Biotecnología Médica e Inmunología

Inmunidad Innata

Inmunidad Innata

La inmunidad innata comprende en primer lugar, las barreras físicas y anatómicas, cuya integridad
impone un formidable impedimento al ingreso de patógenos. Es importante destacar que la acción protectora
de los epitelios no se limita a una acción pasiva. Por el contrario, las células epiteliales son capaces de
reconocer la presencia de microorganismos y reaccionar, generando sustancias microbicidas y/o alertando al
sistema inmune innato.

Aún no se conoce con exactitud cómo se integran las acciones de los diferentes tipos celulares y
mediadores humorales de la inmunidad innata. Sin embargo, se conoce con bastante detalle cómo reconoce
la presencia de un foco infeccioso y más aún, cuáles son los mecanismos involucrados en la defensa frente a
los diferentes tipos de patógenos.

Receptores expresados en células de la inmunidad innata

La estrategia empleada por la inmunidad innata para reconocer microorganismos se basa en el

empleo de un número limitado de receptores, cuya especificidad se encuentra predeterminada en el genoma
y es relativamente constante entre individuos.

Estos receptores se denominan en su conjunto Receptores de Reconocimiento de Patrones (PRRs,

por sus siglas en inglés). Los PRRs reconocen estructuras químicas muy diversas denominadas Patrones
Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs, por sus siglas en inglés). Si bien los PAMPs presentan
estructuras muy diversas estructuralmente, comparten tres características principales: 1) están presentes en
los microorganismos, pero no en los huéspedes; 2) son esenciales para la supervivencia y/o patogenicidad
del microorganismo; y 3) muchos de ellos son compartidos por grandes grupos de microorganismos.

Algunos PRRs son capaces también de reconocer señales indicativas de daño o estrés celular de las
propias células del huésped. Estas señales se denominan en su conjunto Patrones Moleculares Asociados a
Daño o DAMPs.

Es importante destacar que la expresión de PRRs no se encuentra restringida a los leucocitos. Las
células epiteliales, por ejemplo, expresan gran cantidad de PRRs permitiendo la detección de
microorganismos en los focos infecciosos. Por otro lado, los PRRs también se encuentran presentes en
algunas células de la inmunidad adaptativa como los linfocitos (veremos su función particular en estas
células cuando estudiemos la respuesta adaptativa).

La diversidad de receptores expresados por las células de la inmunidad innata y el universo de

ligando que permite reconocer le confieren cierta plasticidad al momento de enfrentarse con los agentes
infecciosos. De esta manera, las células del sistema innato difieren en su sensibilidad y los mecanismos
involucrados en responder a una determinada infección.

Veamos los diferentes receptores de reconocimiento de patrones con un poco más de detalle

Receptores Tipo Toll (TLR)

Constituyen una familia compuesta por 10 receptores que presentan un dominio extracelular
encargado del reconocimiento del ligando y un dominio intracelular encargado de la transducción de señales.
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Los TLR siempre se encuentran ubicados en las superficies celulares, ya sea en la membrana
plasmática o en la membrana de los endosomas (Tabla 1).

Presentan una amplia gama de

ligandos que permite tanto el
reconocimiento de bacterias como
virus.

La activación de este tipo de

receptores conduce a un amplio
repertorio de respuestas celulares,
cuyas propiedades dependen en
primera instancia del tipo de
célula y el tipo de patógeno
involucrados.

Tabla 1: características principales de los TLR.

Receptores tipo NOD (NLR)

Estos receptores constituyen una familia de receptores exclusivamente citoplasmáticos que incluyen
23 miembros. Podrían pensarse como la contraparte citosólica de los TLR ya que tienen la capacidad de
detectar los componentes que accedieron al citosol y las señales de daño celular (Tabla 2).

Esta familia presenta

principalmente tres motivos
estructurales:
1) una repetición rica en leucina
encargada del reconocimiento;
2) un sitio central de unión a
nucleótidos que regula la auto
oligomerización
3) un dominio efector o de
interacción proteína-proteína.

Dentro de los dominios efectores

podemos destacar la señalización
asociada al reclutamiento y activación
de caspasas y por otro lado, la
activación del inflamasoma.
Tabla 2: características principales de los NLR.
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Receptores de lectina tipo C (CLR)

Como su nombre lo indica, constituyen una superfamilia de proteínas caracterizadas por presentar
dominios “lectina tipo C”. Este tipo de receptores suele reconocer hidratos de carbono particulares que son
abundantes en los microorganismos y suelen estar ausentes en las células de mamíferos (Tabla 3).

Los CLR pueden presentarse

como proteínas transmembrana o ser
secretados en su versión soluble
(generalmente llamadas colectinas).
Estos receptores median dos
funciones principales, la
internalización de microorganismos
no opsonizados y la expresión de
genes proinflamatorios.

Un receptor importante de esta

familia es la Lectina de Unión a
Manosa (MBL), capaz de reconocer
microorganismos y células
apoptóticas favoreciendo su
depuración.
Tabla 3: características principales de receptores de lectina tipo C.
La interacción de MBL con los microorganismos o productos derivados inicia dos respuestas
principales, la activación del sistema complemento (veremos este sistema en detalle más adelante) y
favorece la fagocitosis de dicho microorganismo.

Receptores Tipo RIG-1 (RLR)

Este tipo de receptores se ubican en el citoplasma y representan la principal herramienta en la
respuesta antiviral ya que median el reconocimiento de RNA viral. Los RLR reconocen RNA tanto
bicatenario como monocatenario (Tabla 4).

El reconocimiento del ligando

específico conduce en primer lugar a la
producción de Interferones de tipo I y
citoquinas proinflamatorias. Los
interferones de tipo I inducen la expresión
de una serie de genes encargados de
inducir un estado antiviral (lo veremos
con detalle más adelante).

Tabla 4: características principales de receptores RLR.

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Receptores Depuradores o Scavenger

Comprende una amplia familia de receptores no relacionados estructuralmente que tienen la
capacidad de reconocer lipoproteínas de baja densidad (LDL) modificada y otros ligandos polianiónicos
(Tabla 5).

Están involucrados en el
reconocimiento de diversos ligandos
asociados tanto a microorganismos
como a células apoptóticas y su
activación puede mediar la
internalización de los ligandos
reconocidos

Tabla 5: características principales de receptores scavenger.

Además de los receptores de reconocimiento de patrones, existen otros receptores que inducen la
activación del sistema inmune innato.

Receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas.

Esta familia de receptores reconoce motivos presentes en la fracción cristalizable (Fc) de las
inmunoglobulinas. Están presentes en la membrana celular de células de la inmunidad innata y linfocitos B.

El RFc puede reconocer las Fc de los anticuerpos IgG, IgE o IgA. Existen 6 tipos diferentes de
receptores para la Fc de la IgG (RFcγ). La estimulación de algunos de estos receptores conduce a la
activación celular mientras que otros median un efecto inhibitorio. Los RFcγ estimuladores o activadores se
caracterizan por la presencia de motivos ITAM (immunoreceptor tyrosine-base activation motif)
intracitoplasmáticos que reclutan quinasas. Por el contrario, los RFcγ inhibitorios están caracterizados por la
presencia de motivos ITIM (immunoreceptor tyrosine-base inhibitory motif) que reclutan fosfatasas.

La activación de este tipo de receptores requiere de la microagregación en la membrana, fenómeno

conocido como entrecruzamiento. Este fenómeno no es inducido por la presencia o el reconocimiento de
las inmunoglobulinas en su forma libre sino por aquellas que interaccionan con su antígeno específico dando
lugar a un complejo inmune.

Este tipo de receptores cumplen una función destacada en la inmunidad antimicrobiana y

antitumoral. Si bien veremos más adelante las funciones efectoras que presentan, entre ellas se destacan:
● Endocitosis mediada por receptor
● La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
● La degranulación celular y la estimulación de la producción de citoquinas, quemoquinas y
mediadores lipídicos proinflamatorios.
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Mecanismos Efectores Humorales de la Inmunidad Innata

Por lo general, el ingreso de un patógeno en particular desencadena la activación de diferentes

componentes humorales y celulares de la inmunidad. Por otro lado, ciertos mecanismos efectores de la
inmunidad que resultan críticos para la erradicación de un tipo de patógeno en particular pueden resultar
irrelevantes en la respuesta contra otro agente infeccioso.

El principal mecanismo humoral de la inmunidad innata es la activación del sistema complemento

junto con la acción conjunta de quimioquinas y citoquinas proinflamatorias.

Sistema Complemento
El sistema complemento es uno de los componentes humorales que mayor impacta en la defensa
contra las infecciones bacterianas. Este sistema está compuesto por más de 30 proteínas plasmáticas de
origen hepático que se encuentran en su forma inactiva.

Su modo de activación involucra un potente mecanismo de amplificación. El carácter amplificador

de la cascada está dado por la acción proteolítica de los diferentes componentes activados y su capacidad
para clivar entre 6 y 2.000 moléculas desde la isoforma inactiva hacia la activa (Figura 1).

Durante el proceso de activación se

forman complejos multiproteicos a través
de la incorporación secuencial de proteínas
al complejo naciente. Estos complejos
reciben el nombre de Convertasas y son
las encargadas del clivaje de los
componentes C3 y C5. Por otro lado, se
forma un segundo tipo de complejo
denominado complejo de ataque a la
membrana (CAM). Además, se generan
péptidos capaces de cumplir diversas
funciones biológicas, todas mediadas por
la interacción con receptores específicos
en las poblaciones celulares.

Figura 1. Mecanismos involucrados en la activación y funcionamiento

del sistema complemento
Debido a su fuerte potencial inflamatorio, los eventos centrales en el proceso de activación están
estrictamente regulados bajo diversos mecanismos que veremos más adelante en la clase de Homeostasis y
Tolerancia.

Como podemos ver en la Figura 1, el sistema complemento puede activarse mediante tres vías
diferentes:
● La vía clásica involucra el reconocimiento de complejos inmunes formados por anticuerpos IgG e
IgM asociados a su antígeno.
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● La vía de las lectinas es activada fundamentalmente por los receptores de reconocimiento solubles
MBL. Estos receptores adquieren la capacidad de activar el sistema luego de reconocer hidratos de
carbono.
● La vía alterna es activada en forma directa por algunos tipos de microorganismos por clivaje
espontáneo de algunos factores.
La activación del complemento por cualquiera de sus vías conduce a la generación de C3a y C5a,
factores que median una notable actividad quimiotáctica y anafiláctica. Además, conduce a la generación
de C3b que funciona como opsonina.

Citoquinas proinflamatorias
Como vimos anteriormente, las citoquinas son un conjunto de proteínas encargados de transmitir
información importante para el sistema inmune. Gran parte de esta familia de proteínas actúan como
mediadores solubles que favorecen la inflamación y reclutan nuevos leucocitos al sitio de inflamación.

Dentro de las citoquinas que estudiaremos, los Interferones (IFN) de Tipo I son particularmente
importantes durante la respuesta inmune antiviral.

Interferones de tipo I (α y β)
Esta familia de citoquinas comprende 16 moléculas diferentes que se caracterizan por estimular la
transcripción de genes que promueven el estado antiviral. Prácticamente todos los tipos celulares poseen
algún receptor capaz de detectar la presencia de una infección viral y desencadenar la producción de IFNs
tipo I. Sin embargo, las principales células productoras de estos IFN son las células dendríticas
plasmocitoides (las veremos más adelante en la sección de mecanismos efectores celulares).

Los IFN de tipo I secretados actúan de manera autocrina o paracrina estimulando la síntesis de
proteínas antivirales (Figura 2). De esta manera, la activación de los receptores de IFN de tipo I
desencadena un estado antiviral tanto en las células infectadas como en las células vecinas, tornándolas
refractarias a la infección viral. Por otro lado, estos IFN activan las células NK e incrementan la expresión
de MHC I, por lo que aumentan la presentación antigénica favoreciendo el desarrollo de la memoria T.

Figura 2. Efectos mediados por la detección de IFN de tipo I.

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Mecanismos Efectores Celulares de la Inmunidad Innata

Para poder ejercer sus funciones efectoras, los leucocitos como neutrófilos, monocitos y células
natural Killer (NK) atraviesan el endotelio plano que recubre los vasos para ubicarse en el tejido inflamado
y/o foco infeccioso. De esta manera, se denomina extravasación leucocitaria al proceso por el cual los
leucocitos que se encuentran en circulación dentro de los vasos sanguíneos, salen de los mismos y se
depositan en el interior de los tejidos.

Extravasación Leucocitaria
Los cambios que subyacen a la respuesta inflamatoria permiten que las proteínas presentes en la
sangre y los leucocitos circulantes se extravasen al sitio de infección. El incremento de la permeabilidad
vascular produce un escape de plasma hacia el tejido subyacente y la hemoconcentración. Asociado a este
proceso ocurre el consecuente enlentecimiento del flujo sanguíneo local, necesario para permitir la adhesión
de los leucocitos al endotelio activado.

El proceso de extravasación involucra la acción coordinada de moléculas de adhesión y

quimioatractantes. Las moléculas de adhesión se expresan en la superficie celular y median las
interacciones célula-célula o célula-matriz extracelular. Se describieron cinco familias principales de
moléculas de adhesión:

1. Selectinas.
Reconocen hidratos de carbono sobre glucoproteínas de la superficie celular. Las selectinas contienen
un dominio extracelular Lectina tipo C que reconoce un motivo presente en las sialomucinas. Esta familia
está constituida por tres proteínas:

La L-selectina es expresada constitutivamente por los leucocitos. La P-selectina se acumula en los

gránulos α de las plaquetas y en los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales y se transloca a
superficie frente a la activación. La E-selectina es inducida en células endoteliales por estímulos
inflamatorios (como el TNF-α y la IL-1β). Sin embargo, su expresión es constitutiva en el endotelio de
pequeños vasos sanguíneos.

2. Sialomucinas.
Esta familia está compuesta por glucoproteínas que presentan motivos reconocidos por las selectinas.
La sialomucina más relevante en la unión es PSGL-1, pero también están CD34, CD44, GlyCAM-1 y
MadCAM-1. Es importante tener en cuenta que no todas las Sialomucinas son reconocidas por todas las
selectinas. Por ejemplo, CD34 se expresa en todos los vasos sanguíneos, pero solamente es reconocida por la
L-selectina en los tipos celulares que presentan los patrones de glicosilación adecuados. Esta diferencia en la
expresión y/o reconocimiento entre endotelio y leucocitos permite controlar la especificidad en la migración

3. Integrinas.
Interactúan mayoritariamente con adhesinas de la familia de las inmunoglobulinas. Son proteínas
heterodiméricas constituidas por una cadena α y una cadena β unidas de forma no covalente. Este grupo
puede dividirse en subfamilias dependiendo del tipo de cadena β que presentan.

Las integrinas β2 constituyen una subfamilia formada por la cadena β2 (también conocida como
CD18) y distintas cadenas α. Las más importantes son LFA-1 (CD11a/CD18) y Mac-1 (CD11b/CD18 o
CR3). Una característica fundamental de estas células es que presentan estados de alta y baja afinidad. En
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los leucocitos en reposo, estas integrinas se encuentran en su isoforma de baja afinidad, pero diferentes
estímulos pueden inducir su cambio de isoforma, aumentando su afinidad por el ligando.

4. Superfamilia de las inmunoglobulinas.

Esta familia incluye una amplia variedad de moléculas relacionadas con diferentes funciones. Todas
ellas presentan dominios extracelulares similares a los anticuerpos. Las moléculas más importantes de esta
familia son ICAM-1, 2 y 3, VCAM-1 y PECAM-1. La expresión de estas moléculas puede ser constitutiva o
inducible dependiendo del tejido.

5. Cadherinas.
Estas moléculas median interacciones estables y son las encargadas de mantener la integridad
estructural de los tejidos. Se expresan como dímeros que establecen conexiones homofílicas. En el contexto
de la extravasación, el grupo de cadherinas de interés esta representado por las cadherinas expresadas por las
células endoteliales (VE-Cadherina), las cuales permiten el mantenimiento de la integridad vascular. Los
leucocitos, dada su naturaleza móvil, suelen carecer de ellas.

Como dijimos anteriormente, el proceso de extravasación involucra la acción coordinada de

moléculas de adhesión y quimioatractantes. Los quimioatractantes son sustancias que dirigen la migración
celular a lo largo de un gradiente.

Las quimiocinas constituyen una superfamilia de citoquinas pequeñas que dirigen la migración de
los diferentes leucocitos hacia el sitio anatómico donde desempeñan su función. Las quimiocinas no
solamente dirigen la migración, sino que median el incremento de la afinidad de las integrinas por sus
ligandos. Mientras que algunas quimiocinas son sintetizadas en condiciones inflamatorias, otras se producen
de forma constitutiva y controlan el transito linfocitario a los distintos órganos del sistema inmune y
linfático.

Las quimiocinas inflamatorias controlan el reclutamiento leucocitario en condiciones de inflamación.

A excepción de CXCL16 y CX3CL1, que son proteínas de membrana, el resto de las quimiocinas son
moléculas secretadas que interactúan rápidamente con los glucosaminoglicanos de la matriz extracelular
quedando inmovilizadas.

Dependiendo del tipo de respuesta que generen, y si se encuentra guiado por quimioquinas libres o
adheridas a la matriz extracelular, los movimientos se pueden clasificar de la siguiente manera:
● Quimiotaxis. Aumento de la movilidad de manera dirigida por un gradiente de quemoquinas
solubles
● Haptotaxis. Aumento de la movilidad de manera dirigida por un gradiente de quemoquinas
inmovilizadas
● Quimioquinesis. Incremento de la motilidad de manera aleatoria, sin dirección definida por parte
de quemoquinas solubles
● Haptoquinesis. Incremento de la motilidad de manera aleatoria por quimioquinas inmovilizadas.

El proceso de extravasación puede diferir levemente dependiendo del leucocito estudiado, pero para
simplificar el estudio nos centraremos en la extravasación de neutrófilos.

La integridad de la barrera endotelial está garantizada por la continuidad de sus células, dada por
uniones adherentes y uniones estrechas. La acción de mediadores inflamatorios conduce al debilitamiento de
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las uniones adherentes por a) fosforilación de los componentes y la consecuente internalización de las
cadherinas vasculares y por b) el incremento de la contractibilidad de los filamentos de actomiosina. Estos
cambios llevan al aumento en la permeabilidad vascular y un aumento en la expresión de las moléculas de
adhesión necesarias.

La extravasación de los leucocitos y su acceso al tejido infectado ocurre en cuatro etapas

secuenciales bien definidas y gobernadas por diferentes moléculas de adhesión y quimioatrayentes (Figura 2
y video de extravasación).

Figura 2. Etapas de la extravasación de neutrófilos hacia el foco infeccioso.

1. Rolling. La activación de la célula endotelial por estímulos inflamatorios provoca la expresión de

P-selectina en la cara luminal del endotelio. Una vez en membrana, P-selectina reconoce el PSGL-1
de expresión constitutiva en la membrana del neutrófilo. Dada que esta interacción es de baja
afinidad, la adherencia es reversible y genera el fenómeno de rodamiento a lo largo del endotelio. En
paralelo, La L-selectina expresada de manera constitutiva en los neutrófilos interactúa con PSGL-1
expresado en el endotelio. Si bien la expresión en endotelio es constitutiva, el patrón de glicosilación
requerido únicamente se alcanza en el endotelio activado por activación de una fucosiltransferasa.
2. Adherencia estable. Las interacciones transitorias deben ser reemplazadas por interacciones de
mayor afinidad, en las que participan las integrinas. Cuando los leucocitos reconocen las quimiocinas
presentes en la superficie luminal del endotelio, ocurre el cambio conformacional de las integrinas
hacia la isoforma de mayor afinidad. De esta manera, los leucocitos que estaban rodando sobre el
endotelio se adhieren de manera estable.
3. Diapédesis. Este proceso requiere la remodelación extensiva del citoesqueleto del leucocito y la
formación de nuevas interacciones adhesivas en las cuales participan moléculas de la superfamilia de
las Ig. Si bien la ruta paracelular es la que emplean los leucocitos con mayor frecuencia, se ha
demostrado que también pueden atravesar los vasos sanguíneos por ruta transcelular, sobre todo en
el sistema nervioso central y en algunos microambientes inflamatorios.
4. Migración. La migración a través del endotelio suele ser rápida pero la penetración de la membrana
basal puede demorar mucho más tiempo. Este proceso también depende de interacciones entre las
moléculas de adhesión y en este caso, la matriz extracelular.
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Neutrófilos
El ciclo de vida de los leucocitos polimorfonucleares o neutrófilos transcurre en tres compartimentos:
la médula ósea, la sangre y el tejido infectado. En condiciones normales, se requieren entre 5 a 7 días para
que el mielocito se transforme en neutrófilo maduro circulante. Sin embargo, ese tiempo puede ser reducido
a 48 durante los procesos infecciosos.

Los neutrófilos en sangre pueden separarse en dos pool o subpoblaciones dependiendo de su

localización: el pool circulante y el marginal. El pool marginal corresponde a las células adheridas al
endotelio. Es importante destacar que, a diferencia de los linfocitos, los granulocitos carecen de la
capacidad de recircular por lo que una vez que extravasan a los tejidos, no regresan a circulación.

La contribución de los neutrófilos a la respuesta inmune antibacteriana y antimicótica reside

fundamentalmente en tres atributos: su patrón de migración, su capacidad fagocítica y su arsenal de
mecanismos microbicidas.

Los PMN son células fagocíticas profesionales. Una vez reconocido el patógeno, ocurre la
invaginación de la membrana celular dando lugar a la formación de un fagosoma que contiene el
microorganismo y la activación de los diferentes mecanismos microbicidas.

Mecanismos microbicidas dependientes del oxígeno.

Estos mecanismos basan su acción en la formación de
especies reactivas del oxígeno (ROS) a partir del anión
superóxido (O2-). El proceso de producción de estos ROS se
denomina estallido respiratorio y depende de la acción de la
enzima NADPH oxidasa.

La NADPH oxidasa es un complejo enzimático

compuesto por diversas subunidades que normalmente se
encuentran en la membrana celular de forma desorganizada.

Figura 3. Organización de la NADPH oxidasa

luego de la fagocitosis

Mecanismos microbicidas independientes del oxígeno.

Los gránulos citoplasmáticos de los PMN se encuentran cargados con una serie de agentes
antimicrobianos que pueden ser liberados al fagosoma durante la fagocitosis o al medio extracelular.

Formación de Trampas Extracelulares de Neutrófilos

Además de la fagocitosis, los neutrófilos pueden mediar la muerte extracelular de los
microorganismos a través de la liberación de trampas extracelulares (NETs). Estas NETs se generan como
consecuencia de la liberación de cromatina descondensada y proteínas nucleares, citoplasmáticas y
granulares al medio extracelular. La principal función de las NETs sería la contención de bacterias tanto
gram positivas como negativas, evitando su diseminación y favoreciendo su eliminación de manera
extracelular.
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Monocitos – Macrófagos
Al igual que los neutrófilos, los macrófagos son células dotadas de una alta capacidad fagocítica y
microbicida. Además de presentar un amplio espectro de PRRs y receptores de opsoninas, presentan gran
cantidad de receptores de quimioquinas y citoquinas.

Los monocitos circulantes extravasan a los diferentes tejidos donde se diferencian a macrófagos y
adquieren fenotipos especializados, constituyendo poblaciones estables. Además de sus funciones
microbicidas clásicas, los macrófagos pueden funcionar como células presentadoras de antígeno
profesionales. Es decir, que pueden presentar péptidos antigénicos a los linfocitos T efectores a través de
moléculas del MHC-I y II. (Veremos a qué nos referimos con “presentación antigénica” en el siguiente
apunte).

Por otro lado, los macrófagos presentan una

extraordinaria capacidad productora de citoquinas.
Teniendo en cuenta un criterio funcional, las
citoquinas producidas por los macrófagos pueden
ser separadas en seis categorías: 1) citoquinas que
median la inflamación local y sistémica (IL-1,
TNF-α e IL-6); 2) quemoquinas que reclutan
leucocitos; 3) citoquinas que inducen la
proliferación y diferenciación de precursores
leucocitarios (G-, M-, GM-CSF); 4) citoquinas que
orientan el perfil de diferenciación de los linfocitos
T CD4; 5) citoquinas que permiten la expansión de
linfocitos ya diferenciados; y 6) citoquinas con
actividad antiinflamatoria (TGF-β e IL-10).

Figura 4. Principales mediadores liberados por los

macrófagos

La visión tradicional sobre la funcionalidad del macrófago suponía que su activación llevaba de
manera inexorable a la promoción de la reacción inflamatoria. Sin embargo, en los últimos años esta visión
ha cambiado radicalmente ya que sabemos que los macrófagos pueden activarse en un perfil
proinflamatorio, pero también en perfiles antiinflamatorios.

De esta manera, los comúnmente llamados “macrófagos clásicos” o M1 muestran una mayor
capacidad fagocítica y microbicida, así como su capacidad para la presentación antigénica. Por otro lado, los
macrófagos activados en un perfil antiinflamatorio son normalmente conocidos como “macrófagos
alternativos” o M2. Estos producen altos niveles de IL-10 y TGF-β y de componentes propios de la matriz
extracelular.
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La inducción de la diferenciación en un perfil u otro depende

de la integración de las señales recibidas por los diferentes
receptores presentes en los macrófagos (Figura 5).

La plasticidad funcional de los macrófagos permite que los

cambios en el microentorno conduzcan al redireccionamiento del
perfil funcional. Este redireccionamiento es particularmente
importante y visible en el contexto de los tumores o en tejido
adiposo de pacientes con obesidad.

En esta parte de la materia nos centraremos principalmente

Figura 5. Perfiles funcionales de los
en el perfil inflamatorio y veremos las funciones remodeladoras y macrófagos
homeostáticas mediadas por los macrófagos alternativos o M2 más
adelante.

Células Linfoides Innatas

Esta denominación se refiere a una serie de poblaciones celulares establecidas y recientemente
identificadas que comparten un origen común a partir del progenitor linfoide. Las ILC se definen por tres
características principales: 1) la ausencia de receptores antígeno-específicos y funciones de memoria, 2) falta
de marcadores fenotípicos de células mieloides, y 3) morfología linfoide.

Por lo general, estas células no reconocen a los patógenos de forma directa, sino que responden a los
cambios de los patrones de citoquinas producidos en respuesta a una infección. El prototipo de población
linfoide innata son las células citotoxinas naturales o NK que veremos a continuación.

Las poblaciones de ILCs tendrían diferentes funciones efectoras en la respuesta inmune temprana
contra agentes patógenos, además de contribuir a la reparación de los tejidos mucosos, la contención
anatómica de la flora comensal y al mantenimiento de la integridad epitelial.

La clasificación mas actual de estas células esta basada en el fenotipo celular y en sus características
funcionales, permitiendo establecer tres grupos:

● ILC de tipo 1. Incluye a las células NK clásicas. Estas células pueden ser activadas por IL-12 e IL-18
así como por el reconocimiento mediante receptores de citotoxicidad natural (NCRs). La activación
de esta subpoblación lleva a la secreción de IFN-γ y de TNF-α o a la liberación de granzimas y
perforinas.
● ILC de tipo 2. Estas células pueden ser activadas por IL-25, IL-23 y TSLP. En respuesta a la
activación producen citoquinas similares al perfil Th2.
● ILC de tipo 3. Esta subpoblación esta caracterizada por su capacidad de producir IL-17A y/o IL-22.
Esta subpoblación es heterogénea en cuanto a la expresión de marcadores.

Las ILC median sus funciones principalmente mediante la secreción de citoquinas, aunque también
pueden modular la respuesta adaptativa mediada por linfocitos T y B mediante la interacción directa
célula-célula.
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Células Natural Killer (NK)

Como mencionamos anteriormente, las células citotóxicas naturales o natural killer forman parte de
la familia de “Células Linfoides Innatas” o ILCs.

Las células NK median poderosos mecanismos microbicidas durante las primeras etapas de los
procesos inflamatorios y cumplen un papel destacado en la inmunidad antiviral, contra bacterias y parásitos
intracelulares, eliminación de células tumorales y la determinación del perfil de la respuesta inmune
adaptativa que se articula contra un patógeno o células tumorales.

Fenotípicamente, las células NK se identifican por la expresión de CD56 y CD16 en su membrana

celular y la ausencia de CD3 y CD4 (marcadores utilizados en la identificación de linfocitos T). En
aproximadamente el 50% de las células NK se puede observar una variante de la molécula CD8 compuesta
por dos cadenas Alpha idénticas (homodímero αα) diferente del heterodímero presente en los linfocitos T
CD8.

Teniendo en cuenta la densidad de CD56 presente en la superficie celular, las células NK pueden ser
divididas en dos subpoblaciones fenotípica y funcionalmente diferentes:

● CD56dimCD16bright. Constituye aproximadamente el 90% de las células NK. Además, expresa

diversos receptores de quimioquinas, pero carece de CCR7 por lo que se encuentran en tejidos
periféricos inflamados y mucosas. Presentan alta cantidad de gránulos por lo que su actividad
citotóxica es muy elevada.
● CD56brightCD16dim. Constituye aproximadamente el 10% de las células NK. Esta subpoblación
expresa CCR7 por lo que migran a ganglios. Si bien tienen poca cantidad de granulos y por ende baja
capacidad citotóxica, producen una gran cantidad de citoquinas proinflamatorias e
inmunoreguladoras.
Las células NK pueden ser activadas por varias citoquinas proinflamatorias que incluyen los
interferones de tipo I, y otras citoquinas. En particular, se destacan las IL-12, IL-15 e Il-18 liberadas por los
macrófagos y las células dendríticas.

El segundo mecanismo que permite la activación de las células NK involucra el contacto con células
infectadas o neoplásicas, a través de un complejo juego de señales activadoras e inhibitorias. Las células NK
expresan un amplio repertorio de receptores activadores e inhibitorios. El delicado equilibrio obtenido a
partir de la activación de receptores estimuladores e inhibitorios determinará en ultima instancia si la célula
NK será activada y responderá a la célula diana o target (Figura 6).
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Inmunidad Innata

En condiciones normales, las células NK reciben

mayoritariamente señales inhibitorias por parte de las células
con las que establecen contacto. Por el contrario, ante la
presencia de células infectadas o neoplásicas, el delicado
equilibrio entre las señales inhibitorias y estimuladoras se
inclina a favor de la activación de la célula NK. Esto puede
ocurrir por una expresión aumentada de ligando activadores o
por una expresión disminuida de ligando inhibitorios para los
receptores de las células NK.

Las células NK realizan un control permanente de los

niveles de expresión de las moléculas del MHC-I en todas las
células del organismo.

De acuerdo a la disposición de los genes que codifican

para los diversos receptores, se definen dos grandes grupos que
Figura 6. Balance de señales en las células NK participan en el reconocimiento de ligandos en la superficie de
que determinan la activación o inhibición de su células propias, infectadas o tumorales.
acción.

● Complejo de receptores leucocitarios. Pertenecen a la familia de las inmunoglobulinas, e incluyen

los receptores KIR (Killer cell Ig-like receptor), LIR (Leucocyte Ig-like receptor), LAIR
(Leucocyte-associated inhibitory receptor), y los ILT (Immunolglobulin-like transcript).
● Complejos de receptores de células NK. Pertenecen a la familia de las Lectina tipo C e incluye los
heterodímeros CD94/NKG2 y receptores de células NK poco caracterizados.
● Existen otros receptores fuera de ambos clusters entre los que se encuentra el CD16 (FcγRIIIa),
potente activador que media la citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC).

A pesar de la complejidad de cada una de las familias de receptores, los mecanismos involucrados en
la señalización intracelular son similares. Todos los receptores inhibitorios poseen dominios ITIM
(immunereceptor tyrosine-based inhibitory motif) que una vez fosforilado recluta fosfatasas de la familia
SHP bloqueando la progresión de la activación de NK. Por el contrario, los activadores poseen motivos
ITAM (immunereceptor tyrosine-based activation motif) que una vez fosforilado recluta kinasas (en especial
ZAP70 y Syk) que desencadena las cascadas de activación de las NK.

Es importante destacar que cada célula NK expresa un pequeño repertorio de receptores inhibidores y
activadores, por lo que en cada individuo existen diferentes poblaciones de NK caracterizadas por la
expresión de una combinación de diferentes receptores. La selección del repertorio expresado es un
fenómeno estocástico que ocurre durante la ontogenia en medula ósea.

Estas células median su actividad citotóxica mediante dos mecanismos:

Mecanismo secretorio.
En este caso, el reconocimiento de la célula target induce la movilización de gránulos o lisosomas
hacia el punto de contacto. Los gránulos contienen diferentes componentes que participan en la acción
citotóxica, entre las que se destacan la Granzima B y Perforinas.
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Inmunidad Innata

Dentro de los gránulos, ambas moléculas

forman un complejo junto con una proteína Carrier.
Al degranular, el complejo ternario es endocitado
por la célula blanco mediante el receptor de
Manosa-3-fosfato y queda retenido en el endosoma.
Al cambiar el pH endosomal, se induce la
polimerización de las perforinas que se insertan en
la membrana y permiten la liberación de la
Granzima al citoplasma, donde activa la cascada de
caspasas (Figura 7).

Figura 7. Mecanismo de acción secretorio de las células NK

Mecanismo no secretorio.
En este mecanismo participan receptores de la familia del TNF, como la molécula Fas Ligando
(FasL) y, de manera secundaria, TRAIL.

Las células NK en reposo almacenan el FasL en

sus endosomas, pero no lo expresan en superficie.
Al activarse ocurre su traslocación a la membrana
celular, permitiendo su reconocimiento por el
receptor Fas en la superficie de la célula target.

La microagregación de Fas en la célula target

induce la apoptosis por un mecanismo que implica
el reclutamiento de proteínas adaptadoras al
dominio de muerte y la activación de la Caspasa 8
(Figura 8).

Figura 8. Mecanismo de acción no secretorio de las células

NK

La producción de IFN-γ por parte de las células NK es particularmente relevante ya que suele
representar la principal fuente de esta molécula durante los procesos infecciosos. Este IFN media dos
funciones importantes: la activación de los macrófagos y la promoción la maduración de las células
dendríticas. Al activarse y madurar, las células dendríticas producen la IL-12, IL-15, IL-18 e IL-21 que
estimulan la activación de las NK generando un feedback positivo bidireccional e inflamatorio.

Las células NK no solo actúan con las células dendríticas a fin de promover su activación. Además,
ejercen un “control de calidad” sobre ellas. Aquellas DC que no logran madurar adecuadamente son
destruidas por las NK a través de un proceso que involucra el reconocimiento por parte de NKp30. Las
células dendríticas maduras son resistentes al ataque de las células NK ya que expresan HLA-E, la cual
desencadena señales inhibitorias en las NK por a través de CD94/NKG2A.
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Inmunidad Innata

Las células dendríticas no constituyen una población homogénea, en principio podemos describir dos
poblaciones de células dendríticas principales: las mieloides o convencionales y las plasmocitoides. Ambas
poblaciones se diferencian en su fenotipo y, especialmente, en su funcionalidad.

Células Dendríticas Plasmocitoides

Las células dendríticas plasmocitoides son reclutadas a los tejidos infectados con virus donde median
una importante acción antiviral gracias a la secreción de IFN de tipo I (α y β).

Además de su capacidad de migrar a tejidos a través de vénulas de endotelio plano, estas células
presentan CCR7 y L-selectina lo cual les permite atravesar las vénulas de endotelio alto hacia los ganglios
linfáticos, al tejido asociado a mucosas y a la zona marginal del bazo.

En los tejidos inflamados, estas células pueden activarse mediante el reconocimiento de ácidos
nucleicos virales, fundamentalmente a través de los receptores TLR7 y TLR9. Una vez activadas, estas
células se caracterizan por su extraordinaria capacidad para producir IFN de tipo I gracias a que expresan
de forma constitutiva IRF7. Además, al activarse producen TNF-α, IL-6 e IL-12. Es importante destacar que
estas células expresan los sensores citosólicos RIG-1 y MDA-5, pero que llamativamente parecen no
desempeñar un papel fundamental en su activación.

De esta manera, las células dendríticas plasmocitoides median una potente actividad antiviral que
involucra la acción directa ejercida por los IFN de tipo I y la acción inmunomoduladora mediada por los IFN
de tipo I, IL-6 e IL-12 que opera sobre los elementos celulares de la inmunidad innata. La activación de las
DC plasmocitoides no solo conduce a la liberación de citoquinas sino también un incremento en la expresión
de las moléculas que participan en la presentación antigénica a linfocitos T. Si bien se ha demostrado que
estas células son capaces de activar a linfocitos T in vitro, no hay evidencias que sugieran que ocurre in vivo.

Células Dendríticas Convencionales

Las células dendríticas convencionales están presentes en dos estadios que difieren francamente en
su fenotipo y funcionalidad: células maduras e inmaduras (Figura 9).

En este caso, el término inmadurez

tiene una connotación diferente ya que
las células dendríticas inmaduras son
funcionalmente aptas para la realización
de dos funciones esenciales: 1) capturar
antígenos en tejidos periféricos y
procesarlos, y 2) reconocer PAMPs,
DAMPs, citoquinas y quemoquinas
activando programas particulares de
activación dependiendo de la naturaleza
del estímulo percibido.

Figura 9. perfiles funcionales de las DC maduras e inmaduras

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Inmunidad Innata

En otras palabras, las células inmaduras captan antígenos en el foco infeccioso y decodifican su
naturaleza mediante un complejo repertorio de receptores. Asimismo, el reconocimiento de estos patógenos
desencadena el proceso de maduración de las células dendríticas y su posterior funcionalidad.

La funcionalidad de ambas poblaciones celulares será vista con más detalle en el apunte de
“procesamiento y presentación antigénica”.