HIPNÓTICOS Y SEDANTES.

1. Explique el significado de los términos:

a. Sedante. Disminuye la actividad, modera la excitación y ejercer un efecto calmante.
b. Hipnótico, Genera somnolencia y facilita el inicio y la conservación del estado del sueño que se
asemeja en sus características electro encefálicas al sueño natural y del cual es posible despertar
fácilmente al receptor.
c. Anestésico. Deprimen el SNC a un grado suficiente que permite la realización de intervenciones
quirúrgicas u otros procedimientos nocivos o desagradables. Suprimen los reflejos homeostáticos
normales
2. ¿Cuál es el receptor de las benzodiazepinas?
De manera selectiva sobre receptores A del ácdo y-aminobutírico (GABA A) este receptor es un
canal iónico controlado por ligando formado por una estructura pentámera, construido a partir de
subunidades α, β, ¥, y cada una de ellas tiene 3 o más isocoras.
3. Explique cómo actúan las benzodiazepinas sobre su receptor.
Existen tres transmisores para el neurotransmisor GABA: GABA A, GABA B y GABA C. Los tres
son distintos y tienen una localización diferente, actúan produciendo una hiperpolarización de las
células sobre las que actúan. A partir de la interacción de las benzodiacepinas con los receptores
GABA A producen los efectos clínicos importantes de estas drogas. Los receptores GABA A
tienen un receptor benzodiacepínico central (BZ), un sitio de unión para las benzodiacepinas
distinto (alostérico) a sitio en el que se une el GABA. Cuando las benzodiacepinas interactúan con
el sitio BZ aumentan el efecto del neurotransmisor GABA acrecentando su unión al receptor GABA
A y aumentando las veces que el canal iónico se abre. Para que las benzodiacepinas puedan actuar
debe estar siempre el receptor GABA A, el neurotransmisor GABA.
4. ¿En que difiere el mecanismo de acción de las benzodiazepinas, de los que tienen los barbitúricos
y el etanol?
Las benzodiacepinas actúan de manera selectiva sobre los receptores A del ácido gamma
aminobutírico que interviene en la trasmisión sináptica inhibidora rápida de todo el SNC. Las
benzodiacepinas potencian la respuesta al GABA facilitando la apertura de los canales de cloro
activados por este.
5. ¿Cuál es el factor fundamental que explica la rapidez de absorción, de tiempo de efecto y
distribución de las benzodiacepinas y de los barbitúricos?
Las benzodiazepinas actúan en los receptores GABAA al unirse directamente a un sitio específico
que es diferente del de la unión a GABA. A diferencia de los barbitúricos, las benzodiazepinas no
activan directamente los receptores GABAA, sino más bien ellas actúan con mecanismos
alostéricos al modular los efectos de GABA. Las benzodiacepinas y los análogos de GABA se ligan
a sus sitios respectivos en las membranas cerebrales con afinidad nanomolar. Los fármacos de esta
categoría modulan la unión con GABA, y GABA altera la unión con tales fármacos por un
mecanismo alostérico.
6. Explique las rutas metabólicas de las Benzodiacepinas
La vida media de eliminación (t ½) de las benzodiazepinas va a producir diferencias significativas
en el comportamiento de las distintas moléculas cuando se administren en dosis repetidas. Así, la t
½ influye tanto en la duración de la acción como en la acumulación del fármaco en el organismo.
Todas las benzodiazepinas tienen que transformarse en moléculas hidrosolubles para que puedan ser
eliminadas del organismo por medio de la excreción renal. El cuerpo lo realiza en casi todas las
benzodiazepinas a través de la conjugación de estas moléculas con el ácido glucurónico. A esta
modificación se la llama “reacción de fase II”, de conjugación Para algunas moléculas, como el
lorazepám y el oxazepám, este es el único paso metabólico que van a sufrir para ser eliminadas.
Otras moléculas, en cambio, van a tener que pasar por dos o por tres transformaciones, de las cuales
la conjugación será la última. Las otras dos transformaciones se llaman “reacciones de fase I”, de
oxidorreducción. Así, por ejemplo, hay benzodiazepinas como el bromazepám, el alprazolám, el
midazolám o el triazolám, que utilizan dos pasos metabólicos. La primera de las conversiones es
una oxidorreducción, que va a dar como producto otro compuesto, con actividad de benzodiazepina
(metabolito activo) y la segunda una conjugación con ácido glucurónico, que inactiva a la molécula
y la hace hidrosoluble para poder ser eliminada por el riñón con la orina. Y hay otras
benzodiazepinas que utilizan tres pasos metabólicos antes de ser eliminadas. Este es el caso del
diazepám, del clorazepato (prodroga que se convierte en desmetildiazepám) y del clordiazepóxido
que en el primer paso se transforman generalmente en una molécula con actividad de
benzodiazepina como es el nordiazepám, de larga vida media. En el segundo paso (ambos son fase
I), se convierten en otro metabolito activo (oxazepám) que se conjugará con el ácido glucurónico
para poder ser inactivado y eliminado. La conjugación con el ácido glucurónico es el paso
metabólico menos afectado por la edad y por las enfermedades hepáticas. Por esto es que es de
preferencia utilizar el lorazepám en pacientes ancianos o con cirrosis. Por su parte, el clonazepám se
inactiva por una vía diferente (hidroxilación oxidativa y nitroreducción), no conjugándose con el
ácido glucurónico.
7. ¿Cuáles son los metabolitos activos de las benzodiacepinas?
Hidroxi-triazolam α, hidroxi-midazolam α, hidroxi-alprazolam, nordazepam y el flurazepam,
desmetil flurazepam.
8. Al observar el cuadro 16.2 (Goodman & Gilman), ¿Cuáles serían las
benzodiacepinas que utilizaría para lograr un efecto:
a. Inmediato. Clorazepato, Flurazepam, Triazolam, Midazolam.
b. Que dure 6-12 horas. Clordiazepóxido, Alprazolam
c. Que se utilice sostenidamente con una dosis al día. Diazepam, Cuazepam,
Eztazolam ,Dexomepam, Nordazepam
9. ¿Qué efectos tienen las benzodiazepinas sobre la respiración?
Las dosis hipnóticas no suelen tener efecto alguno en personas normales, sin embargo, en niño y
personas con función hepática deficiente hay que tener enorme cuidado. Dentro de los efectos
podemos encontrar; empeorar trastornos de la respiración propios del sueño al afectar el control de
los músculos de las vías respiratorias altas o al disminuir la respuesta ventilatoria al CO2. En
individuos con OSA, las dosis hipnóticas de benzodiacepinas pueden disminuir el tono muscular de
la zona alta de vías respiratorias e intensificar el impacto de los episodios apneicos en la hipoxia
alveolar, hipertensión pulmonar y carga ventricular del corazón. Se tendrá enorme cautela en el caso
de pacientes que roncan regularmente porque la obstrucción parcial de vías respiratorias se puede
transformar en OSA bajo la influencia de tales fármacos.
En dosis altas (pre-anestesia o endoscopia) deprimen la ventilación alveolar y originan acidosis
respiratoria como consecuencia de la disminución del impulso hipóxico; estos efectos alteran a
personas con COPD causando incluso apnea durante la anestesia.
10. ¿Qué efectos tienen las benzodiazepinas sobre el aparato cardiovascular?
De poca importancia en pacientes sanos, salvo en intoxicación grave. En dosis preanestésicas
siempre disminuye la presión arterial y se acelera la frecuencia cardíaca. El diazepam aumentará el
flujo coronario y el midazolam disminuye la corriente sanguínea cerebral y la asimilación de
oxígeno considerablemente
11. ¿Qué efectos benzodiacepínicos están descritos en tubo digestivo?
Protegen de úlceras gastroduodenales de estrés en ratas. El diazepam disminuye la secreción
gástrica nocturna en seres humanos. En trastornos acidopéptcos resultan útiles otros fármacos
también.
12. ¿Como se clasifican las benzodiazepinas de acuerdo con su vida media?

 Acción ultracorta
 Acción corta (menor de 6 h) = triazolam, (aprx.2 h) = zolpidem, eszopiclona ( 5 – 6 h)
 Acción intermedia (semivida de 6 a 24 h) que incluyen estazolam y temazepam.
 Acción larga (semivida mayor de 24 h) incluyen flurazepam, diazepam y cuazepam
13. ¿Qué familias de citocromos metabolizan a las benzodiazepinas?
Las benzodiazepinas son metabolizadas extensamente por CYP del hígado, en particular 3A4 y
2C19. Algunos fármacos como el oxazepam son conjugados de manera directa y no son
metabolizados por las enzimas mencionadas. Entre los inhibidores de CYP3A4 están eritromicina,
claritromicina, ritonavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona y el jugo de toronja; todos ellos
afectan el metabolismo de las diazepinas
14. ¿Qué productos del metabolismo de las benzodiazepinas tienen actividad biológica?
Los compuestos N-Desalquilados
15. Explique los efectos adversos de las benzodiazepinas a nivel:
a. General, Originan grados variables de obnubilación, cansancio, incremento del tiempo de
reacción, incoordinación motora, deficiencia de las funciones mentales y motoras, confusión y
amnesia anterógrada. Debilidad, cefalea, visión borrosa, vértigo, náusea y vómito, molestias
epigástricas y diarrea, en menor frecuencia se puede presentar artralgia, dolor retro esternal e
incontinencia. También puede surgir somnolencia residual en horas diurnas a pesar de que los
buenos resultados de la farmacoterapia disminuyen la somnolencia diurna que es consecuencia de
del insomnio crónico. La intensidad e incidencia de los efectos aumentan con la edad del paciente.
b. Psicológico. Pueden causar efectos paradójicos. El flurazepam aumenta la incidencia a pesadillas,
locuacidad, ansiedad, irritabilidad, taquicardia e hiperhidrosis. Amnesia, euforia, inquietud,
alucinaciones, sonambulismo, hablar dormido, comportamiento hipomaniaco, otras conductas
complejas, libertad, paranoia, depresión e ideas suicidas (estas últimas son raras y dependen de la
dosis). Reacciones de desinhibición o descontrol
c. Dependencia. El consumo de estas por largo tiempo puede llegar a provocar dependencia y
adicción, pero no en el mismo grado que sedantes antiguos y otros fármacos con capacidad adictiva
reconocida. Se observan a veces disforia, irritabilidad, hiperhidrosis, sueños desagradables,
temblores, anorexia y lipotimia o mareo, particularmente si la persona interrumpe repentinamente el
consumo, razón por la cual es prudente disminuir poco a poco las dosis cuando se pretende
interrumpir el tratamiento. A pesar de sus efectos secundarios, este grupo de fármacos posee
características relativamente inocuas. Incluso dosis enormes rara vez causan la muerte, salvo que la
persona reciba concomitantemente otros medicamentos.
16. ¿Cuáles son las aplicaciones terapéuticas de las benzodiazepinas?
Trastornos de ansiedad, agorafobia, tratamiento de la abstinencia del alcohol, premedicación
anestésica, trastornos convulsivos, tratamiento auxiliar en casos de manía aguda y en algunas
cinetopatías, estado epiléptico, relajación del músculo estriado, insomnio y medicación
transoperatoria.
17. ¿Cuáles son las principales características de los fármacos como el zolpidem, zolpicona y
zalepón?
Conocidos como “compuestos Z”, no guardan relación estructural con las benzodiacepinas, sin
embargo, su eficacia hipnótica proviene de los efectos agonistas en el sitio benzodiazepínico del
receptor GABA A que contiene la subunidad alfa 1. En la última década, estas han sustituido a las
benzodiacepinas en el tratamiento de insomnio. Inicialmente se planteó su uso por la menor
capacidad de causar dependencia, sin embargo, con el paso del tiempo, se demostró que la
tolerancia y dependencia física se generan a largo plazo
18. ¿Qué es el flumazenil?
Una imidazobenzodiazepina que se comporta como antagonista específico del receptor de
benzodiacepina. Tiene gran afinidad por sitios específicos del receptor GABA A y en él antagoniza
de manera competitiva la unión y los efectos alostéricos de las benzodiacepinas y de otros ligandos.
El flumazenilo antagoniza los efectos electrofisiológicos y conductuales de las benzodiacepinas
agonistas y agonistas inversas y las beta carbonilas. El medicamento se aplica por vía endovenosa.
19. ¿Cuál es la vida media del flumazenil, y cuál es su importancia médica?
Después de ser introducido por la vena, es eliminado casi en su totalidad por el metabolismo
hepático hasta generar productos inactivos con una semivida de 1 h, en promedio; la duración de
sus efectos clínicos es de 30 a 60 minutos. Aunque se absorbe rápidamente, menos del 25 % del
medicamento llega a la circulación general por el metabolismo extenso del primer paso del hígado;
las dosis ingeridas causan cefalea y mareo. Las indicaciones primarias para el uso de este
medicamento son el tratamiento de una sobredosis de benzodiacepina y la anulación de los efectos
sedantes generados por este tipo de fármacos administraos durante la anestesia general o métodos
diagnósticos, terapéuticos o de ambos tipos.
20. ¿Cuáles son las principales propiedades farmacológicas de los barbitúricos?
Deprimen de manera reversible la actividad de todos los tejidos excitables. El SNC es
extraordinariamente sensible e incluso cuando tales fármacos se administran en concentraciones
anestésicas, los efectos directos en los tejidos excitables periféricos son de poca intensidad. Sin
embargo, en la intoxicación aguda con estos compuestos surgen déficit graves en la función
cardiovascular y otras periféricas.
21. ¿Cuál es el mecanismo de acción de los barbitúricos?
Actúan en todo el SNC y las dosis no anestésicas suprimen las respuestas polisinápticas. Estos
ejercen algunos efectos peculiares en la transmisión simpática excitadora e inhibidora. Los
mecanismos que fundamentan las acciones de los barbitúricos en los receptores GABAA al parecer
son diferentes de los que incluyen GABA o las benzodiacepinas, por lo siguiente:

 Los barbitúricos intensifican la unión de GABA a los receptores GABA A, por un

mecansimos que depende de cloruro y sensible a la picrotoxina; sin embargo, los
barbitúricos incitan la unión de las benzodiacepinas.
 Los barbitúricos potencian las corrientes de cloruro inducidas por GABA al prolongar
periodos en los que se producen andanadas de aberturas de conductos, no incrementan la
frecuencia de estas.
 Estos necesitan para su acción únicamente subunidades alfa y beta
22. ¿Cuáles son las principales aplicaciones terapéuticas de los barbitúricos?
o Insomnio
o Sedación preoperatoria
o Tratamiento de urgencia de las convulsiones
o Sedación durante el día
o Inducción y conservación de la anestesia
o Trastornos convulsivos
o Estado epiléptico
o Sedación diurna principalmente

23. ¿Describa otros sedantes hipnóticos de uso restringido?

 Paraldehído: Poliéter cíclico. Tiene un olor intenso y sabor desagradable. Irrita la faringe y
estómago al ser ingerido y no se administra por vía parenteral por sus efectos dañinos en los
tejidos. EUA ya no lo usa.
 Hidrato de coral: Se puede utilizar para trata a individuos con reacciones paradójicas a las
benzodiacepinas. Después de ser ingerido no se detecta en sangre en cantidades importante.
En EUA se conoce como veneno que se utiliza para dejar inconsciente u obtener algún dato
de relevancia como en novelas de detectives,
 Meprobamato: éster del bis-carmato. Tiene uso ansiolítico y se mantiene vigente en estados
unidos, sin embargo, tuvo también una aceptación como sedantehipnótico y se sigue
utilizando con tales objetivos. Farmacológicamente se asemeja a las benzodiacepinas en
diversas formas. La ingestión de grandes dosis causa depresión respiratoria profunda o
incluso letal, hipotensión, choque e insuficiencia cardíaca. Tiene un leve efecto anestésico
en individuos con dolor musculo esquelético e intensifica los efectos analgésicos de otros
medicamentos. Se absorbe después de ingestión satisfactoriamente. La intoxicación con él
es la formación de bezoares gástricos, formados por tabletas no disueltas del fármaco y se
necesita endoscopia para retirarlas. Ataxia y somnolencia son los principales efectos de las
dosis sedantes. Intensifica la depresión del SNC producida por otros medicamentos.
  Otros fármacos:
- Etomidato: se utiliza en Estados Unidos y otros países como anestésico intravenoso, a
menudo en combinación con el fentanilo. No posee actividad depresora pulmonar ni
vascular, aunque tiene un efecto inotrópico negativo en el corazón
- Clometiazol: Posee propiedades sedantes, miorrelajantes y anticonvulsivas. Se utiliza en
hipnosis para ancianos y en pacientes en asilos; para sedación preanestésica y en particular
para tratar las manifestaciones de abstención de etanol. Sus efectos en la respiración son
mínimos.
- Propofol: es un diisopropilfenol de acción rápida y muy lipófilo, que se usa para inducir y
conservar la anestesia general y también para el mantenimiento de la sedación por largo
tiempo. Los efectos sedantes os parecidos a los del midazolam, el fármaco es eliminado con
rapidez por lo que el paciente recupera la conciencia rápido.

24. ¿Como se clasifica el insomnio?

 Insomnio transitorio: Dura menos de 3 días y suele ser causado por algún fármaco
ambiental o situacional breve de estrés. Puede mejorar si se cuidan las normas de higiene
del sueño. Si se administran hipnóticos será en las dosis más bajas y solo durante dos o tres
noches.
 Insomnio por corto tiempo: dura tres días a tres semanas y suele ser causado por algún
factor personal de estrés, como enfermedades, penas o problemas laborales. Se pueden usar
hipnóticos durante 7-10 días; se emplean de manera intermitente y omitir una dosis después
que durante una o dos noches el sueño fue satisfactorio o reparador.
 Insomnio a largo plazo: dura más de tres semanas y en el que no se identifica algún factor
estresante específico. En tales pacientes se necesita una evaluación más completa, pero
muchos de ellos no necesitan un estudio polisomnográfico durante la noche.
25. ¿Cuáles son las guías de prescripción para el control del insomnio?
Se prefiere hipnóticos que actúan en los receptores GABA A que incluyen las benzodiacepinas
hipnóticas y los medicamentos nuevos zolpidem,zoplicona y zaleplón en vez de barbitúricos porque
tienen un índice terapéutico mayor, su sobredosificación es menos toxica, ejercen menos efectos en
la estructura del sueño y tienen menor potencial adictivo. Aquellos compuestos con semivida más
breve se prefieren en el caso de pacientes con insomnio hasta conciliar el sueño. Las
benzodiazepinas con semividas más largas son preferibles en individuos con ansiedad diurna
notable y que pueden tolerar la sedación del día siguiente, pero cuyas funciones pueden disminuir
más por la ansiedad de rebote diurna; dichas benzodiazepinas también son apropiadas para
individuos que son tratados contra episodios de depresión mayor, porque los fármacos de acción
corta pueden empeorar el despertamiento a muy temprana hora de la mañana.