COLANGIOCARCINOMA
El colangiocarcinoma intrahepático se origina de los colangiocitos adultos, de la diferenciación de
hepatocitos adultos y de células progenitoras hepáticas (precursores de colangiocitos)
carcinoma hepatocelular: que se origina sólo de células progenitoras hepáticas o de hepatocitos
adultos
La combinación de HCC-colangiocarcinoma intrahepático se origina de células progenitoras,
mientras que los colangiocarcinomas extrahepáticos se originan del epitelio biliar y de las glándulas
peribiliares
Las fusiones FGFR2 y las mutaciones IDH1/2 ocurren sobre todo en el colangiocarcinoma
intrahepático,
las amplificaciones ERBB2/3 y las aberraciones SMAD4 son características del colangiocarcinoma
extrahepático
Los factores de riesgo clásicos para el desarrollo de CCA(colangiocarcinoma (CCA)
incluyen colangitis esclerosante primaria (PSC, primary sclerosing cholangitis), quistes de los
conductos biliares, litiasis en los conductos biliares y enfermedad de Caroli (dilatación quística
congénita del árbol biliar intrahepático). La infestación biliar parasitaria con trematodos (los más
frecuentes son Opisthorchis viverrini y Clonorchis sinensis) es una causa frecuente en Asia que puede
prevenirse con un fármaco antihelmíntico, praziquantel.
La PSC es un factor de riesgo evidente para la aparición de iCCA y pCCA, y tiene una incidencia en el
curso de la vida que va de 5% a 10%. Se recomienda vigilancia en pacientes con PSC mediante
técnicas de imágenes anuales y determinación de CA 19–9 en suero
os factores de riesgo comunes para HCC, como la infección por HBV y HCV, y cirrosis, se han
relacionado con la aparición de iCCA. Se ha informado que las bebidas endulzadas constituyen un
factor de riesgo adicional para el desarrollo de colangiocarcinoma extrahepático y carcinoma de
vesícula biliar en un estudio de cohorte poblacional
COLANGIOCARCINOMA INTRAHEPÁTICO
En la mayoría de los casos, el iCCA se diagnostica en etapas avanzadas cuando hay síntomas
como pérdida de peso, malestar general, molestia abdominal o ictericia.
La resonancia magnética con colangiopancreatografía permite visualizar el sistema de
conductillos y las estructuras vasculares. Las guías no recomiendan PET para el diagnóstico. El
antígeno de carbohidrato (CA) 19–9 como biomarcador tumoral a una cifra umbral de 100 U/mL
tiene importancia para el pronóstico, pero carece de exactitud (sensibilidad y especificidad de
casi 60%) para el diagnóstico temprano.
Diagnóstico
El diagnóstico de iCCA exige confirmación histopatológica.
La estadificación para los casos de iCCA con resección se basa en la estadificación TNM de acuerdo
con la octava edición de estadificación de la AJCC/International Union Against Cancer (UICC). Los
tumores T1 son lesiones solitarias sin invasión vascular y pueden dividirse en T1a o T1b si el tamaño
del tumor es ≤ 5 cm o >5 cm, respectivamente; la enfermedad T2 incluye múltiples tumores
(enfermedad multifocal, lesiones satélite, metástasis intrahepáticas) o presencia de invasión vascular
(invasión microvascular o vascular mayor); los tumores T3 perforan el peritoneo visceral y la
enfermedad en etapa T4 incluyen tumores que afectan las estructuras extrahepáticas locales por
invasión directa. Las metástasis a ganglios linfáticos regionales en los ganglios hiliares,
periduodenales y peripancreáticos se consideran enfermedad N1, en tanto que la diseminación a
distancia se considera enfermedad M1. Las etapas TNM IA, IB, II y III se superponen con el estado T,
mientras que la etapa III B incluye la enfermedad T4 N0 o N1M0 y la etapa IV incluye la enfermedad
M1.
La resección quirúrgica representa la única opción terapéutica curativa e
En individuos no cirróticos, los más elegibles para la resección son pacientes con tumores en etapa I-
II del sistema TNM, en tanto que en cirróticos debe evaluarse la función hepática como se describió
antes para el HCC
los pacientes en etapa III podrían considerarse para tratamientos
locorregionales, como quimioembolización o radioembolización
No se recomienda la radioterapia externa como tratamiento estándar. En las
etapas más avanzadas (etapa IV) en pacientes ECOG 0–1, la quimioterapia
sistémica con la combinación de gemcitabina y cisplatino se considera el
estándar de tratamiento, y produce una mediana de supervivencia de 11.7
meses, en comparación con ocho meses con gemcitabina sola.
Como tratamiento de segunda línea, los pacientes asignados al azar en un
estudio de fase 3 progresaron del tratamiento con cisplatino y gemcitabina a
mFOLFOX (leucovorín, fluorouracilo y oxaliplatino) en comparación con el
tratamiento de sostén.
Se han aprobado dos tratamientos moleculares dirigidos como tratamiento de
segunda línea en pacientes con colangiocarcinoma intrahepático con
mutación IDH1/2 o aberraciones FGFR2. Un estudio clínico de fase 3 comparó
ivosidenib (un inhibidor de IDH-1) con placebo; ivosidenib mejoró la
supervivencia sin progresión de la enfermedad
El HCC-iCCA mixto es una neoplasia infrecuente que compone < 0.5% a todos
los cánceres hepáticos primarios. El diagnóstico se basa en el estudio
histopatológico. La clasificación de 2010 de la OMS definió dos subtipos: el
tipo característico y el tipo con manifestación de célula madre. Los datos
moleculares también han descrito una tercera entidad singular, el carcinoma
colangiocelular, con rasgos moleculares distintos y mejor pronóstico. Dada su
baja incidencia, todavía no se han definido bien las características
demográficas y el comportamiento clínico de estos tumores. Las tasas de
supervivencia son similares a las de iCCA.
COLANGIOCARCINOMA EXTRAHEPÁTICO
Colangiocarcinoma perihiliar (pCCA) y distal (dCCA)
La octava edición de la estadificación TNM del AJCC/UICC establece que los pCCA son tumores que se
originan entre los conductos biliares de segundo orden hasta la inserción del conducto cístico, en tanto
que el dCCA se origina a partir de este sitio hasta la ampolla de Vate
El inicio agudo de ictericia indolora se observa en 90% de los pacientes con pCCA, y 10% presenta
colangitis. La colangitis biliar primaria con un umbral para CA 19-9 de > 129 U/mL es indicio de CCA. La
valoración con estudios de imagen comienza con CT y MRI.
La colangiografía con MRI es óptima para definir la magnitud de la lesión en las vías biliares. Es
indispensable descartar la colangiopatía por IgG-4 mediante la evaluación de IgG4 sérica. Como un
segundo paso, es recomendable la colangiografía retrógrada endoscópica con cepillado para explorar
las características citológicas y la hibridación in situ con fluorescencia (FISH), para examinar la
polisomía. La FISH intensifica la sensibilidad del estudio citológico de 20% a cerca de 40%.
El diagnóstico se basa en los hallazgos histopatológicos. El algoritmo de tratamiento para el pCCA indica
que en caso de una estenosis dominante con citología/biopsia positivas o polisomía, debe obtenerse
una biopsia de ganglio linfático mediante ecografía endoscópica. El pCCA con afectación de ganglio
linfático negativo se trata mejor con intervención quirúrgica, resección o trasplante, las únicas opciones
curativas. Se recomienda la estadificación por laparoscopia para descartar enfermedad metastásica
antes de la cirugía; las metástasis ocurren en 15% de los casos.
La resección implica extirpación del conducto hepático y el colédoco con linfadenectomía regional y
hepatoyeyunostomía de Roux en Y. La afectación bilobular se considera una contraindicación
quirúrgica. La mortalidad perioperatoria es de hasta
La resección quirúrgica (procedimiento de Whipple) es la primera opción de tratamiento del dCCA
Las contraindicaciones principales para la resección son la afectación de ganglios linfáticos distantes,
metástasis o invasión vascular importante
CÁNCER DE VESÍCULA BILIAR
La colelitiasis es el principal factor de riesgo, pero < 1% de pacientes con
colelitiasis presenta este cáncer. Los pólipos de la vesícula biliar con riesgo de
transformación son los que tienen ≥10 mm de diámetro. Los casos tempranos
se descubren en forma incidental en la colecistectomía sistemática. Los
síntomas clínicos, como ictericia, dolor y pérdida de peso, se asocian a etapas
avanzadas. La estadificación del cáncer de vesícula biliar sigue la clasificación
TNM. La técnica más exacta para definir la estadificación y la invasión vascular
y de vías biliares es la colangiopancreatografía con resonancia magnética. La
CT y la PET también son útiles para la estadificación preoperatoria.
tratamiento es la intervención quirúrgica, sea colecistectomía simple o radical
(hepatectomía parcial y disección de ganglios linfáticos regionales) para la
etapa I o II, respectivamente.
La afectación de ganglios regionales y la profundidad de la afectación tumoral
(etapa T) son los dos factores pronóstico más importantes. En los casos R0 se
recomienda el tratamiento adyuvante con capecitabina. Los cánceres de
vesícula biliar en etapas III y IV se consideran no resecables. En personas con
ECOG 0–1, la quimioterapia con gemcitabina y cisplatino es el patrón de
tratamiento con base en datos de análisis de subgrupos que incluyeron a 181
pacientes con cáncer de vesícula biliar en el contexto de dos estudios clínicos.
En general, la mediana de supervivencia es de 10–12 meses en casos
avanzados. El drenaje transhepático percutáneo es necesario en caso de
obstrucción biliar. La radioterapia no es eficaz.
HEPATOBLASTOMA (HB)
El HB es el tumor hepático primario más frecuente en niños. La incidencia es
de 1.5 casos por 1 000 000. Muy pocas veces se observa hepatopatía de fondo
en estos pacientes. La señalización de WNT desempeña una función muy
importante, y las mutaciones de CTNNB1 (70%) son el fenómeno molecular
informado con más frecuencia. La expresión excesiva de IGF2 de los genes en
el locus 14q32 DLK1/DIO3 también son prevalentes. La resección seguida de
quimioterapia con doxorrubicina es la estrategia de tratamiento fundamental.
En un estudio que incluyó a 1 605 pacientes con asignación al azar en ocho
estudios clínicos se informó mejor pronóstico para personas en etapas I-II de
la clasificación PRETEXT (de cuatro etapas), edad de < 3 años, AFP de > 1 000
ng/mL y sin metástasis. A diferencia del HCC, la AFP baja indica un pronóstico
desfavorable. Los desenlaces para los pacientes más elegibles después de la
resección (etapas I/II con tumores pequeños, < 3 años de edad y AFP > 100
ng/mL) logran una supervivencia a cinco años sin enfermedad de 90%, en
comparación con los peores elegibles (enfermedad metastásica y AFP de < 100
ng/mL) con supervivencia sin enfermedad a cinco años de 20% a 30%.
Los factores de riesgo para Hepatocelular están bien documentados .El principal factor de riesgo es la
cirrosis (y el daño hepático crónico que conlleva la inflamación y fibrosis) por cualquier causa, la cual
constituye la enfermedad de fondo en 80% de los casos de HCC en todo el mundo y se debe a infección
crónica por HBV o infección por el virus de la hepatitis C (HCV), consumo excesivo de alcohol, síndrome
metabólico y hemocromatosis (asociada a mutaciones en la línea germinal del gen HFE1). Los factores
que pronostican la aparición de cáncer hepático en pacientes cirróticos se han relacionado con la
gravedad de la hepatopatía (recuento plaquetario de < 100 000 mm3, hipertensión portal), el grado de
rigidez del hígado según la medición con elastografía transitoria, así como firmas de genes hepáticos
que capturan el efecto de campo del cáncer.
Distribución de la incidencia de carcinoma hepatocelular con base en el área geográfica y en la
causa. HBV, virus de la hepatitis B; HCV, virus de la hepatitis C; NASH, esteatohepatitis no alcohólica
Por lo que respecta a factores de riesgo atribuibles, la infección por HBV (un virus de DNA que puede
causar mutagénesis insercional y afecta a 400 millones de personas en todo el mundo) ocasiona cerca
de 60% de los casos de HCC en Asia y África y 20% en el mundo occidental. Entre las personas con
infección por HBV, un antecedente familiar de HCC, seropositividad para HBeAg, alta densidad viral y
genotipo C son factores predictivos independientes de la aparición de HCC
la infección por HCV (un virus de RNA que afecta a 170 millones de personas) ocasiona 30% de los
casos, y es la causa principal de HCC en Europa y Norteamérica. Entre los pacientes con infección por
HCV, el carcinoma hepatocelular ocurre casi exclusivamente cuando hay daño hepático relevante (sea
fibrosis avanzada, Metavir F3 [Metavir es un sistema de puntuación de la histología hepática que
clasifica la fibrosis de 0 a 4, y las cifras más altas indican más fibrosis], o cirrosis), sobre todo si se
asocia al genotipo 1b de HCV.
se ha documentado que un polimorfismo que activa EGFR, el receptor de EGF, se relaciona con HCV-
HCC.
Los tratamientos antivirales con interferón pueden prevenir la aparición de cirrosis y de carcinoma
hepatocelular. Los antivirales de acción directa (DAA, direct-acting antiviral)
El consumo de alcohol y el síndrome metabólico debido a diabetes y obesidad interviene en cerca de
30% de los casos. La esteatohepatitis no alcohólica se ha vuelto la principal causa de cirrosis en países
desarrollados y a la fecha representa 15% a 20% de los casos de HCC en países occidentales. La
incidencia anual de HCC en la cirrosis relacionada con esteatohepatitis no alcohólica (1% a 2%/año)
justifica la inclusión de los pacientes en riesgo en programas de vigilancia
Un polimorfismo de PNPLA3 está muy relacionado con las hepatopatías crónicas por hígado graso y
alcoholismo y la presentación de HCC.
HCC es el tabaco y la aflatoxina B1, un carcinógeno micótico presente en los suministros de alimento
que induce mutaciones de TP53
La aparición del HCC es un proceso complejo de múltiples pasos que comienza con nódulos cirróticos
precancerosos, llamados nódulos displásicos de baja malignidad
El HCC es un cáncer prototípico asociado a inflamación, en el que el microambiente inmunitario y la
lesión oxidativa presentes en hígados con daño crónico son fundamentales para inducir mutaciones.
En los HGDN preneoplásicos se han descrito mutaciones en el gen de transcriptasa inversa de telómero
(TERT) (20% de los casos) y ganancias en 8q.
Las mutaciones más comunes ocurren en los genes de promotor de transcriptasa inversa de
telomerasa (TERT) (56%), TP53 (27%), CTNNB1 (26%), ARID2 (7%), ARID1A (6%) y AXIN1 (5%). Estos
genes mutados participan en el control del ciclo celular y la senescencia, TERT o TP53, en la
diferenciación celular, CTNNB1 y AXIN-1, y en la remodelación de cromatina, ARID2 y ARID1A.
La prevención primaria del HCC se logra con inmunización contra HBV y el tratamiento eficaz de la
infección por HBV y HCV
La ecografía cada seis meses, con o sin medición de las concentraciones séricas de α-fetoproteína
(AFP) es un método recomendado para la vigilancia.
Se recomienda un intervalo de seguimiento más breve (cada tres a cuatro meses) cuando se ha
detectado un nódulo de < 1 cm. No se recomienda la tomografía computarizada (CT, computed
tomography) ni la resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) como estudios de
detección, dada la falta de datos sobre la exactitud, alto costo y posible daño (es decir, radiación por la
CT).
si hay antecedentes familiares de HCC o si el paciente tiene riesgo suficiente con base en la puntuación
de riesgo, por ejemplo con el sistema PAGE-B. Respecto de la disfunción hepática, la cirrosis avanzada
(clase C de Child-Pugh) impide utilizar tratamientos potencialmente curativos, por lo que no se
recomienda la vigilancia
. La combinación de AFP con ecografía puede incrementar la tasa de detección de HCC
Diagnostici
En estas etapas, el tumor es asintomático y el diagnóstico puede establecerse con métodos no
invasivos (radiológicos) o invasivos (biopsia).
se descubre el HCC como un hallazgo radiológico o por síntomas relacionados con cáncer. Si se han
manifestado síntomas, la enfermedad ya se encuentra en una etapa avanzada y tiene una mediana de
esperanza de vida de < 1 año. Los síntomas consisten en malestar general, pérdida de peso, anorexia,
molestia abdominal o signos relacionados con disfunción hepática avanzada.
Los pacientes alistados en un programa de vigilancia se diagnostican por la identificación de un nuevo
nódulo hepático en la ecografía abdominal. Los criterios para estudios no invasivos solo pueden
aplicarse a cirróticos, y se basan en técnicas de imágenes obtenidas mediante CT tetrafásica
multidetector (las cuatro fases son no intensificada, arterial, venosa y tardía) o MRI dinámica
intensificada con medio de contraste.
El diagnóstico radiológico se logra con un alto grado de confianza cuando la lesión es de ≥ 1 cm de
diámetro y muestra los datos radiológicos característicos de HCC mediante una técnica de imágenes.
Con los estudios de imágenes intensificadas con medio de contraste, el dato distintivo del HCC consiste
en la captación vascular del nódulo en la fase arterial con lavado en las fases venosa portal y tardía.
Este patrón radiológico captura la naturaleza hipervascular característica del carcinoma hepatocelular.
En estas circunstancias, la especificidad diagnóstica es de casi 95% a 100%, y no se necesita una
biopsia. Es improbable que los nódulos de < 1 cm sean HCC y serían muy difíciles de diagnosticar; por
tanto, se recomienda el seguimiento ecográfico a los tres a cuatro meses. La resonancia magnética con
medio de contraste específico para el hígado se acepta como herramienta diagnóstica (fig. 82–2). La
ecografía intensificada con contraste (CEUS, contrast-enhanced ultrasound) y la angiografía son menos
exactas para el diagnóstico de carcinoma hepatocelular. La tomografía por emisión de positrones
(PET, positron emission tomography) tiene un desempeño deficiente para el diagnóstico temprano. Las
concentraciones de AFP de ≥ 400 ng/100 mL son muy sospechosas, pero no diagnósticas de HCC de
acuerdo con las guías. alfafetoproteína (AFP
Es necesario el diagnóstico histopatológico en dos circunstancias: 1) en personas sin cirrosis y 2)
cuando el estudio radiológico no es característico en por lo menos una de dos técnicas de imágenes
(CT y MRI).
Imagen por Resonancia Magnética (IRM)
. El riesgo de complicaciones como la siembra del tumor y la hemorragia después de una biopsia
hepática es de alrededor de 3%. Un histopatólogo experto debe evaluar las biopsias. Las tinciones
especiales pueden ayudar a resolver las dudas diagnósticas.
La tinción positiva en dos de cuatro marcadores [glipicano 3 (GPC3), glutamina sintetasa, proteína de
choque térmico 70 (HSP70) y clatrina de cadena pesada] es muy específica para el HCC.
Para las etapas intermedias, la quimioembolización transarterial (TACE, transarterial
chemoembolization) ha mejorado la supervivencia general de 16 meses (evolución natural) a 20 a 30
meses. Por último, los fármacos sistémicos para tumores avanzados (atezolizumab más bevacizumab,
sorafenib, lenvatinib, regorafenib, cabozantinib y ramucirumab) han mejorado la mediana de
supervivencia de ocho a 19 meses en tratamientos de primera línea y en 10 meses en tratamiento de
segunda línea. A la fecha, muchas necesidades no se encuentran satisfechas, como los tratamientos
adyuvantes después de la resección o la ablación local y la mejoría de los resultados en etapas
intermedias/avanzada con tratamientos combinados que incluya inmunoterapias, los cuales se están
valorando en estudios clínicos de fase 3
La ablación quirúrgica es la opción de primera línea para pacientes no cirróticos con HCC en etapa
temprana (BCLC 0 o A) con tumores solitario
En los cirróticos, la ablación compite con la resección para los tumores BCLC 0 (<2 cm de diámetro).
En tumores individuales de > 2 cm (BCLC A), la resección sigue siendo el elemento fundamental del
tratamiento en personas con clase de Child-Pugh hiper-A, aquellos con bilirrubina normal y sin
hipertensión portal (se define la hipertensión portal por un gradiente de presión venosa hepática de ≥
10 mm Hg).
La recidiva del tumor es la principal complicación de la resección (y la ablación local)
Se recomiendan resecciones anatómicas que sigan los segmentos funcionales del hígado para
conservar el parénquima hepático no afectado y resecar tumores satélites.
La invasión macrovascular, la afectación extrahepática y la disfunción hepática (Child-Pugh B-C) son
contraindicaciones importantes para la ablación.
. Los factores pronósticos de abandono son fracaso del tratamiento, AFP inicial de > 400 ng/mL o un
aumento constante de la concentración de AFP de > 15 ng/mL por mes. S
Se recomienda la ablación con radiofrecuencia (RF) como la técnica de ablación primaria
El tratamiento consiste en una o dos sesiones que se llevan a cabo por una vía de acceso percutánea
Quimioembolización
TACE es el tratamiento primario más utilizado para el HCC no resecable a nivel mundial, y la indicación
de primera opción para personas con etapa B intermedia de BLCL
La radioembolización mediante el empleo de cuentas recubiertas de itrio-90 (Y-90) (un isótopo que
emite radiación β de rango breve) es la alternativa más promisoria de TACE
El sorafenib prolonga la supervivencia alrededor de tres meses (de 7.9 a 10.7 meses). Lenvatinib
demostró resultados no inferiores a los de sorafenib (13.6 meses frente a 12.3 meses,
respectivamente). Atezolizumab (un anticuerpo contra PD-L1) más bevacizumab mostraron mejores
resultados en comparación con sorafenib (mediana de supervivencia de 19.2 meses en comparación
con 13.4 meses). Tres tratamientos dirigidos adicionales han mostrado mejorar la supervivencia en
comparación con la administración de placebo en pacientes con HCC en progresión con sorafenib:
regorafenib, cabozantinib y ramucirumab (sólo en pacientes con AFP > 400 ng/mL).
El atezolizumab (un inhibidor del punto de verificación contra PD-L1) más bevacizumab (anticuerpo
contra VEGFA) se ha vuelto el estándar de atención en el tratamiento de primera línea para HCC
avanzado como consecuencia de estudios clínicos de fase tres que mostrarán resultados positivos y
que indicaron la superioridad en comparación con sorafenib en términos de supervivencia
La administración de sorafenib y lenvatinib está indicada de forma alternativa en pacientes con HCC
con conservación de la función hepática (clase Child-Pugh A) y con tumores avanzados, ya sea como
tratamiento de primera línea en pacientes con contraindicaciones o con progresión después de la
administración del tratamiento combinado
Los recuadros sombreados de color verde indican fármacos con resultados positivos en los estudios
clínicos de fase 3 (atezolizumab más bevacizumab, sorafenib, lenvatinib, regorafenib, lenvatinib,
cabozantinib y ramucirumab). Los recuadros en rojo indican fármacos con resultados negativos en los
estudios clínicos de fase 3 (everolimús, sunitinib, linifanib, erlotinib, brivanib y tivantinib). Los
fármacos con recuadros amarillos se están desarrollando para el carcinoma hepatocelular en estudios
clínicos de fase 1, 2 o 3. Los recuadros de color marrón indican los fármacos aprobados según los datos
de estudios clínicos de fase 2 (pembrolizumab, nivolumab más ipilimumab).
