Semana 8

Explicar las generalidades de los Neuropéptidos.

El número de péptidos identificados en el SNC de mamíferos continúa creciendo;

sabemos que desempeñan un papel destacado en el proceso de la comunicación
interneuronal. Su distribución en el SNC demuestra para cada neuropéptido una alta
especificidad en su localización y en el patrón de arborización y despliegue. Su
concentración es muy pequeña (103 veces menor que la de monoaminas).

La síntesis de los neuropéptidos tiene lugar en el retículo endoplásmico rugoso (RER),

del cuerpo neuronal, donde se forma un gran precursor, la pre-proproteína, que es el
producto inicial del gen específico del neuropéptido.

Sustancia P, Met-encefalina, Leu-encefalina, Endorfina, Péptido

Intestinal Vasoactivo, Neurotensina y monóxido de nitrógeno, así
como su Estructura química

Sustancia P

La sustancia P es un polipéptido que contiene 11 aminoácidos residuales y que se

encuentra en el intestino, en diversos nervios periféricos y muchas partes del
sistema nervioso central. Es uno de una familia de polipéptidos llamados
taquicininas. Otros miembros de la familia son neurocinina A y la neurocinina B.
La sustancia P se encuentra en altas concentraciones en las terminaciones de
neuronas aferentes primarias en la médula espinal y probablemente es mediadora de
la primera sinapsis en las vías para la transmisión del dolor en el asta dorsal. También
se encuentra en altas concentraciones en el sistema nigroestriado, donde su
concentración es proporcional a la de la dopamina, y en el hipotálamo, donde
posiblemente participe en la regulación neuroendocrina.

Acción de la sustancia P

Posee una actividad antidepresiva (excitador sensorial primario) en la médula

espinal y en los ganglios simpáticos, al actuar como antagonista del receptor NK-1
(Neuro-Kinina 1); además, en vías intestinales interviene en el peristaltismo. Estimula
la contracción de los músculos lisos vasculares y extravasculares. Pero tiene
importancia especial en los estímulos del dolor.

Péptidos opioides (Met-encefalina y Leu-encefalina). Aquí también

entran las endorfinas sólo que su manera de sintetizarse es
diferente.

El cerebro y el tubo digestivo contienen receptores que fijan morfina. La búsqueda de

ligandos endógenos para estos receptores condujo al descubrimiento de dos
pentapéptidos íntimamente relacionados (encefalinas) que se unen a estos
receptores opioides: met-encefalina y leu-encefalina. Éstos y otros péptidos que se
unen a receptores opioides se denominan péptidos opioides, en los que se incluyen
la endorfina β, un polipéptido de 31 residuos de aminoácidos que tiene metencefalina
como su amino terminal y entra en la circulación sanguínea por la glándula hipófisis.

Acciones de los péptidos opioides.

Las encefalinas se encuentran en las terminaciones nerviosas del tubo digestivo y

muchas partes diferentes del cerebro y al parecer funcionan como transmisores
sinápticos. Se hallan en la sustancia gelatinosa y tienen actividad analgésica cuando
se inyectan en el tronco del encéfalo. También disminuyen la motilidad intestinal.

Monóxido de nitrógeno/óxido nítrico.

El óxido nítrico (NO, nitricoxide), un compuesto liberado por el endotelio de los vasos
sanguíneos como un factor de relajación derivado del endotelio, también se produce
en el cerebro. Activa a la guanilciclasa y, a diferencia de otros
transmisores, es un gas, que cruza la membrana celular con facilidad y se une
directamente a la guanilil ciclasa.

Acción del óxido nítrico.

Desempeña una función en la plasticidad sináptica y por tanto en la memoria y el

aprendizaje. Y como se mencionó antes, es un factor de relajación derivado del
endotelio. participa en la regulación del tono vascular, actúa como neurotransmisor
en el sistema nervioso central y periférico, y media la citotoxicidad del macrófago
en la defensa inmunitaria inespecífica.

Péptido intestinal vasoactivo

Éste contiene 28 residuos de aminoácido. Se encuentra en nervios del tubo

digestivo y, por tanto, en sí no constituye una hormona, pese a sus similitudes con la
secretina. El péptido intestinal vasoactivo se encuentra en la sangre, en la cual tiene
una vida media de unos 2 min. En la corteza cerebral se encuentra en mayor
concentración, en particular en interneuronas distribuidas homogéneamente por toda
la corteza, en algunas como cotransmisor. Se halla también en el hipocampo, el
núcleo central de la amígdala, el hipotálamo (área preóptica lateral, núcleos
supraóptico y supraquiasmáticos), el núcleo basal de la estría terminal y la sustancia
gris periacueductal. También se encuentra en abundancia en el sistema nervioso
periférico, apreciándose en las terminaciones aferentes primarias cuyos somas

están en los ganglios sensitivos.

Acciones del péptido intestinal vasoactivo

En el intestino, estimula de modo notable la secreción intestinal de electrólitos y,

por tanto, de agua. Otras de sus acciones comprenden la relajación del músculo
liso intestinal, incluidos los esfínteres; la dilatación de los vasos sanguíneos
periféricos, y la inhibición de la secreción de ácido gástrico.

Neurotensina

Es un tridecapéptido hallado inicialmente en el SNC y después en el intestino (donde

puede corresponder a la antigua «enterogastrona»). En el SNC se encuentra en
estrecha asociación con núcleos sensoriales dentro de interneuronas, como, por
ejemplo, la sustancia gelatinosa de Rolando (lámina II de la médula espinal) y los
núcleos sensoriales de los pares craneales, pero también se encuentra
abundantemente en el hipotálamo (área preóptica y eminencia media), el núcleo
amigdaloide central, el núcleo basal de la estría terminal y el núcleo accumbens.

Acciones de la neurotensina.

Participa en la regulación de la hormona LH y prolactina, además de tener un

interacción significativa con el sistema dopaminérgico.

Síntesis

Sustancia P

La sustancia P se sintetiza en el cuerpo neuronal y se transporta hasta los terminales

nerviosos para su liberación en forma granular.

Péptidos opioides (Met-encefalina y Leu-encefalina), endorfina.

Al igual que otros péptidos pequeños, los péptidos opioides endógenos se sintetizan
como parte de moléculas precursoras más grandes. A diferencia de otros péptidos,
no obstante, los péptidos opioides tienen varios precursores diferentes. Cada uno
tiene una forma prepro y una forma pro a partir de la cual se ha desdoblado el péptido
señalizador.

La proencefalina se identificó por primera vez en la médula suprarrenal, pero

también es precursor de la met-encefalina y la leuencefalina en el cerebro. Cada
molécula de proencefalina contiene cuatro met-encefalinas, una leu- encefalina,
un octapéptido y un heptapéptido.
La proopiomelanocortina, una molécula precursora de gran tamaño que se
encuentra en los
lóbulos anterior e
intermedio de la
glándula hipófisis y el
cerebro, contiene
endorfina β. El cerebro
contiene diferentes
sistemas de neuronas
que secretan encefalina
y endorfina β.

La prodinorfina es una
tercera molécula
precursora, es una
proteína que contiene
tres residuos de
leucoencefalina
asociados a dinorfina
y neoendorfina. Se
secretan diferentes
tipos de dinorfina en el
duodeno y en la
neurohipófisis así como
en el hipotálamo; las
neoendorfinas β
también se encuentran
en el hipotálamo.

Monóxido de
nitrógeno/óxido
nítrico.

Se sintetiza a partir de
arginina, una reacción catalizada en el cerebro por una de las tres formas de óxido
nítrico sintasa. El óxido nítrico no se almacena en las vesículas como otros
transmisores característicos; se sintetiza a demanda en las zonas postsinápticas y se
difunde hacia lugares adyacentes en la neurona. La síntesis puede desencadenarse
por la activación de receptores de NMDA, lo cual lleva a una afluencia de Ca2+ y
activación de óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS, neuronal nitric oxide synthase).
Neurotensina

Es sintetizado a partir de un polipéptido precursor mayor de 170 aminoácidos. En

aplicación microiontoforética, la neurotensina produce con frecuencia
hiperpolarización e inhibición de la actividad bioeléctrica neuronal.

Metabolismo y Catabolismo.

Péptidos opioides (Met-encefalina y Leu-encefalina), endorfina.

Las encefalinas se metabolizan principalmente por dos peptidasas: encefalina A,

que desdobla el enlace Gly-Phe y la encefalinasa A, que desdobla el enlace Gly- Phe
y encefalinasa B, que desdobla el enlace Gly-Gly. La aminopeptidasa, que desdobla
el enlace Tyr-Gly, también contribuye a su metabolismo.

Monóxido de nitrógeno/óxido nítrico.

La vida media del NO es muy corta (segundos) en sistemas biológicos. En

condiciones fisiológicas reacciona con el oxígeno, dando lugar a la formación de
nitritos, principal vía de eliminación de este mediador. A su vez, la rápida reacción
del NO con grupos tiol actúa como mecanismo de transporte y de inactivación. En
algunas circunstancias también es capaz de interaccionar con diversos radicales
libres de O2 formando especies reactivas de nitrógeno.

Neurotensina

La neurotensina se libera mediante un mecanismo dependiente del calcio según los

niveles despolarizantes de potasio de la membrana celular. La ingestión de alimentos
estimula la liberación de neurotensina y su concentración en plasma aumenta en
respuesta a ellos, en particular a las grasas. También se libera durante la infusión
de bombesina y es suprimida por la somatostatina. Es inactivada por las
endopeptidasas y posee receptores específicos según se conoce por análisis de unión
de ligandos y estudios radiográficos.

Receptores y Ligandos

Sustancia P

Hay tres receptores de neurocinina (NK1 a NK3), que son GPCR metabótropos. La
sustancia P es el ligando preferido para los receptores NK1 en el SNC, y la activación
de este receptor conduce a un aumento de la formación de IP3 y DAG.
La interacción del receptor con esta sustancia trae consigo alteraciones del
recambio del fosfatidil inositol y movilización
del calcio celular.

Péptidos opioides (Met-encefalina

y Leu-encefalina), endorfina.

Existen tres clases de receptores opioides:

μ, κ y δ con diferentes subtipos de cada uno
de éstos, pero se han identificado y
caracterizado los genes que codifican sólo
un subtipo para cada uno. Los tres son
GPCR y todos inhiben a la adenilil ciclasa. La
activación de los receptores μ aumenta la
conductancia de K+, hiperpolarizando las
neuronas centrales y las aferentes primarias.
La activación de los receptores κ
y de los receptores δ cierra los conductos del Ca2+.

Monóxido de nitrógeno/óxido nítrico.

El NO al liberarse de las células endoteliales actúa a nivel de la fibra muscular

cardiaca, sobre el receptor de GMPc produciendo un aumento del GMPc, a su vez
inhibiendo la entrada de Ca extracelular e impidiendo la liberación de Ca intracelular,
por lo que inhibe la contracción tanto de la fibra muscular cardiaca como la del
endotelio favoreciendo así la vasodilatación.

A diferencia de la mayoría de las moléculas que transmiten información entre células

(hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento, etc.), el NO no es
almacenado en vesículas ni transportado por mecanismos especializados. Las
acciones del NO dependen principalmente de su concentración y del entorno
intracelular en el que actúe, particularmente de la presencia de radicales libres.

Neurotensina

Por los métodos convencionales se han detectado receptores de la neurotensina, que

la fijan de manera específica. Muchos de ellos están localizados en neuronas
catecolaminérgicas, como el locus coeruleus, el tegmentum ventral y la
sustancia negra.

Bibliografía:

● Flores, Jesús. Farmacología humana. 5ta edición. Elsevier Masson: México; 2008.
● Ganong. Fisiología médica. 24a edición. McGrawHill: México; 2013.
Repaso Toñita
Acetilcolina

Se necesitan 2 moléculas de Acetil-Coa en las 2 sub unidades alfa, se abre el can al

para que pase el sodio, entonces sucede un potencial de acción que permite la
contracción.

● Catión necesario para la contracción: Na.

● Catión necesario para la entrada de iones: Ca

Enfermedad por deficiencia de Acetilcolina: Alzheimer

Miastenia Gravis: Las células colinérgicas sintetizan Acetilcolina, pero fallan la

neurotransmisión por ser atenuadas por el sistema inmune. 1er sintoma: Cansancio.
Fisiopatología: Pérdida de los receptores por ataque de los neurotransmisores.

Formación de Acetilcolina: 2 moléculas de Acetil - CoA y una de colina.

Grupo que se transfiere de Acetil - CoA para la formación de Acetilcolina: Acetato

● Enzima que forma Acetilcolina: Colina acetiltransferasa.

● Enzima que degrada acetilcolina: Acetilcolinesterasa.

Receptores de Acetilcolina:

❏ Nicotínicos: Ganglionares (N1), músculares (N2)

❏ Muscarínicos: M1 a M5

Histamina

Participa en las reacciones alérgicas y en el deseo de ingerir bebidas alcohólicas.

● Precursor: Histidina.
● Enzima: Histidina descarboxilasa.
● Coenzima de histamina: Fosfato de piridoxal.

MAO = Monoamina-oxigenasa.

Serotonina

Relacionado con el talante, buen ánimo. También se llama s-hidroxitriptofano

● Precursor: Triptófano
● Enzima: Triptófano hidroxilasa y 5-hidroxitriptofano descarboxilasa.
● Enzima que degrada serotonina: MAO y aldehído deshidrogenasa.

En el núcleo de Rafé están las neuronas serotoninérgicas.

GABA
Víncula la respuesta de los neurotransmisores actuando como el principal inhibidor y/o
modulador del SNC.

● Precursor: Glutamato
● Enzima que sintetiza: L-Glutamato descarboxilasa
● Coenzima: PLP (Piruvato de piridoxal)

Catecolaminas

● Adrenérgicas: Son neuronas que sintetizan las catecolaminas.

● Falta de dopamina: Parkinson (1er síntoma: temblor oscilatorio en tren superior).
● Aumento de dopamina: Esquizofrenia.

Funciones de la dopamina: Talante, buen humor.

Receptores: D1 - D5