Revisión narrativa

Med Int Méx. 2021; 37 (2): 230-243.

Homeostasia del potasio: bases

fisiopatológicas de las tubulopatías
hereditarias
Potassium homeostasis: pathophysiological
basis of hereditary tubulopathies.
Ailed Flores-Delgado,1 Luis Rodrigo Hernández-García,1 Paula Beltrán-Reyes,1 Gerardo
Silerio-Maqueo,1 Miguel Ahumada-Ayala1,2

Resumen
El potasio es el principal catión intracelular; su distribución asimétrica es controlada por
varios mecanismos, sobre todo por la bomba sodio-potasio ATPasa. Cualquier variación
en el potasio puede alterar la fisiología normal de los tejidos excitables, por lo que su
regulación es decisiva. El equilibrio interno del potasio se refiere a los mecanismos
de regulación de su distribución intra-extracelular que permiten amortiguar inmedia-
tamente las variaciones en la ingesta de potasio. El equilibrio interno es regulado por
la insulina y las catecolaminas a través de mecanismos de señalización intracelular
específicos. El equilibrio externo del potasio se consigue mediante los mecanismos,
predominantemente renales, que ajustan su excreción al aporte de la dieta. La excreción
del potasio por el riñón resulta del equilibrio entre la reabsorción del potasio por la
nefrona proximal y la compleja regulación de su secreción por la nefrona distal. Entre
los principales factores involucrados en la regulación de la secreción distal de potasio
está el envío de sodio y agua y la acción de la aldosterona. El efecto mineralocorticoide
está finamente regulado intracelularmente por las proteínas reguladoras WNK. El estudio
del perfil hidroelectrolítico y ácido-básico y, particularmente, la hipo o hipercalemia,
permite diagnosticar y clasificar las principales tubulopatías hereditarias o adquiridas.
El conocimiento de los mecanismos homeostáticos que regulan la concentración del
potasio es el fundamento del diagnóstico de los trastornos que afectan el mecanismo
de este catión.
PALABRAS CLAVE: Hipercalemia; hipocalemia; acidosis tubular renal; hipoaldoste-
ronismo; hiperaldosteronismo.
1
Departamentos de Medicina y Bioquí-
mica, Facultad Mexicana de Medicina,
Universidad La Salle, Ciudad de México.
Abstract 2
Departamento de Medicina Interna
Potassium is the main intracellular cation, its asymmetric distribution between intra y Endocrinología, Hospital Ángeles
Pedregal, Ciudad de México.
and extracellular space relies mainly on the activity of the Na+/K+ ATPase pump.
Any variation in potassium levels may alter the functionality of excitable tissues,
Recibido: 7 de septiembre 2020
underlining the importance of these precise regulatory processes. In this article we
review the mechanisms responsible for the regulation of potassium balance with Aceptado: 15 de diciembre 2020
particular emphasis on the renal regulation of potassium excretion. This is followed
by a brief discussion of the classification, pathophysiology and diagnostic approach Correspondencia
of the most common tubulopathies. The internal balance of potassium refers to the Miguel Ahumada Ayala
regulation of the intra/extracellular distribution of this cation, avoiding short term [email protected]
fluctuations in potassium concentration induced by variations in dietary potassium
content. Internal balance is regulated by insulin and catecholamines acting through Este artículo debe citarse como:
specific intracellular signaling mechanisms. The external balance of potassium are Flores-Delgado A, Hernández-García
the predominantly renal mechanisms that adjust potassium excretion to match the LR, Beltrán-Reyes P, Silerio-Maqueo
potassium dietary intake. The excretion of potassium by the kidney results from the G, Ahumada-Ayala M. Homeostasia
balance between potassium reabsorption in the proximal nephron and the complex del potasio: bases fisiopatológicas de
potassium secretory mechanisms of the distal nephron. Among the principal regulat- las tubulopatías hereditarias. Med Int
ing factors of potassium secretion in the distal nephron are the delivery of sodium Méx. 2021; 37 (2): 230-243.
and water and aldosterone. Mineralocorticoid activity is regulated intracellularly by https://doi.org /10.24245/mim.
WNK proteins. The electrolyte and acid-base profile as well as the presence of hypo v37i2.4740

230 www.medicinainterna.org.mx
Flores-Delgado A, et al. Homeostasia del potasio

or hyperkalemia are the cornerstones for the diagnostic approach of hereditary or

acquired tubulopathies. Knowledge of the homeostatic mechanisms that regulate
potassium balance are a guide for the clinician to the correct diagnosis and therapy
of the most common disorders of potassium excretion.
KEYWORDS: Hyperkalemia; Hypokalemia; Renal tubular acidosis; Hypoaldosteronism;
Hyperaldosteronism.

ANTECEDENTES tener el volumen hídrico corporal y el equilibrio

ácido-básico.
El potasio es el principal catión intracelular; del
total que se encuentra en el cuerpo, un 98% está El objetivo primario de esta revisión consiste en
distribuido en el espacio intracelular y un 2% exponer una visión fisiológica integral del equi-
en el extracelular. La permanencia de esta dis- librio interno y externo del potasio. Se pretende
tribución asimétrica depende, principalmente, establecer un vínculo detallado entre la fisiología
de la bomba sodio-potasio ATPasa que utiliza la de las proteínas transportadoras de cada uno
energía contenida en el ATP para transportar el de los segmentos de la nefrona y los trastornos
sodio hacia el espacio extracelular y el potasio fisiopatológicos que resultan de las alteraciones
hacia el intracelular. de éstas y sus consecuencias clínicas.

La cantidad total de potasio en el fluido extra- EQUILIBRIO INTERNO DEL POTASIO

celular es de entre 60 a 80 mEq, mientras que
su concentración extracelular debe mantenerse El equilibrio interno del potasio se refiere a su
en un reducido rango (3.5 a 5.3 mEq/L). Cual- regulación de distribución entre el espacio in-
quier variación de estas concentraciones altera tracelular y extracelular. Éste es un mecanismo
el potencial de acción de los tejidos excitables, homeostático inmediato que permite mantener
sobre todo en el músculo esquelético y cardiaco estable la concentración extracelular de potasio
con consecuencias potencialmente mortales. a través de la captura o liberación de este catión;
El organismo humano tiene mecanismos para los principales órganos involucrados son el mús-
modificar de forma instantánea la distribución culo y el hígado.1,2
intra-extracelular del potasio. Este “equilibrio
interno” permite mantener, temporalmente, sin El equilibrio interno del potasio está regulado,
cambios su concentración. hormonalmente, por la insulina y las catecola-
minas: Figura 1
A largo plazo, la concentración de potasio en
nuestro organismo depende de la ingesta die- 1. La insulina secretada luego de la inges-
taria y de su excreción renal. La nefrona está tión de alimentos activa la sodio-potasio
dotada de complejos mecanismos para regular la ATPasa y permite que al ingresar una
excreción del potasio y, simultáneamente, man- mayor cantidad de potasio a las células,

231
 Medicina Interna de México 2021; 37 (2)

Insulina

IRS1
β2 GLU
PI3-K T4
(+)
AMPc PDPK1 Akt

PKA aPKC
(+) (+)
3Na+

2K+

Figura 1. Señalización intracelular de insulina y catecolaminas para la captura de potasio en el músculo es-
quelético. La insulina y las catecolaminas favorecen el transporte de potasio del espacio extracelular al intra-
celular. La señalización intracelular de insulina es por la vía IRS-PI3K; sin embargo, a partir de PDK, la vía Akt
conduce a la fusión de GLUT4 en la membrana celular y la vía de la aPKC estimula la sodio potasio+ ATPasa.
Las catecolaminas utilizan receptores β2 y la PKA dependiente de AMPc, para estimular la entrada de potasio.
Adaptada de la referencia 2.

el efecto de la dieta se minimice. Este 2. Las catecolaminas tienen un efecto dual.

efecto insulínico ocurre, principalmente, Cuando actúan a través de sus receptores
en el músculo esquelético, involucrando β2 facilitan el ingreso del potasio a las cé-
la vía IRS-1-PI3K (sustrato relacionado lulas a través de la activación de la enzima
con insulina-fosfatidil inositol 3 cina- adenilil ciclasa que produce AMPcíclico,
sa). De la activación de éstas resulta que activa la proteína cinasa A (PKA) que
la activación de la proteína cinasa de- estimula a la sodio-potasio ATPasa de
pendiente de fosfoinosítidos (PDPK1).3 membrana.2,6,7 Las catecolaminas pueden
A partir de este punto, la señalización tener un efecto opuesto si activan al recep-
insulínica del transporte de glucosa y tor α1, que resulta en la salida de potasio
del potasio divergen porque la inserción al espacio extracelular.3,8
del transportador de glucosa 4 (GLUT4)
en la membrana depende de la proteína EQUILIBRIO EXTERNO DEL POTASIO
cinasa B (PKB o Akt), mientras que la in-
serción de la sodio-potasio ATPasa en la En condiciones fisiológicas, la regulación de la
membrana está mediada por la proteína excreción de la carga dietaria de potasio depen-
cinasa C atípica (aPKC ).4,5 Esta diferente de del riñón (90-95%), el colon contribuye con
vía de señalización permite explicar el 5-10% restante. En circunstancias patológicas,
que los pacientes con resistencia a la ambos órganos pueden causar trastornos signifi-
insulina no suelen tener alteraciones cativos en la homeostasis del potasio. Enseguida
del transporte de potasio mediado por se detallan los mecanismos fisiológicos respon-
insulina. sables del mecanismo renal del potasio. Figura 2

232 https://doi.org/10.24245/mim.v37i2.4740
Flores-Delgado A, et al. Homeostasia del potasio

Glomérulo Rama ascendente gruesa del asa de Henle

(Figura 2B)
El potasio plasmático se filtra ad integrum a través
de la membrana glomerular. Al multiplicar la Este segmento contribuye con la reabsorción
concentración de potasio por la carga filtrada de de un 25% de la carga filtrada de potasio. Para
agua (180 L/día) se obtiene una carga filtrada de cumplir con esta función utiliza vías trans y
potasio que corresponde a 900 mEq/día.9 paracelulares. La bomba sodio-potasio ATPasa
basolateral mantiene una baja concentración
Túbulo contorneado proximal (Figura 2A) de sodio intracelular que genera un gradiente
electroquímico favorable para la reabsorción
En este segmento se reabsorbe cerca del 65% de sodio y potasio en el borde apical por
de la carga filtrada de potasio, sobre todo por el cotransportador Na +-K +-2Cl - (NKCC2). El
una vía paracelular. La bomba sodio-potasio potasio reabsorbido por el NKCC2 puede ser
ATPasa de la membrana basolateral permite la secretado de regreso hacia la luz tubular a
reabsorción activa de sodio y agua, de manera través de los canales de la médula externa,
que el potasio es “arrastrado” por el solvente. ROMK (renal outer medular K + channel)
Conforme el fluido pasa por el túbulo proximal, generando un voltaje luminal positivo que
el voltaje luminal cambia de negativo a positivo favorece la reabsorción paracelular de pota-
con lo que se genera una fuerza adicional para sio. Los canales ROMK son la principal vía
promover la reabsorción de potasio a través de secretora de potasio; se caracterizan por ser
la vía paracelular de baja resistencia. El potasio de baja conductancia con una alta probabi-
puede atravesar la membrana basolateral por lidad de mantenerse abiertos en condiciones
una vía de conducción acoplada al cloro. En fisiológicas. La vía transcelular de reabsorción
la membrana apical existe un canal de potasio del potasio se completa con su salida por la
que permite su salida hacia la luz tubular para membrana basolateral, a través de un canal
compensar el gradiente electroquímico generado de conducción o por el cotransportador K+/
por la absorción del sodio acoplada a la glucosa Cl - (KCC). El Cl- reabsorbido por el NKCC2 es
y los aminoácidos.2 posteriormente transportado hasta el inters-
ticio por los canales basolaterales de cloro
Rama descendente del asa de Henle dependientes de voltaje Kb (CIC-Kb).2,3,11,12

Si bien este segmento tiene un papel menor en Túbulo contorneado distal temprano (Figura 2C)
el mecanismo del potasio, participa en el reci-
claje medular de los electrolitos. Debido a las En el túbulo contorneado distal temprano
altas concentraciones de potasio en el intersticio (TCD1), la reabsorción luminal de sodio depende
medular, éste puede ser secretado hacia la luz del cotransportador sodio-potasio sensible a tia-
tubular y, posteriormente, puede ser reabsorbido zidas (NCC); la actividad de este cotransportador
en la rama ascendente de Henle, participando en es favorecida por el gradiente generado por la
el mecanismo de contracorriente, generando una sodio-potasio ATPasa.13,14 La secreción de potasio
zona hiperosmolar en el intersticio medular. El hacia el fluido luminal, a lo largo de la totalidad
potasio del intersticio medular también funciona del TCD e inclusive del ducto colector cortical,
como un reservorio que permite regular su tasa se facilita por la coexistencia en todos estos seg-
de excreción en función de las variaciones del mentos del canal ROMK y del cotransportador
aporte dietario de este catión.2,10 “electro-neutral” KCC.2

233
 Medicina Interna de México 2021; 37 (2)

Figura 2. Mecanismos principales para la reabsorción y secreción de los electrólitos en la nefrona y proteínas
deficientes en las tubulopatías hereditarias. Distintos segmentos de la nefrona y principales mecanismos de
regulación de la absorción y secreción del potasio y los demás electrolitos. Con letra roja se destacan las siglas
de la proteína afectada en las tubulopatías descritas en el texto.
ATR II: acidosis tubular renal tipo II; ACIV: anhidrasa carbónica tipo IV; SB I: síndrome de Bartter tipo I; SB II:
síndrome de Bartter tipo II; SB III: síndrome de Bartter tipo III; SB IVa: síndrome de Bartter tipo IVa; SB IVb:
síndrome de Bartter tipo IVb; SB V: síndrome de Bartter tipo V; SG: síndrome de Gitelman; PHA II: pseudohi-
poaldosteronismo tipo II; ATR I: acidosis tubular renal tipo I; ATR IV, acidosis tubular renal tipo IV.
Adaptada de la referencia 2.

234 https://doi.org/10.24245/mim.v37i2.4740
Flores-Delgado A, et al. Homeostasia del potasio

Túbulo contorneado distal tardío (Figura 2D) y reabsorbe potasio. En la hipopotasemia se

incrementa la actividad de esta última proteí-
En el túbulo contorneado distal tardío (TCD2) se na para favorecer la reabsorción de potasio.
inicia la expresión del canal epitelial de sodio, El incremento concomitante de la secreción
mediador de la reabsorción de sodio sensible de hidrogeniones puede generar una alcalosis
a amilorida.15 El canal de sodio epitelial se en- metabólica.2,3
cuentra a partir de TCD2 y también se expresa
en los segmentos más distales, como el túbulo REGULACIÓN DE LA EXCRECIÓN DE
conector y el ducto colector cortical. El TCD2 POTASIO
marca, también, el inicio de la “nefrona distal
sensible a aldosterona”. La secreción electrogé- En la mayor parte de las circunstancias el en-
nica de potasio se inicia en TCD2 por la acción vío de potasio a la nefrona distal es pequeño
combinada del canal de sodio epitelial, ROMK (alrededor del 10% de la carga filtrada). En con-
y la sensibilidad a los mineralocorticoides.2,16 traste, la secreción distal de potasio es variable
y se ajusta a los requerimientos fisiológicos. La
Ducto colector cortical concentración del potasio en orina depende
principalmente de la secreción “electrogénica”
Este segmento está dotado de poblaciones ce- de este catión en TCD2 y el ducto colector
lulares con diferentes funciones debidamente cortical. Los determinantes principales de la
definidas: secreción de potasio son la actividad de la aldos-
terona y el envío distal de sodio y agua.
Célula principal (Figura 2E)
Aldosterona
La sodio-potasio ATPasa de la membrana ba-
solateral mantiene una baja concentración La aldosterona facilita la reabsorción de sodio
intracelular de sodio y una alta concentración y agua y la secreción de potasio e hidrogenio-
de potasio. Este segmento comparte los mismos nes. Estos efectos resultan, principalmente, de
canales del TCD2 y posee, también, un canal tres acciones: 1) aumenta la actividad de la
adicional en la membrana luminal, el llamado sodio-potasio ATPasa incrementando el potasio
maxi-K+. En contraste con los canales ROMK, intracelular; 2) aumenta la reabsorción luminal
estos canales son de alta conductancia y se de sodio a través del canal de sodio epitelial, lo
consideran un canal de potasio dependiente de que resulta en mayor electronegatividad luminal
flujo que se mantiene quiescente en estado basal y favorece la secreción de potasio; 3) la aldoste-
y se activa en situaciones caracterizadas por un rona incrementa directamente la permeabilidad
elevado envío distal de sodio y agua.2,3,17 luminal del potasio.2,16,18

Célula alfa-intercalada (Figura 2F) Envío distal de sodio y agua

Estas células se encargan de la secreción de El mayor envío de sodio a la nefrona distal fa-
hidrogeniones (H+) y de la reabsorción de bi- vorece su reabsorción en este segmento, lo que
carbonato. Para tal efecto están dotadas de al incrementa la electronegatividad luminal y favo-
menos dos bombas secretoras de hidrogeniones rece la secreción de potasio. Entre más elevado
en la membrana apical: la ATPasa vacuolar y la sea el flujo de agua en el túbulo distal, mayor es
sodio-potasio ATPasa que secreta hidrogeniones el efecto de dilución de la concentración de po-

235
 Medicina Interna de México 2021; 37 (2)

tasio intraluminal, lo que tiene un efecto directo inhibiendo al cotransportador NCC sensible a
flujo-dependiente en su capacidad secretora.2 tiazidas a través de reducir la expresión de esta
proteína en la superficie celular e inhibiendo al
La secreción de aldosterona es estimulada canal ROMK en el ducto colector, facilitando la
por la pérdida de volumen (a través del eje endocitosis dependiente de clatrina de estos ca-
renina-angiotensina) y por la hiperpotasemia nales. En caso de hipovolemia se incrementan la
(independientemente del eje renina-angioten- angiotensina II y la aldosterona. La angiotensina
sina). Cuando el estímulo es la hipovolemia, la II inhibe a la WNK4 y favorece la reabsorción de
aldosterona aumenta la reabsorción de sodio y sodio y cloro, sin afectar a los canales ROMK,
agua sin ocasionar pérdida de potasio. En con- lo que permite mantener el volumen sin causar
traste, cuando el estímulo para la secreción de pérdidas de potasio.13, 18,19
aldosterona es la hiperpotasemia, se produce
un aumento de la secreción de potasio sin un El potasio proveniente de la dieta estimula la
incremento concomitante de la reabsorción de producción de la isoforma renal de WNK1 (KS-
sodio y agua. Esto se conoce como “paradoja de WNK1). Aunque la WNK1 se expresa en varios
la aldosterona”.18 tejidos, el riñón tiene una variante específica
llamada KS-WNK1 que es una isoforma peque-
En el hiperaldosteronismo asociado con hi- ña de WNK1, desprovista de los aminoácidos
povolemia, el aumento de la angiotensina II 1-437 del extremo amino-terminal. Esta KS-
incrementa la actividad del cotransportador WNK1 (“WNK1 corta”) es un antagonista de la
NCC del TCD1 y reduce el envío distal de sodio WNK1 de secuencia completa (“WNK1 larga”).
y agua. En la nefrona distal, la aldosterona y la La WNK1 larga inhibe a la WNK4 y permite la
angiotensina II activan el canal de sodio epitelial. reabsorción de sodio y cloro. El potasio prove-
En este mismo segmento, la angiotensina II cierra niente de la dieta estimula la producción de la
los canales ROMK y maxi-K+, lo que se traduce WNK1 corta, que antagoniza a la WNK1 larga.
en una inhibición de la secreción de potasio. En El resultado de esto es la activación de WNK4
la hiperpotasemia sin pérdida de volumen, se que bloquea la reabsorción de sodio y cloro y,
estimula la secreción de aldosterona, indepen- consecuentemente, incrementa el envío distal de
dientemente de la angiotensina II. La ausencia sodio para facilitar la secreción de potasio sin
de ésta y el propio potasio inhiben al cotranspor- modificar el volumen. Además, la activación de
tador NCC del TCD1 y abren los canales ROMK KS-WNK1 dependiente del potasio antagoniza
y facilitan la secreción de potasio sin retención la acción inhibitoria de la WNK1 larga sobre
de sodio y agua.2,18 los canales ROMK y activa los canales de sodio
epitelial. Todas estas acciones permiten la ex-
SEÑALIZACIÓN WNK creción del potasio proveniente de la dieta sin
incrementar la reabsorción de sodio y agua.19
La señalización intracelular de la aldosterona y el
potasio en la nefrona distal depende de la acción ABORDAJE DIAGNÓSTICO DE LAS
de varias cinasas serina-treonina llamadas WNK TUBULOPATÍAS HEREDITARIAS
(with no lysine/K protein kinase); es decir, cinasas
carentes de lisina en ubicación habitual. Hasta Las tubulopatías hereditarias son enfermeda-
ahora se han descrito cuatro WNK 1-4, cada des poco frecuentes, por lo que es necesario
una de ellas codificada por un gen diferente. sospecharlas en pacientes con desequilibrios
La WNK4 actúa, predominantemente, en TCD1 ácido-básicos metabólicos cuya causa no resulte

236 https://doi.org/10.24245/mim.v37i2.4740
Flores-Delgado A, et al. Homeostasia del potasio

clínicamente evidente. Los algoritmos diagnós- medida y calculada (2[Na+] + 2[K+] + UUN/2.8
ticos pueden sistematizarse para permitir el + glucosa/18) de la orina (“gap osmolar” uri-
trastorno ácido-básico principal y el perfil de nario). Ésta es otra forma indirecta de medir la
los electrolitos en plasma y orina. concentración de iones de amonio en orina y, en
consecuencia, de valorar la excreción de ácido
En acidosis metabólica en la nefrona distal. Cuando el “gap osmolar”
urinario es menor de 40 mmol/L indica una
En los pacientes con acidosis metabólica y di- alteración de la amoniogénesis en la nefrona
ferencia aniónica (anion gap) normal o acidosis distal.20,21
metabólica hiperclorémica es necesario valorar
la concentración de potasio y la diferencia anió- En alcalosis metabólica
nica urinaria ([Na+]u + [K+]u - [Cl-]u). La medición
del anion gap urinario es una forma indirecta De acuerdo con el algoritmo de Berend y su
de medir la excreción distal de NH4+Cl- porque grupo14 en los pacientes con hipocalemia y al-
cada amonio excretado está asociado de forma calosis metabólica, una vez que se excluyen el
equimolar con una molécula de cloro. En un ingreso exógeno de álkali, la pérdida de cloro
paciente con acidosis metabólica con anion gap y potasio por el tubo digestivo y la ingesta de
plasmático normal, un anion gap urinario negati- diuréticos, deben cuantificarse los electrolitos
vo indica que la excreción de iones amonio está urinarios (cloro, potasio y calcio). Los pacientes
intacta. Esto señala al tubo digestivo (diarrea) con cloro urinario mayor de 40 mmol/L se cla-
como probable factor etiológico responsable sifican como clororresistentes. La cuantificación
de la pérdida de bicarbonato a un defecto en el del potasio elevado en orina (más de 30 mmol/
túbulo proximal que afecta la reabsorción del día) señala al riñón como probable responsable
bicarbonato (acidosis tubular renal proximal). de la alcalosis metabólica hipocalémica. Si
estos pacientes cursan con hipertensión arte-
En contraste, en un paciente con acidosis meta- rial podría tratarse de un estado asociado con
bólica con anion gap plasmático normal y anion exceso de mineralocorticoides, mientras que
gap urinario positivo, debe considerarse como en los pacientes normo o hipotensos deberá
probable factor etiológico un defecto distal que considerarse la posibilidad de una tubulopatía
afecte la excreción de hidrogeniones en forma de hereditaria como el síndrome de Gitelman (con
cloruro de amonio (acidosis tubular renal distal, hipocalciuria asociada) o el síndrome de Bartter
tipo I o IV). En la acidosis tubular distal tipo I (con hipercalciuria asociada).14
frecuentemente existe hipocalemia asociada,
mientras que en la tipo IV el hipoaldosteronismo TUBULOPATÍAS ASOCIADAS CON
genera hipercalemia. ACIDOSIS METABÓLICA (CUADRO 1)

El anion gap urinario no es un parámetro con- Acidosis tubular renal tipo I (distal)
fiable en pacientes con poliuria (adultos con
volumen urinario mayor de 50 mL/kg de peso/ Esta tubulopatía es causada por mutaciones
día), pHu mayor de 6.5, Na+u menor de 20 con pérdida de función en la H+ ATPasa o,
mmol/L o si existen aniones en orina diferentes bien, en el intercambiador de aniones iso-
al cloro (cetonas, lactato, ácido acetilsalicílico, forma 1 o anion exchanger isoform 1 AE1.
penicilina). En estos casos puede recurrirse al Ambas proteínas se encuentran en las células
cálculo de la diferencia entre la osmolaridad alfa intercaladas del ducto colector. La falla

237
 Medicina Interna de México 2021; 37 (2)

Cuadro 1. Tubulopatías hereditarias asociadas a acidosis metabólica

Proteína Patrón de
Enfermedad Gen afectado Manifestaciones
afectada herencia
ATP6V1B1, Acidosis metabólica hiperclorémica, retraso en
Acidosis tubular
ATP6V0A4 / H+ ATPasa/AE1 AR/AD crecimiento y desarrollo, hipocalemia, hipercalciuria,
renal I
SLC4A1 nefrocalcinosis, sordera neurosensorial
Acidosis metabólica hiperclorémica, hipocalemia,
Acidosis tubular anomalías oculares, síntomas neurológicos,
SLC4A4 NBCe1 AR
renal II osteopenia, osteomalacia, hipofosfatemia,
hipercalciuria, hiperfosfaturia
Acidosis metabólica hiperclorémica, calcificaciones
Acidosis tubular renal Anhidrasa
AC2 AR cerebrales, osteopetrosis, nefrocalcinosis, sordera y
III carbónica II
malformaciones faciales
SCNN1A, Acidosis metabólica hiperclorémica, hipotensión
Acidosis tubular renal Canal de sodio
SCNN1B, AR arterial, hipercalemia, hiponatremia, hiperreninemia,
IV epitelial
SCNN1G hiperaldosteronismo
Pseudohipo- Acidosis metabólica hiperclorémica, hipertensión
WNK1/ WNK1/
aldosteronismo AD arterial, hipercalemia, hiporreninemia,
WNK4 WNK4
II hipoaldosteronismo

AR: autosómico recesivo; AD: autosómico dominante. Las abreviaturas de las proteínas afectadas se encuentran en el texto.

en estos canales deriva en la incapacidad de de potasio asociadas con el aumento del envío
excretar protones por la orina en forma de distal de sodio y agua. Las manifestaciones
amonio, lo que ocasiona acidosis metabólica clínicas incluyen: anomalías oculares, síntomas
hiperclorémica. Las manifestaciones clínicas neurológicos, osteopenia, osteomalacia, hipo-
incluyen: retraso en el crecimiento y desarrollo, fosfatemia, hipercalciuria e hiperfosfaturia.20,23
hipocalemia, hipercalciuria, nefrocalcinosis y
sordera neurosensorial; esta última se debe a Acidosis tubular renal tipo III (combinada)
que los transportadores también se expresan en
la cóclea y el saco endolinfático.22 Se trata de una acidosis metabólica con diferen-
cia aniónica (anion gap) normal y es causada por
Acidosis tubular renal tipo II (proximal) mutaciones con pérdida de función en la anhi-
drasa carbónica II que se encuentra en diversos
La acidosis tubular renal proximal puede ser ad- órganos. En el riñón, la anhidrasa carbónica II se
quirida o hereditaria. Se han reportado diversas ubica en la región proximal y distal y participa
mutaciones, pero la mejor descrita es la pérdida en la reabsorción de bicarbonato y la secreción
de función en el cotransportador de bicarbonato de hidrogeniones. Además de la acidosis, sus
tipo 1 (NBCe1). Las formas adquiridas se oca- manifestaciones clínicas incluyen: calcificacio-
sionan por efectos adversos a medicamentos o nes cerebrales, osteopetrosis, nefrocalcinosis,
sustancias tóxicas (inhibidores de la anhidrasa sordera y malformaciones faciales.24
carbónica, antirretrovirales, aminoglucósidos,
mercurio). La falla del cotransportador genera Acidosis tubular renal tipo IV
un defecto en la reabsorción de bicarbonato,
lo que a su vez da lugar a acidosis metabólica Esta variante de acidosis tubular puede ser here-
hiperclorémica. Los pacientes con esta tubulo- ditaria o adquirida. La forma hereditaria puede
patía tienen hipocalemia por pérdidas urinarias deberse a diversas mutaciones, entre las que des-

238 https://doi.org/10.24245/mim.v37i2.4740
Flores-Delgado A, et al. Homeostasia del potasio

taca la del canal de sodio epitelial de la nefrona TUBULOPATÍAS ASOCIADAS CON

distal. Como consecuencia de estas mutaciones ALCALOSIS METABÓLICA (CUADRO 2)
hay resistencia a los mineralocorticoides lo
que, a su vez, ocasiona una disminución en la Síndrome de Gitelman
reabsorción de sodio y de la secreción de pota-
sio e hidrogeniones. Entre sus manifestaciones El síndrome de Gitelman es una tubulopatía he-
clínicas están: hipotensión arterial, hipercalemia reditaria, perdedora de cloro y potasio, debida a
e hiponatremia. Paradójicamente, las concen- una mutación con pérdida de función del canal
traciones de renina y aldosterona se elevan. La NCC sensible a tiazidas del túbulo contorneado
forma adquirida, también llamada hipoaldoste- distal temprano (TCD1) que resulta en alca-
ronismo hiporreninémico, tiene manifestaciones losis metabólica con hipocalemia persistente,
clínicas similares y se debe a la incapacidad del hipocalciuria, hipomagnesemia e hiperaldoste-
riñón para producir renina; por lo que tanto la ronismo secundario. Las anomalías electrolíticas
renina como la aldosterona disminuyen. Esto son idénticas a las ocasionadas por la ingesta de
puede ocurrir en enfermedades asociadas con tiazidas. Los pacientes pueden estar asintomá-
insuficiencia renal crónica, como la nefropatía ticos y, a veces, tener síntomas inespecíficos:
diabética.24 calambres, fatiga, tetania, debilidad muscular,
palpitaciones, convulsiones, avidez por la sal e
Pseudohipoaldosteronismo tipo II (síndrome de hipotensión arterial.14,26
Gordon)
Síndrome de Bartter tipo I
Es una tubulopatía hereditaria caracterizada por:
hipertensión, hipercalemia y acidosis metabólica El síndrome de Bartter tipo I es una tubulopatía
hiperclorémica. Las alteraciones hidroelectrolíti- hereditaria, causada por una mutación con pér-
cas en estos pacientes son la imagen en espejo dida de función del canal NKCC2 de la rama
de lo que se observa en el síndrome de Gitelman. ascendente gruesa del asa de Henle. Las altera-
Esta tubulopatía es causada por mutaciones en ciones hidroelectrolíticas son muy parecidas a
distintos genes (WNK1 y WNK4) implicados en las observadas en pacientes que reciben diuréti-
la regulación de los canales NCC y ROMK. Las cos de asa. La falla en el canal NKCC2 dificulta
mutaciones con pérdida de función en WNK4 el transporte paracelular de sodio e impide la
provocan un aumento en la actividad del NCC, generación del gradiente osmótico necesario
lo que favorece la reabsorción de sodio y cloro para concentrar la orina. El transporte paracelular
en el túbulo contorneado distal y ocasiona hi- de calcio y magnesio también es insuficiente y
pertensión arterial y expansión del volumen. Esta origina hipomagnesemia, hipocalciuria, nefro-
última origina la disminución de la producción calcinosis y osteopenia. Las manifestaciones
de renina y aldosterona. Paradójicamente, la clínicas más sobresalientes son: parto prematuro,
mutación en WNK4 disminuye la actividad del fallo de medro, poliuria, hipostenuria, hipoca-
canal ROMK. Esto ocasiona una disminución lemia, alcalosis metabólica hipoclorémica e
en el aporte de sodio al ducto colector e inhibe hiperaldosteronismo secundario. También se
la secreción de potasio e hidrogeniones, lo que describe un fenotipo caracterizado por facies
genera hipercalemia y acidosis metabólica. El triangular y frente prominente, globos oculares
tratamiento con tiazidas en estos pacientes es agrandados y comisuras labiales hacia abajo,
muy efectivo para corregir la hipertensión y la quizá asociadas con debilidad muscular por
hipercalemia.13,24,25 hipocalemia.26,27,28

239
 Medicina Interna de México 2021; 37 (2)

Cuadro 2. Tubulopatías hereditarias asociadas a alcalosis metabólica

Gen Proteína Patrón de

Enfermedad Manifestaciones
afectado afectada herencia
Síndrome de Alcalosis metabólica, hipocalemia, hiperaldosteronismo
SLC12A3 NCC AR
Gitelman secundario, hipocalciuria, hipomagnesemia.
Polihidramnios, parto prematuro, retraso en el crecimiento
Síndrome de y desarrollo, poliuria, hipostenuria, hipocalemia, alcalosis
SLC12A1 NKCC2 AR
Bartter I metabólica hipoclorémica, hiperaldosteronismo secundario,
aumento de PGE2 en orina.
Polihidramnios, parto prematuro, hiponatremia, hipocloremia,
Síndrome de hipercalciuria, insuficiencia renal crónica, hiperaldosteronismo
KCNJ1 ROMK AR
Bartter II secundario, alcalosis metabólica, hipocalemia, poliuria,
hipostenuria, aumento de PGE2 en orina.
Síndrome de Alcalosis metabólica, hipocalemia, hiperaldosteronismo
CLCNKB ClC-Kb AR
Bartter III secundario, hipocalciuria.
BSND/ Polihidramnios, parto prematuro, retraso en el crecimiento
Síndrome de Barttina,
CLCNKA AR y desarrollo, poliuria, hipocalemia, alcalosis metabólica
Bartter IVa/b ClC-Ka, ClC-Kb
CLCNKB hipoclorémica, sordera neurosensorial.
20 SMG: polihidramnios, poliuria. Parto prematuro, aborto
Síndrome de Antígeno asociado espontáneo.
MAGED2 XR
Bartter V con melanoma D2 Neonatal: hipocalemia, hiponatremia severa,
hiperaldosteronismo secundario.
SCNN1A, Subunidades α, β
Síndrome de Hipertensión, hipocalemia, poliuria, polidipsia, renina y
SCNN1B, y γ del canal de AD
Liddle aldosterona bajas.
SCNN1G sodio epitelial

AR: autosómico recesivo; XR: ligado al cromosoma X recesivo; AD: autosómico dominante. Las abreviaturas de las proteínas
afectadas se encuentran en el texto.

Síndrome de Bartter tipo II Síndrome de Bartter tipo III

El síndrome de Bartter tipo II es causado por El síndrome de Bartter tipo III, también llamado
una mutación en la proteína del canal ROMK. clásico, es causado por una mutación con pérdida
Este síndrome se manifiesta en la etapa prena- de función o por una disminución en la expresión
tal y el cuadro clínico incluye: polihidramnios, del canal de cloro dependiente de voltaje Kb (ClC-
parto prematuro e hipercalemia transitoria Kb). La gran variedad de mutaciones del síndrome
que, posteriormente, se revierte a hipocale- de Bartter tipo III puede ocasionar fenotipos que
mia persistente con alcalosis metabólica. La recuerden a las demás variantes (tipos I, II, IV y
hipercalemia inicial se debe a la incapacidad V) o a un cuadro clínico similar al síndrome de
de los canales ROMK para secretar el potasio, Gitelman; por eso deben considerarse en los
posteriormente durante el desarrollo se ex- diagnósticos diferenciales. Si bien algunos casos
presan los canales maxi-K+, dependientes de se diagnostican en la etapa neonatal, la mayoría
flujo, que permiten la salida masiva de potasio. se manifiestan en la infancia y son benignos.27,29
Además, las pacientes afectadas tienen hipo-
cloremia, hipercalciuria con nefrocalcinosis, Síndrome de Bartter tipo IV
insuficiencia renal crónica, hiperaldosteronis-
mo secundario y aumento de prostaglandinas El síndrome de Bartter tipo IV tiene el fenotipo
vaginales en la orina.26,27,28 más severo y se asocia con sordera neurosen-

240 https://doi.org/10.24245/mim.v37i2.4740
Flores-Delgado A, et al. Homeostasia del potasio

sorial. Dependiendo de las proteínas afectadas, nicas desaparecen. Se plantea la hipótesis de que
se clasifica en IVa y IVb. El subtipo IVa tiene la causa de la transitoriedad es un aumento en la
una mutación de la proteína barttina, que es sensibilidad de los receptores de vasopresina tipo
la subunidad beta de los canales ClC-Ka y Kb, 2, que permiten se encarguen de la regulación
indispensable para el tráfico intracelular de los de la expresión de NCC y NKCC2.26,27,30,31
canales y para la regulación del transporte de
cloro dependiente del voltaje. El subtipo IVb Síndrome de Liddle
es causado por una mutación de pérdida de
función de los canales ClC-Ka y Kb. Ambos El síndrome de Liddle, o pseudohiperaldos-
subtipos del síndrome de Bartter tipo IV pro- teronismo, es una enfermedad causada por
vocan una disfunción de los canales de cloro mutaciones de ganancia de función en las su-
en la membrana basolateral del asa de Henle bunidades α, β y γ del canal de sodio epitelial,
y la nefrona distal, lo que a su vez disminuye caracterizado principalmente por hipertensión
la reabsorción de cloruro de sodio. El aumento resistente a los medicamentos, hipocalemia,
en el flujo y aporte de sodio en la nefrona distal alcalosis metabólica, polidipsia y poliuria. La
deriva en hipocalemia y alcalosis metabólica. Las hipertensión es el rasgo más característico de los
manifestaciones más comunes son: insuficiencia pacientes afectados por este síndrome, que se ex-
renal crónica, polihidramnios, parto prematuro, plica por el aumento en la reabsorción de sodio
retraso en el crecimiento, poliuria, hipocalemia, por la ganancia de función del canal de sodio
alcalosis metabólica hipoclorémica y sordera epitelial y el posterior aumento en el volumen.
neurosensorial. Esta última sucede porque la Las concentraciones de renina y aldosterona
barttina y los canales de cloro afectados también están disminuidas. La hipocalemia persistente en
se encuentran en el epitelio secretor de potasio estos pacientes se debe al aumento en la secre-
en el oído interno, y regulan el equilibrio del ción de potasio por ROMK en el TCD2 y ducto
potasio en la endolinfa.11,26,27 colector, causado por la reducción en el voltaje
transepitelial. La hipocalemia persistente reduce
Síndrome de Bartter tipo V el potasio en el fluido tubular necesario para
el correcto funcionamiento del canal NKCC2
Esta variante del síndrome de Bartter se debe a y, en consecuencia, se pierde sodio y potasio
mutaciones de pérdida de función de las proteí- en la orina, que se manifiesta como poliuria y
nas MAGED2. En condiciones normales, estas polidipsia.15,32
proteínas protegen a los cotransportadores NCC
y NKCC2 de la degradación, por lo que cuando CONCLUSIONES
sucede la mutación se degradan rápidamente
esos cotransportadores. Las manifestaciones clí- El primer objetivo de esta revisión fue exponer
nicas, polihidramnios y nacimiento pretérmino los aspectos relevantes del mecanismo corporal
sobrevienen de manera más temprana que en las del potasio. Se detallaron los mecanismos que
demás variantes. De hecho, las pacientes afecta- el organismo pone en marcha para mantener la
das tienen un alto riesgo de aborto espontáneo. distribución asimétrica de este catión con míni-
En el periodo neonatal suele haber hiponatremia mas variaciones en la concentración del potasio
severa, hipocalemia e hiperaldosteronismo se- extracelular. Estos procesos son un magnífico
cundario. No obstante, el síndrome de Bartter ejemplo de lo complejo que puede llegar a ser
tipo V es transitorio porque alrededor de las 30 a el tratamiento del milieu interieur referido por
33 semanas de gestación las manifestaciones clí- Claude Bernard33 y que, años después, explicó

241
 Medicina Interna de México 2021; 37 (2)

Cannon,34 quien incorporó el término homeos- 9. Epstein M, Lifschitz MD. Potassium homeostasis and dys-
kalemias: The respective roles of renal, extrarenal, and
tasis para referirse a ellos. Sin duda que esta gut sensors in potassium handling. Kidney Int Suppl 2016;
revisión no es exhaustiva, por lo que el lector 6 (1): 7-15. doi. 10.1016/j.kisu.2016.01.006.
interesado en profundizar tendrá que recurrir a 10. Hunter RW, Bailey MA. Hyperkalemia: Pathophysiology, risk
algunas de las excelentes revisiones incluidas factors and consequences. Nephrol Dial Transplant 2019;
34: III2-III11. doi. 10.1093/ndt/gfz206.
en las referencias bibliográficas. El segundo
11. Fahlke C, Fischer M. Physiology and pathophysiology of
objetivo fue que el clínico tenga un marco de ClC-K/barttin channels. Front Physiol 2010; 1: 1-12. doi.
referencia para sistematizar y comprender mejor 10.3389/fphys.2010.00155.
la fisiopatología de las tubulopatías más frecuen- 12. Ares GR, Caceres PS, Ortiz PA. Molecular regulation of
tes, partiendo del análisis cuidadoso del perfil NKCC2 in the thick ascending limb. Am J Physiol Ren Physiol
2011;301(6). doi. 10.1152/ajprenal.00396.2011.
hidroelectrolítico de cada caso.
13. Castañeda-Bueno M, Gamba G. Mechanisms of sodium-
chloride cotransporter modulation by angiotensin II. Curr
La medicina genómica, cada vez más accesible Opin Nephrol Hypertens 2012; 21 (5): 516-22. doi. 10.1097/
en la práctica clínica, abre nuevas oportunidades MNH.0b013e32835571a4.
para definir el genotipo responsable de cada una 14. Moreno E, de los Heros P, Plata C, et al. Structure-
function relationships in the renal NaCl Cotransporter
de las tubulopatías. Los autores esperan que esta (NCC). Vol 83. 1st ed. Elsevier Inc.; 2019. doi. 10.1016/
revisión haya cumplido este objetivo y que los bs.ctm.2019.01.003.
lectores compartan la absoluta fascinación que 15. Bhalla V, Hallows KR. Mechanisms of ENaC regulation and
a muchos ha generado el estudio y comprensión clinical implications. J Am Soc Nephrol 2008; 19 (10): 1845-
54. doi. 10.1681/ASN.2008020225.
de estos fenómenos biológicos.
16. McDonough AA, Youn JH. Potassium homeostasis: The
knowns, the unknowns, and the health benefits. Physiology
REFERENCIAS 2017; 32 (2): 100-111. doi. 10.1152/physiol.00022.2016.
17. Pluznick JL, Sansom SC. BK channels in the kidney: Role in
1. Gumz ML, Rabinowitz L, Wingo CS. An integrated view of K+ secretion and localization of molecular components.
potassium homeostasis. N Engl J Med 2015; 373 (1): 60-72. Am J Physiol Ren Physiol 2006; 291 (3). doi. 10.1152/
doi. 10.1056/NEJMra1313341. ajprenal.00118.2006.
2. Palmer BF. Regulation of Potassium Homeostasis. Clin 18. Arroyo JP, Ronzaud C, Lagnaz D, Staub O, et al. Aldosterone
J Am Soc Nephrol 2014; 10 (6): 1050-60. https://doi. paradox: Differential regulation of ion transport in distal
org/10.2215/CJN.08580813. nephron. Physiology 2011; 26 (2): 115-123. doi. 10.1152/
3. Palmer BF, Clegg DJ. Physiology and Pathophysiology of Po- physiol.00049.2010.
tassium Homeostasis: Core Curriculum 2019. Am J Kidney 19. Argaiz ER, Chavez-Canales M, Ostrosky-Frid M, et al.
Dis 2019; 74 (5): 682-695. doi. 10.1053/j.ajkd.2019.03.427. Kidney-specific WNK1 isoform (KS-WNK1) is a potent ac-
4. Nguyen TQ, Maalouf NM, Sakhaee K, Moe OW. Comparison tivator of WNK4 and NCC. Am J Physiol - Ren Physiol 2018;
of Insulin action on glucose versus potassium uptake in 315 (3): F734-F745. doi. 10.1152/ajprenal.00145.2018.
humans. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6 (7): 1533-1539. 20. Berend K. Review of the Diagnostic Evaluation of Normal
doi. 10.2215/CJN.00750111. Anion Gap Metabolic Acidosis. Kidney Dis 2017; 3 (4): 149-
5. Ho K. A critically swift response: Insulin-stimulated potas- 59. doi. 10.1159/000479279.
sium and glucose transport in Skeletal Muscle. Clin J Am Soc 21. Berend K, De Vries APJ, Gans ROB. Physiological approach
Nephrol 2011; 6 (7): 1513-16. doi. 10.2215/CJN.04540511. to assessment of acid-base disturbances. N Engl J Med.
6. Clausen T. Hormonal and pharmacological modifica- 2014; 371 (15): 1434-45. doi. 10.1056/NEJMra1003327.
tion of plasma potassium homeostasis. Fundam Clin 22. Vallés PG, Batlle D. Hypokalemic Distal Renal Tubular Aci-
Pharmacol 2010; 24 (5): 595-605. doi. 10.1111/j.1472- dosis. Adv Chronic Kidney Dis 2018; 25 (4): 303-20. doi.
8206.2010.00859.x. 10.1053/j.ackd.2018.05.003.
7. Williams ME, Gervino EVR, Landsberg L, Young JB, et al. 23. Santos F, Gil-Peña H, Alvarez-Alvarez S. Renal tubular acido-
Catecholamine modulation of rapid potassium shifts during sis. Curr Opin Pediatr 2017; 29 (2): 206-210. doi. 10.1097/
exercise. N Engl J Med 1985; 312.13: 823-827. MOP.0000000000000460.
8. Aronson PS, Giebisch G. Effects of pH on potassium: New 24. Alexander RT, Bitzan M. Renal Tubular Acidosis. Pediatr
explanations for old observations. J Am Soc Nephrol 2011; Clin North Am 2019; 66 (1): 135-57. doi. 10.1016/j.
22 (11): 1981-89. doi. 10.1681/ASN.2011040414. pcl.2018.08.011.

242 https://doi.org/10.24245/mim.v37i2.4740
Flores-Delgado A, et al. Homeostasia del potasio

25. Riepe FG. Pseudohypoaldosteronism. Horm Resist Hyper- 30. Laghmani K, Beck BB, Yang S Sen, et al. Polyhydramnios,
sensitivity From Genet to Clin Manag 2013; 24: 86-95. doi. transient antenatal Bartter’s syndrome, and MAGED2
10.1159/000342508. mutations. N Engl J Med 2016; 374 (19): 1853-63. doi.
26. Fulchiero R, Seo-Mayer P. Bartter syndrome and Gitelman 10.1056/NEJMoa1507629.
syndrome. Pediatr Clin North Am 2019; 66 (1): 121-34. doi. 31. Legrand A, Treard C, Roncelin I, et al. Prevalence of novel
10.1016/j.pcl.2018.08.010. MAGED2 mutations in antenatal Bartter syndrome. Clin
27. Cunha T da S, Heilberg IP. Bartter syndrome: Causes, diag- J Am Soc Nephrol 2018; 13 (2): 242-50. doi. 10.2215/
nosis, and treatment. Int J Nephrol Renovasc Dis 2018; 11: CJN.05670517.
291-301. doi. 10.2147/IJNRD.S155397. 32. Tetti M, Monticone S, Burrello J, et al. Liddle syndrome:
28. Nozu K, Yamamura T, Horinouchi T, et al. Inherited salt- Review of the literature and description of a new case. Int
losing tubulopathy: An old condition but a new category J Mol Sci 2018;19(3). doi. 10.3390/ijms19030812.
of tubulopathy. Pediatr Int 2019: 428-437. doi. 10.1111/ 33. Bernard C. Nouvelle fonction du foie: considéré comme
ped.14089. organe producteur de matière sucrée chez l’homme et les
29. Seys E, Andrini O, Keck M, et al. Clinical and genetic spec- animaux. J-B Baillière. Published online 1853.
trum of Bartter syndrome type 3. J Am Soc Nephrol 2017; 34. Cannon WW. The Wisdom of the Body. New York, WW Nort
28 (8): 2540-52. doi. 10.1681/ASN.2016101057. & Company, Inc. Published online 1932.

AVISO PARA LOS AUTORES

Medicina Interna de México tiene una nueva plataforma de gestión para envío
de artículos. En: www.revisionporpares.com/index.php/MIM/login podrá
inscribirse en nuestra base de datos administrada por el sistema Open Journal
Systems (OJS) que ofrece las siguientes ventajas para los autores:

• Subir sus artículos directamente al sistema.

• Conocer, en cualquier momento, el estado de los artículos enviados, es decir, si
ya fueron asignados a un revisor, aceptados con o sin cambios, o rechazados.
• Participar en el proceso editorial corrigiendo y modificando sus artículos
hasta su aceptación final.

243