatosis, colestasis y granulomas.
Los cambios histológicos varían para cada medicamento y en general son los correspondientes a hepatitis aguda, esteatosis
microvascular tóxica y colestasis. La indicación clínica fundamental para los AINE es el tratamiento sintomático de la
inflamación y el dolor de cualquier etiología, aunque el área de uso más común es la reumatología. Aun cuando son
antipiréticos, poco se les emplea para esto, a excepción de la aspirina; el paracetamol, analgésico y antipirético
ampliamente utilizado no corresponde al grupo de los AINE

La historia de los AINE se inició con la aspirina y poco después con los pirazólicos y a través del tiempo se reconocen: el
conjunto de derivados del ácido acético, propiónico, fenamatos, oxicams y otros introducidos en la terapéutica entre 1955-
95 para llegar en los últimos 2 años a los antiinflamatorios/analgésicos inhibidores de la ciclooxigenasa (COXIB) selectivos
y específicos. El primero fue el celecoxib, se metaboliza en el hígado mediante hidroxilación en el citocromo P-450-2C9. El
cuadro resume su influencia adversa sobre el funcionamiento hepático que cuantificada en un número importante de
pacientes con osteoartrosis y artritis reumatoide tratados durante 6 meses (estudio CLASS), es poco significativa por sí sola
y en comparación con diclofenaco sódico e ibuprofeno a dosis terapéuticamente equivalentes. De los cambios en el
funcionamiento hepático informados con la administración de rofecoxib, se ha informado de elevación de las
aminotransferasas en 1% de los pacientes.

Se conocen los mecanismos involucrados en la producción del daño aun cuando falta todavía un mejor entendimiento.
Además de la relación entre el fármaco, su toxicidad intrínseca, la relación entre hepatopatía y dosis y tiempo de
tratamiento, habrán de considerarse los factores de riesgo para desarrollar daño hepático. Las manifestaciones clínicas,
aunque a veces son muy demostrativas, son en general dudosamente orientadoras, siendo de mayor precisión el estudio
bioquímico; la biopsia hepática debe apoyarse en una decisión que considere toda la información a propósito de la
posibilidad de hepatopatía por el medicamento.

• A nivel hematológico

Aunque en conjunto su frecuencia es baja, el amplio uso de los AINE y la gravedad de algunas de ellas (p. ej., agranulocitosis
o anemia aplásica) obliga a tenerlas en cuenta. Algunas de estas reacciones están relacionadas con las propiedades
farmacológicas ya descritas (hemorragias por exceso de actividad antiagregante plaquetaria) o con una condición especial
del paciente (episodios hemolíticos en individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa [G-6-PD]). La
mayoría de las reacciones hematológicas se debe a fenómenos en los que intervienen mecanismos inmunitarios. A ellas
pertenecen la agranulocitosis, la anemia aplásica, la trombocitopenia y la anemia hemolítica. La incidencia en su conjunto
es tan baja (del orden de unos pocos casos por millón de habitantes/año) que es muy difícil establecer la incidencia relativa
en un grupo específico de AINEs. En su día destacó la agranulocitosis por aminopirina y también está bien documentada
la de la fenilbutazona; sin embargo, la del metamizol parece que es muy inferior a lo que se pensaba. La anemia aplásica
puede estar relacionada con pirazolonas, indometacina y diclofenaco. La anemia hemolítica de origen inmunológico es
muy infrecuente, aunque se han descrito algunos casos con el ácido mefenámico y, en menor grado aún, con AAS,
ibuprofeno y otros.

• A nivel inmunológico

Reacciones de hipersensibilidad que adoptan formas variadas (rinitis alérgica, edema angioneurótico, erupciones
maculopapulares, urticaria generalizada, asma bronquial, hipotensión o shock anafiláctico) aparecen en el 1-2% de los px
en tratamiento con AINE. Pueden ser de carácter alérgico (infrecuentes, de mecanismo inmunológico con anticuerpos o
linfocitos sensibilizados) o seudoalérgico (más habituales, indistinguibles clínicamente de las anteriores y posiblemente
relacionadas con la inhibición de la síntesis de PG en conexión con una sensibilidad individual especial). En las de carácter
alérgico predominan el angioedema y el shock anafiláctico, y menos frecuentes son la urticaria y el asma bronquial; son
producidas por AINEs de grupos qx específicos (p. ej., pirazolonas) y no son cruzadas con otros AINEs.

En las de carácter seudoalérgico predominan la rinorrea, la vasodilatación facial y el asma bronquial (habitualmente en
conexión con antecedentes previos de rinitis vasomotora instaurada en la edad adulta, congestión nasal crónica, pólipos
nasales y ataques de asma); pueden ser producidas por cualquier AINE y son cruzadas entre ellos. En tales casos es
preferible utilizar como analgésicos y antiinflamatorios los salicilatos no acetilados, el dextropropoxifeno, el meloxicam o
el paracetamol.

Es posible que en las reacciones seudoalérgicas intervenga, aparte de un factor personal, la inhibición de la síntesis de
prostaglandinas, ya que, hasta ahora, es el único elemento común capaz de explicar las reacciones cruzadas entre
moléculas químicas tan diversas. Este efecto podría dirigir el metabolismo del ácido araquidónico hacia la síntesis de
leucotrienos y otros productos de la vía de las lipoxigenasas, lo cual distorsionaría el delicado equilibrio entre los diversos
eicosanoides que, en determinadas circunstancias, daría lugar a una respuesta exagerada. En px en tratamiento con AINE
son relativamente frecuentes las reacciones dérmicas leves (hasta el 10% con prurito, erupciones cutáneas inespecíficas,
erupciones fijas).
Menos frecuentes, pero más graves, son el eritema multiforme, que puede llegar a alcanzar la gravedad del síndrome de
Stevens-Johnson, la púrpura, la fotodermatitis, preferentemente asociada a derivados del ácido propiónico, y la necrólisis
epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), excepcional, pero muy grave, y asociada a la administración de diversos AINE
(fenbufeno, piroxicam, diflunisal, diclofenaco, paracetamol). Los inhibidores de la COX-2 también pueden producir estas
reacciones cutáneas graves,
como se ha puesto de
manifiesto con la retirada
del valdecoxib por este
motivo.