Hematologia

HEMATOLOGÍA ÓRGANO DE DIFUSIÓN DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE HEMATOLOGÍA
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Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC Data Bases)
ISSN: 0329-0379 (versión impresa)
ISSN: 2250-8309 (versión en línea)
Comisión Directiva
Presidente: Dra. Dorotea Fantl Vice-Presidente: Dr. Germán Stemmelin
Secretario: Dra. Cecilia Foncuberta Tesorero: Dr. Patricio Duarte
Dr. José Ceresetto, Hospital Británico, CABA

Director
Dra. Cristina Duboscq, Hospital Británico, CABA
Secretaria de Redacción
Comité Editor
Brodsky, Andrés - Hospital de Clínicas J de San Martín, Bs. As., Argentina Martinuzzo, Marta - Hospital Italiano de Bs. As., Bs. As., Argentina
Deana, Alejandra - Hospital Posadas, El Palomar, Bs. As., Argentina Verón, David - Hospital Universitario Austral, Bs. As., Argentina
Guanchiale, Luciana - Hospital Privado Universitario de Córdoba, Argentina
Mariela Escalante Alfredo Repetto Laura Sus Dra. Mabel Nakkache Dr. Gustavo Chiappe
Producción y Comercialización Diseño gráfico Diseño de tapa Fotografía artística tapa Corrector Gramatical
Consejo Científico Asesor

Aggio, Mario Donato, Hugo Kordich, Lucía Oleastro Matías
Inst. Lavalle, Bahía Blanca, Argentina Hospital de Niños, San Justo, Fac Ccias Exactas, UBA, CABA, Argentina Hopital Garrahan, CABA, Argentina
Arbelbide Jorge Bs. As., Argentina Korin, Jorge Picón, Armando
Hospital Italiano, CABA, Argentina Dupont, Juan Sanatorio Los Arcos, CABA, Argentina Hospital Posadas, Bs. As., Argentina
Aversa, Luis CEMIC - CABA, Argentina Kusminsky, Gustavo Pizzolato, Marco
Hospital de Niños “R Gutiérrez”, Erramouspe, Beatriz Hospital Austral, Pilar, Fac Farmacia y Bioquímica UBA,
CABA, Argentina Hospital César Milstein, Bs. As., Argentina CABA, Argentina
Basso, Alfredo, CABA, Argentina Lanari, Emilio Ponzinibbio, Carlos
CETRAMOR, Rosario, Feldman, Leonardo Hospital Vidal, Corrientes, Argentina Hospital Italiano, Bs. As., Argentina
Santa Fe, Argentina Fund. Favaloro, CABA, Argentina Larripa, Irene Prates, Virginia
Bengió, Raquel Feliú, Aurora Academia Nacional de Medicina, Hospital Italiano, Bs. As., Argentina
Academia Nacional de Medicina, Hospital Garrahan, CABA, Argentina CABA, Argentina Quiroga, Luis
CABA, Argentina Flores, Gabriela Lastrebner, Marcelo Hospital Churruca, CABA, Argentina
Bertolaccini María Laura Hospital Durand, CABA, Argentina. Sanatorio Sagrado Corazón, Rey Irene
King's College London, UK Foncuberta Cecilia CABA, Argentina Hospital José María Ramos Mejía,
Bezares, Raimundo Instituto Alexander Fleming, Lazarowski, Alberto CABA, Argentina
Hospital Álvarez, CABA., Argentina CABA, Argentina Fac Farmacia y Bioquímica UBA, Riveros, Dardo
Bullorsky, Eduardo Fondevila, Carlos CABA, Argentina CEMIC, CABA, Argentina
Hospital Británico, CABA, Argentina Sanatorio Bazterrica, CABA, Argentina Martínez Rolón, Juliana Sanchez Avalos, Julio
Casais, Patricia Forastiero, Ricardo FUNDALEU, CABA, Argentina Instituto Fleming, CABA, Argentina
Centro de Hematologia Pavlovsky; Fund. Favaloro, CABA, Argentina Mateos, María Victori Schattner, Mirta
Instituto de Investigaciones García, Juan Jose Complejo Asistencial Universitario CONICET / Academia Nacional
Epidemiologicas, Academia Nacional de Salamanca/IBSAL. España
Hospital Privado de Córdoba, de Medicina, CABA, Argentina
de Medicina. CABA, Argentina
Córdoba, Argentina McLintock Claire Tartas, Norma
De Goycoechea, Diego Guillermo, Cecilia National Womens Health, Instituto Fleming, CABA, Argentina
CHUV (Centre Hospitalier Hospital de Clínicas "Dr. M. Quintela", City Hospital, Auckland, New Zealand
Universitaire Vaudois), Lausanne - Suiza Tezanos Pinto, Miguel
Montevideo Uruguay Milone, Jorge Academia Nacional de Medicina,
Di Ciaccio, Élida Heller, Paula Hospital Italiano, Bs.As., Argentina CABA, Argentina
Hospital Central de San Isidro, IDIM E Lanari, CABA, Argentina Molinas, Felisa
Bs. As., Argentina Wannesson, Luciano
Jaimovich Gregorio IDIME Lanari, CABA, Argentina Instituto Oncológico della Svizzera Italiana
Dibar, Eduardo Hospital Universitario Musso, Arturo M Bellinzona, Suiza
Hospital Italiano, CABA, Argentina Fundación Favaloro y Sanatorio Hospital Militar Central, Zerga, Marta
Di Ghiero, Guillermo Anchorena. CABA, Argentina CABA, Argentina Hospital Roffo, CABA, Argentina
Instituto Pasteur de Montevideo, Jarchum, Gustavo Nucifora, Elsa
Uruguay Sanatorio Allende, Córdoba, Argentina Hospital Italiano, CABA, Argentina
VOLUMEN 22 Número Extraordinario • XIII Congreso del Grupo CAHT • Publicada en septiembre de 2018 • Buenos Aires, Argentina
Edición: Sociedad Argentina de Hematología: Julián Alvarez 146 - C1414 DRD - TEL/FAX: (54-11) 4855-2452/2485
www.sah.org.ar / e-mail: [email protected]/ contacto: Mariela Escalante
Hematología se distribuye cuatrimestralmente en forma gratuita a los miembros de la Sociedad Argentina de Hematología
Se publica en abril, agosto y diciembre de cada año
Registro de la Propiedad Intelectual Nº 155751
El contenido de los artículos y de los avisos publicitarios no reflejan necesariamente la opinión del Editor
HEMATOLOGÍA ARGENTINA
VOLUMEN 22 • XIII CONGRESO DEL GRUPO CAHT
CONTENIDO
Palabras de la Dra. Andrea Rossi
Presidente del Grupo CAHT Grupo Argentino de Hemostasia y Trombosis................................................................................ 11
Carta del director de la revista Hematología

Ceresetto J...................................................................................................................................................................................... 12
SIMPOSIO IMEDICINA CRÍTICA

Alteraciones de la hemostasia en la Unidad de Terapia Intensiva
de Larrañaga G.............................................................................................................................................................................. 21
El paciente trombocitopénico en la Unidad de Cuidados Intensivos

Riveros D........................................................................................................................................................................................ 30
Coagulación intravascular diseminada

Fondevila CG................................................................................................................................................................................. 37
Profilaxis de tromboembolismo venoso en la Unidades de Cuidados Críticos

TabaresAH..................................................................................................................................................................................... 44
PLENARIA I
Duración óptima de la prevención secundaria en tromboembolismo venoso
Ageno W......................................................................................................................................................................................... 50
SIMPOSIO SAH - CAHT: ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND

Enfermedad de von Willebrand. Novedades en diagnóstico de laboratorio
Blanco AN...................................................................................................................................................................................... 54
Manejo peri-procedimientos
Casais P......................................................................................................................................................................................... 65
SIMPOSIO IIANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS: DE LA MESADA A LAS DECISIONES CLÍNICAS.

PARTE 1: DE LA MESADA
Desafíos en la interpretación del perfil de los anticuerpos antifosfolípidos
Forastiero R................................................................................................................................................................................... 68
SIMPOSIO IIANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS: DE LA MESADA A LAS DECISIONES CLÍNICAS.

PARTE 2: A LAS DECISIONES CLÍNICAS
Accidente cerebrovascular y síndrome antifosfolípido
Cortés GuerrieriV..................................................................................................................................................... 73
Anticoagulantes directos en síndrome antifosfolípido

Ferro HH........................................................................................................................................................................................ 79
CONFERENCIA ROUVIER
Mi recorrido por la hemostasia
Meschengieser SS........................................................................................................................................................................... 83
SIMPOSIO SIMULTÁNEO "A" PEDIATRÍA

El laboratorio de hemostasia en pediatría
Hepner M....................................................................................................................................................................................... 88
HEMATOLOGÍA • Volumen 22 Número Extraordinario • XIII Congreso del Grupo CAHT: 3-5, 2018 3
Controversias en hemofilia
Arbesú G........................................................................................................................................................................................ 93
Desafíos en el manejo antitrombótico de oxigenadores extracorpóreos

de membrana y dispositivos intraventriculares
Cervio C, Bonduel M..................................................................................................................................................................... 98
SIMPOSIO SIMULTÁNEO B GRUPO DE TRABAJO HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN LA MUJER

Influencia hormonal sobre la hemostasia en mujeres
Pons S............................................................................................................................................................................................. 105
Anticoncepción en la mujer con TEV o con trombofilia sin TEV previo

Gumpel CG.................................................................................................................................................................................... 111
Trombocitopenia en embarazo
Molnar S......................................................................................................................................................................................... 117
SIMPOSIO SIMULTÁNEO A OTRAS ESPECIALIDADES PARTE I - CARDIOLOGÍA:

SÍNDROMES CORONARIOS AGUDOS Y REEMPLAZOS VALVULARES
Triple esquema: manejo de complicaciones hemorrágicas
Giumelli C...................................................................................................................................................................................... 125
Avances en el tratamiento percutáneo de la estenosis aórtica severa

en pacientes de alto riesgo quirúrgico
Cura F............................................................................................................................................................................................ 132
SIMPOSIO SIMULTÁNEO B GATLA-CAHT

¿NETs un nuevo factor de riesgo trombótico en cáncer?
Schattner M.................................................................................................................................................................................... 135
Complicaciones tromboembólicas en el tratamiento de pacientes

oncohematológicos, focalizando en el uso de inmunomoduladores
García Einschlag C........................................................................................................................................................................ 140
Eventos trombóticos venosos en el tratamiento con L-asparaginasa

en leucemia linfoblástica aguda pediátrica
Aversa L.......................................................................................................................................................................................... 148
SIMPOSIO CON OTRAS ESPECIALIDADES PARTE II OBSTETRICIA Y MEDICINAREPRODUCTIVA

Desde el laboratorio: la trombofilia hereditaria en 2018
Cerrato G....................................................................................................................................................................................... 153
¿Hay lugar para la heparina en las complicaciones gestacionales?

Sánchez-Luceros A, Agazzoni M, Barrenechea M, Romero ML.................................................................................................... 159
SIMPOSIO SIMULTÁNEO B SIMPOSIO DE NEUROLOGÍA

Manejo hematológico del accidente cerebrovascular hemorrágico
Pombo G ........................................................................................................................................................................................ 167
Accidente cerebrovascular embólico de origen incierto. El concepto ESUS

Rodríguez Lucci F,Ameriso SF...................................................................................................................................................... 177
Nuevos enfoques en arteriopatía cerebrovascular

Xavier DL....................................................................................................................................................................................... 183
PLENARIA III
Trastornos plaquetarios congénitos: ayer y hoy
Rivera J, Palma-Barqueros V, Vicente V, Lozano ML.................................................................................................................... 191
IV CURSO EDUCACIONAL DE LA ISTH - BLOQUE 1 PEDIATRÍA

Hemorragia en Neonatología
Altuna DRM................................................................................................................................................................................... 210
4 HEMATOLOGÍA • Volumen 22 Número Extraordinario • XIII Congreso del Grupo CAHT: 3-5, 2018
La paradoja de la trombosis neonatal
Nugent D....................................................................................................................................................................................... 217
Tromboembolismo venoso en Pediatría: avances en los últimos años

Schwalb G...................................................................................................................................................................................... 225
IV CURSO EDUCACIONAL DE LA ISTH BLOQUE 2 PLAQUETAS

Fisiología de la función plaquetaria
Alberto MF,Asensio M, Sánchez-Luceros A.................................................................................................................................. 231
Pruebas de laboratorio para el estudio de la función plaquetaria

y diagnóstico de los trastornos plaquetarios congénitos
IV CURSO EDUCACIONAL DE LA ISTH - BLOQUE 3

TROMBOEMBOLISMO VENOSO (TEV) EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
Utilidad clínica de los puntajes de estimación de riesgo
de recurrencia para la decisión del tiempo de anticoagulación.
¿Es mejor la matemática o una percepción global para identificar
en qué pacientes podríamos evitar una anticoagulación extendida?
Korin J........................................................................................................................................................................................... 252
Utilidad del ecodoppler color en el diagnóstico y seguimiento

de las trombosis venosas de MMII y MMSS
Carlos DÁlotto.............................................................................................................................................................................. 259
Trombosis venosa esplácnica y de venas cerebrales

Ageno W ......................................................................................................................................................................................... 262
IV CURSO EDUCACIONAL DE LA ISTH - BLOQUE 4

TEMAS DE INTERÉS EN EL LABORATORIO
Requisitos del ensayo del dímero D para ser utilizado
en el algoritmo de exclusión de la enfermedad tromboembólica
Duboscq C...................................................................................................................................................................................... 265
Tromboelastografía y tromboelastometría para el monitoreo

del tratamiento en pacientes con sangrado en distintos escenarios clínicos
López MS........................................................................................................................................................................................ 278
Anticoagulantes orales directos: control del laboratorio

y actualización de pruebas específicas
Herrera ML.................................................................................................................................................................................... 292
IV CURSO EDUCACIONAL DE LA ISTH - BLOQUE 5 HEMOSTASIA Y CÁNCER

Funciones no hemostáticas de las plaquetas
Sangrado en pacientes con cáncer

Penchasky D................................................................................................................................................................................... 304
Trombosis y cáncer. ¿Quién complica a quién? Trombosis incidental

Maneyro AJ.................................................................................................................................................................................... 311
Anticoagulantes orales directos en pacientes con cáncer

Ageno W......................................................................................................................................................................................... 316
COMUNICACIONES ORALES A PREMIO XIII CONGRESO DEL GRUPO CAHT.............................................................................. 320
COMUNICACIONES ORALES XIII CONGRESO DEL GRUPO CAHT...................................................................................... 324
E- POSTERS.................................................................................................................................................................. 326
TIPO DE ARTÍCULO
10 HEMATOLOGÍA • Volumen 22 Número Extraordinario • XIII Congreso del Grupo CAHT: páginas, 2018
Palabras de la Dra. Andrea Rossi
Presidente del Grupo CAHT

Grupo Argentino de Hemostasia y Trombosis
EDITORIAL
[email protected]
Estimados socios y colegas,
Nos complace anunciarles que una vez más, gracias al valioso

aporte de la SAH, podemos hacerles llegar esta importane publicación dedicada al XIII
Congreso Argentino de Hemostasia y Trombosis y IV Curso Educacional de la ISTH,
organizado por el Grupo CAHT.
Profesionales nacionales e internacionales resumieron lo más

importante de sus exposiciones y trabajos científicos, por lo tanto agradecemos a los
autores el esfuerzo realizado, que hizo posible la edición de este número extraordinario.
Esperamos que el Congreso sea un ámbito de aprendizaje e

intercambio científico y que los textos reunidos en esta publicación enriquezcan esta
experiencia.
HEMATOLOGÍA • Volumen 22 Número Extraordinario • XIII Congreso del Grupo CAHT: 11, 2018 11
Carta del director de la revista
HEMATOLOGÍA
EDITORIAL
Hola amigos y colegas

El Congreso del Grupo Argentino de Hemostasia y Trombosis (CAHT) crece año a año y en este
Segundo Numero Educacional, nuevamente han confiado en la revista HEMATOLOGIA para pu
blicarlo. Es interesante notar que cuando se siembra en terreno fértil, como son los especialistas en
hemostasia, siempre la convocatoria es fácil y la respuesta de la comunidad científica es abundante y
sobresaliente. En este número extraordinario contamos con 43 conferencias del programa científico
del Congreso y con 96 trabajos científicos: 6 trabajos a premio, 4 comunicaciones orales y 86 posters.
Hoy solo tengo palabras de agradecimiento.
Quiero agradecer, primero que nada, a las autoridades del grupo CAHT y especialmente a su pre
sidente, la Dra Andrea Rossi y la Comisión Directiva, por la reiterada confianza en esta publicación.
Al Dr Gustavo Chiappe, que con inmensa vocación revisa cada uno de los textos como correc
tor de HEMATOLOGIA. A Alfredo y Mariela Escalante que se han ocupado en darle forma a este
extenso e interesante número del Congreso CAHT2018. A la industria que con sus publicidades ha
permitido confeccionar este volumen de calidad inmejorable. Y por supuesto a todos los que han de
jado de lado horas de estar con sus seres queridos para escribir el texto que les entregamos. Sabemos
del esfuerzo que significa escribir.
La revista HEMATOLOGIA también ha crecido en los últimos años. Y eso es gracias a ustedes.
En los tres números regulares tenemos un promedio de 8 a 10 artículos originales por número y
con esto nos alcanza para ser indexados en SciELO por el CAICYT-CONICET. Solo necesitábamos
un nuevo sistema operativo de ingreso de los artículos denominado OJS (OPEN JOURNAL SYS
TEMS).
Y lo conseguimos hace muy poco.
El programa OJS opera en una nueva plataforma interactiva, que es la misma que usamos habi
tualmente para publicar en una revista internacional. Esto hará que los tiempos se acorten y que las
correcciones y revisiones funcionen en forma más eficiente, de acuerdo con las nuevas exigencias de
calidad. Oportunamente les enviaremos un instructivo para su uso.
En el número 2 de este año 2018 estamos terminando la puesta a punto del nuevo sistema para
ingresar los artículos de la revista. Para el número 3 de diciembre creemos que ya estará funcionando.
Confío en que con el ingreso en SciELO (Scientific Electronic Library Online o Biblioteca Cien
tífica Electrónica en Línea) los prestigiosos grupos de investigación del área de la Hemostasia y
Trombosis de Argentina también publiquen en HEMATOLOGIA a sus trabajos originales. Publicar
en nuestra lengua nos permite un acceso diferente y nos mejora a todos.
Muchas gracias a todos y nos vemos en el congreso
Dr José Ceresetto
12 HEMATOLOGÍA • Volumen 22 Número Extraordinario • XIII Congreso del Grupo CAHT: 12, 2018
comision directiva
pRESIDENTE
Dra. Andrea Rossi
COORDINADORES ASOCIADOS
Dra. Dolores Puente
Dr. Roberto Pozner
SECRETARIO
Dra. Yolanda Adamczuk
TESORERO
Dra. Laura Vrdoljak
VOCALES
Dra. Mirta Hepner
Dra. Lourdes Herrera
Dra. Carla Giumelli
VOCAL SUpLENTE
Dra. Rosana Marta
REVISORES DE CUENTA
Dra. Valeria Genoud
Dra. Lucía Remo
REVISORA DE CUENTASUpLENTE
Dra. Ana María Lauricella
comité cientifico
COORDINADORA
Dra. Beatriz Grand
mIEmbROS
Dra. María Esther Aris Cancela
Dr. Luis Aversa
Dra. Emilse Bermejo
Dra. Patricia Casais
Dr. José Luis Fedele
Dr. Juan Pablo Frontroth
Dra. Alejandra Scazziota
Dr. Luis Xavier
El Ministerio de Salud de la Nación otorgó el auspicio y elaval para
la declaración de Interés Nacional al XII Congreso Argentino de Hemostasia
y Trombosis – IV Curso Educacional de la ISTH
HEMATOLOGÍA • Volumen 22 Número Extraordinario • XIII Congreso del Grupo CAHT: 13, 2018 13
XIII Congreso Argentino de Hemostasia y Trombosis
IV Curso Educacional de la ISTH
Programa
TRADUCCIÓN SIMULTÁNEA SESIÓN CONVOTACIÓN INTERACTIVA
MARTES 25 DE SEPTIEMBRE
07:30 - 08:30 INSCRIPCIONES

08:30 - 10:20 SIMPOSIO I: Medicina crítica.
COORDINACIÓN: Luis Bastos
Miguel Castro Rios
08:30 - 08:50 Alteraciones de hemostasia en la Unidad de Terapia Intensiva
Gabriela De Larrañaga
08:50 - 09:10 Enfoque del paciente trombocitopénico en la Terapia
Dardo Riveros
09:10 - 09:30 Coagulación Intravascular Diseminada
Carlos Fondevila
09:30 - 09:50 Profilaxis del tromboembolismo venoso en la Unidad de Terapia Intensiva
Aldo Tabares
9:50 - 10:20 Preguntas.
10:20 - 11:00 INTERVALO
11:00 - 11:50 PLENARIA I: Duración óptima de la anticoagulación en tromboembolismo venoso.

DISERTANTE: Walter Ageno
PRESENTA: Patricia Casais
11:50 - 12:10 PALABRAS DE BIENVENIDA

Dra Andrea Rossi – Presidente Grupo CAHT
12:10-13:50 SIMPOSIO SATELITE INDUSTRIA I - Boehringer Ingelheim
Estableciendo nuevos estándares en el tratamiento anticoagulante
12:10 - 12:15 Bienvenida e introducción - Maria Esther Aris Cancela
12:15 - 12:35 Uso práctico de Anticoagulantes de Acción Directa en distintos contextos Clínicos
Maria Esther Aris Cancela
12:35 - 12:55 Cuando lo inesperado sucede: Agente reversor, un nuevo standar
Elain Hylek
12:55 - 13:15 Preguntas. Panel de Discusión. Conclusiones
Elain Hylek, M.E. Aris Cancela, Fernando Botto
14:15 - 15:15 SIMPOSIO SAH-CAHT Enfermedad de von Willebrand.
COORDINACIÓN: Analía
Sánchez Luceros - Carlos Fondevila
14:15 - 14:35 Novedades en diagnóstico de laboratorio
Alicia Blanco
14:35 - 14:55 Manejo peri-procedimientos
Patricia Casais
14:55 - 15:15 Mesa de discusión interactiva con problemas frecuentes en la práctica diaria.
Florencia Tisi Baña - Susana Meschengieser y oradores
15:15-17:45 SIMPOSIO II: Anticuerpos Antifosfolípidos: De la mesada a las decisiones clínicas.
15:15-16:15 “Parte I: De la mesada…”.
COORDINACIÓN: Julieta Salviú - Graciela Pieroni
15:15 - 15:35 Anticuerpos antifosfolípidos que no forman parte de los criterios: anti-Dominio I;
antifosfolípido IgA; anti-fosfatidiletanolamina, anti-protrombina
María Laura Bertolaccini
15:35 - 15:55 Desafíos en la interpretación del perfil de los anticuerpos antifosfolípidos
Ricardo Forastiero
15:55 - 16:15 Preguntas.
16:15 – 16:45 INTERVALO
16:45 - 17:45 “Parte II: … a las decisiones clínicas”.

COORDINACIÓN: Susana Viñuales - Pedro Negri Aranguren
16:45 - 17:00 Accidente cerebrovascular y síndrome antifosfolípido

Verónica Cortes
17:00 - 17:15 Criterios incompletos de síndrome antifosfolípido: Manejo clínico
Lucila Romero
17:15 - 17:30 Anticoagulantes directos en síndrome antifosfolípido
Hugo Ferro
17:30 - 17:45 Preguntas.
17:45 - 19:00 SIMPOSIO SATELITE INDUSTRIA II Bayer
Evolución en el tratamiento del tromboembolismo venoso
Jan Beyer Westendorf
COORDINACIÓN: Patricia Casais
19:10 - 20:10 DISERTANTE: SusanaROUVIER

CONFERENCIA Meschengieser
“Mi recorrido por la hemostasia”.
PRESENTA: Mirta Schattner

20:10 CÓCTEL DE BIENVENIDA. AUSPICIO BAYER
MIERCOLES 26 DE SEPTIEMBRE
08:00 INSCRIPCIONES
9:00-10:15 SIMPOSIO SIMULTANEO “A” (Aula 204, 2do piso) Pediatría.
COORDINACIÓN: Florencia Tisi Baña - Mónica Martínez
09:00 - 09:20 El laboratorio de hemostasia en pediatría: dificultades en el diagnóstico y nuevos enfoques.

Mirta Hepner
09:20 - 09:40 Controversias en el manejo de hemofilia en el 2018.
Guillermo Arbesú
09:40 - 10:00 Desafíos en el manejo antitrombótico de dispositivos intraventriculares y oxigenadores ex
tracorpóreos de membrana.
Carolina Cervio
10:00 - 10:15 Preguntas.
9:00-10:15 SIMPOSIO SIMULTANEO ¨B¨ (Auditorio Juan Pablo II)
Grupo de Trabajo “Hemostasia y trombosis en la mujer”.
COORDINACIÓN: Diana Penchasky - Ricardo Forastiero
9:00 - 9:20 Influencia hormonal sobre la hemostasia en mujeres

Silvina Pons
9:20 - 9:40 Anticoncepción en la mujer con tromboembolismo venoso previo o con trombofilia
sin tromboembolismo venoso previo
Carina Gumpel
9:40 - 10:00 Trombocitopenia en embarazo
Soledad Molnar
10:00 - 10:15 Preguntas.
10:15 - 10:45 INTERVALO
10:45 - 11:45 COMUNICACIONES ORALES.

COORDINACIÓN:
Irene Quintana - Vanesa Caruso
11:45 - 12:30 SIMPOSIO GRUPO DE TRABAJO DMT
Guías de práctica clínica en trombosis venosa:
de la evidencia a la decisión
COORDINACIÓN: Ana María Lauricella - Cecilia Colorio
11:45 - 11.50 Introducción. Ana María Lauricella

Cecilia Colorio
11.55 - 12.10 La evaluación de la evidencia
Ariel Izcovich
12.10 - 12:20 La decisión clínica
Cecilia Guillermo
12.20 - 12.30 Preguntas
12 - 30 - 13:45 SIMPOSIO SATELITE INDUSTRIA III: Roche Diagnóstica
Cómo evidenciar el Costo-efectividad de prácticas médicas y bioquímicas con los Fi
nanciadores
12:30 Bienvenida – Introducción. Daniela Pazo Robles
12:35 Nuevas herramientas para la toma de decisión de cobertura: hacia una Agencia Nacional de
Evaluación de Tecnologías.
Rubén Torres
12:55 Tecnologías para el monitoreo del paciente anticoagulado: presente y futuro.
Desafíos de cobertura.
Daniela Pazo Robles
13:10 Decisiones de cobertura de tecnologías IVD para el monitoreo del paciente anticoagulado.
La experiencia internacional.
Esteban Lifschitz
13:35 Preguntas y conclusiones
14:00 - 16:00 SIMPOSIO SIMULTANEO Ä¨ (Auditorio Juan Pablo II)
Simposio con otras especialidades parte I: Cardiología. “Síndromes coronarios agudos
y reemplazos valvulares”.
COORDINACIÓN: José Ceresetto - Ignacio Bluro
Triple esquema.
14:00 - 14.20 Desde la cardiología: Indicación, duración y riesgo de suspensión.
Gastón Procopio
14:20 - 14:40 Desde la hematología: Manejo de las complicaciones hemorrágicas.
Carla Giumelli
Reemplazo valvular aórtico percutáneo. Exclusión de orejuela ¿una alternativa
terapéutica a los anticoagulantes orales?
14:40 - 15:00 Desde la cardiología: Técnicas y experiencia a la fecha.
Fernando Cura
15:00 - 15:20 Desde la hematología: ¿Anticoagulación? ¿Antiagregación? ¿Ambos?
Dolores Puente
15:20 - 15:45 Discusión.
14:00 - 15:45 SIMPOSIO SIMULTANEO ¨B¨ (Aula 204, 2do piso)
GATLA - CAHT
COORDINACIÓN: Jorge Milone
14:00 - 14:20 NETs: nuevos factores de riesgo trombótico en cáncer?

Mirta Schattner
14:20 - 14:50 Complicaciones tromboembólicas en el tratamiento de pacientes oncohematológicos,
focalizando en el uso de inmunomoduladores.
Cecilia García Einschlag
14:50 - 15:10 Alteraciones de la hemostasia en el tratamiento con L-Asparaginasa en
Leucemias Linfoblásticas Agudas.
Luis Aversa
15:10 - 15:45 Preguntas.
16:00 - 16:30 INTERVALO
16:30 - 17:30 SIMPOSIO CONOTRAS ESPECIALIDADES:

Parte II:
Obstetricia y medicina reproductiva.
COORDINACIÓN: Andrea Rossi - Stella Lancuba
16:30 - 16:45 Desde el laboratorio: La trombofilia hereditaria en 2018.

Graciela Cerrato
16:45 - 17:00 Complicaciones vasculoplacentarias.
Lucas Otaño
17:00 - 17:15 Hay lugar para la heparina y la trombofilia hereditaria en complicaciones gestacionales?
Analía Sánchez Luceros
17:15 - 17:30 Preguntas.
17:30 - 18:30 SIMPOSIO SATELITE INDUSTRIA IV: Roche Pharma
Nuevos horizontes en el manejo de pacientes con Hemofilia A e inhibidores.
DISERTANTES: Alejandra Baques y Steve Kitchen
COORDINACIÓN: Guillermo Arbesú
18:30 - 19:30 PLENARIA II: Desórdenes hemorrágicos raros.

DISERTANTE: Diane Nugent
PRESENTA: Mariana Bonduel
19:30 - 20:45 PRESENTACIÓN DE E-POSTERS 1 Y CÓCTEL
AUSPICIO CATERING ROCHE PHARMA
JUEVES 27 DE SEPTIEMBRE
8:00 - 10:00 SIMULTANEO “A” (Auditorio Juan Pablo II) -

Taller de Laboratorio Anticuerpos Antifosfolípidos.
COORDINACIÓN: Alejandra Scazziota - María Laura Bertolaccini - Marta Martinuzzo
1) Momento del estudio. Recomendaciones preanalíticas.

Gabriela Mainetti
2) Selección de pruebas y reactivos sensibles para anticoagulante lúpico.
Eliana Annetta
3) Estudios de mezclas: ¿sí o no? Selección del plasma normal.
Puntos de corte para anticoagulante lúpico.
Cristina Duboscq
4) Selección de reactivos para detección de anticuerpos antifosfolípidos en fase sólida.
Eleonora Rossi
5) Interferencias en la detección del anticoagulante lúpico.
Lucía Remotti
6) Control de calidad en la detección del anticoagulante lúpico.
Yolanda Adamczuk
7) Informe e interpretación desde el laboratorio.
Alicia Blanco
9:25 - 10:00 Preguntas.
8:00 - 9:30 SIMPOSIO SIMULTÁNEO ¨B¨ (Aula 204, 2do piso)
Simposio de Neurología.
COORDINACIÓN: José Fedele - Beatriz Grand
8:00 - 8:20 Manejo hematológico del accidente cerebrovascular hemorrágico.

Gonzalo Pombo
8:20 - 8:40 ACV criptogenético.
Sebastián Ameriso
8:40 - 9:00 Nuevos enfoques en arteriopatía cerebrovascular.
Luis Xavier
9:00 - 9:30 Discusión.
10:00 - 10:30 INTERVALO
10:30 – 11:30 PLENARIA III. Trombocitopatías ayer y hoy.

DISERTANTE: José Rivera
PRESENTA: Emilse Bermejo
11.30-13:00 COMUNICACIONES ORALES A PREMIO.

COORDINACIÓN: Julio Sánchez Avalos - Cristina Duboscq
13:00 – 14:15 SIMPOSIO SATELITE INDUSTRIA V: Varifarma

Perspectivas actuales en el tratamiento de la hemofilia
DISERTANTE: Guillermo R. De Angulo
COORDINACIÓN: Raul Bordone
IV CURSO EDUCACIONAL DE LA ISTH
14:30 - 17:00 BLOQUE I: Pediatría

Parte 1:
COORDINACIÓN: Luis Aversa - Pablo Martínez
14:30 - 15:00 Hemorragia en neonatología.
Diana Altuna
15:00 - 15:30 Trombosis en neonatología.
Diane Nugent
15:30 - 16:00 Presentación de casos clínicos y discusión.
Parte 2:
COORDINACIÓN: Gabriela Sciuccati - David Veron
16:00 - 16:30 Tromboembolismo venoso en pediatría: avances en los últimos años.
Graciela Schwalb
17:00 – 17:30 INTERVALO
17:30 - 19:30 BLOQUE II: Plaquetas.

COORDINACIÓN: Paula Heller - Roberto Pozner
17:30 - 18:00 Fisiología plaquetaria.

Fabiana Alberto
18:00 - 18:30 Pruebas de laboratorio para el estudio de la función plaquetaria y diagnóstico de trombocitopatías.
José Rivera
18:30 - 19:00 Tratamiento de las trombocitopatías.
Diane Nugent
19:00 - 19:30 Discusión.
19:30 - 20:30 PRESENTACIÓN DE E-POSTERS 2 Y CÓCTEL.
VIERNES 28 DE SEPTIEMBRE
08:30 - 11:30 BLOQUE III: Tromboembolismo venoso en la práctica clínica.

COORDINACIÓN: Emilio Lanari - María del Carmen Gallo
8:30 -9:00 Utilidad clínica de los “scores” para la recurrencia del tromboembolismo venoso.
Jorge Korin
9:00 - 9:30 Avances en el diagnóstico por imágenes del tromboembolismo venoso.
Carlos DÁlotto
9:30 - 10:00 Trombosis venosa esplácnica y de venas cerebrales.
Walter Ageno
10:00 - 10:30 INTERVALO
10:30 - 11:00 Novedades intervencionistas en trombosis venosas.
Damián Simonelli
11:30 - 12:30 CONFERENCIA: Síndrome antifosfolípido desde sus inicios hasta la actualidad.
DISERTANTE: María Laura Bertolaccini
PRESENTA: Beatriz Grand
12:30 - 12:45 Resultados de Registro CAHT-RAT

Carla Giumelli
12:45 - 14:30 INTERVALO
14:30 - 16:00 BLOQUE IV: Temas de interés en el laboratorio.

COORDINACIÓN: Laura Fornasiero - Claudio Rosa
14:30 - 14:50 Requisitos del ensayo de dímero D para ser utilizado en el algoritmo de exclusión de
la enfermedad tromboembólica venosa.
Cristina Duboscq
14:50 - 15:10 Tromboelastografía y tromboelastometría para el monitoreo del tratamiento en pacientes
con sangrado en distintos escenarios clínicos.
Marina López
15:10 - 15:30 Anticoagulantes orales directos: Control del laboratorio y actualización de pruebas específicas.
Lourdes Herrera
15:50 - 16:20 INTERVALO
16:30 - 19:00 BLOQUE V: Hemostasia y Cáncer.

COORDINACIÓN: Alicia Vilaseca - Germán Detarsio
16:30 - 17:00 Funciones no hemostáticas de las plaquetas.

Jose Rivera
17:00 - 17:30 Sangrado en pacientes con cáncer.
Diana Penchasky
17:30 - 18:00 Trombosis y cáncer. ¿Quién complica a quién? Trombosis incidental.
Alberto Maneyro
18:00 - 18:30 Anticoagulantes directos en pacientes con cáncer.
Walter Ageno
19.00 - 20.00 ENTREGA DE PREMIOS, CIERRE DEL CONGRESO Y CÓCTEL.
Alteraciones de la hemostasia
en la Unidad de Terapia Intensiva
Coagulation disorders in the Intensive Care Unit SIMPOSIO I

MEDICINA CRÍTICA
de Larrañaga G
Laboratorio de Hemostasia y Trombosis. Hospital de Infecciosas F. J. Muñiz
HEMATOLOGÍA
Volumen 22 • Número Extraordinario
XIII Congreso del Grupo CAHT: 21-29
[email protected] Septiembre 2018
Palabras claves: coagulación intravascular diseminada,

trombocitopenia,
NETs.
Keywords: disseminated intravascular coagulation,

thrombocytopenia,
NETs.
Los pacientes que se encuentran en una Unidad de ternación dependiendo de factores multicausales(1-3).
Terapia Intensiva (UTI) pueden presentar diversas En esta breve reseña describiremos las coagulo
alteraciones en el sistema de la hemostasia, algunas patías más importantes que se asocian a pacientes
que se reflejan meramente en los datos de pruebas de que se encuentran en UTI con sepsis, trauma, que
laboratorio, sin manifestación clínica evidente, pero maduras, enfermedad hepática avanzada, catástro
otros desórdenes son más marcados y sostenidos, fes obstétricas, cáncer, HIV/SIDA, malaria, Ébola
con clínica manifiesta de hemorragia y/o trombosis. y accidentes ofídicos, por lo que abordaremos las
Pero tanto la coagulopatía que se presenta como su instancias más complicadas de estas coagulopatías.
tratamiento específico se encuentran íntimamente Quedarán sin dudas otras tantas patologías sin men
relacionados a la patología de base de cada paciente, cionar pero que seguramente abordaremos en otras
y se agrava o resuelve a lo largo de los días de in ocasiones.
XIII CONGRESO ARGENTINO DE HEMOSTASIA Y TROMBOSIS
Sepsis do(7). El déficit de proteína C, resultante del aumento

La sepsis representa un desafío para el sistema de en su degradación y la disminución de su síntesis,
salud dada la elevada tasa de morbi-mortalidad que impide la inhibición adecuada de la trombina circu
presenta y lo heterogéneo de los casos, y conlleva un lante y, por lo tanto, ha sido un marcador por exce
impacto económico preocupante en todo el mundo. lencia de la morbi-mortalidad de los pacientes con
Recientemente se modificó la definición de sepsis y sepsis. Asimismo, se demostró que la formación no
actualmente comprende la disfunción orgánica cau controlada de inmunotrombos, con altas concentra
sada por una respuesta anómala del huésped a una ciones de trampas extracelulares de neutrófilos (del
infección que supone una amenaza para la supervi inglés neutrophil extracellular traps: NETs), es un
vencia(4). factor clave en el agravamiento de estos cuadros.
Se sabe que el control de las infecciones depende Los neutrófilos pueden eliminar patógenos median
en gran medida de la migración de neutrófilos y su te fagocitosis, degranulación o, de manera extrace
actividad microbicida para evitar la diseminación lular, por la formación de NETs. Este mecanismo
del microorganismo. En los casos de sepsis severa, novedoso consiste en la liberación por parte de los
a pesar de los altos niveles de quemoquinas, falla la neutrófilos activados de estructuras en forma de
migración de los neutrófilos hacia el sitio de infec redes, compuestas por ADN, histonas y otras pro
ción debido, entre otras cosas, a que estos neutrófi teínas con actividad antimicrobiana como elastasa,
los expresan menor cantidad de ciertos receptores a catepsina G, mieloperoxidasa, histonas, proteinasa
estas quemoquinas. Esta falla en la cantidad de neu 3, gelatinasa, LL-37, lactoferrina y calprotectina.
trófilos en el sitio de infección lleva a una falla en Estas NETs tienen la capacidad de pegar, desarmar
el control local de la infección y, por ende, mayores y matar patógenos de manera extracelular, y se cree
posibilidades de generalizarse. Consecuentemente, que lo harían al exponerlos a altas concentraciones
se genera una respuesta inflamatoria sistémica soste locales de antimicrobianos. Asimismo, se ha de
nida que se asocia con una tasa de mortalidad eleva mostrado que las NETs no son liberadas exclusi
da. De hecho, los neutrófilos activados en los lechos vamente en respuesta a microorganismos, sino que
vasculares ocluyen el lumen de los vasos, liberan también pueden ser formadas frente a una infección
citoquinas y factores líticos e inducen isquemia en viral e incluso en situaciones de inflamación estéril
los tejidos, procesos íntimamente relacionados a la como, por ejemplo, en vasculitis de pequeños vasos,
falla multiorgánica vista en los casos más severos(5). pre-eclampsia y diferentes tipos de tumores. El ar
Generalmente los cuadros sépticos suelen acom senal de armas antimicrobianas de las que disponen
pañarse de coagulopatías, y cerca del 35% de los los neutrófilos, entre las cuales están incluidas las
casos más severos desarrollan coagulación intravas NETs y sus distintos componentes, puede ser tan pe
cular diseminada (CID)(6). Durante la sepsis, y por ligroso para las células del hospedador como lo son
diversos mecanismos donde están involucrados los para los microbios invasores, ya que permiten atra
neutrófilos, macrófagos, células endoteliales y lin par y matar microorganismos, pero lo hacen bajo el
focitos, se produce una exacerbación de la respues riesgo de provocar daño, tanto en el endotelio, si las
ta inflamatoria mediada por citoquinas (IL6, IL-1, despliegan a nivel vascular, como en los tejidos ha
TNF-α) que lleva a una activación directa del me cia los cuales extravasan(8). Uno de los componentes
canismo de coagulación, vía factores de la coagu más importantes de estas NETs son las histonas que,
lación (factor tisular, factor Xa, factor VIIa) y/o vía si bien son consideradas como un componente cru
plaquetas. En paralelo se produce una disminución cial para frenar el avance de los microorganismos,
de los inhibidores naturales del sistema de coagu también promueven la migración de neutrófilos,
lación (proteína C, S, antitrombina, TFPI) y de la agregación plaquetaria y muerte de las células en
fibrinólisis (aumento de PAI-1), contribuyendo a los doteliales. Más aún, las histonas están íntimamente
depósitos de trombos en microcirculación y falla relacionadas con los cuadros de CID(5,6). Tanto las
múltiple de órganos. En los casos severos, debido células endoteliales activadas como las plaquetas
al consumo de factores de coagulación y plaquetas, activadas inducen la formación de NETs en pacien
además de los microtrombos en microvasculatura, tes con sepsis.
estos pacientes tienen una clara tendencia al sangra La trombocitopenia es la complicación más frecuen
te y seria en los pacientes sépticos. En más del 50% basado en los criterios de la Asociación de Medicina
de los casos los pacientes desarrollan plaquetope Crítica de Japón (JAAM)(11) que usan tests básicos
nia moderada o severa, siendo ésta un marcador por para generar el índice, como ser tiempo de protrom
excelencia de morbi-mortalidad de los pacientes en bina, niveles de fibrinógeno, recuento de plaquetas
UTI, en relación directa con la severidad en la falla y niveles de productos de degradación de fibrina/fi
múltiple de órganos. De hecho, aquellos pacientes brinógeno. Los cambios en los niveles de estos tests
con un recuento plaquetario por debajo de 20.000/ suele ser la clave para conocer el comportamiento
mm3 y sepsis poseen una mortalidad cercana al de la CID y, por ende, valorar de manera precoz el
70%(9). Durante la sepsis las plaquetas se activan por tratamiento más adecuado. La tromboelastografía o
las proteínas asociadas a los patógenos, por las ci la tromboelastometría no demostraron aún ser supe
toquinas inflamatorias, la trombina y las NETs(6,7,9). riores en la predicción que lo que ofrecen los índices
La trombocitopenia típica de estos pacientes se debe clásicos (ISTH o JAAM)(7).
a múltiples causas: falla en la producción de novo
de plaquetas, aumento del consumo de éstas por Trauma
los trombos que se forman, y secuestro plaquetario El 50% de la causa de muerte en pacientes trau
por el bazo y por las células endoteliales. Estudios matizados dentro las primeras 48 hs. del ingreso a
recientes demostraron que al ingreso a UTI los pa la UTI sigue siendo la hemorragia(12). Han existido
cientes con sepsis poseen recuentos plaquetarios numerosos avances en el cuidado de los pacientes
similares. Sin embargo, estos recuentos caen signi traumatizados y en el reconocimiento y definición
ficativamente en los días sucesivos principalmente de la coagulopatía asociada a trauma denominada
a expensas del consumo. Los pacientes que cursan TIC (trauma-induced coagulopathy) como un ente
plaquetopenias moderadas o leves recuperan los ni clínico característico. Esta TIC se ha convertido en
veles plaquetarios, mientras que los pacientes con el foco de numerosas investigaciones en los últimos
plaquetopenia severa suelen no recuperarlos, princi años. Posee un componente agudo que se presen
palmente debido a la falla en la trombopoyesis. De ta inmediatamente posterior al trauma (daño endo
hecho los niveles plaquetarios entre los días 3 y 5 telial, inflamación, hipoperfusión y shock) y otro
son predictores independientes de mortalidad(9). componente secundario asociado a la hemodilución,
Debido a la exacerbación de los procesos inflama acidosis e hipotermia como consecuencia de la re
torios, durante la sepsis se produce una liberación sucitación durante los primeros auxilios(13). La re
sostenida de factor de Von Willebrand, sobre todo de posición de fluidos es fundamental para mantener la
los multímeros ultra largos, que además de cumplir correcta perfusión de los órganos. Sin embargo, la
su rol de ligando entre las plaquetas y el subendo hemodilución y la consecuente depleción en los fac
telio, atraen también más leucocitos facilitando la tores de coagulación trae como consecuencia una ac
activación del complemento y promoviendo más la tivación anormal de la cascada de coagulación, una
adhesión de los microorganismos a la pared vascu producción de trombina deficiente, disminución de
lar. También se ha visto un descenso muy marca la activación plaquetaria, disfibrinogenemia e hiper
do en los niveles plasmáticos de ADAMTS13, que fibrinolisis(14,15). Esta coagulopatía puede afectar al
correlaciona inversamente con los niveles de estos 40% de los pacientes que han recibido más de 2000
multímeros ultra largos del factor de Von Willebrand ml de fluidos de reposición y llega a un 4% los ca
y con la severidad de la sepsis y falla de órganos. sos graves que cursan con cuadros hemorrágicos(16).
Por ello, los niveles de ADAMTS13 son tan buenos La hemodilución es uno de los componentes claves
predictores como el índice de severidad APACHE que llevan a la TIC, por ello las guías recomiendan
II, comúnmente utilizado en UTI. Estos niveles de un reemplazo de fluidos de manera controlada. De
ADAMTS13 se encuentran descendidos no sólo por hecho, en los últimos 10 años ha disminuido a la
el consumo, sino por la acción proteolítica de enzi mitad el uso de fluidos, la severidad con que llegan
mas como la elastasa de neutrófilos o la plasmina(7). los pacientes a la UTI, han disminuido los shock
Existen diferentes criterios y/o índices diagnósticos hemorrágicos, las coagulopatías asociadas o TIC y
para CID: uno establecido por la Sociedad Interna hasta los cuadros sépticos y, por ende, ha disminui
cional de Hemostasia y Trombosis (ISTH)(10) y otro do la mortalidad en estos pacientes(13). Sin embargo,
los casos graves siguen siendo los más difíciles para pueden presentar una CID subclínica o clínica (so
manejar y recuperar, donde la mortalidad aún per bre todo en pacientes con más del 40% del cuerpo
manece alta. quemado). También se ha reportado que los datos
El uso de pruebas viscoelásticas es clave para limi arrojados de la tromboelastografía podrían ser pre
tar el uso de fluidos de reemplazo, limitar la TIC, y dictivos de TVP(18). La incidencia de TVP en estos
mejorar así la morbi-mortalidad asociada a trauma. pacientes varía desde 0,2 a 25%. Además, la autop
Las pruebas viscoelásticas como la tromboelasto sia de pacientes quemados reveló entre un 5.5 y 35
metría o tromboelastografía, permiten una detec % de microtrombos en pulmón.
ción temprana de las coagulopatías y una predicción Las pruebas clásicas de coagulación también pueden
de las necesidades de hemocomponentes, clave en ir variando a lo largo de los días, pero en el inicio de
el manejo de estos pacientes(13,16). Típicamente la la internación en la UTI encontramos disminución
hipofibrinogenemia, la disfunción plaquetaria y la del tiempo de protrombina y del recuento plaqueta
deficiencia en la generación de trombina que se pre rio, prolongación del APTT, disminución en los va
sentan en trauma son claramente visibles en los da lores de fibrinógeno (puede estar aumentado en un
tos de estas pruebas viscoelásticas. De hecho estas inicio por ser reactante de fase aguda), proteína C,
pruebas han sido muy superiores en la predicción de proteína S, antitrombina, TFPI, plasminógeno; y en
TIC con tendencia hemorrágica a las pruebas clási contrapartida se observa aumento de los niveles de
cas del laboratorio de hemostasia(16). VIIa, complejos trombina-antitrombina, tPA, PAI-1
y dímero-D. Estas pruebas se pueden ir normalizan
Quemados do a medida que pasan los días. Generalmente existe
Los pacientes quemados comprenden pacientes un estado de hiperfibrinolisis y luego hipofibrinoli
con quemaduras eléctricas, químicas o térmicas, y sis. Aquellos pacientes que presentan quemaduras e
las coagulopatías asociadas suelen ser las mismas injurias inhalatorias son los que presentan mayores
independientemente de la causa de la lesión. En al coagulopatías(18). Además de las alteraciones en el
gunos casos estos pacientes también presentan trau sistema de la hemostasia ya referidas, los pacientes
ma, por lo que las coagulopatías asociadas pueden quemados exhiben una hemodilución debida a los
ser mixtas. volúmenes transfundidos, hipotermia e hipoperfu
Es ampliamente utilizado el uso de tests viscoelás sión debida al shock. Pero a diferencia de lo que
ticos y arrojan resultados sumamente útiles. En ge ocurre con los pacientes con trauma, los pacientes
neral presentan pruebas dentro de los rangos nor quemados exhiben una clara tendencia trombóti
males en cuanto llegan a la UTI. Pero a medida que ca(19). Los eventos hemorrágicos están principal
pasa el tiempo, los resultados demuestran un cam mente relacionados a cirugía y no a la coagulopatía.
bio hacia estados de hipercoagulabilidad, aún bajo
tromboprofilaxis. Por ejemplo, algunos datos que se Enfermedad hepática avanzada
desprenden de la tromboelastografías: disminuye el La cirrosis hepática es una enfermedad heterogé
R (tiempo entre la iniciación del test y la formación nea, que progresa en la mayoría de los casos. Cuando
inicial de fibrina) y el K (el tiempo requerido para la enfermedad avanza se va perdiendo la capacidad
alcanzar los 20 nm de fuerza), aumento en α (repre y las funciones del hígado, que a la larga también
senta el entrecruzamiento de las malla de fibrina) y impacta en las funciones renales, neurológicas (en
aumento en MA (representa la agregación plaque cefalopatía hepática) y circulatorias (várices esofá
taria y depende de fibrinógeno)(17). Esto se observa gicas y/o gástricas)(20). La enfermedad hepática es la
sobre todo en pacientes con quemaduras mayores 5ta causa de muerte a nivel mundial y los costos en
al 6%. De hecho, los pacientes quemados tienen el sistema de salud crecen cada año.
mayor susceptibilidad a desarrollar una trombosis En los casos de enfermedad hepática avanzada, es
venosa profunda, dependiendo de la edad, del por tos pacientes suelen tener complicaciones asociadas
centaje de zonas quemadas, del número de opera que requieren internaciones en la UTI. Hay pacien
ciones, de la presencia de catéter central, obesidad, tes con un estadio terminal de su enfermedad hepá
quemaduras inhalatorias y de la cantidad de días tica, pero otros pacientes sufren una descompensa
con ventilación mecánica. Más aún, estos pacientes ción aguda de una falla hepática crónica y estable
(diferente que una falla hepática aguda propiamente Cáncer

dicha). En ambos casos, estos pacientes requieren Las complicaciones clínicas relacionadas al cáncer
internación en la UTI y suelen presentar infeccio son comunes en el curso de la enfermedad y mu
nes, lo que conlleva una alta tasa de mortalidad(21). chas veces requieren manejos en la UTI, como en
Como es de prever, estos pacientes presentan anor los casos de postoperatorios, fallas respiratorias y
malidades en el sistema de coagulación, como bajos sepsis(24). También existen problemas puntuales con
niveles de fibrinógeno, descenso en el recuento de estos pacientes como las emergencias oncológicas,
plaquetas, tiempo de protrombina y APTT prolon fallas multiorgánicas en cánceres invasivos, quimio
gados. En ciertas situaciones complejas pueden es toxicidad, radio toxicidad, etc. Las tasas de mortali
tos pacientes complicarse con una CID, sobre todo dad han disminuido en las últimas décadas, mayori
si presentan infecciones(7). Estos pacientes presen tariamente debido al mejor manejo que se tiene del
tan trombocitopenia en más del 75% de los casos cáncer y de las fallas multiorgánicas. Sin embargo
y recuentos plaquetarios menores a 75.000/mm3 en son tasas altas (entre el 30% al 70% según la serie)
el 10% de los casos. Generalmente se produce por comparadas con otro tipo de patologías, siendo los
secuestro esplénico, sumado a menores niveles de pacientes que requieren ventilación mecánica y/o
trombopoyetina y consumo plaquetario(22). con sepsis los que registran las tasas de mortalidad
La cirrosis representa un estado frágil pero balan más altas (50%)(25).
ceado del sistema de la hemostasia. Por ejemplo, si La sepsis es una de las complicaciones más frecuen
bien el recuento de plaquetas se encuentra disminui tes en pacientes con cáncer que requieren de UTI. Se
do, el factor de Von Willebrand se encuentra aumen suma que estos pacientes pueden presentar una CID
tado. Además, los factores de coagulación están des debido a la sobreexpresión de factores procoagulan
cendidos, pero también lo están los inhibidores del tes de manera constitutiva en las células tumorales
sistema de coagulación, y podemos encontrar un au (entre otros factor tisular, TNF alfa, interleuquina
mento muy marcado del factor VIII como reactante 1 beta, factor de crecimiento endotelial). La célula
de fase aguda. Por ello se considera que el sistema maligna produce y libera sustancias con actividad
presenta un rebalance. Este sistema, como men procoagulante, proteínas fibrinolíticas y citoquinas.
cionamos, es frágil y este balance puede romperse Esta CID se ve principalmente en hasta un 20% de
durante la estadía en la UTI, generalmente por in los adenocarcinomas metastásicos o enfermedades
fecciones o por una falla renal que pueda instalarse. linfoproliferativas(7). En los casos de plaquetopenias
Muchas veces, como los tests de coagulación con muy marcadas pueden presentarse también hemo
vencionales dan alterados, se presupone que estos rragias.
pacientes están en riesgo de sangrado. Sin embargo,
estos pacientes suelen tener complicaciones trom Catástrofes obstétricas
boembólicas. Se han reportado trombosis en vena En el caso de las catástrofes obstétricas como es
porta, más aún, trombosis durante el trasplante he el abrupto placentario, o embolización del líquido
pático. Existen circunstancias que se relacionan con amniótico o muerte fetal intrauterina, la gran ex
sangrado en estos pacientes, que son condiciones posición de factor tisular en la circulación materna
que no forman parte del trastorno de la hemostasia provoca una rápida activación del sistema de coagu
puramente: alteraciones hemodinámicas debido a la lación que lleva a una CID, muchas veces con cua
hipertensión portal, disfunción endotelial, desarro dros clínicos severos(26).
llo de sustancias similares a heparinas endógenas,
infecciones bacterianas o por insuficiencia renal(21). VIH/SIDA
Se recomienda el uso de la tromboelastografía o Después de 30 años de epidemia del VIH, se ha lo
tromboelastometría en pacientes con cirrosis, pues grado un progreso significativo en el conocimiento
brindan un panorama más completo del sistema de de la enfermedad y su tratamiento. Hoy, la reducción
la hemostasia, incluyendo del sistema fibrinolítico. de la mortalidad asociada al VIH la ha transformado
De hecho se demostraron beneficios en los pacien en una enfermedad crónica para un gran número de
tes sometidos a trasplante y ha disminuido el uso de pacientes(27). A pesar de los avances, las complica
hemocomponentes(23). ciones de los pacientes con VIH que requieren UTI
ocurren, sobre todo en sujetos que no conocen su Recientemente se ha demostrado que la vasculopa
estatus serológico y, por consiguiente, no están bajo tía típica de la malaria es causada por NETs. Como
tratamiento, ni reciben profilaxis antimicrobiana (se mencionamos anteriormente, las NETs son estruc
ha reportado cerca del 50%), en pacientes con aban turas extracelulares que permiten estratégicamente
dono del tratamiento o en sujetos con falla virológi eliminar patógenos, aun de tamaños grandes como
ca e inmunológica. son los parásitos(30). Cuando se produce la ruptura
En la era de los tratamientos antirretrovirales de alta masiva de los eritrocitos, se libera el ácido úrico y la
eficiencia (HAART), no se ha modificado la mor hemozoína en forma de cristales, que son potentes
talidad de los pacientes VIH en UTI, pero notoria inductores de la formación de NETs, siendo éste el
mente se ha modificado la etiología de las admisio factor clave en el desarrollo de las formas clínicas
nes, ya que muy pocos pacientes cursan infecciones más severas(31).
oportunistas. Generalmente en estos pacientes la
falla respiratoria es la principal causa de admisión a Ébola
UTI, luego son los cuadros de sepsis y le siguen los Dentro de las familias de virus que causan fiebres
desórdenes neurológicos. Se ha podido determinar hemorrágicas se encuentran los filovirus, como son
que el recuento de linfocitos CD4+ y los cuadros el virus de Marburg y el virus Ébola. Estos ARN
de sepsis son variables independientes de mortali virus zoonóticos se encuentran asociados a una tasa
dad(28). Incluso la sepsis ha resultado ser una varia muy alta de casos fatales, por lo que producen im
ble de predicción de mortalidad no sólo a 28 días, pactos desvastadores en las poblaciones, condición
sino a los 6 meses de admitidos en UTI. Estos datos que los lleva a ser un problema de salud pública
son comunes en diversas regiones incluyendo Asia, mundial.
EEUU, América Latina y Europa, donde cambian La patogénesis de la fiebre hemorrágica por filovi
mínimamente algunos porcentajes. Las alteraciones rus se encuentra íntimamente relacionada a las alte
de la hemostasia más comunes vistas en estos pa raciones en la permeabilidad vascular y no siempre
cientes corresponden a las coagulopatías relaciona causa signos de hemorragia de manera uniforme.
das a la sepsis. La enfermedad por virus Ébola progresa a una fase
hemorrágica, en algunos casos severa, que puede
Malaria conducir a la muerte. Los pacientes sangran profu
La malaria es una enfermedad transmitida por mos samente, sangran por los ojos, la nariz, las orejas,
quitos que mata cerca de 2000 personas por día en los riñones, el intestino, la piel y la mayoría de los
el África subsahariana. De las 5 especies de Plas órganos.
modium que causan malaria, el Plasmodium Falci Después de ingresar al cuerpo, principalmente por
parum es responsable de los casos más severos y mucosas, el virus Ébola infecta principalmente mo
fatales(29). El ciclo comienza en el hígado y luego de nocitos, macrófagos y células dendríticas. Las cé
unos días se libera el parásito en circulación donde lulas dendríticas infectadas se ven afectadas en su
infecta los glóbulos rojos (es un parásito intracelu capacidad de activación, lo que probablemente con
lar). En este segundo ciclo consume el contenido y tribuye a la supresión inmune que se produce du
la energía de los eritrocitos, cambia la membrana rante la infección, supresión de la respuesta inmune
eritrocitaria haciéndola más adherente a la pared innata y adaptativa, lo que favorece la diseminación
vascular, y se sintetiza gran cantidad de ácido úrico sistémica del virus. Paralelamente, los monocitos/
y hemozoína (metabolito insoluble de la hemoglo macrófagos se activan inmediatamente después del
bina). Luego se produce una lisis sincronizada de contacto viral y liberan al sistema vascular cantida
los eritrocitos, liberando su contenido a circulación. des importantes de citoquinas que afectan particu
De hecho, el mecanismo patogénico fundamental de larmente a las células endoteliales(32). Se encontró
una infección severa es cuando se produce infección alteración del complejo endotelial cadherina/cateni
y destrucción masiva de los eritrocitos, inflamación na vascular, alteración en la fosforilación de tirosi
aguda y obstrucción vascular llevando a una vas na, aumento en la expresión de moléculas de adhe
culopatía muy típica por falta de perfusión en los sión celular y de factor tisular y efectos de proteínas
tejidos. virales solubles liberadas de células infectadas alto
rrente sanguíneo, que en su conjunto producen una grinas y lectina C. En general estos venenos causan
pérdida de la unión adherente entre células. Esta hemorragias debido a la degradación de los factores
pérdida de la continuidad de las células endotelia de la coagulación, sobre todo del fibrinógeno(36). Las
les, lleva a una pérdida masiva de sangre. No sólo nucleotidasas inhiben la agregación plaquetaria, y
se produce alteración en la integridad vascular sino algunas fosfolipasas A2 actúan como anticoagulan
también hipotensión. tes, aunque se describieron también efectos como
El virus Ébola causa, como lo mencionamos, leu antiagregantes plaquetarios. Las metaloproteasas y
copenia, principalmente por apoptosis vía TNF y las serinoproteasas son las que degradan los factores
trombocitopenia muy marcada. La diseminación de coagulación y las proteínas de las células endote
del virus también lleva a daño por necrosis en hí liales; sin embargo, en algunas circunstancias tam
gado, necrosis en los riñones y consecuentemente bién actúan activando la cascada de coagulación o
desórdenes en el sistema de coagulación: aumento el sistema fibrinolítico. También hay desintegrinas y
de dímero-D y disminución de los factores de coa lecitina C que son proteínas no catalíticas. Las des
gulación. De hecho, los casos fatales mostraron ni integrinas son inhibidoras de la agregación plaque
veles de dímero-D muy superiores que los casos no taria. Recientes análisis proteómicos pudieron mos
fatales. Quizá la exacerbación en la expresión de trar la composición de ciertos tipos de veneno de
factor tisular y citoquinas en general, junto con los víbora, donde se evidenció que las metaloproteasas
procesos necróticos, gatillen mecanismos similares representan el mayor componente de los venenos.
a los de la CID(32,33). Claramente estas metaloproteasas tienen una fun
ción hemorrágica, por su relación con la actividad
Ofidios lítica sobre la fibrina o el fibrinógeno, pero también
Por último, daré un panorama de lo que ocurre cuan activa la protrombina, el factor X, poseen actividad
do se presentan casos de mordeduras de ofidios. apoptóticas, inhiben la agregación plaquetaria, y po
Aproximadamente el 15% de las 3000 especies de see capacidad proinflamatoria(37).
serpientes encontradas en el mundo son considera En el caso puntual de la víbora yarará (Bothrops
das peligrosas para el hombre. Según la OMS hay alternatus), causa la mayoría de los problemas en
300.000 casos de mordedura de serpiente por año Argentina y Brasil. Produce una lesión local muy
en el mundo, pero este dato está subestimado(34,35). importante, mionecrosis, edema, y una tendencia
En América hay más de 150 especies de serpientes, hemorrágica muy marcada, falla renal, falla respi
40 se consideran venenosas. En Argentina las ser ratoria, shock y sepsis. En los casos de envenena
pientes venenosas más importantes son la coral, la mientos moderados o severos, el veneno se distri
yarará y la cascabel. buye en forma sistémica. Las metaloproteasas son
Los venenos de las serpientes son una saliva espe las proteínas principales en el veneno de esta víbora,
cializada de composición muy compleja y heterogé causante de los efectos tóxicos, sobre todo renales,
nea, una mezcla de más de 20 proteínas y péptidos pero también exhibe numerosas proteínas con ac
que afectan directamente el sistema de coagulación, tividades serinoproteasas, menos tóxicas, pero con
a las plaquetas, al endotelio y a los órganos; contiene capacidad fibrinolíticas y coagulantes. En total estos
componentes coagulantes, anticoagulantes, fibrino 2 componentes representan el 78% de las proteínas
líticos y toxinas (neurotoxinas, miotoxinas, nefroto halladas en el veneno. Algunos estudios proteó
xinas). Dada la heterogeneidad, es difícil predecir el micos muestran resultados interesantes acerca de
efecto final que tendrán y además hay otros aspectos la composición de este veneno, siendo la base de
como la cantidad de veneno inyectado, la zona de drogas nuevas para el control de la presión arterial,
la mordedura, especie de serpiente o comorbilida debido a sus funciones sobre el fibrinógeno. Los
des de la persona afectada que resultan importantes componentes de fosfolipasa A2 muestran efectos
en dicho efecto final. Entre la mezcla de proteínas miotóxicos y neurotóxicos, pero son los componen
que contienen estos venenos, muchas tienen activi tes en menor cantidad. También este veneno incluye
dad enzimática como nucleotidasas, fosfolipasa A2, numerosos inhibidores de trombina que ayudan a
metaloproteasas y serinoproteasas; pero también los efectos hemorrágicos. Las desintegrinas poseen
hay otras sin actividad enzimática como las desinte capacidades de ser antiagregantes plaquetarios, an
timetastásicos y antiangiogénicos. En general estas 10. Taylor FB, Jr., Toh CH, Hoots WK, Wada H, Levi M, Scientific
desintegrinas son conocidas por sus cualidades an Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation of the
International Society on Tetal. Towards definition, clinical and lab
ticancerígenas(38). En el caso de una emergencia por oratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular
mordeduras de yarará es común encontrar un tiem coagulation. Thrombosis and Haemostasis. 2001;86(5):1327-30.
po de protrombina disminuido, APTT prolongado, 11. Gando S, Iba T, Eguchi Y, Ohtomo Y, Okamoto K, Koseki K et al.
niveles de fibrinógeno y factores muy bajos, altos A multicenter, prospective validation of disseminated intravascular
niveles de PDF, recuentos plaquetarios normales, y coagulation diagnostic criteria for critically ill patients: comparing
hasta se ha llegado a tener muestras de sangre to current criteria. Critical Care Medicine. 2006;34(3):625-31.
talmente incoagulables. Sin embargo, la clínica de 12. Evans JA, van Wessem KJ, McDougall D, Lee KA, Lyons T,
sangrado no es manifiesta, salvo en los casos más Balogh ZJ. Epidemiology of traumatic deaths: comprehen
graves. sive population-based assessment. World Journal of Surgery.
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Existen otras patologías que requieren de la UTI y
que cursan con coagulopatías, específicas de cada 13. Frohlich M, Mutschler M, Caspers M, Nienaber U, Jacker V,
Driessen A et al. Trauma-induced coagulopathy upon emergency
cuadro pero que seguramente serán abordadas en
room arrival: still a significant problem despite increased aware
otras oportunidades cuando hablemos más extensa ness and management? European Journal of Trauma and Emergen
mente de coagulopatías en Terapia Intensiva. cy Surgery. 2017.
14. Kutcher ME, Redick BJ, McCreery RC, Crane IM, Greenberg
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La autora declara que no posee conflictos de interés.
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El paciente trombocitopénico
en la Unidad de Cuidados Intensivos
Thrombocytopenia in critical care patients

SIMPOSIO I
MEDICINA CRÍTICA
Riveros D
Servicio de Hematología. Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas

“Norberto Quirno” (CEMIC)
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: trombocitopenia,

hemorragia,
trombosis,
mortalidad.
Keywords: thrombocytopenia,
bleeding,
thrombosis,
mortality.
Introducción
Las coagulopatías se producen por “una alteración 109/L), características del huésped (> o < 65 años),
en la capacidad de la sangre para coagular”, según enfermedad asociada (sepsis y/o disfunción orgáni
una simplista y ambigua definición ampliamente ca), medicamentos utilizados (uso o no de vasopre
difundida(1). Son muy frecuentes en la Unidad de sores) y tiempo transcurrido en la UCI.
Cuidados Intensivos (UCI) y comprenden no sólo El objetivo de esta revisión es alertar sobre la fre
a enfermedades causantes de sangrado patológico, cuencia y el significado pronóstico de la trombocito
sino también a los estados trombofílicos. penia en el paciente crítico, identificar sus múltiples
Entre ellas se destaca la trombocitopenia, anorma causas para iniciar precozmente el tratamiento espe
lidad de etiología múltiple, potencialmente hemo cífico, e informar sobre las políticas transfusionales
rrágica y/o trombótica, que por su significado pro recomendadas por los expertos.
nóstico adverso plantea serios desafíos en la práctica
clínica. De acuerdo a distintas series su prevalencia Frecuencia y significado pronóstico
es elevada pero muy variable, ya que la misma de Aproximadamente el 50% de los pacientes interna
pende de varios factores, a saber: umbral cuantitati dos en UCI desarrollan trombocitopenia en algún
vo para definir la trombocitopenia (≤150 o ≤100 x momento de su internación, y 5-20% tienen trom
bocitopenia severa definida como un recuento ≤50 recuento plaquetario ≥30% con respecto a su nivel
x 109/L(2). Si se considera el momento en el que es basal, tuvieron una mortalidad mayor (18%) que los
detectada se comprueba que 8 a 68% de los pacien que no experimentaron ese descenso (4%).
tes ingresan con trombocitopenia, mientras que 14% Otros estudios han analizado los factores de riesgo
a 44% la desarrolla durante su estadía en la UCI(3). asociados al desarrollo de trombocitopenia en la
En el paciente crítico la trombocitopenia es el re UCI: edad, índice de severidad de la enfermedad
sultado de una alteración profunda de los mecanis que motivó la internación, insuficiencia renal, dis
mos que regulan la producción, el almacenamiento función orgánica y sepsis fueron los factores iden
y la destrucción plaquetaria, y desde esta perspecti tificados con significado independiente luego del
va se convierte en un potente indicador que expre análisis de variables múltiples(8).
sa un desacople fisiológico global. Por esta razón,
no sorprende que su presencia se vincule a riesgo Mecanismos fisiopatológicos y expresión clínica
hemorrágico, mayor requerimiento transfusional y La trombocitopenia en el enfermo crítico suele ser
elevada mortalidad(4). multifactorial. Habitualmente no se dispone de una
En el estudio PROTECT, aleatorizado y diseña herramienta eficaz y accesible que permita identi
do para evaluar el efecto de la tromboprofilaxis en ficar la causa en forma clara y contundente, pero
pacientes internados en UCI, luego de ajustar para conceptualmente pueden describirse los siguientes
múltiples variables se comprobó que la tromboci mecanismos.
topenia moderada o severa es un factor de riesgo 1- Pseudotrombocitopenia
independiente para mortalidad en internación(5). Es
tos resultados confirmaron los datos de un estudio 2- Hemodilución
anterior, observacional y prospectivo en 257 pacien 3- Secuestro
tes críticos: la mortalidad fue de 33% para el grupo
4- Disminución de la producción
con trombocitopenia al 4° día de internación y de
16% para el que no tenía trombocitopenia. Además, 5- Consumo y/o destrucción
en un subgrupo en el que no se había corregido la
plaquetopenia al día 14, la mortalidad fue del 66% 1- La pseudotrombocitopenia es un artificio de labo
comparada con 16% en los que habían normalizado ratorio inducido por anticuerpos aglutinantes na
el recuento plaquetario en ese momento(6). turales de clase IgM dirigidos contra la GPIIbIIIa
Nuestro grupo realizó un estudio prospectivo duran de la membrana plaquetaria(2,9). El fenómeno se
te 12 meses en los que se produjeron 180 ingresos expresa en sangre anticoagulada con EDTA y los
en la UCI, detectándose 49 casos (27%) de plaque agregados producidos no son reconocidos por los
topenia desarrollada durante la internación (≤150 x contadores automáticos, que subvaloran así el ni
109/L)(7). Los pacientes con trombocitopenia (nadir vel plaquetario real. Clínicamente se caracteriza
47.5 x 109/L +/- 4.8 x 109/L) tuvieron riesgo aumen por tratarse de una citopenia insospechada en un
tado para shock, coagulopatía y hemorragia mayor paciente sin manifestaciones hemorrágicas. La ex
comparados con los que no tuvieron trombocitope clusión de este diagnóstico debe realizarse por re
nia (60% vs 19%, 40% vs 6% y 31% vs 11%, res cuentos efectuados en sangre citratada o en frotis
pectivamente, con p< 0.001 para todas las varia de sangre periférica. Debe tenerse en cuenta que la
bles). La necesidad transfusional de glóbulos rojos utilización farmacológica de inhibidores de la GPI
y la mortalidad también fueron significativamente IbIIIa puede inducir la aparición de pseudotrombo
mayores en el primer grupo (58% vs 23% y 20% citopenia aún en sangre citratada(10).
vs 3% respectivamente). En el análisis de regresión
logística escalonada, la trombocitopenia y el shock 2- La hemodilución como productora de tromboci
fueron los dos únicos factores que se vincularon en topenia se observa fundamentalmente en el con
forma independiente con la mortalidad, con una re texto de infusiones de líquidos o transfusiones
lación de riesgo de 4.20 y 27.86 respectivamente. masivas, y es el resultado iatrogénico de intentos
Un hallazgo adicional fue que los pacientes que no vigorosos de resucitación en circunstancias de
presentaron plaquetopenia pero sí un descenso del grandes traumatismos. Este fenómeno, asociado
a hipoxia y acidosis puede jugar un rol muy im 5- El consumo y/o la destrucción constituyen la for
portante en la llamada “coagulopatía inducida por ma más prevalente de trombocitopenia en el en
trauma”(3,11). fermo crítico (Tablas 1 y 2). Algunas de sus cau
sas sobresalen por frecuencia o por significado
3- El secuestro de plaquetas está generalmente aso pronóstico, y otras por el mecanismo fisiopato
ciado a patología previa, como es el caso de las lógico involucrado o por la expresión clínica que
hepatopatías crónicas con hepatoesplenomegalia las caracteriza. Se destacan las siguientes:
e hipertensión portal o el de la mielofibrosis pri - Sepsis. La trombocitopenia es originada por
maria con metaplasia mieloide, pudiéndose agra
múltiples factores mediados por la inflamación
var la trombocitopenia inducida por otros facto y la inmunidad innata, entre los que sobresalen
res (p.ej. sepsis) en pacientes con esas patologías la activaciones de la trombina y de la función
internados en UCI. El mecanismo de secuestro de los macrófagos, que pueden conducir a cua
también está asociado a la utilización de vías en dros de coagulación intravascular diseminada
la arteria pulmonar o a balones aórticos de pro (CID) o de síndrome hemofagocítico (SHF).
pulsión cardíaca(8) y a crisis agudas en pacientes Se ha señalado que el déficit de ADAMTS13,
con hemoglobinopatías, especialmente drepano
la activación de la vía del complemento y el
citosis(3). efecto de las “trampas de neutrófilos” asociadas
a histonas coadyuvan en la producción de
4- La disminución en la producción de plaquetas es trombocitopenia en sepsis. En todo caso, la ex
una etiología altamente probable cuando los an presión clínica se caracteriza por hemorragias,
tecedentes del paciente o su enfermedad actual isquemia por obstrucción de la microcircula
ilustran en forma convincente sobre la relación ción, fallo multiorgánico, y tromboembolismo
causal (alcoholismo, quimioterapia o radiotera venoso(3,15,16).
pia, ocupación de la médula ósea por neoplasias
de orígenes diversos, infecciones virales, etc.). - Micoangiopatías trombóticas (MAT). Denomi
Sin embargo cuando se trata de atribuir este me nación genérica utilizada para caracterizar en
canismo a otras drogas o agentes farmacológicos tidades producidas por deficiencias congénitas
los argumentos no suelen ser tan firmes porque o adquiridas de ADAMTS13, mutaciones de
las evidencias no son robustas para inculparlos en los factores del sistema complemento, acción
un mecanismo central de trombocitopenia. Una de algunas toxinas bacterianas, patología del
excepción es el ácido valproico o valproato, fár embarazo, fármacos o quimioterapia mieloa
maco que claramente tiene efecto supresor de la blativa, entre otras causas. El resultado en to
plaquetogénesis, aunque también puede afectar das ellas es una combinación heterogénea de
la sobrevida plaquetaria por acción inmune peri anemia y trombocitopenia por microangiopa
férica(12-14). Aproximadamente el 10% de los pa tía, con isquemia de diferentes órganos y he
cientes tratados con este anticonvulsivante tienen morragias de intensidad variable(17).
plaquetopenia de origen central, más frecuente en - Trombocitopenia inducida por heparina (TIH).
mujeres que en hombres, especialmente mayores Producida por anticuerpos contra el complejo
de 65 años. A diferencia de la trombocitopenia heparina-factor plaquetario 4, es la trombocito
inmune producida por el valproato, la de origen penia inmune más frecuente en UCI. General
central se instala en forma más gradual, es menos mente el nivel de plaquetas disminuye entre el
profunda (generalmente ≥20 x 109/L) y carece de día 5 y 10 desde el inicio de la heparinización
una prueba de laboratorio que confirme el diag y el nadir suele ser >20x109/L. En más de la
nóstico. La suspensión del tratamiento es sufi mitad de los pacientes se expresa clínicamente
ciente para que la anormalidad se corrija a partir con tromboembolismo venoso o arterial(18).
de las 72 horas. Otras drogas que pueden produ
cir supresión de la megacariocitopoyesis son el
grupo de los antiinflamatorios no esteroideos y la
azatioprina(2).
Tabla 1. Trombocitopenia en UCI. Mecanismos de consumo

Patología Características clínicas y/o biológicas
Sangrado evidente, anemia y coagulopatía por pérdidas y
Hemorragia masiva
por hemodilución
Antecedente de politraumatismo. “Coagulopatía inducida
Trauma mayor
por trauma”
Presencia de enfermedad predisponente. Hemorragias,
Coagulación intravascular diseminada (CID)
trombosis y coagulopatía (criterios ISHT)
Criterios clínicos-infectológicos, falla hemodinámica,
Sepsis
coagulopatía mixta
Circuito extracorpóreo Cirugías con bomba. Consumo en áreas del circuito
ISHT: Sociedad Internacional de Hemostasia y Trombosis
Tabla 2. Trombocitopenia en UCI. Mecanismos de destrucción
Patología Características clínicas y/o biológicas
Trombocitopenia inmune inducida por drogas

Profunda (<20x109/L) y precoz. Mecanismos múltiples (hapte
(TIID). (p.ej. quinina, quinidina, procainamida,
nos, autoanticuerpos, etc.). Existen pruebas de laboratorio para
abciximab, furosemida, levodopa, valproato, pe
diagnóstico (poco accesibles)
nicilina, cefalosporinas, ranitidina, etc.)
Primaria o secundaria. Niños y adultos, dos enfermedades dis
Trombocitopenia inmune (TPI) tintas. En el adulto: anticuerpos anti-glicoproteínas de la mem
brana plaquetaria.
Comienzo a los 5-14 días de heparinización. Nadir típico

Trombocitopenia inducida por heparina (TIH)
20-80x109/L. Anticuerpos anti-heparina/factor plaquetario 4
Activación macrofágica con liberación de citoquinas. Citope

Síndrome hemofagocítico (SHF)
nias por fagocitosis.
Hemólisis Coombs negativa, plaquetopenia, esquistocitos.

Microangiopatías trombóticas (MAT) Descenso de ADAMTS13 (PTT) o activación del complemen
to (SUH).
Púrpura postransfusional (historia de embarazos, anticuerpos
anti-HPA-1a).
Trombocitopenias inmunes postransfusionales
Trombocitopenia inmune pasiva (historia de transfusión con
plasma de multípara y pasaje de alloanticuerpos)
PTT: púrpura trombocitopénica trombótica. SUH: síndrome urémico hemolítico
Diagnóstico y manejo de la trombocitopenia

Teniendo en cuenta las diferentes entidades que pue 1- Excluir artificio de laboratorio (pseudotromboci
den producir trombocitopenia en el enfermo crítico, topenia), efectuando el recuento de plaquetas en
y considerando que las más frecuentes y de pronós sangre citratada y/o en frotis periférico.
tico más reservado son las que se muestran en las ta
2-Tener en cuenta el motivo de la internación en la
blas 1 y 2, se recomienda seguir los siguientes pasos
UCI y/o la enfermedad asociada. Éste es un dato
para aclarar la etiología de esta complicación.
clave para aclarar la etiología de la plaquetope ración caracteriza a las provocadas por cirugías
nia, y a modo de ejemplos se mencionan algu mayores, siempre y cuando no haya otras com
nas situaciones paradigmáticas y los distintos plicaciones.
mecanismos involucrados: sepsis (CID, SHF), 5- Considerar siempre la posible existencia de una
cirugía o intervencionismo endovascular cardía
enfermedad catastrófica, impulsando la búsqueda
co, hemodiálisis o cirugía mayor reciente (TIH, de esas etiologías con todos los medios dispo
púrpura postransfusional, secuestro en circuito nibles. Esto es especialmente importante en los
extracorpóreo, hemodilución), complicaciones casos de trombocitopenia asociada con trombo
del embarazo o insuficiencia renal aguda con ma sis venosa o arterial, tanto de la microcirculación
nifestaciones neurológicas (MAT), antecedentes como de la circulación mayor. Son ejemplos a te
de insuficiencia hepática (hiperesplenismo), in ner en cuenta las MAT, el síndrome antifosfolípi
suficiencia cardíaca (congestión hepática), poli
do catastrófico, la TIH con gangrena de miembro
traumatismo (coagulopatía inducida por trauma), inferior, la CID en cáncer, la CID con gangrena
dispositivos intravasculares tales como catéteres
en arteria pulmonar o bomba de contrapulsación periférica simétrica y el recientemente descripto
“hígado de shock”(20,21).
cardíaca (secuestro), etc.
El manejo adecuado de la trombocitopenia en la UCI
3- Realizar un interrogatorio exhaustivo sobre dro
depende del rápido esclarecimiento etiológico cen
gas o fármacos utilizados por el paciente en su
trado en los conceptos generales mencionados, ya
historia reciente. En este sentido no solamente
que el principio básico del tratamiento consiste en la
deben considerarse agentes que tengan efecto
erradicación y el control del mecanismo patogénico.
central sobre la plaquetogénesis (alcohol, qui No es objetivo de esta revisión profundizar aspectos
mioterapia, radioterapia, valproato) sino también de la terapéutica específica para cada una de las en
aquéllos que actúan por un mecanismo periféri
co de tipo inmunológico, y muy especialmente la tidades mencionadas, finalidad que ha sido desarro
Sin
lladaembargo,
en publicaciones
y teniendo en cuenta que la tromboci
recientes(3,11,15,17,18,20,22-24).
TIH. La lista de fármacos que pueden operar con
esta modalidad es muy amplia, y algunas bases de
topenia está consistentemente asociada con riesgo
datos la han actualizado recientemente(19).
aumentado de hemorragia y muerte, es necesario
4- Evaluar la profundidad y la dinámica de la trom aclarar aspectos de política transfusional en esta
bocitopenia, desde su aparición hasta su potencial situación, ya que no hay estudios controlados ten
recuperación, ya que el patrón de esta trayectoria dientes a prevenir o tratar el sangrado en pacientes
puede ilustrar sobre la etiología(3). Por ejemplo, críticos. Por otra parte, la transfusión de plaque
las trombocitopenias inmunológicas inducidas tas tiene riesgos y puede estar asociada a aumento
por fármacos son de instalación rápida (caída de infecciones nosocomiales y a injuria pulmonar
>50% en 24-48 hs), severas (nadir <20x109/L, aguda(25,26). En este contexto, las guías y recomen
excepto la TIH en la que generalmente el nivel daciones de expertos establecen las siguientes con
está entre 20-50x109/L) y se recuperan con la sus ductas(3):
pensión del agente supuestamente productor(20). 1- Transfusión terapéutica. En pacientes con he
Contrariamente, en sepsis el nivel de plaquetas
morragia activa internados en UCI se debe trans
permanece disminuido, habitualmente inferior a
fundir con concentrados plaquetarios si el recuen
20x109/L, mientras el paciente presenta fallo mul
to de plaquetas es <50x109/L o si una disfunción
tiorgánico.
plaquetaria es sospechada o confirmada. En cir
1. En las MAT un nivel de plaquetas >30x109/L y cunstancias de transfusión masiva por hemorragia
la creatinina >1,7 mg/dL casi excluye la posibi severa se recomienda una relación 1:1:1(o 1:1:2)
lidad de una deficiencia severa de ADAMTS13, entre glóbulos rojos, plaquetas y plasma con la
favoreciendo el diagnóstico de síndrome urémico finalidad de prevenir trombocitopenia severa o
hemolítico atípico (SUHa) sobre el de púrpura dilución de factores de la coagulación.
trombocitopénica trombótica (PTT). Finalmente, 2- Transfusión profiláctica. Por extrapolación de
una trombocitopenia precoz y de rápida recupe
estudios realizados en casos con plaquetopenia 5. Cook D, Meade M, Guyatt Getal. PROTECTInvestigators forthe
secundaria a quimioterapia, se recomienda trans Canadian Critical Care Trials Group and the Australian and the
Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Dalteparin
fundir en forma preventiva a pacientes críticos versus unfractionated heparin in critically ill patients. N Engl J
con recuentos de plaquetas inferiores a 10x109/L. Med. 2011; 364 (14): 1305-1314.
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Conclusiones
La trombocitopenia es común en UCI y está consis 9. Bizzaro N. EDTA-dependent pseudothrombocytopenia: a clinical
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tentemente asociada con riesgo aumentado de hemo Am J Hematol. 1995; 50(2):103-109.
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10. Said SM, Hahn J, Schleyer E et al. Glycoprotein IIb/IIIa inhibi
Sus causas son múltiples y heterogéneas, por lo que tor-induced thrombocytopenia: diagnosis and treatment. Clin Res
el ejercicio diagnóstico es un verdadero desafío. Cardiol. 2007;96(2):61-69.
Debe tenerse un alto índice de sospecha para excluir
11. Chang R, Cárdenas JC, Wade CE et al. Advances in the unders
entidades de características catastróficas (MAT, SHF, tanding of trauma-induced coagulopathy. Blood. 2016; 128 (8):
TIH) que deben recibir tratamiento específico en for 1043-1049.
ma urgente. 12. Conley EL, Coley KC, Pollock BG, Dapos SV et al. Prevalence
En ausencia de estudios controlados, la política trans and risk of thrombocytopenia with valproic acid: experience at a
fusional se basa en recomendaciones de expertos. psychiatric teaching hospital. Pharmacotherapy. 2001; 21 (11):1
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13. Priziola JL, Smythe MA, Dager WE. Drug-induced thrombocyto
penia in critically ill patients. Crit Care Med. 2010; 38 (6 suppl):
Declaración de conflictos de interés:
S145-S154.
El autor declara haber recibido honorarios como miem
bro del Consejo Asesor, conferencista o por participar 14. Vasudev K, Keown P, Gibb I et al. Hematological effects of val
en reuniones educativas de: Productos Roche, Janssen, proate in psychiatric patients: what are the risk factors? J Clin
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Bristol- Myers Squibb, IVAX, Abbvie, Biosidus, Servier
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Coagulación intravascular diseminada
Disseminated intravascular coagulation
SIMPOSIO I
MEDICINA CRÍTICA
Fondevila CG
Profesor de Medicina Clínica Bazterrica y Universidad del Salvador
HEMATOLOGÍA
XIII Congreso del Grupo CAHT:37-43
Palabras claves: coagulación intravascular diseminada,

plasma fresco congelado,
plaquetas,
microangiopatía trombótica.
Keywords: disseminated intravascular coagulation,

fresh frozen plasma,
platelets,
thrombotic microangiopathies.
La coagulación intravascular diseminada (CID) es activación permanece compensada y sólo es evi

una enfermedad de la microvasculatura, una de las dente por la presencia de ciertos marcadores mo
microangiopatías trombóticas. Se acompaña de un leculares.
laboratorio característico que evidencia el consumo • Cuando los mecanismos de compensación se ago
de factores, plaquetas e inhibidores naturales y la tan o son sobrepasados, se produce la alteración
acción de citoquinas. Es consecuencia de la activa del laboratorio de hemostasia convencional. Esta
ción de la coagulación generalizada y persistente, CID aparente se puede clasificar en diferentes gra
con formación de fibrina y depósito intravascular en dos, cada uno reflejando la descompensación pro
vasos pequeños/medianos de lo cual resulta daño or gresiva de la hemostasia:
gánico. El consumo sostenido de factores favorece
- descompensada aguda: descenso de factores,
la aparición de sangrado. Simultáneamente se pro
plaquetas e inhibidores.
duce, en mayor o menor grado, una activación de la
fibrinolisis. La consecuencia clínica será una resul - completada, coagulopatía por consumo o sín
tante de estas fuerzas hemostáticas opuestas. drome de desfibrinación: niveles de factores
muy bajos, sobre todo de fibrinógeno.
• En la primera etapa de la activación, el laboratorio - sobrecompensada, de bajo grado o de rebote:
de rutina no se altera. En esta CID inaparente la coexisten valores normales (o aún aumenta
dos) de fibrinógeno, FVIII y plaquetas con au ma, las calamidades obstétricas y el cáncer. Casos
mento de PDF/DD. esporádicos se deben a malformaciones vasculares
La CID aparente tiene 5 formas clínicas, de acuer con ectasia, reacciones inmunológicas con liberación
do al predominio de hipercoagulabilidad y consumo masiva de fosfolípidos (transfusión incompatible) y
más hipo o hiper fibrinolisis: otras listadas en la Tabla 1. Cuando la noxa es fugaz,
las anomalías del laboratorio y el sangrado suelen ser
• asintomática un reflejo de la activación y el consumo iniciales. En
• sintomática aguda estos casos la CID suele ser transitoria y responder al
- isquémica (o con síntomas de falla orgánica) aporte de glóbulos rojos desplasmatizados GRD y he
- hemorrágica mocomponentes como único tratamiento y el pronós
- sangrado masivo o con hiperfibrinolisis indepen tico es bueno. Cuando la noxa se perpetúa (sepsis) la
dizada CID es sostenida y el pronóstico peor. Ocasionalmen
te, las neoplasias y el feto muerto y retenido producen
• (oligo) sintomática crónica o de bajo grado
una forma de CID de bajo grado o crónica, caracteri
Etiología zada por poca trombosis/sangrado ycon escaso o nulo
Las principales causas de CID son la sepsis, el trau descenso de factores/plaquetas.
Tabla 1. Causas de CID
Infecciones y sepsis Gram- y Gram+, malaria y otras parasitemias, fiebres hemorrágicas
Neoplasias Adenocarcinomas, leucemias (LLA, M3, M5)
Trauma Multitrauma, trauma craneal, quemaduras, sangrado exsanguinante
Calamidades obstétricas Abruptio placentae, embolismo amniótico, feto muerto y retenido
Malformaciones vasculares Hemangioma gigante, síndrome de Kasabach-Merritt, grandes
aneurismas de aorta, Klippel Trenaunay, Rendu Osler
Reacciones inmunológicas y tóxicas plante, SAFtransfusionales,
Reacciones catastrófico, HIT,
hemólisis
venenosintravascular,
y picaduras, rabdomiólisis,
rechazo tras
vasculitis
Cardiopulmonares Post paro cardiorrespiratorio, SDRA, TEP, superficies artificiales
Falla hepática severa Hepatitis fulminante, hepatitis hipóxica (hígado de shock), cirrosis
avanzada c/ peritonitis bacteriana
Otros Golpe de calor, hipertermia, shock con acidosis severa/hipotermia/
hipoxia sostenida de la microvasculatura
SDRA síndrome de distrés respiratorio del adulto
Fisiopatología
El factor tisular (FT) es casi siempre el mecanismo mayor mortalidad observada en estos casos. Por el
iniciador que activa la coagulación. El FT es expre contrario, en CID asociada a cáncer y leucemias, la
sado por monocitos, células del endotelio vascular fibrinolisis puede verse exacerbada (ej., por la pre
y células malignas de tumores sólidos y leucemias. sencia de anexina II en M3), lo que explica el mayor
La iniciación y propagación de las vías de la coagu descenso de factores, consumo y sangrado que se
lación es acompañada por el consumo de los anti observa en estos pacientes.
coagulantes naturales y por una deficiencia relativa La inflamación, la coagulación activada y el endo
de TFPI (Tissue factor pathway inhibitor) así como telio vascular se modulan mutuamente a través de
por la presencia de citoquinas de la inflamación con Toll-like receptor 4, PARs1,2,3,4 y citoquinas como
freno de la fibrinolisis. La hipofibrinolisis es espe IL-1, IL-6 y TNFα. Las citoquinas tienen un papel
cialmente evidente en CID asociada a sepsis por fundamental en la CID asociada a sepsis. IL-1 y
mayor liberación de PAI-1, lo cual explica la mayor TNFα causan la producción de grandes cantidades
frecuencia de falla orgánica múltiple (FOM) y la de FT por monocitos/macrófagos y por el endotelio
vascular. Las citoquinas y lipopolisacáridos (LPS) con sepsis, trauma, cáncer o una condición obsté
causan la regulación negativa de trombomodulina trica comienza de súbito con evidencia de isquemia
(TM) y sobre-expresión de PAI-1 en la superficie micro o macrovascular, trombocitopenia inexplica
de las células endoteliales. A su vez, la inflamación ble o sangrado.
produce el aumento del C4BP con menor disponibi En CID aguda el sangrado es el síntoma clínico más
lidad de PS funcional. Todo esto explica una menor obvio. Generalmente es de tipo hemostasia primaria:
formación de PC activada y el freno de la fibrinolisis petequias, equimosis y extensas sufusiones cutáneo
fisiológica. mucosas, babeo por venopunturas, sitios de acceso
Antitrombina (AT) se consume a medida que se for vascular o heridas a pesar de que los bordes se en
man complejos trombina antitrombina (TAT). La cuentren afrontados. En una minoría de pacientes,
elastasa de los neutrófilos activados contribuye a la el cuadro clínico se verá dominado por un sangrado
coagulopatía mediante la degradación inespecífica extremo: 5-12% tendrá sangrado grave (intracraneal,
de AT y de otras proteasas de la cascada. Su pre intratorácico o abdominal) o sangrado que requiera
sencia se traduce en un aumento de los complejos transfusión. Estos casos suelen presentar hiperfibri
tripsina-α1antitripsina. nolisis e hipofibrinogenemia profunda. Las plaque
Recientemente se ha asignado un papel prominente tas <50000 cuadruplican el riesgo de sangrado.
a las NETs (trampas extracelulares de neutrófilos) La trombosis de vasos de pequeño y mediano cali
compuestas por ADN nuclear desnaturalizado pro bre es el síntoma más precoz y explica la falla mul
veniente de células dañadas, proteínas catiónicas tiorgánica. Está presente en 10-15% de los pacientes
(histonas), enzimas (elastasa, mieloperoxidasa, ca con trauma o cáncer y en hasta 40% de los casos
tepsina G) y FT. Las NETs tienen la capacidad de asociados a sepsis. Inicialmente sólo será evidente
promover apoptosis de células endoteliales, agregar en las alteraciones bioquímicas indicativas de la fa
plaquetas, activar trombina y formar fibrina. Un mo lla renal, hepática o pulmonar. En aquellas formas
delo in vivo de sepsis en ratones ha mostrado que el donde la noxa hace predominar la hiperfibrinolisis y
eje NETs-plaquetas-trombina promueve la coagula la hemorragia, el daño orgánico es menos evidente.
ción intravascular y la hipoperfusión de la micro La piel es el único sitio donde podremos reconocer
vasculatura. Heparina, trombomodulina y PCa neu la isquemia clínica: debemos revisar dedos de ma
tralizan histonas e impiden su interacción con las nos y pies, nariz y orejas, rodillas, mamas, muslos y
plaquetas, lo que podría explicar parte del beneficio extremidades varias veces al día a fin de identificar
observado en sepsis con CID. tempranamente el inicio de áreas de hipoperfusión,
de acrocianosis o de púrpura necrotizante.
Clínica La CID es una enfermedad grave y su evolución
La CID es siempre un síntoma que advierte de la depende de la forma clínica y de la causa de base
presencia de una patología subyacente. El paciente (Tabla 2).
Tabla 2. Mortalidad en CID aguda
<5-10% >40%
CID transitoria CID sostenida
Formas con hemorragia o hiperfibrinolisis Formas isquémicas
Abruptio placentae Sepsis (Gram-)
Leucemias agudas Trauma
Cáncer próstata metastásico CID + SRIS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica)
Aneurisma de aorta
La CID crónica suele tener escasa expresión clínica mosis en napa). La trombosis, localizada y fugaz
con pocos síntomas de daño orgánico. Puede obser (tromboflebitis migrans et saltans o síndrome de
varse en neoplasias, feto muerto y retenido, ciertas Trousseau). En esta condición se produce un balan
malformaciones vasculares y mieloproliferativos. ce entre activación de la coagulación y fibrinolisis.
El sangrado es escaso y subagudo (púrpura, equi Periódicamente sufre descompensaciones hacia la
forma con fibrinolisis exacerbada, mostrando el fe sensibles y poco específicas, ya que también se al
notipo agudo trombohemorrágico. teran en anticoagulados y hepatopatías. La caída del
fibrinógeno es específica pero poco sensible: está
Diagnóstico presente en ≈30% de los casos. Con frecuencia con
Carecemos de una prueba que permita establecer siderados imprescindibles para el diagnóstico/diag
con certeza la existencia de una CID o descartarla. nóstico diferencial, el FVIII y el fibrinógeno no son
• Para diagnosticarla, primero pensarla marcadores sensibles. Excepto en casos severos o
• Situación clínica (causa probable) con hiperfibrinolisis, pueden estar normales o aun
aumentados (reactantes de fase aguda): en estos ca
• Aparición de plaquetopenia no explicable, púr
sos, el descenso progresivo debe tomarse como evi
pura o hemorragia (sangrado por 3 ó más sitios
dencia suficiente, aun cuando los valores absolutos
anatómicamente no relacionados: babeo por heri
permanezcan dentro del rango normal. La presencia
das o sitios de punción, equimosis en napa, bullas
de esquistocitos es mucho menos evidente que en
hemorrágicas, hematomas en el tejido celular sub
otras MATs.
cutáneo)
En base a pruebas habituales, se han publicado
• Evidencia de trombosis microvascular: cianosis diferentes índices de diagnóstico (ISTH, JAAM,
o isquemia acral (dedos, nariz, orejas), áreas par JMHW) (Tabla 3). En general, estos índices son
cheadas de cianosis/lividez en muslos, mamas y poco amigables y han sido validados sólo en algu
rodillas, púrpura necrótica, púrpura fulminans. nas condiciones de base, lo cual los hace de valor
• Laboratorio compatible incierto para un uso generalizado. Tener en cuenta
que, en ocasiones, los valores alterados se deben a
La sospecha clínica debe confirmarse con pruebas la enfermedad de base y no a la coagulopatía. Por
de laboratorio. Disponemos de pruebas sensibles ejemplo, plaquetopenia primaria por cáncer o post
(monómeros de fibrina soluble, PDF/DD, plaqueto quimioterapia, aumento de DD por cirugía, colec
penia) pero que no son específicas ya que pueden ciones extravasculares, falla hepática o embarazo,
dar falsos positivos (colecciones hemáticas, falla aumento de fibrinógeno o FVIII en inflamación y
renal o hepática). Las pruebas globales son poco sepsis.
Tabla 3. Índice del ISTH para diagnóstico de CID aguda

Puntaje: 0 1 2 3
Plaquetas >100 <100 <50
PDF o DD N <5 x LSN ≥5 x LSN
TP <3 s ≥3 s oRIN >1.3 ≥6 s oRIN>1.5
Fibrinógeno >1 g/l ≤1 g/l
Aplicar el índice sólo a pacientes con una enfermedad de base conocidamente asociada con CID.
Un puntaje ≥5 tiene una sensibilidad de 93% y una especificidad de 98% para el diagnóstico de
CID.
LSN: límite superior normal; s: segundos
En pacientes con sangrado grave y/o cuando el la podrían beneficiarse del agregado de antifibrinolí
boratorio no mejora a pesar de la transfusión de ticos. Se han publicado criterios sugestivos de CID
hemocomponentes (indicando un consumo soste hiperfibrinolítica (Tabla 4).
nido) debemos sospechar CID con hiperfibrinolisis La CID crónica presenta más expresión bioquímica
predominante o independizada: estos casos suelen que clínica con presencia de marcadores que evi
mostrar hipofibrinogenemia profunda, FVIII/FV dencian un alto recambio de factores. Mientras que
muy descendidos, PDF/DD muy elevados y α2-anti PDF y DD están aumentados de manera constante,
plasmina muy disminuida. En estos casos el uso de el factor VIII, el fibrinógeno y las plaquetas pueden
heparina podría agravar el sangrado y, en cambio, oscilar, en ocasiones por sobre el normal (rebote).
Tabla 4. Criterios de CID hiperfibrinolítica

Pre requisito TAT ≥20 ug/l; PAP≥10 ug/l
Al menos 2 de: PDF ≥80 ug/ml

Fibrinógeno ≤100 mg/dl
Relación PDF/DD elevada
Hallazgos sugerentes de sangrado más severo Plaquetas <50000

α2-antiplasmina <50%
TAT: complejos trombina-antitrombina; PAP: complejos plasmima-a2-antiplasmina
Diagnóstico diferencial
Se resume en la Tabla 5.
Tabla 5. Diagnóstico diferencial

Déficit de mútiples factores (coagulo Frotis sin microangiopatía
patía dilucional, anticoagulantes) PDF/DD no elevados (no acción de trombina/plasmina)
Hepatopatía Frotis sin microangiopatía
Si hay plaquetopenia, valor± estable (CID=caída sostenida)
PDF/DD poco elevados
FVIII no descendido
Otras MATs No alteración del coagulograma
PDF/DD normales o poco elevados
Esquistocitos+++, ADAMTS13 muy descendida, LDH muy
elevada (PTT)
Fibrinolisis primaria
(adenocarcinoma, leucemias) Frotis sin microangiopatía ni plaquetopenia
PDF muy elevados
DD no elevado
α2-antiplasmina muy descendida
Tratamiento (Figura 1)
Tener en cuenta: enfermedad de base tratable o no; de base sea intratable (ej., cáncer), administrar so
presencia/severidad de trombosis o de sangrado; porte sólo por tiempo limitado (hasta el cese del
necesidad de realizar procedimientos invasivos o sangrado).
cirugía, resultados del laboratorio (con mediciones Antifibrinolíticos: no de rutina. En casos con hi
repetidas 2-3 veces/día). perfibrinolisis demostrada o en sangrado refractario
Tratar la causa de base. Es la responsable de gati a tratamiento, considerar tranexámico. Suele bastar
llar el desbalance hemostático. En el “mientras tan con una dosis única. En sangrado menor o local,
to”, podrá ser necesario soportar las alteraciones de considerar antifibrinolíticos orales o tópicos.
la hemostasia. Los inhibidores de proteasa (gabexato, nafamostat)
Pacientes sin trombosis ni sangrado. No está in permiten controlar el sangrado por su potente efecto
dicada la corrección “cosmética” de valores anor antitrombina y antiplasmina. Sin embargo, y debido
males. Excepto en casos con deterioro extremo que a su disponibilidad limitada, su uso no se ha gene
preanuncie sangrado inminente (por ej., TP <10% o ralizado.
plaquetas <20 mil) o como preparación para proce Profilaxis con heparina/HBPM: en especial cuan
dimientos invasivos ante valores no seguros. do se trate de pacientes críticamente enfermos, pa
Casos con sangrado: soporte con hemocompo cientes con sepsis o puérperas. Suspender en caso
nentes. Mantener plaquetas >50 mil, TP y APTT de sangrado o laboratorio de riesgo (plaquetas <20
<1.5xN, fibrinógeno >150. Cuando la enfermedad 30 mil, TP o APTT >1.5xN o fibrinógeno <100). En
pacientes con sepsis, disponemos de evidencia indi El uso de heparina podría agravar el sangrado en ca
recta, aunque creciente, de que la heparina tendría sos de CID hiperfibrinolítica. En estos casos se ha
efectos beneficiosos más allá del efecto anticoagu publicado el uso de nafamostat o la combinación de
lante: modula la inflamación y protege el glicocálix. heparina + tranexámico.
Pacientes con trombosis macrovascular (TVP o Restaurar la acción de los inhibidores naturales
TEP), púrpura fulminans o isquemia acral: dar mediante el aporte de concentrados de AT y de rh
dosis plenas de heparina (más soporte transfusional PCa. En estudios iniciales, beneficio en pacientes
para mantener valores seguros de plaquetas y fibri con sepsis, en especial en aquéllos con CID. Mejoría
nógeno), aún si hubiera sangrado menor. de la coagulación. Poco impacto en sobrevida. Más
Filtro de vena cava inferior: casos de TEP y casos sangrado (en especial si uso concomitante de hepa
con trombo masivo, ilíaco o flotante e imposibilidad rina o plaquetopenia). Hay estudios actuales que re
del uso de dosis plenas de heparina (por sangrado consideran el lugar de Cc. AT en sepsis severa y CID
severo o imposibilidad de corregir coagulopatía/pla así como estudios en marcha con rhTM soluble.
quetopenia a valores seguros).
Figura 1. Esquema general de tratamiento de la CID aguda
Situación clínica proclive

Calcular índice ISTH
Repetir índice a diario
≥5 <5 Considerar profilaxis p/enf. aguda
Tratar enfermedad de base
No sangrado Sangrado Trombosis

No trombosis Necesidad de procedimiento Púrpura fulminans
invasivo Isquemia acral
Monitoreo diario del lab
Cc. PLQ (diana>30-50 mil) Heparina terapéutica
Profilaxis con heparina
PFC o CCP (diana TP <3s, RIN ≤1,3) ? Cc. AT; rh TM; t-PA
El laboratorio no se trata
(excepto valores de CRIOPR o Cc. FIBR (diana>150) Hemocomponentes si necesario
riesgo inminente) VK (si sospecha de deficiencia) mantener valores seguros p/ACO
Antifibrinolíticos (si excesiva Filtro transitorio: TEP o TVP alta

hiperfibrinólisis) y CI absoluta (ej. plaquetopenia
refractaria)
rFVIIa (sangrado incontrolable,
prehisterectomía)
¿Hasta? (cese del sangrado /
alcanzar valores seguros)

El autor declara que no posee conflictos de interés.
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Profilaxis de tromboembolismo venoso
en la Unidades de Cuidados Críticos
Prophylaxis of venous thromboembolism in the ICU

SIMPOSIO I
MEDICINA CRÍTICA
Tabares AH
Servicio de Medicina Vascular y Trombosis. Hospital Privado Universitario de

Córdoba. Instituto Universitario de Ciencias Biomédicas de Córdoba (IUCBC)
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: tromboembolismo venoso,

unidades de terapia intensiva,
heparinas de bajo peso molecular.
Keywords: venous thromboembolism,

intensive care units,
low molecular weight heparin.
Introducción
El tromboembolismo venoso (TEV) es una causa del TEV en los pacientes admitidos a Unidades de
significativa de mortalidad y morbilidad, tanto en Terapia Intensiva, sus factores de riesgo y las estra
pacientes internados como ambulatorios(1-3). tegias de prevención.
La identificación de poblaciones en riesgo elevado
de padecer TEV ha permitido el desarrollo de estra Prevalencia
tegias de prevención con la consiguiente disminu
ción de los eventos. Pacientes médicos y quirúrgicos
Los pacientes internados en las Unidades de Cuida Diversos estudios han revisado la prevalencia de
dos Intensivos representan una población comple TEV en pacientes internados en unidades críticas.
ja con alto riesgo de padecer TEV. La misma tiene Los resultados son dispares debido, en gran medida,
particular interés dada la diversidad de patologías a las poblaciones estudiadas, la búsqueda activa del
admitidas, la necesidad de invasiones vasculares y fenómeno y las técnicas de tamizado utilizadas.
de la vía aérea, y la inmovilidad forzada impuesta Moser et al., en pacientes internados en una unidad
por las mismas(4,5). de terapia intensiva respiratoria y utilizando iodo ra
En el presente artículo se revisará la epidemiología dioactivo como técnica de tamizaje, reportó una pre
valencia de trombosis venosa profunda (TVP) de 13 variable pero consistente del riesgo de padecer TEV,
%(6). Posteriormente, un estudio similar en población el mismo es dependiente de las poblaciones estudia
quirúrgica admitida a Terapia Intensiva pero con esca das, la técnica utilizada para descubrirla y el tiempo
neo hasta 4-10 días, mostró una prevalencia de 29%(7). de internación.
Estudios más recientes, utilizando ecografía doppler
y escaneos cada 3 días, y en uno de ellos realizando Factores de riesgo
venografía mandatoria antes del día 21, reportaron En un estudio que incluyó 261 pacientes, con un ín
una prevalencia de TVP 23-30%(8-10). dice de APACHE promedio de 25.5, en el cual el
En pacientes con trauma la prevalencia de trombosis 88.9% recibían ventilación mecánica y utilizando
venosa ha sido estudiada con venografía en 3 estu ecografía doppler para detectar trombosis venosa,
dios y con ecografía doppler en 7 estudios(9,1). se concluyó que los factores de riesgo para padecer
En los estudios flebográficos la frecuencia de trom trombosis venosa fueron la historia personal o fa
bosis venosa en pacientes sin profilaxis mostró un miliar de tromboembolismo venoso, razón de riesgo
rango de 28-66%, de las cuales 1/3 eran trombosis (HR) 4.0 (IC 95%: 1.5-10.3); hemodiálisis crónica,
proximales y en su gran mayoría asintomáticas(4). HR 3.7 (IC 95%: 1.2-11.1); transfusión de plaque
Los estudios utilizando ecografía doppler como téc tas, HR 3.2 (IC 95%: 1.2-8.4) y la administración
nica de tamizaje para TVP señalan una menor pre de vasopresores, HR 2.8 (IC 95%: 1.1-7.2). Es in
valencia, entre 6-30%(11,12). Las diferencias entre los teresante destacar que la gran mayoría de las trom
estudios son explicadas en gran medida por la téc bosis venosas ocurrían dentro de los primeros 8 días
nica de tamizaje, la población de pacientes evaluada (rango intercuartilo: 4-14 días) y sólo 12% de las
y el tiempo posterior a la internación en el cual se mismas fue sospechada clínicamente(4).
realizaron los estudios. Si bien existen factores de riesgo atribuibles a los
La incidencia de embolia de pulmón en pacientes individuos, los pacientes con trauma presentan ca
con trauma está insuficientemente descripta en la racterísticas diferenciales de otros pacientes admiti
literatura. Embolia pulmonar sintomática ha sido dos en Unidades de Cuidados Intensivos tales como
estimada en 0.7-2% en pacientes sin profilaxis(5). El las lesiones en los miembros y el cráneo, el uso de
estudio de Fisher et al., con búsqueda sistemática ventilación mecánica y la utilización de catéteres
de EP, reporta una frecuencia de 6% en aquellos pa para la reanimación. En un análisis de 1602 episo
cientes que no reciben ningún tipo de profilaxis(13). dios de trauma relevados por el American College
of Surgeons National Trauma Data Bank, Knudson
Pacientes neuroquirúgicos et al.(23), utilizando análisis multivariado, recono
En esta población la prevalencia de TVP en pacien cieron los siguientes factores de riesgo: ventilación
tes sin profilaxis ha sido reportada en 35% para los asistida por > 3 días, índice de probabilidad (OR)
estudios que utilizaron iodo radioactivo como técni 8.08 (IC 95%: 6.86-9.52); injuria venosa, OR 3.56
ca de tamizaje(14-19), y 26% en aquéllos en los cuales (IC 95%: 2.22-5.72); fractura de las extremidades
se utilizó flebografía, de las cuales el 30-50% fueron inferiores (AIS ≥ 3), OR 1.92 (IC 95%: 1.64-2.26);
trombosis proximales(20). La incidencia de embolia cirugía mayor, OR 1.53 (IC 95%: 1.30-1.80) y trau
pulmonar sintomática se reporta en 0.7-2%. matismo cráneo-encefálico (AIS ≥ 3), OR 1.24 (IC
95%: 1.05-1.46)(23). No existen índices de riesgo de
Pacientes con daño de la médula espinal TEV validados en las unidades de cuidados críticos
En pacientes con daño traumático de la médula es y, desafortunadamente, los comúnmente utilizados
pinal y sin recibir ningún tipo de profilaxis, la in para los pacientes quirúrgicos (Caprini) o médicos
cidencia de TVP por flebografía es muy elevada: (Padua) han utilizado diferentes poblaciones de
81%(1). En esta población, usando como técnica de pacientes. Del mismo modo, existe evidencia de
tamizaje la pletismografía de impedancia o el barri que los índices de riesgo para predecir embolismo
do con iodo radioactivo, la incidencia de TVP fue de pulmonar como el índice de Ginebra o el índice de
39-90%(21,22). Wells no resultan válidos en pacientes internados en
En resumen, los pacientes admitidos en las Unida Unidades de Cuidados Intensivos(24).
des de Cuidados Intensivos presentan un incremento En los pacientes críticamente enfermos el riesgo
XIII CONGRESO ARGENTINO DE HEMOSTASIA Y TROMBOSIS≤
de sangrado es elevado. En un estudio realizado en la población admitida a las Unidades de Cuidados

unidades críticas utilizando el índice de sangrado Intensivos.
HEME, reveló una frecuencia sangrado menor de Basado en su facilidad en la dosificación, en la re
85% y un 5.2% de sangrado mayor. Los hallazgos ducción marginal en el embolismo pulmonar y en
asociados con sangrado mayor en análisis multiva un menor potencial para producir trombocitopenia
riado fueron un incremento del APTT y disminución inducida por heparina, la ACCP sugiere el uso de
de las plaquetas(25). HBPM, UFH bid o tid o fondaparinux en la pro
Se sugiere que los pacientes internados deberían ser filaxis de TEV en pacientes críticos con riesgo de
evaluados al ingreso y periódicamente para deter sangrado aceptable(27,30-32).
minar si se han agregado factores nuevos a los ya
presentes o el riesgo de hemorragia se ha incremen Profilaxis mecánica
tado y, de ese modo, ajustar la profilaxis. Desgracia La profilaxis mecánica está menos establecida como
damente los índices de riesgo de sangrado tampoco método único de profilaxis para TEV en pacientes
están validados en las Unidades de Cuidados Críti críticamente enfermos y con riesgo habitual de san
cos (UCC)(26). grado. Limpus et al.(33), en un metaanálisis que in
cluyó 2 estudios randomizados y con poblaciones
Profilaxis similares (trauma), no mostró diferencia significa
tiva entre los que recibieron profilaxis mecánica vs
Profilaxis farmacológica HBPM razón de riesgo 2.37 (IC 95%: 0.57-9.90)(33).
La evidencia sobre el uso de profilaxis farmacológi Un metaanálisis por la colaboración de Cochra
ca con heparinas no fraccionadas (HNF) o heparinas ne que incluyó pacientes quirúrgicos y con trauma
de bajo peso molecular (HBPM) y la reducción de comparó la compresión neumática intermitente
los eventos trombo-embólicos en pacientes admiti (IPC) sola vs las IPC más tromboprofilaxis farma
dos a las Unidades de Terapia Intensiva está dada cológica. La combinación redujo el riesgo relativo
por 4 estudios aleatorizados que compararon esta de TVP en un 48%, OR 0.52 (IC 95%: 0.33-0.92)
intervención contra placebo. En 3 de ellos se mostró pero no la EP, OR 0.49 (IC 95%: 0.18-1.34) pero a
una reducción significativa de trombosis venosa, y expensas de un incremento del sangrado total, OR
en uno no hubo reducción de TVE, TVP sintomática 5.04 (IC 95%: 2.36-10.77) y sangrado mayor, OR
o asintomática ni embolia de pulmón (EP)(27). 6.81 (IC 95%: 1.99-23.23)(34).
Una revisión sistemática y metaanálisis de los 4 es El efecto aditivo de la combinación de IPC más
tudios que compararon HNF y HBPM contra place tromboprofilaxis farmacológica vs tromboprofilaxis
bo reveló una reducción significativa de TVP con un farmacológica sola mostró que la combinación re
riesgo relativo (RR) = 0.51 (IC 95%: 041-0.63) y una dujo la incidencia de embolia pulmonar OR 0.39
reducción en el embolismo pulmonar RR 0.52 (IC (IC95%: 0.23-0.64) y marginalmente la incidencia
95%: 0.28-0.97). No se pudo demostrar un efecto en de TVPOR (IC 95%: 0.18-1.03), sin diferencia en
el incremento de sangrado ni en la mortalidad(28). la hemorragia total ni mayor entre los dos grupos(34).
El estudio CLOTS 3 (Clots in Legs Or sTockings
Heparina no fraccionada vs HBPM after Stroke) aleatorizó pacientes con ACV e inmo
Un total de 3 estudios compararon la eficacia de vilidad (13 % stroke hemorrágicos) a IPC vs medias
las HNFvs las HBPM en la prevención del TEV de compresión graduada (MCG) mostrando una re
en pacientes admitidos a las Unidades de Cuidados ducción del riesgo relativo de TVP sintomática y/o
Intensivos (UCI). En los mismos, no hubo diferen detectada por ultrasonido de chequeo del 32%, OR
cia significativa en la incidencia de TVP en ninguno 0.68 (IC 95%: 0.51-0.84 p= 0.001), y la mortalidad,
de los estudios, salvo en el estudio PROTECT, que OR 0.71 (IC 95%: 0.59-0.85 p= 0.00023)(35).
comparó dalteparina vs HNF, y mostró una reduc Basado en lo previamente descripto, se sugiere que
ción del embolismo pulmonar (2.3 vs 1.3 P<0.01) los pacientes con riesgo de TEV más elevado reciban
sin diferencias en la reducción de las TVP(29). A pe una combinación de IPC más tromboprofilaxis far
sar de esto no hay estudios que comparen las dis macológica si no presentan contraindicaciones para
tintas heparinas de bajo peso molecular entre sí en ambos. En el caso de los pacientes con alto riesgo de
sangrado la utilización de IPC podría ser más eficaz de 48 hs de estabilidad del hematoma (recomenda
que las medias de compresión graduada. En los pa ción débil).
cientes con accidente cerebrovascular e inmovilidad En los pacientes con hemorragia subaracnoidea
IPC es más eficaz que las MCG para reducir la em debida a aneurismas se recomienda el uso de IPC
bolia pulmonar y disminuir la mortalidad(35-38). desde la admisión (recomendación fuerte y con mo
Es importante resaltar que en el estudio CLOTS 3 derada evidencia) y considerar bajas dosis HNF24
el daño de la piel en los pacientes que recibieron hs luego del clipado o colocación de un dispositivo
IPC ocurrió en un 3% del los pacientes. Por lo pre intravascular (recomendación fuerte con moderada
cedente, debería prestarse particular atención a la evidencia)(8,23,37,39,41).
presencia de daño cutáneo preexistente, arteriopa En pacientes sometidos a craneotomía por tumor ce
tía periférica, disturbios severos de la coagulación rebral se recomienda el uso de IPC y luego de 24 de
o trombocitopenia severa previo a la consideración estabilidad considerar el uso de baja dosis de UFH
del uso de medios mecánicos. o LMWH.
Situaciones especiales Pacientes críticos con insuficiencia renal severa

Los pacientes críticos con frecuencia presentan in
Pacientes con lesiones traumáticas de la médula espinal suficiencia renal severa asociada a agravamiento
Esta población presenta una alta prevalencia de de condiciones preexistentes, sepsis, hipotensión y
TEV si no recibe profilaxis. Los factores de riesgo uso de vasopresores, etc. Existe una evidencia limi
descriptos son paraplejía vs cuadriplejía, OR 1.8, la tada para el uso de HBPM en pacientes críticos y
concomitancia de lesiones en los miembros inferio con insuficiencia renal severa con una depuración
res, la edad y el retraso en el inicio de la trombopro de creatinina < 30 ml/min. En estas circunstancias
filaxis luego de la internación(39). las HBPM pueden acumularse(42). En contraste, las
Existe poca evidencia de que los métodos mecánicos HNF presentan una menor eliminación renal, su
de tromboprofilaxis, ya sea MCG o IPC, por si solos acumulación puede ser monitorizada con un APTT
sean adecuados para disminuir significativamente la y eventualmente pueden ser antagonizadas con pro
tasa de TVP. En un estudio randomizado pequeño tamina(43).
Halim et al.(40) comparó MCG vs enoxaparina en Estudios de farmacocinética describen que aquellas
pacientes con daño medular y mostró una mayor HBPM con mayor peso molecular como la daltepa
eficacia con la enoxaparina que con las medias de rina o tinzaparina tiene una menor tendencia a acu
compresión graduada (21.6% vs 5.5% p=0,041)(40). mularse en pacientes con insuficiencia renal severa
Las guías recientes del consorcio de la médula es que las de menor peso molecular como la enoxapa
pinal para la prevención del TEV en pacientes con rina o nadroparina(42). En un estudio con pacientes
daño de la médula espinal recomiendan que tanto en la UCI y con insuficiencia renal severa, la profi
medios mecánicos como IPC o ambos sean aplicados laxis de TEV con dalteparina 5000 U/día no mostró
en pacientes con injuria aguda de la médula espinal, acumulación en 7 días; la tasa de sangrado mayor
habida cuenta de que no existan contraindicaciones fue 7%, sin embargo, todos estos pacientes tenían
o daño traumático de los miembros inferiores (1C). niveles de anti Xa < 0.18 U/ml(44).
Se recomienda el uso de HBPM siempre que no exis Por tanto, en los pacientes con insuficiencia renal
ta evidencia de sangrado activo (1C). Se recomienda severa admitidos a Cuidados Críticos la profilaxis
en contra del uso de HNF por sobre la HBPM siem farmacología sugerida es el uso de bajas dosis HNF
pre que no esté contraindicada o no exista disponi (1C), o dalteparina (1B). Alternativamente se podría
bilidad de la misma (1B)(39). utilizar enoxaparina en dosis mas bajas y considerar
la monitorización de los niveles de anti Xa(31,32,45).
Pacientes neuroquirúrgicos
En los pacientes con ACV hemorrágico y movilidad Profilaxis en pacientes con trombocitopenia seve
reducida se recomienda el uso de IPC desde la admi ra o alto riesgo de sangrado
sión hospitalaria (recomendación fuerte) y conside El estudio CIREA 1 (Compression pneumatique In
rar el uso de tromboprofilaxis farmacológica luego termitente en REAnimation) enroló pacientes críti
cos y con alto riesgo de hemorragia definido como: Declaración de conflicto de interés
sangrado activo, o lesiones potencialmente sangran El autor declara que ha recibido honorarios de parte de
tes, o un recuento de plaquetas <50000, aPTT ratio Sanofi-Aventis por asesorías y actividades educativas en
> 2, tiempo de protrombina <40% o anemia severa las que ha participado en los últimos 5 años.
debido a sangrado o inexplicada, fueron aleatoriza
dos a IPC vs IPC+ MCG. El punto final primario Bibliografía
compuesto fue la presencia de TVP sintomática o
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veness of Pneumatic Leg Compression Devices for the Prevention
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Duración óptima de la prevención
secundaria en tromboembolismo venoso
Optimal duration of secondary prevention of VTE PLENARIA I
Ageno W
Department of Medicine and Surgery, University of Insubria, Varese, Italy
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: antagonistas de la vitamina K,

anticoagulantes orales directos,
tromboembolismo venoso.
Keywords: vitamin Kantagonists,

directoral anticoagulants,
venous thromboembolism.
Recurrent venous thrombosis may occur within those with chronic inflammatory diseases, patients
the first few days or weeks, but also after several with non-surgical removable risk factors such as
months or years after the index event. Observational hormonal therapy or acute medical illness, and
studies have reported that up to 40% of patients will patients with unprovoked VTE(5). It was proposed
experience a recurrence after 8 to 10 years(1). The that a recurrence rate of5% at one year and of 15%
incidence rate ofrecurrent VTE was estimated to atfive years after stopping anticoagulanttherapy can
be about 5.0% patient-years, being highest during be considered acceptable to justify discontinuation
the first 6 months (11.0% patient-years) and then of vitamin Kantagonists (VKAs), whereas higher
decreasing with a plateau at 2.2% patient-years recurrence rates should mandate continuation of
between 4 and 10 years after the index event(2). treatment(6).
Recurrence rates are highest in patients with
permanent predisposing factors, such as active Randomized controlled trials have shown that all
cancer, and lowestin patients with major, removable patients benefit from a minimum of three months of
predisposing factors such as surgery(3,4). In between, anticoagulanttherapy(7). Afterthis period, guidelines
there are several subgroups of patients including suggest that patients with major transient risk
factors such as surgery, trauma, or hospitalization identify individual patients atlow risk ofrecurrence
for an acute medical illness can safely discontinue who can safely withhold anticoagulant treatment.
treatment, while for all other patients indefinite In the HERDOO2 score, sex, age, signs of post
treatment duration should be considered(4). thrombotic syndrome, D-dimer, and obesity were
Decision on treatment extension should be based identified as independent predictors and included in
on a careful assessment of risks and benefits a clinical prediction rule that was able to identify a
of anticoagulation, thus balancing the risk of subgroup of women (but not men) with a very low
recurrence with the risk of bleeding complications risk ofrecurrence(20). The Vienna score is based on
after the first 3 months of therapy. In the main a nomogram which calculates the individual risk
clinical trials comparing extended duration of ofrecurrence at 12 and 60 months, based on sex,
treatment with VKAs with no extended treatment extension of DVT, PE and D-dimer(21). Finally, the
for the secondary prevention of VTE, cumulative DASH score includes D-dimer, age, sex, and the use
rates of major bleeding ranged from 0.4% to 3.0% ofhormonal therapy(22). Unfortunately, none of these
after 1 year and continued to increase with further scores is sufficiently accurate to be routinely applied
extension oftreatment to up to 8.6% at 4 years(8-14). inclinical practice. A number of bleeding risk scores
Although recurrence rates after stopping treatment have also been proposed(4,23-25), but none predicted
appear to be higher than major bleeding rates, case better than chance after external validation(26).
fatality rate for major bleeding in patients taking
warfarin for more than three months was shown to The results of extended treatment studies with the
be higher than case-fatality rate ofrecurrent venous direct oral anticoagulants (DOACs) suggest that
thromboembolism. A pooled analysis ofrandomized these compounds are highly effective as compared
controlled trials and prospective cohort studies to placebo and have good safety profiles. In the
reported a case-fatality rate for major bleeding of studies with the DOACs, major bleeding rates were
9.1% in patients taking VKAs for more than three lower than bleeding rates observed with VKAs in
months(15). Conversely, the case-fatality rate for previous studies and ranged between 0.1% and
recurrent VTE after discontinuation of VKAs was 0.9% after approximately one year oftreatment(27-30).
3.6% in another systematic review ofrandomized In particular, a 50% dose reduction after the first 6
clinical trials and prospective cohort studies(16). months of treatment for apixaban and rivaroxaban
Thus, bleeding events are associated with at least was shown to possibly improve the safety profile of
3 times higher risks of mortality than recurrent anticoagulant treatment(29,30).
VTE and this needs to be taken into account when
deciding treatment duration. In conclusion, the optimal duration of secondary
prevention of venous thromboembolism should
To improve treatment decisions, management take into account the presence or absence of major
strategies and clinical prediction, rules have been provoking factors at the time of the index event
proposed to allow individual prediction ofrecurrence and of bleeding risk factors at the time of possible
orbleedingcomplications.Thedetectionofanegative treatment discontinuation. After a minimum of 3
D-dimer at the end of anticoagulant treatment in months, patients at low risk ofrecurrence such as
patients with unprovoked VTE is associated with patients with venous thromboembolism secondary
a low risk ofrecurrence, and this risk remains in to trauma, surgery, acute medical illness, or
particular low when D-dimer remains negative for hormonal therapy should stop treatment, whereas
up to 3 months after treatment withdrawal(17,18). The patients with permanentrisk factors (e.g. cancer) or
absence ofresidual vein obstruction on compression with unprovoked venous thromboembolism should
ultrasonography at the end of anticoagulant possibly continue foran indefinite periodoftime. The
treatment was also proposed as a marker oflow risk decision to stop or continue anticoagulant treatment
ofrecurrent VTE, but the clinical utility of this test remains difficult in the absence ofadequate clinical
remains uncertain(19). A number of prediction rules prediction rules and should take into account patient
were also proposed, which combined clinical and preferences.
laboratory predictors ofrecurrent VTE and aimed to
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Enfermedad de von Willebrand.
Novedades en diagnóstico de laboratorio
Von Willebrand disease.

What’s new in laboratory diagnosis? SIMPOSIO SAH - CAHT:
ENFERMEDAD DE
VONWILLEBRAND
Blanco AN
División Hemostasia, Depto. Hemostasia y Trombosis, IIHEMA,

Academia Nacional de Medicina, Buenos Aires, Argentina
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: factor von Willebrand,

enfermedad de von Willebrand,
diagnóstico.
Keywords: von Willebrand factor,

von Willebrand disease,
diagnosis.
La enfermedad de von Willebrand (VWD) se ca lágeno, el FVIII de la coagulación y los receptores

racteriza por sangrado mucocutáneo o sangrado plaquetarios glicoproteínas Ibα (GPIbα) y IIb/IIIa
post-cirugía o trauma, con alteración de la adhe (GPIIb/IIIa) contribuye a la unión de las plaquetas
sión y agregación de las plaquetas, así como de la al subendotelio, a la interacción plaqueta-plaqueta,
estabilización y transporte del factor VIII (FVIII). como así también a la protección y localización del
Es debida a la deficiencia y/o defecto del factor von FVIII en los sitios de daño vascular(3). El VWF se
Willebrand (VWF), glicoproteína multimérica pro halla, además, involucrado en otros procesos como
ducida en las células endoteliales y en los megaca la inflamación y la angiogénesis.
riocitos, que circula en el plasma unida al FVIII(1-4). El gen VWF está localizado en el cromosoma 12
(12p13.2)(2,3). Tiene 52 exones que codifican una
Factor von Willebrand (VWF) proteína de 2813 aminoácidos compuesta por el
El VWF tiene un rol esencial tanto en la hemostasia péptido señal (prepéptido), el propéptido (VWFpp)
primaria como en la secundaria. y la subunidad madura. La proteína se compone
A través de la interacción de sus dominios funcio de varios dominios (D1, D2, D’, D3, A1, A2, A3,
nales con proteínas de la pared vascular como el co D4, C1-C6, CK), responsables de la diferente capa
cidad de unión de la molécula. El VWF circulante el dominio A1(3). El proceso de depuración del VWF
está compuesto por multímeros de peso molecular involucra diferentes receptores celulares según las
entre 500 a 20.000 kDa, producto de un complejo características moleculares del VWF. Variantes en la
proceso que involucra dimerización (C-terminal), secuencia del gen VWFinterrumpen o afectan uno o
multimerización (N-terminal), escisión del VWF más de los pasos del proceso de biosíntesis(2) y dan
pp (N-terminal) y modificación post-traduccional lugar a variantes de la VWD.
por glicosilación y sulfatación ligada a N- y O(1-3). Los conocimientos actuales sobre los aspectos fun
Los multímetros, transportados y almacenados en cionales y estructurales del VWF, así como su bio
los cuerpos de Weibel-Palade (WPB) de la células síntesis y regulación genética, junto al desarrollo
endoteliales o en los gránulos α de la plaquetas(3), se de nuevas metodologías de estudio abre un nuevo
secretan en forma constitutiva o se almacenan para panorama en la identificación, caracterización y cla
su liberación frente al desafío hemostático(2). VWF sificación de la VWD, con su consecuente efecto so
y VWFpp se secretan en una proporción de 1:1(2,3). bre el manejo terapéutico.
En el plasma, la acción de la metaloproteinasa
ADAMTS13 sobre el dominio A2 del VWF reduce Enfermedad de von Willebrand (VWD)
el tamaño de los multímeros y su función hemostá La VWD es el defecto hemorrágico congénito más
tica(1,3); las formas multiméricas ultra grandes (UL frecuente(1-4). El patrón de herencia es autosómico, en
VWF) pueden interactuar espontáneamente con las general dominante, aunque hay casos recesivos(1,2).
plaquetas. En condiciones normales (baja fuerza de Además de los defectos congénitos hay trastornos
cizallamiento) el VWF exhibe muy baja afinidad por adquiridos, no siempre correctamente diagnostica
las plaquetas; cuando se expone el colágeno suben dos. La prevalencia del síndrome de von Willebrand
dotelial por una lesión, el VWF se une a él a través adquirido (AVWS) está en aumento(5). Los mecanis
del dominio A3 y el incremento de la fuerza de ciza mos fisiopatológicos son diversos (depuración au
llamiento induce un cambio de forma (globular-des mentada, inhibición, degradación, adsorción)(5).
plegado) que revela el sitio de unión a la GPIbα en
Tabla 1. Tipos, mecanismos, herencia y genética de la enfermedad de von Willebrand
Tipo Mecanismo Herencia Genética
1 Deficiencia parcial de VWF Autosómica dominante Cambio de sentido (85-90%). Alelo nulo (10-15%).
(60-70% de los casos) Oligogénico. Penetrancia y expresión variable
2 Deficiencia cualitativa Autosómica dominante.
(25-30% de los casos) Autosómica recesiva
2A Disminución de la adhesión a Autosómica dominante. Cambio de sentido principalmente: D2, D3, A2 y CK
plaquetas (GPIba) por dismi
nución selectiva de HMWM Autosómica recesiva Cambio de sentido: región VWFpp
e IMWM
2B Disminución de la afinidad Autosómica dominante Cambio de sentido: A1
VWF ↔ GPIba
2M Disminución de la adhesión Autosómica dominante Cambio de sentido: A1
a plaquetas sin disminución
selectiva de HMWM
2N Disminución de la afinidad Autosómica recesiva Cambio de sentido: D’ y D3
VWF ↔ FVIII
3 Virtual deficiencia completa Autosómica recesiva. Principalmente alelo nulo; cambio de sentido, cambio
de VWF (1-2% de los casos) Codominante sin sentido, inserciones, deleciones grandes-pequeñas;
frecuente consanguinidad
FVIII: factor VIII; GPIbα: glicoproteína Ib alfa; HMWM: multímeros de alto peso molecular;
IMWM: multímeros de peso molecular intermedio; VWF: factor von Willebrand;
VWFpp: propéptido de factor von Willebrand.
Clasificación meros de alto peso molecular (HMWM) y trombo

La VWD es un trastorno heterogéneo. En base a las citopenia crónica(1-3,8). Los síntomas hemorrágicos
características fenotípicas se describen diferentes tipos pueden verse agravados por situaciones que aumen
según se trate de una deficiencia cuantitativa parcial ten los niveles plasmáticos de VWF, incluyendo in
(tipo 1) o total (tipo 3), o bien de diferentes defectos flamación, traumatismo o embarazo(2). Las variantes
cualitativos (tipos 2A, 2B, 2M, 2N)(1-3). El VWD tipo se localizan exclusivamente en el dominio A1 (exón
1 es el más frecuente (70-80% de los casos), en tanto 28)(2). El diagnóstico genético molecular es impor
que el VWD tipo 3, la forma más severa de la enferme tante para distinguirlo de su fenocopia, el VWD tipo
dad, es un defecto raro (<5% de los casos)(1-4,6). plaquetario (PT-VWD), debido a variantes en la se
La tabla 1 resume características del mecanismo cuencia del gen GPIBA que provocan aumento de
fisiopatológico, modo de herencia y alteraciones la capacidad de unión al VWF(2,9). Recientemente se
genéticas asociadas a los diferentes tipos de VWD, ha descripto presencia de inhibidor anti-VWF en un
para facilitar su comprensión y clasificación. paciente tipo 2B.
En el VWD tipo 3 no se detecta proteína circulan El VWD tipo 2M se caracteriza por menor capaci
te o sus niveles son muy bajos (<1-5 UI/dL)(1-3), lo dad de unión del VWF, ya sea a la GPIbα (defecto
mismo ocurre con el VWFpp. El fenotipo es hetero en el dominio A1) o al colágeno (defecto en los do
géneo; puede observarse producción nula de VWF, minios A1 y A3), sin alteración significativa del pa
así como defectos cualitativos o cuantitativos en la trón multimérico(1-3). Las variantes pueden mostrar
formación de los WPB(2). Se hereda de forma rece diferencias en su interacción con los distintos tipos
siva o codominante (homocigotos o heterocigotos de colágeno (I, III, IV y VI)(2).
compuestos para dos alelos nulos del VWF)(1,2). La El VWD tipo 2N implica alteración de la capacidad
codominancia se observa en aproximadamente 50% de unión del VWF al FVIII y proteólisis acelerada
de los casos; los portadores heterocigotos presentan de este último. Se caracteriza por niveles normales
un fenotipo tipo 1 leve(1,2). El 5-10% de los VWD del antígeno y de la actividad del VWF, pero bajos
tipo 3 puede desarrollar anticuerpos anti-VWF (neu de la actividad coagulante del FVIII (5-40 UI/dL);
tralizantes o no) en respuesta a la terapéutica de re con frecuencia se diagnostica erróneamente como
emplazo, lo cual complica aún más el tratamiento(7). hemofilia A leve(2). El genotipo puede ser homoci
En los VWD tipo 2, el fenotipo generalmente es pe goto o heterocigoto compuesto (dos alelos 2N dife
netrante y está determinado por defectos en aspectos rentes o un alelo 2N y un alelo nulo)(2). Las variantes
funcionales particulares de la molécula del VWF(1-3). de la secuencia del VWF se localizan en la región
El VWD tipo 2A se caracteriza por alteración en la que corresponde a D’D3; las formas severas, en par
unión a la GPIbα y alteración del patrón multiméri ticular, corresponden a defectos en el loop flexible
co(1-3). Es el más común de los defectos cualitativos; de la región D’(2).
la mayoría de las variantes afectan el procesamien El VWD tipo 1 es la forma más prevalente, repre
to del VWF, algunas de ellas son difíciles de cla sentando hasta el 80% de todos los casos(1-4,6). No
sificar al afectar varios aspectos superpuestos de la existe consenso sobre el fenotipo, si bien se define
compleja biosíntesis del VWF(2). En la mayoría de en general como una deficiencia cuantitativa leve o
las variantes (80%) la alteración se encuentra en el moderada, con niveles de VWF en plasma entre 5 y
dominio A2 del VWF (exón 28), cerca del sitio de 50 UI/dL. Niveles inferiores a 30 UI/dL serían diag
clivaje de ADAMTS13, y en A1, provocando mayor nósticos, ya que están fuertemente asociados a se
susceptibilidad al ataque por ADAMTS13 y/o reten veridad clínica y presencia de mutaciones en el gen
ción intracelular(1-3). Otras sustituciones se hallan en VWF(3). En tanto pacientes con fenotipo hemorrá
los dominios D2 (VWFpp) y D’D3, ambas regiones gico y niveles entre 30-50 UI/dL deberían conside
involucradas en la multimerización del VWF (10%), rarse como “posible VWD tipo 1” o individuos con
así como en el dominio C-K, que regula la dimeri “bajo VWF”(1-3). Sólo en aproximadamente 30-35%
zación (10%)(1-3). de los pacientes con VWD tipo 1 se han detectado
El VWD tipo 2B presenta moléculas de VWF con alteraciones en la secuencia del gen VWF, que pue
aumento de la capacidad (ganancia de función) de den afectar cualquiera de los dominios del VWF(2).
unión a la GPIbα(1-3,8). Se observa pérdida de multí Son defectos cuantitativos debidos a alelos nulos o
en la mayoría de los casos, consecuencia de cambios VWD tipo 1 presentan variantes en la secuencia del
en la estructura primaria del VWF(1,2). Las varian VWF, mientras que en otros el nivel de VWF estaría
tes pueden llevar a una alteración de la síntesis por determinado por otros loci genéticos(1). También es
cambios en el promotor, retención intracelular (en la factible que pudieran contribuir al fenotipo hemo
mayoría de los casos) y también defecto en la depu rrágico otros defectos hemostáticos, como los tras
ración del VWF(1,2). Las variantes que afectan la se tornos leves de la función plaquetaria(1).
creción suelen asociarse a cambios en los dominios Otro dilema surge por el aumento fisiológico del
D1, D2 y D3 del VWF; aquéllas correspondientes a VWF con la edad, a una tasa aproximada de 0,8%
depuración acelerada (tipo 1C) son menos frecuen por año(1-3). Niveles fisiológicamente más bajos en
tes (15-20% de los casos) y afectan predominante la infancia podrían interpretarse erróneamente como
mente los dominios D3, A1 y D4 del VWF(2). Las indicativos de VWD; los valores de VWF en adultos
variantes que implican un cambio de sentido (mu mayores, con criterios de VWD tipo 1 en la juven
taciones con sentido equivocado), ejercen un efecto tud, pueden normalizarse, pero a pesar de ello pre
dominante negativo sobre el alelo normal, lo cual sentar riesgo hemorrágico(2).
lleva a un fenotipo más severo que el observado en
individuos heterocigotos de alelos nulos(1). Diagnóstico
El diagnóstico correcto es complejo y no siempre
Variabilidad y controversias sencillo. Las dificultades están relacionadas con la
Los niveles de VWF plasmáticos varían ampliamen variabilidad del fenotipo hemorrágico, la variación
te. Hoy sabemos que hay modificadores genéticos, de los niveles de VWF y la compleja clasificación de
fuera del VWF, y factores fisiológicos que pueden la enfermedad en una amplia gama de tipos y subti
jugar un papel en esta variabilidad. Los niveles de pos. El enfoque diagnóstico se basa en dos aspectos
VWF están significativamente influenciados por principales: la evaluación de la historia hemorrági
variables fisiológicas (edad, ejercicio, ciclo mens ca (personal o familiar), a fin de estimar el fenotipo
trual, embarazo) o patológicas (inflamación, cáncer) clínico y las pruebas de laboratorio para evidenciar
y también por variables genéticas como la raza y el la deficiencia y/o las anormalidades del VWF, del
grupo sanguíneo ABO, uno de los principales res FVIII o ambos(1,5).
ponsables de la variabilidad genética(1-6); los niveles Para abordar el diagnóstico es preciso tener presente
de VWF en individuos tipo “0” son 25%-35% más que se trata de un trastorno heterogéneo, reflejo de la
bajos que en los tipo “no-0”(1-4,6). compleja estructura y biosíntesis del VWF e influen
En general se acepta como rango de referencia 50 ciado por factores adicionales, genéticos (no debi
150 UI/dL, pero existe discusión respecto a los valo dos al gen VWF) y no-genéticos, que determinan la
res de corte sugeridos para el diagnóstico o el trata expresión fenotípica clínica y de laboratorio(1-4,6,11).
miento(1,10). Esto es particularmente crítico en el caso Los individuos afectados presentan niveles dismi
del VWD tipo 1. Cuanto más bajo sea el valor de nuidos de una o varias de las funciones del VWF.
corte, más consistente será el fenotipo hemorrágico, A la heterogeneidad se suman las dificultades para
el patrón hereditario y la identificación de variantes estandarizar las pruebas diagnósticas. Además, no
de la secuencia del VWF(1,3). Valores de VWF <30 siempre coexisten la historia de sangrado y la de
UI/dL podrían ser considerados diagnósticos; valo tección de la disminución o alteración del VWF, hay
res entre 30-50 UI/dL en individuos con tendencia superposición del fenotipo (clínico/laboratorio) de
hemorrágica podrían ser considerados como “VWF VWD con el fenotipo “sano” y no hay consenso en
bajo” o interpretados como “posible VWD tipo 1”. los valores de corte para las diferentes pruebas. Esto
Hay controversias porque no todos los casos con plantea el problema tanto del subdiagnóstico como
disminución de VWF presentan sangrados clínica del sobrediagnóstico(1,3).
mente relevantes e individuos con fenotipo “posible
VWD tipo 1” podrían requerir tratamiento previo Valoración de los antecedentes personales o fa
a cirugía o frente a un episodio hemorrágico(1). Un miliares de sangrado
nivel bajo de VWF podría ser considerado como Es el primer paso a considerar para indicar la evalua
indicador de mayor riesgo de sangrado(1). Algunos ción de laboratorio. Un historial hemorrágico posi
tivo es altamente específico (>95%) aunque menos Pruebas diagnósticas

sensible (50%-60%) a la presencia de VWD(3). El El otro aspecto diagnóstico es la caracterización del
interrogatorio médico es fundamental; la gravedad fenotipo a través de una investigación de laboratorio
de un trastorno hemorrágico puede juzgarse a par apropiada para evidenciar la deficiencia y/o las anor
tir de la edad de inicio, de su naturaleza traumática, malidades del VWF, del FVIII o de ambos(1-4,6,11).
de su frecuencia, de la multiplicidad de los sitios de Hay diferentes pruebas para detectar la presencia
sangrado y/o del requerimiento transfusional(2,4-6). Se del VWF y/o productos de su síntesis, evidenciar ca
han postulado diferentes sistemas de valoración de racterísticas estructurales de la molécula, así como
los síntomas mediante cuestionarios estructurados y evaluar su función pleiotrópica, permitiendo la cla
sistemas de puntuación(1,5); entre ellos cabe mencio sificación del defecto en sus diferentes tipos(1-4,6,11).
nar el cuestionario ISTH-BAT (International Society La tabla 2 resume el nombre y la abreviatura de
on Thrombosis and Haemostasis Bleeding Assess las pruebas más significativas, así como su utilidad
ment Tool) (https://bh.rockefeller.edu/ISTH-BATR/), aplicada al diagnóstico del VWD(1-3). En la práctica,
aprobado por la Sociedad Internacional de Hemos el diagnóstico se basa en la detección de la dismi
tasia y Trombosis(1,3). Estas herramientas permiten nución de la actividad del VWF, ya sea su capaci
la comparación cuantitativa de la gravedad de la dad de unión a GPIbα o a colágeno, seguida de la
tendencia hemorrágica(3,5), pero tienen limitaciones, caracterización adicional del tipo de VWD(11). Para
dependen de la edad y del número de desafíos he ello se requieren ensayos adicionales, además de la
mostáticos previos, son poco específicas y carecen de estimación de la proteína y del FVIII(1,3,5,12).
información sobre la frecuencia de la hemorragia(3,5).
Tabla 2. Utilidad de las pruebas para evaluar el fenotipo de laboratorio
Pruebas básicas
VWF:Ag Mide la concentración de la proteína (VWF)
VWF:RCo Prueba funcional; evalúa unión a la GPIbα
Pruebas funcionales que evalúan unión a la GPIbα
- VWF:GPIbR interacción VWF↔GPIbα en presencia de ristocetina
VWF:Actividad
- VWF:GPIbM interacción VWF↔GPIbα mutada (sin ristocetina)
(PD-VWFact)
- VWF:Ab anticuerpos que detectan la región del VWF que se une a la GPIbα
(epitope que une GPIb)
Mide la actividad coagulante
FVIII:C Útil en el manejo clínico en general
Pruebas complementarias
RIPA bajas dosis Detecta hiper-respuesta a ristocetina (ganancia de función)
Análisis multimérico Analiza el patrón multimérico, reflejo de la estructura molecular
VWF:FVIIIB Evalúa la capacidad del VWF de unir FVIII
VWF:CB Evalúa unión al colágeno; depende del tipo de colágeno (I, III, IV, VI)
VWFpp Mide la concentración del propéptido, refleja la síntesis de VWF
VWF:Ag: antígeno de factor von Willebrand; VWF:RCo: actividad de cofactor de ristocetina; (PD-VWFact):
pruebas de funcionalidad respecto a la capacidad del factor von Willebrand de interaccionar con la glicopro
teína Ib alfa (GPIbα); VWF:GPIbR: capacidad de unión a GPIbα (“normal-variante natural”) inducida por
ristocetina; VWF:GPIbM: capacidad de unión espontánea a GPIbα mutante (ganancia de función); VWF:Ab:
detección del sitio de unión a GPIbα (epitope dominio A1) mediante un anticuerpo monoclonal; FVIII:C: ac
tividad coagulante del factor VIII; RIPA: agregación inducida con ristocetina; VWF:FVIIIB: unión al FVIII;
VWF:CB: unión al colágeno; VWFpp: propéptido del factor von Willebrand.
Discutiremos la interpretación y utilidad de los ele Pruebas diagnósticas básicas o de primer nivel
mentos diagnósticos disponibles para caracterizar fe Incluyen la medición de la concentración plasmática
notípica y genotípicamente a los individuos con VWD, del antígeno de VWF (VWF:Ag) y de su actividad
teniendo en consideración las nuevas metodologías o (capacidad de unión del VWF a plaquetas), evaluada
nuevos enfoques diagnósticos. Los estudios pueden di históricamente mediante el ensayo de actividad del
vidirse en pruebas de evaluación inicial, básicas o de cofactor de ristocetina (VWF:RCo), junto a la medi
primer nivel y complementarias o de segundo nivel; ción de la actividad coagulante del FVIII (FVIII:C)
veremos su contribución al diagnóstico y clasificación (1,3-6,11,12). No se incluye en general en este grupo la
del VWD. determinación de la capacidad de unión de VWF al

colágeno (VWF:CB), aunque existen diferentes cri
Pruebas de evaluación inicial terios al respecto(1,3,4,6,11).
Incluyen las pruebas de hemostasia primaria [recuen - El VWF:Ag suele determinarse mediante ensa
to de plaquetas, tiempo de sangría (TS), analizador de yos inmunoenzimáticos (ELISA) o inmunoensa
la función plaquetaria (PFA-100/200)] y secundaria yos automatizados de aglutinación de partículas
[tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), de látex (LIA)(12,15). La correlación entre ambas
tiempo de protrombina (TP), tiempo de trombina metodologías es buena, con sensibilidad y espe
(TT)]. Tienen escasa importancia en el diagnóstico cificidad semejantes. La prueba ELISA tiene un
de VWD. Si bien el TS y el PFA-100/200 podrían dar “límite inferior de detección” más bajo, lo cual
alterados por el defecto de adhesión y agregación de facilita una mejor distinción entre los VWD ti
plaquetas o el TTPA por la disminución de FVIII, la pos 1 y 3, pero su coeficiente de variación puede
obtención de resultados normales de estas pruebas ser mayor(3,12). El VWF posee gran variabilidad
no permiten descartar un defecto a nivel del VWF; biológica, que resulta en un rango de referencia
es decir, sólo sirven para alertar sobre un posible amplio(5). No existe un nivel de corte inferior
defecto en caso de dar alteradas. El TP y el TT no claramente definido que permita distinguir entre
se modifican por defectos del VWF, pero siempre es VWD, “posible VWD” o “VWF bajo”, e indivi
conveniente incluirlos en un estudio inicial a fin de duos sanos; la interpretación depende del fenoti
evidenciar alguna otra posible alteración. po clínico(3,5).
- El recuento de plaquetas suele ser normal en la - La actividad de VWF se mide mediante el ensayo
mayoría de los casos de VWD; sólo puede ob de VWF:RCo, que refleja la capacidad del VWF
servarse trombocitopenia leve a moderada en el de adherirse a plaquetas(5,16). Si bien es la prueba
VWD tipo 2B(8). de referencia, posee baja reproducibilidad, pre
- El TS tiene una correlación relativa con el nivel cisión y sensibilidad, en especial a valores bajos
de VWF en VWD tipo 1. Actualmente se sugiere de VWF(1,3,12). Recientemente se han desarrollado
no realizarlo(3). ensayos automatizados (mencionados en la tabla
2)(17), los cuales reflejan la capacidad de unión
- El PFA-100/200 (Dade Behring, Marburg, Ale
del VWF a plaquetas con mayor precisión y sen
mania) depende de la capacidad de unión del
sibilidad que el VWF:RCo(1,5,18). Estos ensayos
VWF a las plaquetas, pero un resultado normal
utilizan fragmentos de GPIbα recombinante en
no permite excluir formas leves de VWD(5,13).
lugar de plaquetas(5,17). En algunos ensayos se
La sensibilidad, especificidad y valor predictivo
utiliza ristocetina para desencadenar la unión
positivo para VWD son bajos, lo cual limita su
VWF-GPIbα (indicada como VWF:GPIbR); en
utilidad como prueba de evaluación inicial(13).
otros se emplea un fragmento de GPIbα recom
- El TTPA da prolongado sólo en los casos de VWD binante con ganancia de función, capaz de unir al
con disminución de los niveles de FVIII. Ade VWF en ausencia de ristocetina (VWF:GPIbM)
más, los resultados dependen de la sensibilidad (5,17). También hay ensayos que emplean anticuer
de los sistemas equipo-reactivo a la disminución pos (VWF:Ab) capaces de detectar la región de
leve o moderada de FVIII(14). la molécula del VWF que se une a la GPIbα(5,17).
La nomenclatura sugerida para denominar los
diferentes ensayos que evalúan la capacidad del
VWF de interaccionar con la GPIbα es PD-VW Contar con una medida de la actividad de VWF
Fact(17). Las nuevas metodologías, así como las más confiable, en el rango de concentraciones
modificaciones o adaptaciones a diferente instru bajas, es importante para poder clasificar correc
mental, poseen buena reproducibilidad, sensibi tamente pacientes con VWD moderada a severa.
lidad y correlación con el VWF:RCo, pero todas Según lo esperado, los coeficientes de variación
ellas deben ser validadas en cada laboratorio, fueron mayores en los niveles de actividad pato
antes de ser aplicadas al uso clínico(18). Es pre lógicos que en los normales, mostrando en ge
ciso tener presente que en algunas variantes de neral los nuevos ensayos menor variación inter
VWD puede haber discrepancias entre los resul laboratorio(19).
tados de las diferentes pruebas(18,19). La sensibi - El FVIII:C se determina por la técnica tradicional
lidad para detectar alteraciones por disminución en una etapa o por la técnica amidolítica con sus
de HMWM es diferente en los distintos ensayos, tratos cromogénicos(22).
siendo mayor para VWF:GPIbM y VWF:CB, in La combinación de los resultados de VWF:Ag
termedia para VWF:RCo y VWF:GPIbR y me y de la actividad de VWF (capacidad de unión a
nor para VWF:Ab(20). A pesar de las diferencias plaquetas) permite clasificar los VWD tipo 1, 2 y
observadas, la mayoría de estas pruebas serían 3(1,3,11). En el VWD tipo 3 el VWF:Ag está (virtual
capaces de diferenciar entre VWD tipo 1 y VWD mente) ausente, mientras que en el VWD tipo 1
tipo 2(20). Los nuevos ensayos automatizados, se observa una disminución parcial del VWF:Ag,
aplicando el principio de quimioluminiscencia, proporcional a la actividad VWF(1-6,11,12). En el
permiten obtener no sólo resultados más rápidos VWD tipo 2, que comprende los defectos funcio
y reproducibles, sino que además combinan la nales del VWF, la relación entre la actividad de
detección de varios aspectos del VWF (VWF:Ag, VWF y el VWF:Ag se halla disminuida (activi
VWF:RCo, VWF:CB) a la vez(21). Sus resultados dad de VWF/VWF:Ag<0,6)(1-6,11,12). La medición
son comparables a los obtenidos aplicando otros de FVIII:C es importante para estimar su contri
principios. A su vez, el sistema de quimiolumi bución al fenotipo hemorrágico, especialmente
niscencia muestra algunas ventajas: posee mejor relevante en el VWD tipo 3(1-6,11,12). Por otra parte,
nivel mínimo de sensibilidad y menor variabili la disminución de FVIII:C en relación a la can
dad inter-ensayo(21). tidad de VWF:Ag (FVIII:C/VWF:Ag<0,6) puede
Un estudio colaborativo reciente(19), organizado ser indicativo de VWD tipo 2N, caracterizado por
por el Subcomité de VWF de la Sociedad Inter una reducción de la capacidad del VWF de unir al
nacional de Hemostasia y Trombosis (SSC-IS FVIII(1-6,11,12).
TH), compara los resultados de diferentes ensa
yos para evaluar la capacidad de unión de VWF Ensayos complementarios o de segundo nivel
a la GPIα. En él se observa que todos los en Si bien las pruebas básicas detectan la mayoría de
sayos evaluados tienen buena correlación con los individuos con VWD, se requieren ensayos com
el VWF:RCo (r:0.963-0.989), sin diferencias plementarios para identificar y clasificar los diferen
clínicamente significativas, si bien, como fue tes tipos y subtipos de VWD, lo cual importa para el
ra previamente observado, algunos pacientes se manejo terapéutico(1,5,11).
comportan de modo diferente en distintos ensa - La prueba de agregación plaquetaria inducida
yos, lo cual parecería depender de la prueba en por ristocetina (RIPA) a bajas dosis permite evi
sí misma(19). Como se mencionó anteriormente, denciar aquellos individuos con VWD tipo 2B,
la sensibilidad del VWF:RCo es baja; en gene que muestran agregación a concentraciones de
ral su límite de detección es aproximadamente ristocetina por debajo de la concentración um
10 UI/dL. Los nuevos ensayos poseen mayor bral (hiper-respuesta)(12,23). Un aspecto crítico es
sensibilidad, con valores de límite de detección la concentración de ristocetina utilizada(8). Puede
entre 3-6 UI/dL para la mayoría de ellos; incluso, ser 0,5 mg/mL, teniendo presente que según las
dos ensayos (VWF:GPIbM-ELISA “in house” y variantes la hiper-respuesta puede observarse a
VWF:GPIbR-quimioluminiscencia) mostraron dosis más altas (P1266L) o más bajas (V1316M)
ser capaces de detectar actividad <1 UI/dL(19). (incluso 0,3 mg/mL). Los ensayos de mezcla con
plasma o plaquetas del paciente y del normal, pacidad de unión al colágeno que, de otro modo,
permiten revelar si la hiper-respuesta es debida no serían detectados(1). Sin la determinación del
a un componente plasmático o plaquetario, con VWF:CB, individuos con VWD tipo 2M podrían
tribuyendo al diagnóstico diferencial entre VWD ser clasificados como tipo 2A o tipo 1(11,27). Ade
tipo 2B y PT-VWD(8,9,23). Esto se complementa más, se propone evaluar la unión a varios tipos
con el resultado de la agregación inducida por de colágeno, a fin de poder detectar variantes
crioprecipitados, ausente en VWD tipo 2B y pre moleculares del VWD tipo 2M con distinta res
sente en PT-VWD, más allá del aporte del estu puesta según el colágeno utilizado(2,11,27).
dio genético molecular, clave en el diagnóstico - La cuantificación de la concentración del VWFpp
diferencial de ambas patologías(2,8,9). se realiza por técnicas de ELISA(12,28). Su deter
- El análisis de los multímeros del VWF, aplican minación es de utilidad en la identificación de va
do electroforesis en geles de diferente compo riantes con aumento de la depuración del VWF,
sición(12,24), permite evidenciar alteraciones del que presentan alteración de la relación VWFpp/
patrón multimérico. La ausencia o disminución VWF:Ag basal, con valores aumentados (>2-3)
de las formas multiméricas de diferente peso respecto a los controles normales u otras varian
molecular puede detectarse de modo cualitativo tes con sobrevida normal, como se observa, por
o cuantificarse mediante densitometría, habién ejemplo, en el VWD tipo 1 C(1-3,28,29). También
dose actualmente desarrollado métodos comer contribuye a discriminar entre VWD tipo 1 seve
ciales(5,12,24). La disminución selectiva de los ro (VWF:Ag muy disminuido, VWFpp normal)
HMWM es distintiva del VWD tipo 2A y 2B; y VWD tipo 3 (VWF:Ag y VWFpp disminuidos
en el tipo 2A puede haber además disminución o ausentes)(1,2,5,29).
de los multímeros de peso molecular intermedio - Un aspecto adicional, que contribuye al diagnósti
(IMWM). El VWD tipo 2M se caracteriza por co y clasificación del VWD, es la respuesta obser
presentar toda la gama de multímeros. En algu vada luego de la administración de desmopresina
nos VWD tipo 1 puede observarse una disminu (DDAVP)(4,6,11,30). Los pacientes se pueden dividir
ción sutil de los HMWM. Cuando el defecto es en tres grupos: a) vida media reducida, b) sensible
producto del aumento de la depuración del VWF a DDAVP, c) no sensible a DDAVP(30). Si los nive
pueden observarse formas multiméricas de ma les de VWF decaen antes de lo esperado, sugieren
yor peso molecular (ULMWM), como ocurre en la presencia de una variante con sobrevida acorta
el VWD tipo 1C. A pesar de sus limitaciones, el da(4,6,11,30). Se observa además la alteración de la re
análisis del patrón multimérico es relevante en el lación VWFpp/VWF:Ag basal(1,3,29). Si las plaque
diagnóstico de algunos casos de VWD(25). tas decaen luego de 1-2 horas de la administración y
- El ensayo de unión del VWF al FVIII se detecta disminución de la relación PD-VWFact/
(VWF:FVIIIB) contribuye al diagnóstico del VWF:Ag o VWF:CB/VWF:Ag (valores <0,6),
VWD tipo 2N, poniendo en evidencia la menor puede ser indicativo de VWD tipo 2B(30). Estimar
afinidad de la molécula de VWF anómala por el los cocientes PD-VWFact/VWF:Ag y VWF:CB/
FVIII(26,12). Comúnmente se aplican técnicas de VWF:Ag, después de administrar DDAVP, permite
ELISA para evaluar esta actividad(26). identificar la disociación actividad/antígeno típica
de los pacientes con VWD2A y VWD2M(11,30).
- La prueba denominada VWF:CB, evalúa la capa
cidad de la molécula de VWF de unirse al colá
Detección de anticuerpos anti-VWF
geno. Los ensayos más comunes aplican técnicas
Mencionamos previamente que los pacientes con
de ELISA o quimioluminiscencia, aunque tam
VWD tipo 3 pueden desarrollar aloanticuerpos(7) y
bién puede emplearse citometría de flujo(27,12).
que el mismofenómeno podría darse también en otros
Los resultados dependen del tipo de colágeno (I,
tipos de VWD, como el 2B. La baja recuperación del
III, IV y VI) utilizado(2). Si bien no hay consenso
VWF y/o su rápida depuración luego de la infusión
respecto a la inclusión del VWF:CB dentro de las
de concentrados, es indicador de la presencia de un
pruebas de primer nivel, ello permitiría detectar
aloanticuerpo(7). En casos de sospecha de AVWS, en
los VWD tipo 2M con defecto exclusivo en la ca
el contexto de defectos autoinmunes, lo que se in para el diagnóstico(1,2,4,6,11). Se aplica en casos selec

vestiga es la presencia de autoanticuerpos(5,7). Tanto cionados, como metodología de diagnóstico comple
los aloanticuerpos como los autoanticuerpos pue mentaria principalmente en VWD tipo 2 y 3(1,2,4,6,11).
den ser de tipo neutralizantes (inhiben al VWF) o Permite detectar las variantes de la secuencia del
no neutralizantes (forman complejos sin inhibir la VWF responsables de los VWD tipo 2N y 2B(1,2,8);
función, pueden aumentar la depuración). Los an fundamental para el diagnóstico diferencial con las
ti-VWF neutralizantes son detectados en estudios de fenocopias, la hemofilia A leve(12) y el PT-VWD(9)
mezcla (paciente + normal); la acción inhibitoria, en con alteraciones en los genes FVIII y GPIBA respec
general inmediata, puede manifestarse sobre una o tivamente. En las familias con VWD tipo 3 puede
varias de las actividades del VWF e incluso sobre ser útil para el asesoramiento genético (podría apli
el FVIII:C(5,12). Los anti-VWF no-neutralizantes son carse potencialmente al diagnóstico prenatal) y para
detectados mediante pruebas de ELISA(5,12). Lamen evaluar el riesgo de desarrollo de aloanticuerpos(2).
tablemente no hay protocolos claramente definidos El diagnóstico genético para el VWD tipo 1 es un
o consensuados para su estudio. desafío; sólo se detectan alteraciones en el gen VWF
en aproximadamente el 65% de los casos(2,10), lo que
Control de la terapéutica contrasta con la tasa de más del 90% de diagnóstico
Aún hoy se debate cómo monitorear la respuesta a la genético para VWD tipo 2 y 3. La relación geno
terapia de reemplazo. Dado que los concentrados di tipo-fenotipo en el VWD tipo 1 se caracteriza por
fieren en el contenido de FVIII y VWF, sería impor expresión variable y penetración incompleta(1,2). La
tante poder monitorear ambos parámetros, a fin de variabilidad puede estar asociada, en parte, con la ex
asegurar que se alcancen los niveles deseados(1); o al presión de monómeros anómalos dentro de la estruc
menos FVIII, en caso de no contar con la determina tura multimérica, al igual que ha sido descrito como
ción de la actividad de VWF (VWF:RCo). Hay que base patogénica potencial para la expresión variable
considerar que la actividad de VWF puede ser no de una sustitución de tipo 2(2). Hoy sabemos también
detectable, aún luego de la infusión de concentrados, que hay modificadores genéticos, fuera del VWF y
en el caso de pacientes con anticuerpos neutralizan factores fisiológicos que pueden jugar un papel en
tes de título muy alto(7). Además, por el potencial la expresión del VWF. La mayor parte (65%) de la
riesgo trombótico asociado a niveles supra-fisioló variabilidad de los niveles de VWF en población
gicos de FVIII, es importante monitorear los niveles sana es causada por factores genéticos(2,31) y uno de
de FVIII durante el tratamiento prolongado, espe sus principales determinantes es el grupo sanguíneo
cialmente con concentrados de baja pureza(7). ABO(1,2). La interacción genotipo-medio ambiente
La evaluación de la respuesta al DDAVP se realiza también es importante. La edad es un factor modifi
determinando básicamente los niveles de VWF:Ag, cador del fenotipo, que puede llegar a normalizarse a
VWF:RCo y FVIII antes de la administración de lo largo del tiempo en pacientes VWD tipo 1(2).
la droga y luego de 1, 2 y 24 horas posteriores a Hay hoy evidencias de una predisposición étnica al
la misma; algunos grupos sugieren incluir un con VWD; algunas variantes detectadas en poblaciones
trol también a las 4 horas(4,6,11,12). La determinación caucásicas, asociadas a VWD tipo 1 y también a
concomitante de pruebas de función fibrinolítica, VWD tipo 2, están presentes en poblaciones afri
como el tiempo de lisis de euglobulinas, permiten canas normales, lo cual, al menos en parte, podría
detectar individuos con hiper-respuesta(4,6), lo cual justificarse por herencia concomitante junto a otras
podría contrarrestar, en parte, el efecto terapéutico variantes genéticas que pudieran modificar los nive
del DDAVP. Por otra parte es un indicador de res les de VWF(2).
puesta a la droga administrada, independiente de la Gracias a estudios de asociación de genoma com
respuesta del VWF, sirviendo así como un control pleto (GWAS) se han identificado otros loci genéti
de la misma. cos que regulan los niveles de VWF(29).
Es probable que los genes STX2 y STXBP5 estén im
Análisis genético molecular plicados en la secreción de VWF, al interactuar con
El análisis del gen VWF no se realiza de rutina, ya proteínas (SNARE) que participan en la exocitosis
que las pruebas fenotípicas suelen ser suficientes de los WPB(29). Por otra parte los determinantes de
grupo ABO, así como los genes CLEC4M, SCARA5 juega un papel central, contribuyendo así a la identi
y STAB2 probablemente influyen en la depuración ficación de individuos afectados y a un manejo más
del VWF(29). Alteraciones en estas proteínas podrían adecuado de los mismos(31).
explicar los niveles bajos de VWF en pacientes en
los cuales no se detecta variación en la secuencia Conclusiones
del VWF. Queda mucho por dilucidar, dado que es Los ensayos desarrollados recientemente tendientes
tas variantes, a pesar de afectar moderadamente los a determinar la concentración y la funcionalidad del
niveles de VWF, no parecen asociarse con el feno VWF deberían contribuir a mejorar la precisión y
tipo hemorrágico(29). A diferencia de lo hallado en disminuir los errores en su evaluación. Si bien el
VWD tipo 1, no se encontraron asociaciones entre repertorio actual de pruebas permite diagnosticar
loci genéticos fuera del VWF y la variación del nivel y clasificar a una alta proporción de pacientes con
VWF en individuos con VWD tipo 2(29). La VWD VWD(11), queda el desafío de determinar por qué la
tipo 1 muestra heterogeneidad no sólo de locus, sino severidad del fenotipo hemorrágico no siempre se
además alélica. Los VWD tipo 1/variantes nega correlaciona con los resultados de las pruebas de la
tivas tienden a estar asociados con un fenotipo de boratorio(5). Sería interesante el desarrollo de ensa
sangrado más leve(2). Es posible que en individuos yos capaces de valorar la regulación de la capacidad
con VWD tipo 1, en los cuales no se han detectado hemostática del VWF, incorporando el efecto del
variantes en la secuencia del VWF con las técnicas flujo, así como la interacción con componentes de la
habituales, las variantes patogénicas puedan encon pared vascular, para una evaluación más fisiológica
trarse en secuencias intrínsecas profundas o en re de la función.
giones de regulación distales del gen VWF, que re Por otra parte, la investigación actual tiene como
quieran una caracterización detallada de todo el gen propósito aclarar la relación genotipo-fenotipo en
para identificarlas. También es cada vez más eviden la VWD(31). La innovación en las técnicas de se
te que los loci externos al gen VWF contribuyen al cuenciación ha facilitado la realización del análisis
fenotipo VWD tipo 1. genético molecular permitiendo descubrir variantes
Las nuevas metodologías aplicadas al estudio de la patogénicas en el gen VWF y contribuir a aclarar el
relación genotipo-fenotipo abren una perspectiva rol de la genética en la categorización del VWD(2,10).
fascinante. Estudios recientes muestran que el análi La combinación de los resultados de los estudios
sis molecular de regiones relevantes del VWF, inclu genéticos y los estudios funcionales permite hoy
yendo regiones intrónicas y del promotor, permite comprender mejor los determinantes genéticos de
identificar numerosas variantes en la secuencia del los niveles del VWF, el papel que juegan las varian
gen VWF, verificar su potencial efecto patogénico tes fuera del locus del VWF en la regulación de los
mediante análisis in silico y así clasificar o reclasifi niveles plasmáticos del VWF, así como las variantes
carpacientes con VWD, identificar portadores asin genéticas que contribuyen al riesgo de sangrado.
tomáticos o pacientes en los cuales se había exclui La perspectiva, respecto a los aspectos diagnósticos,
do la VWD por el fenotipo de laboratorio(10). Estos es la introducción de ensayos más rápidos y repro
estudios muestran una alta proporción de individuos ducibles, que permitan evaluar mejor las múltiples
en los cuales se identifican variantes potencialmente funciones del VWF, junto a la implementación, gra
patológicas, con elevada correlación genotipo-feno cias a la innovación en las técnicas de secuencia
tipo; lo cual podría cambiar el paradigma diagnósti ción, de la identificación rutinaria de variantes en la
co, sugiriendo que el estudio molecular podría pasar secuencia del VWF o de sus genes modificadores.
a formar parte de la primera línea de pruebas para
el estudio de rutina, lo que llevaría a un tratamiento Declaración de conflictos de interés:
más personalizado y efectivo de los pacientes con
VWD(10). Los esfuerzos para descubrir el conjunto Bibliografía
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Present, and Future State of Play for von Willebrand Factor Assa
ys that Measure Platelet Binding Activity, with or without Risto
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Manejo peri-procedimientos
Peri-procedure management
SIMPOSIO SAH - CAHT:

ENFERMEDAD DE
Centro de Hematología Casais P
Pavlovsky VONWILLEBRAND
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: enfermedad de von Willebrand,

desmopresin,
concentrado de factor Von Willebrand.
Keywords: von Willebrand disease,

desmopressin,
von Willebrand factor concentrate.
En la enfermedad de von Willebrand (VWD), ca siguiente aumento de los niveles circulantes(2).

racterizada por la deficiencia o disfunción del factor Además, la desmopresina aumenta la adhesividad
von Willebrand, las alternativas terapéuticas dispo plaquetaria y produce la liberación de activador ti
nibles se dirigen a restablecer la hemostasia prima sular del plasminógeno que genera plasmina, la cual
ria y alcanzar valores hemostáticos de factor von es rápidamente transformada en un complejo α2-an
Willebrand (VWF) y factor VIII (FVIII), ya sea por tiplasmina y no produce fibrin(ógeno)olisis(2).
liberación endógena o por sustitución exógena(1). La desmopresina a dosis de 0.3 μg/kg (intravenosa o
En el manejo del paciente con VWD que debe reali subcutánea) es la opción de elección para la mayoría
zar un procedimiento invasivo o quirúrgico se debe de los pacientes con VWD tipo 1 que hayan demos
considerar en primera instancia el tipo de VWD que trado respuesta a la prueba de respuesta a la desmo
tiene el paciente y el riesgo de sangrado del procedi presina y/o no tengan contraindicación. La prueba
miento en sí mismo. de DDAVP se considera con respuesta adecuada si
La desmopresina (DDAVP o 1-deamino-8-D-argini los parámetros aumentan 2-4 veces el valor basal
na vasopresina) es un análogo sintético de la vaso o si alcanza valores hemostáticos de VWF:RCo y
presina, que provoca la liberación del VWF y del FVIII por >50%(1,2).
FVIII de los sitios de depósito endotelial con el con Si bien no existe un consenso universal, y algunos
autores consideran que en los pacientes con VWD de cirugía pueden requerirse niveles más elevados).
tipo 2(3) la desmopresina sólo incrementará el factor El objetivo terapéutico requerido para cirugías me
disfuncional, las recomendaciones de la Guías de nores es 30%, con dosis de concentrado de 30-50 UI/
Tratamiento de la Sociedad Argentina de Hemato kg/d. Procedimientos menores, tales como exodon
logía(1), entre otros autores(4,5), aconsejan realizar la cias, pueden llevarse a cabo con niveles de FVIII 30
prueba a todos los pacientes al diagnóstico de VWD % durante 12 horas, que se obtienen con una dosis
tipo 1 y 2 que tengan VWF> 10% y FVIII >20%. única de 20-30 UI/kg(3).
En los pacientes con VWD 2B se debe controlar el Si bien la respuesta del FVIII podría predecirse por
recuento plaquetario pre y post-infusión. Probable la farmacocinética, que indica que la infusión de 1
mente en pacientes con VWD Vicenza (depuración UI/kg aumentará los niveles plasmáticos de FVIII
acelerada) y VWD 2N, la respuesta será buena pero en 2% aproximadamente, se recomienda controlar
de corta duración, lo que limita su uso. los niveles cada 12 horas el día de la cirugía y luego
Dado su mecanismo de acción y el tiempo de in cada 24 horas.
fusión, la desmopresina se administra aproxima Por otra parte, en los pacientes con VWD tipo 2 es
damente 20-30 minutos antes de un procedimiento necesario recordar que si bien el VWF es disfuncio
invasivo o cirugía, ya que el aumento del FVIII se nante, la producción de FVIII es normal y dado que
observa a los 30-60 minutos(2,3) con la administra su vida media es mayor que la del VWF:RCo (20
ción subcutánea y los niveles pico se alcanzan a los 24 horas versus 10-14 horas, aproximadamente), se
90-120 minutos después de la inyección. Habitual deben evitar niveles supra máximos de FVIII (por
mente, los valores de FVIII y VWF permanecen ele acumulación del FVIII endógeno y el exógeno) por
vados durante 8-10 horas(2,4) post infusión. el riesgo de trombosis, si bien las complicaciones
El tratamiento para pacientes con formas severas o trombóticas con el uso de concentrados de FVIII/
que no sean candidatos a DDAVP es el reemplazo VWF son infrecuentes(6).
con concentrados de VWF derivado plasmático, con Aunque aún no está disponible en nuestro país, la
o sin FVIII. Los concentrados disponibles tienen reciente aprobación del concentrado de factor von
distinto ratio factor von Willebrand/FVIII y distinto Willebrand recombinante (rVWF, vonicog alfa) re
patrón multimérico, pero todos carecen de multíme presenta un avance en el manejo de los pacientes
ros ultra grandes. que requieren terapia de reemplazo exógena. El
El concentrado con VWF puro (sin FVIII) debe ser vonicog alfa es el primer rVWF manufacturado en
administrado 6-8 horas antes del procedimiento ausencia de proteínas plasmáticas humanas o ani
(para permitir la unión del FVIII endógeno al VWF males, por lo que es altamente seguro desde el pun
exógeno) o concomitantemente con concentrados de to de vista de trasmisión de patógenos como virus,
FVIII en la urgencia. priones, etc. Además, a diferencia de los concen
Las dosis de concentrado a administrar y los niveles trados derivados plasmáticos que son expuestos a
deseados dependen del tipo de procedimiento. Para ADAMTS 13, el rVWF posee multímeros grandes y
cirugías mayores se aconsejan dosis de 40-60 UI/kg extra-grandes(7,8). Otras características comparativas
una vez al día para alcanzar y mantener niveles > del rVWF y los derivados plasmáticos se describen
50% hasta la completa cicatrización (según el tipo en la Tabla 1.
Tabla 1. Características del rVWF y de los concentrados derivados plasmáticos(8)
Derivado plasmático VWF recombinante
Multímeros ultra-grandes Ausentes Presentes
Multímeros de alto peso molecular Ausentes (variable) Presentes
Estructura multimérica (triplete) Presente Ausente
Carbohidratos / glicosilación del VWF Normal Posiblemente alterada
Variable
Relación VWF:RCo/VWF:Ag >1
(habitualmente <1)
La evidencia de los ensayos clínicos muestra efi 5. Tossetto A. How I treat type 2 variant forms of von Willebrand
cacia terapéutica en el manejo de los sangrados en disease. Blood. 2015; 125:907-14.
pacientes severos con buena respuesta clínica (97% 6. Mannucci PM. Treatment of von Willebrand’s disease. N EnglJ
excelente o buen control del sangrado en 192 epi Med-2004;351:683-94.
sodios) y mayor vida media (21.9 hs.) junto con un 7. Coppola A, Franchini M, Makris M, Santagostino E, Di Minno
excelente perfil de seguridad sin reportes de trombo G, Mannucci PM. Thrombotic adverse events to coagulation fac
sis (los multímeros ultra-grandes son susceptibles a tor concentrates for treatment of patients with haemophilia and
von Willebrand disease: a systematic review of prospective stu
la acción proteolítica de la ADAMTS 13 endógena), dies. Haemophilia. 2012;18:e173-e87.
desarrollo de inhibidores u otros eventos adversos
8. Ragni MV, Castaman G, Gill JC, Kouides P, Chapman M,
serios(9-12). Sytkowski A, Obermann-Slupetzky O, Presch I, Fritsch S,
La dosis recomendada de rVWF para cirugías ma Ewenstein BM. Pharmacokinetics ofa Recombinant Von Wille
yores es 50-80 UIVWF:RCo. Al igual que los con brand Factor in Patients with Severe Von Willebrand Disease.
centrados de factor von Willebrand puros, en la ur Blood. 2015; 126:2293.
gencia (y según los niveles de FVIII circulantes) se 9. Franchini M, Mannucci PM. Von Willebrand factor (Vonven
requiere la infusión concomitante de factor VIII(10). di®): the first recombinant product licensed for the treatment of
Finalmente, además de las opciones terapéuticas ya von Willebrand disease, Expert Review of Hematology. 2016;
9:825-30.
mencionadas tendientes a lograr niveles hemostá
ticos de FVIII y VWF, existen terapias adyuvantes 10. Gill JC, Castaman G, Windyga Jet al. Hemostatic efficacy, safety,
and pharmacokinetics ofa recombinant von Willebrand factor in
entre las que destacan los agentes antifibrinolíticos
severe von Willebrand disease. Blood. 2015;126:2038-46.
derivados de la lisina, tales como el ácido tranexá
mico y el ácido aminocaproico. Ambas drogas se 11. Callaghan MU, Sidonio R, Pipe SW. Novel therapeutics for he
mophilia and other bleeding disorders. Blood. 2018;132: 23-30.
unen de modo competitivo e irreversible a los sitios
de unión de la lisina del plasminógeno, disminuyen 12. Sharma R, Flood VH. Advances in the Diagnosis and Treatment
ofVon Willebrand Disease. Blood. 2017;130:2386-91.
do su activación en plasmina.
El ácido tranexámico es más eficaz y mejor tolerado 13. Tengborn L. Inhibidores fibrinolíticos en el control de trastornos
de la coagulación. Tratamiento de la hemofilia. Noviembre de
que el ácido aminocaproico. Está indicado en pro
2012,No. 42.
cedimientos menores, especialmente odontológicos.
Su uso está contraindicado en procedimientos de la
vía urinaria por el riesgo de obstrucción.
El ácido tranexámico puede administrarse por vía
intravenosa, oral o tópica(13). La dosis oral es de 15
20 mg/kg, cada 6-8 hs; sin embargo, dado que tiene
excreción renal, en caso de insuficiencia se debe re
ducir la dosis.
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Desafíos en la interpretación del perfil
de los anticuerpos antifosfolípidos
Challenges in the interpretation of SIMPOSIO II

antiphospholipid antibodies profile ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLÍPIDOS:
DE LA MESADAA LAS
DECISIONES CLÍNICAS.
Forastiero R PARTE 1: DE LAMESADA
MedicaTec SRL, ManLab, Buenos Aires, Argentina
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: síndrome antifosfolípido,

trombosis,
anticuerpos antifosfolípidos.
Keywords: antiphospholipid syndrome,

thrombosis,
antiphospholipid antibodies.
Los primeros anticuerpos antifosfolípidos (aFL) o fermedad de base, se comenzó a denominar a esos
reaginas fueron detectados en 1906 a través de los inhibidores circulantes como inhibidor o anticoagu
ensayos usados para la evaluación de pacientes con lante lúpico (AL). A partir de ese momento se incre
sífilis. En 1941 se demostró que en el ensayo de mentó el número de pacientes reportados con AL y
VDRL para sífilis, el antígeno contenía principal simultáneamente de reacciones falsas positivas para
mente cardiolipina como uno de sus componentes. sífilis(1). La primera asociación clínica del AL fue
Ya en esos primeros años, a través de la evaluación reportada en 1954 en pacientes con complicaciones
con ese ensayo, se reconoció que muchos pacien obstétricas. En 1963, se publicó la asociación clínica
tes no padecían clínicamente de sífilis, pero tenían con trombosis. También es importante recordar que
resultados positivos en el ensayo de laboratorio. A algunos pacientes tienen tendencia hemorragípara.
esas reacciones se las conocía como “falsos posi Teniendo en cuenta la asociación entre VDRL y AL
tivos biológicos para sífilis”. En 1952 se publicó el se pensó que los aFL podrían ser anticuerpos con
hallazgo de un inhibidor que prolongaba los ensayos especificidad contra la cardiolipina. A comienzos de
dependientes de fosfolípidos. Como esos pacientes la década del 80 se diseñó un RIA para evaluar la
tenían lupus eritematoso sistémico (LES) como en presencia de anticuerpos anticardiolipina (aCL). El
ensayo de RIA fue rápidamente (1983) remplazado requiere que los aFL sean demostrados en al menos
inmovilizando cardiolipina en placas de ensayos de 2 oportunidades con un período no menor a 12 se
ELISA. Con la incorporación del ensayo de aCL, los manas entre ambas evaluaciones de laboratorio. Los
pacientes comenzaron a ser evaluados para detectar y/o aben
presentes
aCL títulos
2GPI de isotipo
moderados
IgG y/o
o IgM deben estar
aCL y AL. Desde ese momento se vio que muchos altos(5,6). La pre
pacientes tenían ambos resultados positivos en for sencia en forma persistente de al menos uno de los
ma simultánea, pero también había un grupo impor 3 aFL mencionados es suficiente para el diagnóstico
tante de pacientes que sólo presentaban actividad de SAF cuando se presentan en individuos con com
de AL o de aCL. A partir de ese momento los pa plicaciones trombóticas y/u obstétricas(4).
cientes con esos aFL y que presentaban historia de
complicaciones clínicas trombóticas u obstétricas, Rol clínico creciente del perfil de aFL
fueron denominados como pacientes con síndrome En los criterios revisados del SAF en 2006(4), se re
antifosfolípido (SAF)(2). El SAF es una enfermedad comendó la clasificación de los pacientes teniendo
autoinmune que se define por la presencia de aFL en en cuenta la existencia de al menos 2 aFL positi
el plasma de pacientes con complicaciones trombó vos en forma simultánea (tipo I) o cuando están en
ticas tanto en territorio venoso como arterial y/o con forma aislada (tipo IIa, IIb o IIc). El objetivo fue
morbilidad obstétrica (abortos a repetición, muerte evaluar si el riesgo clínico en pacientes con distintos
fetal, retardo del crecimiento intrauterino, eclamp perfiles de aFL es diferente. Desde el punto de vista
sia, etc.)(3,4). clínico es muy importante conocer si los individuos
En 1990 se mostró evidencia de que los aFL en rea con los mismos rasgos clínicos, pero con perfiles de
lidad se unen a los fosfolípidos aniónicos en forma laboratorio diferentes, son comparables o no en su
indirecta, uniéndose primeramente a proteínas con riesgo a futuro de recurrencias de eventos.
alta afinidad por los fosfolípidos. Esa proteína se co Los primeros estudios publicados demostraron que
nocecomo
cida comoelb2principal
glicoproteína I (bde
antígeno los aFL
2GPI) y fuepresentes
recono la presencia de AL o de aCL a títulos mayores de 40
unidades GPL correlacionaban con los rasgos clíni
en pacientes con enfermedades autoinmunes. Luego cos del SAF(2). Sin embargo, la persistencia en los
se demostró que la protrombina humana era el se pacientes de AL aislado y actividad funcional débil
gundo antígeno en importancia hacia el cual estaban es considerada de menor significación clínica(7). La
dirigidos algunos aFL. Rápidamente se diseñaron definición de AL débil no está definida, pero se con
ensayos inmunológicos para detectar anticuerpos sidera cuando se obtiene prolongación de sólo una
na (aPT).
anti-b2GPIEn (ab12GPI)
999 seypresentaron
anticuerposoficialmente
anti-protrombi de las 2 ó 3 pruebas de detección usadas o las pro
los longaciones de las pruebas no son muy pronuncia
criterios clínicos y de laboratorio para diagnosticar das, aunque alcance para definir la presencia del AL.
el SAF. Son conocidos como los criterios de SAF de Hay que considerar que la expresión en las pruebas
Sapporo(3). Los aFL presentes en pacientes con SAF de coagulación de los aFL está directamente rela
están dirigidos principalmente contra 2 proteínas cionada a la concentración de los anticuerpos (aCL
los aFL que se
plasmáticas: b2GPI
encuentran
y protrombina.
en Por el contrario, y/o ab2GPI) en sangre. La mayoría de los casos de
individuos con infec pacientes con AL débil dan resultados negativos en
ciones están dirigidos particularmente contra estruc los ensayos
tienden a serde
transitoriosLos
ELISA. y seAL negativizan
sin aCL aylos
ab2GPI
turas fosfolipídicas. La excepción más categórica 6-12
es en la lepra, donde los aFL están dirigidos en su meses. El riesgo tromboembólico se incrementa en
mayoría contra b2GPI. Hace 12 años el consenso de forma paralela con el título de anticuerpos y cuando
expertos actualizó los criterios clínicos y de labora los pacientes tienen combinación de aFL. Distintos
torio para diagnosticar este síndrome(4). Los aFL en trabajos publicados en los últimos años han remar
el plasma de pacientes pueden ser detectados como cado, a través de estudios prospectivos, que el perfil
actividad de AL a través de la prolongación de prue de positividad de los aFL es transcendental para de
bas de coagulación dependientes de fosfolípidos o a finir el riesgo clínico de los pacientes. El concepto
través de ensayos en fase sólida, como los ELISAs más aceptado es que la triple positividad (AL + ab−
para aCL o ab2GPI. Para el diagnóstico de SAF se 2
GPI + aCL) confiere un mayor riesgo al desarrollo
del primer evento de trombosis o a la recurrencia la mayoría

se ha demostrado
de los que
pacientes
la actividad
con SAFlos
de está
aβ2dirigida
GPI de
perfil de aFL inicial es también importante en
tromboembólica(8-10).
El
contra un epitope localizado en el dominio I de la
definir el comportamiento a futuro de positividad pueden serActualmente
proteína. detectados enlosforma
aβ2GPI-D1
automatizada
específicos
en los pacientes. El 98% de los pacientes con triple por
positividad confirman su patrón de resultados a los inmunoensayos de quimioluminiscencia. Es proba
12 meses, mientras que aquéllos con doble positi ble
dirigidos
que lacontra
triple positividad
el dominio sea debida a los aβ2GPI
vidad lo hacen en el 84% de los casos y aquéllos marcador
ción de losdeaβriesgo
2GPI-D1y pareceI deserlaun
β2GPI.
excelente
La detec
con simple positividad solamente en el 40% de los bio
casos(11). El riesgo de eventos clínicos aumenta pro evaluación de SAF(12,13). Sin
gresivamente con el número de ensayos positivos de embargo, aún faltan estudios prospectivos que ava
aFL y la positividad múltiple en aFL parece ser el len los datos previos.
único perfil que identifica pacientes de alto riesgo La familia de aFL (Tabla 1) incluye, además, otros
de trombosis. anticuerpos que no son parte de los criterios de la
En la última década se han estudiado y publicado boratorio del SAF, tales como aPT y anti-complejo
varios estudios en donde se determinaron otros inte PT-fosfatidilserina (aPT/PS)(1,2). Hay varios estudios
grantes de la familia de aFL que no forman parte de publicados recientemente que remarcan la utilidad
los criterios de laboratorio del SAF. En particular, clínica de la detección de estos aFL.
Tabla 1. Familia de anticuerpos antifosfolípidos y su prevalencia estimada
en el síndrome antifosfolípido (SAF)
Incluido en los
Anticuerpo criterios del SAF %
Inhibidor lúpico Sí ~55

Anticardiolipina IgG/IgM Sí ~80
Anti-β2 glicoproteina IIgG/IgM Sí ~40
Anticardiolipina IgA No 10-40
Anti-β2 glicoproteína IIgA No 10-40
Anti-protrombina No ~30
Anti-fosfatidilserina/protrombina No ~50
Anti-fosfatidiletanolamina No ~50
Anti-fosfatidilserina No ~60
Anti-ácido fosfatídico No ~70
Anti-fosfatidilinositol No ~70
Anti-dominio I β2 glicoproteína I No ~40
La triple
aPT demostró
positividad
el mayor
parariesgo
AL, IgG
anualaβde trombosis
2GPI, e IgG Hay algunos ensayos comerciales de ELISA para la
detección de aPS/PT y en un ensayo internacional
en un estudio prospectivo(14) y los aPT-IgG en pa multicéntrico demostró ser un marcador de confir
cientes con LES demostraron ser un predictor muy mación de la presencia de AL y además se asoció
útil de trombosis(15). Evaluando el potencial clínico fuertemente a la presencia de SAF y en particular el
de la combinación de 6 tipos de aFL se halló que isotipo IgG(17). En un estudio prospectivo publicado
el perfil que identifica pacientes con el riesgo más en 2017, incluimos 180 pacientes seguidos durante
alto de SAF es aquél que combina AL+ aβ2GPI + una media de 31 meses donde, además de los aFL
aPS/PT en pacientes con LES(16). La evaluación de incluidos en el SAF, se evaluaron los aPS/PT. En
aPS/PT podría ayudar a definir pacientes de riesgo. 29 pacientes (16%) se produjo al menos un episodio
de trombosis (16 venosos y 13 arteriales) durante clínicos adicionales quizás puedan ser incluidos como
el seguimiento. En 10 casos fue primer evento y en criterios secundarios del diagnóstico de laboratorio
19 recurrencias. La incidencia de trombosis fue de del SAF. En forma preliminar, y considerando los di
4.7%/pacientes/año. La mayor incidencia de trom ferentes perfiles de aFL, se ha propuesto recategorizar
bosis (HR 2.9, CI95% 1.2-3.9) se encontró en pa a los pacientes con aFL tanto con enfermedad trom
para aPS/PT
cientes con AL/aCL/
en comparación
aβ2GPI y resultados positivos bótica como mujeres con complicaciones obstétricas
con pacientes con tri (Tabla 2)(19,20). En una reciente comunicación se han
ple o doble positividad(18). resumido algunas consideraciones del diagnóstico de
La evaluación de estos nuevos anticuerpos aβ2GPI-D1 laboratorio del SAF(21).
y aPS/PT parece ser significativa y luego de estudios
Tabla 2. Propuesta de categorización del SAF
SAF Al menos triple positividad de aFL (riesgo clínico alto)
Probable SAF Doble positividad de aFL (riesgo clínico moderado)
Posible o no-SAF Simple positividad (riesgo clínico bajo)
Algunos grupos de investigadores han propuesto Declaración de conflictos de interés:

cuantificar el riesgo de eventos clínicos en el SAF El autor declara que no posee conflictos de interés.
usando un índice de aFL (aPL-S) incluyendo la eva
asignando
luación múltiple
un valor
declínico
aFL (AL/aCL/ aβ2GPI/aPS/PT)
determinado para cada en
y
Bibliografía
sayo y su título. Se ha demostrado que la asociación 1. Forastiero R. Antigen specificity of antiphospholipid syn
con los rasgos clínicos del SAF aumenta en forma drome-related antiphospholipid antibodies. The Open Autoim
correlativa con el índice de aPL-S y sería un marca munity Journal. 2010; 2: 21-27.
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pholipid Syndrome. N EnglJ Med. 2018; 378: 2010-2021.
el aPL-S ense
publicación una
añadió
cohorte
la evaluación
de 157 pacientes
de aβ2GPI-D1
con en
SAF 3. Wilson W, Gharavi A, Koike T y col. International consensus
statement on the preliminary classification criteria for definite an
y 106 con enfermedades autoinmunes sin SAF. La
tiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum. 1999; 42: 1309-1311.
conclusión fue que la combinación de estos nuevos
4. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T y col. International consen
aFL mostró el mayor valor predictivo positivo para sus statementonan update of the classification criteria for definite
SAF y una fuerte correlación con el aPL-S(22), lo que antiphospholipid syndrome (APS). JThromb Haemost. 2006; 4:
permite identificar pacientes con mayor riesgo en la 295-306.
práctica clínica. Existe además otro índice denomi 5. Forastiero R, Papalardo E, Watkins M y col. Evaluation of dif
nado GAPSS (Global APS Score) que toma en cuen ferent Immunoassays for the detection of antiphospholipid anti
bodies: Report of a wetworkshop during the 13th International
ta el perfil
factores de de
riesgo
aFLcardiovasculares
(AL/aCL/ aβ2GPI/aPS/PT)
clásicos (hiperli
y los
Congress on Antiphospholipid Antibodies. Clin Chim Acta. 2014;
428:99-105.
pidemia, hipertensión arterial). En una reciente revi
6. Bertolaccini ML, Amengual O, Andreoli L y col. APS Task Force
sión los autores evaluaron 10 estudios que incluían on Laboratory Diagnostics and Trends: report from the 14th Inter
2273 pacientes(23). Siete estudios usaban el GAPSS national Congress on Antiphospholipid Antibodies, Rio de Janei
tradicional y 3 el aGAPSS (ajustado sin evaluar aPS/ ro, Brazil, September 2013. Autoimmun Rev. 2014; 13:917-930.
PT). En pacientes con trombosis venosa y/o arterial 7. Pengo V, Testa S, Martinelli I y col. Incidence of a first thrombo
el GAPSS promedio fue de 10.6, en individuos sin embolic eventin carriers ofisolated lupus anticoagulant. Thromb
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mujeres con morbilidad obstétrica de 8.79. Los ma 8. Hernández-Molina G, Espericueta-Arriola G, Cabral AR. The
yores valores de estos índices fueron encontrados en role of lupus anticoagulant and triple marker positivity as risk
factors for rethrombosis in patients with primary antiphospholip
pacientes con trombosis arterial (12.2) y en aquéllos
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Por lo tanto, el GAPSS parece ser una herramienta patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J Thromb
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Accidente cerebrovascular
y síndrome antifosfolípido
Stroke and antiphospholipid syndrome

SIMPOSIO IIANTICUERPOS
ANTIFOSFOLÍPIDOS:
Cortés Guerrieri V DE LA MESADAA LAS
DECISIONES CLÍNICAS.
PARTE 2:
Jefa de Departamento de Hematología Clínica del Instituto de Investigaciones
A LAS DECISIONES
Médicas Alfredo Lanari-Universidad de Buenos Aires. CLÍNICAS
Médica de planta del Instituto Cardiovascular de Buenos Aires
HEMATOLOGÍA
[email protected] Septeimbre 2018
Palabras claves: antifosfolípido,

accidente cerebrovascular,
antitrombótico.
Keywords: antphospholipid,
stroke,
antithrombotic.
Introducción (SAF secundario), o bien presentarse en ausencia de

El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enferme otras patologías (SAF primario).
dad autoinmune que se caracteriza por la presencia Su prevalencia se estima en 40 a 50 casos/100.000
de trombosis arterial, venosa y/o alteraciones obsté personas. La incidencia es de 5 casos nuevos por
tricas en individuos con anticuerpos antifosfolípidos cada 100.000 personas por año(1). La mediana de
(aFL) persistentemente positivos. Es la causa más edad al diagnóstico es de 31 años (15-50 años). La
frecuente de trombofilia adquirida. Su presentación tasa de supervivencia a 5 años es de 90 a 94%(2).
clínica es heterogénea. Los criterios de laboratorio El accidente cerebrovascular isquémico (ACVi) es
actuales incluyen la determinación del anticoagu una de las principales causa de morbi-mortalidad
lante lúpico (AL), anticuerpos anticardiolipinas a nivel mundial. Las causas más frecuentes son la
(aCL) y antibeta2glicoproteína I (aβ2GPI) en títulos aterosclerosis, hipertensión, diabetes, hipercoleste
intermedios a altos en dos determinaciones separa rolemia y el cigarrillo.
das por 12 semanas. El objetivo de esta revisión es analizar los datos
El SAF puede estar asociado a otras enfermedades disponibles sobre una etiología menos frecuente de
autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico ACVi, el SAF.
SAF y compromiso neurológico

El compromiso neurológico en SAF es frecuente y enfermedad cerebrovascular y la mielitis en asocia
aumenta la morbi-mortalidad del los pacientes que ción con aFL.
lo presentan. Recientemente se ha dividido a las manifestaciones
Se ha descripto un amplio espectro de manifestacio neurológicas como trombóticas y no trombóticas
nes neurológicas desde que Hughes describió a la (Tabla1).
Tabla 1. Manifestaciones neurológicas del SAF
Trombóticas No trombóticas
• Accidente cerebrovascular isquémico • Disfunción cognitiva
• Accidente isquémico transitorio (AIT) • Migraña
• Trombosis venosa cerebral • Convulsiones
Otras: • Síndrome tipo esclerosis múltiple
ØMoyamoya • Mielitis transversa
ØEncefalitis isquémica aguda • Desórdenes del movimiento
ØSíndrome de vasoconstricción cerebral reversible • Síntomas psiquiátricos
ØSíndrome de Sneddon
Fisiopatología
Los mecanismos involucrados en el desarrollo del El mecanismo puede ser trombótico o cardioembó
compromiso neurológico en el SAF no están total lico. Las manifestaciones clínicas dependen de la
mente dilucidados. Los datos sugieren que induce localización y tamaño del vaso involucrado. El com
un estado protrombótico a través de: promiso del territorio de la arteria cerebral media es
1. interferencia con los mecanismos anticoagulantes el más frecuente. Puede involucrar a arterias peque
naturales (disrupción de la anexina 5, inhibición ñas evolucionando a isquemia lacunar y subcortical.
de la vía de la proteína C, inhibición de la anti La embolia cerebral en el SAF puede estar asociada
trombina), a anomalías de las válvulas izquierdas y menos fre
2. unión y activación de plaquetas, cuentemente a trombos intracardíacos. La incidencia
de compromiso cardíaco evaluado por ecocardio
3. inducción de la expresión de moléculas de adhe
grama transesofágico (ETE) es de 75.9 a 82%. Esto
sión y de factor tisular en células endoteliales y
incluye engrosamiento de las válvulas por depósito
4. activación de la cascada de complemento. de inmunocomplejos, vegetaciones (endocarditis de
Estudios in vitro sugieren una patogénesis inmune Libman-Sacks) y disfunción valvular. La válvula
en la cual los aFL se unen directamente a las célu más afectada es la mitral. La historia de trombosis
las de la glía y neuronas(3-4). Los aβ2GPI también se arterial y la presencia de títulos elevados de ACL se
unen a células endoteliales alterando la permeabili asocian a enfermedad valvular y son predictores de
dad de la barrera hemato-encefálica causando infla mala evolución (aun bajo tratamiento antitrombóti
mación y degeneración neuronal(5-6). co adecuado).
Los pacientes con SAF que sufren un ictus deben
Enfermedad cerebrovascular ser evaluados para otras posibles etiologías que pue
El ACV isquémico es la complicación trombóti den no estar directamente relacionadas con aFL. El
ca arterial más frecuente y severa del SAF(7-8). La estudio de cada paciente depende del criterio clíni
prevalencia acumulativa es de 19,8% y del AIT de co. Se recomienda el ETE por la alta frecuencia de
11,1%. Es más frecuente en mujeres. Los pacientes anormalidades cardíacas en pacientes con SAF y
con ACV y aFL positivos son habitualmente más jó además para descartar otra etiología. Se ha descrip
venes que los aFL negativos. Los datos sugieren que to una mayor frecuencia de foramen oval permeable
más del 20% de los ACV en menores de 45 años de y aneurisma del septum auricular en pacientes con
edad están asociados a SAF(9). ACV y SAF(10-11).
Síndrome de Sneddon mento de valorar su presencia en un paciente con

Es una vasculopatía no inflamatoria trombótica que ACVi:
asocia ACV y/o AIT a livedo reticularis. El 40-50% • la presencia de títulos bajos de aFL en sujetos sa
presenta aFL. Las manifestaciones neurológicas nos (2-7%) que puede aumentar en asociación con
son: cefalea, hemorragia del sistema nervioso cen la edad y otras morbilidades(13),
tral (SNC), convulsiones, deterioro cognitivo, alte • variabilidad de los ensayos intra e interlaboratorio
raciones psiquiátricas. La biopsia de piel presenta (baja reproducibilidad) y,
trombosis de las arteriolas subcutáneas, dilatación
• publicaciones con determinaciones únicas sin
capilar compensatoria y ectasia sanguínea.
confirmar la presencia del aFL.
Evaluación del riesgo En consecuencia, la información de las distintas pu
El ACV es la mayor complicación neurológica del blicaciones no es robusta y muchas veces es contra
SAF. La trombosis es un evento multifactorial en el dictoria.
que confluyen distintos factores predisponentes y/o Los aFL clásicos incluyen las aCL, aβ2GPI y AL.
precipitantes. Algunos expertos sugieren que la presencia simul
Identificar qué pacientes con SAF están en mayor tánea de los tres tipos de anticuerpos, la llamada
riesgo de ACV es un desafío. “positividad de triple anticuerpo”, se asocia con un
Hasta el día de hoy no se ha encontrado una herra riesgo trombótico significativamente mayor que la
mienta para identificar a aquellos pacientes con aFL combinación de dos anticuerpos (“doble positividad
positivos que están en mayor riesgo de presentar un de anticuerpos”) o la presencia de un solo tipo de
evento cerebrovascular. anticuerpo (“positividad de un solo anticuerpo”)(15).
La escala de puntaje GAPSS (Global antiphospholi Otros describen la presencia del AL en el plasma
pid syndrome score) tiene en cuenta la combinación como el factor de riesgo más fuerte para la trombo
de factores de riesgo convencionales más el perfil de sis tanto venosa como arterial.
aFL (Tabla 2). Estos anticuerpos clásicos se encontraron en un
Un puntaje mayor de 10 aumenta el riesgo de sufrir 6-25% de pacientes con ACVi. En el estudio APASS
un evento clínico. Esta escala ha sido validada por (Antiphospholipid antibodies and stroke study) se
distintos estudios(12). demostró que la presencia de aFL es un factor de
riesgo independiente para ACV. Los pacientes po
Tabla 2. GAPSS
sitivos para aFL tienen mayor riesgo de ACV y de
(Global antiphospholipid syndrome score)
recurrencia (1.5 veces mayor en 20 años de segui
Cardiovascular Hiperlipidemia 3 miento) que los aFL negativos(12-14).
Hipertensión arterial 1 La detección única de aFL se asocia con ACV pero
aFL ACL IgG/M 5 no es predictiva de eventos recurrentes o muerte. La
Aβ2GPI IgG/M 4 persistencia de aFL en pacientes jóvenes con ACV se
asocia a recurrencia. (AL y aCL). La persistencia de
aPS/PT* 3
aβ2GPI disminuye el tiempo hasta un nuevo evento
AL 4 o muerte. Este lapso también se reduce si, además, se
*anticuerpos antifosfatidilserina/protrombina asocia a persistencia de otro anticuerpo(13).
Siempre se debe tener en cuenta otros factores de Muchos estudios han asociado a otros aFL no clá
riesgo vascular. Por ejemplo en pacientes con AL sicos o menores con ACVi en pacientes jóvenes sin
positivo el riesgo de ACVi se duplica en fumadores otros factores de riesgo cardiovascular (anticuer
y se multiplica por seis en fumadoras que reciben pos antifosfatidilinositol 28.6%, antifosfatidilserina
anticonceptivos orales. 18.2%). Valores aumentados de anexina V IgM y
aCL IgG aumentan el riesgo de ACVi independien
Anticuerpos antifosfolípidos temente de otros factores de riesgo. Los anticuerpos
La detección de anticuerpos aFL es parte del diag antifosfatidilserina/protrombina correlacionan con
nóstico de SAF. alto riesgo de trombosis y sus niveles son más ele
Existen algunas consideraciones importantes al mo vados en paciente con “triple positividad”.
Además, los pacientes portadores de diferentes tipos tanto el RIN podría no reflejar en forma precisa la in
de aFL tienen aumento de la íntima de la carótida, tensidad de la anticoagulación y, como consecuencia
mayor prevalencia de placa aterosclerótica y estre de ello, podría estar asociado a complicaciones tanto
chez de la luz de la carótida de 50% o más. hemorrágicas como trombóticas. Esta dificultad téc
En consecuencia, puede hipotetizarse sobre la rela nica también puede estar asociada a RIN inestable.
ción entre la placa inestable y bajos títulos de aFL.
La exposición de proteínas citosólicas internas debi Eventos recurrentes
do a la placa inestable podría explicar el bajo título de La recurrencia de los eventos se presenta habitual
aFL IgG formados contra componentes desconocidos mente con RIN subterapéutico.
de la membrana celular. Fue demostrado in vitro que En aquellos pacientes que tienen un nuevo evento
dichos anticuerpos aceleran la aterosclerosis(14). isquémico bajo RIN terapéutico se sugiere RIN de
Se necesitan más estudios para entender la impor mayor intensidad (3-4) y agregado de aspirina. La
tancia fisiopatológica y significancia clínica y diag heparina de bajo peso molecular es una alternativa.
nóstica de los distintos niveles de aFl en pacientes
con aterosclerosis y ACVi. Anticoagulantes de acción directa (ACOD)
Estas drogas no han sido probadas para su uso en
Tratamiento este contexto clínico.
El tratamiento del ACV i y AIT agudo no difiere El RIPAS (Rivaroxaban for Stroke patients with An
en
de la población general. El uso de trombolíticos se tiphospholipid Syndrome) es un ensayo abierto de
realiza según las recomendaciones generales. Debe no inferioridad, fase II/III que evaluará la eficacia de
realizarse un control estricto de los factores de ries rivaroxaban versus warfarina en pacientes adultos
go cardiovascular modificables. con SAF con o sin lupus eritematoso sistémico, que
En portadores de aFL que presenten otros factores tienen un ACVi u otras manifestaciones isquémicas
protrombóticos o que no cumplen los criterios para del SNC(19).
SAF se sugiere el uso de aspirina 100 mg por día. Series de casos publicados de pacientes con SAF
La anticoagulación con dicumarínicos con RIN 2-3 tratados con ACOD sugieren que los eventos recu
es lo más ampliamente recomendado en la preven rrentes ocurren en aquéllos en los cuales se utilizan
ción secundaria. Algunos grupos recomiendan tra como prevención de eventos arteriales o de la mi
tamiento con dicumarínicos con RIN de mayor in crovasculatura.
tensidad y otros RIN de intensidad moderada más Estos pacientes no deben ser tratados con ACOD(20).
antiplaquetarios(16).
En relación a la intensidad del tratamiento anticoa Otros tratamientos
gulante (RIN 3-4 versus RIN 2-3) no hubo diferencia Hidroxicloroquina
en la recurrencia de eventos trombóticos arteriales
Pude ser usada como terapia adyuvante. No ha sido
y/o venosos(17). La combinación de anticoagulación
probada la eficacia y seguridad de esta droga en la
y aspirina podría ser más efectiva que la aspirina
prevención primaria o secundaria de la trombosis en
sola en la prevención de ACVi recurrentes(18). pacientes con SAF.
Los pacientes con eventos recurrentes o trombosis
arteriales están sub-representados en los estudios Estatinas
que recomiendan RIN 2-3. Las estatinas tienen efecto antiinflamatorio y po
Otro punto de conflicto es la confiabilidad de los tencialmente pueden reducir la unión de aβ2GPI al
controles de anticoagulación debido a la sensibilidad endotelio. El uso de fluvastatina 30 mg/día en pa
variable de las diferentes tromboplastinas al AL. La cientes con aFL positivos por 3 meses redujo signifi
tromboplastina debe ser calibrada debidamente y re cativamente (50%) biomarcadores proinflamatorios
visada para asegurar que sea insensible a los efectos y protrombóticos.
de los aFL antes de ser utilizada para control del tra No se recomienda el uso de estatinas de rutina en au
tamiento en pacientes con SAF(19). Este procedimien sencia de dislipidemia. Sin embargo, el subgrupo de
to se realiza de rutina en centros especializados, pero pacientes con trombosis recurrente bajo tratamiento
puede no estar disponible en otros lugares. Por lo anticoagulante adecuado podría beneficiarse de ellas.
Recomendaciones cardiovascular no indica que éstos sean la causa del

La ausencia de datos robustos con respecto al tra evento. Hay que realizar el máximo esfuerzo diag
tamiento óptimo en pacientes con ACVi y SAF se nóstico para descartar otros factores o causas que
refleja en las diferentes pautas nacionales e interna expliquen o contribuyan al desarrollo del mismo.
cionales. Tanto la Sociedad Británica de Hematolo La evidencia para guiar la terapia en estos pacientes
gía como el Colegio Americano de Tórax sugieren es incompleta, por lo cual hasta el momento no hay
anticoagulación con warfarina con un RIN diana de consenso sobre el tratamiento antitrombótico más
2,5 (rango 2-3)(21-22). adecuado.
En el XIII Congreso Internacional sobre aPL se re Para la elección del tratamiento en el paciente in
comendó que pacientes con SAF definido y trombo dividual se deberían valorar: el mecanismo fisiopa
sis arterial deben tratarse con warfarina con un RIN togénico involucrado (trombótico versus embólico),
diana igual o mayor a 3, o anticoagulante con RIN la presentación clínica, los factores de riesgo cardio
diana 2.5 combinado con un antiplaquetario (reco vascular modificables y el riesgo hemorrágico. En el
mendación sin consenso absoluto). caso de elegir la antiagregación como tratamiento se
Las guías publicadas sobre el tratamiento del ACV podría realizar seguimiento con neuroimágenes para
por las asociaciones americanas en 2018 (American detectar la aparición precoz de nuevas lesiones. En
Heart Association y American Stroke Association) esa situación, ampliar la terapia antitrombótica con
recomiendan: dicumarínicos sería una opción razonable.
• no realizar detección de rutina para aFL en pa El diseño de protocolos con pacientes de caracterís
cientes con ACVi o AIT que no presentan otras ticas homogéneas tanto en su presentación clínica
manifestaciones de SAF y en quienes existe como en el perfil de los aFL ayudará a la adecuada
una explicación alternativa para el evento is evaluación y estratificación de los mismos y de su
quémico como aterosclerosis, estenosis carotí mejor tratamiento.
dea, o fibrilación auricular (clase III, nivel de
evidencia C), Declaración de conflictos de interés:
• para pacientes con ACVi o AIT que tienen un
aFL pero que no cumplen los criterios para Bibliografía
SAF, se recomienda el tratamiento antiplaque
1. Gómez-Puerta JA, Cervera R. Diagnosis and classification of the
tario (clase I, nivel de evidencia B), antiphospholipid syndrome. Journal of Autoimmunity. 2014; 48
• para los pacientes con ACVi o AIT que cum 49:20-5.
plan los criterios para el SAF se puede con 2. Cervera R, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT, Jacobsen
siderar el tratamiento anticoagulante según la S, Kiss E et al. Morbidity and mortality in the antiphospholi
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• para pacientes con ACVi o AIT que cumplan Beilin O et al. Neuronal-binding antibodies from patients with
los criterios para el SAF pero en los que no se antiphospholipid syndrome induce cognitive deficits following
haya iniciado la anticoagulación, está indicado intrathecal passive transfer. Lupus. 2003; 12(6): 436-442.
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El compromiso neurológico del SAF es el más temi antiphospholipid antibodies. Thromb Res. 2015; 135 (Suppl 1):
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pacientes que lo padecen. Es clara la contribución 6. Gris JC, Brenner B. Neuropsychiatric presentations of antiphos
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Anticoagulantes directos
en síndrome antifosfolípido
Directoral anticoagulants in antiphospholipid syndrome

SIMPOSIO IIANTICUERPOS
ANTIFOSFOLÍPIDOS:
DE LA MESADAA LAS
Ferro HH DECISIONES CLÍNICAS.
PARTE 2:
A LAS DECISIONES
Swiss Medical Group CLÍNICAS
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: síndrome antifosfolípido,

anticoagulación,
DOACs.
Keywords: antiphospholipid syndrome,

antithrombotic,
DOACs.
El síndrome antifosfolípidos (SAF) trombótico se El dominio I de la beta2 GP1 es el mejor caracteriza

caracteriza por oclusión trombótica de territorios do de los sitios a los cuales se unen los anticuerpos.
arteriales, venosos o microvasculares, con caracte En la célula endotelial el supuesto anticuerpo patóge
rísticas clínicas heterogéneas, desde eventos únicos, no se une al apoER2, lo cual desencadena un meca
aunque más frecuentes de forma recurrente(1), hasta nismo de inhibición de producción de NO sintetasa.
cuadros polimorfos con compromiso de varios te Estos receptores se encuentran también en plaquetas
rritorios en forma simultánea y con riesgo de vida y leucocitos, siendo por ahora su rol no bien defini
como ocurre en el síndrome antifosfolípido catastró do, pero se supone que una verdadera red de interac
fico (CAPS)(2). ciones ocurriría bajo este mecanismo.
Se caracteriza por la presencia de anticuerpos anti La interacción del anticuerpo con apoER2 necesita
glicoproteínas que unen fosfolípidos, ejercerían su de un correceptor, se piensa que la glicoproteína Ib
efecto patogénico mediante la unión a ciertas proteí cumple este papel en SNC, y receptores TOLL LIKE
nas que se unen a ellos con alta afinidad. lo harían en célula endotelial(3).
Otros mecanismos involucrados son la expresión de siempre se pueda demostrar correlación entre la
factor tisular (TF), la down-regulación de trombo magnitud de los cambios en marcadores serológicos
modulina (TM), mediados también por la interac de inflamación y los eventos trombóticos(4).
ción del anticuerpo con el receptor. Ante una entidad con fisiopatogenia tan compleja, el
En el SAF trombótico la respuesta inmune indu tratamiento debería ser dirigido a múltiples etapas,
dablemente tiene un rol trascendental, aunque no como se muestra en la tabla(5).
Inmunosupresión Anticoagulación Inmunomodulación
CAPS +++ ++ +
Tromboembolismo venoso --- +++ ---
Trombosis arterial --- ++ ++
Rol del tratamiento anticoagulante: propagación del trombo, - profilaxis secundaria y -

De manera similar a la enfermedad tromboembólica profilaxis primaria. El arsenal de drogas disponibles
venosa de cualquier otra etiología, el objetivo del a tal fin es también similar al utilizado en el trom
tratamiento anticoagulante consiste en: - evitar la boembolismo venoso de otra etiología(6).
AAS heparina Antivit K DOACs
Profilaxis primaria ++ -+ + +
Profilaxis secundaria + - +++ ++
Tratamiento inicial - +++ +++ ++
La necesidad de un tratamiento anticoagulante de antiCD20, plasmaféresis, otros inmunomoduladores.

marcada eficiencia es ampliamente reconocida,
considerando la tendencia a la recurrencia en los ¿Cuál es el rol de los DOACs en enfermedad
pacientes que no tienen un adecuado nivel de anti tromboembólica en pacientes con SAF?
coagulación, al punto que algunos autores han favo Los DOACs son un avance mayor en la profilaxis
recido un rango más alto de anticoagulación en estos del tromboembolismo arterial en la fibrilación au
pacientes. ricular (FA) y el tratamiento y profilaxis secundaria
Merece consideración la necesidad de asociar drogas del tromboembolismo venoso.
que modifiquen los demás mecanismos fisiopatogé Las ventajas y desventajas y desventajas se exponen
nicos mencionados, AAS, HQ, inmunosupresión, en la tabla
DOACs
Ventajas Desventajas
FA > eficacia Adherencia
FA < sangrados No experiencia en ancianos, pediatría
< interacciones medicamentosas Pacientes con numerosas complicaciones médicas
No interferencias con alimentos Ineficacia en otras patologías de alto riesgo
¿Eficacia en la etapa aguda?
¿Costo?
Experiencia clínica con DOACs en pacientes con SAF

Evidencia clínica(7)
En la tabla se exponen las series de casos de pacientes tratados con DOACs.
Autor DOAC n Triple + Trombosis
arterial durante
Trombosis
DOACs recurrencia
Tiempo a(meses)
la Clínica
Signorelli 2015 R 8 3 2 8 3.4 TVP 2

Tromb arterial 1
IAM 1
ACV2
Alterac cognitivas 2
Win 2014 D
R21 3 2 3 6.1 TVP 2
TIA 1
Schaefer 2014 D
R 21 3 1 3 6 ACV2
Esplácnica 1
Son 2014 R 12 5 2 2 2.5 TVP 2
Savino 2015 R 35 0 0 0 0
Noel 2015 R 15
D 11 26 7 12 1 8 Microtrombosis
R: rivaroxabán. D: dabigatrán. TVP: thrombosis venosa profunda. IAM: infarto agudo de miocardio.
TIA: accidente cerebrovascular transitorio. ACV: accidente cerebrovascular
La mayor parte de los casos corresponde a pacientes enfermos con antecedentes de trombosis arterial y
tratados con R, los primeros reportes hacen hinca no tuvo eventos trombóticos durante un seguimiento
pié en pacientes con fallos terapéuticos, es de des medio de 10 meses (6-24).
tacar que los casos reportados tenían antecedentes
de trombosis arteriales, fallos, falta de adherencia, Estudios controlados
complicaciones hemorrágicas o dificultad en mante Actualmente hay cuatro estudios controlados que
ner rango adecuado bajo tratamiento con warfarina. evalúan DOACs, el comparador es un anti vit K
El estudio de Savino con 35 pacientes no incluyó adaptado a RIN 2-3(8).
Estudio Diseño Población Intervención Punto Final 1° Duración N proyectada
RAPS No inferioridad SAF trombótico
Prospectivo R 20 mg TGT al día 42 180 días 156
Abierto
TRAPS No inferioridad SAF
Prospectivo
Abierto Triple + R 20 mg Sangrados >
acumulados
trombóticos
Eventos
Muerte 4 años 536
Finalizado en feb
2018 con 121
pacientes
incluidos
APS
ASTRO Aleatorizado,
Prospectivo
abierto Sin trombosis
SAF
últimos 6 meses
los A 5 mg Capacidaddede
inclusión 13 meses 200
pacientes
02926170 Aleatorizado
NCT Abierto SAF cono trombosis
arterial
mantenidos
venosa,
6 meses R 20 Trecurrente
Trombosis 190
con acenocumarol
R: rivaroxabán. D: dabigatrán. A: apixabán.
El estudio RAPS fue designado para evaluar nivel Declaración de conflictos de interés
de anticoagulación mediante una prueba global de El autor declara que no posee conflictos de interés.
coagulación como es el test de generación de trom
bina (TGT). Al día 42 de entrar al estudio, el TGT
Bibliografía
mostró mayor potencial endógeno de trombina con
R que con warfarina (W), mientras que el pico fue 1. García D, Erkan D. Diagnosis and Management of the Antiphos
pholipid Syndrome. NEnglJ Med. 2018;378:2010-2021.
menor para R, desde el punto de vista clínico, a los
6 meses no hubo diferencias en los eventos trombó 2. Cervera R, Rodríguez-Pintó ; Espinosa G: on behalf of the Task
Force on Catastrophic Antiphospholipid Syndrome. Catastrophic
ticos o hemorrágicos entre ambos grupos. El estudio
antiphospholipid syndrome: task force report summary. Lupus.
excluyó pacientes con trombosis arterial, fallo renal 201423:1283-5.
severo, no adherencia o recurrencia bajo W en rango
3. Sacharidou A, Chambliss KL, Ulrich V et al. Antiphospholipid an
(2-3). tibodies induce thrombosis by PP2A activation via apoER2-Dab2
La conclusión de los autores es que el R es seguro y SHC1 complex formation in endothelium. Blood. 2018;131:2097
eficaz en esta población. 2110.
Los investigadores del estudio TRAPS incluyeron 4. Quinteiro L, Mazetto B, Saraiva S et al. Procoagulant Profile in
pacientes de alto riesgo, caracterizados por tener Primary Antiphospholipid Syndrome Is Not Dependent upon In
triple positividad (LAC Acl y ABeta2), pacientes creased Inflammatory Response. Blood. 2016;128:3817.
con antecedentes de trombosis arterial y fallo renal 5. Islam MA, Alam F, Wong KK, Kamal MA, Gan SH. Thrombotic
moderado. La etapa de reclutamiento finalizó antes Management ofAntiphospholipid Syndrome: Towards Novel Tar
de lo estipulado debido a un desequilibrio en la apa geted Therapies. Curr Vasc Pharmacol. 2017;15:313-326.
rición de eventos entre las ramas. Se esperan los re 6. Chighizola C, Ubiali T, Meroni P. Treatment of Thrombotic An
sultados próximamente. tiphospholipid Syndrome: The Rationale of Current Manage
ment-An Insightinto Future Approaches. Journal of Immunology
El estudio ASTRO APS es de factibilidad, evalúa
Research. 2015:951424.
la posibilidad de incluir pacientes bajo este tipo de
tratamiento, en forma multicéntrica en 22 hospitales 7. White CW, Thomason AR, Boyd K. Role of Novel Oral Anticoa
gulants in the Treatment of Antiphospholipid Syndrome. Hosp
dentro de USA. Los resultados de eficacia y seguri Pharm. 2016 ;51:759-767.
dad son puntos finales secundarios.
8. Moll S. Antiphospholipid Syndrome: Can the Direct Oral Anticoa
No incluyen pacientes con fallo renal severo, trata gulants Be Used? The Hematologist. March-April 2018, Volume
miento antiplaquetario doble concomitante, trombo 15, Issue 2.
sis durante terapia con W, o la necesidad de mantener
9. Dufrost V, Risse J, Zuily S, Wahl D. Direct Oral Anticoagulants Use
un rango elevado de intensidad de anticoagulación in Antiphospholipid Syndrome: Are These Drugs an Effective and
(INR 3-4). Safe Alternative to Warfarin? A Systematic Review of the Litera
Rivaroxaban for patients with antiphospholipid Sy ture. Curr Rheumatol Rep. 2016;18:74.
ndrome es un estudio europeo que incluirá 190 pa
cientes con historia de trombosis arterial o venosa
luego de 6 meses de tratamiento con acenocumarol.
En base a la experiencia clínica y hasta no contar
con el resultado de los estudios clínicos en marcha,
se pueden considerar las siguientes recomendacio
nes para el uso de estas drogas(9).
No tratar con DOACs pacientes con antecedentes
de trombosis arteriales o de la microcirculación, pa
cientes con triple positividad para LAC Acl y An
tiB2 GP1, pacientes con recurrencia bajo RIN ade
cuado, pacientes con dificultad en la adherencia.
Es posible tratar pacientes con antecedentes de
tromboembolismo venoso, preferentemente después
de transcurrida la etapa aguda del evento, aunque no
excluyente, pacientes con RIN lábiles
Mi recorrido por la hemostasia
My journey through hemostasis
CONFERENCIA
ROUVIER
Meschengieser SS
Centro de Hematología y Oncología Pavlovsky, Buenos Aires. Argentina

HEMATOLOGÍA
Palabras claves: anticoagulación,

prótesis valvulares,
trombocitopatías adquiridas.
Keywords: anticoagulation,
prosthetic valves,
acquired platelet dysfunction disorders.
En esta presentación seleccioné algunos de los tra la evolución de esta patología, durante muchos años
bajos realizados en el Departamento de Hemostasia se ha utilizado la anticoagulación oral, la heparina,
y Trombosis del Instituto de Investigaciones Hema los trombolíticos y drogas antiplaquetarias como el
tológicas de la Academia Nacional de Medicina que clopidogrel en el tratamiento y prevención de recu
considero más significativos en mi aprendizaje por rrencias, sin claro beneficio(1,2).
los caminos de la hemostasia y la trombosis. No hay ¿Por qué la anticoagulación no es útil en estas trom
“novedades”, pero mis conclusiones acerca de di bosis venosas como sí lo es en las demás?
versos temas tal vez les resulten útiles a mis colegas. A lo largo de muchos años de seguimiento de pa
cientes bajo tratamiento con anti vitamina K, hemos
Trombosis de vena de retina observado que pacientes anticoagulados “en rango
La oclusión de vena de retina es la segunda cau terapéutico” presentaban trombosis de vena central
sa de enfermedad vascular retiniana después de la de retina o de una rama, con importante componente
retinopatía diabética. Si bien en la actualidad la te hemorrágico. Los motivos de anticoagulación eran
rapéutica con agentes anti VEGF (factor de creci diversos como ser reemplazo mitral mecánico, mio
miento endotelial) ha mejorado significativamente cardiopatía dilatada o trombosis venosa profunda(3).
En 2005 Janssen y col. publicaron un metaanálisis vación plaquetaria tenían disminución de Ii y VWi.
sobre factores trombofílicos en estas trombosis y Este síndrome de Gray adquirido (la depleción de
llegaron a la conclusión de que, a pesar de que la los gránulos alfa) era una expresión de la activación
patología es venosa, el perfil de trombofilia es “ar plaquetaria y degranulación. Los pacientes con MF
terial”(4). Este trabajo demostró que la hiperhomo no expresaron activación. La depleción de los grá
cisteinemia y los anticuerpos antifosfolípidos eran nulos densos fue menos frecuente, se observó en
más frecuentes en estos pacientes y que la trombo 5/11 PV, 4/10 TE, 6/14 LMC. Con mayor número
filia hereditaria clásica no jugaba ningún rol. Con de pacientes, se confirmaron estos hallazgos. La de
firmando estos hallazgos, se vio que los pacientes pleción de los gránulos alfa se observó en el 95%
con trombosis de vena de retina tenían más riesgo de las TE, 80% de PV, 33% de LMC y 60% de MF,
de accidente cerebrovascular y de infarto agudo de mientras que el déficit de pool de depósito se detectó
miocardio(5). en el 60% de los pacientes evaluados, con mayor
Como conclusión, queda claro que la anticoagula frecuencia en MF (70%). Además de esta pérdida
ción oral no es útil en estos pacientes y que aumen de los contenidos de los gránulos alfa y densos, los
ta, al igual que la aspirina, el sangrado local, y que pacientes con SMP tienen mayor frecuencia de en
es importante el control de los factores “arteriales” fermedad de von Willebrand (VWD). Si bien ésta
como diabetes, dislipidemia, hipertensión y, desde podría ser de origen hereditario, en la mayoría de los
el lado de la hemostasia, evaluar la homocisteína y casos tiene un patrón de tipo 2, con niveles discor
los anticuerpos antifosfolípidos (inhibidor lúpico, dantes de VWFR:Co y VWF:Ag. La presencia de
anticuerpos anticardiolipinas y antibeta2 GP1) en VWD fue más frecuente en PV y TE (55%) que en
pacientes menores de 55 años o con recurrencia. las demás patologías (10-15%) y en el 77% fue de
tipo 2. Hubo mayor evidencia de activación plaque
Alteraciones de la hemostasia y la función pla taria, detectada por agregación espontánea en PRP
quetaria en síndromes mieloproliferativos sin diluir y microagregados plaquetarios circulantes
Los síndromes mieloproliferativos (SMP) tienen en los pacientes con VWD (34%) que en los que
una alta incidencia de trombosis y hemorragias, no tenían VWD (19%) pero no fue significativo. La
especialmente en policitemia vera (PV) y trombo sintomatología clínica es mucho menor de la espera
citemia esencial (TE) y mucho menos en leucemia da por los hallazgos de laboratorio, no hay correla
mieloide crónica (LMC), mientras que el sangrado ción(7). Pero lo llamativo es que tanto el déficit de los
predomina en la mielofibrosis (MF). Se describen gránulos como el VWD adquirido se asociaron no
múltiples alteraciones en la función plaquetaria, sólo a síntomas hemorrágicos sino también a sínto
desde anomalías en los receptores, trastorno de li mas isquémicos o trombóticos. Y un pequeño grupo
beración de los contenidos plaquetarios, interacción de pacientes presentaron síntomas hemorrágicos y
con los neutrófilos y liberación de enzimas leucoci trombóticos al mismo tiempo. Ésta sería la paradoja
tarias. Con el objetivo de correlacionar las alteracio de la activación plaquetaria, las plaquetas se acti
nes de la función plaquetaria con las complicaciones van, liberan sus contenidos, forman agregados me
trombóticas y hemorrágicas, estudiamos hace mu diados por el factor von Willebrand, y las plaquetas
chos años un pequeño grupo de pacientes con PV, terminan exhaustas. Se produce proteólisis de los
TE, LMC y MF, evaluando la activación plaquetaria multímeros grandes del factor von Willebrand y se
con la agregación espontánea en plasma rico en pla genera un VWD tipo 2(8). A partir de disponer de téc
quetas (PRP) sin diluir y con la detección de mi nicas de citometría de flujo se evaluó la activación
croagregados plaquetarios circulantes(6). Medimos plaquetaria con marcadores como CD62 (P selectina
el contenido intraplaquetario de fibrinógeno (Ii) y del gránulo alfa), CD63 (membrana del lisosoma) y
factor von Willebrand (VWi), contenidos en los grá la fijación del fibrinógeno. Hubo más casos detecta
nulos alfa y la liberación de ATP. En 10/10 pacientes dos de activación plaquetaria mediante estas técni
con TE y 3/3 MF el contenido intraplaquetario de I cas (entre 61% y 68% de los pacientes estudiados)
y VW estuvo disminuido, así como en 8/11 PV y que con las técnicas clásicas, lo que hace suponer
3/14 LMC. Se detectó activación plaquetaria en el que esta tecnología permite detectar grados menores
40% de las PV y TE, y todos los que tenían acti de activación o más tempranos(9). En conclusión, la
disfunción plaquetaria detectada sobre todo en TE la misma intensidad de anticoagulación (RIN 2.4
y PV y la presencia de VWD adquirido parecen re 3.6) con o sin AAS 100 mg. No observamos diferen
sultar de la activación plaquetaria y la interacción cias en la tasa de embolias (1.11 /100 años-paciente
con los neutrófilos, pero esto no es válido para la vs 1.04/100 años-paciente) y tampoco en el sangra
MF. Existe una disociación entre el laboratorio y la do mayor (2.24 vs 2.04/100 años-paciente). Con los
clínica y la normalización del número de plaquetas años disminuyó notablemente la trombogenicidad
suele revertir el VWD adquirido, lo que es impor de las prótesis y los modelos actuales de disco o bi
tante ante una cirugía. valva permiten que no sea necesaria una anticoagu
lación tan intensa.
Anticoagulación en prótesis valvulares mecánicas Pero es importante “individualizar” el rango desea
En la década del 80 la mayoría de los pacientes an do en cada paciente. Para ello hay que considerar la
ticoagulados con dicumarínicos tenían prótesis val posición de la válvula, el modelo, la presencia o no
vulares mecánicas. Esta población presentaba un de fibrilación auricular, el diámetro de la aurícula
alto riesgo de complicaciones embólicas y hemorrá izquierda y la fracción de eyección. En un extremo
gicas, especialmente las prótesis de “bola”. La prác tendríamos a las prótesis mitrales o dobles, con aurí
tica corriente en esa época era mantener una razón cula izquierda dilatada y fibrilación auricular y en el
internacional normatizada (RIN) de 3 a 4.5(10). otro las prótesis aórticas bivalvas, con ritmo sinusal
Más tarde se recomendó un rango de 2.5 a 3.5 para y aurícula izquierda normal. En este último grupo
prótesis que no fueran de bola. Entre 1988 y 1992 un RIN de 2 a 3 sería suficiente, mientras que en el
comparamos dos intensidades de anticoagulación, primer grupo el rango iría de 3 a 3.5. La asociación
2.5 a 3.5 versus 3.5 a 4.5, asociando aspirina 100 mg con AAS estaría indicada en presencia de enferme
al grupo de menor intensidad de anticoagulación(11). dad vascular o complicación tromboembólica a pe
Evaluamos un total de 503 pacientes con un segui sar de estar en rango terapéutico.
miento de 529 años-paciente.
Era una población de alto riesgo, con un 30% de Anticoagulación durante el embarazo en prótesis
válvulas en posición mitral y alrededor de un 25% valvulares mecánicas
de prótesis Starr Edwards. La sobrevida libre de Las pacientes embarazadas con prótesis valvulares
embolias a 46 meses fue del 94% y 93%. La tasa mecánicas constituyen un desafío dada la alta tasa
de tromboembolismo fue similar en los dos gru de complicaciones, como trombosis valvulares, em
pos, 1.32 y 1.48 episodios/100 años-paciente, pero bolias cerebrales, abortos y sangrado. Los dicuma
hubo más sangrado mayor (2.33/100 años-paciente) rínicos atraviesan la placenta y existe el riesgo de
en el grupo con rango más alto de anticoagulación embriopatía warfarínica si son administrados entre
comparado con el de menor intensidad (1.13/100 la 6ta y 12a semana de gestación. Si se continúa con
años-paciente). Los episodios embólicos cerebrales dicumarínicos en 2do trimestre existe el riesgo de la
fueron más “benignos” en el grupo con aspirina y la fetopatía, mayormente sangrado intracraneal, ano
combinación con AAS protegió más a los pacientes malías de sistema nervioso central o disfunción neu
con prótesis de bola. El único factor predictivo de rológica menor y la posibilidad de sangrado cerebral
embolismo fue el diámetro de la aurícula izquierda. si se desencadena el parto antes de la suspensión.
El porcentaje de controles en rango terapéutico fue ¿Cuál es la mejor estrategia para proteger a la ma
más alto en el grupo de terapia combinada (47%) dre y tener un recién nacido sano? Aún hoy es una
comparado con el de mayor intensidad de anticoa pregunta de difícil respuesta, ya que no existe una
gulación (36%), aunque la media del RIN estuvo opción segura. Hasta llegó a recomendarse el aborto
dentro del rango deseado en ambos grupos. En con para pacientes de alto riesgo.
clusión, la anticoagulación a menor intensidad, RIN Entre 1986 y 1997 evaluamos 92 embarazos en 59
2.5 a 3.5, ofreció la misma protección y la asociación mujeres con prótesis valvulares mecánicas(12). En el
con AAS no aumentó el sangrado. Los pacientes es 66% la prótesis era mitral, en el 5% dobles y en el
tuvieron más tiempo en rango terapéutico a menor 55% el modelo era “de bola” o Starr Edwards, lo que
intensidad de anticoagulación. A partir de estos da definía una población de muy alto riesgo tromboem
tos comparamos en un pequeño grupo de pacientes bólico. En 61 embarazos las pacientes continuaron
con anti vitamina K ya que el diagnóstico de emba embarazo y pre parto/cesárea en un grupo menos
razo fue tardío y en 31 embarazos se suspendieron numeroso de pacientes, comparado con el anterior.
los dicumarínicos en el 1er trimestre y se sustituyó Utilizamos distintas heparinas como dalteparina,
por heparina cálcica no fraccionada (HNF) en dosis nadroparina y enoxaparina, en una o dos dosis dia
iniciales de 12500 UI cada doce horas con ajuste del rias, con ajuste de la dosis a las 4 horas mediante el
TTPA (tiempo de tromboplastina parcial activada) al dosaje de anti-Xa. El nivel deseado inicialmente fue
doble del valor basal a las 6 horas de la inyección. de 0.8-1 UI/mL y posteriormente se elevó a 1-1.2.
Hubo 45 recién nacidos vivos (74%) en los embara La tasa de abortos siguió alta, 26%, y hubo un epi
zos que continuaron con anti vitamina K y 31 (81%) sodio de isquemia cerebral transitoria en el puerpe
en los que pasaron a heparina en el 1er trimestre. No rio alejado, con un RINinadecuado, en una paciente
hubo malformaciones, sólo un caso de hidrocefalia con reemplazo mitral Björk antiguo con fibrilación
en una paciente con parto prematuro mientras estaba auricular. Tuvimos tres hematomas importantes en
con dicumarínicos. Hubo un 11% de recién nacidos la herida de la cesárea, de los cuales uno requirió
de bajo peso en los expuestos a acenocumarol en 1er. dos reintervenciones y demoró el reinicio de la anti
trimestre y 19% en los que no estuvieron expuestos. coagulación, sin otras complicaciones. Dos pacien
Una paciente con lupus eritematoso sistémico falle tes fallecieron en shock cardiogénico con trombosis
ció por sangrado luego de un parto prematuro, sin valvular, post cesárea, con recién nacidos sanos.
ajuste de dosis del anticoagulante oral en los últimos Ambas tenían prótesis mitrales Björk de más de 20
meses. No hubo otros casos de sangrado mayor. Con años de antigüedad, en un caso el nivel de anti-Xa
respecto a las complicaciones trombóticas, se pre era insuficiente. Pacientes con prótesis más nuevas
sentaron en 4 pacientes, 2 en las que mantuvieron que, por la aparición de hematomas estuvieron des
anti vitamina K (0.33%) comparado con 4 episodios protegidas varios días, tuvieron, no obstante, bue
durante la administración de heparina (4.92%) con na evolución. En cambio, en prótesis antiguas, aun
una diferencia significativa (p: 0.0029). Hubo dos con heparinemias adecuadas, la evolución fue mala.
pacientes con cuadros embólicos, tanto durante el Estos resultados desfavorables coinciden con otros
tratamiento con anti vitamina K como con heparina, reportes(13). En una evaluación reciente del Reino
y se dieron tanto en válvulas mitrales como aórticas. Unido sobre 58 mujeres embarazadas con válvulas
No hubo trombosis valvular. No se observó relación mecánicas, hubo un 9% de mortalidad materna y un
entre los efectos adversos y la dosis de acenocuma 41% de severa morbilidad sumado a un pobre resul
rol utilizada, teniendo en cuenta lo descripto para tado del lado fetal (45%). Sólo un 28% tuvo un buen
warfarina, con mayor probabilidad de complicacio resultado materno y fetal. El 71% de las pacientes
nes con dosis superiores a 5 mg diarios. recibieron HBPM a lo largo de todo el embarazo.
La conclusión fue que la mayor protección para la En un metaanálisis reciente(14) sobre 18 publicacio
madre la brindaban los anticoagulantes orales con nes con 800 embarazos, se concluyó que el uso de
una tasa similar de pérdidas de embarazo, que es anti vitamina K se asoció al menor riesgo materno
claramente alta. Si bien se acepta que la probabili y la HBPM al menor riesgo fetal. El riesgo materno
dad de embriopatía warfarínica es inferior al 5%, en fue de 5% con dicumarínicos, y de 16% tanto con
el 1er trimestre es mandatorio suspender los anticoa
HBPM, anti vitamina K+ HBPM y anti vitamina K
gulantes orales y sustituirlos por heparina. y HNF. El riesgo fetal fue de 13% con HBPM, 23%
Con la aparición de las heparinas de bajo peso mo con HBPM y anti vitamina K, 34% con HNF y anti
lecular (HBPM), su efecto más predecible y prolon vitamina K y 39% con anti vitamina K.
gado, pensamos que se facilitaría el manejo de estas No existe una opción segura para el manejo de es
pacientes. Sin embargo, tuvimos más fracasos que tas pacientes que, afortunadamente, son menos
con el uso de heparina no fraccionada. La defini frecuentes. Nuevamente hay que individualizar el
ción de la dosis de heparina y del nivel terapéuti riesgo trombótico, especialmente en las portadoras
co deseado en otros centros del mundo implicó alta de válvulas antiguas, y contar con un equipo de obs
morbimortalidad e incluso la recomendación de no tetras y cardiólogos con experiencia en este tipo de
usar enoxaparina en esta patología. A fines de los pacientes.
90 comenzamos a usar HBPM en el 1er trimestre de
colaboración
Este recorridode
Agradecimientosenlas
miDras
aprendizaje
María Ángela
fue posible
Lazzari,
gracias
Analía
a la 11. Meschengieser SS, Fondevila CG, Frontroth J, Santarelli MT, La
zzari MA. Low intensity oral anticoagulation plus low-dose aspi
rin versus high intensity oral anticoagulation alone: Arandomized
trial in patients with mechanical prosthetic heart valves. JThorac
Sánchez Luceros, Emilse Bermejo, M. Fabiana Alberto Cardiovasc Surg. 1997; 113:910-916.
y a la ayuda de Juan Pablo Frontroth en el trabajo sobre
anticoagulación en prótesis valvulares mecánicas. 12. Meschengieser SS, Fondevila CG, Santarelli MT, Lazzari MA.
Anticoagulation in pregnant women with mechanical heart pros
theses. Heart. 1999;82: 23-26.
13. Vause S, Clarke B, Tower CL, Hay C, Knight M; on behalf of
Declaración de conflictos de interés
La autora declara que ha recibido honorarios de parte de UKOSS. Pregnancy outcomes in women with mechanical pros
thetic heart valves: a prospective descriptive population based
NovoNordisk y Shire por concepto de conferencias en las study using the United Kingdom Obstetric Surveillance System
que ha participado. (UKOSS) data collection system. BJOG. 2017; 124:1411-1419.
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El laboratorio de hemostasia en pediatría
Hemostasis laboratory in pediatrics
SIMPOSIO SIMULTÁNEO A
PEDIATRÍA
Hepner M
Hospital de Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: pediatría,

hemostasia,
laboratorio.
Keywords: pediatrics,
hemostasis,
laboratory.
El equilibrio hemostático es un proceso dinámico la síntesis del fibrinógeno fetal comienza durante la
que cambia y madura a lo largo de la vida desde el quinta semana de gestación(6), con actividad hemos
período fetal hasta la ancianidad. tática después de las once semanas de gestación(7).
El “desarrollo de la hemostasia” es un concepto que Los rangos de referencia de algunos parámetros
fue acuñado por la Dra. Maureen Andrew(1-3) hace más de coagulación fetales se estudiaron para diferen
de 20 años y que actualmente es reconocido por los tes grupos de edad gestacional, y los resultados de
expertos en el campo de la hemostasia, pero es poco las pruebas en fetos entre las 19 y 23 semanas de
conocido por muchos profesionales de la medicina. gestación fueron entre 10% y 30% de los valores
Estas variaciones son fisiológicas y deben ser con de adultos según el parámetro evaluado, y aumentó
sideradas en neonatología y pediatría cuando se in progresivamente a niveles de 10% a 50% entre las
terpretan los resultados de laboratorio, se analiza la 30 y 38 semanas de gestación(8).
fisiopatología de los diversos trastornos de la he Los hallazgos fundamentales de la Dra. M. Andrew
mostasia y cuando se evalúa la acción de las drogas y col(1-3) fueron confirmados por varios estudios que
utilizadas en niños y adolescentes(4). evaluaron diferentes poblaciones en diversas con
Los factores de coagulación durante el desarrollo diciones técnicas(9-12). Todos ellos demostraron que,
intrauterino no atraviesan la barrera placentaria(5), y al nacer, los niveles plasmáticos de la mayoría de
las proteínas de la coagulación eran, en promedio, se informó que las plaquetas neonatales son hipo
la mitad de los medidos en adultos y que los recién rreactivas, pero en otros se reportaron dentro de los
nacidos prematuros tenían niveles más bajos que los límites de los adultos(15). Las posibles razones para
recién nacidos a término(3,4). Los valores de adultos informar la hiporreactividad incluyen la disminu
se alcanzan entre los 3 y 6 meses de edad y has ción de la densidad de receptores de plaquetas, una
ta más de los 16 años para parámetros específicos síntesis deficiente de tromboxano y transducción de
como el factor VII y factor V de coagulación(11). Las señal alterada(16,17). La función plaquetaria, evaluada
concentraciones plasmáticas de factores de coagu por método de agregometría de transmisión de luz
lación vitamina K dependientes y los factores de en niños sanos, después del año de edad es similar a
contacto en neonatos son en promedio el 50% de los la de los adultos(18).
valores de adultos. El tiempo de sangría es una medida de la interacción
En relación a los inhibidores fisiológicos, los nive de la pared del vaso y las plaquetas y es más corto
les de antitrombina y cofactor II de heparina están en recién nacidos sanos en comparación con adul
reducidos en neonatos, pero alcanzan los niveles de tos, probablemente debido al hematocrito elevado,
adultos después de los seis meses de edad, mien la presencia de glóbulos rojos grandes nucleados y
tras que los niveles plasmáticos de α-2 macroglo una mayor concentración FVW(19). En un estudio re
bulina son significativamente más altos al nacer y ciente de cohortes de 128 neonatos (48 de los cuales
permanecen aumentados dos veces con respecto a nacieron prematuros), se observó un aumento signi
los adultos hasta los 6 meses de edad, disminuyendo ficativo de FVW antigénico (VWF:Ag) en compara
gradualmente hacia la adolescencia. Los niveles de ción con los adultos, mientras que la ADAMTS-13
los inhibidores fisiológicos dependientes de la vita fue significativamente mayor en neonatos en com
mina K, proteína C y proteína S son muy bajos en paración con los controles adultos(19). Esto contras
el período neonatal y aumentan durante la infancia, ta con publicaciones previas, donde se observó la
aunque no alcanzan los niveles de los adultos hasta presencia de FVW con multímeros de mayor peso
la adolescencia. Es importante destacar que la con molecular en neonatos(20). Los cambios en el sistema
centración de la proteína S total en neonatos es muy hemostático se reconocieron incluso en adultos, por
reducida, pero con un nivel relativamente alto de ejemplo, los niveles de FVW aumentan con el enve
proteína S libre debido a que la proteína de unión jecimiento, a una tasa de 1-2% por año(21).
C4b es casi indetectable(4). Es un hecho bien establecido que el concepto de
La capacidad de los recién nacidos para generar “desarrollo de la hemostasia” no solamente incluye
trombina está reducida comparada con los adultos a los recién nacidos, niños y adolescentes hasta la
sanos(13). Sin embargo, el sistema hemostático en adultez, sino que, además, se extiende a los adultos
el periodo neonatal está equilibrado por el efecto mayores. Recientemente se demostró en una cohor
protector de las deficiencias fisiológicas de los in te de 1.011 donantes de sangre un aumento adicional
hibidores de la coagulación, así como por la capa de los niveles plasmáticos de factores de coagula
cidad fibrinolítica disminuida en los lactantes. Las ción en adultos jóvenes y ancianos comparados con
concentraciones de plasminógeno y α2-antiplasmi los adolescentes, alcanzando un nivel de significa
na están descendidas a entre 50% y 70% compara ción entre los 35 y 50 años de edad. Por lo tanto, la
da con adultos. Los niveles del activador tisular del concentración de los factores varía a lo largo de toda
plasminógeno (tPA) y del inhibidor del activador ti la vida ampliando aún más el concepto del “desarro
sular del plasminógeno (PAI-1) están aumentados al llo de la hemostasia”(22).
nacimiento con respecto a los adultos(1-4). Mientras que las tendencias globales fueron consis
La evaluación de la hemostasia primaria involucra tentes a través de los estudios publicados en pedia
la función plaquetaria (adhesión y agregación), la tría y han sido confirmados recientemente(8-10), las
participación del factor de von Willebrand (FVW) y diferencias encontradas en los valores absolutos se
los componentes de las células endoteliales, que es debe probablemente, a las combinaciones de reacti
el aspecto menos estudiado pero también emergen vos y/o instrumentos utilizados para medir los dife
te(14). La función plaquetaria de los neonatos merece rentes parámetros(11). Esto podría ser particularmente
una atención especial, ya que en algunos estudios significativo para las pruebas de coagulación globa
les, como el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo un número suficiente de niños sanos lleva mucho
de tromboplastina parcial activado (TTPA)(11). tiempo y los costos analíticos son sustanciales. Un
Estos cambios en el “desarrollo de la hemostasia” aspecto importante a tener en cuenta es que recolec
tienen un impacto clínico importante. tar sangre de los niños sin beneficio para su salud
En primer lugar, los rangos de referencia, tal como personal es éticamente imposible. En consecuencia,
los utilizamos para definir la “normalidad”, deberían la mayoría de los laboratorios utilizan los rangos de
ser apropiados para la población investigada. Esen referencia publicados o los proporcionados por el
cialmente, entonces, un rango de referencia para fabricante.
adultos no siempre es apropiado para los bebés o Para evitar estas situaciones, el Subcomité de He
para los niños y, de hecho, puede no ser apropia mostasia Perinatal y Pediátrica del Comité Científi
do para todos los adultos. Una interpretación erró co y de Normalización de la Sociedad Internacional
nea de los resultados podría tener consecuencias de Hemostasia y Trombosis (ISTH) recomienda que
no solamente para el paciente y la familia sino para los laboratorios definan sus propios rangos de refe
el sistema de salud y la comunidad en general. Por rencia dependientes de la edad utilizando su propia
ejemplo, la investigación de un TTPA “anormal” ge condición técnica(24).
neralmente incluirá una segunda evaluación (nueva En los últimos años, centros de salud de Canadá,
extracción de sangre, pruebas de mezclas, dosajes Alemania, Estados Unidos y Escandinavia han ini
de factores, VWF:Ag, etc.) con costos directos e in ciado varios proyectos de colaboración multicéntri
directos innecesarios para el sistema de salud. Los cos a nivel nacional con el objetivo de establecer
costos indirectos podrían incluir la cancelación de intervalos de referencia pediátricos basados en una
la cirugía, consultas clínicas adicionales, costos de gran cantidad de datos(25-28). Desafortunadamente,
traslado, alojamiento y lucro cesante. Además, si todos estos grandes proyectos de valores de referen
el diagnóstico no es preciso, se podría “etiquetar” cia se centraron principalmente en la química clíni
como un posible desorden de coagulación y tener ca o en parámetros hematológicos, pero no así en
numerosas implicancias para la familia durante un las determinaciones de hemostasia. Sólo un estudio
largo tiempo. reciente estableció rangos de referencia pediátricos
En segundo lugar, los cambios en el “desarrollo de de 5 parámetros (TTPA, tiempo de protrombina,
la hemostasia” pueden alterar el riesgo relativo de tiempo de trombina, antitrombina y fibrinógeno),
sangrado o trombosis en los pacientes evaluados e utilizando grandes bases de datos de laboratorio de
impactar en el tratamiento y seguimiento de los mis hospitales universitarios de Viena y Salzburgo con
mos. Por ejemplo, en los recién nacidos, previo al un enfoque continuo indirecto y retrospectivo(29).
tratamiento con el activador tisular del plasminóge Se han publicado algunos estudios con ensayos de
no recombinante (rTPA), está recomendado dosar el sangre entera, como la generación de trombina y las
nivel del plasminógeno para considerar la transfu pruebas de tromboelastografía. Sin embargo, estos
sión de plasma fresco congelado y, de esta manera, ensayos en su mayoría son de un solo centro y toda
alcanzar niveles plasmáticos de plasminógeno que vía necesitan ser validados para diferentes situacio
permitan la acción del agente fibrinolítico. nes clínicas, así como calcular los valores de refe
Las diferencias de género y etnia así como otros mo rencia para los recién nacidos, niños y adolescentes.
dificadores epigenéticos (grupo sanguíneo) son fac El desarrollo de la hemostasia durante los primeros
tores que pueden conducir a variaciones adicionales años de vida podría proporcionar mecanismos de
en los rangos de referencia, además de la configura protección en recién nacidos y niños, lo que contri
ción analítica de cada laboratorio. buiría a la disminución del riesgo de trombosis y/o
De acuerdo con las pautas actuales, la definición hemorragia en estos grupos de edad. Sin embargo,
de los rangos de referencia debería comprender los cuando ocurre un evento de este tipo, es probable
resultados de al menos 120 individuos sanos veri que los niveles plasmáticos de factores de coagu
ficables teniendo en cuenta variables tales como la lación o inhibidores que generalmente están dismi
edad, el sexo, ensayos e instrumentos(23). Por lo tan nuidos comparados con los niveles de los adultos,
to, establecer los rangos de referencia es un desafío puedan tener un efecto desencadenante. Además,
en pediatría. La identificación y el reclutamiento de el “desarrollo de la hemostasia” podría afectar la
interacción entre los fármacos anticoagulantes y el tivos centrales arteriales es obligatorio descartar los
sistema de coagulación y, por lo tanto, explicar en primeros 3 a 4 ml de sangre para evitar la contami
parte la discrepancia en las dosis utilizadas en la te nación con heparina.
rapia anticoagulante entre adultos y niños. Para realizar una extracción directa por venopun
ción, la elección de agujas tipo mariposa de G23
Consideraciones para la preparación de los niños o G25 podrían facilitar la misma, debido a que la
antes del estudio de hemostasia aguja está unida a un tubo flexible que permite que
El ayuno necesario para los estudios de hemostasia el niño pueda moverse con cierta facilidad sin perju
consiste en no ingerir ningún tipo de alimento sólido dicar el procedimiento.
o lácteo. No hay interferencia con agua o líquidos Además, debido a que los niños pueden presentar
azucarados (té, café, mate o jugos de frutas). poliglobulia o anemia, la relación citrato-sangre 9:1
En niños menores de 6 meses, el ayuno debe ser de debe mantenerse ajustando el citrato de sodio de
dos horas antes de realizar la extracción de la mues 3.2% al hematocrito del paciente.
tra de sangre, entre los 6 meses de edad y 2 años es En conclusión, el “desarrollo de la hemostasia” es un
de 3 horas y en los niños mayores de 2 años se deben concepto importante que tiene un impacto específi
cumplir por lo menos 4 horas de ayuno. En caso de co en el diagnóstico de los desórdenes hemostáticos
tener programado otros estudios de laboratorio junto en niños. El sobre-diagnóstico y la no detección de
con el de hemostasia, el ayuno que deberá respetar las alteraciones hemostáticas son frecuentes cuando
es aquél solicitado por el otro laboratorio. no se utilizan los rangos de referencia específicos
Si el estudio incluye función plaquetaria en pacien apropiados para la edad. Además, a medida que se
tes con manifestaciones de sangrado, no se deben desarrollen nuevas metodologías/algoritmos, sin te
ingerir medicamentos que afecten el metabolismo ner en cuenta este aspecto crucial del desarrollo hu
plaquetario (ácido acetilsalicílico, antinflamatorios mano normal a través de una adecuada validación,
no esteroideos, etc.) salvo prescripción médica, 10 la utilidad clínica será incierta.
días antes de la extracción de la muestra de sangre. Una medicina personalizada es el pilar de la futu
El personal que realiza las extracciones de sangre ra medicina(30) como así también la interacción de
debe estar entrenado para que, previo a la toma de los médicos hematólogos pediatras con el equipo de
muestra a los pacientes, registre los siguientes datos laboratorio para realizar una evaluación de cada pa
para que el profesional responsable interprete si es ciente en relación a la prevención, diagnóstico, iden
el momento adecuado para realizar el estudio de he tificación de factores de riesgo y tratamiento óptimo
mostasia: en las enfermedades trombóticas y hemorrágicas.
1- presencia de fiebre y/o dolor durante los 15 días
previos.
2- ingesta de medicación por vía oral, subcutánea,
colirio, pomada o ungüento. La autora declara que no posee conflictos de interés.
3- inmunización durante el mes previo.
4- diarrea o vómitos durante la última semana en
pacientes con terapia anticoagulante. Bibliografía
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Controversias en hemofilia
Controversies in Haemophilia
PEDIATRÍA
Arbesú G
Servicio de Hematología. Hospital Humberto Notti. Mendoza
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: hemofilia,

inhibidor,
riesgo.
Keywords: haemophilia,
inhibitor,
risk.
La hemofilia es una enfermedad hemorrágica ligada a demanda frente a sangrados o como profilaxis.
al cromosoma X caracterizada por mutaciones en En la forma severa el patrón oro terapéutico es la
los genes de F8 y F9 que producen deficiencia de profilaxis primaria o secundaria con regímenes de
FVIIIo FIX. 2-3 veces por semana a dosis de 25-40 UI/Kg(1-2).
Afecta aproximadamente 1 en 10000 nacimientos Algunas variables influyen en el desarrollo de san
de varones en todo el mundo. El 80% de los casos grados durante profilaxis son: concentración míni
son hemofilia A (FVIII) y 20 % corresponde a he ma (c-trough), actividad física y salud articular pre
mofilia B (FIX). via(3-4).
Se caracteriza clínicamente por presentar sangrado La adherencia al tratamiento es uno de los desafíos
en las articulaciones, músculos, partes blandas y si más determinantes, siendo múltiples las causas que
tios profundos como retroperitoneo o cerebro. Estos lo afectan, una de las más importantes es la admi
últimos pueden ser fatales. nistración endovenosa del concentrado, por lo tanto
Su severidad está relacionado con el nivel de factor se ha invertido mucho tiempo e investigación en el
circulante y es severa (< 1%), moderada (1-5%) o desarrollo de factores de mayor vida media para au
leve (6-30%). mentar los intervalos de infusión.
El tratamiento sustitutivo con FVIII o FIX puede ser Entre el 15 al 30 % de los pacientes pueden desa
rrollar inhibidores contra el factor deficiente luego peligro” como cirugías, sangrados severos e infec
de su exposición, siendo una de las complicaciones ciones que se han postulado como posibles factores
más graves. El desarrollo de inhibidor requiere tra de riesgo. Recientemente se ha desestimado la im
tamiento con agentes bypasseantes y tienen mayor portancia de las vacunaciones en el desarrollo del
riesgo de sangrado. inhibidor.
La mortalidad en presencia de inhibidor aumenta Un repaso por la historia del uso de concentrados de
un 70% comparada con la ausencia del mismo. La FVIII a lo largo de los años ayuda a comprender los
causa principal es la hemorragia (42% vs 12 %)(5). diferentes cambios observados en el desarrollo de
El riesgo de desarrollo de inhibidor está asociado nuevos tratamientos.
a múltiples factores: mutación genética del FVIII, El uso inicial de concentrados de plasma liofilizados
raza, etnia, historia familiar y, por otra parte, las ca para el tratamiento de la hemofilia en los años 70
racterísticas de los concentrados utilizados (recom cambió la historia de la enfermedad, transformando
binantes vs plasmáticos)(6,7,8). la vida de los pacientes con la posibilidad del trata
El tratamiento de pacientes con inhibidor consiste miento precoz y domiciliario.
en el uso de agentes bypasseantes para el sangra Así se redujo la morbimortalidad de los pacientes,
do. Estos productos no son tan eficientes como la con mejor salud osteoarticular de los mismos, como
profilaxis con FVIII y tampoco presentan respuestas así también el acceso a tratamientos quirúrgicos.
predecibles ante su administración. Por lo tanto, la A inicios de los 80 aparece la transmisión de HIV
erradicación del inhibidor con tratamiento de inmu y hepatitis C a través de los concentrados con trá
notolerancia debe ser el principal objetivo(9-10). gicas consecuencias. Esto llevó al desarrollo de
Los mecanismos por los cuales se desarrolla el in métodos de inactivación viral en la producción de
hibidor son complejos y aún no claramente explica FVIII (pdFVIII) y el desarrollo de productos recom
dos. Es multicausal e involucra factores genéticos binantes logrando numerosos productos eficaces y
(no modificables) y ambientales (modificables). seguros(15-17).
La mutación del FVIII es el factor de riesgo genético Luego de más de 25 años sin nuevas complicaciones
más importante, siendo las mutaciones sin sentido infecciosas asociadas a la administración de concen
(inversiones, grandes deleciones y mutaciones con trados, la preocupación por el desarrollo de inhibi
sentido equivocado) las de mayor riesgo de desarro dores recuperó el centro de atención, tanto por parte
llo de inhibidor. Esto es explicable desde el punto de de los pacientes como de los médicos tratantes(18-19).
vista inmunológico, ya que las mutaciones que dan Entre los años 1990 y 1995 fueron publicados tra
como resultado la ausencia de FVIII al ser expuestos bajos sobre el mayor desarrollo de inhibidor con
a FVIII generan una respuesta inmune ante proteí dos productos (pdFVIII) en Bélgica y Holanda. Una
nas desconocidas. modificación en la molécula de FVIII por el método
Schwabb y col mostraron que en hemofilia severa de pasteurización habría sido la causante del estí
los pacientes con grandes deleciones, mutaciones mulo antigénico. Fueron estas situaciones las que
sin sentido e inversión de intrón 22 (36%, 38% y alarmaron a la investigación clínica, y a partir de
34% respectivamente) tienen una incidencia acumu allí aumentó el rigor en el control del desarrollo de
lativa 7 a 10 veces mayor de desarrollo de inhibidor nuevas moléculas.
que las pequeñas deleciones (7,4%) y mutaciones Fue desde entonces que los estudios de inmunoge
con sentido equivocado (4,3%)(11). nicidad en PTPs (pacientes previamente tratados)
No obstante, 2 pacientes con la misma mutación fueron tan importantes como en PUPs (pacientes
pueden tener diferente respuesta, por lo que se infie previamente no tratados)(20-23).
re que otros factores juegan un rol importante. De los factores modificables, el tipo de FVIII es el
El tipo de FVIII es el factor de riesgo ambiental más más importante. En los últimos años mucho se ha
importante. Recientemente se han publicado múlti debatido respecto a la diferente inmunogenicidad
ples trabajos epidemiológicos evaluando la inmuno del mismo y su impacto en una decisión terapéutica.
genicidad del FVIII(12-14). Algunos estudios han sugerido un mayor riesgo de
Otros factores ambientales son: edad a la primera desarrollo de inhibidor con algunos factores recom
exposición, intensidad de tratamiento y “señales de binantes por sobre aquéllos de origen plasmático, en
particular el rFVIII de segunda generación (de lon segunda y tercera generación.

gitud completa). Este rhFVIII no ha desarrollado inhibidor en más de
En 2003 y 2006 Wight y Goudemand(24-25) respecti 200 PTPs y en una evaluación de 66 PUPs con > 20
vamente publicaron estudios que mostraron mayor exposiciones muestran una incidencia acumulativa
desarrollo de inhibidor con rFVIII, mientras que eso de 20.8% para todos los inhibidores y 12.8% para
no pudo ser confirmado en el estudio CANAL y RO los de título alto. Los resultados serían inferiores a
DIN. En éste último se observó mayor incidencia de los observados en SIPPET.
inhibidor únicamente con el de molécula completa Este rhFVIII tiene además una gran afinidad con
(full length) de segunda generación(26-28). FvW que podría contribuir a la protección de epito
Las conclusiones de RODIN respecto al rFVIII de pes frente al sistema inmune(32).
segunda generación fueron también observadas en De todas maneras, el número de exposiciones es bajo
otros estudios(29-31). y se esperan próximas actualizaciones de este estudio.
Como consecuencia de estas publicaciones, surgió
la necesidad de la realización de un estudio ran Comentarios finales
domizado que comparara pdFVIII vs rFVIII y se El desarrollo de inhibidor es considerado actual
diseñó el estudio SIPPET (Survey of Inhibitors in mente la complicación más seria en los pacientes
Plasma Product Exposed Toddlers). Se comparan en con hemofilia porque afecta su terapia de reempla
forma randomizada 126 vs 125 pacientes, rFVIII vs zo, compromete seriamente su calidad de vida y tie
vWpdFVIII. ne mayor riesgo de sangrados fatales.
Desarrollaron inhibidor 29 de los 125 pacientes tra La mayoría de los inhibidores se desarrollan durante
tados con pdFVIII (23.2%), 20 pacientes (16%) con las primeras 50 exposiciones y aproximadamente un
título alto, y 46 pacientes de 126 tratados con rFVIII 30% desarrollará inhibidor y un 60% será de título
(37.3%) en total con 30 pacientes (23.8%) con títu alto.
lo alto. El grupo que recibió vWpdFVIII desarrolló La incidencia de inhibidor disminuye notablemente,
inhibidor en un 26,8% mientras que el grupo con aunque no desaparece en PTPs, siendo aproximada
rFVIII fue en un 44.5%, siendo de título alto 18.6% mente 1.5 a 5.3 cada 1000 personas/año.
y 23.4% respectivamente(8). El desarrollo de inhibidor es un riesgo que el pa
El estudio multivariable mostró un riesgo de desa ciente tiene durante toda la vida, con una tendencia
rrollo de inhibidor de 1.95 (95% intervalo de confi a aumentar en edad de adulto mayor(26-33-34).
dencia) para inhibidor de bajo título y 1.73 (95% in En un reciente documento de la EMA concluyen que
tervalo de confidencia) para inhibidor de alto título. el debate sobre los diferentes productos y desarrollo
Numerosas observaciones metodológicas han suce de inhibidor no está cerrado y que es inaceptable
dido a su publicación relacionadas con el número de mente alto el desarrollo de inhibidor con todos los
exposiciones previas de los pacientes (<5), el origen productos pdFVIII y rFVIII(35).
étnico de los mismos y las zonas geográficas donde Expertos como van den Berg alientan la búsqueda
la profilaxis no es extendida. de nuevas líneas de investigación que permitan dis
SIPPET fue interrumpido a las 50 exposiciones minuir el desarrollo de inhibidor, como la identifica
por la publicación del desarrollo de inhibidor con ción de factores de riesgo, haciendo un paralelismo
el rFVIII de segunda generación y es observada esa con leucemia linfoblástica aguda de la infancia, o
limitante en el estudio, ya que al menos 100 exposi insistir con el inicio temprano de profilaxis e inten
ciones serían requeridas para acceder a alguna con tos innovadores como la inducción de tolerancia vía
clusión válida. oral(36-37).
Por otra parte, no se utilizaron pdFVIII sin vW,
ni rFVIII de origen humano que recientemente ha
mostrado bajo riesgo de desarrollo de inhibidor.
La aparición constante de nuevas alternativas de tra Declaración de conflictos de interés:
tamiento incluyen actualmente el rFVIII de origen El autor declara haber recibido honorarios por conferen
celular humano que se caracteriza por no tener las cias, actividades educativas y asesorías de: Octapharma,
modificaciones post translacionales de aquéllos de Novonordisk, CSL Behring, Bayer y Roche.
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Desafíos en el manejo antitrombótico
de oxigenadores extracorpóreos de
membrana y dispositivos intraventriculares
SIMPOSIOS
Antithrombotic managementin extracorporeal membrane
SIMULTÁNEOS A
oxygenation and ventricular assist devices: current challenges
PEDIATRÍA
Cervio C, Bonduel M
Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan

HEMATOLOGÍA
Palabras claves: pediatría,

ECMO,
VAD.
Keywords: children,
ECMO,
VAD.
Los circuitos de soporte vital extracorpóreo (ELS) Oxigenación por membrana extracorpórea
son terapias que se han desarrollado a partir de la La oxigenación por membrana extracorpórea
década del ’50 para pacientes con falla cardíaca y/o (ECMO) es una terapia de soporte transitoria que
pulmonar severa refractarias al tratamiento conven se utiliza en neonatos y niños con patología pulmo
cional. Entre ellos se encuentran la oxigenación por nar o cardíaca potencialmente reversible hasta su
membrana extracorpórea y los dispositivos de asis resolución espontánea, farmacológica o quirúrgica.
tencia ventricular. La trombosis y la hemorragia son Su utilización en pediatría data de los años ´70. El
las complicaciones más frecuentes y están asociadas sistema extrae sangre desoxigenada, la oxigena en
a una morbimortalidad elevada. el oxigenador de membrana y la devuelve al siste
El contacto de la sangre con los materiales artificia ma venoso (ECMO venovenoso) o arterial (ECMO
les del circuito ocasiona la activación del sistema arteriovenoso) del paciente. Los pacientes asistidos
hemostático, de las células sanguíneas, sistema in con ECMO requieren tratamiento anticoagulante
mune, células endoteliales y sistema de complemen sistémico con el objetivo de prevenir la formación
to. Su interacción induce una respuesta inflamatoria de trombos y permitir el flujo de sangre a través del
sistémica y un desorden complejo de la hemostasia. circuito. La velocidad elevada de circulación de la
sangre por el circuito no permite la anticoagulación del circuito con concentrados de glóbulos rojos he
exclusiva del mismo(2). La trombosis y la hemorra parinizados. Luego, se inicia la infusión continua
gia continúan siendo las principales causas de mor de HNF con dosis adecuadas a la edad del paciente
bilidad de la asistencia con ECMO y constituyen (20-28 UI/kg/hora) y se modifica de acuerdo a los
la causa de muerte en un 30-40% de los pacientes. resultados del laboratorio, llegando a dosis habitua
Estas complicaciones ocurren con mayor frecuencia les de 30-50 UI/kg/hora si el paciente no presenta
durante los primeros días o semanas de asistencia, sangrado mayor o coagulopatía severa.
si bien el riesgo se mantiene durante todo su curso. Hemorragia. Se define como hemorragia mayor a:
Desde el año 1989 la Organización de Soporte Vi la pérdida de 4 ml de sangre/kg/hora por 4 horas,
tal Extracorpóreo (ELSO) lleva el registro de más hemorragia digestiva o del sitio quirúrgico que re
de 50.000 neonatos y niños asistidos con ECMO en quiere intervención quirúrgica para su tratamiento
aproximadamente 300 centros del mundo. Según y hemorragia intracraneana. Según los datos de la
los datos actualizados a enero de 2018, los recién ELSO, el sitio de sangrado más frecuente es el lecho
nacidos constituyen el grupo con mayor sobrevida quirúrgico (31%), incluido el sitio de canulación,
pero con la tasa de complicaciones neurológicas por lo tanto, es fundamental la hemostasia quirúrgi
más elevada. El promedio de tiempo de asistencia ca minuciosa. La hemorragia intracraneana se desa
en ECMO ha aumentado en los últimos años. La so rrolla en el 11% de los pacientes neonatales y el 3%
brevida global de los neonatos al egreso hospitala de los pacientes pediátricos con un impacto grave en
rio es de 73% y 41% para ECMO respiratorio y car la morbimortalidad(1).
díaco, respectivamente. En relación a la población Durante la fase inicial de la asistencia, la mayoría
pediátrica, la sobrevida global a ECMO respiratorio de los neonatos y niños presentan heridas quirúrgi
y cardíaco es de 58% y 52%, respectivamente(1,10). cas recientes, coagulopatía o trombocitopenia que
El control de las alteraciones de la hemostasia y el aumentan el riesgo de hemorragia. Por tal motivo,
monitoreo del tratamiento anticoagulante es fun en esta etapa se sugiere administrar concentrados
damental en estos pacientes debido a las variacio plaquetarios para mantener recuentos de plaquetas
nes frecuentes relacionadas al desbalance del sis superiores a 100 x 109/L y transfundir concentra
tema hemostático, la hemodilución (más marcada dos de fibrinógeno o plasma fresco congelado para
en neonatos), las heridas quirúrgicas recientes, la mantener la concentración de fibrinógeno >100 mg/
concentración de factores de la coagulación (fisio dL(1,8). No se recomienda la transfusión de criopre
lógicamente disminuida en lactantes), y el rango cipitados, ya que la presencia de FVIII, factor von
terapéutico estrecho de las drogas anticoagulantes. Willebrand y factor XIII podría favorecer el desa
Los efectos de estas drogas durante el soporte con rrollo de trombosis.
ECMO dependen no sólo de su farmacocinética y La enfermedad de von Willebrand adquirida, por
farmacodinamia sino también del estado clínico del pérdida de multímeros de alto peso molecular, es
paciente y de los materiales del circuito que pueden una complicación poco frecuente en pediatría que
favorecer su adhesión a la superficie no biológica, debe sospecharse en presencia de sangrado mucoso
modificando su efecto(2). La realización de un es no justificado por otros desórdenes de la hemostasia.
tudio de hemostasia basal es recomendable. Su ob El uso de drogas antifibrinolíticas y de factor VIIar
jetivo es optimizar el estado de la coagulación del ha sido reportado de manera aislada y debe extre
paciente antes de iniciar el tratamiento anticoagu marse la precaución en su indicación debido al ries
lante. Para ello, se podrán administrar concentrados go de trombosis.
plaquetarios, vitamina K o plasma fresco congelado Trombosis. La ELSO define trombosis “significati
de acuerdo a los resultados de laboratorio. La he va” como aquélla que requiere el cambio del circuito
parina no fraccionada (HNF) es la droga anticoa o de una parte del mismo. Se reporta trombosis en
gulante más utilizada desde los inicios del uso de el 17% de los oxigenadores, 40% de las asistencias
esta terapia hasta la actualidad(3). Habitualmente, al y alcanza el 69-85% en los estudios de autopsias. El
realizar la introducción de las cánulas para iniciar diagnóstico precoz de trombosis del circuito o de una
la asistencia con ECMO, se administra un bolo de de sus partes y su recambio electivo es fundamental
HNFal paciente y se realiza el purgado (“priming”) para evitar las consecuencias clínicas de la oclusión
y falla repentina de los mismos. A nivel macroscó correlación entre las dosis de HNF y los valores de
pico, se utiliza la inspección minuciosa con una lin TCA. Por tal motivo, a pesar de ser una prueba rápi
terna. Se describen como marcadores de laboratorio da, de bajo costo, tipo “point of care” que requiere
que favorecen el diagnóstico precoz de trombosis y un volumen pequeño de sangre, su resultado no per
falla del oxigenador o el circuito: el dímero D y la mite controlar el efecto de los cambios de las dosis
hemoglobina libre en plasma. El dímero D puede en de HNF durante esta terapia de ELS(2,3).
contrarse elevado por múltiples causas en pacientes
con ECMO. El monitoreo diario permite la detección Tiempo de tromboplastina parcial activado
de un incremento repentino que puede asociarse a El tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa)
disfunción del circuito o sus componentes. La trom es una prueba coagulométrica global que se realiza
bosis a nivel de la bomba del circuito produce hemó en plasma citratado. La sensibilidad del TTPa a la
lisis con la consiguiente hemoglobinuria y aumento HNF depende tanto del instrumento como del reac
de la hemoglobina libre en plasma. tivo utilizado y cada institución debe disponer de
sus propios rangos de referencia ajustados por edad.
Monitoreo de la terapia anticoagulante En neonatos y niños, el TTPa se encuentra fisiológi
La terapia antitrombótica utilizada en pediatría ha camente prolongado respecto al de los adultos. Ade
sido, en su mayoría, extrapolada de la experiencia en más, en pacientes en estado crítico, el TTPa suele al
adultos sin la validación correspondiente. El trata terarse debido, entre otros motivos, a deficiencia de
miento anticoagulante en neonatos y niños difiere en factores de la coagulación, aumento del factor VIII
diversos aspectos del de los adultos, debido a varia y desarrollo de anticoagulante lúpico. Ignjatovic y
ciones ontogénicas de la hemostasia que afectan tan col. demostraron que el monitoreo de la HNF utili
to la fisiopatología de los procesos trombóticos como zando el TTPa titulado contra el anti-Xa de 0.35-0.7
la respuesta a las drogas antitrombóticas por diferen UI/mL tiene una variación significativa relacionada
cias farmacocinéticas y farmacodinámicas. Además, con la edad, en particular en niños menores de 1 año.
la anticoagulación en pediatría tiene como limitación Maul y col. reportaron que las modificaciones de las
la ausencia de ensayos clínicos randomizados. En la dosis de HNF en base al TTPa se asociaron con me
guía de anticoagulación de la ELSO, publicada en el nor riesgo de hemorragia, pero con mayor riesgo de
año 2014, se describen diferentes protocolos de mo trombosis del circuito(7).
nitoreo de la terapia anticoagulante en los distintos
centros de ECMO(1). El control de las alteraciones Actividad anti-factor Xa
de la hemostasia y el monitoreo de la terapia anti La determinación de la actividad anti-factor Xa (an
coagulante requiere la utilización de un conjunto de ti-Xa) es un ensayo funcional utilizado para contro
pruebas de laboratorio para permitir un diagnóstico y lar las dosis de heparina fraccionada y HNF. Es el
tratamiento adecuados en este escenario clínico. único método que mide en forma específica la ac
ción de la heparina sobre el factor Xa. El rango te
Tiempo de coagulación activado rapéutico de HNF es 0.3-0.7 UI/mL. Considerando
Descripto en 1966, el tiempo de coagulación acti que es una técnica colorimétrica, se deberá tener en
vado (TCA) se utilizó inicialmente para el diagnós cuenta la subestimación de la actividad anti-Xa dada
tico de desórdenes hemorrágicos en la evaluación por la interferencia de la bilirrubina y la hemoglo
prequirúrgica, incorporándose luego en el monitoreo bina libre en plasma. Estas dos situaciones pueden
de las dosis elevadas de HNF durante las cirugías ocurrir durante la asistencia con ECMO.
cardiovasculares con circulación extracorpórea. Es El 65% de los centros que reportan sus resultados a
una prueba global en sangre entera que no está es ELSO utilizan este método para el monitoreo de la an
tandarizada y cuyos resultados varían de acuerdo al ticoagulación en ECMO(1). Estudios recientes demos
instrumento utilizado. Numerosas variables influyen traron una correlación positiva entre la dosis de HNF y
sobre este ensayo: temperatura, hematocrito, re anti-Xa. Otros estudios demostraron que el uso de an
cuento y función plaquetaria, nivel de fibrinógeno y ti-Xa se asoció a una disminución de las complicacio
de otros factores de la coagulación y heparina circu nes trombóticas y hemorrágicas, del soporte transfusio
lante. Diversos estudios han demostrado la falta de nal y de los cambios del circuito y/o del oxigenador(4-6).
Pruebas viscoelásticas función renal y hepática, respectivamente, y la falta

La tromboelastografía y la tromboelastometría son de estandarización del monitoreo.
pruebas en sangre entera utilizadas desde la década Bivalirudina. En pediatría se describe una dosis
del ´40. Al igual que otras técnicas, no se encuen de carga de 0.25mg/kg seguida de una infusión
tran estandarizadas. Hay muy escasa experiencia continua a 0.16 +/- 0.1mg/kg/hora para preven
con ellas en ECMO pediátrico y neonatal. Uno de ción y disolución del trombo. No se dispone de
los estudios más extensos fue realizado en sólo 27 una prueba de laboratorio específica para su mo
pacientes y hubo dificultades en la interpretación de nitoreo, el objetivo es mantener un TTPa 1.5-2
los resultados, mostrando falta de correlación entre veces el valor basal(1).
TEG, TTPa y TCA. Argatrobán. Los datos en pediatría son muy es
casos. Las guías de la ELSO recomiendan dosis
Antitrombina de 0.5-1 mcg/kg/minuto, con o sin dosis de car
El tratamiento sustitutivo con concentrados de anti ga con el objetivo de lograr un TTPa 1.5-2 veces
trombina en pacientes que reciben heparina es con el valor basal(1).
trovertido. No hay evidencia sobre el nivel plasmá En el Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garra
tico mínimo de antitrombina necesario para permitir han se analizaron 115 pacientes asistidos con ECMO
el efecto de la heparina. Quienes se encuentran a entre los años 2010 y 2016. La tasa de sobrevida a
favor de su utilización consideran que su deficien ECMO y al egreso hospitalario fue similar a las re
cia genera resistencia a la heparina con trombosis portadas por ELSO. El control de las alteraciones
potencial del circuito(9). Cabe destacar que es una in de la hemostasia y el monitoreo del tratamiento an
dicación no aprobada (“off-label”) por la FDA, que ticoagulante se realizó utilizando simultáneamen
el mejor esquema de administración no está estable te las siguientes pruebas de laboratorio: TCA, TP,
cido (en bolo vs. infusión continua) y que su moni TTPa, FV, FI, antitrombina, anti-Xa, dímero D y
toreo difiere según se utilicen concentrados plasmá hemoglobina libre. Se observó la falta de correla
ticos o recombinantes. Su uso debería restringirse a ción entre el TCA y el TTPa con la dosis de HNF,
pacientes con resistencia demostrada a la heparina confirmando una correlación positiva entre anti-Xa
y niveles disminuidos de antitrombina(8). El plasma y dosis de heparina. La incidencia de hemorragia en
fresco congelado es una fuente alternativa de anti el sitio quirúrgico fue de 44.2% y la de hemorra
trombina (1 UI/ml), especialmente en presencia de gia intracraneana en los neonatos fue de 29.6%. Se
coagulopatía. observaron complicaciones trombóticas en el 21 y
33% de los pacientes con ECMO cardíaco y respi
Drogas anticoagulantes alternativas ratorio, respectivamente. El dímero D y la hemoglo
Recientemente se han publicado reportes con drogas bina libre fueron marcadores precoces de trombosis
anticoagulantes alternativas, como los inhibidores di del circuito o sus componentes.
rectos de la trombina. La bivalirudina y el argatrobán
tienen un efecto inhibitorio independiente de la an Conclusión
titrombina, tanto sobre la trombina circulante como El control de las alteraciones de la hemostasia y el
sobre aquélla adherida al coágulo. Estas dos caracte monitoreo de la terapia anticoagulante siguen sien
rísticas constituyen sus principales ventajas sobre la do un desafío en neonatos y niños asistidos con
heparina. Por otra parte, tienen una vida media corta, ECMO para disminuir la frecuencia de trombosis y
no se unen a proteínas plasmáticas y no producen hemorragia asociada a esta terapia de ELS. Múlti
trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Sus ples estudios demostraron la falta de correlación en
indicaciones como drogas anticoagulantes alternati tre niveles de TCA y las dosis o efectos de la HNF.
vas son: TIH, resistencia a la heparina refractaria a Por el contrario, la actividad anti-Xa ha mostrado
la administración de concentrados de antitrombina o una correlación positiva con la dosis de heparina y
plasma fresco congelado y desarrollo de trombosis con eventos clínicos relevantes. Las pruebas restan
bajo tratamiento adecuado con heparina. Dentro de tes informan sobre el estado de balance del sistema
las desventajas de estas drogas se encuentran: la fal hemostático del paciente y son importantes en re
ta de antídoto, sus metabolismos dependientes de la lación al soporte transfusional. Es prioritario desa
rrollar protocolos estandarizados de protocolos que terapia anticoagulante (HNF– enoxaparina – war
incluyan la evaluación del disturbio de la hemos farina) con terapia antiagregante (dipiridamol – as
tasia y de la terapia anticoagulante para definir las pirina)(1). La mediana de tiempo de asistencia fue de
drogas e intensidad de tratamiento más apropiadas 42 días (rango 0-192). El 91% logró el trasplante o
y las pruebas de laboratorio y periodicidad más ade la recuperación miocárdica. Sin embargo, el 28% de
cuadas para el monitoreo. 30
los días
pacientes
de asistencia
presentóyACV
no todos
i; la mayoría entre los 4 y
pudieron adjudicar
Dispositivos de asistencia ventricular se a niveles de drogas antitrombóticas por debajo de
Los dispositivos de asistencia ventricular (VAD) son rango
de pulmón
terapéutico.
ocasionaron 4 dei y el tromboembolismo
El ACV
una terapia de soporte de larga duración destinada a las 5 muertes aconteci
sostener a pacientes con insuficiencia cardíaca re das durante el estudio. Por otra parte, el 43% de los
fractaria al tratamiento médico hasta su resolución pacientes presentaron sangrado mayor, generalmen
o como puente al trasplante cardíaco. Su uso se ha te, dentro de los primeros 4 días de asistencia, y se
incrementado notablemente en los últimos años de consideró relacionado al tratamiento antitrombótico
bido a la mayor sobrevida de los pacientes con esta en el 24% de los casos. El 56% de los pacientes re
patología y la esca quirieron recambio de la bomba debido a eventos
sa disponibilidad de tromboembólicos o a la visualización de depósitos
donantes de órganos. de fibrina sin un evento embólico asociado. Los de
Se han desarrollado pósitos de fibrina se observan con mayor frecuencia
protocolos de trata en las válvulas de salida (72%) y de entrada (22%)
miento anticoagu a la bomba. Si bien no hay criterios uniformes para
lante y antiagregante el recambio de bomba en pacientes asintomáticos,
para los pacientes algunos autores sugieren: un depósito mayor a 2-3
con VAD (protocolo mm en el lado izquierdo y mayor a 4-5 mm en el
de Edmonton y re lado derecho(6). Los efectos adversos utilizando el
comendaciones de protocolo de Edmonton, si bien frecuentes, fueron
la ACCP 2012)(1). El aceptables en comparación con la mortalidad de la
éxito del soporte de patología de base sin VAD. Respecto del monitoreo,
estos niños depende en gran medida del tratamien las drogas antitrombóticas se encontraron en rango
to antitrombótico y, a pesar de los protocolos men terapéutico durante el 40% del estudio. La falta de
cionados, la frecuencia de accidente cerebrovascular asociación de muchos de los eventos con los niveles
isquémico (ACVi) sigue siendo elevada (~30%). Pe de anticoagulación y antiagregación podría estar re
diMACS (Pediatric Interagency Registry for Mecha lacionado conmecanismos fisiopatológicos adicio
nically Assisted Circulatory Support) es un registro nales. La respuesta inflamatoria podría ser uno de
prospectivo pediátrico iniciado en Estados Unidos en ellos, por lo que el uso de un tratamiento antiinfla
2012. Hasta la actualidad lleva enrolados más de 200 matorio podría disminuir los eventos tromboembó
pacientes con dispositivos pulsátiles y de flujo con licos(1,2). El grupo europeo evaluó la adhesión de los
tinuo con un tiempo acumulativo de soporte de 65.3 centros que utilizan Berlin Heart Excor® al protoco
pacientes-año, cuya sobrevida es de 81% en el primer lo de Edmonton(4). Los centros incluidos englobaron
año de asistencia. En este registro se evidencia que la experiencia sobre 621 pacientes asistidos desde
las complicaciones neurológicas ocurrieron con ma 1990 hasta 2016. Se observaron numerosas varia
yor frecuencia dentro de los primeros 3 meses, con ciones respecto del protocolo original, entre las que
una tasa de 11 cada 100 pacientes-mes y fue la causa se destacaron el uso precoz de HNF (6 a 12 horas
de muerte del 14% de los pacientes fallecidos(5). luego de la colocación del VAD), la utilización de
Berlin Heart Excor® es la marca comercial más uti antagonistas de la vitamina K en menores de 1 año
lizada en pediatría. En 2016, Massiccotte y col. pu de edad, objetivos terapéuticos de RIN superiores a
blicaron su experiencia sobre 68 pacientes <16 años, los recomendados y la intensificación de la terapia
de entre 3 y 60 kg de peso, asistidos entre los años antiagregante. Respecto a esta última, la mayoría de
2007 y 2010. El protocolo de Edmonton combina los centros iniciaba la antiagregación con ácido ace
tilsalicílico y con niveles de recuentos de plaquetas Bibliografía de VAD

superiores a los sugeridos por el protocolo original. 1. Steiner ME, Bomgaars LR, Massicotte MP. Berlin Heart EXCOR
Otros centros utilizaban como segunda droga el clo Pediatric VAD IDE study investigators. Antithrombotic thera
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uates acute phase reactant response among children on ventricu
hematólogos a cargo del manejo antitrombótico de lar assist device support. Ann Thorac Surg. 2015;99:1392-1398.
estos pacientes. Como conclusión, la mayoría de los
4. Miera O, Schmitt KL, Akintuerk H y col. Antithrombotic therapy
centros aplicó tratamientos antitrombóticos más in in pediatric ventricular assist devices: Multicenter survey of the
tensos que el protocolo de Edmonton original con European EXCOR Pediatric Investigator Group. Int J Artif Or
la intención de reducir los ACVi e incluyendo, en gans. 2018; 41:385-392.
algunos casos, la utilización de corticoides como 5. Blume ED, Rosenthal DN, Rossano JW y col. Outcomes of
antiinflamatorio(3). Un estudio de Rosenthal y col. children implanted with ventricular assist devices in the United
comparó 2 protocolos antitrombóticos en Berlin States: First analysis of the Pediatric Interagency Registry for
Heart EXCOR®, 16 pacientes fueron tratados de Mechanical Circulatory Support (PediMACS). J Heart Lung
Transplant. 2016; 35:578-584.
acuerdo al protocolo de Edmonton y 11 pacientes
utilizaron un protocolo local que incluía triple te 6. Maeda K, Almond C, Hollander SA y col. Characteristics of de
rapia antiagregante y terapia antiinflamatoria con posits and pump exchange in the Berlin Heart EXCOR ventric
ular assit device: Experience with 67 cases. Pediatr Transplant.
el
corticoides(9).
segundo grupo,
La frecuencia de ACVi fue menor en
con una frecuencia 2018; 22:e1318.
de complica
7. Burki S, Adachi I. Pediatric ventricular assist devices: current
ciones hemorrágicas similar en ambos. challenges and future prospects. Vasc Health Risk Manag. 2017;
13:177-185.
Conclusión 8. Adachi I. Current status and future perspectives of the PumpKIN
El accidente cerebrovascular embólico secunda trial. Transl Pediatr. 2018; 7:162-168.
rio al soporte con dispositivos intraventriculares es
9. Rosenthal DN, Lancaster CA, McElhinney DB y col. Impact ofa
frecuente, a pesar de contar con protocolos de tra modified anti-thrombotic guideline on stroke in children support
tamiento antitrombótico. Con el objetivo de dismi ed with a pediatric ventricular assist device. J Heart Lung Trans
nuir esta complicación de morbimortalidad elevada, plant. 2017; 36:1250-1257.
muchas instituciones han intensificado la terapia Bibliografía de ECMO
antitrombótica. En los últimos años, basándose en
1. ELSO registry, 2018 y ELSO Anticoagulation Guideline, 2014.
la hipótesis de que la inflamación es un mecanismo www.elso.org.
fisiopatológico que favorece la trombosis, se han
2. Annich GM, Zaulan O, Neufeld M y col. Thromboprophylaxis
agregado drogas antiinflamatorias a los protocolos in extracorporeal circuits: current pharmacological strategies and
de tratamiento. En cuanto al futuro de los VAD, la future directions. Am JCardiovasc Drugs. 2017; 17:425-439.
aprobación de dispositivos implantables de flujo 3. Barton R, Ignjatovic V, Monagle P. Anticoagulation during
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Declaración de conflictos de interés: col for anticoagulation managementin children supported with ex
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ECMO. Semin Perinatol. 2018; 42:122-128.
Influencia hormonal sobre
la hemostasia en mujeres
Hormone influence on hemostasis in women

SIMPOSIO SIMULTÁNEO B
GRUPO DE TRABAJO
Pons S HEMOSTASIAYTROMBOSIS
EN LA MUJER
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica.

Departamento de Bioquímica Clínica. Laboratorio de Hemostasia.
Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: terapia hormonal,

riesgo trombótico,
embarazo.
Keywords: hormonal therapy,

thrombotic risk,
pregnancy.
La hemostasia en la mujer está ligada al estatus hor siones la terapia hormonal se utiliza para manejar
monal asociado a etapas fisiológicas, como el ciclo sangrados ginecológicos.
menstrual, embarazo y menopausia, y a terapias Los parámetros hemostáticos sufren modificaciones
hormonales: de reemplazo y anticonceptivos. Estos durante las distintas etapas del ciclo menstrual de
cambios hormonales pueden incrementar el riesgo a una mujer sana. Ricci(1) encontró cambios signifi
padecer un evento tromboembólico. Por otro lado, cativos del fibrinógeno en la fase folicular y lútea.
también pueden tener una implicancia clínica, ya Sin embargo, las modificaciones en la antitrombina
que el aumento de los factores de la coagulación y el activador tisular del plasminógeno (tPA) son
causado por estos cambios hormonales puede en leves, mientras que el FVII tiende a disminuir en
mascarar defectos poco severos de la coagulación. la etapa lútea(2). En cambio, Tchaikoskii(3) no en
Asimismo, esta condición puede transformase en contró variaciones significativas de FII, FV, FVI
una opción óptima de tratamiento, como ocurre en II, FIX, antitrombina, proteína C (PC), proteína S
las mujeres con enfermedad de von Willebrand, (PS), inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI)
donde el cambio hormonal provocado por el emba ni para la globulina fijadora de hormonas sexuales
razo mejora su condición. También en ciertas oca (SHBG). Varios estudios se enfocaron en los cam
bios del factor de von Willebrand (VWF) durante el con desórdenes en la coagulación, las cuales presen
ciclo menstrual, pero distintos autores no reportaron tan mayor riesgo de sangrado en el parto.
los mismos resultados. Knol y colabordores(4) rea Los factores que más aumentan son el fibrinógeno,
lizaron una revisión sistemática de los cambios he FVII, FVIII, FX, FXII y VWF. Los FII, FV, FIX pre
mostáticos en la mujer durante el ciclo menstrual y sentan cambios no significativos. Los reportes sobre
encontraron once estudios que reportaron resultados el FXI son inconsistentes(7). Los niveles del FXIII
distintos sobre el VWF en esta etapa. Los estudios pueden encontrarse disminuidos durante el segundo
presentaron diferencias en el número de mujeres y tercer trimestre comparado con el primero. Esta
evaluadas, el momento de la extracción de sangre y situación permanece aún en el tercer día posparto(8).
el tipo de pruebas realizadas. En esta revisión, cin Los inhibidores de la coagulación, la antitrombina y
co estudios encontraron variaciones cíclicas de los la PC sufren pequeños variaciones durante los tres
niveles de VWF y reportaron niveles disminuidos trimestres del embarazo. En cambio, la PS disminu
durante la menstruación y la etapa folicular tempra ye su nivel hasta la octava semana después del parto.
na. La diferencia es un 10% menos comparado con También se ha demostrado un aumento en la resis
la etapa lútea. Los otros seis estudios no encontra tencia a la PCa durante el segundo y tercer trimestre.
ron variaciones cíclicas. También se han reportado Esto puede deberse a un aumento del FVIII o una
variaciones en el VWF endometrial. Utilizando la disminución de la PS, pero existen pocos datos para
técnica de inmunohistoquímica se demostró distinta confirmarlo. El recuento de plaquetas es normal en
intensidad de coloración en el endometrio, siendo los dos primeros trimestres, pero en el último puede
mayor durante la etapa temprana y media para de presentarse una ligera plaquetopenia, aunque el re
caer progresivamente hasta el final del ciclo(5). cambio plaquetarios no se modifique(9).
La resistencia a la proteína C activada (RPCa) ad Durante el embarazo aumentan los niveles de los
quirida es un factor de riesgo para trombosis venosa. activadores de la fibrinolisis, pero es superado por
Algunas circunstancias, como embarazo o anticon el incremento de los inhibidores, que provocan una
ceptivos, pueden provocar este fenómeno. En el ci disminución en la capacidad fibrinolítica. Existe un
clo menstrual, algunos autores encuentran cambios aumento marcado del PAI 1 y aparece el PAI 2, que
en la RPCa en las distintas etapas del ciclo, aunque es producido en grandes cantidades por la placenta.
estas diferencias no tendrían relevancia clínica(5). La α2 antiplasmina sufre un ligero aumento, mien
El sangrado menstrual abundante es un problema tras que el TAFI no presenta cambios significativos.
común en las mujeres en edad fértil. Las causas pue El estado hipercoagulable se manifiesta por el in
den ser de origen ginecológico o asociadas a desór cremento del fragmento 1+2 (F1+2) y del complejo
denes de la coagulación, como enfermedad de von trombina-antitrombina, y el incremento de la activi
Willebrand o alteraciones plaquetarias. El sistema dad. Este aumento es progresivo durante todo el em
fibrinolítico también juega un papel importante en barazo y tiene su pico máximo en el parto para luego
el endometrio aunque no se han encontrado diferen descender a partir del segundo día del puerperio.
cias en los parámetros fibrinolíticos entre mujeres En la menopausia la disminución de estrógenos ori
con menstruaciones abundantes y el grupo control. gina cambios en el perfil lipídico y en los parámetros
Sin embargo, en un estudio hallaron una disminu hemostáticos que pueden favorecer el desarrollo de
ción en el inhibidor de la fibrinólisis activable por enfermedades cardiovasculares. Estos cambios se
trombina (TAFI) y en PAI 1 en estas pacientes(6). acompañan con un aumento del peso corporal, in
El embarazo se caracteriza por un aumento de los cremento en los niveles de glucosa y aumento de
factores de la coagulación, disminución de algunos la presión sanguínea. También provocan aumento
inhibidores fisiológicos y por un estado hipofibrino de fibrinógeno, FVII y mayor expresión del factor
lítico. Estos cambios fisiológicos sirven para asegu tisular. Sin embargo, el aumento de la PC y la PS
rar la circulación materno-fetal y prevenir el sangra brinda un efecto compensador. También existe un
do durante el parto. Si bien la contracción uterina es aumento de la resistencia a la PC activada. A este
la principal responsable de frenar este sangrado, los estado hipercoagulable se suma la disminución del
cambios hemostáticos también tienen una participa tPA y el aumento del PAI 1 y de la lipoproteína (a)
ción en esta etapa, que se evidencian en las mujeres que compite con los activadores de la fibrinolisis
incrementando el estado hipofibrinolítico. La me que la enfermedad tromboembólica es mutifactorial

nopausia se caracteriza también por cambios de hu y que el uso de anticonceptivos es un factor más de
mor, la aparición de calores climatéricos, alteracio riesgo que sumado a otros, como los congénitos y
nes en el sueño y pérdida de la densidad ósea con los adquiridos, aumentan la posibilidad de padecer
el aumento del riesgo de fracturas. Estos trastornos un evento tromboembólico(13).
pueden ser corregidos con la terapia hormonal de re Los anticonceptivos producen un aumento signi
emplazo (THR). Sin embargo, esta terapia también ficativo de los FVII, FX y del fibrinógeno. Estos
provoca efectos indeseados, como cáncer de mama, cambios son dependientes de la dosis de estrógenos.
tromboembolismo venoso (TEV) y accidente cere También provocan aumento de PC y disminución de
brovascular. Se pueden utilizar diferentes formula PS y antitrombina(14). No se encontraron cambios en
ciones y vías de administración que provocan distin el FVIII ni en el VWF. En las mujeres que usaron
tos efectos metabólicos. El pasaje de los estrógenos anticonceptivos de tercera generación se observó un
orales por el hígado produce efectos beneficiosos, aumento mayor de FVII y FXII, pero sin cambios
como la disminución de LDL, lipoproteína (a) y de en antitrombina, FVIII ni FX cuando se las comparó
la resistencia a la insulina. Pero también provocan con las que usaron los de segunda generación(15).
efectos indeseables, como el aumento de los tri Los anticonceptivos también modifican la actividad
glicéridos y la activación de la coagulación(10). En fibrinolítica. Provocan aumento del tPA y plasmi
un estudio clínico se evaluaron 45 mujeres posme nógeno junto con una disminución del PAI1, que
nopáusicas que usaron THR de forma oral o trans es contrarrestada con el aumento del TAFI. Estos
dérmica y se las comparó con un grupo de mujeres cambios son más pronunciados en las mujeres que
posmenopáusicas no tratadas(11). Los parámetros he usan anticonceptivos conteniendo desogestrol que
mostáticos se evaluaron antes y luego de seis meses en aquéllas que usan levonorgestrel(16).
de tratamiento. Se encontró un aumento del F1+2 y Los efectos de los estrógenos son mediados por
disminución de la antitrombina, mientras que se ob su receptor llamado receptor de estrógenos α. Este
servó un aumento en la capacidad fibrinolítica de las receptor es un factor de transcripción activado por
mujeres con terapia oral comparando con el grupo ligando compuesto de varios dominios implicados
que recibió terapia transdérmica y el grupo control. en la unión de la hormona, en la unión al ADN y en
Los tres grupos no sufrieron cambios en fibrinóge la activación de la transcripción. Se ha demostrado
no, FVII, VWF, PC ni plasminógeno. El riesgo es que algunos polimorfismos del mismo están relacio
mayor durante el primer año de tratamiento. Otros nados con el aumento del riesgo a padecer TEV(17).
factores de riesgo, como obesidad, historia de trom También explicaría la variabilidad interindividual
bosis familiar o personal y tabaco, sumado al uso de del estado protrombótico durante el tratamiento con
THR aumentan el riesgo de TEV(12). estrógenos (anticonceptivos o terapia de reempla
Otra terapia con hormonas que afecta el equilibrio zo). Por otro lado, no se han encontrado cambios
hemostático de la mujer son los anticonceptivos ora en la PC, la PS ni en la antitrombina en mujeres con
les. Ellos demostraron producir efectos anti y pro distintos genotipos del receptor mientras usaron an
coagulantes donde el balance resultante depende de ticonceptivos.
la dosis y el tipo de estrógeno y progestágeno que La prueba para evaluar la generación de trombina
se utilice. Uno de los efectos adversos de la indica (GT) es una herramienta útil que permite detectar
ción de anticonceptivos es el incremento del riesgo los cambios hemostáticos que producen las distin
a padecer un evento tromboembólico. Las diferen tas formulaciones de anticonceptivos. Zia A y co
tes formulaciones pueden incrementar ese riesgo en laboradores(18) analizaron los parámetros de GT en
2.8 veces. Más aún, varios estudios epidemiológicos muestras de mujeres después de tres meses de usar
han demostrado que los anticonceptivos de tercera anticonceptivos. Ellos encontraron un acortamiento
generación aumentan un poco más este riesgo. Dado en el lag time, aumento en el pico de trombina y
que se estima que 100 millones de mujeres en el en el potencial endógeno de trombina (ETP) cuando
mundo usan anticonceptivos, aunque este aumento lo compararon con el estado basal de las mismas.
sea leve, impacta en una gran población, especial También encontraron un aumento de la resistencia
mente en el primer año de uso. También es sabido a la proteína C activada cuando la prueba se rea
lizó con el agregado de trombomodulina. Aunque 2. Kapiotis S, Jilma B, Pernerstorfer T y col. Plasma levels of ac
todas las mujeres tomaron el mismo anticoncepti tivated factor VII decrease during the menstrual cycle. Thromb
Haemost. 1998;80(4):588-591.
vo de segunda generación, desarrollaron distinto
grado de resistencia. Esta resistencia adquirida no 3. Tchaikovski SN, Thomassen MC, Costa SD, Bremme K, Rosing
J. Changes in haemostatic parameters during the menstrual cycle
pudo ser demostrada por la prueba de coagulación, and subsequent use of drospirenone-containing oral contracep
que consiste en un APTT con y sin el agregado de tives. Thromb Res. 2014 Nov;134(5):1032.
proteína C activada. La diferente sensibilidad de los
4. Knol H, Kemperman R,; Kluin-Nelemans H, Mulder A, Meijer
dos ensayos puede explicarse por el momento de la K. Haemostatic variables during normal menstrual cycle. Thromb
coagulación que evalúa cada uno. El APTT mide la Haemost. 2012; 107:22-29.
fase de iniciación y su punto final es la formación 5. Trigg DE, Wood MG, Kouides PA, Kadir RA. Hormonal influ
del coágulo que se logra con las primeras molécu ences on hemostasis in women. Semin Thromb Hemost. 2011
las de trombina. En cambio, la GT evalúa la fase Feb; 37(1):77-86.
de propagación y terminación del mismo proceso, 6. Wiewel-Verschueren S, Knol HM, Lisman T, Bogchelman DH,
donde participan la antitrombina, el TFPI y la PC(19). Kluin-Nelemans JC, van der Zee AG, Mulder AB, Meijer K. No
Si bien no se conoce el mecanismo por el cual los increased systemic fibrinolysis in women with heavy menstrual
anticonceptivos aumentan esta resistencia, la prue bleeding. JThromb Haemost. 2014 Sep; 12(9):1488-93.
ba de GT podría ser útil para evaluar el potencial 7. Hellgren M. Hemostasis during normal pregnancy and puerperi
aumento del riesgo de TEV en futuras usuarias de um. Semin Thromb Hemost. 2003 Apr; 29(2):125-30.
anticonceptivos. 8. Sharief LT, Lawrie AS, Mackie IJ, Smith C, Peyvandi F, Kadir
Los efectos colaterales de los anticonceptivos sobre RA. Changes in factor XIII level during pregnancy. Haemophilia.
los factores metabólicos y los parámetros hemostáti 2014 Mar; 20(2):e144-8.
cos pueden ser atenuados dependiendo del tipo y do 9. Szecsi PB, Jørgensen M, Klajnbard A, Andersen MR, Colov NP,
sis de estrógenos y progestágenos que se combinen. Stender S. Haemostatic reference intervals in pregnancy Thromb
Haemost. 2010 Apr; 103(4):718-27.
El estradiol ha demostrado provocar menos impacto
hepático cuando se lo compara con el etinilestradiol. 10. Stevenson JC. Type and route ofestrogen administration. Climac
teric. 2009; 12 Suppl 1:86-90.
Además, combinado con el acetato de nomegestrol,
logran menor impacto en los parámetros hemostá 11. Kuller L. Hormone Replacement Therapy and Risk of Cardiovas
ticos y metabólicos asegurando la inhibición de la cular Disease Implications of the Results of the Women’s Health
Initiative. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23:11-16.
ovulación con moderada atrofia endometrial(20).
Los cambios hormonales en la mujer, ya sean fisio 12. Scarabin PY. Hormone therapy and venous thromboembolism
among postmenopausal women. Horm Res. 2014; 43:21-32.
lógicos (ciclo menstrual, embarazo, menopausia) o
terapéuticos (anticonceptivos o de reemplazo) mo 13. Farris M, Bastianelli C, Rosato E, Brosens I, Benagiano G. Phar
macodynamics of combined estrogen-progestin oral contracep
difican distintos parámetros hemostáticos. Pueden
tives: 2. effects on hemostasis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017
causar modificaciones en los factores de coagula Oct 10(10):1129-1144.
ción, provocar estados de hipo o hiperfibrinolisis, y
14. Norris LA, Bonnar J. Haemostatic changes and the oral contra
aumentar la resistencia a la PC activada. Estos cam ceptive pill. Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1997; 11(3):545
bios están asociados a un aumento en el riesgo de 564.
TEV, pero también pueden colaborar a controlar la 15. Winkler UH. Hemostatic effects of third- and second generation
hemorragia posparto o facilitar el manejo del san oral contraceptives: absence of a causal mechanism for a differ
grado ginecológico. ence in risk of venous thromboembolism. Contraception. 2000;
62(2, Suppl):11S–20S; D 37S–38S.
La autora declara que no posee conflictos de interés. 16. Meijers JC, Middeldorp S, Tekelenburg W et al. Increased fi
brinolytic activity during use of oral contraceptives is by an en
hanced factor XI independent down regulation offibrinolysis: a
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2015Aug;90(8):725-31. ol pills: A literature review. Eur J Contracept Reprod Health Care.
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Haemost. 2005; 3: 1488-94.
Anticoncepción en la mujer con TEV
o con trombofilia sin TEV previo
Contraception in women with VTE

or thrombophilia without VTE SIMPOSIO SIMULTÁNEO B
GRUPO DE TRABAJO
HEMOSTASIA Y
Gumpel CG TROMBOSIS EN LA MUJER
LAHT- Centro de Especialidades Hematológicas Rosario

Servicio de Hematología Hospital Privado de Rosario
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: anticonceptivos orales combinados,

tromboembolismo venoso,
trombofilia.
Keywords: combined oral contraceptives,

venous thromboembolism,
thrombophilia.
El desarrollo de la anticoncepción hormonal se re con otros factores de riesgo cardiovascular.

monta a unas pocas décadas atrás. En el año 1957 Globalmente producen un incremento en el riesgo
fue aprobado el primer anticonceptivo oral combi de trombosis venosa entre 2 y 6 veces.
nado inicialmente como regulador hormonal y en el El potencial trombogénico asociado al componente
año 1960 como píldora anticonceptiva. estrogénico ha ido disminuyendo acorde a una dis
En el año 1961 se publica el primer reporte de trom minución en el contenido de estrógenos de la píldo
boembolismo pulmonar (TEP), en una paciente en ra, sin embargo el riesgo de trombosis asociado al
tratamiento con “Enovid”, el primer anticonceptivo componente de progestágenos se ha ido incremen
oral compuesto por 150 μg de mestranol y noreti tando en relación a la aparición de progestinas de
nodrel. El mestranol es un precursor del etinil es tercera y cuarta generación (Tabla 1).
tradiol. Los progestágenos presentes en los anticonceptivos
Llevó más de una década de estudios epidemioló son de diferentes tipos (Tabla 1). De primera gene
gicos para establecer un incremento en el riesgo de ración el lynestrenol o el noretinodrel; de segunda
tromboembolismo venoso (TEV) en consumidoras generación ampliamente utilizado el levonorgestrel.
de anticonceptivos hormonales así como en el ries De tercera generación disponibles a partir de 1980:
go de infarto agudo de miocardio y accidente ce el gestodeno y el desogestrel. Por último la ciprote
rebrovascular en mujeres fumadoras, hipertensas o rona y a partir del 2001 la drospirenona.
Tabla 1. Evolución del diferente contenido de estrógenos y progestágenos

en los anticonceptivos orales combinados(2).
ESTRÓGENOS PROGESTÁGENOS
Mestranol 150 mg 1ª Generación: noretinodrel
Mestranol 50 mg 2ª Generación: levonorgestrel
Etinil estradiol 35 mg 3ª Generación: gestodeno - desogestrel
Etinil estradiol 15 mg 4ª Generación: ciproterona - drospirenona
En todos los casos el riesgo de TEV asociado al uso

de anticonceptivos orales se incrementa con la edad.
Mujeres menores de 30 años presentan un OR de 3,1
(2,2-4,6) mientras que para mujeres entre 40 y 50
años el OR es 5,8 (4,6-7,3)(3).
El estudio MEGA(3) evaluó el riesgo de trombosis
según el nivel de estrógenos y el tipo de progestáge
nos (Gráfico 1). Considerando un nivel de 30 μg de
etinil estradiol; la combinación con levonorgestrel
incrementa el riesgo en casi cuatro veces (OR 3,6
IC 2,9-4,6), el desogestrel OR 7,3 (IC 5,3-10), la
ciproterona: OR 6,8 (IC 4,7-10) y la drospirenona: Gráfico 1. MEGA case control study. BMJ 2009;
OR 6,3 (IC 2,9-13,7). Por otro lado, considerando 339:b2921. Van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM,
el levonorgestrel como progestágeno, 20 μg de eti Vandenbrouke JP and col.
nil estradiol generan un riesgo inferior comparado Fisiopatología de las trombosis
con 50 μg de etinil estradiol, pero no encontraron Los anticonceptivos orales inducen:
diferencias significativas entre 20 y 30 μg de etinil a) un incremento en los factores procoagulantes:
estradiol. - FI (fibrinógeno)
Menos conocido es el riesgo asociado al uso de anti
- F II
conceptivos a base de progestágenos puros (no com
binados con estrógenos). - FVII
Una revisión sistemática reciente(4) establece que - FVIII
los anticonceptivos orales que sólo contienen pro - FX
gestágenos no incrementan el riesgo de trombosis
venosa: b) Disminución de los inhibidores naturales: ATIII
- en mujeres sanas y TFPI.
- en mujeres con historia personal o familiar Si bien producen un leve incremento en PC, éste es
de trombosis contrabalanceado por el aumento simultáneo de los
- en mujeres con trombofilia inhibidores α1 AT (antitripsina), α2 macroglobulina
y especialmente un marcado descenso de PS total y
Las “Guías americanas para el uso de anticoncep libre.
tivos 2010” recomiendan los progestágenos no En lo que respecta a la fibrinolisis, por un lado es es
combinados en situaciones de riesgo incrementado timulada, dado el aumento del tPA y la disminución
como el período post parto inclusive para mujeres del PAI, y por otro este estímulo es parcialmente
con un riesgo adicional para trombosis: mayores de compensado por un incremento en el inhibidor de la
35 años, obesas, historia previa de TEV, inmovili fibrinolisis activado por trombina (TAFI)(2).
zación, trombofilia, enfermedad inflamatoria intes La incidencia de trombosis se incrementa a pesar de
tinal, fumadoras, entre otras(5). mantener el mismo contenido de estrógenos, con los
No generan tampoco un incremento en el riesgo de diferentes progestágenos.
trombosis arterial (ACV, IAM). Por lo tanto, el efecto hipercoagulable no depende
estrictamente de la “dosis” de estrógenos; sino de la Datos de estudios recientes como EINSTEIN DVT/
“estrogenicidad total”(6). La estrogenicidad se incre PE muestran que en pacientes anticoaguladas el uso
menta a mayor contenido de estrógenos y disminuye de anticonceptivos orales combinados el riesgo de
con la actividad “antiestrogénica” del progestágeno. recurrencia de TEV no está incrementado y es equi
Los progestágenos de tercera generación tienen me valente al uso de píldoras de progestágenos y de mé
nor potencial antiestrogénico que los de segunda ge todos no hormonales (ver más adelante).
neración (levonorgestrel). Esto representa un menor Los métodos anticonceptivos recomendables en este
efecto contrarregulador. grupo de alto riesgo son conocidos como “anticon
Un hallazgo común en el laboratorio es el desarro ceptivos reversibles de acción prolongada”; ya que
llo de una resistencia adquirida a la PCa (proteína la eficacia es muy alta (< 1 % embarazos/año), sin
C activada), asociada a la disminución de la PS. los riesgos de una intervención quirúrgica. Com
Esta RPCA es más marcada con los anticonceptivos prenden:
orales de tercera generación, así como con la dros - DIU (dispositivo intrauterino) con levonorges
pirenona y la ciproterona. La RPCA, hereditaria o trel: representa el método ideal. No incrementa
adquirida, contribuye al desarrollo de tromboembo el riesgo de trombosis y disminuye el flujo mens
lismo venoso. trual con alta probabilidad de inducir amenorrea.
Otro hallazgo a nivel de laboratorio es el incremento
en la globulina fijadora de hormonas sexuales - implantes subdérmicos de etonorgestrel: re
presentan la opción más efectiva al suprimir la
(SHBG), la cual es un reflejo de la “estrogenicidad“
ovulación, pero los efectos adversos más comu
del anticonceptivo. Podría ser un marcador de riesgo
nes son las alteraciones en el ciclo menstrual:
protrombótico.
aproximadamente un 20% de las mujeres puede
presentar amenorrea, mientras otro 20 % puede
Riesgo trombogénico y duración del tratamiento
presentar ciclos irregulares con sangrado uterino
El riesgo de desarrollo de tromboembolismo venoso
abundante.
es mayor en los primeros 6-12 meses, especialmente
en las que inician tratamiento por primera vez. - DIU de cobre. No es un método hormonal, por lo
La presencia de una trombofilia ejerce un efecto si que es un método seguro pero produce un aumen
nérgico en el incremento del riesgo. Luego del pri to considerable en el flujo sanguíneo menstrual.
mer año de tratamiento en portadoras de trombofilia En mujeres con historia de TEV en tratamiento an
el riesgo disminuye pero igualmente permanece alto. ticoagulante las píldoras de progestágenos, los im
El riesgo desaparece luego de 3 meses de suspen plantes subdérmicos de etonorgestrel y los DIU no
sión del anticonceptivo. asociados a levonorgestrel, si bien representan un
método seguro, no son una opción recomendable
Tratamiento anticonceptivo en mujeres de alto dado el aumento en el sangrado menstrual.
riesgo
2. Historia familiar de trombosis
1. Mujeres con historia previa de tromboembo El antecedente familiar de TEV es considerado un
lismo venoso(7) factor de riesgo independiente con un OR de 2,2 a 2,7.
En este grupo de pacientes el embarazo confiere un El riesgo es mayor si el evento inicial fue no pro
incremento significativo en el riesgo de trombosis vocado y/o se presentó en personas jóvenes (< a 50
por lo tanto deben ser considerados métodos anti años) o si hay varios miembros de la familia afecta
conceptivos altamente eficientes. dos (OR 3,9 IC2,7-5,7).
Los anticonceptivos orales combinados (estrógenos El riesgo relativo para la historia familiar es de si
– progestágenos) aumentan el riesgo de recurrencia milar magnitud que la presencia de una trombofilia
y están contraindicados. genética: 2,5 y 2,3 respectivamente. En presencia
Las píldoras anticonceptivas que sólo contienen de un factor ambiental, como ser el uso de anticon
progestágenos podrían ser un método de elección, ceptivos orales, este riesgo se incrementa de manera
ya que no se asocian a un aumento en el riesgo de sinérgica (OR 16,4 para historia familiar y 21,2 para
trombosis. trombofilia hereditaria)(8).
Las recomendaciones de la OMS no incluyen a la (Se requiere contraindicar el uso de AO combinados

historia familiar como contraindicación para el uso en 333 mujeres para evitar 1 evento de TEV).
de anticonceptivos orales y la consideran categoría En mujeres con trombofilias leves se recomienda
2 (las ventajas del tratamiento superan a los riesgos como primera elección los anticonceptivos que pre
teóricos o probados) mientras que el Royal College senten el menor riesgo trombogénico, como levonor
of Obstetricians and Gynecologists (RCOG) y la Au gestrel o norgestimato. Pero en el caso de que éstos
toridad Sanitaria Francesa (HAS) consideran la his no sean tolerados, y siempre que no existan otros
toria familiar como categoría 3 (los riesgos teóricos factores de riesgo adicionales, principalmente histo
o probados superan a las ventajas del tratamiento) y, ria familiar de TEV, podrían recibir AO combinados.
por lo tanto, contraindican el uso de anticonceptivos La incidencia de TEV en portadoras de FV Leiden -
orales en mujeres con historia familiar de trombosis. PTG20210A dobles heterocigotas u homocigotas es de
0,86 versus 0,19/ píldoras – año en las no portadoras.
3. Trombofilia La incidencia de TEV en mujeres que presentan
El primer reporte acerca del aumento en el riesgo de trombofilias de alto riesgo (déficit de ATIII/proteína
TEV en una portadora de FV Leiden, en tratamien S o proteína C) es de 4,3 y 4,6 en los dos estudios
to con anticonceptivos orales, data de 1994. Luego de cohorte versus 0,7 y 0,48 respectivamente en las
se sucedieron múltiples publicaciones, la mayoría mujeres que no presentan la deficiencia.
relacionadas al FV Leiden y PTG20210A, dada su El riesgo adicional de TEV asociado a estas trombo
mayor prevalencia en población general (5 y 2 % filias es considerablemente alto y, por lo tanto, está
respectivamente). indicado el chequeo e identificación de familiares
El riesgo de TEV asociado al anticonceptivo oral asintomáticas. En estos casos el NNT se reduce a 28.
se combina de manera sinérgica con el riesgo de la En cuanto a los anticonceptivos, están indicadas las
trombofilia. En el primer metanálisis publicado el opciones alternativas, seguras como progestágenos
uso de AO aumenta aproximadamente 3 veces el puros o DIU con o sin levonorgestrel.
riesgo comparado con mujeres que no reciben an Los anticonceptivos orales combinados (estrógenos
ticonceptivos. Por su lado el FV Leiden aumenta el –progestágenos ) están contraindicados en este gru
riesgo en similar magnitud. Sin embargo el riesgo po de mujeres de alto riesgo de TEV.
estimado de TEV en mujeres que presentan ambos
factores está próximo a 15. Anticoagulación y tratamiento hormonal
Un metanálisis más reciente(9) divide en trombofilias Las Organización Mundial de la Salud en sus Guías
leves (FV Leiden y PTG20210A heterocigotas) con para el uso de anticonceptivos considera que los
un RR de 5,89 (IC 4,21-8,23) y trombofilias here anticonceptivos que contienen estrógenos repre
ditarias severas (déficit de anticoagulantes natura sentan “un riesgo inaceptable” para la salud en mu
les : ATIII, proteína C, proteína S; FV Leiden y PT jeres en tratamiento anticoagulante por historia de
G20210A doble heterocigotas u homocigotas) con TVP/TEP; mientras que, por otro lado la Sociedad
un RR de 7,15 (IC: 2,93-17,45). Internacional de Hemostasia y Trombosis (ISTH)
Sin embargo, el verdadero impacto resulta de la “in recomienda en mujeres que presentan TEV durante
cidencia” de TEV en portadoras de trombofilias en tratamiento hormonal, continuar con los anticon
tratamiento con AO combinados. Estos datos surgen ceptivos orales/terapia de remplazo con estrógenos
de los dos estudios de cohorte. hasta el momento de suspender el tratamiento anti
Las trombofilias leves presentan una incidencia de coagulante, dado que el efecto protrombótico de las
0.49 y 2 /píldoras - año versus 0,19 y 0/píldoras – hormonas sería neutralizado por la anticoagulación,
año en mujeres que no presentan la mutación; por mientras que aumentaría el riesgo de menorragia al
lo tanto el riesgo adicional es modesto. El chequeo suspender la terapia hormonal(10).
universal de familiares asintomáticas no estaría re El tratamiento anticoagulante en mujeres en edad
comendado. Se sugiere que las mujeres sean amplia fértil se asocia a sangrado uterino anormal, aumento
mente informadas de manera que puedan decidir si en el riesgo de desarrollo de folículos hemorrágicos
desean o no ser testeadas. Dicho de otra manera, el además de que las mujeres quedan expuestas a la
NNT para las trombofilias de bajo riesgo es de 333. posibilidad de embarazo.
El riesgo de sangrado uterino anormal se duplica Anticonceptivos no orales combinados

con el tratamiento con rivaroxabán comparado con Los anticonceptivos hormonales combinados no
antagonistas de vitamina K. orales comprenden los parches, los anillos vagina
Aproximadamente un 2% de las mujeres en edad les, y las inyecciones
reproductiva que reciben anticoagulantes orales Los mecanismos por los cuales los anticonceptivos
pueden desarrollar folículos ováricos hemorrágicos. no orales pueden impactar en el riesgo de trombosis
La ruptura espontánea de dichos folículos es un he no están muy bien establecidos.
cho potencialmente fatal. Es bien conocida la relación directa que existe entre
El tratamiento con antagonistas de la vitamina K du los niveles de estrógenos y el riesgo de TEV. Estos
rante el embarazo aumenta la incidencia de sangra niveles pueden variar según la ruta de administración.
do fetal además de ser teratogénico, ya que se asocia La administración por vía oral se asocia a niveles
a anomalías en el desarrollo cartilaginoso, esqueléti pico y valle de estrógenos mientras que las vías no
co, en el SNC (trastornos neurocognitivos). orales se asocian a niveles más estables.
Todos los nuevos anticoagulantes atraviesan la pla Parches: los niveles máximos de etinilestradiol son
centa y exponen al feto al riesgo de sangrado críti menores, pero la exposición total es mayor. El pro
co. Si bien aún no hay datos precisos acerca de su gestágeno presente es norelgestromina, metabolito
teratogenicidad en humanos; por el momento están del norgestimato. El norgestimato presente en los an
contraindicados en el embarazo. ticonceptivos orales no se asocia a mayor riesgo que
El tratamiento simultáneo anticonceptivos orales – el levonorgestrel. Sin embargo igual que con el etini
anticoagulantes permite controlar el sangrado mens lestradiol la exposición total en el parche es mayor.
trual, inhibir la ovulación y previene el embarazo. Anillos: los niveles máximos de estrógenos y la expo
Se requieren un mínimo de 20 ug de etinil-estradiol sición global es inferior comparada con los anticon
para inhibir la ovulación. ceptivos orales combinados. El progestágeno presente
Otras opciones anticonceptivas más seguras son el es el etonorgestrel que no tiene equivalente oral.
D.I.U. (dispositivo intrauterino) con levonorgestrel, Los resultados de una revisión sistemática no son
si bien no se asocia a complicaciones trombóticas, muy claros ya que en algunos trabajos se evidencia
no inhibe la ovulación y en ocasiones puede inducir un aumento del riesgo mientras otros no. En con
sangrado intermenstrual en los primeros 3-6 meses, junto los parches y anillos podrían asociarse a un
momento que coincide con el tratamiento anticoa aumento modesto en el riesgo relativo de trombosis
gulante. Los anticonceptivos de progestágenos puros venosa pero en valores absolutos el riesgo es bajo.
no se asocian al desarrollo de TEV pero podrían te La incidencia de TEV de 8-10/10000 mujeres/año(11).
ner menor potencia anticonceptiva especialmente en No hubo diferencias significativas en cuanto al ries
casos de mala adherencia y también pueden producir go de eventos arteriales.
sangrado intermenstrual en los primeros meses. No hay trabajos que evalúen el riesgo trombogénico
Los datos acerca de la seguridad del uso concomi de los anticonceptivos combinados de administra
tante de anticonceptivos combinados y anticoagu ción por vía intramuscular.
lantes orales surgen del análisis posthoc del estudio
EINSTEIN DVT/ PE. De un total de 1888 mujeres Anticonceptivos no orales no combinados: pro
randomizadas, 306 recibieron tratamiento hormonal gestágenos
con estrógenos. No hubo diferencias significativas Comprenden las inyecciones de depósito de me
en cuanto a la recidiva de TEV: 3,7%/ año para droxiprogesterona y los dispositivos intrauterinos
las que se recibieron tratamiento hormonal versus con levonorgestrel.
4,7%/año para las que no lo recibieron. RR 0,56 (IC A diferencia de lo que ocurre con los anticoncep
0,23-1,39). La recurrencia fue similar para rivaroxa tivos orales que sólo contienen progestágenos, aún
bán y antagonistas de la vitamina K. de tercera generación que han demostrado que no
De fundamental importancia es la suspensión del incrementan el riesgo de trombosis y que están re
tratamiento hormonal al momento de la suspensión comendados para usar en poblaciones con riesgo
de la anticoagulación. elevado de TEV; las inyecciones de depósito de
medroxiprogesterona se asocian a un aumento en el
riesgo de tromboembolismo venoso OR 2,67 (1,29 coagulación, de potenciar la actividad de los inhibi
5.53). Estos datos surgen de un leve incremento re dores del activador tisular de plasminógeno (PAI 1,
portado por la OMS en 1998: OR 2,19 (0,6-7,26) y PAI 2) y disminuir los inhibidores naturales. Favo
de un estudio más reciente publicado por Hylckama recen la aterogénesis, aumentan la lipoproteína de
Vlieg(3) en 2010: OR 3,6 (1,8-7,1) resultando com baja densidad, los triglicéridos, la insulina y dismi
parable al de los anticonceptivos orales combinados. nuyen la tolerancia a la glucosa(13).
Contrariamente, el dispositivo intrauterino con le
vonorgestrel demostró que no incrementa el riesgo Conclusión
de TE: OR 0,61 (0,24 - 1,53). Aproximadamente un 30% de las mujeres en edad
Una posible explicación en cuanto al perfil de segu fértil utilizan anticonceptivos orales. La incidencia
ridad de los diferentes anticonceptivos de progestá de trombosis venosa en estas mujeres es infrecuente.
genos estaría dada por la dosis. La asociación con anticonceptivos orales combina
El contenido de progestágenos en las píldoras ronda dos representa el principal factor de riesgo.
entre la mitad y la tercera parte del nivel presente Globalmente, el incremento del riesgo es de 2- 6 ve
en los anticonceptivos combinados (para un mismo ces y está determinado por “la estrogenicidad total
progestágeno). del anticonceptivo”, que depende del contenido de
El dispositivo intrauterino libera diariamente alre estrógenos y del poder antiestrogénico del proges
dedor de 20 μg de levonorgestrel, quedando la ma tágeno. El contenido de etinilestradiol ha disminui
yor parte en el endometrio y alcanzando picos plas do progresivamente, pero los progestágenos más
máticos que oscilan entre 74 y 166 pg/ml. nuevos como los de tercera generación (gestodene
Las administración intramuscular de 150 mg de me – desogestrel), y la ciproterona y drospirenoa pre
droxiprogesterona se asocia a picos plasmáticos en sentan un mayor potencial trombogénico que los de
tre 2500-7000 pg/ml y permanecen por arriba de los segunda generación como el levonorgestrel.
430 pg/ml a los tres meses(12). Además del riesgo propio de los anticonceptivos,
algunas mujeres presentan condiciones médicas que
Anticonceptivos y eventos arteriales las hacen más vulnerables a presentar un evento
El uso de anticonceptivos orales puede asociarse a trombótico como el antecedente personal de haber
un aumento en la incidencia de accidente cerebro presentado un TEV, la historia familiar y/o la pre
vascular (ACV) mediado por trombosis en los senos sencia de una trombofilia.
venosos cerebrales, también existe una asociación Para todas estas mujeres que presenten un riesgo
directa con eventos arteriales cerebrales e infarto adicional se recomienda que no reciban anticoncep
agudo de miocardio (IAM). tivos que contengan estrógenos, por lo que la indi
Según una revisión sistemática de Cochrane, los cación son los anticonceptivos que sólo contienen
anticonceptivos orales combinados se asocian a un progestágenos, (con excepción de la medroxipro
incremento en el riesgo de ACV con un RR 1,6 (1,3 gesterona) y los DIU con levonorgestrel.
1.9) y de IAM con un RR 1,7 (1,2-2,1)(13). La presen Sin embargo, puede considerarse el uso de los anti
cia de una trombofilia produce un aumento sinérgico conceptivos orales combinados en población de alto
en el riesgo de eventos arteriales. Esto se cumple riesgo trombótico, que además presenta sangrado
para el FV Leiden que eleva el riesgo de aproxima menstrual abundante, siempre que simultáneamente
damente 2 a 13 y para la hiperhomocisteinemia con el tratamiento hormonal sea acompañado por el tra
un incremento en el riesgo de 3,5 a 6, pero no hubo tamiento anticoagulante.
diferencias para otras trombofilias hereditarias(14).
A diferencia de las trombosis venosas el riesgo no
está relacionado con el tipo ni la generación de pro La autora declara que no posee conflictos de interés.
gestágenos, sino que depende exclusivamente del
contenido de estrógenos.
El mecanismo por el cual los anticonceptivos orales Bibliografía
combinados aumentan el riesgo de complicaciones 1. Barnhart K. 50 years of evolution of Contraceptive Medicine.
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Trombocitopenia en embarazo
Thrombocytopenia in pregnancy
GRUPO DE TRABAJO
Molnar S HEMOSTASIA Y
TROMBOSIS EN LA MUJER
Clínica Universitaria Reina Fabiola, Córdoba Capital
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: trombocitopenia,

embarazo,
microangiopatías trombóticas.
Keywords: thrombocytopenia,
pregnancy,
thrombotic microangiopathies.
La presencia de trombocitopenia en el embarazo se • Estimar el riesgo de morbilidad y mortalidad,

define por un recuento plaquetario < 150.000/mm3. tanto de la madre como el feto.
Está presente en el 7-10% de los embarazos. Etiología
Según el International Working Group, que consi En la evaluación de una embarazada con tromboci
dera como trombocitopenia valores de plaquetas < topenia hay distintos factores a considerar:
100.000/mm3, la prevalencia baja al 1% de los em • Si la trombocitopenia está asociada al embarazo
barazos(1,2). per se o es por una causa ajena al mismo (Ta
Como hematólogo es importante en estas pacientes: bla1).
• Determinar la causa. • Si el paciente presenta trombocitopenia aislada
• Acompañar al obstetra para el manejo periparto o este descenso del recuento plaquetario forma
e instaurar terapéutica cuando sea necesaria. parte de un desorden sistémico(3).
Tabla 1. Causas de trombocitopenia en embarazo: diagnóstico diferencial

Asociada al embarazo per se No específicas embarazo
Trombocitopenia
Preeclampsia
Síndrome severa
de
gestacional
HELLP
(15-20%)
* (80%) PTI (1-4%)
PTI secundaria *
Pseudotrombocitopenia*
Drogas*
Enfermedad de von Willebrand tipo IIB*
Trombocitopenias congénitas*
Hígado graso agudo del embarazo (AFLP)* PTT*
SUH*
Lupus eritematoso sistémico*
Síndrome antifosfolípido*
Enfermedad primaria de la médula ósea*
Hiperesplenismo*
Infecciones virales*
Déficits nutricionales*
* Prevalencia <1%
PTI: púrpura trombocitopénica inmune. PTT: púrpura trombocitopénica trombótica.
SUH: síndrome urémico hemolítico.
La edad gestacional y el recuento de plaquetas al momento del diagnóstico son de utilidad también en el
diagnóstico diferencial.
Tabla 2. Diagnóstico de trombocitopenia en embarazo
Historia clínica Historia de trombocitopenia previa
Respuesta previa a tratamientos
Historia personal o familiar de sangrado
Enfermedades autoinmunes
Examen físico Tensión arterial
Visceromegalias
Dolor abdominal
Ictericia
Edemas
Laboratorio Hemograma con frotis
Función hepática y renal
Hemostasia completa
Hemólisis
Serología viral e inmunológica
Medulograma No está indicado
Excepción: bi o pancitopenia, sospecha de enfermedad linfoproli
ferativa o presencia de blastos en sangre periférica, PTI refractaria
Trombocitopenia gestacional
debajo
embarazo
Es la causa
barazos.
deSe150.000/mm3.
(75-80%).
más
define
frecuente
porOcurre
unLas
recuento
deen
pacientes
trombocitopenia
el 5-8%
de plaquetas
están
de losen
asinto
em-
por
el máticas y sin presencia de sangrado (Tabla 3). Suele
ser un hallazgo incidental(1-4). Es más frecuente en
los embarazos múltiples.
Fisiopatogenia: • aumento de la depuración de plaquetas.

• hemodilución. • destrucción acelerada.
• incremento en la activación plaquetaria. • reducción de la vida media plaquetaria.
Tabla 3. Características de trombocitopenia gestacional(4)

Diagnóstico de exclusión, no hay un test diagnóstico especifico
Trombocitopenia leve a moderada, usualmente > 70.000/mm3
No se asocia a sangrado materno
No hay historia de trombocitopenia fuera del embarazo
Ocurre a mitad de segundo o tercer trimestre (luego de la semana 20)
No se asocia a trombocitopenia fetal
Resuelve espontáneamente post nacimiento (1-2 meses post parto)
Puede recurrir en un próximo embarazo
Puúrpura trombocitopénica inmune Tratamiento

Ocurre en 1/1000-10.0000 embarazos. Si bien es El 15 a 35% de las pacientes requiere tratamiento
sólo el 3% de las causas de trombocitopenia, es el antes del nacimiento.
75% de las causas cuando el recuento plaquetario Las indicaciones de tratamiento son:
es inferior a 50.000/mm3 en el segundo o tercer tri • sangrado.
mestre(3,4).
• procedimientos invasivos.
El diagnóstico también es de exclusión, 65% de las
pacientes tienen diagnóstico de PTI preexistente y • plaquetas <20.000-30.000/mm3.
35% son diagnosticadas por primera vez durante el • 3er trimestre (semana 35-36) mantener un míni
embarazo(4). mo de 50.000 plaquetas.
Tabla 4. Opciones de tratamiento en PTI y embarazo

Meprednisona 10-20 mg/día
Primera línea
IGs 1 g/kg 1-2 dosis c/21-28 días
Altas dosis de meprednisona
Segunda línea Combinación de meprednisona e IGs
Esplenectomía
PTI refractaria
Contraindicación relativa Igs antiRh-D
Azatioprina
Ciclosporina A
Drogas utilizadas en embarazo Rituximab

pero con bajos reportes de casos Agonistas del receptor de trombopoyetina
Alcaloides de la Vinca
Ciclofosfamida
Contraindicadas
Danazol
Micofenolato
IGs: inmunoglobulinas.
Esteroides rituximab, sólo en 4 casos la indicación de rituxi

El uso de meprednisona vía oral diaria se prefiere mab fue por PTI. En todos los casos se administró
sobre los pulsos de dexametasona, ya que hay me después del 6° mes: hubo un neonato sano, un neo
nor transferencia placentaria. Está descripto mayor nato con linfopenia, un neonato con depleción de
riesgo de paladar hendido, parto prematuro, supre células B y un neonato con muerte por hemorragia
sión adrenal fetal y diabetes gestacional en pacien cerebral(6).
tes expuestos a altas dosis de corticoides en el 1er.
trimestre. Agonistas del receptor de trombopoyetina
La meprednisona se usa a dosis mucho más bajas No está recomendado su uso en embarazo. Sólo hay
que en PTI no embarazada, 10-20 mg/día por una reportes de casos en PTI refractaria, donde se han
semana, y se ajusta para mantener la dosis mínima utilizado por su tiempo de respuesta corto, media 5-8
necesaria, para evitar reacciones adversas. Por corto días. Tratamientos con eltrombopag se han asociado
plazo los esteroides se consideran seguros y efecti a recién nacidos de bajo peso, de etiología no clara.
vos para la madre(4). Si bien romiplostin tiene mayor peso molecular, am
bos atraviesan la barrera placentaria. Ver Tabla 5.
Inmunoglobulinas Recientemente se reportó en China el uso de trom
Pueden ser utilizadas con seguridad en el embarazo bopoyetina humana recombinante en pacientes em
a dosis 1-2 g/k en 2 dosis. La duración de la respues barazadas con PTI refractaria a esteroides e IGs y
ta es corta, por lo que deben repetirse cada 21 días. valores de plaquetas < 30.000/mm3. Se estudiaron
31 pacientes con 71% de respuestas. No se detec
IG anti RhD taron anomalías congénitas durante un seguimiento
Puede utilizarse como tratamiento de segunda línea medio de 53 meses(13).
en pacientes no esplenectomizadas(3-5). El riesgo de
anemia hemolítica es tanto materno como fetal, ya Manejo perinatal
que cruzan la barrera placentaria. Se recomienda El modo de nacimiento depende de la indicación
monitorear al neonato con test de Coombs directo, y obstétrica. En pacientes con parto vaginal se reco
descartar anemia si hay ictericia. mienda evitar procedimientos asociados con incre
mento de hemorragia en el feto: fórceps, ventosas.
Esplenectomía La mayoría de las hemorragias neonatales ocurren
La esplenectomía se puede realizar con seguridad en a las 24-48 hs y no están relacionadas al modo de
el segundo trimestre, aunque es raramente necesita nacimiento(3).
da. Idealmente se realiza por vía laparoscópica, aun El valor mínimo de plaquetas necesario para reducir
que después de la semana 20 puede ser más difícil la el riesgo hemorrágico es de 30.000/mm3 para parto
cirugía. Se recomienda inmunizar a la paciente pre vaginal. En caso de anestesia raquídea y espinal se
esplenectomía(1-4). necesitan valores más elevados: 50.000/mm3 para
cesárea y 75.000-80.000/mm3 para analgesia epidu
Rituximab ral para reducir el riesgo de hematoma espinal(14-17).
El rituximab es utilizado como tratamiento de segun
da línea en pacientes no embarazadas, con una tasa Neonatos
de respuesta de hasta 63%, pero el tiempo medio en Los anticuerpos contra las plaquetas en PTI son de
alcanzar respuesta es prolongado, 1-19 semanas (8), tipo igG, por lo cual pueden cruzar la placenta y pro
lo cual complica su uso en pacientes embarazadas, ducir trombocitopenia neonatal. El 15-20% de los
que necesitan respuesta a corto plazo. Si bien no es neonatos tienen recuentos plaquetarios < 100.000(4)
teratogénico, cruza la placenta y puede causar una y sólo 1-5% < 20.000/mm3. El riesgo de hemorragia
maduración en los linfocitos B del neonato lo que intracerebral es 0-1.5%.
obliga a demorar la vacunación en el recién nacido La trombocitopenia fetal no se correlaciona con el
y se recomienda suspenderlo un mínimo de 6 meses recuento de plaquetas maternas. La incidencia de
anyes de un embarazo planificado(1). trombocitopenia fetal es mayor en recién nacidos de
En un reporte de 153 embarazos con exposición a madres sometidas a esplenectomía o con anteceden
tes de un hermano nacido con trombocitopenia(3). la primera semana, ya que las plaquetas pueden des
En todos los neonatos se recomienda un recuento de cender aun más entre 1 a 3-5 días pos nacimiento(4).
plaquetas de cordón. Si es normal no es necesario En neonatos con plaquetas < 50.000/mm3 o sospe
repetir, aunque sí dar signos de alarma a los padres cha de hemorragia intracraneal debe realizarse una
ante la presencia de petequias o hematomas durante ecografía doppler cerebral. (ver Gráfico 1)
Tabla 5. Uso de agonistas del receptor de trombopoyetina en el embarazo
Edad
(AÑOS) Droga utilizada Antecedentes Resultado
34(7) 27 semanas romiplostin LES y síndrome de Evans Parto normal

3 µk/kg refractario a esteroides, Igs, Prematuro 34 semanas
eltrombopag, Ig antiD, rituximab Plaquetas maternas 52.000/mm3
Neonato sano
28(8) Embarazo bajo tratamiento PTI crónica refractaria a Parto prematuro inducido 33 semanas,
crónico con esteroides, IGs, azatioprina, requerimiento de esteroides e IGs
3 µg/kg
romiplostin rituximab y micofenolato Plaq. materna 200.000/mm3
Plaq. neonato 33.000/mm3 Hemorragia
intraventricular e insuficiencia adrenal
34(9) 20 semanas romiplostin PTI refractaria a esteroides
3-4µg/k Parto normal 39 semanas Plaq maternas
110.000/mm3
Neonato sano
34(9) 28 semanas PTI refractaria a esteroides e IGs Parto normal 38 semanas
4 µg/k
romiplostin Plaq maternas 120.000/mm3
Neonato sano
27(10) 29 semanas 25-50 mg/día PTI refractaria a esteroides
eltrombopag 36 semanas prematuro y bajo peso
Plaq maternas 36.000/mm3
34(11) 29
melar
semanas
romiplostin
embarazo
2µk/Kg
ge- PTI
Ig antiD,
refractaria
azatioprina
a Igs esteroides, Sin respuesta a romiplostin
Recambio plasmático + IGs
Cesárea electiva semana 34
Plaq maternas 37.000/mm3
25(12) Embarazo bajo tratamiento PTI crónica refractaria a 37 semanas cesárea, neonato bajo peso.
con eltrombopag 25 mg/d esteroides Requerimiento adicional de esteroides
e Igs
Plaquetas >80.000/mm3 Control mensual.

A partir de semana 36
control quincenal.
Plaquetas<80.000/mm3Plaquetas>30.000/mm3
Plaquetas Tratamiento:
<30.000/mm3 meprednisona
Sangrado IGs
Control mensual hasta sem 35

Obstetricia Neonatología
Descaonsejar AINEs y uso de IM
Advertir de no Rto plaquetas
Semana 36: control semanal
realizar al nacimiento
Asegurar rto plaquetario para
porcedimientos y nadir (2-5 días)
el nacimiento:
traumáticos: Demorar
>50.000/mm3 cesárea
fórceps / ventosa Vitamina KIM
>78-80.000mm3 peridural
Gráfico 1. Seguimiento y manejo de PTI en embarazo
Microangiopatías trombóticas del embarazo en embarazo, es importante reconocerlas e iniciar un

Se caracterizan por la presencia de anemia hemolí tratamiento de inmediato para disminuir la morbi
daño
tica microangiopática
de órgano blanco.(AHMA),
Si bien son
trombocitopenia
poco frecuentes
y mortalidad del feto y la madre (Tabla 6).
Tabla 6. Características clínicas y de laboratorio de las microangiopatías del embarazo

Característica PE HELLP AFLP PTT SUHa
Trombocitopenia + +++ + +++ +++
AHMA +/- +++ + +++ +++
HTA +++ +++ + + ++
Proteinuria +++ ++ +/- +/- +++
Náuseas/vómitos + + ++ +/- +/
Dolor abdominal +/- ++ ++ +/- +/
Ictericia +/- +/- ++ +/- +/
Síntomas neurológicos + + + ++ +/
Insuficiencia renal +/- + ++ + +++
CID +/- ++ +++ +/- +/
Hipoglucemia +/- +/- +++ +/- +/
Elevación de transaminasas + +++ +++ +/- +/
Comienzo 3er. trimestre 3er. trimestre 3er. trimestre 2° o 3er. trimestre
posparto
Tratamiento Eculizumab
Finalizar
embarazoel Finalizar
embarazoel Finalizar
embarazoel Plasmaféresis
Tratamiento
de soporte
+/- raro o ausente (0-20% casos). + poco frecuente (20-50% casos). ++ frecuente (50-80% casos).
+++ muy frecuente o constante (80-100% casos)
PE: preeclampsia. HTA: hipertensión arterial. CID: coagulación intravascular diseminada.
Preeclampsia • insuficiencia renal aguda de reciente comienzo

Preeclampsia es la causa más común de tromboci (creatinina > 1.1 mg/dl, o duplicación de crea
topenia asociada a microangiopatía en embarazo. tinina basal en ausencia de enfermedad renal
Afecta el 6% de los embarazos. Raramente el re conocida).
cuento de plaquetas es < 100.000/mm3. Se presenta • edema pulmonar.
en el segundo o tercer trimestre, e infrecuentemente
en la primera semana pos parto. El 50% desarrolla • disturbios cerebrales o visuales de reciente co
mienzo
trombocitopenia.
El diagnóstico se realiza con HTA de reciente co • presión sistólica ≥ 160 o diastólica ≥ 110 per
mienzo luego de la semana 20 de gestación asociado sistentes.
a proteinuria, aunque puede desarrollarse en muje HELLP
res con HTA preexistente. Se denomina preeclamp Es una variante caracterizada por trombocitopenia
sia severa cuando cumple con una de las siguientes más severa, anemia hemolítica microangiopática se
características(15): vera con elevación de LDH y elevación más profunda
• trombocitopenia < 100.000/mm3. de los tests hepáticos. Afecta al 10-20% de mujeres
• injuria hepática (elevación de transaminasas 2 con características de preeclampsia severa. Se pre
veces el valor normal). senta después de la semana 20 de gestación o en el
puerperio inmediato. Un 10% se complica con CID.
La mayoría de las mujeres mejora prontamente con SUHa

el nacimiento. Si persisten anormalidades a las 48 Puede presentarse en 1/25.000 embarazos. Sólo el
72 hs hay que descartar PTT o SUH. La trombocito 10-20% ocurre en el 1er. trimestre, siendo más fre
penia neonatal es infrecuente, pero la morbilidad y cuente (80%) pos parto(16). Se produce por una des
mortalidad neonatal son elevadas (7-20%) debido a regulación de la vía alternativa del sistema del com
parto prematuro. plemento, con mutaciones descriptas en el 60% de
El riesgo de recurrencia en próximo embarazo es los casos de SUHa. El tratamiento es de soporte y el
muy variable, con reportes entre 5-94%(1). uso de eculizumab parece ser seguro en el embarazo
y lactancia (aunque hay más experiencia en pacien
Hígado graso agudo del embarazo tes con hemoglobinuria paroxística nocturna). El
Ocurre en 1 cada 5000-10.0000 embarazos, siendo riesgo de recurrencia en una nueva gestación es del
más frecuente en embarazos múltiples. La mortali 10-30%.
dad materna es del 15%(4).
Dentro de los parámetros de laboratorio la reducción
de la antitrombina III es un marcador temprano. Hay
insuficiencia hepática, hipoglucemia y alteración de La autora declara que no posee conflictos de interés.
la coagulación. La trombocitopenia materna no es
severa. La mayoría de las pacientes comienza a me
jorar 2-3 días pos nacimiento.
Con respecto al riesgo de recurrencia se ha detec Bibliografía
tado un defecto hereditario en la β-oxidación mito 1. Cines DB, Devine LD. Thrombocytopenia in pregnancy. Hemato
condrial de los ácidos grasos, debido a deficiencia de logy Am Soc Hematol Educ Program. 2017; 1: 144-151.
3-OH acil CoA deshidrogenasa en 20% de los fetos. 2. Adams TM, AllafMB, Vintzileos AM. Maternalthrombocytopenia
La acumulación de estos metabolitos producidos por in pregnancy: diagnosis and management. Clin Lab Med. 2013;
el feto o la placenta son hepatóxicos para la madre 33:327-341.
y hay alrededor de 25% posibilidad de recurrencia. 3. Gemsheimer T, James AH, Stasi R. How I treatthrombocytopenia
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PTT 4. Myers B. Diagnosis and management of maternal thrombocytope
Ocurre en 1/200.000 embarazos(1). Puede ser adqui nia in pregnancy. British Journal ofHematology. 2012; 158:3-15.
rida, debido a la producción de anticuerpos contra 5. Michel M, Novoa MV, Bussel JB. Intravenous anti-D astreatment
ADAMTS13 (enzima que cliva los multímeros de for immune thrombocytopenic purpura (ITP) during pregnancy.
factor von Willebrand) o más raramente congénita: British Journal of Hematology. 2003; 123: 142-146.
síndrome de Upshaw-Schulman, (mutaciones en el 6. Chakravarty EF, Murray ER, Kelman A y col. Pregnancy outco
gen de ADAMTS13)(16). Hay un 10-25% que se pre mes after maternal exposure to rituximab. Blood. 2011; 117 (5):
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sentan por primera vez en el embarazo o posparto
debido a la caída normal de ADAMTS13 y el au 7. Akaabi JK, Alkindi S, Al Riyami N y col. Successful treatment of
mento del factor von Willebrand fisiológico durante severe thrombocytopenia with romiplostim in a pregnant patient
with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2012; 21:1571-1574.
el embarazo(1).
El diagnóstico precoz es importante, ya que re 8. Patil AS,Dotters-Katz SK, Mtjian Ad y col. Novel use of throm
bopoietin mimetic for chronic immune thrombocytopenic purpu
duce la mortalidad materna 80-90%. Un valor de ra in pregnancy. Obstet Gynecol. 2013; 122:483-485.
ADAMTS13 < 10% se considera diagnóstico.
9. Decroocq J, Marcellin L, Le Ray C y col. Rescue therapy with
No mejora con la interrupción del embarazo, el tra
romiplostim for refractory primary immune thrombocytopenia
tamiento es la plasmaféresis. Puede haber muerte during pregnancy. Obstet Gynecol. 2014; 124:481-483.
fetal por isquemia y desprendimiento de placenta
10. Purushutaman J, Phutumana J, Gilvaz S. A case ofrefractory im
en 1° y 2° trimestre, pero la incidencia de nacidos mune thrombocytopenia in pregnancy managed with eltrombo
vivos es del 75-90% cuando se desarrolla en 3er. tri pag. Asian JTransfus Sci. 2016; 10 (2): 115-158.
mestre. El riesgo de recurrencia en futuro embarazo
11. Harrington
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thrombocytopenia
0:1-4. C, Williamson C y col. Refractory
es > 50% en mujeres con PTT congénita y valores in a twin pregnancy. Obstetric
persistentemente bajos de ADAMTS13.
12. Susuki
with
cytopenia
noN,malformations
Hiraga
patient J,
treated
Hariyama
delivered
with eltrombopag.
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a primary
A lowIntbirth
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13. Kong
bopoietin
Z,Qin
therapy
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forS the
y col.
management
A novel recombinant
ofimmunehuman
thrombocyto-
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cytopenic
Veen JJ,
individuals.
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lumbar
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spinal15-25.
haematoma
thrombo- immune-mediated cytopenias in pregnancy. Autoimmunity Re
views. 2015; 14: 806-811.
Triple esquema:
manejo de complicaciones hemorrágicas
Triple therapy: bleeding management

OTRAS ESPECIALIDADES
PARTE I- CARDIOLOGÍA:
Giumelli C SÍNDROMES CORONARIOS
AGUDOS Y REEMPLAZOS
VALVULARES
Instituto de Cardiología de Corrientes J. F. Cabral.
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: triple esquema,

sangrado,
complicaciones.
Keywords: triple theraphy,

bleeding,
complications.
Resumen
El triple esquema ha demostrado duplicar el riesgo anticoagulante y evaluar co-morbilidades como in
de sangrado, por lo que es importante valorar a los suficiencia renal, hepática, trombocitopenia, etc. a
pacientes en forma personalizada antes de tomar lo largo del seguimiento.
una conducta. En caso de sangrado el tratamiento incluye: suspen
Las estrategias propuestas son básicamente la pre der anticoagulantes/antiagregantes, asegurar una vía
vención del sangrado con las siguientes medidas: de acceso endovenoso, revertir AVK o DOACs si
estratificar a los pacientes con riesgo de hemorragia/ hay sangrado mayor, adoptar medidas locales de ser
embolia; elegir stent de nueva generación, evaluar necesarias (compresión, taponaje, etc.), reponer vo
doble antiagregación (DT) sobre triple esquema lumen hasta la compensación hemodinámica, corre
(TT), usar preventivamente inhibidores de la bomba gir la acidosis e hipotermia para que no empeoren la
de protones, mantener terapia con antagonistas de la coagulopatía, transfundir glóbulos rojos de ser nece
vitamina K (AVK) en el menor RIN efectivo y an sario, priorizando la estrategia restrictiva sobre la li
ticoagulantes de acción directa (DOACs) en menor beral, y evaluar co-morbilidades como insuficiencia
dosis efectiva, acortar a lo necesario el tiempo de renal, hepática, trombocitopenia, etc.
TT, usar acceso radial en pacientes bajo tratamiento
Introducción 1.29, I 2 = 58.4%), o mortalidad por todas las cau

Los pacientes con síndromes coronarios agudos sas, muerte cardíaca, infarto, trombosis del stent o
(SCA) sometidos a angioplastia son tratados con accidentes cerebro vasculares.
doble terapia antiagregante (DT): aspirina y un in A la luz de estos resultados es que se plantean las
hibidor del receptor P2Y12 (clopidogrel, prasugrel conductas a seguir ante los pacientes con indicación
o ticangrelor). De ellos, un 5-7% tienen fibrilación de TT y las conductas a seguir para la prevención
auricular (FA) requiriendo TT, o sea el uso concomi y tratamiento del sangrado. Se proponen diversos
tante de DT y anticoagulación, con AVK o DOACs. pasos para la prevención del sangrado mediante la
Esta práctica se basó en la fisiología de la forma estratificación de riesgo, previo al inicio de la tera
ción del trombo. Los trombos formados en sitios de péutica y durante el seguimiento de la misma, así
baja fuerza de cizallamiento (shear stress) respon como la conducta a seguir en caso de sangrado.
den mejor a la anticoagulación, tal es el caso de los
trombos que se forman en la orejuela auricular de la Desarrollo
fibrilación o aleteo auricular, demostrado en el estu Se estima que aproximadamente un 30% de los pa
dio ACTIVE-W(1), a diferencia de los trombos que se cientes con FA tienen enfermedad coronaria, y de
forman en sitios de alta fuerza de cizallamiento, los ellos el 5-7% será sometido a angioplastia con stent
del territorio coronario, cerebral, etc. que responden que requiera antiagregación. Del equilibrio de la DT
mejor a la doble terapia antiagregante, demostrado y la anticoagulación, ya sea con AVK o DOACs, y el
con el estudio ISAR(2) en 1996. riesgo de sangrado es que se obtienen los beneficios
En las patologías que combinan desde el punto de para estos pacientes.
vista fisiológico trombos en ambos territorios, por La TT demostró en múltiples análisis(9,11,12,13) el au
ejemplo, FA y SCA sometidos a angioplastia, reem mento en dos veces del riesgo de sangrado en com
plazos valvulares asociados a SCA con angioplas paración con DT, así como también es sabido que el
tia o SCA con angioplastia asociada a enfermedad sangrado se asocia a mayor mortalidad intrahospi
trombo-embólica, surgió en nuestra práctica el TT, Los cuatro trabajos diseñados para evaluar seguri
talaria(14).
no basado en trabajos randomizados sino en reco
mendaciones de expertos, como lo expresan las dad(6,7,8,15), ya sea mediante la omisión de un antia
guías de la Sociedad Europea de Cardiología de gregante o la reducción en el tiempo de antiagrega
2014(3,4), o las del American College of Chest Phyci ción, han demostrado la reducción del sangrado de
sians (ACCP)(5). DT sobre TT, con la crítica de que ninguno de estos
En los últimos años, y a raíz de la evidencia del au trabajos tuvo el poder para demostrar los puntos fi
mento de sangrado al comparar DT y TT, su uso ha nales de eficacia.
sido cuestionado. Se propone el siguiente manejo para los pacientes
Las estrategias propuestas para disminuir el sangra que requieren antiagregación y anticoagulación:
do son: el uso de un solo antiagregante asociado a 1. Prevención de sangrado:
anticoagulación WOEST (clopidogrel y AVK com 1.a. Estratificar a los pacientes a ser sometidos a
parado con asiprina/clopidogrel y AVK(6), la utiliza angioplastia que requieren anticoagulación
ción de dosis menores de DOACs (PIONEER AF tanto desde el punto de vista isquémico (ej.:
PCI(7), RE-DUAL PCI(8), están ahora realizándose gico con ,algún
CHADS2 CHAsistema ej: como hemorrá
2DS2-VASc)
el trabajo AUGUSTUS con apixabán y ENTRUST
HASBLED, HE
AF-PCI con edoxabán) o acortar el tiempo de TT. MORR2AGHE, ATRIA, etc., enfocándose
El meta-análisis que comparó DTvs TT, con 5317 en los factores corregibles.
pacientes incluidos y utilizando como criterio de
1.b. Evaluar y seguir en el tiempo los factores de
sangrado mayor y menor el Thrombolysis in Myo
riesgo tanto para sangrado como para isque
cardial Infarction (TIMI), mostró una reducción de
mia. Ej: enfermedad renal, ajustando las do
ambos sangrados de 47% para DT [4.3% vs. 9.0%;
sis si fuera necesario, o enfermedad hepática,
hazard ratio (HR) 0.53, 95% IC0.36-0.85, I 2 =
ya que las drogas anticoagulantes se metabo
42.9%] sin aumento en los eventos cardiovasculares
lizan en diversas medidas en el hígado. Para
mayores 10.4% vs. 10.0%, HR 0.85,95% IC 0.48
lo cual se propone el uso de un puntaje de 2.c. Si el paciente recibe AVK administrar 5-10
severidad de enfermedad hepática (Índice mg de vitamina K endovenosa, o 10 mg para
Child-Pugh)(10) RIN ≥10 endovenosa disuelta en 25-50 ml
1.c. La elección del tipo de stent es un factor a te de solución salina a pasar en 15-30 minutos.
ner en cuenta, la nueva generación de stents Su efecto se ve en 4-6 horas, a diferencia de
cubiertos por drogas tienen una incidencia de cuando se administra oralmente, que su efec
trombosis ‹ 1%. to es entre 18-24 horas. No se recomienda
1.d. El tiempo de antiagregación extenderlo lo subcutánea, ya que su absorción es errática.
mínimo e indispensable. De ser posible, ele Si recibió DOACs dentro de las 2-4 horas
gir clopidogrel sobre prasugrel o ticagrelor. previas administrar carbón activado 50 gr.
Evaluar la suspensión de la aspirina. 2.d. Aplicar terapia local o compresión manual,
1.e. Evaluar la menor dosis requerida para la dar terapia de soporte, suspender antiagre
patología en tratamiento, en caso de los an gantes, evaluar las co-morbilidades que
ticoagulantes AVK mantener el RIN en los contribuyen al sangrado, tales como, trom
niveles inferiores efectivos y en caso de los bocitopenia, uremia, insuficiencia hepática,
DOACs la menor dosis efectiva. considerar la posibilidad de cirugía, endos
1.f. Evaluar la utilización de inhibidores de la copía, hemodinámica.
bomba de protones, ya que el sangrado di 2.e. Considerar el uso de agentes reversores.
gestivo es el más frecuente. Los siguientes se consideran agentes reversores:
1.g. Sugerir siempre el acceso radial sobre el fe / para los AVK los concentrados protrom
moral para la angioplastia ya que mostró me bínicos con 4 factores (CP-4F). El ACC(16)
nores complicaciones de sagrado. recomienda para RIN 2.0 a 4.0: 25 UI/Kg,
2. Tratamiento del sangrado: para RIN entre 4.0 a 6.0: 35 UI/kg y para
Una vez producido el sangrado se recomienda la RIN › 6.0: 50 UI/kg. Los concentrados
pronta intervención del especialista. protrombínicos también pueden ser usa
dos en dosis fijas y bajas, la sugerencia es
2.a. Definir la severidad del sangrado:
de 1000 UI para sangrados mayores y de
Sangrado mayor: 1500 UI para sangrado intracraneal.
Existen múltiples clasificaciones de sangra Si se compara el uso de CP-4F contra
dos. Ej.: TIMI, ISTH, BARC, etc. plasma fresco congelado (PFC) la revisión
La Task Force del consenso de expertos del mostró una reversión superior de los pri
American College of Cardiology(16) conside meros vs los segundos de 63% vs 12,2% p
ra sangrado mayor cuando cumple ≥1 de los < 0,001(25). La evidencia es pobre, ya que
siguientes criterios: sangrado en un sitio crí los trabajos son heterogéneos, el RIN dia
tico, inestabilidad hemodinámica, caída de na varía en ellos, por lo que las diversas
hemoglobina ≥ 2 g/dL o transfusión de ≥ 2 sociedades científicas tienen diferentes
unidades de glóbulos rojos. recomendaciones (Tabla1) y la revisión
Conducta: de Cochrane de 2015 no pudo demostrar
2.b. Suspender el anticoagulante (AVK o DOACs). superioridad de CP sobre PFC(26).
Tabla 1. AHA: American Heart Association. ACCP: American College of Chest Physicians.
BSH: British Society of Hematology. ASTH: Australian Society of Thrombosis and Hemostasis.
CP: concentrados protrombínicos. PFC: plasma fresco congelado. FVIIr: factor VII recombinante humano.
Sociedad científica Agente Nivel de evidencia Recomendación
AHA CP o PFC IIa B
ACCP CP o PFC o FVIIr I C
BSH CP II B
ASTH CP+PFC Consenso de expertos
Una complicación de los agentes rever horas de la última ingesta de la droga. El

sores no específicos es el riesgo de trom estudio ANNEXA-4(19), que se llevó a cabo
bo-embolismo, en las revisiones son de en pacientes con sangrado mayor, utilizó la
1,6% a 1,8%. dosis según el tiempo transcurrido desde la
Si no se dispone de concentrados protrom última ingesta de droga. Aquéllos en que la
bínicos, el uso de plasma (10-15 ml/kg) o droga fue administrada ≥7 hs., la dosis fue
de crioprecipitados (1 U cada 10 Kg) son bolo de 400 mg seguido de una infusión de
opciones válidas. 4 mg/h por 120 minutos; los que recibieron
/ Para dabigatrán el idarucizumab (Prax la droga dentro de las 7 h previas la dosis
bind®) es el antídoto. La afinidad del an fue bolo de 800 mg seguido por una infu
tídoto a la droga es unas 350 veces mayor sión de 8 mg/h por 120 minutos.
que de la droga a la trombina. El mismo se Los eventos trombóticos ocurrieron en
utiliza si la droga fue administrada 4 horas 18% de los pacientes.
antes. El máximo efecto de la droga en el La FDA no aprobó la droga hasta 3 años
estudio RE-VERSE AD(17) fue a las 4 horas después de las primeras publicaciones, ya
y se midió con el tiempo de trombina di que luego de la infusión los valores de ac
luido y tiempo de ecarin, alcanzándolo un tividad anti-X volvían a valores similares a
100% de las muestras. Los eventos trom la infusión de placebo, pero se normaliza
bóticos ocurrieron en un 6%. El idarucizu ban los valores de generación de trombina
mab se comercializa en un kit de dos viales y no se sabía su relevancia clínica.
de 2,5 ml cada uno, los primeros 2,5 ml se El uso de concentrados protrombínicos
administran en bolo endovenoso en 5-10 para sangrado agudo en pacientes tratados
minutos y los 2,5 g restantes del vial a los con DOACs tienen baja calidad de eviden
15 minutos. Se debe mantener refrigerado. cia, ya que se basa en animales de expe
El comienzo de acción es dentro de los 5 rimentación, voluntarios sanos y pruebas
minutos, la vida media es de 45 minutos in vitro, ex vivo. En voluntarios sanos los
y termina a las 10 horas. La eliminación CP-4F revierten el rivaroxabán, edoxabán
del dabigatrán es en un 80% renal, por lo pero no el dabigatrán(21). El uso de CP-4F,
que con fallo renal ésta se prolonga. De no concentrados protrombínicos activados
contar con el antídoto se pueden utilizar (CPa) y rFVII fue utilizado para revertir
concentrados protrombínicos a dosis de las muestras de pacientes tratados con ri
50 U/Kg o concentrados protrombínicos varoxabán y los CP-4F fueron la mejores
activados con evidencia limitada en ani trategia medida en pruebas de generación
males y humanos. Por ser una droga con de trombina y tromboelastografía. No hubo
baja unión a albúmina puede ser dializada. diferencias incrementando la dosis de CPa
de 80% a 125% lo que sugiere que la dosis
/ Para apixabán, rivaroxabán y edoxa
es 50 UI/Kg(22).
bán la FDA aprobó el uso de andexanet
El plasma fresco congelado no tiene indi
el 04/05/18. En el país no se comercializa
caciones para revertir a los DOACs por su
en la actualidad. La dosis para apixabán es
baja concentración de factores. El factor
400 mg en bolo (30 mg x minuto) seguido
VII recombinante humano tiene poca evi
por infusión de 4 mg minuto por 120 mi
dencia, pero su costo y efecto pro-trombó
nutos, total 480 mg(18). La dosis para el ri
tico hacen su uso poco atractivo.
varoxabán es un bolo de 800 mg (de 15-30
La transfusión de plaquetas en los pacien
minutos) seguido de una infusión de 8 mg
tes con hemorragia cerebral bajo antiagre
minuto por 120 minutos, total de 960 mg.
La infusión se debe a que la vida media del gantes plaquetarios no ha demostrado be
neficios. Se puede considerar en cada caso
andexanetes de 1 hora. La reversión se basó
en particular.
en los trabajos ANNEXA-A y ANNEXA-R
Si se comparan los trabajos de reversión de
en los cuales la reversión se hacía a las 4
inhibición plaquetaria de los diversos inhi Moderado:

bidores de P2Y12, prasugrel, clopidogrel y Interrumpir la medicación y medidas locales.
ticagrelor ex vivo e in vitro(27), el ticagrelor Asegurar un acceso venoso.
y sus metabolitos activos pueden inhibir Evaluar en los pacientes que reciben AVK el
la funcionalidad de plaquetas del donante, uso de vitamina K.
medidas con ADP en un 50%, no así con Dosis: 2-5 mg para RIN entre 5-10 vía oral.
clopidogrel o prasugrel. Éste y otros estu Si el sangrado es más importante puede ad
dios confirman que la transfusión de 2 uni ministrarse vitamina K 0,5 mg endovenosa,
dades de plaquetas de aféresis en pacien ya que esta dosis mostró reversión más rápi
tes con ticagrelor, que presentan sangrado da que con 2,5 mg oral.
agudo, tiene poca probabilidad de revertir 10 mg de vitamina Kpara RIN ≥10 endovenoso
la funcionalidad plaquetaria en forma sus Evaluar el uso de concentrados protrombíni
tancial dentro de las primeras 24 hs. cos de 4 factores: tienen 25 U/mL
Transfusión de glóbulos rojos de ser nece RIN 2.0-4.0 se sugiere 25 UI/Kg
sario. Los trabajos randomizados apoyan la RIN › 4.0-6.0 se sugiere 35 UI/kg
transfusión restrictiva sobre la liberal, con RIN › 6.0 se sugiere 50 UI/Kg
hemoglobinas punto de corte ≥8 g/dL como La concentración de factores K dependientes
se establece en la guía(23). Si se requieren ≥ en los concentrados de plasma fresco conge
3U de glóbulos rojos en 1 hora se sugiere lado es de 1 U/mL, por lo que se requieren
aplicar los protocolos de transfusión masi grandes volumen en caso de sangrado.
va(24) o dirigirla con tromboelastograma. En caso de DOACs evaluar el tiempo de la
Se sugiere que cada centro de asistencia ingesta: si está dentro de las 4 hs administrar
debe tener su protocolo de sangrado para carbón activado.
maximizar la eficiencia. Evaluar el tiempo transcurrido ya que, si no
Sangrado menor: es una emergencia, la vida media de estas
Leve: La interrupción de la medicación y las drogas hace posible la espera. Si no evaluar
sangrados
medidas locales
menores suelen
leves.ser suficientes para reversión.
Droga Primera línea Segunda línea

Dabigatrán Idarucizumab aCP CP-4F Hemodiálisis
Apixabán Andexanet alfa CP-4F
Rivaroxabán Andexanet alfa CP-4F
Edoxabán Andexanet alfa CP-4F
Los anti-fibrinolíticos, como el ácido trane diana más elevado, comparado con las FA;
xámico o el ácido ɛ-aminocaproico, pueden necesitarían dosis de carga de antiagregantes:
favorecer a la estabilidad del coágulo por su aspirina 325 mg, si no vienen con ella, y 300
efecto en la disminución del sistema fibrino mg de clopidogrel.
lítico. Para pacientes con reemplazo valvular aórti
En pacientes con reemplazos valvulares co mecánico con prótesis bivalva, la reduc
que requieran doble antiagregación no hay ción del RIN a 1.5-2.0 fue evaluada en el es
trabajos randomizados. El estudio MUSICA tudio randomizado PROACT(29), mostrando
no excluyó pacientes con reemplazos val menor riesgo de sangrado sin aumento signi
vulares mecánicos e ingresaron 15% (n=61) ficativo de eventos trombo-embólicos.
pero el análisis no tomó a este grupo en par Laboratorio:
ticular. El state of the art y review(28) plantea ¿qué utilidad tiene en pacientes con sangrado?
que la triple terapia sería de mayor riesgo ya El laboratorio en los pacientes con sangrado agu
que el RIN de los valvulares tiene un rango do tiene un papel importante. En los pacientes bajo
tratamiento con AVK debe solicitarse el tiempo de y manejo del sangrado. El RIN diana en pacientes
protrombina/rango internacional de normatización con sangrado mayor es ≤1.3.
(RIN). Éste se utiliza como guía para intervenciones
Droga Test Interpretación
TTr diluido Normal
Dabigatrán
Tiempo de ecarin (excluye niveles relevantes de droga)
Ausencia de anti-Xa
Apixabán, edoxabán, rivaroxabán Anti-Xa
(excluye niveles relevantes de droga)
TTr = tiempo de trombina
Con los anticoagulantes de acción directa, el dosaje excluye dosis clínicamente relevantes de dabiga
a nivel de laboratorio es más complejo. De contar trán circulante, pero un TTr prolongado no permite
con el laboratorio especializado, las pruebas son las discriminar cuantitativamente entre valores clínica
siguientes: mente importantes o insignificantes.
La Sociedad Internacional de Hemostasia y Trom El aPTT no es tan útil para excluir niveles de dabi
bosis (ISTH) recomienda la reversión de los DOACs gatrán clínicamente relevantes, ya que depende de la
ante sangrados mayores con niveles plasmáticos › sensibilidad del reactivo utilizado. Por lo que un va
50 ng/mL, esto mediante calibradores. En pacientes lor de aPTT normal no excluye concentraciones de
que serán sometidos a intervenciones asociadas a droga circulante, mientras que un valor prolongado
alto riesgo de sangrado el antídoto debería adminis confirma droga circulante.
trarse con niveles ≥30 ng/mL(20). En el caso de rivaroxabán o edoxabán, un TP normal
Si no se cuenta con laboratorio especializado, el no excluye concentraciones clínicamente relevantes
tiempo de trombina (TTr), el tiempo de protrombina de droga. Para apixabán tanto TP como aPTT no son
(TP) y el tiempo parcial de tromboplastina activada sensibles. Los valores normales no excluyen droga
(aPTT) se utilizan en forma cualitativa. circulante.
El TTr es sensible al dabigatrán: un valor normal
Droga Test sugerido Interpretación
TTr normal excluye niveles de relevancia clínica
Dabigatrán TTr aPTT TTr prolongado no permite cuantificar niveles
aPTT normal no excluye niveles terapéuticos.
Apixabán Ninguno
Rivaroxabán Ninguno

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Avances en el tratamiento percutáneo
de la estenosis aórtica severa en pacientes
de alto riesgo quirúrgico
Advances in the percutaneous managment of patients
OTRAS ESPECIALIDADES
with aortic stenosis at high surgical risk
PARTE I- CARDIOLOGÍA
Cura F
Instituto Cardiovascular de Buenos Aires

HEMATOLOGÍA
Palabras claves: estenosis aórtica

riesgo elevado
reemplazo valvular aórtico percutáneo.
Keywords: aortic stenosis

high surgical risk
transcatheter aortic valve implantation.
El implante percutáneo de válvula aórtica (TAVI) ha

progresado rápidamente en los últimos años luego de
su primer implante en el año 2002(1). La experiencia
del equipo interviniente y los avances tecnológicos
asociados al manejo multidisciplinario han permiti
do brindar una opción terapéutica a una proporción
creciente de pacientes que antes estaban librados a
su evolución natural sin opción quirúrgica.
La progresión del TAVI ha hecho que pase de ser
una intervención realizada en quirófanos híbridos y
con anestesia general a otra que se lleva a cabo en Proporción de pacientes sometidos a TAVI bajo anes
tesia general versus anestesia local en nuestra insti
el laboratorio de cateterismo y sin anestesia, con lo
tución
que se reduce la estancia hospitalaria con una rein
serción social más rápida, muy importante en la po Sin embargo, las complicaciones de la técnica mere
blación de edad avanzada(2). cen una atención especial, tanto por sus consecuen
cias devastadoras para el paciente (como ocurre con un MPP. Algunas de estas causas pueden prevenirse
el ACV), por su influencia negativa en el pronóstico prestando atención a diversos aspectos de la inter
(como sucede con la insuficiencia aórtica perivalvu vención. Además, los avances técnicos continuarán
lar residual) o bien por el incremento de los costos reduciendo la tasa de MPP. Es crucial evitar el im
del procedimiento (como sucede con los trastornos plante de MPP, ya que se asocia a un aumento de la
de la conducción auriculoventricular que precisan duración de la hospitalización, mayor costo, riesgo
implante de marcapasos). Por último, la causa más a largo plazo de infección de dispositivo, aunque no
importante de mortalidad relacionada con el implan se asocie a incremento de mortalidad. Para que el
te son las complicaciones vasculares en el sitio de TAVI pueda competir con la cirugía, la tasa de im
acceso. Todo ello explica que la industria esté des plantes de MPP debe ser similar a la registrada en
plegando un enorme esfuerzo por desarrollar siste los procedimientos quirúrgicos convencionales.
mas de liberación que minimicen estas complicacio
nes. Trombosis valvular
El TAVI ha sido una revolución en el tratamiento de La trombosis subclínica de valva, que puede detec
la estenosis valvular aórtica que aún está transitando tarse en la tomografía computarizada de alta reso
sus fases iniciales. Están apareciendo nuevas válvu lución, se produce tanto en las válvulas quirúrgicas
las que tratan de disminuir o evitar las limitaciones como en el TAVI. En los registros, la incidencia de
de las actuales, incrementando su eficacia reducien la trombosis subclínica de valva fue mayor en las
do la tasa de complicaciones para poder incrementar válvulas de TAVI (13%) que en las quirúrgicas (4%)
el rango de indicaciones. (5). Aunque no hubo diferencias en la tasa de ACV
entre los pacientes con y sin trombosis subclínica

Desafíos futuros de valva, se observó un aumento de la incidencia
de accidentes isquémicos transitorios en los pacien
Pacientes con estenosis aórtica de bajo riesgo tes con trombosis de valva. Se ha demostrado que
En el ensayo NOTION, en el que se incluyó a 280 la anticoagulación mejora la trombosis valvular y
pacientes de 3 centros nórdicos en la aleatorización los resultados clínicos, pero no está clara la ven
de pacientes con bajo riesgo (puntuación de la So taja del uso sistemático de anticoagulación tras el
ciety of Thoracic Surgeons Predicted Risk of Mor TAVI para prevenir la trombosis de valva. Aunque
tality (STS), 3,0 ± 1,7) a TAVI o cirugía, el objetivo no hay evidencia clara que indique un aumento de la
principal combinado de mortalidad por cualquier frecuencia de eventos tromboembólicos, la simple
causa, infarto de miocardio o ictus a 1 año con TAVI evidencia de formación de un trombo en las valvas
fue similar que con cirugía(3). En el ensayo SUR puede ser un factor importante para la degeneración
TAVI en pacientes con riesgo intermedio, el TAVI temprana de la prótesis valvular. Se están realizan
tuvo resultados similares a la cirugía(4). En el ensayo do nuevos estudios para establecer los patrones de
clínico PARTNER 3, actualmente en curso, y en el referencia para el diagnóstico y el tratamiento de la
ensayo con CoreValve en pacientes con riesgo bajo, trombosis de valva (ENVISAGE-TAVI-AF).
se compararan los resultados del TAVI y la cirugía
en pacientes de bajo riesgo. Ampliación de las indicaciones de TAVI: esteno
sis aórtica con válvula bicúspide
Tasa elevada de marcapasos La estenosis aórtica con válvula bicúspide se obser
Las tasas de implante de marcapasos permanentes va con frecuencia en pacientes tratados con cirugía,
(MPP) después de TAVI continúan siendo altas, con y generalmente se manifiesta a una edad más tem
valores de un 10% con la SAPIEN 3, un 16% con prana que la de la estenosis aórtica con válvula tri
la Evolut R y un 26% con las válvulas Lotus. Los cúspide. La estenosis aórtica en la válvula bicúspide
trastornos de la conducción preexistentes, la calci plantea dificultades técnicas para el TAVI, en espe
ficación, el tamaño excesivo de la válvula y ciertas cial en los pacientes con una aortopatía concomitan
características de la intervención, como la profun te. Aunque no hay ensayos controlados y aleatori
didad de implantación y el uso de predilatación, au zados, en un estudio en que se comparó la estenosis
mentan el riesgo de que sea necesario el implante de aórtica bicuspídea con la tricuspídea tratadas con
TAVI, los dispositivos de TAVI de nueva generación 4. Reardon MJ, Van Mieghem MJ, Popma JJ. Surgical or Transca
no mostraron diferencias durante la intervención y theter Aortic-Valve Replacement in Intermediate-Risk Patients. N
EnglJ Med. 2017; 376:1321-1331.
se asociaron con similar pronóstico.
5. Leetmaa T, Hansson NC, Leipsic Jet al. Early aortic transcathe
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Durabilidad multidetector computed tomography. Circ Cardiovasc Interv. 2015
La durabilidad de las válvulas sigue siendo una Apr;8(4).
cuestión clave en el tratamiento con TAVI. Sin duda
6. Leon MB, Smith CR, Mack MJ et al. Transcatheter or surgical
alguna, a medida que mejore la tecnología, mejorará aortic-valve replacement in intermediate-risk patients. N Engl J
también la durabilidad. Sin embargo, con la exten Med. 2016;374:1609-1620.
sión de las indicaciones de TAVI a pacientes más
jóvenes, la durabilidad de las válvulas para TAVI
pasará a ser una cuestión extraordinariamente rele
vante. En el ensayo PARTNER I(6), el funcionamien
to de la válvula y la hemodinámica cardíaca a los 5
años fueron comparables a las de la cirugía con las
válvulas SAPIEN. De igual manera, la experiencia
a 5 años con el sistema CoreValve mostró una inci
dencia de degeneración de la válvula protésica muy
baja. En general se acepta que las válvulas de TAVI
deberían durar lo mismo que las bioprótesis quirúr
gicas, pero sólo el tiempo lo responderá.
Conclusiones
El advenimiento del TAVI ha revolucionado la me
dicina cardiovascular brindando una respuesta tera
péutica a un grupo creciente de pacientes con es
tenosis aórtica severa de elevado riesgo quirúrgico.

El autor declara que no posee conflictos de interés
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¿NETs un nuevo factor de riesgo
trombótico en cáncer?
NETs a new thrombotic risk factor in cancer?

GATLA- CAHT
Schattner M
Instituto de Medicina Experimental (IMEX-CONICET-ANM),

Laboratorio de Trombosis Experimental, Buenos Aires, Argentina
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: NETs,

trombosis,
cáncer.
Keywords: NETs,
thrombosis,
cancer.
El cáncer está asociado con una mayor incidencia gulación, expresión aumentada de factor tisular,
de tromboembolismo venoso (TEV) (4% a 20%) y exposición de fosfatidilserina, liberación de micro
trombosis arterial (2% a 5%)(1). La trombosis aso partículas circulantes procoagulantes, disfunción
ciada a cáncer generalmente carece de una etiología endotelial, disminución hepática en la síntesis de
clara. Sin embargo, está asociada a un pronóstico anticoagulante y activación plaquetaria(2), la fisiopa
pobre y representa la segunda causa de muerte en tología de la trombosis aún permanece desconocida
pacientes con cáncer. El TEV tiene el potencial de y puede variar entre los diferentes tipos de cánceres
presentarse en el momento del diagnóstico, durante y estadío de la enfermedad.
todo el tratamiento y, en última instancia, como una Recientemente diversos estudios han sugerido que
causa frecuente de muerte(1). Interesantemente, las las trampas extracelulares de neutrófilos o NETs
tasas de TEV varían en diferentes tipos de cáncer (del inglés Neutrophils Extracellular Traps) podrían
sugiriendo la existencia de vías específicas para el ser nuevos factores de riesgo asociados a la apari
TEV según el tipo de cáncer(1). ción de fenómenos trombóticos en cáncer(3).
Si bien se han descriptos varios mecanismos in Las NETs son estructuras compuestas por un en
cluyendo niveles aumentados de factores de coa tramado con forma de red, cuyo componente prin
cipal son fibras de cromatina descondensada, que agonistas y han sido ampliamente utilizadas para
forman complejos con los cinco tipos de histonas evaluar la formación de NETs in-vitro(5). Las vías de
(H1, H2A, H2B, H3 y H4) y se encuentran deco señalización involucradas en la formación de NETs
radas por una variedad de proteínas con actividad varían acorde al estímulo inductor(5).
citotóxica que permiten el atrapamiento y elimina Si bien la formación de NETs es un mecanismo im
ción de patógenos(4). La formación de NETs que portante de la respuesta inmune innata del huésped
ocurre por la activación de algunos neutrófilos es el en defensa frente a patógenos, la formación exce
resultado de un programa de muerte celular, distinto siva de NETs puede producir efectos deletéreos y,
de la apoptosis y la necrosis, denominado NETosis. por ello, las NETs están involucradas en diferentes
Durante la NETosis, se produce la disolución de la patologías inflamatorias no solamente infecciosas
membrana nuclear y de las membranas granulares sino también estériles como lupus, vasculitis, cán
permitiendo que el contenido granular antimicrobia cer, aterosclerosis y trombosis(5). En este último
no y la cromatina se mezclen, posibilitando, luego contexto, la observación en modelos experimentales
de la descondensación de la cromatina y la ruptura de biomarcadores de NETs en los trombos y plasma
de la membrana plasmática, la liberación al espacio de monos y ratones sometidos a trombosis venosa
extracelular de proteínas granulares microbicidas profunda (TVP) reveló que las NETs son parte es
(elastasa, mieloperoxidasa y defensina, entre otras) tructural del trombo(6,7). La presencia de NETs como
ancladas a una red de cromatina(4). Molecularmente, componentes de la matriz del trombo también ha
la formación de NETs generalmente se inicia por la sido observada en biopsias humanas de pacientes
activación de la proteína quinasa C que conduce a con TVP y con infarto de miocardio(8,9). Mas aún, H3
la activación de la enzima NADPH oxidasa y a la citrulinada (H3cit) se detectó en microtrombos cere
formación de especies reactivas del oxígeno (EROs) brales en pacientes con accidente cerebrovascular(10)
que promueven la translocación de la elastasa y la y en pacientes sépticos, y se observó que el aumento
mieloperoxidasa citoplasmática al núcleo, donde en el riesgo de TEV correlacionaba más con la for
clivan la H1 (nexo de los nucleosomas) permitiendo mación de NETs que con parámetros de inflamación
la descondensación de la cromatina. Este proceso o severidad de la enfermedad(11). De esta manera, es
también es facilitado por la activación simultánea tos datos en conjunto señalan que, a pesar de que la
de la enzima peptidil-arginina-deaminasa 4 (PAD4) patogénesis de la trombosis arterial y venosa es muy
que entra al núcleo y citrulina histonas(5). Las NETs diferente, la formación de NETs ocurre en ambas(12).
se expanden en el espacio extracelular 3-8 horas lue Exactamente cómo las NETs promueven la coagu
go de la activación del neutrófilo. Esta formación lación y la trombosis depende de las circunstancias
lítica de NETs se conoce como NETosis suicida. en las cuales se forman. Los mayores constituyen
Un mecanismo alternativo llamado NETosis no líti tes de las NETs, DNA, histonas y proteasas, tienen
ca o vital conduce a una liberación rápida de NETs propiedades procoagulantes y protrombóticas. In
(minutos post-estimulación), vía secreción de cro vitro, los ácidos nucleicos extracelulares aumentan
matina y contenido de los gránulos. Este fenómeno, la actividad proteasa de los factores de coagulación
genera NETs y citoplastos anucleados que fagocitan e inducen la generación de trombina en forma de
bacterias y es llevada a cabo por los primeros neu pendiente e independiente de las plaquetas(13). To
trófilos que llegan al sitio de infección(5). das las histonas de manera individual o en conjunto
Inicialmente se describió que la formación de NETs directamente inducen en plaquetas: adhesión, expo
es gatillada por la exposición directa de bacterias, sición de fosfatidilserina, la unión de fibrinógeno,
hongos y protozoos. Sin embargo, hoy sabemos que agregación, liberación de factor von Willebrand
la NETosis puede ser inducida en respuesta a una (FVW) y la expresión de P-selectina, que promueve
variedad de estímulos proinflamatorios como pe la formación de agregados mixtos plaqueta-neutró
róxido de hidrógeno, lipopolisacárido bacteriano, filo(14). Además, la H4 es citotóxica hacia las células
citoquinas, la fracción C5 de complemento, anti endoteliales e inhibe la anticoagulación del plasma
cuerpos o complejos Ag/Ac y por plaquetas activa impidiendo la acción de la trombomodulina(15,16).
das. Moléculas sintéticas, como el forbol miristato En modelos experimentales en ratones, se observó
acetato (PMA) o ionóforos de calcio, son potentes que las NETs unen no solamente el factor tisular y
el FXII gatillando la activación de la vía extrínseca Durante mucho tiempo se pensó que el ADN era li
de coagulación, sino también el FVW e inducen el berado del tumor o del tejido lesionado por células
reclutamiento de plaquetas y glóbulos rojos(6). Las muertas por apoptosis o necrosis. Sin embargo, la
serino proteasas de las NETs, como la elastasa, cli identificación de NETs en cáncer, así como en otras
van y oxidan anticoagulantes incluyendo el inhibi enfermedades inflamatorias, proporciona ahora otra
dor de la vía del factor tisular aumentando la coa explicación para los niveles elevados de ADN plas
gulación y la deposición de fibrina(6). Por lo tanto, mático.
de diferentes maneras, la liberación de NETs en el Interesantemente, tanto el aumento de neutrófilos
compartimiento vascular gatilla un estado procoa circulantes o intratumorales como una alta relación
gulante y promueve la unión y activación de pla neutrófilo/linfocitos están asociados a un pronósti
quetas que, en conjunto, conducen a la aparición co y evolución pobre en diferentes tipos de cáncer.
del evento trombótico. A su vez, las plaquetas ac Esta elevación en los neutrófilos se observa princi
tivadas aumentan la formación de NETs a través de palmente en melanoma, carcinoma hepatocelular,
la liberación de TXA2 que induce la liberación de glioblastomas, cáncer gástrico, colorrectal, esofági
PF4 y de VWF(17,18). De esta manera, la formación co, pulmonar y ovárico, la mayoría de los cuales es
de NETs intravasculares genera un diálogo cruza tán asociados con un alto riesgo de TEV(23,24). Estas
do entre los neutrófilos, las plaquetas y el endotelio observaciones, junto con el descubrimiento de las
que, a través de un proceso de retroalimentación po NETs, llevaron a que varios grupos comenzaran a
sitiva, promueve la formación de microtrombos y la investigar la formación de NETs como otro de los
eliminación de patógenos. Esta interacción entre las mecanismos patogénicos que gatillan trombosis en
plaquetas y los neutrófilos ha llevado al grupo de pacientes con cáncer.
Massberg a acuñar un nuevo concepto denominado La primera descripción de la formación de trombo
inmunotrombosis, el cual implica una respuesta del sis en cáncer mediada por NETs fue publicada en
sistema inmune innato que involucra la formación 2012(25). Se demostró que los neutrófilos de un ra
de trombos a nivel de los capilares sanguíneos y tón portador de tumor eran más susceptibles a for
la participación del sistema inmune y de proteínas mar NETs que los neutrófilos de ratones normales,
específicas de la coagulación. La inmunotrombosis y que las NETs en los ratones portadores de tumor
favorece el reconocimiento, confinamiento y des estaban asociadas con la formación de trombos en
trucción de un amplio abanico de patógenos(19). Sin los pulmones. Estudios posteriores en pacientes con
embargo, como se ha mencionado previamente, el microangiopatía trombótica asociada a tumores,
desarrollo no controlado de este proceso durante la mostraron altos niveles plasmáticos de DNA que
sepsis o en condiciones inflamatorias estériles puede correlacionaban positivamente con marcadores de
dar lugar a la patología trombótica(19). NETs, como mieloperoxidasa, así como también
altos niveles de H3cit(26). Interesantemente, se ha re
¿Pueden ser las NETs inductores de trombosis en portado que pacientes con accidente cerebrovascu
pacientes con cáncer? lar isquémico y con niveles elevados de troponina,
Los neutrófilos constituyen un porcentaje significati tenían una alta prevalencia de cáncer, la mitad de
vo del infiltrado inflamatorio en varios modelos mu los cuales fueron diagnosticados post-mortem. Las
rinos de cáncer y también en tumores humanos. Sin autopsias de estos pacientes, revelaron no solamen
embargo hay puntos de vista dicotómicos respecto te microtrombosis cerebral, pulmonar y miocárdica
a su rol en cáncer, porque parecería ser que pueden con H3cit en los trombos, sino también niveles plas
causar crecimiento del tumor, así como la elimina máticos elevados de H3cit que correlacionaban con
ción del mismo(20). Llamativamente, en los últimos los complejos trombina-antitrombina y P-selectina
5 años hay evidencias crecientes de la formación de soluble, estableciendo así un nexo entre NETosis y
NETs en cáncer(21). Cabe destacar que niveles altos un estado protrombótico(27).
de ADN en plasma en pacientes con cáncer fueron Recientemente, en un modelo murino de cáncer de
descritos hace más de 30 años(22). Desde entonces, mama, se observó que exososomas derivados del tu
un aumento en el ADN plasmático o sérico se ha mor junto con niveles aumentados de G-CSF indu
observado en muchos tipos diferentes de cáncer(22). cen la formación de NETs y aceleran la formación
de trombosis venosa. Si bien los estímulos que gati trombótico, es un área de activa investigación que
llan la formación de NETs en pacientes con cáncer aún requiere mayor cantidad de estudios para con
aún están muy poco estudiados, estos hallazgos su firmar esta atractiva hipótesis.
gieren que habría una cooperación entre los exoso
somas tumorales y los neutrófilos en el desarrollo de Declaración de conflictos de interés
trombosis asociada a cáncer(28). La autora declara que no posee confilctos de interés.
Además de los factores de riesgo protrombóticos
asociados con la presencia de un tumor, el trata
Bibliografía
miento quimioterápico puede aumentar el riesgo
unas 6.5 veces, especialmente en pacientes con 1. Sheth RA, Niekamp A, Quencer KB et al. Thrombosis in cancer
cáncer de mama(29). Sin embargo, los mecanismos patients: etiology, incidence, and management. Cardiovasc Diagn
Ther. 2017;7(S3):S178-S185.
por el cual estas drogas aumentan el riesgo de trom
bosis aún no está caracterizado. Estudios recientes 2. Hisada Y, Mackman N. Cancer-associated pathways and biomar
kers of venous thrombosis. Blood. 2017;130(13):1499-1506.
muestran que pacientes con cáncer de mama tienen
niveles aumentados de DNA libre y de complejos 3. Demers M, Wagner DD. NETosis: a new factor in tumor progres
sion and cancer-associated thrombosis. Semin Thromb Hemost.
trombina-antitrombina a las 24 hs post quimiotera
2014;40(3):277-83.
pia con doxorubicina y epirubicina. Además, ambas
drogas inducen liberación de DNA de neutrófilos y 4. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C et al. Neutrophil Extra
cellular Traps Kill Bacteria. Science. 2004;303(5663):1532-1535.
este DNA es capaz de inducir la formación de trom
bina. Interesantemente, ambas respuestas son in 5. Papayannopoulos V. Neutrophil extracellular traps in immunity
and disease. Nat Rev Immunol. 2017;18(2):134-147.
hibidas por el agregado del antioxidante glutatión,
que previene la generación de especies reactivas del 6. Massberg S, Grahl L, von Bruehl M-L et al. Reciprocal coupling
oxígeno y, por ende, la formación de NETs(30). De of coagulation and innate immunity via neutrophil serine protea
ses. Nat Med. 2010;16(8):887-96.
esta manera, la liberación de DNA libre del tejido
injuriado o de las células tumorales puede represen 7. Brill A, Fuchs TA, Savchenko AS et al. Neutrophil extracellular
traps promote deep vein thrombosis in mice. JThromb Haemost.
tar un mecanismo novedoso por el cual la trombo 2012;10(1):136-144.
sis es gatillada en pacientes con cáncer que reciben
8. Savchenko AS, Martinod K, Seidman MA et al. Neutrophil extra
quimioterapia. Entender los mecanismos a través de
cellular traps form predominantly during the organizing stage of
los cuales las drogas quimoterapéuticas modifican human venous thromboembolism development. J Thromb Hae
el riesgo trombótico podría llevar a un mejor control most. 2014;12(6):860-70.
de los pacientes con riesgo y a estrategias profilácti 9. Maugeri N, Campana L, Gavina M et al. Activated platelets pre
cas más seguras. sent high mobility group box 1 to neutrophils, inducing autopha
Contrariamente a estos estudios, el grupo de Alba gy and promoting the extrusion ofneutrophil extracellular traps. J
dawi mostró en un estudio prospectivo de un solo Thromb Haemost. 2014;12(12):2074–2088.
centro que, si bien las muestras de plasma de los 10. Laridan E, Denorme F, Desender L et al. Neutrophil extracellular
pacientes con cáncer presentaban niveles más altos traps in ischemic stroke thrombi. Ann Neurol. 2017;82(2):223
de nucleosomas, DNA libre y la presencia de NETs 232.
en el tejido tumoral del hígado y pulmón comparado 11. Yang S, Qi H, Kan K et al. Neutrophil Extracellular Traps
con el grupo control, los niveles de NETs no corre Promote Hypercoagulability in Patients With Sepsis. Shock.
2017;47(2):132-139.
lacionaron con los niveles de los complejos TAT o
prevalencia de trombosis venosa(31). De esta manera 12. Carestia A, Kaufman T, Schattner M. Platelets: New Bricks in
the Building of Neutrophil Extracellular Traps. Front Immunol.
resulta claro que, si bien las evidencias de la inves
2016;7:271.
tigación básica y de modelos experimentales susten
tan un potencial rol de las NETs como otro factor 13. Semeraro F, Ammollo CT, Morrissey JH et al. Extracellular his
tones promote thrombin generation through platelet-dependent
de riesgo en pacientes con cáncer, establecer si la mechanisms: involvement of platelet TLR2 and TLR4. Blood.
determinación de sus niveles plasmáticos resulta un 2011;118(7):1952-61.
biomarcador para el pronóstico y evolución de los 14. Carestia A, Rivadeneyra L, Romaniuk MA et al. Functional res
pacientes así como si una terapéutica dirigida contra ponses and molecular mechanisms involved in histone-mediated
la NETosis sería beneficiosa para disminuir el riesgo platelet activation. Thromb Haemost. 2013;110(5):1035-45.
15. Saffarzadeh M, Juenemann C, Queisser MA et al. Neutro 24. Blix K, Jensvoll H, Brækkan SK, Hansen J-B. White Blood Cell
phil extracellular traps directly induce epithelial and endo Count Measured Prior to Cancer Development Is Associated with
thelial cell death: a predominantrole ofhistones. PLoS One. Future Risk of Venous Thromboembolism - The Tromsø Study.
2012;7(2):e32366. PLoS One. 2013;8(9):e73447.
16. Kowalska MA, Zhao G, Zhai L et al. Modulation of Pro 25. Demers M, Krause DS, Schatzberg D et al. Cancers predispo
tein C Activation by Histones, Platelet Factor 4, and Hepa se neutrophils to release extracellular DNA traps that contribu
rinoids: New Insights Into Activated Protein C Formation. te to cancer-associated thrombosis. Proc Natl Acad Sci USA.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(1):120-126. 2012;109(32):13076-81.
17. Carestia A, Kaufman T, Rivadeneyra L et al. Mediators and 26. Fuchs TA, Kremer Hovinga JA, Schatzberg D, Wagner DD, Läm
molecular pathways involved in the regulation ofneutrophil mle B. Circulating DNA and myeloperoxidase indicate disease
extracellular trap formation mediated by activated platelets. activity in patients with thrombotic microangiopathies. Blood.
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Complicaciones tromboembólicas en el
tratamiento de pacientes oncohematológicos,
focalizando en el uso de inmunomoduladores
Thromboembolic complications in the treatment

Hospital Italiano La Plata SIMPOSIO SIMULTÁNEO B
of oncohematological patients, focusing GATLA- CAHT
on the use of immunomodulators
García Einschlag C
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: complicaciones tromboembólicas,

IMIDs,
mieloma múltiple.
Keywords: thromboembolic complications,

IMIDs,
multiple myeloma.
1- Introducción
Las complicaciones tromboembólicas (CT) son fre leucemias agudas, 6-13% en linfomas y 7 a 18% en
cuentes en las enfermedades oncológicas. Los pa mieloma múltiple. En los síndromes mieloprolife
cientes con cáncer tienen 4 a 6 veces más riesgo de rativos (SMP), las complicaciones tromboembólicas
CT que la población general y la incidencia global están presentes en 12 a 19% de los pacientes con
de la trombosis asociada a cáncer es de un 15%, pu policitemia vera, 10-29% con trombocitemia esen
diendo aumentar hasta en un 50% en los carcinomas cial y 13% de los pacientes con mielofibrosis. Las
metastásicos. trombosis arteriales, incluyendo ACV isquémico,
El riesgo de trombosis en pacientes con enferme infarto de miocardio y trombosis arterial periférica,
dades oncohematológicas históricamente ha sido comprenden más de la mitad de estos eventos. Ade
considerado más bajo que para los tumores sólidos, más, las localizaciones atípicas como la trombosis
pero en los últimos años algunos estudios sugieren en el territorio esplácnico, las trombosis hepáticas,
que la incidencia puede ser similar y aún más alta(1). y las trombosis de los senos venosos son caracterís
En las distintas series publicadas las enfermedades ticas en los SMP.
hematológicas tienen una tasa de CT del 5-12% en Se han identificado diversos factores de riesgo,
incluyendo: el estadio de la enfermedad, masa tu factores de crecimiento hematopoyéticos y drogas

moral, procedimientos quirúrgicos, presencia de quimioterápicas(2,3).
catéteres venosos centrales, uso de eritropoyetina,
Tabla 1. Incidencia de CT en distintas series publicadas (Ricardo Colombo et al. Modificado)
Enfermedad N pacientes de
Incidencia
trombosis Factores de riesgo trombosis
Sitio Referencia
agudas
Leucemias 455
719
379 12%
2%
6,3% Quimioterapia,
hematológica, CVC
enfermedad 80% arterial
20%
venoso
venoso De Stefano et al
Zieger et al
Mohren et al
Linfoma
de alto grado
malignidad 593
79
348 6,6%
7,5%
10,6% masa
Alto grado
malignidad
avanzado, de
voluminosa,
compresión
histológica,
estadio
venosa venoso Mohren et al
Sgarabotto et al
Ottinger et al
Linfoma
de bajo grado
malignidad 65 3% 2
Terapia
pacientes
con estrógenos venoso Sgarabotto et al
de Hodgkin
Linfoma 63
485 3,17%
5,7% NR venoso Mohren et al
Sgarabotto et al
LLC 268
193 5,22%
7,25% Estadio Binet C TEP/TVP Mohren et al
Whittle et al
múltiple
Mieloma 404
18,627
532 10%
7,5%
3,4% Edad,
infección,
Inmovilización,
actividad
Ig Gde
uso
e la
Igde
enfermedad
Acirugía,
EPO, venoso y
arterial Krinstinson et al
Krinstinson et al
Srkalovic et al
Historia TEV,
inmovilización, masa células
plasmáticas en MO,
creatinina, componente M,
quimioterapia
2- Patogénesis de la trombosis en las enfermeda

des oncológicas
La patogénesis de la enfermedad tromboembólica nado cáncer procoagulante, que activa directamente
es compleja y multifactorial, las células tumorales al factor X en ausencia de factor VII, y también pro
producen varios factores que alteran los sistemas duce activación plaquetaria.
de coagulación y fibrinolíticos, cuyo resultado final Otros trastornos descriptos en el sistema fibrinolíti
sería un estado de hipercoagulabilidad. Entre estos co, como aumento del PAI-1, podrían resultar en un
elementos se incluyen al factor tisular (FT), factor estado protrombótico, con incremento del riesgo de
procoagulante, receptor del factor V e inhibidores trombosis venosa.
del activador del plasminógeno (PAI). El FT es un Las citoquinas proinflamatorias, producidas por las
receptor glicoproteico de transmembrana que, al células del huésped y las células tumorales inclu
unirse al factor VII, forma un complejo proteolítico yendo la IL-1, IL-6 y factor de necrosis tumoral beta
que inicia la cascada de coagulación y conduce a la (TNF-β), estimulan la expresión de FT en monoci
generación de trombina. tos y favorecen la unión de las plaquetas vía P-selec
Las células tumorales sintetizan un factor denomi tina y trombospondina.
Se ha detectado disminución de las proteínas C y S en dexametasona) produce cambios en las proteínas de

pacientes con leucemia y también una resistencia a la la coagulación y del sistema fibrinolítico que pue
proteína C adquirida en pacientes con linfomas, leu den conducir a un estado de hipercoagulabilidad e
cemia aguda y mieloma múltiple, atribuyéndose estas hipofibrinólisis, induciendo un incremento en el fac
alteraciones al aumento de fibrinógeno, FVIII y FV. tor VIII, factor von Willebrand, protrombina y dis
Los cambios en los componentes celulares como la minución del fibrinógeno, plasminógeno y activador
hiperleucocitosis, eritrocitosis y trombocitosis, ob tisular del plasminógeno(8).
servados en leucemias y síndromes mieloprolifera
tivos, así como el aumento del fibrinógeno y la pre 2.3 Agentes estimulantes de la eritropoyesis
sencia de para-proteínas, producen un aumento en Estos agentes se utilizan ampliamente en pacientes
la viscosidad de la sangre entera. Esto perturba las con tumores sólidos y enfermedades oncohemato
condiciones reológicas de la misma, facilitando la lógicas. En un metaanálisis del uso de eritropoye
agregación de los eritrocitos, disminuyendo su de tina (EPO) en pacientes con cáncer, se demostró
formabilidad y alterando la microcirculación, siendo que el riesgo relativo global de tromboembolismo
responsables de los eventos trombóticos, principal es de 1,67. El mecanismo no está claro, pero se su
mente en cerebro, miocardio, pulmones y riñones(4,5). giere que la EPO aumenta el riesgo, exacerbando la
actividad trombogénica de la matriz de las células
2.1 Catéteres venosos centrales endoteliales, como resultado de un aumento en la
Los catéteres venosos centrales (CVC) se utilizan expresión del factor tisular, o alternativamente, pro
frecuentemente en pacientes con enfermedades he duciendo un estado de hipofibrinolisis.
matológicas para administrar agentes quimioterápi
cos, hemoderivados, medicaciones y nutrición pa 2.4 Factores de crecimiento
renteral, además de utilizarse para extracciones de El factor estimulante de granulocitos (G-CSF) y
muestras sanguíneas. el factor estimulante de granulocitos-macrófagos
La patogénesis de la trombosis asociada a CVC es (GM-CSF), se utilizan comúnmente para tratar la
multifactorial y los factores de riesgo incluyen el neutropenia en pacientes con tumores sólidos o en
material del catéter, la posición de la punta y el sitio fermedades onco-hematológicas para disminuir el
de inserción. El daño del vaso juega un rol impor riesgo de complicaciones infecciosas, pero han sido
tante y es causado por la injuria mecánica al endo asociados con un incremento del riesgo de eventos
telio venoso durante la inserción del catéter o irrita trombóticos, tanto arteriales como venosos. Barbui
ción de la pared del vaso por la infusión de agentes et al realizaron una revisión de 52 artículos en los
quimioterápicos(6). que 1846 pacientes recibieron G-CSF o GM-CSF
El desarrollo de una trombosis aumenta la morbili durante el tratamiento de tumores sólidos y enfer
dad y puede obliterar las venas, obstruir el catéter medades hematológicas, observándose complica
y perder el acceso vascular. La complicación más ciones trombóticas, tanto arteriales como venosas.
temida es el tromboembolismo de pulmón. Cabe se La incidencia fue de 4.2% para quienes recibían
ñalar que hasta un 66% de las trombosis asociadas a GM-CSF y de 1.2% para G-CSF.
catéter son asintomáticas(7). El riesgo de trombosis también se incrementó en pa
cientes bajo quimioterapia para trasplante de células
2.2 Agentes quimioterápicos hematopoyéticas y fue superior con el uso de GM
La quimioterapia aumenta el riesgo de tromboem CSF (9.8%) comparado con G-CSF (2.3%).
bolismo en pacientes con cáncer, debido a la libe Se ha observado en donantes sanos de células hema
ración de sustancias procoagulantes desde las cé topoyéticas alogénicas un incremento en los niveles
lulas tumorales y células endoteliales dañadas por de factor VIII, del complejo trombina-antitrombina,
los agentes quimioterápicos. Ciertas drogas como la del fragmento 1+2 de la protrombina y aumento en
L-asparaginasa y los agentes inmunomoduladores los niveles del antígeno del factor tisular y también
inducirían eventos trombóticos a través de mecanis de su actividad, sugiriendo que podrían jugar un rol
mos específicos. en la activación de células endoteliales y coagula
La administración de corticoides (prednisona o ción(9,10)
1-Células tumorales 1B- Apoptosis de las células tumorales 3-Factores protrombóticos

Espontánea en plasma:
F VIII, vWF, FT
Quimioterapia
Resistencia adquirida a PC
Radioterapia
P-selectina / PSGL-1
Micropartículas
PAI-1, PAI-2
1A Factores protrombóticos Activación 4-Hiperviscosidad:
en las células tumorales. del F tisular Inmunoglobulinas
FT
Crioglobulinas
Procoagulante cáncer
Generación de trombina Hiperleucocitosis
Receptor FV
Eritrocitosis
PAI-1, PAI-2
Trombocitosis
Formación de fibrina
2-Citoquinas proinflamatorias: 5-Trombofilias asociadas
IL-1b, TNFa Trombofilias hereditarias
MCP-1 COMPLICACIONES SAF
Proangiogénicas TROMBOEMBÓLICAS Cirugías
II-8, VEGF Inmovilización
Efectos colaterales de
agentes terapéuticos
Figura 1. Mecanismos posibles de trombosis en neoplasias (Kwaan et al. Modificado)

3. Mieloma múltiple: factores predisponentes
para el desarrollo de trombosis
3.1 Generales Algunos factores posibles que favorecen el estado

Los pacientes con mieloma múltiple (MM) tienen de hipercoagulabilidad en pacientes con mieloma
un incremento en el riesgo de CT. Los diversos fac múltiple incluyen:
tores de riesgo incluyen la edad avanzada, historia • Interferencia de las inmunoglobulinas en la fibri
de trombosis previa, obesidad e inmovilización. En na, ya que los niveles elevados de IgG alteran su
un estudio poblacional que incluía 18627 pacientes estructura y aumentan su resistencia a la plasmina
con MM y lo comparaba con 70991 controles sanos, e incrementan la viscosidad.
el riesgo de trombosis en pacientes con MM fue de • Producción de auto anticuerpos pro-coagulan
7,5 veces mayor al año, 4,6 veces mayor a los 5 años tes, específicos (anti-proteína S40 y anti-proteí
y 4,1 veces mayor a los 10 años de seguimiento. El na C41) y no específicos (anticoagulante lúpico),
MM también fue asociado a un alto riesgo de com que tienen propiedades protrombóticas.
plicaciones tromboembólicas arteriales, incluyendo • Efectos de las citoquinas inflamatorias en el en
infarto de miocardio, ACV y AIT. Tanto los eventos dotelio como IL-6 y factor de necrosis tisular
trombóticos venosos como los arteriales, se asocia (TNF), que pueden conducir a activación de las
ron con una disminución en la sobrevida de los pa vías de la coagulación.
cientes(11).
• Resistencia adquirida de la proteína C (APC) re
La mayoría de los episodios trombóticos se obser
sistencia.
van en el curso temprano de la enfermedad y en el
inicio del tratamiento, hecho posiblemente debido a • Incremento en los niveles del factor von Willebrand.
la alta carga tumoral presente al diagnóstico(12). • Disfunción plaquetaria(13).
3.2 Asociados al tratamiento incrementa cuando la talidomida se utiliza en com

Al igual que en los tumores sólidos, las CT gene binación con dexametasona, o con múltiples agen
ralmente ocurren durante los primeros 3 a 6 ciclos tes quimioterápicos. El riesgo de trombosis también
de tratamiento, y la mayoría dentro del año del aumenta con lenalidomida asociada a bajas dosis de
diagnóstico o al momento de la recaída. El riesgo dexametasona y es aún mayor con las altas dosis.
basal asociado a la enfermedad aumenta con la ad Es interesante destacar que el alto riesgo de trombo
ministración de la quimioterapia, dependiendo de la sis no es exclusivo de los regímenes que utilizan los
combinación de las drogas administradas. La mono IMIDs. El uso de melfalán con prednisona, el uso de
terapia con talidomida o lenalidomida induce trom antraciclínicos y eritropoyetina también aumentan
bosis en bajo porcentaje. La incidencia de CT se la incidencia de CT(14).
Tabla 2. Factores de riesgo para CT en pacientes con mieloma múltiple.

(Stefano et al. Seminars in Thrombosis & Hemostasis. 2014;Vol. 40, No. 3)
Relacionados
al paciente al Relacionados
componente M al
Nocomponente
relacionados
M Relacionados
al tratamiento
• Inmovilidad
Edad previa
ETV
Obesidad • Hiperviscosidad • Aumento VWF
MP-TF
fibrinógeno
FVIII • CVC
• Alteración estructura de fibrina • Doxorrubicina
• Actividad inhibidor lúpico • Dexametasona
• Inhibición proteína C • Talidomida
• Paresia
Enfmayorde miembros • Inhibidor proteína S • Disminución PS • Lenalidomida
• Hipofibrinolisis
Resistencia a la PC adquirida • Eritropoyetina
• Cirugía ortopédica
• Aumento PAI-1
4- Drogas inmunomoduladoras (IMIDs)

La talidomida es un derivado sintético del acido glu inhibición de las células Treguladoras(15).
támico, introducido por primera vez en Alemania en En la actualidad por esta propiedad inmunomodula
1956 como un medicamento de venta libre. La apro dora este grupo de fármacos son comúnmente deno
bación fue como sedante seguro, incluso a peque minados IMIDs.
ñas dosis, no adictivo y sin efectos secundarios tales
como debilidad motora, pero fue retirada de la cir 4.1 Mecanismos de acción de los IMIDs.
culación por asociarse a graves malformaciones en Los IMIDs tienen varios efectos farmacológicos
recién nacidos, como focomelia. Debido a sus efec en las neoplasias hematológicas, básicamente a
tos antiangiogénicos, Bart Barlogie comenzó a en través de tres mecanismos diferentes de acción: a)
sayar la talidomida en el año 1977 en pacientes con inmunomodulación, b) efecto anti-angiogénico y
mieloma refractario a otras opciones terapéuticas. c) citotóxico sobre las células tumorales. La acción
Posteriormente se descubrió que también presentaba inmunomoduladora se basa en la inhibición de la
potentes efectos inmunomoduladores. La creación producción de citoquinas proinflamatorias como IL
de nuevos fármacos, modificaciones sintéticas de la 1, IL-6, IL-2 y TNFα y aumento de la expresión de
talidomida, llevó al descubrimiento de lenalidomida IL-10, que es antiinflamatoria. Estas drogas activan
y pomalidomida, que poseen 500 veces mayor po a su vez a las células T e incrementan la función
tencia inmunomoduladora y un perfil más seguro en de las células NK, potenciando el efecto citotóxico
cuanto a efectos secundarios, en comparación con el sobre las células tumorales. El efecto antiangiogéni
fármaco original. Las propiedades inmunomodula co se basa en la disminución de la expresión de los
doras son debidas a la restauración de la formación factores proangiogénicos tales como VEGF e IL-6.
de la sinapsis inmunitaria (que es a menudo defec Finalmente, cabe señalar que los IMIDs poseen ac
tuosa en pacientes con neoplasias hematológicas), al tividad directa antitumoral induciendo apoptosis de
aumento de la citotoxicidad de las células NK y a la las células en MM(16).
4.2 Patogenia de la trombosis asociada a IMIDS sa-2 (COX-2). Algunos investigadores sugieren que
Posiblemente los mecanismos subyacentes para el la talidomida desregula PU.1, un factor transcrip
aumento del riesgo de CT, se deben al aumento de cional para la diferenciación de granulocitos, que
la agregación y activación plaquetaria, resistencia induce un aumento en los niveles de catepsina G,
a la proteína C adquirida mediada por citoquinas, activador plaquetario predisponiendo a un mayor
aumento de los niveles de factor von Willebrand y riesgo de CT.
factor VIII y al efecto procoagulante de las células La activación plaquetaria que induce la talidomida
endoteliales por incremento en la actividad del fac probablemente sea el principal mecanismo por el
tortisular. cual se produce la trombosis. Un estudio demostró
En particular con la talidomida se observó aumen incremento en la expresión de PAC-1 (anticuerpo
to en los niveles de factor von Willebrand y factor que reconoce cambios conformacionales en el com
VIII, inducción de la expresión de factor tisular en plejo GPIIb/IIIa) luego de 4 semanas de tratamiento
monocitos y reducción de los niveles de trombo con talidomida.
modulina. Los IMIDs no causan injuria endotelial La lenalidomida también causa sobreexpresión de
por sí mismos, pero interfieren en la restauración la catepsina G, potente activador plaquetario. En un
endotelial vía expresión de PAR-1, luego del daño estudio en pacientes con MM refractario que reci
que provocan los agentes citotóxicos y esto podría bieron lenalidomida + dexametasona, los niveles de
explicar por qué el riesgo de CT se potencia con la ICAM y PAI-1 y VEGF, marcadores de estrés endo
combinación con antraciclínicos. telial, estaban aumentados.
También pueden alterar la expresión del receptor de La activación de la cascada de la coagulación contribu
la proteasa activada 1 (PAR01) en las células endo ye al estado de hipercoagulabilidad, por el incremento
teliales dañadas y regular la expresión cicloxigena de la P-selectina, fibrinógeno y homocisteína(17).
Células plasmáticas del mieloma

IMIDs:
talidomida
lenalidomida
pomalidomida
Estrés Endotelial
FvW FT FT FvW FT
Activación plaquetaria Citoquinas:
IL-6, TNFα
Protrombótico
talidomida
IMIDs:
lenalidomida
pomalidomida Formación de trombos
Tromboprotectivo
COX-2
PGE-2
TM EPCR
Figura 2(18).
5- Profilaxis de la trombosis asociada a drogas fractario. El uso de EPO concomitante exacerba el

inmunomudoladoras (IMIDs) en pacientes con riesgo de CT. No se observó un impacto negativo en
mieloma múltiple la sobrevida en los pacientes con trombosis. La in
Previo a la introducción de los IMIDS, aproxima cidencia fue menor cuando la combinación fue con
damente el 10% de los pacientes con MM tratados bajas dosis de dexametasona comparada con dosis
con quimioterapia experimentaban complicaciones altas de dexametasona (12 vs. 26%, p = 0.0003).
tromboembólicas. La profilaxis con bajas dosis de AAS o heparina de
En los primeros ensayos clínicos, cuando se utiliza bajo peso molecular (HBPM) reduce el riesgo de CT
ban como único agente, ni la talidomida, ni la lena a 2-3%. Por lo tanto, se recomienda profilaxis con
lidomida parecían incrementar el riesgo de CT. Sin AAS en pacientes con riesgo estándar de CT. Para
embargo se observó aumento significativo cuando los pacientes de alto riesgo (ej. pacientes inmovi
estas drogas fueron combinadas con dexametasona lizados o con antecedentes de trombosis), se reco
y/o quimioterapia citotóxica. mienda HBPM en los primeros 4 ciclos de Len/Dex
Debido al alto riesgo de CT en los regímenes de tra seguidos de AAS por el resto de la terapia(21).
tamiento combinados que incluyan IMIDs, al menos En el primer estudio en el que se utilizó pomalido
los pacientes con diagnóstico reciente de mieloma mida para pacientes recaídos-refractarios con mie
múltiple deberían recibir profilaxis antitrombótica. loma múltiple la incidencia de CT fue del 2% con
El régimen óptimo antitrombótico está aún discutido. pomalidomida + dexametasona y 3% en pacientes
Los eventos trombóticos con talidomida sola como que fueron tratados sólo con pomalidomida. En este
terapia de inducción o mantenimiento luego de la estudio la tromboprofilaxis consistía en 80-100 mg
quimioterapia son menores al 5%, por lo que no de aspirina/día. En un estudio de San Miguel et al,
se recomienda la profilaxis cuando se utiliza como la pomalidomida se combinó con dosis bajas o altas
agente único. Cuando se combina con dexametaso de dexametasona y los eventos trombóticos fueron
na, el riesgo de trombosis fue reducido efectivamen del 2% en los que recibieron bajas dosis de dexa
te con dosis plenas de warfarina, mientras que las metasona y 1% en los que fue combinada con altas
dosis fijas no fueron efectivas. dosis de dexametasona. Todos utilizaron profilaxis
En los pacientes con diagnóstico reciente de MM antitrombótica.
que recibieron terapia combinada incluyendo melfa Basado en estos hallazgos, debería evaluarse los
lán, la heparina de bajo peso molecular (HBPM) fue factores individuales de riesgo para cada paciente,
efectiva para disminuir el riesgo de CT. y en los que tienen bajo riesgo se recomienda el uso
En la mayoría de los estudios, cuando se utilizan re de AAS y en los de alto riesgo HBPM(12).
gímenes combinados, las dosis plenas de warfarina La tromboprofilaxis debería extenderse durante los
y la HBPM son útiles, mientras que no lo es la pro primeros 4 a 6 meses de tratamiento, hasta lograr el
filaxis con aspirina(19). control efectivo de la enfermedad o durante el tiem
Un estudio randomizado de AAS (100 mg/día), do po que el riesgo de tromboembolismo permanezca
sis fijas de warfarina (1.25 mg/día) y enoxaparina elevado.
(40 mg s.c. día) en pacientes que recibían regímenes Para los pacientes que desarrollan una complicación
con talidomida se demostró la equivalencia entre trombótica, el tratamiento debe ser interrumpido
aspirina y dosis fijas de warfarina, mientras que la temporalmente, e iniciar terapia con anticoagula
enoxaparina fue más efectiva en prevenir los even ción plena. Una vez alcanzada la misma, la terapia
tos trombóticos y debería utilizarse para los pacien con IMIDs puede ser reiniciada(22).
tes con alto riesgo de trombosis (1A)(20). Los anticoagulantes orales de acción directa tales
La incidencia de trombosis es baja cuando la lena como el inhibidor directo de la trombina (dabigatrán),
lidomida se utiliza como monoterapia (~ 5%), por o inhibidores directos del factor Xa (rivaroxabán,
lo que no se recomienda la profilaxis, pero sí au apixabán y edoxabán) están aprobados para la pre
menta el riesgo en combinación con dexametasona, vención y tratamiento de la trombosis venosa en la
melfalán o doxorrubicina. La incidencia de CT en población general. Los estudios que evaluaron estas
el tratamiento combinado es de 11-15% en MM de drogas (RECOVER, EINSTEIN, RPTOECHT, AM
reciente diagnóstico y 23-26% en MM recaído/re PLIFY-EXT) no incluyeron muchos pacientes con
cáncer. Estas drogas no fueron estudiadas en pacien mizados controlados para determinar su eficacia(17).
tes con MM, por lo que se necesitan estudios rando
5.1 Recomendaciones de tromboprofilaxis para CT en pacientes con MM(18)
Determinar factores de riesgo para CT:
Factores de riesgo (FR) individuales: obesidad, CT previa, CVC, trombofilia, inmovilización, cirugía,
tabaquismo, comorbilidades.
Factores de riesgo MM: estatus de la enfermedad, hiperviscosidad.
Factores de riesgo asociados a la terapia: altas dosis de dexametasona, uso de EPO concomitante,
IMIDs combinado con altas dosis de dexametasona o doxorrubicina o múltiples agentes.
Recomendaciones:
Aspirina 81-325 mg diarios para pacientes de bajo riesgo (1 FR individual o de MM).
HBPM (enoxaparina 40 mg/día) o dosis plenas de warfarina (RIN 2-3) para pacientes con 2 ó más FR
individuales o MM.
HBPM o dosis plenas de warfarina deberían recibir todos los pacientes con terapia combinada indepen
dientemente de otros factores de riesgo.

La autora declara que no posee conflictos de interés. 12. Leebeek F.Update ofthrombosis in multiple myeloma. Thrombo
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Eventos trombóticos venosos
en el tratamiento con L-asparaginasa
en leucemia linfoblástica aguda pediátrica
Venous thromboembolic events in the treatment with GATLA-CAHT
L-asparaginase in pediatric acute lymphoblastic leukemia
Aversa L
Jefe Unidad Hematología. Hospital de Niños “R. Gutiérrez”. CABA. Argentina.

HEMATOLOGÍA
Palabras claves: eventos tromboembólicos venosos,

L-asparaginasa,
leucemia linfoblástica aguda.
Keywords: venous thromboembolic events,

L-asparaginase,
acute lymphoblastic leukemia.
En los últimos años los avances en el tratamiento Son escasos los datos sobre la incidencia real de ETV
de pacientes pediátricos en hospitales de alta com en pacientes pediátricos. Se ha reportado una cifra
plejidad han resultado en un constante aumento de anual de 0.07 casos/104 en población pediátrica ge
la tasa de eventos tromboembólicos venosos (ETV). neral y de 5.3 casos/104 en niños de 1 mes a 18 años
Esto ha sido denominado “la nueva epidemia” y es en pacientes internados (Registro Canadá). El Regis
considerado secundario al tratamiento de soporte tro Alemán reporta una incidencia anual de 0.14/104
agresivo, en especial en las unidades de cuidados en población pediátrica general. En USA la tasa de
intensivos pediátricas y neonatales(1-5). ETV global es de 4.9 niños/100.000/año, siendo ma
El uso de líneas venosas centrales (LVC), una mayor yor en niños menores de 2 años (10.5/100.000/año)
disponibilidad de estudios diagnósticos tales como y en mayores de 15 años (11.4/100.000/año)(2-5).
ecodoppler, tomografía computada (TAC), resonan Los últimos datos en varios centros de complejidad
cia nuclear magnética (RNM) y la mayor sobrevida terciaria (USA) reportan un aumento significativo
en este grupo de pacientes críticos son factores que en la tasa de ETV, en especial en neonatos y adoles
han contribuido para un mayor reconocimiento de centes, con una incidencia de 34/10.000 a 58/10.000
esta patología en niños(1-5). de los egresos hospitalarios(6-12).
Los ETV idiopáticos (primarios) en niños sólo re neurológicas o cognitivas persistentes en el 50% de
presentan el 5-10% de los casos, en general son se los casos y en un 20% trastornos severos en la cali
cundarios a diferentes condiciones clínicas subya dad de vida(24). La mortalidad es rara en otros tipos
centes y en el 63.5%-84% de los casos presentan al de ETV como TVP asociada a CVC (4-5%), pero la
menos dos factores de riesgo asociados. Las condi morbilidad es frecuente; con una incidencia de sín
ciones clínicas subyacentes adquiridas más frecuen drome postrombótico (STP) hasta en el 68% de los
tes son la enfermedad cardiovascular (28%), las pacientes(25).
neoplasias o el tratamiento asociado a las mismas Se describen varios factores de riesgo para ETV en
(14%) y el trauma (3-5%). Debe destacarse también pacientes con LLA. En particular el tratamiento con
las infecciones asociadas y la inmovilización como asparaginasa, droga incluida en todas las fases de
factores de riesgo para los ETV en este grupo de los protocolos de tratamiento en LLA. Se considera
pacientes(6,7,13). un factor de riesgo importante para el ETV, ya que
Las neoplasias malignas en general se asocian con reduce los niveles de proteínas anticoagulantes na
una incidencia del 2-16% de ETV sintomáticos y de turales. La administración conjunta de corticosteroi
40% de ETV asintomáticos en población pediátrica. des puede amplificar este efecto(26). Además, existe
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neopla un estado procoagulante al diagnóstico de la enfer
sia más frecuente en pediatría y representa un 25% medad, presencia de CVC, la eventual asociación de
de las enfermedades malignas en niños. La sobrevi trombofilia hereditaria, infecciones, reposo, obesi
da global aumentó significativamente en los últimos dad y uso de anticonceptivos orales en adolescen
años, siendo del 85-90% en la actualidad(14-15). Esto tes que pueden contribuir al riesgo de ETV(19,26,27).
se debe a los avances en los protocolos de tratamien En adultos jóvenes, la incidencia es de 1.4%-2.2%
to de acuerdo al riesgo, intensidad de los mismos y al diagnóstico y 4.5% a 41% en las distintas fases
al tratamiento agresivo de soporte clínico(16-17). del tratamiento. Tanto en niños como en adultos; los
Los tratamientos pediátricos adaptados han logrado ETV (ETE) coinciden en general con la administra
altas tasas de curación en adultos jóvenes de hasta ción conjunta y simultánea de L-ASP y corticoides,
45 años. Esto refleja en parte el aumento en el uso meprednisona o dexametasona(18,19,26,27).
de L-asparaginasa (ASP) y de la incidencia de ETV La administración de L-ASP se ha asociado con dis
secundarios como toxicidad severa relacionada al minución en los niveles de factores procoagulantes
tratamiento en los últimos años(18). (FV, FVII, FVIII, FIX, FX y FXI), fibrinógeno, plas
Los ETV son una complicación frecuente y grave minógeno y de inhibidores de la coagulación (pro
durante las diferentes etapas del tratamiento de la teína C, proteína S y antitrombina), lo que resulta
LLA. La incidencia reportada de ETV sintomáti en una disminución de la inhibición y una mayor
cos y asintomáticos se estima en 37-73%; reflejan generación de trombina, con un balance final pro
do la heterogeneidad y dispersión de los datos de coagulante(18,26,27).
la literatura, y la tasa de mortalidad asociada a los La evidencia con respecto a la asociación con corti
ETV es de 6.4%(19-20). En datos no publicados del costeroides no es concluyente, aunque pueden inhi
grupo holandés (DOCG ALL-10 protocol), la in bir la fibrinólisis con aumento en los niveles del in
cidencia de ETV sintomáticos fue de aproximada hibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1)(28).
mente 10%, con un subregistro ya que los eventos Un estudio del grupo NOPHO evaluó la inciden
de ETV no fueron documentados sistemáticamente. cia acumulada y las características clínicas de los
La incidencia ETV sintomáticos en la LLA infan ETV en pacientes con LLA Phi negativa entre 1 y 45
til se incrementa con la edad con mayor incidencia años de edad tratados de acuerdo con el protocolo
en adolescentes y adultos jóvenes(19,23). La mayoría ALL2008, los factores de riesgo asociados al ETV,
de los ETV durante el tratamiento de la LLA ocu si estos eventos influyen en el tratamiento posterior
rren en senos venosos cerebrales (TSVC) y trom de la LLA, la mortalidad y la recaída, y valoró la
bosis venosa profunda (TVP) relacionada a catéter eficacia y seguridad de la terapia antitrombótica in
venoso central (CVC), 35-43%(19-23). La mortalidad troducida luego del ETV. Los pacientes recibieron
general de la TSVC varía entre 10 y 21%(19,20). Las PEG-asparaginasa cada 6 semanas desde la semana
complicaciones a largo plazo incluyen deficiencias 14 hasta la semana 33 de tratamiento(18).
Con una media de seguimiento de 4.3 años (r: 2.5 aumenta el riesgo de ETV en adolescentes en tra
6.4 años), la incidencia acumulada a 2.5 años del tamiento para LLA. No hay una recomendación
primer ETV (137/1772) durante el tratamiento fue válida para realizar tamizaje de rutina de factores
7.9% (95% CI, 6.6% -9.1%), de los cuales 92% protrombóticos en adolescentes previo al comienzo
(N= 126) presentaron ETV sintomáticos con una de la administración de AO. Otro factor de riesgo
incidencia acumulada a 2,5 años de 7.2% (95% CI, para ETV asociado es la obesidad en adolescentes
6.0% -8.4%). La incidencia acumulada a 2.5 años de con LLA y uso de AO(21,29).
cualquier ETV (incluidos ETV asintomáticos) fue En general, el uso de CVC es el factor de riesgo
significativamente mayor en pacientes ≥ a 10 años, más común asociado con ETV en niños con y sin
(3.7%, 15.5% y 18.1% en pacientes menores de 10.0 enfermedad maligna. En una revisión de estudios
años, 10.0 a 17.9 años y mayores de 18.0 años; res prospectivos que evaluaron la incidencia de ETV
pectivamente), P= .0001 para ambos eventos. asociados a CVC (sintomáticos y asintomáticos) en
El 72% de los casos ocurrieron dentro de las 4 sema niños con LLA, la tasa de ETV fue de 37-50%. El
nas de la última dosis de Peg-ASP. La incidencia de riesgo parece ser mayor en LLA y es más frecuente
ETV durante vs previo al tratamiento con Peg- ASP en pacientes que desarrollaron oclusión e infección
fue de 1,3 (IC 95%, 0,75-2,31; P= 0.4). Después de del CVC. A pesar del aumento de riesgo de ETV, los
una media de 9 dosis (r: 1-15), se suspendió el tra datos de diferentes estudios sugieren que la trom
tamiento con Peg-ASP debido a ETV en 38 de 128 boprofilaxis farmacológica no reduce la incidencia
pacientes (17 TSVC, 12 ETV supra / infradiafrag de ETV asociados a CVC en LLA en niños(19,2,30).
mático, 7 múltiples ETV y 2 pacientes con EP). En cuanto a la influencia de la trombofilia hereditaria
Se investigó trombofilia hereditaria en 72/137 pa (TH), diferentes estudios en LLA pediátrica infor
cientes, 11% (8/72) de los mismos fueron positivos man un 20% de prevalencia de al menos un defecto
para mutación heterocigota de FV Leiden (N: 5), protrombótico y un mayor riesgo de ETV en niños
mutación heterocigota FII (N: 2) y ambas mutacio con trombofilia tratados para LLA(31). Otros estudios,
nes (N: 1). comparando dos protocolos diferentes de tratamien
El tratamiento anticoagulante realizado en la mayo to, muestran que la quimioterapia utilizada fue el
ría de los pacientes fue HBPM. La incidencia de he factor de riesgo más importante para el desarrollo
morragia mayor y menor fue de 3% sin mortalidad del ETV. En general, la TH aumenta el riesgo de
asociada a las mismas. Presentaron un segundo ETV ETV en niños con LLA pero la evidencia disponible
el 3.7% y la tasa de mortalidad relacionada al ETV sugiere no realizar estudio sistemático de TH en ni
fue 7.4%(18). ños con LLA(18,31,32). En pacientes con TH conocida,
Este estudio demuestra un riesgo de ETV significa antecedentes familiares y/o ETV previo, la decisión
tivamente mayor en adolescentes y adultos jóvenes de realizar estudios e iniciar la tromboprofilaxis far
tratados con protocolos pediátricos, siendo el 92% macológica se basa en el caso individual.
trombosis venosas. Además de la edad, la presencia Según la severidad de los ETV (en especial TSVC),
de masa mediastinal se asoció significativamente eventualmente se retrasa o interrumpe el tratamiento
como factor de riesgo para el desarrollo de ETV. de la LLA con un impacto adverso en el pronóstico
Los ETV se relacionaron con el uso de PEG-ASP y de la enfermedad de base(18,33).
corticoides (sin diferencias entre meprednisona ver Actualmente, no hay estrategias basadas en la evi
sus dexametasona), con mayor frecuencia en la fase dencia para prevenir las complicaciones de los ETV
de consolidación(18). Otros estudios presentan mayor durante el tratamiento de la LLA en niños. La admi
frecuencia de ETV en fase de inducción, dependien nistración de plasma fresco congelado o concentra
do de las dosis y frecuencia del uso de PEG-ASP u dos de antitrombina no reducen el riesgo de ETV(34).
otro tipo de L-ASP y del tipo de esteroide utilizado, Se han publicado escasos estudios prospectivos que
meprednisona o dexametasona(19,21,26). utilizan HBPM para tromboprofilaxis durante el tra
No hay diferencia en la incidencia de ETV en ni tamiento de niños con LLA.
ños con LLA tratados con cualquier tipo de L-ASP; Un total de 41 niños con LLA recibieron profilaxis
Erwinia,
El uso deE-Coli
anticonceptivos
o PEG-ASP(19,27).
orales combinados (AO) con HBPM durante 4 a 8 cursos en 18-24 días de
tratamiento con L-asparaginasa. Durante 76 cursos
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Desde el laboratorio:
la trombofilia hereditaria en 2018
From laboratory: inherited thrombophilia in 2018

SIMPOSIO CONOTRAS
ESPECIALIDADES PARTE II
OBSTETRICIA Y MEDICINA
Laboratorio Hidalgo, Martínez, Provincia de Cerrato G
Buenos Aires REPRODUCTIVA
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: trombofilia hereditaria,

laboratorio diagnóstico para trombofilia.
Keywords: inherited thrombophilia,

venous thrombo-embolism,
laboratory investigation ofinherited thrombophilias.
Para poder realizar una puesta al día del tema nes del flujo sanguíneo y las alteraciones de la pared
trombofilia hereditaria desde el laboratorio, debe vascular.
mos poder cumplir 3 objetivos. Reafirmar todos Tales anormalidades trombofílicas pueden ser here
aquellos conceptos, metodologías y sugerencias que ditarias o adquiridas, a pesar de que en ambos casos,
aún siguen vigentes; depurar todo aquello que al existen factores ambientales que pueden influenciar
momento actual pueda demostrase que ya no es útil en el desarrollo de eventos trombóticos.
o entró en desuso y, finalmente, incorporar nuevos En las últimas décadas el reconocimiento de varios
hallazgos, criterios y técnicas que permitan el avan factores de riesgo trombofílicos hereditarios ha in
ce sostenido en la especialidad. crementado notablemente nuestro conocimiento
sobre la patogénesis del trombo embolismo venoso
Trombofilia hereditaria (TEV), aunque a pesar de ello sólo se justifican y
El término trombofilia define a un desorden de la he explican aproximadamente el 50% de los casos.
mostasia que predispone al desarrollo de trombosis En la actualidad los principales factores de riesgo
y representa uno de los componentes de la triada de hereditarios aceptados como factores predisponen
Virchow descripta en 1856, junto con las condicio tes al desarrollo de trombosis venosa (no arterial)
incluyen a las deficiencias de los principales inhi 3 y el 9% de la población general occidental, aunque
bidores fisiológicos de la coagulación, antitrombi con significativas variaciones dependiendo de los
na (AT), proteína C (PC) y proteína S (PS), y a los grupos étnicos), pero se asocian con una tendencia
polimorfismos genéticos con ganancia de función, trombofílica menor.
factor V Leiden (FVL) y mutación del gen de la pro Existen a su vez otras diferencias entre ellas: mien
trombina (MGP). tras el TEV asociado a la deficiencia de AT, PC y PS
Las deficiencias de AT, PC y PS son raras y pueden tiende a presentarse en edades tempranas (menos de
ser identificadas dentro de familias seleccionadas 50 años), el TEV asociado con la presencia de FVL
con una fuerte historia de trombosis; están presentes y MGP puede manifestarse tardíamente y asociarse
en menos del 0,5% de la población general, pero se con otros factores de riesgo adquiridos y transitorios
asocian con una tendencia trombofílica severa. (cirugías, traumas, embarazo).
Por otro lado, las mutaciones FVL y MGP son rela La mayoría de las trombofilias hereditarias son de
tivamente más comunes (aproximadamente entre el fectos heterocigotas.
Tabla 1. Datos epidemiológicos y asociación con el riesgo de TEV
en los principales defectos trombofílicos hereditarios.
Trombofilia Prevalencia % Primer evento TEV recurrente
Pobl. general TEV RR Inc. Anual RR
Def de AT 0.02-0.2 1-2 5-8 1-4 0.5
Def de PC 0.2-0.4 2-5 5-8 1-2 2.5
Def de PS <0.5 1-3 1.7-8 0,7-2 2.5
FVL AG 3-7 12-20 4.9-9.7 0.19-0.67 1.3
FVL AA 0.02 1.5 40-80 - -
MGP 1-3 3-8 1.9-3.8 0.13 1.4
FVL + MGP 0.01 - 20-58,6 0.57 2.5
Antitrombina: de las trombofilias hereditarias es la De acuerdo a este modelo la trombofilia heredita

más trombogénica. Se han identificado más de 250 ria interactúa con múltiples factores predisponen
mutaciones en su gen, y usualmente se heredan de tes adquiridos para desarrollar TEV (posiblemente
forma autosómica dominante. La deficiencia homo modificables o prevenibles), entre ellos la edad, las
cigota de AT es incompatible con la vida. enfermedades malignas, los estados inflamatorios,
Proteína C: se han identificado aproximadamente la presencia de anticuerpos antifosfolípidos, las
161 mutaciones heterogéneas en el gen de la PC que cirugías y traumas, la inmovilidad, el embarazo y
causan pérdida de función y bajos niveles en plas puerperio, el uso de contraceptivos orales, la terapia
ma, y se heredan de forma autosómica dominante. de reemplazo hormonal, la obesidad, las infecciones
La deficiencia homocigota, a diferencia de la de AT, severas y ciertas anormalidades venosas.
es viable pero produce una forma de púrpura neona En virtud de lo expresado hasta aquí, podremos ir
tal grave o fulminante. detallando los pasos a seguir para realizar la inves
Proteína S: se han identificado más de 130 muta tigación de individuos portadores de tales trombofi
ciones que conducen al déficit de esta proteína, y al lias, teniendo en cuenta los conocimientos reunidos
igual que en el caso de la PC se heredan de manera hasta el presente. Dicho algoritmo deberá incluir:
autosómica dominante. 1-Qué pacientes estudiar
Los estudios clínicos y epidemiológicos sobre la 2- Qué estudios realizar
prevalencia de estos estados, así como su asociación 3- En qué momento estudiar y cuándo no es con
con el desarrollo de trombosis, han conducido a de veniente hacerlo
finir la naturaleza multifactorial del TEV, ya que po 4- Cómo diagnosticar las diferentes trombofilias
dría ser el resultado de interacciones genéticas entre hereditarias
sí, o genéticas con el entorno. 5- Cómo interpretar los resultados
Qué pacientes estudiar consumo de algunos componentes.

Los pacientes con TRF hereditaria pueden ser iden En base a las actuales evidencias surgidas de va
tificados por el especialista, por su historia personal rios estudios epidemiológicos, no se aconseja
y familiar de TEV, aún sin todavía conocer el resul evaluar si el TEV fue provocado por un factor de
tado de los estudios. Las situaciones clínicas a tener riesgo externo fuerte asociado (traumatismo im
en cuenta son: portante, cirugía mayor, inmovilización prolonga
- Trombosis antes de los 50 años de edad (espe da, enfermedades graves).
cialmente si está asociada con un factor desen
cadenante débil o es idiopática). - No estudiar mientras el paciente está recibiendo
- Primer evento con fuerte historia familiar de tratamiento anticoagulante.
trombosis (en familiares de primer grado y Un individuo con una trombosis aguda requiere
afectados en edades tempranas). terapia anticoagulante intensiva independiente
mente de la causa de la trombosis. Estudios ta
- Trombosis recurrente especialmente en perso
les como AT, PC y PS o resistencia a la proteína
nas jóvenes.
C activada (RPCA) realizados en este momento
- Trombosis venosa en sitios inusuales (hepáti pueden aparecer falsamente alterados debido a las
ca, mesentérica, esplénica, portal o cerebral). modificaciones habituales de la fase aguda y a la
- Severidad del evento (trombosis extensa o interferencia que producen los diferentes anticoa
trombo embolismo pulmonar bilateral). gulantes empleados durante esta etapa.
Un punto a tener en cuenta en la estimación del ries La heparina puede disminuir los niveles de AT en
go asociado con las trombofilias hereditarias es el plasma por consumo, mientras que los anticoagu
caso de los pacientes asintomáticos, en los cuales el lantes orales antagonistas de la vitamina K dismi
riesgo absoluto depende no sólo de la identificación nuyen los niveles de PC y PS, debido a que ambas
de la trombofilia, sino también sitienen o no historia proteínas son vitamina K dependientes.
familiar de trombosis, lo que parece ser en sí mismo En los últimos años con la introducción de los an
un factor de riesgo para TEV. En las familias porta titrombínicos (dabigatrán) y los antiXa directos
doras de trombofilia hereditaria, aquellos miembros (rivaroxabán, apixabán) se sumaron nuevos efec
en los cuales no se ha identificado el defecto tienen, tos interferentes sobre los ensayos utilizados para
a pesar de ello, un mayor riesgo de TEV que la po el diagnóstico, siendo necesario en ciertos casos
blación general. Este hallazgo sugiere la presencia que el laboratorio entregue instrucciones precisas
de algún otro factor de riesgo hereditario o adquiri sobre qué estudios no pueden realizarse durante
do en tales familias, que hasta el momento y por las dichos tratamientos, ya que eso depende de la me
técnicas corrientes no haya sido posible identificar. todología empleada para la evaluación.
Para realizar los estudios de trombofilia, en par
Cuándo evaluar y cuándo no ticular PC y PS, los dicumarínicos y la warfarina
- No estudiar en el momento agudo del episodio deben suspenderse entre 7 y 10 días antes de la
TEV. extracción, mientras que en el caso de los anticoa
Los resultados de los estudios de trombofilia ra gulantes directos alcanza con suspenderlos un mí
ramente cambiarán la decisión clínica acerca del nimo de 3 días, ya que poseen una vida media cor
tratamiento indicado para la trombosis reciente ta y ese plazo sería suficiente (siempre y cuando
mente instaurada. La principal complicación de el paciente no haya hecho acumulación de droga).
realizar los estudios en esta etapa es la frecuente Si el riesgo de recurrencia fuera muy elevado
mala interpretación de los mismos, que conduce como para indicar la interrupción del tratamien
a una indicación inadecuada de anticoagulación o to, sólo podrán realizarse los estudios en material
a la prolongación indefinida de la misma, cuando genético.
quizás no fuera necesario. Esto es debido a que en
el período agudo las condiciones del sistema de - Conocer el estatus clínico del paciente al mo
coagulación no son las basales, entre otras cosas mento del estudio.
por la influencia de estados inflamatorios y por el Ciertas condiciones clínicas pueden alterar los en
sayos empleados para realizar la identificación de Finalmente, en el caso de la MGP, sólo disponemos
la trombofilia. de estudios en material genético a través de la iden
En la CID y la enfermedad hepática los niveles de tificación de la mutación por medio de una PCR.
los anticoagulantes naturales pueden estar dismi La cuantificación de los niveles de factor II por las
nuidos. La AT disminuye en el síndrome nefrótico técnicas convencionales de coagulación no es lo su
por pérdida urinaria, y los niveles de PS pueden ficientemente sensible como para detectar los incre
verse disminuidos por el uso de ciertas prepara mentos en el mismo, asociados a la presencia de la
ciones hormonales que contengan estrógenos; mutación.
además la PS disminuye siempre desde etapas Todos estos estudios están reservados a laboratorios
tempranas del embarazo, como parte de las modi de mediana complejidad y/o especializados en he
ficaciones fisiológicas del mismo. mostasia, ya que requieren del manejo de métodos
Los neonatos tienen bajos niveles de AT, PC y PS, específicos, muchos de los cuales hoy en día son au
los que alcanzan los valores del adulto entre los 3 tomatizados y cuyas plataformas de trabajo deben
y 6 meses (aunque la PC puede permanecer ligera estar estrictamente controladas, entre otras cosas,
mente disminuida hasta la adolescencia). por programas de calidad desarrollados específica
mente para tal fin.
Qué estudios solicitar La investigación de la actividad de factores VIII, IX
Las trombofilias hereditarias consideradas como y XI, de la actividad o niveles antigénicos de PAI-1
factores de riesgo fuertes e independientes en su ca y el polimorfismo del promotor del gen 4G/5G aún
pacidad para desarrollar eventos TEV, y cuyas mu no han podido ser claramente definidos como facto
taciones han sido identificadas con una frecuencia res de riesgo independientes. Los polimorfismos de
razonable dentro de la población general son: la MTHFR (677CT y 1298AC) que se encuentran
- Deficiencias de los anticoagulantes naturales presentes en aproximadamente el 45% de la pobla
PC, PS y AT. ción general, dependiendo de los grupos étnicos,
no están asociados con el incremento de riesgo de
- Mutaciones con ganancia de función: factor V
trombosis tanto para un primer evento como para su
Leiden y mutación del gen de la protrombina.
recurrencia.
Otra situación para tener en cuenta en la interpreta
Las metodologías de estudio elegidas inicialmente
ción de los resultados de las técnicas que expresan
en los casos de investigación de las deficiencias de un rango de referencia normal (RRN), como por
PC, PS y AT son las técnicas funcionales, que eva
ejemplo en las técnicas para evaluar AT, PC y PS,
lúan la actividad de cada una de estas proteínas en es que frecuentemente están definidos con intervalo
el plasma. Se han desarrollado ensayos por coagula de confianza del 95%; esto significa que dicho RRN
ción y ensayos por sustratos cromogénicos, aunque
incluye al 95% de la población normal, quedando
por varias razones metodológicas suelen ser más un 5% de la misma fuera de dicho rango. En el caso
convenientes éstos últimos; esto aplica para los ca de las determinaciones de estas tres proteínas inhi
sos de la AT y PC.
bidoras sólo tienen valor clínico las deficiencias, o
Para la evaluación de la PS también contamos con
sea que un 2.5% de la población sana podría arrojar
técnicas funcionales por coagulación y técnicas an
resultados “falsamente patológicos”, y si se tienen
tigénicas que frecuentemente evalúan los niveles de en cuenta las 3 trombofilias hereditarias evaluadas,
PS libre. En la actualidad el ensayo más difundido
este valor oscilaría entre 6 y 7%.
es el inmunoturbidimétrico.
Así, el riesgo de falsas deficiencias es similar a la
La evaluación de la resistencia a la proteína C acti
probabilidad de identificar una verdadera deficien
vada (RPCA) se utiliza como ensayo funcional de la
cia en casos seleccionados de TEV, y se incrementa
expresión fenotípica de la mutación genética FVL,
en 10 veces la chance de identificar una deficiencia
tanto en su forma modificada con el agregado de en la población normal (<0.5%).
plasma deficiente en factor V, como sin el agregado
Para el caso particular de la PS, hay un estudio clíni
del mismo. co que define su deficiencia cuando el porcentaje de
La confirmación de la presencia de la mutación se
actividad está por debajo del 40%.
realiza a través de una PCR.
Finalmente, las evidencias sugieren que existe muy cigotas para FVL, que nunca han hecho trombosis
poca o casi ninguna contribución de las trombofilias ni presentan antecedentes familiares, el riesgo de
hereditarias al desarrollo de trombosis arterial. Por presentar un TEV oscila entre 0,5 y 1,2%. En las
lo tanto, ninguno de estos estudios debe solicitarse homocigotas este riesgo asciende a 4%.
en el caso de infarto agudo de miocardio, accidente El riesgo de trombosis durante el embarazo se incre
cerebro vascular o trombosis arterial periférica. menta en aquellas mujeres con historia personal de
TEV hasta un 10% en las portadoras heterocigotas
Trombofilia hereditaria y embarazo de FVL y hasta 17% en las homocigotas.
Trombosis y embarazo
Existen numerosos cambios procoagulantes fisio Complicaciones obstétricas
lógicos durante el embarazo. Entre ellos podemos En este caso, a diferencia de las pacientes con his
mencionar el incremento en los niveles de fibrinó toria personal de TEV, existe bastante controversia
geno, factor von Willebrand, y factores II, VII, VIII, sobre la realización de estudios de trombofilia here
X; disminución en los niveles fisiológicos de anti ditaria en mujeres que hayan presentado complica
coagulantes naturales, tales como PS, y un incre ciones obstétricas, y no existen datos suficientes que
mento en la resistencia a la PC activada. Por lo tanto sugieran causalidad entre la presencia de trombofilia
el embarazo está asociado con un potencial procoa hereditaria y dichas complicaciones.
gulante aumentado, una disminución en la actividad - Pérdidas de embarazos: los primeros meta análisis
anticoagulante y una fibrinólisis disminuida. realizados sobre este tema sugerían una asocia
Los datos actuales sugieren que por lo menos el ción entre trombofilia hereditaria y pérdidas de
50% de los eventos trombóticos durante el embara embarazo. Pero la mayoría incluía estudios muy
zo están asociados con trombofilias. Además, estas pequeños en tamaño, retrospectivos y con limita
últimas han sido asociadas con otras complicacio ciones para su interpretación.
nes obstétricas tales como pérdidas recurrentes de En dos estudios recientes, multicéntricos, pros
embarazo, muerte fetal intrauterina, preclampsia, y pectivos observacionales, no se encontró asocia
retardo de crecimiento fetal, aunque existe mucha ción entre la MGP y el FVL, con las pérdidas de
controversia entre las diferentes series de estudios. embarazo.
En este punto una vez más es importante ser capaz A pesar de que hacen falta más estudios randomi
de identificar cuáles son las pacientes que deberían zados sobre este tópico, la fortaleza de las nuevas
ser estudiadas, cuáles no, y qué estudios solicitar en evidencias sugiere que no existe asociación entre
cada caso. El chequeo para trombofilia hereditaria trombofilia hereditaria y pérdidas de embarazo,
debería ser considerado en mujeres con historia per tempranas o tardías. Además, en el caso de ambas
sonal de TEV sin factor desencadenante o con fa mutaciones, las asociaciones halladas podrían de
miliares directos con trombofilia identificada. Aque berse a la relativa alta frecuencia en la población
llas mujeres con historia personal de trombosis pero general, y no reflejar una causalidad.
asociadas a fracturas, cirugías o inmovilización pro
- Preclampsia: la asociación entre preclampsia y
longada no deberían ser estudiadas rutinariamente.
trombofilia hereditaria es aún más controvertida.
En todos los casos las trombofilias hereditarias a
Hay un estudio prospectivo que muestra que en
evaluar incluyen las detalladas previamente y, por
las mujeres que padecieron esta complicación
supuesto, teniendo en cuenta de no estudiarlas du
no hay diferencias significativas en la detección
rante el embarazo, dentro de los 3 meses de un epi
de FVL; otro estudio prospectivo demuestra que
sodio agudo de trombosis o durante el tratamiento
existen porcentajes similares de FVL y MGP en
anticoagulante. Las investigaciones en material ge
mujeres con preclampsia comparados con la po
nético para identificar FVL y MGP pueden ser reali
blación general.
zadas en cualquier momento.
Por ende no pudo demostrarse con los datos de
Existen evidencias de que el 44% de las pacientes
los estudios realizados hasta el presente que exis
que presentan TEV durante el embarazo o postparto
ta asociación entre preclampsia y trombofilia he
portan la mutación FVL y la mayoría de ellas son
reditaria.
heterocigotas. En las mujeres embarazadas, hetero
- Detención del crecimiento intrauterino: la ma

yoría de los estudios llevados a cabo no han podi
do demostrar que el riesgo de esta complicación
sea mayor en mujeres con trombofilia hereditaria.
A pesar de que los datos son conflictivos, no ha
habido hasta el presente estudios bien diseñados
para poder determinar causalidad.

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¿Hay lugar para la heparina
y la trombofilia hereditaria
en las complicaciones gestacionales?
Is there a place for heparin and hereditary thrombophilia
SIMPOSIO CONOTRAS
in placental vascular insufficiency?
ESPECIALIDADES
PARTE II - OBSTETRICIA Y
Sánchez-Luceros A1, Agazzoni M, Barrenechea M, Romero ML
MEDICINAREPRODUCTIVA
1MD, PhD, CICIMEX-CONICET-ANM - Jefe de Departamento de Hemostasia

y Trombosis - Instituto de Investigaciones Hematológicas ¨Mariano R. Castex¨
Academia Nacional de Medicina - Buenos Aires, Argentina
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: trombofilia,

heparina de bajo peso molecular,
insuficiencia vascular placentaria.
Keywords: thrombophilia,
low molecular weight heparin,
placental vascular insufficiency.
Resumen
La preeclampsia temprana, el abruptio placentae, la la selección de embarazos previos y no por el de
restricción del crecimiento y muerte fetal intraute fecto trombofílico en sí mismo. Pocos ensayos, de
rina son manifestaciones clínicas diferentes de un buen diseño, dan resultados contradictorios y sólo
mecanismo fisiopatológico común caracterizado por un beneficio marginal. La multiplicidad de factores
la invasión trofoblástica anormal, siendo agrupadas causales en la insuficiencia vascular placentaria y
bajo el término de insuficiencia vascular placenta la heterogénea población de mujeres incluidas en
ria. Bajas dosis de aspirina y heparina de bajo peso los estudios, con heparinas diferentes y diferentes
molecular son efectivas en el marco del síndrome timings de inicio hacen difícil por ahora elaborar
antifosfolípido obstétrico. Sin embargo, el beneficio recomendaciones. A pesar del esfuerzo realizado
asociado a trombofilia hereditaria y complicaciones en llevar adelante estos ensayos, poco hemos ade
gestacionales no ha sido establecido. En los últimos lantado para identificar precozmente una población
años el uso de heparina en mujeres con complica enferma más homogénea y así estratificar el riesgo,
ciones obstétricas se ha incrementado, en base a de modo de ensayar una intervención terapéuti
ca dirigida y basada en evidencia. Hasta que ésta atender el proceso de enfermedad, antes que intentar
esté disponible, los hematólogos involucrados en la prevenir una evolución clínica. Mientras tanto, la in
atención de estas mujeres necesitamos una guía para tervención para un estudio de laboratorio y el trata
la toma de decisiones clínicas. La investigación en miento antitrombótico deberá ser guiada de manera
el campo de las complicaciones obstétricas con el individual, teniendo en cuenta los factores de riesgo
desarrollo de potenciales biomarcadores accesibles de cada paciente, las complicaciones gestacionales
para el diagnóstico precoz, permitirían categorizar y el marcador trombofílico involucrado.
el riesgo en las diferentes condiciones de modo de
Abstract
Early pre-eclampsia, abruptio placentae, intrauterine different heparins and different timings of onset
growth restriction and stillbirth are different make it difficultto make recommendations. Despite
manifestations of a common pathophysiologic the effort made to carry out these trials, we have
mechanism characterized by abnormal trophoblastic made little progressin early identification ofexposed
invasion, being grouped under the term of placental population and thus stratify the risk, to administer a
vascular insufficiency. Aspirin and low molecular directed and evidence-based therapy. Until evidence
weight heparin are an effective treatment of the is available, hematologists need a guide for clinical
obstetric antiphospholipid syndrome. However, the decision making. Research in the field of obstetric
benefitassociated with hereditary thrombophilia and complications with the development of accessible
gestational complications has not been established. potential biomarkers for early diagnosis, allow
In recent years the use of heparin in women with categorize risk in different conditions to address the
obstetric complications has increased, based on the disease process, ratherthan tryingto preventclinical
selection of previous pregnancies and not on the course. Meanwhile, the intervention for a laboratory
thrombophilic defect. Few well designed trials, give study and antithrombotic treatment should be guided
contradictory results and only marginal benefit. The individually, considering each patient’s risk factors,
multiplicity of causal factors and heterogeneous gestational complications and the thrombophilic
population of women enrolled in studies with marker involved.
Introducción
Durante el embarazo normal ocurren múltiples preparan y protegen a la mujer del desafío hemos
adaptaciones fisiológicas en la mujer para cumplir tático del parto, aunque el mecanismo fundamental
con la demanda impuesta por el feto en desarrollo. para controlar el sangrado es provisto por la contrac
Estos cambios son más profundos a medida que el ción uterina.
embarazo avanza, constituyendo el tercer trimestre El embarazo normal se asocia con cambios de fac
el período más vulnerable para los síndromes ges tores coagulantes y anticoagulantes. El fibrinógeno,
tacionales. El embarazo es considerado, por este factor VIII, II, VII, IX y X aumentan progresiva
motivo, una prueba de estrés para la vida de la ges mente(1,2). Entre los inhibidores naturales, el nivel
tante. Los cambios en la coagulación y fibrinólisis de antitrombina (AT) se mantiene estable durante
conducirán a un estado hipercoagulable fisiológico el embarazo, con un descenso pronunciado y pre
que ayudará a mantener la unidad feto-placentaria coz de los niveles de proteína S (PS). El embarazo
desde la implantación, participando activamente en normal está caracterizado por un aumento dispar de
la placentación y contribuyendo al desarrollo fetal. inhibidores y activadores de la fibrinólisis, que da
Clásicamente se ha considerado que estos cambios como resultado un estado hipofibrinolítico(3,4). Para
una implantación exitosa, la invasión del útero por la búsqueda de embarazo, sin considerar los riesgos
el citotrofoblasto debe ser adecuada, de modo que el inherentes a estos diagnósticos para la vida y la po
producto de la concepción pueda anclarse y promo sibilidad de errores que deberían ser contemplados
ver el desarrollo de la circulación útero-placentaria. y resueltos por el hematólogo (3-6% para estudios
Por otro lado, la creación de la matriz en la placa moleculares, 21% en las muestras plasmáticas)(6).
basal placentaria involucra el depósito de fibrina, El éxito de las técnicas de reproducción asistida ha
surgida de la activación de los factores de la coagu aumentado el número de mujeres embarazadas que
lación maternos en la pared de las venas deciduales con mayor edad y con más complicaciones médicas
donde ocurre la invasión trofoblástica. En el emba enfrentan un embarazo. Aunque excede al motivo de
razo no complicado, estos sistemas se encuentran esta revisión, cabe considerar que la subfertilidad se
regulados por una modulación bien balanceada de la ha asociado per se, con o sin estimulación ovárica,
matriz extracelular y la formación de fibrina. En este con desarrollo de algunas neoplasias, como cáncer
contexto, los diferentes componentes del sistema fi de mama, endometrial o de ovario. La idea sugesti
brinolítico controlarán la proteólisis y remodelación va y autodenominada de ¨portación de trombofilia,
del tejido materno durante la invasión trofoblástica. congénita, adquirida, o combinada¨, deja a la mujer
Aunque estos cambios hemostáticos contribuyen expuesta a más problemas futuros (profilaxis en si
a mantener la unión útero-placentaria, de modos tuaciones de riesgo), pudiendo ser incluso excluida
aún no del todo dilucidados, sostener este delicado de tratamientos adecuados (tamoxifeno en cáncer de
equilibrio procoagulante expone a la mujer a com mama) por diagnósticos realizados de manera su
plicaciones. El tromboembolismo venoso (TEV) es perficial o errónea.
una causa mayor de morbi-mortalidad asociada al El término trombofilia refiere a un desorden del me
embarazo, con un aumento del riesgo de 5 a 6 veces canismo hemostático donde se demuestra una pre
comparado con no embarazadas, siendo mayor en disposición anormal a la trombosis. Puede manifes
mujeres con historia familiar de TEV. La trombofilia tarse como un evento tromboembólico espontáneo o
hereditaria genera un incremento mayor del riesgo, de una severidad desproporcionada al estímulo, en
variable según el factor involucrado(5). el territorio venoso y ocasionalmente arterial, con
Para el feto el mayor riesgo está dado por compli una tendencia variable a la recurrencia. La presencia
caciones como abortos, preeclampsia, abruptio pla de este factor predisponente no implica necesaria
centae o desprendimiento prematuro de placenta mente la aparición de un evento trombótico(7).
normoinserta (DPPNI), restricción del crecimien La presente es una revisión de la evidencia acerca
to intrauterino (RCIU) y muerte fetal intrauterina del rol de la trombofilia hereditaria en las complica
(MFIU). Aunque el riesgo de estas complicacio ciones obstétricas y la utilidad del tratamiento pre
nes podría ser considerado mayor en mujeres con ventivo de estas complicaciones con heparina. Las
trombofilia hereditaria, el estudio universal de estos trombofilias hereditarias están constituidas por la
defectos no se recomienda en la actualidad. La con deficiencia de los inhibidores naturales, AT, proteína
tribución de las trombofilias hereditarias en la géne C (PC) y PS, y las mutaciones del factor V Leiden
sis de estas complicaciones es incierta debido a que (FVL) y el gen de la protrombina 20210 (PT20210).
por un lado los estudios no han logrado establecer
causalidad y por el otro, no hay evidencias de que Abortos y complicaciones vasculares placenta
alguna intervención sea efectiva. rias: asociación con trombofilia hereditaria
A estas áreas de incertidumbre, debe agregarse que Una pérdida fetal se considera como aquélla que
algunos estudios de laboratorio son realizados en ocurre luego de haber sido identificado el embrión
momentos inapropiados para el testeo, como por y el latido cardíaco. Puede ser un evento aislado o
ejemplo el dosaje de PS intra-embarazo. La inter recurrente y ser temprana o tardía. Estas presenta
pretación de estos resultados debe realizarse con ex ciones tan dispares son probablemente consecuencia
trema cautela. En la actualidad, no es excepcional de mecanismos patogénicos diferentes.
que los estudios sean solicitados por especialistas Los trabajos iniciales, basados en cohortes retros
no hematólogos, lo que conduce a resultados que pectivas y estudios de caso-control, mostraron que
no son evaluados más que en el contexto puntual de las trombofilias se asociaban no sólo a TEV sino
también a pérdidas de embarazos recurrentes o bién portadores experimentaron más abortos(14). Sin
MFIU, describiendo la presencia de alguno de es embargo, cuando se analiza la evidencia experimen
tos marcadores hasta en 50% de las pacientes con tal debe recordarse que el modelo murino es elegi
estos problemas gestacionales(8). Los primeros me do por ser un modelo mamífero, que se manipula
taanálisis, basados en estos trabajos, sugerían una y sostiene con facilidad en el laboratorio, teniendo
asociación significativa de pérdidas de embarazo una alta capacidad reproductiva. A pesar de las se
con trombofilia hereditaria, poniendo en evidencia mejanzas genómicas, el embarazo dura sólo 22-23
la calidad de los estudios incluidos y limitando el días, y cada hembra puede tener 5 a 10 camadas por
alcance de las conclusiones(9). año de alrededor de 8 ó 10 crías, con un 60-70% de
Estudios y revisiones sistemáticas con inclusión de mortalidad antes de alcanzar su independencia. Aún
otros ensayos, describen cifras más modestas, su en modelos experimentales el rol de la trombofilia y
giriendo que la trombofilia, antes que la causa, es su tratamiento ha sido difícil de interpretar. El efec
un factor que podría contribuir a la complicación. to protector de la heparina de bajo peso molecular
Rodger y col.(10) en una cohorte prospectiva de 7343 (HBPM) no fue sostenido con fondaparinux, a pesar
mujeres no encontraron ninguna asociación de FVL de un efecto anticoagulante comparable. Esto evi
o PT20210 con abortos, como tampoco con otras dencia que probablemente haya efectos de la HBPM
complicaciones de origen placentario (1.04, 95% no relacionados con su eficacia anticoagulante que
CI, 0.81-1.33). En la revisión sistemática de Ro medien el desarrollo placentario(15), como así tam
bertson y col. hubo una asociación significativa con bién la propia heterogeneidad de los mecanismos
deficiencia de PS, aunque el intervalo de confianza patogénicos involucrados.
fue muy amplio, revelando la calidad de la eviden La preeclampsia temprana, RCIU, y el DPPNI son
cia que sustenta esta asociación (OR 20.1, 95%IC manifestaciones clínicas diferentes de un mecanis
3.7-109.15)(5). Las deficiencias de PC o AT no se mo fisiopatológico común caracterizado por la inva
asociaron con abortos o pérdida fetal. sión trofoblástica anormal, y de este modo son deno
En oposición, el estudio NOHA First(11), sobre una minadas bajo el término de enfermedad isquémica
cohorte de 32000 pacientes, en un diseño de tipo ca placentaria o insuficiencia vascular placentaria(16).
so-controles, con 18% experimentando una primera Varios factores hacen que sean consideradas bajo un
pérdida de embarazo, demostró una clara asociación mismo término, ya que frecuentemente coexisten,
con FVL (OR 3,19) y mutación PT20210 (OR 2,36) especialmente en partos prematuros. En un estudio
en mujeres con una pérdida después de la semana de 2434 mujeres con preeclampsia, la prevalencia
10, pero no con las pérdidas más precoces. Los au de RCIU en preeclampsia temprana fue de 18,2%,
tores concluyeron que un 10% de las mujeres que comparada con 8,6% en la población general, y de
presentaban abortos ≥ 10 semanas se podrían bene 5,6% en la preeclampsia de inicio tardío(17). Por otro
ficiar del estudio de estos dos marcadores. El trabajo lado, existen similitudes en características clínicas,
fue muy discutido, entre otras cosas, por los criterios tendencia a la recurrencia, marcadores de riesgo,
para datar el embarazo, pero en un seguimiento de histología placentaria y hallazgos de ecografía Do
subgrupo de 40 casos/40 controles, en ausencia de ppler obstétrica. Las madres que han desarrollado
tratamiento, las mujeres con FVL/PT20210 tuvieron estas complicaciones tienen un mayor riesgo de en
una evolución peor que los controles(12). fermedad cardiovascular tardía en la vida. Estas en
Se presume como hipótesis que la mala circulación tidades deberían ser distinguidas de la preeclampsia
placentaria puede producir microtrombosis que re tardía, que es generalmente asociada a crecimiento
duce la invasión trofoblástica y genera hipoxia cró fetal y flujo sanguíneo normales, y que probable
nica con placentación anormal. Así, resulta lógico mente estén asociadas a un aumento de la masa pla
considerar que las trombofilias hereditarias podrían centaria por mecanismos diferentes.
aumentar el riesgo. Algunos modelos experimenta El aumento de las consultas a hematología por cua
les han avalado esta teoría. En modelos murinos, la dros de insuficiencia vascular placentaria hace ne
deficiencia de trombomodulina en la interfase feto cesario que el especialista conozca cómo se definen
materna fue asociada a aborto(13). En otro ensayo, estas entidades. En la enfermedad hipertensiva del
ratones hembra portadoras de FVL con fetos tam embarazo se reconocen la hipertensión esencial o
crónica, que es previa o reconocida en la primera percentilo 3 del estándar (WHO Child Growth Stan
mitad del embarazo, y la hipertensión de novo que dards) y resulta apropiado para los recién nacidos
se origina desde las 20 semanas en adelante(18). Ésta a término en los que la edad gestacional no es fia
puede dividirse en hipertensión gestacional (aqué blemente conocida. Aunque una asociación gene
lla sin rasgos de preeclampsia) y preeclampsia, de ral fue demostrada en un metaanálisis de 5 estudios
novo o impuesta sobre hipertensión crónica. La entre trombofilia hereditaria y RCIU, metaanálisis
preeclampsia se acompaña de uno o más de los si de trombofilias individuales no lograron confirmar
guientes: 1) proteinuria, 2) disfunción de algún otro la(19). Otra revisión, evaluando FVL y PT20210, en
órgano: insuficiencia renal aguda, compromiso he base a estudios caso-control, encontró un riesgo sig
pático (aumento de transaminasas por encima de 40 nificativo (OR 2,7 y 2,5, respectivamente)(20). Con
UI/L) con o sin dolor en cuadrante superior dere estos resultados controvertidos, a la fecha no hay
cho o dolor epigástrico, compromiso neurológico estudios de buen diseño para determinar una causa
(eclampsia, alteraciones del estado mental, ceguera, lidad definitiva.
accidente vascular isquémico, clonus, cefalea seve
ra) o compromiso hematológico (trombocitopenia, Medidas de prevención de complicaciones obsté
hemólisis, coagulación intravascular diseminada tricas
-CID-), 3) disfunción placentaria: RCIU, alteracio Bajas dosis de aspirina y HBPM han demostrado
nes del Doppler obstétrico o muerte fetal. Toda mu efectividad para aumentar la tasa de nacidos vivos
jer asintomática con hipertensión de novo debería en el marco del síndrome antifosfolípido obstétrico.
tener una evaluación de laboratorio dirigida a de Sin embargo, su uso en el contexto de las trombo
tectar disfunción de órgano blanco: hemoglobina, filias hereditarias y complicaciones gestacionales
recuento plaquetario (si están disminuidos deberían no ha sido establecido. En los últimos años el uso
acompañarse de una evaluación de la coagulación de heparina en mujeres con complicaciones obsté
que excluya CID o consumo), creatinina sérica, tricas de origen placentario se ha incrementado, en
enzimas hepáticas y ácido úrico sérico. El síndro base a la selección de embarazos previos y no por
me HELLP es la combinación de todos o algunos el defecto trombofílico en sí mismo. Debido a un
de los signos de laboratorio de: hemólisis, enzimas adecuado perfil de seguridad, estos tratamientos han
hepáticas elevadas, y trombocitopenia. Se considera sido ofrecidos a mujeres en riesgo de evolución ad
preeclampsia impuesta sobre hipertensión crónica versa del embarazo. Las decisiones se basan en la
cuando una mujer con hipertensión crónica desarro extrapolación de los resultados obtenidos del SAF y
lla cualquiera de los signos de disfunción de órgano la presunción de una base trombótica en la génesis
blanco descriptos antes. de estas complicaciones, aunque algunos estudios
La asociación de preeclampsia con FVL o PT20210 experimentales han sugerido efectos beneficiosos
heterocigota es modesta, y no ha podido ser con de la HBPM no relacionados con su efecto anticoa
firmada en revisiones sistemáticas de estudios pros gulante.
pectivos(19). Varios estudios han fracasado en de Debido al perfil de seguridad y la baja frecuencia de
mostrar una asociación de trombofilias hereditarias efectos indeseables, la ¨posibilidad biológica¨ de un
con preeclampsia, y esto se pone de manifiesto en efecto y no contando con tratamientos alternativos,
metaanálisis y revisiones sistemáticas. bajas dosis de aspirina y HBPM han sido introduci
El DPPNI es la separación parcial o total (abruptio das como parte del cuidado de embarazadas de alto
placentae) de la placenta de su inserción decidual riesgo, antes de que evidencia adecuada justifique
en el fondo uterino ocurriendo antes de la semana su empleo.
34 de gestación. De las trombofilias hereditarias, Tres ensayos randomizados en mujeres seleccio
las que han demostrado una asociación significativa nadas en base a las complicaciones, y no a la pre
son el FVL heterocigota y PT20210 heterocigota(5). sencia de trombofilia, han mostrado la ausencia de
Sin embargo, ninguna asociación fue encontrada por un efecto positivo de la HBPM en la evolución del
análisis de estudios prospectivos. embarazo(21-23). Pero, en sentido opuesto, no se pue
La Organización Mundial de la Salud (OMS-WHO) den pasar por alto los trabajos del consorcio fran
define el bajo peso al nacer como el peso menor al cés NOHA en mujeres con historia de preeclampsia
y abruptio placentae tratadas con HBPM(24,25). En Conclusiones

estos estudios randomizados, la incidencia de pree La evolución adversa del embarazo tiene en las pa
clampsia en el grupo tratado con HBPM fue de 5,8% rejas que lo padecen un fuerte impacto físico y emo
comparada con 16,7% en los controles, y de la pree cional, más profundo cuando se da en ausencia de
clampsia severa 0,9% comparada con 7,1%(24). En causas que lo expliquen. Para los médicos tratantes
mujeres con historia de abruptio placentae, la evo y consultores de distintas especialidades plantea un
lución a preeclampsia, DPPNI, peso al nacer menor desafío que implica atender a dos demandas: ¿por
al percentilo 5 y muerte fetal después de la semana qué? y ¿cómo lo evitamos la próxima vez? De ma
20 fue significativamente menor con HBPM (12,5% nera que muchos se sentirán impulsados, o incluso
vs. 31,3%)(25).
Un metaanálisis de 6 ensayos clínicos demostró una forzados, a realizar una intervención, solicitando
estudios a una mujer que se encuentra en un esta
reducción mayor al 50% de complicaciones (pree do vulnerable, desconociendo el impacto negativo
clampsia, DPPNI, RCIU menor al percentilo 10, de estudios innecesarios, y tratando a un porcenta
MFIU de segundo o tercer trimestre)(26). Aunque esta je significativo de ellas de manera empírica. El uso
evaluación mostró un rol beneficioso de la HBPM, amplio de profilaxis antitrombótica y antiplaqueta
los trabajos incluidos mostraron excesiva heteroge rios en mujeres con trombofilia que tienen historia
neidad para extender sus conclusiones. de evolución adversa del embarazo se basa en el su
El ensayo TIPPS de mujeres con trombofilia y com puesto de que estas complicaciones son originadas
plicaciones placentarias o TEV, randomizó 146 por un proceso trombótico, aunque las bases fisio
mujeres a HBPM y 143 como controles(27). No se patológicas de estas complicaciones exceden a un
demostró que la HBPM redujera de manera signifi problema de la ¨coagulación¨.
cativa las complicaciones gestacionales (sólo 1,8%), La multiplicidad de factores causales en la insufi
además de presentar una incidencia ligeramente ma ciencia vascular placentaria y la heterogénea pobla
yor de sangrado menor (10,4%). Entre las limitacio ción de mujeres incluidas en los ensayos, las dife
nes de este estudio, sólo un 30% de las mujeres fue rentes HBPM utilizadas y los diferentes timings de
ron reclutadas antes de las 8 semanas de embarazo, inicio de HBPM, hacen difícil por ahora elaborar
momento crítico si se quiere intervenir y mejorar la recomendaciones. A pesar del esfuerzo realizado
implantación/placentación. Además, el 60% de los en llevar adelante estos ensayos, poco hemos ade
casos estuvo constituido por pacientes con FVL he lantado para identificar precozmente una población
terocigota, haciendo que los resultados tal vez po enferma más homogénea y así estratificar el riesgo,
drían vincularse solamente a esta población. de modo de ensayar una intervención terapéutica di
El ensayo FRUIT reclutó 139 mujeres con historia rigida y basada en evidencia.
de enfermedad hipertensiva gestacional temprana El ensayo TIPPS, con 12 años de reclutamiento, de
recibiendo bajas dosis de aspirina(28), y las randomi muestra claramente la dificultad y lo prolongado de
zó antes de las 12 semanas de embarazo. Hubo una realizar un ensayo de esta naturaleza, siendo éste un
reducción de la incidencia de preeclampsia de inicio factor que puede afectar el resultado. Para obtener
temprano y parto prematuro por preeclampsia y de resultados con un proyecto robusto, en cooperación
RCIU en el grupo tratado con HBPM (8,7%). Sin internacional de múltiples centros, el ALIFE-2 (An
embargo, la prevalencia global de preeclampsia y la ticoagulants for living fetuses in women with recu
evolución fetomaterna no fue modificada. rrent miscarriage and inherited thrombophilia)(31)
Más recientemente, con evidencia algo más robus está reclutando mujeres antes de las 7 semanas de
ta -ambos sumaron 406 pacientes, con criterios de gestación, con trombofilia confirmada y una historia
inclusión homogéneos- los ensayos HEPEPE(29), en de dos o más abortos y/o MFIU, para asignarlas a
pacientes con historia de enfermedad vascular pla cuidado estándar con o sin HBPM. Hasta el 1ro de
centaria, y EPPI(30), para prevención de recurrencia junio de 2018 se han incluido 161 de las 399 mu
de preeclampsia, mostraron que la aspirina y HBPM jeres proyectadas (http://www.studies-obsgyn.nl/
no reducen las complicaciones vasculares placenta ALIFE2).
rias cuando se comparan con aspirina sola. Hasta que la evidencia esté disponible, los hemató
logos involucrados en la atención de estas mujeres,
necesitamos una guía para la toma de decisiones clí 6. Jennings I, Kitchen S, Woods TA, Preston FE. Multilaboratory
nicas. La investigación en el campo de las compli testing in thrombophilia through the United Kingdom National
External Quality Assessment Scheme (Blood Coagulation) Qua
caciones obstétricas con el desarrollo de potenciales lity Assurance Program. Semin Thromb Hemost. 2005; 31:66-72
biomarcadores accesibles para el diagnóstico pre
coz, permitirían categorizar y estratificar el riesgo 7. Gallo MC, Sánchez- Luceros A, Altuna D, et al. Trombofilias.
Pág 229-237. Guías de Diagnóstico y Tratamiento. Sociedad Ar
en las diferentes condiciones de modo de atender el gentina de Hematología. Ed. 2017
proceso de enfermedad, antes que intentar prevenir
8. Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N, et al. Increased frequency
una evolución clínica. Mientras tanto, la interven
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ción para un estudio de laboratorio y el tratamiento nancy. N EnglJ Med 1999; 240: 9–13.
antitrombótico deberá ser guiada de manera indivi
9. Rey E, Kahn SR, David M, Shrier I. Thrombophilic disorders and
dual, teniendo en cuenta los factores de riesgo de fetal loss: a meta-analysis. Lancet. 2003; 361:901-8
cada paciente, las formas clínicas de presentación
de las complicaciones gestacionales, los datos de es 10. Rodger MA, Walker MC, Smith GN, et al. Is thrombophilia with
placenta-mediated pregnancy complications. A prospective co
tudios complementarios y de la histopatología pla hort study. Thromb Haemost 2014; 12: 469–478
centaria y el marcador trombofílico involucrado, de
11. Lissalde-Lavigne G, Fabbro-Peray P, Cochery-Nouvellon E, et
manera de consensuar con la paciente las medidas
al. Factor V Leiden and prothrombin G20210A polymorphisms
a tomar anticipadamente. Estas pacientes deberán as risk factors for miscarriage during a first intended pregnancy:
ser informadas de que la búsqueda de respuestas the matched case-control 'NOHA first' study. JThromb Haemost.
en los marcadores de trombofilia trasciende el de 2005; 3:2178-84
seo de embarazo actual, impactando a lo largo de la 12. Lissalde-Lavigne G, Fabbro-Peray P, Mare`s P, Gris J-C. More
vida en distintas circunstancias, y que, aunque estos on: factor V Leiden and prothrombin G20210A polymorphisms
marcadores podrían aumentar el riesgo de evolución as risk factors for miscarriage during a first intended pregnancy:
adversa del embarazo, esta asociación no ha sido de the matched case-control ¨NOHA First study¨. JThromb Haemost
2006; 4: 1640–2.
mostrada y no hay estudios que establezcan el bene
ficio de la anticoagulación en este marco. 13. Isermann B, Sood R, Pawlinski R, et al. The thrombomodu
lin-protein C system is essential for the maintenance of pregnan
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Manejo hematológico del accidente
cerebrovascular hemorrágico
Hematologic management of hemorrhagic

cerebrovascular accident SIMPOSIO SIMULTÁNEO B
SIMPOSIO
DE NEUROLOGÍA
Pombo G
Sanatorio Mater Dei.

HEMATOLOGÍA
Palabras claves: accidente cerebrovascular hemorrágico,

drogas antitrombóticas,
antídotos.
Keywords: hemorrhagic cerebrovascular accident,

antithrombotics drugs,
antidotes.
Introducción
El sangrado intracraneal (HIC) es una de las compli población tiene 7-10 veces más riesgo de HIC que
caciones hemorrágicas más trascendentes debido a los no anticoagulados(2). Es así que la incidencia de
su elevada morbimortalidad. Representa un 10-15% este tipo de manifestación hemorrágica en los que
de todos los accidentes vasculares cerebrales (ACV) reciben tratamiento anticoagulante (ACO) es 0.6
(1,2). Datos estadísticos reportan una incidencia de 1%/año. En ensayos clínicos con anti-vitamina K
24.6 por 100.000 personas/año, con una mortalidad (aVK) y en poblaciones seleccionadas, es de 0,2%/
cercana al 40% dentro del mes, la mitad de ellas se año(1). Es muy probable que en el mundo real sea
muere dentro de las primeras 48 horas, y de hasta un mayor, pues son más añosos los que reciben ACO
55% al año(3-5). La independencia física al año oscila y, a la vez, son también más frágiles y pasibles de
en el 12-26%(6-9). En un estudio de 3448 pacientes, padecer comorbilidades. La mortalidad hospitalaria
el 34% eran octogenarios. es de aproximadamente un 40% que los no anticoa
De los pacientes con HIC, los anticoagulados repre gulados: 25-29%, y una incapacidad mayor del 60%
sentan el 10-20%, siendo ésta un motivo de consul al año(6-9). Del total de muertes en los pacientes an
ta, no despreciable, al área de emergencia. Dicha ticoagulados, el 60-90% ocurren por HIC(10-12). Un
análisis de 141.000 pacientes con HIC, 14% recibía lo y tronco cerebral. Su génesis reside en la lipohia
ACO [10% aVK, 3.5% nuevos anticoagulantes ora linosis de la arterias perforantes profundas, y se las
les directos (NATs)]. La población bajo tratamiento relaciona con la HTA(19). La tasa de recurrencia es de
anticoagulante fue más añosa, con mayor prevalen 2 y 4% al año y 2 años respectivamente(20-22).
cia de accidente cerebrovascular previo y fibrilación El estudio SMASH-U propuso una clasificación
auricular (FAu). La mortalidad intrahospitalaria fue etiológica de las HIC, reportando que las lesiones
mayor para los anticoagulados (aVK 32%, NATs estructurales, cavernomas y malformaciones arte
26%) que para los no anticoagulados (22.5%)(13). riovenosas representaban el 5%, siendo pequeñas,
Respecto de los nuevos antitrombóticos directos, se de escaso volumen, mejor pronóstico, con una mor
ha reportado, en ensayos clínicos, una incidencia de talidad a 3 meses del 4%, mientras que un 14% se
HIC 50% menor que con aVK(7). Connolly y cols, presentaron en los pacientes bajo ACO. Éstas eran
en un meta-análisis, reporta que los aVK aumentan lesiones grandes, de peor pronóstico, con una mor
el riesgo de hematoma subdural aproximadamen talidad del 54%(23).
te 3 veces más que los antiagregantes plaquetarios Aproximadamente un tercio de los pacientes con
(AAP) (monoterapia) y que anti Xa directos. una HIC, en la tomografía realizada a tres o menos
La experiencia con éstos últimos y el riesgo de HIC horas del inicio del cuadro, presentan una expansión
en el mundo real es menos conocida. Sin embargo, mayor al 30% en las imágenes posteriores. Es así
en un trabajo reciente, la estadística no parece ser que la expansión del hematoma tiene un valor pre
muy diferente a la publicada en los ensayos de clí dictivo del deterioro clínico y de la morbimortali
nicos(14). dad, sobre todo en la población de pacientes bajo
Es de hacer notar que la hipertensión arterial (HTA) ACO(24-27).
es el factor de riesgo más importante relacionado Reportes más recientes en población de 500 pacien
con la HIC espontánea, sobre todo en la localización tes con HIC, bajo ACO (aVK y NATs) resultan en
profunda, duplicando a la lobar(15-17). una mortalidad a 90 días del 30%, similar para am
bos tipos de ACO, en la cual sólo el 20% recibía
Clasificación de los sangrados NATs(28).
Las HIC pueden presentarse, acorde a su localiza Un estudio utilizando acenocumarol (AC), retros
ción, a nivel intraparenquimatoso (lobar o profunda), pectivo (base de datos), el tiempo en rango terapéu
subaracnoidea o bien como un hematoma epidural. A tico después de los 6 meses del ingreso fue del 100
la vez pueden manifestarse como aisladas o combi %, luego de los 6 meses fue 80%. Se lo comparó
nadas. Respecto de su etiología, podrán ser: espontá con los estudios clásicos en FAu con los NATs (Re
neas (80-85%) o secundarias. Dentro de la primeras, Ly, ROCKET, ARISTOTLE, ENGAGE), los cuales
de origen vasculopático (hipertensivo) o por angio utilizaron warfarina (W) en la rama de aVK. En el
patía amiloide (AAC). Las secundarias pueden obe “mundo real”, los resultados obtenidos muestran,
decer a traumatismos, malformaciones vasculares, respecto a HIC, que dabigatrán (DB) 150 mg y 110
malformaciones vasculares, embólica venosa, intra mg, rivaroxabán (RV), apixabán (AP) y edoxabán
tumoral, alteración de coagulación o drogas(18,19). (EX) presentan una disminución significativa de
Las intraparenquimatosas con afectación lobar se HIC (vs AC)(14), datos similares al análisis publica
originan a nivel cortico-subcorticales de los lóbulos do por Eikelboom en 2016, respecto de la evalua
frontales, parieto temporal u occipital. Son las más ción de los eventos hemorrágicos en dichos estudios
representativas en los que reciben tratamiento an comparados con W(29).
ticoagulante y, a la vez, se relacionan con la AAC. En un análisis de subgrupos acorde para un CHADS2
Desde el punto de vista clínico suelen ser las más mayor o igual a 3, sólo el AP mostró una disminu
sintomáticas al ingreso, las de mayor volumen, las ción significativa de HIC, comparada con AC(14).
más proclives a extenderse (subaracnoidea o subdu Signos tales como manchas (spots), o sea el contras
ral), y las de mayor tasa de recurrencia (15 y 22% al te dentro del hematoma, y más aun si son múltiples,
año y 2 años, respectivamente)(20-22). han sido descriptos por angio TC o TC con contras
La variedad intraparenquimatosa profunda asienta te, como predictores del riesgo de expansión(30,31).
en ganglios basales, tálamo, cápsula interna, cerebe
Tratamiento de la HIC en pacientes bajo ACO bien no hay recomendación firme en lo que hace a
Los sangrados intracraneales representan una emer la dosis a emplear (ajustada al peso corporal: 25-50
gencia médica debido a su evolutividad temprana, U/kg vs fijas: 1000 U). La misma puede variar en
presentando una elevada morbimortalidad. Por lo función del RIN a la admisión: RIN 2-4: 25 UI/kg,
tanto, debe establecerse un diagnóstico y un trata 4-6: 35 UI/kg, > 6: 50 UI/kg(34-38), así como carac
miento precoz. Requiere un manejo multidiscipli terísticas individuales del paciente, como ser: alto
nario, desde el emergentólogo que es quien, en la riesgo tromboembólico (TE) o factores de riesgo
mayoría de la veces, recibe al paciente y quien debe vascular. Son más costosos y, al parecer, no acarrean
iniciar el algoritmo diagnóstico y terapéutico, con mayor riesgo trombótico (1.6-1.8%)(29,39,40), respecto
la participación del intensivista, del neurólogo/neu del PFC. Su administración es rápida y en pequeños
rocirujano y del hematólogo. En el contexto de los volúmenes, logrando un efecto reversor más eficaz
pacientes que reciben ACO, debe conocerse la droga en las primeras horas.
que recibe (aVK o NATs) con el objeto de guiar la
conducta de reversión. La mayoría de las HIC ocu Hemorragia intracraneal
rren con RIN en rangos terapéuticos. Reversión efecto antitrombótico
La reversión debe realizarse rápidamente, indepen
diente del tamaño del hematoma, localización e in Anti-vitamina K
dicación de la anticoagulación. Diversos reportes Vitamina K 10 mg EV
hacen referencia a la importancia de obtener rever CCP-4F 50 UI/kg (vs PFC)
siones rápidas y efectivas de anticoagulación (RIN Inhibidores directos de trombina:
< 1.5), dentro de las primeras 2-4 horas de la admi dabigatrán
sión, lo cual incidiría en la mortalidad y discapaci Lavado gástrico (dentro de las 2 hs)
dad posterior. En un estudio observacional en 314 (opción hemodiálisis)
pacientes con warfarina que requirieron reversión Idarucizumab
urgente, el tiempo medio para revertir el RIN a < Opcion FEIBA o CCP-4F
1.5 fue de 11.8 horas con plasma fresco congelado Inhibidores directos Xa:
(PFC), y de 5.7 horas con concentrados complejo rivaroxabán - apixabán - edoxabán
protrombínico de 4 factores (CCP-4F), (p<0.0001). Andexanet α
La población de HIC fue 29% con PFC y 21% con CCP-4F
CCP(32).
En el caso de los aVK, se debe administrar vitamina Antiagregantes plaquetarios
K (VK) 10 mg EV lento diluido. Su eficacia para lo ¿Concentrados de plaquetas?
¿Desmopresina?
grar un RIN< 1.5 puede demorar hasta 24 horas. Se
indica a los fines de mantener revertido el efecto de
Figura 1. Modalidades terapéuticas para rever
los aVK a un plazo mayor. Trabajos retrospectivos,
sión del sangrado intracerebral
con la sola administración de VK vs PFC o CCP,
reportan hasta un 50% de expansión del hemato El empleo de FEIBA (factor eight inhibitor bypass
ma(33). A pesar del retardo en el comienzo de acción, activity), evaluado en forma retrospectiva en 84 pa
la VK ocasiona una reversión sostenida y durable de cientes con HIC que recibían ACO, fue comparado
la actividad anticoagulante, siendo recomendada en con PFC: FEIBA (dosis media 20 U/kg), con o sin
conjunción con otros agentes reversores (Figura 1). PFC en 34 pacientes, mientras que PFC solo en 50
Los CCP son preferibles al PFC. Si bien éste último pacientes. El tiempo medio para obtener un RIN<
está más fácilmente disponible y es de bajo costo, 1.5 fue más temprano con FEIBA (0.5 horas vs 10
se requieren grandes volúmenes (10-15 mg/kg), horas con PFC, p < 0.001). Se observaron eventos
logrando efectos neutralizantes más tardíos y par trombóticos durante la internación en 12% (FEIBA)
ciales. A la vez, tienen el riesgo de TRALI (trans vs 8% (PFC), con p 0.56)(41), sin embargo el empleo
fusion-related acute lung injury) y sobrecarga de de éstos para neutralizar el efecto de aVK es más
volumen, sobre todo en la población añosa. Res costoso y no exento de complicaciones tromboem
pecto de los CCP, se prefieren los de 4 factores, si bólicas.
El factor VII activo recombinante (rVIIa) no tiene clínica del paciente. La dosis recomendada de IDA
indicación formal en esta situación crítica(1,36,42-48). es de 5 gramos (2 viales de 2,5 gr), EV en 5-10 mi
Como conclusión, en pacientes con HIC en ACO nutos (estudio REVERSE AD)(49). El deterioro de la
con aVK, utilizar VK EV, asociada a CCP-4F, sien función renal no altera la eficacia del anticuerpo, no
do esta modalidad la terapia de remplazo estándar requiriendo ajuste de dosis en tal situación.
en el paciente que recibe aVK con sangrado que La VK carece de utilidad para su neutralización. Los
amenaza la vida(1). estudios realizados con CCP-4, fueron en animales
Respecto de los NATs, es importante conocer carac e individuos voluntarios sanos, con pocos datos en
terísticas farmacocinéticas de los mismos, funda humanos como para emitir una recomendación. El
mentalmente vida media, unión a proteínas y vías empleo de CCPa (FEIBA), a dosis de 50 U/kg, pue
de excreción. En la práctica, tener presente droga de ser de utilidad si no se dispone de IDA, o si ha
y dosis de la misma, la función renal, así como el recibido otro inhibidor directo de trombina (IDT) y
tiempo transcurrido desde de la última dosis reci ha transcurrido menos de 3-5 vidas medias, sin evi
bida. Con vías de excreción normales, al cabo de 2 dencia de insuficiencia renal(46-48,50).
vidas medias biológicas queda un 25% de la droga Los inhibidores directos del Xa (rivaroxabán, apixa
circulante, y al cabo de 3, un 15%. La excreción del bán y edoxabán) también cuentan con un agente re
DB y el RV son fundamentalmente por vía renal, versor, el andexanet alfa, aún no disponible en nues
mientras que el AP lo es por vía fecal. El DB tiene tro medio, Se trata de una proteína recombinante,
una unión pobre a proteínas, por lo cual el lavado factor Xa “tramposo” modificado, que no posee el
gástrico temprano (carbón activado 50 gr), antes de dominio Gla, careciendo de actividad catalítica in
las 2 horas de la ingesta, puede tener alguna utili trínseca. También tiene un efecto neutralizador de
dad, pero en estos pacientes neurológicos el estado los inhibidores indirectos del Xa -heparinas de bajo
de conciencia así como la deglución deben hallar peso molecular (HBPM) y fondaparinux-. Se admi
se intactos, pues si no existe el riesgo de aspiración nistra en una dosis de 400 mg EV en 15-30 minutos,
pulmonar, en cuyo caso deberá realizarse sólo si el seguido de una infusión continua de 480 mg durante
paciente esta intubado. 2 horas, para evitar rebote de la actividad antiXa(51).
Las pruebas de coagulación clásicas no son repre Un tercer antídoto es el ciraparantag. Se trata de una
sentativas del efecto anticoagulante, así como tam pequeña molécula catiónica, sintética, soluble en
poco de los niveles circulantes de las drogas, excep agua, (compuesto de D‐arginina), con amplia activi
to el tiempo de trombina (diluida) y el test de ecarin, dad contra varios anticoagulantes: heparina, HBPM,
para el DB, las cuales, de ser normales, práctica NATs. El mecanismo de acción es poco conocido.
mente permiten descartar niveles plasmáticos signi Se administra por vía EV en una dosis de 100-300
ficativos del DB. mg en bolo(52,53).
Si la función renal es normal, si han transcurrido 3-5 Ante la falta de dichos agentes reversores, se puede
vidas medias desde la última toma y el paciente no utilizar CCP 50 U/kg, similar a su empleo para neu
recibe ninguna de las pocas drogas que pueden in tralizar aVK. Grandhi reporta 18 pacientes con HIC
terferir con la medicación en cuestión, no hace falta recibiendo RV y AP, siendo utilizados CCP-4 para
reversión específica. su reversión, con resultados promisorios(54). Tao
En nuestro medio sólo existe antídoto para los anti y cols, en 43 pacientes bajo RV y AP sometidos a
trombínicos directos (DB): el idarucizumab (IDA), procedimientos invasivos de urgencia y/o sangrado,
anticuerpo monoclonal con una afinidad 350 veces evaluaron la seguridad TE a 14 días tras la admi
mayor que la trombina, carece de actividad biológi nistración de CCP-4F en dosis de 25-50 UI/kg, con
ca intrínseca sobre el sistema de coagulación. Pro sólo 1 evento TE reportado (2.1%)(55). Schulman re
duce una reversión completa, inmediata (dentro de portó 66 pacientes con sangrado mayor tratados con
las 4 horas) y sostenida, siendo eliminada a las 12 CCP (2000 UI), que recibían RV (56%) o AP (44%).
horas de administrada. Un fenómeno de rebote del La efectividad fue valorada como buena en el 65%,
DB puede presentarse a 12-24 horas, por rentrada moderada en 20%, y pobre/nula en 15%. Para los 36
del espacio extravascular, pudiendo requerir una pacientes con HIC, los rangos fueron 67, 17 y 17%,
segunda dosis de IDA, dependiendo de la situación respectivamente(56).
Recurrencia-reinicio de anticoagulación El estudio germano, retrospectivo, multicéntrico,

Luego de presentar una HIC, se abre el interrogan valoró reinicio de aVK en HIC espontánea en 172
te: ¿se debe reiniciar la anticoagulación?. Si es sí, (24%) de 719 pacientes. El tiempo medio al rei
¿cuándo y con qué? No hay estudios prospectivos nicio fue 31 días. El estudio incluyó pacientes con
respecto del beneficio del reinicio de la anticoagu PVM y FAu. El grupo que reinició presentó menos
lación posterior a una HIC. Tampoco hay índices eventos isquémicos (5.2% vs 15% vs no re-ACO),
pronósticos que evalúen riesgo de recurrencia de sin incremento significativo de las manifestaciones
las hemorragias. El HAS-BLED y otros índices de hemorrágicas. El subgrupo con FAu que reinició
sangrado se han implementado para evaluar riesgo ACO, presentó disminución de la mortalidad a lar
de sangrados mayores, y no específicamente HIC y go plazo (HR 0.25; 95.5 IC, 0.125-0,53; p <.001)(45).
menos aun la recurrencia de ésta. Después de una Un estudio no sistemático de reinicio de ACO en
HIC pocos pacientes reinician anticoagulación. Por pacientes con HIC sugieren hacerlo después de
lo tanto, la decisión pasa por un análisis individual 7-14 días en pacientes con localizaciones profundas
del riesgo/beneficio de reinstaurar dicha terapia. Los y alto riesgo de eventos TE (FAu no valvular con
pacientes que han presentado una hemorragia lobar, CHA2DS2 ≥ 4 o PVM) y, más tardíamente, después
así como las relacionadas a AAC, poseen una tasa de 4 semanas, en otras poblaciones de pacientes(61).
elevada de recurrencia. En un análisis retrospectivo-cohorte, 267 pacientes
reiniciaron aVK luego de primer HIC. El 30% de la
Tiempo de reinicio población eran portadores de VPM, y 45% tenían
De los que reinician ACO post HIC, el mayor nú FAu. La recurrencia de HIC fue de 7.5% (2.56%/
mero son por otras causas y no por FAu. Muchos de año), con una mortalidad de 0,4%/año. El 30% de
ellos, en esta población, lo hacen con AAP. las HIC recurrentes fueron post-traumáticas(62).
Limitaciones en la literatura disponible resultan en El estudio danés valoró riesgo de accidente cere
la no discriminación de la localización ni tamaño de brovascular recurrente junto a mortalidad en 1752
las lesiones hemorrágicas cerebrales, los cuales, al pacientes con FAu que reiniciaron ACO post-HIC,
parecer, tiene diferentes tasas de recurrencia. Se in aVK en 65%, aVK+ AAP en 33%, con tiempo de
cluyen dentro de un mismo estudio situaciones de reinicio de 34 días y un seguimiento a 1 año. El pun
diferente riesgo TE. La mayoría son estudios retros to final combinado (accidente cerebrovascular/em
pectivos, observacionales. Muchos de los pacientes bolismo sistémico + mortalidad) fue 13.6%/año (vs
también son perdidos de seguimiento(18). 27.3%/año en no anticoagulados), con un HR 0.55;
Estabilizado el sangrado, el tiempo de reinicio varía en 95% IC, 0.39-0.78(63).
un amplio rango, 3 días a 30 semanas, basados en es Un comité de expertos valoró en pacientes con HIC
tudios retrospectivos(57,58). Los pacientes de alto riesgo & ACO, la reversión aguda y el posterior reinicio
de recurrencia TE, por ejemplo portadores de prótesis de la misma en distintos escenarios clínicos. En
valvulares mecánicas (PVM), tal vez tengan que rei pacientes de alto riesgo TE y con su evento hemo
niciarlos más precozmente, que aquéllos con FAu o rrágico estabilizado, se sugiere reinicio entre 3-10
tromboembolismo venoso (TEV) de bajo riesgo. días(58). Otras revisiones de 492 pacientes también
Dos estudios han propuesto rangos diferentes de recomiendan ese compás de espera de 72 horas post
tiempo para reiniciar el ACO. Así Maajed A, en sangrado(64).
su serie retrospectiva de 234 pacientes bajo aVK En un meta-análisis de 12 estudios de cohorte, ob
que presentaron HIC, sugiere una reinstauración servacionales, incluyendo 3431 pacientes con HIC,
del mismo dentro de un lapso de 10 a 30 semanas, 38% reiniciaron ACO, mayormente se trataba de
reportando que las hemorragias subdurales poseen PVM. No se observó que ocasionara aumento de la
más riesgo de recurrencia de sangrado, sobre todo si mortalidad a largo plazo (RR “pooled” 0.60, 95%
son lobares(57,59). IC 0.3-1.19), así como incremento de la recurrencia
Mientras que Pennlert J, en el registro sueco de hemorrágica cerebral (RR 1.14,95% IC, 0.72-1.80;
pacientes con FAu, recomienda reiniciar en 7-8 se p = 0.57). Pero sí, en forma significativa, el reini
manas. Sólo el 8-14% de los pacientes post HIC se cio de ACO disminuyó los eventos TE (RR 0.31;
re-anticoagularon(60). 95% IC 0.23-0.42m, p > .001). En el subgrupo de
pacientes con FAu, este reinicio de ACO se asoció momento del reinicio, considerar comienzo de ac
a menor mortalidad a largo plazo (RR 0.27,95% IC ción de los distintas drogas. Es así que los NATs lo
0.20-0,37, p < .001)(65). harán más tempranamente (0.5-4 horas), mientras
En la decisión de cuál anticoagulante emplear al que los aVK mas tarde (36-72 horas)(66).
HEMORRAGIA PROFUNDA ESTABILIZADA
Corregir fc de riesgo de sangrado 30% de eventos TE en Fau

NO son cardioembólicos
&: requiere DAPTx 6 m (3m

NO DISPONIBILIDAD
SANGRADO
RIESGO DE SANGRADO
RIESGO DE
en ↑ riesto de sangrado)
©: aVK si es PVM
T- E
RIESGO T -E#
RIESGO T -E #
RIESGO T- E
RIESGO ACO
NO Considerar NATs para Fau o
TEV
T -E
REINICIO REINICIO 72 HS. #: TEV < 1 MES
NEOPLASIAACTIVA
FAU Mecánica
ProtesisVálvula T. E. V. TEV RECURRENTE
TBF MAYOR
Evaluar
Orejuela
Oclusión
AL & PFX HBPM x 4 días PFX Filtro
HBPM + x 4 días
VCI
REINICIAR ACO a … días / semana
Figura 2. Conducta antitrombótica en hemorragia intracraneal profunda
HEMORRAGIA LOBAR ESTABILIZADA

fc de riesgo de
Corregirsangrado 30% de eventos TE en Fau
NO son cardioembólicos
&: requiere DAPTx 6 m (3m

T- E
RIESGO T -E#
RIESGO en ↑ riesto de sangrado)
©: aVK si es PVM
NO Considerar NATs para Fau o TEV
ACO FAU Mecánica
ProtesisVálvula T #: TEV < 1 MES
PFX HBPM x 4 días PFX

. E.Filtro
HBPM+
V. VCI
NEOPLASIAACTIVA
TEV RECURRENTE
Evaluar
Orejuela
OclusiónAL& TBF MAYOR
x 4 días
NO DISPONIBILIDAD
REINICIAR ACO a … días / semana
Figura 3. Conducta antitrombótica en hemorragia intracraneal profunda

En resumen, al evaluar el reinicio de ACO en los racterísticas asociadas con el riesgo de recurrencia),
pacientes con HIC deben tenerse presente las si el riesgo/beneficio de la reinstauración, así como el
guientes consideraciones: indicación de la anticoa momento oportuno para hacerlo y cuál droga em
gulación, características del evento hemorrágico plear. Recordar que este análisis de decisión debe
(espontáneo, lobar, sospecha de AAC, presencia de tener un enfoque multidisciplinario, al cual también
microsangrados, HTA e índice de fragilidad son ca debe incorporarse la opinión del enfermo y/o fami
liar responsable. Los pacientes de alto riesgo TE transfusión de plaquetas (dentro de las 6 horas de la
(sobretodo válvulas protésicas) tal vez requieran un admisión) vs cuidados estándar, en 97 y 93 pacien
inicio más temprano con aVK, y no con los NATs. tes por rama. El índice de probabilidad para mor
En los otros grupos de alto riesgo -TEV, FAu- debe talidad o dependencia a 3 meses fue mayor para el
rá plantearse la posibilidad de utilizar alguna tera grupo transfundido (relación de probabilidades co
pia alternativa (ejemplo: ligadura de orejuela, filtro mún ajustada 2·05, 95% CI 1·18-3·56; p=0·0114).
de vena cava inferior, según el caso, así como dosis Este mismo grupo presentó un 42% de efectos ad
ajustadas de HBPM), hasta que se defina si será pa versos serios durante su internación (vs 29% para
sible, en un futuro más alejado, la reinstauración del rama control), con una mortalidad intrahospitalaria
ACO (Figuras 2 y 3)(19,79). del 29% y 17% respectivamente. Los autores reco
miendan evitar la administración de plaquetas en
Hemorragia intracraneal & antiagregantes pla los pacientes con HIC que reciben AAP(38,72). Otras
quetarios comunicaciones tampoco han evidenciado beneficio
De los pacientes que son admitidos con HIC, apro en esta población de pacientes(73).
ximadamente un 10-30% recibe AAP, principalmen El empleo de desmopresina (DDAVP) también es
te aspirina (AAS) o clopidogrel (CPG). El riesgo de una conducta frecuente y, en menor escala, el uso
HIC en los que reciben AAS es bajo (< 1%/año). de drogas inhibidoras de la fibrinólisis, careciéndose
Se ha reportado asociación de ellos con un mayor de estudios controlados y randomizados que avalen
volumen del hematoma al ingreso, crecimiento del dicha terapia en este contexto.
mismo y aumento de la mortalidad(67,68).
Estudios en síndromes coronarios agudos, evaluan Consideraciones
do prasugrel (PSG) vs CPG (TRITON-TIMI38) en Al momento de tener que resolver sobre el futuro
13400 pacientes, reportan un riesgo de HIC de 0.3% tratamiento antitrombótico a seguir después de un
para cada una de las ramas(69). Mientras que otro, evento hemorrágico cerebral, tema sobre el que al
comparando ticagrelor (TCG) vs CPG (PLATO) momento actual se carece de consenso, se adjuntan
en 18400 pacientes, hacen lo propio comunicando algunos lineamientos(78), que no son para nada taxa
0,2% y 0,1%, para ambas drogas respectivamente(70). tivos y están sujetos a modificación, según la mejor
Bakheet y cols, en un grupo de 3 ensayos clínicos resolución del equipo multidisciplinario que asista
(11500 pacientes con AAS & CPG y otro número al enfermo. A saber:
similar con AAS sola), reportan un riesgo absolu - posponer ACO si la HIC ocurrió en rango ade
to bajo de hematoma subdural (dual vs AAS sola), cuado, HTA no controlada, sangrado cortical,
promedio 1.1/1000 pacientes/año. El mismo se ve microsangrados (> 10) múltiples o si requiere
incrementado con el esquema dual en el tratamiento AAP dual.
crónico.
- reiniciar ACO si HIC ocurrió con sobredosis de
En la práctica cotidiana al recibir pacientes con estas
aVK, si fue traumático, situvo causa tratable, si
características, HIC & AAP, parece razonable trans
estuvo localizado en ganglios de la base, si tiene
fundir 1-2 concentrados plaquetarios de un dador
lesiones leves en sustancia blanca, si se ha extraí
único y en forma precoz (dentro de las 6 horas del
do un hematoma subdural o se clampeó con éxito
comienzo de los síntomas)(71). El objetivo reside en
un aneurisma
limitar el crecimiento del hematoma a fin de reducir
mortalidad y dependencia. Sin embargo esta con - rotar a NATs post HIC (R: IIb, E: B). Discutible
ducta tiene resultados contradictorios en los reportes también, hay reportes en los cuales las HIC rela
de la literatura, incluso hasta con un impacto clínico cionadas a estas nuevas drogas son de menor vo
perjudicial. Se ha evidenciado mejoría de la funcio lumen, con menos riesgo de expansión y menor
nalidad plaquetaria tras la administración de plaque discapacidad posterior(13,74-76).
tas, pero sin un correlato clínico acompañante. - si se ha decidido reiniciar ACO, hacerlo después
Baharoglu y cols, en el estudio PATCH, en pacien del mes (R: IIb, E: B). Este periodo es variable
tes con HIC espontánea que recibían AAP, al me y está en función de las características de cada
nos no dentro de los 7 días de su ingreso, compara paciente (si riesgo de TE alto, puede ser más pre
coz: 1-2 semanas). Algunos también recomien 10. Steiner T, Rosand J, Diringer M. Intracerebral hemorrhage asso
dan una pre-fase con HBPM a baja dosis, previa ciated with oral anticoagulant therapy: current practices and un
resolved questions. Accidente cerebrovascular. 2006;37:256-262.
al inicio de ACO(77).
11. Levine MN y cols. Hemorrhagic complications of anticoagulant
- en pacientes con HIC profunda y riesgo TE alto, treatment: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and
reiniciar AAP (sólo uno), después del mes. Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3, Suppl):287S-310S.
- en pacientes con HIC lobar no es recomendable 12. Wallvik J y cols. Bleeding complications during warfarin treat
restaurar AAP. ment in primary healthcare centres compared with anticoagula
- en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) tion clinics. ScandJPrim Health Care. 2007;25(2):123-128.
y stent liberador de drogas (DES), que presenta 13. Inohara T y cols. Association of Intracerebral Hemorrhage
ron HIC dentro de los 3 meses de AAP dual (AAS Among Patients Taking Non-Vitamin K Antagonist vs Vitamin
K Antagonist Oral Anticoagulants With In-Hospital Mortality.
+ CPG), reiniciarlo después del mes y continuarlo JAMA. 2018;319(5):463-473.
hasta la mínima duración recomendada.
14. Esteve_Pastor MA y cols. Estimated absolute effects on effica
Declaración de conflictos de interés cy and safety outcomes ofusing non-vitamin Kantagonist oral
El autor declara que no posee conflictos de interés. anticoagulants in ‘real-world’ atrial fibrillation patients: A com
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Accidente cerebrovascular embólico
de origen incierto. El concepto ESUS
Embolic stroke of unknown source. ESUS, a new concept

SIMPOSIO
DE NEUROLOGÍA
Rodríguez Lucci F, Ameriso SF
Centro Integral de Neurología Vascular-FLENI

HEMATOLOGÍA
[email protected] Septeimbre 2018
Palabras claves: ACV isquémico,

ACV embólico,
ESUS.
Keywords: stroke,
ESUS,
cryptogenic stroke.
Resumen
A pesar de los avances en nuestra comprensión del tratamiento estándar actual en estos pacientes es el
accidente cerebrovascularisquémico, los accidentes ácido acetilsalicílico, a pesar de la alta prevalencia
cerebrovasculares criptogénicos siguen siendo un de fibrilación auricular paroxística aún no detectada
reto diagnóstico y terapéutico. El accidente cerebro y otras potenciales etiologías embólicas. El riesgo
vascular embólico de origen indeterminado (ESUS) de mortalidad a largo plazo en el ESUS es menor en
es causado por enfermedad embólica y está asociado comparación con los accidentes cerebrovasculares
con un elevado riesgo de accidentes cerebrovascu cardioembólicos, a pesar de poseer tasas similares
lares isquémicos recurrentes y lesiones isquémicas de recurrencia. El riesgo de accidente cerebrovascu
cerebrales clínicamente silenciosas. La prevención lar recurrente es mayor en el ESUS que en los acci
secundaria óptima del ESUS no está establecida. El dentes cerebrovasculares no cardioembólicos.
Abstract
Despite many advances in our understanding of these patients is acetylsalicylic acid, despite high
ischemic stroke, cryptogenic strokes remain a diag prevalence of yet undetected paroxysmal atrial
nostic and therapeutic challenge. Embolic stroke of fibrillation and other potential embolic etiologies.
unknown source (ESUS) is caused by embolic dis Long-term mortality risk in ESUS is lower com
ease and associated with an elevated risk ofrecur pared with cardioembolic strokes, despite similar
rentischemic strokes and clinically silent cerebral rates ofrecurrence and composite cardiovascular
ischemic lesions. Optimal secondary prevention of end point. Recurrent stroke risk is higher in ESUS
ESUS is not established. The current standard in than in noncardioembolic strokes.
Introducción
La enfermedad cerebrovascular se encuentra dentro lico y su interés terapéutico radica en actuar sobre la
de las 5 principales causas de muerte en el mundo(1) fuente trombótica.
y representa la causa más frecuente de discapacidad A pesar de la elevada frecuencia del ACV criptogé
permanente en adultos(2). El accidente cerebrovascu nico, no es clara la mejor estrategia de prevención
lar (ACV) es una entidad heterogénea, tanto en sus secundaria de esta entidad(6).
formas de presentación como en su etiopatogenia. Su
pronóstico a corto y largo plazo varía según el subti Definición de ESUS
po de ACV. Los ACV isquémicos predominan sobre El término ESUS (acrónimo en inglés para ëmbo
los ACV hemorrágicos, clasificándose según los cri lic stroke of unknown source¨), define a los ACV
terios TOAST en ACV de grandes vasos, de peque isquémicos embólicos (no lacunares) sin una causa
ños vasos o lacunares, cardioembólicos, criptogéni cardioembólica de alto riesgo identificada y sin una
cos o indeterminados, y de otras causas o inusuales(3). obstrucción ateromatosa significativa de las arterias
La embolia de origen cardíaco causa aproximada del territorio infartado(6). Las causas de ESUS son
mente 20 % de los ACV isquémicos, siendo la fi variadas y se describen en la Tabla 1.
brilación auricular la condición más frecuente. Sin
embargo, en numerosos pacientes el origen del em Los exámenes requeridos para este diagnóstico están
bolismo es incierto. Existen diversas entidades po dirigidos a confirmar un infarto cerebral con carac
tencialmente embolígenas de diferente riesgo rela terísticas compatibles con embolia (no lacunar) por
tivo tales como la disfunción ventricular izquierda, medio de una tomografía computada o resonancia
la calcificación del anillo mitral, el foramen oval magnética cerebral. Por otro lado, se debe descartar
permeable, placas ateromatosas carotídeas y atero causas de cardioembolia, principalmente fibrilación
matosis en cayado aórtico. auricular y trombo intraventricular (electrocardio
El accidente cerebrovascular isquémico criptogé grama, Holter y Doppler cardíaco) y obstrucción
nico o indeterminado constituye alrededor del 25% ateromatosa significativa de las arterias del territorio
del total de los ACV en diversas series(4). infartado (Tabla 2).
La mayoría de los ACV isquémicos no lacunares y La frecuencia de este subtipo de ACV parece variar
no asociados a enfermedad ateromatosa obstructiva en el mundo, probablemente por características de la
son embólicos(5). El trombo puede originarse en las población y de la extensión de los protocolos diag
válvulas mitral o aórtica, en las cámaras cardíacas nósticos (ESUS Registry). En nuestro medio se ha
(embolismo cardíaco), en el arco aórtico, en arterias reportado alta frecuencia de ESUS(7).
cervicales (embolismo arterial), y en las venas (em
bolia paradojal). Diagnóstico de ESUS
Si bien los émbolos pueden contener una composi Para establecer el diagnóstico de ESUS debe des
ción variada como células tumorales, fragmentos de cartarse el origen cardioembólico de alto riesgo (ej.:
calcio, material séptico, tienen en común un elevado fibrilación auricular), estenosis ateromatosas de los
componente de plaquetas y/o trombina. Ésta es la vasos de cuello o intracerebrales del territorio sinto
base fisiopatológica del término ACV tromboembó mático y los ACV lacunares.
Tabla 1. Causas de accidente cerebrovascular embólico(6)

Valvular
Valvulopatía mixomatosa con prolapso mitral
Calcificación del anillo mitral
Estenosis valvular aórtica
Calcificación del anillo valvular aórtico
Arritmias supraventriculares
Episodios de taquicardia auricular
Estasis sanguínea con reducción del flujo o ecodensidades espontáneas dentro de la ore
juela auricular
Anormalidades en la estructura auricular
Aneurisma del septum auricular
Red de Chiari
Fibrilación auricular paroxística oculta
Cáncer
Endocarditis trombótica no bacteriana oculta
Émbolo tumoral asociado a cáncer oculto
Embolia aterotrombótica
Placas en cayado aórtico
Placas ulceradas no estenosantes en vasos cervicales
Embolia paradojal
Foramen oval permeable
Anomalías del septum auricular
Fístula arterio-venosa pulmonar
Tabla 2. Criterios diagnósticos para ACV embólico de origen indeterminado (ESUS)(6)

● Acv isquémico (no lacunar^) en tomografía o resonancia cerebral
● Ausencia de estenosis arterial mayor al 50% de vasos cervicales o intracraneales
● Ausencia de origen cardioembólico de alto riesgo*
● Ausencia de otra causa específica de ACV (arteritis, disección, migraña/vasoespasmo)
ÂCV lacunar se define como infarto subcortical o de arterias perforantes menor a 1,5 cm en estudios
de neuroimágenes.
* Fibrilación auricular, trombo intracardíaco, válvula protésica, mixoma auricular, estenosis mitral
severa, disfunción ventricular severa (FEY< 30%), endocarditis infecciosa
Tabla 3. Métodos diagnósticos para detección de ESUS*(6)

● Tomografía o resonancia cerebral
● Electrocardiograma de 12 derivaciones
● Telemetría cardíaca con detección automática de ritmo cardíaco por 24 hs
● Imagen vascular de la arteria involucrada en el territorio del ACV isquémico (ultrasonografía, an
gioresonancia, angiotomografia o angiografía digital)
● Ecocardiograma transtorácico y/o transesofágico
*No es necesaria la evaluación del cayado aórtico. Los estudios de trombofilias sólo serán necesarios si existe una
historia familiar o si la clínica actual lo amerita.
El diagnóstico de ESUS consiste en (Tablas 2 y 3): Una muestra transversal del ESUS Global Registry
- evidencia de infarto cerebral en la neuroimagen muestra una frecuencia elevada de ACV asociado a
que confirma el diagnóstico de ACV isquémico y fibrilación auricular (FA) en todo el mundo. El rendi
excluir el ACV lacunar basándose en la topografía miento de la monitorización del ritmo cardiaco con
del infarto. vencional de corta duración es relativamente bajo.
- excluir el origen cardioembólico de alto riesgo con Los pacientes con accidente cerebrovascular asocia
ECG y monitoreo Holter para detectar fibrilación do a FA fueron típicamente personas de edad avan
auricular y con ecocardiografía para descartar trom zada (> 75 años) y más frecuentemente mujeres(15).
bo intraventricular o valvulopatía.
- a través de una imagen vascular (angiotomografía, Terapéutica antitrombótica en pacientes con
angiorresonancia o ultrasonido) se debería excluir la ESUS
ateromatosis obstructiva de vasos cervicales o intra El estudio WARSS (Warfarin-Aspirin Recurrent
cerebrales del territorio infartado. Stroke Study) incluyó pacientes con ACV isquémico
- excluir otras causas poco frecuentes de ACV is reciente y aleatorizó la estrategia antitrombótica en
quémico, como las arteritis, disección arterial o sín aspirina 325 mg vs warfarina a dosis bajas (media
drome de vasoconstricción cerebral. de RIN 1,9). Para el subgrupo de pacientes con ACV
La fibrilación auricular paroxística oculta puede ser criptogénico (576 pacientes, 26%), el objetivo pri
detectada en un 10-20% de los pacientes con ACV mario, que consistía en ACV isquémico recurrente
isquémico, pero muchos de estos episodios duran o muerte, ocurrió en un 15% del grupo warfarina
segundos o pocos minutos(8,9). No hay un consenso vs 16,5% del grupo aspirina durante 2 años de se
global sobre la duración del monitoreo electrocar guimiento (HR 0-92,95% CI 0,6-1,4)(16). De los 388
diográfico luego del ACV isquémico para excluir la pacientes con diagnóstico de ACV criptogénico en
fibrilación auricular. Las recomendaciones por guías donde la tomografía computada mostraba topogra
han sido escasas sobre este tema. Estas recomiendan fía embólica (no lacunar, cortical o cerebelosa, o
el monitoreo por Holter cardíaco por al menos 24 hs infartos en diferentes territorios vasculares) el ACV
luego del ACV isquémico(10,11). isquémico recurrente o muerte en 2 años de segui
miento fue de 12 % con warfarina vs 18% con aspi
Aspectos relevantes de los pacientes con ESUS rina (HR 0-66,95% CI 0,4-1,2)(17). Los datos apor
Los datos aportados por el ESUS Global Registry in tados por este subgrupo del WARSS apoyan la idea
dican que los pacientes con ESUS eran en su mayo de que la anticoagulación podría ser más eficaz que
ría jóvenes con accidentes cerebrovasculares leves. la aspirina en pacientes con ACV isquémico cripto
La terapia antiplaquetaria fue la terapia antitrombó génico no lacunar(17,18).
tica estándar para la prevención secundaria del ACV Para los pacientes con riesgo cardioembólico ele
en todas las regiones(12). vado, los estudios aleatorizados demuestran que la
El riesgo de accidente cerebrovascularisquémico re anticoagulación reduce el riesgo embólico compa
currente/TIA y muerte en ESUS puede estratificarse rado con antiagregantes(19,20). La FA es la causa más
por las puntuaciones CHADS2 y CHA2DS2-VASc. frecuente de ACV isquémico de origen cardioembó
Comparando los grupos de riesgo, los pacientes en lico, debido a su elevada prevalencia en la población
el grupo de alto riesgo CHA2DS2-VASc tienen un general. El riesgo anual de ACV en pacientes con
riesgo mayor de recidiva de ACV/TIA y muerte de FA es de un 3-8% al año, con una media de 5%(21).
3 a 13 veces(13). El índice de riesgo más utilizado y recomendado es
La edad, pero no el sexo, es un fuerte predictor de el CHADS2(22). El CHADS2 es útil para cuantificar
recurrencia y muerte en el ESUS. El riesgo es 3 a 8 el riesgo de ACV en pacientes con FA y riesgo de
veces mayor en los pacientes mayores de 80 años en embolia y en base a ello seleccionar la terapéutica
comparación con los menores de 60 años de edad, antitrombótica. Esta escala parece ser útil también
respectivamente. La distribución por edades en los en pacientes con ESUS(13)
ensayos en curso de ESUS puede influir potencial Los anticoagulantes orales directos (AODS, apixa
mente en su poder para detectar una asociación sig bán, rivaroxabán, dabigatrán y edoxabán) son igual
nificativa de tratamiento(14). o más eficaces que la warfarina para prevenir el ries
go de ACV isquémicos en pacientes con fibrilación clusión, sino un diagnóstico basado en el hallazgo
auricular con un riesgo sustancialmente menor de imagenológico de un infarto no lacunar en ausencia
sangrado cerebral(23). de aterosclerosis oclusiva proximal o elevado riesgo
En vista del mecanismo común de tromboembolis origen cardioembólico, como la fibrilación auricular
mo, es razonable la hipótesis de que la anticoagula o el trombo intraventricular.
ción (AODS o antagonistas de vitamina K) podría La evidencia actual disponible eleva a la antiagre
reducir el riesgo de recurrencia de ACV isquémico gación por sobre la anticoagulación en los pacientes
más eficazmente que la antiagregación en pacientes con ESUS como estrategia de prevención secundaria.
con ESUS. Será necesario evaluar los resultados de los dos es
En los estudios aleatorizados sobre prevención se tudios aleatorizados en curso que comparan la an
cundaria del ACV isquémico que comparan war ticoagulación con la antiagregación en prevención
farina con antiagregantes en pacientes con ACV secundaria de pacientes con ESUS.
isquémico(24,25), las tendencias hacia la reducción
de la isquemia cerebral fueron compensados por
el aumento del sangrado tanto intracraneal como
extracraneal. Los AODS han reducido considera Declaración de conflictos de interés:
blemente los riesgos de hemorragia intracraneal en Dr Ameriso: investigador principal del Ensayo Naviga
comparación con la anticoagulación con warfari te-Esus. Dr Rodríguez Lucci: co-investigador del Ensa
yo Navigate-Esus.
na(16). Además, el riesgo de hemorragia extracraneal
con algunos de los AODS parece ser más baja que
con warfarina o acenocumarol(26,27).
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ción causal con el ACV puede ser difícil de probar, 8. Seet RC, Friedman PA, Rabinstein AA. Prolonged rhythm moni
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ya que en ocasiones más de una etiología está pre ischemic stroke ofunknown cause. Circulation. 2011; 124:477-86
sente en el mismo individuo.
9. Higgins P, MacFarlane PW, Dawson J, McInnes GT, Langhorne
El mecanismo subyacente dominante del ESUS es
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la embolia de origen no establecido. No debemos fibrillation after ischemic stroke: a randomized, controlled trial.
considerar al ESUS como un diagnóstico de ex Stroke. 2013; 44: 2525-31.
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Nuevos enfoques en
arteriopatía cerebrovascular
New approches to cerebrovascular arteriopathy

SIMPOSIO
DE NEUROLOGÍA
Xavier DL
Hospital de Clínicas. UBA

HEMATOLOGÍA
Palabras claves: ACV isquémico y AIT,

tratamiento antiplaquetario,
nuevas drogas.
Keywords: ischemic stroke and TIA,

antiplatelet theraphy,
new drugs.
Resumen Abstract
Las manifestaciones clínicas de aterosclerosis, tales Atherosclerosis clinical manifestations such as cere
como los eventos cerebrovasculares, están entre las brovascular events are among the main morbi-mor
principales causas de morbimortalidad en el mundo. tality causes in the world.
La adhesión y la agregación plaquetaria incontrola The uncontrolled platelet adhesion and aggregation
das son la fuente de las manifestaciones clínicas de are the source of the ischemia cerebrovascular clini
la isquemia cerebrovascular. Por lo cual los agentes cal manifestations. Hence the antiplatelet agents are
antiplaquetarios se consideran piedra angular de su considered to be the cornstone ofits pharmacologi
tratamiento farmacológico. cal treatment.
A pesar del beneficio clínico logrado con la AAS, Despite the clinical benefit achieved with aspirin,
clopidogrel y otras drogas para disminuir significa clopidogrel and others for decrease in a significant
tivamente el riesgo de episodios aterotrombóticos, way the risk ofatherothrombotic episodes, the resid
la morbimortalidad residual es elevada, y es por esta ual morbi-mortality is even high and for this reason
razón que continúa la búsqueda de nuevos trata researches in new treatments are carried on in order
mientos a fin de mejorar su efectividad y seguridad. to improve its effectiveness and safety.
Introducción
Las enfermedades cerebro-vasculares agrupan todos de ACV, la mayoría de los cuales ocurre a horas o a
los trastornos encefálicos que son secundarios a una pocos días de los primeros síntomas.
alteración vascular. Según la Organización Mundial En la hemostasia normal las plaquetas cumplen un
de la Salud es la segunda causa de muerte y la pri rol fundamental en la trombosis por su mecanismo
mera en discapacidad a nivel mundial. de acción en los vasos con daño vascular. La ad
Es importante brindar un tratamiento rápido a los pa hesión y agregación plaquetaria es una respuesta
cientes con accidente cerebrovascular (ACV) duran fisiológica al daño o ruptura súbita de la placa ate
te la fase aguda y tener como meta la prevención de rosclerótica, donde puede contribuir a su reparación
otro episodio. Los ACVisquémicos y los accidentes por una parte o producir la formación de un trombo,
isquémicos transitorios (AIT) son frecuentemente oclusión vascular con isquemia transitoria o infarto.
señales de alarma indicando la posibilidad latente de El tratamiento antiplaquetario es una de las indica
accidente isquémico incapacitante y además puede ciones más importantes para disminuir el riesgo de
existir un incremento de riesgo de nuevos episodios eventos vasculares recurrentes en el ACV o AIT.
Tabla 1. Mecanismo de acción y vida media de drogas antiplaquetarias

Mecanismo
de la de acción Droga administración
Vía de Duración del
Inhibición
Irreversible
síntesis TXA2 Trifusal
AAS Oral Vida
15-20media
40-50 min 7 días
efecto AP
7 días
Bloqueo receptor P2Y12
Irreversible Dipiridamol
Clopidogrel
Ticlopidina
Prasugrel Oral 30-50
8 hs
7
10 hshs 10horas
24 días
7 días
10 días
Reversible Ticagrelor Oral 6-12 hs 5 días
Incremento
reversible AMPc
de adenilciclasa
Activación
Inhibición
de fosfo-diesterasa
reversible
Cilostazol Oral 10 hs 12-48 horas
Análogo
reversible
de ATP
Cangrelor EV 2-5 min. 1 hora
Inhibidores de la GPIIb/IIIa Abciximab

Tirofibán EV 1,5-3
30 min.
horas 1-2 días
4-6 horas
Eptifibatide EV 1,2-5 horas 4-8 horas
Aspirina (AAS)
El ácido acetil salicílico es el agente antiplaquetario ésta a tromboxano A2 (potente inductor de la agre
más comúnmente utilizado. gación plaquetaria y la vasoconstricción)(1).
En varios estudios randomizados en pacientes de alto
riesgo se documentó que la aspirina reduce el riesgo Trifusal
de ACV recurrente en un 20% aproximadamente. El trifusal (triflurosalícilico) está relacionado estruc
Es un antiagregante plaquetario que pertenece a la turalmente con el AAS, sin embargo, a diferencia
familia de los inhibidores de la ciclo oxigenasa pla de éste, inhibe la fosfodiesterasa del AMPc y del
quetaria y su acción sobre la misma es irreversible y GMPc, hecho que limita la movilización de calcio
lo hace a través de la acetilación de la serina-529, es y la agregación plaquetaria dependiente de calcio.
por ello que impide la conversión de ácido araqui Además, con respecto al AAS tiene una actividad
dónico a prostaglandina G2/H2 y la conversión de selectiva contra el metabolismo del ácido araqui
dónico en las plaquetas (inhibiendo la COX-1) con activo se realiza en un solo paso por medio de éste
escasa actividad sobre el metabolismo del endotelio res plasmáticos a nivel del citocromo hepático.
vascular (falta de inhibición relativa de la COX-2). Su vida media es de 7 horas y la duración de acción
de 5-10 días.
Ticlopina
La ticlopidina es el primer antagonista del receptor Ticagrelor
P2Y12, es un pro-fármaco que bloquea de manera Es un inhibidor reversible del receptor P2Y12, de ac
irreversible dicho receptor. Es biotransformada en el ción directa que bloquea la agregación plaquetaria
hígado por la activación de CYP2C19 y CYP2B6 mediada por ADP. Al ser reversible la agregación
en oxiticlopidina y luego en su forma activa (tio plaquetaria se recupera parcialmente alrededor de
lactona). 12 horas luego de la suspensión.
Su vida media es de aproximadamente 30-50 hs, y Por su corta vida se requiere administrar 2 dosis por
su máxima actividad antiplaquetaria se detecta entre día. En comparación con el clopidogrel, el ticagrelor
3 y 5 días luego de su ingesta. Su uso fue disconti ha demostrado mayor potencia y eficacia del efecto
nuado por la incidencia de trombocitopenia y neu antiplaquetario.
tropenia. Su vida media es de 12 horas y la duración de su
efecto de 3-5 días.
Clopidogrel
El clopidogrel (tienopiridina de segunda genera Cangrelor
ción) es un antagonista del receptor ADP que inhibe El cangrelor es un inhibidor reversible directo del
de manera irreversible el receptor P2Y12. Se trata de receptor P2Y12. Su administración es parenteral y
un pro-fármaco cuyo metabolismo implica dos vías alcanza una inhibición plaquetaria predecible a los
hepáticas. Una de ellas convierte la mayor parte del pocos minutos.
clopidogrel (hasta un 75%) en metabolitos ácidos La función plaquetaria se recupera rápido (aproxi
inactivos mediante su desesterificación, y la otra vía madamente en 60 minutos) una vez suspendida su
consta de 2 pasos hepáticos: primero, el clopidogrel administración.
se convierte en 2-oxoclopidogrel mediante la ac
ción de las enzimas CYPC19, CYP1A2 y CYP2B6, Dipiridamol
y a continuación en metabolito activo mediante El dipiridamol
hibe la absorciónesde
unlamodulador
adenosina del interior
AMPc que de in
CYP2B6, CYP3A, CYP2C9 y CYP2C19. los
Al ser sustrato de las enzimas CYP2C y CYP2C19 eritrocitos, plaquetas y células endoteliales. Esta
respectivamente conlleva un riesgo de interacción inhibición es dosis-dependiente en concentracio
farmacológica y variaciones genéticas, lo que da nes terapéuticas. Inhibe la fosfodiesterasa 5 lo que
como resultado una inhibición plaquetaria imprede aumenta los
Estimula la biosíntesis
niveles deyGMP
liberación
c y la vasodilatación.
cible e insuficiente en algunos pacientes. de prostaglandi

El clopidogrel tiene una vida media de 7 horas. Su nas desde el endotelio, aumenta las concentraciones
efecto máximo antiagregante se produce a las 2-3 adicionalmente
de AMPc plaquetario que, de esta manera, inhibe
horas luego de una dosis de carga de 600 mg, y la la agregación plaquetaria. Presenta
duración de acción es de 5-10 días. además un efecto antinflamatorio debido a la inacti
vación de la ciclo-oxigenasa.
Prasugrel Tiene una vida media de 10 horas y la duración del
El prasugrel es una tienopiridina de tercera genera efecto es de 24 horas(1).
ción, que no tiene algunas de las limitaciones del
clopidogrel. Actúa inhibiendo de manera irreversi Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa
ble la agregación plaquetaria mediada por ADP al Es un grupo de fármacos que comparten su mecanis
antagonizar al receptor P2Y12. mo de acción, el bloqueo de la vía final común de la
Comparándolo con el clopidogrel produce una inhi adhesión/agregación plaquetaria, de la glicoproteína
bición plaquetaria más rápida y con menor variabi IIb-IIIa.
lidad en sus respuestas. La conversión al metabolito En la actualidad contamos con 3 fármacos: abcixi
mab, tirofibán y el eptifibatide. GPVI es una diana para drogas antiplaquetarias en

Según las recientes guías de ACV los antagonis varias situaciones.
tas del receptor IIb-IIIa para el tratamiento de los El revacept es un anticuerpo potente y seguro que
eventos isquémicos cerebrales están asociados con inhibe la GPVI.
un alto riesgo de hemorragia cerebral intracraneana Hay ensayos clínicos que han demostrado que re
sin beneficios comprobados en cuanto a la muerte y vacept es un nuevo antiplaquetario seguro y bien
discapacidad. tolerado con un perfil farmacocinético dosis depen
Se requieren más investigaciones que testeen la efi diente con inhibición específica de la agregación
cacia y seguridad de estos medicamentos en dichos plaquetaria sin alterar la hemostasia normal.
pacientes(2). Los estudios clínicos que investigan dicho agente
antiplaquetario siguen aún en curso(4).
Nuevas drogas antiplaquetarias
La trombina es un potente agonista plaquetario. Las Glicoproteína Ib-VWF (GP Ib-VWF)
plaquetas expresan PAR1 y PAR4, con diferente afi La ausencia del complejo GP Ib-V-IX se observa
nidad por la trombina. El receptor PAR1 puede inhi en el síndrome de Bernard-Soulier, una enfermedad
bir el efecto de la trombina sin deteriorar su efecto hemorragípara caracterizada por trombocitopenia y
sobre la coagulación. En el estudio TRAP28-TI macroplaquetas.
MI50 se randomizaron 26449 pacientes con histo La diana de GP Ib-VWF es interrumpir los pasos
ria de IAM, ACV isquémico y enfermedad arterial precoces y tardíos de la formación del trombo.
periférica (EAP) para evaluar varopaxar 2,5 mg/día El fragmento Fab del ATC anti GP Ibα demostró
más aspirina o un inhibidor de P2Y12 contra placebo protección en los modelos experimentales de ACV
más un antiagregante plaquetario en un seguimiento en ratones, sin inducir un sangrado excesivo.
de 30 meses. La diana de la GP Ib-VWF parece ser promisoria
El punto final de eficacia primaria fue muerte por en el tratamiento del ACV isquémico, pero debido a
causa cardiovascular o ACV. Luego de 2 años de que puede tener riesgo de sangrado se necesitan fu
seguimiento el comité encargado del monitoreo de turos estudios clínicos para conocer su real eficacia
seguridad, recomendó discontinuar el tratamiento en y seguridad
pacientes con historia de ACV debido al riesgo de Hay trabajos de reperfusión de trombosis en arteria
hemorragia intracerebral. cerebral en ratones de guinea por el bloqueo de la
El estudio demostró que en el paciente con enferme GP Ib-VWF con el ALX-0081 (nano anticuerpo). La
dad aterosclerótica vascular estable y sin historia de mencionada reperfusión reduce el área del infarto
ACV o AIT, la terapia crónica con varopaxar reduce cerebral sin incrementar el sangrado intracerebral.
el ACV isquémico. Estos hallazgos señalan la importancia del rol fisio
El ACV hemorrágico primario fue incrementado patológico del VWF en el ACV isquémico y puede
con el uso de vorapaxar, pero, por otra parte, hay abrir nuevos caminos de investigación para su tera
una reducción significativa de otros tipos de ACV. pia(4,5). (Ver Tabla 2 en la página siguiente)
Cuando se detectó el primer ACV isquémico y se En una publicación reciente del mes de junio del
suspendió el vorapaxar no hubo incremento en el corriente año en la revista Blood se documentó que
riesgo de hemorragia intracerebral. existe una supresión selectiva y muy potente de la
El vorapaxar fue aprobado por la FDA para el trata formación del trombo plaquetario en la placa ateros
miento de eventos cardiovasculares en pacientes con clerótica en humanos por varios inhibidores de la ti
historia de IAM o EAP, pero está contraindicado en rosinkinasa de Bruton (Btk: Bruton tyrosine kinase),
pacientes con ACV previo, AIT o sangrado activo(3,4). entre ellos elibrutinib.
El Btk tiene una diana selectiva sobre la GPIb y
Glicoproteína VI (GPVI) GPVI. Los autores del estudio concluyen que deben
Es el principal receptor de colágeno de la plaqueta y realizarse más estudios, dado que potencialmente
pertenece a la familia de símil-inmunoglobulinas a dicha droga junto a otras podrían mejorar la eficacia
través de la señal de receptores de la cadena FcRɤ. del tratamiento anti-aterotrombótico(6). (Ver Figura 1
En una revisión reciente que ha sido publicada, la en la página siguiente)
Tabla 2
Agentes antiplaquetarios corrientes inhiben procesos importantes, tanto en hemosta

sia como en trombosis, y los regímenes más intensivos están asociados con aumento
de sangrado.
La formación de trombos es un proceso dinámico y modulado y han sido identificadas

estrategias terapéuticas que pueden no alterar la hemostasia.
Entre ellas:
INHIBIDORES DE LA INTERACCIÓN DE VWF-GPIB

• ARC1779 (antiVWF-aptamer)
• Caplacizumab (anticuerpo anti A1-VWF)
INHIBIDORES DE LA INTERACCIÓN ENTRE COLÁGENO y la GPVI

• Unión de la GPVI a MoAb (9012,2) humanizado ligante.
• Fusión del dímero GPVI con la proteína Fc (Revacept)
INHIBIDORES DE CEBADORES PLAQUETARIOS.

• Antagonismo de la PGE2 con el receptor DG-041
• Inhibición de MMP-2
AGENTES ANTIPLAQUETARIOS ORALES
Figura 1. Sitios de acción de las drogas antiplaquetarias
Tratamiento antiplaquetario en ACV isquémico La conclusión del estudio determinó que la combi
y AIT nación clopidogrel-AAS fue superior al AAS solo
Las recomendaciones de tratamiento consisten en para reducir el riesgo de ACV dentro de los prime
un gran número de guías en la práctica clínica neu ros 90 días, y no se observó incremento en riesgo
rológica basadas en trabajos científicos tales como hemorrágico(7).
ensayos, guías de la Asociación Americana de Car Las restricciones étnicas de la población y otros pa
diología y de la Asociación Americana de Accidente rámetros del ensayo limitan la generalización de los
Cerebrovascular, entre otras. resultados. Por lo tanto la recomendación del clopi
El rango de riesgo de ACV isquémico es del 3 al dogrel y aspirina no se puede sugerir rutinariamente
15% después de un episodio isquémico menor o AIT. según las guías de ACV 2018(2).
En varios estudios se ha demostrado que el AAS re El estudio POINTTRIAL publicado en mayo de
duce el riesgo de ACV recurrente en alrededor de 2018 en The New England Journal of Medicine fue
un 20%. internacional a diferencia del CHANCE.
La administración de AAS es recomendada en pa Se estudió una población 4881 pacientes de 269
cientes con ACV isquémico dentro de las 24-48 ho centros donde se compararon 2 grupos; uno tratado
ras luego del comienzo de los síntomas. La seguridad con aspirina-clopidogrel y el otro con aspirina sola.
y beneficio del AAS fue determinada por múltiples El objetivo de eficacia primaria fue evaluar evento
estudios con una dosis inicial entre 160 y 325 mg. isquémico mayor, el cual fue definido como ACV
En las guías recientes se mencionan las últimos es isquémico, IAM o muerte por isquemia vascular
tudios y recomendaciones, donde se plantean los dentro de los 90 días. El resultado del estudio mos
distintos esquemas basándose en el hecho de que los tró que la combinación de clopidogrel y aspirina fue
pacientes que presentan ACV menor o AIT tratados asociada con bajo riesgo de evento isquémico ma
durante 21 días con doble esquema antiplaquetario yor y un alto riesgo de hemorragia mayor compara
(AAS más clopidogrel) iniciado dentro de las 24 ho do con aspirina sola a los 90 días.
ras se pueden beneficiar al prevenir un ACV secun El evento isquémico mayor ocurrió en el 5% de los
dario precoz por un período de 90 días de iniciados pacientes que recibían clopidogrel-aspirina y en el
los síntomas. En base a estos conceptos se mencio 6,5% de los que recibían aspirina-placebo (CR;0.75;
narán varios estudios recientes donde se ha investi IC 0.59 a 0.95; p= 0.02). La mayoría de los eventos
gado con un nuevo enfoque el manejo terapéutico. ocurrieron dentro de la primera semana de iniciados
El estudio CHANCE fue realizado en China entre los los síntomas. Los casos de hemorragia mayor fueron
años 2009-2012. Se trata de un estudio randomizado del 0,9% en el grupo clopidogrel-aspirina y de 0,4%
donde fueron asignados 5170 pacientes dentro de las en el grupo aspirina–placebo. (CR; 2.32; IC95; 1.10
primeras 24 horas de iniciados los síntomas. Fue di a 4.87; P=0.02).
señado para valorar la terapia combinada clopidogrel La conclusión del estudio determinó que en los
y AAS posterior a un AIT o ACV leve, donde dicha casos de ACV menor y los de alto riesgo de AIT
combinación podría reducir el riesgo temprano de re los pacientes que recibían la combinación clopido
currencia, comparado con AAS sola. Se utilizó una grel-aspirina tenían bajo riesgo de evento isquémico
muestra de pacientes mayores de 40 años con diag mayor, pero tenían alto riesgo de hemorragia ma
nóstico de AIT de alto riesgo (puntaje ABCD mayor yor a los 90 días en comparación a los que recibían
de 4) o ACV leve (NIHSS menor de 3). AAS-placebo(8).
Los resultados del estudio CHANCE mostraron que El estudio CHARISMA (clopidogrel-aspirina ver
el 8.2% de los pacientes que recibían AAS-clopido sus aspirina sola para la prevención de eventos ate
grel tuvieron ACV mientras que en el grupo de la rotrombóticos) fue diseñado por el Dr. Eric J. Topol
AAS sólo lo padecieron el 11.7% (cociente de ries y monitoreado por el Centro Cardiovascular de la
go[CR], 0,68%; 95% intervalo de confianza [IC], Cleveland Clinic. En este estudio se evaluó el tra
0,57 a 0,81; p<0.001). tamiento con clopidogrel-aspirina versus AAS solo
La hemorragia de moderada a severa ocurrió en sie en una población de pacientes de alto riesgo para
te pacientes (0.3%) del grupo AAS- clopidogrel y eventos aterotrombóticos. La terapia dual no agregó
ocho pacientes (0.3%) en el grupo AAS (p=0.73). beneficio clínico significativo en reducir el riesgo de
IAM, ACV o muerte de causa vascular e implicó un recurrencia de otro evento isquémico cerebrovascu
mayor riesgo de sangrado(9). lar, y esto es un aspecto de gran importancia en la
Otro estudio de características similares es el prevención secundaria.
MATCH, donde se evidencia que la combinación no El diagnóstico precoz de un ACV es imperativo para
agregó beneficio clínico para la prevención e impli indicar un tratamiento adecuado. De la evaluación
có mayor riesgo de sangrado. del paciente surge la terapia a realizar, por una par
En el estudio ESPS-2 (European Stroke Prevention te, puede ser candidato a fibrinólisis o trombectomía
Study-2) en el que se evaluó la combinación de AAS mecánica, y por otro lado a la prevención secundaria
50 mg + 400 mg de dipiridamol de liberación prolon con agentes antiplaquetarios.
gada versus AAS 50 mg-placebo no se encontró di La monoterapia con aspirina continúa siendo el me
ferencia de eficacia terapéutica en dichos esquemas. dicamento más ampliamente estudiado y utilizado.
El estudio PROFESS donde se comparó 25 mg AAS Las dosis son muy variables pueden ir de 25 mg a
+ 200 mg de dipiridamol de liberación prolongada 1200 mg, siendo las más utilizadas para largo plazo
versus clopidogrel para la prevención de ACV recu de 75-100 mg y la dosis de carga de 160-325 mg.
rrente, no se demostró evidencia de superioridad en Hay estudios donde se sugiere una mayor efectivi
los 2 tratamientos(10). dad y con un buen perfil de seguridad con la terapia
En otros estudios en la misma línea, como el CA combinada AAS-clopidogrel. Los resultados deben
RESS YCLAIR, se encontró superioridad de la tera interpretarse de forma cautelosa y hasta el momento
pia dual sobre la monoterapia. En ellos se utilizaron no se puede generalizar su indicación, por lo que las
procedimientos de ultrasonido doppler transcraneal guías todavía no han incorporado en forma comple
para detectar señales embólicas. Se demostró que ta la terapia dual.
el uso de clopidogrel + aspirina es superior al AAS Existen nuevos fármacos con distintas dianas sobre
solo para reducir la señal embólica y esto se correla la adhesión y agregación plaquetaria que en el futu
ciona con el pronóstico de eventos clínicos(11). ro podrían incorporarse a los tratamientos actuales.
En el estudio TARDIS evaluaron un triple esquema
de agentes antiplaquetarios en pacientes con isque
mia cerebral aguda para prevenir eventos recurren
tes. Se randomizaron 3096 pacientes en 2 ramas.
Una recibió un triple esquema con AAS, clopidogrel Declaración de conflictos de interés:
y dipiridamol y la otra recibió un tratamiento acorde El autor declara que no posee conflictos de interés.
a las guías.
El triple esquema no reduce la incidencia y seve
ridad del ACV recurrente o AIT, pero sí tiene un
incremento significativo del riesgo de sangrado ma
yor. Dicho esquema no se debe utilizar de rutina en Bibliografía
la práctica clínica(12).
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Trastornos plaquetarios congénitos:
ayer y hoy
Congenital platelet disorder: yesterday and today.

PLENARIA III
Rivera J, Palma-Barqueros V, Vicente V, Lozano ML
Centro Regional de Hemodonación, Universidad de Murcia,
IMIB-Arrixaca, CB15/00055-CIBERER, Murcia, España

HEMATOLOGÍA
Palabras claves: trombocitopenias,

trombocitopatías,
trastornos plaquetarios congénitos.
Keywords: thrombocytopenias,
thrombocytopathies,
congenital platelet disorders.
Objetivos educacionales
• Revisar la etiología y característica de TPC (trom para la formación y la función de las plaquetas gene
bocitopenias y trombocitopatías hereditarias) más radas de ellos. Alteraciones genéticas en cualquiera
clásicos. de estos elementos, puede afectar de manera crítica
• Introducir los nuevos tipos de TPC identificados a la trombopoyesis y/o a las funciones de las pla
en los últimos años. quetas, hemostáticas y otras, dando lugar a lo que
conocemos como trastornos plaquetarios congénitos
Resumen (TPC).
Las plaquetas se generan a partir del citoplasma de Los TPC integran un grupo de enfermedades raras
los megacariocitos (MKs), y éstos, a su vez, se origi de baja prevalencia y una considerable heterogenei
nan de células madre hematopoyéticas que se alojan dad clínica, de laboratorio y molecular. Esta hete
en la médula ósea. En este proceso tiene un papel rogeneidad ha sido una limitación grande para su
importante el eje TPO/Mpl y también son esenciales diagnóstico, que ha repercutido muchas veces en un
distintos factores de transcripción. Los MKs madu manejo clínico no óptimo, o incluso perjudicial e in
ros contienen toda la maquinaria celular necesaria necesariamente invasivo, de los pacientes.
La generalización de la biología molecular en los ponencia, en el contexto de este proyecto español se

últimos 25 años, y sobre todo la fulgurante aparición han reunido cerca de 160 enfermos, de otras tantas
en la última década de la secuenciación de alto ren familias no relacionadas, incluyendo tanto TPC clá
dimiento (HTS) (antes conocida como NGS), ha in sicos, como SBS o TG, como otros síndromes pla
crementado enormemente nuestro conocimiento de quetarios nuevos como patología molecular en los
estas enfermedades. En la actualidad, conocemos la genes RASGRP2, DIAPH1 o KDSR.
base molecular de cerca de 70 tipos de TPC y la lista En esta revisión presentamos una breve descripción
sigue creciendo poco a poco. Pero incluso usando la de los principales tipos de TPC.
poderosa tecnología HTS, un porcentaje elevado de
pacientes quedan aún sin diagnosticar haciendo un Formación de las plaquetas
abordaje de casos individuales. Al tratarse de enfer Las plaquetas son discos anucleados de 1-3 µm que
medades raras, es fundamental la colaboración entre circulan en la sangre a alta concentración 150-450
investigadores, que permita disponer de series gran x109/L durante aproximadamente 10 días antes de
des de pacientes en las cuales reconocer enfermos entrar en senescencia y ser eliminadas en el bazo
con fenotipo similar y base genética desconocida. e hígado fundamentalmente. Estas pseudocélulas se
En este sentido, en los últimos años se han iniciado originan a partir de los megacariocitos (MKs) por un
diferentes proyectos multicéntricos de colaboración mecanismo(s) de fragmentación muy complejo y no
en el estudio de TPC, a nivel nacional e internacio completamente conocido denominado trombopoye
nal. Tal es el caso del proyecto denominado “Ca sis. A su vez, los MKs derivan de las células madre
racterización funcional y molecular de pacientes hematopoyéticas (HSCs) que residen principalmen
con TPC”, que iniciamos en España hace diez años te en la médula ósea, a través de otro proceso con
bajo la cobertura científica del Grupo de Trabajo de múltiples etapas de diferenciación y maduración lla
Patología Hemorrágica de la Sociedad Española de mado megacariopoyesis(1,2) (Figura 1).
Trombosis y Hemorragia. Como se mostrará en la
Figura 1. Genes implicados en la formación de megacariocitos y plaquetas

En la imagen se muestra el proceso de diferenciación y maduración de los megacariocitos y
liberación plaquetaria, además de los genes implicados en las diferentes etapas. La imagen
inferior muestra las glicoproteínas de la membrana plaquetaria y los diferentes elementos
que componen la estructura del citoesqueleto (Figura usada con permiso de los autores(1)).
Multitud de estudios en los últimos 25 años han de este proceso, regulando sobre todo la diferenciación
mostrado que el eje de trombopoyetina (TPO) y su de las HSCs a los MKs tempranos o inmaduros.
receptor Mpl tiene un papel central en la regulación Adicionalmente, en los últimos años se ha puesto
de los estadios tempranos y tardíos de la megaca de manifiesto el papel también esencial de otros
riopoyesis. Bajo el control de la TPOs, los mega factores de transcripción expresados en HSCs y
cariocitos iniciales o promegacariocitos diploides progenitores derivados, entre los que se encuentran
sufren un proceso proliferativo con una progresión GATA1, RUNX1, FLI1, ETV6, HOXA11, MECOM,
normal a través del ciclo, seguido de varias rondas y GFI1B(3,4).
de endomitosis en los que hay replicación del ADN Las alteraciones en cualquiera de los elementos
sin división celular, para acumular un contenido de (TPO/Mpl, factores de trascripición, proteínas del
ADN de 4N hasta 128N en un núcleo multilobular citoequeleto, que participan de forma relevante en
embebido en un citoplasma de gran volumen. Des la regulación de la megacariopoyesis y la trombopo
pués de esta poliploidización nuclear se produce una yesis), puede dar lugar a una producción ineficaz de
etapa progresiva de maduración en la que se forma plaquetas y/o alteraciones en su morfología y fun
un extenso sistema de membrana continuo, invagi cionalidad.
nado en el citoplasma y ligado a la membrana plas
mática que sirve de reservorio membranoso para Función de las plaquetas
soportar la posterior formación de las proplaquetas. Es conocido desde hace mucho tiempo que las pla
Además, se produce el desarrollo de gránulos alfa quetas desempeñan un papel principal tanto en la
(α) y densos (δ) en el citosol y la expresión en la hemostasia, el mecanismo fisiológico de prevención
membrana de los receptores que soportarán la adhe del sangrado, como en la trombosis(5,6).
sión y agregación plaquetaria. Los megacariocitos El pequeño tamaño de las plaquetas favorece su
maduros son por tanto células grandes, ≥150 μ de función hemostática pues, al ser desplazadas por la
diámetro, que contienen toda la maquinaria celular acción del flujo sanguíneo y el mayor volumen del
necesaria para el funcionamiento de las plaquetas. resto de células, circulan en estrecho contacto con
Aunque en los últimos años se ha avanzado mucho el endotelio de la pared del vaso sanguíneo. Así, al
en el conocimiento de la megacariopoyesis y de la pasar por una zona de lesión vascular, las plaquetas
trombopoyesis, el mecanismo(s) preciso por el cual se adhieren, inicialmente de forma lábil, a la pared
las plaquetas derivan de los MKs aún no se entien del subendotelio dañado mediante la interacción del
de completamente. Genéricamente, se cree que los complejo GPIb/IX/V plaquetario con el factor von
MKs maduros desarrollan múltiples extensiones, Willebrand (FvW) inmovilizado sobre las fibras de
largas y ramificadas, conocidas como proplaquetas, colágeno, la unión directa a las fibras de colágeno
que contienen en toda su extensión protrusiones del con sus receptores (GPVI y α2β1 integrina) creando
tamaño de las plaquetas, conectados por puentes así una monocapa de plaquetas sobre la superficie
citoplasmáticos. Estas proplaquetas se extienden a dañada. Las interacciones de estos receptores con
través de los vasos sanguíneos de la médula ósea, y sus correspondientes ligandos inducen eventos de
el flujo sanguíneo da como resultado la salida de sus señalización intraplaquetaria de dentro hacia fuera
brotes terminales a la circulación como plaquetas. A (inside-out) y del exterior al interior (outside-in)
través de este proceso, los MKs son capaces de li que conducen a eventos de activación tales como
berar a la circulación aproximadamente 1011 plaque el cambio de forma, la movilización de calcio in
tas por día, manteniendo una renovación constante la liberación
tracelular, la del
generación
contenido
degranular
tromboxano
(gránulos
(TxAalfa,
2) y
de estas pseudocélulas. El proceso de formación de

proplaquetas es dependiente del funcionamiento α, y densos, δ). En una segunda fase de extensión,
normal del citoesqueleto y en particular de los mi lostrombina,
y agonistasliberados/sintetizados
solubles como ADP, porTxAlas
2, epinefrina
crotúbulos, estructuras que soportan el alargamiento plaquetas

de las extensiones de proplaquetas y la acumulación adheridas a la zona dañada del subendotelio, actúan
de gránulos de plaquetas y otros componentes ce de forma autocrina y paracrina en las plaquetas de la
lulares en los brotes de las proplaquetas(1,2). Como zona, uniéndose a sus receptores de membrana espe
ya hemos mencionado, el eje TPO/Mpl es clave en cíficos, lo que desencadena una nueva oleada de se
ñales intraplaquetarias que refuerzan y promueven cente no afecta de forma exclusiva a las plaquetas,
la activación de las plaquetas y su incorporación al sino que también se dan anomalías en otros órganos
trombo en formación, en el proceso que conocemos y tejidos (alteraciones auditivas, renales, cardíacas,
como agregación plaquetaria. A medida que el agre cognitivas, músculo-esqueléticas, fibrosis, inmuno
gado crece se inicia un proceso de estabilización del deficiencia, etc.), son los que llamamos TPC sindró
mismo sobre la zona lesionada. Esta estabilización micos(11-15). La prevalencia individual de los TPC
se lleva a cabo gracias al contacto estrecho entre las no se conoce. Tradicionalmente se ha estimado en
plaquetas dentro del trombo que favorece la forma 1:104 a 1:106, pero es bastante aceptado que los TPC
ción de puentes directos o indirectos entre moléculas están infradiagnosticados y que globalmente estas
de plaquetas adyacentes, y la mayor concentración enfermedades pueden representar hasta el 10% de
de agonistas plaquetarios y de sustancias bioactivas los trastornos hemorrágicos.
en el seno del trombo(6). Los TPC, particularmente en el grupo de TH, es una
Aparte de su implicación en hemostasia y trombo de las áreas de la hematología en la que se ha pro
sis, hay ya una evidencia incontestable de la impor ducido mayor innovación (introducción de nuevas
tante participación de las plaquetas en otros muchos ideas y tecnología) en los últimos 25 años. Así, si a
procesos como la biología vascular, la inflamación, principios del nuevo milenio sólo conocíamos unos
la inmunidad o el cáncer(7,8). pocos tipos de TPC y apenas había caracterización
molecular de los enfermos, hoy reconocemos cerca
Trastornos plaquetarios congénitos de 50 tipos diferentes de TPC, fruto de la patolo
Los trastornos plaquetarios congénitos (TPC) com gía molecular en similar número de genes(16,17). Este
prenden un grupo muy heterogéneo de enferme avance tan notable ha sido producto de la puesta en
dades raras causados por alteraciones moleculares marcha de proyectos multicéntricos de estudio de
en alguno de los genes que codifican proteínas con pacientes con TPC, muchos de ellos multinaciona
un papel relevante en la formación de las plaquetas les, la generación del uso de la biología molecular y,
(megacariopoyesis o trombopoyesis), o proteínas muy recientemente, el advenimiento fulgurante de
importantes para la estructura y función plaquetaria la tecnología de secuenciación masiva (HTS)(18-20).
(receptores plaquetarios, proteínas de señalización Pese a ello, aún estamos lejos de conocer todos los
y/o secreción, elementos del citoesqueleto…, etc.). tipos de TPC y los genes implicados en estas pato
Para una clasificación simple, los TPC se suelen logías. Persiste un porcentaje relevante de pacientes
agrupar en trombocitopenias hereditarias (TH), que en los que desconocemos su patología molecular,
son aquéllos en los que el defecto principal es la ci pero de forma continuada se están identificando
fra de plaquetas en la sangre(9,10) y trombocitopatias, nuevos genes causantes de estas enfermedades.
que sería aquéllos donde las plaquetas tiene una fun En la Figura 2 se identifican las diferentes proteí
ción hemostática defectuosa(11,12). Sin embargo, no nas de las plaquetas, o de factores implicados en su
son infrecuentes los TPC que combinan tromboci formación, cuya alteración genética da lugar a TPC.
topenia con cierto grado de disfunción plaquetaria, A continuación presentamos una descripción breve
y viceversa. El rasgo común de todos estos TPC es los tipos más comunes y/o graves de estas trombo
una predisposición de los enfermos al sangrado mu citopenias y trombocitopatías. Para el resto, en las
cocutáneo, típico en alteraciones de la hemostasia Tablas 1 a 4 se resumen los rasgos principales.
primaria, aunque con una enorme variabilidad indi
vidual, incluso entre sujetos con el mismo tipo de Trombocitopenias hereditarias
trastorno. En algunos de estos TPC, los considera Como ya hemos dicho, las trombocitopenias here
dos más severos, el sangrado aparece ya en la infan ditarias son un grupo muy heterogéneo de síndro
cia y puede ser clínicamente muy relevante (incluso mes caracterizados por un defecto congénito en la
de compromiso vital). Por el contrario, en otros tras cifra de plaquetas en la circulación sanguínea(9,10).
tornos la clínica hemorrágica puede aparecer sólo Aproximadamente el 50% de los casos son cuadros
en situaciones de compromiso hemostático como sindrómicos en los que el defecto de plaquetas se
tratamientos con drogas, cirugías o partos(11). Igual asocia, o tiene un alto riesgo de asociarse, con pato
mente, en muchos TPC el defecto genético subya logías en otros tipos celulares, órganos o tejidos, o
con enfermedad neoplásica. El resto son tromboci quetas es prácticamente el único y/o más relevante
topenias asindrómicas en las que el defecto de pla rasgo clínico.
Figura 2. Trastornos plaquetarios congénitos

En la imagen A se muestran los TPC por defectos en receptores plaquetarios y en la imagen B por al
teraciones en proteínas intraplaquetarias y orgánulos (Figura usada con el permiso de los autores(13)).
Tabla 1. Características generales de las trombocitopenias hereditarias

Nombre Herencia Gen Fenotipo clínico y de laboratorio habitual
TAMAÑO PLAQUETAR NORMAL
amegacariocítica
Trombocitopenia
congénita Trombocitopenia neonatal muy severa, amegacario
con sinostosis
Trombocitopenia
radio-cubital AR c-MPL Trombocitopenia neonatal moderada alasevera; me
citica; evolución a anemia aplásica en infancia.
gacariocitos reducidos/ausentes.
con
Trombocitopenia
ausencia de radio AD/AR MECOM
HOXA11
RBM8A Sinostosis de radio y cúbito con/sin otras altera
ciones esqueléticas; probable pérdida de audición
neurosensorial. Fenotipo hematológico más severo
en cuadro AR.
(rs139428292
rs201779890)
ción
Microdele-
+ SNP o Trombocitopenia neonatal central severa que mejo
con predisposición
Enfermedad
mieloblásticafamiliar
aguda
a leucemia AR ra
Defecto
con lade
edad;
función
ausencia
plaquetaria
bilateral
“aspirina-like”.
del radio con/sin
Ex-
anormalidades cardíacas o del esqueleto.
presión de MYH10 en plaquetas. Alto riesgo (>40%)

Trombocitopenia
(trombocitopenia
a ANKRD26 asociada
tipo-2) AD RUNX1 Tendencia hemorrágica leve, asociada a situaciones
de síndrome mielodisplásico, leucemia mieloblásti
ca aguda a edad temprana, o tumor sólido.
de estrés hemostático alto.

Trombocitopenia
ligada a ETV6 AD ANKRD26 Algunos
Hematíespacientes
con alto VCM.
con altos
Plaquetas
niveles con
de hemoglobi
gránulos α
na y/o leucocitosis. Aproximadamente un 10% de
los pacientes adquieren neoplasias mieloides.
Trombocitopenia
(trombocitopenia
citocromo C
ligada
tipo-4)a AD ETV6 Trombocitopenia
alargados. Númeromoderada
elevado de
y asintomática.
células CD34+Tam
cir
culantes. Predisposición a leucemia linfoide.
Trombocitopenia
ligada a SLFN14 AD CYCS Trombocitopenia moderada. Defecto de secreción
bién plaquetas de tamaño reducido.
AD SLFN14 y gránulos densos. Aumento del número de plaque

tas inmaduras.
TAMAÑO PLAQUETAR GRANDE
Síndrome de Bernard-Soulier AR GPIBA,

GPIBB, GP9 Ver Tabla 2.
monoalélico
Síndrome
mediterránea
deoBernard-Soulier
trombocitopenia
Trombocitopenia moderada (70-100 x 109/L) asin
AD GPIBA,
GPIBA
GPIBB Ver Tabla 3.
tomática.
Enfermedad
tipo plaquetario
de von Willebrand
patología
Trombocitopenia
de ITGA2B
molecular
o ITGB3
monoalélica
ligada a Trombocitopenia y sangrado variable. Algunos ca-
(síndrome
DiGeorge/velocardiofacial
Síndrome
de deleción
de 22q11.2) AD Otros
TBX1/GPIBB
ITGA2B
22q11.2
ITGB3
geneseen Trombocitopenia
sos con fenotipo similar
moderada;
a trombastenia
anomalías cardiacas,
de Glanz
mann variante. Algunas mutaciones causan activa
ción constitutiva de la integrina aIIbb3.
AD insuficiencia de paratiroides y timo, retraso cogniti

vo, dismorfia facial.
CONTINÚA EN LA PÁGINA SIGUIENTE
Malformaciones cardíacas, faciales, del tracto uri

Síndromes de
Paris-Trousseau
Trombocitopenia
GATA-1/Jacobsen
ligada a AD FLI1 Diseritropoyesis
nario, renales, o del
consistema
o sin nervioso
anemia,central;
b-talasemia,
retra
so mental; gránulos plaquetarios gigantes.
Trombocitopenia
GFI1b ligada a Ligada
aX GATA1 Hematíes
neutropenia.
con anisopokilocitosis, megacariocitos
Megacariocitos displásicos. Plaquetas con déficit
de gránulos y defecto de agregación.
displásicos, emperipolesis. Plaquetas con déficit de

En algunos casos
Enfermedad
con MYH9
relacionada AD GFI1B inclusiones neutrofílicas (cuerpos
gránulos a y defecto de agregación. Expresión de
CD34+ en plaquetas.
Síndrome de plaqueta gris AD NBEAL2 Ver Tabla 4.
asociada
Trombocitopenia
con sitosterolemia AD MYH9 Döhle),
Tendón ypérdida
xantomas
audición,
tuberosos.
nefritis,
Aterosclerosis
cataratas; rela
pre
ción genotipo-fenotipo.
Filaminopatía AR ABCG5,
ABCG8 Heterotropia periventricualr nodular. Anormalida
matura; anemia hemolítica con estomatocitosis.
También cuadro no sindrómico.
asociada
Trombocitopenia
a tubulina-β1 Ligada
AD
aX TUBB1
FLNA Trombocitopenia
des esqueléticas, yretraso
disfunción
mental,
plaquetaria
distrofiamoderada.
válvulas
cardíacas, obstrucción intestinal, displasia ósea;
también puede ser trombocitopenia no sindrómica.
Trombocitopeniaasociada
actinina-1 a AD ACTN1 Trombocitopenia y disfunción plaquetaria moderada.
asociada
Trombocitopenia
a DIAPH1 Trombocitopenia muy moderada (incluso ausente);
AD DIAPH1 neutropenia
Macrotrombocitopenia
moderada sin
severa.
aparente
Defecto
riesgo
deinfeccio
fosfori
so alto; sordera neusosensorial precoz.
asociada
Trombocitopenia
asociada
a PRKACG
a SCR AR PRKACG Trombocitopenia moderada (plaquetas grandes y
lación de proteínas (filamina A, GPIbb dependiente
de PKA.
también pequeñas), defecto de gránulos a, mielofi

trastorno
Trombocitopenia
de keratinización
asociada AD SCR Trombocitopenia
brosis y edentulismo
moderada
precoz, adismorfia
severa, con
facial.
tamaño
Cifra alta de megacariocitos, con rasgos inmaduros
como núcleos hipolobulados.
plaquetar discretamente aumentado. Hiperkeratosis

Síndrome de Wiskott-Aldrich AR KDSR Trombocitopenia severa (5-50 x 109/L).
palmoplantar y/o anogenital y/o ictiosis tipo arle
quín. Defecto en síntesis de dihidroesfingosina y
subsiguiente alteración de la síntesis de ceramidas.
TAMAÑO PLAQUETAR PEQUEÑO
Trombocitopenia
al cromosomaligada
X Ligada
aX
Ligada
aX WAS Forma leve de Wiskott-Aldrich.
Inmunodeficiencia, eccema, trastornos
Posiblelinfoprolife
inmunode
rativos y autoinmunes.
Trombocitopenia ligada WAS Hiperactivación plaquetaria basal. Defecto de ac
ficiencia moderada.
AR FYB tivación de aIIbb3. Defecto de maduración de me

a ADAP
gacariocitos.
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva
Tabla 2. Trombocitopatías por defecto de receptores de membrana

Receptor Denominación Fenotipo clínico y de laboratorio habitual Herencia Genes
Trombocitopenia moderada a severa y plaquetas gigantes.
PFA-100> 300s. Ausencia de LTA con ristocetina, no corregible
con plasma; LTA normal con otros agonistas. Defecto de adhe
sión a FvW. Ausencia o disminución de GPs Iba, Ibb y IX por GPIBA,
Síndrome de
citometría de flujo (SBS clásico). GPIBB,
Bernard-Soulier AR
En homocigotos clínica hemorrágica moderada a grave desde GP9
(SBS)
la infancia (epistaxis, púrpura, sangrado gingival, menorragia).
Sangrado excesivo grave en situaciones de riesgo (partos, ciru
gía, intervenciones dentales, ingesta de aspirina). Heterocigotos
asintomáticos.
Ib/IX/V Macrotrombocitopenia más moderada que en SBS. Adhesión al
FvW anormalmente alta; agregados de plaquetas en frotis san
guíneo. Hiperagregación con dosis bajas de ristocetina. Expre
sión normal o moderadamente reducida de GPs Iba por citome
Enfermedad de
tría de flujo.
von Willebrand GPIBA
Agregación de plaquetas lavadas inducible con crioprecipitado AD
tipo plaquetario
(no en EVW tipo 2B).
(EVW-TP)
Ausencia de multímeros de alto peso molecular (como en EVW
2B).
Sintomatología hemorrágica cutáneo-mucosa o sangrado tras
cirugía.
Recuento y morfología plaquetaria normal. PFA-100>300s.
LTA ausente o severamente reducida con todos los agonistas
(ADP, TxA2, colágeno, trombina,). LTA con ristocetina normal
Trombastenia
o 2ª onda
trable por citometría
reducida. Ausencia
de flujo: tipo
o disminución
I <5%; tipodeIIα10-20%;
IIb β3 demos ITGA2B,
αIIbβ3 de Glanzmann TG AR
ITGB3
(TG)
variante
coágulo ausente
incluso o>50%
severamente
de αIIbβ3reducida.
no funcional. Retracción de
Clínica hemorrágica
similar al SBS.
Recuento y morfología plaquetaria normal.
Cambio de forma con ADP normal. LTA severamente disminuida
Defecto de con ADP. Con otros agonistas normal o 2ª onda reducida. Ausencia
P2Y12 receptor de de inhibición con ADP de la síntesis de AMPc inducida con PGE1. AR P2RY12
ADP Sin clínica hemorrágica espontánea o muy moderada. Sangra
do anormal asociado a ingesta de antiagregante, intervenciones
dentales, u otras situaciones de riesgo hemorrágico.
Recuento y morfología plaquetaria normal. LTA severamente
U46619
disminuidao STA2.
con ácido
Normalaraquidónico
con otros agonistas
o análogos
o 2ªde
onda
TxA reducida.
2 como
Defecto de
TxA2 –R
receptor de AR TBXA2R
(TPa) Sin clínica hemorrágica espontánea o muy moderada. Sangra
TxA2
Recuento y morfología plaquetaria normal. LTA severamente dis
minuida con colágeno y normal con otros agonistas. Defecto de
Defecto de
activación por colágeno y agonistas de GPVI como convulxina.
GPVI receptor de AR GP6
Sin clínica hemorrágica espontánea o muy moderada. Sangra
colágeno
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; ; LTA: agregación plaquetaria;
FVW: factor von Willebrand; GPs: glicoproteínas; EvW: enfermedad de von Willebrand; ADP: adenosin difosfa
to; P2Y12: receptor de ADP P2Y12; TxA2: tromboxano A2
Tabla 3. Trombocitopatías por defecto de gránulos plaquetarios

Gránulos Denominación Fenotipo clínico y de laboratorio habitual Herencia Genes
Recuento plaquetario normal o discretamente disminuido. Morfología
plaquetaria normal.
Defecto de gránulos-d y/o a por microscopia electrónica.
Déficit de
LTA reducida y/o ausencia de 2ª onda con agonistas débiles/bajas dosis
αyδ gránulos AR/AD Nc
(ADP, epinefrina, colágeno). Defecto de liberación de proteínas granu
idiopático lares por citometría de flujo.
Clínica hemorrágica ausente o muy moderada y normalmente asociada
a situaciones de riesgo hemorrágico alto.
Trombocitopenia moderada (30-100 x109/L). Plaquetas grandes y grisáceas.
LTA normal o reducida con agonistas débiles/bajas dosis (colágeno,
ADP, epinefrina, trombina). En algunos pacientes defecto selectivo de
GPVI y activación por colágeno. NBEAL2
Síndrome de Defecto de proteínas a-granulares por ensayos bioquímicos (b-TG,
GFI1B
plaqueta gris PDGF, etc.). AR/AD
(SPG) Ausencia selectiva de gránulos α demostrable por microscopia electró
nica de sección fina.
Mielofibrosis precoz; clínica hemorrágica leve, normalmente asociada
α a situaciones de riego (ingesta de antiagregantes intervenciones denta
les, cirugía, partos, traumas.), esplenomegalia ocasional.
Trombocitopenia moderada (≈100 x109/L), morfología normal.
LTA ausente o reducida con epinefrina y normal con otros agonistas.
Síndrome de Defecto de actividad plaquetaria procoagulante.
Quebec Actividad fibrinolítica aumentada. AD PLAU
(SQ) Defecto de proteínas a-granulares por CF (selectina-P, factor V).
Clínica hemorrágica cutáneo-mucosa, o visceral, y sangrado post-cirugía.
Respuesta a anti-fibrinolíticos. No respuesta a transfusiones de plaquetas.
Defecto selectivo de gránulos-δ por microscopía electrónica.
Síndrome de LTA reducida y/o ausencia de 2ª onda con agonistas débiles/bajas dosis
(ADP, epinefrina, colágeno). HPS1 a
Hermansky
Defecto de captación de serotonina marcada radiactivamente, y de cap AR HPS10
Pudlak tación de mepacrina y liberación de CD63 por CF.
(SHP) Albinismo oculocutáneo; acumulación de material ceroide tipo lipofu
cina en células del sistema mononuclear fagocítico.; Fibrosis pulmonar;
colitis granulomatosa.
Defecto de gránulos-δ por microscopia electrónica.
LTA reducida y/o ausencia de 2ª onda con agonistas débiles/bajas dosis
δ
Síndrome de (ADP, epinefrina, colágeno).
Defecto de captación de serotonina y mepacrina y de liberación de
Chediak
CD63 por CF. AR LYST
Higashi Albinismo oculocutáneo, gránulos lisosomales gigantes peroxidasa-po
(SCH) sitivos en neutrófilos y otras células no hematopoyéticas; disfunción in
mune, neutropenia, función quimiotáctica, bactericida y de células NK
disminuida; infecciones frecuentes; fase acelerada linfoproliferativa en
la forma infantil con alta mortalidad antes de los 10 años.
Recuento y morfología plaquetaria normal. Defecto de gránulos-δ
Síndrome de RAB27,
como en SHP y SCH.
Griscelli AR MYO5A
Albinismo, pelo plateado, defectos neurológicos, linfohistiocitosis,
(SG) función citotóxica de células NK y linfocitos-T disminuida. MLPH
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; Nc: no conocido; LTA: agregación plaquetaria;
CF: citometría de flujo; β-TG: β- tromboglobulina; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas
Tabla 4. Otras trombocitopatías

Defecto de Denominación Fenotipo clínico y de laboratorio habitual Herencia Genes
Recuento y morfología plaquetaria normal. Ocasionalmente
trombocitopenia moderada.
LTA selectivamente reducida con ácido araquidónico y nor
PTGS1
Déficit de enzimas mal con análogos de TxA2 como U46619. Reducida con
AR TBXAS1
de las vía de TxA2 agonistas débiles/bajas dosis (ADP, epinefrina, colágeno).
Defecto de generación de TxA2 en suero. PLA2G4A
Clínica hemorrágica ausente o moderada y normalmente
asociada a situaciones de riesgo hemorrágico alto.
Transmisión GNAS
Hiperfunción Gs puede asociarse discreta macrotromboci
de señales
de activación Déficit de proteínas topenia y trastornos neurológicos. LTA y secreción reducida GNAQ
-
Ga (Gi, Gq, Gs, Gz) en respuesta a múltiples agonistas solubles. GNAZ
Clínica hemorrágica moderada y normalmente asociada a GNAI1
situaciones de riesgo hemorrágico alto.
Defecto de LTA y secreción con agonistas débiles. Defecto
Defecto de de activación de integrina aIIb3 con agonistas débiles (défi
AR RASGRP2
CalDAG-GEF1 cit de unión a fibrinógeno, PAC-1). Respuesta a PMA nor
mal o moderadamente reducida.
Clínica hemorrágica variable (moderada a severa).
Disminución de la generación de micropartículas y de ex
presión plaquetaria de anexina V post-activación demostra
Síndrome ANO6
ble con citometría de flujo. AR
de Scott
Formación y retracción de coágulo anormal.
Sangrado significativo en situaciones de riesgo (parto, inter
Actividad venciones dentales).
procoagulante
Alta expresión sistémica de anexina V en plaquetas. Forma
ción y retracción de coágulo anormal; trombocitopenia, dis
Síndrome función plaquetaria, asplenia, anemia leve, miopatía, miosis STIM1
AD ORA1
de Stormorken congénita y migraña.
Sangrado significativo en situaciones de riesgo (parto, inter
venciones dentales).
AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; Nc: no conocido;
LTA: agregación plaquetaria; TxA2: tromboxano A2
Trombocitopenias sindrómicas
Trombocitopenia congénita amegacariocítica (CAMT)
Se trata de un cuadro de fallo medular raro que se médula hipocelular durante la primera década de la
presenta como trombocitopenia hipomegacariocí vida, mientras que los pacientes con mutaciones de
tica al nacimiento sin otras características físicas. cambio de aminoácido, en los que continúa existien
La mayoría de los pacientes desarrollan una anemia do una actividad residual de MPL, pueden mostrar
aplásica severa y citopenia trilineal durante los pri un incremento temporal de las cifras de plaquetas
meros años de vida. Esto es un indicador del papel y desarrollar más tardíamente anemia o pancitope
de la trombopoyetina (TPO) en la diferenciación de nia(21,22).
progenitores hematopoyéticos(21). A diferencia de otras trombocitopenias detectadas
La CAMT es un trastorno autosómico recesivo y en periodos perinatales, los niveles plasmáticos de
se debe a mutaciones en el gen c-MPL que causan TPO en este defecto pueden ser más de 10 veces
la expresión de un receptor de TPO disfuncional. superiores a los normales.
Existe una correlación entre genotipo y fenotipo, de La importancia del eje MPL-TPO en la hematopo
manera que las mutaciones sin sentido exhiben el yesis es resaltada por la reciente identificación de
patrón más agresivo con una rápida progresión a una una familia con aplasia medular recesiva causada
por una mutación de pérdida de función en el gen intersticial monoalélica del brazo largo del cromo
THPO que codifica la TPO El trasplante de proge soma 22 (del22q11.2), que es, tras el síndrome de
nitores hematopoyéticos es la única opción curativa Down, la segunda causa más frecuente de enferme
en enfermos con CAMT(22). dad por desbalance genético con una prevalencia es
timada de 1/4000 nacimientos vivos. En el 10 a 20%
Trombocitopenia con ausencia de radio (TAR) y de los casos, la microdeleción 22q11 se transmite
trombocitopenia amegacariocítica con sinostosis de forma autosómica dominante, pero en la mayor
radiocubital (RUSAT). parte de casos la anomalía cromosómica aparece de
La TAR es un cuadro que se presenta en el recién novo. Los genes principales afectados por esta mi
nacido como trombocitopenia severa con VPM nor crodeleción 22q11 son TBX1, que codifica un fac
mal y reacción leucemoide. En general el número tor de transcripción implicado en procesos clave de
de plaquetas tiende a aumentar desde el primer año la diferenciación embrionaria de órganos, y el gen
de vida, y la edad adulta puede incluso normalizar GPIBB que codifica la GP IbB del complejo GPIb/
se. Se puede acompañar de anormalidades cardía IX/V, principal receptor plaquetario del factor de
cas, renales, de extremidades inferiores y malfor Von Willebrand(22,23).
maciones del SNC. La base molecular de la TAR
es una curiosa herencia recesiva combinada de un Los síndromes de Paris-Trousseau y de Jacobsen
polimorfismo regulador de baja frecuencia en el son cuadros clínicos relacionados que comparten los
gen RBM8A (rs139428292 o rs20177989) y de una rasgos de macrotrombocitopenia, tendencia hemo
microdeleción en 1q21.1 que incluye a RBM8A. La rrágica moderada y variable, disfunción plaquetar,
consecuencia es una haploinsuficiencia de Y14, pro retrasos de crecimiento y mental, y anomalías fa
teína implicada en el procesamiento del RNA. Las ciales y cardíacas. Estas últimas anormalidades son
variantes moleculares en RBM8A pueden afectar mucho más notorias en el síndrome de Jacobsen.
su interacción con el factor de transcripción repre Una proporción de las plaquetas pueden presentar,
sor EV11, lo que a su vez altera la señalización del además del tamaño aumentado, gránulos a gigantes,
eje trombopoyetina/Mpl (señalización aberrante déficit de gránulos densos y defecto de secreción
de JAK2) causando un defecto de diferenciación y con trombina. Estos defectos cualitativos y cuanti
maduración de los megacariocitos. Es menos fre tativos de las plaquetas pueden mejorar con la edad.
cuente la trombocitopenia amegacariocítica con si Estas enfermedades se deben a anormalidades mole
nostosis radiocubital (RUSAT), un trastorno carac culares en el gen FLI1, que codifica Fli-1, un factor
terizado fusión proximal del radio y del cúbito, con de transcripción de la familia ETS importante en la
trombopenia amegacariocítica congénita con VPM megacariopoyesis. Fli-1 regula la expresión de di
normal. Los pacientes que presentan alelos nulos ferentes genes relevantes en megacariocitos y pla
pueden evolucionar a aplasia medular trilineal. Se quetas como ITGA2B, GP1BA, GP9, c-MPL, o PF4.
transmite como rasgo autosómico dominante causa En la mayoría de pacientes descritos con síndrome
do por mutaciones muy raras en los genes que codi de Jacobsen y Paris-Trousseau asociado, se da una
fican los factores de transcripción HOXA11 y ME hemicigosis de FLI1 por deleción de parte del brazo
COM, que ocasionan un defecto en diferenciación largo del cromosoma 11. Una consecuencia funcio
de los megacariocitos(9,22). nal de la deficiencia de Fli-1, y también del defecto
en RUNX-1 [ver abajo], es la persistencia anormal
Síndromes velocardiofacial o de DiGeorge, Pa de expresión de la proteína MYH10 en la línea me
ris-Trousseau y síndrome de Jacobsen gacariocítica(22,24).
Los síndromes de DiGeorge y velocardiofacial se
asocian, aparte de la trombocitopenia, con malfor Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)
maciones cardíacas marcadas, retraso cognitivo y Es una enfermedad de herencia ligada al cromo
de aprendizaje, dismorfia facial, insuficiencia de pa soma X que afecta casi exclusivamente a varones.
ratiroides, que resulta en hipocalcemia, y de timo, Se caracteriza por microtrombocitopenia modera
que lleva a un déficit de linfocitos T y a defectos da a severa (volumen plaquetario medio [VPM]:
inmunitarios. Están causados por una microdeleción 3,5-5 fL vs. normal 7-11 fL; plaquetas entre 5 y 50
×109/L), inmunodeficiencia humoral y celular, ecce medad renal. Así, en el diagnóstico es muy relevante
ma, alergia, infecciones recurrentes y enfermedades examinar la sangre periférica para detectar plaquetas
autoinmunitarias o tumorales. gigantes (cifras de entre 30 y 100 x 109/L) y cuerpos
El WAS se debe a patología molecular en el gen de inclusión en neutrófilos (similares a los cuerpos
WAS (Xp11.22), que codifica la proteína WASP y de Döhle). Las inclusiones neutrofílicas pueden ser
que se expresa principalmente en linfocitos y me más evidentes mediante tinción con inmunofluores
gacariocitos. El diagnóstico definitivo se alcanza cencia para agregados de NMM-IIA.
mediante análisis genético de WAS y la cuantifica El número de pacientes diagnosticados de MYH9
ción de la proteína WASP. Se han descrito unas 300 RD es actualmente muy alto. Se han identificado
mutaciones distintas en pacientes con WAS, y se ha unas 80 mutaciones y se ha mostrado una buena
observado que la severidad clínica de la enfermedad correlación entre el genotipo MYH9 y el fenotipo
es, en parte, predecible por el genotipo. Las muta clínico (gravedad de la trombocitopenia, sangrado y
ciones con efecto severo en la expresión/funciona complicaciones sindrómicas). Por ello, el diagnós
lidad de WASP ocasionan un fenotipo más severo. tico genético precoz es fundamental para establecer
En estos casos graves (trombocitopenia, eccema, el pronóstico y el manejo adecuado de los enfermos.
severo, infecciones graves frecuentes y/o enferme Los individuos con enfermedades relacionadas con
dad inmune), la vida media de los pacientes ronda MYH9 no suelen requerir transfusiones sanguíneas,
los 20 años, siendo la causa más frecuente de exitus excepto si van a ser sometidos a procedimientos
los linfomas inducidos por virus de Epstein-Barr, quirúrgicos, y el riesgo fundamental es la aplica
pudiéndose producir también muerte por las infec ción de tratamientos inadecuados, al confundir estos
ciones asociadas o por hemorragias. En el espectro cuadros con trombocitopenia inmunitaria primaria
clínico de la enfermedad se incluye la trombocito (PTI). En casos seleccionados pueden ser útiles los
penia ligada al cromosoma X (XLT) crónica o inter agonistas del receptor de la trombopoyetina(15,22,26).
mitente, una forma relativamente leve de WAS, y la
neutropenia ligada al cromosoma X (XLN), debida Trombocitopenia asociada a ANKRD26 (ANKRD
a un paro madurativo de la mielopoyesis. RT), enfermedad plaquetaria familiar con pre
El tratamiento del WAS abarca desde inmunoglo disposición a leucemia mieloblástica aguda
bulinas profilácticas, transfusiones de concentrados (EPFPLM) y trombocitopenia ligada a ETV6
de hematíes y plaquetas en caso de sangrados, trata (ETV6-RT).
miento con agonistas del receptor de trombopoyeti Estos tres tipos de trombocitopenias hereditarias
na, hasta, en casos graves, intervenciones curativas comparten el hecho de que la tendencia hemorrágica
como el trasplante alogénico de progenitores hema puede no ser un problema mayor, salvo que coincida
topoyéticos. La terapia génica es una opción en fase con situaciones de estrés hemostático como cirugía
de ensayos clínicos en pacientes, principalmente ni o parto, pero en cambio se ha demostrado que los
ños, sin un donante compatible(25). individuos afectos sufren un riesgo incrementado
de sufrir neoplasias mieloides (LMA). Por ello, el
Enfermedad relacionada con el gen MYH9 (MYH9-RD) diagnóstico genético precoz de estos pacientes es
Se trata de la causa más común de trombocitopenia muy importante para su pronóstico y seguimiento
hereditaria en todo el mundo, e incluye las anoma clínico(22,27).
lías antes conocidas como síndromes de May-Heg La ANRKRD26-RT, junto a MYH9-RD y el sín
glin, Fechtner, Sebastian y Epstein. drome de Bernard-Soulier monoalélico (ver abajo),
El MYH9-RD es una patología autosómica do está en la terna de trombocitopenias hereditarias más
minante debida alteraciones en el gen MYH9 que frecuentes, pero a diferencia de ellas el VPM es nor
codifica la cadena pesada IIA de una miosina no mal. Los pacientes afectos también pueden presentar
muscular (proteína NMM-IIA), implicada en la con un defecto moderado de gránulos densos, y algunos
tractilidad del citoesqueleto. Además de macrotrom muestran niveles de hemoglobina y/o leucocitosis.
bocitopenia y tendencia hemorrágica moderada, los Este tipo de trombocitopenia autosómica dominan
pacientes pueden presentar, de forma heterogénea, te está causada por mutaciones (unas 25 distintas)
inclusiones nucleofílicas, cataratas, sordera o enfer en una región de 22 nucleótidos del extremo 5ÚTR
del gen ANKRD26 (gen con repeticiones en domi trombocitopenia en los pacientes es variable, severa
nio de ankirina ubicado en 10p11-12). Estas muta a moderada, y las plaquetas muestran alteraciones
ciones parecen afectar la unión en esta zona del gen morfológicas, gránulos α alargados y un defecto de
de factores de transcripción como RUNX-1 y FLI1, adhesión-extensión. Adicionalmente, los pacientes
encargados normalmente de inhibir la expresión de presentan niveles circulantes elevados de células
ANKRD26. La expresión aberrante de ANKRD26 en CD34+. Como en los dos tipos anteriores de trom
los megacariocitos causa hiperactivación de las vías bocitopenia, la mayor relevancia clínica de esta en
de señalización de MPL afectado la formación normal fermedad radica en que también predispone al desa
de plaquetas. En el estudio medular muestra megaca rrollo de neoplasias hematológicas, principalmente
riocitos pequeños e hipolobulados, sugerente de un leucemia linfoide, con una incidencia que alcanza el
defecto de maduración. Se ha demostrado que apro 25%. Se han descrito hasta la fecha unas 20 familias
ximadamente un 8% de los individuos ANKRD26 con este tipo de trombocitopenia y en algunas series
RT sufren neoplasias mieloides (LMA)(27,28). representa hasta el 5% de casos de trombocitope
La EPFPLMA es un trastorno autosómico domi nias congénitas. Pero es muy posible que muchos
nante causado por mutaciones en el gen RUNX1, pacientes no estén identificados por ser clínicamente
que codifica un factor de transcripción esencial en asintomáticos(27,30).
la hematopoyesis que regula el balance entre pro Trombocitopenias relacionadas con anormalida
liferación y diferenciación de las células madre. des congénitas en otros factores de transcripción:
Muchos pacientes con EPFPLMA, pero no todos, GATA-1 y GFI-1b
tienen recuentos plaquetarios moderadamente bajos Un tipo de trombocitopenia familiar asociada, no
o defectos de funcionalidad plaquetaria similar a as uniformemente en todos los enfermos, a diseritropo
pirina(3,4). Se han identificado cerca de 50 familias yesis, anemia, reticulocitosis y síntesis de globinas
con EPFPLMA, pero posiblemente el diagnóstico mal balanceada que asemeja una talasemia minor
de esta enfermedad está subestimado. Muchos casos (β-talasemia), es debida a patología molecular en
son diagnosticados inicialmente de trombocitopenia GATA-1. El factor de transcripción GATA-1, de la
inmune y posteriormente recatalogados como sín familia de factores GATA, se expresa ampliamen
dromes mielodisplásicos (SMD). La incidencia de te en hematíes, megacariocitos, eosinófilos y mas
SMD/LMA en esta patología se estima en un 40%, tocitos, y es un regulador clave de la eritropoyesis
con una mediana de edad de 35 años(27). Se han iden y megacariopoyesis (Figura 1). Como enfermedad
tificado unas 40 mutaciones en RUNX1. Muchas son ligada al cromosoma X, debe sospecharse en varo
mutaciones sin sentido o deleciones que causan ha nes con trombocitopenia severa, plaquetas norma
ploinsuficiencia de RUNX-1, pero también se han les-grandes, anemia moderada con morfología atí
descrito mutaciones de cambio de aminoácido (mis pica de hematíes, y médula ósea hipercelular. Las
sense) que tiene un efecto dominante negativo. Es mujeres pueden resultar también afectadas si existe
tas últimas parecen asociarse a un mayor riesgo de una inactivación clonal del cromosoma X. Hasta la
malignidad. La relación del genotipo con el riesgo fecha, se han descrito menos de una decena de mu
leucémico aumenta la importancia del establecer lo taciones causantes del síndrome, con un efecto va
antes posible el diagnóstico de los pacientes(3,4,29). riable en el fenotipo clínico, en función del tipo de
Como se mencionó arriba, la deficiencia en RUNX variante (tipo de cambio de aminoácido, alteración
1 resulta en la expresión aberrante de MYH10 en del empalme) y de su efecto en la interacción de
plaquetas, y su detección se podría usar como bio GATA-1 con su cofactor FOG1 o con sus genes dia
marcador de esta enfermedad. na (GP1BA, GP1BB, ITGA2B, GP9, PF4, c-MPL, y
Por último en este grupo, la ETV6-RT está causa NF-E2 entre otros)(4,31).
da por la patología molecular de ETV6. Este actor Otro factor de transcripción relevante en la hema
de transcripción también está implicado en mega topoyesis normal y en particular el desarrollo de
cariopoyesis (Figura 1) y actúa principalmente re las líneas eritroide y megacariocítica, es GFI-1b.
primiendo la expresión de genes relevantes en pla Mutaciones en su gen codificante GFI1B, se han
quetas como PF4 y MMP3, así como la actividad identificado en pacientes raros (unas 10 familias
de otros factores de transcripción como Fli-1. La no relacionadas) como causa de un nuevo tipo de
macrotrombocitopenia congénita moderada. Los trombocitopenias bastante frecuentes, representan

pacientes afectos muestran una clínica hemorrágica do un 5-10% de los casos(10,22,34).
variable, y plaquetas con déficit de gránulos α, de
fectos de agregación, expresión elevada de CD34+, Otras trombocitopenias asindrómicas
hematíes con anisopokilocitosis. En la biopsia ósea Se encuadran aquí las trombocitopenias por pato
de algunos casos se distingue fibrosis y emperipole logía molecular monoalélica en ITGA2B o ITGB3,
sis con neutrófilos dentro de los megacariocitos. La la asociada a PRKACG, la trombocitopenia tipo 4 o
localización y tipo de mutación en GFI1B parece ser ligada a citocromo C, o la trombocitopenia por mu
relevante en el fenotipo clínico(3,4,31). taciones en SLFN14(10,22,34).
Trombocitopenias asindrómicas Trombocitopatías hereditarias

Síndrome de Bernard-Soulier monoalélico (SBSm) Este segundo gran grupo heterogéneo de enferme
El SBSm es una forma relativamente frecuente de dades plaquetarias hereditarias se caracteriza por un
macrotrombocitopenia moderada (≈100 x109/L) en funcionalismo anormal de las plaquetas asociado o
el sur de Europa y sobre todo en Italia, que se de no con trombocitopenia. Su diagnóstico precoz es
tecta generalmente en análisis rutinarios de sujetos relevante para prevenir el sangrado asociado a si
asintomáticos. Esta patología, antes conocida como tuaciones de alto riesgo hemorrágico -como inter
macrotrombocitopenia mediterránea, está frecuen venciones dentales, cirugías o parto- y para evitar
temente causada por unas pocas mutaciones hetero tratamientos médicos y farmacológicos inapropia
cigotas dominantes en los genes GPIBA (4 mutacio dos(11,12,35). El diagnóstico de las trombocitopatías
nes; responsable de la mayoría de casos descritos) requiere una investigación clínica exhaustiva, un
y GPIBB (2 variantes), los cuales codifican respec estudio de laboratorio con pruebas generales de
tivamente las subunidades Ibα y Ibβ del complejo bioquímica y coagulación, hemograma y frotis, con
IB/IX/V(32,33). Entre estas variantes genéticas, la va especial atención a la cifra de plaquetas y su mor
riante Bolzano (c. 515 C>T; p. A172V) es la más fología, así como el análisis del funcionalismo de
frecuente sobre todo en Italia debido a un efecto las plaquetas con distintas pruebas(35-37). La confir
fundador. En homocigosis, esta mutación da lugar al mación del diagnóstico se alcanza con la identifi
síndrome de Bernard-Soulier (SBS) clásico, una de cación de las variantes genéticas patogénicas en los
las trombocitopatias/trombocitopenias clínicamente genes responsables, algo que actualmente se aborda
más severas (ver abajo). mediante secuenciación de alto rendimiento o HTS
(antes NGS)(19,20,38).
Trombocitopenias asindrómicas relacionadas con Las trombocitopatías se suelen clasificar, entre otros
alteraciones en componentes del citoesqueleto criterios, según el tipo de elemento funcional:
La patología congénita de algunas proteínas claves i) defectos de los receptores de membrana pla
en la organización/funcionalidad del citoesqueleto quetaria;
plaquetario afecta a la liberación de las plaquetas en ii) defectos de los gránulos;
el último estadio de la trombopoyesis. En algunos
iii) defectos de la transmisión de señales de acti
casos da lugar a trombocitopenias congénitas sindró
vación;
micas, como WAS y enfermedad asociada a MYH9
(comentados arriba), filaminopatías (mutaciones en iv) otros defectos.
FLNA que codifica la filamina A), o sordera neuro A continuación comentamos brevemente las princi
sensorial precoz por mutaciones en el gen DIAPH1. pales trombocitopatías.
En otros casos la afectación de componentes clave
del citoesqueleto se asocia a trombocitopenias esen Defectos de los receptores de membrana
cialmente asindrómicas. Se integran aquí las trom Patología del complejo Ib/IX: síndrome de Ber
bocitopenias causadas por mutaciones heterocigotas nard-Soulier (SBS) y enfermedad de von Wille
en los genes que codifican la tubulina β1 (TUBB1) o brand de tipo plaquetario (EVW-TP)
la actinina-A (ACTN1). Estudios recientes en series El SBS es uno de los trastornos plaquetarios más
grandes de pacientes, han mostrado que se tratan de severos y más estudiados, caracterizado por trombo
citopenia moderada o severa y plaquetas gigantes y tes con TG presentan un recuento y una morfología
disfuncionales. La alteración de laboratorio singular plaquetaria normales, así como un defecto severo de
del SBS es la ausencia de aglutinación plaquetaria agregación con múltiples agonistas (ADP, coláge
con ristocetina, que no se corrige con plasma nor no, ácido araquidónico y trombina), mientras que la
mal, a diferencia de una enfermedad de von Wille aglutinación con ristocetina es normal o moderada
brand (EVW) severa. Por el contrario, la agregación mente disminuida en su segunda onda. La citome
con otros agonistas como ADP, colágeno o trombi tría de flujo permite una demostración del déficit del
na, etc. es normal. La citometría de flujo permite la receptor αIIbβ3(35,36). En función de la severidad del
demostración rápida del déficit selectivo del recep defecto cuantitativo de αIIbβ3 se definen tres tipos
tor Ib/IX/V y del aumento del VPM. de TG: i) tipo I, con ausencia total (< 5%) de αIIbβ3;
El SBS se debe a mutaciones recesivas en los genes ii) tipo II, con un 10-20% de αIIbβ3 residual; y iii)
GPIBA, GPIBB y GP9, que codifican las glicopro TG variante, con expresión (> 50%) de αIIbβ3 no
teínas (GP) Ibα, Ibβ, IX, respectivamente, del recep funcional.
tor adhesivo Ib/IX/V. Se han descrito más de 100 Se han descrito unas 200 mutaciones distintas (de
mutaciones diferentes que causan la ausencia del leciones, inserciones, mutaciones puntuales, etc.)
complejo Ib/IX/V en las plaquetas (SBS clásico) o, en unos 200 pacientes, y estas cifras crecen cons
en casos excepcionales, la expresión de un receptor tantemente(40,41). La TG clásica es un trastorno auto
no funcional (SBS variante)(32). sómico recesivo, por lo que sólo los enfermos con
El SBS debe distinguirse lo antes posible de otras TG homocigotos presentan desde la infancia clínica
macrotrombocitopenias y, sobre todo, de la PTI para de sangrado mucoso-cutáneo de moderado a seve
evitar terapias inadecuadas o la esplenectomía que ro, mientras que los sujetos heterocigotos suelen
se ha aplicado en el pasado a muchos de estos en ser asintomáticos. Sin embargo, se ha identifica
fermos(32,35). do algunas mutaciones heterocigotas en ITGA2B e
Por otra parte, la EVW-TP se debe a mutaciones ITGB3 con un efecto dominante negativo que cau
muy raras en el gen GPIBA, cinco mutaciones de san TG(42,43). Además, recientemente se han identifi
cambio de aminoácido y una extraña deleción de 9 cado algunas mutaciones heterocigotas en ITGA2B
aminoácidos, que provocan la expresión de un re e ITGB3 como causa de mactrotrombocitopenia mo
ceptor Ib/IX/V con una afinidad anormalmente alta derada de herencia dominante(9,22).
por el FVW. Esto se traduce en hipersensibilidad
plaquetaria al antibiótico ristocetina, y en una razón Anomalías de otros receptores de membrana pla
baja entre la actividad funcional y el nivel antigéni quetaria
co del FVW plasmático (FVW:RCo/FVW:Ag<0,6), Las plaquetas tienen en su membrana, además de
reflejo de la pérdida de los multímeros de FVW de Ib/IX/V y αIIbβ3, receptores de otra proteínas ad
alto peso molecular. El diagnóstico diferencial con hesivas (colágeno, fibronectina, etc.) y agonistas
la enfermedad de von Willebrand (EVW) de tipo IIB solubles (ADP, tromboxano A2 [TxA2], trombina,
es muy importante, dado que ambas patologías tie etc.), que participan activamente en la reactividad
nen fenotipos clínico y de laboratorio similares pero plaquetaria y en la formación de trombo(6). En gene
requieren tratamientos distintos(39). ral, los defectos congénitos de estos receptores son
menos graves que los del SBS o la TG, pero también
Anormalidades del receptor de fibrinógeno αIIbβ3: pueden incrementar el riesgo hemorrágico. Así, se
trombastenia de Glanzmann han descrito pacientes raros, menos de una decena,
La integrina αIIbβ3 es el principal receptor plaque con sangrado moderado y fallo selectivo de la adhe
tario del fibrinógeno (Fg) y la principal responsable sión y activación plaquetaria por colágeno, debido a
de soportar el proceso de la agregación plaquetaria mutaciones en el gen GP6 que codifica el receptor
durante la respuesta hemostática. Alteraciones mo de colágeno GPVI. También se han identificado al
leculares recesivas en los genes ITGA2B e ITGB3, gunos pacientes con diátesis hemorrágica asociada
que codifican el complejo αIIbβ3, ocasionan la a defectos genéticos en los receptores P2Y12 (uno
trombastenia de Glanzmann (TG), cuadro severo de los receptores plaquetarios de ADP) y TPα o
conocido desde hace más de un siglo. Los pacien TPXA2R (receptor del TxA2)(12,38,44-46).
Defectos congénitos de gránulos plaquetarios urocinasa (u-PA) en los gránulos α, que se refleja
Las plaquetas tienen gránulos α (50-100) y δ (5 en un exceso de plasmina y la proteolisis anormal
10) cuyo contenido (α: factor plaquetario 4 [PF4], de otras proteínas de estos gránulos, como el FV, el
β-tromboglobulina [β-TG], factor de crecimiento FvW, el Fg o la selectina-P. El sangrado se carac
derivado de las plaquetas [PDGF], factor V [FV], teriza tanto por diátesis cutáneo-mucosa como por
Fg, FvW; δ: ADP, trifosfato de adenosina [ATP], hemartrosis y sangrado visceral(50).
calcio, serotonina) se libera en los estadios tempra
nos de la activación plaquetaria para potenciarla. Defectos de los gránulos δ
Diversas alteraciones congénitas causan una deficien En este grupo se encuentran tres enfermedades pla
cia cuantitativa o cualitativa de los gránulos plaque quetarias autosómicas recesivas de presentación
tarios α, δ o, más raramente, de ambos. Los pacientes poco frecuente(47,51-53)
con estas alteraciones presentan una diátesis hemo • El síndrome de Hermansky-Pudlak (SHP), ca
rrágica moderada y anomalías variables de la agre racterizado por albinismo oculocutáneo, acú
gación plaquetaria con distintos agonistas, sobre todo mulo de material de tipo ceroide en las células
a dosis bajas. La microscopía electrónica ofrece la del sistema mononuclear-fagocítico, fibrosis
demostración más clara del déficit granular(12,36,37,47). pulmonar variable, enfermedad inflamatoria in
testinal y diátesis hemorrágica.
Defectos de los gránulos α
• El síndrome de Chediak-Higashi (SCH), que se
El síndrome de plaqueta gris (SPG) es la deficien
manifiesta con albinismo oculocutáneo parcial,
cia congénita más severa de gránulos α, causada
en la mayoría de casos por mutaciones en el gen pelo plateado, gránulos lisosomales gigantes,
cuerpos de inclusión en neutrófilos y otras célu
NBEAL2(12,47). Los pacientes con este raro trastorno
las, infecciones piógenas frecuentes, neuropatía
de herencia autosómica recesiva presentan diátesis
periférica y fase acelerada hasta en el 85% de
hemorrágica mucoso-cutánea moderada, tromboci
los casos
topenia moderada con plaquetas grandes y pálidas,
mielofibrosis y, en algunos casos, esplenomegalia. • El síndrome de Griscelli (SG), con albinismo
El SPG es un trastorno progresivo, de manera que parcial, pelo plateado, defectos neurológicos
estos pacientes pueden mostrar cifras de plaquetas centrales y/o linfohistiocitosis.
normales durante la infancia, y progresar durante El SHP tiene una base molecular heterogénea, con
la adolescencia y edad adulta a trombocitopenias mutaciones hasta en 10 genes diferentes (HPS1,
severas, acompañadas de un grado progresivo de AP3B1 [HPS2], HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, DT-
mielofibrosis. Estudios en modelos de ratones gené NBP1 [HPS7], BLOC1S3 [HPS8], BLOC1S6
ticamente deficientes para NBEAL2 sugieren que los [HPS9] y, muy recientemente identificado, AP3D1
pacientes con SPG pueden están protegidos frente a [HPS10]). Todos ellos implicados directa o indirec
la inflamación y el cáncer(48). tamente en el tráfico intracelular de vesículas. Tam
Pero aparte de NBEAL2, otros genes que han sido bién el SG se debe a mutaciones en los genes de va
implicados en la deficiencia congénita de gránulos rias proteínas (MYO5A, RAB27A y melanofilina),
α, incluyendo GATA1, VPS33B, o VIPAS39 en el sín mientras que el SCH se debe a mutaciones en el gen
drome ARC (artrogriposis, disfunción real y coles LYST, que codifica la proteína CHS1, un regulador
tasis), y muy recientemente GFI1B. Las diferencias del tráfico lisosomal. En todos estos cuadros las ci
fenotípicas considerables entre los pacientes con fras de plaquetas son normales, pero su funcionali
mutaciones en estos genes suscita la controversia de dad está moderadamente alterada(12,47,51-53).
si todos los trastornos hereditarios de la biogénesis
gránulos α deben o no calificarse como SPG(49). Defectos congénitos en la transmisión de señales
Otra patología de los gránulos α es el síndrome de de activación plaquetaria
Quebec (SQ), causado por una mutación de heren Este grupo de trombocitopatías es muy heterogéneo
cia dominante en el gen PLAU que codifica el u-PA. e incluye deficiencias congénitas de enzimas como
Cursa con cifras de plaquetas normales o reducidas nucleótido ciclasas, fosfolipasas, ciclooxigenasas y
y un exceso del activador de plasminógeno de tipo cinasas, así como alteraciones en proteínas G (Gαq,
Gαi, Gαs) acopladas a receptores de 7 dominios Bibliografía

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tivos en la membrana plaquetaria(12,57).
Para terminar, mencionar el síndrome de Stormor 12. Nurden AT, Nurden P. Congenital platelet disorders and unders
tanding of platelet function. British Journal of Haematology.
ken, caracterizado, al contrario que en el de Scott, 2014; 165(2): 165-78.
por una una actividad plaquetaria procoagulante
anormalmente alta ligada a niveles elevados de cal 13. Nurden AT, Nurden P. Inherited disorders of platelet function:
selected updates. Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH.
cio intracelular. Sin embargo, esto no se traduce en 2015; 13 Suppl 1: S2-9.
mayor riesgo de trombosis sino, paradójicamente,
en una tendencia moderada al sangrado. El cuadro 14. Orsini S, Noris P, Bury L et al. Bleeding risk of surgery and its
prevention in patients with inherited platelet disorders. The Sur
se presenta clínicamente con una amplia variedad gery in Platelet disorders And Therapeutic Approach (SPATA)
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función plaquetaria, asplenia, anemia leve, miopa 15. PecciA. Diagnosis and treatmentofinherited thrombocytopenias.
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Hemorragia en Neonatología
Neonatal bleeding
IV CURSO EDUCACIONAL
Servicio de Hematología y Oncología Pediátrica. Trasplante Altuna DRM
de Médula Ósea DE LA ISTH - BLOQUE 1
PEDIATRÍA
Departamento de Pediatría. Hospital Italiano de Buenos Aires

HEMATOLOGÍA
Palabras claves: sangrado,

neonato,
hemostasia.
Keywords: bleeding,
neonates,
hemostasis.
Introducción
El sangrado durante el período neonatal es raro en gulación y fibrinolisis son diferentes a las observa
recién nacidos sanos, pero puede ser serio y fatal en das en niños mayores y en adultos y van madurando
neonatos enfermos. Cuando se presenta puede dejar en el tiempo en un proceso conocido como desarro
secuelas a largo plazo. El sangrado puede deberse llo de la hemostasia. El diagnóstico temprano y la
a trombocitopenia, alteración en la función plaque instauración de un tratamiento adecuado durante el
taria o a déficit de los factores de coagulación. La período neonatal permiten la prevención de las com
presentación clínica del sangrado durante este perío plicaciones y la disminución de la morbimortalidad
do comprende la hemorragia intracraneana (HIC), asociadas al sangrado.
cefalohematomas, sangrado posterior a procedi
mientos invasivos y a venopunciones y sangrados Generalidades
mucocutáneos. Las causas del sangrado pueden ser
tanto adquiridas como congénitas y determinarlas • Manifestaciones de sangrado en neonatos con
suele representar un desafío debido a la evolución deficiencias congénitas de factores de la coagu
continua del sistema de la hemostasia durante este lación
período de la vida. Las concentraciones de las pro El sangrado durante el período neonatal puede de
teínas plasmáticas que conforman el sistema de coa berse a alteraciones de la hemostasia o estar dado
IVCURSO EDUCACIONAL DE LA ISTH
por traumatismos no accidentales (parto asistido, confirmatorios. Se prefiere el uso de concentrados

venopunturas, etc.). Algunas manifestaciones de de factores recombinantes cuando están disponi
sangrado son únicas de este período. Cefalohe bles, alternativamente pueden utilizarse produc
matoma y hematoma subgaleal son comunes en tos altamente purificados. La administración de
neonatos luego de partos traumáticos o asistidos DDAVP en neonatos está contraindicada debido
(fórceps o vacuum). El sangrado prolongado lue al riego aumentado de hiponatremia dilucional
go de la caída del cordón umbilical y el babeo con convulsiones asociadas. Las vacunas pueden
prolongado son comunes en neonatos con défi administrase por vía subcutánea, debe evitarse la
cit de FXIII o déficit o disfunción de fibrinóge inyección intramuscular. Si fuera necesario, la va
no. Sangrado excesivo luego de la circuncisión, cunación puede realizarse luego del reemplazo del
punción del talón y venopunturas son comunes factor con la aguja mas pequeña disponible y apli
en neonatos con hemofilia moderada a severa así cando hielo y presión durante 5 minutos luego del
como en deficiencias de otros factores. El sangra procedimiento. Las venopunturas y las punciones
do más grave es HIC. Las deficiencias que más del talón deben ser realizadas por personal con ex
se asocian a esta presentación son la hemofilia, periencia y aplicando presión hasta que se detenga
déficit de FX, FVII y FXIII. Los pacientes con de el sangrado. Se recomienda diferir la circuncisión
ficiencia de FXIII son los que presentan el riesgo o realizarla con infusión de factor o utilizando
más alto (hasta un 25%). Cerca de la mitad de los agentes hemostáticos.
pacientes que sobreviven a HIC presenta secuelas
(convulsiones, retardo psicomotor). Este sangra Causas del sangrado neonatal
do se relaciona generalmente a trauma durante el El sangrado durante el período neonatal puede de
nacimiento, siendo mayor la incidencia en partos berse a déficit de los factores de la coagulación,
instrumentados. En caso de presentarse HIC los trombocitopenias y alteraciones de la función pla
procedimientos invasivos como la punción lumbar quetaria. Estas alteraciones pueden presentarse tan
deben ser evitados. Los sangrados típicos de he to en forma hereditaria (mayormente en neonatos
mofilia (hemartrosis y hematomas musculares) no sanos) o ser debidas a causas adquiridas en neonatos
se presentan en este período excepto asociados a enfermos.
eventos traumáticos (por ej.: inyección IM de vita
• Déficit de factores de la coagulación
mina K). Sangrados como hemoptisis, hemateme
sis y hematuria no son frecuentes en este período. • Déficits congénitos de factores de la coagulación
Los sangrados aislados de un órgano se deben por Las hemofilias A y B y la enfermedad de von Wille
lo general a iatrogenia más que a alteraciones de brand (EVW) representan el 80-85% de los déficits
la hemostasia. Como en el adulto, las deficiencias hereditarios. Los déficits de fibrinógeno, FII, FV,
congénitas pueden exacerbar el sangrado presente FVII, FX, FXI, FXIII, la deficiencia combinada de
en neonatos con déficits adquiridos. FV/FX y las alteraciones de la función plaquetaria
constituyen en conjunto el restante 15-20%.
• Manejo del sangrado en neonatos con deficien
cias congénitas de factores de la coagulación. • Hemofilia
Generalidades Las deficiencias de FVIII y FIX son conocidas
El tratamiento del neonato con sangrado acti como hemofilia A y B respectivamente. Son here
vo consiste en reemplazar el factor deficitario. dadas con un patrón recesivo ligado al X. Se clasi
En general, si se conoce el diagnóstico, siempre fican, según la actividad del factor en cuestión en
que exista una fuerte sospecha clínica de sangra plasma, en severa (< 1%), moderada (1-5%) o leve
do debe administrase concentrado del factor y no (> 5 a 40%). Alrededor del 15 al 33% de los casos
aguardar los resultados de estudios que confirmen pueden presentar sangrado durante el período neo
el mismo. Si no se tiene diagnóstico, pero se sos natal y éste puede ser posterior a procedimientos
pecha un déficit congénito, y el paciente se pre (como la circuncisión o la punción del talón) o tan
senta con hemorragia, puede administrase PFC grave como HIC. Los neonatos con hemofilia tie
15 a 20 ml/kg mientras se aguardan los estudios nen una probabilidad 44 veces más alta de presen
tar HIC sintomática comparado con niños sanos. - Alteraciones del fibrinógeno
Este sangrado es más frecuente de ver en partos Los pacientes pueden presentar niveles dismi
vaginales asistidos (fórceps, vacuum). Cerca del nuidos de fibrinógeno (hipofibrinogenemia),
60% de los pacientes se diagnostica en los tres pri ausentes (afibrinogenemia) o un fibrinógeno
meros días de vida y el 75% de los pacientes du disfuncional (disfibrinogenemia). La afibrinoge
rante el primer mes de vida. En todo neonato con nemia tiene herencia autosómica recesiva y las
sangrado debe realizarse un aPTT. Como la activi formas heterocigotas son hipofibrinogenemia.
dad de FVIII en neonatos es similar a la del adulto, La presentación en el período neonatal puede
el diagnóstico de hemofilia A severa no presenta ser sangrado prolongado del cordón umbilical,
mayores dificultades. En cambio, el diagnóstico de sangrado post circuncisión, HIC o sangrado
hemofilia A moderada puede ser más difícil debido mucocutáneo. Estos pacientes presentan TP y
al aumento de FVIII producido por el estrés del aPTT prolongado. La disminución del fibrinóge
parto, por lo que si se sospecha esta patología, los no antigénico o funcional son tests diagnósticos
niveles deben ser repetidos a los 6 a 12 meses de confirmatorios. El tratamiento de elección para
edad. Los niveles de FIX en neonatos sanos son los episodios de sangrado es el concentrado de
del 50% del adulto, en este caso también deben fibrinógeno. Pueden utilizarse crioprecipitados o
repetirse los niveles a los 6 a 12 meses. El trata PFC si éste no está disponible.
miento de esta patología se basa en el reemplazo
- Deficiencia de protrombina, FV, FVII, FX y FXI
del factor faltante con concentrados de factor. Los La herencia de estas deficiencias es autosómica
neonatos pueden requerir dosis más altas de factor
recesiva. La deficiencia de FXI tiene alta inci
para alcanzar los niveles deseados y pueden mos dencia en los descendientes de judíos askenazi.
trar una vida media más corta del mismo debido a
La mayoría de estas deficiencias puede presen
recuperación reducida y a aumento de la depura
tarse con sangrado mucocutáneo, sangrado pro
ción, por lo que requieren monitoreo cercano.
longado del cordón umbilical, sangrado posterior
• Enfermedad de von Willebrand (EVW) a procedimientos y HIC. Como es sabido, los ni
Es el trastorno hereditario de la hemostasia más veles de FVII y FXI no se correlacionan con el
frecuente. Su transmisión es autosómica dominan fenotipo clínico. Así, la historia familiar, cuando
te o recesiva. De los tres tipos de EVW, típicamen es positiva, es un mejor predictor del curso clíni
te sólo los pacientes con tipo 3 y algunos subtipos co en estos recién nacidos. El diagnóstico de es
del tipo 2 presentan sangrado durante el período tos déficits debe comenzar con la evaluación de
neonatal. El sangrado que caracteriza a esta enfer TP y aPTT. Un PT prolongado en forma aislada
medad es el mucocutáneo (epistaxis, hematomas, es visto en déficit de FVII, y el aPTT prolongado
gingivorragia, sangrado gastrointestinal), pero en déficit de FXI. La prolongación de ambos es
también pueden presentarlo luego de una cirugía o tudios se verá en déficit de FII, FV y FX. Se de
trauma. Los neonatos presentan al nacimiento ni berá realizar el estudio de factor específico para
veles de FVW y de multímetros de alto peso mo determinar su déficit. El diagnóstico de estas
lecular aumentados respecto a los de adulto, ésta deficiencias durante el período neonatal puede
es la razón por la cual la mayoría de los pacientes ser un desafío debido a los valores normales de
con tipo 1 y 2 no presentan sangrado durante este factores de coagulación en esta etapa de la vida.
período de la vida.
- Déficit de FXIII
• Déficit hereditario de otros factores de la coa El FXIII se compone de dos subunidades A y dos
gulación B. Su deficiencia se hereda con un patrón auto
Representan el 3-5% de todas las alteraciones de sómico recesivo. La deficiencia de FXIII-A es
la coagulación. Las deficiencias de fibrinógeno, relativamente más frecuente y presenta síntomas
FII, FV, FVII, FX, FXI y FXIII pueden presentar más severos comparada con la deficiencia FXI
se durante el período neonatal. Típicamente sólo II-B. Puede presentarse con sangrado durante
las deficiencias severas se presentan durante este el período neonatal, comúnmente con sangrado
período. prolongado del cordón umbilical (50-70% de
los casos), HIC y sangrado prolongado luego elevados, fibrinógeno disminuido y disminución del
de procedimientos. Este déficit no prolonga TP recuento plaquetario. El tratamiento es difícil debi
ni aPTT, por lo que un neonato con sangrado y do al riesgo de sobrecarga de volumen. El PFC ha
ambos estudios normales debe ser estudiado para sido el tratamiento de primera línea en neonatos con
deficiencia de este factor. sangrado por falla hepática. Algunos estudios han
La deficiencia hereditaria de factores de la coa demostrado que se requieren grandes volúmenes
gulación vitamina K dependientes es extrema de PFC para corregir las alteraciones de la coagu
lación. El uso off-label de rFVII ha mostrado muy
damente rara y ha sido reportada en menos de
buen control del sangrado por insuficiencia hepática
50 familias. Su herencia es autosómica recesiva.
Consiste en la disfunción congénita de las enzi en neonatos, pero con riego de trombosis. También
pueden usarse crioprecipitados para corregir fibrinó
mas γ-glutamil carboxilasa o vitamina K epóxido
geno y concentrado de complejo protrombínico para
reductasa. Se presenta con deficiencia combina
corregir deficiencia de FII, FVII y FX.
da de factores.
• Coagulación intravascular diseminada (CID)
El manejo del sangrado en pacientes con estos
CID es siempre consecuencia de otra patología
déficits de factores representa un desafío debido
subyacente y los neonatos gravemente enfermos
a que la disponibilidad de los concentrados de
tienen alto riesgo de presentarla. En neonatos la
factor específico es limitada. Para los que existe
causa más frecuente es la sepsis. Estos pacientes
(rFVII, FXIII-A, fibrinógeno) es el tratamiento
pueden desarrollar tanto trombosis como hemo
de elección. Para el resto de los déficits PFC solo
rragia. El sangrado puede presentarse en cualquier
o con terapia adyuvante como antifibrinolíticos y
sitio pero con frecuencia involucra la piel (en si
concentrados de plaquetas es la opción terapéuti
tios de accesos vasculares) y mucosas. HIC pue
ca. Complejo protrombínico puede ser utilizado
de estar presente y ser catastrófica. En pacientes
en deficiencia de FII.
con hemorragia y riesgo de CID las alteraciones
• Alteración de la función plaquetaria del laboratorio pueden dar cierta evidencia, pero
Las alteraciones congénitas severas de la función no confirman el diagnóstico. La combinación de
plaquetaria (Bernard-Soulier, trombastenia de trombocitopenia, hipofibrinogenemia, TP y aPTT
Glanzmann y enfermedad de pool de depósito) prolongados y PDF y dímero-D elevados es fuer
raramente se presentan durante este período. rF temente sugestiva de la presencia de CID. ISTH
VII se utiliza en el tratamiento de trombastenia de ha publicado un índice para CID. Lo más impor
Glanzmann. La transfusión de plaquetas en estos tante para el manejo de CID es el tratamiento de la
pacientes se reserva para el tratamiento de sangra enfermedad que la desencadenó. Si ésta no puede
dos refractarios que comprometan la vida o previo ser controlada, pueden corregirse las alteraciones
a cirugía mayor. Los sangrados menores se mane de la coagulación. PFC y crioprecipitados suelen
jan con terapia adyuvante como antifibrinolíticos. ser tratamiento de primera línea. La finalidad de
• Déficits adquiridos de factores de la coagulación su uso es manejar las manifestaciones de san
grado, no mejorar los valores de laboratorio. Un
• Falla hepática estudio no mostró que PFC tuviera impacto en la
El hígado sintetiza la mayoría de los factores pro sobrevida o en la resolución de CID en neonatos.
coagulantes y anticoagulantes y trombopoyetina. • Sangrado por deficiencia de vitamina K
En el neonato la función de síntesis hepática no está La vitamina K es esencial para la γ-carboxilación
totalmente madura, así la falla en la función hepá de los factores II, VII, IX y X y de las proteínas
tica puede llevar a una alteración significativa del C y S, la cual es requerida para su funcionalidad.
sistema de la coagulación en este grupo de pacien El sangrado por deficiencia de vitamina K se cla
tes cuyo sistema se encuentra en delicado balance. sifica en temprano, clásico o tardío según la edad
Estos neonatos pueden presentar cualquier forma de presentación. La presentación temprana del
de sangrado. Las anormalidades de la coagulación sangrado se debe a pasaje transplacentario de sus
vistas en la falla hepática son TP, aPTT y dímero-D tancias que interfieren con el metabolismo de la
vitamina K. Se presenta en las primeras 24 horas to es K1 (fitonadiona) que puede ser administrada
de vida y generalmente se da en hijos de madres en forma parenteral (IM, endovenosa (EV)) y VO.
que recibieron anticonvulsivantes, anticoagulan La vía EV es recomendada en el evento agudo.
tes orales, rifampicina o isoniazida. El sangrado Si bien el efecto de la administración parenteral
conocido como clásico se presenta entre los días es rápido, no es instantáneo (puede tardar algunas
2 y 7 de vida y se debe a la deficiencia fisiológi horas), por lo que los pacientes que se presentan
ca de vitamina K al nacimiento, combinada con con sangrado severo deben recibir otras terapias,
la carencia de esta vitamina en la leche materna como complejo protrombínico, para corregir la
o alimentación inadecuada. Es visto en pacientes deficiencia de factores.
alimentados con leche materna con escasa alimen • Trombocitopenia neonatal
tación o retardo en el inicio de la misma. Antes La trombocitopenia se define como el recuento
del uso profiláctico de vitamina K, la incidencia plaquetario menor a 150x10⁹/L. Es la alteración
de este tipo de sangrado fue reportada en el 1,5% hematológica más común en neonatos que in
de los recién nacidos. Hoy se ve raramente y está gresan a la Unidad de Cuidados Intensivos Neo
asociada a las situaciones en que no se adminis natal (UCIN). Es especialmente frecuente en
tra la vitamina inmediatamente después del na prematuros (2/3 de los prematuros de muy bajo
cimiento. El sangrado tardío se presenta entre la peso, RN MBP) y en niños enfermos. Se clasifi
semana y los 6 meses de vida y también se debe
ca en leve (100-150x10⁹/L plaquetas), moderada
al contenido inadecuado de vitamina K en la le (50-99x10⁹/L) y severa (< 50x10⁹/L). El riesgo
che materna. Se ve casi exclusivamente en niños
de sangrado aumenta con recuentos plaquetarios
alimentados con leche materna. También es visto <20x10⁹/L, pero el significado clínico de valores
en pacientes con alteraciones gastrointestinales,
entre 100-150x10⁹/L es controvertido. Datos sobre
enfermedad hepática, pancreática y en pacientes la incidencia de esta alteración de la hemostasia
que reciben tratamiento antibiótico. Las manifes
en el período neonatal muestran que el 0.1 a 2%
taciones clínicas son similares a las de otras de de todos los neonatos la presentan. Como se dijo
ficiencias de factores y comprenden hematomas
anteriormente, es frecuente en neonatos admitidos
y sangrados mucocutáneos, sangrado luego de a UCIN y 18 a 35% de ellos presentara un recuento
procedimientos, HIC y sangrados internos. Tanto
menor a 150x10⁹/L por lo menos una vez. En RN
TP como aPTT se encuentran prolongados, pero MBP la incidencia es de 75% y casi el 40% de es
el TP está desproporcionadamente prolongado si
tos niños presentará trombocitopenia severa.
se compara con el aPTT. Signos de sangrado, el
laboratorio descripto y una historia de falta de ad Etiología. Los mecanismos de producción de pla
ministración de vitamina K son suficientes para quetopenia son la disminución de la producción
realizar un diagnóstico presuntivo y administrar y/o el aumento del consumo o destrucción.
vitamina K en forma inmediata. La mejoría, aun De acuerdo al momento de presentación, la trom
que no la corrección total, del TP algunas horas bocitopenia puede dividirse en temprana y tardía,
luego de este tratamiento tiene valor diagnóstico. estos grupos incluyen distintas causas. Esta divi
Si bien la medición de los factores puede ayudar al sión permite orientar el diagnóstico etiológico. Al
diagnóstico, no debe esperarse este resultado para gunos autores presentan otro grupo denominado
instituir la terapia si se sospecha la enfermedad, ya trombocitopenia persistente.
que un retraso en el mismo puede desencadenar en • La trombocitopenia temprana ocurre en las pri
sangrado severo y aun catastrófico. El manejo más meras 72 horas de vida. Sus causas más frecuen
efectivo para el sangrado por déficit de vitamina K tes están asociadas a hipoxia fetal crónica y se
es la prevención a través de la administración de presenta en niños nacidos de madres con hiper
la misma inmediatamente después de nacimiento. tensión inducida por embarazo, diabetes, o en
Tanto la vía oral (VO) como la intramuscular (IM) neonatos con retardo de crecimiento intrauteri
han mostrado ser efectivas, y la recomendación de no (RCIU). Como la megacariopoyesis se recu
la vía de administración varía según los diferentes pera cuando la oxigenación se normaliza luego
países. La vitamina K disponible para el tratamien del nacimiento, la plaquetopenia suele ser leve
a moderada, autolimitada y no requerir interven respiratoria mecánica (ARM), NEC, CID, altera
ción. Si es severa, las causas más comunes son ciones de la hemostasia. Los neonatos enfermos
infección (en niños enfermos) y trombocitopenia suelen tener combinación de estos factores y así
aloinmune (en neonatos aparentemente sanos). presentarse con sepsis que lleva a falla hepática,
lo cual afecta también la hemostasia (plaqueto
• La trombocitopenia tardía es la que se presenta
penia más coagulopatía y disfunción plaquetaria)
luego de las 72 horas de vida. Sus causas más
frecuentes (80%) son sepsis (infección fúngica sumado a los cambios inflamatorios que afectan
el endotelio. La trombocitopenia suele ser marca
o bacteriana) y enteritis necrotizante (NEC). En
la sepsis, la trombocitopenia puede anteceder a dor de severidad de otra patología, que se asocia
los signos clínicos por 24 horas. Por lo general a aumento de la mortalidad neonatal tanto como a
trombocitopenia, lo que explicaría la mayor mor
es prolongada, severa y está asociada a riesgo
talidad asociada a transfusiones de plaquetas. Por
aumentado de sangrado, por lo que las transfu
otro lado, para el mismo valor de plaquetas el ries
siones de plaquetas se utilizan con mayor fre
go de sangrado parece ser mayor en pacientes con
cuencia en estos neonatos.
trombocitopenia aloinmune que en aquéllos con
• La trombocitopenia persistente (duración mayor NEC o sepsis. El efecto de la trombocitopenia en
a 14 días) se presenta por lo general en prematu el riesgo de sangrado es desconocido.
ros crónicamente enfermos y se asocia a aumen
Manejo. El único tratamiento disponible para el
to del riesgo de mortalidad. Si este cuadro se
tratamiento de la trombocitopenia neonatal es la
presenta en un neonato sano debe sospecharse
transfusión de plaquetas. Se la utiliza tanto en
trombocitopenia hereditaria.
forma profiláctica como en el tratamiento de san
Diagnóstico. Las extracciones de sangre en neo grado activo. Actualmente, la indicación de trans
natos suele ser dificultosas más aun en neonatos fusión en esta patología varía de un lugar a otro,
enfermos, esto puede resultar en recuentos pla por lo que hay múltiples guías de transfusiones en
quetarios falsamente bajos por acúmulos de pla neonatos. Éstas carecen de evidencia científica y
quetas (seudotrombocitopenia), especialmente si se basan mayormente en consensos de expertos.
la muestra es de punción de talón. Por esto, un re El objetivo de la transfusión es evitar el sangrado
cuento plaquetario bajo debe siempre confirmarse mayor y disminuir la exposición a los hemoderi
para excluir errores preanalíticos. La evaluación vados. Existen escasos trabajos publicados, pero
del frotis de sangre periférica puede orientar al de éstos se desprende que la transfusión de pla
diagnóstico. quetas profiláctica no ha mostrado reducir la mor
Riesgo de sangrado. La consecuencia clínica de talidad en neonatos. Los neonatos transfundidos
la trombocitopenia es el sangrado, y ambos suelen tienen menor sobrevida, esto no se relaciona con
estar asociados en neonatos, pero no necesaria la transfusión en simisma, sino con que los neona
mente tienen relación causal. No todos los pacien tos más enfermos son los que más se transfunden.
tes con trombocitopenia severa presentan sangra En las Guías de Sangrado del Grupo CAHT se
do, y muchos pacientes con sangrado severo no recomienda que en la decisión clínica de la trans
tienen trombocitopenia. La preocupación más im fusión debe evaluarse el riesgo individual de san
portante en este grupo es el sangrado mayor, inclu grado (Grado C, Nivel IV).
yendo la HIC. No hay evidencia de una relación · Transfundir plaquetas a los neonatos con san
directa entre recuento de plaquetas y presentación grado activo mayor para mantener 100 x 10⁹/L.
de hemorragia mayor y el 91% de los neonatos · Otros valores de transfusión dependerán del
con recuentos < 20x10⁹/L no presentó sangrado. riesgo de sangrado percibido para cada paciente
El sangrado parecería ser multicausal. Factores de (Tabla 2).
riesgo de sangrado descriptos para este grupo son · Los neonatos con trombocitopenia aloinmune
la menor edad gestacional, la edad postnatal y el (TFNA) se consideran en forma separada por su
peso del nacimiento. Otros factores de riesgo son: mayor riesgo de sangrado para el mismo recuento
Apgar bajo, acidosis, requerimiento de asistencia plaquetario, comparado con las otras etiologías.
· El uso de factores de crecimiento, como los aná Inmunoglobulina IV (IG IV) 1-2 gr/kg puede re
logos de trombopoyetina, no está recomendado ducir la necesidad de transfusiones hasta la recu
por el momento para esta población. peración espontánea. Se sugiere transfundir pla
quetas con recuento < 30 x 10⁹/L, recuento <50 x
Algunos de los riesgos potenciales relacionados
10⁹/L con sangrado menor u otro factor de riesgo,
con la transfusión de plaquetas son los errores en
recuento < 100 x 10⁹/L ante sangrado mayor.
la administración, transfusión de un producto de
grupo equivocado, o que no cumple con los re
querimientos (por ej.: irradiación), riesgo de trans Declaración de conflictos de interés
misión de infecciones, reacciones transfusionales, La autora declara que no posee conflictos de interés.
injuria pulmonar, sobrecarga de líquidos. Datos de
Inglaterra muestran que ocurre un número despro
porcionado de eventos adversos en neonatos com Bibliografía
parados con niños y adultos. 1. Cremer M, Sallmon H, Kling PJ y col. Thrombocytopenia and
platelet transfusion in the neonate. Semin Fetal Neonatal Med.
• Trombocitopenias inmunes
2016; Feb 21(1): 10-18.
La trombocitopenia temprana puede ser causada
por destrucción de plaquetas por anticuerpos ma 2. Roberts I, Murray N. Neonatal thrombocytopenia: causes and
management. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003. Sept88(5):
ternos que atraviesan placenta. Son la trombocito F359-364.
penia feto neonatal aloinmune (TFNA) y la trom
3. Gunnink S, Vlug R, Fijnvandraat K y col. Neonatal thrombocyto
bocitopenia por trombocitopenia inmune materna penia: etiology, management and outcome. Expert Rev Hematol.
(PTI, lupus). 2014; 7(3): 378-395.
• Trombocitopenia feto neonatal aloinmune (TFNA) 4. British Committee for Standards in Hematology. Transfusion
Se presenta en las primeras 24-48 hs de vida en Guidelines for neonates and older children. Br J Haem. 2004;
un neonato, por lo general de término de aspecto 124:433-453.
sano. La presentación típica es de petequias, he 5. Sankar MJ, Chandrasekaran A, Kumar P y col. Vitamin Kpro
matomas junto con plaquetopenia generalmente phylaxis for prevention of vitamin K deficiency bleeding: a sys
tematic review. J Perinat. 2016;36:S29-S34.
severa. Esta patología resulta de anticuerpos ma
ternos anti-HPA 1a o anti-HPA 5b (80% y 15% 6. Kenet G, Chan AK, Soucie JM y col. Bleeding disorders in neo
nates. Haemophilia. 2010;16 (Suppl.5):168-174.
de los casos en caucásicos respectivamente). Su
incidencia está reportada entre 1:1000 y 1:1500 7. Revel-Vilk S. The conundrum of neonatal coagulopathy. Hema
RN. El 40-50% de los casos tiene afectación en tology. 2012; 450-454.
el primer embarazo, y mayor severidad en el si 8. Nowak-Gottl U, Limperger V, Bauer A y col. Bleeding issues in
guiente. De los pacientes sintomáticos, 10-20% neonates and infants-update 2015. Thromb Research. 2015;135
(Suppl.1): S41-S43.
presenta hemorragia intracraneal (HIC), con 10%
de mortalidad y 20% de secuelas neurológicas. El
20% de los fetos de embarazos no tratados puede
presentar HIC intraútero. Por lo general resuelve
en 1 a 6 semanas en forma espontánea. Los test
serológicos (no ampliamente disponibles en nues
tro país) de la madre y el niño pueden confirmar
el diagnóstico. Como éstos no están disponibles
en forma inmediata, los pacientes deberán recibir
transfusión de plaquetas cuando la plaquetopenia
es < 20x10⁹/L.
Manejo. Si hay disponibles, las plaquetas HPA
compatibles con la madre (negativas para Ag
1a/5b) son la primera opción. Si no hay plaquetas
HPA compatibles, transfundir plaquetas de banco.
La paradoja de la trombosis neonatal
The neonatal thrombosis paradox

DE LA ISTH - BLOQUE 1
PEDIATRÍA
Nugent D
CHOC Children’s Hospital / UC IRVINE + Center of Inherited Blood Disorders
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: trombosis neonatal,

accidente cerebrovascular,
factores de riesgo perinatales
Keywords: neonatal thrombosis,

stroke,
perinatal risk factors
There is no better example of the nuances and short platelet function, is key in the proper evaluation of
comings of our laboratory assays to predict bleed the high-risk neonate and in determination of opti
ing, than neonatal coagulation. Paradoxically, very maltherapy.
prolonged partial thromboplastin time and protime Itdoes nottake long to surmisehow this unique state
assays are the “norm” for a term neonate and maybe of coagulation might have evolved for the neonatal
even further prolonged in the premature infant, and mammal when one considers the birth event outside
yetthese, our very youngest patients, are considered of a sterile and well-equipped obstetric suite. The
more likely to experience a thrombotic event, rath newborn would need to survive blood loss through
er than bleed(1,2). Indeed, based on the most recent immediate vasoconstriction oflarge vessels leading
registries, the rate of thrombosis in this age group to a detached placenta, perhaps protracted exposure
is 10 fold that of a child 12 months or greater, with to bacterial pathogens in lieu of antibiotics, and in
coagulation studies in normal range(3). Understand evitable trauma to fragile head and limbs. In many
ing the shifts from fetal/newborn production ofboth respects, it is a finely tuned system to be admired
clotting factors and those factors responsible for and respected in its balance and efficacy over the
slowing the rate of thrombus formation, along with millennia. In summary, hematologists quickly real
the equally challenging developmental alterations in ized that the neonate has a highly evolved, transient
state of hypercoagulability which is protective and terthan the adult control samples. Alternative assays,
well controlled in the healthy newborn. such as the platelet function analyzer (PFA-100) and
thromboelastography performed with whole blood
Neonatal hemostasis rather than PRP, demonstrated a quite different pro
file for neonatal platelets, suggesting that they are
Clotting factors relatively hypercoagulable in response to ADP and
For over several decades, hematologists have rec epinephrine as agonists in these assays(11-14).
ognized that it is the low levels of pro-coagulant Was it simply the presence of other blood compo
factors that resultin prolongation of the standard ac nents making the difference in platelet function or
tivated partial thromboplastin time (aPTT) and pro a reflection of limitations of our assays in the past
time. Notable exceptions are factor VIII, von Will and present? Likely both, it would seem, pointing
ebrand factor (VWF), FXIII and fibrinogen, which to the fact that we still have much work to do in
are actually normal to elevated in the neonatal peri truly understanding the functional capacity of the
od(1). This challenged conventional wisdom in light perinatal platelet and the changes that occur with
of the hypercoagulable state of the newborn, until development in the first weeks and months of life.
work in the 1980’s which demonstrated that the nat Understanding the nuances that influence platelet
ural anti-coagulants, such as antithrombin, protein C function in this period is particularly important in
and protein Sare reduced as well(4). In balance, the the critically ill patient where transfused platelets
decrease in these factors appear to tip the scale to and plasma factors may predispose the patient to a
ward a more hypercoagulable state in vivo. Helping more thrombotic state.
to sustain the clots that do form, the activity of the Many subsequent studies, point to the impact of the
plasmin/plasminogen system is decreased as well in red cell on platelet function in whole blood assays,
order to reduce fibrinolysis(5). such as the PFA-100 and thromboelastography, as
Only one anti-coagulant protein, alpha-2-macro the newborn hematocrit is much higher than nor
globulin, remains at normal to super normal levels mal(15,16). Sixma et al demonstrated that it is not just
in the neonate. Monagle and colleagues hypothesize the hematocrit, but also red cell size that shortens
that the anti-angiogenic properties of antithrombin the PFA-100 closure times in neonates whose mean
would negatively impact the developing fetus where cellular volume (MCV) is 110-130 cu/mu compared
vascular development is critical even through the to that of the adult red cell (MCV85-95 cu/mu)(15).
first months of life(5,6). In addition, antithrombin’s In both of these assays, platelets are particularly sen
role in downregulation of the complement system sitive to elevated levels of the von Willebrand high
and other anti-inflammatory effects might negative molecular multimers presentin the newborn(17-19). Of
ly impact the newborns whose immune system is note, there is certainly a very brisk and strong re
still quite immature. As alpha-2-macroglobulin has sponse to both ADP and epinephrine agonists in the
none of these effects, it appears to be the major pro PFA-100 system as compared to the weak or absent
tein serving to slow down the propagation of clotin response in light transmitted aggregation studies,
these early months of life. likely due to the presence of collagen in the PFA
100 cartridges and elevated shear rate. This combi
Neonatal platelets nation optimizes the VWF-collagen platelet initia
Platelet production and circulating platelet numbers tion step, and shortens closure time in the neonate
are normal in the healthy term infant and premature compared to older children or adults. Perhaps, sim
infants > 22 weeks gestation(7). Early work in the ilar to the clotting protein paradox, the relative de
study ofneonatal platelet function was performed on crease responsiveness to isolated agonists, like ADP
plateletrich plasma (PRP) samples from cord blood or epinephrine, measured in vitro with plasma rich
and term infants using light transmission aggrega platelets, reflects a mild hypo-responsiveness that
tion(8-10). Using this system most investigators con offsets the very pro-thrombotic effects of elevated
cluded that the neonatal platelet was dysfunctional hematocrit and von Willebrand multimers in whole
in all categories apart from ristocetin induced agglu blood for the neonate.
tination, where newborn platelets appeared to be bet In the past 40 years since the initial studies were
performed on neonates, we have learned much more In summary, the newborn infant has a unique bal
about ADP receptor diversity, the G-protein and ance ofregulatory interactions in the coagulation
signaling pathways in adult platelets. There is very system, in particular when one examines the clotting
little literature examining these receptors or path factors, endothelium and platelet interactions in to
ways in the neonatal platelet, and even less looking tality, using a cell based model of clot formation(24).
at platelet RNA and protein expression with inflam Given the high risk of hemorrhage, infection and
mation. The advances being made in microfluidics trauma surrounding birth itself, it is not surprising
and scaling down of volumes needed to study these that the balance favors thrombosis in most patholog
pathways should open the way today for investiga ic states. Further elucidation of the unique pathways
tors to expand our knowledge of platelet function and regulators of cell based coagulation in full-term
and regulation in the newborn. and premature neonates needed to optimize treat
ment for these small infants in our intensive care
Vascular and endothelial function units and cardiac surgery centers.
As the major role of the endothelial cell is to main
tain circulation, thrombomodulin expressionis crit Evaluation and treatment of thrombosis in the
ical in the inactivation of thrombin in areas of local neonate
platelet activation or trauma. Piecing together our Although the rate of thrombosis is 20-40 times
knowledge of neonatal endothelial cell function in higher than any other pediatric age group, itis still
vitro, suggests thatelevated tissue factor production, a relatively rare event, 2.4 per 1000 neonatal admis
paired with decreased thrombomodulin expression sions, when compared to adults(3,25,26). The majority
and decreased fibrinolysis would once again favor of the neonatal pathologic thromboses are linked to
a prothrombotic state(4-7). Tissue factor production catheters, which are critical for the survival and ali
is markedly increased in areas ofendothelial dam mentation ofsick neonates, but often resultin occlu
age or disruption, while its inhibitor, tissue factor sion dueto endothelial disruption on placement and
pathway inhibitor (TFPI) is reduced. The term ne decreased flow and vasoconstriction in small veins.
onate plasminogen levels are 60% of the normal The incidence of thrombosis associated with line
adult range, while tissue plasminogen activator placement alone has been estimated to be between
(TPA) and plasminogen activator inhibitor (PAI) are 0.9% - 12% in the neonatal and premature infant.
more than double that ofa normal adult. At the same Umbilical venous catheters (UVCs) and peripher
time,
reduced(1,4,20).
inhibitors such as α2-antiplasmin (α2AP) are ally inserted central catheters constitute over 80%
of all catheters placed. Size of the catheter placed
Endothelial production of nitric oxide is a critical as wellas increased number oflumens elevate the
regulator of vasodilation, especially in highly vas risk of thrombosis as does earlier gestational age.
cular areas like the lung and intestine. In the new Factors which are associated with inflammation,
born, under steady state conditions, the balance such as infection or surgery, CNS trauma, infused
favors vasodilation due to an increased constitu medications or hyperalimentation that damage frag
tive and stimulated production of NO, decreasing ile vessels, also increases the likelihood of catheter
vascular resistance in the newborn lung and gastro related clot formation.
intestinal tract(21-23). In steady state this guarantees Use of low-dose heparin as a continuous infusion
increased rate of blood flow and oxygen delivery to has been used with some success to extend the cath
the newborn gut and other highly vascular areas. In eter patency and decrease clot formation, but re
pathologic states, the damaged endothelium may in ports are mixed as to the efficacy of this approach
crease the release ofendothelin (ET-1), a vasoactive in different centers(27-29). All agree that sterility and
peptide promoting vasoconstriction. This combined attention to detail in line care, is the most import
with the neonatal prothrombotic state can precipi ant feature for the prevention of large propagating
tate tissue necrosis with associated microthrombi catheter related thrombi and end organ damage(27-30).
and platelet consumption characteristic of necro Many ask if prospective monitoring of the catheters
tizing enterocolitis (NEC) that is frequently seen in would be helpful. In an interesting prospective study
premature infants. of monitoring catheters with ultrasound to detect
early thrombosis, out of 1333 catheters screened, numbers and clotting factors as measured by aPTT,
10.7% had thrombi which were non-occlusive and protime and fibrinogen. Specific regimens for the
not propagating(31). Only 8 catheters (1%) had a assessment, and treatment of these catheter-related
change in management due to thrombi detected in thrombosis, including those associated with right
the study, whereas an average of 14 ultrasounds atrial clots with central lines or following major
were performed to monitor the thrombi identified in cardiac surgery, are listed in detail in the compre
the 10.7%. Costs were $951 per CVC with thrombus hensive reviews by Saxonhouse(30) and Monagle(35).
and $8106 per case of CVC-related thrombi with a Overall the response to therapy is quite good even
change in treatment. The final conclusion for this with extensive and more established catheter related
study was that ultrasound monitoring added signifi clots, as long as there is close monitoring of clotting
cant costs, but resulted in infrequent changesto pa proteins, platelets, and for evidence ofoccult bleed
tient management. ing, in stool, urine or CNS.
As mentioned above in previous sections, the de
crease in circulating levels of natural anticoagulant Inherited risk factors and thrombophilia in the
factors that would limit clot propagation results in neonate
larger thrombi, and also limit the use of heparin Given that levels of our natural inhibitors of coagu
withoutdose escalation or supplementation with an lation are already significantly reduced at birth, in
tithrombin. Several excellent very detailed reviews herited deficiency ofantithrombin, protein C or pro
have been published in recent years on the topic of tein S would seem to surely result in major systemic
treatment of catheter related thrombosis in the neo thrombosis. Indeed, purpura fulminans or sponta
nate(29,30,32). If clots cannot be prevented and result neous diffuse thrombosis may be the initial presen
in full occlusion, intervention is needed to prevent tation in neonates with homozygous inheritance and
limb and organ damage. In the case of umbilical or profound deficiency ofany one of these three major
large vessel catheters, thrombotic embolization to anticoagulants. Purpura fulminans in the neonate is
the lungs is possible, or worse to the brain, given a life threatening emergency and maybe observed
that most neonates still have a patent foramen ova in patients with homozygous factor V G1691A vari
le (PFO) and increased pulmonary artery pressures ant(36,37). Skin necrosis, particularly in distal or less
dueto elevated ventilator settings. well perfused areas, is the hallmark of protein C and
When presented with a catheter-related occlusion S deficiency requiring emergent infusion offresh
and extensive thrombosis, initial evaluation and frozen plasma and initiation of anticoagulation(36).
treatment decisions usually are tempered by the
risks of hemorrhage versus the need to maintain
life-sustaining venous or arterial access in a sickin
fant. If the catheter is in a small or large vessel, and
other sites are available, the line should be removed,
although when the risk is low, some centers would
consider a low dose continuous infusion ofrTPA for
a short period of time to facilitate local clot break
down(30,35) prior to starting heparin. When limb or or
gan viability is at risk, site directed thrombolysis or
even surgical thrombectomy should be considered
in close collaboration with the interventional and
surgical teams. Any intervention involving antico
agulation or fibrinolysis, should only be undertaken
in the absence ofactive or recent bleeding, especial Figura 1. Typical skin lesions of neonatal purpura
ly in the brain or gastrointestinal track. In addition, fulminans, courtesy Dr. Paul Monagle.
prior to starting treatment one should assess the cur There are now plasma derived and recombinant pro
rent status ofother major arms of the clotting system tein concentrates to treat patients with protein C and
by confirming that the patient has adequate platelet antithrombin deficiencies, but hospitals rarely car
ry these in their formulary, so fresh frozen plasma national Society of Thrombosis and Haemostasis
should be used for replacement until these products (ISTH) only recommends screening in the setting
can be obtained by the pharmacy. Fresh frozen plas of clinically significant thrombosis or strong family
ma is the only replacement available for protein S history(41).
deficiency(37).
Deficiencies in protein C, protein S and antithrom Acute ischemic stroke (AIS) and central venous
bin confer significant additional risk to all forms of sinus thrombosis (CSVT)
thrombosis in the neonate, but the role of other in When one examines the perinatal events and circu
herited molecular risk factors, such as MTHFR, pro latory changes that occur duringbirth, itis amazing
thrombin, and factor V Leiden variants, are less clear. that the incidence of neonatal stroke and central si
Extensive studies and registries have examined the nus thrombosis is as low as itis. Thrombotic risk
significance of these molecular variants and others factors appear to play no role in the likelihood of
in both risk of thrombosis and recurrence(30,35,38-40). embolic events causing AIS. Maternal hypertension,
Although it remains controversial whether neonates sepsis, or protracted labor and delivery result in a
should be prospectively screened for these genetic very high risk factor for neonatal stroke, which pri
risk factors without a strong family history, signifi marily presents with seizures (82%), focal findings,
cantthrombosis suchas purpura fulminans, neonatal or changes in tone. Source of these emboli often is
stroke or central sinus venous thrombosis (CSVT), unclear by day 1 or so after birth when the seizures
recurrent line obstruction orportal or mesenteric ve are noted. Parker et al suggest that it is the unique
nous thrombosis would trigger a work-up in most feature of the prenatal circulation that may provide
centers. As mentioned above, severe deficiencies a route for emboli from the large abdominal vessels
of antithrombin, protein C and protein S require to the cerebral vessels in the fetus and newborn(41).
replacement and ongoing anticoagulation, but re
sponse to the molecular risk factors is mixed. Most
meta-analysis would confirm that having more than
1 risk factor does increase likelihood of thrombosis,
as does the homozygous or compound heterozygous
state for any one particular variant(40). Even so this
would not prompt any change in therapy unless a
pattern ofrecurrent thrombosis is present. In that
setting, centers might add a low dose continuous
infusion of heparin through critical central access
lines or prophylactic dosing ofenoxaparin to de
crease the rate of catheter related thrombosis.
As the vast majority of patients with molecular
risk factors do not experience clinically significant
thrombosis, infants are not screened prospective
ly unless there is a strong family history(38-40). One
study did show a higher incidence of one molecular
risk factor in asymptomatic, non-occlusive catheter
related clots, but for clinically significant occlusive
catheter related thrombosis, only patients with ≥ 2
genetic variants showed increased risk of occur
rence(39). Even in the presence of acute ischemic
stroke, the presence of a molecular risk factor does
not predict recurrence unless there are ≥ 2 risk fac
tors present. For these reasons, the Subcommittee
for Perinatal and Pediatric Thrombosis of the Sci As seen in the upper figure, emboli from the portal
entific and Standardization Committee of the Inter orumbilical veins can pass through the ductus veno
sus, into the inferior vena cava, and across the pat sient alteration in the usual checks and balances
ent foramen ovale (PFO), which accounts for about that maintain our coagulation and the integrity of
27% offetal cardiac outputin utero. Importantly, the our vascular circulation. In the healthy term infant
ductus venous does not close until justafter birth, so this has resulted in excellent hemostasis and opti
this may explain some of the “idiopathic” cerebral mization of the vascular angiogenesis needed in a
infarction seen in term infants. In sick neonates on rapidly growing neonate. In the sick infant, the very
ventilators, the increased right sided pressures in the pathways that are prothrombotic and protective in
heart due to ongoing lung disease may also continue one scenario may predispose to venous or arterial
to divert some portion of the right atrial blood flow obstruction placing vital organs and limbs at risk.
through the PFO. The foramen ovale may remain Treatment options are still quite limited to anti-co
permanently patent and 20-34% of adults from the agulation with heparin, localized or systemic throm
third to ninth decades of life have at least a small bolysis, anti-platelet agents, and surgical removal
patent foramen ovale(43). The authors suggest that of large life threatening clots. Much more work is
careful investigation of the portal vein and other re needed to find treatment which is targeted to the
maining large vessels in the abdomen would prove neonatal coagulation system and its regulatory el
informative in these patients with no clear etiology ements, to improve long term outcomes and mini
of their stroke. There is no increased rate of AISin mize morbidity.
patients with molecular risk factors alone and, of
note, these factors when present do not appearto in
crease risk ofrecurrence either(39,41,44).
Central sinus venous thrombosis presents with sei Conflicts of interest:
zures, changes in tone and/or poor feeding in the I serverd on advirsory commitees for Bayer and Novo
first week of life as well, but the etiology of this pro nordisk this year as specialist in rare blood disorders.
cess appears to be quite different from the embolic
process we see with AIS(45-53). In this instance, there
is a much higher association with maternal and neo Bibliography
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Tromboembolismo venoso en Pediatría:
avances en los últimos años
Venous thromboembolism in pediatrics patients:

recent advances IV CURSO EDUCACIONAL
Schwalb G PEDIATRÍA
Medica de Planta. Unidad Hematologia del Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez

y del Complejo Médico de la PFA Churruca-Visca. Buenos Aires. Argentina.
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: trombosis venosa,

pediatría,
terapia anticoagulante.
Keywords: vein thrombosis,

pediatric patients,
anticoagulation therapy.
Introducción
La trombosis venosa profunda (TVP) en Pediatría en forma creciente en niños y adolescentes.
es un evento raro, comparado con la edad adulta, Pese a los progresos significativos que se han dado
pero es una causa reconocida de morbi-mortalidad en la compresión de la fisiopatología de los eventos
que incluye la progresión a enfermedad embólica, tromboembólicos (ETE) hay una carencia de abor
recurrencia y síndrome postrombótico. dajes terapéuticos de medicina basada en la eviden
En las últimas décadas, varios factores han dado cia, debido a la escasez de estudios clínicos de bue
como resultado un ostensible aumento en el diag na calidad. Si bien hay numerosos ensayos en curso,
nóstico: la prolongación de la sobrevida de niños en especial en el terreno de los anticoagulantes ora
con enfermedades previamente fatales, la mejora y les directos, aún pasarán algunos años antes de tener
adecuación a la edad pediátrica de los métodos de recomendaciones adecuadas(1).
imágenes y el uso de diferentes dispositivos intra Por último, pese a que sólo el 5% de los ETE en
vasculares. Pediatría son idiopáticos, no contamos con un mé
Por otro lado, factores de riesgo reconocidos en la todo validado para estratificar grupos de riesgo que
edad adulta: el sedentarismo, el uso de anticoncepti permitan establecer guías de prevención adecuadas.
vos orales y la hipertensión arterial son observados En el año 1994 el Registro Canadiense publicó una
incidencia de TVP y TEP de 5,3/10.000 pacientes con ETE espontáneos, en los que la incidencia de
internados o 0,07/10.000 niños(2). TH fue de 60%.
De acuerdo con la publicación Registro Alemán en Un meta-análisis publicado por Young y col demos
el 2001, la incidencia anual de TV fue estimada en tró una asociación estadísticamente significativa
0,14/10.000 niños(3). entre TVP y deficiencia de PC, PS, AT, FVL y PT
En los últimos años, varias publicaciones han llama G20210A, si bien >70% de estos pacientes presentó
do la atención acerca del aumento considerable en la más de un FR adquirido(10).
incidencia de ETE. En contraste, Albisetti y col. en 2013 y los resulta
En 2006, Satty y col reportaron utilizando el Kid’s dos del KIDCATStudy en 2014, demostraron que en
Impatient Database, que 18,8/10.000 pacientes hos niños con trombosis asociada a catéter (TAC) ningu
pitalizados presentaron un ETE(4). Más tarde, en no de los marcadores de TH tuvieron una asociacion
2009, Raffini publicó una incidencia de 58/10.000 significativa con el evento(11,12).
de acuerdo con los datos del Pediatric Health Infor La TH no predice recurrencia del evento trombótico
mation System(5). en pacientes no seleccionados.
Tomados en conjunto, estos datos sugieren un au Si bien la recomendación del estudio de TH es con
mento en la frecuencia de ETE en niños hospitaliza trovertida, varios autores coinciden en limitarlo de
dos de 3 a 10 veces en los últimos 15 años. TH a pacientes seleccionados:
La baja incidencia de ETE en la infancia, respecto - trombosis espontánea
de la edad adulta, está asociada con algunos meca - trombosis extensa
nismos “protectores” que están en relación con la
- historia familiar de trombosis
maduración del sistema de la hemostasia desde el
periodo fetal(6-8). El retardo y disminución en la ge - púrpura fulminans
neración de trombina y el aumento de α2 macroglo Por otro lado, el inicio, la intensidad y la duración
bulina, así como la presencia de un endotelio sano del tratamiento anticoagulante no deben estar suje
contribuyen a esta diferencia en la incidencia. tos a la presencia o no de TH.
Respecto de factores de riesgo (FR), en comparación Una ventaja potencial del estudio podría ser la de
con la población adulta, es importante resaltar que: tección de portadores asintomáticos. En este senti
- menos del 10% de los ETE en niños son idiopá do, las Guías Británicas del 2010 recomiendan(13):
ticos. - el estudio no está indicado en familiares asin
- los niños tienen más de un FR asociado al ET. tomáticos de TH de bajo riesgo: FVL y PT
- los catéteres venosos centrales (CVCs) son el G20210A (recomendación 1B).
FR adquirido más importante (90% de las TVP
- debe considerarse el estudio en pacientes asin
en neonatos y 60% en niños).
tomáticos con antecedentes familiares de TH
En esta presentación se abordaran tres temas que en de alto riesgo: deficiencia de AT, PS y PC (re
los últimos años han significado un progreso en el comendación 1B).
abordaje de los ETE en Pediatría.
Sin embargo, es aconsejable posponer el estudio
hasta que el paciente pueda comprender el signifi
1- Estudio de trombofilia hereditaria (TH)
Si bien la TH es un FR en pacientes adultos con en cado de los resultados por sí mismo así como evitar
la ansiedad que podría generar un resultado positivo
fermedad tromboembólica, su contribución en niños en el mismo y su familia(14).
con 1 ó más FR adquiridos no es clara.
La prevalencia de TH oscila del 12% en el Registro
2- Tromboembolismo en pacientes hospitalizados
Canadiense(2) al 78% en el Registro Alemán(9). Esta
(TPH)
diferencia está dada por la inclusión de pacientes El TPH comprende toda TVP o TEP que ocurra du
con trombosis arteriales y de SNC y otros criterios
rante la internación ó 30 días posteriores al alta(5).
de selección de la población estudiada. El TPH es un problema creciente. Para comprender
De acuerdo con los datos del Registro Canadiense,
la magnitud de esta complicación basta observar
la incidencia de TH no difirió de la observada en el aumento de la incidencia de 5,3/10.000 a 30
la población general, excepto en los niños mayores,
58/10.000 pacientes hospitalizados entre la década Modelos de evaluación de riesgo de ETE en niños
del ’90 y la actualidad(15). hospitalizados
La etiología es multifactoral, pero la presencia de Sabiendo que los ETE en niños hospitalizados son
un CVC es el FR independiente más significativo. multifactoriales, ha surgido en los últimos años la
Otros FR adquiridos incluyen: cirugía, inmoviliza necesidad de crear modelos de evaluación del riesgo
ción, sepsis, trauma, días de internación y uso de (MER), que, como ocurre en pacientes adultos, per
asistencia respiratoria mecánica (ARM). El impacto mitan adecuar las estrategias de PP.
de la TH en este grupo de pacientes es controverti Entre 2012-2015 se han publicado 4 MER. En estos
do, pero podría ser un FR adyuvante. modelos se identificaron de 3 a 6 FR independientes
Pese al impacto en la morbimortalidad y a los cos a partir de los cuales se creó un índice. En todos
tos que implican para el sistema de salud, no conta ellos los días de internación, la sepsis y la presencia
mos con guías basadas en la evidencia derivadas de de CVCs estuvieron presentes.
estudios controlados y randomizados. Más aún, es Si bien estos MER resultan alentadores en términos
imperativo contar con modelos de riesgo que, una de futuras recomendaciones de PP, aún no han sido
vez validados prospectivamente, sirvan de base para validados(21-24).
futuros ensayos clínicos que definan la estrategia Por otro lado, algunos autores han publicado sus
respecto de la tromboprofilaxis en pacientes pediá políticas institucionales respecto de la PP, aclarando
tricos hospitalizados. que no deben convertirse en recomendaciones gene
Para la prevención de la TPH contamos con: rales(25,26). No obstante, hasta contar con estudios de
1. Medidas generales: movilización precoz, re mejor calidad, cada institución puede decidir o no
moción de CVC en cuanto sea posible, hidrata adoptarlas.
ción adecuada, suspensión de anticonceptivos • Conscientes de la ausencia de estrategias de
orales. prevención de ETE en niños hospitalizados, la
International Society for Thrombosis and He
2. Profilaxis mecánica: medias elásticas o dispo
mostasis (ISTH) y el Thrombosis Subcommi
sitivos de compresión neumática intermitente.
tte of the Scientific and Standardization Com
No hay estudios respecto de la seguridad ni la
mittee (SSC) propusieron la formación de un
eficacia de estas medidas en pacientes pediá
Grupo de Trabajo para definir las prioridades
tricos.
de futuras investigaciones y recomendaciones
3. Profilaxis farmacológica: las guías de la Ameri respecto de los modelos de riesgo de ETE en
can College of Chest Physicians (ACCP) 2012 pacientes pediátricos.
recomiendan rangos de profilaxis antitrombóti El aporte de este Grupo tiene dos aspectos: por un
ca con warfarina RIN 1,3-1,9 ó HBPM 0,1-0,3 lado realizó un meta-análisis en el que identificó
U antiXa/ml, sin embargo no dan recomenda como FR independiente de TPH: la internación en
ciones acerca de la tromboprofilaxis en pacien Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), la presencia
tes hospitalizados y se manifiestan en contra de de CVCs, el uso de ARM y los días de internación, y
su uso como profilaxis primaria (PP) en niños por otro estableció definiciones de distintos FR: ETE,
con CVCs, a excepción de aquéllos utilizados inmovilización, cáncer, cirugía, obesidad, días de in
para nutrición parenteral(16). ternación, infección, etc., sugiere la realización de
Tres ensayos clínicos randomizados estudiaron la estudios colaborativos multi-institucionales que per
utilidad de la PP en niños con CVCs y no demos mitan superar el problema del bajo enrolamiento y,
traron diferencias entre el tratamiento vs placebo, si por último, recomienda que los futuros ensayos clíni
bien el número de pacientes fue escaso para proveer cos puedan definir subgrupos de riesgo (neonatos vs
significado estadístico(17-19). niños mayores, pacientes quirúrgicos vs no quirúrgi
En un meta-análisis publicado en 2014(20) los autores cos, tipos de cirugías, tumores sólidos vs leucemia).
no pudieron demostrar que la PP fuera efectiva en Por último, este grupo sugirió que, una vez definidos
reducir los ETE asociados a CVCs. y validados estos grupos de riesgo, se deberán rea
lizar ensayos clínicos multicéntricos randomizados
para evaluar el riesgo/efectividad de la PP mecánica
y/o farmacológica en la prevención de ETE en niños administrada 1 vez al día. Si bien el dosaje de antiXa
hospitalizados(27,28). estuvo en rango terapéutico en más del 90% de los
pacientes luego de la 1ª dosis y fue estable durante
3- Anticoagulantes directos(ACDs) en Pediatría el seguimiento, es recomendable su monitoreo(32,33).
Las opciones más comunes de tratamiento de ETE Otras ventajas del fondaparinux son que no interfie
en niños incluyen: heparina no fraccionada, hepari re con el metabolismo óseo y no produce HIT.
na de bajo peso molecular (HBPM) y anticoagulan Respecto de los ACDs orales: rivaroxabán, apixa
tes orales (ACO): warfarina y acenocumarol. bán, edoxabán y dabigatrán, se estima que los resul
Si bien el uso de drogas anticoagulantes en pacien tados de los estudios fase III serán publicados entre
tes pediátricos aumentó notablemente en los últimos fines 2018 y marzo 2021.
años, los niños tienen particularidades que deben ser El PREVAPIX-ALL (Study of the Safety and Effec
atendidas: tiveness of Apixaban in Preventing Blood Clots in
• Diferencias en el metabolismo de las drogas Children With Leukemia Who Have a Central Venous
implican dosis basadas en el peso distintas de Catheter and Are Treated With Pegylated (PEG)
los adultos. L-Asparaginase, ACCL1333, www.clinicaltrialsgov.
com NCT02369653), que se encuentra en fase 3.
• La dificultad para deglutir comprimidos. El ENNOBLE (Edoxaban for Prevention of Blood
• La carencia de disponibilidad de formulacio Vessels Being Blocked by Clots (Thrombolytic
nes líquidas. Events) in Children at Risk Because of Cardiac Di
• El fraccionamiento de los comprimidos pude sease, www.clinicaltrialsgov.com NCT03395639),
conducir a errores en la dosis. estudio randomizado de edoxabán vs anticoagula
• La aplicación subcutánea de heparinas dos ve ción estándar en pacientes con enfermedad cardíaca
ces al día. que requieren profilaxis primaria o secundaria. El
• Interacciones entre el tratamiento anticoagu PREVAPIX-ALL y ENNOBLE finalizarán en 2020
lante y el tratamiento de la enfermedad de base. y 2021 respectivamente.
El EINSTEINJunior: Oral Rivaroxaban in Children
• La frecuencia del monitoreo.
With Venous Thrombosis (EINSTEIN Jr) Clinical
Respecto de los nuevos anticoagulantes que se ad Trials.gov Identifier: NCT02234843.
ministran por vía parenteral, la bivalirudina (BV) El Open Label Study Comparing Efficacy and Sa
y el argatrobán, inhibidores directos de trombina y fety of Dabigatran Etexilate to Standard of Care in
el fondaparinux, inhibidor directo de factor Xa, co Paediatric Patients With Venous Thromboembolism
menzaron a probarse en la década pasada. (VTE) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01895777.
Se han publicado dos estudios prospectivos de bi Los detalles de estos ensayos clínicos pueden con
valirudina para el tratamiento de ETE y uno para sultarse en ClinicalTrial.gov.
profilaxis en pacientes sometidos a cateterismo car Hasta entonces, los ACDs orales no deberían ser
díaco(29-31). prescriptos en niños, fuera del contexto de ensayos
Tomados en conjunto, estos estudios definieron: la clínicos(35).
dosis de BV en niños, un excelente perfil de seguri A modo de resumen:
dad y eficacia y mostraron un 57% de resolución del • El argatrobán es la droga de elección en pa
coágulo en las primeras 48-72 hs. cientes con HIT.
Respecto del argatrobán, un estudio prospectivo en
• La bivalirudina puede utilizarse para la preven
pacientes con sospecha o diagnóstico de HIT tam
ción de ETE en el contexto de cateterismo car
bién estableció la dosis con un buen perfil de segu
díaco y en pacientes con TVP extensa y contra
ridad y eficacia. Este estudio llevó a su aprobación
indicación de trombolisis o como tratamiento
por la FDA(32).
Se publicaron dos estudios de fondaparinux en pa de primera línea considerando su alta eficacia
terapéutica (recanalización venosa).
cientes pediátricos. Ambos demostraron un exce
lente perfil de seguridad y eficacia. Respecto de la • Fondaparinux puede ser considerado en el tra
dosis, al igual que en pacientes adultos, puede ser tamiento de ETE.
Declaración de conflictos de interés 17. Mitchell L, Andrew M, Hanna K et col. Trend to efficacy and
La autora declara que no posee conflictos de interés. safety using antithrombin concentrate in prevention ofthrombo
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Fisiología de la función plaquetaria
Physiology of platelet function

PLAQUETAS
Alberto MF1, Asensio M1, Sánchez-Luceros A1,2
Departamento de Hemostasia y Trombosis, 1IIHEMA, 2IMEX-CONICET,

Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires.
HEMATOLOGÍA
fabiana@hematología.anm.edu.ar Septiembre 2018
Palabras claves: plaquetas,

agonistas,
inhibidores.
Keywords: platelets,
agonist,
inhibitors.
Hacia un cambio del enfoque del funcionamiento

de las plaquetas: que el árbol no tape al bosque
La respuesta hemostática a la injuria vascular es un ruptura de una placa aterosclerótica.
proceso dinámico, que requiere una rápida adhesión La manera en la cual las plaquetas responden a su
y activación de las plaquetas para formar un tapón entorno (referida como función plaquetaria), define
localizado en el sitio del daño endotelial. De este su habilidad para cumplir con este rol, tanto en la
modo se limita la pérdida de sangre y se generaran hemostasia (mecanismo homeostático fisiológico)
las condiciones óptimas para la reparación de los como en la enfermedad (aterotrombosis). Los estí
sitios lesionados. Sin embargo, la capacidad de ac mulos que las plaquetas van encontrando en su trán
tivación de las plaquetas también constituye el ori sito por el sistema vascular son complejos, así como
gen de su rol patológico en la enfermedad vascular las vías de señalización que disparan y regulan las
oclusiva, donde la formación del trombo plaquetario respuestas a los mismos.
se inicia por un estímulo inapropiado como ser la A fin de organizar la comprensión del funciona
miento plaquetario dentro del sistema circulatorio, nuevas metodologías diagnósticas y la compresión
se deben considerar en conjunto tres tipos de señales de los efectos secundarios, a nivel hemostático, de
y sus vías de señalización: las drogas no dirigidas a las plaquetas.
- las señales inhibitorias: que son las que genera la
pared endotelial sana y mantienen a las plaquetas Reguladores de la inhibición plaquetaria:
en estado inactivo. cuando el bosque está en calma
Durante su tránsito dentro de la vasculatura, las pla
- las señales de activación: que se presentan cuando
quetas existen en un entorno complejo y fluido don
se produce daño vascular y disparan inmediata
de los factores reológicos y hemodinámicos fuerzan
mente la adhesión y agregación de las plaquetas.
a las plaquetas a estar muy cerca de la pared del
- las señales regulatorias negativas: que también se vaso. Las señales generadas por vasos sanguíneos
ponen en marcha una vez que se inicia la acti intactos y sanos promueven el estado de inactividad
vación y proporcionan el mecanismo de control, y permiten que las plaquetas circulen en estado de
que limita la formación del tapón hemostático y reposo(1). Sin mecanismos inhibidores, las plaquetas
aseguran el éxito del proceso fisiológico. se activarían incluso en ausencia de señales de acti
Por lo tanto, en su tránsito por el sistema vascu vación. Las circunstancias en las que estas señales
lar las plaquetas experimentan numerosos estímu inhibidoras son defectuosas o en las que existe una
los extracelulares al mismo tiempo y responden a exposición inadecuada a los factores de activación,
combinaciones complejas de señales de activación pueden provocar una activación plaquetaria patoló
primaria y secundaria, sumado a las señales inhibi gica y conducir a la enfermedad vascular oclusiva
torias opuestas. del territorio coronario o cerebral(2).
A lo largo de los años, la comprensión de tales me Las vías de señalización inhibidoras son relativa
canismos se ha ido construyendo en base a modelos mente pocas, pero suprimen varios nodos claves
experimentales, simplificados como caminos linea en la red de señalización que sostiene la activación
les donde cada mecanismo es disparado en respues plaquetaria. Las células endoteliales sanas sintetizan
ta a un estímulo individual. Esta aproximación sim los dos inhibidores claves de la activación plaqueta
plificada es útil a nivel experimental, para delinear ria: el óxido nítrico (ON) y la prostaciclina (PGI2),
el orden de eventos que se desencadenan luego de que regulan los niveles de nucleótidos cíclicos intra
la activación. Sin embargo es necesario tener una celulares que, a su vez, regulan la actividad la pro
visión más sofisticada, a fin de comprender cómo teína quinasa G (PKG) y proteína quinasa A (PKA)
agonistas múltiples entrecruzan sus caminos de se y de este modo el estado de reactividad plaquetaria.
ñalización para dar origen a un sistema de “redes de El ON mantiene a las plaquetas en estado de reposo
señalización”. No obstante, para entender cómo fun a partir de la regulación positiva de la actividad de
cionan las redes de señalización debemos cambiar la guanilato ciclasa soluble (GCs), lo que aumenta la
nuestra manera de pensar el funcionamiento indivi concentración intracelular de guanosín monofosfato
dual, lineal, hacia un enfoque sistemático. cíclico (GMPc) y el aumento de GMPc la actividad
Pero, ¿qué significa enfoque sistemático? Deno PKG.
minado también como enfoque de sistema, signifi La PGI2 se une al receptor de prostaglandina, que
ca que el modo de abordar los objetos y fenóme forma parte de la familia de receptores de siete do
nos no puede ser aislado, sino que tienen que verse minios de transmembrana acoplados a proteína G
como parte de un todo. No es la suma de elementos, regulatoria (GPCRs), sobre la superficie de la pla
sino un conjunto de elementos que se encuentran queta y activa la sub-unidad regulatoria Gαs de la
en interacción, de forma integral y como conjunto proteína G. Gαs aumenta la actividad de la adenilato
producen nuevas cualidades en el sistema, con un ciclasa, que conduce a un aumento de la concentra
resultado que es superior al de los componentes in ción de adenosín monofostasto cíclico (AMPc) y de
dividuales y por lo tanto provoca un salto de calidad. esta manera a un aumento de la actividad PKA.
Este cambio en el enfoque de la función plaquetaria PKG y PKA tienen múltiples sustratos compartidos:
será fundamental para sostener el desarrollo de nue - Rap1: que controla la activación de la integrina
vas estrategias de la terapia con antiplaquetarios, de GPIIb-IIIa.
- CALDAG-GEFI: que controla la actividad de En el proceso de activación las plaquetas liberan

Rap1. sus gránulo y, por lo tanto, el ADP contenido en los
- Receptor de IP3: que regula la liberación de cal gránulos densos, sintetizan tromboxano A2 (TxA2)
cio intracelular. y colaboran con la generación de trombina a partir
de la exposición de fosfatidilserina. ADP, TXA2 y
También existen sustratos exclusivos de PKA:
trombina son agonistas plaquetarios solubles, que
- Gα13 y GP1bβ: que son proteínas involucradas estarán en alta concentración en la proximidad de la
en el proceso de adhesión celular y lamelipodia.
barrera de plaquetas adherentes y permitirán reclu
Y sustratos exclusivos de PKG: tar a otras plaquetas en circulación para ir constru
- Fosfodiesterasa 2A y 5A: que degradan el AMPc yendo el tapón hemostático estable(5).
y el GMPc. Estos agonistas solubles activan las plaquetas vía
- Fosfodieterasa 3A: que reduce el nivel de AMPc diferentes GPCRs y regulan un conjunto de media
constitutivo. dores de señalización que conducen a la agregación.
Aquí podemos distinguir tres familias de proteínas
Otro de los mecanismos inhibitorios, es el ejercido que pueden considerarse nodos de regulación de las
por las adepasas o ectonuclesas (CD39), que son redes de activación(6) (Figura):
enzimas presentes en la membrana de eritrocitos y
células endoteliales que hidrolizan el ADP y el ATP
(agonistas plaquetarios) a adenosina(3). La adenosi
na activa un GPCR acoplado a una Gs que causa
inhibición de las plaquetas a partir del aumento de
AMPc(4).
Reguladores claves de la activación:

cuando el bosque está en peligro
Cuando se produce daño endotelial, las señales in
hibitorias endógenas son superadas por las de acti
vación para permitir reaccionar a las plaquetas de
manera rápida y limitar la pérdida de sangre. En la Figura. El concepto de los nodos de señalización
unidad microvascular (arteriolas, capilares y vénu de la activación. Los principales receptores de
las), las plaquetas circulan próximas a la pared vas agonistas activan al menos uno de los media
cular. A esta altura del árbol vascular, la presión que dores de señalización claves de la activación
la sangre ejerce sobre la pared vascular es máxima plaquetaria: PLC, PKC o PI3K. Estos nodos de
(alta fuerza de cizallamiento). Estas características señalización coordinan la secreción de agonistas
de la unidad microvascular hacen que las plaquetas solubles, la activación de las integrinas y las mo
tomen contacto de manera muy efectiva con las pro dificaciones del citoesqueleto.
teínas de la matriz extracelular del endotelio, como
- las fosfolipasas C (PLC),
los colágenos y factor de von Willebrand (VWF),
y en consecuencia que se adhieran, activen y agre - las proteínas quinasas C (PKC) y
guen para formar el tapón hemostático plaquetario. - la familia de la fosfoinositol-3-quinasa (PI3K).
La presencia de altas fuerza de cizallamiento facilita
Los nodos regulatorios coordinan dos procesos cla
la unión de las plaquetas a las matrices de colágeno,
ves de la activación plaquetaria: la secreción y la
vía el VWF y la glicoproteína IbIXV (GPIbIXV).
activación de las integrinas.
Esta unión, que es reversible o intermitente, genera
Los miembros de la familia de PLC catalizan la hi
activación de las plaquetas y permite que la GPVI
drólisis del fosfatidilinositol 4-5 bifosfato (PIP2).
pueda unirse al colágeno, reforzando el estado de
PIP2 es uno de los componentes fosfolipídicos de la
activación y conduciendo a activación de las inte
membrana celular. Su hidrólisis genera diacilglice
grinas (GPIaIIa y GPIIbIIIa), dando lugar a una ad
rol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). El DAG activa
hesión firme y estable a la matriz sub-endotelial(5).
corriente abajo a PKC, e IP3 a su receptor presen
te en las membranas que rodean al sistema tubular de GSK3 potencia las respuestas a la trombina pero
denso (reservorios intracelulares de calcio), gene no a los agonistas de GPVI. Tras la estimulación
rando un flujo de calcio hacia el citosol. Tanto el con trombina, PKCα media la fosforilación tempra
aumento del calcio intracelular y como la activación na de GSK3 mientras que la fosforilación por Akt
de PKC serán indispensables para la activación de se produce de manera posterior. Proteínas quinasas
las integrinas y la secreción plaquetaria. activadas por mitógeno, como la quinasa regulada
PLCγ2 y PLCβ son las isoformas de la familia PLC por señal extracelular (ERK), también son efectores
presentes en las plaquetas. De qué manera y en qué corriente abajo de PI3K. PI3K tiene un papel impor
momento se activan, tendrá un impacto clave sobre tante en la regulación de PLCγ.
la activación plaquetaria. PLCγ2 lo hace corriente
abajo de los receptores de adhesión GPIbXIV, GPVI Eventos clave durante la activación plaquetaria:
y el receptor 2 de tipo lectina C (CLEC-2)(7). PLCβ manos a la obra
lo hace corriente abajo de los GPCRs y por lo tanto Re-arreglo del citoesqueleto
de los agonistas solubles (ADP, TxA2 y trombina). La activación plaquetaria genera cambios importan
La activación de PLCβ es la vía principal de libe tes en el citoesqueleto de actina, que sostienen el
ración de calcio y activación de PKC, en plaquetas cambio de forma, la emisión de seudópodos (filopo
que no están en contacto directo con las proteínas de dia), y la extensión de las plaquetas (lamelipodia),
la matriz extracelular. cuando éstas entran en contacto con las superficies
Las isoformas de PKC identificadas en plaquetas adhesivas. El cambio de forma ocurre rápidamente
pueden dividirse en tres sub-tipos: y genera formación de seudópodos que aumentan el
- las isoformas convencionales (PKCα, PKCβ y área de superficie de contacto entre las plaquetas. El
PKCγ) que requieren DAG y calcio para lograr cambio de forma depende de la elevación del calcio
una activación completa. intracelular, producido por las sub-unidades de los
- las isoformas nuevas (PKCδ, PKCθ, PKCη y GPCRs, Gαq y/o Gα13. La reorganización del cito
PKCε) que sólo requieren unión a DAG. esqueleto permite la centralización de los gránulos
- las isoformas atípicas (PKCζ y PKC1/λ) que son y las organelas de las plaquetas, la formación de fi
independientes de DAG y calcio. lopodios transitorios y la formación sostenida de la
melipodia. La reorganización rápida del citoesque
La combinación de estudios con modelos de ratones
leto de actina se caracteriza por una combinación de
deficientes en las diferentes isoformas, así como el
procesos que incluyen la liberación de los extremos
empleo de inhibidores de amplio espectro, sugieren
de polimerización (destapado), corte, nucleación, y
una serie de roles idénticos y superpuestos de las iso
la activación de miosina II. Entre las proteínas re
formas de PKC, en la regulación de la secreción de
gulatorias de estos procesos se encuentran: las Rho
gránulos, la síntesis de TXA2 y la activación de las
GTPases Rac, Cdc42, RhoA, VASP y PKC(10).
integrinas(8). Los sustratos de las isoformas incluyen:
componentes de la maquinaria secretoria (SNAP23,
Secreción de mediadores secundarios
sintaxina4, Muvc18) y proteínas asociadas al citoes
La secreción o liberación de mediadores secunda
queleto (pleckstrina, MARCKS, VASP)(8).
rios es crítica para la retroalimentación positiva que
PI3K también presenta diferentes isoformas, PI3Kα,
respalda la consolidación del tapón y sirve como ac
PI3Kβ, PI3Kγ, PI3Kδ. Todas las isoformas tienen
tivación primaria en las plaquetas que se encuentran
la capacidad para fosforilar al PIP2 y generar fos en circulación, próximas a un tapón establecido y
fatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP3)(9). El aumento en crecimiento. El ADP y el TxA2 son los media
de PIP3 facilita el reclutamiento de determinadas
dores secundarios más importantes y, al igual que
proteínas a la membrana plasmática, facilitando el
la activación de GPIIbIIIa, la secreción, depende de
encuentro de las quinasas de señalización muy cerca
varias vías de señalización convergentes activadas
de sus efectores corriente abajo. Por ejemplo, la Ser/
por múltiples receptores.
Thr-quinasa proteína-quinasa B (Akt), que ejerce al
Las plaquetas presentan diferentes tipos de gránu
gunos de sus efectos a través de la inhibición de la
los. Entre ellos los gránulos densos que almacenan
glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3). La inhibición
ADP y 5-hidroxitriptamina, y los gránulos α que
contienen proteínas de la coagulación, proteínas ad tantes en este proceso y se encuentran asociadas a

hesivas, proteínas propias de las plaquetas, factores dominios citoplasmáticos de la integrina. A nivel
de crecimiento, etc. Los mecanismos que rigen la citoplasmático, la regulación de la actividad de la
secreción de ambos tipos de gránulos son compar pequeña GTPasa Rap1 es el punto donde conver
tidos e implican la formación de un complejo de gen diferentes vías de activación(17). El aumento del
secreción que está formado por: el receptor de pro calcio intracelular modula la activación de Rap1 a
teínas de unión asociadas a NSF soluble (SNARE), través de CalDAG-GEFI(18). La activación de PI3
proteínas de membrana vesícula- asociadas (VAMP) también modula la actividad de Rap1(19). Reciente
(11), y reguladores de SNARE (como Munc13-4)(12). mente, se ha demostrado, que PI3K actúa inhibien
El aumento del calcio intracelular juega un rol fun do una proteína activadora de GTPasa, RASA3 (que
damental en la secreción de gránulos en todos los regula negativamente la activación de Rap1)(20). Este
tipos de células. En las plaquetas también, pero sus mecanismo podría explicar por qué los activadores
vías de señalización no están completamente carac de PI3K, como el receptor del ADP P2Y12, no pue
terizadas. A modo de hipótesis, se presume que la den provocar activación de GPIIbIIIa, a menos que
proteína calmodulina media la fosforilación de la haya regulación positiva a través del aumento del
cadena liviana de miosina(13), lo que conduce a la calcio o PKC de manera simultánea.
interacción con VAMP y con la maquinaria celular
exocítica, causando la secreción de gránulos(14). Retroalimentación negativa y autorregulación:
La activación de PKC mediada por miméticos del la sabiduría de decidir hasta cuándo
DAG y el phorbol 12-miristato 13-acetato (PMA), Luego del inicio de la activación plaquetaria y la
induce la secreción de gránulos en ausencia de au formación del tapón plaquetario, los mecanismos
mento del calcio intracelular(15). En general, las iso de señalización negativos restringen esta activación,
formas de PKC tienen una regulación positiva sobre para evitar que la agregación plaquetaria progrese
la secreción. Entre los sustratos candidatos a regu fuera de control y se produzca un exceso de respues
lación figuran: Munc18c, sintaxina-4 y SNAP23(8). ta que comprometa el éxito homeostático.
TxA2 se sintetiza de novo tras la activación pla Las vías que contribuyen a la regulación negativa no
quetaria. La síntesis es mediada por una cascada de han sido tan estudiadas como las que median la acti
enzimas, incluida la ciclooxigenasa-1 (diana de la vación. Por lo tanto se presume que reguladores ne
aspirina) y se produce cuando se dispone del ácido gativos como los receptores que contienen el motivo
araquidónico a partir de su liberación de la mem de inhibición de inmunorreceptor tirosina (ITIM),
brana plasmática por efecto de la fosfolipasa A2. reducen la activación de los nodos PLC, PI3K y de
El aumento del calcio intracelular genera translo GPIIbIIIa(21). Otros mecanismos inhibidores endó
cación de fosfolipasa A2 y activación mediante su genos incluyen la molécula de adhesión selectiva de
fosforilación por las quinasas de estrés (P38MAPK células endoteliales (ESAM), Wnt-β-catenina y se
y ERK1). El ADP por medio del GPCR P2Y12, maforina 3A (Sema3A) que regulan negativamente
genera TxA2 dependiente de PI3K que potencia la la actividad de GPIIbIIIa; las fosfatasas que limitan
producción dependiente de la elevación del calcio los mecanismos dependientes de fosforilación(22) y
intracelular(16). la pérdida de sensibilidad e internalización de los
La secuencia de consenso ITIM (L/I/V/S-x-Y-x-x
GPCRs(23).
Activación de las integrinas
La activación de GPIIbIIIa representa el punto final L/V) presente en dominios citoplasmáticos, ha sido
de las vías de señalización plaquetarias, ya que la identificada en varias proteínas que se expresan en
mayoría de ellas (inhibidoras y activadoras) contri plaquetas. Por ejemplo: la molécula 1 de adhesión
buyen de algún modo a su regulación. La activación de células endoteliales plaquetarias (PECAM-1), la
involucra un cambio a nivel conformacional de la molécula 1 de adhesión celular antígeno carcinoem
integrina, que le permitirá unir fibrinógeno y VWF brionario (CEACAM-1), la molécula 2 de adhesión
con alta afinidad. Sin esta capacidad las plaquetas celular antígeno carcinoembrionario (CEACAM-2),
no pueden adherirse entre sí y formar agregados. G6b-B y el receptor B tipo inmunoglobulina asociado
Talina y kindlina son moléculas regulatorias impor a LILRB2 (PIRB). PIRB se activa mediante la unión
a su ligando endógeno, ANGPTL2, que es secretado Perspectivas

por las plaquetas. PECAM-1 lo hace por la agrupa En las últimas décadas, hemos experimentado un
ción de receptores mediante interacciones homófilas. crecimiento exponencial sobre la comprensión de
La activación de los receptores ITIM, conduce al re las vías de señalización plaquetaria. Describir la se
clutamiento de las fosfatasas SHP1 /SHP2 y SHIP1 / ñalización que sustenta la función plaquetaria como
SHIP2 junto al receptor y de esta manera las localiza una red, gatillada por la participación de diferen
muy cerca de sus sustratos(22). tes agonistas e inhibidores, resulta un enfoque no
Las proteínas que contienen ITIM son consideradas sólo lógico sino también más fisiológico. La gran
como el “interruptor” de desactivación que contra cantidad de datos que describen a los componentes
rresta la activación iniciada por receptores portadores dentro de esta red, plantea desafíos con respecto a
de ITAM (GPVI-FcRγ / FcγRIIA, y CLEC-2). Sin la manera de interpretar y transformar esta informa
embargo, existen evidencia experimental de que PE ción en estrategias a nivel diagnóstico y mejoras en
CAM-1, G6b-B, y LILRB2 / PIRB producen regu el aspecto terapéutico.
lación negativa sobre los GPCRs y sobre GPIIbIIIa. Los enfoques de sistemas, que utilizan modelos in
La activación de proteínas por fosforilación de re vivo para medir en tiempo real y bajo condiciones
siduos tirosina, serina y treonina es un mecanismo fisiológicas la organización de la respuesta hemos
reversible clave de la transducción de señales. La tática a la injuria, han introducido un nuevo modelo
defosforilación por fosfatasas dará origen a una re de la estructura del tapón hemostático. De acuerdo
gulación bidireccional de la transducción de señales a la información obtenida aplicando la microscopía
y, por lo tanto, de la función plaquetaria. La defos intravital, luego de una injuria penetrante se genera
forilación en las plaquetas será ejecutada por las fos una organización jerárquica del tapón hemostático,
fatasas, que incluyen SHP1/SHP2, SHIP1/SHIP2, que es el resultado de la interacción entre la fun
proteína fosfatasa (PP) 2, fosfatasa y homólogo de ción de las plaquetas, los diferentes estímulos y las
tensina (PTEN) y ligando de ubiquitina de células condiciones de flujo en tiempo real(27). En el nuevo
T-2 (TULA2). Las acción de las fosfatasas condu modelo, el tapón hemostático se encuentra consti
cirá a una regulación negativa de la movilización tuido por un “core”, denso, formado por plaquetas
de calcio intracelular, la secreción de gránulos y la degranuladas, muy activadas, cuya formación de
activación de GPIIbIIIa. SHP2 tiene funciones en la pende de la generación de trombina en el sitio de
regulación negativa de la señalización plaquetaria injuria y donde el grado de compactación entre las
corriente abajo de GPCR y GPVI, y es un mediador plaquetas evita la difusión de la misma. Una malla
clave de la señalización del receptor ITIM corrien de fibrina se extiende por debajo del “core” confi
te abajo de PECAM-1 y CEACAM-1(22). TULA2 nada al espacio perivascular(28). Este “core” se en
defosforila e inactiva Syk, evitando la activación cuentra rodeado por un “caparazón” de plaquetas
plaquetaria mediada por GPVI(24). PTEN y SHIP1 parcialmente activadas, que forman una malla con
antagonizan la función de PI3K(25). una trama más laxa, que permite la difusión de las
El proceso de pérdida de sensibilidad de los GPCRs proteínas plasmáticas y de los metabolitos secre
incluye la inactivación a través de eventos de fosfo tados por el “core” de plaquetas degranuladas. La
rilación sobre el receptor y la internalización de los formación del “caparazón” es conducida por los
mismos que disminuye la expresión en la membra gradientes de ADP y TxA2 generados por el balance
na plasmática(23). Como se describió previamente, el entre lo que se libera a partir del “core” de plaquetas
ADP es una agonista crítico de la activación plaque altamente activadas y el flujo sanguíneo en el sitio
taria, sin embargo los receptores para ADP pierden de injuria(29). Este modelo, que ha sido desarrollado
sensibilidad rápidamente después de su exposición en ratones, necesita ser extrapolado a nivel humano
al ADP. Los receptores de trombina, luego de acti donde también deberá evaluarse la variabilidad a ni
vación se internalizan o eliminan en micropartículas vel poblacional.
de membrana, dando como resultado una disminu La compresión de las redes de señalización pla
ción en el número de receptores en la superficie de quetaria, a partir de su modelización con ayuda de
las plaquetas post-estimulación(26). programas de análisis, es otra de las direcciones a
seguir(24). Esto permitirá entender cómo combina
ciones de factores reguladores contribuyen colecti 13. Nishikawa M, Tanaka T, Hidaka H. Ca2+-calmodulin-dependent
vamente a la función plaquetaria y predecir cómo phosphorylation and platelet secretion. Nature. 1980; 287: 863-5.
los cambios, dentro de partes específicas de la red, 14. Quetglas S, Iborra C, Sasakawa N, De Haro L, Kumakura K, Sato
alteran la reactividad plaquetaria o los niveles de ac K, Leveque C, Seagar M. Calmodulin and lipid binding to synap
tobrevin regulates calcium-dependentexocytosis. EMBOJ. 2002;
tivación. En conjunto, la nueva información ayudará 21:3970-9.
en la selección de proteínas (individuales o en com
15. Rink TJ, Sanchez A, Hallam TJ. Diacylglycerol and phorbol ester
binación) que representen nuevos objetivos de la te stimulate secretion without raising cytoplasmic free calcium in
rapia con anti-trombóticos y también a comprender human platelets. Nature. 1983; 305: 317-19.
los defectos asociados con un mayor riesgo de san 16. Garcia A, Kim S, Bhavaraju K, Schoenwaelder SM, Kunapuli
grado o de trombosis. SP. Role of phosphoinositide 3-kinase beta in platelet aggrega
tion and thromboxane A2 generation mediated by Gi signalling
Declaración de conflictos de interés: pathways. Biochem J. 2010; 429: 369-77.
Las autoras declaran que no poseen conflictos de interés. 17. Stefanini L, Bergmeier W. RAP1-GTPase signaling and platelet
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Pruebas de laboratorio para el estudio
de la función plaquetaria y diagnóstico
de los trastornos plaquetarios congénitos
Platelet function testing for diagnosis IV CURSO EDUCACIONAL

of congenital platelet disorders DE LA ISTH - BLOQUE 2
PLAQUETAS

IMIB-Arrixaca, CB15/00055-CIBERER, Murcia, Spain
HEMATOLOGÍA
[email protected] Señtiembre 2018
Palabras claves: estudios de función plaquetaria,

trastornos plaquetarios congénitos,
secuenciación de alto rendimiento.
Keywords: platelet function testing,

congenital platelet disorders,
high throughput sequencing.
• Conocer las pruebas de función plaquetaria más Además, en muchos TPC, aparte del sangrado más
usadas/útiles en el diagnóstico funcional de los o menos relevante, los pacientes tienen riesgo de de
TPC. sarrollar alteraciones en distintos órganos y tejidos
• Conocer cómo se aborda y la relevancia del o neoplasias. El diagnóstico precoz y preciso de los
diagnóstico molecular de los TPC. TPC es esencial para su adecuado manejo clínico.
Como en otras enfermedades, el diagnóstico de los
Resumen TPC requiere en primer lugar de una adecuada inves
Los trastornos plaquetarios congénitos (TPC) son un tigación clínica, seguida de un estudio de laboratorio
grupo de enfermedades raras con un fenotipo clíni con pruebas generales de bioquímica y coagulación,
co y de laboratorio muy heterogéneo, causadas por hemograma y frotis y análisis del fenotipo funcional
patología molecular que afecta a proteínas relevan de las plaquetas. Finalmente, se debe abordar el estu
tes en la formación y/o la función de las plaquetas. dio molecular que identifique la patología molecular
Aunque el rasgo común de los TPC es una predispo responsable de la enfermedad y confirme definitiva
sición al sangrado mucocutáneo, esta complicación mente el diagnóstico de TPC.
se presenta con una enorme variabilidad individual. Para la identificación de pacientes con TPC y la carac
terización de su fenotipo de laboratorio, disponemos hemostática de las plaquetas se refleja muy bien en
de una amplia batería de pruebas de función de las la tendencia hemorrágica asociada a las deficiencias
plaquetas. Ello incluye test de cribado automático o cuantitativas o cualitativas de las mismas, ya sean
semi-automático, y pruebas con finalidad diagnós adquiridas o congénitas(2,3). Está bien demostrado
tica como la agregometría, la citometría de flujo o que las plaquetas también desempeñan un papel pre
la microscopía. En los últimos años ha existido un ponderante en la fisiopatología de las enfermedades
interés creciente en la comunidad científica por esta cardiovasculares (síndromes coronarios agudos, el
blecer recomendaciones en la realización e interpre infarto cerebral, la enfermedad vascular periférica y
tación de estas pruebas de función plaquetaria, en la diabetes mellitus)(4). También hay ya una eviden
particular en el diagnóstico de pacientes con TPC. cia incontestable de la participación de estas células
El diagnóstico definitivo de los TPC se logra iden en otros muchos procesos como la biología vascu
tificando la patología molecular subyacente. Hasta lar, la inflamación, la inmunidad o el cáncer(5).
hace poco el estudio molecular de los TPC se hacía, Como se ha explicado en detalle en otra revisión de
casi exclusivamente, por secuenciación de Sanger este volumen (Trastornos plaquetarios congénitos:
de genes candidatos identificados en base al fenoti ayer y hoy), los trastornos plaquetarios congénitos
po clínico y de laboratorio de los enfermos. Sin em (TPC) son un grupo amplio de enfermedades raras
bargo, estamos ya en la era genómica, y el estudio (1:104 a 1:106), muy heterogéneo en cuanto a su fe
molecular de los TPC, como de otras enfermedades, notipo clínico y de laboratorio. Los TPC son debidos
se aborda ahora, de una forma menos dirigida, me a patología molecular en genes que codifican pro
diante secuenciación de alto rendimiento (HTS) de teínas relevantes en la formación de las plaquetas
paneles de genes o incluso de todo el exoma o del (megacariopoyesis o trombopoyesis), o importantes
genoma. En pocos años esta tecnología ha expan para la estructura y función plaquetaria (receptores
dido notablemente el conocimiento de los TPC. No plaquetarios, proteínas de señalización y/o secre
obstante, también tiene limitaciones como el mane ción, elementos del citoesqueleto…, etc.)(6,7). El ras
jo bioinformático de la gran cantidad de datos mole go común de todos estos TPC es una predisposición
culares obtenidos, y la correcta interpretación de la de los enfermos al sangrado mucocutáneo, aunque
patogenicidad de las variantes candidatas. Recono se presenta con una enorme variabilidad individual.
ciendo el valor potencial de la identificación de al En algunos pacientes el sangrado aparece ya la in
teraciones moleculares, hay tener presente que asig fancia y puede ser clínicamente muy relevante (in
naciones incorrectas de patogenicidad molecular cluso de compromiso vital), mientras que en otros
pueden ser perjudiciales para el enfermo. Por ello, aparece sólo en situaciones de compromiso hemos
aunque estemos ya inmersos en la nueva era genó tático, como ser tratamientos con drogas, cirugías
mica, es fundamental no despreciar la importancia o partos(2). Igualmente, en muchos TPC el defecto
de evaluación clínica del enfermo y del análisis de genético subyacente no afecta de forma exclusiva a
tallado de su fenotipo plaquetario. En esta revisión las plaquetas, sino que también se dan anomalías en
describimos brevemente los ensayos usados en la otros órganos y tejidos(6,8).
caracterización funcional y molecular de TPC. La heterogeneidad clínica y de laboratorio de los
TPC has sido tradicionalmente una limitación para
Introducción su diagnóstico precoz y preciso, y ha llevado a que
Las plaquetas, pequeños discos anucleados deriva muchos enfermos no se diagnostiquen o alcancen la
dos de la fragmentación de los de los megacarioci edad adulta sin diagnóstico, exponiéndose a un ries
tos (MKs), tienen un papel principal en la hemos go alto de manejo clínico inadecuado(9). De acuer
tasia. Su participación comienza con su adhesión a do con las recomendaciones de expertos(2,9-12) la
la matriz subendotelial, continúa con su extensión, evaluación diagnóstica de los trastornos plaquetarios
activación y agregación sobre la zona de lesión, y fi congénitos requiere una investigación clínica exhaus
naliza proporcionando una superficie celular óptima tiva, un estudio de laboratorio con pruebas generales
que activa la coagulación y favorece la formación de de bioquímica y coagulación, hemograma y frotis, con
un trombo estable que evita el sangrado y facilita la especial atención a la cifra de plaquetas y su morfolo
reparación del vaso(1). La relevancia de esta función gía, y el análisis del fenotipo funcional de las plaquetas
DIAGNOSTIC ALGORITHM
Flowchart
PROBAND
Clinical evaluation:
Personal and family history and bleeding score:
No NORMAL bleeding manifestations typical of IPFD
further
studies Physical examination
Syndromic forms: hearing loss; immundeficiency; renal function; cardiac function;
mental redation; facial dysmorphism; eyes; bone; skin
ABNORMAL
NORMAL/ Preluminary laboratory investigation DIAGNOSIS
LOW Platelet count LOW Thrombocytopenia
Potential platelet
function disorder NORMAL Routine
VWF coagulation
screening tests ABNORMAL VWD
Blood
Afibrinogenemia
clotting defect
PLATELET NEXT
FUNCTION GENERATION
STUDIES SEQUENCING
Figura 1. Algoritmo diagnóstico de los TPC recomendado por el Subcomité de Fisiología Plaquetaria de la
Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia(10).
Durante más de un siglo de investigación en fisiolo en primera opción con la poderosa herramienta de
gía plaquetaria se ha desarrollado una amplia batería la secuenciación de alto rendimiento o HTS (antes
de pruebas de laboratorio para valorar la función de conocida como NGS), simultáneamente de múlti
las plaquetas, muchas de las cuales son útiles para ples genes, de todo el exoma o incluso de todo el
el diagnóstico funcional de los TPC. Sin embargo, genoma(15-17). En pocos años esta tecnología ha ex
muchas adolecen de pobre estandarización, limitada pandido notablemente el conocimiento de los TPC,
reproducibilidad y escasa especificidad. Así, para la y ha permitido elevar a cerca de 70 los tipos de TPC
mayoría de los TPC, una sola prueba permite alcan reconocidos.
zar un diagnóstico funcional inequívoco de los TPC, Aquí presentamos una breve revisión de los ensayos
en la mayoría de casos, se usan en etapas diferentes usados en la caracterización funcional y molecular
tipos de ensayos de valoración de la morfología y de TPC.
funcionalidad plaquetaria(9,12-14).
Por otra parte, la confirmación diagnóstica defini Métodos de análisis de la función plaquetaria
tiva de los TPC se alcanza con la identificación de Como se ha dicho ya, la batería de pruebas de fun
la patología molecular subyacente. Hasta hace unos ción plaquetaria es actualmente amplia y diversa
años este estudio molecular se hacía mediante la es (Tabla 1).
trategia de seleccionar genes candidatos en base al
fenotipo clínico y de laboratorio de los enfermos, y
secuenciarlos mediante el método de Sanger(9). Sin
embargo, estamos ya en la era genómica y el estu
dio molecular de los TPC, como de otras enferme
dades, se aborda, de una forma menos dirigida, ya
Tabla 1. Pruebas de función plaquetaria

Prueba Aspecto valorado Ventajas Desventajas
Tiempo de sangrado Duración de sangrado in vivo Prueba de hemostasia fisiológica Poco reproducible, insensible,
tras incisión estándar invasivo
Agregación en Agregación entre plaquetas Muy versátil (agonistas/dosis) Laborioso, caro, personal
plasma rico en valorada por cambio de Es el método de referencia cualificado. Exige alto volumen
plaquetas (PRP) transmisión de luz del PRP Diagnóstico de sangre y manipulación previa.
tras activación con agonistas Respuesta plaquetaria en
y a bajo flujo condiciones no fisiológicas.
No válido si hay
trombopenia severa
Agregación en Agregación entre plaquetas Versátil Limpieza de electrodos
sangre total valorada por cambio de Menos volumen de ST y sin (no en los nuevos equipos)
(ST) impedancia
tras adición en
de ST
agonistas. manipulación. Menos sensible que agregación
estándar en PRP.
No detecta la segunda onda.
Lumiagregometría
(PRP o ST) Agregación
(cambio de transmisión
entre plaquetas
de luz si y
Informativo
secreción granular.
de agregación Las mismas de la agregación
PRP o impedancia si ST) y libe

ración de ATP/ADP por aumento
de luminiscencia.
Ensayos bioquímicos Concentración de proteínas gra Cuantitativos y sensibles. Requieren una estricta obtención
de proteínas de nulares en suero, o plasma (basal Ensayos comerciales y manipulación de las muestras;
activación o tras activación plaquetaria) muy estandarizados. laboriosos y caros.
(PF4, β-TG, sCD40L, etc.)
medida por ELISA/RIA.
Ensayos bioquímicos Concentración de TxB2 o
11-dehidro-TxB2 Cuantitativo y sensible Requieren una estricta obtención
de metabolitos de en plasma, Ensayos comerciales y manipulación de las muestras
ácido araquidónico suero u orina, medida estandarizados (AspirinWorks®). (sobre todo si PRP estimulado);
por ELISA/RIA Método de referencia para largos y caros; alta influencia de
efecto de aspirina. función renal (11-d-TxB2).
Unión con ligandos Unión específica de ligandos Cuantitativos y muy sensibles. Muy laborioso y caro; personal
radiactivos radiactivos
proteínas
agonistas)adhesivas,
a(anticuerpos,
receptores. e instalaciones autorizadas
para uso de radiactividad.
Citometría
de flujo usando
cuantificación
entre
y
con
Unión
leucocitos.
fluorocromos
plaquetas
de
unligandos
citómetro
de
o entre
agregados
amarcados
plaquetas,
deplaquetas
flujo; muy
de
Poco
(ST,
receptores;
PRP,
versátil
volumen
o plaquetas
(identificación
marcadores
de muestra
lavadas);
de Personal cualificado;
reactivos caros; los citómetros
son equipos caros y delicados.
activación, agregados celulares,

micropartículas, etc.); uso cada
vez más extendido.
Plateletworks®
ICHOR activación
Disminución
de plaquetas
con
tras
del la
agonistas.
recuento ensayo
Simple
poco volumen
comercial
y rápido;
de ST;
disponible; Método indirecto, depende
de la respuesta de agregación.
posible en laboratorios clínicos.

PFA-100® Tiempo de formación de Simple y rápido; poco Inflexible; caro; muy
un trombo oclusivo sobre volumen de ST; posible dependiente de hematocrito,
membrana trombogénica en laboratorios clínicos. FvW y recuento plaquetas;
en condiciones de alto flujo. Amplia experiencia de uso. no específico, insensible
a deficiencias moderadas
Prueba Aspecto valorado Ventajas Desventajas

VerifyNow® Agregación
sobre
afibrinógeno,
agonistas.
bolas cargadas
de
en plaquetas
respuesta
con Simple
volumen
en laboratorios
y de
rápido;
ST;clínicos.
posible
poco Inflexible; caro; no específico;
limitada experiencia
Licencia FDA para

monitorización de antiagregantes.
Impact® aAdhesión
trombogénica.
alto flujoysobre
agregación
superficie Simple
volumen
en laboratorios
y de
rápido;
ST;clínicos.
posible
poco En vías de comercialización;
Versátil (varios modelos).

Analysis
Hemostasis
(HAS)
System® elasticidad
generación
Fuerza contráctil
del
de trombina.
trombo,
plaquetaria, Simple
volumen
en laboratorios
y de
rápido;
ST;clínicos.
posible
poco Contempla básicamente
de función procoagulante;
Tromboelastografía
(TEG®, ROTEM®) Velocidad
la formación
y calidad
del trombo.
de Simple
volumen
en laboratorios
y de
rápido;
ST;clínicos.
posible
poco Contempla básicamente
de función procoagulante
(salvo uso de agonistas);
limitada experiencia de uso
(Thrombinoscope®)
de
Generación
trombina de
Incremento
proporcional
trombina.dea fluorescencia
la generación Simple
volumen
plasma o
y de
rápido;
PRPsangre
plasma;
poco
total, Contempla básicamente
de función procoagulante;
escasa estandarización;
posible en laboratorios clínicos. requiere estricta manipulación
de muestras; personal
cualificado; limitada experiencia
Ensayos de cribado
Tiempo de sangrado
El tiempo de sangrado (TS), desarrollado por Duke ADP), o con colágeno y epinefrina (col-Epi). Al ini
en 1910 y modificado por Ivy, es el ensayo más an ciar el ensayo, un vacío constante (40 mbar) hace
tiguo usado para la valoración de la función de las que la sangre circule a alto flujo (4000-6000 s-1) por
plaquetas. Consiste en medir el tiempo que tarda en el capilar hasta atravesar el orificio de la membrana
detenerse el sangrado después de realizar una pe del cartucho. El alto flujo, que per se induce activa
queña incisión en la cara anterior del antebrazo. El ción, la presencia de colágeno, que promueve la ad
TS normal oscila entre 2 y 10 minutos, y se prolonga hesión de las plaquetas vía GP Ib/IX, y la activación
hasta más de 30 minutos en pacientes con defectos inducida por el ADP/epinefrina de la membrana y
plaquetarios o con enfermedad de von Willebrand por los componentes intraplaquetarios liberados in
(EvW) severa. Esta técnica fue muy popular en el situ provocan la formación de un trombo plaqueta
pasado y aún se usa en muchos laboratorios(18), pero rio que termina por impedir el flujo de sangre a tra
por su escasa reproducibilidad actualmente no está vés del orificio. Así, la respuesta hemostática se ex
recomendada para el diagnóstico de TPC(10). presa como el tiempo necesario para obstruir el flujo
(TO). Algunos autores han propuesto para el TO la
PFA-100 definición de TS in vitro. Conceptualmente, TO muy
El Analizador de Función Plaquetaria (PFA-100®, largos estarían asociados a hipofunción plaquetaria
Dade-Behring) valora automáticamente la adhesión y tiempos muy cortos a hiperreactividad. El equi
y agregación plaquetaria inducida simultáneamente po está diseñado para cuantificar sólo TO inferio
por una alta velocidad de flujo y por una mezcla de res a 300s, superado este tiempo el ensayo se corta
colágeno con ADP o con epinefrina. Esencialmente, automáticamente y el resultado se expresa como
una muestra de sangre (0,8 mL) anticoagulada con TO>300 s.
citrato se dispensa en el reservorio de un cartucho El PFA-100 ofrece simplicidad y rapidez, escaso
desechable que contiene un capilar dirigido hacia requerimiento de sangre, y la valoración de la res
una membrana con un orificio de 150 mm de diá puesta hemostática bajo condiciones de alto flujo.
metro, que está recubierta de colágeno y ADP (col Por contra, es un equipo inflexible (los dos tipos de
cartuchos mencionados arriba, y uno de uso menos según el tipo de prueba. Iniciado el ensayo, el detec
habitual que evalúa sólo reactividad plaquetaria al tor mide automáticamente (16 veces/s) la transmi
ADP [P2Y12 innovance]), de limitada sensibilidad sión de luz a través de la muestra, y calcula la velo
frente a trastornos leves por la intensa activación cidad de aglutinación en función de la pendiente de
que induce, y con una pobre especificidad. El test es cambio de la absorbancia. El resultado se imprime
sensible a múltiples variables, aparte de la función automáticamente expresado en unidades arbitrarias
plaquetaria intrínseca, en particular la cifra de de respuesta al agonista.
plaquetas, el hematocrito, y el contenido de FvW en El diseño de este sistema se ha enfocado particular
la muestra de sangre. Así, un TO normal con ambos mente a la monitorización de laterapia antiagregante,
cartuchos prácticamente excluye la existencia de un y se han comercializado tres modalidades de ensa
trastorno severo de la hemostasia primaria, pero no yo: a) VerifyNow IIb/IIIa dirigido a la monitoriza
descarta un trastorno muy moderado. Un TO anor ción de la terapia con antagonistas de GP IIb/IIIa;
mal no es diagnóstico y requiere confirmación con b) VerifyNow Aspirin para valorar el efecto de la
otras pruebas. aspirina; c) con
tratamiento VerifyNow
antagonistas
P2Y12del
para
receptor
el control
de ADPdel
El ensayo PFA-100 ofrece una alta sensibilidad, al
rededor del 80%, en la detección de pacientes con en la evaluación
denominado P2Yde
12. algunos
Nosotrosenfermos
hemos usado este test
EvW, aunque tiene escaso valor en la caracteriza con TPC mo
ción de la severidad y tipo de la enfermedad. Su derados sin encontrar una alteración relevante, pero
sensibilidad también es muy alta frente a defectos la experiencia de este ensayo en el contexto de los
severos de receptores plaquetarios (trombastenia TPC es muy limitada(20).
de Glanzmann [TG] o síndrome de Bernard Soulier
[SBS]), pero menor y muy variable (<50% en pro Impact: analizador de cono y placa
medio) en deficiencias granulares y de secreción, y El Impact® (Matis Medical), es otro equipo com
en alteraciones de la señalización plaquetaria que pacto y semiautomatizado que intenta reproducir la
normalmente cursan con clínica hemorrágica mode hemostasia midiendo la adhesión y agregación pla
rada. Otra limitación de la prueba PFA-100 es su fal quetaria bajo condiciones de alto flujo (1800 s-1). En
ta de especificidad, y su uso no permite discriminar este caso, una pequeña muestra de sangre anticoa
por ejemplo entre una EvW y un trastorno plaque gulada (130 μL) se dispensa en una placa de polies
tario, o entre un paciente con un defecto plaquetario tireno (en la versión previa recubierta de colágeno o
moderado y un individuo que ha tomado aspirina u matriz extracelular). En la placa se coloca entonces
otros antiplaquetarios. Así, en base a la gran canti un cono que se hace girar a gran velocidad generan
dad de estudios realizados, es controvertida la fiabi do un alto flujo que induce la adhesión y agregación
lidad de esta prueba en el diagnóstico de TPC, y la de las plaquetas a la superficie trombogénica de la
recomendación general es considerar el PFA-100 en placa. El instrumento dispone de un microscopio y
todo caso como un ensayo opcional en la evaluación realiza de forma automática la tinción y análisis de
rutinaria de la disfunción plaquetaria(10,19). imagen de las plaquetas adheridas y agregadas. Los
resultados, obtenidos en sólo 6 minutos, se expresan
VerifyNow como superficie media cubierta y tamaño medio de
El sistema VerifyNow® (Accumetrics Inc.) se basa los trombos formados. Existe una versión modifi
en el mismo principio que la agregación plaquetaria, cada del test concebida para valorar la agregación
es decir la medida del cambio en la turbidez o la plaquetaria inducida por agonistas. En esta versión
transmisión de luz a través de una muestra de sangre la sangre problema se preincuba con dosis bajas
como consecuencia de la formación de agregados de agonistas (ADP 0,75 μM, TRAP 5 μM, o ácido
de plaquetas inducida con un agonista. Básicamen araquidónico 0,275 mM; 1 minuto con suave agita
te, el sistema es un fotómetro compacto automático ción), lo que induce trombocitopenia en la muestra
en el que se insertan unos cartuchos de plástico con por la formación de microagregados. La sangre se
muestras de sangre. Estos cartuchos incluyen bolas ensaya entonces con Impact y el resultado se com
recubiertas de fibrinógeno que sirven de soporte de para con el obtenido en paralelo en otra muestra no
la agregación, y un agonista plaquetario que varía tratada con el agonista. La activación con esas dosis
bajas de agonista induce una disminución significa se basa en medir el aumento en la transmisión de luz
tiva y transitoria en la adhesión de las plaquetas a laa través de una muestra de plasma rico en plaquetas
superficie trombogénica de la placa. (PRP) mantenido en agitación, tras inducir la agre
En el ensayo Impact, la adhesión es dependiente del gación con un agonista (ADP, colágeno, epinefrina,
hematocrito y del recuento plaquetario, con dismi etc.). El PRP del paciente es la muestra más opa
nuciones significativas por debajo de valores del ca (0% de transmisión de luz o 0% de agregación)
30% y de 25·109/L, respectivamente. La reducida y su plasma pobre en plaquetas (PPP) la máxima
adhesión observada con muestras de sangre de pa transparencia alcanzable (100% de agregación). El
cientes con trombastenia de Glanzmann (TG), con patrón de agregación más clásico es bifásico, con
afibrinogenemia, y con enfermedad de von Wille una primera onda que corresponde a la respuesta
brand (EvW) tipo III, pone de manifiesto la relevan primaria al agonista añadido, y una segunda onda
cia que tiene en este ensayo la inmovilización de en la que intervienen los agonistas producidos y/o
fibrinógeno y FvW en la placa, y la interacción de secretados de los gránulos in situ por las propias pla
estas proteínas con sus receptores GP IIb/IIIa y GP quetas. Esta respuesta bifásica puede quedar enmas
Ib/IX(21). Nosotros hemos usado recientemente esta carada cuando se usan concentraciones muy altas de
prueba para demostrar que las plaquetas anormales agonistas que inducen respuestas primarias muy in
de los pacientes con TG compiten con las normales tensas. Además de la amplitud de la agregación (%
en la adhesión, lo que puede explicar la limitada efi de agregación máxima), otros parámetros como el
cacia de las transfusiones de plaquetas en pacientes tiempo de inicio o lag time, y la pendiente o veloci
con TG que tienen un recuento de plaquetas normal. dad de agregación también son característicos de la
respuesta plaquetaria a cada agonista. Su valoración
Otros ensayos también puede informar de alteraciones funcionales
Además de los comentados arriba, durante los últi específicas.
mos años se han desarrollado otros equipos y ensa La gran ventaja de la agregación plaquetaria es su
yos, la mayoría de ellos usados sólo con fines de in flexibilidad en cuanto a los agonistas y concentra
vestigación básica (Tabla 1). Entre estos, destaca la ciones posibles, lo que nos permite obtener infor
tromboelastografía, una vieja técnica de valoración mación relevante sobre distintos aspectos de la bio
de la formación del trombo, incorporada reciente química y función plaquetaria. Además, el ensayo
mente en equipos automatizados (TEG®, ROTEM® muestra una buena relación dosis-respuesta y es
Gamma). Tradicionalmente usada en el ámbito qui compatible con varios tipos de anticoagulantes (ci
rúrgico como marcador del riesgo de sangrado, la trato, heparina, ACD-A, PPACK). Existen varios
aplicación en tromboelastografía de activadores pla modelos de agregómetros (Aggrecorder II de Mena
quetarios que inducen agregación más que coagula rini Inc., PAP-8E de Bio/Data Co., Model 4904+4
ción (Thrombelastograph Platelet Mapping System® Optical o M700 de Chrono-Log Co.) que facilitan
que usa ADP y ácido araquidónico) amplía la poten la realización y estandarización de la técnica, y que
cial utilidad de estos equipos en la valoración de la permiten el análisis simultáneo de varias muestras
terapia antiagregante. y el registro informatizado de los resultados. Algu
La experiencia de uso de tromboelastrografía en el nos de estos equipos pueden medir al mismo tiem
estudio de TPC también es muy limitada. En pacien po transmisión de luz y luminiscencia, los llamados
tes con SBS o con TG se ha visto que la formación y lumiagregómetros, y así analizan simultáneamente
estabilidad de los trombos está alterada(22). la agregación plaquetaria y la secreción de nucleóti
dos de los gránulos plaquetarios durante la segunda
Diagnóstico funcional de TPC onda de agregación.
Agregación plaquetaria Entre las limitaciones de la agregación plaquetaria,
El estudio de la agregación plaquetaria es el método destaca en primer lugar que mide la respuesta pla
de referencia y el más usado en la identificación y quetaria bajo condiciones no fisiológicas, en una
diagnóstico de la disfunción plaquetaria(10,18). El en muestra de plaquetas aisladas de otras células san
sayo clásico, desarrollado de forma independiente guíneas, con una agitación moderada equivalente a
por Born y O’Brien a principios de los años sesenta, una baja velocidad de turbulencia o shear rate, y
tras la adición exógena de un(os) agonista(s) a do comercialmente varios modelos de instrumentos

sis arbitrarias. Además, se trata de un procedimien para medir la agregación plaquetaria en sangre total,
to caro, laborioso y relativamente complejo que multicanal, computarizados, y con cubetas/electro
requiere personal entrenado en su realización. El dos desechables y preparados para distintos agonis
volumen de sangre necesario es grande cuando se tas y aplicaciones diagnósticas o de monitorización
requiere ensayar múltiples agonistas y concentracio de antiagregación (Multiplate® Dynobyte Medical
nes, y su uso está limitado en caso de trombocitope de Hart Biologicals). Sin embargo, se ha mostrado
nia. Por último, distintas variables, independientes recientemente que esta metodología es menos sensi
del individuo evaluado, pueden afectar la respuesta ble que la agregación plaquetaria en PRP en la de
de agregación, tales como el grado de activación in tección de pacientes con disfunción plaquetaria(25).
ducido al extraer la muestra, el tipo de anticoagulan Otra forma de valorar la agregación plaquetaria en
te, el tiempo transcurrido desde la extracción de la sangre total es mediante la comparación del recuen
sangre, la contaminación del PRP con hematíes o lí to plaquetario en la sangre anticoagulada antes y
pidos, el pH y la temperatura de la muestra al inicio después de la adición de un agonista. La agregación
del ensayo, y el ajuste o no de la concentración de inducida por el agonista provocará una disminución
plaquetas. Para favorecer la estandarización de esta proporcional en la cifra de plaquetas, que podemos
metodología, el Subcomité de Fisiología Plaquetaria medir con contadores celulares automáticos o me
de la ISTH creó hace unos años un grupo de trabajo diante citometría de flujo(26). Se han comercializado
específico y ha elaborado una guía de recomenda ensayos (Plateletworks® e Ichor Full blood counter,
ciones para la realización de ensayos de agregación Helena Biosciences) para valorar de forma rápida la
plaquetaria(23). Como alternativa al uso de agregó agregación plaquetaria en sangre total, basados en la
metros convencionales, se han desarrollado ensayos diferencia de recuento entre una muestra de sangre
de agregación plaquetaria en PRP usando placas de recogida en EDTA y otra recogida en citrato y acti
ELISA con pocillos precargados con concentracio vada con ADP o colágeno.
nes crecientes de agonistas liofilizados. Esta tecno Algunos TPC son relativamente fáciles de identifi
logía de agregación plaquetaria disminuye el tiempo car por el patrón de agregación en respuesta a dis
de análisis y la necesidad de grandes volúmenes de tintos agonistas(2,9,11,13,23,27). Así, en la TG (deficiencia
muestra, mejora la sensibilidad y especificidad con de GP IIb/IIIa), las plaquetas no agregan, o la agre
un alto valor predictivo negativo, y es una técnica gación está muy disminuida, en respuesta a ADP,
útil para el diagnóstico de TPC(24). epinefrina, colágeno, ácido araquidónico o trombina
Por otra parte, también se puede medir la agregación (TRAP), pero sí aglutinan en respuesta a ristocetina.
plaquetaria en sangre total anticoagulada. El método Por contra, en el SBS (deficiencia en GP Ib/IX/V)
más clásico usa la tecnología de la impedancia, y se no hay aglutinación con ristocetina, pero las plaque
basa en medir el cambio en la resistencia o impe tas agregan en respuesta al resto de agonistas. Este
dancia eléctrica entre dos electrodos a medida que mismo patrón se da en pacientes con EvW, excepto
las plaquetas, activadas con un agonista, se adhieren en el tipo IIb donde la aglutinación con ristocetina
y agregan sobre ellos. Esta técnica tiene las venta es anormalmente alta, y será la medida de los ni
jas de usar una muestra más fisiológica y no ma veles de FvW y el estudio de su estructura multi
nipulada, necesitar menos volumen de sangre, ser mérica las que permitan discriminar entre SBS y
más rápida, y poder combinarse también con lumi EvW. La ausencia de agregación específicamente a
niscencia para medir simultáneamente la secreción un solo agonista, muy poco frecuente excepto en el
granular. Por contra, con este método no se observan SBS, orienta hacia la deficiencia en el paciente del
las dos ondas de agregación, y la correlación entre receptor para ese agonista. Así, se han identificado
agregación y secreción es peor que con la agrega algunos pacientes con carencia de GP Ia/IIa o de GP
ción plaquetaria en PRP. La agregación en sangre VI y ausencia de agregación en respuesta a coláge
total también puede verse influenciada por las varia no, algunos enfermos cuyas plaquetas muestran una
bles relevantes en la agregación plaquetaria en PRP, agregación muy disminuida y reversible con ADP
como la extracción de la muestra, anticoagulante, y enalteraciones
por una familiacongénitas
japonesa se enencontró
los receptores
una agrega
P2Y12,
tiempo post-extracción de la sangre, etc. Existen
ción deficiente específica con ácido araquidónico y La citometría de flujo se ha convertido es una técnica
análogos de tromboxano causada por una mutación de su uso rutinario en el diagnóstico de TPC en los
en el receptor de este prostanoide(28-30). Las anoma laboratorios especializados en plaquetas(9-11,18,33-35).
lías del patrón de agregación en pacientes con tras Con ella es relativamente sencillo y fiable la con
tornos plaquetarios de secreción (storage pool di firmación del diagnóstico del SBS o de la TG em
sease; deficiencias de gránulos alfa y/o densos) o de pleando anticuerpos o ligandos específicos para los
la señalización intraplaquetaria no son homogéneas. complejos Ib/IX y IIb/IIIa(9,13). Nuevos ensayos de
Muchos presentan ausencia o disminución significa citometría permiten cuantificar la densidad de estos
tiva de la segunda onda de agregación en respuesta receptores, y así identificar pacientes en heteroci
a ADP, epinefrina, colágeno, o ácido araquidónico, gosis. Más difícil es su uso en la identificación de
secundaria a la carencia de liberación de nucleótidos defectos de otros receptores (ADP, epinefrina, co
de los gránulos. Sin embargo, en otros pacientes el lágeno o tromboxano A2), cuyo nivel de expresión
patrón de agregación es normal. Para el diagnóstico puede ser inferior a la sensibilidad del equipo (unas
de estos pacientes los ensayos de agregación son in 500 copias/plaqueta). También existen protocolos
suficientes, y normalmente se recurre a ensayos bio de citometría de flujo para valorar la activación pla
químicos y/o de citometría de flujo (ver abajo)(13). quetaria en respuesta a los distintos agonistas: algu
nos basados en la exocitosis de proteínas granulares
de
Citometría flujo (P-selectina, CD63, etc.) reconocidas con anticuer
La introducción de la citometría de flujo ha sido pos específicos, otros en el cambio de conformación
inequívocamente uno de los mayores avances en de la GP IIb/IIIa (identificable con el anticuerpo
el estudio de las plaquetas(31). El citómetro de flujo PAC-1 o con fibrinógeno marcado con un fluoro
analiza a gran velocidad las características de tama cromo)(34,36,37). Estos protocolos son aplicables en el
ño y dispersión de luz de cada tipo celular, así como diagnóstico de TPC que afecta a la señalización in
la intensidad de fluorescencia que emiten las célu traplaquetaria y/o a la secreción granular, aunque no
las problema tras su incubación con anticuerpos u nos permiten identificar la proteína anómala concre
otros ligandos marcados con fluorocromos. En los ta. Incluso se han desarrollado ensayos de citometría
protocolos aplicados al estudio de plaquetas se usan para valorar la agregación plaquetaria, empleando
sangre total anticoagulada y diluida, PRP o plaque una mínima cantidad de muestra en contrate con la
tas lavadas. Las grandes ventajas de usar sangre to agregometría clásica(38). Por último, la identificación
tal diluida son que se minimiza la manipulación de de la externalización de fosfolípidos negativos por
las muestras y así el riesgo de activación artificial, citometría de flujo usando anexina-V marcada con
y que requiere una muy pequeña cantidad de sangre un fluorocromo se ha aplicado en el diagnóstico de
haciendo posible el estudio, por ejemplo en pacien anomalías congénitas de la actividad plaquetaria
tes con trombocitopenia severa o en neonatos(32). Lo procoagulante como el síndrome de Scott(13,37).
habitual es incubar la sangre total simultáneamen
te con dos anticuerpos marcados con fluorocromos Ensayos bioquímicos
distintos, lo que permite seleccionar específicamen Clásicamente, nosotros y otros hemos usado varios
te la población de plaquetas e identificar aquéllas ensayos bioquímicos para estudiar distintos aspec
positivas para el parámetro evaluado. El análisis de tos de la función plaquetaria(13,39). Así, la activación y
imagen y numérico se realiza de forma rápida con secreción se puede valorar con inmunoensayos, ELI
programas específicos. SA o RIA, que miden la concentración de proteínas
En los últimos años, la mayor disponibilidad comer granulares (b-tromboglobulina, factor plaquetario 4
cial de reactivos, incluso en formato de kits comer [PF4], factor de crecimiento derivado de plaquetas
ciales con todos los componentes necesarios, hace [PDGF]) en el sobrenadante de las plaquetas esti
de la citometría de flujo una metodología muy ver muladas. La secreción granular puede también valo
sátil para el estudio de las plaquetas y su uso se ha rarse usando plaquetas cargadas con 14C-serotonina
extendido mucho con múltiples fines. Su principal antes de la estimulación con los agonistas(40). Este
limitación es que sigue siendo un procedimiento ensayo de liberación de serotonina sigue siendo de
caro y que requiere experiencia del personal. referencia en el diagnóstico de patologías como la
trombocitopenia inducida por heparina, causada por fisiología plaquetaria y de los TPC(44,45).
anticuerpos que en presencia de heparina provocan la
activación y agregación de las plaquetas vía PF4(41). Diagnóstico molecular de los TPC
Otros métodos bioquímicos clásicos son los ensayos Como ya hemos mencionado, identificar la patolo
de unión con ligandos plaquetarios (ADP, trombina, gía molecular en los pacientes con TPC represen
factor de von Willebrand [FvW], fibrinógeno, colá ta la confirmación definitiva de su diagnóstico. En
geno) marcados radiactivamente (125I, 3H, 14C), que la actualidad no hay ninguna duda de que el diag
permiten la cuantificación de los receptores de estos nóstico molecular precoz es muy relevante para el
ligandos en la superficie plaquetaria. Finalmente, la manejo clínico apropiado de los pacientes con TPC,
medida por RIA o ELISA de los niveles de segundos proporcionarles asesoramiento genético en casos
mensajeros pro-agregantes como el tromboxano A2 particulares y satisfacer la lógica demanda de una
o inhibidores de la agregación como el AMPc ayuda información amplia sobre su enfermedad(46-48). El
a conocer el estado de activación de las plaquetas diagnóstico molecular precoz es especialmente re
y el funcionamiento de estas vías enzimáticas cla levante en TPC sindrómicos en los que la clínica
ves para el proceso de la activación plaquetaria(39). hemorrágica puede ser un problema menor en com
La medida de la síntesis de tromboxano A2 durante paración el riesgo alto de desarrollar anormalidades
la coagulación de una muestra de sangre o en PRP clínicamente relevante en otros órganos o tejidos o
tras la activación con un agonista es considerada un neoplasias(7,49-51).
método de referencia para verificar el efecto de la Hasta hace poco el diagnóstico molecular de los
aspirina o defectos genéticos severos en las enzimas TPC dependía de si las pruebas previas de la fun
implicadas en la síntesis de tromboxano A2(13,39). ción plaquetaria apuntan a un diagnóstico particular
causada por patología en un gen(es) candidato(s)
Microscopía conocido(s). Sin embargo, esto ha cambiado con la
La microscopía electrónica ha sido una herramien reciente aparición de la tecnología de secuenciación
ta de gran utilidad para el conocimiento básico de de alto rendimiento (HTS) (antes conocida como
la morfología, estructura, y bioquímica plaqueta NGS), que nos permite secuenciar simultáneamen
ria, así como de los cambios que experimentan las te múltiples genes, incluso todo el exoma o todo el
plaquetas durante su activación. Igualmente, esta genoma(15-17).
metodología tiene valor en el estudio de pacientes
con defectos o características congénitas o adqui Secuenciación de Sanger de genes candidatos
ridas que afectan la ultraestructura plaquetaria o el La secuenciación de Sanger ha sido durante mu
número o contenido granular(42). Generalmente, los chos años el estándar para secuenciar el ADN. Los
protocolos de microscopía electrónica de plaquetas genes candidatos son amplificados por reacción en
son laboriosos y complejos y en ellos se usan seccio cadena de la polimerasa como segmentos cortos de
nes finas de plaquetas fijadas en las que se pueden ADN (200-1,000 nucleótidos), secuenciados des
ver la mayoría de los orgánulos y elementos estruc pués de la purificación y las secuencias resultantes
turales. No obstante, algunos orgánulos como los se alinean con la secuencia de consenso del genoma
gránulos densos se pueden distinguir con facilidad humano usando un software específico. Nosotros, y
usando preparaciones no fijadas ni teñidas, lo que otros grupos, hemos aplicado con éxito esta metodo
simplifica el procedimiento y facilita su uso para el logía para alcanzar el diagnóstico molecular en TPC
estudio de pacientes con sospecha de deficiencias en cuyos genes causales eran conocidos desde hace
este tipo de gránulos(9,43). Aparte de la microscopía tiempo como SBS, TG, MYH9, o síndromes seve
electrónica, otras tecnologías de microscopía con ros de gránulos plaquetarios como Chediak Higashi
focal y de fluorescencia son útiles en el estudio de (CHS) o síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS)(9).
TPC. Además, asistimos ahora a la aparición de una Sin embargo, hasta en un 50% de pacientes con un
nueva generación de tecnología de microscopía de TPC, el estudio funcional no permitió identificar el
superresolución. Aunque su uso en plaquetas es aún gen candidato y, por tanto, no se pudo aplicar la se
limitado, sin duda esta nueva tecnología podrá supo cuenciación de Sanger(9).
ner un salto cualitativo importante en el estudio de la Hoy en día existe una amplia lista de loci genéticos,
cerca del centenar, que se sabe que están asociados tes con TPC u trastornos hemorrágicos hereditarios
TPC, por lo que una estrategia de gen candidato pue raros de causa desconocida(15-17). Además su coste se
de usarse, siempre y cuando el fenotipo clínico y de está reduciendo a gran velocidad.
laboratorio del paciente identifique el gen candida Las aproximaciones de estudio molecular mediante
to. Como en muchos pacientes esto no es posible, se HTS incluyen el análisis de:
requieren nuevos enfoques moleculares alternativos • Paneles de genes seleccionados (10-100), que
para identificar los defectos genéticos subyacentes. han sido seleccionados por ser ya conocida su
implicación en TPC, o en base a su relevancia en
Estudios de linkage genético alguna aspecto de la fisiología plaquetaria(15,16).
El análisis de ligamiento es una herramienta pode • Secuenciación del exoma (Whole-Exome Sequen
rosa para detectar la ubicación cromosómica de los cing o WES) o del genoma completo (Whole Ge
genes de la enfermedad. Se basa en la observación nome Sequencing, WGS). Consiste en secuenciar
de que los genes que residen físicamente cerca en todas las regiones codificantes (WES) y/o no co
un cromosoma permanecen vinculados durante la dificantes (WGS) del genoma(54).
meiosis.
Mapeo de autozigosidad. En familias consanguí Recientemente, distintos grupos, entre ellos el
neas hay una alta probabilidad de que un individuo nuestro, ha establecido plataformas HTS como he
afectado herede ambas copias del gen mutado de rramienta diagnóstica de TPC en proyectos de co
un ancestro reciente común; como consecuencia de laboración multicéntrica(55-58). Ello no sólo ha per
este principio, se puede esperar que la región cro mitido alcanzar el diagnóstico molecular en muchos
mosómica que rodea al gen mutado sea homocigó pacientes con TPC sino, además, identificar nuevas
tica; dicha región se dice que es idéntica por des variantes en genes conocidos y nuevos genes impli
cendencia o autozigota. Con el fin de identificar los cados en TPC. En nuestro caso, la investigación de
80 casos de TPC sin diagnóstico molecular previo,
genes causantes de enfermedades, por lo tanto, se
pueden buscar segmentos cromosómicos homoci mediante una plataforma HTS con 72 genes, permi
gotos en individuos afectados consanguíneos, y este tió alcanzar un diagnóstico molecular en el 70% de
mapeo se ve facilitado por secuencias específicas de los pacientes, y esta sensibilidad aumentó al 88%
ADN llamadas microsatélites o repeticiones cortas entre los pacientes con sospecha de tener un TPC
en tándem (STR). Ejemplos exitoso de este enfoque concreto definido por la clínica y el fenotipo plaque
fue nuestro descubrimiento de la segunda mutación tario(55). Además, con esta aproximación de HTS,
en el gen HPS7(52). panel de genes y WES, hemos identificados casos
Análisis de asociación del genoma (GWAS). El pacientes muy raros con TPC debidos a alteraciones
GWAS ha sido una herramienta efectiva para defi moleculares en genes nuevos en este contexto como
nir loci candidatos en aquellos IPD donde los genes RASGRP2, DIAPH1 o KDSR(55, 59-61). Estos resulta
candidatos no son obvios. Este enfoque molecular dos son muy prometedores respecto al potencial de
permitió la identificación de los loci genéticos res la HTS en el diagnóstico molecular de los TPC, pero
ponsables del MYH9-RD, TAR y GPS(16). también ponen de manifiesto que incluso usando
esta poderosa tecnología, en un número significativo
de enfermos con TPC de fenotipo inespecífico no se
Secuenciación de alto rendimiento o HTS
La HTS se refiere a tecnologías de secuenciación consigue aún identificar la alteración molecular sub
de ADN de alto rendimiento no basadas en Sanger. yacente. A ello contribuye tanto la enorme hetero
Al contrario, las plataformas HTS realizan una se geneidad molecular de los TPC, implicando tanto a
cuenciación en paralelo de millones de fragmentos genes quizás no incluidos en los paneles HTS, como
de ADN de una sola muestra(53). Así, la HTS ofrece las propias limitaciones metodológicas de estas pla
la gran ventaja, frente a la secuenciación de Sanger, taformas, que no alcanzan un cobertura del 100% de
de que el estudio molecular no tiene por qué restrin la secuencia y que son poco sensibles para varian
girse a un gen concreto. En poco tiempo, la HTS se tes de número de copias (CNV, acrónimo de copy
está convirtiendo en el estándar para la identifica number variant) y para inserciones y deleciones. La
ción de defectos genéticos subyacentes en pacien combinación de HTS con estrategias de agrupación
de pacientes raros por fenotipos definidos con no dilema ético de informar o no al paciente de estos
menclatura estandarizada HPO (Human Phenotype hallazgos y, en su caso, cómo y cuándo informarle.
Ontology) está ayudando a identificar nuevos genes La ACMG también ha hecho recomendaciones so
implicados en estas enfermedades(62,63). bre el uso de HTS y la información sobre hallazgos
Destacar que entre los principales problemas en el incidentales en estas pruebas, que incluye un listado
uso de la HTS está el análisis de la ingente canti de condiciones, genes y variantes susceptibles de ser
dad de datos genéticos generados y la identificación informadas en caso de hallazgos incidentales en la
certera de la(s) variante(s) responsable(s) de la pa secuenciación clínica(65). Es sin duda un área con
tología entre las múltiples variantes detectadas en trovertida que requiere debate profesional y social
cualquier individuo. Aunque se han desarrollado he y tratarse con cautela y preocupación ética. Aun
rramientas bioinformáticas de análisis, éstas suelen que hay consenso sobre la importancia y el valor
estar disponibles en centros muy especializados, su del diagnóstico molecular para el manejo clínico de
uso requiere personal con formación específica, y los enfermos con TPC, asignaciones incorrectas de
muchas veces estas herramientas están ya obsoletas la patogenicidad de las variantes raras encontradas
respecto al avance de la metodología HTS. Por ello, puede ser perjudicial para los enfermos. Por ello,
este análisis puede ser el paso limitante en el proce es fundamental no despreciar el valor de la evalua
so de identificación de variantes genéticas. Para re ción clínica del enfermo y del análisis detallado de
conocer alteraciones moleculares candidatas en los su fenotipo plaquetario, así como aplicar estándares
pacientes con TPC, es habitual ver si están presentes rigurosos en la valoración de la patogenicidad de
en base de datos que mantienen registro de variantes las variantes genéticas encontradas en los estudios
asociadas a enfermedad, tales como: moleculares masivos. A medida que se obtengan y
• ClinVar (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/), registren públicamente datos depurados acerca de
• ExAC (http://exac.broadinstitute.org/), la genética de los TPC, mejorará la probabilidad de
• EVS (http://evs.gs.washington.edu/EVS/) ó encontrar en todos los pacientes la(s) alteración(es)
• HGMG (http://www.hgmd.cf.ac.uk/). molecular(es) responsable(s) de la enfermedad.
Sin embargo, ninguna de estas bases de datos está
Agradecimientos
depurada al 100%, e incluye variantes asociadas a
Los proyectos de nuestro grupo de investigación están fi
enfermedad que realmente no tienen consecuencias nanciado por las siguientes instituciones de investigación
funcionales(16,47). Para la calificación de variantes ge en TPC: Instituto de Salud Carlos III, CIBERER, Funda
néticas nuevas, es decir no identificadas previamente ción Séneca y SETH.
en otros pacientes, se han publicado recientemente
normas y directrices como las del Colegio America Declaración de conflictos de interés:
no de Genética Médica y Genómica (ACMG) y la El Dr. José Rivera declara no poseer conflictos de interés.
Asociación Para la Patología Molecular(64). En esta Bibliografía
guía consenso se califican las variantes en un posi J,
1. Rivera Lozano ML, Navarro-Nuñez L, Vicente V. Plateletre
ble gen causal de enfermedad, como “patogénica”, ceptors and signaling in the dynamics of thrombus formation.
“probablemente patogénica”, “significado incierto”, Haematologica. 2009 May;94(5):700-11.
“benigna” y “probablemente benigna”, en base a 2. Bolton-Maggs PH, Chalmers EA, Collins PW, Harrison P, Kit
un conjunto de criterios, incluyendo, entre otros, la chen S, Liesner RJ et al. A review of inherited platelet disorders
with guidelines fortheir management on behalfof the UKHCDO.
prevalencia en la población de esa raza, tipo de mu
British Journal of Haematology. 2006 Dec;135(5):603-33.
tación y predicción de su impacto estructural en la
3. Casari C, Bergmeier W. Acquired platelet disorders. Thrombosis
proteína, funcionalidad del gen correspondiente y la Research. 2016 May;141 Suppl 2:S73-5.
segregación de la variante en la familia con el fenoti
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Utilidad clínica de los puntajes
de estimación de riesgo de recurrencia
para la decisión del tiempo de
anticoagulación. ¿Es mejor la matemática
o una percepción global para identificar IV CURSO EDUCACIONAL
en qué pacientes podríamos evitar DE LA ISTH - BLOQUE 3
TROMBOEMBOLISMO
una anticoagulación extendida? VENOSO (TEV) EN LA
PRÁCTICA CLÍNICA
Clinical usefulness ofrecurrence risk scores
to decide a proper length of therapy. Is it better a score
or a gestalt perception for identifying patients
able to avoid indefinite anticoagulation?
Korin J
HEMATOLOGÍA
Sanatorio de los Arcos. Buenos Aires Volumen 22 • Número Extraordinario
Palabras claves: tromboembolismo venoso,

duración de anticoagulación,
estimación de riesgo de recurrencia.
Keywords: venous thromboembolism,

length ofanticoagulant therapy,
recurrence risk scores.
1) Analizar los distintos factores de riesgo de recu TEV proximal no provocada, en tanto el riesgo he
rrencia del tromboembolismo venoso y su poten morrágico sea bajo o moderado. Los pacientes con
cia relativa. TEV provocado por un riesgo elevado y transitorio
2) Precisar la posible contribución de los índices (cirugías y trauma) sólo requieren tres meses de an
de riesgo de recurrencia para evitar tratamientos ticoagulación y aquéllos con factores de riesgo no
prolongados innecesarios. quirúrgicos tienen una probabilidad intermedia de
recurrencia que merece una consideración indivi
3) Discutir los aspectos inherentes a la toma de de
dual. Las bases teóricas de estas recomendaciones
cisión sobre tiempo de tratamiento más adecuado.
están dadas por la historia natural de recurrencia
Resumen que posee esta entidad y nuestra limitada capacidad
Las guías actuales de tromboembolismo venoso para individualizar esta complicación. Se han desa
(TEV) sugieren un tiempo extendido potencialmen rrollado varios índices de riesgo para ayudar a una
te indefinido de anticoagulación en pacientes con duración apropiada de tratamiento. Este trabajo ana
liza los factores de riesgo de recurrencia en TEV, así dos con una visión global que incluya la percepción
como los pacientes más proclives a repetir un episo del médico y el enfermo.
dio y la potencial utilidad de esos puntajes compara
Abstract
Current guidelines for venous thromboembolism theoretical basis for this recommendation resides in
(VTE) treatment favor extended anticoagulation the inherent tendency of the disease to recur and our
for proximal, non provoked episodes, provided a limited ability to individualize this complication.
low or moderate bleeding risk. VTE secondary to Several scores have been developed for helping
strong but transitory factors (surgery and trauma) to decide a proper management. Risk factors for
can be managed with a short term anticoagulation recurrence, as well as how to identify who are more
of three months. Non surgical factors constitute an prone to recurrence and the role of the scores, are
intermediate risk and these patients require a case analyzed in this paper.
to case discussion about the length of therapy. The
Caso clínico de TEV son: su sexo, edad, peso, grupo sanguí

Un individuo de sexo masculino de 30 años de neo, tendencia protrombótica o trombofilia, his
edad concurre a la consulta por dolor y edema en toria familiar.
pantorrilla derecha de 3 días de evolución. Niega a) El sexo masculino se asocia a mayor recurren
reposo, viajes largos, intervenciones quirúrgicas o cia y está incluido como parámetro en los 3 ín
infecciones recientes. Se diagnostica objetivamente dices más empleados.
una trombosis venosa poplítea. Según las guías de b) La edad avanzada es importante para riesgo del
ACCP(1), se sugiere una anticoagulación extendida primer episodio pero para recurrencia produ
en lugar de una acotada a 3 meses (Grado 2B). ce escasa repercusión y en uno de los puntajes
muestra un efecto inverso (recurren más los
¿En qué se basa esta sugerencia? menores de 50 años).
Hace más de 20 años se demostró que la historia
c) La trombofilia tiene escaso impacto para la
natural de un episodio de TEV(2) corresponde a la
recurrencia y, exceptuando la detección de an
de una enfermedad crónica. Si se toman en conjunto
ticuerpos antifosfolípidos doble o triple posi
todos los grupos etarios, con etiologías identifica
tivos, su determinación sólo sirve para expli
bles o de tipo idiopático: 12% de recurrencia al año
car al paciente que tenía algún factor genético
y 30% a 8 años, 20% como tromboembolismo pul
que facilitó el evento trombótico inicial. Los
monar (TEP) y fatal en la mitad de estos, con riesgo
índices no emplean este factor para determinar
significativamente mayor en los casos no provoca
riesgo de recurrencia.
dos, con neoplasia o con anticoagulación inadecua
da o suspendida precozmente. Los factores a tener 2. Al tiempo de producirse el episodio inicial de
en cuenta para una toma de decisión apropiada para trombosis, hay dos características que influencian
prevenir recurrencia pueden clasificarse en: la conducta antitrombótica ulterior: la existencia
1) aquéllos presentes al momento del evento primario, de un desencadenante y la magnitud del TEV
2) sus características clínicas (desencadenantes y a) El TEV secundario a un desencadenante tran
gravedad), y sitorio, como una cirugía, tiene una chance de
3) parámetros observables al tiempo de suspender el recurrencia marcadamente baja, menor al 1%;
el que se produce luego de un desencadenante
tratamiento anticoagulante(3).
menor, como anticoncepción oral, viaje prolon
1. Factores de riesgo no modificables que un enfer gado o embarazo, recurre en aproximadamente
mo lleva consigo al producirse el primer episodio el 4% anual, mientras que aquél que aparece
sin explicación aparente, en forma similar con en TVP proximales con evidencias clínicas de
el que es secundario a un factor de riesgo im síndrome post-trombótico.
portante y persistente, como ser anticuerpos b) El nivel de dímeros DD elevados al suspen
antifosfolípidos especialmente con triple posi der la anticoagulación se asocia a riesgo de
tividad o una neoplasia activa y en tratamiento recurrencia doble en el seguimiento(8). El es
quimioterápico persistente, supera el 7% de re tudio DULCIS(9) confirma la aplicabilidad de
currencia por año subsiguiente(4). emplear los niveles de DD para la toma de
b) En un meta-análisis la tasa global de recurrencia decisión de continuar o no anticoagulación.
a 5 años fue 23%. En pacientes con TEP, 50% Los 3 puntajes disponibles para predicción de
tuvieron recurrencia como TEP. En pacientes recurrencia toman en cuenta este dato, si bien
con TVP proximal, 14% tuvieron recurrencia el HER DOO2 utiliza el nivel de DD durante
como TEP. El riesgo de recurrencia como TEP la anticoagulación. No obstante, otra serie(10)
fue 3 veces mayor cuando el evento original fue muestra que los DD son de valor limitado para
TEP sintomático. En pacientes con trombosis predecir recurrencia, excepto en un grupo se
venosa profunda (TVP) proximal el riesgo de leccionado de mujeres con TEV asociado a
recurrencia fue 5 veces mayor que en aquéllos anticonceptivos (recurrencia 0% vs 5% en los
con TVP distal (5 vs 1% paciente-año)(5). TEV no relacionados a anticoncepción vs 10%
c) Los dímeros DD iniciales dan una idea de la con DD elevados). Para estos autores, en hom
extensión de la trombosis y, a la vez, correla bres no tienen valor ya que la recurrencia al
cionan con recurrencia. En una serie con un año con DD normales es 8% y con DD eleva
seguimiento de 4 años, 84 pacientes tuvieron dos 16%.
recurrencia de TEV. La tasa de recurrencia fue c) Persistencia del trombo venoso al finalizar an
1.7% cuando los DD iniciales fueron ≤ 1500 ticoagulación se define como imagen residual
ng/mL, y 4.9 % en los cuartiles superiores de en ultrasonido (incompresibilidad de al menos
DD. Los pacientes con DD ≤ 1500 ng/mL tu 4 mm en la sección transversa de la vena po
vieron un riesgo de recurrencia 54% menor plítea o femoral común). Para un grupo ita
que aquéllos con DD > 1500 ng/mL (HR, 0.46; liano(12) duplica el riesgo de recurrencia SPT,
95% CI, 0.25–0.82). La asociación fue parti eventos isquémicos arteriales y cáncer. Otros
cularmente más pronunciada en aquéllos con autores(13) ponen en duda la reproducibilidad
TVP no provocada (66% de riesgo menor en de estas conclusiones. A nivel pulmonar, una
los que tuvieron DD ≤ 1500 ng/mL)(6). mayor persistencia de obstrucción vascular al
finalizar el período inicial de anticoagulación
3. Los parámetros a evaluar una vez completada también correlaciona en una serie con probabi
la anticoagulación inicial son: el tiempo total de lidad de recurrencia. En el estudio REVERSE,
anticoagulación, el nivel de dímeros DD al sus una cohorte de pacientes con primer episodio
pender el tratamiento, la persistencia de trombo de TEV no provocado fueron tratados durante
residual en el ultrasonido con compresión, la 6 meses, y realizaron un centellograma pulmo
presencia de síndrome post-trombótico (SPT) y nar basal y otro antes de terminar la anticoa
la opinión del paciente sobre el balance recurren gulación. En el seguimiento hubo 10% de re
cia-hemorragia en los años por venir. currencias. Comparados con los pacientes que
a) El tiempo total de anticoagulación no debe ser
no tuvieron defecto residual, con hasta 10% de
menor de 3 meses. Prolongar la profilaxis se obstrucción vascular hubo 2.1% de recurrencia
cundaria no disminuye la recurrencia, si no hay y con más de 10%, 5.3%(11).
factores de riesgo persistentes, y sólo está re
d) SPT. En una serie de la Universidad de Vie
comendada en el TEV no provocado(7). Sin em
na(14), a 4 años, la probabilidad acumulativa
bargo, hay opiniones divergentes sobre tiem
de recurrencia fue 7.4% en pacientes con SPT
po de anticoagulación en pacientes con TEP,
comparada con 1.6% en aquéllos sin SPT (p <
especialmente con riesgo inicial intermedio y
0.02). El riesgo relativo de SPT fue 2.6.
falta de desencadenante en el episodio inicial o
e) Preferencias del paciente. La valoración de la para una anticoagulación a permanencia con

importancia del episodio trombótico original y cualquiera de las modalidades que tenemos. El
de las repercusiones de una recurrencia o de siguiente esquema introduce estos parámetros
un sangrado, es un factor individual de cada en la toma de decisiones(15).
paciente que repercute en la conducta a adoptar
Treat for 3 months and reassess
Isolated
Stop at distal
3 months
DVT Reversible
Stop at
factor
3provoking
months Cancer
D-dimer
Prefers
High
StopBleeding
at
towas
OR
3stop
Months
positive1
even
Riskif Others Unprovoked
DVT orproximal
PE
Indefinite therapy or
until cancer inactive
Not High Bleeding Risk

AND
Second VTE
D-dimer
Stop and
after
measure
1 months Prefers
D-dimerto was
stay negative2
on even if
indefinite therapy
Indefinite therapy
Negative D-dimer Positive D-dimer

Stay off therapy Restart therapy
(Stop at 3 Months) (Indefinite therapy)
1: Male would stop even ifrecurrence risk 16% in first year 2: Male would stay on ifrecurrence risk 8% in first year
Female would stop even ifrecurrence risk 10% in first year Female would stay on even ifrecurrence risk 5% in first year
Figure 1. Patients with VTE who should be treated for 3 months and who should be treated indefinitely. Use of
D-dimer testing to guide treatment decisions in patients with a first unprovoked proximal DTV or PE is optional.
If the D-dimer is not used, the decision is based on risk of bleeding and patient preference (estimated risk ofrecu
rrence in the first year of 12% for men and 8% for women)
Tomado de Kearon C, Aki EA. Blood. 2014; 123: 1794-1801.
¿Cuál es el factor más relevante para tener o no riesgo en las que pueda evitarse una anticoagulación
recurrencia? Teniendo un tratamiento tan efectivo por tiempo indefinido (Tabla 1).
como la anticoagulación con dicumarínicos o los
anticoagulantes orales de acción directa (DOAC) (+ Todos han recibido valoración externa con los años.
de 90% de reducción de riesgo), el empleo o no de El puntaje HERDOO2 tiene la peculiaridad de no
este recurso es el factor más importante, más allá de hallar hombres con alguna variable de bajo riesgo,
los factores del paciente y del evento trombótico ini por lo que sólo aplica a mujeres y es el único en que
cial. Desafortunadamente, el beneficio, que es ma los DD se miden durante anticoagulación. El mode
yor cuanto más alto es el riesgo trombótico (primer lo de predicción de Viena tiene la ventaja de mostrar
año), debe balancearse con el riesgo acumulativo de una individualización de riesgo y un calculador ac
hemorragia, que es constante luego de los primeros cesible por la web, apto para discutir con números
3 meses, en tanto continúe la anticoagulación. Para precisos las chances de recurrencia delante de un
ayudar al médico asistencial en la toma de decisio paciente (http://www.meduniwien.ac.at/user/georg.
nes sobre el tiempo total de anticoagulación, 3 pun heinze/dvpm/). Identifica como grupos de bajo ries
tajes han intentado definir subpoblaciones de bajo go a mujeres, TVP distales y DD bajos determinados
3 semanas después de finalizada la anticoagulación. hemorrágico no es alto. Como se aprecia, ningún

Demuestra un rango de riesgo de recurrencia y no puntaje considera la magnitud del evento trombó
un resultado binario de bajo o alto riesgo. El índice tico inicial o la opinión del paciente respecto de la
DASH, finalmente, revela un grupo de alto riesgo anticoagulación prolongada. La performance de los
con DD elevados 30 días post anticoagulación, sexo 3 modelos es subóptima teniendo en cuenta el área
masculino y edad menor de 50 años, en lo que se bajo la curva ROC menor a 0.72.
aconseja anticoagulación prolongada si el riesgo
Tabla 1. Índices de recurrencia más populares. A aplicar luego de cumplido tratamiento inicial del TEV.
Men
HERDOO2
continue and Vienna
Model
Prediction DASH
Primer autor Rodger(16) Eichinger(17) Tosseto(18)
N° de pacientes 646 929 1818
Tipo de estudio Cohorte prospectiva Cohorte prospectiva Meta-análisis
riesgoVariables
Grupo
de recurrencia
de bajo DD
BMI
Edad>>SPT
>65
250
Mujeres:
301.6%
<2 kg/m2
(HER)
bajo AC
puntos Localización
<180
DDnomograma
>puntos
500
4.4%
Sexo
post
del
según
AC
TEV Edad <50
Sexo
Hormonoterapia
DD elevados post AC
En hombres: ninguna
1 punto
3.1%
Volviendo a nuestro caso clínico del comienzo, para nantes transitorios removibles como cirugías (25%)
el modelo de Viena, este paciente tiene un punta y todas las TVP distales (40%). Puede asumirse que
je de 198, lo que implica un riesgo estimado de re a lo sumo 25-30% del total inicial llegarán a esa eva
currencia en el primer año de 6.5% y a 5 años del luación.
23%. Éste es el sustento de la recomendación 2B Una vez establecido el riesgo de recurrencia, debe
de ACCP. Con una expectativa de vida de 80 años, cotejarse con el otro platillo de la balanza dado por
¿sometería Ud. a este paciente a estar anticoagulado el riesgo de hemorragia por anticoagulación. No hay
los próximos 50 años por un episodio inicial que no índices de riesgo hemorrágico adecuados para TEV,
amenazó la vida, aunque su riesgo hemorrágico es a diferencia de lo que ocurre en fibrilación auricular.
actualmente muy bajo? El área bajo la curva ROC oscila entre 0.49 y 0.60
¿Cuántos pacientes con TEV merecerían ser evalua para los distintos registros y puntajes(19). Lamenta
dos con estos índices para proponerles una anticoa blemente, luego del período inicial de anticoagula
gulación indefinida? ción en que el riesgo de sangrado es sensiblemente
Calculemos un 20% de mortalidad en el primer año más alto, la tasa de hemorragia mayor a lo largo del
y un 4% de diagnóstico de neoplasia durante ese pe tiempo no decae y las consecuencias del sangrado
ríodo, más un 7% de recurrencia en los primeros 6 resultan mayores que las de la recurrencia(20). El ad
meses bajo anticoagulación que indica la necesidad venimiento de los DOAC, especialmente si se em
de prolongar o cambiar el tratamiento y otro 7% de plean en dosis de profilaxis por tiempo indefinido,
hemorragia mayor en el mismo período, lo que des puede cambiar la ecuación riesgo-beneficio. Los
aconseja una anticoagulación prolongada. Descon DOAC han demostrado ser mejores que el placebo
temos a continuación los que han tenido desencade y que la aspirina para reducir recurrencias con un
riesgo hemorrágico bajo(21,22). Serán particularmente aunque la curva se va aplanando con los años.
útiles para la toma de decisión respecto del agen f) No contemplan todos los aspectos de un juicio clí
te antitrombótico los resultados de la comparación nico y en el caso del TEV ninguno considera la
entre dosis bajas de DOAC contra dicumarínicos magnitud del evento trombótico inicial (excepto
en INR 2-3. La comparación de dabigatrán en do restar importancia a la TVP distal en el modelo
sis convencionales contra warfarina en tratamiento de Viena).
extendido, revela una menor tasa de sangrado con el
g) Brindan una evaluación de chance de recurren
antitrombínico(23).
cia como base para la toma de decisión de qué
¿Qué pacientes individualizados por los índices
subgrupo de pacientes tiene suficiente bajo riesgo
actuales como de riesgo sustancial de recurrencia
como para evitar conductas antitrombóticas por
serían mejores candidatos para tratamiento indefi
un tiempo innecesario.
nido(24)?
a) Los que tengan un riesgo individual de recurren h) Los índices deben ser usados junto con otros fac
cia > 5% anual luego del primer año, marcado por tores importantes como el riesgo hemorrágico, el
DD persistentemente elevados. juicio del profesional y las preferencias del pa
ciente, que sólo pueden evaluarse en conjunto en
b) Aquéllos con evento inicial severo (TEP de riesgo
una discusión amplia y detallada entre ambos ac
intermedio-alto con factores de riesgo no modi
tores de la decisión final.
ficables) y un riesgo de muerte por recurrencia
mayor de 3.6%.
c) Los que otorguen más importancia a la recurren
cia que al sangrado. El autor declara que no posee conflictos de interés.
d) Los que acepten una expectativa de hemorragia
mayor bajo dicumarínicos de 1 a 2% anual o de
0.5% con DOAC en bajas dosis. Bibliografía
e) Los que elijan DOAC y en quienes no decaiga
1. Kearon C, Aki EA, Comerota A et al. Antithrombotic thera
la adherencia a medida que se extienda el tiempo py for VTE disease: Antithrombotic therapy and prevention of
desde el evento inicial y puedan tolerar su mayor thrombosis, 9th edition: American College of Chest Physicians
costo directo. Evidence Based-Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141;
e 419S-e494S.
f) Los que elijan aspirina por padecer enfermedad
2. Prandoni P, Lensing AW, Cogo A et al. The long term clinical
coronaria, o de otros territorios arteriales que ne
course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med. 1996;
cesiten antiagregación permanente. 125: 1-7.
Conclusión sobre la utilidad clínica de los índices de 3. Agnelli G, Beccattini C. Treatment of DVT: How longis enou
riesgo de recurrencia en TEV: gh and how do you predict recurrence. JThromb Thrombolysis.
a) Son herramientas de decisión destinadas a ayudar 2008; 25:37-44.
al médico asistencial. 4. Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C. Incidence ofrecu
b) Su utilidad está acotada en que sean usadas en rrent venous thromboembolism in relation to clinical and throm
bophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet. 2003; 362:
las condiciones específicas y para los tipos de pa
523-6.
cientes en quienes se originaron.
c) Pueden reducir costos y evitar una variabilidad de 5. Baglin T, Douketis J, Tosetto A et al Does the clinical presenta
tion and extent of venous thrombosis predict likelihood and type
conductas entre los médicos, colaborando en que ofrecurrence? A patient level meta-analysis. JThromb Haemost.
las decisiones de la vida diaria estén basadas en 2010; 8: 2436-42.
la evidencia. 6. Bjøri E, Johnsen HS, Hansen J-B, Brækkan SK. D-dimer at ve
d) Su empleo permite focalizar decisiones en unos nous thrombosis diagnosis is associated with risk ofrecurrence. J
Thromb Haemost. 2017; 15: 917-24.
pocos parámetros y evitan que el paciente sea so
metido a estudios innecesarios. 7. Kearon C. A conceptual framework for two phases ofanticoagu
lant treatment of venous thromboembolism. JThromb Haemost.
e) Han sido confeccionados en la era de dicumaríni
2012; 10: 507-11.
cos y asumen un riesgo de recurrencia constante
8. Bruinstroop E, Klok FA, Van De Ree MA et al. Elevated D-di 17. Eichinger S, Heinze G, Jandeck LM et al. Risk assessment of
mer levels predict recurrence in patients with idiopathic venous recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or
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ration of anticoagulation in patients with venous thromboembo ce in patients with previous unprovoked venous thromboembo
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Utilidad del ecodoppler color en el
diagnóstico y seguimiento de las
trombosis venosas de MMII y MMSS
Utility of Doppler ultrasound in diagnosis and IVCURSO EDUCACIONAL

follow up of lower and upper limbs venous thrombosis
TROMBOEMBOLISMO
VENOSO (TEV) EN
Carlos DÁlotto LA PRÁCTICA CLÍNICA
Diagnostico Maipú
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: ecodoppler color,

trombosis venosa,
miembros superiores e inferiores.
Keywords: color Doppler ultrasound,

venous thrombosis,
upper lower limbs.
Introducción
La ecografía Doppler color se ha convertido en la cas y tal vez controversiales para facilitar la tarea
herramienta diagnóstica de primera elección para el del médico hematólogo cuando se encuentre con su
diagnóstico y seguimiento de las trombosis veno paciente y le solicite un estudio de ecodoppler color.
sas de los miembros inferiores (MMII) y superiores
(MMSS). Edad cronológica del trombo
Desarrollada en 1974 y habilitada para su uso médi Se ha establecido que el trombo venoso, del punto
co en la década de 1980, y con sucesivos desarrollos de vista de la ecografía, se puede considerar como
e innovaciones tecnológicas, se presenta en la ac agudo, subagudo y crónico(2).
tualidad como el método diagnóstico por excelencia
para el estudio de las enfermedades vasculares en Trombo agudo
forma no invasiva(3). Se lo considera desde su instalación hasta 15 días de
Con respecto a su utilización en el diagnóstico de las iniciado. Se lo observa de baja ecogenicidad (oscuro
trombosis venosas de los MMII y MMSS, su uso se para la ecografía), similar a la ecogenicidad de la san
ha incrementado en un 1000% en la década de 1990(1). gre. Puede ocupar parcial o totalmente la luz del vaso
Deseamos presentar en esta conferencia la utilidad y, cuando lo hace, el vaso se encuentra dilatado. Al
del ecodoppler color en diferentes áreas diagnósti no establecer anclajes con la pared, puede ser móvil.
Trombo subagudo Detección de trombosis recurrente

Desde los 15 días hasta los 3 meses al trombo se Se ha sugerido que, luego de un proceso trombótico,
lo observa más ecogénico (gris para la ecografía) la persistencia de cambios residuales postrombóti
debido al ingreso a través de anclajes parietales de cos en una vena sería un factor de riesgo para que
fibroblastos que generan colágeno. Puede seguir se desarrolle una recurrencia luego de suspendida la
ocupando total o parcialmente la luz del vaso y se anticoagulación.
observan signos de recanalización del mismo con Estudios realizados en el tema muestran que el re
doppler color. El calibre de la vena disminuye. siduo postrombótico es un factor, pero débil, en el
origen de la recurrencia. Existen otros de mayor en
Trombo crónico tidad como la trombosis no provocada, la obesidad,
Mal llamado trombo crónico, se entiende con ese la edad avanzada, la presencia de un cáncer activo
nombre los cambios residuales postrombóticos que que serían más determinantes en la recurrencia.
suceden en el proceso luego de los 3 meses de ini Del punto de vista del ecodoppler, el diagnóstico
ciado en adelante. de recurrencia es dificultoso si no se cuenta con un
Se caracteriza por la presencia dentro de la luz ve estudio final adecuado antes de suspender la anti
nosa de imágenes lineales ecogénicas que compar coagulación, en donde se midan con precisión los
timentan la luz, la fragmentan, indicando el compo diámetros de las venas en reposo y luego de com
nente obstructivo residual post trombótico. presión con el transductor ecográfico en los lugares
de residuos postrombóticos para determinar la luz
Temas a considerar residual y el área del vaso ocupado por el residuo.
Certeza del ecodoppler en la detección del trombo De esa manera, ante la duda de una recurrencia, el
Desde 1990 se realizan estudios de correlación en diámetro de la vena se incrementa y el área ocupada
tre la flebografía contrastada y el ecodoppler para de la luz es mayor, con lo que el diagnóstico se rea
averiguar la capacidad diagnóstica de esta tecnolo liza con mayor facilidad(6,7).
gía para detectar o descartar en forma confiable la
presencia o ausencia de trombos en las venas de los Valor de las reglas clínicas de Wells
MMII y MMSS. En 1995 Phil Wells, de Ottawa, desarrolla una serie
Numerosos estudios realizados muestran una sensi de reglas clínicas para identificar el riesgo de tener
bilidad mayor al 90% y una especificidad superior una trombosis venosa en la población que consulta
al 80-90% para las trombosis suprapoplíteas, remar por la probabilidad de ese diagnóstico. El objetivo
cando que para las trombosis infrapoplíteas y en era establecer ese riesgo y también determinar la au
postquirúrgicos estos porcentajes disminuyen por sencia de ese riesgo.
diferentes causas(4). Nueve reglas de evaluación clínica en las que se
Para las trombosis de MMSS las sensibilidades y otorga un punto por la presencia de cada una de ellas
especificidades dan valores similares a las trombo y ningún punto si están ausentes, agregando una que
sis suprapoplíteas de los MMII mientras se manten quita 2 puntos a la evaluación si el médico evalua
gan los pasos técnicos diagnósticos adecuados. dor considera que existe otro diagnóstico probable
no trombótico.
Valor de un ecodoppler normal Los criterios de Wells establecieron 3 categorías(8):
Numerosos estudios han demostrado la discordan • riesgo de trombosis alto,
cia costo beneficio de repetir un estudio ecodoppler
• riesgo de trombosis mediano,
que ha mostrado la ausencia de TVP en los MMII.
En estudios controlados se ha visto que el porcen • riesgo de trombosis bajo.
taje de hallazgos trombóticos en el estudio repeti Una modificación posterior hecha por Wells, luego
do está debajo del 1% y la posibilidad de que esos de que numerosos ensayos clínicos validaran o no sus
pacientes hagan una complicación tromboembólica reglas, fue reducir el puntaje clínico a 2 categorías:
está en 0,57%(5). • trombosis probable,
• trombosis improbable.
Ensayos clínicos posteriores consideraron necesario diagnóstica y seguimiento de las trombosis venosas
agregar a este puntaje clínico la complementación profundas de los MMII y MMSS que pretende arro
con una determinación del dímero D en sangre a jar luz sobre los mismos a efectos de colaborar con
efectos de mejorar la determinación de riesgo trom el médico hematólogo para facilitarle su tarea inter
bótico o la asuencia de él(9). pretativa cuando requiera un estudio ecodoppler.
Hoy se acepta en muchos centros internacionales
que los criterios clínicos de Wells han sido valida
dos suficientemente como para ser utilizados en for
ma rutinaria a efectos de identificar la población de Declaración de conflictos de interés:
riesgo para trombosis que necesita un estudio eco El autor declara haber recibido honorarios por conferen
cias dictadas en el marco de la educación médica privada
gráfico confirmatorio al igual que la no necesidad de
y arancelada que desarrolla la SAUMB (Sociedad Argen
realizarlo si se determina su riesgo bajo. Un algorit tina de Ultrasonido en Medicina y Biología) y en confe
mo diagnóstico se presentará en la conferencia. rencias que he dictado para la institución de diagnóstico
El otro gran impacto que este índice clínico tiene es médico Diagnóstico Maipú.
disminuir la sobreutilización de recursos humanos,
técnicos y financieros en el diagnóstico de la trom
bosis venosa al mejorar la identificación de las po
blaciones en riesgo, al igual que las que no lo tienen. Bibliografía
1. Meissner MH. Duplex follow-up ofpatients with DVT: does it have
Consideraciones sobre trombosis de vena subclavia clinical significance? Semin Vasc Surg. 2001 Sep;14(3):215-21.
Las trombosis de la vena subclavia acontece en el 2. Introduction to vascular ultrasound. 5th ed. 2005. Zwiebel-Pelle
10% de las trombosis de los miembros. rito. Elsevier Inc.
Obedece a causas primarias (trombofilias, compre 3. Goodacre S, Sampson F, Thomas S, van Beek E, Sutton A. Sys
siones en el opérculo torácico o esfuerzos muscula tematic review and meta-analysis of the diagnostic accuracy of
res intensos) o causas secundarias a la instalación de ultrasonography for deep vein thrombosis. BMC Med Imaging.
catéteres por diversas causas (quimioterapia, marca 2005 Oct 3;5:6.
pasos, etc.). 4. Elliott CG, Lovelace TD, Brown LM, Adams D. Diagnosis: ima
Su diagnóstico con ecodoppler en su faz aguda pre ging techniques. Clin Chest Med. 2010 Dec;31(4):641-57.
senta alta sensibilidad y especificidad. 5. Stevens SM, Elliott CG, Chan KJ, Egger MJ, Ahmed KM.
La determinación de su repermeabilización es más Withholding anticoagulation after a negative resulton duplex
ultrasonography for suspected symptomatic deep venous throm
dificultosa, ya que existe alta frecuencia en que la
bosis. Ann Intern Med. 2004 Jun 15;140(12):985-91.
vena se repermeabiliza por trombolisis o anticoagu
lación, pero queda fibrosis estenosante en el extremo 6. Siragusa S, Malato A, Saccullo G, Iorio A, Di Ianni M et al. Re
sidual vein thrombosis for assessing duration of anticoagulation
distal de la vena previo a su desembocadura en el after unprovoked deep vein thrombosis of the lower limbs: the
confluente yugulo subclavio que determina una difi extended DACUS study. Am J Hematol. 2011 Nov;86(11):914-7.
cultad crónica en el retorno venoso que es frecuente 7. Stephenson EJPetal JVasc Surg Venous and Lym Dis 20141-7.
mente percibido por el paciente como síntoma y no
8. Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, Guy F, Mitchell M, Gray L,
detectado en el ecodoppler por su desconocimiento
Clement C, Robinson KS, Lewandowski B. Value ofassessment
de esta fibrosis y por la dificultad de su exploración ofpretest probability of deep-vein thrombosis inclinical manage
por la presencia de la clavícula. ment. Lancet. 1997 Dec 20-27;350(9094):1795-8.
9. Wells PS, Owen C, Doucette S, Fergusson D, Tran H. Does
Conclusión this patient have deep vein thrombosis? JAMA. 2006 Jan
El ecodoppler se ha convertido en el estudio de pri 11;295(2):199-207.
mera elección en los centros médicos nacionales e
internacionales para determinar o descartar la pre
sencia de trombosis de los miembros, determinar su
cronología y extensión.
Se presentan una serie de puntos controversiales
en la aplicación del ecodoppler como herramienta
Trombosis venosa esplácnica
y de venas cerebrales
Splanchnic vein thrombosis and cerebral vein thrombosis

IVCURSO EDUCACIONAL
Ageno W TROMBOEMBOLISMO
VENOSO (TEV) EN LA
PRÁCTICA CLÍNICA
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: trombosis venosa cerebral,

trombosis venosa esplácnica,
tratamiento anticoagulante.
Keywords: cerebral vein thrombosis,

splanchnic vein thrombosis,
anticoagulant treatment.
Venous thrombosis occurring in unusual sites, diagnosed splanchnic vein thrombosis is possibly
which may virtually affect any venous segment, is increasing due to the large use ofroutine imaging
often challenging. Given the large variety of clinical tests in some patient populations(2).
conditions, this presentation will focus on two of the The clinical presentation of splanchnic vein throm
mostrelevantsites of venous thromboembolism: the bosis can be quite heterogeneous. On the one hand,
splanchnic and the cerebral veins. a non-negligible proportion of thrombi are detect
ed incidentally, in particular in patients undergoing
Splanchnic vein thrombosis encompasses portal regular staging of solid cancer or liver cirrhosis.
vein thrombosis, mesenteric vein thrombosis, splen On the other hand, splanchnic vein thrombosis can
ic vein thrombosis and the Budd-Chiari syndrome. present with acute abdomen or massive gastroin
Portal vein thrombosis is the most frequent mani testinal bleeding requiring urgent invasive proce
festation of splanchnic vein thrombosis, where dures(3). Abdominal pain is the most commonly
as the Budd Chiari syndrome is the least common reported symptom, other symptoms include nausea
disease, with incidence rates of about 2.0 cases per and anorexia. Signs that may suggest the presence
million inhabitants(1). The incidence of objectively ofsplanchnic vein thrombosis include increased ab
dominal girth (due to sudden onset or worsening of erative neoplasms. Major bleeding complications
ascites), jaundice and fever(3). Ultrasound Doppleris are also highestin patients with cirrhosis(6). LMWH
the imaging of choice in particular for the diagnosis is recommended as a standalone treatment during
of portal vein thrombosis, whereas CTangiography the first weeks for patients with cirrhosis, cancer,
remains the standard diagnostic imaging test for the orthrombocytopenia. For all other patients LMWH
diagnosis of mesenteric vein thrombosis(4). and vitamin Kantagonists represent the treatment of
Solid abdominal cancer and liver cirrhosis are re choice(3). No studies have assessed the efficacy and
sponsible ofup to 50% ofall splanchnic vein throm safety of the directoral anticoagulants in this set
bosis, the remaining are associated with JAK2 ting, but a number of case series have been recently
V617F mutation with or without overt myeloprolif published.
erative neoplasms, inflammatory diseases or infec
tions, abdominal surgery or trauma. Other very rare Cerebral vein thrombosis has an estimated annual
predisposing factors include paroxysmal nocturnal incidence of3-4 cases per million adults and most
haemoglobinuria or Behcet disease, to name a few(3). commonly affects young women with gender relat
Patients who develop splanchnic vein thrombo ed risk factors(7). It represents a rare type of cere
sis have a considerable risk of short and long-term brovascular disease accounting for about 0.5% ofall
consequences. These include bleeding and recurrent strokes. In adult patients, the mean age at onset is
thrombosis, but also liver cirrhosis in patients with about 40 years, and the ratio between women and
Budd Chiari syndrome and portal hypertension in men is approximately 3 to 1. The use of oral con
patients with Budd Chiari syndrome and portal vein traceptives is significantly associated with cerebral
thrombosis. The risk of bleeding is driven by the vein thrombosis, and during pregnancy the risk of
use of thrombolytic or antithrombotic drugs, by the cerebral vein thrombosis appears to be particularly
presence ofunderlying risk factors such as gastroin increased during the last trimester and after delivery.
testinal varices or low platelet count, but also by in Other risk factors include brain tumors, local infec
creased portal venous pressure induced by residual tions (otitis, mastoiditis, meningitis, in particular in
venous obstruction(5,6). Information on bleedingrates children), head injury, or surgery(8).
is hampered by the lack of a standardized definition Cerebral vein thrombosis has a wide spectrum of
ofmajor bleeding events in this setting. Establishing signs and symptoms, which may evolve suddenly or
the optimal treatmentfor splanchnic veinthrombosis over the weeks. The most common clinical presen
patients is therefore challenging, due to severity of tations include headache, which is reported in up to
presentation in a non-negligible proportion of cases 90% of patients, seizures, focal neurological defi
(25% present with gastrointestinal bleeding, others cits, altered consciousness and papilloedema. Ac
with acute abdomen requiring surgery), the difficult cording to the grouping of symptoms and signs, four
balance between the high risk ofrecurrent thrombo main patterns have been identified: isolated intracra
sis and the short and long-term risk of hemorrhagic nial hypertension, focal syndrome, cavernous sinus
complications. The identification ofunderlying pro syndrome and subacute encephalopathy. These dif
voking factors is crucial to define the prognosis of ferent clinical pictures depend on the site and the
splanchnic vein thrombosis and to drive appropriate extension of the thrombus, the more severe clinical
treatment strategies. Additional prognostic factors pictures are usually associated with occlusion of the
to be taken into account include the site and exten deep cerebral venous system and with the presence
sion of splanchnic vein thrombosis and the severity of parenchymal lesions(8). Ofinterest, up to 40% of
of the clinical presentation. Observational studies cerebral vein thrombosis patients have radiologic
suggest that up to one third of patients with portal signs of intracranial haemorrhage at the time of di
vein thrombosis are left untreated in routine clini agnosis and 10% develop a new haemorrhage during
cal practice, whereas low molecular weight heparin hospitalization. The first line of investigation in pa
(LMWH) is the most commonly prescribed treat tients with suspected cerebral vein thrombosis is CT
ment. The long-term risk of venous thromboembo angiography, although MR angiography remains the
lism recurrence is highest in patients with cirrhosis, gold standard for the diagnosis(8).
followed by patients with cancer and myeloprolif The clinical outcome of cerebral vein thrombosis
appears to be more favourable than with thrombo 2. Ageno W, Squizzato A, Togna A et al. Incidental diagnosis of
sis of the cerebral arteries in terms of mortality or deep vein thrombosis in consecutive patients undergoing a CT
scan of the abdomen: a retrospective cohortstudy. JThromb Hae
disability. Factors associated with death or disability most. 2012;10:158-160.
were related to the presence of intracerebral bleed
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or cancer(9). Also the estimated recurrence rate of
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cerebral vein thrombosis was found to be lower therapy in patients with non-cirrhotic portal vein thrombosis:
than in other sites of venous thromboembolism, in effect on new thrombotic events and gastrointestinal bleeding. J
particular in young women with gender related risk Thromb Haemost. 2013;11:452-459.
factors(10,11). Anticoagulant treatment has a crucial 6. Ageno W, Riva N, Schulman Set al. Long-term Clinical Out
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trend towards reduced risk of death or dependence 9. Ferro JM, Canhão P, Stam J, Bousser MG, Barinagarrementeria F,
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cerebral vein thrombosis is related to the concomi thrombosis: results of the International Study on Cerebral Vein
tant presence of intracranial bleeding at the time of and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT). Stroke. 2004;35:664-70.
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patients with clinical deterioration despite adequate 11. Dentali F, Poli D, Scoditti U, Di Minno MN, Stefano VD, Si
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anticoagulant treatment and without any alternative vati MC, Ageno W. Long-term outcomes of patients with cere
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currence include male sex, severe thrombophilia, 2011;8:CD002005.
and previous venous thromboembolism. Studies as
sessing the role of the directoral anticoagulants in
this setting are ongoing.

I have received speaker’s honoraria from, and participated
in scientific advisory boards for, Boehringer Ingelheim,
Bayer, Bristol-Myers Squibb/Pfizer,Daiichi Sankyo, Aspen,
Stago, CSL Behring, Sanofi, Portola and has received
research support from Bayer.
Bibliografía
1. Ageno W, Dentali F, Pomero F et al. Incidence rates and case fa
tality rates of portal vein thrombosis and Budd-Chiari Syndrome.
Thromb Haemost. 2017;117:794-800.
Requisitos del ensayo del dímero D
para ser utilizado en el algoritmo de
exclusión de la enfermedad tromboembólica
IVCURSO EDUCACIONAL
D dimer assay requirements to be used in DE LA ISTH - BLOQUE 4
the thromboembolic disease exclusion algorithm
TEMAS DE INTERÉS
EN EL LABORATORIO
Duboscq C
Servicio Hematología y Hemoterapia, Hospital Británico de BsAs, Argentina

HEMATOLOGÍA
Palabras claves: dímero D,

ensayos,
exclusión,
guías.
Keywords: D dimer,
assays,
exclusion,
guidelines.
Características del dímero D

El dímero D es un marcador de la generación de dominios D. La transformación del fibrinógeno en
trombina y plasmina. Es depurado por riñón y, en fibrina ocurre en múltiples etapas. En una primera
menor medida, por el sistema retículo endotelial, etapa la trombina, generada durante la activación
siendo su vida media de 6 a 8 horas. Lo que se mide del sistema de coagulación, convierte el fibrinógeno
en un ensayo de dímero D no es una molécula única, en fibrina no entrecruzada y activa al FXIII. En una
sino un conjunto heterogéneo de entidades liberadas segunda etapa, el FXIIIa entrecruza covalentemente
por la plasmina de la fibrina y que contienen los do los fragmentos D con otros fragmentos D de los mo
minios D adyacentes entrecruzados por acción del nómeros de fibrina adyacentes, lo que origina la fi
FXIIIa en presencia de calcio iónico. El fibrinógeno brina entrecruzada de varios tamaños; por último la
plasmático existe como un dímero y consiste en tres plasmina (formada en la superficie de la fibrina por
pares de cadenas polipeptídicas, Aα, Bβ y γ unidas activación del plasminógeno) degrada la fibrina en
por puentes disulfuros. La parte central de esta es sitios específicos generando los fragmentos dímero
tructura globular se denomina dominio E, mientras D, DDE, EDDE y DE (Figura 1)(1-5).
que las otras dos estructuras externas se denominan
maduras, procesos inflamatorios, reabsorción de un

hematoma. La magnitud del aumento dependerá de
las condiciones fisiopatológicas del paciente y de su
potencial fibrinolítico, entre otros factores.
En la década del 70 la mayor utilidad del dímero D
era en el diagnóstico de la coagulopatía intravascular
diseminada; en los últimos años, con el advenimien
to de los métodos cuantitativos, la determinación
de dímero D comenzó a formar parte del algoritmo
diagnóstico para excluir trombosis en miembros in
Figura 1. Esquema de formación de los dímeros D por feriores (TVP) o en pulmón (TEP).
acción de la plasmina. La denominación de dímero D Esta revisión recopila los diferentes ensayos para
se refiere a un conjunto de fragmentos heterogéneos la determinación de dímero D, la importancia de
generados por acción de la plasmina sobre la fibrina utilizar las unidades correctas al informarlo y los
entrecruzada. diferentes puntos de corte acorde a los diferentes
Debido a que el sistema hemostático está en equi ensayos para la exclusión de la enfermedad trom
librio dinámico (se calcula que entre 2 a 3% de fi boembólica.
brinógeno es convertido a fibrina en un individuo
normal), el nivel plasmático de dímero D no es cero Utilización del dímero D cuantitativo en los al
en la población normal. Es decir, existe un valor de goritmos diagnósticos para la exclusión de enfer
tectable de dímero D en sangre en la mayoría de los medad tromboembólica
individuos normales. El dímero D está aumentado Distintos estudios han demostrado que el ensayo
durante el embarazo y en el período neonatal. Di de dímero D no tiene la suficiente sensibilidad ni
versos estudios demuestran que aumenta progresi especificidad para utilizarlo sólo en el diagnóstico
vamente con la edad, siendo el percentil 95º de una o exclusión de la enfermedad tromboembólica ve
población de más 70 años aproximadamente 2,5 ve nosa (ETV). Así, los pacientes deben clasificarse a
ces más grande que el de una población menor de través de la evaluación clínica en pacientes con pro
50 años. Otros autores sugieren que los individuos babilidad baja, media o alta de presentar un evento
mayores de 65 años tienen entre 5 a 10 veces el va trombótico, aplicando el índice de Wells o el índice
lor reportado en la niñez. de Ginebra. El ensayo de dímero D cuantitativo con
El dímero D NO es específico de trombosis, existen una sensibilidad superior al 97% y un VPN mayor al
distintas condiciones fisiopatológicas en las cuales 98% según CLSI tiene en el algoritmo de exclusión
este marcador puede encontrarse elevado. Las causas su lugar como valor predictivo negativo (VPN). Si
más frecuentes que producen elevación del dímero el paciente tiene probabilidad baja o intermedia de
D sin la presencia de enfermedad tromboembólica tener una trombosis y el dímero D es negativo, en
son: coagulopatía intravascular diseminada, enfer tonces la ETV se excluye sin realizar imágenes. La
medad renal, enfermedad hepática, hemorragia, in figura 2 permite evidenciar la utilidad del dímero
fección, neoplasia, cirugías recientes, traumas, que D en el diagnóstico del tromboembolismo venoso.
del punto de
Resultado porcorte
debajo Nodiagnóstico
El necesita imágenes
ETV es excluido
Probabilidad baja o moderada Dímero D
Wells o Ginebra
Establecer por ellaíndice
probabilidad
de
Resultado por encima del Realizar estudios de imagen
punto de corte
baja, media o alta detener ETV • Ecodopler ante la sospecha deTVP
• Realizar
tomografía
angiografía
computadapulmonar
o exploración
por
Probabilidad alta ante la sospecha

pulmonar por ventilación-perfusión
deTEP
Figura 2. Utilidad del ensayo de dímero D en el diagnóstico de la enfermedad tromboembólica
En pacientes que presentan síntomas de TVP, como ETV. Para los pacientes que presentan probabilidad
edema unilateral, dolor o inflamación en una pierna alta se debe utilizar directamente la imagen(8-12).
o se tiene la sospecha clínica de TVP, se debe cal
cular el índice de Wells que predice la probabilidad Diferentes situaciones clínicas donde no debe uti
clínica de TVP antes de realizar el eco Doppler. Si el lizarse el dímero D como parte del algoritmo de
índice da probabilidad baja o intermedia, entonces diagnóstico para excluir ETV
una prueba de dímero D negativa excluye la TVP. Y En pacientes hospitalizados no se recomienda utili
no será necesario realizar el ecodoppler. zar el dímero D para excluir ETV por el alto porcen
Las guías ACCP 2012, a partir de diferentes estu taje de falsos positivos secundarios a otras comor
dios y meta análisis, proponen como estrategia diag bilidades.
nóstica para un primer evento de TVP de miembros La determinación de dímero D hay que realizarla
inferiores en pacientes ambulatorios con probabili antes de iniciar la terapia con heparina, ya que a las
dad clínica baja o moderada usar al dímero D como 24 hs de instaurada esta terapia anticoagulante el ni
primer método de evaluación (nivel evidencia grado vel de dímero D cae aproximadamente el 25%. Tam
2B). Si el dímero D es negativo se excluye la TVP poco es útil en aquellos pacientes que están tratados
sin hacer una ecografía proximal (grado 1B)(6-8). De con anticoagulantes orales directos(4).
este grupo con probabilidad clínica baja, sólo en los Este ensayo tampoco tiene valor para excluir ETV si
pacientes con condiciones comórbidas asociadas a el
Nopaciente
hay evidencia
recibió tratamiento
suficiente aún
trombolítico(4,11).
para utilizarlo en
un resultado positivo de dímero D se recomienda
usar la ecografía como primera alternativa diagnós embarazadas. Si bien se conoce que el dímero D
tica, sin efectuar la prueba de este marcador plas aumenta cada trimestre, lo hace con mucha varia
mático. Por otro lado, en el caso de que el riesgo bilidad interindividual, por lo tanto es muy difícil
clínico sea muy probable (alta probabilidad) la reco establecer un punto de corte en las embarazadas(4).
mendación del consenso internacional es realizar la Tampoco debe utilizarse para excluir la presencia de
imagen directamente (recomendación grado 1B)(8). trombosis en pacientes con cáncer, ya que este gru
En pacientes con sospecha de TEP o con síntomas po de pacientes presentan mayor niveles de dímero
clínicos compatibles, se debe realizar el índice de D asociado a su patología(4,8).
Wells o similar para TEP o el índice revisado de Gi La mayoría de los trabajos que demuestran la utili
nebra para calcular la probabilidad antes de hacer la dad de este ensayo se han realizado para excluir TEP
imagen. Si la probabilidad clínica es baja o mode y TVP, para el caso de sospecha de trombosis distal
rada, entonces se debe realizar la determinación de y trombosis en miembros superiores y TEP subseg
dímero D cuantitativo con un método de exclusión; mentario la guía de la CLSI recomienda realizar di
si da negativo el TEP puede ser excluido sin utilizar rectamente los estudios de imagen(4).
imágenes(4-9).
Diferentes estudios demuestran que utilizar el díme Consideraciones preanalíticas
ro D para excluir ETV en pacientes con baja sos Uno de los factores más importantes a tener en
pecha clínica es costo/efectivo. Por ejemplo, en el cuenta cuando se realiza esta prueba en el laborato
estudio de Lucassen en pacientes con probabilidad rio es el manejo de las variables preanalíticas. Según
clínica baja o moderada de TEP (índice de Wells < la Guía de la CLSI H59: A Quantitative D-dimer for
4) y DD menor a 500 µg/L FEU, entre el 20 y 30% the Exclusion of Venous Thromboembolic Disea
de los casos se puede evitar la tomografía compu se, 1st Edition, 2011, la muestra puede ser plasma
tada (TC) ante la sospecha de embolia pulmonar(9). o sangre entera extraída por aguja, sistema vacío o
Es importante tener en cuenta que el ensayo de dí punción digital. De acuerdo al método selecciona
mero D nunca debe utilizarse solo, siempre debe do, se puede utilizar citrato de sodio 3,2%, EDTA
estar asociado con la evaluación de la probabilidad o heparina como anticoagulante. El procesamiento,
clínica y se debe conocer el tipo de ensayo que se transporte y almacenamiento debe realizarse según
utiliza, es decir, si es el ensayo utilizado es clasifica la norma CLSI H21 de muestras para estudios de
do como de exclusión. Además, sólo se debe utilizar coagulación(12). Adicionalmente, es importante re
en pacientes con probabilidad baja o intermedia de cordar que el dímero D es estable a temperatura am
biente entre 4 y 24 horas según distintos autores y la distinta especificidad y diferentes principios de
muestra se puede almacenar hasta 24 meses a -24° medición. Los resultados se pueden obtener en
o -74°C, sin embargo por la situación clínica en que tre 30 y 40 minutos. El primer método, conside
se realiza la determinación debería ser informada rado de referencia, fue el enzimoinmunoensayo;
antes de la hora(2,4). sin embargo, existen actualmente otras metodo
logías con diferentes puntos finales ampliamente
Consideraciones analíticas: métodos para la de utilizadas como: inmunoquimioluminiscencia,
terminación de dímero D inmunoturbidimetría o inmunofluorescencia,
Existen diversos ensayos para la determinación de muchas de ellas fácilmente automatizables (Ta
la concentración plasmática de dímero D que utili bla 1). Cada una de estas metodologías utilizan
zan distintas metodologías, distintos anticuerpos y anticuerpos monoclonales dirigidos a diferentes
presentan distintas sensibilidades. Actualmente los epitopes y expresan los resultados en distintas
ensayos para determinar dímero D usan anticuerpos unidades, por lo que no son intercambiables.
monoclonales específicos desarrollados contra epi 3) Los métodos cuantitativos realizados con dispo
topes de los fragmentos de dímero D que están au sitivos al "pie de la cama" (point of care) utilizan
sentes en el fibrinógeno. Actualmente existen 30 o sangre total o plasma. La principal ventaja de es
más ensayos de dímero D en el mercado que no son tos dispositivos es la rapidez y el fácil acceso en
exactamente iguales, porque los anticuerpos no re algunos servicios de urgencias, cuando los tiem
conocen el mismo epitope de dímero D en todos los pos de respuesta del laboratorio son superiores a
ensayos; además utilizan distintos calibradores, por 60 minutos o el ensayo no está disponible 24 hs
lo cual expresan los resultados en distintas unidades siete días a la semana. En general, estos equipos
y tienen distintos puntos de corte. son inmunoensayos cuantitativos tipo sándwich,
Para que el ensayo pueda ser utilizado en el algorit homogéneos, que utilizan anticuerpos monoclo
mo de exclusión de ETV debe tener buena reprodu nales con diferentes métodos de detección como
cibilidad en la zona del punto de corte, un coeficien hemoaglutinación, fluorescencia, quimiolumi
te de variación menor a 10 %, un valor predictivo niscencia, inmunocromatografía, inmunofiltra
negativo (VPN) mayor a 98% y una sensibilidad ción u otros (Tabla 2). Los ensayos de aglutina
mayor a 97%. ción en placa (latex rápidos), mencionados más
Estos métodos se pueden clasificar en tres grandes arriba, no entran en la categoría de “al pie de la
grupos: cama”.
Asimismo, no todos los ensayos existentes tienen
1) Los semi cuantitativos son ensayos de agluti aprobación por US Food and Drug Administration
nación en placa con anticuerpos monoclonales (FDA) o de la Agencia Europea para exclusión de
contra epítopes específicos de dímero D no ex enfermedad tromboembólica venosa y, por ende, no
puestos en productos de degradación del fibrinó todos los ensayos podrían ser aplicados en el algorit
geno. Son rápidos y económicos, pero carecen mo de exclusión de esta enfermedad. La FDA tiene
de suficiente sensibilidad y especificidad para la dos niveles de aprobación para los ensayos que per
exclusión de ETV; se pueden utilizar únicamente miten cuantificar el dímero D plasmático (Tabla 3):
como marcador de formación de fibrina y poste a) el ensayo podrá ser utilizado para ayuda en el diag
rior seguimiento de otro tipo de patologías como nóstico de tromboembolismo venoso (ETV), lo cual
las coagulopatías por consumo o coagulación quiere decir que debe ser utilizado en conjunto con
intravascular diseminada. De acuerdo al Check alguna imagen diagnóstica y, por lo tanto, no sirve
list del College of American Pathologist (CAP) como único parámetro para excluir ETV, ni siquie
si el laboratorio utiliza este tipo de métodos debe ra en aquellos pacientes con probabilidad baja; b) el
colocar una nota aclaratoria de que el resultado método podrá ser utilizado para la exclusión de ETV,
informado no puede ser utilizado para la exclu lo cual significa que si el paciente tiene un índice
sión de tromboembolismo venoso(13). clínico de probabilidad baja o intermedia, un dímero
2) Los cuantitativos son altamente sensibles, es D menor al punto de corte excluye el tromboembo
pecíficos, utilizan anticuerpos monoclonales con lismo, sin la necesidad de imágenes diagnósticas.
Tabla 1. Ensayos de dímero D cuantitativos para laboratorio general

Ensayo Metodología Fabricante Tipo unidad Punto
informado
de corte Aprobación de
FDA para TEV
Advance D-Dimer cuantitativa
Inmunoturbidimetría Dade diagnostic mg/L FEU Dependiente del
instrumento Apoyo
en diagnóstico
Auto Blue 400 D-Dimer cuantitativa
Inmunoturbidimetría Biosciences
Helena ng/mL DDU 200 ng/mL DDU No disponible
Auto Blue 700 D-Dimer cuantitativa

Inmunoturbidimetría Biosciences
Helena ng/mL DDU 200 ng/mL DDU No disponible
Diazyme D-Dimer Assay cuantitativa

Inmunoturbidimetría Laboratories
Diazyme μg/mL FEU <0,5 μg/mL FEU Apoyo
en diagnóstico
AcuStar D-Dimer
HemosiL Enzimo inmunoensayo
quimioluminiscencia
con Laboratory
Instrumentation ng/mL FEU 500 ng/mL FEU Exclusión
HemosiL D- dimer cuantitativa

Inmunoturbidimetría Laboratory
Instrumentation ng/mL DDU 230 ng/mLDDU Exclusión
HemosiL D-Dimer HS cuantitativa

Instrumentation ng/mL DDU 230 ng/mLDDU Exclusión
HemosiL
500 HS 500
D-Dimer cuantitativa
Instrumentation ng/mL FEU 500 ng/mL FEU Exclusión
INNOVANCED Dimer cuantitativa

Inmunoturbidimetría Siemens AG ng/mL FEU 500 ng/mL FEU Exclusión
MDAW D-dimer cuantitativa

Inmunoturbidimetría bioMerieux No disponible No disponible Apoyo
en diagnóstico
Nordic Red D- dimer cuantitativa
Inmunoturbidimetría Biomaker AB
Nordic ng/mL D-DU 200 ng/mL DDU No disponible
STA Liatest D-Dimer cuantitativa

Inmunoturbidimetría Stago,Inc
Diagnostica μg/mL FEU <0,5 μg/mL FEU Exclusión
Tina -quant D-Dimer BM titativa

Inmunoturbidimetría cuan- FHoffman.
La RoChe Ltd μg/mL FEU <0,5 μg/mL FEU Exclusión
TriniLIA-D-Dimer Ensayo
aglutinación
de con Tcoag Ireland Ltd FEU 0 D-DU No disponible No disponible
partículas de
poliestireno
VIDAS D-Dimer ELISA
en plasma
tipocitratado
sándwich BioMerieux SA ng/mL FEU 500 ng/mL Exclusión
Tabla 2. Dispositivos “al pie de la cama” para la determinación de dímero D

Dispositivo Metodología Fabricante Unidades Punto de corte Aprobación de
FDA para exclusión
Triage D- dimer Inmunoensayo
fluoresente Apoyo en
AxSymD-Dimer quimioluminiscente
Enzimoinmunoensayo Alere
Abbot ng/mL DDU No disponible
diagnóstico
Inc
Laboratories ng/mL FEU 500 ng/mL No disponible
ROCHE Cardiac D-Dimer Inmunocromatografía F.Hoffman

-LaRoche Apoyo en
Dade Dimer test Aglutinaciónsemicuantitativa Siemens AG No
ng/mLFEU
disponible Positivo
500 ng/mLo negativo No disponible
diagnóstico
Nyocard D Dimer Inmunofiltración Nyocomed

mg/mL DDU 0,5 mg/mL No disponible
Pharma
Mitsubishi
PATHFASTD Dimer quimiluminiscente
Enzimoinmunoensayo
Kagaku μg/mL FEU 0,686 μg/mL FEU No disponible
Iatron Inc
Simple RED D - Dimer Aglutinaciónsemicuantitativa Agen
CLIA moderada
Stratus CSAcute Care D
-Dimer fluorescente
Inmunoensayo Limited
Biomedical No disponible Positivo o negativo
complejidad
Siemens AG ng/mL FEU 450 ng/mL Exclusión
Tabla 3. Nivel de evidencia que debe cumplir el ensayo de dímero D para ser clasificado por FDA
como un método de ayuda en el diagnóstico o método de exclusión de ETV(4).
INDICACIONES DE LA FDA PARA EL USO
CRITERIO AYUDA EN EL DIAGNÓSTICO EXCLUSIÓN DE TEV
Interpretación
con ayuda
del DD
deen
unaelimagen
contexto clínico Interpretación del resultado de DD junto al pretest
de probabilidad
Mínimo de sitios externos Tres sitios Tres sitios
donde se estudia
Nro. significativo de pacientes consecutivos que se
Nro. significativo de muestras de pacientes
presentan en una guardia o paciente clínico con
Número de muestras no internados con TEV diagnosticado
sospecha de TEV (>10% de prevalencia para
(>10% de prevalencia para TEP y TVP)
TEP Y TVP)
Los valores de DD se comparan con el desenlace
Los valores de DD se comparan con un
Criterio de validación final a través de imágenes y el siguimiento del
dispositivo conocido
paciente para confirmar el resultado negativo
Sensibilidad No definido ≥ 95%
VPN ≥ 97% ≥ 97%
Pto. más bajo IC del VPN ≥ 95% ≥ 95%
Pto. más bajo de la sensibilidad No definido ≥ 90
IC: intervalo de confianza. VPN: valor predictivo negativo
Cabe resaltar que entre los criterios recomendados Unidades en que se puede informar el dímero D
por la guía del CLSI H59-A del año 2011, para la Con respecto a las unidades reportables de dímero
selección de la prueba son de vital importancia el D, éstas varían dependiendo del ensayo y del cali
valor predictivo negativo (VPN) y la sensibilidad brador utilizado. Para el que utiliza como calibrador
(S) del test, lo cual estaría relacionado con la me fragmentos purificados obtenidos del coágulo de
nor incidencia de falsos negativos, aumentando la fibrina digerido por plasmina, los resultados se ex
capacidad de excluir la enfermedad. Recopilaciones presan en unidades de dímero D (D-DU); si, en cam
sistemáticas y meta-análisis de estudios que han bio, el calibrador contiene fragmentos obtenidos por
evaluado el desempeño de los ensayos de dímero D digestión controlada con plasmina de fibrinógeno
para la exclusión de la ETV han reportado sensibi purificado coagulado en presencia de FXIIIa, se ex
lidades que van desde 69 a 100% y especificidades presan en unidades FEU (unidades equivalentes de
que van desde 43 a 99%; por lo tanto los resultados fibrinógeno) (1-4).
de los estudios clínicos realizados con un método Teniendo en cuenta que la masa de fibrinógeno
no pueden ser extrapolables a otros ensayos. (FBG) es aproximadamente 1.75 veces la de DD,
el resultado expresado en DDU x 2 es aproximada
La FDA ha aprobado 8 ensayos automatizados para mente el resultado expresado en FEU (Figura 3).
la exclusión de trombosis venosa profunda o trom
boembolismo pulmonar, en conjunto con la valora D
ción clínica. Otras pruebas disponibles sólo han sido
aprobadas como apoyo en el diagnóstico porque los D
estudios clínicos, presentados ante FDA, sólo mues E
tran resultados de comparación con otro método de
referencia y no realizaron seguimiento a tres meses D
de los pacientes en los cuales se excluyó la ETV.
(Tabla 1)(4). D
Sólo un dispositivo “al pie de la cama” tiene la apro Unidades dimero D (DDU):195 kda Unidades Equivalentes de Fibrinógeno:340kDa
bación de FDA para exclusión de tromboembolismo Figura 3. Diferencias en las unidades de dímero D. Las unidades D-DU
venoso y dos fueron aprobados con la categoría de expresan el peso del fragmento de dímero D propiamente dicho. En cam
bio, las unidades equivalentes de fibrinógeno (FEU) expresan el peso del
ayuda en el diagnóstico (Tabla 2). fragmento en términos del fibrinógeno (de la fibrina) de la cual el dímero
D proviene. Así, 2 ng/mL FEU es equivalente a 1 ng/mL D-DU.
Un programa externo de calidad de Estados Unidos son FEU o D-DU, contribuyendo así a la confusión
ha reportado que el 33 % de los laboratorios cam general.
bian el tipo o la magnitud de las unidades respecto Las guías internacionales recomiendan informar el
a las recomendadas por el fabricante. El programa resultado en las unidades originales dadas por cada
externo de calidad australiano señala que los par casa fabricante y reiteran que el cambio de unidades
ticipantes informan el resultado de dímero D en 28 puede incrementar el error en cada ensayo.
combinaciones distintas de unidades(14). La lista de control del CAP 2016 estableció la im
Los diferentes tipos de unidades muchas veces no portancia de chequear el cálculo en caso de realizar
son tenidas en cuenta ni por los laboratorios que a conversiones a unidades FEU, que es la unidad más
veces ni las informan, ni por los médicos cuando utilizada entre los médicos, control que debe ser
deben interpretar los resultados. En muchos trabajos realizado por el laboratorio que emite el resultado
científicos que utilizan el ensayo de dímero D los re de acuerdo a verificaciones periódicas sistemáticas.
sultados son informados sin señalar si las unidades (Tabla 4).
Tabla 4. Cálculos de conversión de unidades modificado del
Check List College of American Pathologists(5)
Unidades reportadas Unidades expresadas Factor de conversión Ecuación de equivalencia
por el fabricante en el informe
FEU ng/mL D-DU ng/mL 0.5 1 FEUng/mL= 0.5 D-DU ng/mL
FEU ng/mL D-DU µg/mL 0.0005 1 FEUng/mL=0.0005 D-DU µg/mL
FEU µg/mL FEUng/mL 1000 1FEU µg/mL=1000 FEUng/mL
D-DUng/mL FEUng/mL 2 1 D-DU ng/mL= 2 FEUng/mL
D-DU µg/mL FEUng/mL 2000 D-DU µg/mL = 2000 FEUng/mL
D-DU µg/mL D-DU ng/mL 1000 D-DU µg/mL = 1000 D-DU ng/mL
Armonización vs estandarización. de dímero D(1,4). A pesar de los esfuerzos de las dis

Dado que el ensayo de dímero D mide una mezcla tintas sociedades científicas por armonizar el ensayo
compleja de productos de degradación de la fibrina, de dímero, hasta el momento los resultados de los
el Subcomité de Fibrinólisis ha sugerido una armo distintos ensayos no son comparables.
nización de los ensayos en lugar de la estandariza
ción. La armonización involucraría la conversión de Consideraciones post analíticas
los resultados de los distintos ensayos a una escala Para estandarizar los informes de la determinación
común utilizando un factor de conversión. Este fac de dímero D la guía CLSI H59 A recomienda in
tor sería creado con el valor medio obtenido de un formar en las unidades que corresponden al método
gran número de pacientes con TVP, TEP y coagulo utilizado. En el informe debe constar el valor numé
patía intravascular diseminada. Además se sugirió a rico, las unidades, el intervalo de referencia (IR) y
los fabricantes que utilizaran anticuerpos monoclo el punto de corte para exclusión de ETV, como se
nales contra epitopes parecidos de los fragmentos muestra en el presente ejemplo.
Dímero D:920 ng/mL FEU IR: < 500 ng/mL FEU

Método: ELISA Punto de corte para TEV: 500 ng/mL FEU
Dímero D: 522 ng/mL DDU IR: 0-233 ng/mL DDU

Método: inmunoturbidimétrico Punto de corte para TEV: 230 ng/mL DDU
¿Cómo se establece el punto de corte para cada

método? de corte y el valor debe ser aprobado por la agencia
Para el caso de los reactivos calificados para exclu regulatoria. Esta información debe constar en el in
sión de ETV el fabricante debe establecer el punto serto del reactivo.
Los puntos de corte para exclusión de ETV no son método, siempre teniendo presente que lo publicado
intercambiables entre los distintos métodos; la reco tenga un número apropiado de pacientes (n=200 o
mendación de la guía CLSI H59 A es que los labo 300). El punto de corte también puede ser determi
ratorios utilicen sólo ensayos que informen el punto nado por un laboratorio o grupo de laboratorios sino
de corte propio. existen publicaciones, pero hay que constatar crite
Cuando el laboratorio utilice un ensayo en que el fa rios y que el número de los pacientes sugeridos esté
bricante no informa el punto de corte, éste puede ser entre 200 y 300(4).
tomado de literatura científica que utiliza el mismo
Tabla 5. Estudios que evalúan la utilidad de puntos de corte (PC) ajustados por edad
y probabilidad clínica contra el PC fijo en TVP
Referencia Diseño Población Ensayo dímero D Conclusión
2009(27)
Haass, PC:60500
para
Estudio
de >años
60retrospectivo
ng/mLFEU
años
vs 750 ng/mL
para
en TVP
FEU
menores conde
466 ptes con
evaluados
Seguimiento sospecha
eltres
índicee
meses.
dede
TVP
Wells. Innovance D-dimer
STA-Liatest,Tinaquant Comprueba que los tres ensayos son comparables
y que sirve el PC:500 ng/mLFEU.
La determinación pierde especificidad con la edad
El uso de un PC dependiendo de la edad mejora
la utilidad del dímero D en la exclusión de TVP
en ptes con baja probabilidad
Douma
2012(15)
etal, xTVP
Estudio
(510
PC:cohorte)
500
ng/mLFEUptes
retrospectivo
ng/mL FEU vs >en50
edad
16años
hospitales 2818
o1672
Seguimiento
TVP
moderada
evaluados
ptes
sólo externos
ptestres
con
con
meses
probabilidad
con
el índice
sospecha
de Wells.
baja
de HemosIL
MDA DD
STA-Liatest
VIDAS
Tinaquant
DDDD
DDDD
HS 500, Ptes con probabiliadad baja de TVP según es
cala de Wells, utilizar el PC ajustado por edad
incrementa el nro de pacientes que pueden ser
excluidos sin disminuir la seguridad. El incre
mento variaba entre 6-11% en función del grupo
analizado. En > 70 años llegaba hasta 28%.
Schouten
2012(28)etal, 750
PC:
Estudio
con sospecha
ng/mL
500ng/mL
retrospectivo
FEUdeFEU
TVP
> 60vs
años
en pacientes
y 1373
647
TVPptes
evaluados
ptescon
externos
probabilidad
concon
el índice
sospecha
baja
dede
Wells.
de
TVP VIDAS DDDD
Tinaquant El uso de ambos cortes nuevos, combinado con
probabilidad no alta, permite excluir un ma
yor nro de pacientes en forma segura
edad por 10 > 50 años

TVP Estudio retrospectivo 6599 con síntomas de TVP STA-Liatest DD Utilizar el PC ajustado por edad les permite aho
PC: 500ng/mL FEU vs edad 5773 ptes. rra en imágenes innecesarias con una tasa de
por 10 ng/mL FEU > 50 años Sólo ptes con probabilidad baja falla diagnóstica de 0.045%.
Hamblin et al,
o moderada Es necesario realizar un estudio prospectivo
2012(29) Miden dímero D en dos momentos:
TVPimprobable y en los TVP
probables con imagen negativa
Cini, 2014(23) Estudio
PC:
edad
gia
dos
DDU de
están
convencional
xvs
cortes
5retrospectivo.
ng/mLDD
fijo
en ng/mL
376
en ensayos
ng/mL
230
U
DDUEvalúan
ng/mL
cuyos
DDU >resulta-
estrate-
ng/mL
60 vs con
279 baja
pacientes
probabilidad
consecutivos
de TVP STA-Liatest
HemosiL DDDD Los PC ajustados por edad le permiten excluir en
forma segura TVP en pacientes añosos
El % de pacientes con DD negativo era 8.8%
con el corte tradicional vs 56.1% cuando se ajus
taba por edad en mayores de 80 años
Mullier
2014(30)
etal, ng/mL
Estudio
Retrospectivo
cional FEU
prospectivo
para elpara
corteel edad
PC tradi-
x 10 Seguimientos
473 con
consecutivos
TVP,
400 pacientes
evaluados
TVP son
poco
ambulatorios
decon
tres
sospecha
probable
elmeses
índice
dede Wells. INNOVANCE
STAliatest
VIDAS
HEMOSIL
AxSym d-dimer
–DIMER
DDD dimer
DIMER(AX)
HS El PC ajustado por edad disminuye el costo de
realizar imágenes.
6.3% presentaron TVP
VPN para todos los métodos 99-100% para PC
estándar y 100-100 para el corte ajustado por edad
Han
2015(31)
et al, Estudio propectivo TVP y TEP tal
256ycon sospecha de
probabilidad baja
TVP
o moderada
proximal o dis- STA-Liatest Reportan un VPN 99.3% PC ajustado por edad
vs 99.2% PC tradicional
Broen
2016(32)
etal, TVPretrospectivo 528 pacientes con sospecha de TVP HemosILDD
500ng/mL FEU
HS VPN 91.8% PC ajustado por edad vs 89.7% PC
tradicional
Takach
2017(33)
Lapner, Analiza
Punto
tivo.
bilidadcorte
ydatos
5001000 un para
Ug/Lm
deug/L estudio
paraprobabilidad
baja
prospec-
proba- 1649
615 con
ptes,1034
probabilidad
con baja
intermedia
probabilidad y STA_liatest DD Sugiere que el punto de corte por probabilidad
clínica es mejor que el punto de corte ajustado
por edad.
intermedia
Farm
2017(34)
M, Estudio prospectivo en un solo centro 954 ptes, 561 sospechan DVT Tina quant
vance
D;MRXD D D Di;STA
D –Di; liatest
Inno- Hay una reducción de los falsos positivos. Los
puntos de corte ajustados por edad mantienen alta
sensibilidad y mejoran ligeramente la especificidad
Riva
2018(19)
N, Estudio
algoritmomulticéntrico
SeguimientoPALLADIO
tres mesesprospectivo con corte un análisis
1162 ptes
Hace ajustado
con sospecha
por posterior delde
edad clínica TVP de mente.
punto No lo menciona exacta- El punto de corte ajustado por edad puede ser
aplicado en forma segura por diferentes labora
torios, teniendo en cuenta que el punto de corte
debe estar de acuerdo con las unidades del DD
en que se expresa el resultado (DDU vs FEU).
Utilizar el punto ajustado por edad reduce el nro
de imágenes necesarias
Tabla 6. Estudios que evalúan la utilidad de puntos de corte (PC) ajustados por edad y probabilidad clínica contra el PC fijo en TEP
Referencia Diseño Población Ensayo dímero D Conclusión
2007(35)
Harper, Retrospectivo 1897 ptes con sospecha de ETV VIDAS DD Menos del 5% de los mayores de 80 años
tenía dímero D menor a 500ug/L FEU. Re
comiendan aumentar el punto corte para los
mayores de 60 años
Douma,
2010(15) Retrospectivo 5132 de
bable probabilidad
TEP clínica poco pro- Tinaquant
VIDAS DD DD El dímero D aumenta 11.2 ng/mL por año y
sugieren edad x 10 ug/L FEU como punto
de corte en mayores de 50 años. Utilizando
esta estrategia se mantenía 100% de sensi
bilidad pero mejoraba la especificidad
Peñaloza,
2012(36) Retrospectivo sible
4537 TEP.
ptes divididos
Utiliza Wells
por y
edad
Ginebra
con po- MDA
VIDAS
Tinaquant
DD
DD DD Ptes mayores de 80 años con probabilidad
clínica no alta, el punto de corte ajustado
por edad permitía excluir 1 de cada tres ptes
Mullier,
2014(30) Retrospectivamente
meses
para
de
Prospectiva
validar
corte
5 ensayos.
punto
ajustado
ladeSeguimiento
primera
corte
porevalúa
edad
de 500
parte
elde
punto
ug/L
tres
en 400
430
o moderada
ptes con
consegún
sospecha de TVP
probabilidad
el índice
clínica
de Wells
o TEP
baja HemosIL
STA-Liatest
AxSYM
VIDAS
Innovance
DD
DDD DD
dimer
Dimer
Dimer Con el punto de corte tradicional ningún pte
presentó trombosis durante el seguimiento.
Con el valor ajustado por edad 1 pte con
siderado negativo tuvo un TEP durante el
seguimiento. El dímero D ajustado por edad
era seguro, costo efectivo y disminuye las
diferencias entre los ensayos.
Polo
2014(37)
Friz, tado
Retrospectivo,
de 1000
por ng/mL
edad ypunto
para
punto
mayores
dedecorte
corte
de
ajus-
fijo
75 481
dad clínica
ptes. No se menciona probabili- Ambas estrategias incrementan la especifi
cidad sin disminuir sensibilidad
años
Prospectivo, ptes con sospecha de 3346 ptes, 2898 con probabilidad clí Vidas D-Dimer Exclu Los resultados fueron homogéneos entre los
TEP, seguimiento de tres meses nica no alta de TEP sion test distintos ensayos. Mejora la especificidad y
Tina quant de segunda mantiene la sensibilidad.
Righini, 2014
ADJUST_PE
Study(16) STA
DDimer
Cobas
generación
Liatest
h 232
HS D
500
dimer Ninguno de los ptes considerados como ne-
gativo por el PC ajustado por edad manifes
tó TEP durante el seguimiento
INNOVANCED-Dimer
2016(18)
Sharp, Retrospectivo.
el
punto
tradicional,
ajustado fijo
por
Evalúan
edad
de 1000
(edad
tres ug/L
cortes:
x 10)
y 31.094
TEP ptes mayores de 50 años con El PC ajustado por edad permite reducir la
realización de imágenes en comparación
con el PC de 500 ug/L
Takach
S, 2016(20)
Lapner do
meses
Y
FEU
Prospectivo
retrospectivo
por edad.con el PCeldePC
Seguimiento
para 500
de
ajusta-
ug/L
tres o
1649
moderada
ptes, 638
de TEP
con probabilidad baja STAliates D Dimer El PC ajustado por edad no parece ser apro
piado. La proporción de ptes negativos
al ajustar el PC por edad no es mayor que
cuando se utiliza el valor 500 ug/L FEU.
2017(34)
Farm, Prospectivo en un centro 954 ptes
pecha dede
TEP
los cuales,379 tenían sos- MRXD
Tina Liatest
STA
INNOVANCE
quant
Dimer
DDDimer
dimer
D-Dimer Hay una reducción de falsos positivos usan
do el PC ajustado por edad en especial en
ptes añosos
Takach
2018(39)
Lapner, x
Retrospectivo.
mL
clínica
ng/mL
500
10)
FEU
ng/mL
vsy
FEU
vs
sidímero si
ajustado
tiene
FEU
y dímero
Compara
baja
Dtiene
por
menor
probabilidad
Dedad
probabili
500
menor
a (edad
1000
ng/a 1740
de
intermedia
TEPptes
conconsecutivo
(1099)
probabilidadcon
baja
sospecha
(646) o Sta Liatest D dimer Utilizar el PC ajustado por probabilidad
clínica mejora ligeramente la especificidad
pero tiene menor VPN que el PC ajustado
por edad.utilizar el PC ajustado por edad
Sugiere
dad intermedia
Shelee
2018(21)J, Retrospectivo 3117 ptes La sensibilidad del PC ajustado por edad
es inaceptablemente baja comparada con el
PC de 500 ng/mL FEU
Van
2017(17)
der Pol, Prospectivo,
fijo y retrospectivo
multicéntrico
para ajuste PC de
para por 3616
TEPptes consecutivos con sospecha No agrega valor utilizar el punto PC ajus
tado por edad
edad
Utilización del dímero D en población añosa

Como se ha señalado anteriormente, el dímero D merosas formas propuestas para realizar el ajuste,
aumenta con la edad. En los últimos años han apa dos son las que han sumado más estudios: una utili
recido diversas publicaciones que evalúan distintos zando un valor de corte ajustado por la edad de los
puntos de corte en función de la edad del paciente pacientes para individuos mayores a 50 años (edad
con el objetivo de lograr mayor especificidad sin x 10 ng/mL FEU, es decir si el paciente tiene 65
perder seguridad en la población añosa. De las nu años su punto de corte para excluir TEP sería 650
ng/mL FEU) y otra utilizar cortes de acuerdo a la por edad y el punto de corte ajustado por probabi
probabilidad clínica de tener TEP: 1000 ng/mL si la lidad clínica es el estudio YEARS, que evalúa en
probabilidad es baja y 500 ng/mL FEU si la probabi forma prospectiva y multicéntrica la utilización de
lidad es intermedia. También existen grupos que han un algoritmo simplificado para del diagnóstico de
utilizado un punto de corte fijo de 750 ng/mL FEU. TEP(17). El algoritmo YEARS utiliza una serie de
reglas clínicas (si el diagnóstico de TEP es el más
Exclusión de TEP probable, hemoptisis y el dímero D).
Una de las estrategias más aceptadas y con la cual Si el paciente no mostraba ninguno de los ítems del
se han realizado la mayor cantidad de estudios es algoritmo YEARS y dímero D era menor de 1000
la propuesta de Douma y col(15) que multiplica la ng/mL FEU, el TEP era excluido; si el paciente tenía
edad del paciente por 10 en los mayores de 50 años. 1 o más ítems del algoritmo YEARS y un dímero
Posteriormente numerosos autores ha realizados es D< 500 ng/mL FEU, el TEP era excluido. Luego
tudios retrospectivos en pacientes con sospecha de de estudiar 3616 pacientes consecutivos que fueron
TVP o TEP utilizando distintas metodologías (Ta evaluados en 12 hospitales de Holanda, concluyeron
blas 5 y 6). que con este algoritmo podían excluir certeramente
El único estudio prospectivo con el objetivo de va el TEP sin utilizar TC con una tasa de error a los tres
lidar la fórmula edad x 10 fue publicado en 2014 en meses de 0.61%. Posteriormente van der Pol LM et
JAMA llamado ADJUST-PE Study(16). Este estudio al demuestran que no agrega valor utilizar el punto
prospectivo y multicéntrico se realizó en pacientes de corte ajustado por edad dentro de la estrategia del
con sospecha de TEP que concurrían a servicio de estudio YEARS.
urgencia en 19 centros de Europa. La valoración de
la probabilidad clínica se realizó con el índice de Exclusión de TVP
Wells y Ginebra y se utilizaron 6 ensayos de alta sen La tabla 5 muestra los diferentes estudios retrospec
sibilidad para realizar el dímero D: Vidas D-Dimer tivos que tratan de evaluar distintos puntos de corte
Exclusion test (Biomerieux), Tina quant de segunda para excluir TVP en pacientes añosos, algunos con
generación y Cobas h 232 (ROCHE), STA Liatest corte fijos y otros con punto de corte edad x 10. Los
D dimer (Stago), DDimer HS 500 (Instrumentation trabajos utilizan distintos métodos de determinación
Laboratory) y INNOVANCE D-Dimer (Siemens). de dímero D.
El estudio incluyó 3346 pacientes con sospecha de En 2017Nybo y Hvas realizan una revisión exhaus
TEP, 2898 presentaban una probabilidad clínica tiva de la literatura donde concluyen que el uso de
baja. El 28.2% de los 2898 tenían dímero D nega un punto de corte ajustado por edad en pacientes
tivo utilizando el corte de 500 ng/mL FEU, pero si mayores de 50 años para excluir TVP en pacientes
se utilizaba el valor de corte ajustado por edad el con baja probabilidad clínica parece ser tan segu
porcentaje de pacientes excluidos subía a 39.8%. ro como utilizar un valor de corte fijo de 500 ng/
Este incremento es superior en los mayores de 75 mL FEU. Sin embargo, los autores sugieren que los
años. Ninguno de los pacientes excluidos presentó nuevos puntos de corte deberían ser validados en un
un episodio trombótico durante los tres meses del estudio prospectivo multicéntrico y, por lo tanto, to
seguimiento. Los resultados fueron homogéneos en davía no hay recomendaciones internacionales para
tre todas las determinaciones de dímero D utilizadas adoptarlos en forma definitiva(18).
en el estudio ADJUST-PE. Recientemente Riva y col han publicado un estudio
Los autores concluyen que, comparado con el pun con el algoritmo denominado PALLADIO para TVP,
to de corte fijo de 500 ug/mL FEU, la combinación el cual es un estudio multicéntrico en ocho centros
de la probabilidad de TEP utilizando la evaluación en cinco países diferentes con cuatro ensayos de dí
clínica junto con el dímero D con un punto de corte mero D distintos. Se estudiaron 1162 pacientes a los
ajustado por edad se asoció con un mayor número cuales se les realizó el índice de Wells y el dímero
de pacientes en quienes el TEP fue excluido en for D. Aquéllos que fueron excluidos por tener dímero
ma segura. D menor al punto de corte ajustado por edad fueron
El otro estudio prospectivo para el punto de corte evaluados durante un período de tres meses. Utili
tradicional pero retrospectivo para el punto de corte zando el punto de corte ajustado por edad, el número
de TVP sintomática detectado durante los tres meses tomas de infección, no inmovilización reciente. El
de seguimiento no fue significativamente distinto índice de Wells fue cero y un dímero D de 0.6 mg/l
del obtenido cuando se utiliza el punto de corte fijo FEU determinado con Liates D D de Stago, el cual
establecido por el fabricante. En el grupo de baja se consideró negativo utilizando el punto de corte
probabilidad de TVP, la sensibilidad de dímero D ajustado por edad (alto si se utilizaba el punto de
ajustado por edad fue 87.5% (95% IC, 47.3-99.3%) corte de 500 mg/L FEU). Por falta de razones que
y el valor predictivo negativo de 99.8% (95%IC: justifiquen la disnea con la cual continúa, se le reali
98.6-100.0%). Otro resultado de este estudio es que zó TC para excluir TEP y la misma mostró una trom
utilizar el punto de corte ajustado por edad reduciría bosis en las partes alta y baja del pulmón derecho. El
en 5% la realización de ecodoppler sin incremen autor sugiere que se deben evaluar la posibilidad de
tar la incidencia de TVP en los tres meses posterio falsos negativos en este tipo de pacientes cuando se
res. Estos autores concluyen que utilizar el valor de usan estas reglas de exclusión(22).
corte ajustado por edad junto con un probabilidad
clínica baja decrece ligeramente el número de eco Los puntos de corte ajustados por edad y las uni
doppler realizados. También señalan que el punto de dades
corte ajustado por edad debe establecerse según los La mayoría de los estudios que proponen utilizar el
resultados de dímero D se expresen en ng/mL FEU punto de corte ajustado por edad lo hacen con ensa
o ng/mL D-DU unidades(19). yos que informan los resultados en unidades FEU.
Cini evaluó el desempeño de tres formas diferen
Estudios que cuestionan los puntos de corte ajus tes de establecer el punto de corte para el ensayo
tados por edad o por probabilidad clínica HemosIL D Dimer HS que expresa sus resultados
En el año 2016 han aparecido dos estudios que cues en unidades de dímero D (D-DU) en 279 pacientes.
tionan el uso del punto de corte ajustado por edad. El punto de corte informado por el fabricante para
Takach Lapner et al comparan tres formas diferen exclusión es 230 ng/mL D-DU. El trabajo compara
tes para establecer el punto de corte de dímero D este corte contra el punto de corte ajustado por edad
en 1649 pacientes con sospecha de TVP o TEP: a) para pacientes mayores de 50 años (edad x 5 ng/mL)
ajustado por edad (dímero D< 500 ug/l para pacien y un valor de fijo de 376 ng/mL si el paciente tie
tes menores de 50 años y multiplicado edad x 10 ne más de 60 años (es el valor que presenta mayor
para pacientes mayores de 50 años); b) estrategia especificidad, manteniendo la sensibilidad de 100%
ajustada por edad inversa (estrategia para tener una en la población estudiada). Los autores concluyen
relación inversa entre la edad y el punto de corte); c) que los resultados son similares a los observados
un valor alto de dímero D para todos los pacientes con ensayos de DD que expresan sus resultados en
(se consideraba negativo si el dímero D era menor FEU y que el uso de DD ajustado por edad en pa
de 620 ug/L, que era el valor promedio de la pobla cientes mayores con una probabilidad clínica no alta
ción estudiada mayor de 60 años). Este estudio su de TVP aumenta el número de pacientes en los que
giere que no hay diferencias significativas entre las se puede excluir la enfermedad de forma segura(23).
diferentes formas de establecer el punto de corte(20). En 2018 Lim et al. publicaron un trabajo donde eva
En abril de este año, Sheele J publica un estudio re lúan, utilizando el ensayo HemosIL D dimer HS, el
trospectivo en 3117 pacientes en el cual se les había punto de corte ajustado por edad (edad x 5 ng /mL)
realizado el dímero D y la TC. Este grupo encuentra para mayores de 50 años o con un valor fijo de 375
para el punto de corte tradicional la sensibilidad fue ng/mL para mayores de 60 años vs el corte tradicio
99% con una especificidad es 39.2%; para el punto nal de 230 ng/mL DDU para excluir TEP. Estudian
de corte ajustado por edad se obtuvo un sensibilidad 176 pacientes con probabilidad baja de TEP. Los
de 91% y una especificidad de 51%. Los autores su autores concluyen que el incremento de eficiencia
gieren que la sensibilidad del punto de corte ajusta utilizando el punto de corte por edad es modesto y
do por edad fue inaceptablemente baja(21). requiere una mayor validación(24).
Stein C ha publicado un caso clínico donde un hom Como resumen, se puede decir que existen varios
bre de 75 años concurrió a la guardia por disnea de trabajos retrospectivos que demuestran la utilidad
11 días de evolución y tos, sin fiebre ni otros sín de punto de corte ajustado por edad para evaluar
TEP o TVP en pacientes con probabilidad clínica • Los diferentes ensayos de dímero D NO son
baja o moderada. Existe un solo trabajo prospectivo, intercambiables ni utilizan las mismas unidades.
ADJUST-Study, que demuestra que ajustar el pun • El médico debería conocer si el ensayo que se
to de corte por edad es útil para exclusión de TEP, utiliza en su institución está aprobado para ex
mientras que el otro trabajo prospectivo/retrospecti cluir ETV.
vo YEARS demuestra que utilizar el punto de corte
• El laboratorio debe informar el resultado con el
ajustado por edad no es mejor que utilizar el punto
punto de corte de ese ensayo para excluir ETV.
de corte de 500 ug/L FEU(25).
En cuanto a las guías, hasta el momento las úni • El laboratorio debe incluir en el informe una le
cas que sugieren la utilización del punto de corte yenda aclaratoria si el método utilizado no está
ajustado por edad (edad x 10 ng/mL FEU) son del aprobado para exclusión de ETV.
Committee of America College of Physicians(25) y el
documento de consenso de las distintas Sociedades Declaración de conflictos de interés:
La Dra Cristina Duboscq es asesora científica de la fir
Italianas de Hematología(26). ma WM Argentina para sus productos Instrumentation
Hay que recordar que, dada la falta de estandariza Laboratory. Ha participado del Comité Científico Asesor
ción de los diferentes ensayos, los mismos no son de Latinoamérica (SACLATAM) de Instrumentation La
intercambiables, lo cual significa que el valor ajus boratory (compañía Werfen). Ha recibido honorarios de
tado por edad (edad x 10 ng/mL FEU para los en parte de la firma ROCHE S.A. por concepto de activida
sayos que informan los resultados en FEU o edad x des educativas en las que ha participado
5 ng/mL D-DU para los ensayos que informan los
resultados D-DU) es sólo válido para los ensayos Bibliografía
donde se ha comprobado su utilidad en un estudio 1. Bates SM. D-dimer assays in diagnosis and management of
prospectivo. Los responsables del laboratorio y los thrombotic and bleeding disorders. Semin Thromb Hemost.
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y qué limitaciones tiene el ensayo de dímero D que Bad, and Ugly. IntJ Lab Hematol. 2017 May;39 Suppl 1:98-103.
se utiliza en cada institución. Si el ensayo que se 3. Riley RS, Gilbert AR, Dalton JB, Pai S, McPherson RA. Widely
utiliza no tiene validado el punto de corte ajustado Used Types and Clinical Applications ofD-Dimer Assay. Labora
tory Medicine. 2016; 47:90-102.
por edad se debería hacer una validación local del
mismo o utilizar el punto de corte fijo establecido 4. CLSI Quantitative D-dimer for the Exclusion of Venous Throm
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por el fabricante.
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Tromboelastografía y tromboelastometría
para el monitoreo del tratamiento en pacientes
con sangrado en distintos escenarios clínicos
Thromboelastography and thromboelastometry for monitoring IVCURSO EDUCACIONAL

treatmentin patients with bleeding in different clinical scenarios DE LA ISTH - BLOQUE 4
TEMAS DE INTERÉS
EN EL LABORATORIO
López MS
Laboratorio Central del Hospital Italiano de Buenos Aires.

HEMATOLOGÍA
Palabras claves: tromboelastometría,

tromboelastografía,
sangrado.
Keywords: thromboelastometry,
thromboelastography,
bleeding.
Objetivos
• Desarrollar la información que proveen las técni entre distintos componentes del sistema hemostáti
cas de tromboelastometría y tromboelastografía co, como son factores de coagulación, fibrinógeno,
frente a las distintas alteraciones de la coagula plaquetas y sistema fibrinolítico, ya que se trabaja
ción. con sangre entera y se evalúan en tiempo real las ca
• Describir su utilidad en distintos escenarios tan racterísticas cinéticas y viscoelásticas del coágulo.
to clínicos como quirúrgicos en los que existe La TEG ha sido descripta hace varias décadas pero,
riesgo incrementado de sangrado, tanto para su con el advenimiento de nuevos equipos (tromboe
detección como para el monitoreo de la terapia lastógrafos y tromboelastómetros rotacionales) que
transfusional, en base a lo que estipula la biblio utilizan activadores para activar el sistema de coa
grafía. gulación (reduciendo de esta manera los tiempos de
reacción), y mediante el análisis de los parámetros a
Introducción través de programas computarizados, estas metodo
La tromboelastometría (TEM) y tromboelastogra logías se han transformado en herramientas útiles en
fía (TEG) son técnicas que describen la interacción el manejo del sangrado.
En los últimos años se ha incrementado la biblio complejas y hemorragias post parto(1).

grafía sobre el uso de estas pruebas para el manejo Los parámetros que se miden en los trazados de
transfusional en situaciones como trauma, cirugías TEG o TEM son los siguientes (Figura 1)(1,2):
Figura 1. Trazado de TEG y TEM. Parámetros medibles. Adaptación de (2)
Tiempo de coagulación, clotting time, CT (TEM) Firmeza máxima del coágulo, maximum clot
o tiempo de reacción, R (TEG) [s]. Es el tiempo firmness, MCF (TEM) o amplitud máxima, AM
transcurrido desde el comienzo del test en el que se (TEG) [mm]. Es la medida de la firmeza del coágulo
agrega el activador de la coagulación hasta el mo y, por lo tanto, de la calidad del mismo. Los factores
mento en que se alcanza una amplitud de 2 mm. Des que influyen sobre este parámetro son cantidad de
cribe la rapidez de inicio de la formación de fibrina plaquetas, fibrinógeno (concentración y capacidad
que es una medida de la velocidad de generación de de polimerizar), FXIII y presencia de fibrinolisis.
trombina. Depende de los factores de coagulación y
de la presencia de anticoagulantes. Valores A(x) [mm]. Los valores A(x) representan la
firmeza del coágulo a un cierto tiempo x después del
Tiempo de formación del coágulo, clot formation CT (por ejemplo, A10 después de 10 min).
time, CFT (TEM) o tiempo de apertura, K (TEG) Los factores influyentes son los mismos que para la
[s]. Es el tiempo transcurrido entre 2 mm y 20 mm MCF y han demostrado ser buenos predictores de la
de amplitud de la señal de coagulación. Describe misma, permitiendo tomar decisiones terapéuticas
la cinética de la formación de un coágulo estable precozmente.
por la acción de la trombina generada, las plaque
tas activadas por la misma, y la fibrina. Los factores Parámetros de lisis
influyentes principales son la cantidad de trombina Índice de lisis a los 30 min (LI30) [%]. Representa
generada, la cantidad de plaquetas y su contribución la fibrinolisis 30 min después del CT. Es la relación
a la firmeza del coágulo, el nivel de fibrinógeno y su entre la amplitud a ese tiempo y la firmeza máxima
capacidad de polimerizar. del coágulo (% de firmeza del coágulo remanente).
Lisis máxima (ML) [%]. Describe el grado de fibri
Ángulo alfa (α) [º]. Se define como el ángulo entre nolisis en relación con la MCF lograda durante la
el eje medio y la tangente de la curva de coagula medición (% de firmeza del coágulo perdida). Dado
ción que atraviesa el punto de amplitud de 2 mm. que la lisis máxima no se calcula a un punto de tiem
Describe la cinética de la coagulación. Es un pará po fijo, sino que se define como % de lisis al final
metro relacionado al K o al CFT. de la medición, siempre se considera el tiempo com
pleto de corrida y el tiempo después de la formación para erradicar la presencia de anticoagulantes (ci
máxima del coágulo. tocalasina D, ácido tranéxamico, heparinasa I, entre
La utilización de distintas pruebas que utilizan di otros) permite, mediante la correcta interpretación
ferentes activadores para evaluar las vías de activa de la información aportada, llegar a visualizar las
ción de coagulación “in vitro” (factor tisular, ácido alteraciones hemostáticas específicas del sangrado,
elágico, caolín en presencia de calcio), así como lo que llevará a una respuesta terapéutica también
diversos inhibidores de algún componente funda específica en el paciente a tratar (Figuras 2 y 3).
mental en el proceso de formación del coágulo, o
TEST DESCRIPCIÓN TRAZADO
EXTEM - Evalúa vía extrínseca - Reactivo: FT + FL y recalcificador

- Sensible a: deficiencia de factores de vía extrínseca
Contribución de plaquetas y fibrinógeno
Hiperfibrinólisis
Deficiencia de FXIII
NO es sensible a deficiencias leves de factores
NO detecta alteraciones en hemostasia primaria
Presenta inhibidor de heparina hasta 5 Ul/mL
INTEM - Evalúa vía intrínseca - Reactivo: ácido elágico + FL y

recalcificador
- Sensible a: deficiencia de factores de vía intrínseca
Heparina e inhibidores directos de trombina
Contribución de plaquetas y fibrinógeno
Hiperfibrinólisis
Deficiencia de FXIII
NO es sensible a deficiencias leves de factores
NO detecta alteraciones en hemostasia primaria
FIBTEM EXTEM + citocalasina D
- Representa sólo el componente de fibrinógeno

- Evaluación indirecta del componente plaquetario
HEPTEM INTEM + heparinasa I

• Es sensible a inhibidores de trombina (¡NO HEPARINA!)
• Razón CTHEPTEM/CTINTEM:
->0,8= ausencia de HNF
- <0,8 = presencia de HNF
APTEM EXTEM + ácido tranexámico
Debe ser comparado siempre con el EXTEM
Figura 2. Adaptación de información extraída de ROTEM® delta Manual 2.2.0.01.ES 2013 ©Tem Innovations
GmbH. Test de tromboelastometría ROTEM® delta. Factor tisular (FT), fosfolípidos (FL), factor XIII (FXIII),
heparina no fraccionada (HNF).
Kaolin TEG Activación de vía intrínseca. El trazado generado por trombina identifica características hemostáticas
subyacentes y riesgo de sangrado o trombosis.
Kaolin TEG con Elimina el efecto de heparina presente en la muestra. Usado en conjunto con el test Kaolin TEG
Heparinasa estándar evalúa la presencia o no de dicho anticoagulante u otros heparinoides
RapidTEG® Activación combinada de vía extrínseca y extrínseca al utilizar caolín y factor tisular juntos.
TEG Functional Activación de vía extrínseca utilizando un potente inhibidor de GPIIb/IIIa plaquetaria (abciximab)
Fibrinogen
para bloquear el aporte plaquetario y formar un gráfico sólo de aporte de fibrinógeno.
Usado en conjunto con el test Kaolin TEG evalúa en forma indirecta la contribución plaquetaria en la
firmeza del coágulo formado.
PlateletMapping®
TEG Evaluación de función plaquetaria.
Incluye un trazado generado por trombina y trazados específicos de receptores plaquetarios (ADP/AA).
Identifica el nivel de inhibición y agregación plaquetaria utilizando Kaolin TEG como control.
Figura 3. Test y reactivos de TEG 5000® (Haemonetics).
La importante ventaja de estas pruebas viscoelásti mentos point of care (POC), la obtención de resulta
cas (PV) es poder visualizar y cuantificar las etapas dos es mucho más rápida mediante la formación de
de la coagulación sanguínea incluidas las fases de trazados, visualizados en tiempo real y conformados
propagación, estabilización y disolución del coágu por una serie de parámetros numéricos de medición,
lo formado bajo condiciones de low shear stress. El cada uno con su rango de referencia, los cuales pue
análisis de estos resultados provee datos detallados den llevar a un diagnóstico de coagulopatía o de
de la cinética de generación de fibrina, firmeza del defectos específicos en la coagulación, como ser hi
coágulo y fibrinólisis, permitiendo evaluar la fun pofibrinogenemia, hiperfibrinolisis, deficiencias de
cionalidad global del coágulo y el monitoreo del factores y efecto de heparina(4), que pueden desenca
tratamiento hemostático en diversos escenarios clí denar sangrado pre, intra o postoperatorio.
nicos, como son los desórdenes hemorrágicos gené Revisiones de la literatura sugieren que las transfu
ticos, como hemofilia, o los adquiridos en pacientes siones de glóbulos rojos, plasma fresco congelado
sometidos a cirugía cardíaca, trasplante hepático o (PFC) y plaquetas disminuyeron en pacientes cuya
injuria sufrida por trauma(2,3). terapia transfusional fue guiada mediante PV en
Más aún, las PV fueron evaluadas en otras situacio comparación con aquéllas guiadas a través de cri
nes como sepsis, hemorragia obstétrica, evaluación terio clínico y/o pruebas de laboratorio convencio
perioperatoria de riesgo tromboembólico, manejo nales. En algunos estudios también se observó un
de la anticoagulación en pacientes con sistemas me descenso en la mortalidad, sin encontrarse diferen
cánicos de soporte respiratorio/circulatorio o anti cia en las tasas de reintervención quirúrgica y de
coagulantes directos orales (DOACs)(4). transfusión masiva. Adicionalmente, otras publica
La hemorragia es el mayor contribuyente de morbi ciones detallan la superioridad en la relación cos
lidad y mortalidad durante el período perioperato to-beneficio en el uso de algoritmos transfusionales
rio(4,5), por lo que es de suma importancia detectarla basados en PV(4).
y tratarla a tiempo. Las pruebas clásicas (PC) para Las PC de laboratorio como tiempo de tromboplas
el diagnóstico de coagulopatías en situaciones de tina parcial activada (APTT), tiempo de protrom
emergencia presentan limitaciones, incluyendo ma bina (TP), razón internacional normatizada (RIN),
yores tiempos de análisis y de devolución de resulta recuento plaquetario y fibrinógeno plasmático, no
dos, falta de información sobre algunas alteraciones son muy buenas herramientas para predecir sangra
específicas de la coagulación (por ejemplo lisis del do o para el monitoreo del manejo de la coagulación
coágulo), falta de aplicabilidad in vivo, y débil habi durante un proceso quirúrgico(4-7). Al ser utilizadas
lidad para guiar transfusiones de productos sanguí con ese fin, los puntos de corte establecidos en los
neos ya que no fueron diseñadas para ello(4,5). algoritmos para el manejo transfusional en pacientes
Las PV ofrecen una alternativa para muchos de es quirúrgicos o en aquéllos con sangrado crítico son
tos problemas ya que, al ser utilizadas como instru generalmente muy bajos (razones paciente/normal
1.5), llevando a transfusiones excesivas de hemode dores de la agregación plaquetaria. Sin embargo, la
rivados. Otras limitaciones de las PC son la falta de alteración de la GP IIb/IIIa, como sucede de forma
monitoreo en tiempo real(4,5) y la incapacidad de eva hereditaria en la trombastenia de Glanzmann, o de
luar fibrinólisis, disfunción plaquetaria o respuesta forma adquirida, ante el tratamiento con bloquean
hemostática a la injuria quirúrgica. Adicionalmente, tes de dicho receptor (abciximab), puede ser captada
estas pruebas se realizan sin la presencia de plaque mediante el uso de TEG o ROTEM, evidenciándose
tas o de otras células sanguíneas, por lo que no son una disminución en las amplitudes de los trazados(7).
capaces de evaluar el papel de los componentes ce La guía de la Sociedad Europea de Anestesiología
lulares en el proceso hemostático global(8). sobre el manejo del sangrado perioperatorio detalla,
Las transfusiones desbalanceadas o masivas, junto a en sus recomendaciones y sugerencias ante situacio
la hemorragia en curso, aumentan el riesgo de sufrir nes de probable sangrado severo, diversos factores a
una coagulopatía severa o una coagulación intra tener en cuenta, como la evaluación previa del esta
vascular diseminada (CID), debido a tiempos pro tus de la coagulación, de la funcionalidad plaqueta
longados de generación de coágulo, alteración en la ria, la corrección pre y post operatoria de la anemia,
firmeza del mismo, disminución en su estabilidad o monitoreo de la perfusión sanguínea, entre otras. En
aumento de la fibrinólisis, ya sea por deficiencia de la mayoría de los casos en los que se recomienda el
factores procoagulantes, defectos de fibrinógeno y uso de PV para el monitoreo hemostático en situa
plaquetas, deficiencia de FXIII o hiperfibrinolisis, ciones de sangrado mediante algoritmos predefini
respectivamente, situaciones observables en los tra dos (como cirugía cardíaca, obstetricia, entre otros),
zados de TEG/TEM(8). posiciona dicha recomendación en los grados 1B o
Es recomendable que los requerimientos transfu 1C, siendo ambos de alta recomendación. Aclara
sionales de productos sanguíneos, hemoderivados que si no hay disponibilidad de realizar PV, se debe
y hemocomponentes sean guiados mediante criterio rían utilizar algoritmos predefinidos con PC, en un
clínico, PC, PV, o una combinación de éstas, en un grado de recomendación 1C(9).
algoritmo transfusional elaborado en cada institu
ción de manera consensuada por los distintos servi Escenarios clínicos
cios involucrados en el manejo de sangrado. Existe 1. Cirugía cardiovascular (CCV)
una fuerte evidencia sobre la importancia de evitar El uso de bypass cardiopulmonar (BCP) durante una
la exposición a transfusiones sanguíneas alogénicas, CCV puede provocar serias complicaciones hemo
ya que se ha demostrado que está asociada a eventos rrágicas, ya que puede provocar hemodilución, ac
adversos severos como injuria pulmonar aguda, in tivación plaquetaria y de la coagulación debido al
fecciones nosocomiales, sepsis y disfunción orgáni contacto de la sangre con los tubos del circuito y al
ca. Sin embargo, todos los esfuerzos para desarrollar flujo a través de la bomba de circulación extracor
un tratamiento con una sola sustancia para detener el pórea, así como el uso de altas dosis de heparina(2,3).
sangrado han fracasado debido a la heterogeneidad El sangrado en pacientes sometidos a CCV puede
de los trastornos hemostáticos y la necesidad de man ser debido a cuatro factores distintos: preoperato
tener cantidades mínimas de proteínas procoagulan rios, durante BCP, post BCP y sangrado quirúrgico.
tes importantes, como el fibrinógeno y la trombina(6). Los factores preoperatorios incluyen medicación
A pesar de la utilidad ya relatada, las PV presen antiplaquetaria, como aspirina/clopidogrel, anticoa
tan algunas limitaciones. Aunque se utilice sangre gulación y anormalidades plaquetarias o de coagu
entera como muestra, no dejan de ser sistemas arti lación preexistentes. Los intraoperatorios pueden
ficiales que ignoran la dinámica del flujo(7). Esto sig ser disminución del recuento plaquetario o efecto de
nifica que no presentan la capacidad de detectar las heparina, mientras que en los postoperatorios están
alteraciones de hemostasia primaria, como la enfer incluidos la inadecuada reversión de la anticoagula
medad de von Willebrand o las trombocitopatías. El ción, plaquetas no funcionales o fibrinolisis. Las PV
efecto de la aspirina o de antagonistas del receptor ayudan a detectar el problema de forma específica
secundario de ADP como el clopidogrel, tampoco y predecir cómo el tratamiento podría funcionar, lo
pueden ser detectados, ya que la trombina genera que lleva a una reducción del requerimiento transfu
da en el ensayo sobrepasa la acción de estos inhibi sional en este escenario quirúrgico(10).
Es muy infrecuente la detección de hiperfibrinólisis de drogas administradas, los costos en su institución

en pacientes sometidos a CCV, dado que en este tipo se redujeron en aproximadamente un 40%(12).
de cirugía se realiza de forma rutinaria la adminis Se ha demostrado que el uso de concentrado de fi
tración de ácido tranexámico (ATX), ya que se ha brinógeno en el manejo del sangrado en cirugía
demostrado que el uso de ATX reduce la pérdida de compleja como la cardiovascular reduce los reque
sangre y el riesgo que lleva exponer al paciente a rimientos transfusionales posteriores. En un trabajo
transfusiones de productos alogénicos, y no hay evi realizado en CCV se dividió a la población estudia
dencia de que su uso incremente el riesgo de morta da en dos grupos, uno al que se le administraría con
lidad postoperatoria o de complicaciones trombóti centrado de fibrinógeno intraoperatorio y otro gru
cas(11). En nuestra experiencia se observó que en más po placebo, y se comprobó que sólo el 45% de los
de 300 muestras, correspondientes a las distintas pacientes en el primer grupo requirieron de trans
etapas de CCV, remitidas para realizar el análisis por fusiones de productos alogénicos luego de la admi
tromboelastometría ROTEM® delta, menos del 5% nistración de concentrado de fibrinógeno, mientras
presentaron una ML > 15%, debido a que en nuestra que el 100% de los pacientes en el grupo placebo
institución se administra de forma rutinaria ATX en fueron transfundidos. No obstante, se postula que es
estos pacientes. necesario un estudio multicéntrico más amplio para
En la cirugía cardiovascular compleja, la guía de la confirmar el rol del concentrado de fibrinógeno en el
Sociedad Europea de Anestesiología recomienda la manejo de sangrado perioperatorio en pacientes con
infusión de concentrado de fibrinógeno, guiando di coagulopatía severa(13).
cha terapia con PV, para reducir la pérdida de sangre También existen estudios en los que se demostró que
perioperatoria. Recomiendan, además, el uso de al los requerimientos transfusionales disminuyeron en
goritmos estandarizados basados en PV con desen grupos de pacientes cuyo tratamiento fue basado en
cadenantes de intervención predefinidos, como tam resultados de PV, en comparación con los que se si
bién el uso de ATX de forma profiláctica antes de guieron con PC, llegando a la conclusión de que la
BCP en cirugías de revascularización coronaria(9). transfusión guiada con TEM está asociada a una dis
Debido a que aproximadamente el 20% de todos los minución del uso de unidades sanguíneas alogénicas
productos sanguíneos son transfundidos en este tipo y una disminución en la incidencia de transfusiones
de procedimiento quirúrgico(6,12), reducir las transfu masivas en cirugía aórtica con paro circulatorio(14).
siones es un objetivo importante en esos pacientes. En un análisis retrospectivo de más de 3000 pacien
Para poder alcanzar o aproximarse a ese objetivo tes sometidos a cirugía cardíaca, se observó que la
existe el concepto de “manejo sanguíneo del pa implementación de algoritmos que combinan la te
ciente”, el cual incluye optimización preoperatoria rapia con concentrados de factores y el análisis con
de los niveles de hemoglobina, preservación de la POC estuvo asociada a una disminución significati
sangre propia del paciente, asesoramiento de la tole va de la incidencia de requerimientos transfusiona
rancia a la anemia, uso de protocolos transfusiona les de productos alogénicos y de eventos trombóti
les restrictivos, y el uso de POC como guía para el cos y tromboembólicos adversos(15).
diagnóstico y terapia de sangrado perioperatorio(6). Comparando la terapia transfusional monitoreada
En su estudio sobre costos transfusionales en cirugía con PV vs PC se observa que, si bien la pérdida de
cardíaca monitoreadas con PV, Spalding y col. obser sangre tanto intra como postoperatoria fue mayor en
varon que el análisis “bedside” no sólo redujo la can el grupo guiado por PC, no hubo diferencias entre
tidad de transfusiones sino también el cambio en las ambos grupos en la concentración de hemoglobina,
modalidades de tratamiento, realizando una terapia ya que dicha pérdida de sangre fue compensada por
individualizada de acuerdo a las demandas de cada una mayortasa transfusional de paquetes globulares.
paciente, resultando en una compensación de produc Por el contrario, en el grupo POC, la disminución en
tos caros como concentrados de plaquetas y concen la pérdida sanguínea como en la tasa transfusional
trados de factores combinados, por aquéllos menos de glóbulos rojos, PFC y concentrados de plaque
costosos como concentrado de fibrinógeno y desmo tas se debió posiblemente a una mayor eficiencia en
presina. Por lo tanto, concluyen que la combinación el manejo de la terapia hemostática. Además, se al
de ahorro en el uso de sangre, productos sanguíneos y canzaron mayores índices postoperatorios de PaO2/
FiO2, tiempos de ventilación postoperatorios y es A diferencia de todo lo que se detalló anteriormente,

tadías de internación más cortos, menor incidencia ciertos autores llegan a conclusiones diferentes con
de eventos adversos, menor mortalidad durante un respecto a la utilidad de las PV en situaciones de san
seguimiento de 6 meses y una disminución de los grado durante CCV. En uno de los estudios de revi
costos(16). sión de la literatura se mostró que TEM era un pobre
El uso de PV en CCV puede llevar a la reducción predictor de sangrado postoperatorio luego de CCV
transfusional de productos mencionados anterior con BCP en pacientes adultos, aunque presentaba un
mente, ya que se ha demostrado que el uso de paque alto valor predictivo negativo. Más aún, la adición
tes de glóbulos rojos, PFC y plaquetas está asociado del test HEPTEM para la evaluación no mejoraba el
a un incremento de la mortalidad y la morbilidad valor predictivo de la metodología. Pero dichos au
en cirugía cardíaca y la sobrecarga de volumen está tores detallan ciertas limitaciones de la revisión rea
asociada con una disminución de la supervivencia a lizada, como por ejemplo: no indicaron si el equipo
largo plazo. Más aún, el manejo de la coagulación tratante estaba cegado con respecto a los resultados
guiada con TEG/TEM disminuye la incidencia de de TEM; el momento en el que se realizaba el aná
injuria renal aguda en pacientes post CCV(17). lisis con PV era muy heterogéneo, siendo en algu
Las PC (TP, APTT y fibrinógeno por el método de nos casos durante el BCP y en otros hasta una hora
Clauss) no pueden ser usadas durante el BCP (etapa después del mismo; como también la utilización de
intrabomba) debido a que los resultados obtenidos un número limitado de estudios y la falta de gran
están significativamente alterados y los fibrinógenos des ensayos; la exclusión de una causa quirúrgica de
medidos son menores a los esperados por la presen sangrado, siendo ésta una de las utilidades de TEM;
cia de altas concentraciones de heparina utilizadas la no investigación del origen de la hemorragia; y
en ese momento. Los parámetros A5, A10 y MCF la utilización de diferentes métodos estadísticos para
del test EXTEM del ROTEM®, que presentan bue investigar el valor predictivo de la TEM(19).
na correlación con el recuento plaquetario, compa Tanto los estudios de revisión que sustentan su uso
rados con los del FIBTEM que sólo evalúa el aporte como los que lo cuestionan no son de calidad ópti
de fibrinógeno y su polimerización a fibrina, pue ma y con riesgo de sesgo intermedio debido al bajo
den ser útiles en casos de trombocitopenia donde la número de estudios randomizados.(36)
fuerza contráctil de las plaquetas se ve afectada y
pudiendo incrementar el riesgo de sangrado(18). 2. Trasplante hepático
En nuestra experiencia institucional, hemos verifi El trasplante hepático (TH) es el tratamiento de
cado la falta de confiabilidad de las PC en la eta elección para pacientes con cirrosis, enfermedad he
pa intrabomba y que el uso combinado de EXTEM pática descompensada, insuficiencia hepática aguda
y FIBTEM durante la misma otorga información y crónica(20), y cáncer hepatocelular.
sobre la contribución de factores mediante la eva Las anormalidades en la coagulación, así como la
luación del CT del EXTEM y la contribución de presencia o no de hiperfibrinolisis, dependen del
fibrinógeno y plaquetas al analizar la amplitud del tipo de enfermedad hepática. Dichas alteraciones
FIBTEM directamente y comparándola con la del pueden ser deficiencia de factores procoagulantes
EXTEM, respectivamente. (principalmente factores vitamina K dependientes y
Una etapa final post protamina es de utilidad para factor V), de anticoagulantes (proteína C, proteína S
poder determinar si, una vez que se da por finalizada y antitrombina) y de componentes del sistema fibri
la circulación extracorpórea y neutralizada la hepa nolítico, como también la disminución del recuento
rina con sulfato de protamina, todavía se evidencia plaquetario(20,21).
efecto de heparina o hay presencia de un exceso de Por el contrario, a menudo los niveles de factor ti
protamina. Esto se lleva a cabo mediante la relación sular expresado por los componentes celulares, así
entre el CT HEPTEM/CT INTEM. Si esa relación como el factor de von Willebrand y el factor VIII se
es > 0,8 se descarta la presencia de heparina no encuentran muy aumentados debido a un fuerte es
fraccionada, mientras que si es < 0,8 se confirma su tado inflamatorio involucrado. Estas disminuciones
presencia. Relaciones superiores a 1 podrían indicar y aumentos en componentes de la coagulación lle
exceso de protamina. van generalmente a un rebalance hemostático, pero
los bajos niveles de pro y anticoagulantes pueden número de pacientes con hepatopatías se encuentran
hacer que ese nuevo balance sea fácilmente afecta en condiciones de soportar cirugías mayores sin la
do, conduciendo a dos posibles situaciones, sangra necesidad transfusional de productos sanguíneos(24).
do o trombosis(21). Más aún, las PV pueden también ser utilizadas como
Históricamente el TH ha sido asociado a grandes una detección confiable y temprana de hipofibrino
pérdidas de sangre perioperatorias(21), siendo una de genemia e hiperfibrinolisis(20).
las causas principales de sangrado no quirúrgico la En el ROTEM, el uso combinado de EXTEM y AP
hiperfibrinolisis(22), alteración que se produce, según TEM permite confirmar o descartar hiperfibrinoli
la bibliografía, debido a que en pacientes con enfer sis, como así también la utilización en conjunto con
medad hepática existe una reducción en los niveles el test FIBTEM. En un estudio se comparó la TEG
de plasminógeno, alfa 2 antiplasmina y factor XIII, (kaolin-TEG) vs TEM (EXTEM y FIBTEM) en la
entre otros, a pesar de un aumento del inhibidor del detección de hiperfibrinolisis, mostrando excelente
activador del plasminógeno (PAI-1)(23). Estas altera especificidad para ambas técnicas, mientras que el
ciones son contrabalanceadas por el incremento en FIBTEM tuvo una mayor sensibilidad seguido del
la liberación y reducción en la depuración hepática EXTEM y por último el kaolin-TEG(22).
del activador tisular del plasminógeno (tPA). Du Por otro lado, un aumento del MCF o AM refleja
rante el TH, la hiperfibrinolisis puede ocurrir en un hipercoagulabilidad y es predictivo para eventos
60% de los casos, siendo autolimitada en un tercio tromboembólicos postoperatorios(20).
de los mismos sin necesidad de tratamiento antifi Existen varios algoritmos para el manejo transfusio
brinolítico(20). nal basados en PV para pacientes sometidos a TH
Desafortunadamente no hay disponible dentro de que permiten abordar las alteraciones hemostáticas
las PC de laboratorio una que permita una detección más comunes detalladas anteriormente, y muchos
rápida y confiable de hiperfibrinolisis(22). trabajos científicos discuten sobre la utilidad de he
En cuanto al TP/RIN oAPTT, éstos no predicen com moderivados y hemocomponentes que pueden ser
plicaciones de sangrado en este tipo de pacientes(20), transfundidos para batallar dichas complicaciones.
y además ignoran la contribución celular como se El uso de glóbulos rojos, PFC y plaquetas, al igual
detalló anteriormente. Por otro lado, las PC sólo re que se detalló en CCV, también está asociado con un
flejan una fracción (< 5%) del total de la trombina aumento de la morbilidad y mortalidad en cirugías
generada durante el proceso de coagulación, por lo mayores de hígado y TH(21).
que su información sobre el estado global de la he El uso profiláctico de factor VII activado recombi
mostasia es limitada. Por el contrario, pruebas glo nante (rFVIIa) ha sido recomendado, pero su admi
bales como el test de generación de trombina o las nistración no ha logrado reducir los requerimientos
PV como TEG/TEM proveen un análisis que refleja transfusionales en TH en ciertos estudios multicén
la función de los componentes plasmáticos y celu tricos, mientras que sí se observó una mayor inci
lares, siendo herramientas más apropiadas para in dencia de eventos tromboembólicos(20,21).
vestigar coagulopatías en pacientes con enfermedad La terapia con concentrados de fibrinógeno y con
hepática crónica(23). centrados protrombínicos (PCC) guiada por TEM
En nuestra experiencia se observaron correlaciones en TH demostró una reducción significativa de re
pobres entre las PC y las PV, obteniendo valores al querimientos transfusionales de glóbulos rojos, PFC
terados de PC y valores normales de PV en muchos y plaquetas(21).
pacientes sometidos a TH, por lo que monitorear la El PFC presenta niveles bajos de factores vitamina
coagulación utilizando PV en lugar de PC podría K dependientes, factor V, factor XIII, pero niveles
evitar transfusiones innecesarias. Esta observación altos de factor de von Willebrand (FvW) y factor
coincide con lo encontrado en la literatura de que VIII (FVIII), por lo que se deberían dar cantidades
más del 60% de los trazados con PV están dentro de muy elevadas de PFC para aumentar los niveles de
rangos normales a pesar de que las PC arrojen resul fibrinógeno y demás pro y anticoagulantes, corrien
tados compatibles con un estado de hipocoagulabi do el riesgo de aumentar aún más los niveles de
lidad, lo que es concordante con el concepto de he FvW y FVIII, lo que podría incrementar la aparición
mostasia reequilibrada y el hecho de que un mayor de eventos trombóticos. En adición, su administra
ción está asociada a un aumento en la incidencia de reducidos debido tanto a la disminución en su sínte
infecciones nosocomiales. Por todo esto se ha suge sis como al aumento en su pérdida, y sus niveles no
rido el uso de concentrado de factores en lugar de aumentan en etapas postoperatorias, siendo su dis
PFC para manejo de la coagulación, siempre que se minución en esos momentos un predictor de compli
monitoree su administración mediante POC como caciones y de aumento de la mortalidad(20).
TEG y TEM para evitar complicaciones durante el El tratamiento en una deficiencia de fibrinógeno es
procedimiento(20). el reemplazo con crioprecipitados o concentrado de
El aumento de la actividad fibrinolítica puede ocu fibrinógeno, considerándose a éste último más se
rrir en cualquier momento del TH, pero particular guro. La dosis a administrar puede ser calculada en
mente durante la fase anhepática, debido a la falta de base al aumento en plasma de fibrinógeno o de la
depuración de tPA, seguido inmediatamente luego firmeza del coágulo en el FIBTEM o TEG Functio
de la reperfusión por un aumento marcado de tPA nal Fibrinogen y es importante mantener los niveles
proveniente del órgano donado, llevando a algunos de fibrinógeno en un rango normal en presencia de
pacientes a desarrollar un sangrado agudo difícil de trombocitopenia para evitar el sangrado, ya que en
controlar. Se ha reportado que, si el injerto presenta ausencia de sangrado clínico relevante debido a un
una buena funcionalidad, la hiperfibrinolisis luego bajo recuento plaquetario o disfunción plaquetaria,
de la reperfusión es generalmente autolimitada y no la transfusión de plaquetas debe ser evitada debido a
requiere tratamiento, pero en presencia de una pobre los eventos adversos que provoca y que fueron deta
función del órgano la hiperfibrinolisis puede persis llados anteriormente(20).
tir, por lo que se requiere tratamiento antifibrinolíti Una alternativa al uso de concentrado de fibrinóge
co como ATX(24). no es utilizar PFC y crioprecipitados(21). Sin embar
El uso de drogas antifibrinolíticas ha probado redu go, y como ya se explicó, la transfusión de PFC está
cir la pérdida de sangre en aproximadamente un 30% asociada con varios efectos adversos, por lo que su
en pacientes sometidos a TH. A pesar de demostrar uso ha sido reemplazado por otros más seguros.
los beneficios de estos agentes, se ha cuestionado su En el caso de realizar el seguimiento de los niveles
seguridad, principalmente por el riesgo de eventos de fibrinógeno con PV, no se debería evaluar sólo
trombóticos o isquémicos(20), lo que limita su uso ru los resultados del EXTEM, ya que esto puede llevar
tinario en este tipo de procedimientos. a una excesiva administración de fibrinógeno. Una
Las PV, al ser utilizadas como POC en el diagnósti evaluación adecuada del FIBTEM en simultáneo
co de hiperfibrinolisis, han reemplazado métodos de con el EXTEM permitiría manejar las transfusiones
laboratorios como dímero D, complejos trombina/ de acuerdo con los resultados obtenidos en ambos
antitrombina, tPA y PDF, ya que éstos presentan ma ensayos(25).
yores tiempos de análisis imposibilitando la toma de El monitoreo de la coagulación con PV básicas (EX
decisiones rápidas necesarias en TH. Sin embargo, TEM en TEM o kaolín TEG en TEG), sin la evalua
se debe estar al tanto de que los valores de referen ción de fibrinógeno (FIBTEM en TEM o TEG Func
cia provistos por el fabricante para la detección de tional Fibrinogen en TEG) puede llevar a un aumento
hiperfibrinolisis mediante el uso de PV (ML > 15% en las transfusiones de plaquetas para aumentar la
en ROTEM(6) o lisis30 > 8% en TEG) fueron calcu MCF/AM de la PV básica respectivamente, pudien
lados a partir de muestras de voluntarios sanos, por do ser más apropiada la sustitución de fibrinógeno(24).
lo que estos datos no necesariamente pueden tener el
mismo impacto clínico en un TH(22). 3. Trauma
La guía de la Sociedad Europea de Anestesiología El grado de injuria y de hipoperfusión son los ga
recomienda el uso de ATX para el tratamiento de tillantes de la coagulopatía en el trauma/shock.
fibrinólisis (evidente a partir de la exudación micro Este escenario clínico ocurre en aproximadamente
vascular o la medición de la lisis del coágulo por un 25% de todos los casos severos de injuria, pre
PV) pero no como profilaxis de rutina(9). sentando defectos de la coagulación complejos,
Otras de las alteraciones hemostáticas que se pro grandes requerimientos transfusionales, disfunción
ducen durante el TH es la hipofibrinogenemia. Los orgánica, largas estadías hospitalarias y pobres evo
niveles de fibrinógeno en pacientes cirróticos están luciones con altos riesgos de mortalidad(26).
Diversos mecanismos han sido propuestos para ex zan una diferencia entre parámetros tempranos de
plicar la coagulopatía inducida por trauma (CIT), ROTEM en el EXTEM (CT, A5, A10 y A15) y el
caracterizada por una reducción en la firmeza del APTEM para una detección temprana de la fibrinó
coágulo debido a hipo/disfibrinogenemia, disfun lisis(27).
ción plaquetaria, hiperfibrinolisis, disfunción endo Existen protocolos de transfusión masiva utilizados
telial y que, además, está compuesta por acidosis, en centros de trauma, en donde un rango predefi
hipotermia, hemodilución, consumo de factores, lo nido de sangre o de productos sanguíneos (PFC y
que puede llevar a hemorragia severa y un gran vo plaquetas) es administrado para prevenir y “tratar”
lumen de fluidos de resucitación(2,3,27). CIT, pero proporciones altas de volúmenes trans
La presencia de hipoperfusión e hipoxia aumenta fusionales pueden resultar en eventos adversos ya
la expresión de trombomodulina (TM), la cual se descriptos(27).
une a la trombina (también generada en respuesta La falta de significancia estadística entre los proto
a trauma tisular) y el complejo resultante activa la colos de transfusión masiva y la prevención de la
proteína C. La proteína C activada (PCa) inactiva a mortalidad ha cambiado la atención de los expertos
los factores V y VIII activados produciendo un es hacia terapias dirigidas a las necesidades individua
tado hipocoagulable, y al PAI-1 causando aumento les del paciente a tratar(28).
de la fibrinólisis, la cual es intensificada mediante la La aparición de hiperfibrinolisis luego de trauma
liberación de tPA(27). severo es poco frecuente, pero está asociada a una
Los estándares actuales para el manejo de trauma mala evolución, aumento de sangrado, requerimien
están basados en las PC. Muchos centros de trau tos transfusionales y alta mortalidad(27). Existen al
ma usan, por ejemplo, un RIN > 1.5 y recuento gunas controversias en el uso rutinario de ATX en
plaquetario < 100 × 109/L para establecer la presen trauma severo porque puede estar asociado a un in
cia de coagulopatía. Estos valores son ampliamen cremento en la mortalidad, por lo que se recomien
te utilizados e incorporados en guías existentes, a da el monitoreo de este tipo de terapia en base a lo
pesar de la falta de evidencia robusta que avale su observado en el escenario clínico y no sólo por los
utilización(26), siendo además pobres predictores de resultados de las PV. Se recomienda que si los pa
sangrado, y por presentar tiempos de obtención de rámetros tempranos de ROTEM sugieren alto ries
resultados largos, limitando su valor en el manejo go de hiperfibrinolisis (FIBTEM CT > 600 seg y
de la coagulación en pacientes con sangrado severo, EXTEM A5 < 35 mm) se debería verificar que se
como ya se ha relatado(27,28). haya administrado ATX y, si se detecta fibrinólisis
Las PV han sido recientemente aplicadas a este tipo en análisis subsecuentes (ML > 5% dentro de los
de escenario, como por ejemplo el uso de TEM 60 minutos), entonces se debería continuar con su
como POC para optimizar resucitación en pacientes administración(27).
en trauma(28). Su uso puede reducir la hemorragia, El fibrinógeno es el primer factor en caer por debajo
como ha sido reportado en la bibliografía en estu del rango de referencia durante un sangrado y alcan
dios realizados en pacientes que requirieron trans za valores críticamente bajos en trauma, aumentando
fusión masiva y servir para el manejo transfusional el riesgo de transfusión masiva y mortalidad. Por lo
llevando a la reducción de una exposición innece tanto, un reemplazo temprano de fibrinógeno en CIT
saria de productos alogénicos(26). Esto es relevante, puede ser eficaz en la corrección de la coagulopatía,
ya que algunos de los pacientes con injuria severa en el control de la hemorragia y en la disminución de
pueden estar en un estado de hipercoagulabilidad en los requerimientos transfusionales, y que su adición
lugar de hipocoagulabilidad y pueden no requerirte es requerida para mantener los niveles de fibrinóge
rapia transfusional(27). no, ya que los protocolos transfusionales estándar
Trabajos publicados sobre el manejo de la coagula (glóbulos rojos, PFC y plaquetas) no eran de utilidad
ción en casos de trauma estipulan distintos valores para alcanzar ese propósito. Debido a que se requie
de corte para los parámetros de TEM como CT, A5, ren grandes volúmenes de PFC para el reemplazo de
A10, ML entre otros, con el fin de abordar altera fibrinógeno, los nuevos algoritmos se focalizan en el
ciones hemostáticas como la hipofibrinogenemia e uso temprano de crioprecipitados o concentrado de
hiperfibrinolisis, entre otras. Algunos centros utili fibrinógeno en la corrección de la CIT(27).
La generación de trombina se encuentra afectada en Charbit B y col. detallan en su trabajo que las mu
etapas tempranas de trauma, encontrándose aumen jeres estudiadas con HPP severa presentaban, entre
tada en la mayoría de estos pacientes. Por lo que varias alteraciones hemostáticas, un fibrinógeno sig
realizar una terapia temprana con PFC o PCC puede nificativamente bajo y este parámetro era el único
ser desfavorable, y una prolongación del CT del EX marcador asociado con el grado de severidad de la
TEM puede ser corregido con un reemplazo de fibri HPP. El valor predictivo negativo para el desarrollo
nógeno en casos de hipofibrinogenemia(27), evitando de HPP severa a una concentración de fibrinógeno >
de esa forma posibles eventos adversos. 4 g/L fue de 79%, mientras que el valor predictivo
positivo a una concentración ≤ 2 g/L fue del 100%.
4. Otros escenarios: Estos hallazgos indican que la medición de fibrinó
Obstetricia geno anticipa el riesgo de sangrado severo en HPP(31).
Un embarazo normal es un estado de hipercoagu La Organización Mundial de la Salud (OMS), en su
labilidad debido a niveles elevados de fibrinógeno actualización del año 2017 para el tratamiento de la
y factor VIII, entre otros, dando trazados en TEG/ HPP, recomienda lo siguiente(32):
TEM con R, CT y CFT acortados y, AM y MCF au • La administración temprana de ATX por vía intra
mentadas en comparación con una mujer no emba venosa (IV) en el transcurso de las 3 horas pos
razada(3). teriores al parto, además de la atención estándar,
La hemorragia postparto (HPP) es la causa principal para las mujeres con diagnóstico clínico de hemo
de mortalidad materna a nivel mundial, con la em rragia posparto (HPP) después de parto vaginal o
bolia de líquido amniótico (AFE) como causa me cesárea.
nos frecuente(29). La HPP es definida comúnmente • La administración de ATX debe considerarse par
como la pérdida de sangre en un volumen ≥ 500 mL te del paquete de tratamiento estándar de la HPP y
luego del nacimiento del bebé por parto natural, o debe comenzar lo antes posible después del inicio
de un volumen ≥ 1000 mL luego de una cesárea. Sin del sangrado, antes de que transcurran 3 horas del
embargo estos valores no toman en cuenta el estado parto. El ATX para el tratamiento de la HPP no
de salud preexistente, y la pérdida de sangre de vo debe comenzar con una demora de más de 3 horas
lúmenes tan bajos como 200 mL podrían poner en después del parto.
peligro la vida de una mujer con una anemia severa
• El ATX debe utilizarse en todos los casos de HPP,
o enfermedad cardíaca(30).
independientemente de si el sangrado se debe a un
La literatura evalúa las complicaciones hemorrági
traumatismo del aparato genital o a otras causas.
cas en pacientes obstétricas sugiriendo que las PV
pueden generar una terapia transfusional muchas • El ATX debe administrarse a una dosis fija de 1
más individualizada, revirtiendo la coagulopatía y g en 10 mL (100 mg/mL) por vía IV, a razón de
evitando el uso de grandes volúmenes de, por ejem 1 mL por minuto (es decir, durante 10 minutos),
plo, PFC, plaquetas, crioprecipitados(29), ya que con una segunda dosis de 1 g por vía IV si el san
aproximadamente el 1% de las mujeres que realizan grado continúa después de 30 minutos.
parto natural requieren transfusiones, pero ese por • Para el tratamiento de la HPP, el ATX debe ad
centaje aumenta a 5% ó 6% en aquéllas a las que se ministrarse solamente por vía IV. Es prioritario
les realiza cesárea(30). investigar otras vías de administración del ATX.
Al tener tiempos de análisis menores que las PC, Esta actualización se llevó a cabo gracias a un es
su utilización como POC se ha incrementado en la tudio en el que se concluye que la administración
población obstétrica(29). de ácido tranexámico a mujeres con hemorragia
La administración de complejos protrombínicos, rF posparto reduce las muertes por hemorragia y la
VIIa y ATX puede simultáneamente limitar la admi parotomía para controlar el sangrado sin evidencia
nistración de hemocomponentes y revertir la coagu de efectos adversos o complicaciones, y si se admi
lopatía en pacientes obstétricas en shock, y el uso de nistra poco después del parto, el ácido tranexámico
PV como guía del manejo de estos productos puede reduce la muerte por sangrado en casi un tercio(33).
evitar complicaciones trombóticas post-resucitación Las guías de manejo de HPP del SCC de la Sociedad
debido al uso de los mismos(29). Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH)
reconocen y recomiendan(34): para el diseño de terapias hemostáticas a largo tiem

• El uso de las pruebas viscoelásticas como la po más adecuadas. Las PV son especialmente útiles
tromboelastometría reduce la cantidad de sangra para la evaluación del tratamiento con agentes bypa
do y transfusiones en distintos ámbitos incluido seantes en aquellos pacientes hemofílicos que han
el sangrado obstétrico, teniendo como ventaja la desarrollado un inhibidor, para poder determinar la
rapidez de devolución de resultado en esta situa dosis adecuada a administrar y para monitorear la
ción crítica. respuesta terapéutica. En el uso profiláctico de con
• Medir TP, APTT y fibrinógeno por Clauss o POC centrados de FVIII se observó que la medición de
TEM/TEG durante la HPP y que en caso de uti FVIII coagulante en plasma no es un buen predictor
lizar recomendaciones de terapia de reemplazo de riesgo de sangrado en pacientes con hemofilia A,
basadas en PV deben ser a través de algoritmos mientras que el uso de PV para dicho tratamiento
locales en acuerdo con los hematólogos. está siendo evaluado en algunos estudios(2).
• Monitorear en el laboratorio los recuentos de pla
Sepsis
quetas y que las mediciones de fibrinógeno deri
La sepsis está asociada con anormalidades hemos
vadas del TP no deben usarse.
táticas que llevan a una marcada generación de
• Si las pruebas clásicas de laboratorio o las vis trombina y formación de fibrina produciendo una
coelásticas son normales no se debe aportar PFC. activación de la coagulación aumentada (hipercoa
• No utilizar fibrinógeno de manera preventiva o en gulabilidad), pudiendo estar asociada a un estado hi
ausencia de monitoreo de fibrinógeno sea por PC perfibrinolítico. A medida que la infección empeora,
o PV. los mecanismos protectores locales pueden disemi
• Las decisiones transfusionales guiadas a través de narse, resultando en una CID(35). Se ha demostrado
algoritmos utilizando PV son al menos tan eficaces que pacientes sépticos con CID presentan un perfil
como las basadas en test clásicos de laboratorio. de hipocoagulabilidad, mientras que pacientes sépti
cos sin CID tienen un perfil de hipercoagulabilidad(4).
Hemofilia PAI-1 y TAFI son marcadores que pueden ser uti
Hemofilia A y hemofilia B son los desórdenes he lizados para cuantificar fibrinólisis, se encuentran
morrágicos congénitos más comunes producidos elevados en sepsis y están relacionados con falla
por una deficiencia o defecto de factores coagulan multiorgánica y mortalidad. Sin embargo, no es po
tes VIII y IX, respectivamente(2). sible obtener información en tiempo real con estos
Aproximadamente el 10-15% de los pacientes que ensayos, requiriendo un laboratorio especializado
presentan la clase severa de hemofilia en base al y mayores tiempos de análisis. Las PV podrían ser
porcentaje de factor coagulante que presentan en útiles para caracterizar la coagulopatía séptica(35),
plasma, no presentan un patrón hemorrágico es como también ser utilizados como una prueba de
perable en correlación con dicha actividad. Por el diagnóstico temprano en la identificación de pacien
contrario, síntomas hemorrágicos inesperados en tes sépticos con alto riesgo de desarrollar CID(4).
pacientes con la clase moderada de la enfermedad
pueden ser evidentes. La razón de esta discrepancia Sistemas mecánicos de soporte circulatorio
entre la severidad clínica y el fenotipo observado en El ECMO (siglas en inglés para referirse a mem
pruebas de laboratorio todavía no ha sido dilucida brana de oxigenación extracorpórea) es un método
da, probablemente debido a que la heterogeneidad de reemplazo para el intercambio gaseoso pulmo
del fenotipo clínico es multifactorial. Además, el nar y/o para el soporte de la función cardíaca en
APTT es una prueba que presenta una limitación, pacientes con falla pulmonar o cardíaca. Pacientes
reactivo y equipo dependiente, para detectar niveles con ECMO requieren anticoagulación sistémica y
bajos de factores de coagulación(2). persistente para evitar formación de coágulos que
La combinación de PC con PV puede llevar a un pudieran provocar el fallo del dispositivo, siendo la
mejor entendimiento de la hemostasia en pacientes heparina el anticoagulante más utilizado. Si bien la
hemofílicos de forma individual, lo cual puede ser terapia anticoagulante se debe controlar con ACT o
útil para la predicción de fenotipos hemorrágicos y preferentemente con medición de la actividad anti
factor X activado (Xa), se ha investigado la utilidad 11. Dai Z, Chu H, Wang S, Liang Y. The effect of tranexamic acid to
de las PV en el monitoreo de la anticoagulación en reduce blood loss and transfusion on off-pump coronary artery
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sistémica. El uso de PV en estos pacientes puede 13. Rahe-Meyer N, Solomon C, Hanke A y col. Effects of Fibrinogen
también ser de utilidad, ya que el riesgo de sufrir Concentrate as First-line Therapy during Major Aortic Replace
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Anticoagulantes orales directos:
control del laboratorio y actualización
de pruebas específicas
Directoral anticoagulants: laboratory issues IV CURSO EDUCACIONAL

and update of target-specific tests DE LA ISTH - BLOQUE 4
TEMAS DE INTERÉS
EN EL LABORATORIO
Herrera ML
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento

de Bioquímica Clínica. Laboratorio de Hemostasia. INFIBIOC.
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: DOAC,

tratamiento anticoagulante,
control de laboratorio.
Keywords: DOAC,
anticoagulant therapy,
laboratory testing.
Introducción rragia intracraneal, si bien el sangrado gastrointes

La búsqueda del anticoagulante ideal es un desafío tinal se incrementó en algunos casos. Estas drogas
constante para la industria farmacéutica. Esta bús salieron al mercado con la ventaja de no necesitar
queda se ha centrado en mejorar los puntos débiles monitoreo de laboratorio debido a su farmacodina
de los anticoagulantes orales tradicionales (ACO). mia y farmacocinética predecibles. Sin embargo en
En este sentido, la industria se ha dedicado a pro varias circunstancias es necesario conocer la con
ducir drogas más seguras, de administración oral, centración de la droga en sangre. Debido a que las
dosis fijas, con inicio de acción rápido, con efecto pruebas clásicas de hemostasia no son suficiente
predecible y sin efectos secundarios importantes ni mente sensibles para ser utilizadas en el control de
interacciones con otros medicamentos. Así surgen estas drogas, el desafío actual del laboratorio es dar
nuevos anticoagulantes orales directos (DOACs) respuesta a esta problemática. Por este motivo, es
que inhiben, ya sea a la trombina como el dabiga necesario desarrollar y poner a punto nuevos ensa
trán, o al FXa como el rivaroxabán, el apixabán y yos que nos permitan evaluar a los DOACs. De esta
el edoxabán, entre otros xabanes, cuya eficacia y manera, especialmente ante situaciones de urgencia,
seguridad se ha comparado con los ACO tradiciona podremos brindar información de utilidad en el tra
les. En todos los casos demostraron ser tan efectivos tamiento del paciente.
como los ACO pero con menor incidencia de hemo El objetivo de esta presentación es realizar una re
visión de las pruebas de rutina y ensayos específi cientes con nefropatías. En individuos con función
cos disponibles para el monitoreo y dosaje de los renal conservada la vida media es de 12 a 14 h y el
DOACs, como así también las consideraciones ne pico de actividad se alcanza usualmente entre 1.25 y
cesarias para una correcta interpretación de los re 3 h después de la ingesta de la droga (Tabla 1).
sultados.
Rivaroxabán
Los DOACs comenzaron a emplearse en el año 2008 El rivaroxabán es un inhibidor directo del FXa que
en Europa, cuando fueron aprobados para su uso en inhibe competitivamente tanto al FXa libre como el
prevención primaria de tromboembolismo venoso unido al complejo protrombinasa. Se absorbe rápi
en cirugía de reemplazo total de cadera o de rodilla. damente, es sustrato de la P-gp y se metaboliza por
Dos años después fueron aprobados en Estados Uni las enzimas del CYP3A4 en el hígado, por lo que
dos para la prevención de accidente cerebrovascular está contraindicado en afecciones hepáticas severas.
en pacientes con fibrilación auricular no valvular y, Alcanza un pico de concentración plasmática a las 2
últimamente, para prevención secundaria de enfer h y un máximo de inhibición de la actividad del FXa
medad tromboembólica venosa. Actualmente están entre 1 y 4 h post dosis(2). Se administra en una dosis
disponibles en nuestro medio el inhibidor directo de diaria y posee una vida media de 5 a 13 h con una
trombina, dabigatrán y los inhibidores directos del alta biodisponibilidad (80-100%) cuando se admi
factor Xa (FXa), apixabán y rivaroxabán. nistra con alimentos, pero su absorción disminuye
considerablemente en el ayuno. La unión a proteínas
Etexilato de dabigatrán es aproximadamente del 92-95%, siendo la albúmi
El etexilato de dabigatrán es un profármaco que se na la principal proteína de unión (Tabla 1).
absorbe por vía digestiva en medio ácido y, por ac
ción de esterasas a nivel portal y en hígado, es hi Apixabán
drolizado transformándose en dabigatrán, su forma El apixabán es un inhibidor directo, reversible, del
activa(1) Es sustrato del trasportador glicoproteína FXa con una alta afinidad tanto por el FXa libre
P (P-gp) pero no es metabolizado por las isoenzi como unido al complejo protrombinasa y a plaque
mas del citocromo P450. Se une al sitio activo de la tas(1). Se administra dos veces al día como droga ac
trombina inhibiéndola en forma competitiva e irre tiva. Es sustrato de la P-gp y es metabolizado por la
versible, tanto a la trombina libre como a la unida a isoenzima CYP3A4. Luego de su absorción el pico
fibrina. Posee una baja biodisponibilidad (3-7%) y de concentración plasmática se alcanza entre 3 a 4 h
un 35% de unión a proteínas, por lo cual se necesi post dosis exhibiendo una vida media de aproxima
tan altas dosis para lograr concentraciones adecua damente 12 h. Se une en un 87% a proteínas y su
das en plasma. Su excreción es principalmente renal excreción es principalmente por vía fecal en un 56%
(80%) por lo que está contraindicado su uso en pa y por vía renal en un 25% (Tabla 1).
Tabla 1. Comparación entre distintos DOACs

Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán
Mecanismo de acción yInhibidor
unida
trombina
reversible
al coágulo
directo
libre
de yla reversible
y Inhibidor
unido
protrombinasa
al
delcomplejo
directo
FXa libre alInhibidor
ble
complejo
del FXa
directo
protrombinasa
libre y
reversi-
unido Inhibidor directo,
reversible del FXa libre
y unido al complejo
protrombinasa
Biodisponibilidad 3-7% 80-100% 50% 62%
Unión a proteínas 35% 92-95% 87% 55%
Excreción 80% renal 67% renal 56% fecal 50% renal
Tiempo a la cc máxima 1.5-3 h 2-3 h 3-4 h 1-2 h
Vida media 12-14 h 5-13h 12 h 10-14h
Edoxabán • Evaluación de la adherencia al tratamiento, te

El edoxabán es un inhibidor altamente selectivo, di niendo la salvedad de que la vida media corta
recto y reversible del FXa. Inhibe tanto el FXa libre que presentan los DOACs no permite detectar si
como el unido al complejo protrombinasa(3). Aún no hubo omisiones de más de una dosis.
está disponible en Argentina pero ya está aprobado • Evaluación de interacciones medicamentosas,
para su uso en Estados Unidos, Europa y Japón. Se cuando una nueva droga se suma al tratamiento.
absorbe rápidamente con un pico de concentración
plasmática entre 1 y 2 h post dosis y exhibe una vida Recomendaciones para la toma de muestra en la
media de 10 a 14 h. Posee tres metabolitos activos medición de los DOACs
formados por hidrólisis mediada por la carboxieste Se puede utilizar plasma citratado (3,2%) tanto para
rasa-1, conjugación y oxidación por la CYP3A4/5. los ensayos cualitativos como cuantitativos. Para los
Su biodisponibilidad es de aproximadamente un ensayos de espectrometría de masa se puede usar
62% y se excreta por riñón en un 50% (Tabla 1). suero o plasma, utilizando heparina de litio o EDTA
como anticoagulantes(4). La estabilidad del dabiga
Consideraciones para la medición de los DOACs trán en plasma es de 24 h a temperatura ambiente,
Podemos enumerar algunas situaciones donde sería pero si se va a realizar un ensayo coagulométrico
conveniente conocer la concentración de droga: no debe superar las 4 h. A -20Cº es estable por 14
• Antes de iniciar el tratamiento: nos permitiría meses. Para el rivaroxabán y apixabán la estabilidad
excluir posibles síndromes hemorrágicos subclí en plasma es de 8 h a temperatura ambiente y 30
nicos y además asegurarnos de que la prueba de días a -20Cº. A diferencia de los ACO que mantie
laboratorio que vamos a utilizar para el monito nen un estado de anticoagulación constante duran
reo tenga valores basales normales. te el día, la distinta farmacocinética de los DOACs
• Ante una cirugía de urgencia o procedimiento hace que las concentraciones varíen a partir de la
invasivo es útil conocer el estado anticoagulante toma del fármaco, alcanzando un pico máximo entre
del paciente, especialmente en aquellos pacien las 2 y 4 h posteriores a la toma y una caída rápida
tes que no tienen una depuración adecuada de la de actividad, ya que la vida media varía entre las 5
droga, ya sea por disfunción renal o hepática. y 17 horas. Para una correcta interpretación de los
• Frente a eventos adversos que se pudieran pre resultados de laboratorio es mandatorio conocer el
sentar durante el tratamiento, como hemorragia tiempo trascurrido entre la última dosis y la extrac
o trombosis: deben dosarse los niveles de dro ción de sangre. Llamamos “pico“ de actividad a las
ga para evaluar concentraciones sub o suprate 2 h después de la toma del DOAC y “valle” a la
rapéuticas que pudieran estar causando el efecto concentración alcanzada a las 12 h para las drogas
adverso como, por ejemplo, una intoxicación en administradas dos veces al día o 24 h para el caso
caso de hemorragia. de una dosis diaria. Aun no se han establecido “ran
gos terapéuticos” de los DOACs por lo cual algunos
• Para ajuste de dosis en aquellos pacientes con un
autores recomiendan evaluar los niveles en el valle
BMI extremo o que posean una metabolización
e informar junto con el resultado los valores espe
de la droga alterada.
rados citados en distintas publicaciones (Tabla 2).
Tabla 2. Concentración esperada de droga en valle y pico.

Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán
Dosis 110 mg 150 mg 15 mg 20 mg 2.5 mg 5 mg
Pico ng/ml (31-651)

190 (43-538)
210 (77-393)
208 (61-449)
235 (55-300)
192 200
(102-416)
Valle ng/ml (14-386)

93 16-494)
91 (0-88)
27 (5-119)
41 (26-248)
79 113
(42-283)
El laboratorio de hemostasia en la medición de puede dar un resultado normal, aún por encima
los DOACs del rango que se alcanza terapéuticamente.
La prueba óptima para evaluar estos DOACs depen • Tiempo de trombina (TT): es una prueba alta
derá si será utilizada como un método cualitativo mente sensible a la presencia de dabigatrán, pero
(presencia o ausencia) o cuantitativo (ng/ml) y del su respuesta es excesiva, de manera que el grado
tiempo requerido para la entrega de resultados. Ideal de prolongación no refleja la concentración del
mente sería aquélla que muestre adecuada linealidad, fármaco. Los pacientes que reciben 150 mg de
reproducibilidad y sensibilidad para detectar niveles dabigatrán dos veces por día alcanzan una con
clínicamente relevantes, que nos permita cuantificar centración aproximada en plasma de 175 ng/ml,
la droga en un amplio rango de concentraciones, ser esto sería suficiente para que el TT se prolongue
simple de realizar y estar disponible las 24 h. Actual 10 veces el valor basal. Por otro lado niveles ba
mente son limitados los ensayos que pueden cumplir jos de 30 ng/ml producen una prolongación sig
con estas condiciones, sumado al elevado costo, ya nificativa del TT y valores superiores a 50 ng/ml
que requieren calibradores y controles específicos producen una prolongación superior al límite de
para cada DOACs, hace que el control de estas dro detección. Puede permanecer prolongado hasta
gas no se encuentre disponible en la mayoría de los varios días después de suspendida la droga, por
laboratorios. Algunos laboratorios comerciales ofre lo cual no es útil para monitorizar la dosis; sin
cen kits validados en instrumentos automatizados y embargo se puede afirmar que un TT normal des
existen aprobados métodos al pie de la cama (point carta la presencia de niveles de dabigatrán clíni
of care) para determinar la concentración de estos camente relevantes.
anticoagulantes en sangre y orina.
Pruebas cuantitativas específicas:
Ensayos cualitativos para evaluar a los pacientes
tratados con dabigatrán • Inhibición del tiempo de trombina diluido
(TTI). Se basa en medir el tiempo de coagula
• Tiempo de tromboplastina parcial activado
ción de una mezcla del plasma del paciente con
(APTT): se prolonga en forma no lineal con el in
un pool de plasma normal (1:8) a la que se agre
cremento de la concentración de droga, es lineal
ga trombina humana (0,75 NIH U/ml cc final)(5).
a bajas concentraciones, pero pierde sensibilidad
El dabigatrán inhibe la actividad de trombina,
y no permite la cuantificación cuando los nive
la prolongación del tiempo que tarda en coagu
les superan los 200-300 ng/mL(5). Los reactivos
lar es proporcional a la actividad inhibitoria de
comerciales difieren ampliamente en la sensibili
la droga. El kit comercial (Hemosil DTI®, He
dad al dabigatrán, los menos sensibles requieren
moclot®) trae los calibradores de dabigatrán, en
una concentración plasmática de 400 ng/ml para
caso de no tener acceso a los calibradores se pue
prolongar el APTT al doble, mientras que los
den informar los resultados en cocientes pacien
más sensibles, requieren 200 ng/ml para llegar
te/normal, pero debe considerarse que la distinta
a esa prolongación del APTT. Un APTT 2,5 ve
sensibilidad entre diferentes combinaciones ins
ces el normal en el valle (> 80 segundos) podría
trumento/reactivo afecta los resultados obtenidos
indicar un exceso de anticoagulación.El consejo
es que cada laboratorio determine la sensibilidad en diferentes laboratorios. La prueba se prolonga
en forma lineal con la concentración de dabiga
de los reactivos y la metodología propia, median
trán. Los kits comerciales reportan un límite de
te gráficos dosis-respuesta, confeccionados con
cuantificación (LLOQ) entre 20-30 ng/ml. El TTI
calibradores específicos de distintas concentra
puede implementarse en cualquier coagulómetro
ciones de dabigatrán o con plasmas de pacientes
en tratamiento, cuyos niveles de dabigatrán se y es muy útil en la urgencia. El límite de cuanti
ficación puede ser mejorado modificando la dilu
determinaron previamente con una técnica cuan
ción con el pool normal (1:2).
titativa específica.
• Métodos basados en ecarin: el ecarín es una
• Tiempo de protrombina (TP): es prácticamente
metaloproteasa que convierte la protrombina a
insensible a la presencia de dabigatrán, ya que
meizotrombina, la cual es inhibida por el dabiga
trán. Se puede medir por ensayo coagulométrico, Pruebas cuantitativas específicas:

tiempo de coagulación con ecarin (TCE) o con • Actividad anti-FXa: la concentración plasmáti
sustratos cromogénicos (ECA). La prolongación ca de rivaroxabán o apixabán se puede medir con
del TCE es lineal y dependiente de la concen equipos comerciales basados en el método cro
tración de dabigatrán, se prolonga tres veces el mogénico empleando calibradores y controles
valor basal cuando el nivel plasmático es de 175 específicos para cada uno de ellos. La prueba se
200 ng/ml. El ensayo coagulométrico tiene como basa en la capacidad de los xabanes de inhibir la
desventaja que las deficiencias de fibrinógeno actividad del FXa agregado en exceso al plasma
pueden interferir en la medición. del paciente; la actividad del FXa residual, que
Para el ECA los ensayos comerciales reportan un es inversamente proporcional a la actividad del
límite de detección ente 14 y 46 ng/ml y buena co fármaco presente en la muestra, se mide sobre
rrelación con el método de espectrometría de masa. un sustrato sintético específico. Los resultados
se obtienen en densidad óptica y se transforman
Ensayos cualitativos para evaluar pacientes tra en concentración de droga, interpolando en una
tados con rivaroxabán o apixabán: curva de calibración preparada con plasmas que
• TP: se prolonga en presencia de niveles tera tienen concentraciones crecientes de rivaroxa
péuticos de rivaroxabán que se alcanzan en el bán o apixabán o con los calibradores específi
pico, pero generalmente es normal en el valle. El cos que permiten medir el nivel plasmático de
apixabán, en cambio, no afecta o puede provocar la droga en un amplio rango de concentraciones.
una mínima prolongación del TP cuando se al El LLOQ para el rivaroxabán es de 25-30 ng/ml,
canzan altas concentraciones de la droga. Por lo mientras que para el apixabán es de 10-15 ng/
tanto ambos xabanes afectan de manera diferen ml. No se recomienda el uso de kits suplemen
te al TP y la sensibilidad de la prueba varía con tados con antitrombina, ya que sobrestiman la
el tipo de tromboplastina empleada; Triniclot y concentración de droga. Dado que los calibra
Neoplastin presentan el mejor desempeño, mien dores de rivaroxabán y apixabán son caros y de
tras que el Innovin no tanto. La cc de rivaroxa difícil acceso comparados con los de HBPM, nos
bán necesaria para duplicar el TP varía de 66 ng/ planteamos la posibilidad de usarlos en lugar de
ml a 750 ng/ml. El radio de TP correspondiente los calibradores específicos. Para ello correlacio
a 120 ng/ml de rivaroxabán es de 1.15 a 1.56. namos la actividad aFXa expresada en ng/ml de
Para el apixabán la concentración requerida para rivaroxabán (aXa-R) o apixabán (aXa-A) y las
duplicar el TP varía de 400 a 1000 ng/ml y un unidades anti FXa/mL de HBPM. Hallamos una
TP normal se puede obtener con concentraciones buena correlación entre ambos métodos (R2 0.96
superiores a 200 ng/ml. para rivaroxabán y 0.99 para apixabán). Para los
Por lo expresado podemos decir que un TP nor xabanes si el nivel de aFXa-HBPM (IU/ml) es
mal no descarta la presencia de rivaroxabán ni cero permite descartar la presencia de droga. Este
de apixabán en el rango de concentraciones al método tiene limitaciones en cuanto al rango de
canzadas terapéuticamente. El TP no debería ser linealidad y al LLOQ, por lo cual sus resultados
informado en términos de RIN en pacientes tra deben ser utilizados con precaución.
tados con DOACs si bien existen esfuerzos para
estandarizar los TP creando un ISI para rivaroxa Cromatografía líquida de alto rendimiento aco
bán análogo al ISI para los anticoagulantes anti plada a espectrometría de masa (HPLC-MS/MS)
vitamina K, esta práctica aun no está ampliamen La cromatografía líquida de alto rendimiento aco
te difundida(6). plada a espectrometría de masa (HPLC-MS/MS)
• APTT: es poco sensible a los xabanes y depende es considerada la prueba patrón de oro debido a su
de la dupla reactivo/coagulómetro, se prolonga alta especificidad, sensibilidad, selectividad y re
poco con rivaroxabán y es insensible a concen producibilidad para medir los niveles de todos los
traciones menores a 50 ng/ml. La presencia de DOACs(7). El rango reportable de cuantificación
apixabán prácticamente no prolonga el APTT. es de 5 a 500 ng/ml, siendo adecuado para medir
las concentraciones en pico y valle de la mayoría determinar la presencia o ausencia de los DOACs.
de los pacientes. Presenta una precisión intra e inter
ensayo de alrededor del 6 y 10% respectivamente. Ensayo de generación de trombina
La principal desventaja de este método es que no se La prueba de generación de trombina (GT) evalúa la
encuentra disponible en la mayoría de los laborato capacidad total de un plasma de producir trombina
rios debido a su complejidad y necesidad de equipo en respuesta a un determinado estímulo. Actualmen
especializado. Las concentraciones de los DOACs te existe la posibilidad de estudiar la prueba de GT en
halladas por este método se emplean para el dise forma automatizada y con la ayuda de un programa
ño de controles y calibradores específicos como así informático se obtiene la curva de GT denominada
también para validar nuevos métodos de detección trombograma. Si tenemos en cuenta el mecanismo
de DOACs. complejo que interviene en la formación de la trom
bina, podemos entender por qué la GT ofrece mejor
Ensayos al pie de la cama estimación del riesgo de trombosis o de hemorragia,
ROTEM y TEG: se observó correlación entre los comparada con las pruebas tradicionales de coagu
parámetros R y CFT y la concentración de dabiga lación. El ensayo de GT podría ser una herramienta
trán y rivaroxabán. Sin embargo, hasta el momento útil en el laboratorio, tanto para medir la actividad
no hay suficientes datos que soporten el uso de estos anticoagulante de los DOACs como para estudiar
métodos para la detección de los DOACs. sus mecanismos de acción. Los DOACs modifican
Los métodos al pie de la cama para la determina los parámetros de generación, disminuyendo tanto
ción de TP, APTT y ACT demostraron tener pobre el potencial endógeno de trombina (ETP) como la
correlación, baja sensibilidad y solapamiento entre cantidad máxima de trombina generada (PICO) y
rango normal y niveles terapéuticos de los DOACs, prolongando el tiempo de latencia. En nuestra ex
por lo cual no están recomendados(4). Tiras reactivas periencia utilizamos este método en conjunto con el
para orina: actualmente sólo disponible en Alemania dosaje de la droga para la evaluación de pacientes en
(DOASENSE) es un método rápido y confiable para tratamiento con 5 y 2.5 mg apixabán (Tablas 3 y 4).
Tabla 3. Parámetros de GT en valle y pico en pacientes en tratamiento con 5 mg de Apixabán
Apixabán 5 mg BID Valle (V) Pico (P) Control (C)
aFXa ng/mL 98 ± 65 338 ± 163 -------------
LT m 4,2 ± 1,1 7,0 ± 4,1 3,1 ± 1,3
ETP nM/m 1109 ± 211 846 ± 215 1365 ± 125
Peak nM 145 ± 80 84 ± 32 232 ± 101
ttP m 8,3 ± 2 9 ± 2,1 6,2 ± 2,1
Tabla 4. Parámetros de GT en valle y pico en pacientes en tratamiento con 2.5 mg de Apixaban

Apixabán 2.5 mg BID Valle (V) Pico (P) Control (C)
aFXa ng/mL 102 ± 74 182 ± 117 ----------
LT m 6,1 ± 1,9 5,9 ± 1,3 3,1 ± 1,3
ETP nM/m 1025 ± 228 984 ± 324 1365 ± 125
Peak nM 127 ± 40 94 ± 51 232 ± 101
ttP m 8,9 ± 2 9,1 ± 2 6,2 ± 2,1
Conclusiones
Estos nuevos agentes son un desafío para bioquími la necesidad de contar con metodología rápida y ac
cos y médicos. Aún no se ha establecido un ensayo cesible en todos los laboratorios clínicos. La expe
de control universal, y día a día nos enfrentamos con riencia clínica de la vida real muestra que no todos
los pacientes responden de la misma manera a estos 9. Harenberg J, Du S, Wehling M et al. Measurement of dabigatran,
anticoagulantes, observándose una elevada variabi rivaroxaban and apixaban in samples ofplasma, serum and urine,
under real life condition. An international study. Clin Chem Lab
lidad interindividual, ya sea por insuficiencia renal Med. 2016;54(02):275-283.
o hepática, interferencias con fármacos, olvido de la
10. Herrera MDL, Pons S, Grinspon A, Aguirre S, Monserrat V,
toma de alguna dosis o duplicación involuntaria de Brodsky A, Scazziota AS. Thrombin Generation in Real-world
la misma, entre otras causas que pueden poner en Patients Treated with Two Different Doses ofApixaban. Research
riesgo al paciente. Permanece el debate sobre si de and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 2018.(2), Issue S1.
bemos monitorear o no estas drogas, pero no debe
mos confundir el concepto de “medir” los DOACs
con el de “monitorear”, éste último implica ajuste
de dosis y actualmente hay poca evidencia que avale
esta práctica en base a los ensayos de laboratorio. Se
necesitan más estudios que permitan establecer el
rango terapéutico de estos DOACs con ensayos de
bidamente validados que permitan predecir el riesgo
de trombosis o de sangrado.

La autora declara que no posee conflictos de inerés.
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Funciones no hemostáticas de las plaquetas
No hemostatic functions of platelets
IVCURSO EDUCACIONAL
HEMOSTASIA Y CÁNCER

IMIB-Arrixaca, CB15/00055-CIBERER, Murcia, España
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: plaquetas,

cáncer,
inflamación,
inmunidad.
Keywords: platelet function testing,

congenital platelet disorders,
high throughput sequencing.
Objetivos educacionales tores fundamentales en otros procesos biológicos y

• Resaltar el carácter multifuncional de las plaque en el desarrollo y la progresión de enfermedades no
tas, propiciado por sus características estructura “estrictamente trombóticas”, como la defensa frente
les, metabólicas y bioquímicas singulares. a patógenos, la inflamación o el cáncer.
• Extender el paradigma del papel clave de las pla Aún existen, sin embargo, lagunas importantes en
quetas en la hemostasia y la trombosis a otros el conocimiento del papel de las plaquetas en estas
procesos biológicos y enfermedades. patologías, y son necesarios más estudios básicos y
clínicos. Sus resultados podrán potencialmente ayu
dar a establecer si terapias antiplaquetarias pueden
Resumen
ser útiles en la prevención y/o tratamiento de la in
Décadas de investigación han establecido el para
munotrombosis o del cáncer.
digma del papel esencial de las plaquetas en la he
mostasia y la trombosis.
Plaquetas, hemostasia y trombosis
En la actualidad, la literatura científica está llena
Las plaquetas son pequeños corpúsculos anucleados
también de estudios que evidencian que estas pe
(2-3 μm) que circulan en la sangre a alta concen
queñas y abundantes pseudocélulas son también ac
tración 150-450 x 109/L. Se originan a partir de los cuantitativas o cualitativas de las mismas, ya sean
megacariocitos (MKs) por un mecanismo de frag adquiridas o congénitas(6,7).
mentación complejo denominado trombopoyesis. Por otra parte, bajo ciertas condiciones patológicas,
Estos MKs derivan a su vez de las células madre como la arterioesclerosis o la diabetes, se produce
hematopoyéticas (HSCs) que residen en la médu una activación plaquetaria descompensada y no fi
la ósea, principalmente, a través de otro complejo siológica, pueden ocurrir procesos trombóticos pa
proceso llamado megacariopoyesis que comprende tológicos clínicamente graves, como los síndromes
etapas sucesivas de diferenciación y maduración(1,2). coronarios agudos o el infarto cerebral(8). Las enfer
Aunque no se trate de células propiamente dichas medades cardiovasculares son un problema de salud
por la falta de núcleo, las plaquetas son estructural, pública en todo el mundo y una causa principal de
metabólica y funcionalmente muy complejas. Su ul muerte, que se combate principalmente con terapia
traestructura comprende a) una zona periférica dota anticoagulante y antiplaquetaria(9-11)
da de glicocalix, membrana lipídica y citoesqueleto
membranoso, b) un sistema microtubular con un Otras funciones de las plaquetas
entramado canalicular abierto y un sistema tubular Aparte de la incontestable relevancia de las plaque
denso y c) un sistema de organelas que engloba grá tas en la hemostasia y la trombosis, en las últimas
nulos alfa, densos, lisosomas, mitocondrias, gránu décadas se ha obtenido amplia evidencia del papel
los de glucógenos y otras que, conjuntamente, son el importante de las plaquetas en otros procesos fisio
reservorio de iones, proteínas, y sustancias bioacti lógicos y patológicos, como la inflamación, la inmu
vas de distinto tipo, que las plaquetas pueden liberar nidad o el cáncer. Estas funciones “no hemostáticas
y usar bajo distintas circunstancias para desempeñar de las plaquetas” son el objeto del resto de esta bre
sus múltiples funciones(3). Las plaquetas cuentan in ve revisión.
cluso con toda la maquinaria necesaria para sinteti
zar proteínas a partir de ARNm(4). Plaquetas e inflamación
Desde su descubrimiento por Giulio Bizzozero en Al adherirse al endotelio y espacio sub-endotelial en
1882, las plaquetas han sido relacionadas con la he las zonas inflamadas o lesionadas, las plaquetas pro
mostasia, el proceso fisiológico que evita la pérdida mueven el reclutamiento de células inflamatorias,
de sangre a través de las zonas de lesión vascular. como los neutrófilos o los monocitos. Las interac
Consecuentemente, la deficiencia de plaquetas, ciones adhesivas entre plaquetas y leucocitos tiene
cuantitativa o funcional, se relaciona directamente lugar mediante la unión de proteínas expuestas en
con un mayor riesgo de sangrado, y la transfusión de la superficie plaquetaria, como P-selectina (CD62),
plaquetas a enfermos trombopénicos ha sido una he glicoproteínas (GP) Ib, molécula de adhesión JAM
rramienta básica en el desarrollo y avance de la me 3, fibrinógeno unido a GP IIb/IIIa, con ligandos en
dicina moderna. Por su pequeño tamaño, las plaque los leucocitos como PSGL-1 o la integrina β2 o
tas son desplazadas por las otras células sanguíneas Aparte de reclutar células inflamatorias, las plaque
Mac-1(12,13).
hacia la periferia del flujo sanguíneo, facilitando su
contacto con la pared vascular. tas almacenan y liberan tras su activación diferentes
Gracias a su amplia batería de receptores adhesi quimioquinas proinflamatorias y citoquinas, ade
vos, las plaquetas identifican fácilmente las zonas más de micropartículas con un probado papel en el
de lesión vascular e inician la hemostasia. Su parti desarrollo de muchas enfermedades inflamatorias
cipación comienza con su adhesión a la matriz su como la artritis reumatoide(13,14). Entre los distin
bendotelial, continúa con su extensión, activación, tos tipos de quimioquinas expresadas y liberadas
y agregación sobre la zona de lesión y finaliza pro por las plaquetas, CXCL4 (también conocida como
porcionando una superficie celular óptima que ac PF4) y CXCL7, son las más abundantes y las que
tiva la coagulación y favorece la formación de un se identifican como marcadores del linaje megaca
trombo estable que evita el sangrado y facilita la riocítico. Adicionalmente, las plaquetas son capaces
reparación del vaso(5). La relevancia de esta función de inducir una respuesta inflamatoria aguda, produ
hemostática de las plaquetas se refleja muy bien en ciendo IL1β, no como molécula almacenada y libe
la tendencia hemorrágica asociada a las deficiencias rada de los gránulos, sino sintetizándola a partir de
su ARNm presente en el citoplasma. Esta IL1β se sión en sitios metastásicos secundarios. La quimio
secreta principalmente en las micropartículas y se quinas almacenadas en los α-gránulos plaquetarios
acumula en los trombos antes de la incorporación de juegan un papel principal en la angiogénesis y en la
leucocitos, ligando la coagulación a la inflamación biología del cáncer regulando la migración celular
endotelial local. La presencia del receptor de IL1β, dentro y fuera del micro ambiente de la neoplasia,
IL1R, en la superficie de los megacariocitos y pla la supervivencia celular, la proliferación y la dife
quetas permite un efecto activador autocrino(15). renciación(20).
Gracias a este papel proinflamatorio, las plaquetas La interrelación entre cáncer y plaquetas-trombosis
están implicadas en la patogenia de enfermedades ya fue sospechada hace más de un siglo y se produce
como la aterosclerosis, artritis reumatoide, lupus en muchos niveles. Resulta llamativo que las células
eritematoso sistémico, vasculitis, glomerulonefritis, tumorales mimeticen la capacidad de las plaquetas
sepsis, neuroinflamación, enfermedades inflamato de cicatrización normal de heridas para promover la
rias del intestino, enfermedad pulmonar relacionada angiogénesis, el crecimiento celular y la metástasis.
con transfusión y otras(13,14,16,17). En el caso de la neu Estudios en distintos modelos animales de cáncer
roinflamación, se ha mostrado la implicación de las han demostrado la implicación de las plaquetas en
plaquetas, junto a la microvasculatura particular del estas patologías(14), aunque aún no está bien estable
cerebro, células endoteliales y células de microglia, cido cómo se trasladan los resultados de esos estu
en la inflamación cerebral inducida por TNF. Tam dios experimentales a la situación en humanos. Una
bién que la interacción entre plaquetas, leucocitos y evidencia indirecta ha sido el aparente efecto inhi
el endotelio cerebral puede modular la evolución de bidor de la aspirina en la progresión del cáncer de
enfermedades neuroinflamatorias, como apoplejía, colon, pero no está claro si este efecto está mediado
Alzheimer y esclerosis múltiple, cuya característica por el bloqueo de la aspirina sobre la cicloxigenasa
común es un plegamiento proteico anormal que pue 1 (COX-1), mayoritaria en plaquetas que media la
de inducir agregación plaquetaria y posterior expre síntesis de TxA2, o la acción de la droga sobre el
sión de los receptores activados por el proliferador COX-2 que se expresa en muchos tipos celulares,
de peroxisomas (PPAR) y la liberación de mediado incluyendo los tumorales.
res proinflamatorios de las plaquetas(13). Las células tumorales interactúan con las plaquetas
a través de una variedad de ligandos y receptores.
Plaquetas, angiogénesis y cáncer Ello incluye exposición de factor von Willebrand
Algunas quimioquinas liberadas por plaquetas ac ligado al colágeno y las células endoteliales en la
tivadas, en particular CXCL12, participan en la re matriz vascular tras la invasión de células tumo
paración vascular y la angiogénesis promocionando rales, que interaccionan con el complejo GP Ib/IX
el reclutamiento desde la médula ósea de progeni de las plaquetas. Esta interacción inicial se estabi
tores de células de músculo liso y células endote liza por la posterior unión del colágeno expuesto
liales. El CXCL12 liberado media la adhesión de por las células tumorales con GP VI en plaquetas,
las células progenitoras endoteliales a las plaquetas y por la interacción del receptor plaquetario Clec-2
a través del receptor CXCR4, promoviendo así su con la podoplanina en las células tumorales. Otros
diferenciación en células endoteliales maduras y ligandos adhesivos liberados en respuesta a la esti
la regeneración vascular(13,14,18,19). Pero, además, las mulación por células tumorales son la selectina-P,
plaquetas contienen en sus gránulos otras sustancias trombospondina y fibronectina, que pueden favore
proangiogénicas, como VEGF, BFGF, PDGF, EGF, cer las interacciones adhesivas con el subendotelio
IGF, TGFβ o heparinasa, así como, en contraste, y estimular la secreción granular.
quimioquinas anti-angiogénicas como CXCL4, que Adicionalmente, las células tumorales inducen ge
inhiben la proliferación de células endoteliales(13). neración de trombina, bien directamente o vía ex
En los α-gránulos también se almacenan varias me presión del factor tisular o acción de metaloprotei
taloproteinasas (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP nasas de la matriz. Esta trombina interacciona con
9, MMP-14), que generalmente están involucradas los receptores PAR-1 o PAR-4 y provoca agregación
en la remodelación del tejido, pero que pueden pro plaquetaria y formación del trombo, lo que explica
mover una remodelación vascular anormal e inva en parte la asociación entre el cáncer y la trombosis.
Recuentos de plaquetas elevados y un alto grado de xinas, como C3a y C5a, y factores del complemento
activación plaquetaria son hallazgos comunes en pa están presentes en la superficie de las plaquetas, y
cientes con cáncer metastásico, independientemen las plaquetas activadas son capaces de desencade
te del histiotipo (Wiesner et al, 2010). Esta mayor nar la cascada del complemento. En condiciones de
activación plaquetaria puede ser inducida tanto por reposo, las plaquetas están continuamente expuestas
la hipoxia presente en el microambiente neoplásico, a factores del complemento y, por ello, son elemen
que favorece la producción de factor tisular y la ge tos precisos, como el factor de complemento H o
neración de trombina, como por el contacto de las la trombospondina-I, para controlar la activación,
plaquetas con estructuras de matriz subendotelial de agregación o lisis plaquetaria mediada por comple
los vasos tumorales patológicos en condiciones de mento. Mutaciones o autoanticuerpos que alteran
flujo sanguíneo no laminar (Buergy et al, 2012). la función de estos elementos llevan a un sistema
En vista de su participación relevante en el desarro de complemento desregulado con un exceso de for
llo y la progresión del cáncer, una modulación selec mación y deposición de C3b en el endotelio vascu
tiva de la función plaquetaria, potenciando su efecto lar y la adquisición de estado pro-trombótico. Esto
anti-angiogénico, podría ser una opción terapéutica ocurre, por ejemplo, en el SHU, caracterizado clí
para frenar la progresión de esta enfermedad(13,19). nicamente por trombosis microvascular, tromboci
Sin embargo, la inhibición de las plaquetas con fár topenia, anemia hemolítica y fallo multiorgánico, y
macos como aspirina, clopidogrel, prasugrel y otros también en la HPN(13,22).
medicamentos antiplaquetarios conlleva un mayor La implicación de las plaquetas en la inmunidad
riesgo de complicaciones hemorrágicas, y el efecto también está mediada por la expresión de FcγRIIA,
de estas drogas en enfermedades inflamatorias de un receptor de Fc de baja afinidad para la región
ben ser más investigado antes de recomendar su uso constante de inmunoglobulina G (IgG) que reco
generalizado en estas patologías. noce complejos inmunes y células opsonizadas con
IgG. FcγRIIA es el único receptor FcγR expresado
Plaquetas e inmunidad en plaquetas humanas. Gracias a su presencia las
Estudios en la última década han dejado claro que las plaquetas son capaces de eliminar complejos so
plaquetas juegan un papel clave en la inmunidad in lubles de IgG de la circulación (incluidos inmuno
nata. Como son las primeras en llegar a las zonas de complejos dependientes de drogas). La activación
lesión vascular, las plaquetas son elementos ideales plaquetaria, y subsiguiente agregación, mediada por
para iniciar una respuesta inmune adecuada frente FcγRIIa, también puede tener lugar en respuesta a
a potenciales patógenos, secretando sustancias an patógenos opsonizados con IgG.
tibacterianas y quimioquinas que ayuden a reclutar Hay muchas infecciones víricas (VIH, dengue,
otras células inmunes a la zona. Tanto la hemostasia/ arenavirus y otros) que pueden presentar sagrado
trombosis, como la respuesta inmune parecen depen severo, incluso de compromiso vital, por inducir
der en gran medida de la activación plaquetaria(21). una severa trombocitopenia debida a la destrucción
Sabemos que patologías inmunes como el síndro de plaquetas a través de la unión de IgG o a la agre
me hemolítico urémico (SHU) o la hemoglobinuria gación con leucocitos. Las plaquetas pueden unirse
paroxística nocturna (HPN) presentan una tenden e internalizar agentes infecciosos, lo que está faci
cia a formar trombos en diversos tejidos, y que el litado porque muchos virus reconocen receptores
sistema del complemento, parte del sistema inmune plaquetarios. Las interacciones plaquetas-virus pue
innato, tiene un papel importante en la fisiopatolo den tener un papel ambivalente. Así, por un lado, las
gía de estas enfermedades, como también en la púr plaquetas pueden contribuir a la diseminación de la
pura trombocitopénica idiopática (PTI). Además, el infección y, por otro, favorecer la defensa del hués
complemento media la interacción entre patógenos ped(12,13,22).
y plaquetas durante una infección sistémica, influ Además, las plaquetas humanas contienen en su
yendo en el curso de la infección y en el desarrollo α-gránulos proteínas antibacterianas, denominadas
de la inmunidad protectora(22). trombocidinas, que se liberan en la activación. Se
El sistema del complemento y las plaquetas interac trata de variantes truncadas en el extremo C-ter
túan en diferentes niveles. Receptores de anafiloto minal de quimioquinas como CXCL7, CXCL4 y
CCL5, con un amplio espectro de actividad anti Haematologica. 2009 May;94(5):700-11.

microbiana y muy potentes, por ejemplo, contra E. 6. Bolton-Maggs PH, Chalmers EA, Collins PW, Harrison P, Kit
Coli y Staphylococcus aureus. chen S, Liesner RJ et al. A review of inherited platelet disorders
Las bacterias pueden inducir la activación plaqueta with guidelines fortheir management on behalfof the UKHCDO.
British Journal of Haematology. 2006 Dec;135(5):603-33.
ria mediante interacciones directas e indirectas con
receptores específicos. Así, Staphylococcus aureus 7. Casari C, Bergmeier W. Acquired platelet disorders. Thrombosis
Research. 2016 May;141 Suppl 2:S73-5.
activa rápidamente las plaquetas a través de la inte
racción entre la proteína A de unión a fibronectina 8. Davi G, Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. The
New England Journal of Medicine. 2007 Dec 13;357(24):2482
bacteriana y la GPIIb/IIIa en las plaquetas, así como 94.
a través de la interacción de una IgG específica con
9. McFadyen JD, SchaffM, Peter K. Currentand future antiplatelet
FcγRIIa. Además, en la superficie de las plaquetas
therapies: emphasis on preserving haemostasis. Nature Reviews
hay receptores Toll-like (TLR), de los cuales TLR4 Cardiology. 2018 Mar;15(3):181-91.
es el más abundante, y sensores de patógenos, como
10. Tello-Montoliu A, Jover E, Rivera J, Valdes M, Angiolillo DJ,
receptores de inmunoglobulina o complemento, que Marin F. New perspectives in antiplatelet therapy. Current Medi
se activan con su interacción con componentes bac cinal Chemistry. 2012;19(3):406-27.
terianos. 11. Rivera-Caravaca JM, Esteve-Pastor MA, Roldan V, Marin F, Lip
Las plaquetas activadas por patógenos son capa GYH. Non-vitamin Kantagonist oral anticoagulants: impact of
ces de activar neutrófilos, los cuales liberan ADN non-adherence and discontinuation. Expert Opinion on Drug Sa
en forma de trampas extracelulares o NET que, a su fety. 2017 Sep;16(9):1051-62.
vez, se unen e inactivan bacterias(12,13). 12. Koupenova M, Clancy L, Corkrey HA, Freedman JE. Circulating
Por último, mencionar que las plaquetas también Platelets as Mediators of Immunity, Inflammation, and Thrombo
sis. Circulation Research. 2018 Jan 19;122(2):337-51.
parecen tener un papel en el curso de la infección
por Plasmodium (malaria), que podría ser dual: a) 13. Mancuso ME, Santagostino E. Platelets: much more than bricks
in a breached wall. British Journal of Haematology. 2017 Apr 17.
beneficioso en la fase temprana de la infección apo
yando la eliminación del parásito; b) negativo en 14. Ware J, Corken A, Khetpal R. Platelet function beyond hemos
etapas posteriores al favorecer el mantenimiento de tasis and thrombosis. Current Opinion in Hematology. 2013
Sep;20(5):451-6.
la inflamación(12,13).
15. Brown GT, Narayanan P, LiW, Silverstein RL, McIntyre TM.
Agradecimientos Lipopolysaccharide stimulates platelets through an IL-1beta auto
Los proyectos de nuestro grupo de investigación están crine loop. J Immunol. 2013 Nov 15;191(10):5196-203.
financiados por las siguientes instituciones de investiga 16. Franco AT, Corken A, Ware J. Platelets at the interface of throm
ción en TPC: Instituto de Salud Carlos III, CIBERER, bosis, inflammation, and cancer. Blood. 2015 Jul 30;126(5):582-8.
Fundación Séneca y SETH. 17. Langer HF, Choi EY, Zhou H, Schleicher R, Chung KJ, Tang
Z et al. Platelets contribute to the pathogenesis of experimental
Declaración de conflictos de interés autoimmune encephalomyelitis. Circulation Research. 2012 Apr
Los autores declaran que no poseen conflictos de interés. 27;110(9):1202-10.
18. Stellos K, Langer H, Daub K, Schoenberger T, Gauss A, Geisler
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Sangrado en pacientes con cáncer
Bleeding in cancer patients

Penchasky D
Hospital Italiano de Buenos Aires
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: sangrado y cáncer,

coagulación intravascular diseminada,
hiperfibrinolisis.
Keywords: bleeding and cancer,

disseminated intravascular coagulation,
hiperfibrinolysis.
Los pacientes con cáncer pueden presentar distintas MANIFESTACIONES DE SANGRADO

complicaciones hematológicas. El sangrado puede Petequias, equimosis, epistaxis,
ser una de ellas con grados variables de severidad, hemoptisis, hematomas, hematemesis,
desde valores anormales de la hemostasia que se melena, hematuria, sangrado vaginal,
visualizan en el laboratorio sin expresión clínica o hemorragia intracerebral y/o pulmonar
una pérdida sanguínea oculta hasta una hemorra
gia macroscópica clínicamente significativa y que Estos pacientes poseen un mayor riesgo de hemo
en algunas situaciones puede causar la muerte del rragia en comparación con la población general.
paciente. Se ha estimado la ocurrencia de sangrado La aparición de sangrado se vería favorecida por
en aproximadamente el 6-10% de los pacientes con diversas causas, entre ellas: las alteraciones plaque
cáncer avanzado(1). Puede ser el primer síntoma de tarias, el efecto de la quimioterapia y la radioterapia,
una enfermedad neoplásica o presentarse tardíamen la invasión tumoral local, los defectos de la coagula
te a medida que progresa la patología maligna. ción y de la fibrinólisis, procedimientos quirúrgicos
y/o invasivos. Dado el riesgo protrombótico inhe paraproteína IgG - cadena liviana kappa), mieloma
rente al cáncer, la presencia de tromboembolismo múltiple (MM, en su mayoría IgG kappa), leucemia
venoso (TEV), con el consiguiente tratamiento an linfática crónica (LLC) y algunos casos descriptos
ticoagulante, también podría favorecer la aparición en linfoma no Hodgkin-B (LNH-B), linfoma margi
de hemorragia en esta población. Motivo por el cual nal esplénico, macroglobulinemia de Waldenström
el sangrado en el paciente con cáncer nos enfrenta a (MW) y leucemia de células vellosas (LCV)(3).
un escenario complejo y de difícil manejo. Neoplasias mieloproliferativas Ph- (NMP Ph-). Se ha
descripto SVWA en: policitemia vera (PV), trombo
Objetivos de esta presentación
citemia esencial (TE) y mielofibrosis primaria (MFP).
1- Entender la fisiopatogenia del sangrado en pa
cientes con cáncer, en particular las enfermeda
des oncohematológicas que presentan alteracio
nes cuali y/o cuantitativas de la hemostasia.
2- Proveer herramientas para el diagnóstico y mane
jo del sangrado en estos pacientes.
Nos enfocaremos en:
1) Alteraciones de la hemostasia primaria
2) Alteraciones de la hemostasia secundaria
3) Alteraciones combinadas
Figura 1
4) Situaciones especiales
Neoplasias linfoproliferativas (NLP) Neoplasias mie
5) Anticoagulación en pacientes con cáncer loproliferativas Ph- (NMP Ph-)
1) Alteraciones de la hemostasia primaria
Fisiopatogenia(2-6)
Defectos cualitativos: síndrome de von Wille a) Inhibición de la función o depuración aumentada
brand adquirido (SVWA)
del FvW mediada por anticuerpos / paraproteínas
Defectos cuantitativos: trombocitopenia (GMSI - MM - LNH-B - LLC - MW - LCV).
SVWA b) Pérdida de multímeros de alto peso molecular
Suele estar subdiagnosticado y a veces mal diagnos (MAPM) por adsorción a plaquetas, leucocitos
ticado, probablemente por el amplio espectro de sus o a células tumorales (MM, NMP Ph-, tumor de
características clínicas y de laboratorio(2). Wilms)
El SVWA es un trastorno cualitativo, estructural o c) aumento de la proteólisis del FVW (NMP Ph- /
funcional del factor von Willebrand (FVW) no he
leucemia).
reditario, no preexistente, sin historia de hemorra
gia en otros miembros de la familia, que se asocia Un único test de laboratorio suele no ser suficiente
con un mayor riesgo de sangrado en aquellos pa para confirmar o excluir el diagnóstico de SVWA
cientes que requieren tratamiento antiagregante y/o
procedimientos invasivos No existen guías basadas Situaciones en las cuales el diagnóstico (Dx) de
en la evidencia para el manejo de este desorden he SVWA debe ser considerado
morrágico. La verdadera prevalencia de SAVW aún
Paciente con patología que puede asociarse a
no ha sido establecida. Es más frecuente a partir de SVWA
la sexta década de la vida. Esta alteración ha sido previo a procedimiento invasivo o quirúrgico con
descripta en diversas patologías y el porcentaje de alto riesgo de sangrado: evaluar FVW
SVWA según el Registro del ISTH se muestra en la Laboratorio
Figura 1. Pacientes con manifestaciones hemorrágicas que
comienzan tardíamente en la vida y se acompa
Neoplasias linfoproliferativas (NLP). La mayoría ñan de un laboratorio compatible con alteraciones
cualitativas o funcionales del FvW
de los casos de SVWA han sido descriptos en gam
mapatía monoclonal de significado incierto (GMSI: Dx compatible con SVWA
Debemos evaluar los antecedentes personales-fami procedimientos quirúrgicos pueden complicarse

liares. Es mandatorio buscar enfermedades asociadas. con sangrado. Los recuentos plaquetarios <100000/
Laboratorio: actividad FVIII (FVIII:C), VWF:Ag, mm3, en ciertas ocasiones determinan cautela en el
actividad cofactor ristocetina, VWFCB: pueden es uso de quimioterapia y radiación por el temor de
tar disminuidos en SVWA asociado a NLP. empeorar la trombocitopenia y aumentar el riesgo
Reducida la relación de actividad/Ag FvW: Cof R/ de hemorragia. Complicaciones como infecciones,
Ag o VWFCB/Ag podría indicar una alteración reacciones adversas a determinadas drogas y/o reac
funcional o estructural. ciones post-transfusión de plaquetas pueden agravar
Anticuerpos: no siempre fácil de detectar (neutrali el cuadro y favorecer el sangrado(3,4,8,9).
zantes - no neutralizantes).
Relación inversa entre número de plaquetas y ratio Fisiopatogenia de trombocitopenia
FvW: Cof R/Ag o FvW:CB/Ag: NMP(7), en estos Progresión de enfermedad oncohematológica, de
pacientes debemos investigar también la función tumores sólidos: por infiltración y/o metástasis en
plaquetaria. médula ósea.
El diagnóstico suele ser difícil, lo cual complica el Esplenomegalia - Hiperesplenismo: secuestro -des
manejo terapéutico. trucción aumentada.
Quimioterapia (mieloabaltivos / no mieloablativos)
Tratamiento - Radioterapia.
Enfermedad de base - Profilaxis durante procedi - ibrutinib - antiPD1 - anti-CTLA4 ( drogas chec
mientos invasivos - Hemorragia aguda kpoint)
FvW < 30% o > 1 millón plaquetas tratar de evitar Inmune (PTI): anticuerpos (Ac) antiplaquetarios -
la AAS Ac anti Gp IIb-IIIa.
Microangiopatía trombótica (MAT). En el tumor
Desmopresina - Tranexámico
gástrico y/o cáncer de mama metastásicos: imitan
Concentrado FVW - FVII-r (off - label) - Ig EV PTT - SUHa, no es frecuente el sangrado en estos
Plasmaféresis pacientes.
Citoreducción: mejora SVWA asociado a NMP al MATpor drogas gemcitabine (0,1-1%) - mitomicina C.
igual que el tratamiento de las NLP Trombocitopenia inducida por heparina: Ac dirigi
Defectos cuantitativos dos contra el complejo heparina - F4 plaquetario.
La trombocitopenia puede ser el resultado del tra Coagulación intravascular diseminada (CID): con
sumo plaquetario.
tamiento quimioterápìco, radiante o de la propia
enfermedad neoplásica por infiltración medular, Tratamiento
como ocurre en leucemias y linfomas. La plaque Tratar la enfermedad de base - Transfusión de pla
topenia de origen inmune suele verse en NLP, más quetas en casos de trombocitopenia severa y/o he
frecuentemente en LLC-B. Con recuentos plaque morragia aguda. Evitar el uso de determinadas dro
tarios <10000/mm3 la posibilidad de sangrado es gas y ajustar la dosis de quimioterapia.
pontáneo aumenta y con cifras <50000/mm3 los
Trombocitopenia inmune(9)
Tratamiento
5-10% pacientes con leucemia linfática crónica (LLC-B) Tratar la enfermedad de base
rango del 0-1,8% pacientes con LNH Corticoides
>1% pacientes con L Hodgkin Rituximab - ciclofosfamida
Tumores sólidos: poco frecuente Gammaglobulina - esplenectomía
Romiplastin - eltrombopag
En un paciente con una plaquetopenia aislada ciente ni de heparina o transfusión, deberíamos pen
<10000/mm3, sin antecedentes de quimioterapia re sar en PTI o plaquetopenia inducida por drogas.
2) Alteraciones de la hemostasia secundaria con aparición de equimosis y hematomas extensos

Hemofilia adquirida en la piel y tejido celular subcutáneo que si no se
controlan rápidamente pueden ser fatales hasta en
CID
el 20% de los casos. Se trata de una emergencia
Hemofilia A adquirida (HAA): hematológica, es una enfermedad hemorragípara,
La HAA se presenta como un sangrado súbito y gra suele ocurrir en pacientes añosos, pero también pue
ve en pacientes sin historia de coagulopatía previa, de presentarse asociado a neoplasias.
Registro europeo de hemofilia adquirida Tratar la enfermedad de base

(EACH2) incluyó HAA asociadas a NLP, la mayoría corticoides / ciclofosfamida / rituximab
LLC-B, resto en GMSI, MW, LCV FVII-r / CCPa / FVIII
Tiene un perfil de laboratorio característico con un mente suelen producir CID son: adenocarcinomas,
tiempo de tromboplastina parcial activada prolon los gastrointestinales (productores de mucina), el de
gado, que no corrige con plasma normal, y niveles páncreas, hígado, ovario, mama, pulmón o próstata.
de factor VIII disminuidos. Un 50% de los casos Habitualmente, en los pacientes con CID el riesgo
suelen ser idiopáticos, dentro del 50% restante un 15% de trombosis es mayor que el de sangrado, no obs
se relaciona con neoplasias, siendo las más frecuentes tante, y en casos graves puede coexistir la trombosis
dentro de los órganos sólidos: próstata y pulmón. junto con manifestaciones hemorrágicas.
CID 3) Alteraciones combinadas
Dentro de las alteraciones de la hemostasia secunda Defectos de la hemostasia primaria, secundaria y
ria relacionada con el sangrado en los pacientes con de la fibrinolisis
cáncer debemos referirnos a la CID. Es un síndrome Estas alteraciones combinadas de la hemostasia se
que puede complicar una variedad de enfermedades, observan más frecuentemente en pacientes con mie
incluidas las malignas. Se caracteriza por una acti loma múltiple (MM), macroglobulinemia de Wal
vación intravascular generalizada de la coagulación denström, gammapatía monoclonal de significado
(que conduce a la deposición de fibrina intravascu incierto y amiloidosis (AL). El sangrado puede ma
lar) y el consumo simultáneo de factores de coagu nifestarse en forma de equimosis, epistaxis, púrpu
lación y plaquetas (que pueden dar como resultado ra, gingivorragias, hematomas extensos en la piel y
hemorragia). Clínicamente, la CID en cáncer tiene, tejido celular subcutáneo, sangrado gastrointestinal,
en general, una presentación menos fulminante que
cerebral y retroperitoneal.
los tipos de CID que complican la sepsis y el trau
ma. Subclínicamente puede tener lugar una activa Fisiopatogenia del sangrado
ción sistémica de la coagulación, más gradual, pero Los defectos de la hemostasia primaria en este grupo
también más crónica. Este proceso puede llevar al de pacientes están representados por la disfunción
agotamiento de plaquetas y factores de coagulación, plaquetaria consecuencia de la depuración aumenta
y el sangrado (por ejemplo, en el sitio del tumor) da de FVW (SVWA) mediado por paraproteínas y/o
puede ser el primer síntoma clínico que indica la adsorción de MAPM a células tumorales. A su vez,
presencia de CID(10,11). Tanto las neoplasias hema la paraproteína puede adsorberse sobre las glicopro
tológicas como los tumores sólidos pueden compli teínas de membrana plaquetaria GP IIb/IIIa alteran
carse con CID debido a la expresión de factores pro do la interacción plaqueta-plaqueta y su función, a
coagulantes por las células tumorales. La incidencia lo cual se agrega la presencia de trombocitopenia
de CID en el cáncer no se conoce con precisión y leve a moderada.
puede depender de los criterios de diagnóstico utili Los defectos de la hemostasia secundaria se ponen
zados; sin embargo, algunas series, en particular en de manifiesto por déficit de factor X más común en
pacientes con adenocarcinoma metastásico o NLP, AL de cadenas livianas con o sin MM. En la amiloi
informan una incidencia de hasta 20% en casos con dosis un 15% a 41% de los pacientes tienen sangra
secutivos. Los tumores sólidos que más frecuente do durante el curso de la enfermedad. El sangrado
es similar al de hemofilia adquirida y se observan 4) Situaciones especiales

hemorragias severas con FX < 5%(3,12). En la ami Leucemia promielocítica aguda (LPA)
loidosis primaria un 15% de los pacientes al diag Cáncer de próstata
nóstico pueden presentar púrpura amiloide periorbi
tal y facial. Los pacientes con mieloma múltiple + La LPA se encuentra dentro del grupo de LMA con
amiloidosis presentan mayor tendencia al sangrado, anormalidades genéticas recurrentes y se caracteri
compromiso vascular amiloide y alteración de la za por la presencia PML-RAR alfa. Esta leucemia
fragilidad tisular. posee un alto riesgo de sangrado, se caracteriza por
una coagulopatía severa, y la hemorragia representa
Alteración de la síntesis de factores de coagula la mayor causa de muerte temprana en el período de
ción por infiltración hepática: déficit adquirido de inducción, es una emergencia hematológica. En la
factores de coagulación: X, V, VII, XIII y raramente LPA la CID puede llegar a diagnosticarse en más de
deficiencias combinadas de dos o más factores. un 90% de los pacientes al momento del diagnósti
Adsorción de factores de coagulación por proteína co o luego de iniciada la inducción de la remisión.
amiloide. Esta alteración hemostática asociada a la leucemia
es considerada por algunos autores como un tipo ex
Deposición amiloide en la microvasculatura con la cepcional de CID, caracterizada por una hiperfibri
consiguiente angiopatía amiloidea. nolisis marcada(13,14).
Inhibición de la trombina.
Fisiopatogenia del sangrado en la LPA: la coagu
lopatía de la LPM es compleja y se relaciona con las
Si bien todas estas alteraciones de la hemostasia jus
propiedades de los promielocitos leucémicos (PML),
tifican ampliamente las manifestaciones de sangra
con la liberación de sustancias que activan la CID, la
do en estos pacientes, un estado de hiperfibrinolisis
fibrinólisis y/o la proteólisis de otras proteínas.
puede completar el cuadro favoreciendo aún más la
presencia de hemorragia.
Propiedades de los PML, los PML expresan:
Factor tisular y procoagulante del cáncer que acti
> liberación de tPA. van el sistema de coagulación
Disminución de PAI-1: adsorción por fibrillas de Niveles elevados de activador tisular del plasminó
amiloide y/o menor síntesis. geno (t-PA) y del activador tipo uroquinasa (u-PA),
conjuntamente con valores bajos de plasminógeno
Interferencia en la polimerización de los monóme (pg) y alfa2 antiplasmina, sugestivo de fibrinolisis
ros de fibrina, en especial ante la presencia de cade primaria
nas livianas.
La anexina 2 se encuentra en las células leucémicas
Bloqueo de los sitios activos del FXIII. y posee una fuerte afinidad por el pg y el t-PA pro
vocando un aumento en la transformación del pg
Todos estos mecanismos pueden actuar al mismo en plasmina
tiempo, motivo por el cual no es fácil señalar la cau La anexina 2 está presente en las células endote
sa exacta del sangrado. liales de la microvasculatura cerebral, lo que
Laboratorio explicaría la alta prevalencia de sangrado en esta
localización.
TP y APTT prolongado - plaquetopenia - fibrinó
geno disminuido - T de trombina alterado - trom Interaccionan con otras células y liberan sustancias
boelastograma (evaluar fibrinólisis).Es importante de sus gránulos (elastasa, quimotripsina) generando
recordar que esta población presenta mayor riesgo proteólisis de MAPM del FvW, degradando fibrinó
hemorrágico ante procedimientos quirúrgicos y/o geno, fibrina y factores de coagulación + la plaque
topenia ocasionada por la infiltración de la médula
invasivos y el tratamiento debe ser el de la enfer
ósea
medad de base, acompañada de la terapia supletoria
según cada caso en particular.
La combinación de estos factores lleva a: una coagu
lopatía por consumo + hiperfibrinolisis primaria
siendo ésta última la mayor responsable de la diáte 5) Anticoagulación en pacientes con cáncer
sis hemorrágica a partir de la anexina 2 (Figura 2). Los pacientes con cáncer tienen un riesgo aumen
tado de tromboembolismo venoso (TEV) y un
mayor riesgo de hemorragia en comparación con
la población general. Por otra parte el tratamiento
anticoagulante en estos pacientes aumenta el ries
go de sangrado y esto conlleva una morbi-mortali
dad significativa. En el registro RIETE, 156 (4.1%)
de 3805 pacientes con cáncer y TEV desarrollaron
hemorragia mayor durante los tres meses de se
guimiento y el 29% de estos pacientes murieron
como resultado de una hemorragia(18). El riesgo de
hemorragia en el cáncer está influenciado por mu
Figura 2 chos factores, como el tipo de cáncer, el estadío, la
función renal, la quimioterapia, las intervenciones
Laboratorio quirúrgicas, la inmovilización prolongada, la colo
cación de vías centrales y la trombocitopenia. En el
Plaquetopenia - T protrombina y APTT prolongados - registro del RIETE, un análisis multivariado de 156
Hipofibrinogenemia. pacientes con eventos hemorrágicos mayores mos
Aumento de PDF - dímero D elevado. traron que el sangrado reciente (<30 días antes del
Niveles bajos de factor VIII y V (degradados por plas TEV) y el aclaramiento de creatinina <30 ml/min
mina). duplicaron el riesgo de sangrado mayor. También
Tromboelastograma. la inmovilidad ≥4 días y la enfermedad metastási
ca aumentó el riesgo de hemorragia mayor. En la
Las manifestaciones de sangrado pueden ocurrir actualidad se recomienda la heparina de bajo peso
en los sitios de punción, epistaxis, equimosis, pe molecular (HBPM) para tratamiento del TEV agudo
tequias, sangrado gastrointestinal, siendo la hemo en pacientes con cáncer. Los NOAC pueden ofrecer
rragia intracraneal y/o la pulmonar las causas fre una buena alternativa, pero es necesario más eviden
cuentes de muerte. Ante la sospecha de una LPA el cia sobre su eficacia y seguridad, específicamente en
tratamiento con ATRA debe iniciarse tan pronto pacientes con cáncer(18,19).
como sea posible conjuntamente con las medidas
de soporte (plasma fresco congelado, crioprecipi Comentarios generales
tado, fibrinógeno, plaquetas), tratar de mantener un Los pacientes con cáncer pueden presentar distintas
recuento de plaquetario entre 30000 -50000/mm3 y complicaciones hematológicas. El sangrado puede
fibrinógeno >150 mg/dL(14-16). ser una de ellas con grados variables de severidad.
Cáncer de próstata En ocasiones conocemos al paciente, sabemos de su
La CID puede asociarse con el adenocarcinoma de patología neoplásica y la aparición de un evento he
próstata metastásico No obstante la CID con hiper morrágico está dentro de lo esperable, en otros casos
fibrinolisis, como presentación inicial del cáncer el sangrado puede ser la primera manifestación de
de próstata, es raro. Se cree que el u-PA y el t-PA una patología oncológica subyacente En todos es
producido por las células tumorales tienen un papel tos pacientes es fundamental un buen interrogatorio,
importante, siendo claramente la hiperfibrinolisis el examen físico y solicitar estudios de laboratorio di
eje predominante de la coagulopatía. Suele verse en rigidos a evaluar la hemostasia. Debemos investi
pacientes con cáncer de próstata refractarios al trata gar sobre el uso de antiagregantes, anticoagulantes
miento hormonal o luego de cirugía o manipulación y antiinflamatorios no esteroideos, para evitar po
prostática. La CID en estos pacientes se describe en sibles complicaciones hemorrágicas con el uso de
13 a 30%, pero a menudo es subclínico y sólo el 0,4 ciertas drogas, como es el caso del ibrutinib, cuya
1,65% tienen expresión clínica(17). indicación podría potenciar el sangrado en algunos
pacientes.
Mensajes para llevar a casa 4. Appelmann I, Kreher S, Parmentier S y col. Diagnosis, prevention,
and management of bleeding episodes in Philadelphia-negative
Investigar la existencia de SVWA en pacientes con myeloproliferative neoplasms: recommendations by the Hemo
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en pacientes con LLC-B, linfoma del manto. Esta
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droga altera la función plaquetaria y también pue
de provocar plaquetopenia. Se han descripto mani 15. Breccia M, Lo Coco F. Thrombo-hemorragic deaths in acute
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-S112-S116.
procedimientos invasivos y/o quirúrgicos también
pueden provocar sangrado en estos pacientes . 16. Levi M, Scully M. How I treat disseminated intravascular coagu
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roliferative Diseases. Semin Throm Hemost. 2014; 40: 359-370.
Trombosis y cáncer.
¿Quién complica a quién? Trombosis incidental
Thrombosis and cancer.

Which one complicates which? Incidental thrombosis IV CURSO EDUCACIONAL
Maneyro AJ
Servicio de Hematología. Complejo Médico Churruca-Visca.

HEMATOLOGÍA
Palabras claves: trombosis,

cáncer,
tromboembolismo,
incidental.
Keywords: thrombosis,
cancer,
thromboembolism,
incidental.
Objetivos educacionales Introducción

• Comprender el impacto que la presencia de un La aparición de eventos tromboembólicos, tanto ar
evento tromboembólico venoso tiene sobre la teriales como venosos, complica frecuentemente la
evolución de un paciente con cáncer. evolución de los pacientes con cáncer. El tromboem
• Conocer la incidencia y formas de presentación bolismo venoso (TEV), que incluye la trombosis ve
de eventos tromboembólicos venosos diagnosti nosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (TEP),
cados en forma incidental en pacientes con cán es la más común de estas complicaciones y puede
cer. preceder o coincidir con el diagnóstico de cáncer. El
desarrollo de TEV en pacientes con cáncer está fuer
• Conocer el manejo terapéutico y el pronóstico
temente influenciado por el tipo de tumor, el estadio
del tromboembolismo venoso incidental en pa
y el tratamiento antineoplásico.
cientes con cáncer.
Desde el punto de vista epidemiológico, se pueden cientes con cáncer no seleccionados oscila de 1-3%
mencionar varios aspectos que remarcan las relacio (TVP, trombosis intraabdominales) a 2-4% (TEP),
nes existentes entre el TEV y el cáncer(1,2,3): aunque se han informado tasas más altas (7,3%) en
• El cáncer es responsable del 20% de los casos pacientes con tumores gastrointestinales(5,7). Algu
de TEV. nos estudios retrospectivos sugieren que cerca de
la mitad de los TEV asociados a cáncer se detectan
• La presencia de cáncer aumenta el riesgo de TEV en forma incidental y en algunas poblaciones selec
en 7 veces.
cionadas pueden superar en número a los eventos
• El TEV idiopático aumenta el riesgo para el sintomáticos(8,9). La distribución de los émbolos pul
diagnóstico posterior de neoplasia en 2,3 veces monares incidentales no difiere de los casos de TEP
(10% el primer año de seguimiento). sintomáticos, encontrándose cerca de la mitad de los
• El diagnóstico de cáncer en el primer año luego mismos en los vasos pulmonares mayores. La varia
de un episodio de TEV conlleva un alto riesgo ción en la incidencia reportada de TEV incidental
de enfermedad ya diseminada, y una sobrevida puede reflejar diferencias en: a) la presencia de sín
promedio al año 38% menor que los pacientes tomas inespecíficos (fatiga, tos, disnea) atribuibles
con cáncer sin TEV previo. al tumor o a su tratamiento y no a un episodio de
• El diagnóstico simultáneo de cáncer y TEV pre TEV, hecho que puede sobreestimar la frecuencia
senta una sobrevida al año de 12% versus 36% de eventos “incidentales”, b) la calidad de las imá
para los pacientes con cáncer sin TEV. genes tomográficas, relacionadas con la evolución
• El 20% de los pacientes con cáncer desarrollan tecnológica, dado que los equipos modernos poseen
TEV. velocidades y resoluciones mayores, pudiendo de
tectar eventos trombóticos asintomáticos con mayor
• Los pacientes con cáncer diagnosticado que son
frecuencia que en el pasado y c) la experiencia del
sometidos a cirugía abdominal tienen el doble de
radiólogo en el reconocimiento de TEP incidental
riesgo desarrollar TEV que los pacientes someti en estudios de imágenes no dedicados a la identi
dos a similar cirugía pero sin neoplasia.
ficación de un TEP sospechado (sobre todo impor
• Los pacientes con cáncer que se complican con tante en la identificación de TEP subsegmentarios);
TEV tiene un 20% de riesgo anual de recurrencia sin embargo, algunos estudios han demostrado que
trombótica y un 12% de riesgo anual de hemo radiólogos experimentados pueden identificar TEP
rragia. incidentales aún en vasos segmentarios o subseg
• El TEV es la segunda causa de mortalidad en pa mentarios(10,11).
cientes neoplásicos. Aunque la mayoría de los eventos trombóticos in
• Más de la mitad de los pacientes con cáncer que cidentales en pacientes con cáncer corresponden a
mueren por TEV lo hacen en etapas no termina TEP, algunos estudios han reportado una incidencia
les de enfermedad neoplásica. de TVP asintomática en 1-7% de pacientes estudia
• Uno de cada 7 pacientes neoplásicos fallecidos dos; ésta puede ser una subestimación, ya que no
en internación, mueren de TEP. se utilizan métodos diagnósticos de TVP en estos
pacientes en forma rutinaria y sistemática. Asimis
mo, como resultado del uso habitual de estudios por
Tromboembolismo incidental imágenes como parte de la estadificación y control
Si bien el estado de conocimiento actual con res
de respuesta en pacientes con cáncer, se ha encon
pecto a la epidemiología, incidencia y evolución trado un aumento en la detección de trombosis ve
del TEV asociado a cáncer se basa en los reportes nosas esplácnicas (TVS) asintomáticas, siendo la
de eventos sintomáticos, el hallazgo casual de TEP, vena porta y la vena mesentérica superior las más
TVP o trombosis venosas intraabdominales en los frecuentemente comprometidas, con una prevalen
estudios tomográficos de estadificación no es una cia de 2-20%, de acuerdo al tipo de tumor y al tipo y
situación infrecuente, pudiendo estos eventos ser de frecuencia de los estudios utilizados(12).
significación clínica(4,5,6). Si bien no hay estudios prospectivos con respecto
La prevalencia reportada de TEV incidental en pa a la evolución del TEP incidental en pacientes con
cáncer, existen estudios retrospectivos que sugieren estómago) detectó VTE incidental en 31% (más de
que estos eventos causan morbilidad significativa y la mitad fueron TVP distales)(17). El significado clí
que su impacto sobre la mortalidad es comparable nico de estas TVP detectadas en forma incidental es
a la del TEP sintomático. Aún teniendo en cuenta incierto y la relación costo-beneficio de su detección
que la inclusión de pacientes con diferentes tipos requiere evaluación adicional.
de cáncer, diferentes estadios y diversas modali El manejo terapéutico del TEV incidental en pacien
dades terapéuticas puede influir en la sobrevida, la tes con cáncer es controvertido y en gran medida
conclusión general de casi todos los estudios es que extrapolado de los resultados del tratamiento del
no hay diferencia significativa en la evolución del TEV sintomático. En un estudio llevado a cabo en
TEV incidental con respecto al sintomático, tanto en 8014 pacientes con cáncer de pulmón, Sun y col.
términos de sobrevida como en tasa de recurrencia encontraron TEP en 180 (2,2%), de los cuales el
Existe poca información con relación a la presencia
trombótica(13-15). 63% fueron descubiertos en forma incidental; sólo
el 45% de estos TEP incidentales recibieron trata
concomitante de TVP en pacientes con cáncer y TEP miento anticoagulante, y tuvieron una sobrevida
incidental, lo que sugiere, como se mencionó pre media superior a los pacientes no tratados (30,9 vs.
viamente, que la búsqueda sistemática de TVP no es 6,1 meses, p<0,001)(18). En un reporte reciente del
una práctica habitual en estos pacientes. Sin embar análisis combinado de 11 cohortes que incluyeron
go, la detección de TVP por ultrasonido podría in 926 pacientes con cáncer y TEV incidental, se en
fluir en la decisión de tratar un TEP subsegmentario contró que el riesgo a 6 meses de TEV recurrente,
asintomático; en un estudio, el uso sistemático de hemorragia mayor y mortalidad fue 5,8% (IC 95%
ultrasonido en pacientes con TEP subsegmentario 3,7-8,3), 4,7% (IC 95% 3,0-6,8) y 37% (IC 95% 28
incidental detectó TVP en la mitad de ellos(10), sugi 47), respectivamente; la tasa de recurrencia trom
riendo que el hallazgo de un TEP subsegmentario en bótica fue comparable en los pacientes tratados con
pacientes con cáncer puede reflejar una carga trom heparina de bajo peso molecular (HBPM) o dicuma
bótica significativa en otros sitios, como las extre rínicos (6,2% vs. 6,4%; HR 0,9; IC95% 0,3-3,1) y
midades inferiores. mayor en los pacientes no tratados (12%; HR 2,6;
El pronóstico de la TVS incidental es poco claro. Al IC 95% 0,91-7,3); el riesgo de hemorragia mayor
gunos estudios mostraron que pacientes con cáncer fue más alto por dicumarínicos que por HBPM
y TVS incidental tuvieron una sobrevida global si (13% vs. 3,9%) y la tasa de recurrencia trombótica
milar a aquéllos sin TVS y con el mismo estadio de fue comparable entre los pacientes con TEP subseg
la enfermedad neoplásica; otros estudios mostraron mentario y aquéllos con embolia más proximal (HR
tasas de sobrevida a 3 y 6 meses comparables entre 1,1; IC 95% 0,50-2,4)(19). El manejo de la TVP distal
pacientes con cáncer y TVS incidental o sintomáti incidental en pacientes con cáncer es controverti
ca(12). do; un estudio reciente (OPTIMEV) encontró que
La alta prevalencia de TEV incidental lleva a plan los pacientes con TVP distal sintomática tuvieron
tearse la utilidad de su detección temprana y siste igual riesgo de muerte y sangrado y mayor riesgo
mática, con los beneficios potenciales de la oportu de recurrencia que las TVP proximales sintomáticas
na institución oportuna de tratamiento. Los posibles y mayor riesgo de muerte, sangrado y recurrencia
candidatos serían aquellos pacientes con cáncer de que las TVP distales en pacientes sin cáncer(20); si
páncreas, hepatobiliar, esófago, estómago, cerebro bien no se han evaluado los eventos incidentales,
y ovario, y con enfermedad avanzada o metastásica. estos hallazgos sugieren que la TVP distal tiene un
En un estudio llevado a cabo en pacientes con cán pronóstico pobre en los pacientes con cáncer. Las
cer pancreático y gastroesofágico, el uso de ultra Guías de la Sociedad Norteamericana de Oncología
sonografía seriada detectó 9,3% de TVP incidental Clínica (ASCO), sugieren (aunque basado en con
previo al inicio de quimioterapia y un 5,6% adicio senso de especialistas y con un nivel de evidencia
nal a las 12 semanas(16). Utilizando una estrategia insuficiente) que la TVP y el TEP incidentales de
diagnóstica más agresiva (tomografía y ultrasono ben ser tratados igual que los eventos sintomáticos,
grafía de compresión de toda la pierna) otro estu mientras que las trombosis venosas esplácnicas y
dio en 97 pacientes con cáncer (colorrectal, mama, viscerales diagnosticadas en forma incidental de
ben ser evaluadas caso por caso, teniendo en cuenta Declaración de conflictos de interés
los potenciales riesgos y beneficios del tratamiento El autor declara que no posee conflictos de interés.
anticoagulante(21). A pesar de estas limitaciones, la
evidencia disponible sugiere fuertemente que estos
pacientes tienen una evolución clínica similar a la de
los pacientes sintomáticos, por lo cual varios grupos Bibliografía
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18. Sun JM, Kim TS, Lee J y col. Unsuspected pulmonary emboli in
lung cancer patients: the impact on survival and the significance
ofanticoagulation therapy. Lung Cancer. 2010; 69(3): 330-336.
19. van der Hulle T, den Exter PL, Planquett B y col. Risk of Re
current Venous Thromboembolism and Major Haemorrhage in
Cancer-Associated Incidental Pulmonary Embolism amongst
Treated and Untreated Patients: a pooled analysis of926 patients.
JThromb Haemost. 2015; 14(1): 105-113.
Anticoagulantes orales directos
en pacientes con cáncer
DOACs in patients with cancer IV CURSO EDUCACIONAL

Ageno W
HEMATOLOGÍA
Palabras claves: cáncer,

drogas anticoagulantes.
Keywords: cancer,
anticoagulant drugs.
Venous thromboembolism (VTE) occurs in up to than warfarin (recurrent VTE, 9% versus 16%, p =
15% of cancer patients during the course of the dis 0.002) with no significant difference in the rates of
ease(1). Patients with cancer associated thrombosis bleeding or mortality(4). In the more recent CATCH
have a worst prognosis than patients with cancer trial, tinzaparin showed a non-statistically signif
without thrombosis and higher rates ofrecurrent icant reduction in the composite primary efficacy
thrombosis and bleeding during anticoagulation outcome (recurrent DVT, fatal or nonfatal pulmo
than patients with VTE without cancer(2,3). nary embolism, and incidental VTE) as compared to
warfarin(4). There was no difference in major bleed
Low molecular weight heparin (LMWH) has long ing rates, buttinzaparin was associated with a sig
represented the standard of treatment for at least the nificant reduction in clinically relevant non-major
first 3 to 6 months of therapy after a number ofran bleeding events. Based on the results of these trials,
domized clinical trials have shown its greater effica all major international guidelines have recommend
cy as compared to vitamin Kantagonists (VKA)(4- ed LMWH as the first treatment option in patients
10). In the CLOT trial, dalteparin was more effective with cancer associated thrombosis(11-14).
However, long-term treatment with LMWH is in was the composite ofrecurrent VTE or major bleed
convenient and may affect patient quality of life and ing at 12 months, regardless of treatment duration.
adherence. For this reason, alternative therapeutic The primary-outcome occurred in 12.8% patients in
strategies for these patients are needed. The direct the edoxaban arm as compared with 13.5% patients
oral anticoagulants (DOACs) have been shown to in the dalteparin arm (hazard ratio, 0.97; 95% CI
be as effective as LMWH/VKA and possibly saf 0.70 to 1.36; P = 0.006 for non-inferiority; P = 0.87
er for the acute and long-term treatment of patients for superiority). The same results were found when
with VTE and are now suggested by guidelines as comparing the two treatment arms at 6 months in a
the preferred treatment choice(13). Based on these re pre-specified analysis, with an incidence of 10.5%
sults, the DOACs appeared as an optimaltherapeutic in the edoxaban group and 10.7% in the dalteparin.
alternative also for patients with cancer associated When efficacy and safety outcomes were separately
VTE. Unfortunately, in the pivotal phase III clinical analyzed, the rate ofrecurrent VTE was non-sig
trials patients with cancer were scarcely represented nificantly lower with edoxaban than with dalteparin
and highly selected, thus possibly not representing (7.9% and 11.3%, respectively; hazard ratio 0.71;
the “real” cancer population. Subgroup analyses of 95% CI, 0.48 to 1.06; P = 0.09) and the rate of ma
these trials and their meta-analyses found no signifi jor bleeding was significantly higher with edoxaban
cant difference in terms ofrecurrent VTE and major than with dalteparin (6.9% and 4.0%, respectively;
bleeding between DOACs and VKAs(15,16), but no hazard ratio 1.77; 95% CI, 1.03 to 3.04; P = 0.04).
head to head comparison with LMWH, the standard This difference in the rate of major bleeding was
oftreatment, was available at the time when the DO primarily attributable to a higher incidence ofupper
ACs entered the market. Thus, doctors have been gastrointestinal bleeding with edoxaban, mainly in
reluctant in using the DOACs in cancer patients in patients with gastrointestinal cancer. The rate of se
routine clinical practice, in particular for patients vere or life-threatening major bleeding was similar
with active cancer undergoing chemotherapy(17). between the two treatment arms (12 patients in each
group, respectively), with no fatal bleedings in the
Because the DOACs have the potential to improve edoxaban arm and two fatal bleedings in the dalte
the quality ofanticoagulation in this setting, random parin arm. Of interest, the median duration of the
ized controlled trials were finally designed to address assigned treatment was longer in the edoxaban arm
this important clinical need. The HOKUSAI-VTE (211 days) than in the dalteparin arm (184 days).
cancer trial comparing edoxaban with LMWH was
the first to be published(18). In this open-label, ran The second published trial was the Select-d study(19).
domized controlled trial with a PROBE design, pa In this randomized, open-label, pilot trial, 406 pa
tients with cancer who had both acute symptomatic tients with active cancer who had symptomatic PE,
and incidentally detected VTE were randomized incidental PE, or symptomatic lower limb DVT
to receive LMWH for at least 5 days followed by were allocated to dalteparin (200 IU/kg daily for 1
oral edoxaban at a dose of 60 mg once daily or sub month, then 150 IU/kg daily for a total duration of
cutaneous dalteparin 200 IU per kilogram of body treatment of 6 months) or rivaroxaban (15 mg twice
weight once daily for 1 month followed by daltepa daily for 3 weeks, then 20 mg once daily for a total
rin 150 IU per kilogram once daily. Edoxaban dose of 6 months). A total of 203 patients were randomly
was reduced to 30 mg in patients with moderate re assigned to each group, 58% of whom had metasta
nal insufficiency, a body weight of 60 Kg or less, ses, 70% were currently receiving cancer treatment.
and in patients receiving concomitant treatment The primary outcome of the study was VTE recur
with potent P-glycoprotein inhibitors. Treatment rence over 6 months, secondary outcomes included
was to be continued for a minimum of 6 months and major and clinically relevant non major bleeding.
all patients were followed-up for 12 months. The Recurrent VTE occurred less frequently in patients
study included a large sample of patients (n=1,050), on rivaroxaban(8) than in patients treated with dalte
98% of whom with active cancer, 53% with meta parin(18), with 8 and 3 PE events, respectively. There
static disease and 72% receiving cancer therapy at was one fatal PE ineach arm. The 6-month cumu
the time ofrandomization. The primary outcome lative VTE recurrence rate was 4% (95% CI, 2% to
9%) in the rivaroxaban arm and 11% (95% CI, 7% 2. Walker AJ, Card TR, West J et al. Incidence of venous thrombo
to 16%) in the dalteparin arm, for an hazard ratio of embolism in patients with cancer - a cohort study using linked
United Kingdom databases. Eur J Cancer. 2013;49:1404-1413.
0.43; 95% CI, 0.19 to 0.99. Six patients receiving
dalteparin and 11 patients treated with rivaroxaban 3. Lyman GH, Eckert L, Wang Y et al. Venous thromboembolism
risk in patients with cancer receiving chemotherapy: a real-world
had major bleeding events, for a 6-month cumula analysis. Oncologist. 2013;18:1321-1329.
tive rate of major bleeding of 4% (95% CI, 2% to
8%) with dalteparin and 6% (95% CI, 3% to 11%) 4. Lee AY, Levine MN, Baker RI et al. Low-molecular-weight
heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent ve
with rivaroxaban, hazard ratio 1.83; 95% CI, 0.68 nous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med.
to 4.96. As in the HOKUSAI-VTE Cancer study 2003;349: 146-153.
most major bleeding events were gastrointestinal, 5. Lee AY, Kamphuisen PW, Meyer G et al. Tinzaparin vs warfarin
and there were no central nervous system bleedings. for treatment of acute venous thromboembolism in patients with
Patients with esophageal or gastroesophageal can active cancer: a randomized clinical trial. JAMA. 2015; 314: 677
certended to experience more major bleedings with 686.
rivaroxaban than with dalteparin - 4 of 11 (36%) 6. Hull RD, Pineo GF, Brant RF et al. Long-term low-molecu
versus 1 of 19 (11%). Clinically relevant non major lar-weight heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis
bleeding occurred in 7 patients receiving dalteparin patients with cancer. Am J Med. 2006; 119: 1062-1072.
and in 25 patients on rivaroxaban, with correspond 7. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J et al. Comparison of low-mo
ing rates of 4% (95% CI, 2% to 9%) and 13% (95% lecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention
of venous thromboembolism in patients with cancer: a random
CI, 9% to 19%), respectively (hazard ratio 3.76; ized controlled study. Arch Intern Med. 2002; 162: 1729-1735.
95% CI, 1.63 to 8.69).
Other studies comparing DOACs, in particular apix 8. Deitcher SR, Kessler CM, Merli G, Rigas JR, Lyons RM, Fareed
J. Secondary prevention of venous thromboembolic events in pa
aban and rivaroxaban, with LMWH are currently tients with active cancer: enoxaparin alone versus initial enoxapa
underway. rin followed by warfarin for a 180-day period. Clin Appl Thromb
Hemost. 2006; 12:389-396.
Based on the results of completed studies, the DO 9. Lopez-Beret P, Orgaz A, Fontcuberta J et al. Low molecular
ACs appear as an important alternative to LMWH weight heparin versus oral anticoagulants in the long-term treat
for the majority of patients with cancer associated ment of deep venous thrombosis. J Vasc Surg. 2001; 33: 77-90.
VTE. A preference remains for the use of LMWH 10. Romera A, Cairols MA, Vila-Coll R et al. A randomized open-la
over DOACs in the population of patients with ac bel trial comparing long-term sub-cutaneous low-molecu
tive gastrointestinal cancer in the light of their more lar-weight heparin compared with oral-anticoagulant therapy in
the treatment of deep venous thrombosis. Eur J Vasc Endovasc
favorable safety profile. Finally, because data on the Surg. 2009; 37: 349-356.
clinical relevance of interactions between antican
11. Lyman GH, Bohlke K, Khorana AA et al. Venous thromboembo
cer drugs and DOACs are lacking, caution should lism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American
be exerted when administering DOACs in patients Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update
receiving potentially interacting agents. 2014. J. Clin. Oncol. 2015;33(6)654-656.
12. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Prac
Declaration of conflicts of interest: tice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Venous Throm
The author received speaker’s honoraria from, and par boembolic Disease Cancer-Associated Version 1.2014. http://
ticipated in scientific advisory boards for Aspen, Bayer, williams.medicine.wisc.edu/vtecancer.pdf
Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb/Pfizer, CSL 13. Kearon C, Akl EA, Ornelas J et al. Antithrombotic therapy for
Behring, Daiichi Sankyo, Portola and Stago, and has re VTE disease: Chest guideline and expert panel report. Chest.
ceived research support from Bayer 2016;149:315-52.
14. Farge D, Bounameaux H, Brenner B et al. International clinical
practice guidelines including guidance for direct oral anticoag
ulants in the treatment and prophylaxis of venous thromboem
bolism in patients with cancer. Lancet Oncol. 2016;17:e452-66.
References 15. van der Hulle T, den Exter P, Kooiman J, van der Hoeven J, Hu
isman M, Klok F. Meta-analysis of the efficacy and safety of new
1. Khorana AA. Venous thromboembolism and prognosis in cancer. oral anticoagulants in patients with cancer-associated acute venous
Thromb Res. 2010; 125:490-493. thromboembolism. JThromb Haemost. 2014;12(7):1116-1120.
16. Vedovati MC, Germini F, Agnelli G, Becattini C. Directoral anti 19. Young AM, Marshall A, Thirlwall Jet al. Comparison of an Oral
coagulants in patients with VTE and cancer: a systematic review Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Pa
and meta-analysis. Chest J. 2015;147(2):475-483. tients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results
of a Randomized Trial (SELECT-D). J Clin Oncol. 2018 May
17. Ageno W, Mantovani LG, Haas S et al. Subgroup Analysis of Pa
10:JCO2018788034. doi: 10.1200/JCO.2018.78.8034. [Epub
tients with Cancer in XALIA: A Noninterventional Study of Ri
ahead of print].
varoxaban versus Standard Anticoagulation for VTE. TH Open.
2017;1:e33-e42.
18. Raskob GE, van Es N, Verhamme P et al. Hokusai-VTE Cancer
Investigators. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated
Venous Thromboembolism. NEnglJ Med. 2018;378(7):615-624.
Comunicaciones Orales a Premio
XIII Congreso del Grupo CAHT
TROMBOSIS DE SENOS VENOSOS CEREBRALES(TSVC) EN NIÑOS: EXPERIENCIA DE UN

AP1 HOSPITAL PEDIÁTRICO DE ALTA COMPLEJIDAD
AP2 ROL DEL INMUNORECEPTORTREML1 EN LA ALTERACIÓN PLAQUETARIA DEL DESOR

DENPLAQUETARIO FAMILIAR CON PREDISPOSICIÓN ALEUCEMIA (DPF/LMA)
AP3 NIVELES PLASMÁTICOS Y VARIANTE GENÉTICA 7872C/TDEL FACTOR XIENPACIEN

TES CONENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA EN UNA COHORTE ARGENTINA
AP4 PRIMERAS EVIDENCIAS DIRECTAS DE PRODUCCIÓN ENDÓGENADENITROXILO (HNO)

EN UNSISTEMA BIOLÓGICO NORMAL Y SU ROL EN LA FUNCIÓN PLAQUETARIA.
AP5 RIESGO DE COMPLICACIONES HEMORRÁGICAS POST BIOPSIA RENAL PERCUTÁNEA
MECANISMOS PATOGÉNICOS DE LA TROMBOCITOPENIA EN EL LUPUS ERITEMATOSO

AP6 SISTÉMICO
COMUNICACIONES ORALES A PREMIO
TROMBOSIS DE SENOS VENOSOS CEREBRALES (TSVC) EN NIÑOS: EXPERIENCIA AP1

DE UNHOSPITAL PEDIÁTRICO DE ALTA COMPLEJIDAD.
Sciuccati G, Cervio C, Hepner M, Pieroni G, Diaz L, Candás A, Ramirez R, Annetta E, Frontroth J,
Pepe C, Mininni F, Feliú Torres A, Bonduel M.
Hospital de Pediatria “Prof. Dr. P. Garrahan”. CABA, Argentina
Introducción: La TSVC es una entidad rara cuya incidencia ha aumentado en los últimos años debido a una mayor sospecha clínica y a la
incorporación de nuevas técnicas de neuroimágenes. El diagnóstico precoz y una terapia antitrombótica(TAT) adecuada reduce la morbimorta
lidad. Objetivo: Describir una cohorte pediátrica con TSVC registrada prospectivamente durante 25 años en un centro de la alta complejidad.
Métodos: Entre mayo/1992 y abril/2017 se incluyeron consecutivamente pacientes>1mes y <18años con TSVC confirmada por imágenes.
Datos epidemiológicos, clínicos, historia familiar de trombosis(HFT), imágenes, estudio de trombofilia(ET), TAT y evolución se registraron
en una historia clínica estandarizada. Resultados: Se evaluaron 155pacientes(pac),98varones(63%), edad mediana(rango), 8años (0.1-18).
Incidencia: 3,1/10.000 admisiones hospitalarias. 150pac(97%) presentaron condiciones clínicas asociadas: infecciones de cabeza y cuello(ICC)
64pac(41%), uso de L-asparaginasa(LASA) en leucemia linfoblástica aguda(LLA) 35pac(23%)/linfoma 8pac(5%), otras 49pac(32%). Cinco
pac(3%): TSVC espontánea. Manifestaciones clínicas al diagnóstico: cefalea85pac(49%), convulsiones 52pac(33%), hemiparesia 28pac(18%),
otros 59pac(38%). Se detectó HFT en 8pac(5%). Localización: sistema venoso superficial 125pac(81%), profundo 11pac(7%), ambos
19pac(12%); 60pac(39%) presentaron infarto venoso, con transformación hemorrágica:41/60(68%).Se realizó ET en 98/155pac(63%), resulta
dos: 5/26pacientes(19%) con ICC: FVL 2 pac, PTG20210A 1pac, FVL y PTG20210A 1pac, deficiencia hereditaria de AT1pac. Todos los pac
tratados con LASA tuvieron deficiencia adquirida de AT, 2 de ellos asociada a FV y 2pac a PTG20210A. En TSVC espontánea: FVL1pac, de
ficiencia hereditaria de PC/PTG20210A 1pac. 143pac(92%) recibieron enoxaparina, 83pac(54%) antagonistas de vitamina K y 27 pac se suple
mentaron con concentrados de AT. Duración de la TAT: mediana(rango), 5meses(1-75). Un pac con enoxaparina tuvo progresión hemorrágica
del infarto. Un adolescente con TSVC espontánea y un desorden protrombótico combinado, presentó recurrencia(TEP) bajo tratamiento con he
parina, requirió un filtro en VCI. Cuatro pac presentaron trombosis venosa asociada a catéter. Tasa de recurrencia 0.18%pac-año. No se observó
mortalidad atribuible a TSVC. Mortalidad atribuible a la enfermedad de base 22pac(14%). Mediana(rango)de seguimiento 2.7años(0.03-16.5).
Evolución,88pac tuvieron control de imágenes observándose recanalización completa y parcial en 49pac(56%) y 31pac(35%), respectivamente.
Conclusiones: En esta extensa cohorte pediátrica la TSVC espontánea fue infrecuente y las infecciones de cabeza y cuello fueron los factores de
riesgo más prevalentes. Se administró TAT en la mayoría de los niños, con tasas de sangrado mayor y de recurrencia inferiores a las reportadas
en otras series pediátricas. No se observó mortalidad atribuible a TSVC. La TSVC es una entidad subdiagnosticada. Su detección requiere un
alto índice de sospecha para iniciar precozmente la terapia antitrombótica.
ROL DEL INMUNORECEPTORTREML1 EN LA ALTERACIÓN PLAQUETARIA DEL DESORDEN AP2

PLAQUETARIO FAMILIAR CON PREDISPOSICIÓN ALEUCEMIA (DPF/LMA)
Glembotsky AC1, Goette NP2, Marin C1, Sliwa D3, Bluteau D3, Marta RF1, Raslova H3, Heller PG1
1Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones Médicas (IDIM), Consejo Nacional Investigaciones Científicas y Técnicas (CONI
CET), Departamento de Hematología Investigación, Buenos Aires, Argentina. 2Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones Mé
dicas A Lanari, Departamento de Hematología Investigación, Buenos Aires, Argentina. 3Institut Gustave Roussy, INSERM, Villejuif, Francia
El DPF/LMA es una trombocitopenia hereditaria causada por mutación de RUNX1, factor de transcripción que regula múltiples genes del linaje
megacariocítico. Se caracteriza por trombocitopenia, alteración de la agregación plaquetaria y predisposición leucémica. Previamente identifi
camos disminución de TREML1 entre otros genes, mediante análisis de arrays de expresión utilizando megacariocitos donde se inhibió RUNX1
(shRUNX1). El TREML1 es un inmunoreceptor que se encuentra en los gránulos α plaquetarios. Si bien su rol no es claro, se sabe que tiene una
función esencial en la agregación plaquetaria, posiblemente mediando la unión a fibrinógeno. En base a esto, nos interesó profundizar acerca
del rol del TREML1 en la alteración plaquetaria del DPF/LMA. Para ello, estudiamos 8 pacientes pertenecientes a 2 familias con DPF/LMA. La
expresión génica resultó disminuida en el ARNm de megacariocitos (MKs) (n=4) y plaquetas (n=3) de pacientes mediante análisis de arrays de
expresión y PCR en tiempo real (P <0,01), respectivamente. Dado este hallazgo, corroboramos la disminución de TREML1 en el lisado de pro
teínas plaquetarias por western blot (0,1±0,04 vs. 1,08 ± 0,06 controles) con indemnidad de otras proteínas de los gránulos alfa. La incubación
de plaquetas normales con un anticuerpo bloqueante anti-TREML1 inhibió, como está descripto, la agregación, confirmando su participación en
la función plaquetaria. Utilizando anticuerpo rabbitanti-TREML1 y Alexa fluor 488 anti-rabbit, se evidenció una disminución de la expresión
de TREML1 en los gránulos de los MKs de los pacientes, obtenidos del cultivo de sangre periférica. Dado que se desconoce siTREML1 tiene un
rol en la megacariopoyesis, la implicancia funcional de la disminución a nivel de MKs no es clara. La inhibición del RUNX1 en células CD34+
normales mediante ARN de interferencia (sh) anti-RUNX1 indujo disminución del TREML1 por PCR en tiempo real (A), mientras que el res
cate con un vector de expresión para RUNX1 resistente a la acción del sh-RUNX1 restauró los niveles de TREML1 (0,63±0,06 (A), 3,06±0,03
(B), respecto a 1 del control MK). Mediante análisis in silico se hallaron sitios consenso para RUNX1 en el promotor TREML1, sugiriendo
que éste podría ser un blanco de RUNX1 en el megacariocito, hipótesis que se confirmó por estudios de inmunoprecipitación de cromatina.
En conclusión, la disminución de TREML1 en el DPF/LMA podría contribuir, junto con la desregulación de otras moléculas, a la disfunción
plaquetaria de este desorden. Este gen puede ahora incluirse entre los blancos moleculares regulados por RUNX1 en el linaje megacariocítico.
ENFERMEDADTROMBOEMBÓLICAVENOSA
NIVELESPLASMÁTICOS Y VARIANTE GENÉTICA
EN UNACOHORTE
7872C/TDEL FACTOR
ARGENTINA.
XIENPACIENTES CON
AP3
Aranda F, DuboscqC, Moiana M, Perés S, Lara V, de Larrañaga G, Ceresetto J.

Hospital de Infecciosas "Francisco J. Muñiz" y Hospital Británico de Buenos Aires, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
Introducción: Niveles plasmáticos elevados de FXI han sido asociados con un mayor incremento de enfermedad tromboembólica venosa
(ETV). Otros estudios demostraron que ciertas variantes genéticas del locus del f11 estarían asociadas con un mayor riesgo trombótico. El alelo
FXI7872C, que estaría asociado a un aumento de los niveles de FXI, fue el que evidenció la asociación más fuerte.
Objetivos: Evaluar la posible asociación entre la portación de alguno de los de genotipos de la variante FXI7872C/T y el aumento del riesgo
trombótico. Investigar la correlación entre los niveles plasmáticos del FXI y la portación de las distintas variantes genéticas.
Población: 149 pacientes argentinos con ETV mayores de 18 años de edad con diagnóstico de trombosis venosa profunda confirmada por ima
gen. Se incluyeron pacientes con diferentes factores de riesgo para ETV como cáncer, enfermedades metabólicas, mujeres embarazadas. Grupo
control: 146 individuos donantes de sangre entre 20 y 60 años.
Métodos: El FXI se determinó por método coagulable en una etapa en un coagulómetro automático de detección óptica realizando tres dilucio
nes. La genotipificación de la variante FXI7872C/T se realizó mediante PCR-RFLP.
Resultados: Las frecuencias genotípicas de la variante genética FXI 7872C/T en el grupo con ETV fueron 30,9% C/C, 52,3% C/T y 16,8%
T/T, mientras que en el grupo control fueron 22,6% C/C, 54,1% C/T y 23,3% T/T. Ambas distribuciones no mostraron diferencias significativas
(p>0,05), ni aún bajo los distintos modelos de dominancia alélica. Los valores plasmáticos del FXI resultaron ser leve pero significativamente
mayores (p=0,029; Test de Mann-Whitney) en los portadores del genotipo FXI7872 C/C (Mediana=108,2% [96,3-126,2]) respecto de los por
tadores de los otros dos genotipos (Mediana=102,5% [87,3-115,8]).
Conclusiones: Las frecuencias alélicas de la variante FXI7872C/T, reportadas por primera vez en población argentina, son similares a las
observadas en población europea. Los portadores del genotipo FXI7872 C/Ctendrían niveles plasmáticos significativa, aunque levemente,
mayores de FXI, tal como fue descripto en otros estudios. Con respecto a la posible implicancia del alelo FXI7872 C en el aumento del riesgo
trombótico, sólo encontramos una tendencia de mayor frecuencia de portadores del genotipo C/C en pacientes con ETV pero las diferencias
respecto del grupo control no fueron significativas en este grupo de pacientes. Sin embargo, dada la naturaleza multifactorial de la ETV, no
podemos descartar que sí esté involucrado en el aumento del riesgo trombótico en asociación con otros factores.
PRIMERAS
ENUNSISTEMA
EVIDENCIAS
BIOLÓGICO
DIRECTAS
NORMALDE Y
PRODUCCIÓN
SUROLEN LA
ENDÓGENA DE NITROXILO (HNO)
FUNCIÓN PLAQUETARIA.
AP4
Maccaferro MC, Suarez Freire SB, Suarez S, MartíMA, Ivani PC, Schattner MA, Pozner RG.
Instituto de Medicina Experimental (IMEX), Academia Nacional de Medicina-CONICET, C.A.B.A. Argentina.
Depto. de Química Biológica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires, C.A.B.A. Argentina.
Dada la alta incidencia de enfermedades cardiovasculares y el rol de las plaquetas en las mismas, la inhibición plaquetaria es foco de numerosas
investigaciones. Si bien la aspirina es la droga más conocida y utlizada en estos pacientes para la prevención del infarto, el HNO (una forma
reducida del NO) está suscitando un gran interés clínico. Curiosamente, y a pesar de estar estrechamente relacionados, el NO y HNO presentan
mecanismos de acción cardiovascular diferentes. Si bien el HNO comparte propiedades vasodilatadoras con el NO, dadores de HNO mostraron
efectos beneficiosos que no pudieron ser reproducidos por NO como son el aumento de la contractilidad muscular, aceleración de la relajación
ventricular y disminución en la carga cardíaca. Estos datos provienen del uso de drogas liberadoras de HNO, sin embargo, se desconoce si este
gasomediador puede ser sintetizado de manera endógena.
Es por ello que evaluamos la producción de HNO en plaquetas (usando plasma rico en plaquetas -PRP-) mediante dos estrategias experimenta
les: detección de cambios espectrales de una porfirina de Mn(III) y cambios de corriente utilizando un sensor electroquímico selectivo de alta
sensibilidad para HNO-basado en una porfirina de Co(II)-, que permite cuantificar HNO en tiempo real. La concentración de HNO fue estimada
a partir de una curva de calibración realizada con Sal de Angeli.
Si bien la producción de HNO por plaquetas en reposo fue nula, la estimulación con agonistas clásicos como ADP o TRAP promovió la gene
ración de 186±11nM y 103±16nM de HNO, respectivamente. Dado que estos agonistas comparten la generación de TXA2, utilizamos ácido
araquidónico (AA) como agonista y observamos que produjo 98±21nM de HNO (n=5, p<0.05). Estos resultados fueron corroborados por el
método espectrofotométrico.
Con el fin de modular los niveles de HNO, y considerando que las plaquetas sintetizan NO, utilizamos agentes reductores como el ácido ascór
bico (Asc) o 2-mercaptoetanol. La producción de HNO en PRP fue significativamente mayor en presencia de Asc (394±49nM, 241±44nM y
207±28nM) o 2-mercaptoetanol (423±41nM, 280±45nM y 220±31nM) utilizando ADP, TRAP o AA como agonistas, respectivamente.
Además, se observó que todos los parámetros de activación plaquetaria evaluados como agregación porturbidimetría, activación de la integrina
αIIbβ3, y externalización de P-selectina (citofluorimetría) fueron significativamente inhibidos por ambos reductores de manera concentra
ción-dependiente.
Estos datos no solo constituyen la primera evidencia de producción de HNO por un sistema biológico en condiciones normales, sino que además
sugieren un rol modulador negativo de este gasomediador en plaquetas.
RIESGO DELopez
Privitera V, M, Bratti G, Barrera
COMPLICACIONES HEMORRÁGICAS
L, Barzallo M, Basquiera
POSTBIOPSIA
A,, Chuliber
RENAL F, Mezzaroba
PERCUTÁNEA.
AP5
D, Penchasky D, Schutz N, Villagra M, Viñuales
S, Martinuzzo M, OyhamburuJ, Alberbide J.

Servicio de Hematología Clínica, servicio de Nefrología, Laboratorio Central del Hospital Italiano de Buenos Aires. Instituto Universitario
del Hospital Italiano.
Introducción: La tasa de complicaciones hemorrágicas posterior a biopsia renal percutánea es baja, pero continuan siendo las más graves post
procedimiento.La enfermedad renal crónica avanzada, la uremia y la función plaquetaria alterada son factores de riesgo. Predecir qué pacientes
tienen mayor riesgo de sangrado es fundamental.
Objetivos: Determinar la incidencia de complicaciones hemorrágicas en pacientes sometidos a biopsia renal percutánea en nuestra institución.
Identificar factores asociados y evaluar el rol del uso de PFA (Platelet Function Analyzer) como predictor de sangrado.
Material y métodos: Estudio descriptivo de cohorte retrospectiva incluyendo todos los pacientes sometidos a biopsia renal percutánea de
órgano nativo entre enero/2015 y enero/2016. Pacientes: n=77, edad>18 años. Análisis estadístico: t-test, test de Fisher y análisis multivariado
por regresiónPacientes:
Resultados: logística. Software
57% mujeres,
Stata13.
edad media 54 años, plaquetas>100000/mm3 y coagulograma en niveles hemostáticos. El 26% de los
pacientes presentaron algún tipo de sangrado, el más frecuente hematoma perirrenal (60%). Seis presentaron sangrado mayor (requerimiento de
transfusiones y/o reintervención por angiografía). Comparando poblaciones con y sin sangrados, los pacientes con sangrado tuvieron estadísti
camente medias de: hematocrito menor (31 vs 35%, p=0,051), creatinina mayor (3,6 vs 1,9 mg/dl, p=0,02), BMI menor (23 vs 26, p=0,002) y
tiempos de oclusión (TO) más prolongados con COL/EPI (132 vs 113 segundos, p=0,04). No se encontraron diferencias significativas en edad,
sexo, plaquetas, uremia, TP, APTT, TO COL/ADP. Se observó correlación lineal entre TO COL/EPI y COL/ADP con creatinina y clearence
de creatinina (CLCr). Mayor prevalencia de TO COL/EPI y COL/ADP prolongados (> rango de referencia) en pacientes con sangrado que sin
sangrado sin significación estadística (35 y 30 vs 19.6 y 17.8% respectivamente) Por curva ROC un TO COL/EPI ≥192 segundos tuvo un valor
predictivo positivo de 72%. En pacientes con PFA alterados el uso de desmopresina no redujo la tasa de sangrados. En el análisis multivariado
conservaron significancia estadística para asociación con sangrados: CLCr<11 mL/min/1.73 m2 (OR 8,6) y BMI<22 (OR 8,8).
Conclusiones: Las complicaciones hemorrágicas post biopsia renal se asociaron con CLCr menor, TO más prolongados con COL/EPI y menor
BMI. Se requieren estudios prospectivos para definir el rol de la evaluación de alteraciones de función plaquetaria (PFA) así como las medidas
para corregirlas.
MECANISMOS
Baroni Pietto MC1,
PATOGÉNICOS
Goette N2, LevDE
P1, LATROMBOCITOPENIA
Glembotski A1, Collado V3, EN
Pisoni
ELC4,
LUPUS
FloresERITEMATOSO
G5, Gomez R6, Gomez
SISTÉMICO
G3, Heller P1, Marta R1.
AP6
1Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones Médicas (IDIM), Consejo Nacional Investigaciones Científicas y Técnicas (CONI
CET), Departamento de Hematologia Investigacion, Buenos Aires, Argentina. 2Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones Mé
dicas A Lanari, Departamento de Hematología Investigación, Buenos Aires, Argentina. 3Universidad de Buenos Aires, Facultad de Medicina,
Instituto de Investigaciones Médicas A Lanari, Departamento de Inmunología, Buenos Aires, Argentina. 4Centro de Educación Médica e Inves
tigación Clínica (CEMIC) “Norberto Quirno”, Departamento de Immunología y Reumatología, Buenos Aires, Argentina. 5Hospital General de
Agudos “Carlos G. Durand”, Departamento de Hematología, Buenos Aires, Argentina. 6Universidad de Buenos Aires, Facultad de Medicina,
Hospital de Clínicas José de San Martín, Departamento de Reumatología, Buenos Aires, Argentina.
El Lupus eritematoso sistémico (LES) se caracteriza por la producción de variedad de autoanticuerpos desarrollando trombocitopenia en el 15-20% de
los pacientes. Este estudio investiga posibles causas del bajo recuento plaquetario, incluyendo apoptosis de plaquetas y disminución en su producción.
Se obtuvieron muestras de sangre de 21 pacientes (P) con LES con y sin trombocitopenia, recuento plaquetario promedio 112.10³/uL(2-272.10³/uL) y
24 controles (C) normales. Se estudió la apoptosis plaquetaria en 14 pacientes, observando aumento de la expresión de fosfatidilserina (PS, evaluada
por unión de anexinaV-FITC por citometría de flujo -CF-) en 5 pacientes, todos con trombocitopenia; aumento de la pérdida del potencial de membrana
mitocondrial (ΔΨm, cambio de fluorescencia del reactivo JC-1 por CF) en 9 pacientes, y aumento del nivel de caspasa 3 activa (metodología FLICA,
por CF) en 2 pacientes; encontrándose diferencias a nivel poblacional en ΔΨm (test Mann Whitney p<0.01). La apoptosis inducida por A23187 fue
normal. No hubo activación plaquetaria basal en LES, evaluado por unión de PAC-1 a GPIIbIIIa ni por externalización de P-selectina, sugiriendo que
la exposición de PS y la pérdida de ΔΨm no son consecuencia de activación sino de apoptosis. Los plasmas de LES (n=20) fueron incubados con
progenitores hematopoyéticos CD34+ normales (obtenidos de sangre de cordón umbilical) durante 12 días para evaluar su efecto sobre la megacariopo
yesis, observándose aumento en el número total de células P=3,5.105(2,7.104-1,9.106), C=1,7.105(8,1.104-3,2.105); número de células CD61+ (marca
dor de linaje) P=2,4.105(1,3.104-1,4.106), C=1,1.105(5,0.104-2,5.105); número de células CD42b+ (marcador de madurez) P=2,7.105(9,2.103-1,0.106),
C=9,3.104(3,5.104-2,2.105)(test Mann Whitney p<0.001), intensidad de fluorescencia media (Gm) de CD61, P=91,5(47,99-113,4), C=74,0(35,97-102,6)
(testtp<0.01) y Gm de CD42b P=112,2 (32,0-184,7), C=79,0(46,41-128,3) (test Mann Whitney p<0.05). Adicionalmente, se obtuvieron megacariocitos
maduros normales de progenitores CD34+ y se agregó el plasma al día 12 de cultivo para evaluar su efecto sobre la formación de proplaquetas (FPP,
trombopoyesis) mediante recuento directo en microscopio el día 15. La FPP estuvo disminuida en presencia del plasma de LES (n=16) 0,47%(0,13
2,00); C (n=14) 0,97%(0,51-2,16) (test Mann-Whitney p<0.05). Nuestros resultados sugieren que la eliminación periférica por apoptosis plaquetaria
y la inhibición de la trombopoyesis, podrían contribuir a la trombocitopenia en LES, mientras que el desarrollo megacariocítico, al contrario de estar
inhibido se vió incrementado, posiblemente por aumento de citoquinas inflamatorias. Se está analizando la presencia de autoanticuerpos en los plasmas
de LES como posibles responsables de los efectos observados.
Comunicaciones Orales
VARIANTES GENÉTICAS RELACIONADASA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA.

CO1 RESULTADOS PRELIMINARES DEL PRIMER ESTUDIO ENUNA COHORTE ARGENTINA.
CO2 ROL DE LOS TLRS EN LA MEGACARIO/TROMBOPOYESIS
CO3 INHIBIDORES EN HEMOFILIA B: EXPERIENCIAARGENTINA
CO4 NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS PHINEGATIVAS: INFLUENCIA DEL TRATAMIENTO

EN EL TAMAÑO PLAQUETARIO Y SUPOSIBLE RELACIÓN CON INCIDENCIA DE TROMBOSIS
COMUNICACIONES ORALES
VARIANTES GENÉTICAS RELACIONADASAENFERMEDAD CO1 ROL

D’AtriDE
LP1,
LOSPozner
TLRSRG1,
EN Miguel
LA MEGACARIO/TROMBOPOYESIS
CP1, Rodríguez CS1, Torres OW2, Heller P3 y Scha CO2
TROMBOEMBÓLICAVENOSA. RESULTADOS PRELIMINARES
DEL PRIMER ESTUDIO ENUNACOHORTEARGENTINA. ttner M1.
Aranda F, Ceresetto J, DuboscqC, Perés S, Moiana M, Lucero A, Casais P, de Larrañaga G. 1Institutode Medicina Experimental (IMEX-CONICET-ANM), Buenos Aires, Argentina.
Hospital de Infecciosas "Francisco J. Muñiz" y Hospital Británico de Buenos Aires, CABA, 2Hospital Materno Infantil Ramón Sardá, Buenos Aires, Argentina.
Argentina. 3Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Universidad de Buenos Aires UE
La Enfermedad Tromboembólica Venosa (ETV) es una patología multifactorial, con factores IDIM-CONICET, CABA, Argentina.
de riesgo genéticos y circunstanciales. La identificación de variantes genéticas protrombóticas Las infecciones por bacterias o virus pueden cursar con trombocitopenia o trombocitosis. Si
y su combinación con otros factores podrían ser útiles para desarrollar "scores predictivos" para bien ambas respuestas son frecuentes en la práctica clínica, los mecanismos patogénicos no
identificar grupos de riesgo. El objetivo fue analizar si las variantes genéticas descriptas como están esclarecidos. En las plaquetas, los receptores tipo Toll (TLRs), que permiten el recono
de riesgo protrombótico, Fibrinógeno Gamma (FGG) 10034T y FXI7872C, y la aún no estudia cimiento de patógenos, amplifican la respuesta inmune innata del huésped frente a infeccio
da ADNasa1-Q222R, solas o combinadas con trombofilia genética (Factor V Leiden (FVL) y nes. Sin embargo, el efecto de la activación de los TLRs a nivel medular sobre la megacario/
Protrombina 20210A (II20210A)) se asocian a una mayor susceptibilidada desarrollar ETV. Se trombopoyesis es poco conocido. En un modelo de megacariocitopoyesis humana in vitro, se
han reclutado 149 pacientes con ETV y 146 controles, de los 400 de cada grupo esperados. La evaluó el efecto de la activación de los TLR2 y 4 (reconocen componentes de bacterias Gram
distribución por sexos y la mediana de edad fueron significativamente diferentes (p<0,05) entre positivas y negativas respectivamente) o TLR7 y 8 (detectan componentes virales). La esti
casos y controles Los casos eran de mayor edad que los controles (mediana: 63 años [49-73]vs mulación de células CD34+ de cordón umbilical con Pam3csk4, o con lipopolisacárido (LPS
42 años [31-50], respectivamente) y 63% eran hombres (vs 50,3% en controles). La frecuencia 100 ng/ml, ligandos del TLR2 y TLR4 respectivamente) resultó en la muerte del cultivo. Sin
de FVLen pacientes con ETV (14,1%) fue significativamente mayor respecto del grupo control embargo, en presencia de trombopoyetina (TPO, 50 ng/ml), ambos agonistas aumentaron la
(2,7%, p=0,001), mientras que observamos una tendencia no significativa a mayor frecuencia proliferación celular (TPO:71±6; TPO+LPS:123±13*; TPO+Pam3csk4:133±13*x103 células,
de II20210A (9,4% vs 4,1%, p=0,084) en los pacientes con ETV. No encontramos diferencias *p<0.05 vs.TPO, n=6). Si bien se observó una leve pero significativa disminución en la diferen
significativas en las distribuciones genotípicas de las variantes FGG10034C/T, FXI7872C/T y ciación al linaje megacariocito (% células CD61+), el número de megacariocitos, el grado de
ADNasa1-Q222R entre los grupos con ETV y control, aunque se observó cierta tendencia para maduración (% células CD42b+), el número de proplaquetas y plaquetas (TPO+LPS:4,2±0,9*;
FGG10034C/T (C/C:56,8% vs 69,9%; C/T:35,1% vs 26,0; T/T:8,1% vs 4,1%) y FXI7872C/T TPO+Pam3csk4:2,9±0,6* veces de TPO,*p<0.05 vs.TPO, n=6) al final del cultivo, fue mayor
(C/C:30,9% vs 22,6%; C/T:52,3% vs 54,1%; T/T:16,8% vs 23,3%). Bajo un modelo alélico do que con TPO. En concordancia se observó una mayor migración nuclear del NF-E2 (inmu
minante, el alelo FGG100034Testaría asociado (p=0,02) a ETV, mientras que la distribución de nofluorescencia). Los efectos del LPS y del Pam3csk4 fueron revertidos en presencia de inhi
FXI7872C/T no evidenció diferencias significativas bajo ningún modelo de dominancia alélica. bidores de las vías de señalización PI3K/AKT o NF-kB y ambos agonistas indujeron la síntesis
Pese a que mediante regresión logística, la sola portación del alelo FGG10034T mostró una leve de IL-6 a lo largo del cultivo (TPO: 0±0; TPO+LPS: 69±19*; TPO+Pam3csk4: 86±16*pg/
asociación (OR 1,60 [1,09-2,37]), en el análisis de Reducción de la Multidimensionalidad ob ml, *p<0.05 vs TPO, n=6, ELISA). Mientras que las CD34+ expresaron TLR7 y no TLR8, los
servamos que no habría interacción entre las variantes genéticas y que los efectos de FVL y de megacariocitos mostraron ambos receptores (RT-PCR). La estimulación de CD34+ con Imi
FGG10034T podrían ser redundantes. Otro análisis de regresión logística diferente mostró que quimod (2 μg/ml), ligando del TLR7 y de uso clínico como inmunomodulador, disminuyó la
ser portador de FVL, acompañado o no de FGG10034T, aumentaría significativamente el riesgo proliferación (TPO:113±11;TPO+Imiquimod:60±9* x103 células, *p<0.001 vs.TPO, n=7) y la
de ETV (OR=13,24[1,66-105,75]; p=0,015 y OR=8,15 [1,01-66,13]; p=0,05, respectivamen producción de proplaquetas y plaquetas (0,28±0.08 veces de TPO) sin afectar la diferenciación
te), mientras que la sola portación de FGG10034T no lo haría. No obstante, en un análisis o maduración de los megacariocitos. Sin embargo, la estimulación con otro agonista del TLR7
preliminar, considerando los genotipos de riesgo descriptos en otros estudios, encontramos que no tuvo efecto. El tratamiento de megacariocitos inmaduros con un agonista del TLR8 no pre
los pacientes con ETV presentaron mayores sumas de dichos genotipos. Estos resultados serían sentó alteraciones cuali ni cuantitativas en el desarrollo o en la producción de plaquetas (n=3).
promisorios al evidenciar que la combinación de variantes genéticas de riesgo podría mejorar el Nuestros datos sugieren que el reconocimiento directo de patógenos por TLRs en células
valor predictivo de modelos de susceptibilidad a ETV. CD34+ podría ser responsable de las trombocitosis durante los procesos infecciosos y que el
Imiquimod inhibe la megacario/trombopoyesis independientemente del TLR7.
INHIBIDORES EN HEMOFILIAB: EXPERIENCIAARGENTINA CO3 NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS PHINEGATIVAS: CO4

Neme D, Cocca A, Elhelou L, Honnorat E, Primiani L. INFLUENCIA DEL TRATAMIENTO EN ELTAMAÑO PLAQUETARIO
Fundación de la Hemofilia. CABA, Argentina Y SUPOSIBLE RELACIÓN CON INCIDENCIA DE TROMBOSIS.
Introducción: La incidencia de los inhibidores en pacientes con hemofilia B (He B) es signi Cellucci AS1, Marin Oyarzún CP2, Glembotsky AC2, Goette NP1, Lev PR2,
ficativamente más baja que en los pacientes con hemofilia A. Además del fracaso de la terapia Grodzielski M2, Baroni Pietto MC2, Heller PG2, Marta RF2
1Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones Médicas A Lanari, Departamento
sustitutiva, los inhibidores anti-FIX pueden relacionarse a reacciones alérgicas o anafilácticas
que incrementan la morbilidad de los pacientes y determinan que la inmunotolerancia sea un de Hematología Investigación, Buenos Aires, Argentina.
2Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones Médicas (IDIM), Consejo Nacional
tratamiento riesgoso. El objetivo del estudio es analizar las características asociadas al desarro
llo de inhibidores anti-FIX. Investigaciones Científicas y Tecnicas (CONICET), Departamento de Hematologia Investiga
Materiales y métodos: evaluación retrospectiva de los pacientes con hemofilia B, nacidos cion, Buenos Aires, Argentina.
entre los años 2000 y 2017, registrados en nuestra Institución. Las neoplasias mieloproliferativas (NMP) Phinegativas clásicas que comprenden la trombocitemia
Resultados: en una población de 106 pacientes con He B nacidos en la fecha analizada, 76 esencial (TE), policitemia vera (PV) y mielofibrosis primaria (MF) están asociadas con frecuencia a
pacientes (71%) tenían He B severa. La presencia de inhibidor se registró en 8 pacientes. En 6 trombosis. Los tratamientos disponibles incluyen hidroxiurea (HU), Interferón a (IFNα), anagrelide
pacientes el inhibidor fue de alta respuesta (AR). Todos los pacientes con inhibidor tenían He (ANA), y el inhibidor de JAK, ruxolitinib (RUXO) en MF. Considerando que las plaquetas grandes
B severa. Tres pacientes tenían hermanos con hemofilia, pero en ninguno había antecedentes son más reactivas y se asocian a eventos trombóticos, en este estudio se evaluó el tamaño plaqueta
familiares de inhibidor. La edad promedio al diagnóstico de inhibidor fue de 26,6 meses (7 rio en 76 pacientes con NMP agrupados de acuerdo al diagnóstico, tratamiento y estado mutacional
52). En 5 pacientes el diagnóstico se realizó antes de los 20 días de exposición (DE). En los 3 (JAK2, CalR y Mpl). Ya que los contadores hematológicos tienen limitaciones en la detección de
restantes, el inhibidor apareció luego de los 50 DE, en 2 durante tratamiento de profilaxis. Seis plaquetas grandes, se evaluó el diámetro plaquetario máximo (DPM) por microscopía en frotis
pacientes presentaron reacciones de alergia/anafilaxia (3 en forma simultánea a la detección del teñidos con May-Grumwald Giemsa y medición con software de análisis celular, en al menos 100
inhibidor y 3 con las reacciones previas a la detección del inhibidor). Un paciente sin antece plaquetas/preparado. Los pacientes con NMP tuvieron aumento del DPM (test T, p<0.05). El DPM
dente de reacción alérgica y con inhibidor de AR, realizó inmunotolerancia (IT) lográndose la fue mayor en MF, mientras que no hubo diferencias por tipo de mutación. El DPM estuvo aumen
tado en pacientes tratados con IFNα, 3.06µm (2.69-3.28), n=8, (mediana y rango), ANA, 2.99µm
erradicación del inhibidor. En un paciente con inhibidor de AR y reacciones anafilácticas, se
(2.32-3.35), n=10 y RUXO, 3.14µm (2.77-3.52), n=9, respecto al grupo control 2.56µm (2.24
realizó IT, registrándose síndrome nefrótico alrededor de los 7 meses, debiéndose interrumpir
2.98) n= 27 y a pacientes con HU, 2.45µm (2.19-2.83), n=23 (ANOVA seguido de test de Tukey,
la misma. En 5 pacientes con estudio genético realizado, las mutaciones fueron: 2 grandes
p<0.0001). Además, el DPM de pacientes sin tratamiento, 2.70µm (2.19-3.44), n=26, también fue
deleciones, 2 sin sentido y 1 del sitio de empalme.
mayor que el de controles. Para estudiar las causas de estas diferencias, se evaluó la estructura mi
Conclusiones: La incidencia del inhibidor en nuestra población es de 10,5 % en pacientes crotubular plaquetaria (marcación con anti-tubulina-FITC y análisis microscópico). Se observó una
con hemofilia B severa (7,5% en la población general con He B). Las reacciones de alergia/ correlación directa entre el porcentaje de plaquetas con estructura microtubular alterada y el DPM
anafilaxia deben ser consideradas como una expresión altamente relacionada al desarrollo de (Pearson, r=0.7080; p<0.01, n=13) Para evaluar si la alteración de la estructura microtubular se ori
inhibidores. Los inhibidores también pueden aparecer en pacientes con más de 50 DE. gina durante la formación de las proplaquetas, se cultivaron progenitores hematopoyéticos CD34+
de sangre de cordón umbilical en presencia de trombopoyetina para estimular la megacariopoyesis.
En pocillos independientes se adicionaron las siguientes drogas: 5-15µM HU (día 5 de cultivo) y,
2.6-5.2µM IFNα y 50-100nMANA (dia 12 de cultivo). Resultados de dos experimentos prelimi
nares evaluados por inmunofluorescencia con anti-tubulina-FITC el día 15, muestran aumento del
tamaño de los extremos proplaquetarios en presencia de ANA e IFNα respecto a HU y controles.
Nuestro resultados sugieren que el tipo de tratamiento podría influenciar el tamaño plaquetario,
presumiblemente por alteración de la estructura microtubular durante la formación de las plaquetas.
La disminución del DPM observada en pacientes en tratamiento con HU podría contribuir al efecto
beneficioso de esta droga en la prevención de la trombosis.
E-Posters
MIÉRCOLES 26 DE SEPTIEMBRE 2018
PANTALLA 1 LABORATORIO I
P1 CONTROL DE CALIDAD ENHEMOFILIA:

PRUEBA PILOTO DE COMPARABILIDAD INTERLABORATORIAL
P2 COMPARACION DEL METODO PLATELETWORKS (PW) Y AGREGACION CON PLASMA
RICO ENPLAQUETAS (LTA) PARA LA EVALUACION DE LA FUNCION PLAQUETARIA
EN PACIENTES CONSINDROME CORONARIO AGUDO (SCA)
GENERACIÓN DE TROMBINA (GT) EN PACIENTES TRATADOS CON DOSIS DIFERENTES DE
P3
APIXABAN
P4 COMPARACIÓN DE MÉTODOS UTILIZADOS PARA EL RECUENTO DE PLAQUETAS
P5 ESTABILIDAD DEL PLASMACITRATADO PARA EL DOSAJE DE HEPARINA NO FRACCIONADA
(HEPARINEMIA)
PANTALLA 2 LABORATORIO II
P6 TIEMPOS DE RESPUESTA DE TROMBOELASTOMETRÍA ROTACIONAL (ROTEM™ delta)

ENUNCENTRO DE TERCERNIVEL: ESTUDIO DE CORTE TRANSVERSAL
ENUNA COHORTE RETROSPECTIVA.
P7 ALTERACIONES EN PRUEBAS DE LABORATORIO POR PARAPROTEÍNAS
ENLINFOMANO HODGKIN. REPORTE DE UNCASO.
P8 UTILIDAD DEL FIBRINÓGENO COMO MARCADOR INFLAMATORIO
ENSÍNDROME METABÓLICO EXPERIMENTAL
P9 UTILIDAD DEL DOSAJE DE ANTIFXa EN LA IMPLEMENTACIÓN DE HEPARINA
DE BAJO PESO MOLECULAR ENPACIENTES QUEMADOS
P10 CARACTERIZACION BIOQUÍMICA Y FUNCIONAL DE CONCENTRADOS DE FIBRINOGENO
PANTALLA 3 LABORATORIO III
P11 VALIDACIÓN DEL ENSAYO FVIII:C CROMOGÉNICO EN UN COAGULOMETRO AUTOMATIZADO

P12 PRUEBAS DE SCREENING PARA LA DETECCIÓN DE INHIBIDOR aFVIII: MITO OREALIDAD
P13 COMPORTAMIENTO DE LAS RAZONES INTERNACIONALES NORMALIZADAS (RINs)
OBTENIDAS MEDIANTE DOS COMBINACIONES REACTIVO/INSTRUMENTO DIFERENTES,
ENPACIENTES BAJO TRATAMIENTO CONDROGAS ANTI-VITAMINA K
P14 TIEMPO DE LISIS DE EUGLOBULINAS (TLE) ENPACIENTES CON PRUEBA
DE SOLUBILIDAD DEL COÁGULO (SC) ANORMAL
P15 DIAGNÓSTICO DE UNDESORDEN CONGÉNITO DE LA GLICOSILACIÓN (DCG)
A PARTIR DE UNESTUDIO DE HEMOSTASIA.
E-POSTERS
PANTALLA 4 LABORATORIO IV
P16 EVALUACION DE LOS VALORES DE DIMERO D ENPACIENTES CON CANCER DE MAMA

P17 QUE INFORMACIÓN APORTA ELANÁLISIS DE LA MORFOLOGÍA Y PARÁMETROS DE
LAS CURVAS DE APTTs PROLONGADOS EN DIFERENTES ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA?
P18 OPTIMIZACIÓN DE LA ACTIVIDAD FIBRINOGENOLITICA DE UNASUBTILISINA
DE PAPA POR MEDIO DELANÁLISIS DE SUPERFICIE DE RESPUESTA
P19 ¿ES POSIBLE ESTIMAR LA CONCENTRACION DE LOS INHIBIDORES DIRECTOS
DEL FACTOR Xa SIN USAR CALIBRADORES ESPECÍFICOS?
P20 ¿EL COMPORTAMIENTO DEL RECUENTO PLAQUETARIO POSTTRASPLANTE HEPÁTICO
DEPENDE DEL VALOR INICIAL DE PLAQUETAS?
PANTALLA 5 DESORDENES HEMORRAGICOS I
P21 VALORACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA DE PACIENTES ADULTOS CON HEMOFILIA

MEDIANTE LA ESCALA HEMOLATIN QOL.
P22 ENCUESTA SOBRE HEMOFILIAADQUIRIDA EN UN GRUPO
DE EXPERTOS ENHEMOFILIA DE ARGENTINA
P23 INHIBIDOR NEUTRALIZANTE DEL FVIIIENUNAPUÉRPERA
P24 INHIBIDORADQUIRIDO DE FACTOR XI: REPORTE DE UN CASO PEDIATRICO
P25 FACTOR VIIIANTIHEMOFÍLICO UNC (FVIII-UNC): RESULTADOS CLÍNICOS PRELIMINARES
DE USO EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON HEMOFILIAA SEVERA: PARTE III
PANTALLA 6 DESORDENES HEMORRAGICOS II
SÍNDROME DE VON WILLEBRAND ADQUIRIDO DE ORIGEN INMUNOLÓGICO:

P26 DOS CASOS CON DIFERENTE PRESENTACIÓN.
P27 GENOTIPO-FENOTIPO EN VWD TIPOS 2A Y 2M; MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS

INVOLUCRADOS, SEGÚN EL DOMINIOAFECTADO POR MUTACIONES
P28 RELACIONES GENOTIPO-FENOTIPO EN HEMOFILIA II: VARIANTES GENÉTICAS
EN F11, CYP4V2, F2 Y F5 Y SUINFLUENCIA EN EL FENOTIPO DEL PACIENTE CON HEMOFILIAA
P29 DEFICIENCIA DE FACTOR XDEBIDO A HETEROCIGOCIDAD ENTRE
UNANUEVA MUTACION (Gla72Asp)EN EL EXON 2 Y UNA CONOCIDA (Gly154Arg)ENEXON 5
P30 AMILOIDOSIS AA Y DESCENSO DE FACTOR X.
PANTALLA 7 DESORDENES HEMORRAGICOS III
P31 HEMOFILIAADQUIRIDA: ESTUDIO RETROSPECTIVO

RESOLUCIÓN OSEA COMPLETA Y SOSTENIDA DE UN PSEUDOTUMOR (PT) MANDIBULAR
P32 BILATERAL EN UN NIÑO CON ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND (EVW) TIPO 3
TRATADO CON CONCENTRADOS PLASMATICOS DE FACTOR VW
P33 DÉFICITCONGÉNITO DE FVII EN GERONTES Y CIRUGIAS
P34 DISFIBRINOGENEMIA CONGÉNITA: TRES CASOS DIAGNOSTICADOS EN ARGENTINA
CON EL MISMO DEFECTO GENÉTICO.
HEMATOLOGÍA • Volumen 22 Número Extraordinario • XIII Congreso del Grupo CAHT: páginas, 2018 327
E-POSTERS
PANTALLA 8 PLAQUETAS I
P35 TROMBOCITOPENIA FETAL Y NEONATAL ALOINMUNE ENARGENTINA:

UNA ENTIDAD CLÍNICASUBDIAGNOSTICADA
P36 AGREGACION PLAQUETARIAY CITOMETRIA DE FLUJO COMO HERRAMIENTAS
COMPLEMENTARIAS PARA EL ESTUDIO DE LOS DEFECTOS PLAQUETARIOS ADQUIRIDOS
(DPA)
P37 APOPLEJÍASUPRARRENAL BILATERAL SECUNDARIA
ATROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA
P38 TROMBOCITOSIS PORACIDO TRANS RETINOICO DURANTE TRATAMIENTO
DE LEUCEMIA PROMIELOCITICA AGUDA
P39 PRIMERA DESCRIPCIÓN DE MOSAICISMO EN EL DESORDENPLAQUETARIO FAMILIAR
CON PREDISPOSICIÓN ALEUCEMIA (DPF/LMA): RELACIÓN CON EL FENOTIPO PLAQUETARIO
PANTALLA 9 PLAQUETAS II
P40 FRACCIÓN DE PLAQUETAS INMADURAS (FPI): INTERVALOS DE REFERENCIA

EN EL EMBARAZO NORMAL
P41 UPSHAW SCHULMAN (USS):
¿UNA CAUSAOLVIDADA DE TROMBOCITOPENIAASOCIADAAL EMBARAZO?
P42 TROMBOCITOSIS REACTIVAPOSTESPLENECTOMIA O DIAGNOSTICO
DE TROMBOCITEMIA ESENCIAL INCIDENTAL?
P43 ESTUDIO DEL EFECTO DE CORTICOIDES SINTÉTICOS SOBRE EL DESARROLLO
Y LA FUNCIONALIDAD DEL MEGACARIOCITO
P44 ROL DE LOS RECEPTORES TIPO TOLL ENPLAQUETAS DE PACIENTES
CONNEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS PHI-NEGATIVAS
JUEVES 27 DE SEPTIEMBRE 2018
PANTALLA 1 ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS I
P45 EVOLUCIÓN DE ANTICUERPOS EN EL SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO OBSTÉTRICO

P46 ESTUDIO DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPÍDICOS
Y SURELACIÓN CON EL RIESGO DE EVENTOS CLÍNICOS
P47 EVOLUCIÓN OBSTÉTRICA DE MUJERES CON DIAGNÓSTICO
DE SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO OBSTÉTRICO CONNEGATIVIZACIÓN DE ANTICUERPOS
P48 SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO FAMILIAR: PRESENTACIÓN DE DOS FAMILIAS
P49 ¿CUÁL ES EL MEJOR MOMENTO PARA EVALUAR EL PERFIL DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPI
DOS, PARA PREDECIR LOS RESULTADOS PERINATALES EN EL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO?
PANTALLA 2 ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS II
P50 SENSIILIDAD (S) Y ESPECIFICIDAD (E) DE LAS PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

PARA ANTICOAGULANTE LÚPICO.
P51 TROMBOELASTOMETRÍA EN PACIENTES CONANTICOAGULANTE LÚPICO POSITIVO.
¿CÓMO EVALUAMOS LOS RESULTADOS EN CIRUGÍA CARDIOVASCULAR?
P52 EVALUACIÓN DEL DOSAJE DE FACTOR VIII Y IX UTILIZANDO UN REACTIVO DE TIEMPO
DE SÍLICA CONFIRMATORIO EN PACIENTES CONANTICOAGULANTE LÚPICO
E-POSTERS
P53 ANTICUERPOS ANTICARDIOLIPINAS Y ANTI β 2 GLICOPROTEÍNAIEN ENFERMEDAD CELÍACA

P54 APARICIÓN INTERMITENTE DE INHIBIDOR LÚPICO EN UNA PACIENTE
POSTTRASPLANTE ALOGÉNICO DE CELULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS
PANTALLA 3 LABORATORIO V
P55 UTILIDAD DEL TIEMPO DE TROMBINA PARA EL MONITOREO DE LA TERAPIA

CONBIVALIRUDINA ENUNPACIENTE CONTROMBOCITOPENIA INDUCIDA
POR HEPARINA Y ANTICOAGULANTE LÚPICO POSITIVO. A PROPÓSITO DE UN CASO.
P56 EFECTO DE LA BIVALIRUDINA SOBRE LA TROMBOELASTOMETRÍA
Y EL DOSAJE DE FIBRINÓGENO. A PROPÓSITO DE UN CASO CLÍNICO
P57 DESARROLLO DE UN INHIBIDORTRANSITORIO DE LA COAGULACIÓN.
PRESENTACIÓN DE UN CASO CLÍNICO
P58 PRECISION
PARA SINDROME
DIAGNOSTICA
CORONARIO
DE MARCADORES
AGUDO PROTROMBOTICOS
P59 EVALUACIÓN POST ANALÍTICA DEL PERFIL DE POSITIVIDAD

DE LOS ESTUDIOS DE TROMBOFILIA HEREDITARIA
PANTALLA 4 TROMBOSIS I
P60 PACIENTE JOVEN CONTROMBOSIS ARTERIAL

P61 TROMBOSIS DE RAMA DE LA ARTERIA CENTRAL DE LA RETINA EN UNANIÑA
P62 INCIDENCIA DE TROMBOEMBOLISMO PULMONARAGUDO
EN UNA INSTITUCIÓN POLIVALENTE Y MORTALIDAD EN PAC DE BAJO RIESGO
P63 INCIDENCIA DE EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS VENOSOS
ENPOST QUIRÚRGICOS DE CIRUGÍAS ORTOPÉDICAS MAYORES EN UN CENTRO MÉDICO
P64 ESTADO ACTUAL DEL DIAGNÓSTICO DE TROMBOSIS EN EL HOSPITAL HUMBERTO NOTTI
PANTALLA 5 TROMBOSIS II
P65 SINDROME DE BUDD CHIARI: MÁS DE 5 AÑOS DE SEGUIMIENTO

P66 TROMBOEMBOLISMO VENOSO (TEV) EN PACIENTES CON CANCER
P67 ESTUDIO DE TROMBOFILIAS EN UNSERVICIO DE HEMATOLOGÍA GENERAL
P68 ESTUDIO DE TROMBOFILIA HEREDITARIA (FACTOR V LEIDEN Y PROTROMBINA 20210)

EN UNA POBLACIÓN DE MUJERES EN EDAD FÉRTIL QUE SUFRIERONUNEVENTO
TROMBOEMBÓLICO Y FUERONTRATADAS EN EL SISTEMA PÚBLICO DE SALUD
P69 PÚRPURA FULMINANS (PF): REPORTE DE CASOS EN UNA INSTITUCIÓN PEDIÁTRICA
PANTALLA 6 TROMBOSIS III
P70 MANEJO ENDOVASCULAR DE LATROMBOSIS VENOSAILÍACA

P71 TRASPLANTE PANCREATICO Y TROMBOSIS: EXPERIENCIA DE UNCENTRO
P72 TROMBOSIS DE LOS SENOS VENOSOS CEREBRALES:
UNA COMPLICACIÓN NEUROLÓGICA DE MANEJO INTERDISCIPLINARIO.
P73 TROMBOSIS INTRA-ABDOMINAL: ¿CUÁNDO Y POR QUÉ?
HEMATOLOGÍA • Volumen 22 Número Extraordinario • XIII Congreso del Grupo CAHT: páginas, 2018 329
E-POSTERS
PANTALLA 7 MANEJO TERAPEUTICO I
P74 SEGURIDAD Y EFICACIA DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

ENPACIENTES CON FIBRILACION AURICULAR DE DIFERENTES GRUPOS ETAREOS
P75 ELTROMBOPAGENTROMBOCITOPENIA INMUNE (PTI). NUESTRA EXPERIENCIA
P76 USO DE ENOXAPARINA DURANTE EL EMBARAZO:
¿SE INDICA SIGUIENDO LAS RECOMENDACIONES INTERNACIONALES?
P77 TRATAMIENTO HEMOSTÁTICO LOCAL EN EXODONCIAS REALIZADAS
ENPACIENTES PORTADORES DE ENFERMEDAD DEVONWILLEBRAND TIPO 1
P78 FILTRO DE VENA CAVA INFERIOR: INDICACIONES, COMPLICACIONES,
TASA Y PREDICTORES DE EXTRACCIÓN
PANTALLA 8 MANEJO TERAPEUTICO II
P79 RIESGO DE SANGRADO EN PACIENTES CON ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA

BAJO TRATAMIENTO CON ENOXAPARINA SEGÚN FUNCIÓN RENAL: COHORTE RETROSPEC
TIVA
P80 REAGUDIZACIÓN DE PTIDURANTE EMBARAZO
CONRESISTENCIA A MÚLTIPLES LÍNEAS DE TRATAMIENTO
P81 IMPLANTE DE FILTRO ENVENA CAVA INFERIOR (FVCI):
ADHERENCIAA LAS GUÍAS Y RESULTADOS DEL MANEJO MULTIDISCIPLINARIO
P82 EVALUACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE ORAL Y SUS
COMPLICACIONES EN UNACOHORTE DE PACIENTES AÑOSOS CON FIBRILACIÓN AURICULAR
PANTALLA 9 LABORATORIO VI
P83 APLICACIÓN DE DIFERENTES CRITERIOS PARA DIAGNÓSTICO

DE ANTICOAGULANTE LÚPICO (LAC)
P84 VERIFICACIÓN DE INTERVALO DE REFERENCIA (IR) DEL FABRICANTE
PARA PRUEBAS BÁSICAS DE COAGULACIÓN Y DETERMINACIÓN DEL CUT OFF
PARA ELÍNDICE DE ROSNER (COR) ENPOBLACIÓN PEDIÁTRICA
P85 ESTUDIO COMPARATIVO POINTOF CARE VERSUS MÉTODO AUTOMATIZADO
EN LABORATORIO PARA MONITOREO DE LA RAZÓN INTERNACIONAL NORMATIZADA
P86 DISCREPANCIAS EN LA MEDICIÓN DE INHIBIDORES POR EL MÉTODO DE NIJMEGEN:
ENSAYOS COAGULÓMETRICOS Y CROMOGÉNICOS
E-POSTERS
LABORATORIO I LABORATORIO I
CONTROL DE CALIDAD ENHEMOFILIA: PRUEBAPILOTO P1 COMPARACION DELMETODOPLATELETWORKS (PW) P2

DE COMPARABILIDAD INTERLABORATORIAL YAGREGACION CONPLASMARICO ENPLAQUETAS (LTA)
Arrieta V1, Detarsio G2, Martínez P3,4, Sueldo E5, Campregher D6, Chiofalo M7, Cruz S8, PARA LA EVALUACION DE LA FUNCION PLAQUETARIA
Erro G9, Flores E10, Fridrich A11, Gonzalez F12, Lauria M12, Lobo Herrera C13, Marino C14, ENPACIENTES CONSINDROME CORONARIO AGUDO (SCA).
MELIAN M15, MORALES F16, NEGRETE G17, RAVIOLA M2, ROUMEQUE L3, TORRES Crudo C, Picciano L, Sueldo R, Chirino D, Gurfinkiel M, Arias M
J18, ARIAS M5 Laboratorio de Hematología-Servicio de Unidad Coronaria. Unidad Por Mas Salud Dr. Cesar
1Centro
de Tratamiento de Hemofilia, Córdoba. 2Universidad Nacional de Rosario, Facultad de Cien Milstein. CABA. Argentina
cias Bioquímicas y Farmacéuticas, Rosario. 3Hospital Interzonal Dr. José Penna, Bahía Blanca.4IACA
Laboratorios, Bahía Blanca. 5Unidad Asistencial por más Salud César Milstein, Buenos Aires.6Insti
La baja respuesta a los antiagregantes se relaciona con un mayor riesgo de sufrir eventos cardio
tuto HOPE, La Rioja. 7Hospital Pediátrico Humberto Notti, Mendoza. 8Fundación de la Hemofilia de vasculares. La agregometría en plasma rico en plaquetas (LTA), es el método “Gold Standart”,
Salta, Salta. 9Hospital Dr. J.R Vidal, Corrientes. 10Hospital Materno infantil H. Quintana. Fundación para evaluar la función plaquetaria, pero requiere personal especializado y tiempo, lo que hace
de la Hemofilia de Jujuy, San Salvador de Jujuy. 11Hospital Escuela de Agudos Dr. Ramón Madariaga, que su uso sea poco práctico. El método de PW mide el recuento de plaquetas en sangre entera
Posadas.12Hospital de Niños de la Santísima Trinidad de Córdoba, Córdoba. 13Laboratorio Dres. Le antes y después de la adición de un agonista determinado y calcula el porcentaje de agregación,
jtman, Catamarca. 14Banco Central de Sangre, San Luis. 15Hospital Dr. Guillermo Rawson, San Juan. proceso que lleva un tiempo mucho menor. Esta podría ser una técnica que este disponible en
16Hospital Materno infantil, Mar del Plata. 17Fundación de la Hemofilia de Tucumán. 18Hospital de Alta cualquier laboratorio y controle a pacientes antiagregados.
Complejidad Pte. Juan Domingo Perón, Formosa. Objetivos: Comparar y evaluar la respuesta antiagregante en pacientes adultos mayores con
Introducción: El laboratorio de hemostasia desempeña un rol primordial en el diagnóstico y seguimiento de SCA que están bajo tratamiento con clopidogrel y aspirina mediante el empleo de LTAy PW.
pacientes Hemofílicos. Por ello los laboratorios deben asegurar la calidad de sus resultados a través del control Materiales y métodos: Se estudiaron 8 pacientes con una edad promedio de (73±6) años con
interno de calidad y la participación activa en programas de comparación interlaboratorios (Evaluación externa SCA bajo tratamiento con aspirina 100 mg y clopidogrel 300 mg. Se midió la agregación pla
de calidad). Objetivos: Evaluar y realizar un seguimiento del desempeño de dieciséis centros de atención de pa quetaria entre las 6 y 24 horas post dosis carga, mediante LTAy PWcon la adición de colágeno,
cientes Hemofílicos y dos laboratorios que procesan muestras de pacientes con Hemofilia. Promover la educación ácido araquidónico (AA) y ADP (Helena laboratories) en concentraciones 2 μg/ml, 500 μg/
de los participantes a través del análisis de los resultados obtenidos en las rondas de comparación. Ampliar el ml, 10 y 5 μM, para LTA y 10 μg/ml, 125 μg/ml, y 20 μM respectivamente, para PW, además
alcance de la participación a otros centros. Materiales y Métodos: Se distribuyeron a 18 laboratorios controles de de midió para los tiempos 10, 30, 60 y 90 minutos, post toma de muestra. Se consideró una
tres niveles. Se procesarán un vial por mes entre marzo y diciembre del corriente año y se realizarán las pruebas
de: Tiempo de protrombina (TP), Razón (Control/Pool Normal) de Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada
respuesta antiagregante óptima in vitro con clopidogrel a un porcentaje máximo de agregación
(rTTPA), FVIII coagulométrico en una etapa (FVIII:C), FVIII Cromogénico (FVIII-Cr) y FIX coagulométrico (PMA) con ADP 10 μM< 60% y para la aspirina un PMA con ácido araquidónico < 20% con
(FIX:C). Cada laboratorio debe informar equipamiento utilizado, marca de reactivos de TP, TTPA y Sustratos de LTA; y para PW un PMA<60% para el AA.
FVIII y FIX y tipo de calcio. Los datos recibidos se procesaron inicialmente en un único grupo, independien Resultados:La correlación entre LTA y PW inducida por AA fue baja (r = 0.57, p < 0,14),
temente del método, equipo o reactivo utilizado, dado el pequeño número de laboratorios participantes. Para mientras que con ADP 10 μM y Colageno fue moderada (r= 0.70, p <0.05 y 0,79, p <0,02).
cada mes se calcula Media, Mediana, desvío estándar (DS), coeficiente de variación (CV%) y percentilos 5 y Tambien se sobreestimó la agregación plaquetaria según lo evaluado por PW, en todos los
95. Los outliers son excluidos de acuerdo al criterio de Dixon. Resultados: Preliminarmente se presentan los tiempos mayores a 10 minutos.
resultados obtenidos en marzo, abril y mayo de 2018. Los 18 centros realizaron todas las pruebas excepto el Conclusiones:En este estudio preliminar se obtuvo escasa correlacion entre los métodos, si
FVIII-Cr que fue realizado solo en 3 centros. Los valores de medias, medianas y CV% respectivamente son los bien el método PW es un ensayo de menor complejidad y las concentraciones de los agonistas
siguientes: TP%21,6/21,9/10,9%;94,8/94,2/8,3%;33,6/35,0/15,0%. TPRIN:3,28/3,17/13,4%; 1,03/1.11/8.2%;
no eran las mismas, se requieren mas datos para llegar a una conclusión mas certera. Además
2.09/2.08/10.6%. rTTPA: 1,95/1,95/16,2%; 1,05/1,02/9,8%; 1,50/1,47/10,0%. FVIII:C(%): 24,7/24,5/17,0%;
88,2/88,1/18,7%;32,5/32,9/15,8%. FVIII-Cr(%): 29,5/29,5/2,4%;80,7/79,0/14,4%;36,0/37,0/12,7%. FIX:C(%): por los resultados obtenidos, se observo que el metodo PW es tiempo-dependiente coinciden
24,9/22,5/36,4%; 104,7/99,0/17,7%;33,8/31,0/27,9%. En las muestras ya analizadas hubieron outliers para todas temente como dice la bibliografia.
las pruebas excepto para FVIII-Cr, los cuales no fueron tenidos en cuenta a la hora del informe de los resultados.
Conclusiones: Del análisis se deduce que las medias, medianas y CV% son aceptables para TP(%), TP(RIN),
rTTPA y FVIII:C, mientras que en FIX:C puede inferirse un comportamiento heterogéneo, lo que amerita un
análisis más exhaustivo. En los casos de outliers se enviaron medidas correctivas para mejorar la performance. La
implementación del programa resultó ser un factor movilizante e integrador para los laboratorios participantes.
LABORATORIO I LABORATORIO I
GENERACIÓN DE TROMBINA (GT) P3 COMPARACIÓN DE MÉTODOS UTILIZADOS P4

ENPACIENTES TRATADOS CONDOSIS DIFERENTES DE APIXABAN PARA EL RECUENTO DE PLAQUETAS
ScazziotaA1, Herrera L1, Pons S1, Grinspon A1, Aguirre S1, Langton S., Fernández A., Olivieri L., Quijano S., Galván G., Moscatelli M., Beligoy L
Raimondi R1, Monserrat V1, Brodsky A2, Perez de la Hoz R3 Hospital Dr. Julio C. Perrando, Resistencia - Chaco, Argentina.
1Universidad de Buenos Aires, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Departamento de Bioquí
Introducción: Para realizar el recuento de plaquetas existen: métodos manuales: recuento en
mica Clínica, Hospital de Clínicas José de San Martín. 2Universidad de Buenos Aires, Facultad cámara de Neubauer (CN) y la estimación a partir del frotis de sangre (EFS) periférica, en
de Medicina, Hospital de Clínicas José de San Martín, División Hematología. 3Universidad de ambos se utiliza un microscopio óptico. El recuento en CN presenta un elevado coeficiente de
Buenos Aires, Facultad de Medicina, Hospital de Clínicas José de San Martín, División Unidad variación y la EFS, que a pesar de ser un procedimiento de rutina, no se han validado técnicas de
Coronaria. Buenos Aires, Argentina. estimación. Métodos automatizados, por medio de contadores hematológicos (CH) que, según
ElApixaban es un anticoagulante oral directo que inhibe al Factor Xa y previene la generación la marca emplean diferentes tecnologías: impedancia, métodos ópticos de dispersión de la luz
explosiva de trombina durante la fase de amplificación de la coagulación. Se administra a do o fluorescencia, los cuales presentan un coeficiente de variación mucho menor que los métodos
sis fijas sin monitoreo de laboratorio, pero ante situaciones que ameritan conocer la actividad manuales, pero poseen otras limitaciones. Método de referencia: inmunológico por medio de
anticoagulante, las pruebas clásicas son insensibles a su presencia. Dado que sólo se puede citometría de flujo (CF).
cuantificar la droga determinando la actividad anti FXa con calibrador específico, la prueba de Objetivo: Comparar el recuento de plaquetas utilizando: CN, EFS, CH y método inmunológico
GT podría emplearse para evaluar la actividad anticoagulante in vivo. con citómetro de flujo.
Nos propusimos evaluar el efecto anticoagulante del Apixaban mediante los parámetros de GT, tes mayores deSe14(catorce)
Metodología: 40 muestras
analizaronaños, de ambossanguíneas
sexos queanticoaguladas
asistieron a lacon
consulta
EDTA-Kdel3,Servicio
de pacien
en pacientes que reciben diferentes dosis de Apixaban. de
Se estudiaron 20 pacientes tratados con Apixaban en dos dosis: 2.5 mg (n=10) y 5 mg (n=10) Hematología. El recuento plaquetario se realizó a cada una de las muestras por: método manual
BID, para prevención de stroke en fibrilación auricular no valvular. Se extrajo sangre antes de directo de Brecher y Cronkite, con CN; para EFS se hizo a cada muestra un frotis de jeringa y
tomar la droga (Valle) y tres horas después (Pico). Se empleó STALiquid anti-FXa y calibrador otro de tubo, se colorearon con May-Grϋnwald– Giemsa y para estimar el número de plaquetas
específico para determinar la concentración de Apixaban. La GT se determinó por el método se observaron 10 campos, con objetivo de 100X donde se veían aproximadamente 200 glóbu
CAT (Thrombinoscope BV, Maastrich, The Netherlands), activadores: factor tisular 5 pM y los rojos, se promedió el número de plaquetas contadas y se empleó un factor de 20.000; se
fosfolípidos 4uM. Se evaluaron los parámetros: tiempo de latencia, tiempo al pico, potencial pasaron las muestras por el contador hematológico y para la citometría de flujo se emplearon
endógeno de trombina (ETP) y pico de trombina (peak). anticuerpos anti CD61 y CD41. El análisis estadístico se realizó con el software Infostat.
Ambas dosis de Apixaban disminuyeron significativamente los parámetros de GT comparados Resultados: Del total de muestras analizadas, el 29% presentaron plaquetas menor a 140.000/
con los controles: el “ETP” disminuyó 19 y 38% en Valle y Pico respectivamente, con la dosis mm3, el 53% tuvieron un recuento entre 150.000 y 300.000/ mm3 y el 18% fueron de más de
de 5 mg; 25 y 28% con la menor dosis. Mientras que el “peak”, disminuyó 37 y 64% en Valle y 300.000 plaquetas mm3.Se realizó el análisis de correlación, con el coeficiente de Pearson
Pico respectivamente, con la dosis mayor; 45 y 59% con la dosis menor. Sólo en los pacientes (R), entre cada uno de los métodos y el método inmunológico de referencia, para los recuentos
que recibieron la dosis de 5 mg, la concentración entre Pico (338±163 ng/mL) y Valle (98±65 menores a 140.000/ mm3, entre 150.000 y 300.000/ mm3 y los mayores a 300.000/ mm3. Para
ng/mL) fue estadísticamente diferente (p<0.01), y lo mismo ocurrió con los parámetros: “peak” probar la significancia del R obtenido, se hizo una prueba de hipótesis.
y “ETP” entre Pico y Valle (p 0,01 para ambos). Con la dosis de 2.5 mg, la diferencia en la Conclusiones: El método de Brecher y Cronkite no demostró buena correlación con el método
concentración de droga entre Pico (182±117) y Valle (102±74) no alcanzó significación esta inmunológico. CH y EFS presentan buena correlación, pero EFS tiene como ventajas que per
dística (p 0.07), y no hubo diferencia entre Pico y Valle, para “peak” (p 0.11) y “ETP” (p 0.74). mite evaluar la morfología y el tamaño de las plaquetas. EFS a partir del tubo presentó mejor
Nuestros resultados muestran alta variabilidad interindividual en la concentración plasmática correlación que el frotis jeringa.
de Apixaban y sugieren que los niveles de droga no siempre producen una supresión dosis de
pendiente de la GT. El “peak” y el “ETP” pueden ser parámetros útiles para medir la intensidad
de anticoagulación in vivo, en pacientes vulnerables que requieren un monitoreo ocasional.
E-POSTERS
LABORATORIO I LABORATORIO II
ESTABILIDAD DEL PLASMACITRATADO P5 TIEMPOS DE RESPUESTA DE TROMBOELASTOMETRÍA P6

PARA EL DOSAJE DE ACTIVIDADANTIFACTOR XA ENPACIENTES ROTACIONAL (ROTEM™ DELTA) ENUNCENTRO DE TERCERNIVEL:
QUE RECIBEN HEPARINA DEBAJO PESO MOLECULAR (HBPM) ESTUDIO DE CORTE TRANSVERSALENUNA COHORTE RETROSPECTIVA.
Iglesias Varela ML, Farquarhson MV, Siracusa M, Gatti S, Mileo F.G1,3, López M.S2,3, Kataife E.D1,3, Adrover A1,3, García Fornari G1,3,
Campitelli G, Torres MI, Salguero N, Jacobsen D, Maggi L. Barrera L.H2,3, OyhamburuJ.M2,3, Martinuzzo M.E2,3
Laboratorio Rossi, CABA, Argentina 1Servicio de Anestesiología, Hospital Italiano de Buenos Aires CABA, Argentina. 2Laboratorio
Según la guía CLSI H21-A5 para el monitoreo de la terapia con heparina de bajo peso molecu Central, Sección Hematología-Hemostasia, Hospital Italiano de Buenos Aires CABA, Argenti
lar (HBPM), debido a la posible neutralización de la misma por el factor plaquetrio 4, la reco na. 3Instituto Universitario del Hospital Italiano de Buenos Aires
lección y el procesamiento de la muestra requieren de un tratamiento especial: centrifugación Introducción: Los adecuados tiempos de respuesta (TdR) de pruebas de monitoreo hemostáti
posterior a la extracción en un período de tiempo menor a 1 hora y procesamiento dentro de las co son fundamentales para el manejo del sangrado.
4 horas posteriores a la extracción. Esta guía no hace referencia a la posibilidad de almacena Objetivos: Definir el TdR y sus determinantes desde el envío de muestras al laboratorio hasta
miento por refrigeración o congelamiento de la muestra. El Colegio Americano de Patólogos obtención del valor A5 en EXTEM (ROTEM™ delta) (TdRBA5) y compararlo con el de
recomienda que el ensayo debe llevarse a cabo entre las 2 y 4 horas posteriores a la extracción pruebas clásicas (TdRPC).
y admite la posibilidad de congelamiento a -20°C, sin embargo no aclara la estabilidad a -20 Métodos: Periodo: Noviembre 2017-Abril 2018. De los horarios de muestras de sangre de
°C de la muestra en esas condiciones. pacientes quirúrgicos se calcularon TdRBA5 como sumatoria de: sistema neumático quirófa
Objetivo: Evaluar la estabilidad del dosaje de actividad anti factor Xa en muestras de plasma no-Ingreso laboratorio (Tiempo Bala-Ingreso, TBI), Ingreso-start time (ST) (ROTEM™ delta.
citratado. GmbH, IL, Werfen Company) (TIST), ST al parámetroA5 (TSTA5= CT+5 min); además tiem
Materiales y métodos: Se procesaron 35 muestras de pacientes anticoagulados con HBPM .La po ingreso-validación del TP, aPTT y Fibrinógeno (TdRPC).
heparinemia se determinó por el método antiXa cromogénico, equipo específico (Liquid anti Resultados clasificados en Planta (P) y Guardia (G) según horario laboral; No superpuestos
Xa Instrumentation Laboratory (IL); ACL Top 300). El ensayo fue calibrado con calibradores (NS) y Superpuestos (S), según simultaneidad de muestras ROTEM™; Excedidos (E) y No
específicos de HBPM (Heparin Calibrators IL). La sangre obtenida por punción venosa en excedidos (NE), según TdRBA5>ó<16 minutos o TdRPC>45 min. Estadística: resultados ex
citrato 3.2% fue centrifugada antes de transcurrida 1 hora de extracción; el plasma obtenido fue presados en mediana (IQR) y comparaciones por prueba de Mann Whitney U.
dividido en 4 alícuotas. Una fue procesada antes de las 2 horas y el resto conservadas a -20°C Prevalencia de E (G y P): prueba exacta de Fisher.
hasta su procesamiento transcurridos 1, 15 y 30 días después. Resultados: Se registraron ROTEM™ n=108 (P=89, G=19; NS=95, S=13; E=38; NE=70) y
Para evaluar las diferencias entre la población de datos se utilizó el test de Kruskal-Wallis PC n=62 (P=47, G=15, E=15, NE=47).
(software estadístico Minitab 17®). Además para cada muestra se evalúa si la variación del ROTEM: TdRBA5= 14,77(12,93-18,42). P vs G: 14,05(12,72-16,02) vs. 21,32(18,15-25,33),
resultado supera el requisito de Error total (ET) establecido por nuestro laboratorio: p<0,0001 y TIST (p<0,0001). Excluyendo S, TdRBA514,05 (12,72-15,98). P vs. G 13,77
1.- Hasta 0.50 U antiXa/ml+- 0.02 U antiXa/ml (12,55-15,65) vs. 21,31 (17,61 -24,54), p<0.0001 y TISTp<0,0001.
2.- Mayor a 0.50U antiXa/ml+- 0.05 U antiXa/ml E vs. NE y Excluyendo S, TdRBA520,95 (17,56-26,16) vs.13,48 (12,41-14,64) p<0,0001),
Resultados: No se observa diferencias significativas entre las poblaciones analizadas TIST (p<000,1) y TBI (p<000,1). Prevalencia E TdRBA5 >16 y >20 min: 35,2% y 19,4%.
(p=0.992). El 100% de los resultados obtenidos cumplen con el requisito de ET. P= 24,7% y 11,2%, G=84,2% y 57,8%, p<0.0001 respectivamente. Excluyendo S: 24,73%
Conclusión: Las muestras congeladas a -20°C para el dosaje de Heparinemia presentan una y 12,9%; P= 14,1% y 3,85%; G= 80% y 60%, p<0.0001. Prevalencia ETdRPC>45 min:
estabilidad de 30 días siempre que se cumplan estrictamente las condiciones preanalíticas para P=25,53%, G=20%.
su almacenamiento. Conclusiones: Los TdRBA5 son acordes a un POC y a lo hallado en la bibliografía (IQR=16
19 para A5) para un instrumento en laboratorio central con la ventaja del correcto control de
calidad y documentación en la historia clínica. El mayor TBI podría explicar parcialmente la
diferencia de Excedidos Pvs.G.
LABORATORIO II LABORATORIO II
ALTERACIONES
POR PARAPROTEÍNAS
ENPRUEBAS
EN LINFOMANO
DE LABORATORIO
HODGKIN. P7 UTILIDAD DEL FIBRINÓGENO COMO MARCADOR INFLAMATORIO P8
ENSÍNDROME METABÓLICO EXPERIMENTAL.
REPORTE DEUN CASO. Castillo TA1, Risopatrón J1, Scribano Parada MP1, Tarán M1, BalcedaA1, Binci M2, Blencio S1,
Villagra Iturre M1, Chuliber F1, Castro M1, Mezzaroba D1, Privitera V1, Penchansky D1,2, Culasso J1, Moya M1,3, Baez MC1.
Viñuales E1,2, Girardi B1, Schütz N1,2, Otero V1,2, Arbelbide J1,2, López MS3, Barrera LH2,3, 1Cátedra de Física Biomédica, Facultad de Ciencias Médicas, UNC. 2LABAC, Córdoba. 3Físi
OyhamburuJ2,3, Martinuzzo ME 2 ca Biomédica, Facultad de Medicina, UNLaR.
1Hospital Italiano de Buenos Aires. Departamento de Medicina Interna. Seccion Hematologia.
El síndrome metabólico(SM) es considerado una entidad clínico-patológica cuya presencia
2Instituto Universitario del Hospital Italiano. 3Hospital Italiano de Buenos Aires. Sección He
confiere un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Estudios mencionan la relación entre un
matología -Hemostasia del Laboratorio Central. estado proinflamatorio y prooxidativo a nivel vascular en individuos con SM. En este contexto,
Las pruebas básicas de coagulación tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina Fibrinógeno por su naturaleza como reactante de fase aguda, puede utilizarse como marcador
parcial activado (APTT) pueden alterarse por presencia de paraproteínas. El Mieloma Múltiple de inflamación sistémica crónica y como factor de riesgo cardiovascular debido al aumento en
(MM) y la enfermedad de Waldenstrom (EW) se caracterizan por su presencia. Se presenta un la carga aterogénica que existen en estas patologías.
caso poco frecuente debido a su particular comportamiento.. Por lo que se estudió en un modelo experimental de SM, la relación entre Fibrinógeno (biomar
Caso Clínico: Paciente masculino (50 años) con antecedentes de mononucleosis infecciosa y cador inflamatorio), óxido nítrico(NO) y superóxido dismutasa(SOD) (biomarcadores de estrés
exodoncia reciente. Consulta por adenopatías inguinales y cuadro de irritabilidad, ansiedad oxidativo) y las probables lesiones vasculares.
y sudoración nocturna de 6 meses de evolución. Se constatan adenopatías (cuello e ingles) y Se utilizaron 24 ratas machos Wistar: (A) Control(n=12) y (B) SM(n=12). El SM se indujo por
hepatoesplenomegalia. Laboratorio Hto 33% Hb 11.2g/dL GB 4360/mm3, plaquetas 110300/ administración de fructuosa al 10% diluida en agua de bebida durante 6 semanas. Para corro
mm3, LDH 351UI/L, IgG 442 IgM 786 IGA 78 (mg/dL), Banda monoclonal (BM) 1.17 g/ borar la presencia de SM se determinó insulina(uU/mL), glucemia(mg/dL), perfil lipídico(mg/
dL. TP23%, APTT90 seg, tiempo de trombina (TT) y Fibrinógeno (363 mg/dL) normales. TP dL) y HOMA(Homeostasis Model Assessment). Se dosaron por espectrofotometría Fibrinó
y APTT no corrigieron por agregado de plasma normal (PN). Todos los factores disminuidos geno(mg/dL) y NO(µM) en plasma, y SOD(U/mL) en lisado de glóbulos rojos. Además, se
excepto el FVIII: FII22 FIX27 FV39 FVII 12 FVIII80 FX44 FXI 17 y FXII32% informados analizó por microscopía óptica(MO) cortes de aorta torácica. Los resultados se analizaron con
en dilución 1/40, con curvas de dilución no paralelas a las del PN y no correción de dosajes ANOVA, nivel de significación p<0.05.
con PN. Anticoagulante lúpico (AL) positivo por tiempo de sílica, en el marco de inhibidor de Se evidenció Glucemia(176±17,3), Insulinemia(29,5±4,52), Colesterol Total(133±9,6), Tri
interferencia que afecta ambas vías. El paciente no presentó manifestaciones hemorrágicas. Se glicéridos(75±12,9) y HOMA(11±1.3) elevados y valores disminuidos de HDL(28,3±1,14)
sospecha de síndrome linfoproliferativo. Se realizó: PET: Hipercaptación a nivel supra-infra en grupo (B) respecto al grupo (A): Glucemia(115±1,1), Insulinemia(4±0,82), Colesterol To
diafragmático con mayor SUV en hilio esplénico, submaxilar e inguinal. BMO: Linfoma de tal(69,7±1,6), Triglicéridos(46,2±6), HOMA(3±0,38) y HDL(61±0,01) (p<0,001 para todas las
células plasmática y BG: LNHDCGB. Interpretación: EW transformada, inició tratamiento con comparaciones) validando el modelo utilizado de SM. Se objetivó incremento significativo de
R-CHOP, 6 ciclos. Los controles posttratamiento evidenciaron acortamiento del TP32%,41%, fibrinógeno en (B)(292±11) comparado con (A)(203±9)(p<0,001) y aumento significativo de
52%,54%,58% y 62% desde 1-6 meses. ElAPTT se mantuvo 84-109 segconAL positivo. Los la actividad de SOD en (B)(181±6) contrastado con (A)(138±3,6)(p<0,01). Diferente respuesta
dosajes dilución 1/10 a los 4 meses dieron muy bajos normalizando con dilución 1/40, salvo evidenció la biodisponibilidad de NO que disminuyó significativa en (B)(8,7±1,2) comparado
FVIII y FV que dieron aumentados. Esto correlacionó con descenso de BM de 1.17 a 0.70, con (A)(23.58±1,4)(p<0,001). Al analizar la MO de aorta torácica en (B) se comprobó la pre
0.47, 0.44 y 0.43 g/dL, a 2, 3, 4 y 5 meses, respectivamente. sencia de múltiples sectores con denudación endotelial, engrosamiento íntimal y desorganiza
Discusión: Presentamos un caso clínico con interferencia de la paraproteína en TP, APTT y ción con cambios mixoides en la matriz extracelular.
dosajes de factores de ambas vías, sin afectar TT ni fibrinógeno. Las interferencias en pruebas Podemos concluir que existe una relación directa entre el estado proinflamatorio y prooxidativo
de coagulación son frecuentes en EW y en MM. Frente a alteraciones de pruebas básicas en pa del SM y las lesiones a nivel vascular, por lo que la implementación de Fibrinógeno como
cientes con paraproteínas debemos realizar ensayos de mezcla y curvas de dilución de factores biomarcador de inflamación sería una estrategia útil para evaluar el riesgo cardiovascular en
para no mal interpretarlas y utilizar terapias sustitutivas innecesarias. pacientes que cursen procesos inflamatorios crónicos y de estrés oxidativo como el SM.
E-POSTERS
LABORATORIO II LABORATORIO II
UTILIDAD DEL DOSAJE DE ANTIFXA P9 CARACTERIZACION

Y FUNCIONAL DE CONCENTRADOS
BIOQUÍMICA DE FIBRINOGENO P10
EN LA IMPLEMENTACIÓN DE HEPARINA
DE BAJO PESO MOLECULARENPACIENTES QUEMADOS Lombardi R, Farias F, Guglielmone H, Bernardi ME, VitaliMS.
Guzmán, A.; Navarro, A.; Romero, S.; Rial S.; Nasir, B. Desarrollo de Productos y Procesos, Laboratorio de Hemoderivados-UNC,
Hospital de Quemados GCBA Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina Córdoba, Argentina.
Introducción: La morbimortalidad por tromboembolismo pulmonar (TEP) y coagulación in Introducción: El fibrinógeno (Fg) es una glicoproteína cuya concentración plasmática varía
travascular diseminada (CID) sigue siendo importante en los pacientes que han sufrido trau entre 2 y 4 g/l con niveles hemostáticos entre 1 a 1,5 g/l. En desórdenes congénitos y adquiridos
matismos. En pacientes quemados, la profilaxis con heparina no fraccionada (HNF), práctica de Fg, está indicado el tratamiento de reemplazo con concentrados de Fg. El Laboratorio de
habitual en nuestro hospital, ha disminuido la presencia de estas complicaciones. Desde 2016 Hemoderivados obtiene concentrados de Fg (Fg-LH) a partir del plasma. El proceso comprende
en la sala de Cuidados Intermedios de Adultos se ha implementado el uso de heparina de bajo etapas de adsorción, inactivación viral, cromatografía, precipitación, formulación, liofilización
peso molecular (HBPM) según Consenso de Enfermedad Tromboembólica (CET) de la Socie y termotratamiento. El proceso fue optimizado a pequeña escala y luego, transferido hasta un
dad Argentina de Cardiología (SAC) por considerar más sencilla y segura su aplicación. La nivel piloto-productivo.
monitorización de los niveles de antifactor Xa (FXa) se implementa para asegurar una adecuada Objetivo: Estudiar las características bioquímicas y funcionales de concentrados de Fg-LH y
profilaxis y anticoagulación en estos pacientes evaluar los resultados frente a un producto comercial (PC).
Materiales y métodos: Entre 2016 y 2017, se estudiaron 185 pacientes con un promedio de Materiales y métodos: Se analizaron tres lotes piloto-productivos de Fg-LH y una muestra de
edad de 36 ± 10 años, con un promedio de superficie total quemada (SQT) de 40 ± 18 del un PC. Los métodos usados fueron: para la actividad de Fg, método coagulométrico; para pro
Grupo de Gravedad de Garcés II y III. Los pacientes se dividieron en dos grupos: grupo 1 (G1) teínas totales, colorimétrico; para Fg (antígeno), inmunodifusión; para albumina, colorimétrico
estuvo conformado por 105 pacientes que recibieron HNF según protocolo habitual del hospital y porcentaje de proteína coagulable (%C). La composición proteica, por electroforesis en geles
y el grupo 2 (G2) lo conformaron 80 pacientes que recibieron HBPM según CET. En G2 se de poliacrilamida (SDS-PAGE) y la distribución molecular por HPLC. También se evaluó el
determinó FXa, cuatro horas después de la aplicación, tres veces por semana. Se controló en tiempo de disolución del liofilizado y pH.
los dos grupos parámetros renales y hepáticos y recuento de plaquetas y fibrinógeno en forma Resultados: Para los lotes de Fg-LH los resultados se informan como promedio ± desviación
simultánea con la determinación de FXa en el G2 estándar (3 lotes Fg-LH): Contenido de %C94 ± 12%; Fg 1,13 ± 0,13 g/frasco; proteínas tota
Resultados: Se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p = 0,001), en los valo les 1,94 ± 0,29 g/frasco; Fg (antígeno) 1,40 ± 0,14 g/frasco; albumina 0,59 ± 0,02 g/frasco. El
res de plaquetas y fibrinógeno siendo ambos datos más bajos en G1. En 65 pacientes de G2, los tiempo de disolución fue de 15 ± 5 min y el pH 6,5 ± 0,2. En PC los valores fueron:%C 98%;
valores de FXa a las dosis recomendadas fueron de 0.2 a 0.5UI/ml, menores a las esperadas Fg 1,02 g/frasco; Fg (antígeno) 1,1 g/frasco; proteínas totales 1,9 g/frasco y albumina 0,9 g/
y a las recomendadas en profilaxis, debiendo administrar dosis mayores a las sugeridas en el frasco. En SDS-PAGE, tanto en Fg-LH como en el PC, se observaron bandas correspondientes
consenso, coincidiendo estos casos con pacientes de mayor SQT y/o presencia de otro factor a Fg y a albúmina humana (estabilizante). El HPLC mostró un pico principal con un área de 80
de riesgo (obesidad, tabaquismo) ± 6% correspondiente a Fg y picos relacionados a los estabilizantes empleados (20 ± 6%), no
Conclusiones: En los pacientes con injuria térmica la implementación de HBPM no dismi se observaron agregados de alto peso molecular. Para PC, pico principal 75% y estabilizantes
nuiría los valores de fibrinógeno y recuento plaquetario a diferencia del tratamiento con HNF. 25%, sin agregados.
La rutina la monitorización de los niveles de antifactor Xa implementada permitió asegurar Conclusiones: El producto Fg-LH posee un alto grado de pureza, elevado %C, cumple con los
una adecuada profilaxis en los pacientes quemados, adecuando la dosis según porcentaje de requisitos de calidad exigidos y es comparable al PC. Estos resultados permiten continuar con
quemadura. el escalado productivo y así aumentar la disponibilidad del producto en el mercado nacional
y regional.
LABORATORIO III LABORATORIO III
VALIDACIÓN DELENSAYO
CCROMOGÉNICO ENUN COAGULOMETRO
FVIII: AUTOMATIZADO P11 PRUEBAS DE SCREENING P12
PARA LA DETECCIÓN DE INHIBIDORAFVIII: MITO OREALIDAD
Sueldo E1, DuboscqC3, Gurfinkiel M1, Baques A2, Ceresetto J3, Arias M1. Sueldo E1, Porsella R1, Avalos M1, Do Nascimento P2,
1Laboratorio de Hematología y Hemostasia de la Unidad Asistencial Por más Salud Dr. César Guerrero G2, Gurfinkiel M1, Baques A2, Arias M1.
Milstein. 2Servicio de Hemofilia, Unidad Asistencial Por más Salud Dr. César Milstein. 3Servi 1Laboratorio de Hematología y Hemostasia de la Unidad Asistencial Por más Salud Dr. César
cio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Británico de BsAs. Milstein. 2Servicio de Hemofilia, Unidad Asistencial Por más Salud Dr. César Milstein.
Introducción: El dosaje del factor VIII (FVIII:C) se utiliza en el diagnóstico y monitoreo del Introducción: En Hemofilia A congénita (HA) o adquirida (HAdq), un APTT prolongado que
tratamiento de la hemofilia A (HA). Este puede realizarse por método coagulométrico en una no corrige, tiempo y temperatura dependiente es indicativo de aFVIII, también se ha descripto
etapa (FVIII:Ccoag), ó por método cromogénico (FVIII:Ccro). Si bien la determinación cro en algunos inhibidores lúpicos (AL). Algunos laboratorios usan como algoritmo una prueba de
mogénica existe hace tiempo, existen pocos ensayos validados en plataformas automatizadas. screening (%IM) que evalúa el porcentaje de Inhibición del APTT entre una mezcla incubada
Objetivo: Realizar la validación analítica del método FVIII:Ccro en la plataforma ACL TOP. a 37ºC con una mezcla inmediata control (punto de corte: PC > 10%) para realizar la titulación
Establecer los valores de referencia para esta técnica automatizada y la correlación con el del aFVIII, aunque se reportó falta de correlación entre ambos ensayos.
FVIII:Ccoag. Objetivo: Determinar la sensibilidad, especificidad y el PC sistema reactivo-instrumento es
Métodos: Rango de validación: Curva de rango normal-bajo (CRNB): 10-150% y rango muy pecífico del %IM, correlacionándola con el Indice Rossner (ICA) y con el titulo del Inhibidor
bajo (CRMB): 0-10% aproximadamente. Ensayo de precisión, estimación preliminar (Sdp): aFVIII.
4 niveles de control procesados 20 veces en una misma corrida analítica: (Normal Control Materiales y métodos: Evaluamos 500 muestras: 401 con HA, 67 con HA severa con pre
Assayed (CN), Special Test 2 (CP2), CN y CP2 diluídos en plasma deficiente en FVIII (CNd, sencia o antecedentes de aFVIII, 32 con HAdq. Grupo control: 11 muestras de pacientes con
CP2d), Instrumentation Laboratory (IL)). Outliers: 5.5*Sdp. Repetitividad (CVr) y Precisión AL. ICA: Mezcla 1:1 con Pool Normal (PPN), (PC:<12%).%IM: 400 ul de plasma en estudio
Intermedia (CVi): cada nivel por duplicado durante 20 días. Linealidad: 12 niveles por tripli (P), 400 ul de PPN, y 400 ul de mezcla 1:1 de ambos, se incuban 2Hs a 37ºC y serán PInc,
cado: utilizando pool de donantes (FVIII:C 155%), Special Test 1 (CP1, FVIII:C59%), CP2 PPNInc y MIncrespectivamente. Postincubación: mezcla 1:1 de PInc y PPNInc (mezclainme
(FVIII:C30%), plasma deficiente en FVIII(FVIII:C0.1%). Comparación de métodos: CRNB: diata: MInm).%IM: ((APTTMInc– APTTMInm)/APTTMInm)*100. Titulación aFVIII por
120 muestras (FVIII:Ccoagentre 0-9%), CRMB:34 muestras (FVIII:Ccoag 11-203%). Se con método Bethesda y Anticoagulante lúpico según recomendaciones internacionales. HemosIL
sidero un Error Total aceptable: variabilidad biológica mínima: 13.3%. APTT-SP (sílica). ACLTOP300 IL (Instrumentation Laboratory). Se evaluaron diferentes PC:
Resultados: Precisión preliminar (media%+/-Sdp%): CN: 95.5+/-1.8, CP: 31.9+/-1.3, CNd: 10% (bibliografía), percentilo 99 de muestras aFVIII negativo <0.6 UB/ml y otros de acuerdo
4.7+/-0.2, CP2d: 2.0+/-0.1. CVr% para: CN= 1.3, CP= 1.8, CNd=3.6, CP2d=4.8. CVi% para: a Curvas ROC.
CN= 2.4, CP= 4.7, CNd=4.9, CPd=5.4. El método mostró comportamiento lineal, pendiente: Resultados: Muestras Verdaderos Positivos y Negativos (> ó < 0.6 UB/ml): 77 y 423 respec
0.92 (0.89-0.94); ordenada al origen: 3.2 (1.6-4.8). Rango de medición: 11-123% extrapolán tivamente.%IM: Sensibilidad y especificidad: PC5%: 90.9% y 99.1%; Percentilo 99 PC 6%:
dose
coeficiente
a 0.4%deutilizando
correlación
la (r):
CRMB.
0.98, Aplicando
pendiente: 0.982
EP9 para
(0.961
CRNB:
– 1.003),
FVIII:Ccoag
ordenada vs
al origen:
FVIII:Ccro
-0.3 88.3% y 99.3%; PC 8%: 76.6% y 100%; PC 10%: 70.1% y 100%. ICA: <12%: 377 muestras,
%IM: 1+/-2, 14 muestras con Bethesda >0,6UB/ml (falsos negativos de ICA: 3,7%). ICA:
(-1.1 – 0.5), Bias: -2.0%, ET: 9.8%. Para CRMB: r de 0.96, pendiente: 0.921 (0.855 – 0.988), >12%: 123 muestras,%IM: 10+/-12, 60 muestras con Bethesda <0.6UB/mL (falsos positivos
ordenada al origen: -0.07 (-0.35–0.20), Bias: -10.2%, ET: 19.1%. de ICA: 48.8%). Grupo control AL: 11 muestras, ICA: 25%+/-7%,%IM: 2+/-3.
Conclusión: Los CV% obtenidos en CRNB fueron inferiores a los descriptos por el fabrican Conclusión: El ICApor si solo como prueba de screening para aFVIII carece de valor diagnós
te en la validación del ensayo en otros equipos, sin embargo fueron ligeramente mayores en tico por lo que debe combinarse con el %IM. El PC del %IM que combina mejor sensibilidad
CRMB. El desempeño del método fueaceptable en CRNB (ET:9.8% vs ETa: 13.3%). ELET de y especificidad es 5-6%. Cada laboratorio debe establecer su PC dado que es sistema reacti
CRMB supera al ETa. El método se comporta de manera lineal y el rango de medición es de 0.4 vo-instrumento específico y puede tener dependencia del operador. Demostramos que el PC de
123%. Los métodos coagulable y cromogénico son comparables en el rango analítico evaluado, 10%, genera falsos negativos, lo cual en laboratorios con poca experiencia puede llevar a no
aunque 4 pacientes con HA mostraron discrepancias descriptas en ciertas mutaciones, pudiendo realizar la titulación del aFVIII.
utilizarse en el diagnóstico y seguimiento del tratamiento de los pacientes hemofílicos.
E-POSTERS
LABORATORIO III LABORATORIO III
COMPORTAMIENTO
INTERNACIONALES
DOS DE
COMBINACIONES LAS RAZONES (RINS) OBTENIDAS
NORMALIZADAS
REACTIVO/INSTRUMENTO DIFERENTES,
MEDIANTE P13 TIEMPO
ENPACIENTES
DE LISIS
CONDEPRUEBA
EUGLOBULINAS
DESOLUBILIDAD
(TLE) P14
DEL COÁGULO (SC) ANORMAL
ENPACIENTES BAJO TRATAMIENTO CONDROGASANTI-VITAMINAK Remotti L, Ingratti MF, Grosso SH, Vera Morandini MP, Romero ML, Agazzoni MG, Sán
Blanco AN, Remotti L, Ingratti MF, Grosso SH, Romero ML, Agazzoni MG, Vera Morandini chez-Luceros A, Blanco AN.
MP, Sánchez-Luceros A. Departamento de Hemostasia y Trombosis, IIHEMA, Academia Nacional de Medicina, Buenos
Departamento de Hemostasia y Trombosis, IIHEMA, Academia Nacional de Medicina, Aires, Argentina.
Buenos Aires, Argentina. Introducción: El FXIII estabiliza a la fibrina al aumentar su resistencia mecánica y protegerla
El objetivo del presente trabajo fue evaluar la concordancia entre los resultados de RINs ob de la fibrinólisis. El efecto sobre la lisis es sólo en parte dependiente de alfa 2 antiplasmina
tenidos con dos combinaciones tromboplastina/instrumento. El valor de RIN fue determinado (a2AP).
en plasmas de controles normales (n=21) y de pacientes bajo tratamiento con acenocumarol Objetivo: En pacientes con sangrado y SC anormal, se analizó el comportamiento del TLE,
(n=245), utilizando NeoplastineR (Diagnostica STAGO, Asnières, France) o ThromborelS (Sie con el objetivo de evaluar si pudiera existir alguna relación entre ambas pruebas, considerando
mens Health Care Diagnostics, Marburg, Germany) en el equipo automatizado STA-Compact que el SC depende del FXIII y la TLE refleja la actividad fibrinolítica en ausencia de a2AP.
(Diagnostica STAGO, Asnières, France). Las tromboplastinas utilizadas se hallaban pre-cali Métodos: Sujetos: se analizaron retrospectivamente los resultados de 263 pacientes con sínto
bradas (NeoplastineR) o localmente calibradas (ThromborelS). Los valores de RIN obtenidos mas de sangrado. Las pruebas de SC y TLE fueron evaluadas junto a estudios de plaquetas y de
con NeoplastineR, fueron considerados como valores de referencia y los pacientes agrupados coagulación. SC: se adicionó CaCl2 (25mM) a las muestras de plasma pobre y luego de 30min
de acuerdo a los mismos, en 4 categorías: I-RIN2-4 (rango terapéutico; n60), II-RIN>4 (n193), a 37ºC, se agregó ácido acético (2%), registrándose el tiempo hasta la desaparición del coágulo
III-RIN>5 (n122) y IV-RIN>6 (n51). Por otra parte, los valores de RIN fueron clasificados, de (VR>72h). TLE: la fracción euglobulínica(libre de a2AP) fue suspendida en solución de borato
modo subjetivo, como: A-dosis insuficiente (≤1,9), B-límite/baja (>1,9-2,1), C-en rango tera (0,9%) y se adicionó CaCl2 (25mM) a 37ºC, registrándose el tiempo hasta la desaparición del
péutico (>2,1-3,8), D-límite/alta (>3,8-4,2) y D-sobredosis (>4,2). Los datos fueron analizados coágulo (VR: 90-240min).
aplicando la prueba de correlación de Spearman, el gráfico de Bland-Altman y el coeficiente Resultados: Los pacientes fueron clasificados en base a los resultados de SC en normales (154;
Cohen-Kappaponderado. En general se observó buena correlación entre los valores de RIN obte 58,6%) o anormales (109; 41,4%).
nidos con NeoplastineR y ThromborelS (r:0,94;CI:0,92-0,95;p<0,0001). Los resultados fueron En el grupo con SC anormal 17 (15,6%) individuos presentaron TLE anormal y 3 (2,8%) valo
similares para aquellos pacientes cuyos valores estaban dentro del rango terapéutico (r:0,94; res en el límite inferior del rango de referencia. La frecuencia de TLE anormal fue mayor en los
CI:0,90-0,96;p<0.0001). Sin embargo, la correlación fue peor para aquellos cuyo RIN se hallaba pacientes con SC anormal (chisquare test p=0,018) comparada con aquellos con SC normal. En
fuera de rango (RIN>4/r:0,83; RIN>5/r:0,78; RIN>6/r:0,53). La media de las diferencias entre este grupo, solo 8 (5,2%) individuos presentaron TLE anormal y 5 (3,2%) valores en el límite
los valores de RIN para NeoplastineR y ThromborelS fueron progresivamente mayores al au inferior. En los pacientes con SC anormal el hallazgo de otras alteraciones (plaquetas, factores
mentar el valor de RIN (controles normales:0,001; I:0,346; II:1,259; III:1,491; IV:2,001). La de coagulación o ambas) (89; 81,7%) fue significativamente menor (chi square test p=0.043)
coincidencia entre los resultados fue buena al considerar pacientes y controles en forma conjunta que en el grupo de pacientes con SC normal (139;90,3%).
RIN>6 (IV:100%),
(I:78,33%/Cohen-KappaCohen-Kappa
(62,78% de acuerdo;
ponderadoq0,165;
ue
Cohen-Kappa
alponderado
igual
III:70,49%/Cohen-Kappa
0,204)
queponderado
losycontroles
pobre
0,638);alconsiderar
fue
normales
regular0mostraron
ponderado aquellos
,000),
al considerar
excepto
fuera
una los pacientes en rango Conclusión: Observamos una frecuencia significativamente mayor de TLE anormal en pa
de rango (II:51,30%/ cientes con alteración de la SC, sugiriendo una posible relación entre la actividad fibrinolítica,
en los pacientes con independientemente de a2AP y la actividad del FXIII. Queda por dilucidar si ello refleja la
concordancia total. Al acción del FXIII en la estabilidad de la estructura de la fibrina, independientemente del efecto
comparar los resultados de RIN obtenidos con las dos combinaciones tromboplastina/instrumen por entrecruzamiento de la a2AP.
to de pacientes y controles normales, observamos buena coincidencia entre ambos. En cambio,
fue regular al considerar solo los pacientes bajo tratamiento anticoagulante y pobre en aquellos
con RIN superiores al rango terapéutico. Los valores obtenidos con NeoplastineR fueron en ge
neral mayores a los estimados con ThromborelS, sugiriendo posiblemente diferente sensibilidad
al nivel de los factores de la coagulación o una desviación en el procedimiento de calibración.
LABORATORIO III LABORATORIO IV
DE
DIAGNÓSTICO
LAGLICOSILACIÓN
DE UNDESORDEN
(DCG) CONGÉNITO P15 EVALUACION DE LOS VALORES P16
DE DIMERO D ENPACIENTES CON CANCER DE MAMA
A PARTIR DE UNESTUDIO DE HEMOSTASIA. Straminsky MF, Di Loreto V, Aranda C
Pieroni G., SciuccatiG., Hepner M.,Annetta E., Frontroth J.,Candas A., Cervio C., Bonduel M. TCba Laboratorio, CABA, Argentina
Laboratorio de Hemostasia y Trombosis, Servicio de Hematología y Oncología. Hospital de El Dímero D (DD) es un marcador de la formación/degradación de fibrina que puede medirse
Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. en sangre entera o plasma. Su elevación está asociada a trombosis y predice un aumento de
Los DCG son errores congénitos del metabolismo caracterizados por una hipoglicosilación de fibrinolisis secundaria. Su determinación es de suma utilidad para descartar tromboembolismo
proteínas y lípidos. La hipoglicosilación postranslacional de los factores e inhibidores de la venoso y pulmonar (TEV/TEP) por su alto valor predictivo negativo, asociado a la alta sensibi
coagulación produce múltiples deficiencias funcionales que pueden asociarse a manifestaciones lidad y baja especificidad inherentes a las metodologías de medición.
hemorrágicas o trombóticas. Existen ciertas condiciones fisiopatológicas donde el DD aumenta (edad, embarazo, neoplasias,
Caso clínico: Varón de 19 meses de edad que en la evaluación pre-quirúrgica de cierre de etc.) que deberían considerarse al momento de su determinación, para que no pierda valor
comunicación interventricular presentó Tiempo de protrombina (TP) y TTPa prolongados. Hijo diagnóstico en la exclusión de TVP/TEP.
de padres consanguíneos con antecedentes de prematurez e hipotiroidismo primario tratado En pacientes oncológicos, las células tumorales liberan toxinas, sustancias procoagulantes y
desde los 12 meses de vida. Cateterismo cardiaco sin complicaciones. No presentaba antece proteínas fibrinolíticas que dañan al endotelio, convirtiéndolo en un grupo con alto riesgo de
dentes personales ni familiares de sangrado y/o trombosis.El examen físico mostró dismorfias desarrollar TVP/TEP con alta tasa de mortalidad.
faciales, pectus excavatum, separación entre 1º y 2º dedo del pie, hepato-esplenomegalia leve El objetivo del trabajo fue comparar los valores de DD en pacientes con y sin Cáncer de mama
e hiperlaxitud articular. (CM).
Resultados de laboratorio: recuento de plaquetas 166x109/L, TP: 69%, TTPa: 77.4 seg que Se realizó la determinación de DD en dos grupos de pacientes ambulatorias con diagnóstico
no corrige con el agregado de pool de plasma normal (PPN) y prueba confirmatoria para an de CM: menores de 55 años n:47(A); mayores de 55 años n:37(B) y dos grupos control en los
ticoagulante lúpico negativa. Tiempo de veneno de víbora Russell diluido normal, tiempo de mismos rangos etarios, n:25(C) y n:24(D) respectivamente. Se utilizó el ensayo INNOVAN
trombina: 25seg (PPN: 25seg), fibrinógeno: 213 mg/dL, FVIII:C: 20%, FIX:C: 57%, FXI:C: CE®D-Dimer en el coagulómetro CS2000i (Siemmens). El valor de referencia del laboratorio
19%, FII:C: 52%, FV:C: 47%, FVII:C: 62%, FX:C: 50%, VWF:Ag: 36%, VWF:RCo: 32% y sugerido por el fabricante es 0.56 mg/L FEU (Percentil 90). Se descartaron pacientes con
(grupo A+). GOT: 232U/L, GPT: 22U/L, CPK: 473U/L, LDH: 601U/L(VN ref: 480U/L). Ante función renal alterada, dado que la depuración de DD es renal; y con Fibrinógeno elevado
el descenso de múltiples factores de coagulación y las características clínicas del paciente, se
por ser reactante de fase aguda y estar asociado a procesos inflamatorios. Todas las pacientes
sospechó DCG y se completó el estudio con dosaje de antitrombina (AT) cromogénico/antigé
presentaron coagulograma normal.
nico 38%/29%, proteína C cromogénico/antigénico 52%/64%, proteína S(PS) libre 30%, Alfa1
Los resultados del percentil 90 expresados en mg/L FEU para cada grupo fueron: A 0.96; B
antitripsina (α1ATr): 87mg/dL (VN ref: 150-400mg/dL). Los resultados fueron confirmados
en una segunda evaluación. El estudio de hemostasia de los padres fue normal. Se consultó al 1.25; C 0.57 y D 0.63. Se observaron diferencias significativas entre los grupos A y C (p0.04);
Servicio de Errores Congénitos del Metabolismo; el estudio de isoelectroenfoque de transfe B y D(p0.032). También entre los grupos A y B (p0.034); C y D (p0.019). El análisis estadístico
rrina (TF) sérica y APOcIII mostró niveles incrementados de isoformas de TF con pérdida de fue realizado con SPSSv23.
ácido siálico y ácido siálico más galactosa, perfil compatible con DCGtipo II (B4 GALT, CDG, Concluimos que, a pesar de que los resultados fueron obtenidos en una muestra pequeña, ses
UDP-galactosa: N acetilglucosamina-beta 1,4 galactosiltransferasa II) (Mayo Clinic Laborato gados en un solo tipo de cáncer y sin tener datos precisos sobre tratamiento/estadío de la enfer
ries, USA).Estudio de biología molecular pendiente. medad, las diferencias son realmente significativas, en concordancia con los datos reportados
Conclusión: Se presenta un niño diagnosticado con DCG a partir de un estudio de hemostasia en bibliografía, por lo que creemos sería útil definir puntos de corte para DD en pacientes
alterado, con descenso de factores e inhibidores de la coagulación en particular de FVIII:C, oncológicos y considerando la edad.
FXI:C, VWF:Ag, VWF:RCo, AT, PS y α1ATr. La ausencia de manifestaciones clínicas podría
explicarse por una disminución concomitante de los factores pro y anticoagulantes. En un pa
ciente con fenotipo clínico particular y estudio de coagulación alterado debería incluirse DCG
dentro de los diagnósticos diferenciales.
E-POSTERS
LABORATORIO IV LABORATORIO IV
¿QUE INFORMACIÓN APORTA ELANÁLISIS P17 OPTIMIZACIÓN

DE UNASUBTILISINA
DE LAACTIVIDAD
DE PAPAPORFIBRINOGELOTÍCA
MEDIO DELANÁLISIS P18
DE LA MORFOLOGÍAY PARÁMETROS DE LAS CURVAS DE APTTS
PROLONGADOS ENDIFERENTESALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA? DESUPERFICIE DE RESPUESTA.
Sueldo E2, Arias M2, López MS1; Barrera LH1, Gurfinkiel M2, OyhamburuJ1, Martinuzzo M1. Pepe A, Tito FR, Guevara MG.
1Laboratorio Central del Hospital Italiano de Buenos Aires, Instituto Universitario del Hos Instituto de Investigaciones Biológicas, Universidad Nacional de Mar del Plata, CONICET.
pital Italiano. 2Laboratorio de Hematología y Hemostasia de la Unidad Asistencial Por más Mar del Plata, Argentina.
Salud Dr. César Milstein Las enfermedades cardiovasculares son actualmente la principal causa de muerte a escala glo
Introducción: Los coagulómetros foto-ópticos ACLTOP informan 3 parámetros de las curvas bal. Por este motivo, la caracterización de extractos y enzimas purificadas de origen vegetal con
de reacción del APTT: Máximo de la 1° derivada (velocidad=MAX1), de la 2° derivada (Ace actividades fibrinogenolíticas y antitrombóticas ha sido extensamente reportada en bibliografía.
leración=MAX2) y desaceleración=Min 2. Existen antecedentes de su utilidad en pacientes Previamente se ha realizado la caracterización in vitro de StSBTc-3, una serín proteasa de
con hemofilia (H) pero escasos en APTTs prolongados en otras situaciones de alteración de Solanum tuberosum (papa) del tipo subtilisina. Se encontró que esta enzima posee actividad
la hemostasia. fibrinogenolítica. El objetivo del presente trabajo fue optimizar la actividad fibrinogenolítica
Objetivo:Analizar la morfología y los parámetros de las curvas de APTT obtenidas en diferen de la serín proteasa StSBTc-3 utilizando la metodología de análisis de superficie de respuesta.
tes alteraciones de la hemostasia. Se estudió el efecto de la concentración de enzima, el pH y la temperatura sobre la actividad
Métodos: 346 curvas de 61 controles normales (CN), 43 anticoagulante lúpico (AL), 48 he fibrinogenolítica.
parina no fraccionada (UFH), 26 dabigatran (DABI), 40 anticoagulados con anti-vitamina K El diseño experimental consistió en 12 experimentos correspondientes a un diseño del tipo
(AVK), 31 deficiencias de factores (DEF) no Hemofilia A (HA), 10 HA leves (HAL); 15 mo Box-Behnken de tres factores, sumados a otros 3 correspondientes al centro del dominio ex
deradas (HAM); 33 severas (HAS); 15 HAS con inhibidor (INH), 15 HA adquiridas (HAadq) perimental.
y 9 enfermedad de von Willebrand (vWD). Reactivo APTTSP, Instrumento ACL TOP (Ins Se obtuvo un modelo que predice la respuesta (actividad fibrinogenolítica) de manera precisa.
trumentation Laboratory). Parámetros: APTT (seg), velocidad, aceleración y desaceleración; La relación entre la concentración enzimática y la actividad fue lineal, mientras que la principal
morfología de la 2°derivada: pico único (P), doble pico (DP) y pico con hombro (PH). Análisis contribución del pH y la temperatura a la respuesta fue cuadrática.
estadístico: diferencias entre grupos test de Kruskal Wallis con sub-análisis de Dunn. Softwares Apartir del modelo de superficie de respuesta generado se obtuvo el pH (8) y la temperatura (43
SPSS 23 y Graph Pad Prism 7. ºC) óptimos. Debido a que la dependencia con la concentración enzimática fue lineal, concen
Resultados: Velocidades, aceleraciones y desaceleraciones (en valor absoluto) fueron esta traciones mayores de enzima producen un aumento en la actividad fibrinogenolítica.
dísticamente menores en todos los grupos comparados con CN excepto en DABI, HAL, y Para validar el modelo se midió experimentalmente la actividad en las condiciones óptimas
vWD. Comparando UFH y DABI presentaron similares parámetros y 100% de curvas P. DABI
calculadas. La respuesta obtenida no fue significativamente diferente respecto de las predichas
velocidades y aceleraciones mayores que HAM, HAS e INH. HNFvelocidades mayores que
por el modelo de superficie de respuesta. El modelo también permitió predecir la actividad
HAM, HAS e INH, y aceleraciones mayores que HAS e INH. HAS e INH presentaron velo
cidad y aceleración inferiores que HAL y HAM. HAadq> velocidad y aceleración que HAS e bajo condiciones fisiológicas resultando en valores cercanos al óptimo (85%). Este resultado
INH. DEF no mostró diferencia con HAL, HAM o HAS. HAM, HAS e INH presentaron 100% confirma que StSBTc-3 es un buen candidato para ser utilizado en terapias fibrinogenolíticas.
DP, HAL 90%DP y HAadq66%DP y 33%PH. Todas las HA presentaron correlaciones de
velocidad, aceleración y desaceleración con niveles de factor VIII r>0.7. En AVK (todos RIN
>3) ningún parámetro correlacionó con el RIN; presentaron mayores velocidades que las HAS
e INH, mientras que la desaceleración fue similar al resto de los grupos. DEF55% DP y 30%
PH,AL y vWD 55% PH y 30-40% DP.
Conclusión: El análisis de las curvas de absorbancia de APTT puede orientar acerca del origen
de la alteración en laboratorios de baja complejidad: la presencia de curvas DP o PH descartan
la presencia de DABI o HNF. Los parámetros de las curvas se correlacionan con la severidad
de la HA.
LABORATORIO IV LABORATORIO IV
¿ES
DE LOS
POSIBLE
INHIBIDORES
ESTIMARDIRECTOS
LA CONCENTRACION
DEL FACTOR XA P19 ¿EL COMPORTAMIENTO DEL RECUENTOPLAQUETARIO P20
POSTTRASPLANTE HEPÁTICO DEPENDE
SIN USARCALIBRADORES ESPECÍFICOS? DEL VALOR INICIAL DE PLAQUETAS?
Herrera L1, Pons S1, Grinspon A1, Aguirre S1, Raimondi R1, Retta J, Martí A, Botana K, García MA, Agamennoni L, Bordone J
Monserrat V1, Brodsky A2, Perez de la Hoz R3, Scazziota A1. Hospital El Cruce, Florencio Varela Pcia. Bs. As. Argentina
1Universidad de Buenos Aires, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Departamento de Bioquí
Introducción: más del 90% de los pacientes post trasplante hepático (PTH) presentan plaque
mica Clínica, Hospital de Clínicas José de San Martín. 2Universidad de Buenos Aires, Facultad topenia, ocurriendo el nadir entre el 3° y 5° día, recuperándose dentro de las 2 semanas. Según
de Medicina, Hospital de Clínicas José de San Martín, División Hematología. 3Universidad de la causa del TH presentan valores normales o bajos de plaquetas prequirúrgicas.
Buenos Aires, Facultad de Medicina, Hospital de Clínicas José de San Martín, División Unidad Objetivos: Comparar el comportamiento plaquetario en pacientes post TH con plaquetas basa
Coronaria. Buenos Aires, Argentina. les normales (PLTN) definidas como > o = a 100.000/mm3 vs plaquetas basales bajas (PLTB).
Apixaban y Rivaroxaban son anticoagulantes orales directos que inhiben selectivamente al Material y métodos: estudio observacional retrospectivo, serie de casos. Historia clínica infor
FXa. Las pruebas clásicas de coagulación no son suficientemente sensibles para estimar su acti matizada. Criterio de inclusión: pacientes PTH con recuento plaquetario diario.
vidad, al punto que Apixaban podría pasarinadvertido. Se recomienda medir la concentración Resultados: evaluamos 223 pacientes trasplantados desde 01/2013-04/2018.7 se excluyeron
de droga mediante la actividad anti Factor Xa (aFXa) utilizando calibradores específicos, que porque nunca tuvieron < de 100.000/mm3 (3,1 %). El resto se analizó en dos grupos: 100.000/
no siempre están disponibles en los laboratorios. Una alternativa a este problema podría ser la mm3 o + plaquetas pre TH (PLTN): 92 (8 excluidos por fallecimiento) y menos de 100.000/
utilización de calibradores de heparina de bajo peso molecular (HBPM). mm3 (PLTB): 124, (7 excluidos por fallecimiento).
Objetivos: Determinar si existe correlación entre la actividad aFXa expresada en ng/mL de Ri En el grupo PLTN la causa del trasplante: 61% cirrosis, 30% falla hepática fulminante (FHF)
varoxaban (aXa-R) oApixaban (aXa-A) y las unidades anti FXa/mL de HBPM (aXa-HBPM). y otras 9%. Tiempo hasta el recuento plaquetario nadir: Md 3 días, R 1-9 días; tiempo hasta la
Determinar el TP, APTT y dRVVT en el valle y pico de estas drogas. recuperación de 100.000/mm3 o +: Md 7 días, R 2-14 días. El descenso observado fue 73%
Materiales y métodos: Se extrajo sangre en el pico y valle de actividad de la droga a pacientes del valor basal (promedio: 49.000/mm3), 43% 50-100.000/mm3, 51% 20-50.000/mm3, y 6%
que tomaron 20 mg de Rivaroxaban QD o 5mg de Apixaban BID.Se realizóTP,APTT, DRVVT < de 20.000/mm.
y aFXa empleando calibradores y controles de Rivaroxaban, Apixaban y HBPM. En el grupo PLTB la causa del trasplante: 87% cirrosis y 13% FHF y otras. Tiempo hasta
Resultados: Se reclutaron 15 pacientes en tratamiento con Rivaroxaban, edades 61 ± 12.6 el nadir: Md 2 días, R 1-6 días; tiempo hasta el valor basal de plaquetas: Md 7 días, R 2-17
y 20 pacientes en tratamiento con Apixaban, edades 66 ± 13. En los pacientes tratados con días. Todos los pacientes lograron más de 100.000/mm3 plaquetas Md 10 días, R 2-305 (In
Rivaroxaban hallamos correlación estadísticamente significativa entre la actividad aXa-R y tervalo 25-75: 8-12). El descenso fue del 48% del valor basal (promedio: 32.000/mm3),8%
aXa-HBPM, valler2: 0.96 y pico r2: 0.69. Se observaron diferencias estadísticamente significa 50-100.000/mm3,69% 20-50.000/mm3, 23% < 20.000/mm3.
tivas entre pico y valle para: aXa-R, aXa-HBPM y para las pruebas de coagulación ensayadas. Conclusiones: El 97% de los pacientes presentó trombocitopenia. El descenso máximo fue a
En los pacientes tratados con Apixaban encontramos correlación estadísticamente significativa los 2-3 días en ambos grupos, recuperándose al 7º día PTH. El descenso fue entre el 73 y el
entre aXa-A y aXa-HBPM, valle r2:0.99 y pico r2: 0,96. Se observó diferencia significativa 48% del basal, siendo mayor en el grupo PLTN de manera relativa pero no absoluta. El rango
entre valle y pico para: aXa-A (p 0,001) y aXa-HBPM (p 0,0001). No se hallaron diferencias nadir más frecuente en ambos grupos fue 20-50.000/mm3. Todos los pacientes lograron más
significativas entre pico y valle para las pruebas de coagulación. de 100.000/mm3 plaquetas. No hay diferencias en la cronología del recuento plaquetario según
Conclusión: La actividad aFXa empleando calibradores de HBPM, disponibles en los labora su valor basal pre TH. En ambos casos la categoría de plaquetas nadir PTH más frecuente fue
torios clínicos, puede emplearse para medir indirectamente la concentración de Rivaroxaban y 20-50.000/mm3.
Apixaban. El TP y el APTT no se modifican en presencia de Apixaban pero sí frente a Riva
roxaban, si bien no son lo suficientemente sensibles para determinar la exposición al mismo,
ya que valores normales de TP y APTT no excluyen la presencia de la droga. El dRVVT
podría ser utilizado como una prueba global para descartar la presencia de concentraciones
significativas de Apixaban.
E-POSTERS
DESORDENES HEMORRAGICOS I DESORDENES HEMORRAGICOS I
VALORACIÓN DE LA CALIDAD DEVIDA DE PACIENTES P21 ENCUESTA SOBRE

ENUNGRUPO DE EXPERTOS
HEMOFILIAADQUIRIDA
EN HEMOFILIADE ARGENTINA P22
ADULTOS CONHEMOFILIAMEDIANTE LA ESCALA HEMOLATINQOL.
Saino Marisa, López M, Juri M, Robert M, RobertA. Ceresetto JM, Baqués A, DuboscqC, Arias M.
Filial Hemofilia Córdoba. Hospital Córdoba. Argentina Hospital Británico de Buenos Aires, Hospital Cesar Milstein. CABA
La OMS define la calidad de vida (CV) como la percepción que un individuo tiene de su lugar La HemofiliaAdquirida (HA), producida por un auto-anticuerpo contra el FVIII, es una patolo
en la existencia, en el contexto de la cultura y del sistema de valores en los que vive, en relación gía grave que se presenta con sangrados en pacientes sin historia de coagulopatía, generalmente
con sus objetivos, expectativas, normas e inquietudes. en ancianos o puérperas. In vitro prolonga el aPTT, no corrige con plasma normal y muestra
Las investigaciones de CV en personas con hemofilia son significativas en las últimas décadas. niveles disminuidos de FVIII. Al ser una entidad tan infrecuente, muchas veces el médico sin
Ésta es una enfermedad congénita ligada al sexo, caracterizada por una alteración en los facto experiencia la maneja en forma inapropiada.
res de coagulación; si la deficiencia es del factor VIII es hemofilia A y si es del IX, hemofilia B. Objetivo: Evaluar el diagnóstico y tratamiento de la HA mediante una encuesta hecha a un
Pudiendo ser severas, moderadas o leves según la deficiencia del factor. grupo de expertos en hemofilia de todo el país.
La escala Hemolatin-QoL es una propuesta para evaluar la CV de pacientes adultos con he Resultados: Se consideraron las respuestas de 31 médicos que contestaron la encuesta en for
mofilia, contempla 6 factores: dolor, funcionamiento físico, emocional, social, salud mental y mato electrónico o en papel. De ellos 23 eran hematólogos generales, 6 hematólogos infantiles
condiciones del entorno. El objetivo fue conocer la percepción de la CV de 52 pacientes adultos y 2 hemoterapeutas. El 50% pertenecía a Instituciones públicas y la otra mitad a centros pri
con hemofilia registrados en la Filial de Hemofilia de Córdoba. Respecto del análisis estadístico vados de asistencia. Del total, 52% reportó haber asistido al menos 1 caso de HA en el último
se realizó un análisis descriptivo de la muestra, calculando la frecuencia absoluta, la media y año. 74% de los casos fueron atendidos por hematólogos. Para el diagnóstico todos usaron
la desviación estándar. aPTT,80% realizo estudios de mezclas y determinación de FVIII pero 45% no podía medir la
De los participantes en este estudio, un 73,1% tenía hemofilia A y un 17,3%, hemofilia B. El potencia del inhibidor (UB). En 25% el diagnóstico fue tardío y 50% de los centros no tenía
promedio de edad de la muestra total fue de 36,17 años. Los pacientes con Hemofilia A son en protocolo de manejo de HA. El 95% considera que la HA está sub-diagnosticada en nuestro
promedio, mayores que los de tipo B. medio y 48% que se debe educar al personal del laboratorio para mejorar su detección. En
En cuanto a la severidad, en la Hemofilia A son leves un 42,1 %, moderada 2,6% y severa 55,3 cuanto al tratamiento, 42% de los encuestados no cuenta con agentes bypaseantes, 29% tarda
%. Para Hemofilia B,25% leve, 12,5% moderada y 62,5% severa. Un 25% recibe tratamiento más de 3 días en obtenerlos y 22% usa plasma para control del sangrado como único recurso
de profilaxis. En cuanto al dolor existe un indicio que es mayor en laA que en la B, siendo signi disponible. Para el 58% la muerte por HA es frecuente y asociada a sangrados, aunque rara vez
ficativa esa diferencia. Existe evidencia que las comorbilidades disminuyen los factores de CV. al tratamiento inmunosupresor o patología de base (8%). El 26% reportó trombosis asociada
Existen indicios que hay marcadas distancias entre los puntajes en los grupos menores y mayo al control de sangrados. Como tratamiento inmunosupresor 90% usa corticoides +/- ciclofos
res a 30 años donde la CV es mejor en los menores de 30 años, excepto en la función emocional famida, 16% inmunoglobulina humana en altas dosis y 50% hubiera indicado un protocolo de
y salud mental donde no hay marcadas diferencias. Las composiciones dentro de cada tipo de inmunotolerancia con altas dosis de FVIII.
Hemofilia A o B son realmente distintas en los extremos de severidad. En el tipo B hay mayor Conclusiones: 1) En opinión de los encuestados en la HA existe un sub-diagnóstico de la enti
concentración de severidad grave que en A y la distancia entre leve y severa es mayor en B. dad, una elevada mortalidad y alta incidencia de trombosis venosa. 2) Lamentablemente 42%
La CV es el primer paso hacia la identificación y la asignación de prioridades de los problemas de las instituciones no cuentan con agentes bypaseantes o demoran más de 3 días en conseguir
más importantes del paciente para desarrollar pautas y estrategias de intervención favoreciendo los y 22% deben conformarse con PFC. 3) Si bien el uso de inmunosupresores con corticoides/
el manejo de la enfermedad. ciclofosfamida es el tratamiento de elección, en algunos centros se consideran tratamientos no
validados como inmunoglobulina humana o inmunotolerancia con altas dosis de FVIII.
DESORDENES HEMORRAGICOS I DESORDENES HEMORRAGICOS I
INHIBIDORNEUTRALIZANTE DEL FVIII EN UNAPUÉRPERA P23 IINHIBIDORADQUIRIDO

REPORTE DE UN CASO PEDIATRICO
DE FACTOR XI: P24
Batalla S, Maure D, Castillo N, CrimiM, Giordano L,
Moreno A, Canosa V, Viola R, Osay L. Annetta E, SciuccatiG, Pieroni G, Hepner M, Cervio C, Fortunati D,
Hospital Luis, C. Lagomaggiore, Mendoza, Argentina. Candas A, Frontroth J, Bonduel M.
El inhibidor adquirido del factor VIII es una inmunoglobulina G que reconoce epítopes fun Laboratorio de Hemostasia y Trombosis, Servicio de Hematología y Oncología, Hospital de
cionales de la molécula del factor. Se asocia a diferentes manifestaciones clínicas con morbi Pediatría Dr.Prof.J.P. Garrahan, CABA, Argentina.
mortalidad significativa. Pueden ser alo o auto anticuerpos. Los auto anticuerpos se asocian a La presencia de inhibidores adquiridos de FXI, en pacientes sin deficiencia congénita, es un des
enfermedades autoinmunes, neoplasias, drogas, cirugías o puerperio. orden muy raro, que se caracteriza por presentar autoanticuerpos neutralizantes dirigidos contra el
Caso clínico: Paciente femenina de 21 años de edad, puérpera de su segunda gesta, que consulta sitio activo del FXI. Se encuentran asociados, principalmente, con enfermedadesautoinmunes, cáncer,
por sangrado genital persistente 7 días posteriores al parto. Se realiza en su primer internación 4 antibióticos y embarazo. Los niveles de FXI no correlacionan con las manifestaciones de sangrado y
legrados y posterior histerectomía sin evolución favorable. la evolución de estos pacientes frente a un desafío hemostático es variable. Caso Clínico: Niña de
Examen físico: La paciente se muestra lúcida con mucosas pálidas y húmedas, abdomen blando 6 años de edad con una disregulación inmunológica en estudio, que en la evaluación pre-quirúrgica
doloroso, afebril y normo tensa. de amigdalectomía presentó TTPa prolongado. Antecedentes: Infecciones recurrentes (una de ellas
invasiva por germen capsulado), episodios de linfoproliferación y TTPa prolongado desde los 11
Datos de laboratorio al ingreso: Hto 22%, Hb 7.4 g/dl, Leucocitos 17000/mm3, Plaquetas 180.000 meses de edad. Hija única de padres no consanguíneos, sin historia personal ni familiar de sangrado
TP: 80% APTTn: 46seg y/o trombosis. Resultados: Leucocitos: 8.4x103/mm3 (Neutrófilos48%Linfocitos46%Monocitos4%
APTT corregido: 37seg N/31seg
APTT:48seg Mezcla mediata: 63seg Eosinófilos:2%) Hemoglobina: 12.9g/dl, Recuento de Plaquetas: 265x109/L, TP:86% TTPa:85.4seg
Mezcla inmediata: 42seg que no corrigió con el agregado de pool de plasma normal (PPN), Tiempo de Trombina: 29.6seg
TT: 16seg
IR:14% Cálculo de Tº y Tpo dependiente: 33% (PPN:28seg), Fibrinógeno:336mg/dL.
Índice de Inhibición inmediata(Ii): 76% Anticoagulante lúpico negativo.
Fibrinógeno: 366 mg% Índice de 37ºC(I37º): 15% FXI:C<1% FVIII:C 49% FIX:C30% FXII:C60%
FVIII: 28% Relación Ii-I37º: 60%
FXI:C mezcla inmediata (Paciente:PPN):<1% (Valor teórico:54%)
Ag de von Willebrand: 200% Unidades Bethesda: 8UB/ml
FIX: 98% ratamiento: se inició terapia con factor VII
Curva de FXI:C: paralela, sin aumento aparente de la actividad.
Estudio de inhibidor lúpico recombinante y prednisona sin evolución
Curvas de FVIII:C, FIX:C, y FXII:C: no paralelas, con aumento aparente de la actividad.
dVRTTscreen : 33seg favorable, por lo que se le indicó rituximab Se diagnosticó un inhibidor neutralizante de FXI.
dVRTTconfirm: 32seg 375mg/m2/semanal durante 4 semanas lo Titulación del inhibidor FXI: 18UB/ml
sct screen: 176seg grándose la mejoría a la segunda dosis. El estudio de hemostasia de los padres fue normal.
scc confirm: 63seg Evolución actual en laboratorio Se realizó la amigdalectomía. Tratamiento de profilaxis de sangrado quirúrgico: rFVIIa 30 µg/kg, do
RN: 1.12 TP: 110 % sis única al inicio de la cirugía y ácido tranexámico antes y durante los 12 días posteriores a la mis
Resultados: Negativos APTT: 33seg ma, hasta la caída de la escara del lecho quirúrgico. No se observaron complicaciones hemorrágicas.
Anticuerpos anti-cardiolipinas (IgG/IgM) FVIII:83% Dos meses después de la cirugía la paciente mantenía niveles de FXI<1 %. Conclusiones: Se presenta
y anti-beta2 glicoproteína (IgG/IgM): Ne Últimos datos:(31/5/18) una niña con un desorden inmunológico que desarrolló un inhibidor neutralizante de FXI. La paciente
gativos TP :100% no presentaba antecedentes personales ni familiares de sangrado. El ensayo de mezclas y el dosaje de
Datos postincubación a 37°C, 2 horas APTT: 24seg factores permitieron diagnosticar la deficiencia adquirida de FXI. Debido a que estos anticuerpos no
APTTp:98seg FVIII: 100% son tiempo/temperatura dependientes, la determinación del FXI:C en la mezcla inmediata permitió
Conclusión: La aparición de estos anticuerpos contra el factor VIII en forma esporádica y con caracterizarlos. El hallazgo de los niveles disminuidos de FVIII:C y FIX:C se relaciona con la acción
neutralizante del anticuerpo sobre el reactivo deficiente. En nuestro conocimiento no hay reportes de la
tan baja prevalencia (7%) y alta morbimortalidad deberían tenerse en cuenta ante un sangrado
presencia de anticuerpos anti FXI, en pacientes menores de 16 años sin deficiencia congénita. El diag
persistente en todo puerperio, así se lograría disminuir procedimientos quirúrgicos invasivos
nóstico correcto y el manejo perioperatorio permitieron realizar el procedimiento sin complicaciones.
innecesarios sin alterar la calidad de vida de las pacientes.
E-POSTERS
DESORDENES HEMORRAGICOS DESORDENES HEMORRAGICOS II
FACTOR VIIIANTIHEMOFÍLICO UNC (FVIII-UNC). P25 SÍNDROME DE VON WILLEBRANDADQUIRIDO P26

RESULTADOS CLÍNICOS PRELIMINARES DE ORIGEN INMUNOLÓGICO:
DE USO EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON HEMOFILIAA SEVERA PARTE III. DOS CASOS CON DIFERENTE PRESENTACIÓN.
Barros C, Paz Yº, Acosta Eº, Quiroga Jº, Orellana Dº, Rivero R', Fontana D, Listello Vº. Villagra Iturre M, Chuliber Fº, Colimodio PR, Aris Cancela ME", Rosa CM",
"Laboratorio de Hemoderivados. Universidad Nacional de Córdoba. Córdoba, Argentina. "Fa Mezzaroba D, Privitera Vº, Penchansky Dº, Viñuales Eº, Schütz Nº,
cultad de Ciencias Químicas. Universidad Nacional de Córdoba. Córdoba. Argentina. "Servi Girardi B, López MSº, Barrera LHºº, Arbelbide Jº, Martinuzzo MEº.
cio de Hemoterapia. Hospital de Niños de la Santísima Trinidad. Córdoba. Argentina. Servicio 'Hospital Italiano de Buenos Aires. Departamento de Medicina Interna. Sección Hematología.
de Hematología. Hospital de Niños de la Santísima Trinidad Córdoba, Argentina. *Instituto Universitario del Hospital Italiano. "Hospital Italiano de Buenos Aires. Sección He
Introducción: La profilaxis con Factor VIII es el tratamiento de elección para prevenir el san matología-Hemostasia del Laboratorio Central. "Hospital Universitario Austral. Servicio de
grado y destrucción articular en Hemofilia A severa (HAS), ayudando a preservar la función Hematología y Sección Hematología del Laboratorio.
musculo-esquelética normal. En 2015 se inició un estudio clínico de FVIII-UNC en el Hospital El síndrome de von Willebrand adquirido (SvWa) es poco frecuente y probablemente subestimado. Presenta
de Niños de Córdoba (HNC), que prevé la inclusión de 12 pacientes. Objetivos: Describir manifestaciones hemorrágicas heterogéneas o puede ser asintomático. Se asocia a enfermedades cardiovas
resultados preliminares de efectividad terapéutica y seguridad de FVIII-UNC durante el trata culares, mieloproliferativas, linfoproliferativas y enfermedades inmunes. La fisiopatología en los de origen
miento profiláctico y en el manejo de episodios de sangrado en pacientes tratados profilácti inmunológico puede ser por el aumento del clearance del factor vW (vWF) mediado por anticuerpos o por
camente. Materiales y Métodos: Estudio prospectivo, longitudinal de pos-comercialización; inhibición por anticuerpos 1. El diagnóstico debe consid en paci COn San
población: pacientes pediátricos del HNC con HAS previamente tratados; N=9; rango etario: grado de nuevo inicio, sin historia previa, con hallazgos de laboratorio compatibles con enfermedad de vW.
Pacientes
2-14 años; periodo: 13 meses; Parámetros a evaluar: A) Efectividad Terapéutica: 1) Eventos
de sangrado (ES): etiología, número y sitio; 2) Consumo de FVIII: número de infusiones y Caso 1 Caso 2
número de UI requeridas, totales y a demanda; 3) Adherencia al tratamiento en ES. B) Segu
ridad: inmunogenicidad, presencia de marcadores virales para VIH-VHB-VHC, ocurrencia de Femenino, 76 años, cuadro de 2 meses de melena inter Masculino, 35 años. Presenta 20 días de Síndrome cere
reacciones adversas a medicamentos (RAM). Resultados: A) Efectividad Terapéutica: 1) ES: mitente con requerimiento transfusional internada por hi beloso con estudios de SNCimagenológico (-), Screening
povolemia severa. Estudios endoscópicos alto y bajo (-), oncológico (-), LCRinflamatorio con 22% de plasmocitos
Se registró un total de 29 ES. El 72%(21) espontáneos, 24%(7) traumáticos y 4%(1) por cirugía.
endocápsula con angiodisplasia yeyunal sin sitio de sangra sin fenotipo aberrante (policlonal). PM0 (-). Evoluciona
Los eventos fueron: dolor de extremidad inferior 31%(9), hemartrosis 24%(7), traumatismos do. Laboratorio déficit de VIII.25%, WWFAg 14% y VW con OpSoclonus-myoclonus y excitación psicomotriz,
17%(4), sangrado de nariz 10%(3), hematomas 7%(2), otros 10%(3). Los sitios de ocurrencia Factividad6%; PFA tiempos de oclusión COLEPI y COL PET evidencia aumento difuso de captación en médu
fueron: articulaciones 38%(11), extremidades 24%(7), tejidos blandos no musculares 24%(7), ADP muy prolongados, proteinograma electroforético con la espinal. Hallazgo de laboratorio. APTT prolongado
músculos 7%(2), cabeza 7%(2). El 72%(21) de los ES se trató con FVIII-UNC y 28%(8) no lo banda monoclonal (0.43gL), IgGKappa (inmunofijación). con FVIII 29%, vWFAg24%, vWFActividad 17% e
requirió. El 71%(15)(n=21) de los ES tratados con FVIII-UNC se resolvió con 1 infusión (Ran PAMO negativa (MGUS). Se administró concentrado de Inhibidor anti FVIII (-). Interpretación SwWa de causa
go:1-5). 2) Consumo de FVIII: 1195 infusiones totales (medi 138/paciente); 30 infusiones a factor VIII con vWF (CCVIIIvWF), crioprecipitados, indeterminada sin sangrado. Se sospecha de Leucoence
antifibrinolíticos y meprednisona sin mejoría del sangra falomielitis por Anti-GFAP y se inicia tratamiento con
demanda (mediana=3/paciente). 655.750 UI totales (mediana=69.000 UI/paciente), 19.250 UI
do ni corrección de niveles de vWF. Se plantea Clearance IVIg, metilpredniSolona y rituximab con normalización
por consumo a demanda (mediana=1500 UI/paciente).3) Adherencia en ES:28%(8)(n=29) por acelerado vs autoanticuerpos específicos. Inició IVIglg de FVIII 122%, vWFAg 195% y vWFActividad 128%
falta de adherencia; 63%(5)(n=8): hemartrosis. B) Seguridad: número de lotes de FVIII-UNC kg por 2 días y meprednisonalmg/kg más CCVIIIVWF, en 24-48 hS, presenta mejoría neurológica sin sangrados
utilizados=11; días de exposición al medicamento: media=133; días en el estudio: media=386. aumentando FVIII, vWFAgy vWFActividada 325,200 y durante evolución.
No se desarrollaron Ac inhibidores; los marcadores serológicos fueron negativos para todos 195% respectivamente y Sostenidos en el tiempo sin repetir
los pacientes; no se registró ocurrencia de RAM. Conclusiones: Los resultados preliminares transfusión, sin sangrado hasta el alta (7 días).
presentados evidencian que FVIII-UNC es una alternativa terapéutica efectiva y segura para Discusión: El caso 1 presenta manifestaciones de sangrado que exponen las dificultades diagnósticas y el
el tratamiento profiláctico en pacientes pediátricos. Los ES detectados fueron propios de la riesgo de vida asociado a esta forma de presentación. La sospecha de SvWa, su diagnóstico preciso y rápido
patología y de la edad de los pacientes y en algunos casos, ligados a la falta de adherencia al son beneficios para el paciente. El caso 2 no presentó ningún sangrado clínicamente evidenciable ponde
tratamiento. Cuando correspondió, se modificó la dosis o el esquema de profilaxis. Se trabajó en rando el estudio del APTT prolongado cuya utilidad permitiría encarar probables eventos hemorrágicos. El
la adherencia mediante talleres de autoinfusión para pacientes y familiares. tratamiento con IVIgresultó efectivo en ambos casos.
DESORDENES HEMORRAGICOS II DESORDENES HEMORRAGICOS II
GENOTIPO-FENOTIPO EN VWD TIPOS 2AY 2M, P27 RELACIONES GENOTIPO-FENOTIPO EN HEMOFILIA II: P28
MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS INVOLUCRADOS, VARIANTES GENÉTICAS EN F11, CYP4V2, F2 Y F5
SEGUN EL DOMINIOAFECTADO POR MUTACIONES. Y SUINFLUENCIA EN EL FENOTIPO DEL PACIENTE CONHEMOFILIAA
Woods AI, Kempfer AC", Paiva Jº, Blanco ANº, Marchione VD, Radic CP', Abelleyro MM", Primiani Lº,
Casinelli MMº, Sanchez-Luceros Aº, Lazzari MA Neme Dº, de Tezanos Pinto Mºº, De BrasiCDº, Rossetti LC.
"Laboratorio de Hemostasia y Trombosis, IMEX-CONICET- Academia Nacional de Medicina. "Laboratorio de Genética Molecular de la Hemofilia, IMEX, CONICET-ANM. "Fundación de
Ciudad Autónoma deBuenos Aires, Argentina. "Departmento de Hemostasia y Trombosis, Ins la Hemofilia, "IIHEMA, ANM. Buenos Aires, Argentina.
tituto de Investigaciones H lógicas, Academia N l de Medicina. Ciudad A
Introducción: La Hemofilia A (HA), coagulopatía hereditaria ligada al X, se caracteriza por
de Buenos Aires, Argentina una reducida actividad del factor VIII de coagulación (FVIII:C) causada por mutaciones de
En la enfermedad de von Willebrand (VWD) tipos 2A y 2M, el fenotipo es similar (RCo/Ag<0,6, RIPA dis letéreas en el F8. La severidad del fenotipo clínico de la HA no siempre puede ser explicado
minuido o ausente). VWD-2A: ausencia de multímeros grandes e intermedios. VWD-2M: multímeros nor por el genotipo del F8, y se discute si está influenciado por la coparticipación de mutaciones o
males. La unión VWF-colágeno depende de la presencia de multímeros grandes. Sitio de unión al colágeno variantes trombofilicas en F5 como FV Leiden (rs6025) o variantes del F2 (rs1799963) y SNPs
tipo 1: el D-A3. FVIII:CAgalto se asocia con síntesis disminuida del VWF; VWFpp/Agalto, con sobrevida en los genes F11 y CYP4V2 (miembro de la familia citocromo P450) entre otros.
del WWFacortada. En VWD-2A,
L-2 --------- 1 O
se describen
- , .
dos mecanismos
lular).
fisiopatológicos:
iones grupo 1) multimerización
1 (2A-I); 2) susceptibilidad alteradaa
aumentada Recientemente se presentó evidencia que sugieren que mutaciones en F5 y F2 contribuyen
al riesgo a desarrollar inhibidor en HA (INH), indicando la importancia del análisis de estas
ADAMTS-13 por inestabilidad del D-A2: mutaciones grupo 2A-II. Analizamos perfil clínico y laboratorio
variantes para poder predecir la complicación más seria que puede afectar la terapia sustitutiva
de 30 pacientes (P) VWD-2A y 72 PVWD-2M genotípicamente diagnosticados. Métodos: Se evaluaron:
tiempo de sangría (TS) (min), FVIII.C, WWFAg, WWFRCo, VWF.CB (colágeno tipo 1), VWFpp. Se cal del paciente con Hemofilia.
cularon: bleeding score (ISTH-BAT), frecuencia de hemorragias mayores (FHM/P), FVIII:C/Ag (vn=0,8 Objetivos: Estudiar marcadores genéticos (SNPs) asociados a riesgo trombofilico en los genes
12), CB/Ag (vn>0,6), VWFpp/Ag (vn=0,92-2,14). Resultados: P grupo O=65.3%; Mujeres=55.3%. F2, F5, F11 y CYP4V2 y evaluar su posible impacto en el fenotipo del paciente con HAsevera,
Edad=212 (1-82 años). Siete variantes nuevas: p R1379H probablemente neutral según métodos in-silico y estudiando, la mitigación de los síntomas de sangrado, su posible asociación con el desarrollo
seis mutaciones: VWD-2A pY1542D, pF1654L, VWD-2M. p.F1293C, pR1334Q, pE1549K, pR1564W. de INH en poblaciones estratificadas por genotipo del F8 (i.e, Inversión del intrón 22, INV22,
VWD-2A: 0,97 FHMVP Pacientes con: FVIIICAg alto=8,3%, WWFpp/Ag alto=41,7%, ambos cocien causal del s42% de las HA severas) y edad del paciente.
tes altos=33,3%, ambos cocientes normales=16,7%. D-Al: BAT=100+06 TS>10, FVIIICAg=09+0,1; Métodos: Se estudiaron 79 muestras de ADN de pacientes con HA severa mediante el análi
CBAg<06; VWFppAg=32+02, Mutaciones: p C1272F. D-A2: BAT=69+3,7; TS=108+3,6; FVIII C/ sis de los SNPs: F2:c*97G>A (rs 1799963), F5 c. 1601G>A p.Arg534Gln (Factor V Leiden,
Ag=13=0,7; CBAg<06; VWFppAg=2,7=1,1. Mutaciones: pG1505R, pY1542D, pR1597W, pI1628T, rs6025), y F5 c.1538G>A p.Arg513Lys (rs6020), F11:c-2066A>T (rs3756008), y F11:c56
p.F1654L. WWFpp/Ag alto en p.C1272F, p.G1505R y p.R1597W (más frecuente) (grupo 2A-II), y normal 282T>C (rs2036914) y CYP4V2:c.775C>A pGln259Lys (rs 13146272) mediante la técnica
en pY1542D p.F1654L (grupo2A-I). VWD-2M 0,57 FHMIP D-Al: BAT=49+3,4;TS=72+2,5; FVIII C/ de PCR-RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism). Las pruebas de hipótesis esta
Ag=2,1=1,1; CBAg>06; VWFpp/Ag=2,5+09. Mutaciones: pP1266Q, p.F1293C, pG1324S, pS1325F,
dísticas sobre tablas de contingencia, incluyeron Chi-cuadrado con la corrección de Yates y
pR1334Q, p.R1374C, pR1374L, p.A1437T, pT1468I. Pacientes con: FVIIICAg alto=26,1%; WWFpp/
Ag alto=4,4%, ambos cocientes altos=56,5%; ambos cocientes normales=13%. D-A2: BAT=50+3,2; Fisher-exacto usando el software GraphPad Prism 50. Asimismo se calcularon los odds ratio
TS=78+24, FVIIICAg=10+0,4; CBAg<06; VWFpp/Ag=19+0,7. Mutaciones: p L1503P, pE1549K OR, asociados a cada alelo del sistema bialélico con su correspondiente intervalo de confianza
del 95%.
(más frecuente), p.R1564W, p.I1628T Pacientes con: FVIIICAg alto=14,3%; VWFpp/Ag alto=28,6%;
ambos cocientes altos=9,5%, ambos cocientes normales=47,6%. Discusión: P-VWD-2A mostraron BAT y Resultados: En pacientes con HA severa e INV22, CYP4V2c.775C>A pGln259Lys (SNP
TS más prolongados, mayor FHMVP que P-VWD-2M (p=0,000), probablemente por ausencia de multíme rs 13146272) mostró un incremento marginalmente significativo de riesgo a desarrollar INH
ros grandes-intermedios. En VWD-2A y VWD-2M, con mutaciones en D-A1, los fenotipos clínicos y de asociado al alelo C con un OR de 2,118 (1,11-4,06) (P=0,0340*) y un OR de 4,156 (1487
laboratorio fueron más severos; las más graves: p C1272F (VWD-2A) y pG1324S (VWD-2M). La mayoría 11,61) (P=0,0060**) respecto al número de exposiciones al FVIII terapéutico recibidas por
de las mutaciones VWD-2A (66,6%) se asociaron a sobrevida del WWFacortada. En VWD-2M, mutaciones paciente (N<50) en el estrato etario 12-34 años.
en D-A1 fueron responsables de síntesis reducida del VWF; mutaciones en D-A2 fueron responsables de: 1) Conclusiones: Nuestros datos relativos a las diferencias en las frecuencias de CYP4V2c.
sobrevida acortada del VWF y 2) alteración del VWFCB, al modificar la estructura del D-A2 influyendo en 775C>A en pacientes con HA-severa son compatibles con la hipótesis del origen multifactorial
el D-A3 adyacente, alterando su capacidad de unión al colágeno tipo 1. Otros mecanismos fisiopatológicos
tanto del desarrollo de INH como de la severidad del fenotipo clínico en nuestra población.
no-identificados explicarían VWFpp/Ag+FVIII:C normales en los P-VWD-2M del D-A2.
HEMATOLOGÍA • Volumen 22 Número Extraordinario - XIII Congreso del Grupo CAHT 326-352, 2018 337
E-POSTERS
DESORDENES HEMORRAGICOS II DESORDENES HEMORRAGICOS II
DEFICIENCIA DE FACTOR XDEBIDOA HETEROCIGOCIDAD P29 AMILOIDOSISAAY

Nucifora EM, AguirreDESCENSO
MA,, Mezzaroba
DE FACTOR
D, Martinuzzo
X. M, Barrera L, Saez MS, P30
ENTRE UNANUEVA MUTACION (GLA72ASP)
EN EL EXON 2 Y UNA CONOCIDA (GLY154ARG)ENEXON 5. Sorroche P, OstuniM, Boietti, B, Greloni, G, Varela CF, Tentoni. N, Posadas ML.
Girolami A, Garcia de Paoletti D, Nenkies M, Guglielmone H. Hospital Italiano de BsAs. Grupo de estudio de Amiiloidosis.
Padua Medical School,Padua, Italia ,Laboratorio de Hemostasia Clínica 25 de Mayo-CE Las alteraciones hemostáticas asociadas a amiloidosis son poco frecuentes, siendo la deficien
DEAC, Mar del Plata, Argentina, Instituto de Hematología Tandil, Argentina Laboratorio de cia adquirida de factor X (FX) descripta en las amiloidosis AL la más característica. Hombre,
Hematología, Sanatorio Allende Universidad de Córdoba, Córdoba, Argentina. 53 años, ingresa octubre de 2017 con insuficiencia renal y respiratoria, hipotensión ortostática
Paciente de 38 años femenina con diátesis hemorrágica desde la infancia. Presentó hematomas severa. Sin comorbilidades y con síntomas de compromiso general. Se diagnosticó amiloidosis
fáciles, epistaxis, sangrado después de extracciones dentales y principalmente metrorragia. Los AA por inmunohistoquìmica. en biopsia renal, hepática y pulmonar: (Rojo Congo positivo,
padres no fueron consanguíneos y no se informó ningún historial de hemorragia en la familia. inmunohistoquímica para AA positiva).
Se desconocen datos del padre, la madre asintomática, con hijo de diferente padre, también Al ingreso los hallazgos del laboratorio incluían: anemia, leucocitosis, plaquetas normales
asintomático. La paciente está casada con un hombre sin antecedentes patológicos, sin hijos. (378.200), proteínas plasmáticas normales, sin alteraciones de las cadenas livianas libres, hepa
El motivo de consulta fue su metrorragia, se realizaron estudios de coagulación. El tiempo de tograma con aumento de la fosfatasa alcalina (419 UV-vn 31-100)). Estudio básico de hemos
protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial (aPTT) se prolongaron y corrigieron tasia: única alteración descenso del tiempo de protrombina (TP) 26%, con APTT y fibrinógeno
mediante la adición de plasma normal. normales: 40 seg y 240 mg/dL, respectivamente. ELTP corrigió con plasma normal indicando
El nivel del factor X: 1%, mientras que el resto de los factores de coagulación eran normales. deficiencia, dosajes de factores: FII 60%, FV 76%, FVII 19%, FX 23% (VR: 70-120%), FIX
Se realizó una biopsia uterina sin adición de suplementos hemostáticos. Sin sangrado excesivo 114% y FVIII>300%. La curva de dlución del dosaje de FX y FVII demostraron paralelismo
y la histología fue negativa para cáncer. La madre y el medio hermano tenían niveles límite de respecto al normal, descartando efecto de interferencia. Se administraron 2 dosis de vitamina
FX. Algunos estudios se repitieron en Padua sobre plasma liofilizado K (10mg/mL) sin mayor modificación de los valores. El paciente requirió hemodiálisis hasta
El ensayo del factor X se llevó a cabo utilizando tromboplastina tisular, aPTT y Russell’ Viper ahora. Comenzó tratamiento con Tocilizumab semanal hasta la actualidad, obtuvo marcada
Venom. mejoría del estado general, particularmente de la hipotensión ortostática. Desde el laboratorio
Antígeno de Factor X: 45% .Se realizó en Padua utilizando Asserachrom (Stago) aumento TP a 41% y FVII a 42% a los 9 días de tratamiento y TP 37% y FVII76% a los 40
Los estudios de biología molecular se llevaron a cabo en Padua de acuerdo con el Método de días, mientras que el FX tuvo una recuperación lenta alcanzando 33% a los 10 días y llegando
Sanger usando procedimientos ya probados. a los 8 meses de tratamiento a TP 61% y FX.49%. Se observó disminución concomitante de
Se encontró una mutación conocida del Factor X en la paciente (Gly154Arg) en Exón 5 y una los niveles de la proteína SAA cirulante (inmunoturbidimetría): al ingreso 409 mg/L y a los 8
desconocida. Los estudios moleculares indicaron que la paciente era heterocigota compuesto meses 0.45 mg/L(VR<10).
para Gla72Asp en el exón 2 y Gly154Arg. La madre y el medio hermano eran ambos hetero Comentario: es conocida la deficiencia adquirida de FXasociada a amiloidosisAL con eventua
cigotos para la nueva mutación Gla72Asp.. les hemorragias. Presentamos un caso en amiloidosis AA sin manifestaciones hemorrágicas y
En condiciones, el análisis de secuenciación reveló en la propuesta la presencia de un polimor deficiencias de FX (y FVII), sin hallazgos de esta alteración en la literatura. No hay tratamiento
fismo sinónimo Thr264 = en el Exón 7. Tal polimorfismo estaba presente también en la madre específico para la amiloidosis AA, y en caso de coexistencia de enfermedad inflamatoria iden
y en el medio hermano. tificada, el tratamiento con Tocilizumab (bloqueante del receptor de interleucina 6) es proba
El motivo de esta presentación, es reportar un paciente con déficit de Factor X, heterocigota blemente útil, produciendo mejoría clínica acompañada de corrección del FVII y parcial del TP
para una mutación conocida y otra desconocida hasta la fecha. y FX. La medición de la sAA circulante es una forma de evaluar la actividad de la enfermedad
cuyo descenso acompañó la mejoría clínica y del TP, FVII y FX en el paciente.
DESORDENES HEMORRAGICOS III DESORDENES HEMORRAGICOS III
Agazzoni
HEMOFILIAADQUIRIDA:
M, MeschengieserS,
ESTUDIO
Romero ML,
RETROSPECTIVO.
Blanco A, P31 RESOLUCIÓN OSEA COMPLETA Y SOSTENIDA P32
DEUNPSEUDOTUMOR (PT)MANDIBULAR BILATERAL
Barrenechea M, Grosso S, Sánchez Luceros A. EN UN NIÑO CON ENFERMEDAD DEVON WILLEBRAND (EVW)
Departamento de Hemostasia y Trombosis. Instituto de Investigaciones Hematológicas “Ma TIPO 3 TRATADO CON CONCENTRADOS PLASMATICOS DE FACTOR VW.
riano R. Castex” Academia Nacional de Medicina. Buenos Aires, Argentina. Frontroth JP1, Sciuccati G1, Hepner M1, Cervio C1, Galluzzo L2,
La hemofilia adquirida (HA) es una enfermedad hemorragípara adquirida poco frecuente, pro Pepe C1, Chaves A1, Annetta SE1, Pieroni G1, Downes K3, Bonduel M1
1Servicio de Hematología y Oncología and, 2Servicio de Patología, Hospital de Pediatría
ducida por un anticuerpo inhibidor del factor VIII (FVIII) de la coagulación, en pacientes sin
historia de sangrado previa. “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”, Buenos Aires, Argentina, 3ThromboGenomics, East of England
Se diagnosticaron 34 casos de HA, entre noviembre de 1991 y diciembre de 2017, la mediana NHS Genomics Medicine Centre, Cambridge University Hospitals, Cambridge, UK.
de edad al diagnóstico fue 64 años (rango 22-86) (20; 59% mujeres y 14; 41% hombres), la Introducción: El pseudotumor (PT) es una complicación infrecuente y grave de la hemofilia, que
mediana de seguimiento total fue de 609 días (rango 52-5837). La etiología fue idiopática: ha sido descrita excepcionalmente en la EVW. La EVW tipo 3 es un trastorno hemorrágico raro,
13 (38%), asociado a enfermedad oncológica: 7 (21%); postparto 5 (15%); otros diagnósti autosómico recesivo, con deficiencia severa del FVW y niveles bajos de FVIII:C. Además de su
cos 6 (18%): enfermedades autoinmunes, enfermedad renal, enfermedad arterial, post-cirugía. rol en la hemostasia, el FVW está involucrado en otros procesos biológicos. El tratamiento del
Todos los casos se presentaron con síntomas hemorrágicos, predominantemente hematomas PT en la EVW es tema de debate.
musculares y cutáneos extensos en 20 (58%); sangrados: 3 (9%) mucocutáneos; 5 (15%) tracto Objetivos: Describir las características clínicas, datos de laboratorio, imágenes, tratamiento y
genitourinario y digestivo; 6 (18%) hemorragia severa postparto o procedimiento invasivo. Al seguimiento de un niño con EVW tipo 3 con PT mandibular bilateral tratado con concentrado
diagnóstico, la mediana de concentraciones de FVIII fueron 3,4 (rango 1-40) y de inhibidor plasmático (CP) de VWF/FVIII (Haemate-P®).
20 BU/mL (rango 1,1-1173). El tratamiento inicial en 30/34 fue: corticoides (CTC) (42%), Métodos: Reporte de un caso. Niño de 6 años, oriundo de Perú, fue derivado con diagnóstico
ciclofosfamida (CFM) en 2 (6%) y CTC asociado a CFM 15 (44%). Un paciente fue tratado de Hemofilia A severa y antecedentes de epistaxis severas, gingivorragias, hematomas espontá
con inmunoglobulina endovenosa durante la internación como monoterapia, con desenlace fatal neos y anemia desde el primer año de vida. Sin hemartrosis. Recibió plasma fresco congelado y
posterior. Asociado al evento de sangrado inicial, 22 (65%) pacientes requirieron transfusión de transfusiones de glóbulos rojos en su país de origen. Laboratorio: Paciente:recuento de plaquetas:
hemoderivados y 11 (32%) terapia de reemplazo con concentrado de complejo protrombínico 365x109L-1. TTPa: 76.0seg, FVIII:C:4 UIdL-1, VWF:AgAg (LIA y ELISA): <1UIdL-1, VWF:R
activado (CCPa) (n=7;21%) o FVII recombinante activado (rFVIIa) (n=4;12%). Durante su Co (agregometría): no detectable. Padre: recuento de plaquetas: 284x109/L, TTPa:36.5g ,FVII
seguimiento, 16 (47%) presentaron sangrado intratamiento: en casos de monoterapia se adicio I:C:88UIdL-1, VWF:Ag: 45UIdL-1, VWF:RCo: 31UIdL-1, Madre: no disponible. No se encontra
nó al esquema CFM (n=6; 18%) y/o CTC (n=1; 3%). En 4 pacientes se empleó como segunda ron deleciones del gen de FVW por amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples
línea rituximab (n=4; 12%). Del total de pacientes evaluados 17 (50%) pacientes alcanzaron (MLPA). Se detectó una inserción homocigota de dos nucleótidos, c.7664-7665insAG, en el exón
45 del gen de FVW utilizando secuenciación de nueva generación (NGS). Esta variante produce
remisión completa (RC), 3 (9%) pacientes obtuvieron remisión parcial (RP) (persistencia in
un cambio del marco de lectura generando un codón de terminación prematuro en el aminoácido
hibidor y mejoría síntomas); 6 (18%) sin respuesta (NR). Un paciente sin respuesta se negó al
2565; p.(Cys2557SerfsTer8). Con diagnóstico de EVW tipo 3, los episodios de sangrado fueron
tratamiento inmunosupresor y sólo recibió tratamiento de soporte. Tres pacientes (9%) presen tratados con CPVWF/FVIII con buena respuesta clínica. A los 13 años desarrolló tumoraciones
taron desenlace fatal: 2 debido a patología oncológica de base (cáncer de pulmón y de vejiga) extensas de crecimiento lento en los ángulos de ambos maxilares inferiores con características os
y uno por sangrado incoercible. Hubo pérdida de seguimiento/abandono de tratamiento de 8 teolíticas por estudios de imágenes. La biopsia quirúrgica mostró trabéculas óseas, coágulos y una
(24%) pacientes: 5 (15%) mujeres y 3 (9%)hombres. pared quística con intensa hialinización y osteoblastos reactivos en la superficie de las trabécu
Conclusiones: HA puede presentarse con síntomas hemorrágicos de severidad variable, aso las óseas remanentes. Se administró CPVWF/FVIII seguido de profilaxis con 50UI(VWF:RCo)
ciada a enfermedades subyacentes. Requiere controles periódicos ante posibles recaídas y/o VWF/kg dos veces por semana durante 50 meses con resolución clínica y radiológica completa.
medidas preventivas previo a procedimientos invasivos. Conclusión: Este es el primer caso reportado de un paciente con EVW tipo 3 y pseudotumor
mandibular bilateral tratado con CPVWF/FVIII seguido de profilaxis que logró una resolución
ósea completa y sostenida. La función del FVW en la biología y patología vascular y ósea podría
estar involucrada en esta respuesta clínica.
E-POSTERS
DESORDENES HEMORRAGICOS III DESORDENES HEMORRAGICOS III
DÉFICITCONGÉNITO DE FVIIENGERONTES Y CIRUGIAS P33 DISFIBRINOGENEMIA

TRES CASOS DIAGNOSTICADOS
CONGÉNITA:
ENARGENTINA P34
CermeljM, Baglioni F, Sanchez S, Scoles G
Servicio de Hematología Unidad Asistencial por + Salud Dr. César Milstein. CABA Argentina CON EL MISMO DEFECTO GENÉTICO.
Introducción: El déficit hereditario de Factor VII (Dhe FVII) es infrecuente (1/500.000 habi Rosa CM1, Martinuzzo ME2, Neerman-Arbez M3, Colimodio PR1,
tantes). Cursa asintomático o con sangrados (Nivel FVII<1%). Ceresetto J4, Aris Cancela ME1, Casini A5, de Moerloose P5, DuboscqC4.
1Laboratorio y Servicio de Hematología del Hospital Universitario Austral, Pilar, Argentina.
Objetivo: Reportar el manejo quirúrgico en gerontes con Dhe FVII.
2Instituto Universitario del Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina. 3Departmento ofGe
Material y métodos: Durante enero 2013 a enero 2018 realizamos 100.000 determinaciones
de Tiempo de Protrombina (TP) Valor normal = 70-130%. Excluyendo TP prolongados en pa nética Médica. Escuela Universitaria de Medicina. Ginebra, Suiza. 4Servicio de Hematología
cientes dicumarinizados, hepatopatías y déficit de vitamina K, detectamos 7 casos de Dhe FVII. del Hospital Británico de Buenos Aires, Argentina. 5Servicio de Angiología y Hemostasia, Hos
Valor hemostático FVII 10-20%, dosado con tromboplastina conejo (FVIIc) y recombinante pital Universitario de Ginebra y Facultad de Medicina, Ginebra, Suiza.
humana (FVIIr). Introducción: La disfibrinogenemia congénita (DC) es un defecto congénito cualitativo del
Caso 1: masculino 71 años, TP 62% (P+N82%) FVIIc 46% Rinoplastia sin soporte ni san fibrinógeno (FBG) caracterizado por niveles antigénicos normales y baja actividad funcional.
grados. Frecuentemente resultan de mutaciones heterocigotas sin sentido en la región de codificación
Caso 2: femenino 62 años, TP 20% (P+N79%) FVIIr 3%. Mastectomía, recibe rFVIIa 20 μg/ de uno de los tres genes del FBG. Las manifestaciones clínicas son heterogéneas y su preva
kg 4 dosis, sin sangrado. lencia es difícil de establecer dada la gran cantidad de casos asintomáticos no reportados. Ob
Caso 3: masculino 77 años, antecedentes de hernioplastia sin soporte ni sangrado, TP48% (P+N jetivo: Describir tres casos de DC diagnosticados en Argentina. Casos clínicos: Paciente BM:
97%) FVIIc 20% Reemplazo de rodilla, recibe rFVIIa 20 μg/kgúnica dosis sin sangrado Hombre de 24 a. Diagnóstico por hallazgo. Sin antecedentes de sangrados nitrombosis. Cirugía
Caso 4: femenino 68 años, TP14%(tromboplastina conejo), 73%(tromboplastina recombinante cardiovascular al año de edad, reoperación por mediastinitis y a los cinco años por reflujo sin
humana) FVIIc 0.3% FVIIr52%, polipectomía nasal sin soporte ni sangrados. Mutación mis sangrados. FBG por método de Clauss (FBG-C): 52 mg/dl. FBG derivado del TP (FBGPT-d):
sense homocigota Arg364Gln en exón 8(tipo Padua). 285 mg/dl. Tiempo de Trombina (TT): 30 seg (N: 15 seg). Parámetros de tromboelastometría
Caso 5: masculino 83 años, antecedente adenocarcinoma de colon artroplastia programada por rotacional (ROTEM) normales. Paciente DC: Mujer de 36 a. Diagnóstico por hallazgo. Sin
fractura de cadera, TP34%(P+N 75%) FVIIc12% FVIIr21%. Presenta TVPmii, recibe HBPM, antecedentes de sangrados nitrombosis. Dos partos sin sangrados. Cirugías: fractura de tobillo,
Cirugía con CCPI 45UI/kg presenta TIA. Suspende cirugía. Se coloca FVCI. Reintervención colecistectomía e implante mamario sin sangrados. FBG-C: 67 mg/dl. FBGPT-d: 363 mg/dl.
con rFVIIa 20 μg/kg sin complicaciones. TT: 32 seg. Parámetros de ROTEM normales. Paciente PC: Hombre de 63 a. Diagnóstico post
Caso 6: femenino 45 años, con enfermedad von Willebrand tipo 1 (EvW)TP 59%(P+N80%) cirugía. Trombosis arterial en 2015. Cirugías: Reemplazo de válvula mitral y bypass en 2015.
KPTT47segFVIIc 19%, anemia ferropénica (metrorragia). Polipectomía uterina, soporte PFC Reoperación por sangrado excesivo con aporte de crioprecipitados (CRIO). Taponaje cardíaco
+ Crioprecipitados + antifibrinolíticos. Sangrado intraoperatorio. en 2015 con aporte de CRIO. Remoción de coágulo en mediastino sin aportes. Biopsia de
Caso 7: masculino 62 años, TP52% (P+N 95%)FVIIc 20% Reemplazo válvula aortica exitoso, nódulo linfático en cuello con hematoma asfixiante y posterior drenaje del mismo en 2018.
FBG-C: 109 mg/dl. FBGPT:609 mg/dl. FBGpor método gravimétrico: aumentado. TT: 29 seg.
soporte con PFC + CCPI.Se anticoagula con Acenocumarol.
Tiempo de Reptilase: 30 seg(N: 17 seg). Parámetros de ROTEM: firmeza aumentada. Estudios
Conclusión: TP prolongado que corrige, sin causa habitual, sospechar Dhe FVII.
genéticos: Los tres pacientes BM, DC y PC son heterocigotas para la mutación A-Gly33(14)
La ausencia de factores predictores de sangrado, impone una evaluación prequirúrgica exhaus del. Conclusiones: El defecto genético encontrado en sujetos no relacionados ha sido relatado
tiva y disponibilidad de rFVIIa, para administrar si los niveles de FVIIr son inferiores a 10% previamente en un paciente chino por Zhou y col. Los aminoácidos del 6 al 18 interaccionan
-20% según procedimiento quirúrgico coincidiendo con la literatura internacional. con el sitio activo de la trombina y la mutación hallada podría alterar la conformación del
Tres casos (uno tipo Padua) no requirieron soporte intraoperatorio. Otro paciente (oncológico fibrinopéptidoA, necesaria para la liberación del mismo y subsecuente polimerización. Este de
postrado) presentó evento trombótico requiriendo manejo convencional de Enfermedad Trom fecto podría explicar la discrepancia entre los niveles de FBG-C y los parámetros de ROTEM.
bótica. Una paciente con asociación de EvW requirió soporte específico para ambas entidades, Además no podemos descartar que el origen de la trombina en cada ensayo (bovina en FBG-C
pese a ello sangró durante la cirugía. y humana propia de cada paciente en FBGTP-d y ROTEM) pueda jugar algún rol. Un paciente
presentó episodios de sangrado y los otros dos fueron asintomáticos hasta la fecha.
PLAQUETAS I PLAQUETAS I
TROMBOCITOPENIA
ENARGENTINA: UNAFETALY
ENTIDAD
NEONATALALOINMUNE
CLÍNICASUBDIAGNOSTICADA. P35 AGREGACION PLAQUETARIAY CITOMETRIA DE FLUJO P36
COMO HERRAMIENTAS COMPLEMENTARIAS PARA EL ESTUDIO
Blanco S1,2; Vega LC3; Carrizo LH1,3; Culasso JM3; Gallego SV1,2 DE LOS DEFECTOSPLAQUETARIOSADQUIRIDOS (DPA)
1Fundación Banco Central de Sangre; 2Instituto de Virología –Facultad de Ciencias Médi Asensio M1, Alberto MF1, Bermejo E1, Agazzoni M1,
cas-UNC; 3Servicio de Hemoterapia e inmunohematología, Hospital Materno-Provincial Dr. Barrenechea M1, Romero ML1, Sánchez-Luceros A1,2
Raúl Felipe Lucini. 1Departamento de Hemostasia y Trombosis. IIHEMA. ANM. CABA. Argentina. 2IMEX-CONI
Introducción: La trombocitopenia fetal y neonatal aloinmune (TFNA) es la causa más fre CET-ANM. CABA. Argentina
cuente de trombocitopenia grave en recién nacidos, con una incidencia estimada de 0,5–1,5 Introducción: Un DPA puede sospecharse en base a la historia clínica del paciente. Sin embar
por cada 1.000 nacidos vivos. Las presentaciones clínicas varían desde trombocitopenia leve go, en ciertos casos el diagnóstico resulta difícil de dilucidar y la elección correcta de las herra
detectada incidentalmente en recién nacidos sanos hasta hemorragias intracraneales intrauteri mientas de laboratorio puede ser fundamental para evaluar la naturaleza adquirida del defecto.
nas o postnatales que conducen a secuelas neurológicas o a la muerte. La TFNA se presenta Objetivos: Evaluar la utilidad de la agregometría y la citometría de flujo para la caracterización
cuando hay una incompatibilidad entre los antígenos plaquetarios (HPA) de la madre y del feto, de los DPA.
lo que resulta en la producción de aloanticuerpos plaquetarios específicos maternos que reac Materiales y Métodos: Paciente 1 (P1), niño de 4 años con aparición repentina de hemato
cionan con el antígeno de las plaquetas fetales/neonatales, produciendo la destrucción de éstas. mas espontáneos, petequias, epistaxis y gingivorragia. Paciente 2 (P2), hombre de 65 años
Aunque la patogénesis de la TFNA es similar a la enfermedad hemolítica del recién nacido, con diagnóstico reciente de mieloma múltiple (componente monoclonal IgG: 2.4g/dL) que
no se requiere sensibilización previa y, en el primer embarazo, el feto puede verse afectado. presentó epistaxis bilateral severa. Paciente 3 (P3), mujer de 31 años, en plan de cirugía, con
El objetivo de este reporte es resaltar la importancia del diagnóstico temprano de TFNA para antecedentes de PTI en la infancia. Se les realizó coagulograma básico, tiempo de sangría, VW
reducir la morbi-mortalidad debido a hemorragia por trombocitopenia. F:Ag, VWF:RCo, FVIII, FI; agregación por método óptico en plasma rico en plaquetas (PRP)
Caso Clínico: Una mujer de 17 años de edad primigesta dió a luz, luego de un embarazo normal y ensayos de mezcla (ADP, ADR, acido araquidónico, colágeno y ristocetina como agonistas);
y controlado, a un neonato que presentó manifestaciones hemorrágicas y un recuento de 75x109 por citometría de flujo: expresión de GPIb, GPIIb, GPIIIa; inmunoglobulinas (Ig) asociadas a
plaquetas/L. No había antecedentes maternos que justificaran la trombocitopenia en el bebé. A plaquetas IgG e IgM (marcación directa e indirecta) e incorporación de mepacrina.
los 5 días de vida, luego de descartar todas las causas infecciosas, genéticas y esqueléticas que Resultados: P1 mostró una agregación con patrón tipo Trombastenia de Glanzmann, sin efecto
pudieran explicar la trombocitopenia precoz, se alcanzó un nivel de 60x109 plaquetas/L. Se inhibitorio del plasma pobre en plaquetas del paciente (PPP) sobre un PRP normal y niveles
estableció un diagnóstico sospechoso de TFNA y se realizó la genotipificación HPA. elevados de IgG e IgM asociada a plaquetas en el ensayo directo. P2 presentó ausencia exclu
La extracción de ADN de las muestras de sangre anticoagulada de la madre y el neonato se siva de agregación con ristocetina (hasta 2mg/ml) que no corrigió con el agregado de VWF,
realizó con el kit High Pure PCR Template kit (Roche Diagnostics), de acuerdo con las ins inhibición de la agregación con ristocetina en ensayos de mezcla y niveles normales de Ig
trucciones del fabricante. La genotipificación plaquetaria se realizó con el kit BAGene SSP asociadas a plaquetas. P3 mostró ausencia exclusiva de agregación con colágeno, inducción de
HPA-TYPE (BAGhealthcare). agregación espontánea sin agonistas en ensayo de mezcla y niveles elevados de IgMasociada a
Los resultados del perfil genético materno: HPA1a1a, HPA2a2a, HPA3a3a, HPA4a4a, plaquetas. Todos mostraron expresión normal de glicoproteínas de membrana e incorporación
HPA5a5a, HPA6a6a, HPA9a9a y HPA15a15a; y del neonato: HPA1a1b, HPA2a2a, HPA3a3b, de mepacrina.
HPA4a4a, HPA5a5b, HPA6a6a, HPA9a9a, HPA15a15b confirmaron el diagnóstico de TFNA. Conclusión: Se presentan tres pacientes que, con diferentes edades y contextos clínicos, mues
Conclusiones: En Argentina, la TFNA es una entidad subdiagnosticada y los casos se des tran parámetros de DPA. La combinación de estudios funcionales por agregometría y ensayos
cubren incidentalmente cuando un recién nacido presenta signos de sangrado en ausencia de de mezcla junto a estudios por citometría de flujo, permitieron arribar al diagnóstico de DPA.
otra condición que pueda causar trombocitopenia. Dado que el diagnóstico precoz de TFNA Establecer la naturaleza adquirida de estos defectos es necesario para la elección del tratamiento
conduce a un resultado exitoso en la mayoría de los casos, las políticas de salud pública deben más apropiado en cada caso.
enfocarse en implementar programas de prevención prenatal para la detección temprana de
embarazos de alto riesgo.
E-POSTERS
PLAQUETAS I PLAQUETAS I
APOPLEJÍASUPRARRENAL BILATERAL SECUNDARIA P37 TROMBOCITOSIS

DURANTE TRATAMIENTO
PORACIDO
DE TRANS
LEUCEMIA
RETINOICO
PROMIELOCITICAAGUDA P38
ATROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA
Crotti C, Ríos V, De La Viña D, Otaran M, Vrdoljak L, Campestri R, Massieri H. Caballero D, Tamashiro M, Rapan M, Ortiz M, Mejía M, Solerno M, Iastrebner M.
Sanatorio de la Trinidad Mitre, CABA, Argentina Sanatorio Sagrado Corazón, Buenos Aires, Argentina.
Introducción: Una complicación de la administración de heparina es la trombocitopenia indu Introducción: La leucemia promielocítica aguda (LPA) fue reconocida como subtipo indepen
cida por heparina (TIH), más frecuente con heparina no fraccionada que con heparina de bajo diente de Leucemia mieloide aguda en 1957 por Hillestad. Se caracteriza por coagulopatía se
peso molecular (HBPM). Se manifiesta con trombocitopenia asociada o no a eventos trombóti vera, la acumulación de promielocitos atípicos en médula ósea y la presencia de la traslocación
cos en pacientes expuestos a heparina. (15;17) en la mayoría de los casos. La introducción del ácido trans retinoico(ATRA) revolucio
Caso Clínico: Paciente masculino de 55 años de edad, hipertenso. Cursó internación para es nó el tratamiento y pronóstico de la enfermedad, logrando tasas de remisión completa superio
tudio por cuadro clínico que posteriormente se diagnosticó como síndrome POEMS recibiendo res al 90% cuando se asoció a antraciclinas. ElATRAes en general bien tolerado, aunque puede
profilaxis de tromboembolia venosa con HBPM. Consulta 24 horas después del egreso sanato provocar efectos adversos graves tales como el síndrome de diferenciación. La trombocitosis
rial por dolor abdominal y lumbar asociado a hipertensión arterial. Presentaba plaquetopenia es un efecto adverso raro publicado por Losada y colaboradores en 1996. El mecanismo por el
leve en el laboratorio. Tomografía (TC) de abdomen con contraste que no evidenció la causa cual se produce fue posteriormente estudiado por Kinjo y colaboradores.
del dolor. Evolucionó los días subsiguientes con marcada astenia, adinamia, tendencia a la Se presentan 2 pacientes con diagnóstico de LPA que desarrollaron trombocitosis durante el
hipotensión, hipoglucemia asintomática y mayor plaquetopenia (40.000/mm3), sin sangrado. tratamiento con ATRA restituyendo a valores normales luego de retirado el fármaco.
Se suspendió la heparinoprofilaxis. Por persistir con dolor abdominal se realizó nueva TC de Presentación de casos: Caso 1: Mujer de 22 años con LPA de riesgo intermedio. Tratamiento
abdomen que evidenció aumento de tamaño de ambas glándulas suprarrenales, compatible con según protocolo PETHEMA. Mejoría clínica y recuperación de plaquetas al día 22 del tra
apoplejía suprarrenal bilateral. Se interpretó cuadro como insuficiencia suprarrenal aguda ini tamiento, con ascenso progresivo hasta 1200x109/L al día 36. La paciente alcanzó remisión
ciando terapia de reemplazo con esteroides. completa(RC) el día 43 de protocolo de inducción por lo que se suspendió el ATRA. Normalizó
Por persistencia de trombocitopenia sin manifestaciones de sangrado, y ante la sospecha de recuento plaquetario a las 96 horas.
trombocitopenia inmune en paciente con enfermedad oncohematológica, se realizaron pulsos Caso 2: Mujer de 25 años con LPAde riesgo intermedio. Tratamiento según protocolo PETHE
de metilprednisolona y mantenimiento con esteroides, sin respuesta favorable. Se solicitó dosa MA. Mejoría clínica y recuperación plaquetaria al día 21, ascendiendo hasta 860x109/L en día
je de anticuerpos anti factor plaquetario 4 con resultado positivo en títulos altos. Se reinterpretó 34. Alcanzó RC por lo que suspendió ATRA en día 41, normalizando recuento plaquetario a
el cuadro como apoplejía suprarrenal bilateral como manifestación trombótica de TIH. las 72 horas.
Tratamiento: Anticoagulación con bivalirudina (por falta de disponibilidad de fondaparinux). Discusión: La trombocitosis por ATRA es un efecto adverso raro que ha sido descripto por
Persistió con plaquetopenia severa, sin sangrado ni nuevos eventos trombóticos. Se infundió diferentes autores planteando como posibles mecanismos de acción el aumento de IL-6, así
gammaglobulina, con buena respuesta del recuento plaquetario, tras lo que continuó anticoa como la regulación de la transcripción de la trombopoyetina(TPO) a través de un elemento de
gulación con dicumarínicos. respuesta al ATRA putativo en la región promotora del gen de TPO en las células estromales
Comentario/discusión: La apoplejía suprarrenal bilateral es una complicación rara. Fuera de la médula ósea.
del trauma tiene como otras causas la TIH y el síndrome antifosfolípido. El tratamiento es la En cuanto a la conducta terapéutica, ha sido descripto el uso de interferón alfa en los pacien
anticoagulación. En este caso fue difícil arribar al diagnóstico, siendo una complicación inter tes con trombocitosis extrema. En nuestra institución, se indicó profilaxis antitrombótica con
currente en un paciente en estudio por una enfermedad oncohematológica a la que se arribó al enoxaparina. Ambos casos evolucionaron sin complicaciones, con rápida normalización de
diagnóstico posteriormente. Requirió anticoagulación con bivalirudina y la administración de plaquetas luego de suspender el ATRA.
gammaglobulina por persistencia de recuentos plaquetarios bajos, requiriendo la conformación Conclusión: La trombocitosis es un efecto adverso infrecuente del ATRA, que no parece aso
de un equipo multidisciplinario para el seguimiento y la toma de decisiones. ciarse a complicaciones debido al rápido descenso luego de su suspensión. El reporte de nuevos
casos ayudaría a identificar y prevenir posibles complicaciones.
PLAQUETAS I PLAQUETAS II
PRIMERADESCRIPCIÓN
EN EL DESORDENPLAQUETARIO
DE MOSAICISMO
FAMILIAR P39 FRACCIÓN DE PLAQUETAS INMADURAS (FPI): P40
INTERVALOS DE REFERENCIA EN EL EMBARAZONORMAL
CON PREDISPOSICIÓN ALEUCEMIA (DPF/LMA): Ortega M, Eckhardt A, Ferrer D, Vicens M, Gutierrez D, Reynoso M, Freiberg M.
RELACIÓN CON EL FENOTIPO PLAQUETARIO Hospital Privado Universitario de Córdoba. Córdoba, Argentina.
Glembotsky AC1, Marín Oyarzún CP1, Goette NP2, Marta RF1, Raslova H3, Heller PG1 Las trombocitopenias en pacientes embarazadas son frecuentes y de múltiples causas: trombo
1Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones Médicas (IDIM), Consejo Nacional
citopenia "incidental"; púrpura trombocitopénica inmune (PTI), trastornos hipertensivos tales
Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Departamento de Hematología Investi como preeclampsia, el síndrome de hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y plaquetas bajas
gación, Buenos Aires, Argentina. 2Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones (HELLP); y otras menos frecuentes como la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), el
Médicas A Lanari, Departamento de Hematología Investigación, Buenos Aires, Argentina. síndrome urémico hemolítico (SUH), hígado graso agudo del embarazo, entre otros. De to
3Institut Gustave Roussy, INSERM, Villejuif, Francia
das ellas, las más comunes son, trombocitopenia incidental y la trombocitopenia asociada con
El DPF/LMA es un desorden hereditario autosómico dominante caracterizado por trombocitope trastornos hipertensivos. En cada uno de estos trastornos, los mecanismos por los cuales se
nia, disfunción plaquetaria y evolución leucémica en 35% de casos, causado por mutación germi desarrolla pueden diferir, y a pesar que el grado de plaquetopenia es generalmente leve, no resta
nal del RUNX1. Describimos el hallazgo de mosaicismo en una paciente de 10 años perteneciente importancia la seguridad diagnóstica.
a una familia con DPF/LMA(5 miembros afectados, 2 con leucemia). Fue referida a los 2 años, sin Entre los índices plaquetarios conocidos, la determinación de la fracción de plaquetas inmadu
sangrado y con recuento plaquetario normal. El screening de la mutación T219Rfs*8 en ADN de ras (FPI) refleja la actividad trombopoyética de la médula ósea y es útil para distinguir el origen
leucocitos (técnica Sanger) mostró trazado de baja intensidad (10%) en el cromatograma sugestivo de la trombocitopenia, siendo un parámetro más específico que el volumen plaquetario medio
de la mutación, patrón repetido a los 4 y 6 años. Ante sospecha de mosaicismo, se estudiaron (VPM). Conocer los intervalos de referencia en el embarazo normal ayudaría a optimizar la
diferentes tejidos, observando un genotipo heterocigota en mucosa yugal mientras que en sangre toma de decisiones clínicas.
se repitió el hallazgo. El estudio de poblaciones celulares purificadas mediante secuenciación de Objetivos: Conocer los intervalos de referencia de IPF% y VPM para cada trimestre del
nueva generación (NGS) reveló 9,9, 7, 5, 4 y 56% del alelo mutado en leucocitos, granulocitos, embarazo normal.
linfocitos B, T, plaquetas y mucosa yugal, respectivamente, confirmando mosaicismo. El recuento Material y métodos: Una cohorte de 159 embarazadas sanas cumplieron con los criterios de
plaquetario fue normal/ límite inferior, 180 (152-240) x109/L, y el tamaño plaquetario, normal, inclusión. Las muestras fueron recolectadas en tubos Vacutainer con EDTA K2. La medición
DPM 2.35 (2.3-2.4) µm. La agregación plaquetaria mostró fluctuaciones durante la evolución, de FPI y VPM se realizó en el contador hematológico Sysmex XN-3000. Los intervalos de
incluyendo registros normales o alteración moderada con distintos agonistas. La citometría de referencia se calcularon según guías de la CLSI.
flujo mostró leve deficiencia de gránulos densos (mepacrine), 65-75% vs control, y disminución Resultados: Media (percentil 10th-90th).
de la glicoproteína Ia, 52% vs. control, defectos frecuentes en el DPF/LMA. Por el contrario, a -1er trimestre: FPI%: 3.6 (1.9-5.6); VPM fL: 10.4 (9.5-11.3).
diferencia de sus familiares afectados, en quienes se detectó persistencia de la expresión plaqueta -2do trimestre: FPI%: 3.8 (1.9-6.2); VPM fL: 10.5 (9.5-11.6).
ria de miosina 10 mediante qPCR (10.1±3.4 veces de aumento), otro signo característico del DPF/
-3er trimestre*: FPI% 4.9 (2.0-8.7); VPM fL: 10.8 (9.9-11.7).
LMA, la expresión de miosina 10 en la paciente mosaico fue baja, similar a los controles. De lo
*Coeficiente de correlación 3er trimestre: 0.8 P< 0.0001.
reportado en la literatura, este constituye el primer caso de mosaico en el DPF/LMA. La detección
Conclusión: Los intervalos obtenidos fueron comparables con reportes previos. Además se
de este tipo de casos en familiares aparentemente sanos favorecería un correcto diagnóstico y
observa un aumento del FPI y del VPM con una correlación entre ellos en el 3er trimestre. Se
adecuado consejo genético. Se ilustra la utilidad de la NGS para confirmar mosaicismo, el cual
pasa frecuentemente desapercibido en la secuenciación Sanger. La caracterización exhaustiva del podría obtener los intervalos para los percentilos 2,5th y 97,5 th y mayores diferencias entre los
fenotipo plaquetario, que reveló ciertas alteraciones características del DPF/LMA, contribuyó a trimestres aumentando el n de la población de pacientes.
reforzar la sospecha del mismo. La presencia de mosaicismo en células hematopoyéticas (origen
endodérmico) en el contexto de un genotipo heterocigota en mucosa yugal (origen ectodérmico)
sugiere reversión genética ocurrida en durante el desarrollo posterior a la gastrulación. Solo el se
guimiento permitirá establecer si el curso clínico de esta paciente será más benignoque loesperado
en el DPF/LMA, especialmente en relación con la predisposición leucémica.
E-POSTERS
PLAQUETAS II PLAQUETAS II
UPSHAW SCHULMAN (USS):

ASOCIADAALEMBARAZO?
¿UNA CAUSAOLVIDADA DE TROMBOCITOPENIA P41 O
¿TROMBOCITOSIS
DIAGNOSTICO DE
REACTIVAPOSTESPLENECTOMIA
TROMBOCITEMIA ESENCIAL INCIDENTAL? P42
Courreges V, Altuve J, Duarte P, Sutovsky D, Korin J.
Barrenechea M, Paiva J, Kempfer AC, Casinelli MM, Mogollón N, Sanatorio De Los Arcos- CABA, Argentina.
Dos Santos C, Agazzoni M, Romero ML, Sánchez-Luceros A. Introducción: La trombocitosis reactiva es más frecuente que la clonal. El grado de eleva
Instituto de Investigaciones Hematológicas ¨Mariano R. Castex¨, Academia Nacional de Me ción del recuento plaquetario no suele ser útil para el diagnóstico diferencial. La incidencia de
dicina, Departamento de Hemostasia y Trombosis, CABA, Argentina. IMEX-CONICET-ANM. trombocitosis reactiva a esplenectomía (Sx) es del 75% al 82%. Generalmente es un hallazgo
Introducción: El síndrome de Upshaw Schulman (USS) es una enfermedad rara, con alre incidental y resuelve espontáneamente.
dedor de 150 casos descriptos. El diagnóstico se establece por la actividad de ADAMTS13 Describimos el caso de una paciente con trombocitosis post Sx por trauma, inicialmente con
severamente disminuida en ausencia de inhibidor funcional o anticuerpos anti-ADAMTS13. El siderada reactiva.
estudio de mutaciones en el gen delADAMTS13 confirmaría el diagnóstico. El embarazo es un Paciente femenina de 31 años sana, que ingresó posterior a accidente automovilístico, con trau
factor precipitante en el 5-25% de los casos y se asocia con una significativa morbimortalidad matismo cerrado de abdomen y shock hipovolémico. Laboratorio: hto: 33% hb 11.8 gr/dl gb:
materna y neonatal. Métodos: estudio de corte transversal que incluyó mujeres con diagnóstico 28300 K/ul plaquetas: 1.847.000 K/ul TP 61% aPTT: 41seg. (se desconocen laboratorios pre
de USS y un primer evento asociado a embarazo/puerperio que ingresaron en el departamento vios). En TC abdominal, líquido libre en cavidad. Se realizó cirugía de urgencia constatándose
de Hemostasia y Trombosis entre enero 2004 y diciembre 2016. Resultados: 118/672 pacientes hemoperitoneo y ruptura esplénica que requirió Sx.
estudiados por microangiopatía trombótica (MAT) fueron diagnosticados como púrpura trom Evolucionó favorablemente, con plaquetas: 1.574.000 K/ul. Inició tromboprofilaxis con
bocitopénica trombótica (PTT) por la presencia de severa deficiencia de ADAMTS13,80 de los enoxaparina 40 mg diarios y luego del ascenso de plaquetas a 2.658.000 K/ul se instauró aspi
cuales fueron mujeres: 8 tuvieron su primera crisis de USS (severa deficiencia de ADAMTS13 rina (AAS) 100 mg por día. En los días siguientes la trombocitosis progresó con valor máximo
+ inhibidor negativo) asociada al embarazo,66% en 2do/3er trimestre de gestación. Como de 4.320.000 K/ul, acompañado de anemia con hto 23%, con escasa respuesta al hierro endo
signos/síntomas clínicos se describieron: hipertensión arterial (17%), síntomas neurológicos venoso, y leucocitosis de 28400 K/ul. Tuvo como intercurrencia, trombosis venosa superficial
(11%), síndrome HELLP (17%) y preeclampsia (6%). Dentro de las manifestaciones del labo de vena radial postvenoclisis.
ratorio presentaron trombocitopenia (100%) y anemia hemolítica microangiopática (AHMA) Una nueva TC abdominal descartó absceso subfrénico. En postoperatorio cercano y sin eviden
(60%) como las más frecuentes con elevación de enzimas hepáticas (17%) y alteración de la cia molecular de síndrome mieloproliferativo, se optó por evitar mielo-supresión y se indicó
función renal (6%) en un menor porcentaje. Los tratamientos recibidos fueron plasmaféresis plaquetoféresis y AAS 200 mg diarios.
(23%), plasma fresco congelado-PFC (47%); 29% asociaron tratamiento con corticoides. La Completó tres sesiones, obteniendo un recuento plaquetario mínimo de 500.000 K/ul, sin com
evolución de los embarazos fue: aborto (41%), muerte fetal (17%), prematurez (23%), bajo plicaciones. Por repique posterior a 1.594.000 K/ul realizó un cuarto procedimiento.
peso al nacer y oligoamnios (11%). Todas las pacientes tuvieron niveles muy bajos de actividad Plaquetas al alta: 1.010.000 K/ul.
de ADAMTS13 y anticuerpos negativos. Seis mujeres tuvieron variantes genéticas en el gen Durante el seguimiento, presentó nuevamente trombocitosis de 2.214.000 K/ul por lo que inició
de ADAMTS13: en 5 la mutación c.3178 C›T, dos en estado homocigoto y una acompañada de hidroxiurea y realizó una quinta sesión de féresis y se solicitó mutación del gen JAK2V617F
una mutación conocida c.577 C>T, en estado heterocigota; 2 tuvieron una variación genética no con resultado negativo. Requirió dosis diarias de 1500 mg de hidroxiurea para lograr normali
descripta c.794_803delGCAGCCGCCG y c.436 A>T. En una mujer, sin variantes genéticas, zar cifras plaquetarias. La mutación del gen de calreticulina (CALR) de tipo II fue finalmente
los estudios de infusión plasmática confirmaron la ausencia de inhibidor circulante. En otra el demostrada con lo que se arribó al diagnóstico de TEJAK2 negativo, CALR positivo.
resultado del estudio está pendiente. Desde el diagnóstico, 6 mujeres cursaron nuevo embara Actualmente estable, bajo tratamiento con hidroxiurea. Ultimo laboratorio: hto 35% Gb 5590
zo, con infusión de PFC con resultados exitosos. Conclusión: el embarazo o puerperio fue el K/ul plaquetas: 103000 K/ul.
evento precipitante del primer episodio de USS en el 10% de los casos, similar a lo descripto Conclusión: Destacamos el inusual recuento plaquetario extremo posterior a esplenectomía
en la literatura. El diagnóstico de MAT en el embarazo en un desafío que requiere una alta como elemento de sospecha diagnóstica de un síndrome mieloproliferativo crónico subyacente
sospecha del equipo médico para poder iniciar la terapia plasmática precozmente y evitar las previamente desconocido, y el riesgo que implica practicar esplenectomía aún inevitable, en
complicaciones de esta patología. una trombocitemia esencial.
PLAQUETAS II PLAQUETAS II
ESTUDIO DELEFECTO DE CORTICOIDES SINTÉTICOS P43 ROL DE LOS RECEPTORES TIPOTOLLENPLAQUETAS DE PACIENTES P44
SOBRE EL DESARROLLO Y LA FUNCIONALIDAD DEL MEGACARIOCITO CONNEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS PHI-NEGATIVAS
Grodzielski M, Lev PR, Baroni Pietto C, Heller PG, Marta RF. Marin Oyarzún CP1, Glembotsky AC1, Lev PR1, Goette NP2, Baroni Prieto MC1,
Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones Médicas (IDIM), Consejo Nacional Rodriguez CS3, Moiraghi B4, Castro Ríos M5, Marta RF1, Schattner M3, Heller PG1.
Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Departamento de Hematología Investiga 1Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones Médicas (IDIM), Consejo Nacional
ción, Buenos Aires, Argentina. Investigaciones Científicas y Tecnicas (CONICET), Departamento de Hematología Investiga
Los glucocorticoides (GCs) ejercen múltiples funciones en el organismo humano incluyendo ción, Buenos Aires, Argentina. 2Universidad de Buenos Aires, Instituto de Investigaciones Mé
la modulación del sistema inmunológico, llevando a la aplicación de GCs sintéticos, como dicas A Lanari, Departamento de Hematología Investigación, Buenos Aires, Argentina. 3Trom
prednisolona (PS) y dexametasona (DM), en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. bosis Experimental. IMEX-CONICET. Buenos Aires, Argentina, 4Hematología. Hospital Ramos
El aumento del recuento plaquetario observado tras administrar estas drogas a pacientes con Mejía. Buenos Aires, Argentina, 5Consultorios Hematológicos, Buenos Aires, Argentina.
trombocitopenia inmune o lupus eritematoso sistémico trombocitopénicos, se atribuye a este La inflamación juega un papel relevante en la patogenia de las Neoplasias Mieloproliferativas Cró
efecto inmunomodulador, aunque se desconoce si los GCs afectan directamente a los mega nicas (NMP). Existe aumento de citoquinas proinflamatorias, que contribuyen a la activación de
cariocitos (MKs) productores de plaquetas. Dado que la PS inhibe la activación plaquetaria plaquetas, leucocitos y endotelio y, por ende, al estado protrombótico presente en estos pacientes.
inducida por ADP/tromboxano, y que tanto plaquetas como MKs contienen receptores para Los DAMPs (damage-associated molecular patterns) son señales endógenas liberadas por necrosis
otras hormonas esteroides, el presente trabajo propone evaluar la existencia de un efecto de o activación celular que gatillan la respuesta inflamatoria al estimular receptores tipo Toll (TLRs).
los GCs sobre los MKs. Previamente demostramos aumento de DAMPs circulantes, los que podrían representar nuevos me
Progenitores hematopoyéticos CD34+ de sangre de cordón umbilical fueron cultivados en me diadores inflamatorios, en NMP, incluyendo histonas (publicado) y la proteína HMGB1 (no publi
dio StemSpan libre de suero con trombopoyetina (25ng/mL) e interleuquina 6 (10ng/mL) para cado); ambos gatillan TLR2 y TLR4. Para remedar el efecto de los DAMPs, se evaluó la respuesta
su diferenciación a MKs. Al día 12 se demostró la presencia del receptor de GCs en los MKs plaquetaria a Pam3CSK4 y LPS, ligandos de TLR2 y TLR4, respectivamente, y se comparó con
maduros, utilizando un anticuerpo monoclonal específico, tanto por inmunofluorescencia como agonistas clásicos, como TRAP o trombina. Se incluyeron pacientes con Trombocitemia Esencial
por western blot. En esta instancia, la incubación con DM y PS (0,01, 0,1, 1,10, 100µmol/L) y Mielofibrosis temprana (n=11), edad 42 (20-70) años, plaquetas 650 (349-1715) x109/L, JAK
por 72 horas redujo de manera dosis-dependiente la capacidad de formar proplaquetas (precur 2V617F(+) (n=5) y CALR(+) (n=6), sin tratamiento (n=8) o con hidroxiurea (n=3), sin aspirina, 3
sores plaquetarios) respecto al control con etanol (DM: 46,8,37,0, 41,0,39,6, 29,6%; PS: 76,8, con antecedente trombótico. Se halló mayor expresión de P-selectina inducida por Pam3CSK4 en
51,5, 41,0, 37,3, 29,6%), alcanzando significación estadística (p<0,05; Friedman test) con las pacientes (P<0.05), sobre todo en JAK2(+), y tendencia a menorrespuesta a TRAP (P=0.06). Hubo
dosis mayores. Por otro lado, cuando las células fueron suplementadas los días 1, 5 y 9 con exacerbación de la formación de agregados plaqueta-neutrófilo inducida porPam3CSK4 (P<0.001),
GCs, su proliferación al día 12 se redujo de manera dosis-dependiente respecto al control (DM: siendo normal la respuesta a LPS y TRAP. La mayor respuesta a Pam3CSK4 no se debió a aumento
83,4, 60,8, 56,5, 52,2, 24,3%; PS: 94,5,86,4, 70,9, 50,2, 24,4%), alcanzando significación en la expresión de su receptor TLR2 ni tampoco hubo diferencias en la expresión de TLR4 (citome
estadística (p<0,05; Friedman test) con la mayor dosis. El análisis por citometría de flujo reve tría de flujo). La liberación de FVWinducida por Pam3CSK4, LPS y trombina (ELISA) no mostró
ló que las células incubadas con las dos concentraciones más altas tuvieron una significativa diferencias significativas respecto a los controles. Por otra parte, Pam3CSK4, LPS y trombina in
disminución (p<0,05; Friedman test) en la intensidad media de fluorescencia de CD61 (linaje dujeron fosforilación de ERK en plaquetas normales, mientras que se halló marcada fosforilación
megacariocítico) (DM10µmol/L: 120,9, DM100µmol/L: 118,9; PS10µmol/L: 118,2, PS100µ basal de ERK en los pacientes (P<0.05), tanto en JAK2(+) como en CALR(+), que no aumentó
mol/L: 118,7) y de CD42b (madurez de MKs) (DM10µmol/L: 118,0, DM100µmol/L: 74,1; con los estímulos mencionados, sugiriendo la activación constitutiva de esta vía. En conclusión,
PS10µmol/L: 95,1, PS100µmol/L: 59,9) respecto al control (CD61: 178,9; CD42b: 173,3), la mayor respuesta a agonistas TLR2 evidenciada por la expresión de P-selectina y la formación
observándose dosis-dependencia para CD42b. Todos los experimentos se realizaron al menos de agregados podría contribuir a la activación plaquetaria y a la interacción plaqueta-neutrófilo
por triplicado con células de diferentes donantes. existente en pacientes con NMP. El hallazgo de fosforilación constitutiva de ERK en plaquetas de
Estos resultados demuestran la presencia del receptor de GCs en megacariocitos humanos nor NMP es novedoso, aunque no explicaría la hiperrespuesta selectiva frente a Pam3CSK4. El estudio
males y su efecto inhibitorio sobre la megacariopoyesis y trombopoyesis. Actualmente, se está de otras vías de señalización, como NFkB, prototipo de inflamación, y su posible relación con la
analizando la expresión de factores transcripcionales megacariocíticos por qPCR para estudiar activación de JAK2 en plaquetas podría contribuir a establecer los mecanismos subyacentes a esta
el mecanismo de acción de los GCs. respuesta exacerbada y las diferencias halladas vs. LPS y trombina.
E-POSTERS
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS I ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS I
EVOLUCIÓN DE ANTICUERPOS EN EL SÍNDROME P45 ESTUDIO

Y SU RELACIÓN
DE ANTICUERPOS
CON EL RIESGO
ANTIFOSFOLIPÍDICOS
DE EVENTOS CLÍNICOS P46
ANTIFOSFOLIPÍDICO OBSTÉTRICO.
Casali C, Clavijo M, Ventura A, Eciolaza S, Zerga M, Vicente Réparaz M, Uchima P, Cuello R, Carrizo C, GonzalezE, Zelarayan K, Pagliaro ME
Mahuad C, Sciolaza S, Aizpurúa M, De Lorenzi A. Garate G. Centro de Estudios Médicos e Investigaciones Clínicas (CEMIC), Buenos Aires, Argentina
Hospital Alemán. CABA Argentina. Introducción:El síndrome antifosfolipídico (SAF) se caracteriza clínicamente por la aparición
Introducción: Los marcadores de laboratorio (aPL) que caracterizan al síndrome antifosfo de fenómenos trombóticos y/o complicaciones obstétricas con la presencia de anticuerpos anti
lipídico (SAF) pueden negativizarse en el tiempo. Esto podría mejorar el pronóstico de las fosfolípidos (aPLs) persistentes en el tiempo, descriptos según consenso internacional. El ries
pacientes. go de eventos clínicos aumenta progresivamente con el número de ensayos positivos: Inhibidor
OBJETIVOS: EVALUAR LATASADENEGATIVIZACIÓN PERSISTENTE DE LOSAPL lúpico (IL), anticuerpos anticardiolipinas (aCL) y/o anticuerpos antiB2glicoproteína (aB2GPI).
EN MUJERES CONSAF OBSTÉTRICO (SAFO), COMPARANDO PACIENTES CONSAF Objetivos: Describir la prevalencia de eventos clínicos en pacientes con presencia de aPLs.
PRIMARIO VERSUS SECUNDARIO Y MUJERES CONUNAPLAL DIAGNÓSTICO VS Correlacionarlos con la cantidad de pruebas positivas.
DOS O MÁS; COMPARAR LA EVOLUCIÓN CLÍNICA Y OBSTÉTRICA DE LAS PA Materiales y métodos: Estudio retrospectivo descriptivo en el hospital CEMIC. Se analizaron
CIENTES CONNEGATIVIZACIÓN PERSISTENTE VERSUS AQUELLAS QUE NO LA 445 pacientes a los que se les solicitó IL, aCL, aB2GPI entre marzo/2017 y marzo/2018 con
OBTUVIERON. clínica de: trombosis vascular, complicaciones obstétricas, lupus eritematoso sistémico u otras
Métodos: Registramos retrospectivamente a mujeres con diagnostico de SAFo de acuerdo enfermedades autoinmunes.
a criterios de Sapporo y pacientes con aPL y dos abortos tempranos. Definimos marcadores Para la determinación de IL se utilizó plasma citratado. Ensayos de screening: APTT SP y
negativos persistentes a al menos dos marcadores negativos consecutivos separados por un dRVVTs (IL), estudios de mezclas y confirmatorios: lisado plaquetario casero y dRVVTc (IL).
mínimo de 12 semanas. Comparamos la tasa de eventos obstétricos y trombóticos entre las Coagulómetro: Tcoag Destiny Plus.
mujeres con aPL negativos persistentes vs el resto de las pacientes. Evaluamos la tasa de nega aCL y aB2GPI determinados mediante ensayos de ELISAs (Orgentec). Puntos de corte:
tivización persistente en las mujeres con SAF primario vs secundario y pacientes con un aPL aCL>10 GPL o MPL; aB2GPI>4,9UI/ml.
al diagnóstico vs dos o más. Resultados: Se observaron resultados positivos en al menos una determinación en 80 pacien
Se consideró a un valor de p menor o igual a 0.05 como significativo tes, 19 (23,7%) varones y 61 (76,2%) mujeres. Sin embargo no se pudo analizar si se reconfir
Resultados: Incluimos 176 mujeres. Al diagnóstico, 167 mujeres tenían un aPL, 9 tenían dos maron luego de 12 semanas.
o tres marcadores. 55/176 (31%) presentaron negativización persistente de sus aPL. En este Los resultados positivos se clasificaron en tres categorías: I: triple positividad (IL+, aCL+,
grupo, la tasa de eventos obstétricos durante el seguimiento fue de 8/55 versus 15/121 en el aB2GPI+; mismo isotipo), II: doble positividad (aCL+, aB2GPI+; mismo isotipo) y III: po
resto de las pacientes (OR 0.83, IC95% 0.32-2.09). De los 8 eventos en el grupo de negativas sitividad única.
persistentes, un evento fue posterior a la fecha de negativización. En este grupo, no hubo even Categoría I: 10 pacientes: 1 evento obstétrico (E.O.); 4 eventos trombóticos (E.T.);Categoría II:
tos trombóticos versus 4 en las otras pacientes. El OR de desarrollar negativización persistente 15 pacientes: 5 E.O. y 2 E.T.; Categoría III: 46 pacientes (IL:42, aCL:1, aB2GPI: 3): 12 E.O. y
en mujeres con SAF primario vs SAF secundario y de mujeres con un aPL vs más de uno, fue 7E.T. Los pacientes restantes no tenían descripto el motivo de estudio.
de 1.24 (IC 95% 0.45-3.37) y 0.54 (IC 95% 0.14-.016), respectivamente. Discusión: Se observa mayor número de pacientes (n) con manifestaciones clínicas en la cate
Conclusión: Cerca de un tercio de las mujeres con SAFo negativizan en forma persistente sus goría I (50%) con respecto a las categorías II (46.6%) y III (41.3%). Sin embargo, el n es bajo,
aPL. La tasa de eventos obstétricos no fue estadísticamente en diferente en el grupo de mujeres y muchos no tenían informado el motivo de estudio. Tampoco pudo comprobarse la persistencia
que negativizaron vs de las que no lo hicieron, con tendencia a menor tasa de eventos osbtétri en el tiempo de los anticuerpos repitiendo las pruebas, por lo que podría estar sobreestimada la
cos en el primer grupo. Sin embargo, la mayoría de los eventos ocurrieron previos a la negati asociación con la clínica en II y III.
vización persistente. La tasa de negativización en mujeres con SAF primario o en aquellas con
más de un aPL al diagnóstico no fue estadísticamente diferente a aquellas con SAF secundario
o con un solo aPL al diagnóstico, respectivamente.
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS I ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS I
EVOLUCIÓN OBSTÉTRICA
DESÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO
DE MUJERES
OBSTÉTRICO
CON DIAGNÓSTICO
CON P47 SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO FAMILIAR: P48
PRESENTACIÓN DE DOS FAMILIAS
NEGATIVIZACIÓN DE ANTICUERPOS Noya L, Enrique M, Pintos A, Maneyro A, Palmer L.
Casali C, Clavijo M, Ventura A, Eciolaza S, Zerga M, Vicente Réparaz M, Mahuad C, Sciolaza Hospital Churruca Visca - BsAs, Argentina.
S, Aizpurúa M, De Lorenzi A. Garate G. Introducción: El diagnóstico de Síndrome antifosfolipídico (SAF) en varios miembros de una
Hospital Alemán. CABA Argentina. familia ha impulsado el estudio para identificar genes que podrían condicionar predisposición
Introducción: Los marcadores de laboratorio (aPL) que caracterizan al síndrome antifosfo a padecerlo. Varios antígenos del sistema HLA han sido propuestos (DR4 y DRw53, en la ma
lipídico (SAF) pueden negativizarse en el tiempo. Esto podría mejorar el pronóstico clínico yoría de los estudios). Las distintas manifestaciones clínicas entre los portadores de anticuerpos
y obstétrico de los pacientes. antifosfolipídicos (AcAFL) llevan a considerar otros factores que las justifiquen, como factores
Objetivos: Comparar la tasa de eventos obstétricos antes y después de la negativización de ambientales o modificaciones post transcripcionales en los anticuerpos antibeta2-glicoproteína
aPL en mujeres con diagnóstico de obstétrico (SAFo) I (AcB2).
Métodos: Realizamos una cohorte retrospectiva en la que incluimos embarazos de mujeres
Objetivos: Ocurrencia de SAF o de positividad de AcAFL en varios miembros de dos familias.
con diagnostico de SAFo de acuerdo a criterios de Sapporo. Definimos marcadores negativos
persistentes a al menos dos marcadores negativos consecutivos separados por un mínimo de
Materiales y métodos: Paciente A: mujer de 16 años, obesa; quien presentaAPTT prolongado
12 semanas. Comparamos la tasa de eventos obstétricos previos y posteriores a la presencia que no corrige con plasma normal, en estudio prequirúrgico. Serologías positivas para SAF
de aPL negativos persistentes. en dos determinaciones; además hipocomplementemia. Presenta TVP/TEP; en tres episodios
Se consideró a un valor de p menor o igual a 0.05 como significativo 2010, 2015 y 2016. Detectando persistencia de LAC.
Resultados: Se incluyeron 85 embarazos de 55 mujeres con diagnóstico de SAFo que du Paciente B: mujer de 22 años, hermana de la paciente A, obesa; antecedente de aborto espon
rante el seguimiento presentaron negativización persistente de sus aPL. Edad media al diag táneo, placenta con signos de insuficiencia vascular y feto muerto en semana 16. Serologías
nóstico de SAFo 33.7 (DS 4.4724.04-46.15) y edad media a la negativización 38.11 (DS positivas para SAF y C4 disminuido. Nuevo embarazo bajo tratamiento con enoxaparina, se
4.43 27.3-48.88). Previo a negativizar, hubo 49 embarazos en 33/55 mujeres, tasa media interrumpe a las 12 semanas de gestación. Presenta en 2015, dos episodios de TVPespontáneas.
de embarazos 0.89 (DS 0.870-3) Posterior a la negativización ocurrieron 36 embarazos en En 2017 logra embarazo que a pesar de tratamiento con enoxaparina en dosis anticoagulante
25/55 mujeres, tasa media de embarazos fue de 0.65 (DS 0.84 0-3). Todas las mujeres previo más ácido acetilsalicílico 100 mg/día; presenta aborto a las 12 semanas de gestación.
a la negativización fueron tratadas con heparina de bajo peso molecular y aspirina durante Paciente C: mujer de 60 años, madre de las pacientes A y B; sin antecedentes; estudio efectuado
los embarazo. Posterior a la negativización no se les administró tratamiento. Tiempo medio
a raíz de los antecedentes de sus hijas, evidencia AcAFL positivo a títulos altos.
de seguimiento fue de 101.12 meses (DS 40.89 6.53-172). La cantidad media de anticuerpos
solicitados en el seguimiento fue de 4.23 (DS 1.152-6). El tiempo medio de negativización Paciente D: mujer de 66 años; en 2010 presentó TVP/TEP en post operatorio de reemplazo de
fue de 36.3 meses (DS 46.3 0.46-113.6). cadera. En 2012 presenta TVP espontánea, se evidencia LAC positivo en dos determinaciones.
La tasa de complicaciones obstétricas durante el seguimiento fue de 7 de 49 embarazos pre Paciente E: varón de 45 años, (hijo de la Paciente D) TVP/TEP posterior a 24 horas de vuelo.
vios a la negativización persistente versus 1 complicación de 36 embarazos posteriores a la Se constata LAC en dos determinaciones.
negativización (OR 0.17, IC 95% 0.008-1.514). Conclusión: El hecho de detectar una manifestación adquirida (AcAFL) en miembros de dos
Conclusión: Observamos tendencia a la disminución de complicaciones obstétricas cuando familias, con criterios clínicos de SAF y rasgos sugestivos de patología autoinmune. Creemos
las mujeres negativizan los anticuerpos. Aunque sin significancia estadística. que la detección de AcAFL en individuos asintomáticos con familiares con diagnóstico de SAF
Estas pacientes con diagnóstico de SAFo no recibieron tratamiento antiplaquetario ni anti justifica un seguimiento estrecho de los mismos para implementar medidas profilácticas ante
trombótico. Esto apoya la conducta de no tratar a mujeres embarazadas con diagnóstico de situaciones de riesgo, dada la evidencia de cierta predisposición hereditaria en una condición
SAFo que hayan presentado negativización persistente de los aPL. Destacamos la importan considerada como adquirida.
cia de realizar el seguimiento de los anticuerpos en el tiempo.
E-POSTERS
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS I ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS II
¿CUÁLES EL MEJOR MOMENTO PARA EVALUAR EL PERFIL P49 SENSIILIDAD

DIAGNÓSTICAS(S)PARAANTICOAGULANTE
Y ESPECIFICIDAD (E) DELÚPICO.
LAS PRUEBAS P50
DE ANTICUERPOSANTIFOSFOLÍPIDOS, PARA PREDECIR
LOS RESULTADOS PERINATALES EN EL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO? González; L; Richard, M; Von Borowski, L; Zamboni, M; Mariano, R.
Udry S, Fernández Romero D, Perés Wingeyer S, Micone P, Latino JO y de Larrañaga G. Servicio de Hematología-Hospital San Martin. Paraná, E.R.
1Hospital Carlos. G. Durand. Consultorio de enfermedades autoinmunes y embarazo.
Introduccion: El anticoagulane lúpico (AL) son inmunoglobulinas que reconocen epitopes
2Hospital de Infecciosas, F. J. Muñiz. Laboratorio de Hemostasia y Trombosis.
afines a los fosfolípidos. Las pruebas importantes para su detección son por la vía APTT y
Introducción: El síndrome antifosfolípido obstétrico (SAFO) es una enfermedad autoinmune dRVVT.
caracterizada por la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (aPL) asociados con complica Objetivo: Evaluar la S y E entre reactivos de APTT y PTT-LA (Grupo - GI) y dRVVT scree
ciones del embarazo. El éxito de los resultados de los embarazos en estas pacientes cuando se ning y RVV diluído (Grupo II - GII).
las trata con heparina y aspirina ha mejorado drásticamente en los últimos años. Sin embargo, a Materiales y métodos: El estudio se realizó siguiendo las Guías ISTH 2009, sobre 102 pacien
pesar de este progreso, hay un número considerable de mujeres que no tienen buenos resultados tes adultos (p), 58 mujeres y 44 hombres.
perinatales después de someterse a este tratamiento convencional. Recientemente, algunos es Los reactivos del GI, son liofilizados que utilizan fosfolípidos y sílice como activador. El rango
tudios han encontrado asociación entre ciertos factores de riesgo y falla del tratamiento. Entre normal para ambos es de 30-39 segundos.
estos factores de riesgo se destacan los serológicos; como la triple positividad y los altos títulos Los reactivos del GII son: un kit comercial, con veneno de víbora Russel; y RVV, veneno
de aPL. No está claro si los cambios en el perfil de aPL durante el embarazo modifican el riesgo puro de víbora con: RVV-X, activador del factor X; y RVV-V, activador de factor V; prueba
asociado con una respuesta deficiente al tratamiento convencional. confirmatoria: fosfolípidos plaquetarios. El rango normal es: 34-43 segundos.
Objetivo: Comparar el valor de una etiqueta de riesgo serológico para aPL obtenida antes de Coagulómetro automatizado: DT-100.
embarazo y durante el primer trimestre del embarazo para predecir la respuesta al tratamiento Todos los reactivos se utilizaron siguiendo las recomendaciones del fabricante.
convencional. Resultado: El 37% (38 p) resultaron positivos para AL, 42% (16p) femeninos y 58% (22 p)
Pacientes: se incluyeron 97 mujeres que cumplieron los siguientes criterios de inclusión: a) masculinos.
diagnóstico de SAFO antes del embarazo (etiqueta de riesgo serológico basal), b) determina De éstos, el 34% (13p) fueron diagnosticados por la vía del Grupo I y el 66% (25 p) por vía
ción de aPL durante el primer trimestre del embarazo (etiqueta de riesgo serológico durante el del Grupo II.
embarazo) c) tratamiento con terapia convencional. Se clasificó a las pacientes con una etiqueta Los resultados fueron analizados según las pruebas de Shapiro wilk con un p<0,0001, siendo
de alto riesgo en aquellas que presentaron triple positividad y/o altos títulos de aPL. Se com éstas medidas paramétricas.
pararon los resultados perinatales de las pacientes dividiendo las mismas según su etiqueta de Del total estudiado, en el GI se obtuvo un R2 de 0,662 por Pearson y en GII el R2 fue de 0,497
riesgo (bajo y alto); fuera y dentro del embarazo. y un p<0,001para ambos.
Resultados: El alto riesgo serológico basal se asoció con la falla del embarazo en el 62.1% de Analizando sólo los resultados positivos, para GI el R2 fue de 0,88 y para GII fue de 0,70 con
los casos (18/29) y predijo el 82.5% de los resultados del embarazo con el tratamiento conven un p<0,001. En éstos, la curva Roc para el APTT tiene un S de 79% y una E de 94% y para
cional: OR = 16.9, IC = 5.5-52.1, p <0.001. El alto riesgo serológico durante el embarazo se PTT-LAde 89% y de 92%., respectivamente.
asoció con la falla del embarazo en el 86.3% de los casos (19/22) y predijo el 91.8% de los re Para dRVVTla S es 87% y la E70%, mientras que para RVV es 99% y 98% respectivamente.
sultados del embarazo con el tratamiento convencional: OR=88.7, IC= 19.4-404.8, p <0.001. Conclusión: Se obtuvieron mayor porcentaje de AL positivos mediante el Grupo II, presentan
Además, la etiqueta de riesgo serológico durante el embarazo tuvo una mayor especificidad que do el RVV diluido mayor S y E.
la basal: 95.8% vs 84.9% (p = 0.024). Del GI se observó que cuando se está cercano al valor de corte, el PTT-LA presenta mayor S
Conclusión: De acuerdo con estos resultados, encontramos que la etiqueta de riesgo serológico que el APTT.
aPL realizada durante el embarazo fue mejor para predecir el resultado del embarazo que la Concluímos que, para aumentar la sensibilidad y especificidad en la detección de AL sería
etiqueta basal. Pacientes con etiquetas de alto riesgo serológico durante el embarazo pueden ser recomendable utilizar el PTT-LAy RVV diluido cuando obtenemos valores cercanos al cut-off.
candidatas a tratamientos adicionales que permitan mejorar los resultados perinatales.
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS II ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS II
TROMBOELASTOMETRÍA EN PACIENTES CONANTICOAGULANTE LÚPI- P51 EVALUACIÓN DEL DOSAJE DE FACTOR VIII Y IX UTILIZANDO P52
CO POSITIVO. ¿CÓMO EVALUAMOS LOS RESULTADOS EN CIRUGÍA CAR UN REACTIVO DE TIEMPO DE SÍLICA CONFIRMATORIO
DIOVASCULAR? EN PACIENTES CONANTICOAGULANTE LÚPICO
López MS, Barrera LH, Mileo FG, DÁdamo MA, Oyhamburu J, Martinuzzo ME Martinuzzo ME, López MS, Barrera LH, DÁdamo MA, Oyhamburu J
Sección Hematología-Hemostasia del Laboratorio Central. Servicio de Anestesiología. Hos Sección Hematología-Hemostasia del Laboratorio Central del Hospital Italiano de Buenos
pital Italiano de Buenos Aires. Instituto Universitario del Hospital Italiano. CABA, Argentina. Aires. Instituto Universitario del Hospital Italiano. CABA, Argentina
Introducción: Existe poca información sobre los efectos del anticoagulante lúpico (AL) en la El dosaje de factores por el método coagulante en una etapa en tres diluciones está recomenda
tromboelastometría (TEM), demostrando prolongación de los tiempos de coagulación (CT). do para mejorar la exactitud y detectar efectos de interferencia como el anticoagulante lúpico
Objetivo: Evaluar modificaciones de parámetros TEM en pacientes AL positivos (AL+) com (AL) que producen falsas deficiencias.
parados con AL negativos (AL-) durante cirugía cardiovascular (CCV) y probables implican Objetivo: evaluar la determinación del factor VIII(FVIII) y IX (FIX) con reactivo de tiempo de
cias terapéuticas. sílica confitmatorio (SCTC), con fosfolípidos concentrados, en pacientes con ALy compararlos
Materiales y métodos: Pacientes: 14 AL+ y 32 AL-. 7/14 AL+ y 32 AL- evaluados retros con los realizados con un reactivo de APTT standard.
pectivamente durante CCV monitoreados por TEM en etapas Basal (B), Intrabomba (IB) y Materiales y Métodos: Se evaluaron 57 muestras: 29 AL+, 13 de ellas recibiendo anticoagu
post protamina (PProt). En B y PProt además de EXTEM, INTEM y FIBTEM, se analizaron lantes anti vitamina K (AVK),11 normales (MN), 10 con trastornos relacionados al FVIII (TR
pruebas clásicas (PC): TP,APTT, Fibrinógeno. En IB, EXTEM y FIBTEM solamente. Paráme FVIII: 3 hemofiia A, 3 HA adquiridas, 5 enfermedad de von Willebrand); 7 deficiencias de FIX
tros TEM: CT y amplitudesA5 y MCF. Los TEM se realizaron en equipo ROTEM® delta y PC (5 anticoagulados con AVK, 1 Hemofilia B y una deficiencia de VK). Dosajes de factores VIII
en coagulómetro ACL TOP. Resultados expresados en medianas. Pruebas estadísticas: Mann y IX con dilución de muestra 1/10 APTTSyhthasIL (SYNT, Instrumentation Laboratory) y en
Withney U y Chicuadrado, Fisher exacto (Software SPSS 23.0). 2 diluciones adicionales (1/20 y 1/40) para verificar paralelismo. Dosaje con SCTC (HemosIL
Resultados: Pacientes AL+ en muestras B presentaron APTT y CT de EXTEM e INTEM SCT) con dilución 1/10. Coagulómetro ACL TOP 500 (IL). Resultados expresados en Media
significativamente más prolongados que los AL-: 3.25 vs 1.03 APTT razón (p<0.0001), 115 (SD) y comparados por ttest pareado.
vs 68 seg CTEXTEM (p=0.008), 250 vs 175 seg CTINTEM (p=0.004). En AL+ vs AL-: Resultados: en AL+, todos los FVIII fueron> 60% con SYNT1/10 y solo el 17% presentó cur
CFT de EXTEM acortado 69 vs 109 (p= 0,025) y A5 de EXTEM aumentado 48 vs 38 mm va de dilución (CD) no paralela a la del normal (NP). No hubo diferencias clínicamente relevan
(p=0.028). Prevalencias de CT prolongados AL+ vs AL-: 69.0 vs 11.7% EXTEM (p=0.0021) tes entre SYNT1/10 y SCTC, 115(27) vs 108(14), p=0.047. Tampoco se hallaron diferencias
y 61.0 vs 11.7% INTEM (p=0.0069). En IB, diferencias en CTEXTEMAL+ vs AL-: 115 entre SYNT1/10 y SCTC: en MN 134(44) vs 117(30) p=0.059, y en TRFVIII37(23) vs 38(27)
vs 87 seg (p=0.129). En PProt, solo hubo diferencias significativas en: APTT razón 1.88 vs p=0.852, respectivamente. Los dosajes de FIX estuvieron disminuidos (<50%) en 50% de AL+
1.13 (p<0.0001) y CTINTEM 224 vs 186 (p=0.029). Prevalencias de CT prolongados AL+ vs sin AVK con CD NP en el 71.4% con SYNT. Los dosajes de FIX fueron significativamente
AL- en PProt: EXTEM 71.0 vs 41.4% (p=0.2185) e INTEM 43.0 vs 13.8 % (p=0.1159). No más bajos: 58(36) vs 108(25), y 41(26) vs 72(31) p<0.0001 con SYNT1/10 vs SCTC sin y con
existieron diferencias en amplitudes de FIBTEM. tratamiento con AVK, respectivamente. La diferencia aún se observó en muestras sin AVK con
Prevalencia AL+ vs AL- que recibieron concentrados de factores protrombínicos (CFPT) si dil 1/40 (p 0.0049). En muestras con deficiencia de FIX sin AL no se observaron diferencias
milar: 42.8 vs 41.4%. La hipotética conducta guiada por algoritmos basados en TEM y PC en clínicamente relevantes, 33(12) vs 30(13) p=0.049, SYNT1/10 vs SCTC.
caso de sangrado, en los 7 AL+, evidencia similar cantidad de pacientes a recibir CFPT pero Conclusión: Los dosajes de factores factor VIII con SYNT fueron pobremente afectados por la
en dosis mayores según TEM. presencia de AL. Los dosajes de FIX si lo fueron, por lo que el dosaje con SCTC constituye una
Conclusiones: Pacientes AL+ presentaron CT de EXTEM e INTEM más prolongados vs AL herramienta útil para determinar el verdadero nivel de factor, dado que sobrepasa el efecto de
en etapa B. Dichas diferencias no alcanzan significación en etapas posteriores, probablemente interferencia del AL. Adicionalmente, se verifica que los resultados de FVIII y FIX con SCTC
por modificaciones quirúrgicas, manejo transfusional adoptado o al bajo número de pacientes fueron comparables al SYNT tanto en muestras normales como en verdaderos deficientes.
AL+ sometidos a CCV. Es importante tener en cuenta el motivo de la prolongación de CTPProt
en AL+ para adoptar decisiones terapéuticas adecuadas.
E-POSTERS
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS II ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS II
ANTICUERPOS ANTICARDIOLIPINAS YANTI Β 2 GLICOPROTEÍNAI P53 APARICIÓN INTERMITENTE

ENUNAPACIENTE POSTTRASPLANTE
DE INHIBIDOR
ALOGÉNICO
LÚPICO P54
EN ENFERMEDAD CELÍACA.
Iglesias Varela ML, Murias J P, Siracusa M, Caba N, Salguero Noelia, Jacobsen D, Alonso DE CELULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS
MP, Maggi L. Vita C, GutiérrezA, Archuby M, Bergna C, Manciola F, Yantorno S, Zoppegno L.
Laboratorio Rossi, CABA, Argentina Laboratorio de Determinaciones Diagnósticas. Servicio de Hematología. Hospital General
Los anticuerpos antifosfolípidos (aFL) forman parte del diagnóstico del síndrome antifosfolípi San Martin. La Plata. Argentina.
do (SAF) pero se presentan además en otras entidades clínicas. Introducción. En pacientes sometidos a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Estudiamos la prevalencia de aFL y aβ2GPI en pacientes con enfermedad celíaca (EC). (TCPH) han sido descriptos síndromes autoinmunes, incluyendo la presencia de autoanticuer
Se analizaron 100 pacientes cuyos perfiles serológicos eran de positividad alta, presumiendo pos con actividad de anticoagulante lúpico y anticardiolipinas; particularmente en pacientes que
que padecen la condición celíaca o tienen el diagnóstico de EC según indicación médica al desarrollan enfermedad de injerto contra huésped (EICH) crónica.
momento de la toma de muestra ,75 femeninos (F) y 25 masculinos (M); edad:1 -78 años, Objetivo. Reportar un caso de presencia de inhibidor lúpico (IL) intermitente en una paciente
mediana 35.5 .Además 30 individuos como grupo control (GC) (hasta el momento), 23 F y 7 post TCPH, asociado a parámetros clínicos y de laboratorio de EICH crónica.
M edad 1-59 años, mediana 29.8; constituido por individuos sanos sin historia de trombosis y/o Materiales y Métodos. Se realizaron medidas de Tiempo de Protrombina, tiempo de trombo
complicaciones obstétricas, sin enfermedad autoinmune preexistente, ni intolerancia al gluten. plastina parcial activada (aPTT, reactivo APTT-SP liquid), Tiempo de Trombina, Fibrinógeno
Se analizaron aCL IgG e IgM (Quanta Lite Inova): negativo < 15, indeterminado 15 -40, po y para IL LACSreen/Confirm, SilicaClotting Time Screen/Confirmy tiempo de protrombina
sitivo > 40 (aCL IgG GPL U/ml, aCL IgM MPL U/ml); y aB2GPI IgG e IGM (Quanta Lite diluido (dPT) en un equipo ACLTOP300, con reactivos, controles y calibradores marca Instru
Inova): negativo < 15, indeterminado 15-20, positivo > 20U. El perfil serológico ensayado mentation Laboratory, excepto el Innovin de Siemens para dPT.
para evaluar celiaquía (Quanta Lite INOVA) consta de anticuerpos anti-Tranglutaminasa IgA Caso clínico. Mujer de 35 años con diagnóstico de Leucemia Mieloide Aguda, riesgo citoge
(h-tTG IgA U/ml), anti - Tranglutaminasa IgG (h-tTG IgGU/ml), anti–péptidos deaminados nético intermedio, en octubre de 2015. Realizó tratamiento de inducción según protocolo 7+3
de Gliadina IgA (Gliadin IIIgA U/ml) y anti-péptidos deaminados de Gliadina IgG (Gliadin alcanzando la remisión completa (EMR negativa), la cual mantuvo luego de 2 ciclos de con
IIIgG U/ml): Negativo < 20 U/ml; Positivo débil 20-30 U/ml y Positivo moderado a Positivo solidación con dosis intermedias de Citarabina + Mitoxantrona. El 27 de abril de 2016 realiza
Fuerte > 30 U/ml. Por inmunofluorescencia indirecta (improntas INOVA con cortes de esófago TCPH alogénico relacionado histoidéntico (hermano), utilizando sangre periférica como fuente
de mono) se ensayaron anticuerpos anti - Endomisio IgA e IgG. Valor de referencia: Negativo. de CPH. La hemostasia fue normal hasta el día +118. En ese momento se detectó un aPTT de
Resultados: EC: aCLIgG: 1/100indeterminado aCLIgM4/100indeterminado, 2/100 positivo. 43,9 seg (VN:26-34), sin corrección con plasma normal, detectándose la presencia de IL. En
aβ2GPI IgG:1/100 positivo; aβ2GPIIgM:1/100 positivo. forma concomitante se diagnostica EICH crónica por la presencia de manifestaciones clínicas
h-tTG IgA93/100 positivo; h-tTG IgG 78/100 positivo (xerostomía, xeroftalmía, bronquiolitis obliterante) y de laboratorio (alteración del hepatogra
Gliadin IIIgA89/100 positivo; Gliadin IIIgG92/100 positivo ma). En controles posteriores se observaron valores oscilantes de aPTT, siguiendo un patrón
Endomisio IgA90/100 positivo; Endomisio IgG 27/100 positivo similar a la actividad de EICH y su descenso en respuesta al tratamiento inmunosupresor.
GC: aCL IgG:30/30 negativo; aCL IgM 4/30 indeterminado. Conclusiones. El hallazgo de un aPTT prolongado post TCPH condujo a la detección de un IL.
aβ2GPI IgG:30/30 negativo, aβ2GPI IgM:30/30 negativo. La positividad de IL mostró un patrón intermitente que acompañó a los parámetros clínicos y de
h-tTG IgA 1/30 positivo, h-tTG IgG1/30 positivo laboratorio de EICH, concordando la normalización de los mismos con negativización de IL, en
Gliadin IIIgA 1/30 positivo, Gliadin IIIgG1/30 positivo respuesta al tratamiento inmunosupresor. Cabe destacar que la aparición de IL en este caso no
Endomisio IgA 1/30 positivo, Endomisio 1/30 positivo. fue transmitida por el donante ni asociada a infección por CMV como ha sido reportado previa
Conclusión: en este estudio preliminar (por el n de GC) no encontramos asociación entre en mente. El IL podría estar relacionado con daños en la membrana celular asociados a EICH con
fermedad celíaca y aFL. la exposición de nuevos estímulos antigénicos.
LABORATORIO V LABORATORIO V
DE
UTILIDAD
LATERAPIACONBIVALIRUDINA
DEL TIEMPO DE TROMBINA
ENUNPACIENTE
PARA EL MONITOREO
CON P55 EFECTO DE LA BIVALIRUDINA SOBRE LATROMBOELASTOMETRÍA P56
Y EL DOSAJE DE FIBRINÓGENO. A PROPÓSITO DE UN CASO CLÍNICO
TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA YANTICOAGULANTE LÚPICO Loyola L, Marzano MZ, López MS, DÁdamo MA, Barrera LH, Martinuzzo ME, OyhamburuJ.
POSITIVO. A PROPÓSITO DE UN CASO. Laboratorio Central del Hospital Italiano de Buenos Aires. Instituto Universitario del Hospital
Rosa CM1, Colimodio DC1, Bet LA2, Colimodio PR2, Aris Cancela ME2. Italiano. CABA, Argentina.
1Laboratorio de Hematología. Servicio de Hematología. 2Hospital Universitario Austral. Pilar.
La bivalirudina es un anticoagulante parenteral antitrombínico directo de vida media corta (25
Argentina. minutos). La prueba para controlar dosis terapéuticas es el aPTT, sin embargo hay escasa in
Introducción: La prueba de laboratorio comúnmente utilizada para el monitoreo de la terapia formación sobre su efecto en la determinación de Fibrinógeno por el método de Clauss (FibC)
con bivalirudina (BVLD) en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (HIT), es el y en tromboelastometría (TEM).
tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT). Este ensayo no es útil en los casos en que Objetivo: Describir un caso clínico de un paciente que recibió bivalirudina como anticoagu
el APTT basal está prolongado por la presencia de un anticoagulante lúpico (AL) positivo. El lante durante cirugía cardiovascular (CCV) y evaluar su efecto en las pruebas de coagulación
tiempo de trombina (TT) no se ve afectado por la presencia de anticuerpos antifosfolípidos. incluido el FibC
Objetivo: Evaluar la utilidad del TT para el monitoreo de la terapia con BVLD en un paciente Materiales y métodos: Tiempo de protrombina (TP); aPTT; Tiempo de trombina (TT); Fi
con HIT y AL positivo. Material y métodos: Paciente de 42 años, femenino, con antecedentes brinógeno: FibC con trombina 40 (FibC40) y 100 (FibC100) U/mL, y derivado del TP con
de síndrome antifosfolípido (SAF), trombosis venosa profunda y tromboembolismo de pulmón tromboplastina recombinante humana (FibDRH). Actividad Anti Xa (cromogénico), realiza
crónico, bilateral. Se interna con indicación de tromboendarterectomía pulmonar. Se inicia tra das en coagulómetro ACL TOP 500. TEM: EXTEM, INTEM, FIBTEM, HEPTEM en equipo
tamiento con heparina de bajo peso molecular (HBPM) y a los 5 días presenta un descenso del Rotem Delta.
número de plaquetas de más del 50%. Con un score 4T de 6 y anticuerpos antifactor plaquetario Descripción del caso clínico: Paciente intervenida quirúrgicamente por reemplazo de válvula
4-heparina (Ac aPF4-Hep) positivos se diagnostica como HIT. Se inicia bomba de infusión aórtica mecánica debido a estenosis aórtica. Pruebas globales de coagulación durante la inter
continua (BIC) de BVLD a 0.15 mg/kg/h. Dado que bajo anticoagulación el paciente presen vención: aPTT 165 seg, TP y TT incoagulables, y FibC40: 16 mg/dL (VN: 200-400 mg/dL).
taba un APTT mayor a 300 seg, el seguimiento se realizó midiendo TT. Reactivos: Thrombin Se consideraron dos posibilidades: efecto de heparina no fraccionada intrabomba o disminu
Time. HemosIL (IL). Coagulómetro automatizado ACL TOP300 (IL). Se realizó una curva de ción real de fibrinógeno. Se realizó FibC40 con menor y mayor dilución de la muestra siendo
calibración utilizando pooles de plasma normal que fueron adicionados in vitro con cantidades indetectable y 51 mg/dL respectivamente, confirmándose la presencia de una interferencia.
crecientes de BVLD. Los resultados fueron evaluados por un análisis de regresión lineal con el Actividad AntiXa para detectar presencia de heparina: 0 (VN: 0,5-1,2 UAntiXa/mL). Se re
programa Excel (Microsoft Corporation). cibió muestra para TEM evidenciando gran prolongación de los tiempos de coagulación: 317,
Resultados: AL: Positivo, ACA IgG: 104 GPL, ACA IgM: 20 MPL, a-ß2GPI IgG: 153 SGU, 449,356 y 431 seg para EXTEM, INTEM, FIBTEMY HEPTEM respectivamente, con razón
a-ß2GPI IgM: 4 SMU. AcaPF4-Hep Ac: 2 UA: Positivo. El rango de anticoagulación obtenido HEPTEM/INTEM 0,91 y medidas de amplitud normales. Confirman desde quirófano que la
de la curva de calibración con el pool de plasma normal adicionado in vitro con BVLD fue de paciente recibía Bivalirudina por alergia a protamina. Bivalirudina plasmática medida 6ug/mL.
48 a 173 seg, para concentraciones entre 0.25-1.50 ug/ml. Durante el tratamiento con BVLD se Los resultados postoperatorios para aPTT y FibC40 a las 3,6 y 11 horas fueron: 187,96 y 38
obtuvieron valores de TT entre 61 y 91 seg. seg y no detectable, 150 y 212 mg/dL respectivamente. Para estudiar el efecto de Bivalirudina
Conclusiones: Logramos monitorear la terapia del paciente con BIC de BVLD con el TT que sobre el FibC, se adicionaron distintas concentraciones de Bivalirudina a un pool normal. Los
utilizamos de rutina en el laboratorio. En este caso en que el APTT basal estaba aumentado dosajes con FibC40 disminuyeron en un 93,89,63, 31 y 10% a 10, 5, 2,1 y 0,5ug/mL concen
por un AL positivo, el TT resultó útil para el seguimiento. La curva de calibración in vitro tración final, respectivamente. Con FibC100 solo disminuyeron en 33 y 13% a 10 y 5ug/mL.
utilizando pool de plasma normal adicionado con BVLD en cantidades crecientes, nos permitió Los FibDRH fueron similares en presencia y ausencia de Bivalirudina. En 4 pacientes con TEV
concluir que la paciente estuvo en rango de anticoagulación durante todo su tratamiento con se verificaron disminuciones en FibC40 (17-56%) recibiendo Bivalirudina (0.45-1.26ug/mL).
las dosis administradas. Conclusión: Es importante conocer el efecto de Bivalirudina sobre los parámetros de TEM
y FibC para una mejor interpretación de resultados evitando terapéuticas transfusionales in
adecuadas.
E-POSTERS
LABORATORIO V LABORATORIO V
DESARROLLO DE UN INHIBIDORTRANSITORIO DE LA COAGULACIÓN. P57 PARA

PRECISION
SINDROME
DIAGNOSTICADE
CORONARIOMARCADORES
AGUDO PROTROMBOTICOS P58
PRESENTACIÓN DE UN CASO CLÍNICO.
Torressi MA1a, Capella AL1b, Marino CA1b. Eciolaza S1, Ventura A1, Clavijo M1, Amrein E2, Tupayachi O2, Creta V2,
1Laboratorio de Hemostasia, Banco Central de Sangre, Hospital San Luis. Argentina.aMédico,
Federik G2, GinesiA2, Santillan J2, Gambarte M2, Ciambrone G2, Casali C1,
bBioquímico.
Mahuad C1, Vicente ReparázA1, Aizpurua F1, Higa C2, Garate G1.
1Servicio de Hematología, Hospital Alemán de Buenos Aires, Argentina.
Introducción: El interés de la presente comunicación radica en que los inhibidores adquiridos
2Servicio de Cardiología, Hospital Alemán de Buenos Aires, Argentina.
son defectos raros. Hay inhibidores específicos contra todos los factores de la coagulación y
Factor Von Willebrand (vWF) (bloquean función), o de interferencia (afectan una o varias vías Introducción: El síndromes coronario agudo (SCA) se desencadena por un accidente de placa
de la coagulación). Los inhibidores específicos son alo-anticuerpos desarrollados en pacientes aterosclerótica conactivación de los mecanismos de coagulación ya agregación plaquetaria. Su
deficitarios (complicación terapéutica) o auto-anticuerpos presentes en individuos sin alteracio detección se realiza mediante la interpretación clínica del dolor, contexto clínico y marcadores
nes previas. El laboratorio es fundamental para el diagnóstico y tratamiento. de necrosis como la troponina de alta sensibilidad. No hay hasta el momento información sobre
Objetivo: Se presenta el caso de un paciente masculino de 5 años de edad el cual presenta la precisión diagnóstica de marcadores de trombosis para descartar o confirmar SCA.
signos y síntomas de sangrado y valores alterados de coagulación (11/2017) se cita para control Métodos: Se realizó un estudio prospectivo que incluyó 65 pacientes con sospecha de síndrome
3 meses después normalizando el cuadro clínico y valores de laboratorio. coronario agudo (SCA), a quienes se dosó troponina ultrasensible, fibrinógeno, factor VIIIc,
Materiales y Métodos: Se extrajo muestra por punción única del pliegue del codo con el menor dímero D (DD) y factor de Von Willebrand(FVW). Se consideraron positivos a fibrinóge
estasis posible. Para las determinaciones de coagulación se utilizaron tubos con Citrato de So no> 480mg/dl, factor VIIIc> 150%, dímero D (DD)> 225 ng/ml, y factor de Von Willebrand
dio al 3.8% p/v de 2.5 ml (Tecnon). Para hemograma, química clínica y serología se utilizaron: (FVW)> 150%. Se calculó la precisión diagnósticade cada variable considerada como así tam
tubos con EDTA 3K de 2.5 ml (Tecnon), Heparina de Litio 2.5 ml (Tecnon) y con gel retractor bién de la combinación de los factores FVW, FVIII y fibrinógeno. Se estableció la precisión
2.5 ml (Vacuette). Los reactivos utilizados para Tiempo de protrombina (TP): PTHS Plus ex diagnósticamediante sensibilidad (S), especificidad (E), coeficiente de probabilidad positivo
tracto liofilizado de cerebro de conejo - instrumentalACLTOP300;Tiempo de Tromboplastina (CP+) y negativo(CP-); utilizando como prueba de oro la determinación clínica de SCA defini
Parcial Activado (aPTT) CaCl2 0.020 Mol/L SynthAsil, activador de sílice y fosfolípidos da por personal experto independiente, con un intervalo de confianza del 95%.
sintéticos; Tiempo de Trombina (TT): Trombina bovina (liofilizada) SynthAsil. Factor V, VII, Resultados:Se incluyeron 65 pacientes, a 57 se les midió fibrinógeno, a 55 DD, a 52 FVIIIc,
VIII, IX plasma humano deficiente liofilizado Tcoag TriniCLOT, con actividad menor al 1%; 44 FVW. A 44 pacientes se les midió tanto FVIII, como fibrinógeno y FVW. En cuanto al
método coagulométrico, Wiener col2. Tiempo de Veneno de Víbora Russell diluido (TVVRd) fibrinógeno, este presentó S de 0.125 (IC 95% 0.007-0.457), E de 0.878 (IC 95% 0.858-0.932),
coagulométrico, HemosIL. FvW funcional e inmunológico coagulométrico HemosIL. Los re CP+ 1.021 (IC 95% 0.047-6.705), CP-0.997 (IC 95% 0.582-1.1583). El DD obtuvo S 0.375
sultados referidos a hematología, química clínica y serología fueron derivados al Laboratorio (IC 95% 0.106-0.727), E 0.44 (IC 95% 0.401-0-507), CP+0.678 (IC 95% 0.177-1.474), CP
de Análisis Clínicos del Hospital San Luis. 1.39 (IC 95% 0.538-2.229). El factor VIIIc presentó S 0.571 (IC 95% 0.212-0.877), E 0.600
Resultado: De acuerdo a los resultados obtenidos se sospecha la presencia de un inhibidor de (0.544-0.648), CP+1.429 (0.465-2.490), CP-0.714 (0.189-1.448). El FVW obtuvo S 0.667 (IC
interferencia de la coagulación por la prolongación de los tiempos de las pruebas hemostáticas. 95% 0.129-0.982), E0.780 (IC 95% 0.741-0.804), CP+3.037(IC95% 0.498-5.001), CP-0.427
Conclusión: La detección, caracterización y diagnóstico de los inhibidores adquiridos tienen (IC 95% 0.022-1.175).
aspectos complejos en una adecuada interpretación. Como conclusión de la investigación pre La S de al menos uno, dos y tres de los marcadores considerados en la combinación fue de
sentada, es posible inferir que el paciente pudo haber desarrollado un inhibidor adquirido de 0.800 (IC 95% 0.314-0.989), 0.400 (IC 95% 0.075-0.819) y 0.200 (IC 95% 0.011-0.591), res
interferencia transitorio que afectó las vías de la coagulación. pectivamente. La E fue de 0.513(IC 95% 0.451-0.537), 0.744 (IC 95% 0.702-0.797) y 0.923 (IC
95% 0.899-0.973), respectivamente.
Conclusiones:La alta S evidenciada de algún marcador positivo asociado a la alta especifici
dad de obtener resultados positivos en la combinación de ellos, podría ser de utilidad para el
diagnóstico de SCA.
LABORATORIO V TROMBOSIS I
EVALUACIÓN
DE LOS ESTUDIOS
POSTDETROMBOFILIAHEREDITARIA
ANALÍTICA DEL PERFIL DE POSITIVIDAD P59 PACIENTE JOVEN CONTROMBOSIS ARTERIAL P60
Chiatti R, Puente D, Colorio C, Rossi A,
Hayward C; Suárez AV; Rios M, Rossi EB Hospital Universitario Fundacion Favaloro, Buenos Aires, Argentina
Laboratorio de Salud Pública. SI.PRO.SA Tucumán Argentina Presentamos una paciente de 20 años, sin antecedentes relevantes de importancia que consulta
La trombofilia es una condición hereditaria o adquirida la cual puede aumentar el riesgo de a la guardia de su hospital zonal por dolor, palidez e impotencia funcional localizada en mano
trombosis venosa o arterial y/o complicaciones gestacionales. derecha de 3-4 días de evolución, niega traumatismo. Refiere tomar anticonceptivos orales.
Objetivo:Analizar el perfil de positividad de los estudios de trombofilia hereditaria solicitados Evoluciona con aumento de dolor que asciende por miembro superior agregando frialdad y
al Laboratorio de Salud Pública durante un año. Evaluar otras posibles causas no hereditarias palidez distal. Consulta nuevamente a la guardia, donde se constata al examen físico ausencia
de modificación de los parámetros y verificar si hubo confirmación de los resultados con mues de pulso radial. Se realiza ecodoppler de miembro superior donde se evidencia trombosis de
tras independientes. arteria radial, humeral y axilar derecha y arteriografia que informa trombosis arterial. Es so
Materiales y Métodos: Se estudiaron 278 pacientes con pedidos de trombofilia hereditaria: metida a angioplastia con fogarty, con reperfusión parcial. Le inician tratamiento con AAS,
Pruebas globales, Antitrombina (AT) y Proteína C (PC) método cromogénico; Proteína S (PS) HBPM y warfarina.
libre método inmunológico; Resistencia a la Proteína CActivada (APCR) mét coagulable con Dos meses después, consulta al servicio de hematología de nuestra Institución. Al examen físi
deficitario de FV. En la extracción se realizó una anamnesis exhaustiva. Una vez obtenidos los co: frialdad y palidez en miembro superior derecho en comparación con miembro contralateral,
resultados, en la validación post analítica, se analizaron posibles causas del descenso como: pulso radial disminuido, pulso humeral y axilar conservados, cianosis leve en extremo de cinco
ingesta de anticoagulantes orales (antagonistas de la vitamina K, Directos); anticonceptivos dedos y edema en todo miembro. Sin otros signos fiscos positivos. Se suspende warfarina y
orales, hepatopatía, insuficiencia renal, gesta, neoplasias, proceso agudo, etc. HBPM y se indica continuar con antiagregación plaquetaria. Se re-evalua la angiografía por
Resultados: Determinaciones totales: 843, AT: 225; PC: 240; PS: 240; APCR: 138. cirugía vascular, no siendo recomendando ningún otro procedimiento de revascularizacion. Se
El 8.4% de los pacientes presentaron descenso de AT (19/225), el análisis post analítico luego realiza hemograma, coagulograma, plaquetas, colagenograma y estudio de trombofilia que no
de descartar insuficiencia hepática, renal, neoplasias, reflejó que el 4.4% de los pacientes no arrojan resultados significativos. Se solicita angiotomografia con maniobras dinámicas, donde
presentaron ningún motivo adquirido de descenso. El 6.3% (15/240) de los pacientes estu se diagnostica síndrome del óperculo torácico (SOT) con compromiso de la arteria subclavia
diados mostraron déficit de PC, pero este valor descendió a la mitad (2.9%) luego descartar secundario a costilla cervical.
anticoagulantes orales, hepatopatías, período agudo. El 13% (32/240) presentaron niveles ba Se decide realizar cirugía de descompresión de la arteria subclavia (resección de la costilla
jos de PS; el análisis post analítico redujo el descenso de PS libre a un 5.6%. El 7.2% (9/138) cervical) por vía supraclavicular con muy buena evolución.
presentaron APCR alterada, 2/9 resultaron anticoagulante lúpico positivo. El SOT es un conjunto de síntomas y signos debidos a la presencia de una compresión continua
Conclusiones: De las 278 trombofilias hereditarias estudiadas el 27.3% presentaron niveles o intermitente, del plexo braquial y/o de la arteria o vena subclavia. Su verdadera incidencia
alterado de algún parámetro, pero el análisis post analítico reveló que el 16.1 % no tenían no es clara por la falta de un conjunto confiable y reproducible de signos y criterios diagnós
otro motivo demostrado de modificación de estos parámetros. Sólo el 20% de los pacientes ticos. Es frecuentemente venoso, 80% y solo en el 20% de los casos compromete estructuras
concurrieron para confirmación en otra muestra independiente. Estos hallazgos muestran que arteriales. La sintomatología es variable y depende de si el compromiso es arterial, venoso o
tener parámetros de trombofilia alterados no significa inequívocamente que el pacientepadezca neurológico. Las anomalías óseas incluyen procesos transversos prominentes de C7, costilla
de trombofilia hereditaria Es fundamental el rol del laboratorio quien dispone de herramientas cervical o bandas ligamentosas anómalas. Dado que el SOTarterial es menos frecuente, la rápi
para minimizar el error, como la anamnesis exhaustiva y el estudio post analítico de los resul da sospecha, lleva a un diagnostico precoz y muchas veces a un tratamiento de descompresión
tados. Leyendas en el informe que aclaren los posibles motivos de descenso de los parámetros arterial que le cambia el pronostico al paciente.
y la necesidad de la confirmación en una segunda muestra independiente pueden alertar al
médico evitando colocar al paciente un rótulo inadecuado de trombofilia hereditaria.
E-POSTERS
TROMBOSIS
TROMBOSIS I DE RAMADE LAARTERIA CENTRAL DE LA RETINA P61 TROMBOSIS I P62
ENUNANIÑA INCIDENCIA DE
INSTITUCIÓN POLIVALENTE
TROMBOEMBOLISMO
Y MORTALIDAD
PULMONARAGUDO
EN PAC DE BAJO
ENUNA
RIESGO
Veron DA1, Varela MA1, Jose C2, Rosa CM3, Zirpoli MM3, Rojas MM3, Silveyra MD, Acosta A, Bonavitta G, Olave L, Savoye P, Campestri R, Lalor N, Scapellato JL.
RodríguezA4, Soto P4, Petracca P5, Roca Rivarola M6. Sanatorio Anchorena. Buenos Aires. Argentina
1Servicio de Hematología y Oncología Infantil. 2Servicio de Oftalmología. 3Servicio de Labo
Tromboembolismo pulmonar (TEP) constituye la 3° patología cardiovascular después del in
ratorio. 4Pediatra de cabecera, Servicio de Pediatría. 5Servicio de Emergencias. 6Director del farto agudo de miocardio y el stroke. Trabajos recientes sugieren que hay pacientes que pueden
Departamento Materno Infantil. Hospital Universitario Austral. Pilar. Argentina. tratarse en forma ambulatoria (menos de 72 hs de internación). Se utiliza el score de PESI para
Introducción: Los eventos oclusivos arteriales de la retina son excepcionales en Pediatría. seleccionar a los pacientes candidatos para ese manejo.
Los principales factores etiológicos descriptos son: mixoma auricular, alteraciones vasculares El objetivo de este trabajo es describir las características de los pacientes que se internan por
y de la hemostasia post varicela, enfermedad de Fabry, drepanocitosis, trauma y trombofilias TEP en nuestro Sanatorio, la mortalidad intrahospitalaria (especialmente en el grupo de bajo
entre otras. riesgo) y mortalidad a los 3 meses en los pacientes con alta precoz.
Objetivo: Comunicar el caso de una niña con trombosis de rama de la arteria central de la Definición de alta precoz: pacientes con score de bajo riesgo: PESI clase I y II, cuya condición
retina. Caso clínico: Niña de 9 años. Previamente sana, sin internaciones previas y sin enferme clínica permita externación
dades conocidas. Sin antecedente de trauma previo. Vacunas completas. No recibe medicación Material y métodos: Durante el período 2016-2018 se incluyeron prospectivamente pacientes
alguna. Antecedentes familiares: un primo del padre fallecido por muerte súbita a los 16 años. que ingresaban por TEP diagnosticado mediante angiotomografia de pulmón
Dos primos maternos, uno con diagnóstico de psoriasis y otro con diabetes tipo I. Consulta Resultados: La edad media fue de 61±16 años, con predominio del sexo femenino 52,7%.
48 h después de la aparición súbita de una cuadrantopsia superior y nasal del ojo derecho, sin Presentaban score de PESIClase I23%, II21%, III28%, IV 10% y V 18%. Factores de riesgo
síntomas asociados. En una clínica oftalmológica se realiza una OCT (Tomografía de Coheren protromboticos: neoplasia (44%), inmovilización mayor a 3 meses o viaje prolongado (23,7%)
cia Óptica) con diagnóstico de oclusión de rama de arteria central de la retina y es derivada al y tratamiento hormonal 14%. Antecedente de TVP/TEP en el10%. Los pacientes consultaban
Servicio de Pediatría. Al ingreso no se evidencian signos de foco neurológico, ni meníngeos, ni por disnea (71%) y edema/dolor en miembros inferiores (31%), sincope (10%) y dolor torácico
infecciosos. Resto del examen físico normal. Se solicitan estudios de imágenes y laboratorio. (17%). Los días de internación: 8,5 (2-15). En el ecocardiograma la función del ventrículo
Resultados: Imágenes: RMN de cerebro con contraste y difusión normal. Angioresonancia derecho valorada por tapse fue de 21±5, PSP 43,5±14. La troponina I elevada en el 38,5%, con
de vasos cerebrales normales. Ecodoppler cardíaco y de vasos de cuello normales. Labora un valor medio de 1115 pg/ml y el BNP se elevó en el 27% con un valor medio de 266 pg/dl. El
torio: Hto: 40%, 6790 GB/mm3, 236000 plaquetas/mm3, VSG:6 mm/h, Tiempo de Protrom tratamiento inicial con HPBM se indicó en el 91%, 2,2% recibieron tratamiento con trombo
bina: 100%, APTT: 33 seg, Fibrinógeno:301 mg/dl, Tiempo de Trombina: 17 segundos, DD: líticos y al 2,2 “% se les realizo trombectomia pulmonar mecánica. Se utilizó filtro de VCI en
293 ng/ml (FEU), FAN: 1/40 Patrón moteado, Anti DNA: Negativo, ANCA: Negativo, Factor
el 3,3%. Casi un tercio de los pacientes fueron dados de alta antes de las 72 hs. La mortalidad
Reumatoideo: Negativo, Proteinograma Normal, C3 y C4 Normales, PCD Negativa, LDH:
intrahospitalaria fue del 8,5%, todos por complicaciones de su patología neoplásica terminal
367 U/L. Test para Enfermedad de Fabry: niveles de alfa-galactosidasa A normales. Mutación
excepto una paciente que falleció por TEP masivo.
V617F: Ausente. Se inicia prevención de la recurrencia con antiagregación plaquetaria con
Conclusión: la incidencia de TEPen nuestra institución fue de 3.4 casos ‰ por año, los pacien
aspirina, tratamiento con cámara hiperbárica y seguimiento con OCT. Al mes de la presenta
ción se realizan estudios de trombofilia encontrándose la presencia de un anticoagulante lúpico tes presentan baja mortalidad hospitalaria, y a los 3 meses en los que se otorgo el alta precoz.
(LAC) que persiste en la repetición a las 12 semanas, asumiéndose el cuadro como un Síndrome
Antifosfolipídico (SAF).
Conclusiones: Se concluye que la paciente presentó un cuadro excepcional de trombosis reti
niana irreversible por un SAF primario. La detección de estos anticuerpos permitió diagnosticar
la condición subyacente y determinar la antiagregación prolongada. La paciente recuperó parte
del defecto del campo visual, pero ha quedado con un segmento ciego que no limita su vida de
relación, ni sus actividades habituales, por lo que el pronóstico corresponde al de la condición
subyacente y su manejo.
TROMBOSIS I TROMBOSIS I
INCIDENCIA
ENPOST QUIRÚRGICOS
DE EVENTOSTROMBOEMBÓLICOS
DE CIRUGÍAS ORTOPÉDICAS
VENOSOS
MAYORES P63 ESTADO ACTUAL DEL DIAGNÓSTICO DE TROMBOSIS P64
EN EL HOSPITAL HUMBERTO NOTTI
ENUNCENTRO MÉDICO Chiófalo M, Sosa G, Manuel A, Recabarren A, Sadler S.
Pintos Marquez A, Maneyro A, Noya L, Palmer L, Pagano C, Enrrique M. Servicio
tti, Mendoza,
de Hematología
Argentina y Hemostasia, Departamento de Bioquímica, Hospital Humberto No
Complejo Médico Churruca-Visca, CABA, Argentina
Introducción: Los eventos Tromboembólicos (ETE) Venosos que incluyen la trombosis veno Introducción: En los últimos años la enfermedad tromboembólica en la edad pediátrica se ha
sa profunda (TVP) y tromboembolismo pulmonar (TEP) constituyen un problema de salud por reconocido como una entidad clínica cada vez más frecuente.
su incidencia, morbilidad, mortalidad y por los altos costos que le significan al sistema sanita Se describe una distribución bimodal con mayor incidencia en el periodo neonatal, y un segundo
rio. Se reconocen factores de riesgo inherentes tanto al paciente como al tipo de procedimiento pico en la adolescencia, con predominio femenino en esta última.
quirúrgico realizado que permiten definir el potencial riesgo de padecer ETE, personalizando la La mayoría de los casos se asocian a uno o varios factores de riesgo protrombótico adquiridos
conducta de profilaxis antitrombótica. y/o estados de hipercoagulabilidad congénitos, siendo los casos idiopáticos menores al 4%.
Materiales y métodos: Se evaluó la incidencia de ETE en pacientes ingresados en hospital Objetivos:
Polivalente de la Ciudad de Buenos Aires en el periodo comprendido entre 1 Mayo 2017 a 31 • Determinar el número de pacientes a los cuáles se les realizó el estudio completo de acuerdo
Mayo 2018, sometidos a Cirugía Ortopédica Mayor (CxOM), definido como fractura de cadera a las recomendaciones de las Guías de Diagnóstico y Tratamiento 2017 de la Sociedad Ar
o fémur quirúrgica, Artroplastia total de cadera, amputación de miembro inferior. gentina de Hematología.
Se llevaron a cabo 274 CxOM, media de edad de 73 años (19-100 años), los pacientes recibie • Determinar a qué cantidad se les realizó únicamente el estudio molecular, de hemostasia o
ron profilaxis con enoxaparina 40 mg día SC, iniciando 12 hs POP por al menos 15 días; en inmunológico.
eventos traumáticos se inició al momento de la internación del paciente. En aquellos individuos • Determinar el número de pacientes a los cuales se les solicitaron y realizaron todos los estudios
con tratamiento anticoagulante previo, se ajustó según su condición subyacente. de manera simultánea.
Se registraron 16 ETE (5.8%), media de edad de 78,6 años (58-92 años). • Mostrar los resultados positivos y su frecuencia según edad y sexo.
Retrospectivamente se evaluó el riesgo de ETE pre quirúrgico según el Score de Padua y se tu • Consensuar un protocolo de solicitud de estudios.
vieron en cuenta otros factores como el tiempo quirúrgico (con una media de 2:30 hs), momento Materiales y métodos: Estudio retrospectivo, descriptivo y observacional. Se incluyeron 50
pacientes de 3 meses a 18 años de edad con solicitud de estudios de trombofilia y con diagnóstico
de aparición del ETE y características de los mismos. de trombosis entre enero de 2015 y mayo de 2018.
Conclusiones: se observó en nuestra muestra que pacientes añosos, con mayor tiempo quirúrgi
Resultados:
co y un score de padua Mayor 4 puntos fueron identificados como factores predictivos de ETE, • En ningún caso se solicitó la totalidad de los estudios recomendados. En un 100% se solici
con lo cual se plantea la necesidad de ajustar las medidas de profilaxis en dichos pacientes. taron estudios moleculares, 66% Antitrombina (AT), 68% Proteína C (PC), 64% Proteína
A su vez se plantea como objetivo la correcta implementación de medidas expuestas en Guías S, 40% Anticoagulante Lúpico (AL), y en un 46% los anticuerpos antiβ2 glicoproteína y
Internacionales, como por ejemplo la profilaxis prequirúrgica y la profilaxis extendida en posto anticardiolipina.
peratorio (35 días), infiriendo que dichas intervenciones pudieran traducirse en la reducción de • Las determinaciones fueron solicitadas en forma simultánea en un 68%, desconociendo el
la incidencia de ETE. momento del evento trombótico.
• Se observó que la disminución de AT, PC y la positividad del AL fueron las alteraciones más
frecuentes (18.2%, 14.7% y 33.3% respectivamente)
• Se observó mayor frecuencia de pruebas alteradas en mujeres (54%) y en rango etario de 11
a 18 años (40%).
Conclusiones: Los resultados obtenidos coincidieron con la bibliografía. Dada la importancia
del momento y condiciones en que deben realizarse las distintas determinaciones, en especial las
pruebas de hemostasia, es necesario elaborar un protocolo de pedido en conjunto con los médi
cos hematólogos, para asegurar que los resultados reflejen correctamente el estado del paciente.
E-POSTERS
TROMBOSIS II TROMBOSIS II
SINDROME DE BUDD CHIARI: MÁS DE 5AÑOS DE SEGUIMIENTO P65 Zylberman

TROMBOEMBOLISMOVENOSO
M, Díaz-Couselo FA, Baduel C, ENPACIENTES
(TEV) Halac S, Cravero CON
P. CANCER P66
Mezzarobba D, Nucifora E, Bandi J
Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA) Instituto Alexander Fleming (IAF). Ciudad de Buenos Aires, Argentina.
Resumen: La incidencia del síndrome de Budd Chiari (SBC) oscila entre 0,5 a 1 caso por Objetivo: Se conoce el mayor riesgo de TEV en pacientes con cáncer. El objetivo fue evaluar la
millón/año. El 55-76% de los casos son en mujeres y en el 75% es posible encontrar uno o más presentación clínica, evolución del TEV y las complicaciones del tratamiento.
factores desencadenantes. Las neoplasias mieloproliferativas crónicas Philadelphia negativas Método: estudio prospectivo observacional en IAF; se incluyeron los pacientes con anteceden
(NMPC PN) representan 50% de los SBC, siendo la más frecuente la policitemia Vera (PV) te de cáncer y diagnóstico de TEV durante el año 2013. Se obtuvieron los datos de sobrevida
(10-40%). La prevalencia de la mutación del JAK2 es del 40%. Las trombofilas representan hasta 2018. El tratamiento antitrombótico se basó en guías ACCP,ASCO y NCCN.
un tercio de los casos. Resultados: Se diagnosticó TEV en 89 pacientes; edad mediana 65 años (rango: 23-97). Los
La gravedad del SBC está determinada por el número de venas afectadas y la velocidad de tumores más frecuentes fueron: gastrointestinales/páncreas (22,4%), pulmonares (21,3%) y gi
instauración de las lesiones. La anticoagulación es la principal medida terapéutica. Cuando las necológicos (19,1%). El 76,4% de los pacientes se encontraba bajo tratamiento activo.
manifestaciones son severas o no hay respuesta al tratamiento médico es necesario restablecer Se diagnosticaron 65 trombosis venosas profundas (TVP),12 trombosis venosas superficiales
el flujo hepático con angioplastia, tromboaspiración o con derivación porto-sistémica (quirúrgi (TVS) y 20 tromboembolismo de pulmón (TEP); de estos,5 (25%) fueronincidentales (durante
ca o percutánea intrahepática-TIPS). estudios de estadificación). En 51 casos, las TVP se presentaron en miembros inferiores, en
El HIBA presenta un número significativo de pacientes con SBC seguidos en el tiempo por el 10 casos en miembros superiores y vasos de cuello, y 4 en sitios inusuales. El 60% de TVP de
servicio de Hematología y Hepatología. El objetivo de este estudio es describir la evolución de miembros superiores fueron asociadas a catéter. El 23% de las TVP de miembros inferiores
estos pacientes a lo largo del tiempo. fue bilateral.
Objetivos: Describir las características clínicas, enfermedades hematológicas asociadas y tra En 68 casos, el TEV se desarrolló en pacientes ambulatorios. De ellos, 42 fueron internados
tamiento de los pacientes con SBC con seguimiento de por lo menos de 5 años. y 26 fueron tratados de manera ambulatoria (dos de ellos con TEP). En 21 casos, el TEV se
Resultados: Se siguieron 6 pacientes con SBC por más de 5 años. La mediana de años de diagnosticó durante la internación.
seguimiento fue de 10 años. El 50% fueron mujeres. Todos los pacientes presentaron NMPC Entre los 63 pacientes hospitalizados, la mediana de la duración de internación fue 7 días (rango
PN, 2 PV y el resto no especificadas. Solo un paciente fue JAK2 negativo. 1-72). Fallecieron en internación 13 pacientes (20,6%); 8 de 45 pacientes sin TEP (17,8%)
Todos realizaron tratamiento anticoagulante y citorreductor con hidroxiurea. A 5 pacientes se y 5 de 18 (27,8%) con TEP (p: 0,4923). Durante el seguimiento, se constataron 7 sangrados
les colocó un TIPS. A 2 se realizó además tromboaspiración y a uno angioplastia. Ninguno pre mayores y 5 episodios de retrombosis.
sentó complicaciones inmediatas a la colocación del TIPS. Cuatro intercurrieron con estenosis La sobrevida mediana luego del diagnóstico de TEV fue 166 días. La probabilidad de sobrevida
del TIPS con requerimiento de angioplastia. Ninguno presentó sangrados, ni recurrencia de la a los 30 días fue 0,80; a 60 días fue 0,73; a 90 días fue 0,59; a 180 días fue 0,49 y a 365 días
trombosis. Ninguno requirió trasplante hepático. Cuatro pacientes normalizaron los niveles de fue 0,40. Los pacientes con TEP tuvieron una sobrevida mediana de 86 días y los sujetos sin
factor V a los 5 años de la colocación del TIPS. TEP, 190 días (p: 0,137).
Conclusión: El SBC presenta alta mortalidad, aproximadamente del 25%. La sobrevida a 10 Conclusiones: se describen las presentaciones clínicas, complicaciones del tratamiento y so
años es de 57-62%. Alrededor de un 25% tienen un buen control de la enfermedad con trata brevida en una población de pacientes con cáncer y TEV. Los datos coinciden mayormente
miento médico. El 40% requiere la colocación de un TIPS y un 15% trasplante hepático. Es con lo publicado. No observamos diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad
necesario un control estrecho no sólo de las complicaciones del SBC per se, sino también de hospitalaria y sobrevida mediana entre los pacientes con o sin TEP.
las enfermedades subyacentes.
La serie de pacientes presentados evolucionaron favorablemente con colocación de TIPS aso
ciado al tratamiento médico. Es fundamental el abordaje multidisciplinario de este cuadro.
TROMBOSIS II TROMBOSIS II
ESTUDIO
DE HEMATOLOGÍAGENERAL
DE TROMBOFILIAS ENUNSERVICIO P67 ESTUDIO DETROMBOFILIAHEREDITARIA(FACTORV LEIDEN P68
Y PROTROMBINA20210) ENUNAPOBLACIÓN DE MUJERES ENEDAD
Larregina A, TentoniJ, Mella M, Bermudez P, Boughen S, Crescitelli F, Cerisara G. FÉRTIL QUE SUFRIERONUNEVENTO TROMBOEMBÓLICOY FUERON
Servicio de Hematología y Hemoterapia HMLL de Bahía Blanca. Argentina TRATADAS EN EL SISTEMA PÚBLICO DE SALUD.
Introducción: la trombofilia es una anomalía de la coagulación que aumenta el riesgo de trom Rios M, Fernández Zenoff MV, Suárez VA, Hayward C, SánchezS, Rossi EB.
bosis. Puede ser hereditaria o adquirida, aunque tanto factores genéticos como ambientales Departamento Bioquímico-Laboratorio de Salud Pública. San Miguel de Tucumán, Tucumán,
influyen sobre la coagulación y pueden interactuar para provocar episodios trombóticos. Los Argentina.
estudios diagnósticos de laboratorio incluyen una cantidad de pruebas de coagulación comple El evento tromboembólico (ET) es un problema de salud pública asociado a una significativa
jas, costosas y actualmente controvertidas. morbimortalidad, cuyo manejo incluye la evaluación del estado hipercoagulable del paciente,
Objetivo: conocer indicadores de los estudios de trombofilia solicitados a nuestro Servicio esencialmente en individuos jóvenes. En la población general caucásica europea la prevalencia
durante los últimos 14 años. del Factor V Leiden (FVL) es del 3 al 7% y del 1-4% para Protrombina 20210 (PT20210) y en
Materiales y métodos: estudiamos 302 pacientes, de los cuales fueron 216 mujeres (72%) y pacientes con un primer ET es del 20-50% para FVL y del 5-10% para PT20210. El objetivo
86 varones (28%), con edades comprendidas entre 5 y 81 años. Se les realizaron las siguien de este estudio fue investigar FVL y PT20210 mediante PCR convencional en mujeres jóvenes,
tes pruebas: Tiempo de Protrombina, Tiempo de tromboplastina parcial activado, Fibrinógeno, en edad fértil, que sufrieron un ET sin factores de riesgo aparentes y fueron derivadas al Labo
Tiempo de Trombina,Anticoagulante lúpico,Anticardiolipinas IgM e IgG, Proteína C, Proteína ratorio de Salud Pública de Tucumán entre 2015 y 2016. Se efectuó un estudio observacional
S, Antitrombina III, Resistencia a la Proteína C activada y Homocisteína. Las pruebas positivas descriptivo de corte transversal en 39 mujeres (edad: 33 años: 17-42), edad de presentación del
se repitieron con una nueva muestra con no menos de 2 meses entre cada estudio. primer ET30 años (16-40). El estudio de Biología Molecular reflejó que el 2.5% (1/39) fueron
Resultados: fueron positivos 64 pacientes (21,2%), de los cuales 28 correspondieron a Sín heterocigotas para FVL mientras que el 5.7% (2/39) para PT20210. No se detectó ninguna
drome antifosfolípido SAF (9,3%) y 43 por trombofilias no relacionadas con SAF (14,2%, paciente homocigota ni doble heterocigota para las mutaciones estudiadas.
siendo la RPCa la de mayor frecuencia 4,3%). Las principales causas de solicitud de los pedidos El Grupo Argentino de Hemostasia y Trombosis determinó la prevalencia de estas mutacio
fueron: ACV 22,5%, abortos recurrentes 14,9%, Trombosis venosa profunda 12,9%, enferme nes en la Argentina en una población de individuos sanos (heterocigotas 2.9% FVL y 2.6%
dades del tejido conjuntivo 7,9%, Trombosis ocular 4,6% y plaquetopenia persistente 3%. La PT20210), en él estaban contemplados 20 normales de Tucumán en donde la prevalencia de
adherencia al tratamiento de los pacientes diagnosticados fue inferior al 43,2%. FVL fue de 0% (0/20) y 5% de heterocigotas para PT20210 (1/19). Otros estudios, en pacientes
Conclusión: el porcentaje bajo de pacientes estudiados que fue positivo nos alerta sobre la con ET, de un centro médico de Buenos Aires informaron una prevalencia de 10% para hetero
necesidad de ser mas cautelosos al indicar un estudio de trombofilia, considerando el gasto que cigotas de FVL y de 6.3% para PT20210. Nuestro trabajo contempla mujeres que padecieron
provoca en el sistema público de salud. un ET pertenecientes al sistema público de la provincia de Tucumán, donde observamos que
la prevalencia de las mutaciones es menor que la descripta en otras regiones del país, reflejan
do posiblemente, la diferente composición étnica. Las variaciones genéticas locales deben ser
consideradas para obtener información acerca del peso relativo de los factores de riesgo heredi
tarios y adquiridos en la génesis de los eventos trombóticos en cada región.
E-POSTERS
TROMBOSIS II TROMBOSIS III
PÚRPURAFULMINANS (PF): REPORTE DE CASOS P69 MANEJO

Paganini I,ENDOVASCULAR
Colimodio P, Bet L,DE
Ravchina
LATROMBOSIS
I, Telayna JM,
VENOSAILÍACA P70
ENUNAINSTITUCIÓN PEDIÁTRICA
Romano S, Giménez V, Alba L, Aznar M, Cuello MF, Telayna JM (h), Costantini R, Aris Cancela ME.
Goldman W, Martínez M, Schuttenberg V, Costa A. Hospital Universitario Austral, Pilar, Argentina.
HIAEP “Sor María Ludovica”, La Plata. Argentina. Servicio de Hematología. Introducción: El síndrome post trombótico (STP) es una complicación frecuente de los pa
Objetivo:Analizar características clínicas, etiología, factores de riesgo, estrategias terapéuticas cientes (p) con diagnóstico de trombosis venosa profunda (TVP) proximal con compromiso
y secuelas de pacientes pediátricos con diagnóstico de PF. ilíaco a pesar del tratamiento anticoagulante adecuado. Diversas técnicas fármaco mecánicas
Pacientes y métodos: Estudio retrospectivo y descriptivo de revisión de historias clínicas.8 de reperfusión tienen por objetivo reducir el SPT pero están asociadas a un aumento de las
pacientes (ptes), entre 1.6 y 14.1 años, fueron diagnosticados con PF desde enero de 2007 a complicaciones hemorrágicas.
mayo de 2018 en nuestra institución. 5 ptes (62.5%) sexo femenino. Se analizó: estudio hema Objetivos: 1-Evaluar estrategia fármaco mecánica en p seleccionados con TVPilíaca. 2- Eva
tológico, hemostasia, fibrinógeno, dímero D (DD), inhibidor lúpico (IL), perfil reumatológico, luar la eficacia y seguridad del procedimiento 3- Evaluar complicaciones tardías (SPT)
incluyendo Acanti cardiolipinas y anti B2 glicoproteína; y mutación para factor V Leiden Material y métodos: Análisis retrospectivo de 15 p (10 mujeres, 5 hombres) con diagnóstico
(FVL) y protrombina G20210A (PT20210) por biología molecular. En 4 ptes se realizo dosaje de trombosis con compromiso venoso ilíaco evaluados desde abril 2014 a setiembre 2017, con
de proteína C y S (PC y PS). Todos recibieron tratamiento con heparina. rango de edades entre 19 y 77 años, que fueron seleccionados para recibir tratamiento endo
Resultados: En 6/8 ptes (75%), menores de 6 años (mediana 3.1), se diagnostico un proceso vascular. Las posibles terapéuticas, cuya implementación se definió individualmente, fueron:
infeccioso. Varicela en 3 ptes, infección bacteriana en 2 (sepsis por Streptococcus pneumoniae líticos guiados por catéter, tromboaspiración, angioplastia con balón e implantes de stents ve
en pte con asplenia anatómica y faringoamigdalitis por Streptococcus pyogenes) y en un pte nosos autoexpandibles asociados a tratamiento anticoagulante y antiagregante combinados. Se
shock séptico con coagulación intravascular diseminada sin aislamiento microbiológico. Todos evaluó la técnica empleada, el manejo y complicaciones tanto hemorrágicas como trombóticas
presentaron lesiones purpúricas en extremidades y 2 ptes con varicela en región retroauricular relacionadas al procedimiento y la presencia de SPT.
e infraescapular. Requirieron amputación de falanges de manos y/o pies 2 ptes, quienes presen Resultados: Se practicaron 20 procedimientos endovasculares, 16 fueron trombólisis prima
taban lesiones necróticas al ingreso a nuestra institución. Un pte presentó la mutación PT20210 rias y 4 secundarias (TLS), indicadas por retrombosis temprana (<7 días). 4 p presentaron
heterocigota y otro, déficit de PS (varicela). sangrado mayor. De ellos, sólo uno que recibió infusión continua de líticos, debió resolverse
Los dos ptes restantes fueron mujeres, ambas de 14 años, una con sindrome antifosfolipídico quirúrgicamente. No se documentaron casos de tromboembolismo de pulmón. No hubo mor
y otra sin diagnóstico de certeza. Presentaron compromiso de miembros inferiores. Ninguna talidad en esta población. El tratamiento antitrombótico asoció antiagregación con clopidogrel
requirió amputación, pero una de ellas, múltiples ingresos a quirófano para debridamiento ex y/o aspirina y heparina no fraccionada durante el procedimiento con posterior rotación a he
tenso e injerto. En esta última se detectó mutación heterocigota para FVL. parina de bajo peso molecular hasta rango terapéutico (RIN 2-3) con antivitamina K. La media
El DD presentó un valor elevado en el 100% de los pacientes testeados (6/8), con una mediana de seguimiento fue de 20.4 meses. Se perdió el seguimiento de 2 p. Ningún p presenta SPT,
de 6620 ng/ml. con permeabilidad total por doppler en 10/14 de los territorios intervenidos, y recanalización
6 ptes recibieron HBPM y 2 HNF con una media de 3 semanas. Plasma fresco congelado en 6 parcial en los otros 4.
ptes. Una pte recibió gammaglobulina y metilprednisolona. Todos los ptes recibieron acenocu Conclusiones: El tratamiento farmacomecánico en esta población seleccionada fue exitoso en
marol, media 15 meses, sin complicaciones. No se registraron muertes. todos los p en el período intrahospitalario, a pesar de que 4 de ellos requirieron reintervención.
Conclusión: La PF es una patología poco frecuente en pediatría con elevada morbimortalidad. Observamos que 2 p con retrombosis no recibieron antiagregación intraprocedimiento. 1 pre
En nuestra cohorte, los ptes más afectados fueron los menores de 6 años con procesos infeccio quirió resolución quirúrgica de sangrado mayor. Aunque el período de seguimiento es corto, la
sos inmunoprevenibles, tal como se describe en la literatura. Aquellos con diagnóstico precoz ausencia de SPT y la recanalización por doppler son alentadores. Por esto, si bien el tratamiento
y tratamiento oportuno presentaron mejor evolución. No se observaron complicaciones por el es complejo, es promisorio en p seleccionados.
uso de acenocumarol.
TROMBOSIS III TROMBOSIS III
TRASPLANTE PANCREATICO
EXPERIENCIA DE UNCENTROY TROMBOSIS: P71 TROMBOSIS DE LOS SENOS VENOSOS CEREBRALES: P72
UNA COMPLICACIÓN NEUROLÓGICA DE MANEJO INTERDISCIPLINARIO.
Puente D, Colorio C, Chiatti R, Solar H, Mos F, Ramisch D, Szelagowski M, García Einschlag C, Porrino D, De Luca T, Milone J
Pattin J, Valdivieso L, GondolesiG, Rossi A. Hospital Italiano de La Plata
Fundacion Favaloro, Argentina Introducción: La trombosis de los senos venosos cerebrales (TSVC) es una causa poco co
A pesar que el trasplante (Tx) representa el tratamiento más adecuado a la fecha para la falla mún de accidente cerebrovascular; afecta principalmente niños y adultos jóvenes, con un ligero
terminal de un órgano, la evolución post procedimiento puede ser influída sustancialmente por predominio en mujeres. Su incidencia probablemente sea mayor que la conocida; los métodos
complicaciones vasculares. Entre los factores de riesgo se postulan las propias características de imágenes utilizados en la actualidad demuestran un aumento en el número de casos. El
hemodinámicas del injerto pancreático y su ubicación heterotópica, la trombofilia, la alteración diagnóstico puede ser difícil dada la diversidad en las manifestaciones clínicas. Si bien se han
de la fibrinólisis producida por los corticoides, los efectos procoagulantes de los inhibidores de desarrollado guías confiables de diagnóstico y tratamiento, todavía resulta dificultoso lograr
la calcineurina y el daño endotelial inducido por la infección por CMV. La incidencia de trom unicidad en el enfoque terapéutico.
bosis venosa en el Txpancreático es la mayor de los tx abdominales, (hígado: 4,6%, intestino y Objetivo: describir nuestra experiencia en pacientes (pac.) adultos, con diagnóstico de TSVC
multiviscerales: 7% versus páncreas: 36%). asistidos en nuestro servicio entre mayo 2016 y abril 2018.
Materiales y métodos: presentamos un análisis retrospectivo de los casos de trombosis en pac. Materiales y Métodos: Se realizó un análisis retrospectivo de las historias clínicas de 6 pac,
sometidos a Tx pancreático en nuestro centro desde agosto 2008 hasta marzo 2018. El tiempo derivados a nuestro servicio con diagnóstico de TVSC.
de seguimiento desde el Tx hasta el último control fue en promedio 26,6 meses (R 3-84). Todo Resultados: Asistimos 6 pac. con diagnóstico de TSVC, 4 mujeres y 2 hombres, con una media
paciente recibe anticoagulación profiláctica post-trasplante. de edad de 28.6 años (r: 21-42). En todos los pac se realizó angioRNM y/o angiografía cerebral.
Resultados: Desde el inicio del programa de Tx pancreático hasta marzo del 2018, se realiza La presentación clínica fue hemiparesia faciobraquiocrural en 3 pac., cefalea en 3 pac., diplopía
ron 58 Tx de páncreas, presentándose la complicación trombótica en 8 pac (14%), (5 hombres); en 1 pac., convulsiones en 3 pac. y deterioro del sensorio en 1 pac. En 5 se detecto un factor
edad promedio 37 años (R:24-50 años). De estos pac, 57 recibieron además un Tx renal. Las de riesgo subyacente: 2 mujeres utilizaban anticonceptivos orales combinados, uno tenía ante
trombosis ocurridas comprometieron más frecuentemente a la vena esplénica (n= 6, 75%), se cedente de traumatismo encéfalo-craneano y a dos pac. se les diagnosticó SAF doble positivo.
guido en igual porcentaje por la mesentérica y la pancreática del injerto (n=2, 25% en cada El tiempo transcurrido entre el comienzo de las manifestaciones clínicas y el diagnóstico fue
caso). Todos los pacientes recibieron profilaxis anticoagulante en el postoperatorio inmediato, de entre 1 y 15 días, y el inicio del tratamiento anticoagulante entre 0 y 120 días. Recibieron
en 3 pac se debió suspender precozmente por sangrado (ureteral y digestivo). Un injerto se per tratamiento anticoagulante 6 pac., con buena evolución clínica, y trombolisis 1 pac, que obito.
dió por el evento trombótico (1.72%; en Tx pancreático aislado), los 7 restantes recibieron tto Conclusiones: En nuestra experiencia, la TSVC ocurrió en adultos jóvenes con predominio en
endovascular (trombectomia de 1 a 3 procedimientos/pac). Todas las trombosis se diagnostica mujeres. La inespecificidad de las manifestaciones clínicas provocó un retraso en el diagnóstico
ron durante el post operatorio inmediato, en promedio a 4,6 días (R1-12 días) a excepción de 1 de la trombosis. A pesar de esto, quienes recibieron solamente tratamiento anticoagulante tu
que se diagnosticó luego del mes post trasplante y coincidió con una primoinfección por CMV. vieron una evolución favorable, mientras que el pac. sometido a trombolisis + anticoagulación
Conclusión: La trombosis post Tx pancreático es una complicación grave que compromete la evolucionó en forma desfavorable. Los factores de riesgo fueron el uso de anticonceptivos
evolución del pac y la sobrevida del órgano implantado. Su incidencia en nuestro centro es in orales y la presencia de trombofilia. Finalmente es importante destacar que en la mayoría de
ferior a la referida en la literatura. Su presentación suele ocurrir tempranamente y su resolución los casos, el tratamiento anticoagulante no se inició de forma inmediata dado que el pac fue
sólo es posible con identificación temprana, seguimiento cercano y trombectomía endovascular. derivado al hematólogo en forma tardía. Es necesario reforzar la necesidad del manejo interdis
ciplinario desde el momento de la sospecha diagnóstica.
E-POSTERS
TROMBOSIS III MANEJO TERAPEUTICO I
TROMBOSIS INTRA-ABDOMINAL: ¿CUÁNDO Y POR QUÉ? P73 SEGURIDAD Y EFICACIA

ENPACIENTES CON FIBRILACIONAURICULAR
DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE
DE DIFERENTES P74
Agamennoni L, Martí A, Dalmaroni J, Navickas A, Sardú L,
Sutovsky D, Tosin F, Gonzalez Vukovic M, Cruset S, Bordone J. GRUPOS ETAREOS
Hospital El Cruce, Florencio Varela, Pcia. Bs.As. Argentina Fernández Grecco H, Jerez J, Pintos N, Fernández V, Kruss M, Miño A, Cabrejo M.
Introducción: las trombosis intrabdominales son infrecuentes, generalmente son trombosis de Sanatorio Municipal Julio Mendez. Ciudad de Buenos Aires. Argentina
vena porta vinculada a cirrosis o cáncer, y menos frecuentemente asociadas a cuadros infec Introducción: La fibrilación auricular (FA) es la arritmia sostenida más frecuente. Su pre
ciosos intraabdominales o estados protrombótico como el síndrome antifosfolípido (SAF) o los valencia crece a medida que aumenta la edad de la población, siendo esta un factor de riesgo
síndromes mieloproliferativos crónicos (SMPc) especialmente JAK2 positivos. La trombosis independiente para la ocurrencia de un accidente cerebro vascularisquémico (ACV).El uso de
tanto venosa como arterial puede representar una seria complicación peritrasplante hepático. la anticoagulación oral (ACO), reduce el riesgo de ACV. El estrecho margen farmacológico de
Objetivo: describir las características de pacientes con eventos trombóticos intraabdominales los dicumarinicos, precisa de ajustes periódicos para optimizar el tratamiento, lo que lleva a que
y sus causas. Material y Métodos: estudio observacional retrospectivo, serie de casos con muchos pacientes añosos no reciban anticoagulación.
diagnóstico de trombosis de vena porta, trombosis de arteria (TA) hepática o síndrome de Budd Objetivos: conocer, las características clínicas, comorbilidades y su correlación con la eficacia
Chiari. Historia clínica informatizada. Resultados: se incluyeron 39 pacientes,87% con trom y seguridad de los pacientes con FA no valvular(FANV) bajo tratamiento anticoagulante con
bosis de vena porta (N: 34/39), en 3 casos junto a trombosis de las venas suprahepáticas; 7,7% dicumarinicos en diferentes grupos etarios.
(N: 3/39) Síndrome de Budd Chiari aislado y 5,3% (N: 2/39) de TA hepática. El 12,8% de los Material y metodos: Estudio de cohorte retrospectivo. Se incluyeron los pacientes bajo trata
eventos ocurrieron post trasplante hepático (2 TA y 3 trombosis vena porta). La mediana de miento anticoagulante por diagnóstico de FANV controlados en nuestro servicio en el período
edad fue 48 años, rango: 18 a 69, con una relación hombre/mujer: 1,4. El 74% eran cirróticos de Enero de 2017 a Enero de 2018. Se analizaron 3 Grupos (G) G I<de 65 años. GII 65 a 79
en evaluación pretrasplante hepático, el 18% de los casos asociados a Hepatocarcinoma. Dentro años y G III > de 80 años.
del 26% no cirrótico: 10% cursaron cuadros infecciosos intraabdominales (colecistitis, colangi Resultados: De los 1.116 pacientes anticoagulados en seguimiento, 524 pacientes (47%) están
tis y diverticulitis),8% Síndrome antifosfolípido/Lupus eritematoso sistémico y 8% síndrome anticoagulados por FANV. La edad media fue 77,1 (48-95 años), con una relación M/F de 1:1.
mieloproliferativo crónico JAK2 positivo. El motivo más frecuente de diagnóstico fue el con El promedio de controles realizados en el periodo de estudio fue de 10. La dosis promedio
trol por Ecodoppler durante el seguimiento en lista de espera de trasplante hepático, también se semanal de acenocumarol utilizada fue 12.5 mg. Las comorbilidades asociadas más frecuen
manifestaron por hemorragia digestiva alta, vómitos, diarrea, fiebre, ascitis o hepatomegalia. El tes fueron: HTA 343 pacientes (65,5%), seguido de ICC 207 pacientes (39,5%). 423 pacien
84% (N: 33/39) de los pacientes utilizaron una estrategia antitrombótica: 57,6% enoxaparina tes (80,7%) tenían un score CHA2DS2VASc > de 3 y 162 pacientes (31,32%) un score de
junto acenocumarol, enoxaparina en dosis bajas o intermedias 6%, acenocumarol sólo: 36,4%. HASBLED> 3. Eventos trombóticos (1,33%) anual; todos fueron ACV, eventos hemorrágicos
La mayoría tenían antecedente de várices gastroesofágicas con erradicación previa al inicio del (7,4%) anual; de los cuales solo 7 (1,3%) presentaron sangrado mayor. Los pacientes que
tratamiento anticoagulante (82%) y el 41% tenía plaquetas mayores a 100.000/mm3, 43,6% presentaron complicaciones de sangrado tenían una edad promedio de 80 años, con un score
entre 50-100.000/mm3 y 15,4% menos de 50.000/mm3. El 71% (N: 20/28) de los pacientes de Charlson promedio de 4,9. Cuando analizamos las variables en los 3 grupos encontramos
con evaluación pos tratamiento tuvo resolución parcial o completa de la trombosis, y el 29% que la dosis de acenocumarol en el GIII fue significativamente menor. El tiempo en rango tera
no (2 pacientes tuvieron progresión de la trombosis bajo anticoagulación con RIN 2-3). Se peutico (TER) y el porcentaje de visitas en rango fue semejante en los grupos I y II, e inferior
registraron episodios múltiples de sangrado digestivo por várices gástricas y esofágicas en una en el grupo III, sin alcanzar una diferencia estadísticamente significativa (P 0,0729).Tampoco
paciente, 1 episodio de hematuria con caída de 10 puntos del hematocrito, y una hemartrosis. encontramos ninguna relación con validez estadística entre el numero de comorbilidades y los
Conclusiones: las trombosis de vena porta se encuentran frecuentemente en cirrosis en estadío eventos trombóticos o hemorragicos.
avanzado en lista de espera para trasplante, cuadros infecciosos intraabdominales, y estados Conclusión: no se observaron diferencias entre los grupos, excepto en la dosis que fue sig
protrombóticos como SAF o SMPc se asocian en no cirróticos. La anticoagulación es posible nificativamente menor en los mayores de 80, y si bien no alcanzaron significación estadística
aunque con ciertos recaudos por el recuento de plaquetas y la erradicación de várices. presentaron más sangrado y menor tiempo en rango.
MANEJO TERAPEUTICO I MANEJO TERAPEUTICO I
ELTROMBOPAGENTROMBOCITOPENIA
NUESTRA EXPERIENCIA INMUNE (PTI). P75 USO DE ENOXAPARINADURANTE EL EMBARAZO: P76
¿SE INDICA SIGUIENDO LAS RECOMENDACIONES INTERNACIONALES?
Fassi D, Iastrebner M, Tamashiro M, Damiani G, Squassi M, Mezzarobba D, Penchasky D, Schutz N, Viñuales S,
Montero C, SaracutD, Gilardi L, González N. Privitera V, Chulibert F, Villagra M, Girardi B.
OSECAC, CABA. Argentina Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA)
Introducción: eltrombopag está aprobado para tratamiento de PTI, con buen perfil de eficacia Resumen: El embarazo constituye per se un estado protrombótico. La incidencia de evento
y seguridad. tromboembólico venoso (ETEV) en el embarazo/post parto es de 0.6-1.7 por cada 1000 naci
Objetivo: analizar y comparar nuestra casuística con la literatura. mientos. Se postulan a las trombofilias como causa de complicaciones obstétricas. Hay eviden
Materiales y métodos: estudio retrospectivo, descriptivo, de un solo centro, entre enero 2015 cia acerca del alto riesgo de pérdidas fetales tardías y recurrentes en síndrome antifosfolípido
y abril 2018, sobre 24 pacientes con PTI, 7 hombres y 17 mujeres; 19 primarias y 5 secundarias (SAF). Respecto a las trombofilias hereditarias, estudios asocian solo al factor V Leiden con un
(HIV, Hepatitis C (HVC), inmunodeficiencia común variable y 2 LES) recaídos a uno o más leve incremento de preclampsia y pérdidas tardías de embarazos.
tratamientos y tratados con eltrombopag. Edad promedio: 42.2 años (18-80). Comorbilidades Se realizó un estudio retrospectivo de cohorte de pacientes evaluadas por hematología con pres
7 pacientes: HTA (4), DBT, enfermedad de von Willebrand, CA pulmón. Promedio de trata cripción de enoxaparina durante el embarazo, desde marzo de 2013 a marzo de 2018.
mientos previos a eltrombopag: 2.3 (1-4). Se analizaron: recuento plaquetario (RP) al inicio del Objetivo: Describir las características de mujeres con prescripción de HBPM durante el em
tratamiento, tiempo para lograr RP >50.000, los RP al mes, 2, 3 y 6 meses de tratamiento y a la barazo o post parto, motivo de la prescripción y la proporción de prescripciones realizadas
fecha de cierre, el comportamiento del recuento plaquetario y respuesta en esplenectomizados siguiendo las recomendaciones internacionales.
vs no esplenectomizados, medicación concomitante, efectos adversos, tratamientos de rescate, Resultados: Se evaluaron 96 pacientes con prescripción de enoxaparina durante el embarazo o
sangrados intratamiento, suspensión, sus motivos y evolución posterior. post parto, de las cuales 89 estaban embarazadas al momento de la consulta. De estas últimas la
Resultados: 20 pacientes (83.3%) estaban bajo tratamiento activo al cierre del estudio. El mediana de edad fue de 37 (RIC 19-50), siendo el 26% mayores de 40 años. En el 84% de las
100% respondió al tratamiento, no hubo recaídas, sangrados intratamiento, ni requerimien embarazadas la prescripción fue desde el primer trimestre de gestación.
to de terapia de rescate debido a ineficacia. 18 pacientes (75%), suspendieron la medicación Los motivos de prescripción fueron antecedentes de ETEV (20%), abortos previos (54%) y/o
concomitante (corticoides). Ocurrieron efectos adversos en 3 pacientes (12.5%): aumento de antecedentes de complicaciones obstétricas (13%), fracaso en la implantación y/o infertilidad
transaminasas, trombosis venosa portal con HVC y accidente isquémico transitorio, el prime primaria (15%). Hay un grupo de pacientes (33/96) heterogéneo que recibió HBPM sin indica
ro rotó a romiplostin, los otros suspendieron eltrombopag. Tiempo promedio para lograr RP ción precisa, la mayoría trombofilia hereditaria o serología para SAF sin cumplir los criterios.
>50.000: 15 días (9-17 en no esplenectomizados) y 13 días (10-17 en los 5 esplenectomizados). El 58% de las prescripciones no se guiaron según las recomendaciones internacionales. Solo el
Los RP promedio fueron 36.000 (8.000-120.000), 106.000 (40.000-195.000), 130.000 (85.000 30% de las prescripciones por abortos previos fueron correctas. El 13% de las prescripciones
198.000), 160.000 (92.000-203.000) y 168.500 (104.000-245.000), al inicio, 1, 2, 3 y 6 meses fueron por presentar serología positiva para SAF, pero sin cumplir los criterios diagnósticos.
de tratamiento, respectivamente. El RP fue levemente mayor a los 3 y 6 meses y al cierre, en no Los factores asociados a la prescripción inadecuada (análisis univariado) son: la edad (OR: 1,14
esplenectomizados. El RP promedio en los 20 pacientes bajo tratamiento al cierre, fue 175.000 (1,03-1,25), p:0.009) y serología para SAF sin criterios completos o alteraciones no considera
(116.000-241.000) y 120.000 (14.000-427.000) en los 4 pacientes sin tratamiento. El número das trombofilias: mutación del PAI, variante termolábil de la metilentetrahidrofolato reductasa
de tratamientos previos no modificó la respuesta. o Lisis de euglobulinas (OR:10,9 (2,98-39,9), p˂0,001).
Conclusiones: si bien el número de pacientes es pequeño, nuestra experiencia mostró una ele Conclusión:La inadecuada prescripción de HBPM es significativa. Implica un gasto innece
vada eficacia y seguridad del tratamiento con eltrombopag en PTI 1ria y 2ria, baja incidencia sario para el sistema de salud y estigmatiza a las pacientes con el diagnóstico de trombofilia.
de complicaciones, mínimas diferencias entre esplenectomizados y no esplenectomizados y El deseo de maternidad en mujeres que rondan los 40 años ha aumentado y con ella la probabi
no influencia de comorbilidades y número de tratamientos previos en la respuesta obtenida. lidad de abortos, infertilidad y trastornos de la implantación.
Son necesarias guías actualizadas y estudios de calidad para avalar la utilización de enoxaparina
durante el embarazo.
E-POSTERS
MANEJO TERAPEUTICO I MANEJO TERAPEUTICO I
TRATAMIENTO HEMOSTÁTICOLOCALENEXODONCIAS REALIZADAS EN P77 FILTRO DE VENA CAVA

COMPLICACIONES, TASAY
INFERIOR:
PREDICTORES
INDICACIONES,
DE EXTRACCIÓN P78
PACIENTES PORTADORES DE ENFERMEDAD DEVONWILLEBRAND TIPO 1
Parreira M, Sánchez Luceros, A, Gualtieri, A, Puia, S Chuliber, F; Vázquez, F; Otero, V; Schutz, N; Villagra Iturre, M; Privitera, V; Mezzaroba, D;
Cátedra de Cirugía y Traumatología BMFIFOUBA Girardi, B; Viñuales, S; Penchasky, D; Arbelbide, J; Posadas-Martinez, ML
Departamento de Hemostasia y Trombosis del Instituto de Investigaciones Hematológicas Hospital Italiano de Buenos Aires
“Mariano R. Castex” Academia Nacional de Medicina Introducción: La colocación de filtros de vena cava inferior (FVCI) se incrementó en los úl
Objetivos: La enfermedad de von Willebrand (VWD) es la patología hemorrágica hereditaria timos años, con numerosos reportes sobre sus complicaciones. La FDA realizó alertas sobre
autosómica más frecuente. Causa sangrado significativo en aproximadamente 1 de cada 1000 su mal uso.
sujetos, aunque su prevalencia ha sido estimada entre 1% hasta 1 en 10000. El tipo 1 de esta Objetivo: Evaluar las indicaciones de FVCI y la evolución de los pacientes.
enfermedad, que representa su forma más frecuente con un 80% de los casos, habitualmente es Métodos: Cohorte retrospectiva de FVCI colocados consecutivamente entre 2006-2017 en el
detectado cuando el paciente es sometido a un trauma, siendo la extracción dentaria considera Hospital Italiano de Buenos Aires. Se recuperaron las características basales, las indicaciones
da como una práctica traumática que evidenciadicha patología. El objetivo de esta presentación de colocación y la evolución de los pacientes. Se evaluó si la indicación se ajustaba a la guía
es el de evaluar la efectividad de un tapón hemostático de acción local (Subgalato de Bismuto) ACCP de ETV vigente. Con un modelo de regresión logística se evaluaron factores asociados
en pacientes portadores de VWD tipo 1. a la evolución y a la extracción.
Materiales y Métodos: Fueron incluidos 60 pacientes de ambos sexos, con diagnóstico de Resultados: Se incluyeron 422 FVCI. Las principales indicaciones fueron ETV con contrain
VWD tipo 1, con una edad promedio de 39 años (rango 11 -86) que requerían extracciones dicación para anticoagulación por sangrado activo 38%, cirugía 37% y tumor en SNC9%.
dentarias. La técnica quirúrgica utilizada fue minuciosa y delicada para evitar traumatismos El 21% de las indicaciones no se ajustaron a las guías ACCP de ETV vigentes. Las razones
innecesarios. El tapón hemostático local que se utilizó rellenando los alveolos dentarios postex más frecuentes de no cumplimiento con las guías fueron TVP distal 37% o crónica 26%, y
traccion fue en todos los casos Subgalato de Bismuto. Se realizaron suturas simples postqui fracaso de anticoagulación 12%. En el 56% (IC 50%-60%)hubo intento de extracción siendo la
rúrgicas y entregaron indicaciones de cuidados en todos los procedimientos. No se realizaron tasa global de remoción efectiva 45% (IC 40-50%). Las principales causas de no retiro (n:213)
tratamientos hemostáticos sistémicos. Se efectuaron controles postoperatorios a las 24, 48 fueron: paliativo/fallecimiento (33%), persistencia de contraindicación para anticoagulación
horas y a los 7 días posteriores a los actos quirúrgicos efectuados. Se evaluó en todos los casos (22%) y complicaciones mecánicas (trombosis de filtro, desplazamiento, adherencia)16% . La
la presencia de sangrado postoperatorio utilizando un índice previamente descripto. mediana de seguimiento fue de 307 días (RIC 46-995). Las prevalencias de complicaciones
Resultados: No se registraron casos de sangrado postoperatorio en los periodos estudiados. clínicas fueron 2% (IC 1-4%) TEP, 5% (IC 3-8%) TVP, 7% (IC 5-10%) sangrado mayor
Conclusiones: El Subgalato de Bismuto como hemostático de acción local junto con la técnica y 20 % (IC 16-24%) complicaciones mecánicas (trombosis de FVCI 52%). El grupo al cual
quirúrgica descripta parecerían efectivos para evitar el sangrado post extracciones dentarias en se extrajo el FVCI presentó menor tasa de nuevo evento combinado (TVP-TEP-Síndrome
pacientes con VWD tipo 1. postrombótico) que el grupo con persistencia de FVCI 8% vs 16% (p= 0,03). Los factores
asociados a retiro exitoso (n: 234 intento de retiro) fueron el antecedente de ETVORc3,2 (IC
1,1-9,4, p=0,04) y anticoagulación en el período de FVCI ORc 1,91 (IC 1,29-2,85,p=0,001).
Mientras que las complicaciones mecánicas y el cáncer se asociaron al no retiro del FVCI. Lue
go de ajustar por confundidores permanecieron asociados independientemente el cáncer ORa
0,30 (0,20-0,46,p=<0,00001), complicaciones mecánicas ORa 0.41 (IC 0.24-0.71, p 0.001) y
anticoagulación ORa 1,95(IC 1,3-3,p=0,003).
Comentarios: La tasa de extracción fue baja y 1/5 de los filtros colocados no cumplieron con
las guías. El retiro exitoso estuvo asociado a la anticoagulación, y a la ausencia de cáncer y de
complicaciones mecánicas. La persistencia del FVCI estuvo asociada a nueva complicación
trombótica
MANEJO TERAPEUTICO II MANEJO TERAPEUTICO II
RIESGO
TROMBOEMBÓLICAVENOSABAJO
DE SANGRADO ENPACIENTES
TRATAMIENTO
CONENFERMEDAD
CON P79 REAGUDIZACIÓN DE PTIDURANTE EMBARAZO CON P80
RESISTENCIAA MÚLTIPLES LÍNEAS DE TRATAMIENTO.
ENOXAPARINA SEGÚN FUNCIÓN RENAL: COHORTE RETROSPECTIVA Cavallaro V, Lanza V, Do Santos S, Ferreras R
Chuliber, F; Penchasky, D; Schutz, N; Otero, V; Villagra Iturre, M; Privitera, V; HIEMI “Don Victorio Tetamantti”, Mar del Plata (Buenos Aires), Argentina
Mezzaroba, D; Vázquez,F; Girardi, B; Viñuales, S; Arbelbide, J; Posadas-Martinez, ML Introducción: La “Púrpura Trombocitopénica Inmune” (PTI) se caracteriza por trombocitope
Hospital Italiano de Buenos Aires nia aislada de origen autoinmune, el mecanismo fisiopatológico es una desregulación linfoci
Introducción: La acumulación de enoxaparina debido a insuficiencia renal puedeaumentar el taria T que genera una respuesta celular y humoral contra antígenos plaquetarios. El embarazo
riesgo de sangrado. Existe evidencia acerca de la importancia de la reducción de su dosis para puede desencadenar o agravar una PTI pre existente.
disminuir dicho riesgo. Describiremos nuestra experiencia institucional Caso clínico: Paciente de 31 años derivada al Servicio de Hematología con 12 semanas de ges
Objetivo: Describir la evolución clínica de los pacientes con ETV bajo tratamiento con tación, por un recuento plaquetario de 12.000 /mm3. Refiere antecedente de consulta dos años
enoxaparina estratificados según clearance de creatinina antes por hematomas inusuales con recuento plaquetario de 100.000/mm3 pero no completo
Materiales y métodos: Cohorte retrospectiva de pacientes con ETV anticoagulados con estudios posteriores. Desde ese momento permaneció internada. Al examen físico presentaba
enoxaparina por más de 1 semana del Registro de Enfermedad tromboembólica (RIET) del petequias y hematomas en sitios punción, sin sangrado activo ni visceromegalias. El hemo
Hospital Italiano de Buenos Aires entre 2012-2017. Se aleatorizaron 75 pacientes en cada estra grama informo plaquetopenia aislada, las serologías fueron negativas, el reumatograma fue
to de función renal según clearance de creatinina (ClCr) calculado por MDRD: Clcr<30 insufi normal y el medulograma mostró hiperplasia megacariocítica. Recibió como tratamiento inicial
ciencia renal severa, ClCr 30-60 insuficiencia renal no-severa, ClCr> 60 función renal normal. meprednisona oral 1.5 mg/kg/día (100mg/día) sin respuesta (<30.000/mm3). Se administró
Se recolectaron los datos retrospectivamente del RIET y de las historias clínicas electrónicas. gammaglubulina endovenosa (1gr/k/dosis) sin respuesta. Posteriormente se indicó metilpred
Todos los pacientes fueron seguidos para complicaciones: sangrado (mayor, clínicamente sig nisolona endovenosa (1gr) en varias oportunidades por sangrados mucocutáneos obteniendo
nificativo no-mayor, menor) y recurrencia de ETV una respuesta aceptable (80.000 – 100.000/mm3) pero de duración limitada (no mayor a 7
Resultados: De los 318 pacientes seleccionados por aleatorización se incluyeron 225 para el días). Recibió azatioprina (150mg/día) desde semana 15 a 19 sin respuesta. Se planteó la es
análisis. La mediana de edad fue de 77 años (RIC 67-84) plenectomía antes de semana 20, pero no pudo realizarse por la trombocitopenia. Ante la falla
Los 225 pacientes fueron tratados con enoxaparina por TVP 58%, TEP25%, y TVP/TEP 17%. a los tratamientos realizados, el surgimiento de complicaciones secundarias al tratamiento con
La mediana de días de tratamiento fue de 20 días (RIC9-60) altas dosis de esteroides (hipertensión arterial y diabetes gestacional) y trombocitopenia se
En el grupo con falla renal severa (75), el 23% requirió hemodiálisis. En el 92% se utilizó dosis vera, se realiza consulta al comité de expertos en PTI de la SAH quienes aconsejan el uso de
reducida de enoxaparina (<1 mg/k/12). En el 46% de los pacientes se utilizó una dosis igual eltrombopag como estimulante de la formación plaquetaria para evitar el riesgo de sangrado.
o menor al 50% de la dosis plena. Se determinó anti Xa en 84%. En el 64% se modificó la Se administró en forma oral a partir de semana 27. La respuesta fue incompleta con dosis de
dosis según anti-Xa. Se observó sangrado mayor en el 3% (2), existiendo una causa alternativa 75mg/día (80.000/mm3) sin mostrar efectos adversos. Con estos resultados se decidió mantener
del mismo. Al comparar entre los grupos estratificados según función renal (severa, no-severa, el embarazo hasta semana 32 con maduración fetal. Al momento del parto el recuento fue de
función renal normal), no se observaron diferencias en las tasas de sangrado mayor (3%vs7% 66.000/mm3 recibiendo en dicha operación un pulso de metilprednisolona.
vs4%, p 0,61), clínicamente significativo-no-mayor (0%vs3%vs3%, p 0,55) y sangrado me En periodo postparto se realizó la esplenectomía por continuartrombocitopenica. Los controles
nor (1%vs1%vs3% p 1). Tampoco se observaron diferencias en la aparición de nuevo evento plaquetarios postquirúrgicos fueron de 60.000/mm3 sin ninguna medicación. El bebé (prema
trombótico (3%vs3%vs5% p 0,73). Por el contrario, hubo diferencias en la mediana de dosis turo sin malformaciones evidentes) presentó trombocitopenia durante los primeros 3 meses de
de enoxaparina (porcentaje de dosis completa): 0,6vs1vs1 p<0,001. También hubo diferencias vida recibiendo gammaglobulina al nacimiento, que luego resolvió.
en el porcentaje de pacientes en los que se determinó anti-Xa (84% vs 40% vs 27%) p<0,001. Conclusión: La presentación del caso pretende mostrar una paciente resistente a los tratamien
Comentarios: Los pacientes con insuficiencia renal severa no presentaron mayor riesgo de tos convencionales, que presento un difícil manejo durante el embarazo que motivo la utiliza
sangrado. En la mayoría de los casos se realizó una terapia con dosis reducida ción de una droga no aprobada (eltrombopag) por desconocerse su seguridad sobre el feto, no
de enoxaparina, con modificaciones de la misma según la heparinemia. habiendo presentado en esta experiencia complicaciones.
E-POSTERS
MANEJO TERAPEUTICO II MANEJO TERAPEUTICO II
IMPLANTE DE FILTRO ENVENA CAVAINFERIOR (FVCI):ADHERENCIA P81 EVALUACIÓN DEL TRATAMIENTOANTICOAGULANTE ORAL Y SUS COM- P82
A LAS GUÍAS Y RESULTADOS DEL MANEJO MULTIDISCIPLINARIO. PLICACIONES ENUNA COHORTE DE PACIENTES AÑOSOS CON FIBRILA
Colimodio P, Costantini R, Telayna JM, Telayna JM (h), Bet L, Paganini MI, CIÓN AURICULAR
Ravchina I, Balletracci ML, Kusminsky G, Aris Cancela ME. Vallejo V1, Casais P2, Colimodio P1, Verri V1, Díaz L1, Turdó K1,
Hospital Universitario Austral. Servicios de Hematología y Hemodinamia. Pilar (BsAs), Argentina Cortes GuerrieriV1, Aris Cancela ME1.
1Servicio de Hematología, Instituto Cardiovascular de Buenos Aires. 2Instituto de Investigacio
Introducción: la indicación de implante de FVCI aceptada por las guías de práctica clínica es
la contraindicación absoluta de anticoagulación(CAA) en trombosis venosa profunda (TVP) de nes Epidemiológicas, Academia Nacional de Medicina. CABA, Argentina.
miembro inferior, siendo las recomendaciones en otros escenarios clínicos heterogéneas. Si Introducción: La fibrilación auricular (FA) es la arritmia sostenida más frecuente. Su preva
bien el implante se planea como transitorio, el éxito en la remoción está descripta del 12 al 45%. lencia alcanza 8% en mayores de 80 años y la incidencia de accidente cerebrovascular (ACV)
Objetivos: 1- Describir las indicaciones de implante de FVCI y evaluar adherencia a las guías. asociado con FAaumenta hasta 23.5% entre los 80 y 89 años. La edad es un predictor indepen
2-Determinar la tasa de éxito de remoción de FVCI transitorios. diente de ACV y un factor de riesgo de hemorragia durante el tratamiento anticoagulante oral
Material y métodos: revisión retrospectiva de las historias clínicas digitales de pacientes a los (ACO) por lo que esta población es frecuentemente sub-tratada.
que se le implantó FVCI desde septiembre de 2001 a mayo de 2018. Nuestros objetivos fueron: 1- evaluar la incidencia de hemorragia, embolias y muerte en pa
Resultados: Analizamos un total de 224 implantes 182 fueron por CAA, 17 tratamiento fár cientes con FA que iniciaron ACO con dicumarínicos a partir de los 80 años. 2- evaluar si el
maco mecánico por TVP iliofemoral, 7TVP recurrente en rango de anticoagulación, 4 preven tiempo en rango terapéutico (TTR) se asoció con eventos adversos. 3- identificar si la población
ción primaria de TVP en politrauma grave, 2 inestabilidad hemodinámica post TEPtratado con de ≥ 90 años tiene más complicaciones que los de menor edad.
trombolíticos, 2 TVP con insuficiencia respiratoria, 2 TVP con extensión iliocava, 1 fractura Pacientes y métodos: Se incluyeron pacientes consecutivos que iniciaron ACO a los 80 años
patológica de fémur en contexto de cáncer metástásico. Se implantaron 16 FVCI definitivos o más y fueron seguidos entre 1/1/2012 y 31/12/2017. Se calculó el score CHADS2Vasc2 y
(7%) y 208 FVCI removibles, de los cuales 23 se convirtieron en definitivos (indicación por la TTR; se registraron las embolias, hemorragias y las muertes. Se evaluó asociación con modelos
que fue implantado no resuelta). La remoción fue exitosa en 183/185 (98%). de regresión logística.
Conclusiones: Nuestra adherencia a las guías en cuanto a indicaciones absolutas fue del 81%, Resultados: Evaluamos una cohorte de 567 pacientes consecutivos que comenzaron ACO en
absolutas y relativas 99,5%. La remoción del FVC transitorio se logró en el 98% de los casos. el período del estudio. La media de edad fue 85 años (rango: 80-98), 310 eran hombres (55%).
El trabajo multidisciplinario con un esquema pautado de seguimiento permitió una elevada tasa El 67% de la población del estudio tenía un score CHADS2Vasc2 mayor o igual a 4, mientras
de retirada de filtros transitorios. que el 26% tenía 3 puntos y sólo 7% tenían 2 puntos.
La innovación tecnológica de los dispositivos con filtros de nueva generación y una estrategia El TTR fue 54%, sobre-anticoagulado: 26% y sub-terapéutico: 20%. En el seguimiento se ob
para el implante y explante del FVCI coordinada llevarán a cumplir en forma absoluta con las servaron 6 (1%) hemorragias mayores (HM), 12 H. menores y 12 embolias (2% respectivamen
recomendaciones definidas. te). Fallecieron 4 pacientes (0.71%). No hubo diferencias significativas en edad, sexo, score
CHADS2VASc2 y TTR entre los pacientes con HM, H. menor, embolia o muerte.
En el subgrupo de mayores de 90 años (N=65) el TTR fue 48% y estuvieron 25% del tiempo
excedidos; sin embargo no hubo HM ni muertes en estos pacientes. Un paciente de 90 años,
sexo masculino, CHADSVASc: 5, tuvo un ACV; su TTR era 27% (83% sobre-anticoagulado).
Conclusiones: En esta población de alto riesgo por edad como por score de CHADSVASc,
hubo una baja incidencia de complicaciones hemorrágicas y embólicas asociadas al ACO a
pesar de estar 54% del tiempo en rango adecuado. El TTR fue sub-óptimo en los ≥90 años,
aunque no se asoció a eventos adversos. Este estudio evidencia que en una población añosa la
ACO per se no se asocia con complicaciones graves.
LABORATORIO VI LABORATORIO VI
APLICACIÓN
DE ANTICOAGULANTE
DE DIFERENTES
LÚPICOCRITERIOS
(LAC) PARADIAGNÓSTICO P83 VERIFICACIÓN DE INTERVALO DE REFERENCIA (IR) DEL FABRICANTE P84
PARA PRUEBAS BÁSICAS DE COAGULACIÓN Y DETERMINACIÓN DEL
Cuello R; González E; Zelarayán K; Pagliaro ME CUTOFF PARA ELÍNDICE DE ROSNER (COR) ENPOBLACIÓN PEDIÁTRICA.
Laboratorio de Hemostasia, Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas CEMIC, Colitto, L; Marcone, I; Osta, V.
Buenos Aires, Argentina. Laboratorio Central, Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez.
Introducción: El método clásico para diagnóstico de LAC comprende la realización de Prue Introducción: Generar un resultado confiable en pruebas de coagulación es crítico para la
bas de Screening (PS), luego Pruebas de Mezclas (PM) si éstas resultan prolongadas, y si éstas correcta interpretación del estado del paciente, a fin de detectar posibles desórdenes y brindarle
no corrigen se continúa con las Pruebas Confirmatorias (PC). Guías más recientes recomiendan un rápido diagnóstico y tratamiento. El IR para TP (Tiempo de Protrombina), aPTT (Tiempo
realizar PS y PC para demostrar la dependencia del anticuerpo por fosfolípidos y PM cuando de tromboplastina parcial activado) y Fibrinógeno para la dupla Instrumento/reactivo es funda
los puntos de corte de PS y PC no son claros. mental para clasificar al paciente y proceder a estudios de mezclas, el cual constituye el primer
Objetivo: Evaluar el impacto de PM en la determinación de la positividad para estudios de LAC paso de muchos algoritmos diagnósticos.
Materiales y Métodos: Se analizaron retrospectivamente 494 muestras para estudio de LAC en Objetivos:1-Verificar los IR establecidos por el fabricante por sexo/rangos de edad para TP,
pacientes que concurrieron a nuestro hospital entre Agosto de 2017 y Mayo de 2018. Mujeres aPTT y fibrinógeno en población pediátrica
(72%), varones (28%). Edad media 42 años 2-Determinar el COR en población pediátrica
No se consideraron pacientes anticoagulados ni con déficit de factores. Materiales y métodos: Para STA-COMPACT-(Stago®)/STA®-PTT-automate (segundos),
Pruebas realizadas: -Screening: Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (APTT-SP)(He STA-COMPACT-(Stago®)/STA®-Neoplastine*CI plus (segundos) y STA-COMPACT-(Sta
mosIL)Valor de Referencia(VR) (25-33)segundos y Tiempo de Veneno de Víbora de Russell go®)/STA®-Fibrinogen (mg/dl) se incluyeron 20 individuos por sexo y franja etarea (1 mes-1
diluído screen (dRVVTs)(HemosIL)VR (30-42.3)segundos año (G1); 1-5 años (G2); 6-10 años (G3); 11-16 años (G4) y 17 años en adelante (G5)) que
-PM: paciente/pool normal (1:1). Indice de Rosner (IR)<10% concurrieron al hospital para cirugías menores programadas. Si no más de 2 valores se ubicaron
-Confirmatorias: Tiempo de Veneno de víbora de Russell diluído confirm (dRVVTc)(HemosIL) por fuera del IR propuesto, el IR se consideró verificado. Si 3 o 4 valores se ubicaron por fuera,
Indice de corrección (IC) > 12% y Prueba de Neutralización con Plaquetas(PNP),elaboración se evaluaron otros 20 datos. Si 5 o más valores se ubicaron por fuera, se deben determinar IR
casera, por método manual Delta >7 segundos. Equipo utilizado: Destiny Plus(Tcoag) propios. Para establecer el COR se evaluaron 75 individuos que concurrieron al hospital para
Resultados: En 63 muestras las PS fueron prolongadas y se aplicaron dos criterios para conti cirugía menor programada. Se realizó mezcla con pool comercial. Proporción 1:1. Se utilizó
nuar el estudio: -C1:efectuando PM STA-COMPACT-(Stago®)/STA®-PTT-automate (segundos). Se aplicó fórmula[(aPTT Mez
-C2:omitiendo PM cla- aPTTPool)/aPPTTpaciente] X 100%. Se calculó percentilo 99.
En 55 muestras hubo coincidencia en el diagnóstico de LAC por ambos criterios. Resultados: STA-COMPACT-(Stago®)/STA®-Neoplastine*CI plus (segundos): Todos los
En 8 muestras hubo discrepancia, obteniéndose diagnóstico negativo por C1y positivo por C2. grupos verifican en primera instancia. G5 femenino: verifica en 2da instancia.
En C2 el IC de dRVVTc fue cercano al valor de corte en el 50% de los casos y elevado en el STA-COMPACT-(Stago®)/STA®-PTT-automate (segundos) Todos los grupos verifican en pri
resto. Datos clínicos: 3 pacientes presentaron complicaciones obstétricas, 2 enfermedad autoin mera instancia.G5 masculino no verifica. STA-COMPACT-(Stago®)/STA®-Fibrinogen (mg/
mune, 1 trombosis superficial y 2 sin datos. dl) Todos los grupos verifican en primer instancia. G3 verifica en 2da instancia.
Conclusión: En nuestra población aplicando los criterios más recientes para diagnóstico de El COR se estableció en 11%.
LAC se obtuvo mayor número de resultados positivos, con lo cual, podría considerarse a este Conclusiones: Se verificaron los IR propuestos por el fabricante para todos los grupos, salvo
método más sensible que el clásico, siempre que se cuente con una clínica compatible y persis aPTT, G5 masculino. Si bien idealmente se deben establecer IR propios, la primera aproxima
tencia en el tiempo de los anticuerpos. ción nos indica que podemos utilizar IR del fabricante. Para aPTT, mayores de 17 años, mas
Remarcamos la importancia de contar con datos clínicos que ayuden a arribar al diagnóstico culinos, debemos establecer IR propios. Se logró determinar el COR. Esto permite clasificar
y repetir el estudio luego de 12 semanas, principalmente en casos con valor de IC de dRVVTc status (corrige vs no corrige), lo que constituye el punto de partida para el estudio por medio
próximo al valor de corte. de algoritmos adecuados.
E-POSTERS
LABORATORIO VI LABORATORIO VI
ESTUDIO COMPARATIVO
AUTOMATIZADO EN LABORATORIO
POINTOF CARE
PARAVERSUS
MONITOREO
MÉTODO P85 DISCREPANCIAS EN LA MEDICIÓN DE INHIBIDORES POR EL MÉTODO P86
DE NIJMEGEN: ENSAYOS COAGULÓMETRICOS Y CROMOGÉNICOS
DE LA RAZÓN INTERNACIONAL NORMATIZADA. Reina Soler A.M, Gamboa BerbesíM.C, érez Martínez C.A
Medina MF, Parras J, Giumelli C, Brizuela MA, Borgo L, Farías E, Acevedo C, García A Laboratorio de Referencia en Hemostasia – Bogotá - Colombia
Instituto de Cardiología de Corrientes “Juana Francisca Cabral” (ICC) Corrientes, Argentina. Resumen: Los inhibidores dirigidos contra factores específicos de la coagulación son una de
El tiempo de protrombina -Razón Internacional Normatizada (RIN) ha demostrado ser una las complicaciones mas frecuentes y se presentan hasta en el 52% de los pacientes con hemo
prueba segura para el monitoreo de los pacientes anticoagulados con dicumarínicos. Los dis filiaA.
positivos portátiles (POC) para la determinación del RIN son una forma rápida y eficiente. La neutralización funcional, se relaciona directamente con la alteración de las pruebas globales
Ante el desafío de implementar POC en la evaluación del RIN surge la necesidad de documen y específicas de la coagulación complicando la respuesta a las terapias de remplazo con un
tar su concordancia con los métodos disponibles actualmente en el Laboratorio, para disponer aumento significativo en los costos.
de una herramienta alternativa confiable. El presente estudio pretende establecer la correlación entre los resultados obtenidos mediante la
Objetivo: Determinar similitud entre POC de sangre capilar (RIN DEDO), POC sangre venosa titulación de inhibidores por el método de Nijmegen en ensayos coagulométricos y cromogéni
no anticoagulada (RIN PUNTA DE AGUJA) y tubo con citrato (RIN LABORATORIO). Eva cos de pacientes con hemofilia A y sus implicaciones en la practica clínica.
luartambién preferencias e intensidad del dolor. Materiales y Métodos: Se incluyeron 244 muestras remitidas, de pacientes hemofílicos clasi
Materiales y métodos: Se incluyeron 38 pacientes ambulatorios del ICC, >18 años, hombres ficados como severos y moderados, se revisó la historia previa de inhibidor, expresado en UB/
68%, edad media 63±13 años tratados con dicumarínicos que aceptaron participar del estu mL y tratamientos recientes. Las muestras fueron registradas entre junio de 2015 a mayo de
dio, realizando simultáneamente punción venosa y dígito punción, determinando RIN capilar, 2017 y tratadas de acuerdo a los protocolos internos para el manejo de muestras de coagulación.
venoso y en laboratorio. Se usó Coaguchek XS, Coagulómetro Sysmex CA660 con reactivo Los pacientes fueron clasificados en cuatro grupos: inhibidores negativos (<0.5UB), inhibido
Tromborel® Siemens, dispositivos de punción Coaguchek XS Softclix® y tubos de citrato res bajo-bajo (0.6–2.0UB), inhibidores bajo-alto (2.1 – 5.0UB) e inhibidores alto (>5.0UB).
3,2%. Además de registrar encuestas acerca de la elección y escala de dolor del 0-5. Resultados: Los inhibidores detectados por el método de coagulo pueden sobre-estimar los
Resultados: Comparando RIN Dedo-Laboratorio el coeficiente de correlación intraclase (CCI) títulos en el rango de UB de 0.6 a 2.0 en un 18,6%, siendo negativos por el método cromogé
fue de 0,9 con IC95%= 0,69-0,96 y RIN Punta de aguja-Laboratorio CCI= 0,94 con IC95%= nico. Los rangos intermedios (2.1 a 5.0 UB) tienen una alta correlación,87%, mientras que los
0,74-0,98. El 90% de los pacientes eligieron POC. Intensidad de dolor (Test de Wilcoxon inhibidores de alta respuesta (>5.0UB) y los inhibidores negativos se reportan en proporciones
para muestras pareadas IC95%) arrojó una Mediana = 3 comparando dígito punción versus similares por ambos métodos, 89.7% y 100% de concordancia. El 10.3% de los inhibidores
punción venosa. >5.0 UB por el método de coagulo fueron clasificados en el rango intermedio por el método
Conclusiones: Los pacientes eligieron POC refiriendo menor dolor. Los tres métodos evalua cromogénico variando el grupo de clasificación.
dos pueden ser utilizados por el laboratorio indistintamente para evaluar RIN monitoreado por Conclusiones: Existe una variabilidad inherente a los ensayos para la medición de inhbidores
personal entrenado. que se deben controlar mediante métodos estandarizados. En promedio las mediciones estable
cidas por coágulo son más altas que las realizadas por sustratos cromógenos, por lo que se con
sidera necesario confirmar los títulos bajos por ensayo cromogénico cuando hay sospecha clí
nica del mismo con títulos negativos por el ensayo de una etapa, lo cual es crucial para la toma
de decisiones terapéuticas que conllevan aun adecuado manejo de pacientes con hemofilia.
La Revista Hematología es el órgano oficial de difusión de la Sociedad Argentina de Hematología (SAH).
La versión impresa de Hematología se distribuye gratuitamente a los miembros de la Sociedad Argentina
de Hematología, bibliotecas medicas y universitarias. La version electrónica es de acceso abierto.
En ella se publican trabajos relacionados con la especialidad, siempre que se ajusten a los requerimien
tos científicos y técnicos establecidos por el Comité Editor.
La Revista Hematología publica 3 números ordinarios por año y 1 o 2 suplementos extraordinarios.
Se publican luego de su evaluación artículos originales de investigación científica, revisiones, de pe
diatría en hematología, de nuevas drogas en hematología, de laboratorio, casos clínicos e imágenes en REGLAMENTO
hematología que no hayan sido publicados en otra revista o medios de divulgación.
Los trabajos son sometidos al arbitraje de dos jueces pertenecientes al comite científico asesor, de DE LA REVISTA
trayectoria reconocida en el tema que permanecerán anónimos en un proceso doblemente ciego de HEMATOLOGÍA
evaluación (el autor no conocerá la identidad del juez, ni el juez la identidad del autor).
Los jueces dentro del mes de recibidos el mismo se expedirán como trabajo aceptado sin modificacio
nes, aceptado con modificaciones o rechazado. El fallo es inapelable. En caso de discrepancia entre los
jueces, se convocará a un tercer juez.
Se admitirá la publicación de trabajos de autores de habla no hispana en idioma inglés.
Actualmente las secciones de la Revista Hematología son:
1) Artículos originales
2)Yo opino
3) Ateneos Anatomo-clínicos de la residencia HEMATOLOGÍA
4) Editorial Volumen 22 • Número Extraordinario
5) Actualizaciones y/o revisiones XIII Congreso del Grupo CAHT: 353-354
6) Hematología Pediátrica Septiembre 2018
7) Drogas Nuevas en Hematología
8) Comunicaciones breves
9) Laboratorio
10) Historia de la Hematología
11) Reportes de casos, Resolución de problemas clínicos
12) Imágenes en Hematología
13) Correo de lectores
1) Los articulos originales deben ser ineditos. No deben haber sido enviados ni presentados simultaneamente a ninguna otra revista antes de
conocer la decisión de aceptación o rechazo por parte de la Revista Hematología.
Los manuscritos deberán ser escritos en formato Word a doble espacio, con letras Times New Roman tamaño 12, con márgenes amplios de
3 cm con un máximo de 4.000 palabras, incluyendo tablas y bibliografía. Las tablas y leyendas de las figuras deben ir en páginas separadas
del texto principal.
Los trabajos se desarrollarán según el siguiente ordenamiento: a) Título (en castellano y en inglés); b) Resúmenes (en castellano y en inglés);
c) Introducción; d) Material y métodos; e) Resultados; f) Discusión; g) Bibliografía.
Título: Deberá ser consignado con mayúsculas y sin abreviaturas, será breve y preciso. En renglón aparte se detallará la nómina de autores,
separados por comas, comenzando por el apellido completo e inicial del nombre. A continuación el nombre de la institución (sin abreviatu
ras) donde se realizó el trabajo, la dirección con código postal, mencionando el país de origen y el correos electrónico del autor responsable.
Resumen: Cada trabajo deberá presentar un resumen en castellano el cual proporcionará por sí mismos una idea concisa de cada uno de los
puntos antes mencionados. No debe ser más extensos de 400 palabras. Deberán consignarse 3 a 5 palabras claves al pie del Resumen, utili
zando términos del Medical Subjects Headings del Index Medicus.
También deberá incluirse un resumen en inglés incluyendo el título completo del trabajo y 3 a 5 palabras claves.
Introducción: Breve resumen del estado del arte del tema a tratar y los objetivos del trabajo.
Materiales y Métodos: Debe detallar claramente la población utilizada en el trabajo (grupos controles y pacientes), las metodologías em
pleadas y los métodos estadísticos utilizados en la evaluación de los resultados. En esta sección se debe incluir una declaración que indique
la aprobación del comité de ética Institucional o autoridad competente además se debe dejar constancia que se obtuvo de cada paciente el
consentimiento informado por escrito y que el protocolo de estudio se realizó conforme a las normas éticas de la declaración de Helsinki 1975.
Resultados: Deberán estar expresados con claridad en forma cuantitativa, utilizando valores numéricos (expresados en las unidades interna
cionales habituales), tablas y/o gráficos. Las tablas deberán presentarse en hojas individuales, confeccionadas en forma clara. No se aceptarán
tablas que ocupen un espacio mayor que el de una página de la Revista.
Las abreviaturas y símbolos deberán estar especificados en el texto o al pie de las tablas.
Discusión: Analiza los resultados y los hechos que tengan relación directa con los mismos, las relaciones entre éstos y el objetivo inicialmente
propuesto y su confrontación con los conocimientos establecidos previamente.
Referencias: Los autores son responsables de verificar la exactitud e integridad de los referencias. Sólo se incluirán las referencias que hayan
sido consignadas en el artículo, ordenadas numéricamente en forma correlativa. Se hará figurar inicialmente la nómina de autores separados
por comas, comenzando por el apellido, seguido por las iniciales de los nombres. Cuando el número de autores sea mayor de 6, se hará men
ción sólo a los primeros 3 seguidos de la sigla «y col.»; a continuación se consignará el título del trabajo seguido del nombre de la revista
en forma abreviada, según lo establezca por el «Index Medicus»; año de publicación, punto y coma, número de Volumen dos puntos, página
inicial, guión, página final.
Ejemplo: Kaldor JM, Day EN, Clarke EA y col. Leukemia following Hodgkin’s disease. N Engl. J Med 1990; 322:7-13.
Cuando se trate de libros se harán figurar el nombre del autor/es, título del capítulo, título del libro, editor/es, año de aparición, páginas sepa
radas por guión, agregando el número de edición si no fuera la primera edición, editorial, y ciudad. Ejemplo: Hughes TP and Goidman JM.
Chronic myeloid leukemia. Hematology:Basic Principles and Practice. R. Hoffman, El Benz, SjShatill, B Ftirie y EJCoben 1991, p854-869.
Churchill Livingstone, Edinburgh.
Las citas deben estar referenciadas en el texto entre paréntesis y en formato superíndice
2) La sección Yo opino está destinada a expresar la opinión de un experto sobre un tema controvertido solicitado por el comité editor.
La disidencia respecto a esta opinión se podrá dar a través de la sección correo de lectores. La longitud no deberá superar las 3.000 palabras.
Deberán ser escritas con el formatografico de los artículos originales.
3) Los ateneos anatomo-clínicos deberán ser escritos con el mismo formatográfico y se procederá de la misma forma que los artículos originales.
4) Las Editoriales serán solicitadas por el Comité Editor. Tendrán título y texto con características de monografía, en lo posible con una extensión
que no supere las 2.000 palabras, con un máximo de 5 citas bibliográficas, el nombre del autor, su dirección con código postal y dirección
de mail.
5) Las Actualizaciones y/o revisiones deberán ser escritas con el formato gráfico de los artículos originales. La longitud no deberá superar las
5.000 palabras.
6) La sección Hematología Pediátrica: Estará destinada a revisiones de tópicos hematológicos y casos clínicos en niños. Deberán ser escritas con
el formato grafico de los artículos originales.
7) La sección Drogas nuevas en Hematología será una actualización acerca de las nuevas drogas utilizadas por la especialidad. Serán solicitadas
por el comité editor. La longitud no deberá superar las 3.000 palabras. Deberán ser escritas con el formato grafico de los artículos originales.
8) La sección Comunicaciones breves deberán ser escritas con el formato grafico de los artículos originales. La longitud no deberá superar las
2.000 palabras y su resumen no debe ser más extenso de las 200 palabras.
9) El Laboratorio en Hematología estará dedicada a realizar una ficha técnica de un ensayo utilizado en los laboratorios de Hematología. Será
solicitado por el comité editor. Deberá expresar introducción fundamento del ensayo, Características pre analíticas y analíticas del mismo,
valores de referencia y su utilidad clínica y hasta 4 citas bibliográficas. La longitud no deberá superar las 3.000 palabras. Deberán ser escritas
con el formato grafico de los artículos originales.
10) La sección Historia de la Hematología deberán ser escritas con el formato grafico de los artículos originales esta destinada a divulgar la evo
lución de la Hematología en Argentina. La longitud no deberá superar las 4.000 palabras. Deberán ser escritas con el formato grafico de los
artículos originales
11) Los Reporte de casos - Resolución de problemas clínicos no deberán exceder de 8 citas bibliográficas. Deberán ser escritas con el formato
grafico de los artículos originales.
12) Las Imágenes en Hematología: estará constituido por material fotográfico en colores de excelente calidad destinado a exponer temas de diver
sa índole. La longitud no deberá superar las 1000 palabras y se desarrollarán según el orden siguiente: Título, texto conciso, imagen, nombre
del autor/es. Podrá agregarse hasta 4 citas bibliográficas. Deberán ser escritas con el formato grafico de los artículos originales.
13) En la sección Correo de lectores se publicarán opiniones sobre situaciones clínicas y experiencias que puedan relacionarse o no con los artícu
los publicados en la Revista, con sentido crítico, objetivo y/o educativo, aceptándose derecho a réplica en caso de opinar sobre algún trabajo
publicado. La longitud no deberá superar las 1.000 palabras (hasta 4 citas bibliográficas).
Conflicto de Interés
La responsabilidad por el contenido, afirmaciones y autoría de los artículos publicados pertenece exclusivamente a sus autores, los cuales deben
aclarar por escrito si existe algún conflicto de interés. Todos los integrantes deben exponer al pie su “disclosure”. Todas las presentaciones en pu
blicaciones de la Revista Hematología desde el primer número del año 2013 deberán incluir un párrafo al final del manuscrito donde se especifique
la declaración de conflictos de interés de acuerdo al modelo adjunto .
NO esta permitido que el trabajo enviado a Hematología sea enviado a otra revista
El modelo adaptado de normas para conflicto de interés propuesto por la Comisión Directiva de la SAH se ha basado en el de la Sociedad Ame
ricana de Hematología y contiene el mismo formato que muchas prestigiosas revistas de nuestra especialidad. Hacemos referencia a todas las
actividades vigentes y a las realizadas en último año.
Se reconocen diferentes categorías de conflicto que detallamos:
1) Empleado
2) Consultor
3) Propiedad accionaria
4) Fondos de Investigación por estudios propios (La norma NO incluye a los protocolos de investigación de fase II a IV multicéntricos,
nacionales o Internacionales)
5) Honorarios por conferencias (Speaker)
6) Miembro de Comité Asesor (Advisory Board)
Cesión de derechos de autor
Todo el material publicado en la revista Hematología (version electrónica y version impresa), sera cedido a la Sociedad Argentina de Hematología.
De conformidad con la ley de derecho de autor (ley 11723) se les enviara a los autores de cada trabajo aceptado formulario de cesión de derechos
de autor que deberá ser firmado por todos los autores antes de la publicación.
Los autores deberán retener una copia del original pues la revista, no acepta responsabilidad por daños o pérdidas del material enviado. Los autores
deberán remitir una versión electrónica a los dos correos que se señalan a continuación:
Sociedad Argentina de Hematología, Comité Editor de HEMATOLOGÍA

Julián Álvarez 146 - 1414 - C. A. de Bs.As. - Argentina
E-mail: [email protected]/// [email protected]
The journal HEMATOLOGÍA is the official body of communication of the Argentinean Society
of Hematology (SAH). The printed version of HEMATOLOGÍA is distributed free of charge to
members of the Argentinean Society of Hematology and to medical and university libraries. The
electronic version is completely free ofaccess.
This journal publishes hematology-related works, provided they meet the scientific and technical
requirements set by Editorial Board. The journal releases 3 ordinary issues per year plus one or
two extraordinary supplements.
After their evaluation, the journal publishes original articles related to scientific research, re
views, pediatrics in hematology, new drugs in hematology, laboratory, clinical cases and images HEMATOLOGY
in hematology that have not been published in another magazine or media. JOURNAL
All original works undergo arbitration by two judges, members of the Scientific Advisory
Committee, professionals with recognized expertise on the matter that will remain anonymous in
REGULATIONS
a double-blind process of evaluation (the author does not know the identity of the reviewer, nor
the reviewer the identity of the author).
Within a month of submission, the judges willissue the work as: approved without modifications,
approved with modifications or rejected. This decision is final. In case of disagreement between
the judges, a third one will be summoned.
The journal accepts the publication of works from non-Spanish speaking authors in English.
Currently, the sections of the journal HEMATOLOGÍA are:
1) Original articles
2) My opinion HEMATOLOGÍA
3) Anatomo-clinic discussion of the hematology fellowships Volumen 22 • Número Extraordinario
4) Editorial XIII Congreso del Grupo CAHT: 355-356
5) Updates and/or revisions Septiembre 2018
6) Pediatric Hematology
7) New Drugs in Hematology
8) Brief communications
9) Laboratory
10) History of Hematology
11) Case reports, clinical problem resolution
12) Imaging in Hematology
13) Letters to the Editor
1) Original articles submitted for publication must be unprecedented and must not have been submitted to any other publication.
Simultaneous submission should also be avoided as long as the article is under review from the Journal HEMATOLOGÍA.
Works should be typed on Word format, double-spaced, Times New Roman, size 12 typeface, with 3-cm wide margins and a maximum
of4 000 words, including tables and bibliography. Tables and figure legends mustgo in separate pages from the main text.
Works must be developed according to the following arrangement: a) Title (in Spanish and English); b) Abstract (in Spanish and
English); c) Introduction; d) Materials and Methods; e) Results; f) Discussion; g) Literature cited.
Title: Write the title in capital letters withoutabbreviations; it should be briefand precise. In a separate line, list the authors separated by
commas: the complete last name first, and then the initial of the name. Then, detail the name of the institution (without abbreviations),
the place where the work was carried out, the address and P.O. box, the name of the source country and the author’s e-mail.
Abstract: Works should include an Abstractin Spanish that must provide a concise idea ofeach of the items mentioned above. It should not
exceed 400 words. Include a footnote of3 to 5 keywords in the Abstract, usingterms of the Medical Subjects Headings from Index Medicus.
You should also include an Abstract in English, specifying the complete title of the work and 3 to 5 keywords.
Introduction: It is a brief summary of the state of the art of the subject to be addressed and the objectives of the work.
Materials and Methods: Clearly describe the study population used in the work (control and patient groups), the methodology used
and the statistics methods employed in the result assessment. In this section you must include a statement indicating the approval of
the institution’s Ethics Committee or relevantauthority. In addition, you should also state that a written informed consent was obtained
from every patient and that the study protocol was performed according to the ethics standards of the 1975 Declaration of Helsinki.
Results: The results must be clearly oexpressed in quantitative form, using numerical values (using standard international units), tables
and/or graphics. Tables should be clear and presented on individual pages. Tables exceeding the size ofa page of the Journal will not
be accepted. Abbreviations and symbols must be specified in the text or on table footnotes.
Discussion: This section analyses the results and facts directly related to them, the relationship between the results and the objectives
initially stated and their comparison with previous established knowledge.
References: The authors are responsible for checking the accuracy and integrity of the references. Only include the references
mentioned in the article; they must be in numerical order and consecutively arranged. You must list the names of the authors first,
separated by commas: last name first, followed by the initials of the first name. If the authors are more than 6, only mention the first 3
followed by the acronym «et.al.». Then, write the title of the article followed by the abbreviated name of the journal according to the
«Index Medicus»; the year ofissue, semicolon, Volume number, colon, first page, dash, last page. Eg. Kaldor JM, Day EN, Clarke EA
et al. Leukemia following Hodgkin’s disease. N Engl. J Med 1990; 322:7-13.
If the reference is a book, indicate: the name of the author/s, chapter title, book title, editor/s, publication year, page numbers separated
by dash, issue number if this is not the first edition, publishing house and city. Eg. Hughes TP and Goidman JM. Chronic myeloid
leukemia. Hematology: Basic Principles and Practice. R. Hoffman, El Benz, Sj Shatill, B Ftirie y EJCoben 1991, p 854-869. Churchill
Livingstone, Edinburgh.
Quotes must be referenced in the text between parentheses and using superscript format.
2) The section “My opinion” expresses the opinion of an expert about a controversial issue commissioned by the Editorial Board.
Disagreement with this opinion can be expressed through the section “Letters to the Editor”. This section has a maximum of3000
words. You mustuse the graphic format of the original article.
3) The anatomo-clinic discussions of the hematology fellowships must follow the same graphic format and guidelines as the original
articles.
4) Editorials are commissioned by the Editorial Board. The title and text should be similar to that of a monograph, not exceeding 2 000
words with a maximum of5 literature references, indicating the name of the author, his/her address, P.O. box and e-mail address.
5) Updates and/or revisions must follow the graphic format of the original articles. It should not exceed 5000 words.
6) The section “Pediatric Hematology” reviews topics related to hematology and clinical cases in children. It must follow the graphic
format of the original articles.
7) The section “New drugs in Hematology”is an update on new drugs used in this specialty. It is commissioned by the Editorial Board.
Extension should not exceed 3 000 words and it must follow the graphic format of the original articles.
8) The section “Briefcommunications” must follow the same graphic formatas the original articles. It should not exceed 2 000 words and
its abstract should not be longer than 200 words.
9) The section “Laboratory in Hematology” presents a data sheet of a trial used in Hematology laboratories. It is commissioned by the
Editorial Board. It must presentan introduction, the basis for the trial, pre-analytical and analytical characteristics, reference values
and its clinical interest, and up to 4 literature references. Extension should not exceed 3 000 pages. It must follow the same graphic
formatas the original articles.
10) The section “History of Hematology” must follow the same graphic format as the original articles and is intended to divulge the
development of Hematology in Argentina. Its extension should not exceed 4 000 words.
11) The section “Case reports, clinical problem resolution” should not exceed 8 literature references. It must follow the same graphic
formatas the original articles.
12) “Imaging in Hematology” consists of high quality, in color, photographic material, intended to present diverse issues. It should not
exceed 1 000 words and it must be developed in the following order: title, concise text, image, name of the author/s. You can add up
to 4 literature references. It must follow the same graphic formatas the original articles.
13) The section “Letters to the Editor” features opinions on clinical conditions and experiences that might or might not relate to the articles
published in the Journal, with a critical, objective and/or educational criterion, accepting the right to rebuttal ifitis an opinion about a
published work. Extension should not exceed 1 000 words (and up to 4 literature references).
Conflicts ofinterest
Authors are exclusively responsible for the content, statements and authorship of the published articles, and they must include a written
statement clarifying ifthere is any conflict of interest involved. All participants must include their disclosure in a footnote. From its first
edition in 2013, all submissions to be published in the Journal HEMATOLOGÍA mustinclude a paragraph at the end of the work where the
declaration of conflicts ofinterestis specified according to the attached model.
You are NOTallowed to send the work that was submitted to HEMATOLOGÍA to another journal or publication.
The adapted model of the standards for conflicts of interest proposed by the SAH Board of Directors is based on that of the American
Society of Hematology and bears the same format as several prestigious journals of our specialty. We referto all current activities and
those carried out last year.
We recognize different categories of conflictas detailed:
1. Employee
2. Consultant
3. Share ownership
4. Research Funds for our own studies (the standard does NOT include multicenter, national or international phase II to IV
research protocols)
5. Conference fee (Speaker)
6. Advisory Board member
Transfer of copyright
All material published in the journal HEMATOLOGÍA (electronic and print version) is transferred to the Argentinean Society of Hematol
ogy. In accordance with the copyright Act (Act 11 723), a copyright transfer form will be sent to the authors of approved works, which has
to be signed by all the authors before its publication.
Authors should keep a copy of the original since the journal is not responsible for damages or losses of the material that was submitted.
Authors should send an electronic version to both e-mails listed below:
Argentinean Society of Hematology, Editorial Board of HEMATOLOGÍA

Julián Álvarez 146 - 1414 - CABA - Argentina
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HEMATOLOGÍA ÓRGANO DE DIFUSIÓN DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE HEMATOLOGÍA

Dr. José Ceresetto, Hospital Británico, CABA

Consejo Científico Asesor

Carta del director de la revista Hematología

SIMPOSIO IMEDICINA CRÍTICA

El paciente trombocitopénico en la Unidad de Cuidados Intensivos

Coagulación intravascular diseminada

Profilaxis de tromboembolismo venoso en la Unidades de Cuidados Críticos

SIMPOSIO SAH - CAHT: ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND

SIMPOSIO IIANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS: DE LA MESADA A LAS DECISIONES CLÍNICAS.

SIMPOSIO IIANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS: DE LA MESADA A LAS DECISIONES CLÍNICAS.

Anticoagulantes directos en síndrome antifosfolípido

SIMPOSIO SIMULTÁNEO "A" PEDIATRÍA

Desafíos en el manejo antitrombótico de oxigenadores extracorpóreos

SIMPOSIO SIMULTÁNEO B GRUPO DE TRABAJO HEMOSTASIA Y TROMBOSIS EN LA MUJER

Anticoncepción en la mujer con TEV o con trombofilia sin TEV previo

SIMPOSIO SIMULTÁNEO A OTRAS ESPECIALIDADES PARTE I - CARDIOLOGÍA:

Avances en el tratamiento percutáneo de la estenosis aórtica severa

SIMPOSIO SIMULTÁNEO B GATLA-CAHT

Complicaciones tromboembólicas en el tratamiento de pacientes

Eventos trombóticos venosos en el tratamiento con L-asparaginasa

SIMPOSIO CON OTRAS ESPECIALIDADES PARTE II OBSTETRICIA Y MEDICINAREPRODUCTIVA

¿Hay lugar para la heparina en las complicaciones gestacionales?

SIMPOSIO SIMULTÁNEO B SIMPOSIO DE NEUROLOGÍA

Accidente cerebrovascular embólico de origen incierto. El concepto ESUS

Nuevos enfoques en arteriopatía cerebrovascular

IV CURSO EDUCACIONAL DE LA ISTH - BLOQUE 1 PEDIATRÍA

Tromboembolismo venoso en Pediatría: avances en los últimos años

IV CURSO EDUCACIONAL DE LA ISTH BLOQUE 2 PLAQUETAS

Pruebas de laboratorio para el estudio de la función plaquetaria

IV CURSO EDUCACIONAL DE LA ISTH - BLOQUE 3

Utilidad del ecodoppler color en el diagnóstico y seguimiento

Trombosis venosa esplácnica y de venas cerebrales

IV CURSO EDUCACIONAL DE LA ISTH - BLOQUE 4

Tromboelastografía y tromboelastometría para el monitoreo

Anticoagulantes orales directos: control del laboratorio

IV CURSO EDUCACIONAL DE LA ISTH - BLOQUE 5 HEMOSTASIA Y CÁNCER

Sangrado en pacientes con cáncer

Trombosis y cáncer. ¿Quién complica a quién? Trombosis incidental

Anticoagulantes orales directos en pacientes con cáncer

COMUNICACIONES ORALES A PREMIO XIII CONGRESO DEL GRUPO CAHT.............................................................................. 320

COMUNICACIONES ORALES XIII CONGRESO DEL GRUPO CAHT...................................................................................... 324

Presidente del Grupo CAHT

Estimados socios y colegas,

Nos complace anunciarles que una vez más, gracias al valioso

Profesionales nacionales e internacionales resumieron lo más

Esperamos que el Congreso sea un ámbito de aprendizaje e

Hola amigos y colegas

07:30 - 08:30 INSCRIPCIONES

10:20 - 11:00 INTERVALO

11:00 - 11:50 PLENARIA I: Duración óptima de la anticoagulación en tromboembolismo venoso.

11:50 - 12:10 PALABRAS DE BIENVENIDA

16:15 – 16:45 INTERVALO

16:45 - 17:45 “Parte II: … a las decisiones clínicas”.

16:45 - 17:00 Accidente cerebrovascular y síndrome antifosfolípido

19:10 - 20:10 DISERTANTE: SusanaROUVIER

PRESENTA: Mirta Schattner

09:00 - 09:20 El laboratorio de hemostasia en pediatría: dificultades en el diagnóstico y nuevos enfoques.

9:00 - 9:20 Influencia hormonal sobre la hemostasia en mujeres

10:15 - 10:45 INTERVALO