Histoplasmosis

La histoplasmosis se debe a la infeccion por dos variedades de Histoplasma capsulatum:

H. capsulatum var. capsulatum y H. capsulatum var.

H. capsulatum var. capsulatum causa infecciones pulmonares y diseminadas en la mitad oriental

de EE.UU. y la mayor parte de latinoamerica, mientras que H. capsulatum var. duboisii produce
principalmente lesiones cutaneas y 6seas y se localiza en las zonas tropicales de Africa.

Morfologia Ambas variedades de H. capsulatum presentan dimorfismo terrnico y son capaces de

desarrollarse como formas filamentosas hialinas en la naturaleza y los cultivos a 25 °C y como una
levadura intracelular de gemaci6n en tejido y cultivos incubados a 37 °C. En cultivo las fonnas
miceliales de H. capsulatum var. capsulatum y var.

Se diferencian entre sí a nivel macroscopico ni microscopico. Las colonias filamentosas crecen

lentamente y se desarrollan como colonias de hifas blanquecinas o marrones tras un periodo de
varios días a 1 semana. La forma filamentosa produce dos tipos de conidios:

Macroconidios esfericos de pared gruesa y gran tamaño (8 a 15 um) con proyecciones espiculares
(macroconidios tuberculados) que surgen de unos cortos conidi6foros pequeños microconidios
ovalados (2 a 4 um) con paredes lisas o algo rugosas, situados en pedunculos cortos. Las formas
levaduriformes presentan una pared delgada, son ovaladas y miden entre 2 y 4 µm o bien poseen
una pared más gruesa y un tamaño comprendido entre 8 y 15 µm. Las levaduras de ambas
variedades de H. capsulatum son intracelulares in vivo y son uninucleadas.

EPIDEMIOLOGIA

La histoplasmosis producida por la variedad capsulatum se localiza en las extensas regiones de los
valles de los ríos Ohio y Misisipi en EE.UU., en México, en Centroamerica y Sudamérica. La
histoplasmosis debida a la variedadi, o histoplasmosis africana, se distribuye en las zonas
tropicales de Africa (como Gabon, Uganda y Kenia). El hábitat natural de la forma micelial de
ambas variedades de H. capsulatum es el suelo con un elevado contenido en nitrógeno, como el
existente en áreas contaminadas por excrementos de aveo murciélago. Los brotes de
histoplasmosis se han asociado a la exposición a dormideros de aves, cuevas, edificios
deteriorados y proyectos de renovación urbana con actividades de excavacion y demolición.

Se cree que los brotes son consecuencia de la formación de partículas aerosolizadas portadoras de
macroconidios y fragmentos miceliales a partir del suelo alterado y de su ulterior inhalación por
parte de los individuos expuestos. Aunque las tasas de ataque pueden alcanzar un 100% en
algunas de estas exposiciones, la mayoría de los casos suelen ser asintomáticos y únicamente se
detectan por medio de pruebas cutáneas. Los individuos inmunodeprimidos y los niños presentan
una tendencia más acusada a padecer una enfermedad sintomática con cualquiera de las
variedades de Histoplasma. La reactivación de proceso y su diseminaci6n son frecuentes en las
personas inmunodeprimidas, especialmente las afectadas por el SIDA.

SÍNDROMES CLÍNICOS
La vía habitual de infección por ambas variedades de Histoplasma consiste en la inhalación de
microconidios, que germinan para dar lugar a levaduras en el interior del pulmón, donde pueden
permanecer localizadas o bien diseminarse por vía hematógena o linfática. Los microconidios son
fagocitados con rapidez por los macr6fagos y los neutr6filos pulmonares, y se cree que su
conversión a la forma de levadura parasitaria tiene lugar en el interior de estas células.
HISTOPLASMOSIS POR H. CAPSULATUM VAR. CAPSULATUM

La presentación clínica de la histoplasmosis producida por H. capsulatum var. capsulatum depende

de la intensidad de la exposición y el estado inmunol6gico del hospedador. Un 90% de los
individuos sometidos a una exposición leve presenta una infección asintomática. Sin embargo, la
mayoría de las personas muestran síntomas tras su exposición a un inoculo de gran tamaño.

La forma de resolución espontanea de la histoplasmosis pulmonar aguda se caracteriza por un

proceso seudogripal con fiebre, escalofríos, cefalea, tos, mialgia y dolor torácico, Pueden existir
indicios radiológicos de linfadenopatia hiliar o mediastinica e infiltrados pulmonares parcheados.
La mayoría de las infecciones agudas remite en ausencia de asistencia complementaria y no exigen
la administración de tratamiento anti fúngico específico alguno.

En algunos casos poco frecuentes, generalmente tras una exposición de gran intensidad, se puede
observar un síndrome disneico agudo. En alrededor del 10% de los pacientes se puede apreciar la
presencia de secuelas inflamatorias, como una linfadenopatia persistente con obstrucci6n
bronquial, artritis, artralgias o pericarditis. Otra complicación infrecuente de la histoplasmosis es
un trastorno conocido como fibrosis mediastinica, en la que la persistencia de la respuesta del
huésped frente al microorganismo puede originar una fibrosis masiva con constricción de ciertas
estructuras mediastinicas, como el corazón y los grandes vasos.
La histoplasmosis pulmonar progresiva puede seguir a la infección aguda en cerca de 1 de 100.000
casos/año.

Los síntomas pulmonares crónicos se asocian a la presencia de cavidades apicales y fibrosis, y son
más probables en los pacientes con una enfermedad pulmonar subyacente previa. Por lo general,
estas lesiones no remiten de forma espontánea y la persistencia del microorganismo provoca un
proceso progresivo de destrucción y fibrosis desencadenado por la respuesta inmunitaria del
hospedador.

La histoplasmosis diseminada sigue a la infecci6n aguda en 1 de cada 2.000 adultos y es

notablemente más frecuente en los niños y los adultos inmunodeprimidos. La enfermedad
diseminada puede adquirir una evolución crónica, subaguda o aguda. La histoplasmosis crónica
diseminada se caracteriza por pérdida de peso y fatiga, acompañada o no de fiebre. Es frecuente la
presencia de ulceras bucales y hepatoesplenomegalia.

La histoplasmosis diseminada subaguda se caracteriza por fiebre, pérdida de peso y malestar. Son
notorias las ulceras orofaringeas y la hepatoesplenomegalia. La afectación de la medula 6sea
puede producir anemia, leucopenia y trombocitopenia. Otras localizaciones que pueden verse
afectadas son las glándulas suprarrenales, las válvulas cardiacas y el SNC.

En ausencia de tratamiento la histoplasmosis diseminada subaguda comporta la muerte del

paciente en un plazo de 2 a 24 meses. La histoplasmosis diseminada aguda constituye un proceso
fulminante que afecta con una frecuencia mayor a los individuos con una acusada
inmunodepresi6n, como pacientes con SIDA, receptores de un trasplante de órganos y pacientes
tratados con corticoides u otros fármacos inmunodepresores.

Por otra parte, los niños menores de 1 año y los adultos con afecciones inmunodepresoras
también presentan riesgo de contraer la infección con posterioridad a una exposición suficiente al
hongo. A diferencia de otras formas de histoplasmosis, la enfermedad diseminada aguda puede
cursar con un cuadro semejante al del shock séptico, con fiebre, hipotensión, infiltrados
pulmonares y disnea aguda. El paciente también puede presentar ulceras y hemorragias bucales y
gastrointestinales, insuficiencia suprarrenal, meningitis o endocarditis. En ausencia de tratamiento
la histoplasmosis diseminada aguda provoca la muerte en días o semanas.

HISTOPLASMOSIS POR H. CAPSULATUM VAR. DUBOISII

A diferencia de lo que se observa en la histoplasmosis clásica, las lesiones pulmonares son

infrecuentes en la histoplasmosis africana. La forma localizada de histoplasmosis por H.
capsulatum var. duboisii representa un proceso crónico caracterizado por una linfadenopatia
regional con lesiones cutáneas y óseas.

Las lesiones cutáneas son papulosas o nodulares y dan lugar a abscesos que se ulceran
posteriormente. Alrededor de una tercera parte de los pacientes presenta lesiones óseas en las
que destacan la osteolisis y la afectación de las articulaciones contiguas. Los huesos del cráneo, el
esternón, las costillas y las vértebras resultan afectados con una mayor frecuencia, a menudo con
abscesos y fistulas supra yacentes.

En los individuos muy inmunodeprimidos se puede observar una forma diseminada más
fulminante de la histoplasmosis por H. capsulatum var. duboisii. Se produce una diseminación por
vía hematogena y linfática a la medula osea, el hígado, el bazo y otros órganos que se caracteriza
por la presencia de fiebre, linfadenopatia, anemia, pérdida de peso y organomegalia. Esta forma
de la enfermedad es siempre mortal, excepto en los pacientes que reciben un diagnóstico y
tratamiento precoces.

DIAGNOSTICO DE LABORATORIO

El diagnóstico de la histoplasmosis se puede efectuar mediante microscopia directa, cultivos de

sangre, medula ósea u otro material clínico y pruebas serológicas, coma la detección de antígeno
en sangre y orina. La fase levaduriforme del microorganismo se detecta en el esputo, liquido de
lavado broncoalveolar, frotis de sangre periferica, muestras de medula ósea y tejidos teñidos con
Giemsa, GMS o PAS . En los cortes tisulares las celulas de H. capsulatum var. capsulatum son
celulas levaduriformes, uninucleadas, hialinas, esféricas a ovaladas, de diámetro comprendido
entre 2 y 4 um, y portan gemaciones solitarias unidas a ellas por una estrecha base. Las células
suelen ser intracelulares y aparecen formando grupos.

Las celulas de H. capsulatum var. duboisii tambien son celulas levaduriformes intracelulares
uninucleadas, aunque son notablemente mayores (8 a 15 um) y presentan unas gruesas paredes
con «doble contorno», Por lo general, se hallan en el interior de macrófagos y células gigantes.
 Los cultivos de muestras respiratorias, sangre, medula ósea y tejido resultan de utilidad en los
pacientes con enfermedad diseminada coma consecuencia de la elevada cantidad de hongos. Su
valor se ve reducido en la enfermedad de resolución espontanea o localizada.

El desarrollo in vitro de la forma micelial es lento y, una vez aislada, se debe confirmar la
identificación mediante la conversión a la fase de levadura o la aplicación de pruebas de
exoantigenos o hibridación de ácidos nucleicos. Como sucede en el caso de otros patógenos
dimorficos, los cultivos de Histoplasma se deben manipular en el interior de una cabina de
bioseguridad. El diagnostico serologico de la histoplasmosis exige la realización de pruebas de
deteccion de antígenos y anticuerpos.

Entre las pruebas de detección de anticuerpos se encuentra la prueba de FC y la prueba de ID. Por
lo general, estas pruebas se realizan de forma conjunta con el fin de maximizar la sensibilidad y la
especificidad, aunque ninguna de ellas resulta útil en el contexto agudo y ambas suelen arrojar
resultados negativos en los pacientes inmunodeprimidos con una infección diseminada. La
detección del antígeno de Histoplasma en plasma y orina por media del enzimoinmunoanalisis se
ha convertido en una prueba de gran utilidad, en especial en el diagnóstico de la enfermedad
diseminada. La sensibilidad de la detección antigénica es mayor en las muestras de orina que en
las de sangre y abarca de un 21 % en la enfermedad pulmonar crónica a un 92% en la forma
diseminada. Las determinaciones seriadas del antígeno se pueden usar para valorar la respuesta al
tratamiento y confirmar la recidiva de la enfermedad. Tanto la BDG coma la PCR han sido de
utilidad para el diagnóstico de la histoplasmosis. Mientras que la primera tiene una sensibilidad y
una especificidad modestas (87 y 65%, respectivamente), la PCR ha demostrado tener una
sensibilidad (100%) y una especificidad (95%) excelentes y se ha aplicado a una amplia gama de
muestras clínicas.

Tratamiento

La primera decisión ha de centrarse en la necesidad de un tratamiento anti fúngico especifico, ya

que la mayoría de los pacientes con histoplasmosis se recupera en ausencia de tratamiento.
Algunos individuos inmunodeprimidos afectados por una forma más grave de la infección pueden
presentar síntomas prolongados y beneficiarse de la administración de itraconazol. En los casos de
histoplasmosis pulmonar aguda grave con hipoxemia y sindrome disneico agudo se debe
administrar la formulación lipídica de anfotericina B seguida de itraconazol por vía oral a lo largo
de 12 semanas. La histoplasmosis pulmonar cr6nica tambien requiere tratamiento, ya que suele
progresar en ausencia de este. Se recomienda utilizar anfotericina B lipidica seguida de itraconazol
durante un periodo de 12 a 24 meses. En general, la histoplasmosis diseminada responde
adecuadamente al tratamiento con formulaci6n lipidica de anfotericina B. Una vez estabilizado, el
paciente puede recibir itraconazol por vía oral a lo largo de un periodo comprendido entre 6 y 18
meses. Los individuos con SIDA pueden precisar un tratamiento de por vida con itraconazol.

Entre los azoles alternativos estan el posaconazol, el voriconazol y el fluconazol; sin embargo, se
ha descrito resistencia secundaria al fluconazol en pacientes que reciben tratamiento de
mantenimiento crónico. La histoplasmosis del SNC siempre es mortal en el paciente no tratado. El
fármaco de elección es la formulación lipídica de anfotericina B, seguida de fluconazol durante un
periodo de 9 a 12 meses. Los pacientes con histoplasmosis mediastinica obstructiva grave han de
recibir un tratamiento basado en anfotericina B lipidica. El itraconazol se emplea en el tratamiento
ambulatorio.