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JAC: CORAZÓN FALLA VOL. 6, NO. 3 , 2 0 1 8

ª2 0 1 8 POR LA AMERICANO COLEGA DE CARDIOLOGÍA FUNDACIÓN
PUBLICADO POR ELSEVIER

REVISIÓN DEL ESTADO DEL ARTE

Anemia en insuficiencia cardíaca

¿Aun relevante?

Niels Grote Beverborg, MD, Dirk J. van Veldhuisen, MD, PHD, Peter van der Meer, MD, PHD

RESUMEN

Un tercio de todos los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen anemia, y su presencia se asocia con más síntomas, mayores tasas de
hospitalización y mayor mortalidad. La etiología de la anemia es multifactorial, compleja y varía entre pacientes. Los factores más importantes
que conducen a la anemia en la insuficiencia cardíaca son la producción inadecuada de eritropoyetina como resultado de la insuficiencia renal,
los defectos intrínsecos de la médula ósea, el uso de medicamentos y las deficiencias nutricionales, como la deficiencia de hierro. Se ha
demostrado que los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA) corrigen con éxito los niveles de hemoglobina, aunque sin una mejora
significativa en el resultado clínico. Por el contrario, el uso de AEE ha llevado a un aumento de las tasas de eventos tromboembólicos y
accidentes cerebrovasculares isquémicos. Por lo tanto, no se puede recomendar este uso de AEE para el tratamiento de la anemia en la
insuficiencia cardíaca. Además, estos resultados cuestionan si la anemia es un objetivo terapéutico o simplemente un marcador de la
gravedad de la enfermedad. Se están estudiando otras terapias e incluyen agentes dirigidos al receptor de eritropoyetina, la vía de la
hepcidina o la disponibilidad de hierro. Esta revisión se centra en la fisiopatología de la anemia en la insuficiencia cardíaca, explica por qué las
terapias investigadas podrían no haber conducido a los resultados deseados y analiza futuras terapias prometedoras.
(J Am Coll Cardiol HF 2018;6:201–8) © 2018 por la Fundación del Colegio Americano de Cardiología.

yo n los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), los sistemas de

órganos reciben, en mayor o menor medida, un suministro
inadecuado de oxígeno y nutrientes. Junto con la inflamación
y la activación de la vía neurohormonal, las comorbilidades como la
estrategias de manejo? O, en definitiva, ¿sigue siendo
relevante la anemia en pacientes con IC? La presente revisión
resume la literatura sobre anemia en pacientes con IC.

deficiencia de hierro (50%) y la anemia (37%) son muy prevalentes DIAGNÓSTICO Y PREVALENCIA
(1). Convencionalmente, la deficiencia de hierro y la anemia se
consideraban causa y consecuencia. Sin embargo, con los últimos La definición estricta de anemia es una disminución absoluta en la
resultados de grandes ensayos dirigidos a la deficiencia de hierro o masa de glóbulos rojos, que puede determinarse mediante un
la anemia, se observaron diferencias sorprendentes en el efecto del análisis extenso y costoso de análisis de volumen de sangre
tratamiento. Las terapias dirigidas a elevar los niveles de radiomarcada. En la práctica clínica, sin embargo, solo se utilizan
hemoglobina (Hb) no parecían ser beneficiosas hasta la fecha, parámetros derivados como el nivel de Hb y el hematocrito. La Hb y
mientras que el tratamiento de la deficiencia de hierro resultó en el hematocrito son dependientes de la concentración, y en
beneficios clínicos sustanciales, también en pacientes con IC sin pacientes con insuficiencia cardíaca con sobrecarga de volumen, la
anemia. Este resultado plantea varias preguntas: ¿un nivel bajo de “pseudoanemia” inducida por hemodilución es un fenómeno
Hb es un objetivo terapéutico? ¿Es simplemente una señal de la recurrente(2). Según la Organización Mundial de la Salud, la anemia
gravedad de la enfermedad o de una comorbilidad subyacente (p. se presenta con un nivel de Hb <13 g/dl en hombres y <12 g/dl en
ej., insuficiencia renal, deficiencia de hierro)? ¿Estamos usando el mujeres. Esta definición no ha sido validada, pero en la población
derecho? general con

Del Departamento de Cardiología, Centro Médico Universitario de Groningen, Universidad de Groningen, Groningen, Países Bajos. El Centro
Médico Universitario de Groningen ha recibido una subvención sin restricciones de Vifor Pharma. El Dr. van Veldhuisen ha recibido cuotas de
membresía de la junta y gastos de viaje de Vifor Pharma. El Dr. van der Meer ha recibido honorarios por consultoría de Vifor Pharma. El Dr.
Grote Beverborg ha informado que no tiene relaciones relevantes para el contenido de este documento para revelar.

Manuscrito recibido el 10 de mayo de 2017; manuscrito revisado recibido el 25 de agosto de 2017, aceptado el 31 de agosto de 2017.

ISSN 2213-1779/$36.00 https://doi.org/10.1016/j.jchf.2017.08.023

202 Gruta de Beverborget al. Anemia JACC : INSUFICIENCIA CARDÍACA VOL . 6, NO. 3 , 2 0 1 8

en insuficiencia cardíaca MARZO 2 0 1 8 : 2 0 1 – 8

ABREVIACIONES Y función renal normal, los niveles de eritropoyetina sérica y, posteriormente, el agravamiento de síntomas como la
ACRONIMOS aumentan exponencialmente en aquellos con niveles de disnea y la fatiga y, por lo tanto, deteriora aún más la
Hb <13 y 12 g/dl, respectivamente(3). En pacientes con tolerancia al ejercicio y la calidad de vida.(19).
ERC=enfermedad renal cronica
IC, los estudios han informado una amplia gama de En un metanálisis grande con 153 180 pacientes con
ESA=eritropoyesis-
prevalencia de anemia (17 % a 70 %), que puede ser el insuficiencia cardíaca, el riesgo bruto de mortalidad por
agente estimulante
resultado de diferencias en la definición de anemia, las anemia fue un cociente de probabilidades de 1,96 (intervalo de
Media pensión=hemoglobina

características demográficas de los pacientes, las confianza del 95 %: 1,74 a 2,21) y el cociente de riesgos
AF=insuficiencia cardiaca
comorbilidades, el tipo de estudio (registro versus instantáneos ajustado fue de 1,46 (intervalo de confianza del
HIF=factor inducible por hipoxia
ensayo) y la IC. gravedad(4–6). 95 %: 1,26 a 1,69), sin diferencias entre pacientes con fracción
FEVI=fracción de eyección del ventrículo
de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida o
izquierdo ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA
conservada(4). En 2 estudios observacionales, la anemia se
TSAT=saturación de transferrina
resolvió en 6 meses en >40 % de los pacientes ambulatorios
VO2máximo=consumo máximo La etiología de la anemia en pacientes con IC es
(5,6). Estos pacientes tenían un pronóstico similar a los que no
de oxígeno multifactorial. Pacientes con concomitante
tenían anemia, mientras que la anemia persistente se asoció
la enfermedad renal crónica (ERC) o la diabetes mellitus, la
con la peor supervivencia. La tasa de terapia con suplementos
edad avanzada y la enfermedad más avanzada tienen el mayor
de hierro y el agente estimulante de la eritropoyesis (AEE) fue
riesgo de anemia(5,6). La IC puede causar anemia a través de
relativamente baja (21 % y 8 %, respectivamente), y se planteó
diferentes mecanismos fisiopatológicos, y ambas condiciones
la hipótesis de que la resolución de la anemia era el efecto del
comparten varios factores de riesgo (Ilustración central). Los
tratamiento de la HF en gran parte, particularmente un mejor
pacientes con IC a menudo tienen deficiencias hematínicas,
control del estado de líquidos , y resolviendo así la
especialmente deficiencia de hierro, que está presente en
pseudoanemia(5). La combinación de anemia, ERC y/o
aproximadamente la mitad de los pacientes.(7–9). La presencia
deficiencia de hierro en pacientes con IC a menudo ocurre y se
de inflamación crónica en la IC es una causa importante de
asocia con progresión de ERC e IC y pronóstico desfavorable
deficiencia de hierro (funcional) y de resistencia a la
(20). Sin embargo, no está claro si la anemia conduce a una
eritropoyetina(10). Por el contrario, a menudo se observan
insuficiencia cardíaca avanzada y un peor resultado o si la
niveles inadecuados de eritropoyetina en pacientes con ERC
anemia es simplemente un signo de una enfermedad más
concomitante porque la producción de eritropoyetina se
avanzada.
produce en el riñón.(11). Además, la falta de respuesta de la
médula ósea a la eritropoyetina debido a defectos intrínsecos OPCIONES DE GESTIÓN
de la médula ósea aumenta aún más la susceptibilidad a la
anemia.(12). Esta acción se asocia con niveles de eritropoyetina TERAPIA TRANSFUSIONAL.En caso de anemia sintomática grave, a
excesivamente elevados en pacientes con IC y producción de menudo se considera la transfusión de sangre con concentrados de
eritropoyetina conservada; Los niveles altos de eritropoyetina glóbulos rojos. Sin embargo, los datos en pacientes con IC son
se asocian con un resultado desfavorable en estos pacientes y limitados. La terapia de transfusión solo tiene beneficios
el desarrollo de IC en la población general.(13,14). Además, el temporales y riesgos adicionales en pacientes con insuficiencia
sistema renina-angiotensina-aldosterona activado da como cardíaca, como sobrecarga de volumen e isquemia.
resultado la retención de sal y líquidos que conduce a una eventos. Dos estudios observacionales (n¼596.456 y
pseudoanemia.(2,11). norte¼4,102) concluyó que los pacientes con insuficiencia
cardíaca que recibieron transfusiones de sangre tienen peores
La medicación prescrita en la insuficiencia cardíaca puede características clínicas y pronóstico, aunque el estudio más
provocar anemia. Los inhibidores de la enzima convertidora de pequeño señaló que la transfusión en sí misma parecía ser
angiotensina inhiben la actividad hematopoyética a través de segura e incluso beneficiosa en comparación con los pacientes
la N-acetil-seril-aspartilisil-prolina, lo que lleva a un mayor con insuficiencia cardíaca emparejados por puntaje de
riesgo de anemia como se observó en el ensayo SOLVD propensión que no recibieron una transfusión de sangre.
(Studies of Left Ventricular Dysfunction) con enalapril(15,16). (21,22). Debido a los riesgos de reacciones hemolíticas agudas,
Además, existe evidencia de que carvedilol podría disminuir los infección, lesión pulmonar aguda, reacciones alérgicas y la
niveles de Hb al bloquear elb2-receptor adrenérgico(17). falta de evidencia para sugerir una estrategia de transfusión

CONSECUENCIAS CLÍNICAS liberal en pacientes con enfermedad cardíaca, una estrategia

de transfusión restrictiva (umbral de activación de 7 a 8 g/dl) es

En individuos sanos, el suministro de oxígeno a niveles de Hb tan bajos como 5

recomendado por el Colegio Americano de Médicos(23).

g/dl se compensa con aumentos tanto en la frecuencia cardíaca como en el ESTIMULANTE DE LA ERITROPOYESIS AGENTES.exógeno
volumen sistólico, mecanismos que ya están deteriorados en pacientes con la eritropoyetina está aprobada para el tratamiento de la anemia
insuficiencia cardíaca(18). La anemia en la insuficiencia cardíaca, por lo tanto, como resultado de la CKD o anemia inducida por quimioterapia. En
podría conducir a una disminución del suministro de oxígeno. IC, el efecto del tratamiento de la anemia con
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MARZO 2 0 1 8 : 2 0 1 – 8 en insuficiencia cardíaca

ILUSTRACIÓN CENTRALAnemia en la insuficiencia cardíaca: ¿punto en común, causa o consecuencia?

Grote Beverborg, N. et al. J Am Coll Cardiol HF. 2018;6(3):201–8.

La anemia y la insuficiencia cardíaca comparten varios factores de riesgo prevalentes. Además, la insuficiencia cardíaca puede provocar anemia a través de una gran cantidad de mecanismos y, a su vez, la anemia puede

provocar un aumento de la carga de trabajo cardíaco y un posible deterioro adicional de la función y el pronóstico cardíacos. ACEi¼inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; COMO UN¼ácido acetilsalicílico.

Los AEE sobre el resultado se examinaron en el ensayo RED-HF eventos trombóticos (153 [13,5%] vs. 114 [10,0%]; p¼0,009)
(Reducción de eventos por darbepoetina alfa en insuficiencia aumentaron en los tratados con darbepoetin alfa(24,25). Este
cardíaca), que, con 2278 pacientes, es el estudio más grande resultado generó más problemas de seguridad porque
hasta la fecha(24). En este estudio, los pacientes con IC crónica también se observaron mayores tasas de accidente
sintomática (FEVI #40 %) y anemia (nivel de Hb de 9,0 a 12,0 g/ cerebrovascular isquémico y eventos trombóticos con los AEE
dl) se aleatorizaron para recibir darbepoetina alfa (con un en pacientes con enfermedad renal crónica y anemia inducida
objetivo de 13 a 14,5 g/dl) o placebo. Se permitió el por quimioterapia.(26,27). Las posibles razones de estos
cotratamiento con hierro oral o intravenoso en ambos grupos. resultados incluyen la terapia incorrecta, la población objetivo
La mediana de los niveles de Hb en el grupo de intervención incorrecta o el nivel de Hb objetivo incorrecto.
aumentó, pero no se observó ningún efecto sobre el criterio Como se señaló anteriormente, la etiología de la anemia en
principal de valoración compuesto de muerte u hospitalización la IC es muy heterogénea.(7–12,28). Los pacientes con una
por empeoramiento de la IC o cualquiera de los otros criterios saturación de transferrina (TSAT) <15 % fueron excluidos del
de valoración. Por el contrario, las tasas de ictus isquémico (41 ensayo RED-HF, pero este método aún deja a los pacientes con
[4,5%] vs. 32 [2,8%]; p¼0,03) y embólico/ deficiencia de hierro con TSAT del 15 % al 20 %.
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en insuficiencia cardíaca MARZO 2 0 1 8 : 2 0 1 – 8

y un nivel de ferritina de 100 a 300metrog/l o un nivel de ferritina La hepcidina es el regulador del metabolismo del hierro y está
<100metrog/l incluidos en el ensayo. Además, no se realizaron implicada en la fisiopatología de la anemia de las
otras investigaciones sobre la causa de la anemia. Se ha propuesto enfermedades crónicas. La hormona aumenta en la
la presencia de pseudoanemia como una posible razón de los inflamación y degrada la ferroportina exportadora de hierro, lo
resultados neutrales, que también se informó en un pequeño que bloquea la absorción de hierro del intestino y la liberación
estudio de 28 pacientes anémicos tratados con eritropoyetina alfa. de hierro de los macrófagos. Este proceso proporciona una
(29). Debido a que una gran parte de los pacientes con IC ya tienen posible explicación de los resultados neutrales del estudio
un nivel de eritropoyetina desproporcionadamente alto asociado IRONOUT.
con la resistencia de la médula ósea a la eritropoyetina, administrar El hierro intravenoso se ha estudiado en 5 ensayos clínicos
aún más eritropoyetina a estos pacientes sería contrario a la aleatorizados (tabla 1)(32–35). Todos los estudios incluyeron
intuición.(13). Este enfoque está respaldado por datos del ensayo pacientes según sus niveles de ferritina y TSAT; Tobli et al.(32)y
RED-HF, que mostró que aproximadamente una cuarta parte de los Anker et al.(34)adicionalmente utilizó un nivel de Hb
pacientes con insuficiencia cardíaca no mostraron ningún aumento relativamente bajo como criterio de inclusión (<12,5 y <13,5 g/
en el nivel de Hb después de 4 semanas de tratamiento con AEE, y dl, respectivamente). A pesar de las diferencias en las
esta falta de respuesta a los AEE se asocia de forma independiente estrategias de tratamiento y seguimiento, los resultados
con hospitalizaciones y mortalidad por cualquier causa(30). Con generales de los ensayos fueron muy similares: el tratamiento
respecto al objetivo de Hb, no hay datos disponibles que comparen con hierro intravenoso produjo mejoras en la clase funcional,
diferentes objetivos en pacientes con insuficiencia cardíaca, pero la capacidad de ejercicio y la calidad de vida de la New York
los datos de los ensayos en ERC indican que los objetivos de Hb más Heart Association en un corto período de tiempo. En 2 de los
altos pueden dar lugar a un peor resultado cardiovascular(27). ensayos más grandes, FAIR-HF (Evaluación de Ferinject en
pacientes con deficiencia de hierro e insuficiencia cardíaca
crónica) y CONFIRM-HF (Evaluación de carboximaltosa férrica
sobre el rendimiento en pacientes con deficiencia de hierro en
TERAPIA DE HIERRO.La terapia con hierro se administró combinación con insuficiencia cardíaca crónica), aumentos
inicialmente como terapia conjunta en ensayos con AEE, generales significativos en Se observaron niveles de Hb, pero
principalmente como terapia oral(24). Más recientemente, la el efecto del tratamiento fue similar en pacientes anémicos y
conciencia de la alta prevalencia de la deficiencia de hierro (w no anémicos(34,35). El tercer estudio es EFFECT-HF (Efecto de
70% en los anémicos yw50% de toda la población con IC), las la carboximaltosa férrica sobre la capacidad de ejercicio en
consecuencias clínicas de la deficiencia de hierro y la pacientes con deficiencia de hierro e insuficiencia cardíaca
disponibilidad de nuevas formulaciones de hierro intravenoso crónica), un ensayo controlado aleatorio de carboximaltosa
han llevado al diseño de ensayos que investigan la terapia con férrica intravenosa en comparación con el tratamiento
hierro sin AEE. Los ensayos iniciales se realizaron en pacientes estándar en 172 pacientes con insuficiencia cardíaca con
con anemia pero luego también en pacientes con deficiencia deficiencia de hierro.(36). El análisis primario mostró un
de hierro independientemente de la presencia de anemia. aumento en el VO2max en pacientes tratados con
Aunque el hierro oral tiene ventajas prácticas sobre el hierro carboximaltosa férrica en comparación con un grupo de
intravenoso, su uso en IC parece limitado debido a los control que no fue tratado. Además, se notificó un aumento en
problemas de cumplimiento de la terapia debido a los efectos el nivel de Hb de 0,74 - 0,17 g/dl después de 24 semanas. Sin
secundarios gastrointestinales y al deterioro de la absorción de embargo, los análisis de subgrupos de pacientes anémicos y
hierro. Esto último también se observó en el único estudio de no anémicos aún no están disponibles.
fase II aleatorizado y controlado con placebo con hierro oral, el En resumen, aunque la anemia y la deficiencia de hierro
IRON-OUT (Efectos de la reposición oral de hierro sobre el muestran una gran superposición, la deficiencia de hierro aislada es
consumo de oxígeno en la insuficiencia cardíaca)(31). Este frecuente y los beneficios del tratamiento de la deficiencia de hierro
estudio incluyó a 225 pacientes con insuficiencia cardíaca con probablemente se extiendan más allá de la hematopoyesis. Quedan
FEVI reducida y deficiencia de hierro. Los pacientes recibieron por establecerse los efectos del hierro intravenoso en los criterios
150 mg de complejo polisacárido de hierro o placebo, dos de valoración clínicos duros. Ante estos resultados, se recomienda
veces al día durante 16 semanas. Sólo un aumento marginal de realizar un cribado del déficit de hierro a todos los pacientes con IC,
11metrog/l de ferritina y TSAT al 3% con hierro oral, sin efecto independientemente de su nivel de Hb. Para diagnosticar la
significativo sobre la capacidad de ejercicio (medida según el deficiencia de hierro, la combinación de TSAT y niveles de ferritina
consumo máximo de oxígeno [VO2max]) o el nivel de péptido (ferritina <100metrog/l o un nivel de ferritina de 100 a 300metro
natriurético tipo B pro-N-terminal. En análisis exploratorios, los g/l con una TSAT <20 %) se ha utilizado con mayor frecuencia en
cambios en TSAT se correlacionaron con cambios en VO2 grandes ensayos clínicos. Sin embargo, esta definición no ha sido
max y niveles N-terminales de péptido natriurético tipo B. Los validada y los niveles de ferritina a menudo no son confiables
únicos pacientes que respondieron a la terapia con hierro oral porque es un reactivo de fase aguda. Recientemente presentamos
fueron aquellos con niveles bajos de hepcidina. datos de un estudio en el que validamos la
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MARZO 2 0 1 8 : 2 0 1 – 8 en insuficiencia cardíaca

TABLA 1Ensayos controlados aleatorios con hierro intravenoso en pacientes con insuficiencia cardíaca

Primer autor, Definicion de Estudiar

Año (Referencia #) norte Población Deficiencia de hierro Terapia Período Efecto sobre la Hb Resultados

Tobli et al., 40 Hb <12,5 g/dl, Ferritina <100metrog/l Hierro sacarosa 200 mg 26 semanas De 10,3 - 0,6 g/dl a NT-proBNPY
2007(32) FEVI #35%, þTSAT <20% cada 5 semanas línea de base a 11,8 - 0,7 PCRY
FGe <90 ml/min g/dl a los 6 meses NYHA funcional
(p < 0,01) en el grupo de claseY
intervención; no FEVI [
diferencia significativa en el eGFR [
grupo de control 6MWT [
MLHFQ [
Okonko et al., 35* clase funcional NYHA Ferritina <100metrog/l o Hierro sacarosa 200 mg 16 semanas 0,1 (–0,8 a 0,9) g/dl en VO2máximo [
FÉRRICO-HF, II–III, FEVI #45%, VO2 ferritina 100–300metro semanalmente hasta ferritina 16 semanas (pág.¼0.87) (pags¼0.08)
2008(33) máx <18 ml/kg/min, g/l þTSAT <20% > 500metrog/l† VO2máx./kg [
Hb <14,5 g/dl NYHA funcional
claseY
PGA [
Anker et al., FAIR- 459* clase funcional NYHA Ferritina <100metrog/l o FCM 200 mg hasta 24 semanas FCM frente a placebo NYHA funcional
HF, 2009(34) II–III, FEVI #40%, ferritina 100–299metro hierro normalizado 13,0 - 1 g/dl frente a 12,5 - 1 claseY
Hb 9,5–13,5 g/dl g/l þTSAT <20% estado‡ g/dl (p < 0,001) en PGA [
24 semanas 6MWT [
EQ-5D [
KCCQ [
Ponikowski et al., 304 clase funcional NYHA Ferritina <100metrog/l o FCM 500–2000 mg a 52 semanas 0,6 - 0,2 g/dl y 1,0 - 6MWT [
CONFIRMAR-HF, II–III, FEVI #45%, ferritina 100–300metro al inicio y después de 6 0,2 g/dl a las 24 y 52 NYHA funcional
2015(35) Hb <15 g/dl, g/l þTSAT <20% semanas; después, semanas (ambos p < claseY
NT-proBNP >400 500 mg cada 12 0,001) PGA [
pg/ml, o BNP semanas si todavía tiene EQ-5D [
> 100 pg/ml deficiencia de hierro hospitalizaciones por ICY
(No un
predefinido
punto final)

Van Veldhuisen 172 clase funcional NYHA Ferritina <100metrog/l o FCM 500–2000 mg a 24 semanas 0,74 - 0,17 g/dl después VO2máximo [
et al., EFECTO- II–III, FEVI #45%, ferritina 100–300metro al inicio y después de 6 y 12 24 semanas (p < 0,0001) NYHA funcional
IC, 2017(36) VO2máximo 10–20 g/l þTSAT <20% semanas si todavía hay claseY
ml/kg/min, Hb <15 g/dl, deficiencia de hierro PGA [
NT-proBNP >400
pg/ml, o BNP >100 pg/
ml

* Aleatorización 2:1, 24 (FERRIC-HF [Hierro sacarosa férrico en insuficiencia cardíaca]) y 304 (FAIR-HF [Evaluación de Ferinject en pacientes con deficiencia de hierro e insuficiencia cardíaca crónica]) pacientes en el grupo de tratamiento. †Ferritina >500metrog/
litro; posteriormente, 200 mg una vez al mes.‡Calculado usando la fórmula de Ganzoni; después de la normalización del hierro, 200 mg una vez cada 4 semanas.

6MWT¼prueba de marcha de 6 min; BNP¼péptido natriurético cerebral; CONFIRMAR-HF¼Evaluación de carboximaltosa férrica sobre el rendimiento en pacientes con deficiencia de hierro en combinación con insuficiencia
cardíaca crónica; PCR¼Proteína C-reactiva; EFECTO-HF¼efecto de la carboximaltosa férrica sobre la capacidad de ejercicio en pacientes con deficiencia de hierro e insuficiencia cardíaca crónica; eGFR¼tasa de filtración glomerular
estimada; EQ-5D¼ calidad de vida europea en 5 dimensiones; FCM¼carboximaltosa férrica; Media pensión¼hemoglobina; AF¼insuficiencia cardiaca; KCCQ¼Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City; FEVI¼fracción de
eyección del ventrículo izquierdo; MLHFQ¼Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire; NYHA¼Asociación del Corazón de Nueva York; NT-proBNP¼péptido natriurético tipo B N-terminal pro; PGA¼evaluación global del
paciente; TSAT¼ saturación de transferrina; VO2máximo¼consumo máximo de oxígeno por minuto.

corte de TSAT <20% usando el estándar de oro de la tinción de centrarse en determinar la etiología subyacente y el
hierro de la médula ósea(37). La ferritina no tuvo valor diagnóstico. tratamiento posterior, aunque, a menudo, no se encuentra
Respaldamos estos hallazgos al mostrar que una TSAT baja, y no un una causa específica. Se presta especial atención a la
nivel bajo de ferritina, se asoció con un mayor riesgo de mortalidad. deficiencia de hierro y su tratamiento con carboximaltosa
Este hallazgo está en línea con los resultados del metanálisis férrica intravenosa. La Sociedad Europea de Cardiología no
publicado recientemente de Anker et al.(38)quienes encontraron recomienda el uso del ESA darbepoetin-alfa(39).
que, mediante el análisis de interacción, los pacientes con una TSAT
de 20,1 % no responden a la terapia con hierro con mejores
resultados, mientras que los que se encuentran en los terciles ÁREAS DE DESARROLLO
inferiores de la TSAT sí responden.
Actualmente se están explorando varias estrategias diferentes

RECOMENDACIONES DE LAS DIRECTRICES ACTUALES para el tratamiento de la anemia en la IC. Estas estrategias
están dirigidas directamente al proceso de eritropoyesis al

Las guías más recientes de la Fundación del Colegio Americano dirigirse al receptor de eritropoyetina o la vía de la hipoxia,

de Cardiología/Asociación Americana del Corazón y la Sociedad pero también indirectamente a través de la vía de la hepcidina.

Europea de Cardiología reconocen la anemia como una Figura 1).

comorbilidad importante en pacientes con IC(39,40). HEPCIDINA.La hepcidina, el principal regulador del hierro, se
Recomendaciones de manejo puede antagonizar de varias formas: 1) disminuyendo
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en insuficiencia cardíaca MARZO 2 0 1 8 : 2 0 1 – 8

FIGURA 1Nuevas terapias para la anemia y sus dianas en la eritropoyesis

Producción
estabilizadores HIF
inhibidores de BMP
Anti-citoquinas
siRNA

Neutralizante

mAb
OEP Trampas de activina hepcidina Spiegelmers
Anticalinas

Ferroportina Unión

miméticos de EPO Anti-ferroportina

Células GDF11+
rhEPO anticuerpos

Hierro

+ + + +
Eficacia

Célula madre pluripotente BFU-E CFU-E proeritroblastos eritroblastos reticulocitos glóbulos rojos

Fase dependiente de la eritropoyesis Fase dependiente de hierro

El proceso de producción de nuevos glóbulos rojos (RBC): eritropoyesis. Las primeras etapas son dependientes de la eritropoyetina (EPO). Durante la etapa de eritroblastos, la disponibilidad de hierro
es fundamental ya que se incorpora a la hemoglobina. La mayoría de las nuevas terapias tienen como objetivo la EPO o el hierro. Los estabilizadores del factor inducible por hipoxia (HIF) afectan
ambas vías. Aunque no se comprende completamente, los datos sugieren que las trampas de ligandos del receptor de activina también abordan ambas vías y aumentan la eficacia de la eritropoyesis al
reducir el número de células positivas para el factor de diferenciación del crecimiento (GDF)-11. La hepcidina se puede antagonizar al disminuir la producción de hepcidina, neutralizar la hepcidina o
prevenir la interacción hepcidina-ferroportina. Como resultado de la inhibición de la hepcidina, aumenta la expresión de ferroportina y aumentan la absorción de hierro y la disponibilidad de hierro
para la eritropoyesis. BFU-E¼unidades formadoras de estallidos eritroides; BMP¼proteína morfogénica ósea; CFU-E¼unidades formadoras de colonias eritroides; mAb¼anticuerpos monoclonicos;
rhEPO¼eritropoyetina humana recombinante; siARN¼pequeño ácido ribonucleico de interferencia.

producción de hepcidina; 2) hepcidina neutralizante; o 3) proteínas de fusión, terapia génica y péptidos miméticos) y trampas
prevenir la interacción hepcidina-ferroportina. Los agentes que de ligando del receptor de activina. Las trampas de activina son
neutralizan la hepcidina son los más prometedores hasta la proteínas de fusión recombinantes que consisten en el dominio Fc
fecha. Un estudio de fase I mostró que un anticuerpo de inmunoglobulina G1 unido al dominio extracelular del receptor
monoclonal completamente humanizado contra la hepcidina de activina IIA. Estos se unen a una serie de factores de crecimiento
(LY2787106) fue bien tolerado y resultó en aumentos en los transformantes:bligandos de la superfamilia, incluidas la activina A
niveles séricos de hierro y TSAT en pacientes con cáncer y y la activina B, y por lo tanto inhiben su señalización. Sotatercept, la
anemia.(41). Se ha demostrado que otro agente que se une a trampa de activina más estudiada, se estudió inicialmente como
la hepcidina, el lexaptepid Spiegelmer (NOX-H94), aumenta los agente para la osteoporosis. Sorprendentemente, se observó un
niveles de hierro sérico en personas sanas sujetas a aumento en el nivel de Hb, el número de glóbulos rojos y el
inflamación mediante la inyección de lipopolisacáridos.(42). Un hematocrito.
pequeño estudio de fase II encontró un aumento de Hb de $1 (43). Junto con la prevención de la calcificación vascular que se
g/dl después de 4 semanas de tratamiento con lexaptepid en 5 mostró en un ensayo pequeño con 43 pacientes con enfermedad
de 12 pacientes con anemia por deficiencia de hierro funcional renal en etapa terminal, este medicamento podría resultar
(30). En la actualidad, se esperan los resultados de los ensayos beneficioso para la población anciana con ERC(44). Los modelos
que investigan los efectos de estos agentes en pacientes animales apuntan al factor de diferenciación del crecimiento 11
anémicos e hiposensibles a los ESA sometidos a diálisis. como el objetivo de estos fármacos, que es un inhibidor
diferenciador presente en los progenitores eritroides.(45). Sin
embargo, el aumento de la expresión de angiotensina II también se
OBJETIVO DEL RECEPTOR DE ERITROPOYETINA.drogas ha propuesto como uno de los posibles mecanismos del aumento
dirigidos directamente a la eritropoyesis incluyen fármacos de la eritropoyesis al estimular la diferenciación eritroide
dirigidos al receptor de la eritropoyetina (anticuerpos del receptor, directamente a través de la AT.1receptor o
JACC : INSUFICIENCIA CARDÍACA VOL . 6, NO. 3 , 2 0 1 8 Gruta de Beverborget al. Anemia 207
MARZO 2 0 1 8 : 2 0 1 – 8 en insuficiencia cardíaca

a través de la inducción de la producción de eritropoyetina por las propiedades auxiliares pueden tener efectos secundarios
el riñón(46). Los niveles elevados de angiotensina II claramente desconocidos, y existe el temor de eventos adversos graves, como
no son deseables en una población con IC y, hasta el la promoción del crecimiento tumoral. Se necesitan estudios
momento, no se han realizado estudios en IC. futuros para abordar la seguridad y la eficacia.

CONCLUSIONES
ESTABILIZADORES DEL FACTOR INDUCIBLE POR HIPOXIA.los
Los fármacos finales y más prometedores son los
La anemia en pacientes con IC sigue siendo relevante a pesar
estabilizadores del factor inducible por hipoxia (HIF). HIF es el
de que las terapias estudiadas hasta el momento no han
regulador maestro de la respuesta celular a la hipoxia(47). Se
mostrado resultados clínicos positivos. Está presente en
degrada rápidamente en presencia de oxígeno, pero en
aproximadamente un tercio de los pacientes con IC, y estos
condiciones bajas de oxígeno induce la transcripción de
pacientes tienen peor pronóstico y mala calidad de vida. La
> 60 genes (incluyendo eritropoyetina y factor de crecimiento
anemia puede indicar varias condiciones subyacentes, como
endotelial vascular). Los estabilizadores de HIF pueden
deficiencias nutricionales, enfermedad renal y sobrecarga de
administrarse por vía oral e inducir niveles fisiológicos de
volumen, aunque en este último caso, esta condición se
eritropoyetina. Varios estudios de Fase I y II en pacientes con
denomina pseudoanemia. A pesar del consenso de que se
ERC han mostrado resultados prometedores con niveles
deben abordar los trastornos subyacentes, no hay evidencia
crecientes de Hb y niveles decrecientes de hepcidina después
del beneficio clínico de aumentar los niveles de Hb como tal. La
de la terapia(48). Uno de los compuestos con más datos
terapia con ESA ha mostrado resultados neutrales en las tasas
disponibles es FG-4592, o roxadustat. Roxadustat demostró
de muerte y rehospitalización por insuficiencia cardíaca y
recientemente ser eficaz para aumentar los niveles de Hb y ser
conduce a más accidentes cerebrovasculares isquémicos, que
superior en comparación con la epoetina alfa para corregir la
superan su efecto marginal en la mejora de los síntomas. La
anemia en pacientes con ERC en 2 ensayos de fase II diferentes
terapia con hierro intravenoso parece prometedora para la
(49). Un estudio incluyó a 87 pacientes sometidos a diálisis que
anemia por deficiencia de hierro,
recibieron diferentes dosis de roxadustat o placebo, y el otro
estudio incluyó a 91 pacientes que aún no eran dependientes
de la diálisis que continuaron con epoetin alfa o cambiaron a
diferentes dosis de roxadustat. Aunque solo se permitió la RECONOCIMIENTOLos autores agradecen a MA Kooij, BSc, por
administración de suplementos de hierro por vía oral, los su ayuda con las ilustraciones.
índices de hierro se mantuvieron estables o aumentaron, y en
ambos estudios se observaron niveles reducidos de hepcidina. DIRECCIÓN PARA LA CORRESPONDENCIA:Dr. Peter furgoneta
Sin embargo, se requiere precaución: debido a que los der Meer, Departamento de Cardiología, Centro Médico
estabilizadores de HIF afectan muchas vías biológicas (incluido Universitario de Groningen, Hanzeplein 1, PO Box 30.001, 9700
el metabolismo de los ácidos grasos y la glucosa, así como la RB Groningen, Países Bajos. Correo electrónico:
angiogénesis), como [email protected].

REFERENCIAS

1.van Veldhuisen DJ, Anker SD, Ponikowski P, Macdougall pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca 10van der Meer P, Lok DJ, Januzzi JL, et al. Adecuación de
IC. Anemia y deficiencia de hierro en la insuficiencia crónica. J Am Coll Cardiol 2008;51:569–76. los niveles de eritropoyetina endógena y mortalidad en
cardíaca: mecanismos y enfoques terapéuticos. Nat Rev pacientes anémicos con insuficiencia cardiaca. Eur Heart
6.Waldum B, Westheim AS, Sandvik L, et al. La anemia
Cardiol 2011;8:485–93. J 2008;29:1510–5.
basal no es un predictor de mortalidad por todas las
2.Adlbrecht C, Kommata S, Hülsmann M, et al. La causas en pacientes ambulatorios con insuficiencia 11Westenbrink BD, Visser FW, Voors AA, et al. La anemia en la

insuficiencia cardíaca crónica conduce a un volumen de cardíaca avanzada o disfunción renal grave. Resultados insuficiencia cardíaca crónica no solo está relacionada con la

plasma expandido y pseudoanemia, pero no conduce a del Registro Noruego de Insuficiencia Cardíaca. J Am Coll perfusión renal alterada y la producción de eritropoyetina

una reducción en el volumen de glóbulos rojos del Cardiol 2012;59:371–8. disminuida, sino también con la retención de líquidos. Eur

cuerpo. Eur Heart J 2008;29:2343–50. Heart J 2007;28:166–71.

7.Klip IT, Comin-Colet J, Voors AA, et al. La deficiencia de
3.Grote Beverborg N, Verweij N, Klip IT, et al. hierro en la insuficiencia cardíaca crónica: un análisis 12Westenbrink BD, Voors AA, De Boer RA, et al. Disfunción de la

Eritropoyetina en la población general: rangos de conjunto internacional. Am Heart J 2013;165:575–82.e3. médula ósea en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.

referencia y correlatos clínicos, bioquímicos y Eur J Heart Fail 2010;12:676–84.

8.Okonko DO, Mandal AK, Missouris CG, Poole-Wilson PA.
genéticos. PLoS Uno 2015;10:e0125215.
Trastorno de la homeostasis del hierro en la insuficiencia 13van der Meer P, Voors AA, Lipsic E, Smilde TDJ, van
4.Groenveld HF, Januzzi JL, Damman K, et al. Anemia y cardíaca crónica: prevalencia, predictores y relación con la Gilst WH, van Veldhuisen DJ. Valor pronóstico de la
mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca. una anemia, la capacidad de ejercicio y la supervivencia. J Am Coll eritropoyetina plasmática sobre la mortalidad en
revisión sistemática y un metanálisis. J Am Coll Cardiol Cardiol 2011;58:1241–51. pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. J Am Coll
2008;52:818–27. Cardiol 2004; 44:63–7.
9.Nanas JN, Matsouka C, Karageorgopoulos D, et al.
5.Tang WH, Tong W, Jain A, Francis GS, Harris CM, Young Etiología de la anemia en pacientes con 14Grote Beverborg N, van der Wal HH, Klip IT, et al. Los niveles
JB. Evaluación y pronóstico a largo plazo de la anemia de insuficiencia cardiaca avanzada. J Am Coll Cardiol elevados de eritropoyetina sérica están relacionados con el
nueva aparición, transitoria y persistente en 2006; 48:2485–9. desarrollo de insuficiencia cardíaca en sujetos del
208 Gruta de Beverborget al. Anemia JACC : INSUFICIENCIA CARDÍACA VOL . 6, NO. 3 , 2 0 1 8

en insuficiencia cardíaca MARZO 2 0 1 8 : 2 0 1 – 8

población general con albuminuria: datos de tratamiento de la anemia asociada al cáncer. JAMA 38.Anker SD, Kirwan BA, van Veldhuisen DJ, et al. Efectos de la
PREVEND. Eur J Heart Fail 2016;18:814–21. 2008;299:914. carboximaltosa férrica en las hospitalizaciones y las tasas de
mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca por
15.van der Meer P, Lipsic E, Westenbrink BD, et al. Los 27Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al. Corrección de
deficiencia de hierro: un metanálisis de datos de pacientes
niveles del inhibidor de la hematopoyesis N-acetil- la anemia con epoetina alfa en la enfermedad renal
individuales. Eur J Heart Fail 2018;20:125–33.
serilaspartil-lisil-prolina explican parcialmente la crónica. N Engl J Med 2006;355:2085–98.
aparición de anemia en la insuficiencia cardíaca. 39.Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. Guía ESC
28Kleijn L, Belonje AM, Voors AA, et al. Inflamación y
Circulación 2005; 112:1743–7. 2016 para el diagnóstico y tratamiento de la
anemia en un amplio espectro de pacientes con
insuficiencia cardiaca aguda y crónica. Eur Heart J
dieciséis.Ishani A, Weinhandl E, Zhao Z, et al. El inhibidor insuficiencia cardiaca. Corazón 2012; 98: 1237–41.
2016; 37:2129–200.
de la enzima convertidora de angiotensina como factor
de riesgo para el desarrollo de anemia y el impacto de la 40Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 Guía
29Borovka M, Teruya S, Alvarez J, Helmke S, Maurer MS.
anemia incidente sobre la mortalidad en pacientes con ACCF/AHA para el manejo de la insuficiencia
Diferencias en los componentes del volumen sanguíneo
disfunción ventricular izquierda. J Am Coll Cardiol cardíaca: un informe de la American College of
entre los hiporespondedores y los respondedores a la
2005;45:391–9. Cardiology Foundation/American Heart Association
eritropoyetina alfa: el ensayo de anemia de insuficiencia
17Komajda M, Anker SD, Charlesworth A, et al. El impacto de la Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol
cardíaca con fracción de eyección conservada (HFPEF).
anemia de nueva aparición en la morbilidad y mortalidad en la 2013;62:e147–239.
Fallo de la tarjeta J 2013;19:685–91.
insuficiencia cardíaca crónica: resultados de COMET. Eur Heart J
41.Vadhan-Raj S, Abonour R, Goldman JW, et al. Un
30van Veldhuisen DJ, Pfeffer MA, van der Meer P,
2006;27:1440–6.
primer estudio de fase 1 en humanos de un anticuerpo
Olson K, Solomon SD. Resumen 1293:
18Weiskopf RB, Viele MK, Feiner J, et al. Respuesta monoclonal de hepcidina, LY2787106, en la anemia
hiporespuesta a la darbepoetina alfa en pacientes
cardiovascular y metabólica humana a la anemia asociada al cáncer. J Hematol Oncol 2017;10:73.
con insuficiencia cardíaca y anemia en el estudio
isovolémica grave y aguda. JAMA 1998;279:217–21. RED-HF: asociaciones clínicas y pronósticas. Eur J 42.van Eijk LT, John AS, Schwoebel F, et al. Efecto de la
19Ebner N, Jankowska EA, Ponikowski P, et al. El impacto Heart Fail 2015;17:269. antihepcidina Spiegelmer lexaptepid sobre la
de la deficiencia de hierro y la anemia en la capacidad de 31Lewis GD, Semigran MJ, Givertz MM, et al. Terapia oral con hierro
disminución del hierro sérico inducida por inflamación
ejercicio y los resultados en pacientes con insuficiencia para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida: diseño
en humanos. Sangre 2014;124:2643–6.
cardíaca crónica. Resultados de los estudios que y justificación de los efectos de la reposición oral de hierro sobre el 43.Ruckle J, Jacobs M, Kramer W, et al. Estudio de
investigan las comorbilidades que agravan la consumo de oxígeno en la insuficiencia cardíaca. Error de corazón de dosis única, aleatorizado, doble ciego, controlado
insuficiencia cardíaca. Int J Cardiol 2016;205:6–12. circo 2016; 9: e000345. con placebo de ACE-011 (ActRIIA-IgG1) en mujeres
20Klip IT, Jankowska EA, Enjuanes C, et al. La carga 32.Toblli JE, Lombraña A, Duarte P, Di Gennaro F. El
posmenopáusicas. J Bone Miner Res 2009; 24:744–
aditiva de la deficiencia de hierro en el eje hierro intravenoso reduce el NT-propéptido natriurético
52.
cardiorrenal-anemia: alcance de un problema y sus cerebral en pacientes anémicos con insuficiencia 44.Havill J, Kopyt N, Coyne D, Weiswasser M, Smith
consecuencias. Eur J Heart Fail 2014;16: 655–62. cardíaca crónica e insuficiencia renal. J Am Coll Cardiol W. Sotatercept mejora la anemia, la calcificación
2007;50:1657–65. vascular y la pérdida ósea en pacientes con
21Garty M, Cohen E, Zuchenko A, et al. Transfusión de sangre enfermedad renal terminal en hemodiálisis
33.Okonko DO, Grzeslo A, Witkowski T, et al. Efecto de la
para la insuficiencia cardíaca aguda descompensada: ¿amiga o (Resumen TH-PO038). J Am Soc Nephrol 2015;26:
sacarosa de hierro por vía intravenosa sobre la tolerancia
enemiga? Am Heart J 2009; 158: 653–8. 310A–1A.
al ejercicio en pacientes anémicos y no anémicos con

22Kao DP, Kreso E, Fonarow GC, Krantz MJ. insuficiencia cardíaca crónica sintomática y deficiencia de 45.Paulson RF. Apuntando a un nuevo regulador de la

Características y resultados entre pacientes con hierro FERRIC-HF: un ensayo aleatorizado, controlado y eritropoyesis para aliviar la anemia. NatMed 2014;

insuficiencia cardíaca con anemia e insuficiencia ciego para el observador. J Am Coll Cardiol 2008;51: 103– 20:334–5.

renal con y sin transfusiones de sangre (datos de 12.

46.Iancu-Rubin C, Mosoyan G, Wang J, Kraus T, Sung
alta pública de California 2000-2006). Am J Cardiol 34.Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, et al. V, Hoffman R. La inhibición de la eritropoyesis
2011;107:69–73. Carboximaltosa férrica en pacientes con mediada por células estromales puede atenuarse
23Qaseem A, Humphrey LL, Fitterman N, Starkey M, insuficiencia cardíaca y deficiencia de hierro. N Engl con Sotatercept (ACE-011), una trampa de ligandos
Shekelle P, Comité de Pautas Clínicas del Colegio J Med 2009;361: 2436–48. del receptor de activina tipo II. Exp Hematol 2013;
Estadounidense de Médicos. Tratamiento de la 41:155–66.e17.
35.Ponikowski P, Van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J,
anemia en pacientes con enfermedades del 47.Semenza GL. Factor 1 inducible por hipoxia:
et al. Efectos beneficiosos de la terapia de hierro
corazón: una guía de práctica clínica del Colegio regulador maestro de la homeostasis del O2. Curr
intravenoso a largo plazo con carboximaltosa
Americano de Médicos. Ann Intern Med 2013; Opin Genet Dev 1998; 8: 588–94.
férrica en pacientes con insuficiencia cardíaca
159:770–9.
sintomática y deficiencia de hierro. Eur Heart J 48.Bonomini M, Del Vecchio L, Sirolli V, Locatelli F.
24Swedberg K, Young JB, Anand IS, et al. 2015;36: 657–68. Nuevos enfoques de tratamiento para la anemia de
Tratamiento de la anemia con darbepoetina alfa en la ERC. Am J Enfermedad renal 2016;67:133–42.
36.van Veldhuisen DJ, Ponikowski P, van der Meer P, et al.
insuficiencia cardiaca sistólica. N Engl J Med
Efecto de la carboximaltosa férrica sobre la capacidad de 49.Chen N, Qian J, Chen J, et al. Estudios de fase 2
2013;368: 1210–9.
ejercicio en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y del inhibidor de la prolil hidroxilasa del factor
25Bello NA, Lewis EF, Desai AS, et al. Aumento del riesgo de deficiencia de hierro. Circulación 2017; 136: 1374–83. inducible por hipoxia oral FG-4592 para el
accidente cerebrovascular con darbepoetin alfa en pacientes tratamiento de la anemia en China. Trasplante
anémicos con insuficiencia cardíaca, diabetes y enfermedad Nephrol Dial 2017; 32:1373–86.
37.Grote Beverborg N, van der Meer P. Definición de deficiencia
renal crónica. Eur J Heart Fail 2015;17:1201–7.
de hierro basada en el estándar de oro de la tinción de hierro
26Bennet CL. Tromboembolismo venoso y de la médula ósea y el efecto del tratamiento de la
mortalidad asociados con la administración de carboximaltosa férrica en pacientes con insuficiencia cardíaca PALABRAS CLAVEanemia, estimulantes de la
eritropoyetina recombinante y darbepoetina para el (resumen). Eur J Heart Fail 2017;19:20–1. eritropoyesis, insuficiencia cardiaca, hierro