GUIA DE PRESENTACION DE INFORMES

PERIODICOS DE SEGURIDAD (IPS)

PARA LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA

Ministerio de Salud de Costa Rica

Centro Nacional de
Farmacovigilancia Setiembre, 2018
1. INTRODUCCIÓN

Cuando un nuevo medicamento es aprobado para su comercialización por la autoridad

sanitaria, significa que ha demostrado ser eficaz y que las reacciones adversas detectadas
durante los ensayos clínicos realizados para su aprobación fueron aceptables en un grupo
definido y controlado de pacientes durante un período de estudio determinado. Sin
embargo, esto no implica que la relación beneficio / riesgo sea definitiva, siendo necesario
establecer mecanismos para detectar la aparición de reacciones adversas poco frecuentes o
de lento desarrollo en la etapa de comercialización.

Uno de los mecanismos existentes para monitorear la relación beneficio / riesgo de los
medicamentos es el Informe Periódico de Seguridad (IPS), el cual es un documento
preparado por el titular de registro sanitario cuya finalidad es actualizar la información de
seguridad del medicamento, que entre otros elementos, contiene información de las
sospechas de reacciones adversas de las que haya tenido conocimiento en el período de
referencia, así como una evaluación científica del balance beneficio / riesgo del
medicamento.

En Costa Rica, a partir de la entrada en vigencia del Decreto Ejecutivo Nº 39417-S

“Reglamento de Buenas Prácticas de Farmacovigilancia” es obligatorio la presentación de
los IPS para todos los medicamentos innovadores, medicamentos biológicos incluyendo los
biosimilares, así como para los medicamentos que deben demostrar equivalencia
terapéutica. El titular de registro sanitario de estos medicamentos es el responsable de su
elaboración y presentación ante el Ministerio de Salud. No obstante, todo medicamento
para uso humano debe contar con IPS para garantizar que su relación beneficio / riesgo es
monitoreada durante toda su etapa de comercialización.

De conformidad con el artículo 12.2 inciso d) del Reglamento mencionado, el Ministerio de

Salud pone a disposición la presente guía para la presentación de los IPS por parte de la
Industria Farmacéutica.

2. OBJETIVO DE LA GUÍA

Establecer los requisitos técnicos y lineamientos necesarios para armonizar la presentación

ante el Centro Nacional de Farmacovigilancia (CNFV) del Ministerio de Salud de Costa
Rica los Informes Periódicos de Seguridad de los medicamentos de uso humano que se
importan, fabrican, comercializan y utilizan en el país.
3. ASPECTOS GENERALES DEL IPS

Según lo establecido en el artículo 12.8 inciso c) del Decreto Ejecutivo Nº 39417-S

“Reglamento de Buenas Prácticas de Farmacovigilancia”, el titular del registro debe
realizar un IPS para cada producto que se encuentre registrado y comercializado en Costa
Rica. Además, debe identificar la información de seguridad del producto y la versión
utilizada para la clasificación de las sospechas de reacciones adversas a medicamentos
(RAM) como descritas o no descritas e incluirlo como anexo en el IPS.

El IPS se acepta únicamente en idioma español o inglés. La sección del IPS denominada
“resumen ejecutivo” (Ver 4.2) deberá presentarse en idioma español, sin excepciones.

La presentación del IPS deberá realizarse a través de la Plataforma Regístrelo para que
conste en el expediente de cada producto. En el caso de los medicamentos que deben
demostrar equivalencia terapéutica y los medicamentos de referencia, para los cuales es
obligatoria la presentación de los IPS, esta se realizará en forma física a través de la
ventanilla de la Dirección de Atención al Cliente del Nivel Central del Ministerio de
Salud, hasta tanto dichos productos sean incluidos en la Plataforma Regístrelo.

Cuando la elaboración del informe periódico de seguridad se delega a terceros, el titular de

registro sanitario deberá asegurarse que estén sujetos a un sistema de calidad conforme a la
legislación vigente. Deben existir procedimientos explícitos y detallados entre el titular de
registro sanitario y el tercero. Los acuerdos podrán especificar en detalle la opción de
auditar el proceso de preparación del IPS.

En las secciones en las que se requieran realizar tabulaciones o tablas resumen deben ser
conforme a lo establecido en la directriz E2C R2 (Periodic Benefit – Risk Evaluation
Report -PBRER), establecida por la Conferencia Internacional sobre Armonización de
requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso humano (ICH, por
sus siglas en inglés) de acuerdo al Apéndice B.

Para la adecuada interpretación y aplicación de la presente guía se deben consultar los

siguientes documentos:

 Reglamento del Sistema Nacional de Farmacovigilancia. Decreto Ejecutivo N°

35244-S, del 13 de abril de 2009, publicado en La Gaceta N° 98 del 22/05/2009.

 Reglamento de Buenas Prácticas de Farmacovigilancia. Decreto Ejecutivo N°

39417-S, del 29 de julio de 2016, publicado en La Gaceta N° 19 del 28/01/2016.
  Reglamento Técnico Centroamericano RTCA 11.03.59:11 Productos
Farmacéuticos. Medicamentos para uso Humano. Requisitos de Registro Sanitario.
Anexo 1 de la Resolución Nº 333-2013 (COMIECO-LXVI), publicado en el
Alcance digital Nº 20 de La Gaceta Nº 103 del 30 de mayo del 2014.

 Reglamento para la autorización, la importación y adquisición de medicamentos no

registrados. Decreto Ejecutivo Nº 36358-S, del 4 de octubre del 2010, publicado en
La Gaceta Nº 25 del 04 de febrero del 2011.

 Periodic Benefit – Risk Evaluation Report -PBRER E2C R2. Establecida por la
Conferencia Internacional sobre Armonización de requisitos técnicos para el
registro de productos farmacéuticos para uso humano (ICH, por sus siglas en
inglés).

 Reglamento Técnico: RTCR 440: 2010. Reglamento de Inscripción y Control de

Medicamentos Biológicos, publicado en La Gaceta Nº 59 del 22 de marzo del 2012.

4. ABREVIATURAS

 CNFV: Centro Nacional de Farmacovigilancia.

 DCI: Denominación Común Internacional.
 DDD: Dosis Diaria Definida.
 DIBD: Development International Birth Date (fecha de inicio del ensayo
clínico).
 DLP: Data Lock Point (Fecha de cierre de Datos).
 EMA: European Medicines Agency (Agencia Europea de Medicamentos).
 FDA: Food and Drug Administration (Agencia Reguladora de Alimentos y
Medicamentos de los Estados Unidos de América).
 IBD: International Birth Date, Día Internacional de Nacimiento o primera
autorización mundial de un medicamento con esa sustancia activa
 ICH: International Conference on Harmonization (Conferencia Internacional sobre
Armonización de requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos
para uso humano).
 IPS: Informe Periódico de Seguridad.
 MedDRA: Medical Dictionary for Regulatory Activities. (Diccionario médico
para actividades regulatorias)
 PT: Preferred Term (Término Preferido).
 RAM: Reacción Adversa a Medicamentos.
 SMQs: Standardised MedDRA Queries (Consultas Normalizadas con
MedDRA).
 SOC: System Organ Class (Clases de Sistemas / Órganos).
5. FORMATO Y CONTENIDO DEL INFORME PERIÓDICO DE SEGURIDAD

El IPS debe contener la información indicada en este apartado, en caso que no se disponga
de información para alguna de las secciones, tal situación debe ser declarada en el IPS.

La estructura del IPS es conforme a la directriz E2C R2 (Periodic Benefit – Risk Evaluation
Report -PBRER), establecida por la Conferencia Internacional sobre Armonización de
requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso humano (ICH, por
sus siglas en inglés).

5.1 Portada

La portada del documento debe incluir la siguiente información:

 Número del IPS (corresponde a un correlativo interno del titular del registro).
 Nombre comercial y denominación común internacional (DCI) del
medicamento.
 Forma Farmacéutica.
 Nombre y dirección física del titular del registro.
 Período que cubre el IPS en formato día / mes / año.
 Fecha Internacional de la primera autorización de comercialización en cualquier
país del mundo (IBD, por sus siglas en inglés) en formato día / mes / año.
 Fecha de elaboración del IPS (corresponde a la fecha en que concluye la
elaboración del documento) en formato día / mes / año.
 Cualquier declaración sobre la confidencialidad de la información incluida en el
IPS.

5.2 Resumen Ejecutivo

Esta sección debe proporcionar un breve resumen de la información más importante

contenida en el IPS. Debe ser presentado en idioma español y bajo el siguiente formato:

1. Introducción.
2. Número de reporte y período que cubre el IPS en formato día / mes / año.
3. Breve referencia de las características del medicamento: mecanismo de acción,
clase terapéutica, indicaciones terapéuticas aprobadas, dosis, vía de administración
y forma farmacéutica (señalar si las indicaciones aprobadas en el país en que se
presentará el documento son distintas a las aprobadas por otras agencias
reguladoras, por ejemplo: EMA, FDA, Health Canadá).
4. Estimación de la exposición acumulada al medicamento de los sujetos en ensayos
clínicos, exposición post-comercialización en el intervalo reportado
 y acumulada desde la IBD y comparación de la exposición en el país
durante el período actual reportado con respecto al período anterior.
5. Presentar datos generales de los reportes recibidos (por ejemplo, las reacciones
graves y las mortales).
6. Número de países en los que está autorizado el medicamento.
7. Breve resumen de las medidas adoptadas o propuestas por razones de seguridad
tanto a nivel local como internacional, incluyendo cambios significativos en la
información de referencia del producto u otras actividades de minimización de
riesgo.
8. Resumen de la evaluación general de la relación beneficio / riesgo.
9. Información sobre Planes de Gestión de Riesgo: medidas adoptadas o propuestas
por razones de seguridad.
10. Conclusión, que incluya:
 Evaluaciones de seguridad detectadas en el período reportado y
aquellas que quedan pendientes por revisar.
 Estado de la implementación de cambios en la información de seguridad
del medicamento en el país.
 Resultado de la evaluación del perfil beneficio / riesgo.
 Perfil de seguridad en el país (solo en caso que el medicamento presente una
característica que haga suponer que pueda tener un comportamiento
particular en la población del país).

5.3 Tabla de contenido

Esta sección enuncia los contenidos del informe y sus respectivos números de página
dentro del documento:

1. Introducción.
2. Situación mundial de la autorización de comercialización.
3. Acciones tomadas por razones de seguridad en el período de reporte.
3.1. Acciones relacionadas con su uso en investigación.
3.2 Acciones relacionadas con la experiencia como medicamentos
comercializados.
4. Cambios en la información de seguridad del producto.
5. Exposición estimada y patrones de uso.
5.1. Exposición estimada acumulada en los ensayos clínicos.
5.2. Exposición de pacientes acumulada y en el período que cubre el informe durante
la experiencia post-comercialización.
a) Exposición general post-comercialización (no en ensayos clínicos).
b) Uso post-comercialización en poblaciones especiales.
c) Otros usos post-comercialización.
6. Presentación tabulada de datos en forma resumida.
6.1. Información de referencia.
6.2. Presentación tabulada resumida del acumulado de los eventos adversos graves de
los ensayos clínicos.
6.3. Presentación tabulada resumida del acumulado y en el período del informe
proveniente de fuentes de datos post-comercialización.
7. Resumen de hallazgos relevantes de los ensayos clínicos durante el intervalo del
informe.
7.1. Ensayos clínicos terminados.
7.2. Ensayos clínicos en proceso.
7.3. Seguimiento a largo plazo, en particular con medicamentos de terapia avanzada.
7.4. Otros usos terapéuticos de los medicamentos, en los que se solicita la
notificación de RAM mediante protocolo.
7.5. Datos nuevos de seguridad relacionados con terapias de combinación a dosis
fijas.
8. Hallazgos de Estudios Observacionales (no intervencionales).
9. Información de otros ensayos clínicos y otras fuentes.
9.1. Otros Ensayos Clínicos.
9.2 Errores de medicación.
10. Datos no Clínicos.
11. Literatura.
12. Otros informes periódicos.
13. Falta de eficacia en ensayos clínicos controlados.
14. Información de último momento.
15. Revisión de Señales: Nuevas, en curso o cerradas.
16. Evaluación de señales y riesgos.
16.1. Resumen de los aspectos de seguridad.
16.2. Evaluación de Señales.
16.3. Evaluación de riesgos y de nueva información.
16.4. Caracterización de los riesgos.
16.5. Efectividad de la minimización del riesgo (si es aplicable).
17. Evaluación del Beneficio.
17.1. Información basal importante de eficacia y efectividad.
17.2. Nueva información identificada sobre eficacia y efectividad.
17.3. Caracterización de los Beneficios.
18. Análisis integrado del beneficio / riesgo para las indicaciones aprobadas.
18.1. Contexto beneficio / riesgo – Necesidad Médica y alternativas importantes.
18.2. Evaluación del análisis beneficio/riesgo.
19. Conclusiones y acciones.
20. Anexos.

5.4 Introducción

Establece las bases y otorga un contexto haciendo referencia a reportes previos, de forma
que facilite la comprensión del informe. Debe incluir al menos la siguiente información:

 IBD (International Birth Date, Día Internacional de Nacimiento o primera

autorización mundial de un medicamento con esa sustancia activa).
  Número del IPS y período que cubre el informe en formato día / mes / año.

 Características del medicamento: mecanismo de acción, clase terapéutica, dosis,

vía de administración y forma farmacéutica.

 Una breve descripción de la indicación aprobada y de la población tratada.

 Una breve descripción y explicación de cualquier información que no haya sido

incluida en este informe.

5.5 Situación mundial de la autorización de comercialización

Esta sección debe contener información acumulativa y una breve revisión que incluya:

 Fecha de primera autorización de comercialización a nivel mundial y sus

renovaciones en cada país.

 Indicación aprobada en cada país.

 Dosis aprobadas en cada país.

 Países donde ha sido aprobado.

Los datos se deben presentar en orden cronológico en una tabla que indique el país, fecha
de autorización de comercialización, nombre(s) comercial(es) y los comentarios
correspondientes.

5.6 Acciones tomadas por razones de seguridad en el período de reporte

Esta sección debe incluir una descripción de las acciones tomadas por el titular de registro
sanitario, patrocinador de un ensayo clínico, autoridades reguladoras o por los comités de
ética, en relación con la seguridad del medicamento durante el período cubierto por el
informe, en relación con cualquiera de los usos en investigación o experiencia post-
comercialización, incluyendo:

 Cambios significativos en la relación beneficio / riesgo del medicamento

aprobado.

 Si se presenta un impacto importante en la conducción de un ensayo clínico

específico.

Las razones de seguridad que dirigen estas decisiones deberán ser descritas y documentadas
anexando los documentos cuando sea apropiado.
Entre los ejemplos de medidas significativas adoptadas por razones de seguridad se
incluyen:

5.6.1 Acciones relacionadas con su uso en investigación

 Denegación de la autorización de un ensayo clínico por razones éticas o de

seguridad.
 Suspensión parcial o completa de un ensayo clínico o finalización precoz de un
ensayo clínico en curso debido a hallazgos de seguridad o falta de eficacia.
 Retiro del fármaco, ya sea este el objeto de investigación o el fármaco comparador.
 Denegación para obtener una autorización de comercialización para una indicación
ya estudiada, incluyendo el retiro voluntario de una solicitud de autorización de
comercialización.
 Actividades de gestión de riesgo, incluyendo:
o Modificaciones al protocolo por motivo de seguridad o eficacia (por
ejemplo, cambio de dosis, cambios en los criterios de inclusión / exclusión
del estudio, intensificación de monitoreo al sujeto, limitación en la duración
del ensayo).
o Restricción en la población de estudio o en las indicaciones.
o Cambios en el documento de consentimiento informado en relación con los
problemas de seguridad.
o Cambios de formulación.
o Requisito especial de informes relacionados con la seguridad, solicitado
por la agencia reguladora.
o Emisión de una comunicación a los investigadores o profesionales de la
salud.
o Planes de nuevos estudios dirigidos a problemas de seguridad.

5.6.2 Acciones relacionadas con la experiencia como medicamentos

comercializados

 Denegación de autorización de comercialización, ya sea general o para una

indicación específica, incluyendo los casos de desistimiento voluntario de la
solicitud por parte del titular, señalando las razones.
 Denegación de la renovación de la autorización sanitaria (especificando la(s)
causa(s)).
 Acciones tomadas por motivos de defectos en el producto o problemas de calidad.
 Suspensión de la autorización de comercialización o retiro del mercado.
 Suspensión del suministro del medicamento por el titular de registro sanitario.
 Actividades de gestión del riesgo, incluyendo:
o Restricciones significativas en la distribución o introducción de alguna
medida de minimización de riesgo.
 o Cambios significativos relacionados con la seguridad en las indicaciones
terapéuticas o en las poblaciones a las cuales está dirigido el
medicamento.
o Comunicaciones enviadas a los profesionales de la salud.
o Nuevos requisitos de estudios post-comercialización solicitados por las
agencias reguladoras.

5.7 Cambios en la información de seguridad del producto

Esta sección debe describir claramente los cambios realizados en la información de

seguridad de referencia durante el período del reporte. Tales cambios podrían incluir
información de nuevas contraindicaciones, precauciones, advertencias, reacciones adversas,
interacciones, sobredosis, hallazgos importantes de estudios clínicos en curso y terminados
y los hallazgos no clínicos significativos (por ejemplo estudios de carcinogenicidad).

5.8 Exposición estimada y patrones de uso

Se deberá proporcionar una estimación del tamaño y naturaleza de la población expuesta al

medicamento a nivel mundial en el período que cubre el IPS, incluyendo el volumen de
ventas y el volumen de prescripciones, acompañado de un análisis cualitativo y cuantitativo
del uso real. Adicionalmente, se deberá proporcionar información sobre la exposición
acumulada en los ensayos clínicos y los datos de exposición acumulada en el período del
informe, relacionada con el uso post-comercialización incluyendo los resultados de estudios
de utilización o de estudios observacionales.

Deberá contener una breve descripción del método utilizado para estimar los sujetos /
pacientes expuestos, así como las limitaciones del mismo. Se deben utilizar métodos
consistentes para calcular la exposición de pacientes en todos los IPS de un mismo
producto. Si se considera apropiado un cambio en el método, ambos métodos y cálculos
deben ser proporcionados en el IPS en el cual se introduce el cambio.

5.8.1 Exposición estimada acumulada en los ensayos clínicos

Debe incluir la siguiente información, cuando aplique, en formato de tablas:

 Número acumulado de los sujetos expuestos al producto de investigación, placebo

y/o comparador activo en los ensayos clínicos en curso y terminados, desde la fecha
de inicio del ensayo clínico (DIBD, por sus siglas en inglés). Se reconoce que para
productos más antiguos los datos precisos pueden no estar disponibles.

 El número de sujetos expuestos debe detallarse por subgrupo de edad, sexo y grupo
racial étnico, cuando esté disponible.
  Las diferencias importantes entre los ensayos en cuanto a dosis, vías de
administración o poblaciones de pacientes, pueden ser destacadas mediante tablas,
cuando aplique, o en tablas separadas.

 Si los ensayos clínicos han sido o están siendo realizados en poblaciones especiales
(por ejemplo: mujeres embarazadas, pacientes con insuficiencia renal, hepática o
insuficiencia cardíaca o pacientes con polimorfismo genéticos relevantes) se debe
proporcionar el número de pacientes expuestos, según el caso.

 Cuando hay diferencias sustanciales en el tiempo de exposición de los sujetos

asignados al azar al producto en investigación o comparador, o diferencias en la
duración de la exposición entre ensayos clínicos, puede ser útil expresar la
exposición en términos de sujeto-tiempo (sujeto-día,
- mes o - año).

 La exposición del fármaco en investigaciones en voluntarios sanos puede ser menos

relevante para el perfil de seguridad global, según el tipo de reacción adversa, en
particular cuando los sujetos se exponen a una dosis única. Estos datos se pueden
presentar de forma separada con la explicación, si se considera adecuado.

 Si los eventos adversos graves de los ensayos clínicos se presentan por indicación
en las tablas de resumen, la exposición del paciente también debe presentarse por
indicación, cuando esté disponible.

 Se deben expresar las características demográficas en forma de tablas separadas

para los ensayos clínicos desarrollados con interés particular.

5.8.2 Exposición de pacientes acumulada y en el período que cubre el

informe durante la experiencia post-comercialización

Se deben presentar las estimaciones en forma separada, especificando la exposición al

fármaco durante el intervalo del informe (si no es el primero, considerar desde el DLP del
IPS anterior) y, cuando sea posible, la exposición acumulada (desde la IBD).

En esta sección, el número estimado de pacientes expuestos debe proporcionarse cuando

sea posible, junto con el método utilizado para dicho cálculo, si no es posible realizar la
estimación del número de pacientes expuestos, se considerarán apropiadas otras medidas
alternativas de exposición como días-paciente o número de prescripciones. Deberá
describirse el método utilizado para su estimación.

En caso de que las medidas anteriores no estén disponibles, se podrán utilizar estimaciones
de la cantidad del producto total vendido (tonelaje o unidades de
dosificación). El concepto de “Dosis Diaria Definida” (DDD) también puede ser
utilizado para estimar la exposición de paciente.

Los datos deben presentarse de acuerdo a las siguientes categorías:

a) Exposición general post-comercialización (no en ensayos clínicos)

Se debe proporcionar una estimación total de pacientes expuestos. Los datos deben
presentarse por indicación, sexo, edad, dosis, forma farmacéutica y región, cuando aplique,
además se puede incluir dependiendo del producto, otras variables, tales como el número
de vacunas, vías de administración y la duración del tratamiento.

Cuando hay patrones en los reportes que indican una posible señal de seguridad, se deben
presentar los datos de exposición de los subgrupos correspondientes.

b) Uso post-comercialización en poblaciones especiales

Cuando se haya usado el medicamento en poblaciones especiales, la información disponible

sobre el número acumulado de pacientes expuestos y el método para calcularlo, deben ser
proporcionados. Las fuentes para tales datos pueden incluir estudios no intervencionales
que hayan sido diseñados para obtener estos datos, incluyendo registros.

Las poblaciones a considerar incluyen, pero no se limitan a:

 Población pediátrica.
 Pacientes de edad avanzada.
 Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
 Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática.
 Pacientes con comorbilidades relevantes.
 Pacientes cuya severidad de la enfermedad sea diferente a la estudiada en
los ensayos clínicos.
 Subpoblaciones con polimorfismos genéticos relevantes.
 Pacientes de diferentes orígenes raciales y/o étnicos.

c) Otros usos post-comercialización

Si el titular de registro sanitario tiene conocimiento de patrones de uso del medicamento,

considerando que es relevante para la interpretación de los datos de seguridad, se hará
una breve descripción de estos usos. Algunos ejemplos de patrones de uso pueden incluir:
sobredosis, abuso, mal uso y usos fuera de las indicaciones aprobadas. El titular de registro
sanitario puede comentar si el uso por fuera de las indicaciones aprobadas está basado en
guías clínicas, evidencia de ensayos clínicos o ausencia de alternativas terapéuticas
autorizadas
disponibles para esta indicación. Si la información cuantitativa de su uso está disponible,
ésta debe ser proporcionada.

5.9. Presentación tabulada de datos en forma resumida

En esta sección se debe presentar el resumen del acumulado de eventos adversos graves de
los ensayos clínicos y de los eventos adversos graves presentados en la etapa post-
comercialización, que han sido reportados al titular de registro sanitario desde la DIBD. En
esta sección, además, se pueden incluir gráficos para ilustrar aspectos específicos de los
datos para facilitar la comprensión.

5.9.1 Información de referencia

Se debe especificar la versión del diccionario de codificación usado para la presentación y el

análisis de las reacciones adversas.

5.9.2 Presentación tabulada resumida del acumulado de los eventos

adversos graves de los ensayos clínicos

En esta sección se debe presentar en forma acumulada los eventos adversos graves
provenientes de los ensayos clínicos desde la DIBD hasta la DLP del informe actual. El
titular debe explicar cualquier omisión de los datos (por ejemplo, los datos de los ensayos
clínicos pueden estar no disponibles para los productos comercializados desde hace varios
años).

Los datos se deben presentar considerando las categorías de la Clasificación de Órganos y

Sistemas (SOC) del diccionario para las RAM, tanto para el medicamento en investigación,
así como para el comparador (comparador activo, placebo). Alternativamente, cuando sea
factible, las tabulaciones de los eventos adversos graves se pueden presentar por ensayo,
indicación, vía de administración u otras variables.

Los datos presentados de los eventos adversos graves de los ensayos clínicos, deben
considerar las siguientes características:

 Generalmente el análisis de la causalidad es útil para la evaluación de las RAM

individuales raras o infrecuentes. La evaluación de la causalidad de casos
individuales tiene menos valor en el análisis de datos agregados, cuando son
posibles tasas de grupos de comparación. Por lo tanto, las tablas resumen deben
incluir todos los eventos adversos graves para el fármaco en investigación, los
comparadores y el placebo. Puede ser útil dar las tasas por dosis.

 Solo deben señalarse los eventos adversos graves, de acuerdo a lo establecido en la

definición de casos de eventos como graves y no graves.
  Se deberá utilizar un diccionario médico para la codificación de las reacciones
adversas, WHO-ART (WHO-Adverse Reactions Terminology) o el diccionario
MedDRA (Medical Dictionnary for Regulatory Activities), con independencia del
diccionario utilizado se deberán especificar el término preferido (PT) y el nivel de la
Clase de Órganos y Sistemas (SOC) correspondientes.

 Las tablas deben incluir información de los ensayos clínicos ciegos y no ciegos. El
patrocinador / titular de registro sanitario no deben desenmascarar los datos con la
finalidad específica de preparación del informe periódico de seguridad.

 Ciertos eventos adversos pueden excluirse de la tabla resumen de los ensayos

clínicos, pero deben explicarse en el IPS tales exclusiones.

5.9.3 Presentación tabulada resumida del acumulado y en el período del

informe proveniente de fuentes de datos post-comercialización

Se debe proporcionar las reacciones adversas desde la IBD hasta la DLP del período
cubierto por el informe. Es importante considerar:

 Reacciones adversas graves y no graves reportadas espontáneamente, incluyendo

los reportes de los profesionales de la salud, consumidores, literatura científica y
autoridades reguladoras (mundiales).

 Reacciones adversas graves de estudios observacionales.

 Reacciones que han tenido resultado de muerte.

La información debe ser incluida en una sola tabla comparativa de los datos acumulados y
del intervalo del informe, organizado por PT y agrupada por la SOC, en el orden
establecido a nivel mundial. Para informar situaciones específicas o especiales, se pueden
presentar tablas adicionales de reacciones adversas por indicación, vía de administración u
otras variables.

Para los casos notificados espontáneamente, se considera que ya implica al menos la

sospecha del notificador de la relación causal fármaco-RAM.

5.10 Resumen de hallazgos relevantes de los ensayos clínicos durante el

intervalo del informe

Esta sección debe proporcionar un breve resumen de la información relevante que surja de
los ensayos clínicos patrocinados por el titular de registro que hayan sido realizados durante
el período del informe, sobre nuevos hallazgos en materia de eficacia / efectividad y
seguridad. Las señales de seguridad derivadas de los ensayos clínicos deben ser abordadas
en la sección “Revisión de Señales” y la
evaluación de las señales (clasificadas o no como señales refutadas o potencial o riesgos
identificados) que se cerraron durante el intervalo de presentación de informes, debe ser
presentada en la sección “Evaluación de Señales”.

La información nueva relacionada a cualquier riesgo potencial o identificado anteriormente

conocido y que no se considere que constituya una señal nuevamente identificada deberá
evaluarse y caracterizarse en las secciones “Evaluación de riesgos y nueva información” y
“Caracterización de riesgos”, respectivamente. Los resultados de ensayos clínicos no
patrocinados por el titular de registro sanitario deben ser descritos en las secciones
pertinentes del IPS.

Cuando sea pertinente para la evaluación beneficio / riesgo, se debe incluir en esta sección
información sobre la falta de eficacia en ensayos clínicos para tratamientos de
enfermedades que no comprometen la vida en indicaciones aprobadas. La información
sobre la falta de eficacia de los ensayos clínicos con productos destinados a tratar o
prevenir enfermedades graves o potencialmente mortales debe resumirse en la sección
“Falta de Eficacia en ensayos clínicos controlados”.

Cuando sea posible y relevante, la información puede ser categorizada por sexo y edad
(particularmente niños vs adultos), indicación, dosis y región.

Se deberá incluir al informe un anexo que incluya el listado de los ensayos clínicos
terminados o en curso patrocinados por el titular de registro en la etapa post-
comercialización, diseñados con el objetivo principal de identificar, caracterizar o
cuantificar un problema de seguridad o confirmar el perfil de seguridad del medicamento.
El listado debe incluir la siguiente información para cada ensayo:

 Identificación del estudio (por ejemplo el número del protocolo u otro

identificador).
 Título del estudio (título del estudio abreviado, si aplica).
 Tipo de estudio (por ejemplo: ensayo clínico aleatorizado, estudio de cohortes,
estudio de casos y controles).
 Población estudiada (incluyendo el país y otros descriptores de población
relevantes, como por ejemplo: población pediátrica o sujetos con insuficiencia
renal).
 Fecha de inicio del estudio y fechas de finalización previstas (definidas por el
titular de registro).
 Estado:
 En curso (el ensayo clínico ha sido iniciado).
 Terminado (cuando el reporte del estudio clínico ha sido finalizado).

Se deben señalar las evidencias de nuevas señales de seguridad provenientes de ensayos

clínicos terminados, en proceso y del seguimiento a largo plazo de sujetos en los ensayos
clínicos. Para otros usos terapéuticos del producto,
también se debe aportar la información relevante de seguridad que proviene de estudios
específicos (por ejemplo: uso compasivo, uso específico en pacientes).

En esta sección también se debe incluir la información relativa al uso del fármaco en
terapias combinadas a dosis fijas, si el mismo también se ha aprobado para este uso o en
régimen multidosis, si es necesario se puede incluir información relevante de seguridad
para los componentes individuales de la combinación.

La información a considerar en este punto puede venir de:

5.10.1 Ensayos clínicos terminados: Se debe proporcionar un breve resumen de los

hallazgos emergentes clínicamente importantes de eficacia y seguridad obtenidos de los
ensayos clínicos realizados durante el intervalo de los informes. Esta información puede
presentarse en forma narrativa o como sinopsis. Puede incluir información que respalda o
refuta preocupaciones de seguridad previamente identificadas, así como pruebas de nuevas
señales de seguridad.

5.10.2 Ensayos clínicos en proceso: Si el titular de registro está al tanto de la

información clínicamente importante que ha surgido de los ensayos clínicos en curso (por
ejemplo: aprendida a través de análisis provisionales de seguridad o como resultado del
desenmascaramiento de los sujetos con eventos adversos) debería resumir brevemente las
preocupaciones. Puede incluir información que apoye o refute preocupaciones de seguridad
previamente identificadas, así como pruebas de nuevas señales de seguridad.

5.10.3 Seguimiento a largo plazo, en particular con medicamentos de terapia avanzada

(por ejemplo: terapia génica): Cuando aplique, esta sección debe proporcionar información
del seguimiento a largo plazo de los sujetos de los ensayos clínicos de medicamentos en
investigación, en particular los productos de terapia avanzada.
5.10.4 Otros usos terapéuticos de los medicamentos, en los que se solicita la notificación
de RAM mediante protocolo: Debe incluir información de seguridad clínicamente
importante de otros programas llevados a cabo por el titular de registro y que sigan un
protocolo específico, con la notificación solicitada de conformidad con la directriz E2D de
la ICH (por ejemplo: programas ampliados de acceso, programas de uso compasivo y otros
procesos de recolección organizada de datos).
5.10.5 Datos nuevos de seguridad relacionados con terapias de combinación a dosis
fijas: A menos que se especifique lo contrario por los requisitos reglamentarios nacionales
o regionales, las siguientes opciones pueden utilizarse para presentar datos de las terapias
combinadas:

 Si el producto que es objeto de un IPS también está aprobado o está en

desarrollo como un componente de un producto de combinación fija o un
 régimen multifármaco, esta sección debe resumir los hallazgos de seguridad
importantes del uso de la terapia de combinación.

 Si este IPS es para un producto de combinación a dosis fija, esta sección debe
resumir información de seguridad importante que surja de los componentes
individuales.

La información específica de la combinación puede incorporarse en una sección separada

del IPS para uno o todos los componentes individuales de la combinación.

5.11 Hallazgos de Estudios Observacionales (no intervencionales)

Esta sección debe incluir información relevante de seguridad con impacto potencial en la
evaluación beneficio / riesgo, proveniente de estudios observacionales patrocinados por el
titular de registro (por ejemplo: estudios epidemiológicos, registros, programas de
vigilancia activa y estudios de utilización de medicamentos) realizados durante el período
del IPS.

Se deberá incluir al informe un anexo que incluya el listado de los estudios observacionales
post-comercialización patrocinados por el titular de registro y diseñados con el objetivo
principal de identificar, caracterizar o cuantificar un riesgo en particular o determinar la
efectividad de las medidas de gestión del riesgo que se hayan realizado o estén en curso
durante el período del informe.

5.12 Información de otros ensayos clínicos y otras

fuentes 5.12.1 Otros Ensayos Clínicos

Se debe resumir la información proveniente de cualquier otra fuente de estudios / ensayos

clínicos, incluyendo los resultados de análisis combinados o meta-análisis de ensayos
clínicos aleatorizados.

5.12.2 Errores de Medicación

Se debe suministrar información relevante sobre los patrones de errores de medicación y

potenciales errores de medicación, incluso cuando no se asocian con eventos adversos.
Un error de medicación potencial, es el reconocimiento de las circunstancias que pueden
dar lugar a un error de medicación y puede o no implicar al paciente. Dicha información
puede ser relevante para la interpretación de los datos de seguridad o la evaluación global
del perfil beneficio / riesgo del medicamento.

Un error de medicación puede surgir en cualquier etapa del proceso de utilización de un

medicamento y puede involucrar pacientes, consumidores o profesionales de la salud.
Las señales o los riesgos identificados a partir de cualquier fuente de información deben ser
presentados y evaluados en las secciones correspondientes del informe.

5.13 Datos no Clínicos

Se deben incluir los principales hallazgos de seguridad provenientes de estudios no clínicos

in vivo e in vitro en desarrollo o terminados durante el intervalo del reporte (por ejemplo:
estudios de carcinogenicidad, de reproducción o estudios de inmunogenicidad).

5.14 Literatura

El titular de registro puede incluir los nuevos e importantes hallazgos de seguridad,

publicados en la literatura científica o puestos a disposición como manuscritos inéditos, de
los que tenga conocimiento durante el intervalo del reporte.
Si es aplicable y está disponible, se debe aportar información de otras sustancias activas de
la misma clase.

5.15 Otros informes periódicos

Si el titular de registro de acuerdo con las autoridades reguladoras elabora múltiples

informes para una sola sustancia activa (por ejemplo: cubriendo diferentes indicaciones o
formulaciones), en esta sección se deben resumir los hallazgos significativos de estos
informes. En general, el titular de registro debe preparar un IPS para cada producto que esté
registrado y/o comercializado en Costa Rica.

5.16 Falta de eficacia en ensayos clínicos controlados

Los datos de los ensayos clínicos que indiquen falta de eficacia de los productos destinados
a tratar o prevenir enfermedades graves o potencialmente mortales y que puedan reflejar un
riesgo significativo para la población tratada, se deben resumir en esta sección (por
ejemplo: un exceso de eventos cardiovasculares adversos en un ensayo clínico de un nuevo
antiagregante plaquetario para síndromes coronarios agudos).

5.17 Información de último momento

Se debe incluir información importante sobre seguridad, eficacia y efectividad

potencialmente importante que se haya presentado después de la DLP, pero durante el
período de preparación del IPS (por ejemplo: publicaciones nuevas de relevancia clínica,
información importante de seguimiento, hallazgos toxicológicos clínicamente relevantes y
cualquier acción que el titular de registro o que una autoridad reguladora haya tomado por
razones de seguridad).
Reportes de casos individuales nuevos no deben ser incluidos a menos que se considere
que constituyen información importante, una señal de seguridad
importante o que puedan aportar información para la evaluación de preocupaciones de
seguridad que ya se han presentado en el IPS (por ejemplo: reporte de un caso bien
documentado de anemia aplásica en un medicamento asociado con eventos adversos en
médula ósea).

También se debe informar cualquier cambio significativo en la información de referencia

del producto después de la DLP del informe pero antes de la presentación del mismo, por
ejemplo: contraindicaciones, advertencias, precauciones o nueva(s) reacción(es) adversa(s).

5.18 Revisión de Señales: Nuevas, en curso o cerradas

Se debe incluir información de señales de seguridad que se han cerrado (es decir, que se
completó la evaluación) durante el intervalo del informe, así como también de las señales
que se encuentran en curso y en las que el titular de registro ya ha adelantado un proceso de
revisión y/o evaluación.

Cabe destacar que una señal puede provenir de procesos cualitativos (por ejemplo: reporte
de casos individuales y series de casos) o procesos cuantitativos (por ejemplo: una
puntuación de desproporcionalidad, hallazgos en ensayos clínicos o estudios
epidemiológicos). La nueva información de importancia clínica de una señal ya cerrada,
derivada durante el período de presentación del informe, también constituye una nueva
señal, otros ejemplos incluyen:

 Cambios clínicamente significativos en la severidad o frecuencia del riesgo.

 Aumento en la frecuencia del riesgo identificado en una determinada subpoblación.

 Riesgo potencial, que si se confirma, podría justificar una nueva advertencia,

precaución o restricción en la indicación o en la población u otras actividades de
minimización de riesgos.

Se deben tabular todas las señales en curso o cerradas hasta la DLP del informe. Esta tabla
debe incluir la siguiente información: una breve descripción de la señal, fecha de
conocimiento de la señal por parte del titular de registro, estado de la señal (cerrada o en
proceso hasta la DLP), fecha de cierre de la señal (si aplica), fuente de la señal, resumen de
la información importante de la señal, planes para la evaluación adicional y acciones
tomadas o planificadas.

Si alguna Agencia Reguladora ha solicitado al titular investigar para obtener información

sobre un tema específico (no considerado una señal), la información se puede aportar en
esta sección. Si el tema específico se convierte en una señal, se debe incluir en la tabulación
respectiva y discutir en la sección “Evaluación de Señales”.
5.19 Evaluación de señales y riesgos

En esta sección el titular de registro debe suministrar información acerca de:

 Los riesgos identificados y potenciales.

 La evaluación de todas las señales cerradas durante el intervalo del informe.

 La evaluación de la nueva información respecto a la conocida previamente de los

riesgos identificados o potenciales.

 Una caracterización actualizada de los riesgos potenciales e identificados.

 Un resumen de la efectividad de las actividades de minimización de riesgos.

5.19.1 Resumen de los aspectos de seguridad

Se debe proveer información en forma resumida acerca de los aspectos de seguridad del
fármaco al inicio del intervalo del informe sobre los que sea necesario llevar a cabo una
nueva evaluación, la cual comprende: riesgos identificados importantes, riesgos potenciales
importantes e información importante faltante.

Los siguientes factores deben ser considerados cuando se determina si un riesgo es

importante o no: gravedad médica del riesgo, incluido el impacto sobre los pacientes
individuales; su frecuencia, previsibilidad, evitabilidad y reversibilidad; el impacto
potencial en la salud pública (frecuencia y magnitud de la población tratada) y la
percepción del público sobre el riesgo que pueda impactar en la salud pública (por ejemplo
evitando las vacunas).

Para los productos sin especificaciones de seguridad ya existentes, esta sección debe
proporcionar información asociada con el uso del producto, basada en las experiencias pre-
y post-autorización.

Los riesgos importantes identificados o potenciales pueden incluir: reacciones adversas

importantes, interacciones con otros medicamentos, interacciones con alimentos u otras
sustancias, errores de medicación, efectos de la exposición ocupacional y efectos de clase
farmacológica.

5.19.2 Evaluación de Señales

Esta sección debe incorporar un resumen de los resultados de las evaluaciones de todas las
señales de seguridad (clasificadas o no como importantes) cerradas durante el período del
informe. Una señal de seguridad se puede cerrar porque
esta fue refutada o porque se determinó después de la evaluación que era un riesgo
potencial o identificado. Por lo tanto, se pueden definir dos tipos de señales:

 Las consideradas “falsas” después de la evaluación sobre la base de un criterio

médico y una evaluación científica de la información disponible actualmente.

 Aquellas señales que han sido categorizadas como un riesgo potencial o

identificado, éstas incluyen la falta de eficacia.

Se debe proporcionar una descripción de la evaluación de las evidencias disponibles y las

premisas sobre las cuales se basaron para llegar a los resultados obtenidos, respecto a si la
señal fue refutada o si es considerada un riesgo potencial o identificado por el titular de
registro.

Cuando varias evaluaciones se puedan incluir en las dos categorías de señales, la

información se puede presentar en el siguiente orden:

 Señales refutadas y cerradas.

 Señales cerradas clasificadas como riesgos potenciales importantes.

 Señales cerradas clasificadas como riesgos identificados importantes.

 Señales cerradas clasificadas como riesgos potenciales no importantes.

 Señales cerradas clasificadas como riesgos identificados no importantes.

Si fuese necesario, la evaluación de las señales cerradas se puede presentar por indicación o
población expuesta.

Cada evaluación de la señal debe incluir la siguiente información según corresponda:

fuente de la señal, antecedentes relevantes para la evaluación del caso, métodos de
evaluación, incluidas las fuentes de datos, los criterios de búsqueda (términos específicos
de MedDRA o las Consultas Normalizadas con MedDRA (SMQs, por sus siglas en inglés)
que se revisaron) y una discusión analítica; resultados, debe incluir el análisis crítico de los
datos considerados en la evaluación de la señal; discusión y conclusiones.

5.19.3 Evaluación de riesgos y de nueva información

Esta sección debe incluir una evaluación crítica de la información relevante sobre nuevos
riesgos que no estén considerados en las secciones anteriores. La información nueva, que
constituye una señal sobre un riesgo previamente reconocido o refutado, debe ser
presentada en la sección “Evaluación de Señales.”
La nueva información que surja en el período del informe, sobre un riesgo reconocido que
no constituya una señal, se deberá tratar en esta sección (por ejemplo: información que
confirme un riesgo potencial como un riesgo identificado o información que permita una
caracterización adicional de un riesgo ya conocido).

La nueva información se puede organizar de la siguiente forma:

 Nueva información sobre los riesgos potenciales considerados importantes.
 Nueva información sobre riesgos identificados considerados importantes.
 Nueva información sobre otros riesgos potenciales considerados no
importantes.
 Nueva información sobre otros riesgos identificados considerados no
importantes.
 Actualización de la información faltante importante.

El enfoque de la evaluación es la nueva información que ha surgido durante el intervalo del

informe, esta debe ser concisa e interpretar el impacto, si lo hay, en la comprensión y
caracterización del riesgo.

Las evaluaciones pueden incluir la siguiente información: fuentes de la nueva información,

antecedentes relevantes para la evaluación, método de evaluación (incluyendo las fuentes
de datos, criterios de búsqueda y enfoque analítico), resultados (análisis crítico de los datos
considerados en la evaluación del riesgo), discusión y conclusiones.

Cualquier nueva información sobre poblaciones expuestas o datos generados para estudiar
la información anteriormente faltante debe ser evaluada críticamente en esta sección. Las
preocupaciones sin resolver o incertidumbres deben ser reconocidas.

5.19.4 Caracterización de los riesgos

Los riesgos importantes potenciales e identificados se caracterizan basándose en los datos

acumulados del medicamento (por ejemplo: no se limita al intervalo de referencia del
informe) y describe información faltante importante. La caracterización de los riesgos
puede incluir la siguiente información:

 Frecuencia.

 Número de casos (numerador), precisión de la estimación, teniendo en cuenta

el origen de los datos.

 Grado de uso (denominador), expresado en número de pacientes o pacientes-

tiempo y precisión de la estimación.

 Estimación del riesgo relativo (precisión de la estimación).

  Estimación del riesgo absoluto (precisión de la estimación).

 Impacto en el paciente (efectos de los síntomas, calidad y cantidad de vida).

 Impacto en la salud pública.

 Características de los pacientes relacionados con el riesgo (edad, embarazo /

lactancia, insuficiencia hepática / renal, comorbilidades, polimorfismos genéticos,
severidad de la enfermedad, etc.).

 Dosis, vía de administración.

 Duración del tratamiento, período de riesgo.

 Prevención del riesgo (grado de predicción, posibilidad para controlar una reacción
adversa o parámetro de laboratorio centinela).

 Reversibilidad.

 Mecanismo potencial.

 Solidez de la evidencia y su incertidumbre, incluyendo el análisis de conflicto de

evidencia, si aplica.

Cuando la información que falte podría constituir un riesgo importante, debe ser incluida
como una preocupación de seguridad. Las limitaciones de la base de datos de
seguridad (en términos de número de pacientes estudiados, la exposición acumulada o el
uso a largo plazo, etc.) deben ser discutidos.

Para el caso de los IPS realizados para un medicamento que tiene varias indicaciones,
formulación o vías de administración, en los que existen diferencias significativas en los
riesgos potenciales e identificados, se puede presentar la información por indicación,
formulación o vía de administración teniendo en cuenta las siguientes consideraciones:
riesgos relativos con la sustancia activa, riesgos relacionados a una formulación específica
o vía de administración (incluir la exposición ocupacional), riesgos relativos a una
población específica y los riesgos asociados con el uso sin prescripción (para fármacos
disponibles con prescripción o sin prescripción).

5.19.5 Efectividad de la minimización del riesgo (si es aplicable)

En esta sección se debe resumir la información relevante de la efectividad y/o las

limitaciones de las medidas de minimización de riesgos para los riesgos importantes
identificados.
Son de interés particular aquellas percepciones sobre efectividad de las actividades de
minimización de riesgo en cualquier país o región que puedan ser de utilidad en otros
países o regiones. Si es relevante dicha información, se puede resumir por regiones.

5.20 Evaluación del Beneficio

Comprende la información de base y la nueva información identificada sobre los beneficios

del medicamento, que apoya la evaluación de la relación beneficio / riesgo.

5.20.1 Información basal importante de eficacia y efectividad

En esta sección se debe presentar la información sobre la eficacia y efectividad del

medicamento conocida al inicio del intervalo del informe, sobre la cual se fundamenta la
evaluación del beneficio. Esta información se debe relacionar con la indicación aprobada
del medicamento. Si el medicamento presenta varias indicaciones, poblaciones y/o vías de
administración, la información se debe caracterizar por separado por estos factores, cuando
sea relevante.

5.20.2 Nueva información identificada sobre eficacia y efectividad

En esta sección se debe incluir la nueva información sobre eficacia y efectividad de las
indicaciones aprobadas que esté disponible durante el intervalo del informe. No se debe
incluir nueva información sobre la eficacia / efectividad en usos distintos de la (s)
indicación(es) aprobada(s), a menos que sea pertinente para la evaluación beneficio / riesgo
en la indicación aprobada. También debe incluirse en esta sección la información sobre las
indicaciones aprobadas durante el intervalo de notificación. Se debe prestar especial
atención en esta subsección a las vacunas, los agentes anti-infecciosos u otros
medicamentos en los que si hay cambios en el entorno terapéutico, pueden impactar en la
eficacia y efectividad.

5.20.3 Caracterización de los Beneficios

Esta sección debe proporcionar una integración de la información de referencia sobre los
beneficios del medicamento y cualquier información nueva relevante disponible en el
intervalo del informe, para las indicaciones aprobadas. Se deberá realizar una evaluación
crítica tanto de los aspectos que apoyan la evidencia como de las limitaciones de las
mismas sobre la eficacia/efectividad, considerando lo siguiente:

 Breve descripción de la fuerza o nivel de la evidencia del beneficio, teniendo en

cuenta el comparador, el tamaño del efecto, el rigor estadístico, deficiencias y
solidez de la metodología y consistencia de los resultados entre los estudios /
ensayos.
  Nueva información que cuestiona la validez de una variable alternativa o subrogada
(si se utiliza).

 Importancia clínica del tamaño del efecto.

 Grado en el que la respuesta al tratamiento se puede generalizar entre las

poblaciones de pacientes para los cuales el medicamento está indicado.

 Caracterización de la relación dosis-respuesta.

 Duración del efecto.

 Eficacia comparativa.

 Determinación de la medida en que los resultados de la eficacia de los ensayos

clínicos, son generalizables a las poblaciones de pacientes tratados en la práctica
clínica.

5.21 Análisis integrado del beneficio / riesgo para las

indicaciones aprobadas

En esta sección se integran y analizan críticamente los aspectos más relevantes de la

información aportada en las secciones anteriores sobre los beneficios y riesgos del fármaco
y no debe simplemente duplicar las caracterizaciones de los beneficios y riesgos
presentadas en esas secciones.

5.21.1 Contexto beneficio / riesgo – Necesidad Médica y alternativas

importantes

Debe proporcionar una breve descripción de la necesidad médica del producto en las
indicaciones aprobadas, incluyendo un resumen de las alternativas al tratamiento (médico,
quirúrgico, otros, incluyendo el no-tratamiento).

5.21.2. Evaluación del análisis beneficio / riesgo

Generalmente, el perfil beneficio / riesgo es específico para una indicación terapéutica y

una población determinada (adultos, niños, etc.) Para los productos aprobados para más de
una indicación, el perfil beneficio / riesgo debe ser evaluado y presentado en forma
individual para cada indicación, si existen diferencias importantes entre poblaciones en una
misma indicación, de ser posible la evaluación debe ser presentada por poblaciones.

La evaluación debe ser presentada y discutida de manera que facilite la comparación de los
beneficios y los riesgos tomando en cuenta los siguientes elementos:
  La información relevante sobre los riesgos y beneficios. Puede que no todos los
riesgos y beneficios presentados en las secciones anteriores contribuyan de manera
importante para la evaluación general del perfil beneficio / riesgo, por lo tanto se
deben especificar los riesgos y beneficios relevantes tomados en cuenta para esa
evaluación.

 El contexto de uso del medicamento (condición a ser tratada, prevenida o

diagnosticada, su intensidad, gravedad y población a ser tratada).

 Con respecto al beneficio, se debe tener en cuenta su naturaleza, importancia

clínica, duración y grado de generalización, así como la evidencia de la eficacia en
los pacientes que no responden a otras terapias o tratamientos alternativos. Se debe
considerar el tamaño del beneficio, tomando en cuenta todos los elementos
individuales del beneficio (por ejemplo en medicamentos para artritis: reducción de
los síntomas e inhibición de progresión radiográfica del daño en la articulación).

 Con respecto al riesgo, se debe considerar su importancia clínica, por ejemplo:

naturaleza de la toxicidad, gravedad, frecuencia, grado en el que se puede prevenir,
grado en el que se puede predecir, reversibilidad, impacto en los pacientes, usos
fuera de las indicaciones aprobadas, nuevo uso o mal uso.

 La fuerza, debilidad e incertidumbre de la evidencia debe ser considerada en la

evaluación beneficio / riesgo (describir cómo impacta la incertidumbre en la
evaluación de los beneficios y riesgos). Se debe discutir las limitaciones de la
evaluación.

Se debe realizar un análisis detallado de la relación beneficio / riesgo, cuando se incluya

nueva información o se ha solicitado un IPS ad hoc. Por otro lado, en caso de que se
disponga de poca información nueva o la misma no sea muy relevante durante el período
del informe, se debe realizar una evaluación beneficio / riesgo, enfatizando la información
de seguridad actualizada en el intervalo del reporte.
Las consideraciones económicas (por ejemplo: costo - efectividad) no deben ser incluidas
en la evaluación beneficio / riesgo.

5.22 Conclusiones y acciones

Esta sección deberá presentar una conclusión acerca de las implicaciones de cualquier
nueva información que surja durante el intervalo del informe, en término de la evaluación
general beneficio / riesgo, para cada indicación aprobada así como para cada sub-grupo, si
es relevante.

El titular de registro sanitario deberá evaluar la necesidad de proponer nuevos cambios en

la información de referencia del producto, basada en las evaluaciones del perfil beneficio /
riesgo.
Adicionalmente, se pueden incluir propuestas preliminares para optimizar y evaluar más a
fondo la relación beneficio / riesgo, esto puede incluir propuestas adicionales de actividades
de minimización del riesgo; esta información también debe ser considerada para
incorporarla dentro del Plan de Gestión de Riesgos.

Si es requerido, el titular de registro sanitario deberá proporcionar, en un anexo, la

información sobre los cambios finales, en curso o propuestos a la información nacional o
local del producto autorizado.

5.23 Anexos

El informe periódico de seguridad debe ir acompañado de los siguientes anexos:

 Información de referencia del producto.

 Tabulación resumida del acumulado de los eventos adversos graves en los ensayos
clínicos.

 Tabulaciones resumidas del acumulado y en el período del informe de los eventos

adversos graves post-comercialización.

 Resumen tabulado de las señales de seguridad (si no están incluidas en el cuerpo del
documento).

 Lista de los estudios intervencionales y no intervencionales desarrollados por el

titular de registro sanitario con el objetivo principal de monitorear la seguridad post-
comercialización.

 Lista de las fuentes de información utilizadas para la preparación del IPS.

En esta sección el titular de registro puede incluir los anexos con la información nacional o
local, si se requiere.

6. PRESENTACIÓN Y CIERRE DE DATOS DE LOS INFORMES PERIODICOS

DE SEGURIDAD

6.1. Frecuencia de presentación

De acuerdo al artículo 12.8.2 del Decreto Ejecutivo N°39417-S “Reglamento de Buenas

Prácticas de Farmacovigilancia”, la frecuencia de presentación de los IPS, debe estar
basada en la IBD y es la siguiente:
No obstante el CNFV puede solicitar un IPS fuera de estos períodos cuando por
cuestiones de riesgo, se determine la necesidad de su presentación.

6.2 Intervalo de tiempo entre la fecha de cierre de Datos (DLP) y la

presentación del informe periódico de seguridad

De acuerdo al artículo 12.8.3 del Decreto Ejecutivo N°39417-S “Reglamento de Buenas

Prácticas de Farmacovigilancia”, el plazo para la entrega de los IPS contado desde la fecha
de cierre de datos (DLP, por sus siglas en inglés) y la presentación del informe al CNFV, es
el siguiente:

El día de DLP es el día 0 del intervalo de 70 o 90 días naturales entre la DLP y la

presentación del informe.

7. GLOSARIO DE CONCEPTOS Y TÉRMINOS UTILIZADOS EN

FARMACOVIGILANCIA

Alerta. Información comunicada sobre una posible relación causal entre un evento adverso
y un medicamento, cuando previamente se desconocía esta relación o estaba documentada
en forma incompleta.

Combinación a dosis fija. Producto farmacéutico que contiene dos o más principios
activos en cantidades determinadas y tecnología farmacéutica adecuada (2).

Confidencialidad. Respeto del secreto de la identidad de la persona para la que se ha

notificado una sospecha de reacción adversa y que se extiende a toda la información de
carácter personal o clínico. De forma similar, se resguardará la confidencialidad de la
información personal relativa a los profesionales notificadores.
Dosis diaria definida (DDD): Unidad técnica de medida arbitrariamente asignada a un
medicamento para fines de estudios comparativos de utilización. La unidad representa la
cantidad promedio utilizada por día para la indicación principal del medicamento. Por
ejemplo, la dosis diaria definida (DDD) para la ampicilina es 2g. De ninguna manera la
DDD debe ser considerada como equivalente a la dosis recomendada por el fabricante de
dicho medicamento. Esta unidad es establecida por el WHO Collaborating Centre for Drugs
Statistics Methodology, Centro Colaborador en la Organización Mundial de la Salud en
Metodología de Estadísticas sobre Medicamentos. Se expresa como DDD/100 días-cama en
los estudios hospitalarios (2).

Efectividad. Grado en que una determinada intervención origina un resultado beneficioso

en las condiciones de la práctica habitual, sobre una población determinada (2).

Eficacia. Aptitud de un medicamento para producir los efectos propuestos.

Error de medicación. Incidente que puede evitarse y que es causado por la utilización
inadecuada de un medicamento. Puede producir lesión a un paciente, mientras la
medicación está bajo control del personal sanitario, del paciente o del consumidor (2).

Falla terapéutica. Toda aquello situación en que no se logre el efecto terapéutico

esperado en el paciente, bajo dosificaciones adecuadas según la prescripción utilizada con
fines profilácticos, diagnósticos, terapéuticos o para modificar una función fisiológica.

Falta de eficacia. Falla inesperada de un medicamento en producir el efecto previsto,

como lo determinó previamente una investigación científica (2).

Fecha de Cierre de datos (DLP: Data Lock Point): Fecha designada como punto de
corte para los datos que se incluirán en el informe periódico de seguridad (1).

Fecha Internacional de Nacimiento del fármaco (IBD: International Birth

Date): Fecha de la primera autorización de comercialización de productos farmacéuticos
que contengan el principio activo, representados por alguna compañía en cualquier país del
mundo (1).

Fecha Internacional de Nacimiento del fármaco en Investigación (DIBD:

Development International Birth Date): Fecha de la primera autorización para la
realización de un ensayo clínico con el medicamento a nivel internacional (1).

Indicación no incluida en la rotulación (off–label): En los Estados Unidos y en

algunos otros países, cualquier uso no aprobado por la FDA, pero reconocido en la opinión
autorizada de ciertos grupos de alto prestigio profesional que se da a un producto
medicamentoso y que, por tanto, no se ha incluido en la rotulación aprobada. Son
recomendaciones fundamentadas en los patrones y normas de
prescripción que se consideran razonables y modernas, y que se basan en el conocimiento
del medicamento, en la bibliografía pertinente y en prácticas actualizadas de prescripción y
utilización a las cuales los médicos deben estar en posición de responder (2).

Medicamento de uso compasivo. El término “uso compasivo” se refiere al

tratamiento de un paciente gravemente enfermo con un nuevo medicamento aún no
aprobado (fármaco en investigación), cuando no hay otros tratamientos disponibles (2).

Reacción adversa grave. Cualquier reacción adversa que ocasione la muerte, pueda
poner en peligro la vida, exija la hospitalización del paciente o la prolongación de la
hospitalización ya existente, ocasiones una discapacidad o una invalidez significativa o
persistente u origine anomalía congénita o defecto del nacimiento. A efectos de su
notificación, se tratan también como graves aquellas sospechas de reacción adversa que se
consideren importantes desde el punto de vista médico, aunque no cumplan los criterios
anteriores.

Reacción adversa inesperada. Cualquier reacción adversa cuya naturaleza, gravedad

o consecuencia no sean conocidos con a información oficial descrita en el registro del
medicamento.

Relación beneficio/riesgo. Refleja la correlación entre el beneficio y el riesgo que

presenta el uso de un medicamento. Sirve para expresar un juicio sobre la función del
medicamento en la práctica médica, basado en datos sobre su eficacia y seguridad y en
consideraciones sobre su posible uso indebido, la gravedad y el pronóstico de la
enfermedad, etcétera. El concepto puede aplicarse a un solo medicamento o a las
comparaciones entre dos o más medicamentos empleados para una misma indicación.

Riesgo importante identificado o potencial: Riesgo que puede generar un impacto

sobre el perfil beneficio/riesgo del producto o que tiene implicaciones para la salud pública.
La consideración de un riesgo como importante, dependerá del impacto del mismo a nivel
individual, de la gravedad y el impacto en la salud pública. En forma general, un riesgo que
deba ser incluido en las contraindicaciones, advertencias o precauciones de la ficha técnica
del producto, se considera importante (2).

Seguridad del medicamento. Característica de un medicamento que puede usarse con

una probabilidad muy pequeña de causar efectos tóxicos injustificables. La seguridad es
función tanto del medicamento como las condiciones de uso.

Señal: Posible relación causal entre un evento adverso y un medicamento cuando

previamente se desconocía esta relación o estaba documentada en forma incompleta.
Habitualmente se requiere más de una notificación para generar una
señal, dependiendo de la gravedad del evento adverso y de la calidad de la información.

Titular de registro sanitario (TRS) o Titular del medicamento: Persona física o

jurídica propietaria del medicamento.

WHO–ART (The WHO Adverse reaction terminology). Diccionario de reacciones

adversas de la Organización Mundial de la Salud que contiene la terminología para
codificar la información clínica relacionada con los medicamentos.

8. BIBLIOGRAFÍA

1. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Guideline E2C (R2), Periodic Benefit – Risk
Evaluation Report (PBRER), Current Step 4 version, 2012.

2. Red PARF Documento Técnico No. 5 Red Panamericana de Armonización de la

Reglamentación Farmacéutica Grupo de Trabajo en Farmacovigilancia. Buenas
Prácticas de Farmacovigilancia para las Américas Washington, DC. Diciembre del
2010.