Cancer Colorectal

CAPÍTULO
127
Cáncer colorrectal
ROBERT S. BRESALIER
ÍNDICE DEL CAPÍTULO

Epidemiología..........................................................................2248 Pronóstico...............................................................................2272
Etiología..................................................................................2250 Estadificación quirúrgico-anatomopatológica............................. 2272
Grasa, ácidos biliares y bacterias.............................................. 2250 Morfología e histología del tumor.............................................. 2272
Fibra....................................................................................... 2252 Factores predictivos clínicos del pronóstico............................... 2273
Carcinógenos y mutágenos fecales, vitaminas y micronutrientes.... 2252 Características clínicas............................................................2275
Calcio y vitamina D.................................................................. 2252 Diagnóstico y cribado..............................................................2276
Ácido araquidónico, eicosanoides y COX-2................................ 2253 Pruebas ante la sospecha de cáncer colorrectal........................ 2276
Quimioprevención.................................................................... 2253 Principios de cribado............................................................... 2276
Biología...................................................................................2256 Técnicas de cribado................................................................ 2279
Anomalías de la proliferación celular......................................... 2256 Marcadores tumorales del plasma y el suero............................. 2283
Genética molecular y anomalías bioquímicas............................. 2257 ADN fecal y pruebas genéticas................................................. 2283
Cáncer colorrectal familiar.......................................................2263 Abordaje del cribado................................................................ 2283
Factores predisponentes..........................................................2265 Cobertura del cribado por las aseguradoras.............................. 2286
Edad....................................................................................... 2265 Capacidad de cribado, cribado en poblaciones
Adenoma y carcinoma previos.................................................. 2265 sin asistencia y control de calidad........................................ 2286
Antecedentes familiares........................................................... 2266 Tratamiento.............................................................................2287
Enfermedad intestinal inflamatoria............................................ 2266 Cirugía.................................................................................... 2287
Otras asociaciones.................................................................. 2267 Quimioterapia.......................................................................... 2289
Anatomía patológica................................................................2268 Tratamiento inmunodirigido e inmunoterapia............................. 2294
Anatomía patológica macroscópica........................................... 2268 Radioterapia............................................................................ 2295
Histopatología......................................................................... 2268 Tratamiento endoscópico......................................................... 2295
Evolución natural y estadificación............................................2270 Otros tumores malignos del colon............................................2296
El cáncer de colon y recto (cáncer colorrectal [CCR]) es una causa y el cáncer en general, y también sobre la prevención primaria.
importante de morbilidad y mortalidad asociadas al cáncer en Puesto que el CCR se desarrolla durante largos períodos como
América del Norte, Europa y otras regiones con estilos de vida y resultado de las interacciones entre la predisposición genética y
hábitos alimentarios similares. El CCR es el cuarto cáncer interno las agresiones del entorno, ha sido posible identificar mejor las
que se diagnostica por primera vez con más frecuencia en lesiones preneoplásicas y neoplásicas tempranas y mejorar la
EE.UU., después de los cánceres de próstata, mama y pulmón, y supervivencia. La rápida evolución de nuestros conocimientos
actualmente constituye el 9% de los nuevos cánceres en hom sobre la patogenia del CCR, especialmente en los grupos de alto
bres y mujeres. En 2014 se estimó que habría 136.830 nuevos riesgo, está permitiendo el desarrollo de nuevas herramientas
casos de CCR en EE.UU. y 51.520 muertes.1 Representa más de la para identificar a los que se beneficiarían más de la vigilancia
mitad de todos los cánceres GI en EE.UU. y es la principal causa del cáncer y del tratamiento adyuvante después de la cirugía
de mortalidad relacionada con el tubo digestivo.2 En EE.UU., potencialmente curativa. Después de décadas con opciones
las tasas de incidencia de CCR en los hombres y las mujeres son limitadas para tratar la enfermedad avanzada, ahora dispone
similares, aunque parece que hay una predisposición masculina mos de nuevas opciones para la quimioterapia.
en todo el mundo. Aproximadamente el 5% de la población
estadounidense desarrollará cáncer de colon o rectal invasivo,
y más de 6 millones de estadounidenses que hoy están vivos EPIDEMIOLOGÍA
morirán por esta enfermedad; el riesgo de morir debido a La frecuencia de CCR varía notablemente entre las diferentes
un CCR en EE.UU. es del 2,5%.3 A nivel mundial, el CCR es el poblaciones (fig. 127-1).4,5 La incidencia es mayor en los países
tercer cáncer más frecuente en los hombres y el segundo en las desarrollados de América del Norte, Europa, Australia y Nueva
mujeres, con una mortalidad paralela a la incidencia. Se estima Zelanda, y menor en Asia central meridional y África subsaha
que en 2008 se produjeron 1,2 millones de nuevos casos de CCR riana. A nivel internacional, la incidencia de cáncer de colon en
y 608.700 muertes relacionadas.4 A pesar de la evidencia de que los hombres difiere en un factor de casi 90 entre las áreas con las
la supervivencia a los 5 años es del 90% cuando el CCR se des tasas extremas más bajas y más altas, y la incidencia de cáncer
cubre en un estadio temprano, menos del 40% de los casos se rectal difiere en un factor de 13. La incidencia de CCR también
diagnostican cuando el cáncer está todavía localizado. es diferente dentro de los países, dependiendo de la región y
El aumento rápido de nuestros conocimientos acerca de las la población (fig. 127-2). Probablemente, estas diferencias se
características moleculares y biológicas del CCR nos ha propor explican por las diferencias en los factores del entorno, que
cionado información útil sobre la patogenia de estas neoplasias comprenden los patrones dietéticos (se analizan más adelante).
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Capítulo 127 Cáncer colorrectal 2249
FIGURA 127-1. Incidencia del cáncer de colon estandarizada según la edad por 100.000 habitantes en varias poblaciones para hombres (A)
y mujeres (B). (Datos tomados de Parkin DM, Whelen SL, Ferlay J, et al. Cancer incidence in 5 continents. [IARC Sci. Publ. No. 143].
Lyon: International Agency for Research on Cancer; 1997; y Curado MP, Edwards SB, Shin HR, et al. Cancer incidence in 5 continents,
vol. IX [IARC Sci. Publ. No. 160]. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2007.)
Aunque las incidencias de cáncer de colon y de recto en gene mortalidad por CCR fue estable entre los hombres caucásicos,
ral son paralelas, la variación geográfica es más pronunciada pero disminuyó en las mujeres caucásicas. Tanto la incidencia
para el primero que para el segundo. En las áreas de alto riesgo, como la mortalidad por CCR aumentaron sustancialmente entre
como América del Norte, la proporción entre el cáncer de colon y los afroamericanos durante este período. La incidencia y la mor
el rectal es alta (≥ 2:1), mientras que en las poblaciones asiáticas talidad por CCR han disminuido desde 1985 en los adultos esta
y africanas de bajo riesgo suelen observarse proporciones por dounidenses hasta unos valores medios anuales del 1,6 y el 1,8%,
debajo de la unidad. Hay un aumento más pronunciado en la respectivamente; estas tendencias son más evidentes en los cau
incidencia de cáncer de colon por cada unidad que aumenta cásicos que en los afroamericanos. La mortalidad global por CCR
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
la incidencia de cáncer de recto en las mujeres en comparación con disminuyó entre 1990 y 2004 en casi un 30% en los hombres y en
los hombres, lo que indica que las causas del cáncer de colon y un 25% en las mujeres. Aunque las tasas han estado disminuyendo
del cáncer rectal están relacionadas, pero no son idénticas. en los adultos de 50 años de edad o más, parece que recientemente
En EE.UU., la incidencia de CCR también varía a nivel han aumentado los cánceres de colon distal y recto entre las
regional. En general, las tasas en el sur y el oeste de EE.UU. personas más jóvenes, lo que quizá refleja los patrones de la die
(excepto el área de la bahía de San Francisco, Hawai y Nevada) ta de los niños y los adultos jóvenes. Actualmente, las tasas de
son más bajas que el promedio estadounidense, mientras que incidencia y la mortalidad del CCR son más altas en la pobla
las tasas son más altas en los estados del nordeste y centrales ción afroamericana que en la población caucásica, y en la población
del norte. La incidencia del CCR también es moderadamente latinoamericana de EE.UU. son ligeramente más bajas.6,7 El riesgo
más alta en los residentes urbanos, aunque el estatus socioeco de CCR aumenta rápidamente en poblaciones que migran desde
nómico no es un factor de riesgo para el CCR según los estudios áreas de bajo riesgo a zonas de alto riesgo. Este patrón se demostró
poblacionales estadounidenses. Estas diferencias regionales claramente en los inmigrantes japoneses a Hawai y a EE.UU. con
parecen estar desapareciendo en la actualidad, tal vez debido a la tinental durante los años cincuenta y sesenta. Las tasas de cáncer
creciente homogeneidad de los patrones dietéticos en todo el país. de los issei (la generación que migró) aumentaron en un breve
Entre 1950 y mediados de los años ochenta, la incidencia de período hasta superar las de los japoneses nativos que vivían en
cáncer de colon en EE.UU. aumentó en la población caucásica, Japón, y las tasas de incidencia de los nisei (descendencia nacida
mientras que la del cáncer rectal se mantuvo bastante estable. La en EE.UU.) aumentaron progresivamente hasta acercarse a las de
2250 Sección X Intestino delgado y grueso
FIGURA 127-2. Incidencia de los cánceres de colon y de recto estandarizada según la edad por 100.000 (1988-1992) en personas de origen
chino (A) y en poblaciones de Israel (B). La incidencia de cáncer colorrectal difiere considerablemente dentro de los países, dependiendo
de la región y la población, y en los grupos étnicos que migran a zonas con dietas y estilos de vida distintos. (Datos tomados de Parkin
DM, Whelen SL, Ferlay J, et al. Cancer incidence in five continents. [IARC Sci. Publ. No. 143]. Lyon: International Agency for Research
on Cancer; 1997.)
la población nativa caucásica. Se observó un aumento similar del

riesgo de CCR en los europeos que migraron a Australia después
de la Segunda Guerra Mundial y en los judíos que migraron a
Israel desde zonas de bajo riesgo de Yemen y el norte de África.
Los estudios longitudinales revelan que en muchos países donde
la tasa de incidencia y la mortalidad del CCR eran bajas antes de
1950, han aumentado considerablemente (como España y varios
países de Asia oriental y Europa oriental), mientras que en
los países donde las tasas eran altas o moderadas han disminuido,
se han estabilizado o han aumentado ligeramente. Es probable
que estas tendencias reflejen cambios en los patrones dietéticos,
la obesidad y la prevalencia del consumo de tabaco. Japón es un
buen ejemplo de este cambio. Era una región de bajo riesgo para
el cáncer de colon, pero la incidencia ha aumentado hasta superar
las de América del Norte y Australia.4 EE.UU. es el único país
en el que se ha producido una disminución significativa de las
tasas de incidencia del CCR, lo que quizás refleja la detección y
la eliminación de las lesiones neoplásicas tempranas mediante el
cribado (v. más adelante).
Los estudios de las tendencias temporales de la localización
del cáncer de intestino grueso demuestran que en ambos sexos
ha aumentado la incidencia de los cánceres de ciego, colon FIGURA 127-3. Distribución de los cánceres colorrectales dentro
ascendente y colon sigmoide, y ha disminuido la del cáncer del colon.
rectal. Este cambio podría reflejar sensibilidades diferentes
a la transformación neoplásica en el colon proximal y distal.
Actualmente, en EE.UU., la prevalencia del CCR en los caucá Grasa, ácidos biliares y bacterias
sicos es mayor en el ciego y el colon ascendente (el 22% en los Varias líneas de evidencia indican que las dietas que contienen
hombres, el 27% en las mujeres) y en el colon sigmoide (el 25% grandes porcentajes de grasa predisponen al CCR, especial
en los hombres, el 23% en las mujeres) que en otras zonas del mente del colon descendente y sigmoide. Las tasas de cáncer
intestino grueso (fig. 127-3). de colon son más altas en las poblaciones cuyo consumo
de grasa total es alto y son más bajas en las que consumen menos
grasa. Como media, las grasas constituyen entre el 40 y el 45%
ETIOLOGÍA de la ingesta total de calorías en los países occidentales con altas
Las diferencias de la incidencia del CCR entre las distintas regio tasas de CCR, mientras que en las poblaciones de bajo riesgo
nes, que comprende las diferencias entre los grupos de población la grasa representa solo del 10 al 15% de las calorías dietéticas.
que viven en áreas geográficas próximas, pero tienen estilos de Los resultados de los estudios de casos y controles y de cohortes
vida diferentes, indican que el entorno desempeña una función apoyan la relación entre la grasa de la dieta y la incidencia y
en el desarrollo de esta enfermedad. Los estudios migratorios y la mortalidad por cáncer de colon y, en menor grado, de recto.
los rápidos cambios en la incidencia en los países que adoptan En un estudio prospectivo se evaluó la relación de la ingesta
prácticas occidentales apoyan este concepto. Existe una sólida de carne, grasa y fibra en 88.751 mujeres de entre 34 y 59 años.
evidencia circunstancial de la relación entre la dieta y el CCR. Después de ajustar la ingesta total de energía, el consumo
Los estudios poblacionales y los estudios en animales han trata de grasa animal se relacionó significativamente con el riesgo de
do de definir los efectos de diversas grasas, proteínas, hidratos cáncer de colon. La proporción entre el consumo de carne roja y
de carbono, componentes vegetales, fibras y micronutrientes en el consumo de pollo y pescado se asoció firmemente al aumento
la génesis del cáncer del intestino grueso (cuadro 127-1). de la incidencia de cáncer de colon. Se han registrado hallazgos
del colesterol y otros compuestos metabólicos potencialmente

CUADRO 127-1 Factores que pueden influir tóxicos. Los estudios poblacionales demuestran una mayor excre
en la carcinogenia en el colon y el recto ción de metabolitos de esteroles y ácidos biliares fecales en grupos
Causas probables que consumen una dieta occidental con alto contenido en grasa
Dietas ricas en grasas y bajas en fibra (ajustado según la ingesta y baja en fibra en comparación con otros grupos, y se encuen
de energía)* tran altas concentraciones de ácidos biliares fecales en algunos
Consumo de carne roja pacientes con CCR. También se ha demostrado que la grasa de la
dieta aumenta la excreción de ácidos biliares secundarios en las
Causas posibles ratas tratadas con carcinógenos; los ácidos biliares secundarios no
Consumo de cerveza (especialmente para el cáncer rectal) actúan como carcinógenos primarios, sino como potentes promo
Consumo de tabaco tores de la carcinogenia del colon en estos modelos animales. Se
Diabetes mellitus sabe poco sobre cómo los lípidos y los metabolitos de los esteroles
Carcinógenos y mutágenos del entorno promueven los tumores, pero se ha demostrado que tanto los
Aminas heterocíclicas (de la carne y el pescado fritos o a la parrilla)
ácidos biliares como los ácidos grasos libres dañan la mucosa
Dietas bajas en selenio
del colon y aumentan la actividad proliferativa de su epitelio. El
Disbiosis microbiana
consumo dietético de altas cantidades de aceite de maíz y grasa
Protectores probables de vaca aumenta las concentraciones de ornitina descarboxilasa
Ácido acetilsalicílico, AINE e inhibidores de COX-2 en el colon, lo que se asocia a la rápida proliferación de la mucosa.
Calcio La activación de la proteína-cinasa C (PKC) por los ácidos biliares
Hormonoterapia restitutiva (estrógenos) en la mucosa del colon también podría representar un importante
Índice de masa corporal bajo acontecimiento intracelular por el que los ácidos biliares provocan
Actividad física intensa una respuesta proliferativa. Las alteraciones de la mucina son una
Protectores posibles† característica frecuente de la neoplasia del colon, y las alteraciones
Alimentos ricos en carotenos de la mucina MUC2 se han asociado a la progresión tumoral en el
Dieta rica en fibra colon. Los ácidos biliares inducen la expresión de mucina en las
Vitaminas C y E células del carcinoma de colon humano aumentando la transcrip
Vitamina D ción de MUC2 mediante un proceso que implica la activación del
Verduras crucíferas de hoja verde factor de transcripción AP-1 dependiente de PKC, independiente
Aceite de pescado (ácidos grasos w-3) de la proteína-cinasa activada por mitógeno (MAP).8 Además,
Estatinas los ácidos biliares pueden inducir la liberación de araquidonato
Selenio y la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas en la
*Las grasas y la fibra de la dieta tienen una composición heterogénea, y no mucosa, que pueden aumentar la proliferación celular. Las evi
todos los componentes de la grasa y la fibra desempeñan una función en la dencias preclínicas y clínicas indican que los AINE, que reducen
etiología o la protección.
†
Basado en datos limitados.
la síntesis de prostaglandinas, disminuyen la incidencia de cáncer
del intestino grueso (se comenta más adelante); la inhibición de
la enzima inducible COX-2 puede ser especialmente importante
similares que relacionan el consumo de grasas saturadas y la al respecto.
proporción entre el consumo de carne roja y de pollo o pescado Algunos ácidos grasos podrían promover la carcinogenia
con la incidencia y la recidiva de adenomas colorrectales en las alterando la fluidez de la membrana después de incorporarse
mujeres. Sin embargo, los estudios de cohortes y un análisis a la membrana plasmática. Las enzimas bacterianas, como la
combinado de 13 estudios de casos y controles en los que se 7α-deshidroxilasa (que convierte el ácido cólico en desoxicóli
ajustó la ingesta total de energía no proporcionaron evidencias co), la β-glucuronidasa, la nitrorreductasa y la azorreductasa,
claras de la asociación entre la grasa de la dieta y el CCR que se pueden ser inducidas por una dieta rica en grasa y también
habían observado en los estudios anteriores. Los estudios en los podrían convertir los compuestos dietéticos ingeridos en car
que se analiza específicamente la asociación entre el consumo cinógenos activos (v. más adelante).
de grasa saturada o animal y el CCR indican una asociación Se ha observado una relación inversa entre la actividad física y
más fuerte que con la grasa total. el riesgo de adenomas de colon y CCR, especialmente en los hom
Los estudios en animales ofrecen respaldo adicional al bres. Aunque la actividad moderada y regular disminuye el riesgo
papel de la grasa dietética en el desarrollo del cáncer de colon. de CCR, la actividad intensa puede tener un beneficio aún mayor.
Generalmente, en estos estudios se inyectan carcinógenos, como La obesidad se asocia a un elevado riesgo de CCR en los hombres
1,2-dimetilhidracina (DMH) o azoximetano, a roedores alimen y las mujeres. Los estudios en los que se analizan la distribución
tados con diferentes dietas. Los animales alimentados con diver de la grasa corporal y el CCR demuestran coherentemente que la
sas grasas poliinsaturadas y saturadas desarrollan un mayor circunferencia de la cintura o la circunferencia de cintura a cadera
número de adenocarcinomas de colon inducidos por carcinó mayores se asocian a riesgo de CCR.9,10 Las concentraciones séricas
genos que los que reciben dietas bajas en grasa. La cantidad y de colesterol y β-lipoproteínas se han relacionado positivamente
el origen de la grasa de la dieta podrían afectar al desarrollo de con el desarrollo de adenomas colorrectales y de CCR, pero esta
los tumores en estos estudios; los ácidos grasos derivados de asociación no se ha demostrado de forma coherente, y las concen
aceites de pescado poliinsaturados (ácidos grasos poliinsatu traciones séricas de colesterol pueden disminuir antes del desarro
rados [AGPI] w-3) y el aceite de oliva monoinsaturado pueden llo de cáncer de colon. La adiponectina es una hormona secretada
no fomentar los tumores en la medida en que lo hacen otras por el tejido adiposo, y sus concentraciones séricas se relacionan
grasas poliinsaturadas, o incluso reducir el riesgo de CCR. El inversamente con la obesidad y la hiperinsulinemia. Las variantes
consumo de AGPI w-3 (ácido eicosapentaenoico [AEP] y ácido de los genes de la adiponectina y del receptor de adiponectina se
docosahexaenoico [ADH]) se ha asociado a un menor riesgo han relacionado con diferencias en el riesgo de CCR.11
de CCR en estudios epidemiológicos y preclínicos, y afecta a Ahora se reconoce que la microbiota humana, que consta de
las rutas moleculares asociadas a la proliferación epitelial de la hasta 100 billones de microorganismos comensales que habitan
mucosa y la inflamación (se comenta más adelante). en el tubo digestivo del adulto, son colaboradores esenciales que
Se ha propuesto que la grasa de la dieta aumenta la síntesis de mejoran la fisiología, el metabolismo, el desarrollo y la homeos
colesterol hepático y de ácidos biliares, lo que aumenta las cantida tasis del sistema inmunitario del huésped (v. capítulo 3). La cre
des de estos esteroles en el colon. Las bacterias colónicas convier ciente bibliografía indica que la «disbiosis» microbiana puede ser
ten estos compuestos en ácidos biliares secundarios, metabolitos una etiología del CCR.12-14 El uso de antibióticos, la ingesta de fibra
dietética y otros factores del huésped que modifican el entorno actividad mutágena para bacterias in vitro. La actividad mutágena
microbiano luminal podrían contribuir a la disbiosis bacteriana. suele estar presente en las heces de poblaciones con alto riesgo de
El metabolismo de los sustratos dietéticos por grupos bacterianos cáncer de colon, y es baja o ausente en poblaciones de bajo riesgo.
determinados de la microbiota intestinal puede conducir a la pro Los fecapentaenos, un grupo específico de compuestos insatu
ducción de mutágenos (fecapentaenos, diacilgliceroles, sulfuros, rados altamente reactivos sintetizados por bacterias del
ácidos biliares secundarios y especies reactivas del oxígeno) que colon, podrían desempeñar una función en la carcinogenia de colon.
fomentan las lesiones del ADN. El estado microbiano modula el Numerosos estudios de casos y controles han proporcionado
desarrollo del CCR asociado a colitis en ratones sensibles. A su evidencias de que el consumo de carne roja está asociado al riesgo
vez, la inflamación puede crear un entorno que apoya la carcino de CCR (v. anteriormente). En un metaanálisis reciente de estudios
genia a través de sus efectos sobre la microbiota.15 de cohortes se ha estimado que el consumo diario de aproxima
damente 100 g de carne roja o 50 g de carne procesada aumenta el
Fibra riesgo de CCR en un 15-20%;20 parte de este efecto puede deberse
Los estudios epidemiológicos, de casos y controles, y en animales al consumo de grasa. También se ha reconocido que los alimentos
indican que la fibra dietética protege contra el desarrollo del «a la parrilla» y, en menor medida, fritos contienen compuestos
cáncer de colon. La fibra de la dieta es materia vegetal que resiste mutágenos, como aminas heterocíclicas e hidrocarburos aromá
la digestión y está formada por una mezcla heterogénea de hidra ticos policíclicos. Además, el grupo hemo de la carne roja puede
tos de carbono (p. ej., celulosa, hemicelulosa, pectina) y otros actuar como catalizador de la formación de nitrosamina y generar
componentes que no son hidratos de carbono (p. ej., lignina). radicales libres que pueden dañar el ADN. Existe una asociación
Aunque la función protectora de la fibra no está completamente entre el aumento del riesgo de CCR y el aumento del consumo
clara, los estudios epidemiológicos relacionan las dietas ricas de alcohol, especialmente entre los hombres. El consumo de más
en fibra con una menor incidencia de neoplasia colorrectal.16 La de tres bebidas alcohólicas al día se asocia a un riesgo de CCR de
mayoría de los estudios observacionales, epidemiológicos y de 1,4 veces. También se ha señalado una posible asociación entre el
casos y controles apoyan el efecto protector de las dietas ricas en cáncer rectal y la cerveza. Se ha observado un aumento de dos
fibra, pero no definen la relación entre los alimentos ricos a tres veces de CCR en los fabricantes de patrones y modelos de
en fibra y los componentes vegetales sin fibra, los nutrientes y automoción, pero todavía no se ha identificado el agente carcinó
los micronutrientes de las frutas y las verduras. El efecto de los geno específico en este entorno industrial.
componentes de la fibra en diferentes partes del intestino grueso La naturaleza exacta de los carcinógenos genotóxicos que
también puede variar, lo que podría explicar, en parte, la incapa podrían actuar en el colon humano sigue siendo especulativa,
cidad de los suplementos de fibra para prevenir la recidiva de los pero la identificación de estos compuestos podría proporcionar
adenomas en varios estudios controlados aleatorizados (ECA).17,18 una base para la intervención y la prevención primaria del CCR.
En grandes estudios observacionales prospectivos, incluido Datos limitados indican que los alimentos ricos en caroteno
uno del Prostate, Lung, Colon, and Ovarian Cancer Trial (PLCO), (vitamina A) y vitamina C podrían actuar como antioxidantes y
se ha observado que el aumento del consumo de fibra se asocia ser utilizados en la quimioprevención del cáncer de colon, pero
significativamente a la disminución del riesgo de neoplasia los estudios prospectivos no han demostrado este efecto. Otras
colorrectal. El análisis de 13 estudios de cohortes prospectivos áreas que merecen más estudio en la prevención del CCR son la
que formaban parte del Pooling Project of Prospective Studies función de las verduras crucíferas de color verde y amarillo y
of Diet and Cancer demostró que el consumo de fibra en la dieta la función de los micronutrientes, como las sales de selenio, la
se asociaba inversamente al riesgo de CCR en los análisis ajus vitamina E, el ácido fólico y el calcio (v. más adelante).
tados por la edad, pero que después de considerar otros factores
dietéticos no se asociaba a una disminución del riesgo de CCR.19 Calcio y vitamina D
En general, las dietas ricas en verduras, frutas y cereales Las evidencias epidemiológicas, clínicas y de laboratorio indican
integrales se asocian a una disminución del riesgo de CCR. Los que la ingesta de calcio podría proteger contra la carcinogenia de
investigadores postulan que las fibras como el salvado ejercen colon. El calcio tiene numerosos efectos biológicos que podrían
su función protectora aumentando el volumen de las heces, reducirla, como actividad sobre el ciclo celular, el monofosfato de
diluyendo así los carcinógenos y los promotores de la carcino adenosina cíclico (AMPc), la calmodulina, las tirosina-cinasas, la
genia, aumentando su eliminación y minimizando el contacto ornitina descarboxilasa y la E-cadherina. El receptor sensible al
con la mucosa al disminuir la duración del tránsito intestinal. calcio que se expresa en el intestino detecta el calcio extracelular,
El aumento del consumo de fibra en forma de trigo integral lo que provoca efectos sobre la diferenciación y la proliferación.
y pan de centeno también reduce la concentración de ácidos Los suplementos dietéticos de calcio en forma de lácteos bajos
biliares secundarios fecales y mutágenos fecales en sujetos en grasa pueden afectar a una variedad de biomarcadores inter
sanos. En los estudios en animales también se ha demostrado medios que se cree que están asociados a la progresión tumoral
una menor incidencia de tumores del colon en ratas tratadas en el colon, y los suplementos de calcio y vitamina D alteran las
con DMH alimentadas con dietas ricas en fibra y componentes características preneoplásicas de los adenomas colorrectales.21
de fibra (p. ej., salvado de trigo, celulosa, hemicelulosa). La Aunque la relación entre el aumento de la ingesta de calcio y una
celulosa y la hemicelulosa disminuyen las concentraciones de menor incidencia de adenomas y carcinomas de colon no se ha
enzimas metabólicas bacterianas, como β-glucuronidasa, en los demostrado de manera uniforme, los estudios observacionales
animales de experimentación, y pueden reducir la activación en general indican un efecto protector. Un proyecto en el que se
de carcinógenos o cocarcinógenos. Además, algunos compo agruparon 10 estudios de cohortes indicó muy claramente que la
nentes de la fibra pueden unirse a sustancias tóxicas o carcinó ingesta de calcio se relaciona inversamente con el riesgo de CCR.22
genas, disminuyendo así su contacto con la mucosa del colon. Numerosos estudios en animales también apoyan el efecto
Los componentes de la fibra también son fermentados por la beneficioso del calcio en la prevención del cáncer de colon. El
microflora fecal a ácidos grasos de cadena corta, lo que dis aumento de la proliferación de los colonocitos estimulado por
minuye el pH del colon y puede inhibir la carcinogenia. la instilación intrarrectal de desoxicolato y ácidos grasos libres o
por los suplementos dietéticos de ácido cólico puede mejorarse
mediante la administración oral de suplementos de calcio en los
Carcinógenos y mutágenos fecales, vitaminas animales de laboratorio. En los roedores que fueron alimentados
y micronutrientes con dietas ricas en grasa también se produjo una disminución del
La posibilidad de que carcinógenos genotóxicos específicos pudie número de tumores inducidos por carcinógenos, especialmente de
ran desempeñar una función en la génesis del CCR se planteó tumores con mutaciones K-ras, cuando la dieta se complementaba
cuando se observó que las heces de ciertas personas mostraban con calcio. La ornitina descarboxilasa, una enzima que participa
en la biosíntesis de poliaminas y que aumenta en los estados pre taglandina deshidrogenasa (15-PGDH) es una enzima que degra
neoplásicos, disminuye en la mucosa del colon de rata incubada da las prostaglandinas que se pierde en los cánceres de colon
con calcio in vitro y los suplementos de calcio suprimen las con humanos, y se ha demostrado que es un antagonista fisiológico
centraciones elevadas de esta enzima en la mucosa de pacientes de la actividad sintetizadora de prostaglandinas de la COX-2.26
de edad avanzada con pólipos adenomatosos. Se ha indicado que Se ha especulado que los AINE pueden reducir la formación de
el calcio dietético se une a los ácidos grasos ionizados y los ácidos tumores de colon mediante la inhibición de la proliferación
biliares en el intestino, convirtiéndolos en compuestos de calcio mediada por prostaglandinas, pero otras evidencias indican que
insolubles sin capacidad para estimular la proliferación epitelial. parte de su efecto podría ser el resultado de la inducción de la
El calcio aumenta la excreción fecal de fosfato y ácidos biliares, apoptosis. Se ha demostrado que la sobreexpresión de COX-2
y modifica la cantidad de ácidos biliares en la bilis. Además, el disminuye la apoptosis, mientras que su inhibición la aumenta.
calcio de los productos lácteos puede precipitar los tensioactivos Potencialmente, los AINE pueden inducir la apoptosis al
citotóxicos luminales, inhibiendo así sus efectos sobre la mucosa aumentar el ácido araquidónico precursor de prostaglandinas,
del colon. Sin embargo, estos efectos beneficiosos potenciales del que estimula la conversión de esfingomielina en ceramida, un
calcio no se han demostrado de forma uniforme, y en los estudios mediador de la apoptosis. Los AINE también podrían inhibir
de los efectos del calcio sobre la mucosa rectal no siempre se ha la activación de genes por el receptor hormonal nuclear acti
observado una disminución de la tasa de proliferación. En otros vado por proliferadores de peroxisomas δ (PPARδ) al alterar la
estudios, los suplementos de calcio normalizaron la distribución capacidad de este receptor para unirse al ADN. La expresión
de células proliferantes en las criptas del colon sin afectar a la tasa del PPARδ es elevada en los CCR y es reprimida por el producto
de proliferación en la mucosa colorrectal. génico APC, que está alterado en las células del CCR. La inhibi
Se ha demostrado que los metabolitos de la vitamina D3 y ción de la función del PPARδ mejora la capacidad de los AINE
sus análogos desempeñan una función principal en la regulación para inducir la apoptosis en las células del cáncer de colon. El
de una serie de procesos celulares importantes, como la prolife PPARδ activa una variedad de genes, incluidos los que partici
ración, la diferenciación y la apoptosis, además de su función pan en el crecimiento y la diferenciación celulares después de la
establecida en la homeostasis mineral. Estos compuestos de exposición a una variedad de ligandos, como los eicosanoides.
esteroides tienen efectos rápidos que no afectan a la transcripción La inhibición de COX-2 podría evitar la producción de estos
de genes o la síntesis de proteínas, así como efectos genómicos ligandos y, por lo tanto, impedir la activación del PPARδ.
que afectan al receptor de vitamina D y otros factores de trans Otros mecanismos potenciales por los que la inhibición de
cripción. La vitamina D modula más de 200 genes que participan COX-2 puede afectar a la formación de tumores comprenden alte
en la regulación del ciclo celular, la señalización del factor de raciones de la adhesión celular a las proteínas de la matriz extra
crecimiento, la protección contra el estrés oxidativo, el metabolis celular, la inhibición de la neovascularización tumoral (angioge
mo de los ácidos biliares y xenobiótico, la adherencia celular, la nia) y la disminución de la activación carcinógena. En un estudio
reparación del ADN, la angiogenia, la inflamación y la función en el que se utilizaron ratones Apc∆716, un modelo animal de la
inmunitaria. Los efectos de la vitamina D y sus metabolitos se han PAF, se demostró que el tratamiento con el inhibidor específico
demostrado en colonocitos sanos y malignos, y se han señalado de COX-2 rofecoxib se asociaba a una disminución significativa
varios mecanismos potenciales por los cuales estos compuestos del tamaño y el número de pólipos dependiente de la dosis, así
pueden prevenir la carcinogenia en el colon. Los suplementos como a alteraciones de la morfología del pólipo. La inhibición de
dietéticos de calcio y vitamina D en roedores alimentados COX-2 se asoció a una disminución de la concentración del factor
con dietas occidentales que inducen tumores de colon redujeron de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y a menores tasas de
significativamente la incidencia y la multiplicidad de los tumores, replicación del ADN.24 El entorno y la dieta podrían afectar a la
y alteraron la expresión de una variedad de genes relacionados génesis del CCR, pero todavía no se conoce su función exacta. Su
con el inicio de la formación de tumores en el colon.23 naturaleza compleja dificulta la definición de la influencia de los
componentes del entorno y dietéticos individuales. No obstante,
Ácido araquidónico, eicosanoides y COX-2 la American Cancer Society y otros organismos han establecido
En los estudios clínicos de casos y controles y de cohortes se directrices sobre nutrición y actividad física para la prevención
ha observado una disminución del 40 al 50% de la mortalidad del cáncer, incluida la prevención del CCR.9
relacionada con el CCR en personas que toman ácido acetilsa
licílico y otros AINE de forma regular, en comparación con los Quimioprevención
que no toman estos fármacos. No se conoce el mecanismo exacto La quimioprevención se refiere al uso de fármacos naturales o sin
de la protección frente al cáncer de estos fármacos, pero podría téticos para invertir, suprimir o prevenir la progresión o recidiva del
estar relacionado con la alteración de la síntesis de metabolitos cáncer;27 es una piedra angular de la prevención primaria. Los datos
del ácido araquidónico (eicosanoides), como prostaglandinas, sobre la quimioprevención del CCR provienen de estudios reali
tromboxanos, leucotrienos y ácidos hidroxieicosatetraenoicos. zados en animales de laboratorio (v. anteriormente), estudios
Estos compuestos modulan una serie de rutas de transducción de epidemiológicos observacionales, estudios de casos y controles, y
señales que afectan a la adhesión, el crecimiento y la diferencia ECA. Debido a que la evolución natural del CCR es larga, los ECA
ción celulares. La COX (o prostaglandina-endoperóxido sintasa) clínicos con frecuencia se han centrado en la prevención de los
oxida el ácido araquidónico a prostaglandina G2, reduce la pros adenomas colorrectales, que representan una forma de neoplasia
taglandina G2 a prostaglandina H2, y es la enzima clave respon intraepitelial y son los precursores del carcinoma. Las necesida
sable de la producción de prostaglandinas y otros eicosanoides. des con respecto a la duración de los estudios y el tamaño de las
Existen dos isoformas de COX: COX-1 y COX-2. La COX-1, muestras, el coste y las consideraciones éticas hacen poco práctico
la forma constitutiva de la enzima, está presente en la mayoría el uso del cáncer como criterio de valoración. Esta dificultad ha
de los tejidos y participa en la producción fisiológica de pros llevado a un uso creciente de biomarcadores indirectos para estu
taglandinas para mantener la homeostasis normal. La COX-2 es diar la quimioprevención del CCR.28 Sin embargo, para que estos
inducida por citocinas, mitógenos y factores de crecimiento, y biomarcadores sean válidos deben representar con precisión los
su concentración aumenta en el CCR murino y humano.24,25 La acontecimientos que intervienen en la carcinogenia, y debe haber
expresión de COX-2 aumenta notablemente en el 85-95% de los una relación clara entre el quimiopreventivo, la modulación del
CCR y en modelos experimentales del CCR. La inhibición de biomarcador y el desarrollo del cáncer.
la COX-2 evita que el cáncer se desarrolle durante las fases de Ha habido un interés en el uso de la endoscopia con aumen
inicio, promoción y progresión de la carcinogenia. La eliminación to para estudiar los focos de criptas aberrantes del colon como
de la COX-2 suprime la poliposis intestinal en modelos animales posibles marcadores en los estudios de quimioprevención.29
de poliposis adenomatosa familiar (PAF). La 15-hidroxipros Los focos de criptas aberrantes consisten en criptas grandes
FIGURA 127-4. A-C. Tres imágenes de focos de criptas aberrantes a diferentes aumentos. Los focos de criptas aberrantes consisten en
criptas grandes y gruesas, y se cree que son precursores de los adenomas del colon.
y gruesas con características displásicas; pueden detectarse número de adenomas a los 3 años, independientemente de la
mediante cromoendoscopia usando colorantes como azul de edad, el sexo o el consumo dietético de calcio, grasa o fibra. El
metileno o índigo carmín (fig. 127-4), y se cree que son precur efecto protector de los suplementos de calcio sobre el riesgo
sores de los adenomas del colon. Sin embargo, no está claro si de recidiva de los adenomas colorrectales se extendió hasta 5
estas lesiones, que parecen ser precursoras de neoplasias en años después de suspender el tratamiento activo, incluso en
modelos animales, desempeñan una función similar en el colon ausencia de suplementos continuos.31 El análisis de la vitamina
humano,27 y los estudios indican que la mayoría de los focos de D en el suero de los sujetos indicó que los suplementos de calcio
criptas aberrantes en el colon humano pueden ser hiperplásicos y de vitamina D parecen actuar juntos para reducir el riesgo
en lugar de displásicos (v. capítulo 126). de recidiva de los adenomas.32 Los resultados de un estudio
El beneficio potencial de las dietas bajas en grasas y ricas en japonés, el Fukuoka Colorectal Cancer Study,33 apoyan la acción
fibra basado en estudios epidemiológicos descriptivos y de casos conjunta del calcio y la vitamina D en la prevención del CCR.34
y controles ya se ha analizado, pero los datos actuales de estudios Pronto se terminará un gran estudio prospectivo aleatorizado
prospectivos en seres humanos han sido, hasta el momento, ambi (Vitamin D/Calcium Polyp Prevention Study) dirigido a definir
guos o negativos. En dos grandes ECA se analizaron los efectos los efectos individuales y combinados del carbonato cálcico y
de los suplementos de fibra sobre la recidiva de los adenomas. la vitamina D3 sobre la aparición de adenomas en individuos
En el Polyp Prevention Trial18 se asignaron al azar 2.079 sujetos sensibles. En este estudio también se analiza si el efecto de los
con antecedentes de adenomas colorrectales para recibir aseso suplementos de vitamina D3 se modifica por la variación en
ramiento junto con una dieta baja en grasas y con alto contenido el gen del receptor de la vitamina D (VDR) y otros genes que
de fibra, rica en frutas y verduras, o solo para recibir su dieta codifican proteínas que controlan la señalización del calcio y la
habitual. La incidencia de adenomas recidivantes a los 1 y 4 años, vitamina D. Los resultados de los estudios en seres humanos
determinada mediante colonoscopia, fue similar en ambos grupos. utilizando las vitaminas antioxidantes A, C y E han sido ambi
En un estudio realizado por la Phoenix Colon Cancer Prevention guos, y los datos actuales no apoyan su uso habitual para la
Physicians’ Network,17 1.429 pacientes con antecedentes de adeno prevención del CCR en personas con riesgo medio.
ma colorrectal fueron asignados al azar para recibir un suplemento El ácido fólico y sus metabolitos desempeñan una función
de 2 g o de 13,5 g de salvado de trigo al día. En la colonoscopia no importante en la síntesis de ADN, la integridad de las hebras y
se pudo demostrar una diferencia en la incidencia de adenomas la metilación. En estudios epidemiológicos se ha observado una
recidivantes tras un período de seguimiento medio de 34-36 meses. menor incidencia de CCR entre los que consumen dietas ricas en
Una gran cantidad de estudios observacionales y de labo folato en comparación con los que consumen poco folato en la
ratorio indican que los suplementos de calcio en la dieta tie dieta. Este efecto protector también fue señalado por el Nurses’
nen una función en la quimioprevención. En un estudio pros Health Study, en el que la administración de dosis altas de folato
pectivo, doble ciego y controlado con placebo se observó que (como parte de suplementos multivitamínicos) durante varios
los suplementos de calcio (3.000 mg de carbonato de calcio al años fue protectora contra el CCR. Sin embargo, en un gran ECA
día, equivalente a 1.200 mg de calcio elemental) redujeron la prospectivo35,36 no pudo demostrarse un efecto protector del suple
incidencia y el número de adenomas recidivantes en sujetos mento de 1 mg/día de folato sobre la recidiva de los adenomas
elegidos por sus antecedentes recientes de estas lesiones.30 El en comparación con el placebo, y señaló que los suplementos de
efecto del calcio fue modesto: una disminución del 19% de folato en personas con adenomas anteriores en realidad podrían
la recidiva de los adenomas y una disminución del 24% del aumentar el riesgo de adenoma. El análisis de las concentraciones
de referencia de folato en el suero y en la dieta en estos sujetos apo De hecho, se produce una disminución significativa del número
ya la idea de que, aunque las dosis moderadas de folato pueden ser y el tamaño medios de los pólipos en los pacientes tratados con sulin
protectoras en comparación con la deficiencia, en algún punto de daco, un AINE. En un ECA pequeño, doble ciego, de 22 pacientes
la suficiencia los suplementos no proporcionan ningún beneficio con PAF, el tratamiento con sulindaco redujo el número y el diáme
adicional.37 En otro ECA tampoco se observó que los suplementos tro medio de los pólipos colorrectales un 44 y un 35% de los res
de folato (0,5 mg/día) evitaran la recidiva de los adenomas.38 pectivos valores de referencia después de 9 meses; sin embargo,
Estudios epidemiológicos, de casos y controles, y prospecti 3 meses después de suspender el tratamiento aumentaron el
vos de cohortes indican un efecto protector contra el desarrollo número y el tamaño de los pólipos. En un estudio de cohortes pros
de CCR en las mujeres con hormonoterapia restitutiva (estró pectivo posterior46 se confirmó que el uso a largo plazo de sulindaco es
genos). Se ha postulado que los estrógenos podrían proteger eficaz para reducir el número de adenomas en pacientes con PAF.
contra el cáncer de colon disminuyendo la producción de ácidos Se observó una disminución del 76% en el número de pólipos des
biliares secundarios, disminuyendo las concentraciones del pués de 1 año y se mantuvo (el 74% de disminución) durante los
factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) 1 o a través de 63 meses de seguimiento. Sin embargo, el sulindaco podría no ser
efectos directos todavía indeterminados sobre las células epite eficaz para la prevención primaria de los adenomas en personas
liales de la mucosa del colon. Los datos de la Women’s Health genéticamente predispuestas con PAF en las que todavía no se
Initiative demostraron que el uso a corto plazo de estrógenos hayan desarrollado adenomas macroscópicos.47
más progestágeno se asociaba a una disminución del riesgo En un ECA doble ciego se analizaron los efectos del cele
de CCR; sin embargo, los CCR en las mujeres que tomaron coxib, un inhibidor selectivo de COX-2, sobre los pólipos colo
estrógenos más progestágeno se diagnosticaban en una fase más rrectales en pacientes con PAF.48 El tratamiento con altas dosis de
avanzada que en las mujeres que tomaron el placebo.39 El consu celecoxib durante 6 meses se asoció a una reducción significativa
mo de tabaco se ha asociado a la incidencia y la mortalidad por (28%) del número de pólipos colorrectales en comparación con el
CCR en estudios observacionales,40 pero no se han estudiado los placebo (4,5%). Este fármaco está aprobado en EE.UU. como un
efectos a largo plazo de dejar de fumar sobre el CCR. complemento del tratamiento estándar en los pacientes con PAF.
Los resultados más prometedores en cuanto a la prevención Hay datos disponibles sobre la función de los AINE no selec
del CCR provienen de estudios en los que se utilizaron ácido ace tivos y los inhibidores de COX-2 como quimiopreventivos de
tilsalicílico y AINE. Los estudios de casos y controles y de cohortes los adenomas esporádicos. En cuatro estudios publicados se ha
indican que el riesgo de adenoma y carcinoma puede reducirse demostrado una disminución de las recidivas de los adenomas en
un 40-50% en los usuarios de ácido acetilsalicílico y AINE en los estudios de quimioprevención sobre el ácido acetilsalicílico. En
comparación con los controles.41 En un estudio de cohortes pros un ECA del ácido acetilsalicílico frente al placebo44 se observó que
pectivo entre profesionales sanitarios varones se demostró que el uso diario de 81 mg de ácido acetilsalicílico se asociaba a una
las personas que toman ácido acetilsalicílico más de dos veces disminución del 19% de la incidencia de adenomas y a una reduc
por semana tenían un menor riesgo de CCR (riesgo relativo [RR], ción del 41% de la incidencia de neoplasias avanzadas (adenomas
0,68) que los controles. En un ECA en el que se evaluó el efecto que miden al menos 1 cm o con características tubulovellosas o
de dosis bajas de ácido acetilsalicílico en una población de riesgo vellosas, displasia intensa o cáncer invasivo) en comparación con
medio no se observó una disminución significativa del número los resultados del tratamiento con placebo 3 años después de la eli
de casos de CCR durante los primeros 6 años de seguimiento, y minación de un adenoma esporádico índice. En un estudio similar,
se señaló que podría ser necesario un seguimiento más largo para el ácido acetilsalicílico (300 mg/día) se asoció a una reducción del
demostrar un efecto significativo del ácido acetilsalicílico sobre el riesgo global del 21% para todos los adenomas y a una reducción
desarrollo del cáncer. En el Nurses’ Health Study se demostró que del 37% de los adenomas avanzados a los 3 años.38 En un ECA
los beneficios del ácido acetilsalicílico podrían no ser evidentes prospectivo en un grupo de alto riesgo de recidiva de adenomas,
hasta después de haberlo consumido de forma regular al menos los pacientes con antecedentes de CCR esporádico, se demostró
durante una década. En un análisis se evaluaron los efectos del una disminución del riesgo del 45% en los que recibieron 325 mg/
ácido acetilsalicílico sobre la incidencia a largo plazo y la mortali día de ácido acetilsalicílico en comparación con los que recibieron
dad del CCR en relación con la dosis, la duración del tratamiento el placebo, tras un seguimiento medio de casi 3 años.43
y la localización del tumor.42 Este estudio estableció los efectos del Debido a la posibilidad biológica, los datos preclínicos in vitro
ácido acetilsalicílico sobre el riesgo de CCR a los 20 años mediante y en animales, y los datos sobre la regresión de los adenomas
el análisis de los datos agrupados de cuatro estudios aleatorizados en pacientes con PAF, se llevaron a cabo tres estudios aleatori
del ácido acetilsalicílico utilizado para la prevención primaria y zados para analizar el efecto de los inhibidores selectivos de
secundaria de las enfermedades cardiovasculares. En el grupo COX-2 sobre la formación de nuevos adenomas en pacientes con
del ácido acetilsalicílico se redujo el riesgo a los 20 años (24%) y la antecedentes de adenomas esporádicos. En el estudio Adenoma
mortalidad (35%) por cáncer de colon, pero no por cáncer rectal. El Prevention with Celecoxib (APC)49 se asignaron 2.035 sujetos al
beneficio aumentó con la duración programada del tratamiento, azar para recibir celecoxib en una dosis de 200 o de 400 mg dos
de tal manera que el uso de ácido acetilsalicílico durante al menos veces al día. El uso de celecoxib se asoció a una disminución
5 años redujo el riesgo de cáncer proximal aproximadamente en del 33-45% dependiente de la dosis del desarrollo de nuevos
un 70% y el riesgo de cáncer rectal en un 42%. El beneficio no adenomas a los 3 años, y el número de pacientes que desarro
aumentó con dosis de ácido acetilsalicílico superiores a 75 mg/día. llan adenomas avanzados disminuyó el 57-66%. En el estudio
Parte del efecto del ácido acetilsalicílico sobre la mortalidad puede Prevention of Sporadic Adenomatous Polyps (PreSAP),50 1.561
deberse a una disminución de la enfermedad metastásica. Varios pacientes se asignaron al azar para recibir 400 mg de celecoxib
estudios prospectivos sobre la prevención de los adenomas (v. más una vez al día o el placebo. El uso de celecoxib se asoció a una
adelante) proporcionan ahora evidencias convincentes de que el disminución global del 36% de la formación de nuevos adenomas
uso del ácido acetilsalicílico reduce el riesgo de adenoma colo y a una disminución del 51% de adenomas avanzados durante 3
rrectal en personas con antecedentes de adenoma o carcinoma.42-45 años. El Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe)
Debido a la evolución natural prolongada del CCR, la preven Trial51,52 fue un ECA doble ciego sobre la eficacia del rofecoxib
ción de la recidiva de los adenomas después de la eliminación endos oral, 25 mg/día, para prevenir los adenomas colorrectales en
cópica se utiliza con frecuencia como criterio de valoración 2.587 sujetos. El riesgo de recidiva de los adenomas a los 3 años
intermedio o indirecto en los estudios de quimioprevención.27 En fue menor en los sujetos del grupo de rofecoxib que en el grupo
la PAF, los estudios a corto plazo de la quimioprevención suelen placebo, con una disminución global del 24% y una disminución
utilizar la disminución del número y el tamaño de los adenomas del 30% en los adenomas avanzados. El efecto del fármaco fue
como criterios de valoración. Estos estudios indican una posible más pronunciado en el primer año (RR, 0,65; intervalo de con
función de los AINE como quimiopreventivos en este contexto. fianza [IC] del 95%: 0,57-0,73) que en los 2 años siguientes.
TABLA 127-1 Eficacia de los quimioprotectores para las neoplasias colorrectales
Estudios observacionales
de la incidencia de cáncer de colon Estudios aleatorizados en seres humanos
Disminución Disminución
Estudios Disminución de del número del número
Estudios de casos Estudios la proliferación de pólipos en de adenomas
Fármaco en animales y controles de cohortes de la mucosa pacientes con PAF esporádicos
Ácido acetilsalicílico u otros AINE + + + ND + +
Inhibidores de la COX-2 + ND ND + + +
Vitaminas A, C y E + + + + ∼ ∼
Folato ∼ + + + ND −
Calcio + + + ∼ ND +
Fibra + + + + ∼ −
Selenio + + ∼ ND − ND
Aceite de pescado (ácidos + + ND + + ND
grasos poliinsaturados w-3)
Organosulfurados + ND ND ND ND ND
Difluorometilornitina + ND ND + + +*
Estatinas + + ∼ + ND ND
*Combinado con sulindaco.
+, la mayoría de los estudios son positivos en cuanto a la eficacia; −, la mayoría de los estudios son negativos en cuanto a la eficacia; ∼, los estudios son ambiguos en cuanto
a la eficacia; ND, no disponible; PAF, poliposis adenomatosa familiar.
Por lo tanto, en tres ECA prospectivos bien realizados se y el sulindaco en la prevención de las recidivas de los adenomas
demostró una disminución significativa de la formación de nue esporádicos en 375 sujetos se observó que esta combinación
vos adenomas con el uso de un inhibidor selectivo de COX-2 en se asociaba a una disminución del 70% de nuevos adenomas
los pacientes con antecedentes de adenomas colorrectales. Desa a los 3 años en comparación con el placebo.57 Son necesarios
fortunadamente, se produjeron acontecimientos cardiovasculares estudios más grandes para confirmar este resultado, que ya se están
trombóticos adversos asociados a la inhibición de COX-2 al menos realizando. Las estatinas modulan una serie de procesos, como el
en dos de estos estudios.48,49 Los datos actuales indican que hay crecimiento celular, la apoptosis y la inflamación, y en un estudio
un aumento del riesgo de episodios cardiovasculares asociado poblacional de casos y controles de personas con CCR y controles
a la mayoría de los AINE, y no solo a los inhibidores de COX-2. equivalentes se demostró una reducción relativa del 47% del CCR
Los ácidos grasos «esenciales» son necesarios para los proce asociada al uso de estatinas.58 La evidencia de este beneficio de
sos biológicos, pero los seres humanos no pueden sintetizarlos las estatinas es ambigua y procede principalmente de estudios
y deben obtenerlos de la dieta. Los AGPI principales (ADH clínicos observacionales. Es necesario realizar más investigacio
[22:6∆4,7,10,13,16,19] y AEP [20:5∆5,8,11,14,17]) se consideran esenciales nes, como el estudio de la prevención de pólipos con estatinas que
y se obtienen principalmente a partir del pescado azul de agua está realizando el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
fría, como la caballa y el salmón. Cada vez hay más eviden Project (NSABP) en pacientes en los que se ha extirpado un cáncer
cias experimentales, epidemiológicas y preclínicas que indican de colon.59 La curcumina, el componente principal de la cúrcuma,
que las dietas que contienen aceite de pescado rico en AGPI disminuye la inflamación y la expresión de COX-2, y la lesión del
w-3 son protectoras contra la formación de tumores en el colon, ADN endógeno en el tejido del adenoma, y se ha demostrado
especialmente en los hombres. Se ha demostrado que los AGPI que tiene actividad quimiopreventiva en modelos murinos de
w-3 derivados de aceites de pescado no solo afectan a las rutas PAF cuando se administra por vía oral. En la tabla 127-1 y en
relacionadas con la carcinogenia colorrectal en modelos animales la figura 127-5 se resumen los estudios actuales que analizan
y en sujetos humanos, sino que además son seguros para las los efectos de los quimiopreventivos en la neoplasia colorrectal.
personas y se toleran bien. 53-55 En un estudio aleatorizado
reciente en pacientes con PAF se demostró que una formulación
con recubrimiento entérico de AEP tenía eficacia quimiopreventi BIOLOGÍA
va reduciendo la cantidad de pólipos rectales en un grado similar Se ha señalado que los carcinógenos que se introducen en el intes
al observado previamente con inhibidores selectivos de COX-2.55 tino actúan en concierto con otros factores luminales (p. ej., ácidos
Actualmente se está evaluando la función de los AGPI w-3 en la biliares y otros promotores tumorales) para afectar a las células
prevención de los adenomas colorrectales «esporádicos». epiteliales del colon. Sin embargo, la carcinogenia es un proceso
Otros fármacos que se están estudiando para la quimiopre en varias fases y las células deben ser predispuestas genética
vención de las neoplasias colorrectales son el inhibidor de la mente (por la disposición hereditaria o por acontecimientos
ornitina descarboxilasa difluorometilornitina (DFMO), el ácido genotóxicos) y se las debe inducir para que proliferen, después
biliar ursodiol, los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril de lo cual deben pasar por una serie de fases en su camino hacia
coenzima A (HMG-CoA) reductasa (estatinas, como la pravas la inmortalización y el crecimiento incontrolado (v. capítulo 1).
tatina y la lovastatina), inhibidores del receptor de EGF (EGFR) e
inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz (MMP).27 Pronto Anomalías de la proliferación celular
estarán disponibles los datos de un estudio aleatorizado de fase Las anomalías de la proliferación celular son una característica
III del celecoxib y el selenio en la prevención de los adenomas distintiva de las neoplasias (v. capítulo 1). Las células que proli
colorrectales.56 En un ECA para evaluar la eficacia de la DFMO feran activamente son más sensibles a los factores que inician la
genéticas (mutaciones de genes y amplificaciones en protoonco

genes y genes supresores tumorales) y alteraciones epigenéticas
(metilación del ADN aberrante, modificaciones de la cromatina)
da lugar a la interrupción de mecanismos que regulan el ciclo
celular y la proliferación celular normales. En algunos casos,
como en la PAF, la célula está predispuesta a la proliferación
anormal debido a mutaciones en la línea germinal, mientras
que, en otros, las mutaciones somáticas son el resultado de
interacciones complejas con los factores del entorno, como se
ha analizado anteriormente.
Genética molecular y anomalías bioquímicas

Genética molecular
En el colon, como en otras localizaciones, las células tumorales
se caracterizan por cambios fenotípicos heredables que son el
resultado de alteraciones cuantitativas o cualitativas de la expresión
génica (v. capítulos 1 y 126). Muchas evidencias demuestran que
los CCR se asocian a una acumulación de estas alteraciones gené
ticas (fig. 127-6 y tabla 127-2). Tradicionalmente, los cambios
genéticos que dan lugar al desarrollo de CCR se han clasificado
FIGURA 127-5. Diagrama que representa el riesgo relativo de recidiva en tres clases principales: alteraciones en los protooncogenes,
de los adenomas colorrectales después de eliminarlos durante la pérdida de la actividad de los genes supresores tumorales y
colonoscopia en diferentes estudios sobre la prevención de los anomalías en los genes que participan en la reparación de los
adenomas colorrectales utilizando diversos quimiopreventivos errores de emparejamiento de bases del ADN (REE).60,61 Los
potenciales. DFMO, difluorometilornitina; vit., vitamina. (Por cor- adenomas y los carcinomas se originan en el contexto de la ines
tesía de Asad Umar, DVM, PhD, Bethesda, Md.) tabilidad genómica, por la que las células epiteliales adquieren el
número de mutaciones necesarias para alcanzar un estado neo
carcinogenia (carcinógenos primarios) y a las alteraciones gené plásico. La desestabilización del genoma es un requisito previo
ticas que las células en reposo. En el colon sano se sintetiza ADN para la formación de tumores y suele implicar inestabilidad
y las células se dividen y proliferan solo en las regiones inferior cromosómica (INC), que se encuentra en el 80-85% de los tumores
y media de las criptas. Normalmente, cuando las células migran colorrectales con pérdida alélica consecuente, o amplificaciones
hacia arriba desde la parte más profunda de la cripta, el número y translocaciones cromosómicas. El aumento de las tasas de
de células que continúan proliferando disminuye, y cuando llegan mutación intragénica en secuencias de ADN repetidas en tándem
a la región superior de la cripta se convierten en células diferencia conocidas como microsatélites (inestabilidad de microsatélites
das y ya no pueden dividirse; esta secuencia de acontecimientos se [IMS]) es una característica aproximadamente del 15% de los cán
altera durante la evolución de las lesiones neoplásicas del colon. El ceres esporádicos. Los CCR-IMS se caracterizan por la presencia
aumento de la actividad proliferativa y las diferencias caracterís al menos del 30% de los locus inestables en un grupo de locus que
ticas en la distribución de las células en proliferación dentro de las comprende tramos de mono- y dinucleótidos (v. más adelante).60
criptas del colon permiten diferenciar a los miembros en riesgo y Los protooncogenes celulares son genes humanos conserva
afectados de los linajes con PAF, y el cáncer de colon sin poliposis dos a lo largo de la evolución que contienen secuencias de ADN
hereditario de los grupos de bajo riesgo. También se ha demos homólogas a las de los retrovirus que producen transformación
trado la relación entre la proliferación de la mucosa rectal y las aguda. Muchos de estos genes desempeñan una función en la
características clínicas y patológicas de las neoplasias colorrectales transducción de señales y en la regulación normal del crecimien
no familiares. Por el contrario, la actividad proliferativa es rela to celular. La activación inapropiada de estos genes produce
tivamente quiescente en la mucosa del colon en las poblaciones anomalías en la transmisión de los mensajes reguladores desde
con bajo riesgo de desarrollar cáncer de colon. Puede observarse la superficie celular al núcleo, lo que da lugar a una proliferación
actividad proliferativa desordenada en la mucosa del colon de anormal y, más adelante, a la formación de tumores. Tres genes
roedores tratados con una variedad de carcinógenos químicos, y la ras humanos (K-ras, N-ras y H-ras) codifican proteínas de unión
actividad proliferativa aumenta en los animales cuya mucosa del a nucleótidos de guanina que regulan rutas de señalización
colon o rectal está expuesta a promotores tumorales, como ácidos intracelular. Aproximadamente, el 65% de los CCR esporádicos
biliares secundarios. Las células epiteliales del colon tampoco tienen mutaciones puntuales activadoras en un gen ras, princi
suprimen la síntesis de ADN durante la renovación epitelial en la palmente en K-ras. Parece que la mayoría de las mutaciones en
CU, un trastorno asociado a un mayor riesgo de CCR. La ornitina ras se producen durante las fases intermedias del crecimiento del
descarboxilasa, un marcador enzimático de la proliferación celular adenoma (v. capítulo 126). Se producen mutaciones en genes ras
rápida, está presente en grandes cantidades en la mucosa de los en el 47% de los carcinomas (en el 58% de los adenomas > 1 cm,
miembros de las familias con poliposis familiar, y las concentracio pero solo en el 10% de los adenomas < 1 cm), lo que indica que
nes aumentan en la mucosa del colon durante la carcinogenia de acontecimientos más tempranos deben contribuir a la formación
colon inducida químicamente en las ratas. Con la edad, la ornitina de neoplasias. Las alteraciones en la transducción de la señal
descarboxilasa aumenta en la mucosa del colon, y se halla elevada en podrían causar anomalías del crecimiento celular y así participar
los pacientes de edad avanzada con adenomas de colon. La eviden en la transformación neoplásica, pero la activación de ras por sí
cia experimental también indica que la PKC puede participar en la sola no es suficiente para la progresión a carcinoma. Todavía no
estimulación de la proliferación de las células epiteliales del colon se ha establecido la relación funcional exacta entre las mutaciones
por promotores tumorales. Estos hallazgos han dado lugar a la en ras y la carcinogenia, pero entender la participación de estas
especulación de que los inhibidores de la proliferación celular mutaciones en la estimulación de la proliferación podría condu
podrían resultar útiles como fármacos contra el cáncer. Los AINE cir al desarrollo de terapias antitumorales dirigidas a interrumpir
y los inhibidores de COX-2, por ejemplo, reducen la proliferación las señales que alteran el crecimiento de las células tumorales.
y aumentan la apoptosis (v. anteriormente). Muchas evidencias han demostrado que las pérdidas alélicas,
Una explosión de conocimientos en el campo de la genética en particular en las localizaciones cromosómicas 5q, 17p y 18q,
molecular ha demostrado cómo la acumulación de alteraciones desempeñan funciones etiológicas importantes en los tumores
FIGURA 127-6. Secuencia propuesta de acontecimientos genéticos moleculares en la evolución del cáncer de colon. Los carcinomas
se originan por una acumulación de acontecimientos, muchos de los cuales se han definido. Las alteraciones en los genes APC o de
reparación de los errores de emparejamiento de bases del ADN pueden heredarse en la línea germinal (poliposis adenomatosa familiar o
síndrome de Lynch, respectivamente) o pueden adquirirse después del nacimiento (mutaciones somáticas). Los carcinomas colorrectales
(CCR) también pueden originarse debido a diferentes rutas que implican inestabilidad genómica y epigenética, que comprenden la ines-
tabilidad cromosómica (INC), la inestabilidad de microsatélites (IMS), el fenotipo metilador de isla CpG (CIMP) y la hipometilación global.
Estas son distintas rutas por las que los CCR se producen y se asocian a características moleculares únicas (v. también fig. 127-8). Las
imágenes representan la secuencia tradicional de adenoma a carcinoma. Una «ruta serrada» alternativa implica el silenciamiento de
genes a través de una combinación de silenciamiento génico epigenómico y mutación génica. En la fila superior (A-C) se muestran foto-
grafías de la colonoscopia, y en la fila inferior (D-F) se muestra la histología relevante. De izquierda a derecha, foco de criptas aberrantes
displásico (A y D), pólipo adenomatoso (B y E) y carcinoma invasivo (C y F). (A, tinción con azul de metileno; D, E y F, tinción con H-E.)
de colon.60,61 Una deleción en el cromosoma 5 en pacientes con camente útiles para el cribado genético en las familias con PAF.
PAF condujo a la identificación del gen APC en el brazo largo de Parece que la inactivación de ambas copias del gen APC es el
este cromosoma (5q21). Con la clonación posicional se identificó acontecimiento de control de acceso (gatekeeping) para el inicio
un único gen supresor tumoral, que está mutado tanto en la línea de la neoplasia colorrectal. El producto del gen APC interac
germinal de los pacientes con PAF como en los tumores colo túa al menos con otras seis proteínas, entre ellas la glucógeno
rrectales esporádicos. La proteína que codifica APC consta de 2.843 citoplásmico sintetasa 3β (GSK-3β) y la axina. Es necesaria la
aminoácidos y se localiza en la membrana basolateral de las células inactivación de este gen para que se produzca proliferación
epiteliales colorrectales; la expresión cada vez es más pronunciada celular neta y se inicie la neoplasia de colon.
a medida que las células migran a través de las criptas del colon. El gen APC actúa para modular las señales extracelulares que
Se producen mutaciones somáticas en el gen APC en el se transmiten al núcleo a través de la proteína del citoesqueleto
60-80% de los CCR y los adenomas esporádicos, incluidas las β-catenina, como parte de la ruta de señalización Wnt (fig. 127-7).
lesiones displásicas más pequeñas. Estas mutaciones producen La β-catenina nuclear se une a factores de transcripción en el
truncamiento de la proteína APC en más del 98% de los casos, núcleo que son miembros de la familia del factor potenciador lin
un hallazgo que ha dado lugar al desarrollo de pruebas clíni foide/factor de linfocitos T (LEF/TCF), que comprende Tcf-4, que
TABLA 127-2 Genes alterados en el cáncer colorrectal esporádico
Frecuencia de tumores
con alteraciones
Gen Cromosoma génicas (%) Clase de gen Función del producto génico
K-ras 12 50 Protooncogén Codifica la proteína de unión a nucleótidos de
guanina que regula la señalización intracelular
APC 5 70 Supresor tumoral Regulación de la β-catenina que participa en la
activación de la señalización Wnt/Tcf (activa c-myc,
ciclina D1);* regulación de la proliferación y la apoptosis;
interacción con la E-cadherina (¿adhesión celular?)
DCC 18 70 ¿Supresor tumoral? Receptor de netrina 1; sustrato de caspasa
en la apoptosis; adhesión celular
SMAD4 18 ¿? Supresor tumoral Factor de la transcriptasa nuclear en la señalización
(DPC4, del factor de crecimiento transformador (TGF) β1;
MADH4) regulación de la angiogenia; regulador del promotor
de WAF1; mediador descendente de SMAD2
TP53 17 75 Supresor tumoral Factor de transcripción; regulación de la progresión
del ciclo celular después del estrés celular;
regulación de la apoptosis, la expresión génica
y la reparación del ADN
†
hMSH2 2 Reparación de los errores Mantenimiento de la fidelidad de la replicación
de emparejamiento de del ADN
bases del ADN
†
hMLH1 3 Reparación de los errores Mantenimiento de la fidelidad de la replicación
bases del ADN
†
hMSH6 2 Reparación de los errores Mantenimiento de la fidelidad de la replicación
bases del ADN
‡
TGF-β1 RII 3 Supresor tumoral Receptor para la señalización en la ruta del TGF-β1;
inhibidor de la proliferación epitelial del colon, con
frecuencia está mutado en tumores con IMS
*Se encuentran mutaciones en la β-catenina (descendente con respecto a APC) en el 16-25% de los cánceres de colon con IMS, pero no en los cánceres con EMS.
†
Aproximadamente el 15% de los CCR esporádicos tienen IMS asociada a alteraciones en los genes de reparación de los errores de emparejamiento (principalmente hMSH2 y
hMLH1, pero también hMSH3, hMSH6, hPMS1 y hPMS2).
‡
Mutado en el 73-90% de los cánceres de colon con IMS. Hasta el 55% de las líneas celulares del cáncer de colon con EMS muestran un bloqueo de la señalización del TGF-β
distal al TGF-β1 RII.
EMS, estabilidad de microsatélites; IMS, inestabilidad de microsatélites; RII, receptor de tipo II.
FIGURA 127-7. Modelo de la señalización Wnt en células sanas (A y B) y cancerosas (C). A. En ausencia de señalización Wnt, APC, axina y
GSK3-β forman un complejo que da lugar a la fosforilación de la β-catenina y la degradación por un mecanismo dependiente de la ubicuitina.
B. La unión de Wnt a su receptor de la superficie celular da lugar a la estabilización de la β-catenina. La β-catenina no fosforilada puede tras-
ladarse al núcleo para formar un complejo con miembros de la familia LEF/TCF (factor potenciador linfoide/factor de linfocitos T) y activa los
genes diana de Wnt. Frizzled y Dishevelled se refieren a productos génicos que participan en esta ruta. C. La pérdida o la mutación de APC
hacen que no se degrade la β-catenina y haya grandes cantidades de esta proteína en el citoplasma y el núcleo. Existen evidencias sólidas
de que la alteración de la regulación de la expresión de los genes específicos Wnt es crucial para la transformación en las células del colon.
Hay muchos factores que influyen en la señalización de Wnt, pero la evidencia respalda su importancia en la evolución de la mayoría de las
formas de cáncer colorrectal. GBP, proteína de unión a glucógeno sintasa cinasa 3; LRP, proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas.
a su vez activan varios genes diana (p. ej., c-myc, ciclina D1)62 que (TGF) β. La inactivación experimental del homólogo Dpc4 en un
afectan al ciclo y al crecimiento celulares. APC es un gen supresor modelo de ratón de la poliposis adenomatosa del colon da lugar
tumoral que se une a la β-catenina y provoca su degradación a a la progresión maligna de los pólipos intestinales y del colon
través de la fosforilación. Por lo tanto, la pérdida de la función de iniciados por la pérdida del gen Apc (el homólogo de APC en el
APC conduce a la acumulación de β-catenina y a la estimulación ratón). En algunos CCR esporádicos se han observado muta
sin oposición a través de la ruta de señalización Wnt-Tpc, lo que ciones en SMAD4 y en un gen relacionado, SMAD2. Las deleciones
a su vez da lugar a un aumento de la proliferación no regulada del cromosoma 17p afectan al gen supresor tumoral p53, cuyo
y a la disminución de la muerte celular programada (apoptosis). producto normalmente evita que las células con ADN dañado pro
Las anomalías del gen APC también pueden alterar la adhe gresen desde la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Hay deleciones
sión normal entre las células modificando la asociación con la en el cromosoma 17p aproximadamente en el 75% de los CCR.
molécula de adhesión celular E-cadherina. La interrupción de la La pérdida de TP53 también puede asociarse a una disminu
regulación mediada por APC de la activación de la transcripción ción de la apoptosis de las células dañadas. La inactivación del
es fundamental para la tumorogenia colorrectal y se alcanza con gen TP53 media la conversión de un adenoma en carcinoma, un
más frecuencia a través de mutaciones de inactivación en ambas acontecimiento tardío e importante en la carcinogenia colónica. Las
alelos de APC; la alteración también puede producirse debido a metástasis a distancia de los CCR se asocian a una elevada pérdida
mutaciones dominantes del gen de la β-catenina que hacen que alélica fraccionada y a deleciones en 17p y 18q. También se ha
la transcripción regulada por Tcf β-catenina no sea sensible a los propuesto un conjunto distinto de genes supresores de metástasis.
efectos reguladores del gen APC natural normal. La inestabilidad genómica crea un estado permisivo en el
Otros cambios genéticos se producen más tarde en la secuen que una célula adquiere suficientes mutaciones para transfor
cia de adenoma a carcinoma. La progresión del tumor paso a paso marse en una célula cancerosa; este es un mecanismo frecuente
se asocia en más del 75% de los casos a pérdida de la actividad fundamental para el desarrollo de la mayoría, si no todos, los
del gen supresor tumoral localizado en el cromosoma 18q. En cánceres de colon.60,61 Varias formas de inestabilidad genómica
este cromosoma hay varios genes candidatos, y la pérdida del son frecuentes en el cáncer de colon, como la inestabilidad cro
cromosoma 18 se asocia a un mal pronóstico.63 Inicialmente se mosómica (INC), las translocaciones cromosómicas y la IMS, en
creía que había un gen importante, el DCC (suprimido en el CCR), la que cambios de secuencia sutiles, como sustituciones de bases,
porque su pérdida en el cáncer en estadio II (Dukes B) se asociaba deleciones o inserciones, conducen a un estado hipermutable
a un peor pronóstico en algunos estudios, pero después se ha (fig. 127-8). La INC puede producirse por genes responsables del
cuestionado su función como gen supresor tumoral importante. punto de control del huso mitótico humano (hBUB1 y hBUBR1),
DPC4 (SMAD4) es otro gen supresor tumoral candidato, y genes relacionados con el punto de control de las lesiones del
su inactivación podría desempeñar una función en el desarrollo ADN (ATM, BRCA1 y BRCA2, TP53 y hRad17) y genes que con
del CCR. Pertenece a la familia de genes SMAD, que interviene trolan el número de centrosomas. La ruta de INC se caracteriza
en las rutas de transducción de señales activadas a través de por histología de adenoma tubular clásico, adquisición tem
receptores de la familia del factor de crecimiento transformador prana de mutaciones en APC, activación temprana frecuente
FIGURA 127-8. Modelo de la formación de cáncer de colon en tumores que progresan a través de la secuencia adenoma a carcinoma a lo
largo de rutas marcadas por la inestabilidad cromosómica (INC) o la inestabilidad de microsatélites. FCA, foco de criptas aberrantes;
REE, reparación de los errores de emparejamiento de bases; TGF, factor de crecimiento transformador. (Modificado de Grady WM. Genomic
instability and colon cancer. Cancer Metast Rev 2004; 23:11.) (Véase texto para más información.)
de mutaciones en KRAS, pérdida de heterocigosidad (LOH)

en los adenomas tardíos y mutaciones en TP53 que facilitan la TABLA 127-3 Frecuencia de algunas mutaciones en genes
transformación maligna. La inactivación de genes que partici específicos en los cánceres de colon con inestabilidad
pan en la reparación de la escisión de bases (REB) causada por de microsatélites (IMS)
lesiones oxidativas se ha observado en un subconjunto de CCR.
Frecuencia
La inactivación de uno de los genes de REB (MYH) es una causa
de mutación
de una forma autosómica recesiva de PAF. Aunque los tumores
en cánceres
que se originan debido a mutaciones de la línea germinal en
Gen Función normal de colon
MYH demuestran inestabilidad cromosómica, parece que tienen
específico del producto génico con IMS (%)
una patogenia única en comparación con el CCR esporádico.
La importancia de la inestabilidad genómica en la patogenia TGF-βR2 Señalización de TGF-β 90
se hizo evidente con el descubrimiento de la IMS en los cánceres
ACVR2 Señalización de activina 86
de colon asociados a CCR no poliposo hereditario (CCNPH [sín
drome de Lynch]). Las alteraciones en los genes que ayudan a IGFIIR Señalización de IGF y TGF-β 10
mantener la fidelidad del ADN durante la replicación son carac BAX Apoptosis 50
terísticas del CCNPH.60,61 Las alteraciones en los genes de REE
designados hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH2, hMSH3 y hMSH6 hMSH3 Reparación de los errores 50
podrían dar lugar a la incapacidad para reparar los desajustes de emparejamiento de
de los pares de bases y causar errores de la replicación del ADN bases del ADN
o IMS. La inactivación del sistema de REE causa inestabilidad hMSH6 Reparación de los errores 33
genómica al aumentar la tasa de errores de la replicación gene de emparejamiento de
rados por la polimerasa y por la degradación de la fidelidad de bases del ADN
la replicación del ADN, en particular en secuencias de repetición
de microsatélites. La IMS implica mutaciones o inestabilidad en E2F-4 Control del ciclo celular 65
secuencias cortas de ADN repetidas en tándem, como (A)n, (CA)n PTEN Regulación del crecimiento 19-34
y (GATA)n. Estas secuencias de ADN se encuentran en varios
MBD4 (MED1) Reparación del ADN y unión 40
genes clave que son importantes para mantener la función celular
al ADN metilado
normal (tabla 127-3). El receptor de TGF-β (TGF-β-RII), por ejem
plo, suele estar mutado debido a la IMS. Los tumores con IMS con TCF4 Regulación del crecimiento 39
frecuencia adquieren mutaciones en BRAF y no están asociados CHK1 Punto de control del ciclo 10
a mutaciones en 18qLOH o TP53. Los cánceres esporádicos con celular en G2
IMS suelen originarse a través de la ruta de neoplasia serrada.
Varias líneas de evidencia indican que la ruta del TGF-β es STK11 (LKB1) Transducción de la señal <2
una importante ruta supresora de tumores en el colon y que BLM Estabilidad cromosómica, < 18
sus alteraciones causan desarrollo tumoral. Los genes que se reparación del ADN;
alteran con menos frecuencia son el receptor de IGF-2; Bax y helicasa
caspasa 5, que son proteínas que regulan la apoptosis; E2F4,
un factor de transcripción, y MSH3 y MSH6, proteínas de REE Caspasa 5 Apoptosis 62
del ADN. Hay mutaciones en la β-catenina hasta en el 25% de (ICErel-III)
los cánceres de colon con IMS. Por lo tanto, la IMS da lugar a CDX2 Proteína de homeocaja <2
la acumulación de mutaciones en los genes vulnerables, lo que
TPB Proteína de unión a TATA 83
provoca la adquisición del fenotipo maligno. Aunque la alta
frecuencia de IMS (inestabilidad en > 30% de los locus de los RIZ Interactúa con RB 26
microsatélites) es característica del CCNPH, pueden encontrarse
hRAD50 Reparación del ADN 31
alteraciones similares aproximadamente en el 15% de los CCR
esporádicos y también en lesiones premalignas. Los tumores con SEC63 Proteína chaperona del RE 49
IMS permanecen diploides. Los pacientes cuyos tumores AIM2 Proteína inducible por 48
muestran IMS podrían tener un mejor pronóstico y responder interferón
de manera diferente a la quimioterapia60,64,65 que los que tienen
tumores que se caracterizan por INC. La mayoría de los pacien Nota: La mayoría de las mutaciones causan desplazamientos del marco de lectura que
tes con cánceres de colon con IMS no poseen mutaciones en los truncan prematuramente la proteína, lo que da lugar a la inactivación del alelo afectado.
RE, retículo endoplásmico; IGF, factor de crecimiento similar a la insulina;
genes de REE conocidos, y la evidencia indica que la IMS en RB, proteína del retinoblastoma; TGF, factor de crecimiento transformador.
estos tumores podría surgir a través de mecanismos epigenéticos Modificado de Grady WM, Carethers J. Genomic and epigenetic instability in
(es decir, cambios clonales en la expresión génica que no se colorectal cancer progression. Gastroenterology 2008; 135:1079-99.
acompañan de cambios en las secuencias codificantes del ADN).
El EGFR, que regula el crecimiento y la diferenciación celu el colon, la metilación aberrante puede ser un acontecimiento
lares, se sobreexpresa hasta en el 82% de los CCR. Las rutas temprano importante en el defecto de campo relacionado con
Ras/Raf/MAPK y PI3K son estimuladas por EGFR. Se han el envejecimiento que se observa en la neoplasia colorrectal
utilizado terapias con anticuerpos monoclonales (p. ej., cetuxi esporádica. La metilación aberrante también contribuye a la
mab, panitumumab) que se dirigen al EGFR en el tratamiento progresión del tumor a través de un fenotipo hipermetilador
del CCR avanzado (v. más adelante), pero parece que solo son (fenotipo metilador de islas CPG [CIMP]), que es responsable de
eficaces en individuos cuyos tumores contienen KRAS normal la mayoría de los casos de IMS relacionados con la inactivación
(codones 12 y 13). de hMLH1 (asociado a alrededor del 15% de los CCR esporádi
El silenciamiento epigenético se reconoce actualmente como cos).60,66,67 La característica distintiva del CIMP es la metilación
un mecanismo importante en la evolución de un subgrupo de anormal de varios promotores tumorales. En un modelo, los
CCR.66 La metilación del ADN dentro de los promotores y las focos de criptas aberrantes hiperplásicos pueden ser las lesiones
alteraciones en las modificaciones de las histonas parecen ser iniciales en una ruta que da lugar al desarrollo de adenomas
mediadores primarios de la herencia epigenética en las células serrados (v. capítulo 126). Los promotores metilados de los genes
cancerosas, y se ha observado hipermetilación del promotor MGMT, EVL, HLTF, SFRP1 y SFRP2, SLC5A8, RUX3, CRBP1, y
hMLH1 hasta en el 70% de los tumores esporádicos con IMS. En MINT1 y MINT31 (los promotores MINT no son genes per se,
pero se encuentran locus «metilados en el tumor») se desarrollan moléculas de adhesión celular, son características del CCR.70 Las
durante el inicio del tumor, la hipermetilación del promotor interacciones entre las células tumorales o entre las células tumo
hMLH1 se corresponde con el desarrollo de un adenoma serrado, rales y su entorno pueden ser homotípicas (participan moléculas
y TSP1 y TIMP3 metilados ayudan a impulsar la progresión similares) o heterotípicas (participan moléculas de adhesión
tumoral.60,61 La metilación del ADN y la hipoacetilación y la diferentes). Las interacciones homotípicas con frecuencia man
metilación de la lisina 9 de la histona H3 parecen formar un tienen la integridad de los tumores primarios favoreciendo la
bucle de refuerzo mutuo que contribuye a la inactivación de los adhesión entre las células tumorales vecinas, mientras que las
genes supresores tumorales en el CCR. Muchos otros genes están interacciones heterotípicas pueden producirse entre células
metilados y silenciados habitualmente en el CCR.66 tumorales y plaquetas, linfocitos, células endoteliales vasculares
El gen BRAF, que codifica un componente descendente de y componentes de la matriz de la membrana basal. La mayoría
la ruta RAS/RAF/MAPK, suele estar mutado en los tumores de las moléculas asociadas al tumor representan moléculas
esporádicos con IMS, pero no en los tumores de pacientes con cuantitativa o cualitativamente alteradas que se encuentran en
CCNPH (v. más adelante). Los tumores esporádicos con IMS los tejidos sanos o en desarrollo, como los antígenos oncofetales
con frecuencia portan mutaciones en BRAF V600E. La presencia (p. ej., CEA). Parece que muchas de estas moléculas participan
de una mutación en BRAF en un tumor con IMS elimina de en el mantenimiento de la homeostasis tisular normal o en la
manera eficaz la posibilidad de que se haya originado en el dirección de las células transportadas por la sangre a localizacio
contexto del síndrome de Lynch. nes específicas. Por lo tanto, la alteración de su expresión puede
Los micro-ARN son moléculas de ARN no codificante de 18 contribuir a la invasión tumoral y las metástasis.
a 25 nucleótidos que regulan la traducción de muchos genes. En Las metaloproteinasas de la matriz (MMP) son una familia
la mayoría de los casos, los micro-ARN reprimen la actividad de de enzimas que degradan la matriz extracelular. Se ha descrito
moléculas mensajeras específicas (ARNm), ya sea fomentando sobreexpresión de las MMP-1, 2, 3, 7, 9 y 13, y de MT1-MMP, en los
su degradación o impidiendo su traducción en proteínas. Los CCR humanos. El grado de sobreexpresión de algunas MMP se
patrones de expresión de los micro-ARN están alterados en los relaciona con el estadio de la enfermedad, el pronóstico o ambos.71
cánceres de colon, y pueden estar asociados a la supervivencia La metástasis es un proceso en múltiples pasos median
y el resultado terapéutico.68,69 te el cual las células tumorales escapan del tumor primario
y establecen focos secundarios en localizaciones distantes
Cambios bioquímicos y de otros tipos (v. también (fig. 127-9). Las células del tumor primario deben vascularizarse
capítulo 1) (angiogenia a través de VEGF) y después deben escapar del
Las alteraciones en las proteínas y glucoproteínas de la superficie tumor primario superando las interacciones adhesivas (p. ej.,
celular y secretadas, que comprenden una serie de importantes pérdida de E-cadherina) y rompiendo la membrana basal
FIGURA 127-9. Proceso en múltiples pasos de la metástasis del cáncer de colon. Las células cancerosas metastatizan mediante un proceso
complejo en múltiples pasos. Para que las células tumorales formen focos metastásicos en localizaciones distantes deben completar
todos los pasos de este proceso.
FIGURA 127-10. Metástasis de cáncer de colon. Cuando llegan al hígado, las células del cáncer de colon se adhieren al endotelio sinusoidal
mediante interacciones específicas y después invaden el parénquima. A. Microfotografía que muestra células tumorales invadiendo el
hígado después de su extravasación desde un vaso sanguíneo. (Tinción con H-E.) B. Microfotografía electrónica que muestra haces de
colágeno (c) y células tumorales (T) adheridas al endotelio sinusoidal (E) e invadiendo entre los hepatocitos (H). Er., eritrocito; S, sinusoide.
(metaloproteinasas como la colagenasa de tipo IV, la matrilisina

y la pérdida de los inhibidores tisulares de la colagenasa). Por CUADRO 127-2 Criterios de Ámsterdam II para el cáncer
colorrectal no poliposo hereditario (síndrome de Lynch)
último, deben entrar en los vasos linfáticos y/o en la circulación.
En el torrente sanguíneo deben sobrevivir a las interacciones Al menos tres familiares con CCR (uno debe ser un familiar
con los componentes de la sangre y con el sistema inmunitario, de primer grado de los otros dos) o un cáncer asociado a
y tienen que ser transportadas hasta localizaciones orgánicas síndrome de Lynch*
distantes (principalmente el hígado). En las localizaciones dis CCR que afecta al menos a dos generaciones sucesivas
tantes, las células tumorales se adhieren al endotelio diana Uno o más casos de cáncer antes de los 50 años de edad
mediante interacciones específicas (p. ej., sialoglucoproteínas Debe excluirse la poliposis adenomatosa familiar
y selectinas endoteliales asociadas al tumor) (fig. 127-10), se Los tumores deben verificarse mediante examen histológico
extravasan, interactúan con el microentorno (p. ej., factores del
*Endometrio, ovario, estómago, uréter/pelvis renal, páncreas, cerebro, vías
crecimiento) y establecen focos tumorales secundarios. hepatobiliares, intestino delgado, y múltiples adenomas y carcinomas sebáceos
Dentro de un mismo tumor primario hay subpoblaciones de y queratoacantomas en la variante Muir-Torre del síndrome de Lynch.
células tumorales con diferente potencial metastásico, y las CCR, cáncer colorrectal.
metástasis se deben a la diseminación selectiva de las célu Criterios definidos por el International Collaborative Group on Hereditary
Nonpolyposis Colorectal Cancer.
las tumorales que tienen la capacidad de participar en todas las
fases de este complejo proceso. Se han estudiado varios antíge
nos de hidratos de carbono en relación con su posible utilidad mas definidos, pero no se produce poliposis (centenares de
como marcadores del potencial metastásico y por su posible pólipos).74,75 El CCNPH supone aproximadamente el 6% de
función en la determinación del pronóstico.70-73 los adenocarcinomas colónicos y es un trastorno autosómico
dominante con una elevada penetrancia; aproximadamente
el 80% de los casos están causados por mutaciones en la línea
CÁNCER COLORRECTAL FAMILIAR germinal en genes responsables de la reparación de los errores
La predisposición genética desempeña una función en un núme del ADN (es decir, errores de emparejamiento) que se producen
ro sustancial de CCR. Aunque es conveniente para clasificar los durante la replicación del ADN cuando la ADN polimerasa crea
CCR en los tipos hereditarios (o familiares) y no hereditarios (o errores de emparejamiento de un único par de bases, que dan
esporádicos), es más apropiado asumir que todos los cánceres lugar a anomalías estructurales (bucles) que implican bases no
tienen componentes genéticos que pueden ser heredados o pareadas. Estas alteraciones tienden a producirse en secuencias
adquiridos en diversos grados. En consecuencia, las personas con de ADN repetitivas denominadas microsatélites, y son reparadas
CCR familiar nacen con un genoma alterado, y el entorno puede por enzimas codificadas por los genes de REE. La mayoría de
contribuir con otros acontecimientos genotóxicos, lo que da lugar las mutaciones descritas en la línea germinal en los genes de
al fenotipo maligno. En el caso de los cánceres esporádicos, el REE del ADN se han asociado al gen hMSH2 del cromosoma 2
entorno aporta múltiples mutaciones somáticas (v. capítulo 1). (40-50%) y al gen hMLH1 del cromosoma 3 (20-30%). También
La importancia de la herencia en la génesis del cáncer de se han descrito mutaciones en hMSH6, hPMS1 y hPMS2 en un
colon se manifiesta de manera más evidente en los pacientes pequeño número de pacientes con CCNPH. Sin embargo, en
con síndromes de poliposis hereditaria (v. capítulo 16). Estos muchas familias con CCNPH no se ha identificado ningún locus.
síndromes se heredan de forma autosómica dominante y se El International Collaborative Group on Hereditary Non-
caracterizan por la presencia de cientos a miles de adenomas Polyposis Colorectal Cancer definió con más precisión el
colónicos, con o sin tumores extracólicos. Los adenomas se desa CCNPH a través de los criterios de Ámsterdam (cuadro 127-2):
rrollan aproximadamente una década antes de la aparición del al menos tres familiares con CCR verificado histológicamente,
cáncer, y prácticamente todas las personas afectadas desarro uno de ellos un familiar de primer grado de los otros dos (se
llarán cáncer de colon más adelante si no se elimina este órgano. excluye la PAF); al menos dos generaciones sucesivas afectadas,
Sin embargo, estos llamativos síndromes suponen menos del y en uno de los pacientes, diagnóstico de CCR antes de los 50
1% de todos los casos de CCR. años de edad. Puesto que estos criterios no explican la frecuente
El síndrome de Lynch (CCNPH) es una enfermedad aparición de cánceres extracólicos en estas familias, o en linajes
hereditaria en la que se generan cánceres de colon en adeno pequeños, se han elaborado criterios clínicos más amplios,
como las directrices de Bethesda y las directrices de Bethesda

revisadas publicadas por un grupo de trabajo sobre el CCNPH CUADRO 127-3 Directrices de Bethesda revisadas
patrocinado por el National Cancer Institute (cuadro 127-3).75,76 para el síndrome de Lynch
Las familias con CCNPH incluyen miembros cuyo cáncer here Diagnóstico de CCR en un individuo < 50 años de edad
ditario se limita al colon y el recto (CCNPH específico del sitio, Presencia de CCR sincrónico o metacrónico, o de otros
CCNPH de tipo a, síndrome de Lynch de tipo I) y familias cuyos tumores extracólicos asociados al síndrome de Lynch,*
miembros también son propensos al cáncer del aparato genital independientemente de la edad
femenino y de otras localizaciones (síndrome de cáncer familiar, CCR con fenotipo de IMS-A diagnosticado en un individuo
CCNPH de tipo b, síndrome de Lynch de tipo II) (fig. 127-11). En < 60 años de edad
los síndromes de CCNPH puede haber pólipos definidos, pero Personas con CCR y un familiar de primer grado con un tumor
no poliposis, que preceden al cáncer. Los adenomas del colon relacionado con el síndrome de Lynch, con uno de los
proximal suelen ser lesiones planas o ligeramente elevadas con cánceres diagnosticados antes de los 50 años de edad
focos de cambios adenomatosos limitados a la mitad superior Personas con CCR con dos o más familiares de primer grado o
de las criptas (adenomas planos). Los tumores del CCNPH de segundo grado con un tumor relacionado con el síndrome
tienen una tendencia a afectar al colon proximal y a ser múlti de Lynch, independientemente de la edad
ples (sincrónicos y metacrónicos), con una mayor incidencia de
*Endometrio, ovario, estómago, uréter/pelvis renal, páncreas, cerebro, vías
carcinomas mucinosos (tabla 127-4). Generalmente, estos CCR hepatobiliares, intestino delgado, y múltiples adenomas y carcinomas sebáceos
aparecen entre los 40 y los 50 años de edad, dos décadas antes y queratoacantomas en la variante Muir-Torre del síndrome de Lynch.
que el CCR en la población general. El CCNPH supone entre CCR, cáncer colorrectal; IMS-A, inestabilidad de microsatélites alta.
el 4 y el 6% de los CCR. Modificado de Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al. Revised Bethesda
guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and
Los pacientes con el síndrome de Lynch y algunos familiares microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 2004; 96:261-8.
no afectados tienen marcadores biológicos similares a los de los
pacientes con síndromes de PAF, como actividad proliferativa
anormal de las células de las criptas del colon, aumento de la la pérdida de hMSH2, hMLH1 y otros genes, que da lugar a un
tetraploidía (el doble del contenido normal de ADN) en los aumento de la sensibilidad a la mutación debido a un fracaso
fibroblastos cutáneos cultivados in vitro, disminución de la de la reparación de los errores de emparejamiento de los pares
degradación del colesterol fecal y defectos de la inmunidad de bases.77
celular in vitro que podrían interferir en el reconocimiento y Aunque los síndromes de CCR con patrones de herencia
la eliminación de células tumorales incipientes in vivo. Sin evidentes actualmente suponen solo una pequeña proporción
embargo, el defecto genético en el CCNPH es el resultado de de los casos totales de cáncer de colon, puede haber factores
FIGURA 127-11. Patrón de herencia del cáncer en un grupo familiar con síndrome de Lynch. Los miembros afectados pertenecían a las
generaciones I, II y III; los miembros de las generaciones IV y V eran todavía jóvenes y tenían riesgo de desarrollar carcinomas cuando
se realizó el estudio genealógico. (Tomado de Boland CR. Familial colonic cancer syndromes. West J Med 1983; 139:351.)
TABLA 127-4 Comparación de las características clínicas CUADRO 127-4 Categorías del riesgo de desarrollar
del síndrome de Lynch y del cáncer colorrectal esporádico cáncer colorrectal (CCR)
Cáncer Riesgo medio

Síndrome colorrectal Personas ≥ 50 años de edad y:
Características clínicas de Lynch esporádico Sin antecedentes familiares de neoplasia colorrectal
(adenoma, cáncer)
Edad promedio en el momento 45 67 Sin antecedentes personales de adenoma o CCR
del diagnóstico (años) Sin antecedentes personales de enfermedad intestinal
inflamatoria (EII)
Cánceres de colon múltiples 35% 4-11%
Cánceres de colon sincrónicos 18% 3-6% Aumento del riesgo
Antecedentes personales de CCR
Cánceres de colon metacrónicos 24% 1-5% Antecedentes personales de adenoma*
Localización proximal del cáncer inicial* 72% 35% Antecedentes familiares de CCR esporádico†
Antecedentes familiares de adenoma esporádico†
Aumento del riesgo de tumores Sí No
malignos en otras localizaciones Riesgo elevado
CCR no poliposo hereditario (síndrome de Lynch)
Cánceres de colon mucinosos Frecuente Infrecuente Síndromes de poliposis:
y poco diferenciados Poliposis adenomatosa familiar (PAF)
Pronóstico Favorable† Variable PAF atenuada
Poliposis asociada a MYH
*Proximal a la flexura esplénica. Síndrome de Peutz-Jeghers
†
Los pacientes cuyos tumores tienen inestabilidad de microsatélites tienen Síndrome de Turcot
un pronóstico más favorable que los que tienen tumores con estabilidad de Síndrome de Muir-Torre
microsatélites.
Síndrome de poliposis juvenil
Síndrome de poliposis hiperplásica
hereditarios en una mayor proporción de casos. La sensibilidad EII (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn)‡
genética al CCR en la población general está indicada por el
*El riesgo de desarrollar CCR en individuos con antecedentes personales de
aumento de dos a tres veces de CCR en los familiares de primer adenoma varía dependiendo del tamaño, la histología y la multiplicidad de las
grado de los pacientes con adenomas y CCR esporádicos. El lesiones índice.
riesgo relativo es aún mayor cuando el cáncer aparece en fami †
El riesgo de desarrollar CCR en las personas con antecedentes familiares de
liares de menos de 50 años de edad. Todavía no se ha definido adenoma o CCR esporádico depende del número y el grado (primer grado,
segundo grado, etc.) de los familiares afectados y la edad a la que se produjo
la importancia precisa de los factores genéticos en este grupo la neoplasia en estos individuos.
y su interacción con el entorno en la evolución del CCR. La ‡
Las personas con EII se han clasificado como de «riesgo incrementado» o
identificación de genes de susceptibilidad en este grupo es de de «alto riesgo» de acuerdo con diferentes directrices. El riesgo es alto en las
gran interés, y las técnicas de cribado del genoma completo en personas con displasia de alto grado o lesiones en masa asociadas a displasia.
parejas de hermanos con neoplasia colorrectal han sido útiles.78
FACTORES PREDISPONENTES
El riesgo de desarrollar CCR depende de diversos facto
res demográficos (cuadro 127-4), como la dieta y otros factores
del entorno (v. cuadro 127-1, tabla 127-1 y fig. 127-5), la edad,
los antecedentes personales de adenoma o carcinoma, la exis
tencia de enfermedades predisponentes (en particular la EII)
y los antecedentes familiares (se han analizado antes). Se ha
propuesto que pueden desarrollarse puntuaciones del riesgo
para ayudar a identificar y tratar a las personas sensibles.79
Edad
El riesgo de desarrollar un CCR aumenta bruscamente después
de los 40 años en la población general; el 90% de los cánceres
aparecen en personas de 50 años o más (fig. 127-12). Una perso
na de 50 años tiene una probabilidad aproximadamente del 5%

de tener un CCR si sobrevive a los 80 años, y un riesgo del 2,5%
de morir debido a esta enfermedad; esto tiene implicaciones
importantes para el cribado (v. más adelante). Sin embargo, sí
se originan CCR esporádicos en otros grupos de edad, y debe
considerarse este diagnóstico en personas jóvenes con síntomas FIGURA 127-12. Frecuencia de los cánceres colorrectales (CCR)
y signos característicos de esta enfermedad, especialmente si según la edad en el momento del diagnóstico en EE.UU. El 90%
tienen antecedentes familiares de neoplasia colorrectal. de los CCR se producen después de los 50 años de edad.
Adenoma y carcinoma previos

que los adenomas aumentan de tamaño se diferencian pro
Adenoma gresivamente, se vuelven displásicos y después se vuelven
Los datos actuales indican que la mayoría de los CCR se ori malignos. Cuando aumenta el tamaño o la estructura vellosa, se
ginan a partir de adenomas preexistentes (v. capítulo 126). incrementa la incidencia de atipia nuclear, displasia y carcinoma
El riesgo de CCR aumenta con el número de adenomas, y el in situ o invasivo. Sin embargo, a pesar de la posibilidad de
ejemplo más extremo es el de los síndromes de poliposis fami que los adenomas evolucionen a carcinomas, se desconoce el
liar. La evidencia clínica y morfológica indica que a medida riesgo real.
Los pólipos adenomatosos son frecuentes, especialmente

después de los 50 años de edad, en poblaciones que consumen
una dieta occidental, pero la prevalencia de los adenomas es
elevada en comparación con la incidencia de cáncer. Se ha
estimado que el 29% de la población de Noruega de más de
35 años de edad tiene adenomas colorrectales, con una tasa
anual de conversión de adenoma a carcinoma de 0,25. La tasa de
malignidad es mayor en los adenomas avanzados (es decir,
adenomas grandes, con estructura vellosa, o con atipia nuclear
citológica o displasia). La tasa anual estimada de conversión
a cáncer invasivo en personas con adenomas de más de 1 cm,
componentes vellosos o displasia grave es del 3, el 17 y el 37%,
respectivamente. Los datos de una base de datos nacional de
la colonoscopia en Alemania indicaron que las tasas anuales de
transición de adenoma avanzado a cáncer también aumentan
con la edad.80
Carcinoma
En los pacientes con CCR aumenta el riesgo de tener un segun
do carcinoma (carcinomas sincrónicos) y de presentar otro pos
teriormente (carcinomas metacrónicos). La frecuencia de más
de un carcinoma en la misma persona varía entre el 2 y el 6%
(entre el 0,7 y el 7,6% para los cánceres sincrónicos, y del 1,1 al
4,7% para los metacrónicos). La mayoría de los pacientes con FIGURA 127-13. Probabilidad acumulada de desarrollar un carcinoma
cánceres simultáneos tienen uno en el colon proximal y otro en colorrectal en pacientes con CU vistos en dos centros de referencia
el colon distal. En una pequeña proporción de pacientes con terciarios. Los datos de atención primaria indican un patrón similar,
cánceres sincrónicos, las dos lesiones se localizan en el mismo pero tasas de incidencia menores.
segmento del colon. El grado de invasividad de los cánceres
sincrónicos suele diferir, y el pronóstico depende de la lesión
en el peor estadio. Las tasas de supervivencia a los 5 años en
El riesgo de CCR en pacientes con CU se relaciona más
los pacientes con cánceres sincrónicos cuyos tumores se han
estrechamente con la duración de la enfermedad. En un amplio
extirpado son similares a las de los que tienen lesiones únicas. El
grupo de pacientes con enfermedad extensa a los que se siguió
intervalo entre un cáncer inicial y un cáncer metacrónico puede
de manera prospectiva, el riesgo de carcinoma por paciente al
ser considerable (se han descrito intervalos de hasta 23 años),
año era de 0 antes de 10 años y de 1 de cada 86 después de 20
pero varios estudios señalan que el 50% de los cánceres meta
años. El riesgo es máximo en los que tienen colitis universal.
crónicos aparecen entre 5 y 7 años después de la lesión inicial.
Se ha señalado que el riesgo de cáncer en la enfermedad del
Los segundos cánceres suelen producirse en una localización
lado izquierdo (es decir, distal a la flexura esplénica) comien
alejada de la lesión inicial.
za aproximadamente una década después que en la colitis
Antecedentes familiares universal, pero al menos en un estudio de vigilancia no se
encontraron diferencias entre estos grupos en la evolución
El riesgo de CCR en los familiares de primer grado de los temporal de la displasia preneoplásica. El riesgo en los pacien
pacientes con CCR esporádico aumenta de dos a tres veces. El tes con proctitis ulcerosa es solo ligeramente superior al de la
riesgo es mayor cuando aparece un adenoma o un carcinoma en población general.
un familiar a una edad temprana o cuando más de un familiar El riesgo de cáncer no se relaciona con la gravedad del
ha tenido carcinoma. Estos factores se han tenido en cuenta en episodio inicial de colitis o la edad a la que se inició la colitis,
las directrices de cribado que clasifican a los pacientes según el independientemente de la duración de la enfermedad. La
riesgo potencial de cáncer.81-83 Los síndromes de poliposis here relación con la actividad de la enfermedad en sí misma no
ditaria y su riesgo de cáncer, incluidos la PAF y sus variantes y está clara, aunque la inflamación crónica es un tema frecuente
los síndromes de poliposis hamartomatosa,84,85 se analizan en en la carcinogenia epitelial. El CCR en personas con CU es
el capítulo 126. un factor de riesgo de CCR en sus familiares sin colitis, y
los CCR en familiares sin CU es un factor de riesgo para las
Enfermedad intestinal inflamatoria personas con colitis. Existe una asociación entre la ileítis
Los pacientes con EII idiopática (colitis ulcerosa [CU], enferme retrógrada y el CCR en pacientes con CU que se someten a
dad de Crohn) tienen mayor riesgo de desarrollar adenocarcino proctocolectomía. Tradicionalmente, se creía que el cáncer
ma de colon (v. capítulos 115 y 116). Las cifras de la incidencia que surge en el contexto de la CU es una lesión con alto grado
acumulada de cáncer obtenidas por métodos actuariales (tablas de malignidad y un mal pronóstico, pero en los estudios en
de vida) en centros de referencia terciarios (fig. 127-13) indican que se han utilizado controles equivalentes de poblaciones
que el riesgo de cáncer en pacientes con CU comienza después de cáncer de colon sin colitis no se ha podido demostrar
de una enfermedad de 7 años de duración y aumenta alrededor de una diferencia significativa en la supervivencia entre los
un 10% por década, alcanzando aproximadamente el 34% dos grupos.
a los 30 años. Sin embargo, muchos de estos estudios están Se ha observado que el aumento del riesgo de CCR en
ensombrecidos por dificultades relacionadas con los orígenes pacientes con enfermedad de Crohn o ileocolitis es hasta 4-20
de la derivación al centro, el muestreo, el reconocimiento y la veces superior al de la población general, aunque en un estudio
descripción de la enfermedad, las diferencias en las técnicas de de cohortes no pudo confirmarse el aumento de la incidencia de
seguimiento y los métodos utilizados para detectar la enfer cáncer de colon en estos pacientes. El cáncer puede aparecer en
medad neoplásica. Loa datos más recientes indican un riesgo una edad más temprana en estos pacientes que en la población
de CCR a los 30 años del 15,8 al 18%,86 pero en varios estudios general. Muchos de estos cánceres son carcinomas mucinosos
más pequeños, incluidos los de la atención primaria, se señalan y pueden afectar a segmentos del colon sometidos a derivación
riesgos más bajos. quirúrgica o estenosados.
Los carcinomas no se desarrollan de novo en la mucosa sana, noma. La displasia suele ser irregular, y puede estar presente
sino en una mucosa que ha experimentado una secuencia de en el colon y ausente en el recto.
cambios morfológicos que culminan en un carcinoma invasivo. Puesto que la ausencia de uniformidad de la definición de
Como en los adenomas precancerosos, la displasia es un precur displasia puede dificultar la interpretación de estos datos, en
sor del carcinoma en la EII. La displasia comprende anomalías 1983, el multidisciplinario Inflammatory Bowel Disease Dyspla
de la estructura de las criptas y el detalle citológico (figs. 127-14 sia Morphology Study Group elaboró una clasificación nor
y 127-15). Disminuye el número de criptas epiteliales, que malizada para la displasia que se produce en el contexto de la
además tienen ramificaciones irregulares y están apiñadas, y EII, y todavía se utiliza en EE.UU. a pesar de los intentos de
dan lugar a un patrón denominado glándulas espalda con crear otros sistemas de clasificación alternativos.86 Las muestras
tra espalda. Los núcleos celulares pueden estar dilatados y de biopsia se clasifican como negativas, indefinidas o positivas
ser hipercromáticos, puede aumentar el número de mitosis y para la displasia (bajo y alto grado). En varios estudios pros
pueden estar localizados en diferentes niveles en la célula, lo pectivos grandes se ha intentado determinar el verdadero riesgo
que da lugar a un aspecto en empalizada (seudoestratificación). de cáncer en pacientes con displasia de colon y CU, y el impacto
La displasia se clasifica según su grado en de leve (o de bajo de los programas de cribado para la displasia.
grado) a grave (o de alto grado). Los resultados indican que los programas de vigilancia
Los análisis retrospectivos señalan que el 90% de los cólones mediante biopsias pueden ser eficaces para ayudar a controlar
resecados de pacientes con CU y cáncer contienen mucosa dis el riesgo de carcinoma en pacientes con CU de larga duración.
plásica en alguna parte, y que el 30% de los pacientes con El riesgo de cáncer parece más alto en los pacientes con displasia
displasia rectal o colónica grave en la porción resecada o en de alto grado que se origina en placas o masas visibles (lesión o
las muestras de biopsia tienen un carcinoma coexistente. Los masa asociada a displasia [LMAD], como se ilustra en la figu
estudios colonoscópicos indican que el 25% de los cólones que ra 127-15). Un análisis de decisión de cohortes informatizado
tienen displasia de alto grado en la biopsia albergan un carci indicó que la vigilancia debe aumentar la esperanza de vida de
los pacientes con CU. La mayoría de los investigadores creen
que los pacientes que tienen CU durante más de 7-8 años deben
someterse a una colonoscopia anual con múltiples biopsias de
la mucosa para identificar áreas de displasia, y defienden la
colectomía cuando existe displasia grave o LMAD. Debido a
que la importancia de la displasia de bajo grado o moderada
está menos clara, la resección inmediata en los pacientes con
estos grados de displasia es objeto de controversia. La colecto
mía profiláctica también se ha recomendado como una opción
para las personas con la enfermedad de al menos 10 años de
duración. En los estudios que emplean la citometría de flujo se
han detectado poblaciones de células aneuploides en cólones
resecados debido a CU con displasia o cáncer temprano. Las
alteraciones cromosómicas y moleculares, como la sobreexpre
sión de p53 y la pérdida relativa de 18q, y los resultados de IMS
elevada pueden aparecer temprano en la progresión neoplásica
relacionada con la CU y parecen preceder al desarrollo histoló
gico de la displasia.86 En pacientes con la enfermedad de Crohn
se han observado tanto displasia como aumento del riesgo de
carcinoma de colon. Como en la CU, la displasia aparece en
FIGURA 127-14. Histopatología de la displasia en el contexto de la segmentos de colon enfermos y su presencia se relaciona con
CU. Hay disminución del número de células caliciformes. Las glán- la duración de la enfermedad.86
dulas están ramificadas y apiñadas y son irregulares. Los núcleos
celulares son hipercromáticos y aparecen en niveles diferentes, lo Otras asociaciones
que produce un aspecto de «seudoempalizada» o de «cerca de La derivación de bilis y ácidos biliares hacia el intestino delga
madera». (Tinción con H-E.) do inferior, ya sea quirúrgica o por la administración de coles
FIGURA 127-15. Lesión o masa asociada a displasia (LMAD) similar a una placa en un paciente con CU de larga duración. A. Lesión vista
a través del colonoscopio. B. Histopatología de una muestra de biopsia en la que se observa displasia de alto grado (tinción con H-E).
tiramina, aumenta la aparición de tumores en el colon proximal

en animales tratados con carcinógenos. Sin embargo, en los
ANATOMÍA PATOLÓGICA
seres humanos no hay evidencias de que el uso crónico de Anatomía patológica macroscópica
colestiramina se asocie a un mayor riesgo de cáncer de colon. Se Las características morfológicas macroscópicas del CCR
ha planteado la posibilidad de un aumento del cáncer de colon dependen de la localización del tumor. Los carcinomas del
tras una colecistectomía, aunque la evidencia clínica de esta colon proximal, en particular los del ciego y el colon ascen
asociación es contradictoria. En pacientes que se han sometido dente, tienden a ser grandes y voluminosos, con frecuencia
a una colecistectomía se ha observado un aumento de la activi crecen más deprisa que su vascularización y experimentan
dad proliferativa en la mucosa del colon distal, y en pacientes necrosis (fig. 127-16), pero esta configuración polipoidea
mayores de 60 años con un intervalo poscolecistectomía de más también puede encontrarse en otros lugares del colon y el
de 10 años se ha registrado una mayor incidencia de adenomas recto. En el colon más distal y en el recto, los tumores suelen
tubulares; el aumento del riesgo de cáncer de colon en estos afectar a una mayor circunferencia del intestino y producen
pacientes se ha defendido tanto como refutado. En un estudio una constricción anular o aspecto «en servilletero» (fig. 127-17).
retrospectivo poblacional de cohortes en el que se utilizó el El estroma fibroso de estos tumores es responsable de la
Swedish Inpatient Register se evaluaron cerca de 23.000 per constricción y el estrechamiento de la luz del colon, mientras
sonas que se habían sometido a una colecistectomía hasta 31 que su crecimiento anular se debe a la disposición circular de
años antes.87 Los pacientes en los que se había realizado una los vasos linfáticos del colon. Estos tumores también pueden
colecistectomía tenían un mayor riesgo de adenocarcinoma ulcerarse, y en ocasiones tienen un aspecto más plano, con
intestinal proximal, que disminuía al aumentar la distancia extensión predominantemente intramural (fig. 127-18), que
desde el conducto colédoco. El riesgo fue significativamente es más frecuente en el contexto de la EII. Las características
mayor para el adenocarcinoma del intestino delgado y el colon morfológicas de los CCR tienen implicaciones clínicas, diag
ascendente, pero no del colon restante o el recto. nósticas y pronósticas.
La diabetes mellitus se ha asociado al CCR. Se ha indicado
que la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia contribuyen
a la carcinogenia colorrectal. Aunque la hipergastrinemia se ha Histopatología
asociado al riesgo de CCR en modelos animales, la evidencia de De manera característica, los carcinomas de colon son ade
que tenga importancia clínica en los seres humanos es menos nocarcinomas que forman glándulas de moderadamente a
convincente. bien diferenciadas y secretan cantidades variables de mucina
FIGURA 127-16. Carcinomas del ciego vistos en la colonoscopia. Los carcinomas del colon proximal suelen ser lesiones polipoideas
grandes y voluminosas (A y B), pueden afectar a la válvula ileocecal (C) y pueden crecer más que su vascularización y necrosarse (D).
FIGURA 127-17. Carcinoma obstructivo del colon sigmoide. A. Imagen colonoscópica. B. Lesión en corazón de manzana vista en el estudio
con enema con bario. C. Muestra quirúrgica en la que se observa una constricción anular o aspecto «en servilletero».
FIGURA 127-18. Imagen colonoscópica de carcinomas planos de tipo placa del colon (A) y el recto (B, flechas) en pacientes con EII.
(fig. 127-19). La mucina, una glucoproteína de alto peso mole de algunos tumores (fig. 127-20A). Aproximadamente en el 15%
cular, es el producto principal secretado por las glándulas tanto de los tumores, grandes lagos de mucina contienen colecciones
sanas como neoplásicas del colon y puede observarse mejor dispersas de células tumorales (fig. 127-20B). Estos carcinomas
con tinciones histoquímicas, como el ácido peryódico de Schiff mucinosos o coloides son más frecuentes en los pacientes con
(PAS). En los tumores poco diferenciados (v. fig. 127-19) se for síndrome de Lynch o CU y en los pacientes cuyos carcinomas
man glándulas y se produce mucina, pero son menos evidentes. se producen a una edad temprana. Los carcinomas escirrosos
Las células en anillo de sello, en las que una gran vacuola de son poco frecuentes y se caracterizan por escasa formación de
mucina desplaza el núcleo hacia un lado, son una característica glándulas, con marcada desmoplasia y tejido fibroso que rodea
FIGURA 127-19. Histopatología del adenocarcinoma de colon. A. Adenocarcinoma bien diferenciado. Los cortes teñidos con H-E muestran
glándulas neoplásicas apiñadas que contienen cantidades variables de mucina. B. Adenocarcinoma poco diferenciado.
FIGURA 127-20. Histopatología de carcinomas mucinosos del colon. Los tipos histológicos comprenden el carcinoma de células en anillo
de sello, en el que una gran vacuola de mucina desplaza el núcleo (A), y el carcinoma coloide, con nidos dispersos de células tumorales
flotando en lagos de mucina (B). (Tinción con H-E.)
las estructuras glandulares. A veces los tumores muestran un 620 días. La secuenciación comparativa de la lesión utilizando
cuadro histológico mixto, con glándulas en distintos grados de técnicas moleculares modernas combinadas con la observa
diferenciación. ción clínica indica que un gran tumor benigno puede tardar
Los cánceres distintos de los adenocarcinomas representan aproximadamente 17 años en evolucionar a cáncer avanzado,
menos del 5% de los tumores malignos del intestino grueso. pero que las células del interior del cáncer tardan menos de 2
Los tumores que se originan en la unión anorrectal compren años en adquirir la capacidad metastásica.88 Los patrones de
den carcinomas epidermoides, carcinomas cloacógenos o de diseminación dependen de la anatomía del segmento intestinal
células de transición y melanomas (v. capítulo 129). Los linfo individual, así como de su vascularización linfática y sanguínea.
mas primarios y los tumores carcinoides del intestino grueso Los cánceres del recto avanzan localmente por la pene
representan menos del 0,1% de todas las neoplasias del colon tración progresiva en la pared intestinal. La extensión del tumor
(v. capítulos 31 y 33). primario intramural y paralela al eje longitudinal del intestino
suele ser limitada, y la diseminación linfática y hematógena es
inusual antes de la penetración en la muscular de la mucosa.
EVOLUCIÓN NATURAL Y ESTADIFICACIÓN Las excepciones parecen ser los tumores poco diferenciados,
Los CCR comienzan como lesiones epiteliales intramucosas, y que pueden metastatizar a través de los vasos linfáticos o por
por lo general se originan en pólipos adenomatosos o glándulas. vía hematógena antes de atravesar el intestino. Puesto que
Cuando crecen, se vuelven invasivos, penetran en la muscular el recto es relativamente inmóvil y carece de recubrimiento
de la mucosa del intestino e invaden los conductos linfáticos seroso, los cánceres rectales tienden a extenderse de forma
y vasculares hasta afectar a los ganglios linfáticos regionales, contigua para afectar progresivamente a las estructuras locales.
las estructuras adyacentes y sitios distantes. Aunque los CCR La ecografía transrectal es útil para estadificar la profundidad
crecen a velocidades variables, suelen tener largos períodos de los cánceres rectales. Debido a la irrigación sanguínea dual
de crecimiento silente antes de producir síntomas intestina del tercio inferior del recto, los tumores que se originan aquí
les. El tiempo medio de duplicación de los cánceres de colon pueden producir metástasis por vía hematógena a través de la
determinado radiológicamente en un estudio antiguo fue de vena hemorroidal superior y el sistema porta hasta el hígado o
a través de la vena hemorroidal media y la vena cava inferior En 1929, Cuthbert Dukes propuso una clasificación de la
hasta los pulmones. Las venas de los tercios superior y medio estadificación para los cánceres de recto y de colon; desde
del recto drenan en el sistema porta, y los tumores en estos entonces se ha modificado varias veces para aumentar su valor
segmentos se extienden primero por vía hematógena al hígado. pronóstico. La modificación que más se utiliza del sistema de
En ocasiones, se producen metástasis en las vértebras lumbares Dukes es la de Astler y Coller (tabla 127-5). Esta clasificación
y torácicas debido a la diseminación hematógena a través de utiliza las siguientes designaciones:
comunicaciones porta-vertebrales (es decir, plexos venosos A: tumores limitados a la mucosa.
vertebrales de Batson). B1: tumores que se extienden hacia la muscular propia, pero
Los cánceres de colon pueden producir invasión transmural no la atraviesan.
y afectar a los ganglios linfáticos regionales y después a los gan B2: tumores que penetran en la muscular propia, pero no afectan
glios distantes; generalmente, el drenaje linfático es paralelo a a los ganglios linfáticos.
la irrigación arterial en un segmento intestinal determinado. El C: tumores que afectan a los ganglios linfáticos regionales.
hígado es el sitio más frecuente de diseminación hematógena Los tumores en estadio C se dividen además en tumores
(a través del sistema venoso porta) de los tumores del colon, y primarios limitados a la pared intestinal (C1) y en los que
las metástasis pulmonares del cáncer de colon en general son penetran en la pared intestinal (C2). En contraste, en el sistema
el resultado de metástasis hepáticas. propuesto por el Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG),
TABLA 127-5 Estadificación de Dukes del carcinoma rectal y sus modificaciones para el carcinoma colorrectal
Gabriel, Kirklin Astler-Coller

Dukes, et al., 1949 Astler-Coller, modificado
Dukes, Bussey, (recto + colon 1954 Turnbull et al., (Gunderson, Sosin), GITSG, 1975
Estadio 1932 (recto) 1935 (recto) sigmoide) (recto + colon) 1967 (colon) 1974 (recto + colon) (recto + colon)
A Limitado Limitado Limitado Limitado Limitado Limitado a la mucosa Limitado
a la pared a la pared a la mucosa a la mucosa a la mucosa a la mucosa
intestinal intestinal
B Atraviesa Atraviesa — — Extensión — —
la pared la pared del tumor
intestinal intestinal a la grasa
pericólica
B1 — — En la muscular En la muscular — En la muscular propia En la muscular
propia propia propia
B2 — — Atraviesa Atraviesa la — Atraviesa la serosa Atraviesa la
la muscular muscular propia (m = microscópico; serosa
propia (y la serosa) m + g = macroscópico)
B3 — — — — — Adherido a estructuras —
adyacentes o las
invade
C Metástasis — Metástasis — Metástasis — —
ganglionar ganglionar ganglionar
regional regional regional
C1 — Metástasis — Igual que B1 — Igual que B1 1-4 ganglios
ganglionar + metástasis + metástasis regionales
regional cerca ganglionar ganglionar regional positivos
de la lesión regional
primaria
C2 — Ganglio — Igual que B2 — Igual que B2 > 4 ganglios
proximal + metástasis + metástasis regionales
afectado ganglionar ganglionar regional positivos
en el punto regional
de ligadura
C3 — — — — — Igual que B3 —
+ metástasis
ganglionar regional
D — — — — Metástasis — —
a distancia
(hígado,
pulmón, hueso)
o invasión
del peritoneo
parietal o
de órganos
adyacentes
GITSG, Gastrointestinal Tumor Study Group.
las lesiones C1 son en las que de uno a cuatro ganglios linfáticos

regionales contienen tumor, y las lesiones C2 son en las que más TABLA 127-6 Estadificación TNM del AJCC del cáncer
de cuatro ganglios linfáticos contienen tumor (v. tabla 127-5). colorrectal
En otra modificación, de Turnbull et al., se añadió una categoría D,
Estadio* Criterios†
que se refiere a las metástasis a distancia.
El American Joint Committee on Cancer (AJCC) introdujo 0 Carcinoma in situ: intraepitelial o invasión de la lámina
la clasificación TNM para el CCR,89 que clasifica la extensión propia‡ (Tis N0 M0)
del tumor primario (T), el estado de los ganglios linfáticos
I El tumor invade la submucosa (T1 N0 M0) [Dukes A]
regionales (N) y la presencia o ausencia de metástasis a dis
El tumor invade la muscular propia (T2 N0 M0) [Dukes A]
tancia (M). A los casos se le asigna el valor más alto de TNM
que describe la extensión completa de la enfermedad, y se II El tumor invade a través de la muscular propia hasta
agrupan en cinco estadios (de 0 a IV). Los cinco estadios han los tejidos pericolorrectales (T3 N0 M0) [Dukes B]
adquirido importancia para la distribución al azar de los El tumor penetra en la superficie del peritoneo
pacientes de manera uniforme en los estudios terapéuticos visceral (T4a N0 M0) [Dukes B]
(tabla 127-6) y, en la mayoría de los casos, han sustituido a la El tumor invade directamente o se adhiere a otros
clasificación de Dukes del CCR. La séptima edición del AJCC órganos y estructuras (T4b N0 M0) [Dukes B]
Cancer Staging Manual incluye una serie de modificaciones del
III Cualquier grado de penetración de la pared intestinal
sistema de estadificación del cáncer de colon diseñadas para
con metástasis en los ganglios linfáticos regionales
reflejar con más precisión la relación entre la extensión de la
N1: metástasis en 1-3 ganglios linfáticos regionales
invasión tumoral y el número de ganglios linfáticos afectados.90
N1a: metástasis en 1 ganglio linfático regional
Los tumores en estadio II se subdividen según sus patrones
de invasión (en los tejidos pericolorrectales, el peritoneo N1b: metástasis en 2-3 ganglios linfáticos regionales
visceral, o adheridos a otros órganos o estructuras), ya que N1c: depósitos tumorales en la subserosa, el
esto influye en el pronóstico. La enfermedad ganglionar mesenterio o los tejidos pericólicos o perirrectales
en estadio III también se subdivide dependiendo del número no recubiertos por el peritoneo sin metástasis
de ganglios linfáticos afectados, y comprende N1a (un gan ganglionares regionales
glio regional positivo), N1b (de dos a tres ganglios positivos), N2: metástasis en ≥ 4 ganglios linfáticos regionales
N2a (de cuatro a seis ganglios positivos) y N2b (siete o más gan N2a: metástasis en 4-6 ganglios linfáticos regionales
glios positivos). Los nódulos satélite sin metástasis en los N2b: metástasis en 7 o más ganglios linfáticos
ganglios linfáticos regionales se clasifican como N1c. La enfer regionales
medad metastásica se ha subdividido en enfermedad con una Cualquier T N1 M0 [Dukes C]
localización metastásica (M1a) o con múltiples localizaciones Cualquier T N2 M0 [Dukes C]
metastásicas (M1b). IV Cualquier invasión de la pared intestinal con o sin
metástasis en los ganglios linfáticos, pero con
PRONÓSTICO evidencia de metástasis a distancia
Cualquier T cualquier N M1a: la metástasis se limita
Las variables clínicas y patológicas que pueden afectar al pro a un órgano o sitio (hígado, pulmón, ovario,
nóstico de los pacientes con CCR se resumen en la tabla 127-7 ganglio no regional)
y no solo son importantes para predecir el resultado clínico, Cualquier T cualquier N M1b: metástasis en más de
sino también para el diseño de estrategias óptimas para el trata un órgano y/o sitio, o en el peritoneo
miento y el seguimiento. Su identificación ha dado lugar a una
modificación progresiva de las clasificaciones de la estadifica *El estadio II se subdivide en IIA (tumores T3), IIB (tumores T4a) y IIC (tumores
ción del CCR. Las funciones de la diferenciación histológica, el T4b). El estadio III se subdivide en IIIA (T1-T2 N1/N1c o N2a M0), IIIB (T3-T4a
N1/N1c M0 o T2-T3 N2a M0 o T4b N1-N2 M0) y IIIC (T4a N2a M0 o T3-T4a N2a M0
tamaño del tumor, la localización, la configuración y el grado de o T4b N1-N2 M0). El estadio IV se divide en IVA (cualquier T cualquier N M1a) y IVB
invasión, y el estado de los ganglios linfáticos deben evaluarse (cualquier T cualquier N M1b). Las lesiones N1 tienen 1-3 ganglios positivos y se
sobre la base de los análisis prospectivos de pacientes que se subdividen en N1a (1 ganglio linfático regional positivo), N1b (2-3 ganglios linfáticos
someten a resecciones curativas para el CCR. regionales positivos) y N1c (depósitos tumorales en la subserosa, el mesenterio o los
tejidos pericólicos o perirrectales no recubiertos por peritoneo, sin metástasis en los
Estadificación quirúrgico-anatomopatológica ganglios regionales); los tumores N2 tienen ≥ 4 ganglios positivos y se dividen en
N2a (metástasis en 4-6 ganglios linfáticos regionales) y N2b (metástasis en 7 o más
La profundidad de la penetración transmural del tumor y el ganglios linfáticos regionales). Esto refleja la influencia del número de ganglios en el
grado de diseminación a los ganglios linfáticos regionales son pronóstico, y ahora la importancia de los depósitos tumorales satélite se define por
factores específicos del sitio que describe su textura y el número. M1 se ha dividido
los determinantes más importantes del pronóstico del CCR en M1a para un único sitio metastásico y M1b para múltiples sitios metastásicos.
(fig. 127-21). El grado de penetración en la pared del intestino †
Dukes B, que corresponde al estadio II, es una combinación de grupos de mejor
afecta al pronóstico, independientemente del estado de los pronóstico (T3 N0 M0) y de peor pronóstico (T4 N0 M0), al igual que el estadio C
ganglios linfáticos, y se relaciona con el número de ganglios de Dukes, que corresponde al estadio III (cualquier T N1 M0 y cualquier T N2 M0).
‡
Tis comprende las células cancerosas limitadas a la membrana basal glandular
afectados, así como con la incidencia de la recidiva local des (intraepitelial) o a la lámina propia (intramucosa) sin extensión a través de la
pués de la resección quirúrgica. El número de ganglios linfáticos muscular de la mucosa hacia la submucosa.
regionales afectados también se relaciona con el resultado de AJCC, American Joint Committee on Cancer; M0, sin metástasis a distancia;
M1, metástasis a distancia; N0, sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales
forma independiente. (la 7.a ed. incluye varios cambios en comparación con la 6.a ed.).
Basado en el American Joint Committee on Cancer. AJCC cancer staging manual:
Morfología e histología del tumor Colon and rectum. 7th ed. New York: Springer-Verlag; 2010.
La clasificación TNM (v. tabla 127-6) se basa en parte en la
observación de que para la mayoría de los cánceres, el tamaño
del tumor se relaciona con la diseminación local y distante y, El pronóstico del tumor se relaciona con el grado histoló
por lo tanto, indirectamente con el pronóstico. Sin embargo, gico: la falta de diferenciación confiere un pronóstico peor que
numerosos estudios indican que el CCR es una excepción y un alto grado de diferenciación. Los carcinomas mucinosos
que el tamaño del tumor primario per se no se relaciona con y escirrosos parecen ser biológicamente más agresivos, y los
el pronóstico. De hecho, los pacientes con tumores exofíticos pacientes con estos tumores no sobreviven tanto como los que
o polipoideos parecen tener un mejor pronóstico que los que tienen otros tipos de adenocarcinoma. Los antígenos asociados
tienen tumores infiltrativos o ulcerosos. a la mucina podrían desempeñar una función en la progresión
TABLA 127-7 Características anatomopatológicas, moleculares y clínicas que pueden afectar al pronóstico en pacientes
con cáncer colorrectal
Característica o marcador Efecto sobre el pronóstico Característica o marcador Efecto sobre el pronóstico
Anatomopatológicos Moleculares
Estadio quirúrgico-anatomopatológico Pérdida de heterocigosidad Peor pronóstico
Profundidad de la penetración El aumento de la penetración en el cromosoma 18q
en la pared del colon empeora el pronóstico (DCC, DPC4)
Número de ganglios linfáticos Un número mayor de ganglios Pérdida de heterocigosidad Peor pronóstico
regionales afectados afectados empeora el en el cromosoma 17p (TP53)
por el tumor pronóstico Pérdida de heterocigosidad Peor pronóstico
Margen de resección Peor pronóstico en el cromosoma 8p
circunferencial positivo Aumento del índice de marcado Mejor pronóstico
Tumor residual después Peor pronóstico para la proteína
de la resección p21WAF/CIP1
Células tumorales microscópicas Puede empeorar el pronóstico Inestabilidad de microsatélites Mejor pronóstico
aisladas en los ganglios Mutación en el gen BAX Peor pronóstico
linfáticos regionales Mutación en K-ras, codón Ausencia de respuesta
12 o 13 al tratamiento anti-EGFR
Morfología e histología del tumor
Clínicos
Grado de diferenciación Los tumores bien diferenciados
tienen un mejor pronóstico Diagnóstico en pacientes Puede mejorar el pronóstico
que las lesiones poco asintomáticos
diferenciadas Duración de los síntomas Sin efecto demostrado
Histología mucinosa (coloide) o Peor pronóstico Hemorragia rectal como un Mejor pronóstico
de células en anillo de sello síntoma de la presentación
Histología escirra Peor pronóstico Obstrucción del colon Peor pronóstico
Perforación del colon Peor pronóstico
Invasión
Localización del tumor El pronóstico puede ser mejor
Venosa Peor pronóstico para los tumores del colon
Linfática Peor pronóstico que para los tumores rectales
Perineural Peor pronóstico El pronóstico puede ser mejor
Otras características para los tumores de la parte
izquierda del colon que para
Inflamación local y reacción Mejor pronóstico los de la parte derecha del
inmunitaria colon
Morfología del tumor Los tumores polipoideos o Edad < 30 años Peor pronóstico
exofíticos tienen un mejor Concentración de CEA Peor pronóstico
pronóstico que las lesiones preoperatoria elevada
ulcerosas o infiltrativas Metástasis a distancia Marcado empeoramiento
Contenido de ADN del tumor El aumento del contenido del pronóstico
de ADN (aneuploidía) empeora
Grado de regresión del tumor La erradicación completa del
el pronóstico
tumor después del tratamiento
Tamaño del tumor Sin efecto en la mayoría preoperatorio puede mejorar el
de los estudios pronóstico
tumoral y la metástasis de las células del cáncer de colon. Se ha contenido de ADN del tumor primario, porque la supervivencia
observado que los carcinomas en anillo de sello se presentan en es más corta en los pacientes con tumores no diploides o aneu
un estadio avanzado y son tumores muy invasivos. ploides que en los pacientes cuyas células tumorales tienen un
Generalmente, la invasión vascular del CCR (fig. 127-22B) contenido de ADN normal o diploide. Aunque el contenido de
se relaciona con la recidiva local después de la resección, las ADN del tumor primario podría relacionarse con el potencial
metástasis viscerales y la disminución de la supervivencia, pero de recidiva después de la resección primaria, todavía hay que
podría no tener valor pronóstico independiente para los tumores determinar la utilidad de las mediciones sistemáticas mediante
limitados a la pared intestinal. Aunque la invasión linfática citometría de flujo o análisis de la imagen del contenido de ADN
(fig. 127-22A) se asocia a una disminución de la supervivencia, de las células tumorales para evaluar el pronóstico clínico y
no está claro si esta variable es independiente de la profundi planificar el tratamiento. Las deleciones en los cromosomas 18q
dad de la invasión tumoral y la metástasis ganglionar regional. y 17p (TP53) pueden ser indicadores importantes del pronóstico,
La invasión perineural también se relaciona con un aumento independientemente del estadio. Como se indica en la tabla 127-7,
de la recidiva local y la disminución de la supervivencia. Los un número creciente de otros marcadores moleculares también
depósitos extraganglionares o peritumorales (nódulos satélite) pueden predecir el pronóstico o la respuesta al tratamiento.
se localizan en la grasa pericólica o perirrectal, sin evidencia
de tejido del ganglio linfático residual; se cree que la mayoría de Factores predictivos clínicos del pronóstico
estos se deben a la invasión linfovascular o perineural y con Los datos de los últimos programas de cribado prospectivos
llevan un mal pronóstico. Parece que el aumento de la respuesta y de casos y controles para el CCR indican que los tumores
inflamatoria y la reacción inmunitaria (linfocítica) confieren un diagnosticados en pacientes asintomáticos son menos avan
mejor pronóstico. El pronóstico puede estar relacionado con el zados y se asocian a un mejor pronóstico que los tumores sin
FIGURA 127-21. Tasas de supervivencia observadas según el estadio en 28.491 casos de adenocarcinoma del colon. Datos tomados del
SEER 1973-2005 Public Use File diagnosticados en los años 1998-2000. Estadio I: 7.417; estadio IIA: 9.956; estadio IIB: 997; estadio
IIC: 725; estadio IIIA: 868; estadio IIIB: 1.492; estadio IIIC: 2.000, y estadio IV: 5.036. En la figura se muestra la interacción entre las
clasificaciones T y N y el número de ganglios linfáticos positivos. (Tomado de American Joint Committee on Cancer. AJCC cancer staging
handbook. 7th ed. New York: AJCC; 2010.)
FIGURA 127-22. Las características anatomopatológicas que pueden influir de manera adversa en el pronóstico son la invasión de los
ganglios linfáticos (A) y la invasión vascular (B). La flecha en A señala un vaso linfático que contiene células tumorales. En B, la micros-
copia con gran aumento muestra una arteria que contiene células de adenocarcinoma. (Tinción con H-E.)
tomáticos. La duración de los síntomas no puede relacionarse tasas de morbilidad y mortalidad quirúrgicas. La recidiva
directamente con el pronóstico, y algunos de los síntomas de después de la cirugía «curativa» también es más elevada en
la presentación, como la hemorragia rectal, pueden asociarse a los pacientes que se presentan con obstrucción o perforación.
mejores tasas de supervivencia. La obstrucción o la perforación La localización del tumor primario puede influir en el resul
intestinales se han relacionado con un mal pronóstico. Los tado. La supervivencia libre de enfermedad a los 3 años parece
pacientes que se presentan con lesiones obstructivas podrían ser un 2-14% mayor después de la cirugía para los tumores de
no ser candidatos para la cirugía curativa y tienen mayores la parte izquierda del colon que para los de la parte derecha del
FIGURA 127-23. Imágenes colonoscópicas de carcinomas hemorrágicos del colon sigmoide (A) y del ciego (B). Los carcinomas de colon
con frecuencia sangran de manera intermitente. Los pacientes pueden presentarse con evidencias de anemia microcítica, hematoquecia
o ambas, dependiendo de la localización del tumor y del patrón de la hemorragia.
colon. Algunos estudios también indican que la supervivencia originadas en los tumores, y las tasas de hemorragia aumentan
es mayor en los pacientes con cánceres de colon que en los que con el tamaño del tumor y el grado de ulceración (fig. 127-23).
tienen cánceres rectales. Los síntomas dependen en cierta medida de la localización del
Hasta el 3% de los CCR se desarrollan antes de los 30 años de tumor primario. Generalmente, los cánceres del colon proximal
edad, y solo el 11% de estas personas tienen un trastorno predis alcanzan un tamaño mayor que los del colon izquierdo y el
ponente, como PAF o CU. El pronóstico es peor para este grupo recto antes de producir síntomas. Los síntomas inespecíficos
que para los pacientes de más edad, y es especialmente malo en el (p. ej., fatiga, dificultad respiratoria, angina) de la anemia hipo
rango de edad pediátrica. El mal pronóstico puede estar relaciona crómica microcítica pueden ser la presentación principal de los
do con un mayor porcentaje de cánceres más avanzados y adeno tumores del colon derecho. Con menos frecuencia, la sangre
carcinomas mucinosos en estos pacientes jóvenes. Por otro lado, de los cánceres del colon derecho se mezcla con las heces, que
parece que los pacientes con tumores con IMS tienen un mejor adquieren un color caoba. A medida que el tumor crece, puede
pronóstico independientemente de la edad.60 Así, mientras que producir un malestar abdominal inespecífico o manifestarse
los CCR se producen en una edad más temprana en las personas como una masa palpable. Los tumores del lado derecho no
con síndrome de Lynch, estos pacientes tienen un mejor pronós suelen causar obstrucción debido al gran diámetro del ciego y el
tico que los que tienen cáncer con estabilidad de microsatélites. colon ascendente, aunque los cánceres cecales pueden bloquear
El resultado también se relaciona con las concentraciones la válvula ileocecal y causar obstrucción del intestino delgado.
séricas preoperatorias de CEA. La recidiva tumoral es mayor y La luz del colon izquierdo es más estrecha que la del colon
el intervalo medio estimado hasta la recidiva es más corto en los proximal, y los cánceres del colon descendente y sigmoide suelen
pacientes con cánceres Dukes B (estadio II) y C (estadio III) que afectar al intestino de forma circunferencial y causan síntomas
tienen altas concentraciones de CEA preoperatorias. El valor obstructivos. Los pacientes pueden presentarse con dolor abdo
preoperatorio de CEA puede tener importancia para el pronós minal de tipo cólico, especialmente después de las comidas, y un
tico solo en pacientes con CCR Dukes C que también tienen cua cambio de los hábitos intestinales. El estreñimiento puede alter
tro o más ganglios linfáticos afectados (estadio C2), pero no en nar con una mayor frecuencia de la defecación cuando pequeñas
pacientes con lesiones Dukes A (estadio I) y B o lesiones Dukes cantidades de heces retenidas se desplazan más allá de la lesión
C con menos de cuatro ganglios afectados. La expresión de obstructiva. La hematoquecia es más frecuente en las lesiones
antígenos de hidratos de carbono asociados a mucina diferentes distales que en las proximales, y la eliminación de sangre roja
del CEA, como sialil Lewisx, también puede relacionarse con el brillante por el recto o que recubre la superficie de las heces es
pronóstico. La expresión de la proteína de unión a hidratos de habitual en los cánceres del colon izquierdo y el recto. Los cánce
carbono galectina 3 se relaciona con la progresión del tumor en res rectales también causan obstrucción y cambios en los hábitos
el colon y puede conferir un mal pronóstico. intestinales, como estreñimiento, diarrea y tenesmo, y pueden
Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con CCR invadir la vejiga, la pared vaginal o los nervios circundantes, lo
muestran evidencias clínicas de diseminación hematógena cuan que causa dolor perineal o sacro, aunque es un fenómeno tardío.
do se observan inicialmente, y la mitad de los pacientes con CCR desa Con frecuencia, los CCR se diagnostican erróneamente en
rrollan metástasis más adelante en una localización distante, gene pacientes sintomáticos. Los síntomas se atribuyen a trastornos
ralmente el hígado; estas metástasis tienen siempre mal pronóstico. benignos, como enfermedad diverticular (dolor abdominal,
El determinante más importante del tiempo de supervivencia en hemorragia, cambio del calibre de las heces), SII (dolor abdomi
los pacientes que presentan metástasis hepáticas es la extensión nal, cambio en los hábitos intestinales) o hemorroides (hemorra
de la afectación hepática por el tumor. gia rectal) (cuadro 127-5). Debe considerarse el CCR cuando un
paciente, especialmente si tiene más de 40 años, presenta anemia
microcítica hipocrómica o hemorragia rectal. Con demasiada
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS frecuencia, la anemia en los pacientes de edad avanzada se
Los CCR crecen lentamente y pueden estar presentes hasta atribuye a una «enfermedad crónica» solo para diagnosticarse
5 años antes de que aparezcan los síntomas. Las personas más adelante como un signo de CCR avanzado. El dolor abdo
asintomáticas con cáncer suelen tener hemorragias ocultas minal y la hemorragia de cualquier tipo también justifican una
evaluación para el cáncer en este grupo de edad. El CCR puede

afectar a pacientes más jóvenes, en particular a los que tienen
DIAGNÓSTICO Y CRIBADO
EII o antecedentes familiares importantes de CCR y otros tipos Pruebas ante la sospecha de cáncer colorrectal
de cáncer. Cuando la anamnesis y la presentación clínica indican Cuando se sospecha un CCR debido a los signos clínicos, los
CCR, la evaluación está justificada en los pacientes jóvenes. síntomas o las pruebas de cribado positivas (se comenta más
adelante), debe realizarse la evaluación endoscópica o radio
CUADRO 127-5 Diagnóstico diferencial del cáncer lógica inmediata (fig. 127-24). Tradicionalmente, el enema de
colorrectal* bario con contraste de aire (EBCA) se ha realizado junto con una
sigmoidoscopia flexible, pero, debido a la baja sensibilidad del
Lesión tumoral EBCA, en la mayoría de los centros estadounidenses ha sido
Colitis isquémica sustituido por la colonografía por TC («colonoscopia virtual»)
Diverticulitis en los pacientes que no pueden someterse a la colonoscopia
Enfermedad intestinal inflamatoria (v. más adelante).
Infecciones (tuberculosis, amebiasis, hongos) Si se detecta un carcinoma mediante radiología o sigmoidos
Tumor benigno (mucosa y submucosa) copia, debe realizarse una exploración colonoscópica completa
Úlcera rectal solitaria debido a la alta incidencia de lesiones sincrónicas y a las posi
Endometriosis bles implicaciones de los hallazgos colonoscópicos para el plan
Masa inflamatoria de tratamiento quirúrgico. Hasta la mitad de los pacientes con
Estenosis CCR confirmado presentan también otras lesiones, y casi en el
Colitis de Crohn 10% debe modificarse el plan quirúrgico como resultado de la
Isquemia colonoscopia preoperatoria.
Radiación (secuela tardía)
Principios de cribado
Hemorragia rectal La prevención del cáncer puede clasificarse en primaria o secun
Colitis infecciosa daria. La prevención primaria se refiere a la identificación de
Colitis isquémica
factores genéticos, biológicos y del entorno que son etiológicos
Diverticulosis
o patogénicos y a la alteración consecuente de sus efectos sobre
Enfermedad intestinal inflamatoria
Hemorroides
el desarrollo del tumor. Aunque se han identificado varias áreas
Úlcera rectal solitaria de estudio que pueden conducir a la prevención primaria del
cáncer de colon, los datos disponibles todavía no han propor
Dolor abdominal cionado una base firme para la aplicación práctica de medidas
Colitis isquémica preventivas primarias. El objetivo de la prevención secundaria es
Diverticulitis identificar las lesiones existentes preneoplásicas y neoplásicas
Enfermedad intestinal inflamatoria tempranas, y tratarlas con rigor y rapidez. La suposición es
Síndrome del intestino irritable que la detección precoz mejora el pronóstico. El cribado es un
Cambios en los hábitos intestinales ejemplo de prevención secundaria.
Diarrea infecciosa En los pacientes sintomáticos es importante minimizar el
Enfermedad intestinal inflamatoria retraso diagnóstico. Si el cuadro clínico indica CCR (p. ej., anemia
Fármacos ferropénica en un paciente de edad avanzada), debe realizarse
Síndrome del intestino irritable una evaluación diagnóstica inmediata; este abordaje se refiere
a los pacientes individuales y a pequeños grupos de pacientes
*Esta lista comprende situaciones clínicas frecuentes que inicialmente pueden atendidos en la práctica diaria, y se conoce como detección de casos.
confundirse con síntomas o signos de cáncer colorrectal, pero no pretende ser
exhaustiva. El cribado se refiere a grandes poblaciones. El cribado de cualquier
FIGURA 127-24. Carcinoma en el ciego. Se observa que el tumor se infiltra en un pliegue cecal en la colonoscopia (A) y mediante enema
de bario con contraste de aire (B).
enfermedad en una población asintomática merece la pena si emitió directrices actualizadas (v. tabla 127-8).91 Sobre la base de
la enfermedad representa un problema de salud importante y se una revisión basada en la evidencia específica y un análisis del
dispone de un tratamiento eficaz y de una prueba de cribado modelo analítico de decisión, la USPSTF recomienda el cribado
sensible y específica, fácilmente aceptable por los pacientes en las personas con riesgo medio de edades comprendidas entre
y los médicos, y coste-efectiva. El CCR cumple todas estas los 50 y los 75 años mediante PSOH de alta sensibilidad anual,
condiciones. Además, la evolución natural prolongada del CCR sigmoidoscopia cada 5 años más PSOH cada 3 años, o colonos
proporciona tiempo para detectar y eliminar las lesiones neo copia cada 10 años. Hay que destacar que la USPSTF indicó que,
plásicas tempranas antes de que lleguen a un estadio avanzado e aunque los beneficios del cribado superan sus inconvenientes
incurable. El desafío que queda es desarrollar pruebas de cribado potenciales en las personas de entre 50 y 75 años, la probabili
eficaces, fáciles de administrar y coste-efectivas para la enfermedad. dad de que la detección y la intervención temprana produzcan
La evidencia actual indica que el cribado para el CCR reduce la un beneficio sobre la mortalidad disminuye después de los 75
mortalidad relacionada y que también disminuye la mortalidad años debido al largo intervalo promedio entre el desarrollo
relacionada con el CCR causada por la prueba de sangre oculta del adenoma y el diagnóstico de cáncer. Por lo tanto, no se
en heces (PSOH) y la sigmoidoscopia flexible (v. más adelante). recomendó el cribado habitual para los adultos de 76 a 85 años
Este hallazgo ha dado lugar a que la U.S. Preventive Services de edad ni el cribado para las personas de más de 85 años. En
Task Force (USPSTF) recomiende el cribado para el CCR en todas una declaración de directrices publicada recientemente por el
las personas de entre 50 y 75 años.91 Casi todos los principales American College of Physicians también se recomienda que
organismos relacionados con la salud han respaldado el cribado los médicos dejen de hacer el cribado para el CCR en adultos
para el CCR (tabla 127-8), pero las cuestiones clave de quién, de más de 75 años o en personas con una esperanza de vida
cómo y con qué frecuencia siguen siendo motivo de debate. inferior a 10 años.92 Estas directrices también señalaron que,
En 2001, la American Cancer Society actualizó sus recomen para todas las poblaciones, no hay evidencias suficientes para
daciones sobre el cribado del CCR para ofrecer un conjunto más evaluar los beneficios y los inconvenientes del cribado mediante
amplio de opciones para diferentes niveles de riesgo, permitien colonografía por TC o pruebas de ADN fecal. Las directrices
do así una mayor flexibilidad en la consecución de los objetivos para el cribado del cáncer colorrectal del ACG también agrupan
del cribado. Este cambio se consideraba necesario, porque la las opciones en pruebas de prevención del cáncer (colonoscopia
evidencia mostraba poco progreso en la mejora de las tasas de cada 10 años, sigmoidoscopia flexible cada 5-10 años y colono
cribado del CCR. Las opciones de selección incluyeron la PSOH grafía por TC cada 5 años) y pruebas de detección del cáncer
anual, la sigmoidoscopia flexible cada 5 años, la PSOH anual más (PSOH anual con pruebas inmunoquímicas fecales, pruebas de
la sigmoidoscopia flexible cada 5 años, el EBCA cada 5 años o la ADN fecal cada 3 años).93 La colonoscopia se considera la mejor
colonoscopia cada 10 años. Estas recomendaciones se modifica opción en general. El ACG también recomienda que el cribado
ron ligeramente en 2002 añadiendo las PSOH inmunoquímicas. en los afroamericanos comience a los 45 años en lugar de a los
En 2008, la American Cancer Society, la U.S. Multi-Society 50 en los individuos de riesgo medio, y que la colonografía
Task Force on Colorectal Cancer y el American College of por TC sustituya al enema de bario con doble contraste como
Radiology emitieron una directriz conjunta sobre el cribado opción radiológica. El documento European Guidelines for Quality
y la vigilancia para la detección precoz del cáncer colorrectal Assurance in Colorectal Screening and Diagnosis, de 386 páginas
y de los pólipos adenomatosos (v. tabla 127-8).81 Esta actuali y escrito por 90 autores de 32 países, proporciona una revisión
zación de las directrices anteriores destaca porque agrupa las basada en la evidencia de los datos existentes sobre el cribado
pruebas de cribado en las que detectan principalmente el cáncer del CCR y que destaca las medidas de calidad y coste-efectivi
(PSOH anual que comprende las pruebas basadas en guayacol dad.89 Se han iniciado numerosos programas internacionales de
o inmunoquímicas, y pruebas de ADN en heces [intervalo no cribado del CCR a medida que han aumentado las evidencias
especificado]) y en las que pueden detectar el cáncer precoz y de su impacto sobre la mortalidad.94
los pólipos adenomatosos (sigmoidoscopia flexible cada 5 años, Aunque cada una de las pruebas que pueden elegirse para
colonoscopia cada 10 años, EBCA cada 5 años o colonografía el cribado del CCR tiene características inherentes relacionadas
por TC cada 5 años). En noviembre de 2008, la USPSTF también con la precisión, la prevención, los costes potenciales y los ries
TABLA 127-8 Directrices para el cribado del cáncer colorrectal en personas con riesgo medio
Directrices conjuntas de la American

Cancer Society, la U.S. Multi-Society Task
Herramienta de cribado U.S. Preventive Services Task Force* Force y el American College of Radiology†
PSOH de alta sensibilidad (basada Recomendada anualmente como una opción Recomendada anualmente como una opción
en guayacol o inmunoquímica)
Sigmoidoscopia flexible Recomendada cada 5 años + PSOH de alta Recomendada cada 5 años como una opción
sensibilidad cada 3 años como una opción
Colonoscopia Recomendada cada 10 años como una opción Recomendada cada 10 años como una opción
Enema de bario con doble contraste No recomendado Recomendado cada 5 años como una opción
Colonografía por TC No recomendada Recomendada cada 5 años como una opción
Prueba de ADN en heces No recomendada Recomendada (intervalo sin determinar)
*La U.S. Preventive Services Task Force recomienda el cribado en los adultos de 50 a 75 años. No se recomienda el cribado de forma habitual en los adultos de 76 a 85 años,
y en los adultos de más de 85 años no se recomienda el cribado.
†
Las opciones de las pruebas se dividen en las que detectan pólipos adenomatosos y cáncer (sigmoidoscopia flexible, colonoscopia, enema de bario con doble contraste,
colonografía por TC) y las que detectan principalmente cáncer (PSOH, pruebas de ADN en heces).
PSOH, prueba de sangre oculta en heces.
Tomado de Levin B, Lieberman DA, McFarland B, et al. Screening and surveillance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous polyps 2008: A joint guideline
from the American Cancer Society, the U.S. Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, and the American College of Radiology. CA Cancer J Clin 2008; 58:130-60; y U.S.
Preventive Services Task Force. Screening for colorectal cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2008; 149:627-37.
TABLA 127-9 Mejores valores de casos de las técnicas de cribado para los pólipos y los cánceres colorrectales*
Sensibilidad
Adenomas Adenomas Adenomas Cáncer

Prueba Alcance Especificidad (%) ≤ 5 mm (%) 6-9 mm (%) ≥ 10 mm (%) (%) Mortalidad†
Hemoccult II Colon y recto 98,0 2,0 5,0 12,0 40,0 0
completos
Hemoccult Sensa Colon y recto 92,5 7,5 12,4 23,9 70,0 0
completos
Prueba Colon y recto 95,0 5,0 10,0 22,0 70,0 0
inmunoquímica fecal completos
Sigmoidoscopia Hasta la flexura 92,0 75,0 85,0 95,0 95,0 0
flexible (dentro esplénica
del alcance)
Colonoscopia Hasta el ciego 90,0 75,0 85,0 95,0 95,0 1/10.000
*El mejor valor del caso asume el 100% de adherencia a las pruebas de cribado, el seguimiento de los resultados positivos y la vigilancia de las personas en las que se
encuentran adenomas.
†
Mortalidad por la prueba en sí.
Datos tomados de Zauber AG, Landsdorp-Vogelaar I, Knudsen AB, et al. Evaluating test strategies for colorectal cancer screening: A decision analysis for the U.S. Preventive
Services Task Force. Ann Intern Med 2008; 149:659-69.
gos, durante mucho tiempo se ha considerado que cualquiera

de las pruebas es mejor que ninguna. Sin embargo, las opciones TABLA 127-10 Costes de las pruebas de cribado
múltiples pueden ser confusas para los pacientes y para los para el cáncer colorrectal
médicos. Además, las distintas pruebas no tienen la misma
Costes
eficacia, y estas directrices podrían dar lugar a la cobertura de
institucionales Pagos de
pruebas subóptimas por terceros pagadores.
(dólares Medicare (dólares
La disposición de los pacientes y los médicos para cum
Prueba estadounidenses)* estadounidenses)*
plir las recomendaciones de los programas de cribado tiene
un impacto importante en la eficacia del cribado del CCR. His Prueba de sangre 19,00 4,50
tóricamente, el cumplimiento de los médicos y las personas que oculta en heces
podrían someterse potencialmente al cribado ha sido escaso, y
las intervenciones para aumentar la adhesión al cribado han sido Sigmoidoscopia 660,00 386,00
decepcionantes. La adhesión a las pruebas de seguimiento reco flexible
mendadas después de un resultado inicial positivo de la PSOH Colonoscopia 1.991,00 634,87
también puede ser menor en el entorno comunitario que en los
Colonoscopia 2.258,00 635,00
estudios de cribado más grandes. Hasta un tercio de las personas
con polipectomía
con una prueba positiva podrían no responder a las solicitudes
de seguimiento. En un análisis de las pruebas diagnósticas des Enema de bario 573,00 113,00
pués de un resultado positivo de la PSOH en los beneficiarios de con contraste de aire
Medicare se observó no solo un cumplimiento deficiente, sino Colonografía por TC 1.642,00 273,00
que las pruebas diagnósticas de seguimiento con frecuencia
eran inadecuadas o inapropiadas. Desafortunadamente, el cum *Los costes se basan en los cargos institucionales y los pagos de Medicare en 2013
plimiento suele ser peor entre las personas de edad avanzada, en el University of Texas MD Anderson Cancer Center y pueden variar según la
institución.
que tienen más riesgo de CCR, y entre las minorías, en las que
la mortalidad es elevada. A pesar de la amplia disponibilidad
de la sigmoidoscopia flexible y la colonoscopia, la mayoría de
las personas de edad avanzada son reacias a realizarse estas entre la sensibilidad, la especificidad, la viabilidad logística y
pruebas debido a los costes, las molestias y el miedo. el coste, se han empleado varios modelos matemáticos para
Aunque la mayoría de los médicos están de acuerdo en prin analizar esta cuestión.95,96 En un análisis de decisión encargado
cipio con las directrices para el cribado, muchos no las siguen por la USPSTF se usaron modelos de microsimulación de la
con todos los pacientes. La renuencia a realizar lo que se percibe Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network para
como una intervención incómoda e invasiva en las personas evaluar los años de vida ganados y los requisitos de la colonos
asintomáticas, los requisitos de formación y las limitaciones copia para las estrategias de cribado.95 Este grupo llegó a la
de tiempo y recursos contribuyen a la reticencia por parte de conclusión de que sus resultados apoyan el cribado del CCR
los médicos de atención primaria. El cumplimiento también es mediante colonoscopia cada 10 años, el cribado anual con una
extremadamente importante en cualquier determinación de la PSOH sensible o la sigmoidoscopia flexible cada 5 años con
relación coste/efectividad. El cumplimiento del cribado del CCR una PSOH en la mitad del intervalo para los pacientes de 50 a 75
tiene un gran impacto sobre la relación coste/efectividad de estos años. Esto fue parte de la base para las modificaciones de las
programas. En un modelo, el coste por muerte que se previno directrices de la USPSTF.
debido a la realización de PSOH basadas en guayacol aumentó El uso de las modalidades de cribado para la detección
de 225.000 a 331.000 dólares cuando el cumplimiento disminuyó de pólipos adenomatosos se analiza en el capítulo 126. En
del 100 al 50%.95 La PSOH es especialmente sensible a los efectos la tabla 127-9 se presentan algunas de las características de
del cumplimiento en comparación con otras pruebas.96 las pruebas utilizadas para el cribado de las neoplasias colo
En ausencia de datos clínicos firmes que indiquen cuál es rrectales. En la tabla 127-10 se enumeran los costes de estas
la estrategia de cribado que proporciona el mejor equilibrio pruebas.
Técnicas de cribado jetos no hidratados y un valor predictivo para las neoplasias

de colon (adenomas más carcinomas) del 22 al 58%. El valor
Prueba de sangre oculta en heces predictivo positivo para los carcinomas solos es mucho menor
Las pruebas cualitativas del cromógeno, que dependen de la (el 5,6-18% para los portaobjetos no hidratados). La rehidratación
conversión oxidativa de un compuesto incoloro en un compues de los portaobjetos con una gota de agua antes de procesarlos
to con color en presencia de la actividad seudoperoxidasa de la da lugar a un aumento de la positividad y la sensibilidad, pero
hemoglobina, se han normalizado utilizando papel impregnado disminuye la especificidad y el valor predictivo positivo. Tras
en guayacol y soluciones de procesado (peróxido de hidrógeno un seguimiento durante 18 años, en el estudio de Minnesota99 se
en alcohol desnaturalizado). Estas soluciones (p. ej., Hemoccult, demostró una marcada reducción de los cánceres en estadio D
Hemoccult II) se han estudiado mucho, están disponibles comer de Dukes en los grupos sometidos a cribado en comparación con
cialmente, y son cómodas y económicas. Sin embargo, su eficacia el grupo control. En el seguimiento a largo plazo de pacientes
en la detección de sangre oculta en heces depende de muchos fac en los que se hizo la prueba de Hemoccult en el contexto de la
tores que pueden aumentar (causan resultados falsos positivos) o práctica en un grupo grande (Kaiser-Permanente) se obtuvieron
inhibir (causan resultados falsos negativos) la oxidación del colo resultados similares. El valor predictivo de una prueba positiva
rante indicador, como el grado de hidratación fecal (aumenta la para el CCR fue del 8% a 1 año, del 10% a los 2 años y del 11% a
sensibilidad), la degradación de la Hb durante el almacenamiento los 4 años. El valor predictivo depende de en qué grupo se realiza
o por la microflora focal (disminuye la sensibilidad) y la presencia el cribado y puede aumentar en los grupos de edad avanzada.
o ausencia de sustancias que interfieren (p. ej., ácido ascórbico). Los datos sobre la mortalidad del estudio de Minnesota, un
Cualquier alimento que contenga compuestos con actividad de ECA que ha proporcionado la mejor evidencia de la eficacia del
peroxidasa o seudoperoxidasa (carne roja, brócoli, nabos, coliflor, cribado con la PSOH, están disponibles.98,99 Después de 13 años
rábanos, melón) puede producir una reacción de la PSOH positiva de seguimiento, los datos indicaron una disminución del 33%
y debe evitarse desde 3 días antes y durante las pruebas, así como de la mortalidad asociada al CCR con el cribado anual, pero una
los fármacos que pueden interferir (p. ej., suplementos de hierro, disminución insignificante, de solo aproximadamente el 5%, con
vitamina C, ácido acetilsalicílico y otros AINE). Por estas razones, el cribado bienal.98 Aproximadamente el 80% de las muestras
las pruebas inmunoquímicas fecales (PIF) están sustituyendo se rehidrataron, lo que produjo una alta tasa de positividad
paulatinamente a la PSOH basada en guayacol. del 9,8% (en comparación con el 2,4% en los portaobjetos no
Los CCR y los adenomas sangran intermitentemente, y hidratados). Estos hallazgos dieron como resultado una tasa de
detectar la sangre oculta fecal mediante la prueba de Hemoccult colonoscopia del 38%, lo que llevó a algunos a señalar que una
depende del grado de la hemorragia. En general, son necesario parte sustancial de la disminución de la mortalidad se debió
2 ml de sangre en las heces para que el resultado sea positivo. Por a la detección casual de cánceres no hemorrágicos a través
lo tanto, es probable que con el análisis de múltiples muestras de de la colonoscopia. Esta afirmación ha sido refutada por los
heces se produzcan menos resultados falsos negativos. Cuando investigadores, que observaron que solo del 6 al 11% de la dis
se analiza una muestra, la tasa de falsos negativos es del 40-50%, minución de la mortalidad se explicaba por la detección casual.
y mejora progresivamente a medida que se analizan más mues También se han registrado los resultados tras 18 años de
tras de heces. Deben analizarse dos muestras de cada una de tres seguimiento,99 y la mortalidad por CCR acumulada durante 18
deposiciones consecutivas (diarias), y las pruebas deben realizarse años sigue siendo un 33% menor en el grupo de cribado anual
en los 4-6 días posteriores a la obtención de las muestras. en comparación con el grupo control. El grupo en que se realizó
La localización de la lesión también afecta a la capacidad de el cribado bienal muestra ahora una mortalidad por CCR un
detectar un cáncer mediante la prueba de Hemoccult. Los cánce 21% menor que el grupo control. En otros ECA se han obtenido
res del lado derecho producen menos pruebas falsas negativas resultados similares. Los datos de Fionia (Dinamarca) indican
que los cánceres en otras partes del colon, porque los tumores una disminución del 18% de la mortalidad por CCR durante
grandes y voluminosos sangran frecuentemente. Los puntos un período de estudio de 10 años, y los datos de Nottingham
ciegos potenciales de la prueba de Hemoccult con altas tasas de (Inglaterra) indican una reducción del 15% en la mortalidad a los
falsos negativos son el colon transverso y descendente. 7,8 años de seguimiento.100 Los datos de Nueva York indican una
Se ha debatido el valor de un resultado positivo de la PSOH disminución de la mortalidad del 43% en el grupo de cribado a los
en heces obtenidas mediante tacto rectal, y no se recomienda 10 años. En un estudio aleatorizado francés101 también se demostró
este método, en gran parte porque un único análisis realizado una reducción de la mortalidad por CCR con el cribado bienal
de esta manera no es en modo alguno tan sensible como el mediante PSOH en comparación con una población control (mor
método recomendado en el que se hacen pruebas de tres depo talidad, 0,84; IC del 95%, 0,71-0,99) a los 11 años de seguimiento; la
siciones consecutivas espontáneas.97 También habrá algunos reducción de la mortalidad fue más pronunciada en los pacientes
resultados falsos positivos, porque el tacto rectal por lo general con más cumplimiento (mortalidad, 0,67; IC del 95%, 0,56-0,81).
no se realiza junto con restricciones dietéticas. Actualmente se están mejorando métodos que pueden reducir
La rehidratación de las tarjetas de Hemoccult aumenta la las tasas de falsos positivos de la PSOH y mantener o aumentar
sensibilidad, pero reduce la especificidad, y no se recomienda la sensibilidad, y su eficacia se está comparando con pruebas de
para el cribado. portaobjetos de tipo Hemoccult. Las PIF se han diseñado para
En los estudios que han analizado el beneficio potencial de detectar la globina humana y no se ven afectadas por la dieta o los
la PSOH en la detección de neoplasias colorrectales en grandes fármacos. Ahora hay disponibles múltiples PIF en todo el mundo,
poblaciones el cumplimiento ha estado en el rango del 50 al 70%, y es probable que más adelante sustituyan a la PSOH basada
aunque tiende a ser menor en los pacientes de edad avanzada en guayacol. Tienen buenas características de rendimiento en
(que tienen un riesgo considerable de cáncer de colon).81 La tasa comparación con las PSOH basadas en el grupo hemo estándar,
global de positividad varía del 2 al 6% en los que se hacen las y pueden ser más sensibles y específicas en la detección de neo
pruebas, y el valor predictivo positivo es aproximadamente del plasias del colon.102-105 Las cuestiones que quedan por resolver en
20% para los adenomas y del 5-10% para el cáncer. En la mayoría relación con la PIF son el número óptimo de muestras que deben
de los estudios se ha registrado que un gran porcentaje de los analizarse, los requisitos para el almacenamiento y el envío (p. ej.,
cánceres detectados son lesiones Dukes A y B (estadios I y II). efecto de la temperatura) y el beneficio relativo de la información
Se han realizado grandes estudios controlados de la prue cuantitativa (positivo o negativo) frente a la cualitativa, como el
ba de Hemoccult en pacientes asintomáticos en la población «valor discriminatorio» más adecuado para una prueba positiva.
general de EE.UU.,98,99 Gran Bretaña,100 Escandinavia y Francia Se ha demostrado que la PSOH inmunoquímica cuantitativa
(tabla 127-11).101 En estos estudios se cita una tasa de respuesta tiene sensibilidad y especificidad adecuadas para la detección de
positiva a la prueba del 1-2,6% en el primer cribado de portaob neoplasias clínicamente significativas en los estudios de pacientes
TABLA 127-11 Estudios controlados de la prueba de sangre oculta en heces en el cribado del cáncer colorrectal (CCR)
en personas asintomáticas
Estudios
Variable Minnesota99 Nottingham98 Gotemburgo Fionia Nueva York

Tamaño de la población 46.000 152.850 28.000 61.933 22.000
de estudio
Rango de edad (años) 50-80 50-74 60-64 45-74 ≥ 40
Diseño del estudio Aleatorizado: Aleatorizado Aleatorizado Aleatorizado: Distribución por
control anual control anual mes asignado
frente a bienal frente a bienal
Rehidratación de las Sí, la mayoría No Sí, la mayoría No No
tarjetas de la prueba*
Adhesión (%) Anual 75; bienal 78 50 — 56 —
er er er
Tasa de positividad (%) 2,4 (no hidratado) 1. cribado: 2,1 1. cribado: 1. cribado: 1,0 Participantes
9,8 (rehidratado) 2.° cribado 1,2 1,9 (no hidratado) 2.° cribado: 0,8 habituales: 1,4
5,8 (rehidratado) 3.er cribado: 0,9 1.er cribado: 2,6
2.° cribado: 4.° cribado: 1,3
4,8 (prev. 5.° cribado: 1,8
rehidratado)
8 (prev. no
hidratado)
VPP para el CCR (%) 2,2 (rehidratado) 1.er cribado: 9,9 1.er cribado: 5 1.er cribado: 17,7 10,7
5,6 (no hidratado) 2.° cribado: 11,9 (no hidratado) 2.° cribado: 8,4
2.° cribado: 4,2
(rehidratado)
Mortalidad por CCR† Seguimiento de Seguimiento de 7 a Todavía no Seguimiento Seguimiento
18 años: reducción 8 años: reducción disponible de 10 años: de 10 años:
del 33% en el del 15% de reducción del reducción
grupo anual, la mortalidad 18% de la del 43% de
reducción del 21% acumulada por mortalidad por la mortalidad
en el grupo bienal CCR CCR en el grupo por CCR en el
Mortalidad: Mortalidad: 0,85 sometido al grupo sometido
Anual: 0,67 cribado al cribado
Bienal: 0,79 Mortalidad: 0,82
*Se utilizaron tarjetas de la prueba de Hemoccult, rehidratadas o no rehidratadas.
†
Las reducciones de la mortalidad son reducciones del riesgo relativo. En un estudio francés107 en el que se utilizó la PSOH bienal se produjo una disminución del
16% de la mortalidad relacionada con el CCR en el grupo sometido a cribado. El cociente de mortalidad fue de 0,84 (IC del 95%, 0,71-0,99) después de 11 años de
seguimiento.
Prev., previamente; VPP, valor predictivo positivo.
asintomáticos y sintomáticos, pero el rendimiento de la prueba en ningún efecto sobre la mortalidad en otro grupo con lesiones fue
los programas de cribado prospectivos se ha estudiado menos. ra del alcance del sigmoidoscopio. Además, el efecto beneficioso
Dos estudios recientes indicaron la eficacia de la PIF en el cribado de la sigmoidoscopia se extendió 10 años. Este y un segundo
programado.104,105 Ahora se ha incluido la PIF como la forma de estudio de casos y controles indican que la sigmoidoscopia pue
PSOH de preferencia en las directrices del cribado. de dar lugar a una disminución del 70 al 80% de la mortalidad
por cánceres que están dentro del alcance del sigmoidoscopio.
Proctosigmoidoscopia Debido a que aproximadamente el 50% de todos los CCR pueden
En varios estudios no controlados en los que se utilizó la proc detectarse usando un sigmoidoscopio flexible de 60 cm o un
tosigmoidoscopia rígida se señaló el beneficio de la procto gastroscopio (v. fig. 127-3), estos datos indican que el cribado
sigmoidoscopia en los programas de cribado del CCR. Esos sigmoidoscópico periódico podría reducir la mortalidad general
estudios indicaron que podrían detectarse cánceres en estadio relacionada con el CCR aproximadamente un tercio.
temprano en personas asintomáticas de riesgo medio utilizando Puesto que el sigmoidoscopio flexible es mejor que los ins
esta prueba, y que la detección y eliminación de los adenomas trumentos rígidos para la detección de las lesiones, la sigmoi
podrían dar lugar a una frecuencia de cánceres rectosigmoideos doscopia flexible utilizando un gastroscopio ha sustituido a
inferior a la esperada en la población sometida al cribado. la sigmoidoscopia rígida para el cribado del CCR. Los que no
Dos estudios de casos y controles proporcionaron una sólida son médicos pueden aprender a realizar la sigmoidoscopia
evidencia de que la sigmoidoscopia puede reducir la mortalidad flexible, y se ha utilizado con éxito en los programas de cribado
por CCR. En un estudio realizado por el Kaiser-Permanente realizados por profesionales de enfermería; sin embargo, en
Medical Care Program106 se compararon 261 miembros que el UK Flexible Sigmoidoscopy Screening Trial se observaron
murieron de cáncer de recto o de colon distal con 868 sujetos con amplias variaciones en las tasas de detección de adenomas.107
trol con edades y sexos equivalentes. Solo el 8,8% de los sujetos Se ha demostrado, en tres estudios prospectivos alea
se habían sometido a la sigmoidoscopia rígida, en comparación torizados, que el cribado programado con sigmoidoscopia
con el 24,2% de los controles; la sigmoidoscopia rígida no tuvo flexible puede tener un impacto en la incidencia y la mortalidad
relacionadas con el CCR.107-109 El UK Flexible Sigmoidoscopy Screen Estos hallazgos son de interés si se tienen en cuenta los
ing Trial es un estudio aleatorizado en el que se comprobó la argumentos en contra de la superioridad de la colonoscopia
hipótesis de que un cribado único con sigmoidoscopia flexible frente a la sigmoidoscopia, ya que puede haber una incidencia
ofrecido a alrededor de los 60 años de edad puede reducir la inci sustancial de cánceres de colon proximales y adenomas avanza
dencia y la mortalidad del cáncer colorrectal.107 En un análisis por dos fuera del alcance del sigmoidoscopio. En algunas de estas
protocolo, la incidencia y la mortalidad del CCR se redujeron un personas podrían no haberse obtenido hallazgos distales en la
33 y un 43%, respectivamente (23 y 31%, respectivamente, sobre sigmoidoscopia que hubieran desencadenado una colonoscopia
la base del análisis de intención de tratar); la incidencia de cáncer posterior. En dos estudios118,119 se observó que aproximadamente
de rectal y colon sigmoide se redujo en un 50%. En el Prostate, el 50% de las personas con neoplasias proximales avanzadas no
Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO) tenían neoplasias distales, mientras que menos del 2% de las
participaron 154.900 sujetos de 55 a 74 años de edad en un estudio personas que no tenían neoplasias distales tenían una lesión
prospectivo aleatorizado en el que se comparó la sigmoidoscopia proximal avanzada.118
flexible con cribado repetido a los 3 o 5 años con un grupo con Debido a la necesidad de seguimiento colonoscópico, si
trol en el que se aplicó la atención habitual.108 La sigmoidoscopia la PSOH o la sigmoidoscopia son positivas, la colonoscopia
flexible redujo la incidencia de CCR en un 21%, con un beneficio también puede ser coste-efectiva. Un análisis de decisión encar
observado tanto en el colon proximal como distal, y una disminu gado por la USPSTF apoya la colonoscopia cada 10 años como una
ción de la mortalidad global de un 26% (análisis de la intención de opción de cribado medida en años de vida ganados.
tratar). La mortalidad por CCR distal (distal a la flexura esplénica) Se ha señalado que la endoscopia de alto contraste utili
se redujo un 50%, mientras que la mortalidad por CCR proximal zando colorantes o soluciones de tinción combinada con la
no se vio afectada. En el Italian Randomized Controlled Trial colonoscopia (cromoendoscopia) o con métodos ópticos de alta
(SCORE) se demostró que la sigmoidoscopia realizada una sola resolución (p. ej., imágenes de banda estrecha, endoscopia con
vez redujo significativamente la incidencia de CCR un 18% y redu focal láser) es un medio para identificar las lesiones en grupos
jo la mortalidad de forma insignificante un 22% en los análisis de de alto riesgo o un complemento de la colonoscopia cuando se
intención de tratar; en los análisis por protocolo, la incidencia y la sospecha la presencia de lesiones planas (adenomas planos).
mortalidad se redujeron un 31 y un 38%, respectivamente, ambas La evidencia indica que las neoplasias planas o deprimidas
significativas.109 Estos datos se han traducido en la introducción son más frecuentes de lo que se creía antes y que tienen un alto
de la sigmoidoscopia flexible una vez en la vida como una op riesgo relativo de contener un carcinoma in situ o invasivo.120 La
ción en el Bowel Cancer Screening Programme del National cromoendoscopia detecta más adenomas que la colonoscopia
Health Service del Reino Unido (la PSOH es la otra opción). utilizando la inspección intensiva, pero no se ha establecido
su utilidad en la práctica habitual.121
Colonoscopia, enema de bario, colonografía por TC El EBCA se ha incluido como una opción en diversas direc
y endoscopia capsular del colon trices de cribado. Sin embargo, en ningún estudio se ha abor
La colonoscopia puede ser la herramienta más eficaz para el dado directamente su eficacia para el cribado del CCR. Varios
cribado del CCR, pero no hay datos de estudios prospectivos estudios han indicado que la sensibilidad del EBCA es mucho
que apoyen firmemente esta conclusión. En EE.UU., la Veterans menor que la de la colonoscopia, especialmente para detectar
Administration está realizando un gran estudio prospectivo del lesiones de menos de 1 cm. Un estudio poblacional122 indicó
cribado, y en Europa se están llevando a cabo varios estudios que, si hay un cáncer, hay una probabilidad aproximadamente
para abordar esta cuestión. El National Polyp Study, sobre la de 1 de cada 5 de que se pase por alto en el EBCA.
polipectomía y la vigilancia, indica sólidamente una disminu En la colonografía por TC (CTC), o colonoscopia virtual, se
ción de la mortalidad por CCR como resultado de la eliminación utiliza la TC helicoidal para generar imágenes bidimensionales
de los pólipos adenomatosos en comparación con las poblacio de alta resolución del abdomen y la pelvis. Posteriormente pue
nes históricas de referencia. En una actualización reciente de den reconstruirse imágenes tridimensionales del colon mediante
este estudio, con una media de seguimiento de 15,8 años, se generación informatizada sin conexión (figs. 127-25 y 127-26), y
observó que la polipectomía colonoscópica se asocia a una dis tiene la ventaja potencial de ser un método rápido y seguro para
minución del 53% de la mortalidad por CCR en comparación proporcionar una evaluación estructural completa de todo el
con la mortalidad basada en la incidencia por CCR esperada en colon. El reconocimiento de la importancia del cribado del CCR
la población general.110 En un estudio poblacional canadiense se ha generado dudas sobre la capacidad de los recursos existentes
comparó el riesgo de desarrollar CCR después de una colonos para manejar el volumen resultante de las pruebas esperadas,
copia negativa en todos los residentes de Ontario que tenían como la colonoscopia. La colonografía por TC o por RM podría
antecedentes de una colonoscopia negativa completa con contro representar un método alternativo prometedor en el futuro.
les que consistían en la población de Ontario sin antecedentes de La precisión y el potencial de la CTC como herramienta de
colonoscopia.111 En la cohorte de colonoscopia negativa, el riesgo cribado para la neoplasia colorrectal ha sido objeto de debate,
relativo de CCR distal fue significativamente más bajo que en el porque en los estudios iniciales se obtuvo una amplia gama de
grupo de control en cada uno de los 14 años de seguimiento, y el sensibilidades. Dos grandes estudios multicéntricos alimentaron
riesgo relativo de CCR proximal fue significativamente menor esta controversia. En un estudio participaron 1.273 personas
principalmente durante los últimos 7 años de seguimiento. En asintomáticas que se sometieron el mismo día a la colonoscopia
un segundo estudio canadiense de casos y controles se demostró virtual y óptica.123,124 En este estudio se utilizaron tomógrafos de
que la colonoscopia completa también se asociaba a una menor TC multidetector, reconstrucciones endoluminales tridimensio
mortalidad por CCR izquierdo, pero no por cáncer derecho.112 nales y marcado sólido de las heces, y opacificación del líquido
Otros análisis poblacionales y análisis de los programas de cri luminal (limpieza óptica). La CTC demostró una sensibilidad
bado individuales en EE.UU., Canadá y Europa también indican (89-94%) y una especificidad (80-96%) lo suficientemente altas
que un mayor uso de la colonoscopia se asocia a la disminución para detectar pólipos de una amplia gama de tamaños (de > 6
de la mortalidad por CCR, pero que esta reducción varía según a > 10 mm), que justifican su seria consideración como una
la localización del cáncer.113-117 En un estudio de casos y controles opción para el cribado. En un segundo estudio de 600 sujetos125
de gran tamaño en el que se utilizaron los datos SEER-Medicare se observó una sensibilidad para la detección incluso de pólipos
se demostró que la colonoscopia se asociaba a una disminución grandes (55%) muy inferior a la de la colonoscopia óptica, pero
del 60% del riesgo de mortalidad relacionada con el CCR, pero la se utilizaron diferentes tecnologías y métodos de análisis en com
asociación fue más fuerte en el CCR distal (OR, 0,24; IC del 95%, paración con el primer estudio. Otros dos estudios proporcionan
0,21-0,27) que en el proximal (OR, 0,58; IC del 95%, 0,53-0,64), de evidencias de que la CTC puede ser una alternativa válida para el
acuerdo con los estudios europeos y canadienses.116 cribado primario del CCR. El National CT Colonography Trial,126
FIGURA 127-25. Colonografía por TC (colonoscopia virtual). Pólipo sigmoideo de 8 mm identificado en la TC bidimensional axial del colon
(A, flecha) y en una reconstrucción tridimensional endoluminal (B, flecha).
FIGURA 127-26. Imágenes representativas de una lesión colónica sésil de 2 cm (flechas) que se observa sobre un pliegue. Lesión observada
en la colonoscopia (A) y en la reconstrucción tridimensional de la colonografía por TC (B).
dirigido por la American College of Radiology Imaging Network atractiva para el cribado. Recientemente se ha estudiado la
(ACRIN), fue un estudio multicéntrico en el que se utilizó la CTC precisión diagnóstica de la CTC sin laxantes para la detección de
y la colonoscopia el mismo día siguiendo un protocolo de concor pólipos adenomatosos en adultos asintomáticos. Este método
dancia estándar en 2.600 personas asintomáticas. La sensibilidad fue preciso en la detección de adenomas de 10 mm o más, pero
por paciente de la CTC para los adenomas de más de 10 mm no tanto para las lesiones más pequeñas.124 La CTC también
fue del 90%, con un valor predictivo negativo del 99%. En un puede ser útil para detectar lesiones situadas detrás de los
segundo estudio127 se comparó la CTC con la colonoscopia óptica pliegues o cerca del borde anal.128 Hasta ahora, los Centers for
en cohortes de cribado paralelas y se demostraron tasas similares Medicare and Medicaid Services (CMS) han negado la cobertura
de detección de la neoplasia avanzada en ambos grupos. del cribado mediante CTC para el CCR, en gran parte debido
Es necesario abordar varias cuestiones fundamentales a a la decisión de la USPSTF de no incluir la CTC en sus direc
medida que el uso de la CTC se hace más generalizado, entre trices para el cribado. Sin embargo, otros organismos, como la
las que destacan la determinación del tamaño umbral de una American Cancer Society, incluyen la CTC en sus directrices.
lesión detectada que requerirá colonoscopia de seguimiento. En la endoscopia capsular del colon con Pillcam el paciente
Otros problemas comprenden la necesidad de la preparación ingiere una cápsula que permite obtener imágenes del colon sin
del intestino, la logística del mismo día de la colonoscopia, la la necesidad de sedación o insuflación de gas (análoga a las de
capacidad de detectar lesiones planas, la importancia de las la técnica con Pillcam del intestino delgado), aunque se requiere
lesiones extracólicas detectadas mediante CTC, el impacto sobre una preparación intestinal. La técnica está disponible en Europa
el cumplimiento y la relación coste/efectividad. Las metodolo y en otros países, pero las indicaciones clínicas y las medidas
gías que utilizan la CTC sin necesidad de preparación catártica sobre la información no se han estandarizado.129 No hay estudios
y con marcado fecal podrían convertirla en una opción más específicos basados en el contexto del cribado.
La colonografía por RM es una exploración del abdomen Se ha demostrado la viabilidad de la detección de ADN alterado
con contraste i.v., libre de radiación y de alta resolución. Hasta en las heces usando un análisis con un panel de marcadores
la fecha se han realizado estudios limitados para analizar esta moleculares frente a múltiples objetivos. En un estudio multicén
modalidad en el cribado del CCR, pero los datos recientes indican trico se comparó la prueba de ADN fecal usando un panel de
que permite detectar adenomas colorrectales de 6 mm o más y este tipo con la PSOH y la colonoscopia. El panel de ADN fecal
neoplasias avanzadas con altos grados de sensibilidad y espe consistió en 21 mutaciones (3 en el gen K-ras, 10 en el gen APC,
cificidad, aunque con menos sensibilidad que la colonoscopia. 8 en el gen TP53), el marcador de IMS BAT-26 y un marcador
de ADN largo que se cree que refleja la apoptosis desordenada
Marcadores tumorales del plasma y el suero de las células cancerosas desprendidas en la luz del colon.
Se han estudiado diversas proteínas, glucoproteínas y sustan Aunque la mayoría de las lesiones identificadas mediante colo
cias celulares y humorales como posibles marcadores tumorales, noscopia no fueron detectadas en ninguna de las pruebas fecales,
pero no se ha encontrado ninguna específica para el CCR. Los las pruebas de ADN fecal de objetivos múltiples detectaron una
marcadores tumorales potenciales pueden entrar en la sangre mayor proporción de lesiones importantes en comparación con
por una variedad de mecanismos. Algunas moléculas pueden Hemoccult. En un segundo estudio138 se comparó el ADN fecal
liberarse de la superficie de las células tumorales por escisión con la PSOH para la detección de neoplasias relevantes para el
proteolítica. Por ejemplo, el CEA puede liberarse a través de cribado (cáncer en un estadio curable, displasia de alto grado
la acción de la fosfolipasa C específica de fosfatidilinositol o adenomas > 1 cm). En este estudio multicéntrico transversal
(PI-PLC). Las mucinas unidas a la membrana también pueden ser ciego se utilizaron dos metodologías diferentes para la detección
liberadas por escisión proteolítica o después del acoplamiento de alteraciones en el ADN de las heces: un panel de 23 marcado
a ligandos específicos, mientras que otras moléculas pueden ser res y una nueva prueba orientada a 3 marcadores ampliamente
secretadas activamente. Las moléculas asociadas a tumores tam informativos (mutaciones puntuales en K-ras, una región clúster
bién pueden llegar a la sangre en vesículas de almacenamiento, mutadora escaneada de APC y vimentina metilada). Aunque
como exosomas, después de la formación de una yema en el la prueba del panel múltiple no proporcionó ninguna mejora
exterior de la membrana plasmática y la liberación en el espacio sobre la PSOH (Hemoccult Sensa) en la detección de neoplasias
extracelular. Los exosomas pueden contener proteínas deriva relevantes para el cribado, fue prometedora al detectar un núme
das de tumores y pueden transportar oncogenes y oncomicro- ro significativamente mayor de neoplasias que la PSOH. Una
ARN (ARNmi). Otras vesículas de membrana comprenden los prueba de ADN en heces de siguiente generación en la que se
cuerpos apoptósicos, que se crean a través de la formación de utiliza un objetivo en tiempo real específico de alelo cuantitativo
vesículas en la membrana de las células que mueren. y amplificación de la señal más análisis cuantitativo de la Hb
El CEA puede ser útil en la estadificación preoperatoria y parece prometedora para la detección del CCR en un estadio
en el seguimiento postoperatorio de los pacientes con cáncer de temprano y de adenomas grandes en todo el colon y el recto,
colon, pero tiene un bajo valor predictivo para el diagnóstico con altos grados de precisión.139 Recientemente se ha terminado
en pacientes asintomáticos. Por ejemplo, las sensibilidades del el estudio DeeP-C de la prueba de ADN fecal para el CCR en
CEA solo y de la molécula de adhesión celular relacionada con casi 10.000 individuos con riesgo medio. La sensibilidad de un
el CEA (CEACAM) han oscilado entre el 32 y el 69%, y dependen panel que incluía varios marcadores de ADN más la PIF para la
mucho del estadio del tumor. La sensibilidad y la especificidad detección del CCR fue del 92,3%, en comparación con el 73,8%
relativamente bajas del CEA se combinan para hacer que no sea para la PIF sola (con la colonoscopia como referencia). La sensi
adecuado para el cribado en grandes poblaciones asintomáticas. bilidad para la detección de las lesiones precancerosas avanzadas
Se están analizando nuevos antígenos de proteína y de hidratos (adenomas avanzados o adenomas sésiles serrados de ≥ 1 cm)
de carbono, y son prometedores en términos de especifici fue del 42,4% para el panel en comparación con el 23,8% para
dad para las lesiones neoplásicas tempranas y preneoplásicas la PIF sola. La especificidad de la prueba de ADN y la PIF fue
del colon;70,73,130-136 sin embargo, todavía hay que determinar del 86,6 y del 94,9%, respectivamente, entre los participantes
su eficacia para la detección. Los micro-ARN son ARN cortos con hallazgos no avanzados o negativos en la colonoscopia.140
no codificantes que desempeñan una función importante en Las pruebas genéticas ya son una realidad para las familias
diversos procesos fisiológicos y del desarrollo. Los micro-ARN con PAF y otras poliposis hereditarias, y se analizan con detalle
circulantes representan nuevos biomarcadores potenciales para el en el capítulo 126. Es importante que el asesoramiento genético
diagnóstico y el pronóstico de los cánceres del tubo digestivo.136 adecuado se incorpore al proceso de cribado.
El desarrollo de marcadores sensibles y específicos que pue
dan utilizarse para la detección temprana del cáncer es el foco de Abordaje del cribado
la Early Detection Research Network (EDRN) patrocinada por Los abordajes del cribado y de la detección de casos son dife
el National Cancer Institute. Se han buscado abordajes prome rentes para los pacientes de los grupos de riesgo medio y de
tedores utilizando técnicas genómicas o proteómicas aplicadas alto riesgo. El primer grupo está formado por pacientes de
al descubrimiento de biomarcadores que podrían dar lugar a más de 50 años, y el segundo comprende pacientes con CU
pruebas clínicas prácticas. Uno de estos abordajes consiste en el de larga evolución, CCR previo, adenomas previos, cáncer
estudio de genes candidatos o proteínas ensambladas en paneles genital femenino, poliposis familiar, CCNPH y cáncer de colon
de marcadores. En otro abordaje basado en el descubrimiento se familiar. Los datos sobre el riesgo de CCR en las mujeres con
utilizan técnicas de alto rendimiento que permiten la evaluación antecedentes de cáncer de mama son demasiado limitados en
simultánea de decenas de miles de genes o proteínas.137 Serán la actualidad para sacar conclusiones firmes con respecto a los
necesarios estudios prospectivos multicéntricos en los que par intervalos de cribado apropiados.
ticipen un gran número de pacientes para definir el impacto de
estas y otras pruebas sobre el cribado en la población. Grupo de riesgo medio
Los pacientes que están registrados en un sistema de atención
ADN fecal y pruebas genéticas sanitaria deben ser clasificados en función del riesgo, de forma
Se ha acumulado una gran cantidad de conocimientos sobre las que el cribado adecuado del CCR pueda añadirse a su evalua
alteraciones genéticas que se producen durante la carcinogenia ción médica. El riesgo relativo debe evaluarse por los antece
del colon (v. anteriormente), pero todavía no se dispone de prue dentes familiares y personales. Hay una variedad de opciones
bas genéticas específicas para la mayoría de los pacientes con disponibles para el cribado en los pacientes con riesgo medio
riesgo de presentar un CCR esporádico. El abordaje molecular (≈50 años de edad, sin antecedentes personales o familiares
del cribado del CCR es atractivo, porque se dirige a las modifi de adenoma colorrectal o CCR, y sin antecedentes personales de
caciones biológicas fundamentales para el proceso neoplásico. EII), que se han analizado previamente, incluidas las directrices
de varios organismos relacionados con la atención sanitaria con colonoscopia a intervalos de 3 a 5 años, empezando a una
(v. tabla 127-8). Aunque la PSOH anual o la sigmoidoscopia edad de 5 a 10 años inferior a la que tenía el familiar más joven
flexible cada 5 años son opciones individuales, se ha señalado en el que se diagnosticó el CCR o a los 45 años de edad. Los
que la combinación de ambas pruebas puede aumentar los individuos de familias con síndrome de Lynch que obtienen
beneficios de cualquiera de ellas sola. Las pruebas son com un resultado negativo para una mutación conocida y que son
plementarias, porque la PSOH puede detectar sangre oculta asintomáticos deben someterse al cribado habitual que se reco
procedente de una lesión en cualquier parte del colon, mien mienda para las personas con antecedentes familiares de CCR.
tras que la sigmoidoscopia flexible puede detectar lesiones En los pacientes con antecedentes familiares indicativos
hemorrágicas y no hemorrágicas distales a la flexura esplénica. (p. ej., un familiar de primer grado con cáncer de colon) no se
La colonoscopia cada 10 años tiene las ventajas de que se ha establecido firmemente el abordaje, pero los datos existentes
exploran el colon y el recto completos y proporciona la opor señalan que estos pacientes deben ser controlados de forma
tunidad de hacer una biopsia o eliminar las lesiones que se más rigurosa que las personas con riesgo medio. Las direc
encuentran. En un estudio de los participantes en un programa trices conjuntas de la ACS y la U.S. Multi-Society Task Force
alemán de cribado con colonoscopia se confirmó el bajo riesgo on Colorectal Cancer recomiendan que, si algún familiar de
de CCR y adenomas avanzados después de una colonoscopia primer grado tuvo pólipos adenomatosos o un CCR antes de
negativa y apoya este intervalo en las personas con riesgo los 60 años, o dos o más familiares de primer grado a cualquier
medio.137 La creciente evidencia indica que la colonoscopia es edad, debe realizarse una colonoscopia cada 5 años, empezando
una opción coste-efectiva con un perfil de riesgo aceptable. Se están a la edad de 40 años o a una edad 10 años inferior a la que
realizando varios estudios para analizar la colonoscopia para el tenía el familiar inmediato más joven en el que se diagnos
cribado en los casos de riesgo medio. En las personas con una ticó.81 Si el CCR o los pólipos adenomatosos se produjeron en
PSOH positiva o una neoplasia distal (adenoma, carcinoma) un familiar de primer grado de 60 años de edad o más, o si el
encontrada en la sigmoidoscopia está indicada la evaluación CCR se produjo en dos familiares de segundo grado, el cribado
diagnóstica. La colonoscopia es la modalidad diagnóstica de debe comenzar a la edad de 40 años utilizando las opciones de
elección. Si la colonoscopia no está disponible, no es posible o cribado recomendadas para las personas con riesgo medio. En
el paciente la rechaza, la colonografía por TC es una alternativa los que tienen más de dos familiares de primer grado afectados
aceptable para evaluar un resultado positivo de la PSOH. hay que tener un cuidado especial para excluir el síndrome de
El cribado debe ir acompañado de programas que eduquen Lynch, y se recomienda la colonoscopia periódica.
a los pacientes y aumenten los conocimientos de los médicos
sobre los conceptos y las tecnologías del cribado, el diagnóstico, Adenomas o cáncer de colon previos
el tratamiento y el seguimiento. Debe desacreditarse el concepto En la tabla 127-12 se enumeran las directrices de la ACS-Multi-
erróneo popular de que el CCR es una enfermedad incurable y Society-ACR para el cribado, la vigilancia y la detección tem
que la intervención quirúrgica invariablemente conduce a una prana de adenomas y cánceres colorrectales en las personas
alteración del estilo de vida debido a la colostomía. con riesgo incrementado o alto riesgo. Estas directrices indican
que aquellos cuya lesión índice consta de uno o dos peque
Grupos de riesgo alto ños adenomas tubulares con displasia de bajo grado deben
someterse a una colonoscopia de seguimiento de 5 a 10 años
Poliposis adenomatosa familiar, síndromes no poliposos después de la polipectomía inicial. El momento preciso den
y cáncer familiar tro de este intervalo debe basarse en factores clínicos, como
El cribado de los miembros de las familias con poliposis familiar los hallazgos previos, los antecedentes familiares y las prefe
se analiza en el capítulo 126, y hay directrices disponibles.75,141,142 rencias del paciente y el médico. Una actualización reciente de
Las asociaciones profesionales han adoptado abordajes algo las directrices de la U.S. Multi-Society Task Force on Colorectal
rítmicos para el cribado y la vigilancia de las familias con el sín Cancer para la vigilancia colonoscópica después del cribado y
drome de Lynch o que se sospecha que lo tienen, con directrices la polipectomía también apoya este abordaje.144
para la práctica clínica con respecto a las pruebas genéticas y En un estudio se analizó el riesgo relativo de neoplasia avan
la evaluación del riesgo en los pacientes y sus familias.75,143 Las zada en los 5,5 años siguientes a una colonoscopia de referencia.145
pruebas y el asesoramiento genético son una parte esencial de la Hubo una estrecha asociación entre los resultados de la colonos
atención de calidad en las familias con mutaciones conocidas en copia de cribado de referencia y la tasa de lesiones graves durante
los genes de REE o en los que cumplen los criterios de Bethesda la vigilancia. Este estudio confirmó que los pacientes con uno o dos
modificados (v. cuadro 127-3).59,69 Debido a que del 70 al 80% de adenomas tubulares pequeños representan un grupo de bajo riesgo
los CCR en el contexto del síndrome de Lynch son proximales a en comparación con otros pacientes con neoplasia colorrectal. Esta
la flexura esplénica, la colonoscopia es la modalidad de cribado conclusión fue confirmada en un estudio prospectivo de la colonos
obligatoria para el colon. La mayoría de las directrices indican copia de vigilancia realizado en Corea.146 En los pacientes con un
que el cribado comience a los 20-25 años, o con 10 años menos adenoma grande (> 1 cm), adenomas múltiples (de 3 a 10) o adeno
de los que tenía el familiar inmediato más joven en el que se mas con displasia de alto grado o cambio velloso, la colonoscopia
diagnosticó, y que se repita cada 1-2 años en las personas en debe repetirse en los 3 años siguientes a la polipectomía inicial.
riesgo que tienen mutaciones en los genes de REE. Aunque el riesgo de recidiva de los adenomas avanzados en este
Los CCR que se producen en el contexto del síndrome de intervalo de seguimiento es mayor en los pacientes con adenomas
Lynch suelen ser del lado derecho, y los adenomas precursores de alto riesgo que en los que tienen adenomas de bajo riesgo, el
generalmente son «planos». Esto ha llevado al uso habitual de riesgo incremental es pequeño.147 Si la exploración repetida es nor
las técnicas de «bandera roja», como la cromoendoscopia, en un mal o muestra solo uno o dos adenomas tubulares pequeños con
intento de mejorar la detección de estas lesiones. La colonoscopia displasia de bajo grado, el intervalo hasta la siguiente exploración
de gran aumento con cromoendoscopia usando índigo carmín debe ser de 5 años. En los pacientes con más de 10 adenomas en
o azul de metileno puede mejorar la detección de las lesiones una única exploración debe realizarse un seguimiento colonos
neoplásicas del colon en las personas con síndrome de Lynch. cópico menos de 3 años después de la polipectomía inicial, y debe
Aproximadamente en el 30% de las familias que cumplan considerarse la existencia de un síndrome familiar subyacente. Los
los criterios de Ámsterdam I para el síndrome de Lynch, las pacientes con adenomas sésiles que se han eliminado de forma
pruebas de IMS y las pruebas de mutaciones germinales en REE gradual deben someterse a una colonoscopia de seguimiento a
son negativas. Estas personas desarrollan CCR en una edad más los 2-6 meses para verificar la completa eliminación. Las direc
avanzada y tienen menos casos de cáncer que las que tienen trices de la British Society of Gastroenterology y la Association
síndrome de Lynch. En las familias sin deficiencias de la REE of Coloproctology for Great Britain and Ireland clasifican a los
se recomienda un protocolo de vigilancia de menor intensidad, pacientes en grupos de riesgo en función del número y el tamaño
TABLA 127-12 Directrices para la vigilancia en personas con riesgo incrementado o alto riesgo de cáncer colorrectal (CCR)
Momento o edad en la
Categoría de riesgo que empezar la vigilancia Pruebas recomendadas Observaciones
Personas con adenomas en la colonoscopia
Personas con 1-2 adenomas 5-10 años después Colonoscopia El momento preciso se basa en factores
tubulares pequeños con de la polipectomía inicial clínicos y en las preferencias del
displasia de bajo grado paciente y el médico
Personas con 3-10 adenomas 3 años después Colonoscopia Si la exploración de seguimiento es normal
o 1 adenoma > 1 cm o de la polipectomía inicial o muestra 1-2 pequeños adenomas
cualquier adenoma con tubulares, la exploración posterior se
características vellosas o realiza a los 5 años
displasia de alto grado
Personas con > 10 adenomas < 3 años después Colonoscopia Considere un síndrome familiar
en una única exploración de la polipectomía inicial
Personas con adenomas sésiles 2-6 meses después Colonoscopia Vigilancia individualizada basada
que se eliminan de forma de la colonoscopia inicial en el juicio del endoscopista
progresiva
Personas con CCR
Personas que se someten Durante la cirugía Colonoscopia Las personas con CCR deben someterse
a resección curativa o 3-6 meses después a limpieza perioperatoria de alta
para el CCR de la resección del calidad del colon. En los tumores no
cáncer obstructivos, la exploración puede
realizarse antes de la operación; en el
cáncer obstructivo pueden utilizarse
la CTC o el EBDC para detectar las
neoplasias proximales
1 año después Colonoscopia Si la prueba realizada después de 1 año es
de la resección normal, la siguiente prueba se realiza
(o 1 año después de a los 3 años
la colonoscopia de Si la prueba es normal, la siguiente prueba
limpieza) se realiza a los 5 años
Puede considerarse la exploración rectal
periódica (en intervalos de 3-6 meses
durante los primeros 2-3 años) después de
la resección anterior baja del cáncer rectal
Personas con antecedentes familiares de CCR
CCR o pólipos adenomatosos A la edad de 40 años Colonoscopia Cada 5 años
en un familiar de primer grado o 10 años antes del caso
antes de los 60 años o en dos más joven en la familia
o más familiares de primer inmediata
grado en cualquier edad
CCR o pólipos adenomatosos 40 años de edad Opciones de cribado en los El cribado debe comenzar en una edad
en un familiar de primer grado intervalos recomendados temprana, pero puede utilizarse
≥ 60 años o dos familiares de para las personas de cualquier forma recomendada de prueba
segundo grado con CCR riesgo medio
Personas de alto riesgo
Diagnóstico genético de PAF Edad de 10 a 12 años SIGF anual para determinar Si la prueba genética es positiva, debe
o sospecha de PAF sin si el paciente está considerarse la colectomía
evidencias en pruebas expresando la anomalía
genéticas genética y asesoramiento
para considerar las
pruebas genéticas
Diagnóstico genético o clínico A los 20-25 años de edad o Colonoscopia cada Las pruebas genéticas para el síndrome de
de síndrome de Lynch 10 años antes del caso 1-2 años y Lynch deben ofrecerse a los familiares
o personas con riesgo más joven en la familia asesoramiento para de primer grado de las personas con
aumentado de síndrome de inmediata considerar las pruebas una mutación en el gen de la REE del
Lynch genéticas ADN hereditaria conocida; también
(v. capítulo 126) debe ofrecerse cuando no se conoce la
mutación familiar, pero están presentes
uno o más de los tres primeros criterios
de Bethesda modificados (v. cuadro 127-3)
Enfermedad intestinal 8 años después del inicio Colonoscopia con biopsias Cada 1-2 años
inflamatoria (colitis ulcerosa de la pancolitis o 12-15 para la displasia
y colitis de Crohn) años después de la (v. capítulos 115 y 116)
aparición de colitis del
lado izquierdo
CTC, colonografía por TC; EBDC, enema de bario con doble contraste; PAF, poliposis adenomatosa familiar; REE, reparación de los errores de emparejamiento;
SIGF, sigmoidoscopia flexible.
Derivado de Levin B, Lieberman DA, McFarland B, et al. Screening and surveillance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous polyps 2008: A joint guideline
from the American Cancer Society, the Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer and the American College of Radiology. CA Cancer J Clin 2008; 58:130-60.
de los adenomas, sin tener en cuenta las características histológicas. analiza las leyes estatales variadas y complejas que regulan los
Una diferencia clave entre las directrices del Reino Unido y de seguros para el cribado preventivo del CCR. La frecuencia de
EE.UU. es que los criterios del Reino Unido recomiendan una única las pruebas de cribado cumple las regulaciones del cribado del
colonoscopia de limpieza después de 1 año para los individuos CCR actuales de Medicare. Los datos indican que el aumento
clasificados como de alto riesgo (los que tienen ≥ 5 adenomas del reembolso de Medicare para cubrir el cribado del CCR
pequeños, o ≥ 3 adenomas y al menos 1 de ellos ≥ 1 cm).148 se asocia a un mayor uso de la colonoscopia por parte de los
Los pacientes con cáncer de colon o de recto deben someterse beneficiarios de Medicare y de las personas con un diagnóstico
a una limpieza perioperatoria de alta calidad. La colonoscopia de cáncer de colon, y que se asocia a un aumento de la proba
debe realizarse antes de la operación, durante la operación o en bilidad del diagnóstico en un estadio temprano. 151-154 Varios
los 3-6 meses posteriores a la resección del cáncer. Los que han países, entre ellos Canadá (Ontario 2008), Nueva Zelanda, el
tenido un cáncer de colon que se ha resecado deben someterse a Reino Unido y otros países de la Unión Europea, han adoptado
una colonoscopia 1 año después de la cirugía o la colonoscopia programas de cribado del CCR nacionales y regionales. La
de limpieza inicial. Si la exploración realizada un 1 año después modalidad primaria para el cribado varía según los países,
es normal, el intervalo antes de la siguiente colonoscopia debe ser pero por lo general supone un abordaje en dos pasos, con la
de 3 años; si esta exploración es normal, la siguiente debe reali PSOH como prueba inicial, seguida por la colonoscopia cuan
zarse a los 5 años (v. tabla 127-12). La exploración periódica do la PSOH es positiva. Estos programas suelen destacar que
del recto para identificar la recidiva local por lo general se realiza consisten en un cribado organizado (en lugar de «oportunista»)
a intervalos de 3-6 meses durante los primeros 2-3 años después con categorías específicas según la edad, métodos e intervalos
de la resección anterior baja para el cáncer rectal. Deben medir para las pruebas, poblaciones objetivo definidas, equipos de
se las concentraciones séricas de CEA a intervalos regulares, atención sanitaria para la toma de decisiones y la aplicación de
porque las determinaciones postoperatorias del CEA pueden los cuidados, y estructuras de control de calidad. Recientemente
ser coste-efectivas para la detección de cánceres recidivantes. No se ha publicado un informe de los resultados de los primeros 2
está claro cuánto tiempo un paciente asintomático en el que los años del programa Cancer Care Ontario ColonCancerCheck.154
resultados de múltiples exploraciones han sido negativos debe
someterse a pruebas mediante varias modalidades. Cabe señalar Capacidad de cribado, cribado en poblaciones
que estas recomendaciones son, en cierta medida, conjeturas, y sin asistencia y control de calidad
no todas se basan en estudios prospectivos aleatorizados. Se ha estimado que solo se ha sometido a cribado del CCR
según las directrices recomendadas la mitad de la población
Enfermedad intestinal inflamatoria estadounidense candidata. Los esfuerzos para mejorar el cum
La vigilancia colonoscópica en pacientes con CU se analiza plimiento y las recomendaciones de cribado deben tener en
en el capítulo 116, y en pacientes con colitis de Crohn, en el cuenta la capacidad de utilizar diversas pruebas para el cribado
capítulo 115. Pueden encontrarse algoritmos para el cribado y y la vigilancia. Healthy People 2020 establece objetivos naciona
la vigilancia en pacientes con EII en las referencias 75, 86 y 149. les para el uso de pruebas de cribado recomendadas e identifica
la National Health Interview Survey (NHIS) como un medio
Cobertura del cribado por las aseguradoras para medir este progreso. Los datos de la NHIS de 2010 indican
Basándose en la evidencia de varios estudios clínicos aleatoriza una tasa global de cribado del CCR en EE.UU. del 58,6% (el
dos, la Health Care Financing Administration (HCFA) decidió objetivo en 2020 es llegar al 70,5%), con tasas significativamente
proporcionar cobertura de las pruebas de cribado del cáncer más bajas en los afroamericanos y asiáticos que en los caucási
de colon a los beneficiarios de Medicare a partir del 1 de enero de cos.152 Los hispanos fueron menos propensos a informar de que
1998. Después de la intensa presión ejercida por varios grupos, estaban al día con el cribado que los no hispanos. Las tasas de
Medicare proporciona cobertura para la colonoscopia de cribado colonoscopia han aumentado cada año desde la introducción
en las personas de riesgo medio cada 10 años o en un intervalo del cribado del CCR, mientras que las tasas de todas las demás
de 4 años desde una sigmoidoscopia previa. Este proyecto de ley modalidades de pruebas han disminuido de forma constante.153
se firmó el 21 de diciembre de 2000 y la cobertura se inició el 1 de Un modelo de predicción155 en el que se utilizaron los datos
julio de 2001. La Affordable Care Act requiere que las asegura de la U.S. Census Bureau y las encuestas de los CDC indicó que
doras privadas cubran los servicios preventivos recomendados, actualmente se dispone de la capacidad para el cribado genera
incluido el cribado del CCR.150 El requisito entró en vigor para lizado con la PSOH. La capacidad para el cribado mediante sig
los nuevos planes contratados o renovados a partir del 23 de moidoscopia flexible o colonoscopia depende de la proporción
septiembre de 2010. Sin embargo, en algunos casos, las asegura de la capacidad disponible utilizada para el cribado del CCR.
doras reclasificaron lo que parecían ser colonoscopias de cribado La colonoscopia de vigilancia debe utilizarse apropiadamente
de los servicios preventivos a los de diagnóstico. La metodología cuando la disponibilidad de recursos endoscópicos disminuye.
de cómo las aseguradoras privadas abordaban los costes compar Una encuesta nacional sobre la vigilancia colorrectal después de
tidos para el CCR variaba sustancialmente dependiendo de cómo la polipectomía indica que los recursos están siendo superados
cada proveedor consideraba los escenarios en los que se detecta debido a las prácticas de vigilancia inapropiadas que no se ajus
ba y eliminaba un pólipo durante el cribado, cuando una colonos tan a las directrices actuales.156 La estratificación del riesgo será
copia se realizaba como parte de un proceso en dos pasos después cada vez más necesaria a medida que los recursos se vuelvan
de una PSOH positiva, y cuando las personas con riesgo incre limitados. Las modalidades de cribado alternativas, como la
mentado requerían cribados más frecuentes en comparación con colonografía por TC, podrían reducir la demanda de pruebas
las personas con riesgo medio.150 Este abordaje con frecuencia endoscópicas cuando se utilizan para el cribado en grupos
daba como resultado costes inesperados para los usuarios. Parte de bajo riesgo, pero van a dar lugar a una mayor demanda de
de la confusión se debió a diferencias en la codificación de los personas capacitadas para usar estas técnicas. La capacidad
profesionales sanitarios. Recientemente, el Department of Health de la colonografía por TC para reducir la demanda de la colonos
and Human Services emitió un comunicado indicando que «la copia también dependerá del tamaño de los pólipos que genera
extirpación de pólipos es una parte integral de la colonoscopia» una colonoscopia de seguimiento. Las pruebas de ADN fecal
y debe considerarse parte del cribado. Bajo las reglas previas de podrían aumentar el cumplimiento y reducir la necesidad de
Medicare, dejaban de compartirse los costes de la colonoscopia cribado mediante colonoscopia si fueran sensibles y específicas.
de cribado solo cuando no se eliminaban pólipos. En EE.UU., los afroamericanos tienen una mayor tasa de inci
La American Gastroenterological Association y la Entertain dencia de CCR y de mortalidad en comparación con la población
ment Industry Foundation’s National CRC Research Alliance caucásica no hispana.157-161 Los hombres y las mujeres afroame
emitieron el CRC Screening Legislation Report Card en 2004, que ricanos que se someten a una colonoscopia de cribado tienen un
mayor riesgo de pólipos más grandes que los caucásicos.158 Los para la estadificación y el seguimiento postoperatorio informado.
afroamericanos que tienen familiares de primer grado con cáncer La TC preoperatoria del tórax, el abdomen y la pelvis puede ser
de colon son menos propensos a someterse a una colonoscopia de útil para evaluar las metástasis hepáticas y pulmonares focales
cribado en comparación con los caucásicos con familiares afecta si se está contemplando la hepatectomía parcial, la resección
dos.159 Se han propuesto varias explicaciones para estos hallazgos, pulmonar o la quimioterapia. La PET/TC no se recomienda de
como la falta de acceso a la atención, el coste, las preferencias del forma habitual para la evaluación de referencia del seguimiento.
paciente, las recomendaciones del médico (todas ellas afectan a En la mayoría de los centros se ha convertido en una práctica
las tasas de cribado), las influencias del entorno y conductuales, estándar realizar un ensayo de la quimioterapia sistémica en
y la predisposición genética y biológica. La adhesión a las direc pacientes con metástasis hepáticas antes de la resección
trices de cribado en las poblaciones minoritarias urbanas puede del tumor primario, porque si no hay respuesta, la resección del
mejorarse mediante programas que faciliten el acceso y la nave colon no será curativa. La TC también es útil para la detección
gación a través del sistema de atención sanitaria.162,163 postoperatoria de la recidiva pélvica en pacientes con tumores
Actualmente, la colonoscopia es la intervención endoscópica rectosigmoideos. La ecografía endoscópica transrectal o la RM
que más se realiza en EE.UU. Aunque la polipectomía endos son útiles en la evaluación preoperatoria de los pacientes con
cópica se considera eficaz para la prevención del CCR, los cán cáncer de recto, y actualmente se suelen recomendar para la
ceres pueden descubrirse en los intervalos entre el cribado o las evaluación clínica y la estadificación. Ambas pruebas tienen alta
pruebas de vigilancia planificados.164 Estos CCR poscolonoscopia sensibilidad para la evaluación de la profundidad de la pene
o cánceres «de intervalo» pueden deberse a lesiones perdidas u tración tumoral en la muscular propia (≈94%), aunque la eco
originarse de novo en grupos de alto riesgo. Aunque la definición grafía endoscópica es más específica que la RM para la invasión
precisa de lo que constituye un cáncer de intervalo varía entre los tumoral local (86 frente a 69%). La TC, la ecografía endoscópica
estudios, aproximadamente el 7-9% de los CCR se producen en el y la RM son comparables en la exploración de la afectación de
curso de los 6-36 meses posteriores a una colonoscopia de cribado los ganglios linfáticos, pero los ganglios ilíacos y mesentéricos
y se han considerado cánceres de intervalo.165 A medida que o retroperitoneales solo pueden evaluarse con la TC y la RM.
aumente el número de colonoscopias (y colonoscopistas) ten El objetivo de la cirugía es la resección amplia del segmento
drán que adoptarse medidas de control de calidad. Una medida afectado del colon, junto con la eliminación de su drenaje linfáti
de control de calidad se refiere a la visualización adecuada de co (fig. 127-27). La extensión de la resección está determinada por
la mucosa del colon. Un estudio de una práctica comunitaria166 la irrigación sanguínea y la distribución de los ganglios linfáticos
indica que la detección de las neoplasias avanzadas y gene regionales, y debe incluir un segmento de colon de al menos
rales puede estar relacionada con el tiempo hasta la retirada 5 cm a cada lado del tumor, aunque suelen incluirse márgenes
del colonoscopio. Después de la aplicación de un protocolo más amplios debido a la ligadura obligatoria de la irrigación
de inspección con un tiempo de retirada mínimo de 8 min se sanguínea arterial. El número de ganglios linfáticos recuperados
produjeron mayores tasas de detección. Otros, aunque están de durante la cirugía del cáncer de colon se ha identificado como
acuerdo en que la visualización adecuada de la mucosa es un una medida importante de la atención de calidad en el cáncer. En
parámetro importante de la garantía de calidad, han señalado un análisis de 17 estudios se observó que el número de ganglios
que la exploración adecuada se relaciona más con la experiencia linfáticos evaluados después de la resección quirúrgica se asocia
y la calidad del endoscopista que con el tiempo de retirada per se. positivamente a la supervivencia de los pacientes con cáncer de
La tasa de detección de adenomas (TDA) se define por el colon en los estadios II o III.170 El AJCC y el American College of
porcentaje de colonoscopias de cribado o vigilancia de riesgo Pathologists recomiendan el examen de un mínimo de 12 gan
medio con al menos un adenoma, y es la medida de la calidad glios linfáticos para identificar con precisión la enfermedad en
que más se utiliza en la práctica. Se han señalado valores de estadio II (es decir, sin afectación de los ganglios linfáticos).171
referencia adecuados para la TDA de al menos un 15% para las No se ha demostrado que el mapeo del ganglio centinela inyec
mujeres y un 25% para los hombres (un 20% en total). La ASGE/ tando un colorante durante la cirugía mejore la precisión de
ACG Task Force on Quality in Endoscopy considera la TDA el la estadificación del cáncer de colon. La cirugía laparoscópica
mejor indicador de la calidad de la colonoscopia de cribado mínimamente invasiva puede ser una alternativa aceptable a la
relacionado con la neoplasia. Se ha demostrado que la TDA es un cirugía abierta en pacientes seleccionados.
factor predictivo independiente del riesgo de CCR de intervalo El abordaje de los cánceres rectales depende de la localización
después de la colonoscopia de cribado.167 Las características del de la lesión.171 Puede realizarse la escisión transanal en cánceres
endoscopista (volumen, tasa de polipectomía y finalización, en estadio temprano T1, N0 seleccionados, en los que el cáncer
especialización y ajuste) derivadas de los datos administrativos está en un radio de 8 cm del margen anal, es pequeño (< 3 cm),
se asocian al desarrollo de CCR poscolonoscopia y tienen una uti limitado al 30% de la circunferencia rectal, de moderadamente
lidad potencial como indicadores de la calidad.168 Otras medidas a bien diferenciado, y no hay afectación demostrada de los gan
de la calidad comprenden la calidad de la preparación intestinal glios linfáticos. Otros deben tratarse mediante escisión meso
y la integridad de la resección de los pólipos. La tasa de resección rrectal total transabdominal. En las lesiones rectosigmoideas y
incompleta en el estudio recientemente publicado Complete del recto superior puede realizarse la resección anterior baja a
Adenoma Resection (CARE) fue del 10,1% en general, y varió través de una incisión abdominal, y puede conseguirse la anas
mucho entre los endoscopistas.169 En un documento conjunto tomosis primaria (v. fig. 127-27F). En el tratamiento quirúrgico
de la ASGE, la AGA, el Physician Consortium for Performance del cáncer rectal debe utilizarse la escisión mesorrectal total.
Improvement y el National Committee for Quality Assurance se Esta técnica consiste en la disección aguda para crear un plano
ha propuesto una medición del desempeño del médico estableci avascular entre el recto, el mesorrecto (tejido que rodea el recto y
do para la endoscopia y la vigilancia. Los programas de control contiene vasos linfáticos y estructuras vasculares) y la pared late
de calidad europeos también destacan las medidas de la calidad. ral pélvica. Utilizando la disección aguda, el recto y el mesorrecto
pueden tratarse como una sola unidad. La escisión mesorrectal se
asocia a una tasa de recidiva local inferior en comparación con la
TRATAMIENTO disección roma del recto alejada de las estructuras circundantes.
Incluso en las lesiones rectales bajas puede realizarse una
Cirugía resección preservando el esfínter con seguridad si puede rese
La resección quirúrgica es el tratamiento de elección para los carse un margen distal de al menos 2 cm de intestino sano
pacientes con CCR invasivo no metastásico. Si es posible, debe debajo de la lesión, un objetivo facilitado ahora por los dis
realizarse una colonoscopia preoperatoria para descartar lesiones positivos de grapado terminoterminal. La recidiva del tumor
sincrónicas (v. anteriormente), y debe determinarse el CEA sérico y la supervivencia para el cáncer rectal son similares después
FIGURA 127-27. A-F. Resección quirúrgica (zonas moradas) del cáncer colorrectal basada en la localización del tumor primario (círculos),
la vascularización y el drenaje linfático. En los recuadros se muestra la anatomía después de la resección del tumor y la anastomosis.
de las resecciones con preservación del esfínter y la resección colocación endoscópica de endoprótesis (stents) expansibles
abdominoperineal (RAP) si en las primeras puede conservarse representan medios alternativos de paliación. Los carcinomas
un margen distal de 2 cm. La incapacidad para obtener un polipoideos pueden eliminarse endoscópicamente con técnicas
margen distal adecuado, la presencia de un tumor grande y de polipectomía con asa (resección endoluminal).
voluminoso en la profundidad de la pelvis, y la diseminación Varios estudios indican que, aunque la edad y el estado fisio
local extensa del cáncer rectal determinan la necesidad de la lógico de un paciente pueden afectar a la mortalidad operatoria,
RAP, en la que se eliminan el colon sigmoide distal, el recto y el la edad avanzada per se no afecta a la mortalidad asociada al
ano a través de un abordaje abdominal y perineal combinado, tumor después de la cirugía. Por lo tanto, la resección del cáncer
y se establece una colostomía sigmoidea permanente. no debe limitarse o denegarse teniendo en cuenta solo la edad.
Tradicionalmente, en los pacientes con CCR se resecaba el
tumor primario, incluso en presencia de metástasis a distancia, Seguimiento
para evitar la obstrucción o la hemorragia. Más recientemente, La incidencia de cáncer de colon recidivante después de la resec
se ha recomendado un ensayo de quimioterapia antes de la ción quirúrgica es alta en personas que tienen penetración serosa
resección en personas con enfermedad metastásica con el fin o afectación de los ganglios linfáticos por el tumor; la incidencia
de determinar la respuesta y evitar una operación quirúrgica de CCR metacrónico es del 1,1 al 4,7%. Las estrategias óptimas
potencialmente innecesaria. En los pacientes con la enfermedad para la vigilancia después de la cirugía con intención curativa
avanzada y múltiples problemas médicos, la fulguración paliativa siguen siendo inciertas. No está claro con qué frecuencia o con
repetida de los tumores rectales puede ser preferible a la cirugía, y la qué medios debe evaluarse a un paciente después de una resec
fotoablación láser, la coagulación con plasma de argón o la ción curativa aparentemente exitosa. La colonoscopia es útil
para la detección y la eliminación de pólipos adenomatosos go, es difícil interpretar la bibliografía, porque con frecuencia la
sincrónicos y metacrónicos en grupos de alto riesgo. estadificación no es uniforme y no hay controles prospectivos.
La anamnesis y la exploración física, junto con las determi Por otra parte, la supervivencia registrada a los 2 y 3 años puede
naciones del CEA en intervalos regulares, pueden proporcionar no ser válida, ya que los datos indican que los pacientes con
un medio coste-efectivo para detectar cánceres recidivantes. La lesiones hepáticas solitarias no resecadas viven al menos 3 años.
sensibilidad para la detección de recidivas tempranas es aproxi La supervivencia a largo plazo de las personas que se some
madamente del 61% utilizando la TC o el CEA, pero la TC puede ten a resección quirúrgica de las metástasis hepáticas depende
ser especialmente útil en la exploración de la pelvis por si se ha de la ausencia de enfermedad extrahepática y de la capacidad
producido una recidiva después de la resección de tumores rec para conseguir márgenes quirúrgicos adecuados. En algunas
tosigmoideos. La portografía por TC es un método exacto para series, el estadio de la lesión primaria también es una variable
la detección de metástasis hepáticas. La inmunogammagrafía pronóstica significativa. No está claro si los pacientes con un
después de la administración de anticuerpos monoclonales foco solitario de metástasis viven más tiempo después de la
radiomarcados generados contra varios antígenos tumorales, resección que los sometidos a resección de metástasis múltiples
incluido el CEA, podría proporcionar información clínicamente en el mismo lóbulo. Sin embargo, está claro que los pacientes
significativa para la estadificación de los pacientes antes de la con metástasis bilobular tienen más riesgo de recidiva de la
cirugía o para la detección de la enfermedad recidivante, pero metástasis en el hígado después de la resección, y que la resec
el uso de esta modalidad no se ha estandarizado. Actualmente ción no debe intentarse cuando hay más de cuatro lesiones
se está evaluando la función de la PET. En última instancia, con hepáticas. En los pacientes cuyo tumor recidiva después de
la RM se podrían delimitar claramente las metástasis hepáticas. la resección hepática, el hígado es la localización inicial de la
La ecografía intraoperatoria se está utilizando para aumentar recidiva aproximadamente en el 35%. La resección hepática
la capacidad para detectar lesiones hepáticas pequeñas y pro repetida para las metástasis aisladas puede dar lugar a la super
fundas que no son palpables durante la cirugía. vivencia a largo plazo en pacientes seleccionados.
Las determinaciones en serie del CEA se han utilizado para También se ha registrado un aumento de la supervivencia
dirigir las intervenciones quirúrgicas de revisión. La medición después de la resección de metástasis pulmonares del CCR.
de las concentraciones de CEA por lo menos cada 2 meses En los pacientes con hasta tres nódulos en el pulmón que son
durante los primeros 2 años después de la resección, y luego candidatos para la cirugía debe considerarse la resección. En
cada 4 meses en los 3 años siguientes, da lugar a un pequeño casos seleccionados se ha realizado la resección pulmonar y
porcentaje de pacientes (< 5%) en los que pueden estar indica hepática combinada de la enfermedad metastásica.
das la intervenciones quirúrgicas de revisión dirigidas por el La crioterapia es una técnica mediante la cual la conge
CEA para el carcinoma recidivante. La supervivencia después lación rápida da lugar a la formación de cristales con lesión
de las intervenciones de revisión es alta cuando los cirujanos celular significativa y muerte celular. Los tumores se congelan
tienen una formación especializada en cirugía oncológica, pero rápidamente usando una sonda guiada mediante ecografía
otros cirujanos han tenido un éxito más limitado; no hay datos intraoperatoria, de forma que puede realizarse la ablación de
de la supervivencia a largo plazo. El concepto laparotomía de las lesiones malignas y conservar el tejido hepático restante.
revisión dirigida por el CEA se ha aplicado a la resección de En la ablación por radiofrecuencia se utiliza este tipo de ener
metástasis hepáticas localizadas. gía para destruir el tejido, y con frecuencia se realiza durante
Diversos organismos han publicado directrices para la vigi una intervención quirúrgica abierta insertando electrodos de
lancia del CCR después de la cirugía primaria con intención aguja en el tumor guiados por la ecografía. La crioterapia y la
curativa. Todas destacan la importancia de la vigilancia del ablación por radiofrecuencia son abordajes alternativos para el
intestino mediante colonoscopia antes de la operación, durante tratamiento de los pacientes cuyas metástasis hepáticas no son
el período perioperatorio y a intervalos posteriormente. adecuadas para la resección quirúrgica.
En los pacientes con parénquima hepático sano, la preser
Resección de metástasis hepáticas vación de un segmento perfundido de hígado que represente
La localización más frecuente de las metástasis a distancia de un el 25% del volumen hepático total se considera suficiente para
CCR es el hígado. Son evidentes las metástasis hepáticas sincróni evitar la insuficiencia hepática postoperatoria. La embolización
cas en el momento del diagnóstico en el 10-25% de los pacientes preoperatoria de la vena porta se ha propuesto como un medio
con cáncer de colon, y en el 40-70% de aquellos cuyos cánceres dise para iniciar la hipertrofia de los segmentos del hígado que se
minados afectan al hígado. Entre el 70 y el 80% de las metástasis conservarán después de una resección hepática mayor, y se
hepáticas aparecen en los primeros 2 años después de la resección está investigando.172
primaria. El pronóstico uniformemente malo de los pacientes
con metástasis hepáticas no tratadas es la base del abordaje de Quimioterapia
tratamiento intensivo. Se recomienda la resección hepática en los
pacientes cuyo tumor primario se ha extirpado con intención cura Quimioterapia adyuvante
tiva y en los que no hay evidencia de enfermedad extrahepática. El tratamiento adyuvante se refiere a la utilización de la quimio
La extensión de la afectación hepática que se considera resecable terapia o la radiación además de la cirugía, mientras que el
varía desde un tumor que afecta a un lóbulo hepático hasta la término tratamiento neoadyuvante se refiere a la utilización de
enfermedad focal en múltiples lóbulos. Por lo tanto, el porcentaje quimioterapéuticos o de la radioterapia antes de la cirugía en
de metástasis hepáticas resecables varía en series diferentes pacientes con tumores malignos avanzados, pero confinados
desde el 4,5 hasta el 11% (el 5-6% en la mayoría de las series). localmente. El pronóstico para los pacientes con CCR que se
Las técnicas modernas de disección anatómica y hemostasia someten a cirugía potencialmente curativa se relaciona mucho
han dado lugar a un mortalidad operatoria aproximadamente del con el estadio del tumor primario en el momento de la cirugía.
2% en manos muy expertas. Las disecciones a lo largo de líneas A pesar de la resección de todo el tumor macroscópico, los pacien
no anatómicas han permitido la resección de múltiples lesiones tes cuyo tumor primario ha penetrado en la serosa o se asocia a
que antes se habrían considerado no resecables. Las mejoras de metástasis en los ganglios linfáticos regionales en el momento
las técnicas de imagen preoperatorias, la utilización sistemática de la cirugía tienen altas tasas de recidiva (v. tablas 127-5 y 127-6).
de la ecografía intraoperatoria, la aplicación de nuevas técnicas El riesgo de recidiva después de la cirugía varía del 20-30%
quirúrgicas y los mejores cuidados perioperatorios han aumenta en la enfermedad en estadio II al 50-80% en la enfermedad en
do el número de pacientes en los que la resección hepática debido estadio III. Los pacientes que se someten a resección quirúrgica
a metástasis hepáticas aisladas tiene éxito. La supervivencia a los intensiva de metástasis hepáticas o pulmonares aisladas también
5 años varía del 20 al 45% en pacientes seleccionados. Sin embar tienen tasas de recidiva del tumor altas en el hígado, el pulmón
y otras partes. Es necesario un programa adyuvante eficaz para y a los de alto riesgo con la enfermedad en estadio II (histología
erradicar los focos tumorales microscópicos en estos pacientes poco diferenciada, invasión linfática o linfovascular, invasión
de alto riesgo, cuyo número es de 35.000-40.000 al año en EE.UU. perineural, obstrucción intestinal, perforación localizada, már
y de 200.000 en todo el mundo.173 El principio que subyace al tra genes positivos, pocos ganglios linfáticos analizados después
tamiento adyuvante es que el tratamiento es más eficaz cuando de la cirugía), aunque en el segundo grupo es controvertido.
la carga tumoral es mínima y la cinética celular es óptima. Los En el futuro, otras características anatómicas o biológicas
datos de numerosos estudios han demostrado ahora el retraso podrían definir subgrupos de pacientes con cáncer de colon en
de la recidiva de los tumores y el aumento de la supervivencia estadio II que se beneficiarían del tratamiento adyuvante. Estas
en grupos específicos de pacientes con CCR que han recibido características pueden comprender cánceres coloides, en anillo
tratamiento adyuvante en las 8 semanas siguientes a la cirugía. de sello o poco diferenciados; concentraciones celulares de CEA
Las recomendaciones actuales para el tratamiento adyuvante preoperatorias elevadas; contenido de ADN aneuploide o fase S
después de la cirugía en los pacientes con CCR en estadio III com elevada; alteraciones en los marcadores moleculares, y la expre
prenden 5-fluorouracilo (5-FU)/leucovorina (LV)/oxaliplatino sión de ciertos antígenos asociados a tumores (p. ej., sialil-Tn,
(mFOLFOX6) como cuidado estándar; en los pacientes en los que sialil-LewisX) u otros determinantes genéticos. En un análisis63
el tratamiento con oxaliplatino se considera inadecuado se utilizan se observó que la retención de los alelos de 18q en los cánceres
bolos de 5-FU/LV/oxaliplatino (FLOX), capecitabina/oxaliplatino con estabilidad de microsatélites y la mutación en el gen del
(CapeOx), capecitabina como fármaco único o 5-FU/LV.170 El TGF-β1 en los cánceres con un grado elevado de IMS indican
uso de bevacizumab, cetuximab, panitumumab o irinotecán en un resultado favorable después del tratamiento adyuvante con
el tratamiento adyuvante para la enfermedad no metastásica no regímenes basados en 5-FU en pacientes con cáncer de colon
se recomienda actualmente fuera de los estudios clínicos. Una en estadio III (fig. 127-28). También se ha observado que el
revisión sistemática y un metaanálisis indicaron que cada retraso estado de IMS del tumor predice el beneficio del tratamiento
de 4 semanas en el inicio de la quimioterapia adyuvante reduce adyuvante con 5-FU en el cáncer de colon.65 Los pacientes con
un 14% la supervivencia global, lo que indica que el tratamiento tumores en estadio II con IMS-A pueden tener un buen pronós
adyuvante debe iniciarse después de la cirugía tan pronto como el tico y no parecen beneficiarse del tratamiento adyuvante con
paciente sea médicamente capaz.174 La comparación de 5-FU más 5-FU. Los pacientes con tumores poco diferenciados con IMS-A
levamisol con 5-FU más leucovorina para el tratamiento adyuvan pueden no considerarse de alto riesgo.
te del CCR en los ECA indica una ventaja en la supervivencia en A los pacientes que se someten a resección de metástasis
general y libre de enfermedad a favor de 5-FU más leucovorina. La aisladas hepáticas o pulmonares también hay que ofrecerles
revisión de los datos combinados indica que 5-FU más levamisol quimioterapia neoadyuvante o adyuvante.171 En la actualidad se
administrados durante 1 año es un régimen eficaz, pero 5-FU más recomienda que, en estas personas, el tratamiento perioperato
leucovorina administrados durante 6 meses después de la cirugía rio dure aproximadamente 6 meses. En un metaanálisis reciente
curativa es mejor con respecto a la conveniencia y la eficacia. se observó que la cirugía más el tratamiento sistémico suponía
En el estudio europeo MOSAIC175 se documentó una mejora una ventaja sobre la cirugía sola con respecto a la supervivencia.
significativa de la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años La infusión portal de quimioterapéuticos como tratamiento
cuando se añadió oxaliplatino a la infusión de 5-FU más leucovo adyuvante reduce las metástasis hepáticas, pero el uso de este
rina en el régimen FOLFOX en los pacientes con cáncer de colon abordaje se ha limitado a la investigación.
en estadios II y III; actualmente hay disponibles datos del segui El cáncer rectal se define como aquel que se localiza en
miento a los 6 años que demuestran una supervivencia global un radio de 12 cm del margen anal (originalmente definido
significativa en los pacientes con la enfermedad en estadio III (72,9 mediante proctoscopia rígida). El tratamiento adyuvante para
frente a 68,7%; cociente de riesgo = 0,8). En el Surgical Adjuvant las personas con cáncer rectal en estadio II (T3-4, enfermedad
Breast and Bowel Project (NSABP) se han obtenido resultados simi con ganglios negativos, con penetración del tumor a través
lares usando un bolo de 5-FU y leucovorina. Estos resultados han de la pared muscular) o en estadio III (enfermedad con gan
llevado a las recomendaciones a favor de las combinaciones glios positivos sin metástasis a distancia) debe considerarse
de oxaliplatino con 5-FU y leucovorina i.v. como tratamiento independiente del tratamiento del cáncer de colon, porque los
adyuvante óptimo.170 En un estudio aleatorizado de fase III en patrones de fracaso son diferentes, con un alto riesgo de recidiva
el que se comparó FLOX (bolo de 5-FU/LV/oxaliplatino) con locorregional.179,180 La recidiva local del cáncer rectal en estadio
bolos de 5-FU/LV en pacientes con CCR en estadio II o III,175,176 las II después de la resección primaria se aproxima al 25-30%, y es
tasas de supervivencia libre de enfermedad a los 4 años indicaron del 50% o más en los tumores en estadio III. La recidiva local se
una reducción del 19% asociada a FLOX, pero los datos de la asocia a una morbilidad significativa, y los pacientes con cáncer
supervivencia global a los 7 años fueron menos convincentes. rectal localmente invasivo tienen un riesgo elevado de recidiva
La capecitabina, una fluoropirimidina oral, se aprobó en sistémica. Generalmente, la cirugía para los cánceres rectales
2001 para el tratamiento de la enfermedad metastásica (v. más supone la extirpación pélvica completa con escisión mesentérica
adelante). También se estudió como fármaco único como una total (EMT). Los estudios realizados desde la década de los
alternativa a los bolos de 5-FU más leucovorina en el contexto del ochenta han demostrado una disminución significativa de la
tratamiento adyuvante. El estudio demostró que la supervivencia recidiva local del cáncer rectal en los pacientes que reciben
libre de enfermedad era al menos equivalente con los dos regí dosis de moderadas a altas de radiación preoperatoria y/o
menes.177 La capecitabina combinada con oxaliplatino (CapeOx) postoperatoria (40-50 Gy en 25-28 fracciones en la pelvis), pero
se asocia a un aumento de la supervivencia libre de enfermedad con poco impacto sobre la recidiva sistémica y la supervivencia.
a los 3 años en comparación con 5-FU/LV (66,5 frente a 70,9%). La radioterapia y la quimioterapia adyuvantes combinadas se
No está claro si los pacientes con cáncer de colon en estadio II han utilizado para tratar este potencial de recidiva local y sistémi
con ganglios negativos deben recibir quimioterapia adyuvante, ca, y en varios ECA se ha demostrado que la supervivencia global
porque no se ha establecido la relación entre el riesgo y el bene y la supervivencia libre de enfermedad mejoran cuando se añade
ficio en este caso. El estudio Quasar indicó que la quimioterapia un tratamiento postoperatorio con 5-FU. Esto fue repetido en un
adyuvante con 5-FU y leucovorina podría mejorar la supervi reciente metaanálisis de casi 10.000 pacientes con cáncer rectal de
vencia en pacientes con cáncer de colon en estadio II, pero el 21 estudios aleatorizados realizados desde 1975 a 2011.181 Por lo
beneficio fue pequeño.178 La mayoría de los análisis señalan tanto, actualmente se recomienda el tratamiento combinado, que
que la mayor parte de los beneficios del tratamiento adyuvan consiste en cirugía, radioterapia (preferentemente preoperatoria)
te se observan en pacientes con la enfermedad en estadio III. y quimioterapia para la mayoría de las personas con cáncer
Actualmente, la norma de la atención es aplicar el tratamiento rectal en estadio II o III. Las directrices actuales recomiendan
adyuvante a todos los pacientes con la enfermedad en estadio III la quimioterapia con fluoropirimidinas junto con la radiación
FIGURA 127-28. Marcadores moleculares que influyen en la supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal después de la quimiote-
rapia adyuvante con regímenes basados en 5-FU. EMS, estabilidad de microsatélites; IMS, inestabilidad de microsatélites; LOH, pérdida
de la heterocigosidad; TGF-β1 RII, receptor II del factor de crecimiento transformador β1. (Tomado de Watanabe T, Wu T-T, Catalano PJ,
et al. Molecular predictors of survival after adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2001; 344:1196-206.)
ionizante de la pelvis antes de la operación (preferiblemente, tratamiento combinado preoperatorio en comparación con
infusión de 5-FU/RT o capecitabina/RT) y la quimioterapia un tratamiento similar administrado después de la operación. La
después de la operación.180 Se prefiere un total de 6 meses de quimiorradioterapia combinada preoperatoria se comparó con
quimioterapia perioperatoria (pre- y postoperatoria total). Parece la radiación sola en un estudio aleatorizado prospectivo de la
que la capecitabina oral es equivalente a una infusión de 5-FU European Organization for Research and Treatment of Cancer
en la quimioterapia perioperatoria de las personas con cáncer (EORTC). El tratamiento combinado preoperatorio se asoció a
rectal. Las directrices actuales recomiendan el uso de FOLFOX una mejor respuesta patológica y a una tasa mayor de cirugía
o capecitabina como quimioterapia adyuvante postoperatoria en conservadora en comparación con la radioterapia sola, pero no
el cáncer de recto y, en su mayor parte, se basan en los datos dis hubo ninguna diferencia en la supervivencia libre de enfermedad
ponibles sobre el cáncer de colon. Sin embargo, no se recomien o global.
da añadir oxaliplatino a la quimiorradioterapia neoadyuvante Los pacientes con la enfermedad T4 y/o localmente reseca
preoperatoria en este momento. La estadificación precisa con la ble se tratan con una infusión preoperatoria de 5-FU/RT o bolos
ecografía endorrectal y la RM han permitido el uso apropiado de de 5-FU con leucovorina/RT o capecitabina RT en un intento de
la terapia preoperatoria, por lo que puede excluirse a los pacien convertirla en un tumor resecable. La radioterapia intraoperato
tes con la enfermedad en un estadio temprano. El tratamiento ria (RTIO) debe considerarse en los pacientes con tumores T4 o
neoadyuvante permite administrar la radiación en un abdomen si los márgenes están muy próximos o son positivos.
no operado, reduciendo así la probabilidad de complicaciones
postoperatorias (p. ej., adherencias, lesión intestinal), y pueden Quimioterapia en la enfermedad avanzada
administrarse dosis más altas de radiación preoperatoria (frente a Los pacientes con CCR operables se han beneficiado de las mejo
postoperatoria). Aproximadamente del 50 al 60% de los pacientes ras en las técnicas quirúrgicas y los avances en la quimioterapia
tienen un estadio más bajo después del tratamiento, y el 20% adyuvante. Sin embargo, aproximadamente del 30 al 40% de
muestran una respuesta patológica completa. Las directrices más los pacientes con CCR tienen enfermedad local y regionalmente
recientes del College of American Pathologists y la séptima edi avanzada o metastásica en el momento de la presentación (el
ción del AJCC Cancer Staging Manual requieren comentarios sobre 20-34% con metástasis hepáticas sincrónicas en la presentación).
el efecto de la terapia después del tratamiento neoadyuvante.90,171 En general, alrededor del 50 al 60% de los individuos en que
Los estudios realizados en Europa y EE.UU. indican una menor se diagnostica CCR desarrollan metástasis más adelante, y del
toxicidad de la radioterapia preoperatoria en comparación con la 80 al 90% de estos tienen metástasis hepáticas no resecables.
radioterapia postoperatoria. En un estudio prospectivo aleatori Además, la supervivencia a los 5 años en los pacientes con
zado europeo178 en el que se comparó el tratamiento combinado CCR en estadios II y III (82 y 57%, respectivamente) indica que
preoperatorio y postoperatorio se demostró una disminución una parte significativa de estos pacientes tendrán recidivas
significativa de la recidiva local tumoral y menor toxicidad del posquirúrgicas y morirán por esta enfermedad. Por lo tanto,
y el panitumumab solo deben utilizarse en pacientes cuyos

tumores son K-ras normal.
El oxaliplatino es un diaminociclohexanoplatino que, a
diferencia de otros compuestos de platino, no causa nefro
toxicidad y tiene actividad contra el CCR. Se ha observado
que varias combinaciones diferentes bisemanales de bolos e
infusiones de 5-FU, leucovorina y oxaliplatino, que en conjunto
se denominan FOLFOX, son eficaces para el tratamiento del
CCR avanzado. Varios regímenes FOLFOX han evolucionado,
el más reciente que se ha modificado (m) es FOLFOX 6. Los
regímenes con infusiones de 5-FU parecen ser menos tóxicos
que los regímenes con bolos, y no deben utilizarse bolos de
5-FU con oxaliplatino o irinotecán (v. más adelante). En un
estudio europeo reciente de fase III se demostró que FOLFOX
FIGURA 127-29. Cronología histórica de los avances en la quimiote- perioperatorio mejoró la supervivencia libre de progresión
rapia para el cáncer colorrectal. 5-FU, 5-fluorouracilo. cuando se comparó la quimioterapia junto con cirugía con la
cirugía sola.184 El uso de oxaliplatino se asocia a un aumento de
la incidencia de neuropatía sensitiva periférica, lo que puede
la quimioterapia sistémica es necesaria en un gran número de requerir un ajuste de la dosificación.
pacientes con CCR avanzado. El irinotecán (CPT-11) es un potente inhibidor de la topoiso
El 5-FU es una fluoropirimidina que, desde la década de los merasa 1, una enzima nuclear que participa en el desenrollado del
setenta, ha sido la base de la quimioterapia sistémica para el ADN durante la replicación. Se ha demostrado que el tratamiento
CCR avanzado. Interactúa con la timidilato sintetasa semanal con irinotecán y 5-FU más leucovorina es superior al
para inhibir la metilación del ácido desoxiuridílico a timidílico, régimen utilizado habitualmente de 5-FU más leucovorina para
inhibiendo así la síntesis de ADN. Se ha administrado por vía el cáncer de colon metastásico en estadio IV en términos de tasa
oral, i.v. en bolos o por infusión continua, y cuando se utiliza de respuesta (39 frente a 21%), supervivencia libre de progresión
como fármaco único se asocia a tasas de respuesta del 15 al (7 frente a 4,3 meses) y supervivencia global (14,4 frente a 12
20% en la mayoría de los estudios. Sin embargo, la respuesta meses).185 En un segundo estudio de fase III se confirmaron estos
suele ser de corta duración (de 4 a 5 meses) y no se ha asociado resultados,186 y la combinación de irinotecán, 5-FU y leucovorina
a la supervivencia a largo plazo. La toxicidad del 5-FU com (IFL) fue aprobada como tratamiento de primera línea para el
prende mielosupresión, vómitos, diarrea y estomatitis, y varía CCR avanzado. Este régimen se asocia a efectos secundarios
en función de la dosis y el modo de administración. significativos, porque los del irinotecán (diarrea, deshidratación,
A pesar de la aprobación de nuevos fármacos para el trata neutropenia) y los del 5-FU (náuseas, diarrea, toxicidad hemato
miento de las metástasis del CCR, el 5-FU sigue siendo un com lógica) se superponen y pueden ser especialmente graves cuando
ponente de la mayoría de los regímenes. En varios regímenes se se utilizan bolos de 5-FU. El régimen bimensual que combina
combinan 5-FU y leucovorina (tetrahidrofolato) en altas dosis leucovorina, 5-FU y una infusión de irinotecán en altas dosis
porque la leucovorina potencia la unión del 5-FU a la timidilato (FOLFIRI) ha sustituido al régimen IFL (que ya no se recomienda)
sintetasa, y la combinación es más eficaz que el 5-FU solo. Los como una opción de tratamiento de primera línea para la enfer
datos combinados de numerosos estudios indican un aumento medad avanzada o metastásica. FOLFOX y FOLFIRI parecen
de dos veces de las tasas de respuesta tumoral con 5-FU más ser igualmente eficaces como tratamiento de primera línea del
leucovorina en comparación con 5-FU solo (23 frente a 12%) y CCR metastásico. En un estudio aleatorizado diseñado para
un pequeño aumento de la supervivencia. Las dosis óptimas determinar el efecto del uso de regímenes alternativos después
de 5-FU y leucovorina y el modo más adecuado de adminis de la primera progresión de la enfermedad se demostró que los
tración (bolos frente a infusión) no están claros, pero parece que resultados con respecto a la supervivencia libre de progresión y
la infusión continua de 5-FU es mejor que los regímenes en bolos general fueron similares con FOLFIRI y FOLFOX6.187
en términos de tasas de respuesta, toxicidad y supervivencia.182 El bevacizumab es un anticuerpo inmunoglobulina (Ig) G1
En este momento hay una escasez de leucovorina en EE.UU. monoclonal humanizado recombinante que actúa uniéndose a
que puede conducir temporalmente a ajustes en la dosificación todas las isoformas del factor de crecimiento endotelial vascular A
o al uso de levoleucovorina, un compuesto que se usa habitual (VEGF-A), reduciendo así la angiogenia y la permeabilidad vas
mente en Europa. La capecitabina es una fluoropirimidina oral cular mediadas por VEGF-A. En un estudio de fase III se comparó
que se convierte en 5-FU en los tejidos tumorales. Dos grandes IFL con IFL más bevacizumab, y se observó que el régimen que
estudios en fase III en los que se comparó la capecitabina con contenía bevacizumab dio lugar a un aumento de la tasa de res
bolos de 5-FU indican una eficacia similar, pero menos efectos puesta global del 35 al 45% y prolongó la mediana de la super
secundarios con el fármaco oral.183,183a El UFT, un profármaco oral vivencia de 15,6 a 20,3 meses. Actualmente, el bevacizumab está
del 5-FU formado por una proporción molar fija 1:4 de tegafur aprobado para su uso combinado con la quimioterapia con 5-FU
y uracilo, no está aprobado para su uso en EE.UU. actualmente. intravenoso como tratamiento de primera línea en pacientes con
La aparición de varios fármacos, como el irinotecán, el oxali CCR metastásico. El uso de bevacizumab se asocia a un mayor
platino y la capecitabina, y de fármacos dirigidos a moléculas/ riesgo de accidente cerebrovascular, perforación gastrointestinal
inhibidores de moléculas pequeñas, como el cetuximab, el pani y disminución de la cicatrización de las heridas. Se recomien
tumumab, el bevacizumab, el ziv-aflibercept y, más reciente da un intervalo de al menos 6 semanas entre la última dosis de
mente, el regorafenib, ha dado lugar a una rápida evolución del bevacizumab y la cirugía programada. El ziv-aflibercept es una
tratamiento sistémico del CCR (figs. 127-29 y 127-30). La qui proteína recombinante que tiene parte de los receptores de VEGF
mioterapia de segunda línea e incluso de tercera línea también humanos 1 y 2 fusionados con la porción Fc de la IgG1 humana. Se
se ha convertido en un estándar para los pacientes adecuados ha demostrado que se asocia a una mejora clínicamente modesta,
en los que el tratamiento de primera línea ha fracasado. La pero significativa, de la supervivencia global cuando se administra
elección del tratamiento se individualiza teniendo en cuenta junto con FOLFIRI en pacientes a los que no se les había adminis
el estado general, el tipo y el momento del tratamiento previo, trado FOLFIRI, y ha sido aprobado por la FDA para este propósi
y los diferentes perfiles de toxicidad de los fármacos que se to.188 Los acontecimientos adversos asociados al tratamiento con
van a utilizar en los diversos regímenes, y en algunos casos las ziv-aflibercept comprenden astenia/fatiga, infecciones, diarrea,
características moleculares del tumor. Por ejemplo, el cetuximab hipertensión y episodios de tromboembolia venosa.
FIGURA 127-30. Opciones para la quimioterapia del cáncer de colon avanzado o metastásico. Nota: Los regímenes que contienen cetuximab
o panitumumab solo deben utilizarse en los pacientes cuyos tumores expresan K-ras normal. Parte superior. Opciones terapéuticas
para pacientes que toleran el tratamiento intensivo. Parte inferior. Opciones terapéuticas para pacientes que no toleran el tratamiento
intensivo. CapeOX, capecitabina, oxaliplatino; FOLFOX, ácido folínico (leucovorina), 5-fluorouracilo (5-FU), oxaliplatino; FOLFIRI, ácido
folínico (leucovorina), 5-fluorouracilo (5-FU), irinotecán; FOLFOXIRI, ácido folínico (leucovorina), 5-fluorouracilo (5-FU), oxaliplatino, irino
tecán. (Adaptado con autorización de NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Colon Cancer V.1.2015.
© 2014 National Comprehensive Cancer Network, Inc. Todos los derechos reservados. Las NCCN Guidelines® y las ilustraciones de
este documento no pueden reproducirse de ninguna forma ni para ningún propósito sin la autorización expresa por escrito del NCCN.
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Nota: Para las notas al pie asociadas, los regímenes y las referencias, consulte la versión completa de las NCCN Clinical Practice Guidelines
In Oncology (NCCN Guidelines®) for Colon Cancer.
FOLFOXIRI (infusión de 5-FU/LV, oxaliplatino e irinotecán).

Los fármacos biológicos utilizados como parte del tratamiento
combinado inicial comprenden el bevacizumab, el cetuximab
o el panitumumab.171,180
El regorafenib es un inhibidor de molécula pequeña de
múltiples cinasas (incluidos receptores de VEGF, receptores
del factor de crecimiento de fibroblastos, receptores del factor
de crecimiento derivado de plaquetas [PDGF], BRAF, KIT y
RET) que participan en diversos procesos, como el crecimiento
tumoral y la angiogenia. En el estudio CORRECT, 760 pacientes
que progresaron con el tratamiento estándar se asignaron al
azar para recibir los mejores cuidados de apoyo y un placebo
o regorafenib.190 El estudio cumplió su criterio de valoración
primario de la supervivencia global (6,4 meses para el regorafe
nib frente a 5 meses para el placebo). La supervivencia libre de
progresión también mejoró de forma significativa, pero modesta
(1,9 frente a 1,7 meses). El regorafenib solo ha mostrado activi
dad en pacientes que han experimentado progresión con todos
los tratamientos estándar, y ha sido aprobado recientemente por
la FDA para este propósito. Los efectos adversos asociados al
regorafenib comprenden reacciones cutáneas mano-pie, fati
ga, hipertensión, diarrea y eritema/descamación. Se produjo
toxicidad hepática grave o mortal en el 0,3% de 1.100 pacientes
tratados con regorafenib en todos los estudios.
La infusión selectiva de quimioterapéuticos en el sistema
arterial hepático puede utilizarse para tratar las metástasis
hepáticas. Con este método se libera fármaco más concentrado
en el lecho capilar del tumor que con los medios de adminis
tración convencionales. Generalmente, el catéter de infusión
se implanta en la arteria hepática común (a través de la arteria
gastroduodenal) en el momento de la laparotomía. El desarrollo
de bombas de infusión implantables ha dado lugar al aumento
de la utilización de este tipo de tratamiento en los grandes cen
tros. Las pirimidinas fluoradas, como el 5-FU y la floxuridina
(FUDR), tienen una extracción hepática elevada (80-95%) y
se cree que pueden administrarse altas concentraciones de
estos fármacos con baja toxicidad sistémica mediante infusión
arterial hepática directa. FUDR ha recibido la mayor atención,
y su infusión arterial hepática continua para el tratamiento
FIGURA 127-31. Curvas de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de de las metástasis hepáticas del CCR en pacientes no tratados
progresión en pacientes con cáncer de colon metastásico tratados previamente permite alcanzar tasas de respuesta del 54 al 83%.
con cetuximab más los mejores cuidados de apoyo o solo con Sin embargo, los criterios para la respuesta varían y todavía no
los mejores cuidados de apoyo, estratificados de acuerdo con el está claro si aumenta la supervivencia.
estado de mutación del gen K-ras. (Tomado de Karpetis CS, En los ECA de la infusión sistémica frente a la infusión
Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. K-ras mutations and benefit intrahepática de FUDR en pacientes con metástasis hepáticas se
of cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med 2008; han observado tasas de respuesta significativamente más altas
359:1757-65.) con la terapia intrahepática, pero, de nuevo, el impacto sobre la
supervivencia sigue estando poco claro. En un pequeño número
El cetuximab es un anticuerpo quimérico dirigido contra el de pacientes se producen complicaciones de la intervención,
EGFR, una molécula importante que participa en el ciclo celular, como oclusión arterial, infección local y desplazamiento del
la supervivencia, la invasión y la metástasis. Se ha utilizado catéter. La morbilidad del tratamiento consiste en inflamación
principalmente combinado con irinotecán en pacientes resis y ulceración del tubo digestivo, lesión hepática con elevación de
tentes a este fármaco. En un análisis de muestras de tumores la bilirrubina sérica y las aminotransferasas, y esclerosis de los
de pacientes con CCR avanzado que fueron asignados aleato conductos biliares, que pueden ser importantes. Se ha señalado
riamente para recibir cetuximab más los mejores cuidados de que, si se combinan FUDR intraarterial hepática y 5-FU, puede
apoyo o solo los mejores cuidados de apoyo, se observó que producirse menos toxicidad que con FUDR sola. Algunos inves
el cetuximab era beneficioso para los pacientes cuyos tumo tigadores han combinado la oclusión o la embolia de la arteria
res expresaban K-ras normal, pero no en aquellos cuyos tumores hepática con quimioterapéuticos (quimioembolización) en un
expresaban K-ras con mutaciones (fig. 127-31).189 Los resultados intento de lograr mejores tasas de respuesta en pacientes con
que indican que la inhibición del EGFR solo es eficaz en el tumor hepático extenso.
tratamiento de los CCR que contienen K-ras normal también
se han registrado en estudios que utilizan panitumumab, un Tratamiento inmunodirigido e inmunoterapia
anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra EGFR. Se El uso de anticuerpos monoclonales diseñados para modular
recomienda la genotipificación del tejido tumoral con respecto los procesos biológicos clave para el crecimiento y el compor
a K-ras en todos los pacientes con CCR metastásico. tamiento del tumor, como el bevacizumab (dirigido contra el
Actualmente, el grupo del cáncer de colon de la National VEGF circulante) y el cetuximab (dirigido contra el EGFR), ya
Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomienda una se ha analizado. Ambos fármacos han sido aprobados para el
selección de cinco regímenes de quimioterapia para los que tratamiento del CCR avanzado.
pueden tolerar el tratamiento intensivo: FOLFOX (mFOLFOX6), Los últimos avances en inmunología, biología molecular
FOLFIRI, CapeOx, infusión de 5-FU/LV o capecitabina, o y pruebas de imagen han dado lugar a la elaboración de anti
cuerpos monoclonales radiomarcados que pueden utilizarse recidiva locorregional desde el 25 hasta el 16%). Sin embargo,
para detectar metástasis de un CCR (radioinmunodetección). las metástasis a distancia siguen siendo un problema, y no
Estos mismos anticuerpos pueden unirse a citotóxicos, como está claro si la supervivencia se modifica sustancialmente.
la subunidad A de la toxina vegetal ricino, la cadena A de la Debido a la demostración de la disminución de las recidivas
toxina diftérica, linfocitos citolíticos activados por linfocinas y y el aumento de la supervivencia en pacientes con cáncer rec
quimioterapéuticos, para el tratamiento inmunodirigido. Los tal que recibieron radioterapia y quimioterapia combinadas
liposomas que contienen fármacos quimioterapéuticos pueden preoperatorias o postoperatorias, debe considerarse que este
unirse a anticuerpos monoclonales y pueden administrarse de es el tratamiento de elección en los pacientes de alto riesgo con
manera similar. Hasta ahora, la mayoría de los pacientes que extensión transmural del tumor o metástasis en los ganglios
han recibido este tratamiento tenían enfermedad avanzada, linfáticos.
y son necesarios más estudios utilizando estos fármacos como
tratamiento adyuvante. Tratamiento endoscópico
También se han publicado intentos de modular el sistema El tratamiento endoscópico utilizando el láser de Nd:YAG o la
inmunitario de pacientes con enfermedad metastásica. Muchos coagulación con plasma de argón (CPA) se ha utilizado para
datos preclínicos y clínicos han indicado que se puede estimular recanalizar el recto como tratamiento paliativo en pacientes
el sistema inmunitario frente a las células malignas por medio con cánceres rectales obstructivos con riesgo quirúrgico elevado
de estrategias de inmunoterapia específica activa. Estos abor o que tienen estadios avanzados de la enfermedad maligna;
dajes, que comprenden estrategias experimentales de vacunas esta paliación generalmente ha sido satisfactoria.191 Las com
contra el cáncer, actualmente están limitados a los estudios plicaciones registradas son hemorragia y perforación, aunque
clínicos, aunque podrían ser prometedores en el futuro. son menos frecuentes de lo que cabría esperar después de la
cirugía en estos pacientes de alto riesgo. Se ha utilizado la elec
Radioterapia trofulguración con un dispositivo con una sonda térmica en
Los pacientes con cánceres rectales cuyos tumores han pene circunstancias similares. También puede utilizarse la endos
trado en la pared intestinal o que tienen afectación de los gan copia con un asa de cauterio para eliminar lesiones polipoideas
glios linfáticos regionales tienen un riesgo de recidiva local (fig. 127-32), con frecuencia en varios pasos.
después de la resección del tumor primario del 40 al 50%. La La terapia fotodinámica (TFD) se ha utilizado para tratar
radioterapia se utiliza antes o después de la intervención quirúr a pacientes con riesgo quirúrgico elevado. La TFD supone el
gica para reducir la recidiva local en los pacientes con cánceres uso de un fotosensibilizador que es captado por el tumor y se
rectales y rectosigmoideos de alto riesgo (estadios II y III), o en administra antes de la fotoirradiación utilizando un láser con
un abordaje «en emparedado» preoperatorio y postoperatorio colorante ajustable administrado a través de una fibra óptica fle
combinado. Este abordaje también se utiliza para convertir xible. El fotosensibilizador porfímero sódico ha sido aprobado
tumores grandes no resecables y tumores fijados a órganos por la FDA para la paliación de los cánceres esofágicos, pero su
pélvicos en lesiones resecables. Ocasionalmente, la radioterapia utilización en los cánceres rectales ha sido más limitada debido
también puede ser eficaz en la paliación de la hemorragia y el a la disponibilidad de otras opciones. Las limitaciones de la
dolor causados por la enfermedad rectal avanzada. Las posibles TFD son su coste y la fotosensibilización cutánea; la disponi
ventajas de la radioterapia deben sopesarse frente a sus bilidad de nuevos derivados de porfirina asociados a períodos
posibles complicaciones de proctitis por radiación y lesión del más cortos de fotosensibilidad podría aumentar el uso de esta
intestino delgado (v. capítulo 40). modalidad. Aunque las estenosis son frecuentes después de
La radioterapia preoperatoria sola reduce la recidiva local la TFD para las lesiones esofágicas, no está claro con cuánta
en pacientes con cánceres rectales y rectosigmoideos, aunque frecuencia se producen estenosis después del tratamiento de
no hay evidencias convincentes de que mejore la superviven las lesiones rectales.
cia. La radioterapia postoperatoria generalmente se limita a La paliación de la obstrucción por lesiones colorrectales
pacientes con riesgo elevado de recidiva local de un cáncer también puede conseguirse utilizando endoprótesis metálicas
rectal. En series prospectivas, pero no aleatorizadas, se ha expansibles (fig. 127-33).192 Las endoprótesis intraluminales
observado una disminución sustancial de la recidiva local en se utilizan cada vez con más frecuencia para la paliación y
pacientes que reciben radioterapia postoperatoria (el 6-8% en para aliviar la obstrucción colorrectal antes de la intervención
los que reciben radioterapia frente al 40-50% en los que solo se quirúrgica, porque se evitan los tratamientos repetitivos, como
someten a cirugía).180 Un estudio aleatorizado también mostró los necesarios en los tratamientos de ablación, como la CPA y
resultados a favor de la radiación (disminución global de la la TFD.192
FIGURA 127-32. Imágenes colonoscópicas que muestran la eliminación de un carcinoma polipoideo mediante cauterio con asa en un
paciente con riesgo quirúrgico elevado debido a enfermedades concomitantes. A. Carcinoma polipoideo. B. Eliminación por partes
mediante cauterio con asa. C. Sitio de la lesión después de su eliminación.
FIGURA 127-33. Endoprótesis metálica expansible colocada como tratamiento paliativo en un paciente con una lesión cerca de la flexura
cólica hepática. A. Lesión obstructiva cerca de la flexura cólica hepática que se observa en la exploración con contraste (flechas).
B. Endoprótesis metálica expansible colocada a través de la lesión obstructiva. También se observa una sonda de descompresión larga
colocada en su lugar.
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CAPÍTULO

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

la población nativa caucásica. Se observó un aumento similar del

del colesterol y otros compuestos metabólicos potencialmente

TABLA 127-1 Eficacia de los quimioprotectores para las neoplasias colorrectales

genéticas (mutaciones de genes y amplificaciones en protoonco­

Genética molecular y anomalías bioquímicas

TABLA 127-2 Genes alterados en el cáncer colorrectal esporádico

de mutaciones en KRAS, pérdida de heterocigosidad (LOH)

(metaloproteinasas como la colagenasa de tipo IV, la matrilisina

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