 un fármaco poco toxico puede formar metabolitos tóxicos .

. ej El Acetaminofen forma un derivado N- hidroxilado que causa lesión hepática cuando hay déficit de
Glutatión
Los fármacos hidrosolubles son oxidados por (OPEH)

Conjunto de reacciones químicas de tipo -Oxidasas

enzimático y no enzimático, por medio de los
-Perioxidasa
cuales los tejidos modifican la estructura
química de los fármacos y generan metabolitos --Estearasa
que pueden ser fáciles de eliminar por la orina
-Hidrogena
Es el resultado de la actividad enzimática, y las enzimas que participan en la bio
transformación las encontramos en: Citocromo p450

 Retículo endoplasmico liso (mayoría)  principal catalizador de la biotransformación

 Riñon  se encuentra en retículo endoplasmatico de todas las células, pero las mayores concentraciones estan en hígado y pared intestinal
 Pulmon  Para que un fármaco sea metabolizado por los microsomas hepáticos debe ser LIPOSOLUBLE, esto favorece la penetración al retículo endoplasmatico y su unión
 Epitelio gastrointestinal al Citocromo P450
 En el proceso de oxidación por citocromo P450, hay liberación de agua y radicales librese han caracterizado entre 25 a 30 citocromos P450 Las tres principales
Las enzimas microsomales catalizan casi todas las reacciones de Oxidación y la familias involucradas en el metabolismo hepático de los fármacos en el hombre son: CYP1, CYP2 y CYP3
conjugación con glucuronidos  Las formas CYP2D6 y CYP3A4 son las más usadas
La biotransformación y excreción de fármacos la determinan en gran medida los  La forma hepática predominante es el CYP3A4
parámetros farmacocinéticos:  El CYP3A7 es la forma fetal más importante, pero este citocromo rara vez se expresa en adultos
 Las proteinas que lo forman son de naturaleza oxidasa y reductasa
 Vida media de eliminación
 tiempo que transcurre para que las concentraciones del fármaco se Reacciones metabólicas
disminuyan a la mitad.  Reacciones de Fase I
 Depuración  Convierte la sustancia original en una molécula mas hidrosoluble para facilitar su excreción por la orina
 volumen del plasma que es limpiado de un fármaco por unidad de  son reacciones no sintéticas que pueden producir activación, cambio de actividad o inactivación del compuesto original.
tiempo y las unidades son ml / min

Biotransformación baja Biotransformación alta

a) Hidroxilacion Alifática y
 la Vida Media biológica  La Vida Media biológica es Aromática
se prolonga. corta
 La constante de  La constante de Eliminación
eliminación es baja y la y depuración son altas. b) Desalquilación
depuración también
disminuye
oxidación c)S- sulfoxidacion

La biotransformación puede resultar en estas weas:

reacciones de la d)Desaminacion
 Un fármaco activo como molécula original, al metabolizarse origina fase I Oxidativa
metabolitos inactivos
 Un fármaco es de origen inactivo, al metabolizarse da lugar a la e)
formación de metabolitos activo ( esto se llama bioactivación y estos Deshalogenacion:
farmaos se llaman pro fármacos o pro drogas) ej: enalapril
 Un fármaco activo da lugar a la formación de metabolitos activo. ej: reducción Azorreduccion
Acido Acetil Salicílico, se transforma en acido salicílico que también es
metabolito activo Nitrorreduccion
hidrolisis
Las reacciones de oxidación comprenden: Reacciones de fase II
a.) Hidroxilacion Alifática y Aromática: Se le adiciona al metabolito resultado de la fase I un compuesto electrofilico
endógeno para que se pueda ir con la orina
► El producto formado es un alcohol, posteriormente se puede convertir en aldehído
► Ej: Fenilbutazona (analgésico), fenobarbital ► Conjugacioness con el acido Glucuronico (Cloranfenicol, Acetaminofén,
Morfina, Diazepam).
b.) Desalquilacion ► Reacciones de Conjugación con Sulfatos (Metildopa, Hormonas
consiste en la perdida de un grupo alquilo esteroides, Acetaminofén).
► Conjugados Acetilados ( Sulfametoxazol, Sulfisoxazol, Isoniacida,
► N- desalquilacion: se realiza sobre fármacos que tienen grupos Nitrógeno. Ej: Meperidina (analgésico), Clopromazina (anti psicótico),Imipramina(antidepresivo), Dapsona, Clonazepam)
Eritromicina, Tamoxifeno, Teofilina. ► Conjugación con Metilo ( Noradrenalina)
► O- desalquilacion: ocurre con fármacos que tiene un radical Alquilo unido a un Oxigeno. Ej: Codeína que se convierte a Morfina.
La codeína puede sufrir un proceso inverso. Ya siendo morfina se somete a una reacción de conjugación para convertirse en codeína otra vez . Sitios donde ocurre biotransformación

C.) S- sulfoxidacion:  se lleva a cabo principalmente en el Hígado

 la mayoría de fármacos están sometidos al efecto del primer
► ocurre con sustratos que tiene Tioeteres paso( Bio-transformacion Pre sistémica) por lo que se
► ocurre en el sistema microsomal Hepático, Riñón y Bazo. metabolizan el hígado y se reduce su Biodisponibilidad
► Consiste en la introducción de oxigeno en un radical Tioeter como ocurre con la Clorpromazina  intestino
D.) Desaminacion Oxidativa:  pulmones
 Riñones
► sustitución de S por un Oxigeno  Cerebro
► ocurre a nivel Microsomal hepatico
 plasma
► ejemplo : Anfetaminas y tiobarbituricos
 en menor grado en piel
e) Deshalogenacion  a nivel subcelular: Retículo Endoplasmatico Liso (fracción Microsomal),
en el Citosol, mitocondrias, en la membrana celular y nuclear y
► perdida de un Halógeno y la sustitución de un Hidroxilo Lisosomas
► anestésicos volátiles Halogenados( Halotano, enfluorano, Metoxifluorano, Sevofluorano)
Factores Que Influyen La Biotrasformacion De Los Farmacos
Reacciones de reducción
 especie
se lleva a cabo en el sistema Microsomal hepático
 genética
a) Azorreduccion  edad
► en el sistema microsomal hepático  genero
► catalizada por  condiciones patológicas
 NADPH  dieta
 Citocromo –c- reductasa
 citocromo P450 Inducción enzimática
b) nitrorreducción Consiste en el aumento de la actividad metabolizante de la fracción microsomal
► ocurre en fármacos con efecto Antibiótico como Cloranfenicol en diversos tejidos por exposición a un fármaco
► dan lugar a formación de radicales libres tóxicos (bioactivación)
► Fármacos con efecto Antimicótico o en Sedantes Hipnóticos del tipo Benzodiacepinas como el Nitrazepam Las enzimas cuyas síntesis es inducible pertenecen a las familias del Cp450, las
glucuroniltransferaza y glutatión –transferasas. Las de Cp450 inducen también
Reacción de hidrólisis
Un fármaco puede reducir o inhibir el metabolismo de otro cuando ambos se
► Enzimas implicadas: metabolizan por sistemas enzimáticos comunesos sitemas de la fase II
 Esterasa
 Acetilcolinesterasa Ej: EL ketoconazol inhibe el metabolismo de un antihistamínico como la
 Amidasas Terfenadina, de modo que puede prolongar su efecto y producir taquicardia
 Glicosidasas ventricular.
► Se producen habitualmente por las Hidrolasas microsomales Hepáticas y en los eritrocitos plasmáticos
 La inhibición puede ser
1. Competitiva :
La Glibenclamida inhibe potentemente el CYP2C9 y una débil inhibición de CYP3A4, por lo tanto inhibe fuertemente el metabolismo de la Warfarina y Fenitoina
2. No competitiva reversible: El Ketoconazol inhibe el metabolismo oxidativo al formar complejos con el hierro produciendo inhibición reversible