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I. GENERALIDADES
El manejo del dolor es uno de los grandes retos de la medicina clínica. El dolor se
define como una sensación desagradable que puede ser ya sea aguda o crónica y es la
consecuencia de complejos procesos neuroquímicos en los sistemas nerviosos
periférico y central (SNC). Es subjetivo y el médico debe depender de la percepción y
descripción del paciente sobre el dolor. El alivio del dolor depende del tipo específico
del dolor (nociceptivo o neuropático). Por ejemplo, con dolor artrítico leve a
moderado (nociceptivo), los analgésicos no opioides como los fármacos
antiinflamatorios no esteroides (AINE; véase el capítulo 38) suelen ser efectivos. El
dolor neuropático responde mejor a los anticonvulsivantes, antidepresivos tricíclicos
o inhibidores de la recaptación de serotonina/norepinefrina. Sin embargo, para el
dolor agudo intenso o el dolor crónico maligno o no maligno, los opioides pueden
considerarse como parte del plan de tratamiento en pacientes seleccionados (figura
14-1). Los opioides son compuestos naturales, semi-sintéticos o sintéticos que
producen efectos similares a los causados por la morfina (figura 14-2). Estos agentes
se dividen en clases químicas con base en su estructura química (figura 14-3). Todos
los opioides actúan al unirse a receptores de opioides específicos en el SNC para
producir efectos que simulan la acción de los neurotransmisores peptídicos
endógenos (p. ej., endorfinas, encefalinas y dinorfinas). Aunque los opioides tienen
una amplia gama de efectos, su uso principal es aliviar el dolor intenso que resulta de
una cirugía, lesión o enfermedad crónica. Desafortunadamente, la disponibilidad
extensa de los opioides ha llevado al abuso de los agentes con propiedades eufóricas.
Los antagonistas que revierten la acción de los opioides también son clínicamente
importantes para usarse en casos de sobredosis (figura 14-1).

II. RECEPTORES OPIOIDES

Los principales efectos de los opioides están mediados por tres principales familias de
receptores, que suelen designarse como μ (mu, MOR), κ (kappa, KOR) y δ (delta,
DOR). Cada familia de receptores exhibe una especificidad diferente para el o los
fármacos con los que se une. Las propiedades analgésicas de los opioides están
mediadas sobre todo por los receptores mu que modulan las respuestas a la
nocicepción térmica, mecánica y química. Los receptores κ en el asta dorsal también
contribuyen a la analgesia al modular la respuesta a la nocicepción química y térmica.
Las encefalinas interactúan de forma más selectiva con los receptores δ en la
periferia. Los tres receptores opioides son miembros de la familia del receptor

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acoplado a proteína G e inhiben la adenililciclasa. También se relacionan con canales

iónicos, aumentando el eflujo K+ postsináptico (hiperpolarización) o reduciendo el
influjo Ca2+ presináptico, lo que impide el disparo neuronal y la liberación de
transmisores en el asta dorsal espinal (figura 14-4).

Figura 14-1
Resumen de analgésicos opioides y antagonistas con sus nombres comerciales frecuentes.
* = Contiene paracetamol.

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Figura 14-2
Origen de los opioides: naturales, semisintéticos o sintéticos.

III. AGONISTAS OPIOIDES

Morfina es el agonista receptor μ fuerte prototípico. Codeína es inherentemente
menos potente y el prototipo de los agonistas opioides μ débiles. Los opioides
disponibles a la fecha tienen muchas diferencias, como afinidad con el receptor,
perfiles farmacocinéticos, vías de administración disponibles y perfiles de efectos
adversos. Algunos opioides también están disponibles en fórmu las para la disuasión
del abuso. El comparar otros opioides disponibles a la morfina es de utilidad para
identificar diferencias únicas para guiar la selección de un esquema de manejo del
dolor seguro y efectivo (figura 14-5).
A. Morfina
1. Mecanismo de acción: la morfina y otros opioides ejercen sus efectos
analgésicos al interactuar de forma estereoespecífica con los receptores
opioides en las membranas de las células neuronales en el SNC y otras
estructuras anatómicas, como el músculo liso de las vías gastrointestinales (GI)
y la vejiga urinaria. La morfina es un tanto selectiva al receptor opioide μ, pero
tienen cierta afinidad para los receptores κ y δ. La morfina también inhibe la
liberación de muchos transmisores excitatorios de las terminales nerviosas que
transmiten estímulos nociceptivos (dolorosos). Algunos usos terapéuticos de
morfina y otros opioides se enlistan en la figura 14-6.

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Figura 14-3
Clases farmacológicas de opioides y acciones sobre los receptores de opioides.

2. Acciones
a. Analgesia: morfina y otros opioides alivian el dolor al aumentar el umbral
de dolor a nivel de la médula espinal al alterar la percepción del dolor por el

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cerebro. La eficacia analgésica máxima para los agonistas opioides

representativos se muestra en la figura 14-7.
b. Euforia: morfina produce un poderoso sentido de satisfacción y bienestar.
La euforia puede deberse a la desinhibición de las neuronas que contienen
dopamina en el área tegmentaria ventral.
c. Respiración: morfina causa depresión respiratoria mediante la reducción de
la respuesta de las neuronas de los centros respiratorios medulares al
dióxido de carbono. Esto puede ocurrir con dosis ordinarias de morfina en
pacientes que nunca han recibido opioides y puede acentuarse a medida que
la dosis aumenta, hasta que eventualmente la respiración se detiene. La
depresión respiratoria es la causa más frecuente de muerte en las sobredosis
agudas de opioides. La tolerancia a este efecto se desarrolla con las dosis
repetidas, lo que permite un uso más seguro de morfina para el tratamiento
del dolor cuando la dosis se ajusta correctamente.
d. Depresión del reflejo de la tos: tanto morfina como codeína tienen
propiedades antitusivas. En general, la supresión de la tos no se correlaciona
estrechamente con las propiedades analgésicas y depresoras de la
respiración de los fármacos opioides. Los receptores involucrados en la
acción antitusiva parecen ser diferentes de aquellos involucrados en la
analgesia.
e. Miosis: la pupila puntiforme (figura 14-8) característica del uso de morfina
resulta de la estimulación de los receptores μ y κ. Existe poca tolerancia a
este efecto. [Nota: esto es importante a nivel diagnóstico, debido a que
muchas otras causas de coma y depresión respiratoria producen dilatación
de la pupila].
f. Emesis: morfina estimula directamente la zona disparadora
quimiorreceptora en el área postrema que causa el vómito.
g. Vías gastrointestinales: morfina alivia la diarrea al disminuir la motilidad y
aumentar el tono del músculo liso circular intestinal. Morfina también
aumenta el tono del esfínter anal. Morfina y otros opioides producen
estreñimiento, con poco desarrollo de tolerancia. Morfina también puede
aumentar la presión de las vías biliares debido a la contracción de la
vesícula biliar y la constricción del esfínter biliar.
h. Cardiovascular: morfina no tiene efectos mayores sobre la presión arterial
o la frecuencia cardiaca a dosis menores, pero pueden ocurrir hipotensión y
bradicardia a dosis mayores. Debido a depresión respiratoria y retención de
dióxido de carbono, los vasos cerebrales se dilatan y aumentan la presión
del líquido cefalorraquídeo. Morfina suele estar contraindicada en
individuos con traumatismo cefálico o lesión cerebral grave.
i. Liberación de histamina: morfina libera histamina de los mastocitos
causando urticaria, sudoración y vasodilatación. Debido a que puede causar
broncoconstricción, morfina debe usarse con precaución en pacientes con

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asma.

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Figura 14-4
Mecanismo de acción de los agonistas del receptor opioide μ en la médula

Figura 14-5
Resumen de las propiedades clínicamente relevantes para opioides selectos.

j. Acciones hormonales: el uso prolongado de morfina puede conducir a

deficiencia de andrógenos inducida por opioides debido a la supresión del

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eje hipotalámico-hipofisario-gonadal (HHG). Esto resulta en una

producción disminuida de hormonas sexuales, en especial testosterona, lo
que resulta en muchos síntomas clínicos (figura 14-9).
k. Parto: morfina puede prolongar la segunda etapa del parto al disminuir de
forma transitoria la potencia, duración y frecuencia de las contracciones
uterinas.

Figura 14-6
Usos clínicos selectos de los opioides.

3. Farmacocinética
a. Administración: morfina tiene un perfil farmacocinético lineal; sin
embargo, la absorción de morfina después de su administración oral es lenta
y errática. Las preparaciones orales de liberación extendida proporcionan
concentraciones plasmáticas más consistentes. Debido a que una parte
importante del metabolismo de primer paso de morfina ocurre en el hígado,
las inyecciones subcutáneas e intravenosas (IV) producen la respuesta más
confiable.
b. Distribución: morfina entra rápidamente a todos los tejidos corporales,

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incluyendo los fetos en embarazadas. No debe usarse para analgesia durante

el parto. Los lactantes nacidos de madres adictas muestran dependencia
física a los opioides y exhiben síntomas de abstinencia si no se administran
opioides. Solo un pequeño porcentaje de morfina cruza la barrera
hematoencefálica debido a que morfina es el menos lipofílico de los
opioides comunes. En contraste, los opioides más liposolubles, como
fentanilo y metadona, penetran sin problema el sistema nervioso central.
c. Destino: morfina se conjuga con ácido glucurónico en el hígado a dos
metabolitos activos (morfina-6-glucurónido [M6G] y morfina-3-
glucurónido [M3G]), que se excretan por vía renal. M6G es un analgésico
muy potente. M3G no tiene actividad analgésica, pero se cree que causa
efectos neuroexcitatorios. La duración de la acción de morfina es de 4 a 5
horas cuando se administra por vía sistémica a individuos que no se han
tratado previamente con opioides pero considerablemente mayor cuando se
inyectan por vía epidural debido a que la baja lipofilicidad previene la
redistribución del espacio epidural.

Figura 14-7
Comparación de la eficacia de los agonistas opioides.

4. Efectos adversos: muchos efectos adversos son comunes a lo largo de toda la

clase de opioides (figura 14-10). Con la mayoría de los agonistas mu, puede
ocurrir depresión respiratoria grave y resultar en la muerte por sobredosis

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aguda de opioides. El impulso respiratorio puede estar suprimido en pacientes

con trastornos respiratorios como apnea obstructiva del sueño, enfisema o
cardiopatía pulmonar (cor pulmonale), de modo que la vigilancia estrecha es
necesaria cuando se usan opioides. El estreñimiento inducido por opioides es
un evento adverso frecuente. El manejo inicial incluye un laxante estimulante
de venta libre, como senósidos. Los antagonistas del receptor opioide μ de
acción periférica, como metilnaltrexona, naloxegol y naldemedina son
fármacos de prescripción disponibles para el tratamiento del estreñimiento
inducido por opioides. [Nota: lubiprostona es un activador del canal del cloro
que está indicado para el estreñimiento inducido por opioides y el síndrome de
intestino irritable; véase el capítulo 40]. Morfina debe usarse con precaución en
pacientes con enfermedad hepática y disfunción renal.
5. Tolerancia a la dependencia física: el uso repetido produce tolerancia a los
depresores respiratorios, efectos analgésicos, eufóricos, eméticos y sedantes de
la morfina. La tolerancia no suele desarrollarse a la miosis (constricción de la
pupila) o el estreñimiento. Puede ocurrir dependencia física y psicológica con
morfina y otros agonistas. La abstinencia produce una serie de respuestas
autónomas, motoras y psicológicas que pueden ser graves, aunque es raro que
los efectos de la abstinencia provoquen la muerte.
6. Interacciones farmacológicas: las interacciones farmacológicas con morfina
son posibles. Las acciones depresoras de morfina son potenciadas por su
coadministración con medicamentos depresores del SNC, como fenotiacinas,
inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y benzodiazepinas. Las guías
para prescribir opioides indican a los médicos que eviten prescribir
simultáneamente opioides y benzodiazepinas. También se ha incluido una
advertencia de caja negra en los insertos tanto de los opioides como de las
benzodiazepinas para alertar a los médicos sobre esta peligrosa combinación.

Figura 14-8

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Pupila puntiforme, característica relacionada con el uso de morfina.

B. Codeína
Codeína es un opioide que ocurre de forma natural y un analgésico débil
comparado con morfina. Se usa para el dolor leve a moderado. Las acciones
analgésicas de codeína se derivan de su conversión a morfina por la enzima
CYP2D6 (véase el capítulo 1). La actividad de CYP2D6 varía entre pacientes y los
metabolizadores ultrarrápidos pueden experimentar mayores concentraciones de
morfina, lo que conduce a una posible sobredosis y toxicidad. Se han informado
depresión respiratoria que pone en riesgo la vida y muerte en niños que recibieron
codeína, sobre todo después de amigdalectomía y adenoindectomía o ambas.
Codeína suele usarse en combinación con paracetamol para el manejo del dolor.
El fármaco exhibe buena actividad antitusiva a dosis que no causan analgesia.
Dextrometorfano es un depresor sintético de la tos que tiene una acción
relativamente no analgésica y un potencial mucho menor para abuso en las dosis
antitusivas habituales. Se prefiere frente a codeína en la mayoría de las situaciones
en que se requiere supresión para la tos.
C. Oxicodona y oximorfona
Oximorfona y oxicodona son análogos semisintéticos con actividad oral de
morfina y codeína, respectivamente. Oximorfona administrada por vía parenteral
es aproximadamente diez veces más potente que morfina, pero cuando se
administra por vía oral, la potencia cae a cerca de tres veces la de morfina.
Oximorfona está disponible tanto en formulaciones orales de liberación inmediata
como de liberación extendida. Este agente no tiene interacciones farmacológicas
clínicamente relevantes relacionadas con el sistema de la enzima CYP450.
Oxicodona es aproximadamente dos veces más potente que morfina y está
disponible en formulación de liberación inmediata, sola o en combinación con
paracetamol, aspirina o ibuprofeno. También está disponible una formulación de
liberación extendida. Oxicodona se metaboliza sobre todo mediante las enzimas
CYP2D6 y CYP3A4.
D. Hidromorfona e hidrocodona
Hidromorfona e hidrocodona son análogos semisintéticos con actividad oral de
morfina y codeína, respectivamente. Hidromorfona oral es aproximadamente 4 a 7
veces más potente que morfina oral. Se prefiere a morfina en pacientes con
disfunción renal debido a una menor acumulación de metabolitos activos.
Hidrocodona es el derivado metil éter de hidromorfona, pero es un analgésico más
débil que hidromorfona, con una eficacia oral comparable a la de morfina. Este
agente se combina con paracetamol o ibuprofeno para tratar el dolor moderado a
grave. También se usa como antitusivo. Hidrocodona se metaboliza en el hígado a
varios metabolitos, uno de los cuales es hidromorfona a través de las acciones de
CYP2D6.
E. Fentanilo
Fentanilo es un opioide sintético químicamente relacionado con meperidina.

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Fentanilo tiene 100 veces la potencia analgésica de morfina y se usa para anestesia
y manejo del dolor agudo. El fármaco es altamente lipofílico y tiene un inicio
rápido y duración breve de acción (15 a 30 minutos). Suele administrarse por vía
IV, epidural o intratecal. Fentanilo se combina con anestésicos locales para
proporcionar analgesia epidural para el parto y el dolor posoperatorio. Fentanilo
IV se usa en la anestesia por sus efectos analgésicos y sedantes. Muchos productos
de fentanilo nasal y transmucoso de acción rápida están disponibles para dolor de
irrupción relacionado con cáncer en pacientes tolerantes a opioides. El parche
transdérmico crea un reservorio del fármaco en la piel y tiene un inicio retrasado
de al menos 12 horas y una neutralización prolongada. El parche se usa para el
manejo del dolor crónico intenso. Está contraindicado en pacientes que no han
recibido opioides previamente y no debe usarse en el manejo del dolor agudo o
posoperatorio. Fentanilo se metaboliza a metabolitos inactivos por CYP3A4 y los
fármacos que inhiben esta isoenzima pueden potenciar el efecto de fentanilo.
F. Sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo y carfentanilo
Sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo y carfentanilo son agonistas opioides
sintéticos relacionados con fentanilo. Estos agentes difieren en potencia y
disposición metabólica. Sufentanilo y carfentanilo son incluso más potentes que
fentanilo, en tanto que los otros dos son menos potentes y de acción más breve.
Sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo se usan sobre todo por sus propiedades
sedantes y analgésicas durante procedimientos quirúrgicos que requieren anestesia.
Carfentanilo es alrededor de 100 veces más potente que fentanilo. El fármaco no
se usa en la práctica clínica; sin embargo, es de interés farmacológico debido a que
se usa para adicionar heroína y ha contribuido a varias muertes relacionadas con
opioides.
G. Metadona
Metadona es un opioide sintético con eficacia oral que tiene una potencia
equianalgésica variable en comparación con la de morfina y la conversión entre
los dos productos es no lineal. Metadona es un agonista μ, un antagonista del
receptor de N-metilo-D-aspartato (NMDA) y un inhibidor de la recaptación de
norepinefrina y serotonina. Por lo tanto, es útil en el tratamiento del dolor tanto
nociceptivo como neuropático. Metadona también puede usarse para el
tratamiento de la abstinencia por opioides y mantenimiento en caso de
prescripción de opioides y abuso de heroína. El síndrome de abstinencia con
metadona es más leve, pero más prolongado (días a semanas) que con otros
opioides. Metadona induce menos euforia y tiene una mayor duración de acción
que morfina. A diferencia de morfina, metadona se absorbe bien después de su
administración oral. Metadona también causa estreñimiento, pero menos que
morfina.

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Figura 14-9
Síntomas clínicos relacionados con deficiencia de andrógenos inducida por opioides.

El entender la farmacocinética de metadona es importante para asegurar su uso

apropiado. Después de la administración oral, metadona se biotransforma en el
hígado y se excreta de forma casi exclusiva en las heces. Metadona es muy
lipofílica, se distribuye rápidamente a lo largo del cuerpo y se libera lentamente
durante la redistribución y la eliminación. Esto se traduce en una vida media
prolongada que va de 12 a 40 horas, aunque puede extenderse hasta 150 horas. A
pesar de la vida media extendida, la duración actual de la analgesia varía de 4 a 8
horas. El alcanzar un estado estable puede variar de forma marcada, variando de
35 horas a 2 semanas, de modo que los ajustes de la dosis deben ocurrir solo cada
5 a 7 días. Con las dosis repetidas, metadona puede acumularse debido a la vida
media terminal prolongada que conduce a toxicidad. La sobredosis es posible
cuando los médicos prescriptores no están al tanto de su vida media prolongada, la
tolerancia cruzada incompleta entre metadona y otros opioides y las guías de
ajuste gradual para evitar la acumulación tóxica. El metabolismo es variable
debido a la participación de múltiples isoenzimas CYP450, algunas de las cuales
están afectadas por polimorfismos genéticos conocidos. Como tal, metadona es
susceptible a muchas interacciones fármaco-fármaco.
Metadona puede producir dependencia física como la de morfina, pero tiene
menos neurotoxicidad que morfina debido a la falta de metabolitos activos.
Metadona puede prolongar el intervalo QTc y causar torsades de pointes,
posiblemente al interactuar con los canales de potasio cardiacos. Se recomienda
realizar monitorización ecocardiográfica inicial y sistemática.
H. Meperidina
Meperidina es un opioide sintético de menor potencial sin relación estructural con
morfina. Se usa para el dolor agudo y actúa sobre todo como un agonista κ, con
cierta actividad agonista μ. Meperidina es muy lipofílico y tiene efectos
anticolinérgicos, lo que resulta en una mayor incidencia de delirio comparada con
otros opioides. Meperidina tiene un metabolito activo (normeperidina), que es
potencialmente neurotóxico. Normeperidina se excreta por vía renal y en pacientes
con insuficiencia renal, la acumulación del metabolito puede conducir a delirio,
hiperreflexia, mioclono y convulsiones. Debido a la duración breve de acción y al
potencial para toxicidad, meperidina solo debe usarse para el manejo del dolor por
periodos breves (≤ 48 horas). Meperidina no debe usarse en personas de edad
avanzada o aquellos con insuficiencia renal, insuficiencia hepática, compromiso
respiratorio preexistente o administración concomitante o reciente de IMAO. Se ha
informado síndrome de seroto-nina en pacientes que reciben tanto meperidina
como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

IV. AGONISTAS PARCIALES Y AGONISTAS-ANTAGONISTAS

MIXTOS

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Los agonistas parciales se unen al receptor opioide, pero tienen menos actividad
intrínseca que los agonistas completos (véase el capítulo 2). Existe un techo a los
efectos farmacológicos de estos agentes. Los fármacos que estimulan un receptor
pero que bloquean otro se denominan agonistas-antagonistas mixtos. Los efectos de
estos fármacos dependen de la exposición previa a opioides. En individuos que no
han recibido opioides previamente, los agonistas-antagonistas mixtos muestran
actividad agonista y se usan para aliviar el dolor. En presencia de agonistas totales,
los fármacos agonistas-antagonistas pueden precipitar síntomas de abstinencia de
opioides.

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Figura 14-10
Efectos adversos que suelen observarse en individuos tratados con opioides.

A. Buprenorfina
Buprenorfina actúa como un agonista parcial potente en el receptor μ y un
antagonista en los receptores κ. Buprenorfina es muy lipofílica y tiene una mayor
duración de acción debido a su elevada afinidad para los receptores opioides
cuando se compara con morfina. Debido a su alta afinidad para el receptor mu,
buprenorfina puede desplazar a los agonistas μ totales, lo que conduce a síntomas
de abstinencia en un paciente dependiente de opioides. Debido a la actividad
agonista μ parcial, buprenorfina proporciona un “efecto de techo” que causa
efectos menos eufóricos y un menor potencial de abuso que el de los agonis- tas
totales. Además, el riesgo de depresión respiratoria inducida por opioides puede
ser menor cuando se compara con los agonistas totales, excepto cuando se
combina con depresores del SNC como benzodiazepinas. Buprenorfina está
disponible en formulaciones sublingual, transmucosa, bucal, parenteral,
subdérmica y transdérmica. El fármaco está aprobado para dolor moderado a
grave. Ciertas formulaciones (p. ej., sublinguales y subdérmicas) están aprobadas
para su uso en tratamiento asistido con medicamentos de la adicción a opioides
debido a su capacidad para proporcionar una supresión prolongada de la
abstinencia a opioides, la capacidad de boquear otros agonistas μ y requerimientos
de dosificación menos frecuente. En contraste con metadona, que esta disponible
solo en clínicas especializadas cuando se usa para destoxificación de opioides o
mantenimiento, buprenorfina está aprobada para el tratamiento basado en el
consultorio de la dependencia a opioides. Ha demostrado que tiene síntomas de
abstinencia más breves y menos intensos en comparación con metadona (figura
14-11). Los efectos adversos incluyen depresión respiratoria que no puede
revertirse con facilidad con naloxona y disminución (o en casos raros, aumento) de
la presión arterial, náusea y mareo. Además, buprenorfina se ha relacionado con la
prolongación del intervalo QTc. Aunque la relevancia clínica de este efecto es
controvertida, la información actual para algunos productos de buprenorfina
incluye restricciones de dosificación debido a la preocupación por el incremento
de QTc. Los factores de riesgo a evaluar al considerar buprenorfina incluyen
factores cardiovasculares y fármacos concurrentes que pueden prolongarse.
B. Pentazocina
Pentazocina actúa como un agonista en los receptores κ y es un antagonista débil o
agonista parcial de los receptores μ. Puede administrarse ya sea por vía oral o
parenteral. Pentazocina produce menos euforia en comparación con morfina, pero
en dosis mayores, pueden ocurrir depresión respiratoria, aumento de la presión
arterial, taquicardia y alucinaciones. Por estos motivos, pentazocina rara vez se
usa para el manejo del dolor. A pesar de su acción antagonista, pentazocina no
antagoniza la depresión respiratoria de morfina, pero puede precipitar efectos de
abstinencia en un usuario de morfina. Pentazocina debe usarse con precaución en
pacientes con angina o arteriopatía coronaria, debido a que puede aumentar la

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presión arterial.
C. Nalbufina y butorfanol
Nalbufina y butorfanol son agonistas-antagonistas opioides mixtos. Al igual que
pentazocina, desempeñan una función limitada en el tratamiento del dolor crónico.
Butorfanol está disponible en un aerosol nasal que se ha usado para cefaleas
intensas, pero se ha relacionado con abuso. Ambos productos están disponibles en
una formulación inyec-table. Su propensión a causar efectos psicotomiméticos es
menor a la de pentazocina. En contraste con pentazocina y butorfanol, nalbufina
no afecta el corazón o aumenta la presión arterial. Un beneficio de los tres
medicamentos es que exhiben un efecto de techo para depresión respiratoria.

Figura 14-11
La gravedad de los síntomas de abstinencia de opioides después de la retirada abrupta de dosis equivalentes de
heroína, buprenorfina y metadona.

V. OTROS ANALGÉSICOS
A. Tapentadol
Tapentadol, un analgésico de acción central, es un agonista en el receptor opioide
μ y un inhibidor de la recaptación de norepinefrina. Se usa para manejar el dolor
agudo y crónico de moderado a grave, lo que incluye dolor neuropático
relacionado con neuropatía periférica diabética. Tapentadol se metaboliza sobre

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todo a metabolitos inactivos mediante glucuronidación y no inhibe o induce el

sistema de la enzima CYP450. Debido a que tapentadol no produce metabolitos
activos, el ajuste de la dosis no es necesario en la afección renal leve a moderada.
Tapentadol debe evitarse en pacientes que han recibido IMAO en los 14 días
previos. Esta disponible en una formulación de liberación inmediata y liberación
extendida.
B. Tramadol
Tramadol es un analgésico de acción central que se une al receptor opioide μ. Pasa
por un metabolismo extenso mediante CYP2D6, lo que conduce a un metabolito
activo, que tiene una afinidad mucho mayor por el receptor mu que el compuesto
original. Además, inhibe de forma débil la recaptación de norepinefrina y
serotonina. Se usa para manejar el dolor moderado a grave. Cabe notar que
tramadol tiene menos actividad depresora respiratoria comparado con morfina. La
administración de naloxona solo puede revertir de forma parcial la toxicidad de
tramadol y se ha relacionado con un mayor riesgo de convulsiones. Se han
informado reacciones anafilactoides. La sobredosis o las interacciones fármaco-
fármaco con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de
la monoaminooxidasa y antidepresivos tricíclicos puede conducir a toxicidad
manifestada por excitación de SNC y convulsiones. Tramadol debe usarse con
precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones. Al igual que otros
agentes que se unen al receptor opioide μ, tramadol se ha relacionado con uso
inadecuado y abuso.

VI. ANTAGONISTAS
Los antagonistas opioides se unen con los receptores opioides de alta afinidad, pero
no logran activar la repuesta mediada por receptor. La administración de antagonistas
opioides no produce efectos profundos en individuos que no toman opioides. En
pacientes dependientes de opioides, los antagonistas revierten con rapidez el efecto de
los agonistas, como morfina o un agonista μ total y precipita los síntomas de
abstinencia a opioides. En la figura 14-12 se resumen algunos de los signos y
síntomas de abstinencia por opioides.

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Figura 14-12
Síndrome de abstinencia de opiáceos. GI = gastrointestinal.

A. Naloxona
Naloxona es un antagonista competitivo en los receptores μ, κ, y δ, con una
afinidad 10 veces mayor para los receptores mu y para los receptores kappa.
Desplaza con rapidez todas las moléculas opioides unidas al receptor y, por lo
tanto, pueden revertir los efectos de la sobredosis de morfina, como depresión
respiratoria y coma en un lapso de 1 a 2 minutos de la administración IV.
Naloxona también puede administrarse por vía intramuscular, subcutánea e
intranasal, con un inicio ligeramente mayor de 2 a 5 minutos; sin embargo, se
observa poco a ningún efecto clínico con naloxona oral debido a su extenso
metabolismo de primer paso. Debido a que naloxona tiene una vida media de 30 a
81 minutos, un paciente que se ha tratado para una sobredosis y se ha recuperado,
puede recaer a depresión respiratoria, dependiendo del opioide ingerido y de la
forma de dosis de dicho opioide. [Nota: se requieren las dosis más elevadas y la
administración continua de naloxona para revertir los efectos de buprenorfina
debido a su alta afinidad por el receptor mu].
Naloxona está disponible en un autoinyector y un inhalador nasal para distribución

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en la comunidad para el tratamiento de sobredosis de opioides que incluye heroína

u opioides de prescripción. Es imperativo que los prescriptores asesoren al
paciente y a los familiares en relación con la disponibilidad de estos productos, las
indicaciones para su uso apropiado y la importancia de llamar a los servicios de
urgencia en caso de una sobredosis.
B. Naltrexona
Naltrexona tiene acciones similares a las de naloxona, pero tiene una mayor
duración de acción y puede administrarse por vía oral. Por ejemplo, una sola dosis
oral de naltrexona bloquea el efecto de la heroína inyectada por hasta 24 horas y
la formulación intramuscular bloquea el efecto por 30 días. Naltrexona en
combinación con clonidina (y, en ocasiones con buprenorfina) se usa para la
destoxificación rápida de opioides. Se ha informado que naltrexona causa
hepatotoxicidad y se recomienda monitorizar la función hepática.

Preguntas de estudio
Elija la MEJOR respuesta.
14.1 ¿Cuál de los agentes enlistados es un opioide fenantreno que exhibe una respuesta total e inmediata al
tratamiento con naloxona en caso de sobredosis?
A. Meperidina
B. Morfina
C. Buprenorfina
D. Fentanilo

Respuesta correcta = B. Una sobredosis de morfina puede tratarse de forma efectiva con naloxona y
morfina es un fenantreno. Naloxona antagoniza el opioide al desplazarlo del receptor, pero hay casos en
que naloxona no es efectiva. Meperidina es una fenilpiperidina, no un fenantreno, y el metabolito activo,
normeperidina, no es reversible con naloxona. Los efectos de buprenorfina son solo parcialmente
reversibles con naloxona. En la mayoría de los casos de sobredosis de buprenorfina, la dosis de naloxona
necesita ser elevada y continua debido a la mayor afinidad de unión al receptor mu. Naloxona es efectiva
para las sobredosis de fentanilo; sin embargo, fentanilo es una fenilpiperidina y no un fenantreno.

14.2 Una mujer de 76 años de edad con insuficiencia renal tiene dolor intenso secundario a una fractura de
compresión en la columna lumbar. Informa que el dolor no se ha podido controlar con tramadol y se ha
decidido iniciar el tratamiento con un opioide. ¿Cuál es el mejor opioide para esta paciente?
A. Meperidina
B. Parche de fentanilo transdérmico
C. Hidrocodona/paracetamol
D. Morfina

Respuesta correcta = C. Hidrocodona/paracetamol es la mejor opción. Es muy importante usar una dosis
baja y vigilar de cerca para un control adecuado del dolor y efectos adversos. Meperidina no debe usarse
para el dolor crónico, ni debe usarse en un paciente con insuficiencia renal. El parche transdérmico no es
una buena opción, ya que su dolor se considera agudo y no se ha tratado previamente con opioides. Morfina
no es la mejor opción debido a que los metabolitos activos pueden acumularse en la insuficiencia renal.

14.3 ¿Qué enunciado sobre buprenorfina es correcto?

A. Buprenorfina tiene una incidencia mucho mayor de depresión respiratoria inducida por opioides en
comparación con otros agonistas μ.
B. Buprenorfina tiene muchas formulaciones de dosis y todas las formulaciones pueden prescribirse

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para el tratamiento del dolor o la dependencia de opioides.

C. Buprenorfina tiene un número menor de interacciones fármaco-fármaco en comparación con
metadona.
D. Buprenorfina es un agonista μ completo, un antagonista del receptor de NMDA y un inhibidor de la
recaptación de norepinefrina y serotonina.

Respuesta correcta = C. Buprenorfina se metaboliza por el sistema CYP3A4, así que existen
preocupaciones sobre las interacciones farmacológicas; sin embargo, en comparación con metadona, que es
metabolizada por numerosas enzimas CYP450, la preocupación de interacciones farmacológicas para
buprenorfina es mucho menor. Buprenorfina tiene una menor incidencia de depresión respiratoria inducida
por opioides en comparación con los agonistas μ debido al efecto de techo creado por la actividad agonista
μ parcial. Buprenorfina está disponible en muchas formulaciones de dosis diferentes, pero estas
formulaciones están indicadas ya sea para manejo del dolor o tratamiento asistido con medicación para la
dependencia de opioides, pero no ambos. La opción D describe el mecanismo de acción de metadona.
Buprenorfina es un potente agonista μ parcial y un antagonista κ.

14.4 Un paciente de 56 años de edad presenta una dolorosa neuropatía diabética y dorsalgia crónica grave con
radiculopatía secundaria a estenosis espinal por muchos años. Este paciente no ha logrado obtener
alivio del dolor para su dolor neuropático con agentes de primera línea, como tricíclicos, inhibidores de
la recaptación de serotonina-norepinefrina o anticonvulsivantes. Con base en el mecanismo de acción,
¿qué opioide podría considerarse en este paciente para tratar tanto dolor nociceptivo como neuropático?
A. Meperidina
B. Oximorfona
C. Morfina
D. Tapentadol

Respuesta correcta = D. Tapentadol tiene un mecanismo de acción único en comparación con las otras
opciones presentadas. Tapentadol tiene un mecanismo de acción dual (agonista μ e inhibición de la
recaptación de norepinefrina), que ha mostrado tratar de forma efectiva el dolor neuropático relacionado
con la neuropatía diabética periférica. Todos los demás agonistas μ pueden ayudar a manejar el dolor
neuropático, pero en algunas situaciones se requieren mayores dosis de opioides para alcanzar la eficacia.

14.5 ¿Cuál de los siguientes enunciados relacionados con metadona es correcto?

A. Metadona es una excelente opción para analgesia en la mayoría de los pacientes debido a que hay
interacciones fármaco-fármaco limitadas.
B. La potencia equianalgésica de metadona es similar a la de morfina.
C. La duración de la analgesia para metadona es mucho más breve que la vida media de eliminación.
D. Los metabolitos activos de metadona se acumulan en pacientes con disfunción renal.

Respuesta correcta = C. La duración de la analgesia es mucho más breve que la vida media de eliminación,
lo que conduce a los peligros de acumulación y a un mayor potencial de depresión respiratoria y la muerte.
La potencia equianalgésica de metadona es extremadamente variable con base en muchos factores y solo
los médicos familiarizados con metadona deben prescribir este agente. Las interacciones farmacológicas
relacionadas con metadona son numerosas debido a las múltiples enzimas hepáticas que metabolizan el
fármaco. Metadona no tiene metabolitos activos, lo que la hace una opción terapéutica en pacientes con
disfunción renal.

14.6 AN es un hombre de 57 años de edad que se ha tratado con oxicodona para dolor crónico no maligno a lo
largo de 2 años. Ahora informa aumento del dolor por la tarde mientras está en el trabajo. ¿Cuál de los
siguientes es un opioide de acción breve y es la mejor opción para el dolor de irrupción del paciente?
A. Metadona
B. Fentanilo
C. Hidrocodona
D. Nalbufina

Respuesta correcta = C. Hidrocodona es un agente de acción breve de uso frecuente que está disponible en
el comercio en combinación ya sea con paracetamol o ibuprofeno. Metadona no debe usarse de forma

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sistemática para el dolor de irrupción debido a su farmacocinética única y debe reservarse para médicos que
tienen experiencia con este agente y entienden las variables relacionadas con el fármaco. Fentanilo está
disponible en formulaciones para el tratamiento del dolor de irrupción en el tratamiento del cáncer. No es
apropiado usar fentanilo en este tipo de dolor crónico. Nalbufina es un analgésico agonista/antagonista
mixto que podría precipitar abstinencia en pacientes que a la fecha están tomando un agonista μ completo,
como oxicodona.

14.7 Un hombre de 64 años de edad se está preparando para una artroplastia total de la rodilla. Está tomando
muchos medicamentos que se metabolizan a través del sistema enzimático CYP450 y le preocupan las
interacciones farmacológicas con el medicamento para el dolor que se usará después de la cirugía.
¿Cuál de los siguientes opioides tendría menos posibilidades de causar interacciones farmacológicas en
este paciente?
A. Metadona
B. Tapentadol
C. Tramadol
D. Oxicodona

Respuesta correcta = B. Tapentadol se metaboliza por la vía de la glucuronidación y no ha mostrado tener

ninguna interacción farmacológica clínicamente relevante relacionada con la familia de las enzimas
CYP450. Todos los demás opioides enlistados se metabolizan por una o más enzimas CYP450 y aumentan
el riesgo de interacciones farmacológicas.

14.8 ¿Cuál de los siguientes enunciados relacionados con los efectos adversos del tratamiento con opioides es
correcto?
A. El riesgo de depresión respiratoria es mayor durate el primer inicio con opioides o después de un
aumento de la dosis.
B. El estreñimiento inducido por opioides solo se observa al iniciar el tratamiento con opioides.
C. La incidencia de náusea y sedación aumenta con el uso a largo plazo del tratamiento con opioides.
D. A menudo se observa la disminución de las concentraciones de testosterona con el uso a corto plazo
del tratamiento con opioides.

Respuesta correcta = A. El riesgo de depresión respiratoria es mayor cuando el opioide se acaba de iniciar o
la dosis se aumenta (o en ocasiones una interacción fármaco-fármaco conduce a mayores concentraciones
de opioides). El estreñimiento inducido por opioides puede ocurrir en cualquier momento durante el
tratamiento y el paciente no desarrolla una tolerancia a este efecto secundario. Los efectos secundarios
como náusea y sedación suelen disminuir después de las dosis repetidas debido al desarrollo de tolerancia a
estos efectos adversos. La exposición crónica a opioides se ha relacionado con una disminución en las
concentraciones de testosterona en hombres.

14.9 KM es un hombre de 64 años de edad que se ha hospitalizado después de un accidente automovilístico en

el que se fracturó un brazo y una pierna. Se cambió a morfina oral en anticipación al alta del hospital.
Al alta, ¿qué medicamento debe recibir junto con la morfina?
A. Difenhidramina
B. Metilfenidato
C. Senósidos
D. Docusato sódico

Respuesta correcta = C. Debe prescribirse un esquema intestinal al iniciar el opioide debido a que el
estreñimiento es muy frecuente y puede ocurrir en cualquier momento y no ocurre tolerancia a este efecto
adverso. Los senósidos son estimulantes disponibles de venta libre. Docusato sódico es un ablandador de
heces que es ineficaz en el estreñimiento inducido por opioides cuando se usa como agente único. Los
productos combinados que incluyen tanto docusato sódico como un senósido pueden ser efectivos, sobre
todo por la acción del senósido. Difenhidramina puede usarse para la urticaria que llega a ocurrir al iniciar
un opioide y metilfenidato puede usarse para la sedación inducida por opioides en ciertas circunstancias,
pero estos problemas no se informan en este caso.

14.10 AN es un hombre de 67 años de edad que se ha tratado con oxicodona para dolor crónico no maligno

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sin cambios en el esquema de dosificación por más de 2 años. Su dolor ha estado moderadamente bien
controlado y permanece activo, informa satisfacción con su esquema para el dolor y niega cualquier
efecto secundario. Se le ha diagnosticado recientemente con EPOC y apnea obstructiva del sueño.
¿Cuáles de las siguientes opciones es la mejor recomendación terapéutica para él en estos momentos?
A. Disminución gradual de todos los opioides debido al mayor riesgo de depresión respiratoria inducida
por opioides.
B. Prescribir naloxona en aerosol nasal para tener en el hogar en caso de que experimente una
sobredosis de opioides.
C. Prescribir tabletas de naloxona oral para tener en el hogar en caso de que experimente una sobredosis
de opioides.
D. No se requiere ninguna acción en este momento. Su dolor está bien controlado y no está informando
efectos secundarios.

Respuesta correcta = B. Debido a que este paciente acaba de ser diagnosticado con EPOC y apnea
obstructiva del sueño, es claro que su riesgo de depresión respiratoria inducida por opioides es mayor.
Debido a que su dolor está controlado y no se informan efectos secundarios, la disminución gradual de los
opioides en este momento no es la mejor respuesta. Debido a su efecto de primer paso, naloxona no es
clínicamente efectiva para el manejo de una sobredosis cuando se administra por vía oral. Por lo tanto, el
aerosol nasal es la mejor opción. El ofrecer un aerosol nasal de naloxona para el hogar, junto con una
capacitación adecuada, puede salvar la vida en caso de que ocurra una sobredosis. El proporcionar la
capacitación adecuada al paciente y sus cuidadores sobre la importancia de contar con el aerosol nasal de
naloxona en casa y de llamar a los servicios de urgencia es fundamental en caso de enfrentar una situación
de sobredosis.

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