Infectología Medicina Interna

Dra. Mónica Pinto Álvarez

NEUTROPENIA FEBRIL

• Neutropenia:
– RAN < 500 cel/mm3
– RAN que se espera disminuya de 500 cel/mm3 en 48 hrs. Por ejemplo, que hoy tenga 1500 mañana mil y que
en 48 horas baje a 500.
– Neutropenia profunda: RAN <100 cel/mm3
– Neutropenia prolongada > 7 días
Serán importantes ya que catalogarán la neutropenia de alto riesgo
• Fiebre:
– Tº corporal ≥ 38,3ºC
– ≥ 38,3ºC sostenida por 1 hrs

El concepto de neutropenia febril se orienta más a la neutropenia febril post quimioterapia.

• Neutropenia febril post quimioterapia (QMT), donde no necesariamente entran otros casos de neutropenia febril,
por drogas inmunosupresoras u otras causas no post quimio. La principal causa de neutropenia febril se da por:
– 10-50% tumores sólidos menos frecuencia
– >80% neoplasias hematológicas
• 20-30% foco infeccioso clínico claro en:
– Tracto GI (difieren diarrea o disfagia), pulmón (neumonías), piel (algunas lesiones)
• 10-25% bacteriemia documentada. Es decir, en ¼ de los pacientes se puede aislar un microorganismo en la
sangre, por ello muchas veces no hay diagnóstico (Dx).
– < 1980 G(-), posteriormente alza G(+)
• Mortalidad 10% dependerá del grado de neutropenia y el pronóstico es una neoplasia.

Hospedero

• Neutropenia
– Pérdida de fagocitosis
• Alteraciones barreras mucocutánea. Es la alteración más evidente, donde post quimio los pacientes cursan
con mucositis de diferentes grados, las otras neutropenias febriles NO cursan con esta mucositis, hace que
sea distinta la fisiopatología.
– Mucositis
– Uso CVC. Uso de catéter que altera la barrera.
• Alteraciones inmunidad humoral y celular:
– Debido al cáncer propiamente tal
– Por QT asociada y drogas inmunosupresoras
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Ambiente

• Hospitalizaciones frecuentes por cáncer

– Uso frecuente de ATB
– Resistencia bacteriana
▪ Presión selectiva por uso ATB
▪ Colonización por MO resistentes en hospitales
• Exposiciones ambientales
– Tierra: campo, jardines, laboral, etc.
– Construcciones hospitalarias causan brotes en pacientes con neutropenia febril de infecciones fúngicas
– Climáticas: virus respiratorios estacionales

• 60-70s:
– Bacilos Gram negativos
• 80-90s:
– Cocos Gram positivos por:
▪ Mayor uso CVC
▪ Profilaxis BGN
▪ Mucositis por QMT
• 2000:
– Equilibrio BGN-CGP dependerá del foco que se
sospecha. Puede haber predominancia de uno o de
otro.

Etiología: CHILE

Los datos chilenos que se tienen reflejan lo mismo. Si ven el 30% son enterobacterias, 25% Staphylococcus coagulasa
negativa y si se le suma el 13%, 40% son Staphylococcus. Los no fermentadores donde la pseudomona es la que
predomina con 12% y 17% de Streptococcus. Menos frecuentes son los hongos y otro tipo de bacterias como el
enterococo. En resumen, es como 40% Staphylococcus y 30% de bacilos GN.
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• 80s
– Terapias estándar para tratar la NF, sin embargo, se dieron cuenta que todas se comportaban distinto.
• 90s
– Terapias especificas (se estratifican con SCORES para pediatría y adulto)
▪ Terapias ambulatorias
▪ Definición de riesgo
o Evaluación clínica
o Score de riesgo: PINDA (pediatría) y MASCC (adulto)

RIESGO CLÍNICO: ALTO RIESGO

Sin tener ningún Score y solo por características clínicas, hay factores que clasificarán la NF en alto riesgo:
• Neutropenia prolongada >7 días
• Neutropenia profunda <100 cel/mm3 de neutrófilos
• Mucositis oral-gastrointestinal extensa, ya que la posibilidad de translocación es muy alta
• Síntomas de alarma
– Hipotensión arterial, que se asocia a sepsis
– Hipoxemia neumonía clínica
– Dolor abdominal
– Alteraciones neurológicas
– Alteración función hepática: transaminasas >5X hepatitis importante
– Falla renal aguda
• Leucemia aguda, es de los cánceres que más se complica con NF por el cáncer per se y por la QMT
• Cáncer no controlado
• QT inducción o TPH en trasplantados, porque básicamente hay que dejar esa médula aplásica.
• EPOC
• Patologías crónicas: cardiopatía, autoinmunes, VIH, etc.
Si no tengo ninguna de estas características podemos calcular un Score.

SCORE MASCC (ADULTO)

• Define bajo riesgo. Persona con más de 20 puntos tiene un
bajo riesgo de que la NF lo vaya a hospitalizar o le cause la
muerte. Entre más puntos tenga, mejor.
• S 71% y E 68%
• VPP 91% (para bajo riesgo) Lo bueno es que el valor
predictivo para bajo riesgo es muy alto. Si tengo mayor a 20
puntos el valor predictivo es un 91% para que efectivamente
la NF sea bajo riesgo.
• 30% mala categorización
• 5% tuvieron complicaciones u hospitalizaciones
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• Clínicamente poca focalización

– Anamnesis
– Antecedentes hospitalizaciones previas y cultivos previos.
– EFI previas (enfermedades fúngicas invasoras previas)
– Examen físico completo y exhaustivo. Genital y tacto rectal (A veces no necesariamente el tacto, pero sí
revisar mucosa perianal, porque la mucositis puede ser tan extensa que incluye todo el tubo digestivo).
– Todo síntoma o signo sirve
• Exámenes de laboratorio
– Hemocultivos SIEMPRE.
– OC y UC (orina y uro)
– Laboratorio general: incluir PCR (parámetros inflamatorios, aunque no será específico para una etiología)
– Imágenes iniciales: Rx tórax mínimo, dirigir búsqueda según síntomas.
– Otros cultivos si amerita

La mucositis de acuerdo con la QMT que reciba

el paciente va de grado 1 a 4. Grado 1 es un
poco de dolor y eritema, sin embargo, a
medida que avanza o que la quimio sea más
agresiva se va haciendo de mayor grado y
compromiso: aparecen úlceras, mayor
eritema, empieza a costar comer lo sólido,
luego sólido y líquidos finalmente con
imposibilidad para alimentarse, donde hay que
utilizar otros mecanismos, como alimentación
con sonda naso-enteral e incluso parenteral.

Otra lesión característica que pueden tener

pacientes. Si en un neutropénico febril se ve esto,
hay que sospechar una bacteriemia principalmente
por BGN. Esto se denomina Ectima gangrenoso, es
una lesión tipo target con el centro necrótico y el
halo eritematoso, que en un principio se pensaba
que orientaba a pseudomonas, sin embargo, se ha
visto en todos los BGN.

• Cobertura a MO más frecuentes.

• >mortalidad por BGN (18% v/s 5%). Por eso ante sospecha hay que cubrirlos si o si en el empirismo del
antimicrobiano.
• Según foco clínico. Si tenemos un paciente con lesiones en piel y partes blandas cubriremos cocáceas G(+).
• Patrones de resistencia local
Discusiones clásicas sobre terapia:
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1. ¿Monoterapia v/s biterapia?

2. ¿Qué terapia BGN?
3. ¿Siempre cubrir Pseudomonas?
4. ¿Cuándo vancomicina?

1. ¿MONOTERAPIA V/S BITERAPIA?

• Discusión sobre necesidad de agregar aminoglucósidos (amikacina). Antes se combinaba cefalosporina de tercera
generación con cobertura antipseudomónica, en este caso ceftazidima. En algunos casos se perdía la ceftazidima
por resistencia a cefepime o pip tazo (piperacilina-tazobactam), pero se le agregaba amikacina o algún otro
aminoglucósido, pensando en que podría existir sinergia
• Estudios muestran igual eficacia de esquemas
• Mayores riesgo toxicidad
– Nefrotoxicidad
– Neuro y ototoxicidad
✓ Mejora espectro de acción. La amikacina no actúa sinérgicamente: solo amplía la cobertura empírica.
✓Mayor cobertura empírica. Por ejemplo, si estoy dando ceftazidima y me va a crecer un BGN BLEE +, la amikacina
hará acción vs esa cefalosporina que no cubre dicho MO.
→ Según patrón de resistencia local.

Entonces lo ideal es que se abuse de estos aminoglucósidos solo para ampliar el espectro, sin embargo, una vez
obtenido el cultivo se debe suspender. Así que el esquema inicial, de acuerdo a la realidad local, puede ser:

2. ESQUEMA INICIAL
• Ceftazidima: Siempre que tengamos que cubrir pseudomona, si uno tiene los datos de sus centros hospitalarios
y más del 10% de las NF demuestra como etiología pseudomona, se usa Ceftazidima, sino se omite y se deja
Ceftriaxona.
– Aumento de resistencia
– Menos cobertura a BGN no PSAE
• Cefepime:
– Mejor cobertura a CGP y BGN. Droga primera línea tiene mayor espectro que la ceftazidima.
• Piperacilina/Tazobactam (pip tazo). Se usa para infecciones intrahospitalarias.
– Buena cobertura CGP y BGN
– Alergia a Penicilinas. Ojo por la reacción cruzada de piperacilina con ampicilina.
– Problemas de resistencia y estudios microbiológicos
– Falsos positivos galactomanano. En este grupo de pacientes nos puede dar este falso positivo del
galactomanano, que es un examen que sirve para buscar hongos.
**Con o sin amikacina dependiendo de realidad local

3. ¿SIEMPRE CUBRIR PSAE?

• Existe mayor mortalidad por BGN, pero hay que ver la realidad local. Nosotros no tenemos datos locales así que
sí la cubrimos, pero Ceftazidima por sí es suficiente. Uno puede dejar Ceftazidima más Amikacina por 48 hrs
mientras se espera cultivo.
– 18% v/s 5%
– Pseudomonas es mayor mortalidad en BGN
– Revisar realidad local
• Uso ATB con espectro anti-PS
• Uso aminoglicósidos (solo ampliando espectro)
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• Si se tiene buena droga antipseudomónica, basta con monoterapia. No es necesario hacer la biterapia porque se
solo se suman efectos adversos.

4. ¿CUÁNDO VANCOMICINA?
• Compromiso HDN
• Neumonía documentada*
• Cocos Gram (+) en HC
• Sospecha infección CVC
• Infección de piel o partes blandas
• Usuario profilaxis para BGN. Porque seleccionan las que no están cubiertas por el AM para los BGN, que son las
cocáceas.
• Colonización por CGP
No se da a todos los pacientes de entrada; van a ser, en general, pacientes en contacto con el hospital debido a
quimioterapias, por lo tanto, se inicia tratamiento si existe sospecha de infección asociada a atención de salud. Se da
sólo en casos puntuales donde el paciente llegue shockeado, con compromiso hemodinámico, neumonías
documentadas, en hospitales con grupos de pacientes que tienen muchas neumonías por estafilococos meticilino
resistentes. Obviamente si tengo cultivos con cocáceas o sospecha por infección de catéter partiré con vancomicina.

“ ”
La mayoría de los pacientes se hacen afebril con el esquema empírico:
• Promedio 2 días en pacientes de bajo riesgo (manejo ambulatorio)
• Promedio 5 días en alto riesgo (hospitalizados)
Si la fiebre se prologa por más de 5-7 días hay que pensar en otros microorganismos; puede ser un microorganismo
resistente al fármaco o se trata de infección por hongos.
Depende:
• Tipo de neutropenia: 65% hacen afebriles al salir de la neutropenia
• Tipo de cáncer y QT
Se espera que salgan de la neutropenia al hacerse afebriles, pero hay algunos que prolongan la neutropenia. Hay tipos
de cánceres y quimioterapias (leucemias agudas) que suelen prolongarse, al ser más agresivos. Con esto se ve la
evolución del paciente y si amerita algún cambio en el tratamiento.
Los cambios de esquema se deben hacer:
• Según la condición del paciente
• Según resultado de estudio obtenida
• Según microbiología local

• Higiene de manos
• Cuidado y manejo de CVC
• Habitación individual y protegida en TPH (habitación con filtro HEPA y presión positiva, para que todo salga)
• Alimentos cocidos
• Control infecciones (buen control de catéter)
• Ambiente protegido de construcciones
• Prohibir flores y plantas en habitaciones (prohibidos juguetes en caso de niños)
• Vacunación: personal salud y familiares
• Excluir: personal salud y familiar enfermo
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• No existen recetas de cocinas para el manejo de NF. Esquema: Ceftazidima, con o no Amikacina (a veces hay
casos en los que se agrega vancomicina).
• Influyen varias características del paciente, neoplasia, foco para dirigir el estudio, etc.
• CULTIVAR e iniciar tratamiento empírico, guías actuales: betalactámico ± aminoglucósido
• Vancomicina solo en casos seleccionados
• Vigilancia local es fundamental (actualizar datos de acuerdo a la microbiología local)

ENFERMEDAD FÚNGICA INVASORA (EFI)

Enfermedad o complicación más temida en este tipo de pacientes (NF post quimioterapia).

EPIDEMIOLOGÍA EFI EN PACIENTES H-O

Dentro de los cánceres hematoncológicos donde

más prevalece es en la leucemia mieloide aguda
y en la linfática aguda.

Epidemiología EFI en LMA

A nivel mundial, dentro de las fúngicas

invasoras predominan filamentosos
versus las levaduras. En Chile, el 16 % de
las infecciones fúngicas fueron
filamentosos y sólo 3 % fue por
levaduras (más frecuente son las
candidiasis).
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En los trasplantados, dentro de Estados

Unidos, la Aspergilosis predomina frente a la
Candida y después están las Zigomicosis que
son los Mucorales.

• Estudio retrospectivo- 1 hospital (todas infecciones fúngicas)

- Universidad Católica, Santiago (2004-2008)
• Revisión de Fichas Médicas de todos los casos de enfermedades fúngicas invasivas (criterio EORTC-MSG):
- 39 pacientes (41 episodios de IFIS)
- 46 años (mediana), 58% hombres, 88% cáncer hematológico
- Agentes:
▪ 26-Aspergilosis (63,4%)
▪ 7 casos – Candidiasis (18%)
▪ 4 casos de Zigomicosis
▪ 2 casos de Fusariosis + 2 otros

• Hongo filamentoso
• Ampliamente distribuidos en la naturaleza (suelo, aire, vegetación, etc.)
• Presente en interior de recintos hospitalarios (aire acondicionado y cortinas)
• Aspergillus fumigatus es la causa más frecuente de Aspergilosis Invasora (AI)
• La mortalidad global continúa siendo superior al 30% A pesar de tener elementos diagnóstico precoces.
• Hemocultivos siempre negativos. Puede haber cultivos positivos, pero de vía aérea, pero normalmente siempre
son negativos.

CLÍNICA
• No tiene síntomas patognomónicos
• Fiebre persistente (hospitalizada): sigue con fiebre después de 5 a 6 días con cobertura antibiótica correcta. A
veces se escala en antibióticos y 7 a 8 días, el paciente sigue con fiebre (hay que buscar hongos).
• Tos, dolor torácico, hemoptisis y disnea. El parénquima principal afectado es el pulmón, por lo que puede haber
síntomas y signos de esta esfera.
El patrón radiológico puede variar en:

• Focal o nodular
• Difusa y bilateral, vidrio esmerilado
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• La radiología convencional puede ser NORMAL o consolidación subsegmentaria inespecífica, por lo tanto,
búsqueda con TAC. El compromiso va aumentando paulatinamente y cuando ya se ve lesión focal nodular ya
estamos llegando tarde.

a: Consolidación con un poco de broncograma

(alrededor se ve más pálido)
b: Árbol en brote
c: vidrio esmerilado (se ve a través). Es la lesión
clásica, pero ya está muy avanzado. Se llama “el
halo”. Es una lesión vasculítica; el aspergillus es
muy angioinvasor

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS CONVENCIONALES

• Examen directo: Podemos tener una muestra
pulmonar en este caso. Se ve “peludo” con fondo
negruzco.
• Tinciones fúngicas: con KOH, calcoflúor o azul de
metileno. En este caso se ven las hifas septadas en
ángulo agudo
• Cultivo: el problema es que se demora dos semanas y
no tenemos ese tiempo para diagnosticar a ese
paciente.
• Histopatología

• Cultivo en KOH, donde se ven las hifas

septadas, ramificadas y hialinas (transparentes).
• Tinción con calcoflúor: se ve
fluorescente. Se observan las ramificaciones para
ver qué tipo de hongo filamentoso es.
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TÉCNICA DIAGNÓSTICA: GALACTOMANANO

“Nueva” técnica de diagnóstico para compensar la demora de cultivos. El galactomanano es un polisacárido de la pared
fúngica del aspergillus, entonces se utiliza como antígeno para ir a buscar el hongo (método indirecto).

• Meta-análisis:
– Total S 71%- E 89% (sensibilidad y especificidad)
– Neo hem S 70% - E92% (rendimiento aumenta en hematooncológicos y trasplantados)
– TMO S82% - 86%
– TOS 22% -84%
• Indicación
– Detección precoz AI (en pacientes de alto riesgo, incluso, se usa 3 veces a la semana para llevar una curva
de seguimiento)
– Paciente alto riesgo 2-3 veces semanal
– Útil en neutropenia severa: LMA-TMO (ya que son pacientes de varios días)
El corte es de 0,5, idealmente 0,5 en dos tomas, lo que nos da un
valor predictivo del 98%. Si se hace solo una toma hacer el corte
en 0,8.

Idealmente siempre debiéramos hacer curva para

ver cómo se comporta. En radiología, cuando
vemos consolidación o nódulo con el halo, ya es
tarde porque entramos a la fase angioinvasora del
hongo. Lo bueno es que el galactomanano se eleva
en las fases más precoces, entonces podemos
tener diagnósticos con un lavado bronquial o
galactomanano en suero mucho antes que lo
obtenido de un escáner.

Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Asperfillosis 2016 Update by the Infectious Diseases Society
of America
Esta es la guía americana, y en todas las guías sale lo mismo, también la europea. Y en ella se indica que se usa la
alternativa 1ª: Variconazol para tratar la aspergilosis. Si no está esa opción se usa Anfotericina Liposomal.
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• Hongo levaduriforme, unicelular

• En material orgánico adopta diversas formas (hifas y pseudohifas)
• El reservorio de Candida es humano y animal, siendo lo más
importante la piel y el tracto GI del hombre
• Se puede aislar del suelo, de algunos alimentos, del ambiente
hospitalario y ocasionalmente del aire.
• La más frecuente es la Candida Albicans

En la tinción se ven parecidas a cocáceas Gram +, pero en este caso, son

levaduras. El cultivo es muy distinto al otro hongo; acá son colonias
blanquecinas bien definidas.

No tiene que ver con la neutropenia febril, pero las infecciones asociadas a atención en salud se ven Clostridium,
Staphylococcus Aureus… se le cortó el video:c
De aquí hasta el final es solo ppt.
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POBLACIÓN DE RIESGO
• Neoplasias (leucemia aguda)
• Trasplante de órgano solido (hígado)
• Trasplante de medula ósea
• Post operatorio complicado (principalmente qx abdominal)
• Cirugía cardiovascular y digestiva
• Recién nacidos de bajo peso y prematuros
• Gran quemado
• NPTC
• Pacientes críticos (UPC)

ETAPAS DE INVASIÓN
1. Adhesión y colonización de epitelios
2. Penetración a epitelios
3. Invasión vascular y adhesión a endotelios
4. Diseminación hematógena e invasión tisular
5. Formación de biofilm (infección de catéteres y prótesis)

PRESENTACIÓN CLÍNICA
• En la forma profunda (diseminada, invasora o sistémica). Se afectan múltiples órganos por vía hematógena.
• Hay compromiso del SNC, cardíaco, renal, ocular, cutáneo e incluso pulmonar.
• Candidemia
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• Meningitis
• Endocarditis
• Compromiso hepático y/o esplénico
• Compromiso renal (microabscesos)
• Artritis
• Osteomielitis y/o miositis
• Peritonitis
• Esofagitis y gastritis

Las manifestaciones clínicas son inespecíficas, la sospecha precoz es primordial.

En pacientes graves, de evolución tórpida:

1. Plantear el diagnóstico de candidiasis
• En presencia de factores de riesgo invasora
• Con compromiso multiorgánico severo 2. Iniciar estudio adecuado
• Con sepsis activa y sin origen demostrado 3. Instaurar una terapia empírica precoz

DIAGNÓSTICO
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1-3-B-D-GLUCANO
• Prueba panfúngica
• Fungitell es más usado
• 2-3 veces/semana en alto riesgo IFI
• Cut-off >60-80 pg/ml
• VPN > 90% descarta candidiasis-aspergilosis

CLINICAL PRACTICA GUIDELINE FOR THE MANAGEMENT OF CANDIDIASIS: 2016 UPDATE BY THE INFECTIOUS
DISEASES SOCIETY OF AMERICA
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Reservorio: suelo, materia orgánica en descomposición, estiércol.

Puerta de entrada:

• Tracto respiratorio (por aerosolización de esporas)

• Cutánea (trauma o quemados)
• Gastrointestinal (por ingestión de alimentos contaminados)

FACTORES DE RIESGO
• Diabetes Mellitus con Cetoacidosis diabética (CAD)
• Otras causas de acidosis metabólica
• Tratamiento corticoesteroidal
• Enfermedades malignas hematológicas (neutropenia)
• Receptor de trasplante de órgano sólido o trasplante célula madre hematopoyética
• Terapia con deferroxamina en pacientes en hemodiálisis
• Trauma
• Quemaduras

PATRONES DE MUCORMICOSIS, SEGÚN TIPO DE HUÉSPED

ESTUDIO RETROZYGO (2005-2007)

• Sobrevida a los 90 días: 56%

• La mortalidad a los 90 días en relación a la enfermedad de base
– 60% enfermedad oncohematológica
– 32% diabetes mellitus
– 11% post trauma
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• La mortalidad a los 90 días en relación a la localización:

– 25% rinocerebral
– 79% diseminada
– 48% pulmonar
– 22% cutánea
% cultivos: 48% rinocerebral; 68% pulmonar y 95% cutánea.

Lanternier et al CID 2012: 54(S1):S35S43

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TRATAMIENTO
• Anfotericina B desoxicolato es la droga licenciada por el FDA para terapia primaria de Mucormicosis.
• Anfotericina liposomal y ABLC están autorizadas por el FDA para infecciones por hongos filamentosos
refractarios o intolerantes a terapia por anfotericina B desoxicolato.
• Anfotericina lipídica es la terapia fundamental (liposomal o ABLC)
– Combinación Polieno-Equinocandina
– Combinación Polieno-Deferasirox
– Combinación Posaconazol o Isovuconazol
– Terapia de combinación triple
SIEMPRE ACOMPAÑADO DE DEBRIDAJE QUIRÚRGICO.
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• 70% de casos tienen manifestación cutánea, la mayoría como expresión de enf. Diseminada.
• Lesiones más frecuentes, pápulas o nódulos con necrosis central dolorosas
• Lesiones en tiro al blanco 10% y bulas muy raro.