15/05/2020

Clase 3 solemne 3: Patogenia viral

La liberación cuando ocurre, en virus envueltos, es por exocitosis, por ejemplo,

fotografía de microscopio electrónica de virus, todos estos de aquí (imagen de abajo),
VIH, influenza, virus respiratorio sincicial, son ejemplos de virus envueltos que al salir
de la célula lo hacen mediante exocitosis.

En esta diapositiva, hay una animación que ustedes podrán ver en el ppt con el
resumen donde vemos, todo el ciclo replicativo viral de un virus envuelto y un virus
desnudo, desde que ocurre el reconocimiento específico hasta que el virus se libera de
la célula.

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En esta diapositiva podemos ver el ciclo lítico y lo del ciclo lisogénico, entonces aquí
en la figura está ejemplificado con un fago, obviamente ocurre con cualquier tipo de
virus.
Cuando el virus hace el ciclo lítico​, va a ​ingresar a la célula​, va a inyectar su material
genético en este caso. Ese material genético ​empieza la replicación viral dentro de
esta bacteria​, luego ocurre la maduración que implica el ensamblaje de las nuevas
partículas virales, y luego, ocurre la​ lisis celular para liberar nuevos virus.
Entonces los virus se liberan desde la célula cuando ocurrió lisis finalmente.

En el ​ciclo lisogénico​, cuando el virus reconoce la célula, ​ingresa el material

genético​, pero, en vez de empezar la replicación ocurre una integración​, por eso dice
que hay una represión de la transcripción de las enzimas virales. Estas enzimas virales
no se transcriben, no se traducen, por el contrario, ocurre una ​represión para que este
virus se pueda integrar.
Ocurre la ​integración del genoma viral hacia el genoma de la célula ​y ahí el virus se
replica cuando el genoma viral se tenga que replicar. Las enzimas virales se van a
producir cuando genes de las células se esten transcribiendo y luego traduciendo, el
virus puede permanecer así por periodos de tiempos variables de acuerdo al tipo de
virus.
Hay virus que pueden estar un lapsus de meses en este estado y luego se induce
nuevamente la salida del genoma viral desde acá y después vuelve al estado y desde
ahí puede retomar el ciclo lítico, el virus.
Los virus que hacen ciclos lisogénicos ​pueden producir distintos tipos de infección
viral, ya que, pueden estar en ese estado por largo tiempo. No quiere decir que un
virus lisogénico no pueda hacer una infección lítica porque el virus va a haber entrado

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en la célula, va a estar un tiempo asi y luego va a retomar su replicación.

Periodo latencia: clínicamente son todos los procesos que ocurren desde la
entrada del virus a la célula hasta su salida porque en esta etapa desde que el virus
ingresó a la célula pasando por la replicación (implica la síntesis de enzimas
tempranas, la replicación del genoma, síntesis de proteínas) todas esas partes están
ocurriendo dentro de la célula y por lo tanto, el virus en esos procesos no se detectan.
En este gráfico dice que deberíamos estar midiendo el recuento viral (eje y) en el
tiempo (eje x), y este recuento viral se mide generalmente en el suero o en alguna
muestra del paciente. Por ejemplo, cuando es un virus respiratorio se puede medir
mediante fluidos nasales

¿En qué momento vamos a empezar a detectar las partículas virales mediante
cualquiera de las técnicas empleadas, por ejemplo, por pcr, por
inmunodiagnóstico?

Lo empezamos a detectar cuando ​el virus esté madurando​, vale decir cuando se está
ensamblando y saliendo de la célula.

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¿Cuando empieza a aumentar el titulo viral o el recuento viral?

Cuando el virus se ensambla y sale de la célula ​antes no los podemos detectar y por
eso a esto se le llama periodo de latencia, el cual, contiene el periodo de eclipse.

Periodo de eclipse es un poquito más corto que el de latencia, ya que, incluye las
etapas de ​replicación del virus propiamente tal, desde la síntesis de enzimas virales
hasta que se empiezan a sintetizar las proteínas, esto es más acotado.

En resumen,
1. Un virus va a ingresar a la célula,
2. Se va a multiplicar dentro de ella (ciclo lítico) o bien puede insertar su genoma
dentro de ella y luego retomar la replicación (ciclo lisogénico)
3. Dependiendo como el virus esté haciendo este ciclo, puede causar una
a) Infección lítica ​(replicación inmediata) la ​célula se va a destruir
b) Infecciones persistentes​, esto significa que el virus ingresa a la célula
pero también hace ciclo lítico, pero se libera por exocitosis y eso implica
que la célula hospedera no va a morir inmediatamente si no que va a
tener un ​desgaste en el tiempo que va llevando el deterioro de estas
células que finalmente pueden morir también pero no en el mismo
momento que el virus sale si no que en un periodo de tiempo prolongado,
por esto se llaman infecciones persistentes
c) I​nfecciones latentes, el virus se multiplicó dentro de la célula luego se
detiene o se guarda dentro de la célula y ​cada cierto tiempo vuelve a
retomar la multiplicación​, esto ocurre en periodos de tiempo
determinados para cada tipo de virus pero por largo tiempo, incluso hay
virus latentes que perteneces por toda la vida del paciente dentro de
algunas células y cada cierto tiempo se van reactivando, por ejemplo, los
virus herpes.
d) Infecciones transformantes que significa que el virus ingresa a la
célula, se puede empezar a multiplicar y mediante su enzimas virales o
proteínas virales puede ​interferir con el ciclo celular​, de tal manera que
la célula infectada se transforma en una célula tumoral.

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¿Se mantienen latentes por acción del sistema inmune?

No, es por las características propias del virus. Tienen genes que les permiten quedar
insertos en el genoma de una célula y alternar su estadio dentro de la célula (estar un
tiempo guardados dentro de la célula y luego salir de ahí y causar infección).
No necesariamente tienen que ser virus que hagan ciclo lisogénico, también pueden
hacer solamente lítico, pero la célula hospedera restringe un tiempo su multiplicación y
después ya no permitiendo infección o el virus se puede trasladar a otras células que le
permiten multiplicarse.
Herpes tipo 1​: se multiplica en las células epiteliales de la boca y produce las lesiones.
Luego se guarda en las neuronas donde no se puede multiplicar, solo las ocupa como
depósito, para guardarse, hasta que el paciente esté en condiciones favorables (estrés,
inmunosupresión, mucha exposición al sol) para la migración y replicación viral. Los
linfocitos T no detectan a los virus dentro de las neuronas por un tiempo. En el sistema
nervioso central hay privilegio inmunitario por lo que no hay acción de los linfocitos t
porque implicaría un gran riesgo.

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Para medir y graficar el recuento viral en un tejido o en una muestra de un paciente, en
el tiempo se ven los distintos tipos de infección.

En el gráfico se puede ver una ​curva de color rojo ​que representa una ​infección
aguda que podría ser una infección lítica, esto quiere decir que el virus ingresó a una
célula, hizo todas las etapas del ciclo replicativo viral y cuando el virus se empieza a
ensamblar, empieza a salir de las células, a liberarse, se va a ir detectando este
recuento hasta que llega a un máximo que luego empieza a disminuir, ya que todas las
infecciones virales igual que cualquier otra infección van a ser combatidos por nuestro
sistema inmune, de tal manera que cuando esto ocurre de manera normal, sin mayores
problemas, esto sería el comportamiento del virus en una infección aguda, que llegue a
un recuento máximo las partículas virales y luego empiezan a disminuir porque el
sistema inmune está controlando la infección.

En la ​infección crónica la ​curva de color azul se alarga, ya que, el virus por sus
características se puede ir liberando lentamente de la célula pero de una manera más
sostenida en el tiempo.

La curva de ​color morado es la ​infección latente donde vemos que hay máximos, a
lo largo del tiempo de producción del virus y contagio y periodos sin recuento viral
donde el virus está guardado e inactivo, por ejemplo, herpes, el virus está guardado en
la neurona y por esto el paciente no tiene síntomas y tampoco está transmitiendo el
virus.

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Vamos a ver como estos virus se relacionan con el hospedero humano para producir
una enfermedad infecciosa, también cómo interactúan con el sistema inmune del
paciente.

Hay tres factores involucrados para que

se produzca una patogenia por virus o
virosis. Los factores que dependen del
virus que están determinados por sus
genes, por las proteínas que tienen
codificadas, que serían los factores de
virulencia de este agente, por ejemplo las
proteínas que permiten la unión
específica a una célula receptora serian
algunos de sus factores de virulencia que
permiten esta interacción biológica entre
el virus y la célula que va a ser infectada.
También hay algunos factores en la patogenia viral que dependen del ambiente, ya que
hay a veces condiciones climáticas o bien de la estación del año que favorecen la
replicación viral, por ejemplo hay virus respiratorios que tienen sus brotes en el
otoño-invierno, como el virus respiratorio sincicial el virus influenza, por eso esta la
preocupación de que además de la pandemia por coronavirus, se pueden sumar casos
de influenza, por eso se ha insistido en la necesidad de que personas con factores de
riesgo estén vacunadas contra la influenza, porque en otoño-invierno cuando baja la
temperatura se favorece la replicación de algunos virus o hay otras condiciones del
medio ambiente que por ejemplo el clima que pueden determinar o favorecer la
multiplicación de un virus.
Y por último están los factores que dependen del hospedero, como la especie, raza,
edad, etc. Hay grupos etarios donde se ve favorecida la multiplicación del virus o la
susceptibilidad del paciente al virus, pero lo más importante dentro de estos factores
del hospedero es el estado inmunitario de cada individuo. En las infecciones virales lo
más importante para que un paciente pueda resolver correctamente una enfermedad
viral es que su sistema inmune esté funcionando correctamente, cuando hay cualquier
factor que altere el funcionamiento del sistema inmune puede haber una infección viral
más aguda, más grave o que se establezca por más tiempo, etc. Así que es muy
importante tomar en cuenta cualquier factor que afecte el sistema inmune.

El tropismo viral ya lo habíamos definido que corresponde a la afinidad biológica entre

el virus y la célula hospedera, recuerden que esto ocurre de manera específica por
unión entre proteínas virales ya sea de la cápside o del manto según sea el caso a

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determinadas moléculas de la superficie de la célula, generalmente insertas en su
membrana plasmática.
La virulencia significa la capacidad o habilidad de un microorganismo de causar
enfermedad, mientras más virulento sea un microorganismo, significa que produce una
enfermedad más grave, es un término
cuantitativo.
La patogenicidad es el mecanismo a
través del cual el microorganismo
produce una enfermedad, este
mecanismo puede estar dado por
invasión de una célula que altera su
funcionamiento normal, puede estar
determinado por toxinas que produce
el microorganismo y que dañen
también alguna función específica de
la célula o del tejido completo.
Estos términos, tropismo, virulencia y
patogenicidad, son generales que se
ocupan en microbiología, no solo para
virus, también para bacterias, hongos y parásitos, para los 4 casos el significado de
estos términos es el mismo.

Evolución de la enfermedad viral

En la evolución de la enfermedad
cuando el virus está desarrollando su
ciclo replicativo. Vimos que cuando el
virus ingresa a una célula, van a
ocurrir todas estas etapas para que
se complete un ciclo replicativo viral.
Desde que el virus ingresa a la célula
hasta que salen nuevas partículas
virales desde ellas, eso está
ocurriendo a nivel celular. Ahora a
nivel del hospedero, para que llegue
ocurrir este ciclo replicativo en
células del hospedero, en este
hospedero debe haber ocurrido primero el contagio, es decir que el paciente haya

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adquirido el virus desde algún reservorio (puede ser ambiental, animal, humano)
mediante distintos mecanismos de transmisión, puede ser por la vía aérea, contacto
directo, por vía fecal-oral, etc. Una vez que el virus ingresa al hospedero va a comenzar
la infección, es decir va a iniciar la multiplicación del microorganismo, pero aquí
dependiendo de cual sea el virus, va a haber un periodo de incubación que va a ser
variable, pueden ser 2 días, pueden ser 10 días, pueden ser 2 semanas, pueden ser 30
días, etc. La duración del periodo de incubación depende del virus en sí y
específicamente de cual sea su tejido blanco, es decir de cual sea el tejido en el que el
virus se va a multiplicar activamente o de una manera más efectiva, por ejemplo en el
caso del coronavirus los periodos de incubación que produce la enfermedad covid-19 el
periodo de incubación es de 2 a 14 días y es por eso que las cuarentenas justamente
se hacen de 14 días.
Una vez que el virus se estableció en este tejido donde se va a multiplicar
efectivamente, va a ocurrir la replicación como corresponde en esos tejidos y cuando
eso está ocurriendo la respuesta inmune está funcionando, esta reaccionando frente a
esta replicación entonces la inducción de esta respuesta inmune del paciente para
defender el cuerpo de la presencia del virus va a provocar en el paciente estos signos y
síntomas la interacción del sistema inmune con el virus lleva a procesos inflamatorios,
lleva a que el paciente tenga fiebre, malestar, etc. Esto es lo que se denomina
inmunopatogenia.
Cuando el sistema inmune funciona correctamente, funciona adecuadamente con todas
sus etapas y con todos sus mecanismos posibles, va a depender de las características
del virus, la enfermedad se resuelve. Y llegamos a la etapa de resolución pero también
aquí este paciente durante todo este proceso de patogenia viral va a tener un proceso
de contagio en el que está eliminando partículas virales al ambiente o a personas, que
sería este periodo de contagio o resolución. Pero una vez que el sistema inmune actuó
se puede resolver la enfermedad.

Aquí nuevamente en esta

diapo tenemos estos
periodos clínicos que pueden
recibir algunos nombres
particulares ahí está el
contagio, que significa la
adquisición de un virus desde
algún reservorio. Luego
tenemos la multiplicación del
virus en la puerta de entrada,
es decir el lugar anatómico

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por donde el virus entró. En el caso del coronavirus este puede ser la vía respiratoria,
entonces el virus se empieza a replicar en las células epiteliales de la nasofaringe o
también pueden ser los nódulos linfáticos locales. Aquí entonces tenemos que se va a
producir una viremia primaria, esta viremia es la presencia del virus en algún fluido
corporal, puede ser la sangre, en fluidos nasales, en el semen en caso de virus de
transmisión sexual. Entonces esta viremia primaria va a aparecer producto de esta
primera multiplicación viral, desde esta primera multiplicación, pasando por la viremia
primaria, hasta que el virus empieza a multiplicarse en el sistema retículo endotelial,
está ocurriendo el periodo de incubación, van a estar pasando 2-14 o 2-30 días
dependiendo de cual sea el virus. En el paciente que estamos viendo, primero se
contagio por contacto con el reservorio, luego hay este periodo de incubación que tiene
una duración variable pero el paciente no presenta ningún síntoma. Los síntomas
comienzan a aparecer cuando el virus después que tuvo esta multiplicación en el
retículo endotelial, es decir que se multiplico los vasos linfático, etc, cuando aparece la
viremia secundaria, vale decir cuando aparecen nuevas partículas virales producto de
esta segunda multiplicación. Lo primero que va a ocurrir cuando aparece esta viremia
secundaria es lo que se denomina el pródromo, que se refiere a síntomas inespecíficos
o generales. Este pródromo no se da en todas las infecciones virales pero si en la
mayoría de ellas que dan esta viremia secundaria. El paciente tiene malestar general,
puede tener fiebre no tan alta, somnolencia y fatiga, estos síntomas se producen por
acción del virus, sino por citoquinas que se liberan en respuesta a la presencia viral, y
estas citoquinas como el factor de necrosis tumoral van a ir a actuar sobre el
hipotálamo y se producen estos síntomas generales.
Luego de esta viremia secundaria, el virus llega a su órgano definitivo, vale decir el
tejido donde el virus se va a multiplicar con mayor eficiencia, aquí clínicamente se dice
que cuando el virus llegó a este órgano blanco y se estableció ahí, en el paciente se
produce el periodo de estado, donde ahora sí van a aparecer síntomas específicos
asociados a este virus en particular.

Esta tabla resume todos los eventos que va a ocurrir en el hospedero producto de esta
infección viral o de esta multiplicación viral en distintos lugares, como vimos.

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La transmisión de los virus, que se requiere para que todo inicie, puede ocurrir por
distintas vías (salen en la tabla), por ejemplo:

- ​Transmisión por contacto:

a) Contacto directo entre personas por contacto de lesiones o saliva, como

la mononucleosis que se transmite por saliva (enfermedad del beso) y es
producida por un tipo de virus herpes o también por virus herpes de tipo
1.

b) Contacto indirecto ​mediada por fómites (objetos o vehículos

involucrados en la transmisión de un microorganismo, por ej. vasos,
tenedores, botellas, artículos de aseo, etc.)

- ​ ransmisión Zoonótica: los virus se adquieren desde los animales o insectos

T
por medio de picaduras, contacto, mordeduras, etc. En la tabla aparecen ejemplos
de virus que se transmiten por zoonosis, en el caso de América uno de los más
importantes es el Hanta virus que pertenece a la familia bunyaviridae.

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 (En la tabla, el primer nombre corresponde a la familia viral (por ej. Bunya) y el nombre
entre paréntesis es el género viral (por ej. Herpes)).

(Rhino virus: es el más común de los virus transmitidos por vía respiratoria y es el que
produce el resfrío común).

- ​ ransmisión por la sangre: Por transfusión sanguínea o por transplante de

T
órganos, por ej. Retrovirus (como el HIV), el virus de la hepatitis B, etc.

- ​ ransmisión por contacto sexual: Como el virus herpes y el virus papiloma

T
humano (VPH), tienen la misma vía de transmisión, pero son de distintas familias.

- t​ ransmisión maternofetal: Generalmente implica los mismos virus transmitidos

por sangre y por contacto sexual como virus herpes, rubi virus (produce rubeola),
etc.

Los virus desnudos (resistentes a condiciones ambientales) se pueden transmitir por

vías respiratoria, feco-oral y fómites, dado que pueden permanecer en el medio
ambiente y resistir las condiciones del sistema gastro intestinal, de tal manera que
pueden salir en las heces, luego quedar en el ambiente y contaminar alimentos o
permanecer en superficies, objetos, etc.

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Los ​virus con envoltura o con manto (no resisten las condiciones ambientales) no
pueden estar en medio ambiente por largo tiempo por distintos factores como la
desecación, cuando hay menor humedad es menos probable que permanezca en el
ambiente, cuando hay mayor humedad el virus se puede mantener, es por ello que la
transmisión generalmente ocurre por gotas (aerosol, sangre, mucus ,semen), por lo
tanto la transmisión es más directa por: contacto estrecho entre las personas, por
inyecciones, por transfusiones sanguíneas, por trasplantes de órganos, por contacto
sexual o por vía maternofetal.

Sin embargo, un virus con envoltura no podría transmitirse por la ruta fecal-oral o por
fómites, es muy difícil pero no imposible porque por ej. una gota que permanezca
menos de una hora en una superficie, la tocamos y nos llevamos la mano a la nariz tal
vez si pueda transmitirse, va a depender de las características del virus y de cuánto
tiempo permanezca en el ambiente. Esto es lo más general y probable que ocurra con
estos tipos de virus.

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El contacto con virus es más o menos probable dependiendo de algunos factores:

1. Virus ubicuos:

Mayor probabilidad de transmisión hacia la población, dado que los virus se pueden
encontrar en cualquier parte y hay una alta prevalencia entre la población, es decir que
hay muchas personas que pueden ser portadoras o estar con la enfermedad
propiamente tal, de tal manera que pueden ir transmitiendo estos virus a nuevos
pacientes (a nuevos contactos). Ejemplos de virus ubicuos son herpes, parvo virus, reo
virus, picorna virus, etc.

2. Transmisión dependiente de los estilos de vida de las personas y de las

profesiones:

Particularmente los profesionales de la salud que tienen mayor riesgo de estar en

contacto con virus respiratorios (ya que los pacientes que van a consulta generalmente
van por virus de esta naturaleza (muchos pacientes hospitalizados en invierno)) y con
virus transmisibles por sangre, jeringas o material corto punzante, como: retro virus,
virus de la hepatitis B, virus herpes, etc. Por eso es importante la protección mediante
vacunas o medidas de bioseguridad apropiadas cuando se manejan muestran de un
paciente por ejemplo con VIH.

3. Contacto eventual:

Ocurre generalmente con virus que se trasmiten por zoonosis o por vectores como
insectos (por ej. Arbovirus). Cuando nos exponemos a la picadura de un mozquito,
mordeduras de animales.

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 ● ​Período de incubación

Depende del tejido blanco que tenga el virus.

El periodo de incubación va a ser ​más corto cuando este foco primario del virus (o
puerta de entrada) corresponde al mismo tejido blanco.

El periodo de incubación va a ser ​mayor cuando el tejido blanco sea distinto al tejido
por donde entró el virus, por lo tanto, el virus debe hacer un recorrido para llegar a este
tejido blanco definitivo. El virus debe pasar por todas las etapas:

1. multiplicarse en la puerta de entrada

2. hacer una viremia primaria

3. multiplicarse en el sistema retículo endotelial

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4. hacer viremia secundaria

5. llegar al tejido blanco que más le acomoda

Cuando este camino que debe recorrer el virus es más largo, tiene un periodo de
incubación más largo. En la tabla se muestran ejemplos.

En un extremo de la tabla se encuentra el ​virus de la gripe (Orthomyxo virus o virus

influenza) tienen periodos de incubación cortos (1-2 días) porque las mismas células
epiteliales de la nasofaringe corresponden a sus células blanco. El ​rhino virus se
multiplica en las células de las fosas nasales y ahí se queda.

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En el otro extremo de la tabla se encuentra el virus de la hepatitis A y B. El ​virus de la
hepatitis B requiere de hasta 150 días de incubación para que el virus pueda llegar a
los hepatocitos y multiplicarse en ellos. El ​virus de la rabia tiene periodos de
incubación largos porque ingresan a través de células mucocutáneas, pero luego tienen
que llegar al SNC para multiplicarse.

● ​Tipos de infecciones

1. Abortiva​:

No hay producción viral porque la

célula no permite que el virus se
multiplique. La célula blanco sería
NO permisiva o que no permite
replicación viral, por lo tanto en la
célula no habrá ningún efecto, ya
que el virus se elimina antes de
que multiplique.

2. Citolítica (líticas):

Hay una producción activa del virus, por lo tanto el desino de la célula es la muerte.

3. No citolíticas (no líticas):

a)​ ​Persistente:

- Productiva: producción permanente del virus, lenta y sostenida en el tiempo,

produciendo el deterioro de la célula que lleva a un envejecimiento celular.

- Latente: por periodos determinados no hay producción viral (no hay replicación
viral) por lo que el virus permanece guardado en la célula. En esa etapa no hay
ningún efecto en la célula, pero puede reactivarse pasando a infección lítica, en este
caso si hay producción de virus, produciendo la muerte de la célula infectada.

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b) ​Transformadoras: en la célula se producirá inmortalización o transformación a
una célula tumoral por medio de virus que tengan DNA como genoma (no producen
nuevas partículas virales, sino que el virus se inserta en el genoma de la célula
interrumpiendo genes que regulan el ciclo celular) o que tengan RNA como genoma
(si producen nuevas partículas virales y las proteínas virales son las que interfieren
con el ciclo celular produciendo la transformación).

4. Infecciones líticas:
A continuación, tenemos una tabla con ejemplos de infecciones líticas que llevan a la
muerte o lisis celular, pero previo a la lisis se van produciendo distintas alteraciones en
las células. No es que el virus entre a la célula, se multiplique e inmediatamente
provoque lisis de esta.
Desde que el virus ingresa hasta que finalmente la célula muere, se pueden ir
detectando cambios en la célula que finalmente terminan en la muerte.
Estos cambios o mecanismos de daño en la célula son los que aparecen en la tabla.
Por ejemplo:
- Inicialmente se ​inhibe ​la ​síntesis ​de ​proteínas celulares ​porque el virus usa la
célula para su propia replicación, entonces la maquinaria celular (ribosomas,
enzimas, etc) están centradas en sintetizar proteínas virales. Es por esto que la
síntesis de proteínas celulares se ve inhibida.
- Se ve inhibida la multiplicación o la replicación del DNA de la célula y
además de dejarse de multiplicar, se puede degradar. Se empieza a fragmentar,
por ejemplo. Se ven cambios en la cromatina de la célula infectada.
- Se observan ​alteraciones en la membrana plasmática de la célula infectada​.
Por ejemplo, se pueden insertar glicoproteínas virales en su membrana (todos
los virus con envoltura pueden hacer esto), se pueden formar sincicios producto
de la replicación viral y cuando estos virus tienen que salir de la célula por
exocitosis se forman estos sincicios que son las células con protuberancias o
varias células que se funden entre sí formando una célula gigante que se
denominan sincicios (característico de virus respiratorio sincicial, de ahí viene su
nombre).

Pregunta: ​¿El lugar donde se guardan los virus siempre son las neuronas o varía según
el virus? R: varían según el virus. En el caso del virus Herpes simple tipo 1 y 2 son las
neuronas. En el caso del virus varicela zóster también son las neuronas, pero en el
virus herpes de tipo 4 y 5 son por ejemplo, los linfocitos o los monocitos donde se
guardan. Esto es dependiente del virus.

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- El cambio de la membrana plasmática de la célula infectada producido por el
virus es más común y visible en virus con envoltura ya que ellos van saliendo
por exocitosis y van generando estos cambios progresivos en la membrana.
- También se puede ​alterar el citoesqueleto de la célula infectada​, su
permeabilidad producto de que el virus está insertando, por ejemplo, sus
glicoproteínas y luego ocupando esta membrana plasmática para producir más.
- Además, se producen dentro de la célula durante este período de multiplicación
del virus lo que se conoce como ​“cuerpos de inclusión” que son estructuras
nuevas que no son propias de la célula en estado normal. Aparecen producto de
la multiplicación viral y corresponden a lugares o corpúsculos que se forman
para la multiplicación específicas del virus. Pueden estar formados por ejemplo,
por proteínas virales, pueden tener genoma viral en su interior, etc. Estos
cuerpos de inclusion reciben distintos nombres según la célula donde se han
visto, según los virus que las producen. Ejemplo: corpúsculos de Negri, Ojo de
búho, Cowdry, basófilos, acidófilos, intranucleares, intracitoplasmáticos, etc.
Todos estos son cuerpos de inclusión que se han detectado durante la infección
viral de estos ejemplos que aparecen en la tabla. Estos son cambios histológicos
que se pueden observar en la célula infectada. Estos cambios que se van viendo
en la célula también sirven para el diagnóstico. En estos casos se puede tomar
una biopsia de los tejidos infectados para observar estos cambios histológicos y
los anteriormente mencionados. O bien, el virus se puede cultivar en una línea
celular y en esa línea celular ir haciendo las observaciones de cómo el virus
afecta la célula.
- Todo esto es un conjunto que cuando lo usamos como diagnóstico se denomina
efecto citopático del virus que se puede emplear para hacer diagnóstico de las
enfermedades virales. Esto es según los cambios que vayamos viendo en la
célula. Podemos asociarlos a alguna infección viral en particular.
- Por último tenemos los componentes del virión que se refiere a proteínas virales
estructurales que pueden ser tóxicas para la célula y pueden provocar daño
directamente en la célula: en su membrana, en sus moléculas, etc.

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Aquí tenemos un resumen en el que vemos que los virus que producen infecciones
líticas, vale decir, cuando en la célula se produce la multiplicación viral que da salida a
las nuevas partículas virales por lisis, evoluciona con todo este daño previamente en la
célula.
En las infecciones no líticas también pueden ocurrir alguna de estas cosas, como por
ejemplo, la inserción de glicoproteínas, formación de sincicios, alteración de la
permeabilidad del citoesqueleto. Recuerden que estas infecciones pueden ser
persistentes o transformadoras. Las persistentes se dividen en productivas y latentes.
Las infecciones transformadoras o transformantes pueden ser directas o indirectas ya
sean provocadas por virus DNA o RNA y esto se debe fundamentalmente a la
alteración del ciclo celular, lo que llevaría entonces a que se estimule la proliferación
celular, o bien, a que se eliminen los inhibidores de la proliferación o se inhiba la
apoptosis. Cualquiera de los tres eventos o consecuencias que tenga la infección viral
va a llevar a la transformación celular que implica una proliferación descontrolada o
desregulada.
En la transformación directa, la cual quiere decir que producto de la multiplicación o
infección viral, por ejemplo la inserción del material genético viral en la célula está
ocurriendo una de estas tres consecuencias.
La transformación indirecta ocurre debido a que la infección viral en ciertos tejidos
requiere una reparación constante de esos tejidos. El virus no produce directamente
una alteración del ciclo celular. En ciertos tejidos, el daño que está produciendo el virus
requiere que el tejido esté constantemente reparándose, entonces, en esta

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transformación indirecta, el virus en el fondo está haciendo una infección lítica, pero
esa lisis celular requiere estar siendo reparada y esta constante reparación puede
llevar a que el ciclo celular se acelere y que en el órgano o tejido esté estimulándose
constantemente a la proliferación celular, lo que puede llevar a una desregulación.

La enfermedad viral
Luego del período de incubación, luego de que el virus se empieza a multiplicar,
tendremos la enfermedad como tal, cuando ya aparece daño en las células del
paciente.
La naturaleza de la enfermedad depende de:
- Cuál sea el tejido blanco afectado.
- Por donde haya entrado este virus.
- El acceso que tenga el virus al tejido blanco.
- El tropismo viral.
- La permisividad de las células a replicación viral (hay células que no permiten la
multiplicación del virus porque puede ser que no tengan algún factor o enzima
que el virus requiera para su replicación).
- Las características del virus en sí (lo que tenga codificado en su genoma).

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La gravedad de la enfermedad depende de
- Está dada también por la capacidad citopática del virus (relacionada con genes o
factores de virulencia del virus).
- Estado o capacidad inmunitaria del paciente (determinada por los factores
mencionados abajo: inmunidad previa, tiempo, estado general, edad, etc.). Se
debe enfrentar a la capacidad citopática del virus.
- Inmunidad previa al virus.
- Tiempo transcurrido hasta la resolución de la infección.
- Estado general del individuo.
- Nutrición.
- Otras enfermedades.
- Dotación génica.
- Edad: recién nacidos tienen el sistema inmune inmadura y los ancianos lo tienen
deteriorado.
Cuando todos los factores mencionados arriba favorecen la capacidad inmunitaria del
paciente, lo más probable es que se vaya a resolver la enfermedad antes de que el
paciente se agrave. El estado inmunitario es fundamental para determinar si la
enfermedad es o no grave.

Mencionando, esto justamente, que es la respuesta inmune, tenemos cuales son los
principales mecanismos del sistema inmune que intervienen en una infección viral.
➔ Primero tenemos las barreras naturales que son las que van a impedir la entrada
del virus o que van a estar controlando el virus desde un principio, desde un

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 tiempo 0. Cuando el virus ingresa o llega a estar en contacto con el paciente,
que son todas estas barreras biológicas y químicas también (ácido gástrico,
lágrimas, bilis tienen ciertos compuestos químicos que están dirigidos a inhibir
MO como virus).
➔ Además, tenemos los mecanismos del sistema inmune innato que corresponden
a ciertas citoquinas y células del sistema inmune innnato. El interferón de tipo 1
que es el interferón alfa y beta son fundamentales en la defensa antiviral, este
interferón será producido por todas las células, no solo las del sistema inmune,
frente a una infección viral. Cuando el interferón se une a su receptor va a
desencadenar una serie de eventos en esa célula para que quede protegida
frente al virus. En particular, las células vecinas a la célula infectada quedan
protegidas y este interferón, además de evitar la replicación del virus en esa
célula puede destruir a células infectadas porque va a influir en la llegada de
células como estas.
➔ Los macrofagos y las celulas nk del sistema inmune innato tienen un rol en la
eliminación de células infectadas. Esto que está puesto aquí (las flechas en la
imagen de abajo) indica que mayoritariamente el interferón de tipo 1 actúa
cuando tenemos infección por virus RNA y las células NK y macrofagos actuan
principalmente en virus con DNA o también en glicoproteínas. Esto es lo que
ocurre mayoritariamente, pero no es exclusivo en todos los casos.
➔ Ustedes ya saben que el SI innato mediante celulas presentadoras de antígenos
como los macrofagos va a activar la respuesta inmune adaptativa que va a
desencadenar una defensa específica en donde se activan los linfocitos T helper
(de tipo 1 y 2) y se activan los linfocitos T citotóxicos que van a ir a eliminar
células infectadas por virus y los T helper van a producir citoquinas que a su vez
van a activar a linfocitos T citotóxicos y linfocitos B para que se produzcan
anticuerpos.
➔ Recuerden que la respuesta inmune específica tiene la capacidad de memoria.
El sistema inmune adaptativo tiene memoria, entonces, cuando se desencadena
esto el paciente queda protegido frente a eventuales próximos encuentros con el
mismo virus. Este desarrollo de memoria es más o menos efectiva dependiendo
de cómo se ha desencadenado esta respuesta, lo que depende del tipo de virus.
Finalmente cuando toda esta respuesta inmune se ha desplegado y actuado de
la manera más eficiente posible se va a resolver la enfermedad.

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Aquí decíamos que durante entonces esta evolución de la enfermedad en el hospedero
ocurre que cuando se está produciendo la viremia secundaria se va a desencadenar el
pródromo de la enfermedad que son estos síntomas inespecíficos en donde aparece
fiebre, fatiga y sueño en el paciente.
Esto ocurre producto de que al activarse o desencadenarse la respuesta inmune innata
y luego adaptativa se producen citoquinas como interferón 1, interleuquina-6, el tnf alfa,
etc. Estas citoquinas en conjunto van a tener una acción sobre la médula ósea para
movilizar células del sistema inmune, van a tener una acción sobre el hígado en donde
se empiezan a producir proteínas de fase aguda como las proteínas del complemento y
también tiene acción sobre el hipotálamo, que producto de esta acción se generan los
síntomas que tiene inicialmente el paciente (donde la persona dice que parece que se
va a resfriar). En enfermedades respiratorias por ejemplo ocurre que el paciente
inicialmente siente estos síntomas como malestar general, dolor corporal, fatiga y
puede tener fiebre no tan alta (38 grados aprox). ¿Y esto, por qué es inespecífico?
Porque no está siendo provocado por el virus mismo sino que está siendo provocado
por las citoquinas que se genera en respuesta a la presencia de un virus y la respuesta
de estas citoquinas es siempre el mismo entonces.

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Nuevamente están mencionadas acá estas citoquinas como el interferón alfa y beta
que es el de tipo 1 que activa a células NK, provoca fiebre porque tambien tiene accion
sobre el hipotálamo y produce la respuesta antiviral en las células vecinas, también
puede activar a las células NK.
El TNF alfa también produce fiebre y si está en concentraciones muy elevadas puede
producir shock.
La interleuquina 1 también produce fiebre además de la inducción de otras citoquinas
que llevan a la proliferación de otros linfocitos (como la interleuquina-6).
La interleuquina 12 activa a células NK, también activa a la respuesta inmune
adaptativa.

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Aquí está la acción del interferón. Esta es una célula nucleada que fue infectada por un
virus y en ese momento en el que fue infectada empieza a producir este interferón que
es una proteína y este interferón es una proteína secretada por esta célula infectada y
se irá a unir a receptores específicos que tienen las células vecinas, se va a
desencadenar, entonces, mediante una vía de transducción de señales específicas, la
expresión de un gran número de genes que llevan a la producción de 50 a 100
proteínas inducidas por la acción del interferón, que tienen acciones pleiotrópicas que
tienen la función de activar la respuesta antiviral de estas células, es decir, a través de
estas proteínas va a impedir la replicación del virus. A su vez, se van a activar otras
células del sistema inmune como la nk, monocitos, linfocitos T, etc. Es por eso que el
interferón de tipo 1 es la principal respuesta antiviral natural que tiene nuestro sistema
inmune innato. Por esto, entonces que el interferón también se ha ocupado como
terapia antiviral cuando el paciente está con una infección viral determinada que no se
ha resuelto porque probablemente su sistema inmune no tenga la capacidad, se le
puede inyectar interferón que se obtiene de hoy en día de manera recombinante, pero
en concentraciones controladas porque el exceso de interferón o cualquier otra
citoquina puede ser contraproducente. Para que el sistema inmune funcione
correctamente tiene que estar equilibrado en cada uno de sus componentes, debe
tener concentraciones y cantidades equilibradas de cada uno de sus componentes.

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También mencionamos que una vez que el virus ya se establece y multiplica en el
tejido blanco y se ha activado esta respuesta inmune innata y adaptativa, esta lucha en
el fondo del sistema inmune con el virus va a desencadenar varios síntomas en el
paciente y esta etapa se denomina etapa de inmunopatogenia​. Si el sistema inmune
gana la pelea va a ocurrir esto que aparece acá en la gráfica, va a empezar a disminuir
entonces el título viral, fíjense acá en este gráfico, esto es en el tiempo versus la
magnitud de la infección que puede estar entonces por un lado medida por el título viral
(cantidad de partículas virales en la muestra), pero además esta medida por los
componentes del sistema inmune, por eso es que en general acá dice magnitud de la
respuesta a la infección, entonces fijense que cuando recién ingresa el virus a la célula
y se empieza a multiplicar, lo primero que se activa en la respuesta inmune innata es el
interferón tipo 1 (alfa y beta) y estos a su vez van a activar a las células nk (células
naturales asesinas que reconocen a las células infectadas por virus y las matan) que
inducen la apoptosis de las células infectadas. Luego de esto celulas presentadoras de
antígenos como los macrofagos, van a activar a la respuesta inmune adaptativa
incluyendo a los linfocitos T citotóxicos y a los T helper, los T citotóxicos también van
aumentando cuando el título viral ya es alto, ya que estos linfocitos T se activan
después de 48-72 hrs desde la infección y reconocen a las células infectadas por virus
induciendo su apoptosis y finalmente se activan los linfocitos B para que produzcan
anticuerpos, porque estos anticuerpos están destinados a la etapa extracelular del virus
que es cuando el virus ya se multiplicó y esta saliendo de la célula y se encuentra
presente por ejemplo, en el suero y actúan los anticuerpos directamente en el virus
para ir neutralizandolo.

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También puede ocurrir que en el paciente se den infección inaparentes​, es decir,
infección sin síntomas prácticamente y esto puede ocurrir cuando el sistema inmune es
tan eficiente que el tejido no alcanza a sufrir daño, cuando ya hay una memoria
inmunológica por ejemplo y el paciente tiene un segundo encuentro con el virus, puede
ser que la respuesta sea más eficiente y que el tejido no alcance a sufrir daños o bien
porque el tejido es sustituible o fácilmente reparable antes de que se presenten
síntomas y signos en el paciente o bien que la magnitud del daño sea inferior al umbral
para que ese tejido comience a sufrir daño.

Por el contrario, en algunos pacientes puede ocurrir que la respuesta inmunológica se

descalibre un poco y lleve a una reacción de ​hipersensibilidad ​o ​inflamatorias ​en
donde el paciente pueda estar teniendo más daño que beneficios producto de esta
descalibración del sistema inmune.

Acá, de manera amplia (estas figuras aparecen el libro murray, libro guia), los tejidos
que pueden ser afectados por distintos tipos de virus son múltiples o son todos los
tejidos presentes en un hospedero humano, tales como: mucosas, hígado, corazón,
nariz, cerebro, boca, piel, etc. En cualquiera de estos tejidos pueden haber diferentes
tipos virales con tropismo asociado a esos tejidos, entonces en estas tablas aparecen
enfermedades respiratorias, orales y gastrointestinales provocadas por distintos tipos
de virus. Clínicamente, entonces, esta clasificación permite entonces el estudio
sistemática de los virus que causan enfermedades, por ejemplo a ese nivel (específico)
y aquí están todos los virus que producen por ejemplo faringitis, resfriado común,
bronquitis, neumonía, etc. Acá van a encontrar virus influenza, parainfluenza,
adenovirus, algunos virus herpes, coronavirus (que ahora está siendo más estudiado
por la pandemia), etc. Los virus gastrointestinales por ejemplo dentros de los niños los
más comunes son los rotavirus, adenovirus, ec. Entonces estas son tablas para
mostrar la amplitud o variedad de virus que pueden afectar a los seres humanos en sus
diferentes sistemas.

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29
Virus exantematicos: son aquellos que se manifiestan a nivel de la piel, tales como
rash, vesículas o papilomas. Aquí hay tipo de virus herpes, como el de la varicela
zoster, el cual produce la peste cristal, el virus del sarampión, hay distintos serotipos de
papilomavirus, etc.

También hay infecciones de órganos y tejidos, pueden ser infecciones sistémicas, las
cuales afectan a uno o más de un órgano, estas suelen ser más complejas y más
graves, como por ejemplo los virus que producen la hepatitis, y también están los virus
que producen infecciones en SNC como meningitis, encefalitis,etc. Son virus asociados
a infecciones más graves.

Ejemplos de modelos de infección viral, lo veremos la próxima clase. Estas tablas que
les mostré son para que obtengan una idea de la amplitud de posibilidades de
infecciones o cuadros clínicos distintos asociados a los virus.

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Diagnostico viral

Vamos a tener métodos directos e indirectos. En primer lugar recordemos que por el
tamaño de la partícula viral y de los parásitos intracelulares obligados, el uso de
técnicas convencionales para bacterias no se pueden usar en los virus, no se pueden
hacer cultivos en medios artificiales, no se puede hacer tinción de Gram ni de otro tipo
que permita ver a microscopio óptico, ya que son muy pequeños y no son visibles en
microscopios ópticos, es decir las técnicas convencionales que han visto en los
laboratorios no son aplicables a los virus.
Por lo tanto hay otras técnicas de diagnóstico, tales como:

Técnicas directas: incluyen aislar el virus y cultivarlo en líneas celulares o en tejidos

determinados, incluye además detectar antígenos virales, que generalmente
corresponden a proteínas virales mediante inmunodiagnóstico, lo que quiere decir
reconocimiento mediante anticuerpos. También está la detección de ácidos nucleicos
virales de secuencias determinadas del virus, se hacen con técnicas de etiología
molecular con PCR (de esta forma se hace el diagnóstico de coronavirus hoy en dia).
Podríamos mirar las partículas virales con microscopios electrónicos, cosa que no es
fácil, ya que por su modalidad de uso y su costo no es una técnica de rutina que esté
disponible en todos los hospitales o laboratorios.

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Técnicas indirectas: Son las más usadas, estas permiten detectar la respuesta inmune
que se desencadena en el paciente en respuesta al virus, es decir en vez de detectar
los antígenos virales se detectan los anticuerpos que se van produciendo en el px y
estos anticuerpos son detectados mediante inmunodiagnóstico, como
inmunofluorescencia, ELISA, técnicas de aglutinación, Western blot o indirectamente
podemos observar el efecto que produce el virus en una célula, mediante el efecto
citopático, vale decir observar los cambios histológicos que se producen en células
infectadas.

Ejemplos de tecnicas de diagnostico:

Como se mencionaba anteriormente en las ​técnicas directas se pueden detectar

antígenos virales, algunos de los bien ocupados en clínica son los ​métodos rápidos​,
que se denominan también, ​Test pack​, que reconocen mediante el uso de anticuerpos
específicos alguna partícula viral o alguna proteína viral. Generalmente estos métodos
rápidos están estandarizados y disponibles para detectar virus respiratorios, por
ejemplo el virus respiratorio sincicial que causa los brotes desde el otoño, se puede
detectar en secreción respiratoria el virus respiratorio sincicial mediante
inmunofluorescencia​, donde tenemos un anticuerpo marcado con un fluoróforo y con
ese anticuerpo detectamos en la muestra la presencia del virus porque este anticuerpo
va a reconocer específicamente a un antígeno viral y va a dejar unido al virus, luego
esta muestra se lava y se revela, si es que vemos la fluorescencia verde quiere decir
que estamos en presencia del virus. Esta inmunofluorescencia puede ser directa o
indirecta (cuando ocupamos dos anticuerpos).

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La técnica de ​ELISA​, la cual significa Enzimoinmunoensayo, es una de las más
empleadas dentro de lo que es inmunodiagnóstico en general, vale decir diagnóstico
basado en la reacción de un antígeno con su anticuerpo específico. Supongamos que
tenemos una muestra de secreción respiratoria del px y queremos saber si está
presente el virus, entonces mediante un anticuerpo específico que está en una fase
sólida, que en este caso sería esta placa donde en el fondo de la placa está pegado el
anticuerpo específico, agregamos ahí la muestra del px y si está presente el virus o el
antígeno viral este va a quedar pegado aquí y se va a agregar un segundo anticuerpo
que va marcado con una enzima, obviamente se van haciendo lavados entremedio y
cuando hacemos el último lavado lo único que quedaría pegado sería el anticuerpo
específico que está reconociendo este antígeno viral y esto después lo revelamos
agregando el sustrato de la enzima que estaba unida aqui (color café en la imagen→

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enzima unida al anticuerpo) y se va a transformar a un producto coloreado y el
resultado lo veríamos así (ver imagen). Generalmente la intensidad del color va a estar
relacionada con si la muestra es positiva o negativa en cuanto a la presencia del
antígeno viral en la muestra, obviamente esto se lee en un equipo, llamado
espectrofotómetro.

Por ejemplo el VIH se diagnostica por ELISA y luego se hace una confirmación por
PCR​, esta técnica es la más famosa hoy en dia porque se está usando para el
diagnóstico del Coronavirus, donde se toma una muestra del px (en el caso de corona
es una muestra secreción respiratorio con un hisopo donde se toma una muestra desde
las fosas nasales) con esa muestra se hace la amplificación, esto quiere decir que se
usan partidores específicos para que se aplique un sector del genoma viral, estas
múltiples copias que se obtienen luego de esta reacción en un termociclador se revelan
mediante una electroforesis o directamente mediante una espectrofotometría. El
fundamento es que se reconoce en la muestra si está presente el genoma viral, no el
genoma completo sino trozos de este o genes específicos.

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También están los ​métodos indirectos que van a detectar ahora la respuesta inmune en
el px frente al virus, por lo tanto lo que se detecta aquí son los anticuerpos, que son los
que se detectan en el suero por eso se llaman ​estudios serológicos​. Esto es lo más
frecuente de hacer cuando hay virus que son difíciles de aislar o de detectar sus
antígenos virales, o también cuando se requiere una vigilancia en virus que producen
enfermedades más crónicas porque nos permite ver como esta la respuesta inmune del
px. Cuando se hacen estos estudios serológicos, vale decir cuando se detectan los
anticuerpos del px frente a una infección viral se puede detectar la inmunoglobulina M,
si queremos ver si el px tiene una infección reciente, ya que en la respuesta inmune lo
primero que aparece en una infección primaria es una inmunoglobulina M, después
empieza a aparecer la IgG. Por lo que la igG o la IgA se pueden detectar en las
reinfecciones o para ver si la infección es persistente y perdura en el tiempo.

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Esta detección de anticuerpos se puede hacer mediante una ELISA, pero ahora
mediante un ​ELISA indirecto​, lo que quiere decir que en la superficie sólida ahora
tenemos pegado un antígeno viral y lo que agregamos como muestra es el suero del px
donde queremos detectar el anticuerpo del px, mediante el uso de un anticuerpo que
nosotros agregamos que tiene unida la enzima, que luego nosotros revelamos también
por color.

Pregunta: ¿los mecanismos de contagio para virus con envoltura valen también para
los sin envoltura? Ya que estos son más resistentes a factores ambientales y los otros
se contagian solo por medios húmedos.

Respuesta: Si, los virus con envoltura son los que están más restringidos en cuanto a
la transmisión porque requieren de estas condiciones de humedad. Los virus sin
envoltura en cambio tiene mayores posibilidades de transmisión, ya que así como
pueden permanecer largo tiempo en el ambiente, también se pueden transmitir
directamente de persona a persona, por gotas, etc. Los sin envoltura los más versátiles
en ese sentido

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