Tema 9 BQ Clínica Y Patología Molecular

Tema 9 BQ Clínica Y patología molecular: Alteraciones del metabolismo
de los nucleótidos. Uricemias.
1. Purinas y Pirimidinas:
Las bases nitrogenadas que forman los ácidos nucleicos están representadas por dos tipos de
estructuras heterocíclicas: purinas (adenina, guanina e hipoxantina) y las pirimidinas ( timina,
uracilo y citosina).
Estas bases cuando se unen a las pentosas dan lugar a sus correspondientes nucleósidos (
guanosina, adenosina e inosina y timidina, citidina y uridina).
En el caso de la molécula de ADN el azúcar al que se unen es una desoxirribosa ( D-2-

desoxirribosa), mientras que en el caso de la molécula de ARN se unen a una ribosa ( D-ribosa);
la diferencia entre estos dos azúcares es que la ribosa presenta en su carbono 2 un grupo
hidroxilo.
Tras la fosforilación a los nucleósidos obtenemos sus respectivos nucleótidos. Los derivados
nucleotídicos difosfato y trifosfato presentan gran importancia en funciones como el
almacenamiento de energía ( ATP) o transmisión de señales ( GTP).
2. Biosíntesis de purinas y pirimidinas:
Las purinas y pirimidinas se sintetizan de novo, por vías de recuperación de la degradación y

también a través de la dieta.
Presentan un metabolismo muy complejo: vías de síntesis y degradación, así como ciclos de
interconversión y recuperación.
La demanda de biosíntesis de los nucleótidos es sumamente variable: se encuentra elevada en

la fase S del ciclo celular, por lo que este proceso va a estar activo en tejidos en crecimiento,
tejido fetal y embrionario. Así también en células proliferativas como son las células
hematopoyéticas y las células cancerosas. A su vez, también está activo en tejidos que se
encuentran cicatrizándose o en regeneración.
Son procesos que consumen mucha energía y están sometidos a mecanismos intracelulares que
detectan y regulan eficazmente las concentraciones intracelulares de intermediarios y productos
finales. Evitando el desperdicio de energía.
3. Biosíntesis de las purinas:
. Ocurre principalmente en el hígado, este exporta las bases y nucleósidos al resto de tejidos.
. Resto de tejidos: Tienen baja síntesis de novo. Vías de recuperación o captación externa.
. En la Biosíntesis de Novo se necesita:
- CO2 para obtener átomos de carbono.

- Aminoácidos : Asp, Glu y Gly.
- Derivados de ácido fólico (folatos) que actúan como donadores de un átomo de carbono.
- 5- ATP para la síntesis de inosinamonofosfato (IMP) que es el punto de ramificación en
la síntesis de AMP y GMP.
- El primer precursor común de las purinas es el IMP. Todas las purinas comparten ruta
biosintética hasta la obtención de IMP.
. El producto inicial es la ribosa-5-fosfato que es un producto de la vía de las pentosas fosfato.
. Todas las reacciones ocurren en el citoplasma.
. El carbono 1 de la ribosa- fosfato actúa como cebador.
. El PRPP es la forma activada de la ribosa-fosfato.
. La enzima PRPP amido transferasa es esencial en este proceso. Ya que se encarga de sustituir
un grupo pirofosfato por un grupo amino. Es una reacción irreversible.
Esta enzima esta regulada por retroalimentación negativa por el AMP y el GMP. Y se encuentra
en dos formas : una agregada ( inactiva) y la no agregada ( activa).
. La mayoría de los carbonos y todos los nitrógenos del anillo de las purinas derivan de los
aminoácidos, un carbono deriva del CO2 y dos del N10-formil- tetrahidrofolato (THF) que es un
derivado del ácido fólico.
. El déficit de folatos puede interferir con la síntesis de purinas y causar enfermedades,

principalmente anemia.
. El producto final de esta secuencia de reacciones es el ribonucleótido IMP, su base purina se

llama hipoxantina, su nucleósido inosina y su nucleótido inosina monofosfato.
. El IMP no se acumula significativamente en las células, sino, que se convierte en AMP y GMP.
. El adenilato cinasa y el guanilato cinasa utilizan ATP para sintetizar los nucleótidos difosfato y
trifosfato a partir de los nucleótidos monofosfato.
- Esquema resumen de la biosíntesis de purinas:

4. Catabolismo de las purinas:
. Inicia por 5´ nucleotidasas: se libera un grupo fosfato.
. La adenosina desaminasa ( ADA) es una enzima clave en este proceso y está relacionada con
diversas patologías.
. La inosina y guanosina son sustratos de la enzima purina nucleósido fosforilasa. En esta reacción
se libera ribosa y se produce una base nitrogenada libre.
. La xantina se obtiene por acción de la guanina desaminasa y xantinas oxidasas que también
intervienen en la oxidación de la xantina a ácido úrico.
. El producto final va a ser el ácido úrico, que es eliminado por la orina. En otros mamíferos este
ácido úrico se degrada a alantoína, que es más soluble.
5. Vías de rescate de las bases púricas:

. Las bases púricas en lugar de ser degradadas a ácido úrico, hay una vía de recuperación.
.Ocurre tanto en las bases púricas provenientes de la dieta como las provenientes del
catabolismo.
. Menos costoso que la biosíntesis de novo.
. Ocurre por la unión de la ribosa fosfato a las bases púricas dando lugar a los
correspondientes nucleótidos monofosfato.
. El PRPP es el principal donador de ribosa fosfato y se libera como un grupo pirofosfato.
. Aproximadamente el 90% de las bases púricas que se producen durante el catabolismo de

las purinas no se degradan a ácido úrico, sino, que son recicladas a nucleósidos
monofosfato.
. Las enzimas de rescate dependientes de PRPP son: HPRT y APRT.
. Son la única fuente de obtención de nucleótidos purínicos en tejidos donde no se sintetizan

nucleótidos de novo.
. La enzima de rescate más importante es la HPRT puesto que la mayor parte de la adenina
se libera como hipoxantina.
6. Ácido úrico:
. Tiene un pka= 5.57 y a pH fisiológico se encuentra en forma de urato, que es 20 veces más
soluble.
. La producción diaria de urato es de 4,5 mmol. El 60% es de origen endógeno y el 40% de origen
exógeno.
. El 75 % del urato producido se elimina por la orina y el otro 25% pasa al aparato intestinal donde
`por acción de la flora intestinal se convierte en CO2 y NH3.
. Aproximadamente en la orina hay un 10%, el resto se pierde en la filtración glomerular y en la

absorción-secreción tubular. Por lo que las concentraciones excretadas están en torno a los 0,3
mmol/L.
7. Métodos de detección de ácido úrico:
. Los métodos enzimáticos son los más precisos y los más empleados en la clínica.
. Se mide la concentración de la enzima uricasa, que cataliza la oxidación del urato a alantoína,
liberándose peróxido de hidrógeno.
. La concentración de urato plasmático depende de factores como:
- Edad : es mayor en la adultez.

- Sexo: mayor en hombres.
- Variables genéticas.
- Dieta.
Entre otros.
. Las concentraciones normales se encuentran entre 0,2-0,4 mmol/L.
8. Hiperuricemia:
Hombres : 7mg/dl
Mujeres premenopáusicas: 6 mg/dl
Niños: 4 mg/dl
8.1) Gota:
1. La hiperuricemia es un requisito previo en la aparición de esta enfermedad; no en todos

los pacientes con hiperuricemia aparece.
2. El 85% de las personas que presentan hiperuricemia se mantienen asintomáticos
durante toda su vida.
3. Es una enfermedad congénita, que se caracteriza por un aumento de los niveles de ácido
úrico debido a la hiperactividad de la xantina oxidasa. Se forman precursores de las bases
púricas en exceso.
4. Se caracteriza por una precipitación de cristales de urato monosódico en los tejidos del
organismo. El paciente va a presentar dolor en las articulaciones de aparición aguda,
hinchazón y enrojecimiento.
5. El diagnóstico es fundamentalmente clínico, se acompaña de prueba previa donde se
vea la hiperuricemia, así como la observación de tofos o cristales de urato monosódico
en el líquido sinovial.
6. El tratamiento consiste en la administración de antiinflamatorios no esteroideos e
hipouricemiantes. El principal fármaco empleado es el alopurinol.
7. Alopurinol: la aloxantina inhibe a la xantina oxidasa y reduce la acumulación de ácido
úrico, xantinas e hipoxantinas.
8. El tratamiento se acompaña también de cambios en la dieta y en los diuréticos.
8.2) Síndrome de Lesh-Nyhan:
1. Es de causa genética, se debe a una mutación en el gen que codifica la HGPRT.

2. Afecta 1/23500 nacidos en España.
3. La HGPRT se encuentra abundantemente en los ganglios basales.
4. El déficit de HGPRT conlleva a un aumento de la biosíntesis de novo ( 200 veces más) por
ello hay hiperuricemia ( 8mg/dl)
5. Hay un aumento del consumo de folatos, por lo que se acompaña de anemia
megaloblástica.
6. Se caracteriza por aparecer en niños de entre 2-3 años. Hay un aumento de la
agresividad y la automutilación. Otros síntomas neurológicos que lo acompañan son los
espasmos, retraso mental y en el crecimiento.
7. El diagnóstico se obtiene tras determinación de la HGPRT en lisado de hematíes o
fibroblastos.
8. Tratamiento : alopurinol y benzodiazepinas ( para los síntomas neurológicos).
9. Hipouricemia:
Valor inferior a 0,118 mmoles/L o 2 mg/dl en sangre.
Causas:
1. Reducción de la producción de purinas:

a) Déficit de xantina oxidasa o su cofactor.
b) Consecuencia de una hepatopatía grave que conlleva a una reducción de las purinas de
novo.
2. Aumento de la eliminación renal de urato:
a) Déficit de la reabsorción tubular congénito ( Enfermedad de Falconi).
b) Secundario por exposición a tóxicos.
9.1) Deficiencia de la adenosina- desaminasa ( ADA):
1. Es una enfermedad de herencia autosómica recesiva. Se debe a una mutación del gen
del cromosoma 20 que codifica la enzima ADA.
2. Tiene una incidencia inferior a 1/10^6.
3. Consiste en un bloqueo del paso de adenosina a inosina y de desoxiadenosina a
desoxiinosina. La adenosina se va a encontrar acumulada tanto en sangre como en orina.
4. La adenosina y la desoxiadenosina se convierten en ATP y dATP. Este último es tóxico
para la ribonucleótido reductasa (RR) enzima esencial en la síntesis de ADN y es
perjudicial para los linfocitos.
5. Suele acompañarse de inmunodeficiencia combinada grave: número reducido de
linfocitos T, B y células natural killers.
6. Provoca infecciones graves recurrentes por lo que los que padecen esta enfermedad no
suelen llegar a los 2 años: se les conoce como niños burbuja.
7. El tratamiento consiste en un trasplante de médula ósea o terapia enzimática o genética.
9.2) Deficiencia de mioadenilato-desaminasa (MADA):
1. Es la causa más frecuente de miopatías metabólicas.

2. Es una enfermedad de herencia autosómica recesiva. La mayoría son homocigóticos. Se
debe a una mutación del gen C34T que codifica la enzima AMP desaminasa. Esta enzima
degrada el AMP y produce IMP y amoníaco en el ciclo de las purinas.
3. La isoenzima muscular o mioadenilato desaminasa se expresa en el músculo esquelético.
Participa en el ciclo de los nucleótidos y es necesaria para el mantenimiento del Ciclo de
Krebs y la recuperación de nucleótidos durante el ejercicio.
4. Al no ocurrir esta recuperación de nucleótidos conlleva a la aparición de síntomas como
: fatiga muscular, calambres y mialgias.
5. El diagnóstico consiste en la realización de un test de isquemia tras el ejercicio
anaerobio.
6. No existe tratamiento específico para esta patología. Se suele indicar D-ribosa para la
mejora de los síntomas, pero esta no cura la enfermedad.
10.Biosíntesis de Pirimidinas:
1. La síntesis de novo de las pirimidinas requiere de la acción de varias enzimas:
La carbamoil fosfato sintetasa II (CPSII), la aspartato transcarbamoilasa y la dihidroorotasa

constituyen la proteína CAD.
2. El primer paso en la síntesis de pirimidinas está catalizado por la CPSII, utiliza

bicarbonato, glutamina y dos moles de ATP para formar carbamoil fosfato.
3. El siguiente paso está catalizado por la aspartato transcarbamoilasa, produciéndose la
adición de aspartato.
4. Por otro lado, la dihidroorotasa cataliza la conversión de carbamoil aspartato en ácido
dihidroorótico.
5. El ácido dihidroorótico es oxidado a ácido orótico por la dihidrooratato deshidrogenasa
( enzima mitocondrial).
6. Leflunomida : es un inhibidor específico de la dihidrooratato deshidrogenasa. Se utiliza
en el tratamiento de la artritis reumatoide, puesto que el bloqueo de este paso inhibe la
activación de los linfocitos por tanto limita la inflamación.
7. Las dos actividades enzimáticas finales de la biosíntesis de las pirimidinas: orotato

fosforibosil transferasa y orotidilato descarboxilasa se fusionan para dar lugar a la UMP
sintasa ( primer nucléotido pirimidínico).
8. La inhibición de timidilato sintasa ya sea directamente o por inhibición del reciclado de
THF, brinda una oportunidad especial a la quimioterapia.
9. El metotrexato, aminopterina y trimetoprima son análogos del ácido fólico que se fijan
unas mil veces más intensamente al dihidrofolato reductasa ( DHFR) que el dihidrofolato.
10. El fluorodesoxiuridilato (FdUMP) es un inhibidor suicida específico de la timidilato
sintasa, administrado comúnmente como fluorouracilo.
11.Catabolismo de las Pirimidinas:
1. Pirimidina-5´- nucleotidasa ( UMP-hidrolasa) cataliza la desfosforilación de sus

correspondientes nucleótidos. Estos a su vez se convierten en bases nitrogenadas.
2. A partir del uracilo las enzimas dihidropirimidina deshidrogenasa, dihidropirimidasa y la
ureidopropionasa forman la β- alanina. Y a partir de la timina forman el ácido β-
aminoisobutírico.
12.Patologías asociadas:
1. Aciduria orótica hereditaria:

. Debido a una deficiencia de la UMP- sintasa, que causa la acumulación de ácido orótico
excretado por vía urinaria, precipitando en forma de cristales.
. El déficit en la síntesis reduce la síntesis de ADN y la proliferación celular que conlleva a una
anemia megaloblástica.
.Existen casos de retraso mental y físico.
. Tratamiento: ingesta sustitutiva de uridina.
2. Deficiencia de pirimidina-5´-nucleotidasa ( UMP hidrolasa):
. Enfermedad autosómica recesiva que causa la acumulación de nucleótidos en los

eritrocitos.
. Diagnóstico: Anemia hemolítica, punteado basófilo de los eritrocitos en la extensión de

sangre y acumulación de nucleótidos eritrocitarios.
. Presenta un cuadro clínico de : ictericia, hepatomegalia, esplenomegalia, litiasis biliar y en

ocasiones requieren de varias transfusiones de sangre.

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Tema 9 BQ Clínica Y patología molecular: Alteraciones del metabolismo

de los nucleótidos. Uricemias.

En el caso de la molécula de ADN el azúcar al que se unen es una desoxirribosa ( D-2-

2. Biosíntesis de purinas y pirimidinas:

Las purinas y pirimidinas se sintetizan de novo, por vías de recuperación de la degradación y

La demanda de biosíntesis de los nucleótidos es sumamente variable: se encuentra elevada en

3. Biosíntesis de las purinas:

. En la Biosíntesis de Novo se necesita:

- CO2 para obtener átomos de carbono.

. El producto inicial es la ribosa-5-fosfato que es un producto de la vía de las pentosas fosfato.

. Todas las reacciones ocurren en el citoplasma.

. El carbono 1 de la ribosa- fosfato actúa como cebador.

. El PRPP es la forma activada de la ribosa-fosfato.

. El déficit de folatos puede interferir con la síntesis de purinas y causar enfermedades,

. El producto final de esta secuencia de reacciones es el ribonucleótido IMP, su base purina se

- Esquema resumen de la biosíntesis de purinas:

. Inicia por 5´ nucleotidasas: se libera un grupo fosfato.

5. Vías de rescate de las bases púricas:

. Menos costoso que la biosíntesis de novo.

. El PRPP es el principal donador de ribosa fosfato y se libera como un grupo pirofosfato.

. Aproximadamente el 90% de las bases púricas que se producen durante el catabolismo de

. Las enzimas de rescate dependientes de PRPP son: HPRT y APRT.

. Son la única fuente de obtención de nucleótidos purínicos en tejidos donde no se sintetizan

. Aproximadamente en la orina hay un 10%, el resto se pierde en la filtración glomerular y en la

. La concentración de urato plasmático depende de factores como:

- Edad : es mayor en la adultez.

. Las concentraciones normales se encuentran entre 0,2-0,4 mmol/L.

Mujeres premenopáusicas: 6 mg/dl

1. La hiperuricemia es un requisito previo en la aparición de esta enfermedad; no en todos

1. Es de causa genética, se debe a una mutación en el gen que codifica la HGPRT.

Valor inferior a 0,118 mmoles/L o 2 mg/dl en sangre.

1. Reducción de la producción de purinas:

9.1) Deficiencia de la adenosina- desaminasa ( ADA):

9.2) Deficiencia de mioadenilato-desaminasa (MADA):

1. Es la causa más frecuente de miopatías metabólicas.

1. La síntesis de novo de las pirimidinas requiere de la acción de varias enzimas:

La carbamoil fosfato sintetasa II (CPSII), la aspartato transcarbamoilasa y la dihidroorotasa

2. El primer paso en la síntesis de pirimidinas está catalizado por la CPSII, utiliza

7. Las dos actividades enzimáticas finales de la biosíntesis de las pirimidinas: orotato

1. Pirimidina-5´- nucleotidasa ( UMP-hidrolasa) cataliza la desfosforilación de sus

1. Aciduria orótica hereditaria:

.Existen casos de retraso mental y físico.

. Tratamiento: ingesta sustitutiva de uridina.

2. Deficiencia de pirimidina-5´-nucleotidasa ( UMP hidrolasa):

. Enfermedad autosómica recesiva que causa la acumulación de nucleótidos en los

. Diagnóstico: Anemia hemolítica, punteado basófilo de los eritrocitos en la extensión de

. Presenta un cuadro clínico de : ictericia, hepatomegalia, esplenomegalia, litiasis biliar y en

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