roe-solca.

ec REVISIÓN NARRATIVA

Grado de infiltración linfocitaria tumoral al

diagnóstico como factor pronóstico de
*Correspondencia: recidiva en cánceres de mama de tipos
[email protected]
moleculares rico en Her2 y triple negativo:
Departamento de posgrados, Fa-
cultad de ciencias médicas– Uni-
versidad Central del Ecuador. Av.
Revisión Narrativa.
Universitaria, Quito 170129. Telé-
fono 593 (09) 9601 4731
Tumor infiltrating lymphocyte grade as prognostic
Conflicto de intereses: Los auto-
res declaran no tener conflictos de factor of recurrence in molecular subtypes of breast
intereses.
cancer (triple negative and Her2): A narrative review.
Recibido: 11 de Enero, 2022
Aceptado: 09 de Marzo, 2022
Publicado: 15 de Abril, 2022 Ricardo Yoncón Romero*1 , Grecia Ochoa Alarcón2
Editor: Dra. Evelyn Valencia Espi-
noza.
1. Posgrado de Anatomía Patológica – Facultad de Ciencias Médicas, Universidad
Membrete bibliográfico: Central del Ecuador, Quito-Ecuador.
Yoncón R, Ochoa G. Grado de infil- 2. Servicio de Oncología– Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín, Instituto
tración linfocitaria tumoral al diag-
Ecuatoriano de Seguridad Social, Quito-Ecuador.
nóstico como factor pronóstico de
recidiva en cánceres de mama de
tipos moleculares rico en Her2 y tri- Resumen
ple negativo: Revisión Narrativa.
Rev. Oncol. Ecu 2022;32(2):71-85. El carcinoma de mama es una enfermedad común, con efectos negativos significativos en la salud pre-
dominantemente femenina. Los linfocitos infiltrantes al tumor (TILs) son una manifestación de la res-
DOI: https://doi.org/10.33821/596 puesta inmune del huésped al cáncer. Este estudio revisa y resume los reportes bibliográficos relacio-
nados con la eficacia pronóstica del porcentaje alto de TILs en cánceres de mama de tipos moleculares
rico en HER2 y triple negativo. Se incluyeron estudios y revisiones en inglés buscados en la base de
datos PubMed. Un mayor nivel de TILs se corresponde con mejor supervivencia libre de enfermedad
Copyright Yoncón R, et al.
tanto en los cánceres triple negativo como los ricos en HER2; por tanto, constituye un marcador histo-
Este artículo es distribuido bajo
los términos de Creative Com- lógico que debería ser utilizado rutinariamente en los análisis microscópicos de biopsias de mama.
mons Attribution License, el cual
permite el uso y redistribución ci- Pal ab ras cl av es:
tando la fuente y al autor original. DeC S: Neoplasias de la Mama; Linfocitos Infiltrantes de Tumor; Neoplasias de la Mama Triple Nega-
tivas; Receptor ErbB-2.

DOI: 10.33821/596

Yoncón R , et al. Rev. Oncol. Ecu. 2022:31(1) 71 |

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Abstract

Breast cancer is a common disease affecting women, with significant health-related negative effects.
Tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) are recognized as manifestations of the host's antitumor immun-
ity. The following study reviews and summarizes reports on the effectiveness of prognosis of high levels
of tumor-infiltrating lymphocytes on triple negative and HER2-enriched breast cancer molecular sub-
types. Studies and reviews in English from Pubmed's database were included. A higher percentage of
tumor- infiltrating lymphocytes is associated with better prognosis and survival rate of triple negative
and HER2-enriched breast cancer. Consequently, such histological marker should be routinely used in
the microscopic analysis of breast biopsies.

K ey wo rd s:

MESH: Breast Neoplasms; Lymphocytes, Tumor-Infiltrating; Triple Negative Breast Neoplasms; Recep-
tor, ErbB-2.

DOI : 10.33821/596

Introducción
El carcinoma de mama es una enfermedad frecuente con efectos deletéreos en la salud pre-
dominantemente femenina. Mundialmente, comprende el 23% de los pacientes con cáncer y
14% de las muertes relacionadas a él [1]. Se trata de la lesión maligna más común en las
mujeres en Guayaquil y Quito [2,3]; el tipo histológico más común es el adenocarcinoma ductal
infiltrante, que se ha identificado en el 76% y 84% de los casos recopilados en Quito y Guaya-
quil, respectivamente [1,3].
En Latinoamérica existen pocos estudios que relacionan la respuesta linfocítica a cánce-
res de mama con pronóstico de supervivencia libre de eventos [4,5]. En otras partes del mundo
se han publicado estudios que muestran que los pacientes con tipos moleculares de mal pro-
nóstico (triple negativo y rico en HER2), cuando tienen aumento del porcentaje de linfocitos
infiltrantes al tumor (TILs, por sus siglas en inglés), tienen mejor pronóstico de supervivencia
[6,7].
La clasificación histórica del cáncer de mama se basa en la valoración histopatológica
del tipo y del grado de diferenciación. Hoy es conocido que el cáncer de mama es una condi-
ción muy heterogénea [8,9]. La técnica más usada para determinar la estirpe molecular es la
inmunohistoquímica. La expresión de receptores de estrógeno y progesterona (ER y PR res-
pectivamente, por sus siglas en inglés) por las células tumorales determina el estado hormo-
nal de la lesión y un potencial tratamiento endocrino [10]. Además, la sobreexpresión del re-
ceptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) predice una potencial res-
puesta al Trastuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado [9, 11,12].

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Biomarcadores
Los biomarcadores son parámetros biológicos, medibles, cuantificables, detectables, que se
obtienen a partir de una muestra biológica [13]. Existen biomarcadores de susceptibilidad, de
diagnóstico, de monitoreo, de pronóstico y de predicción. Son críticos para el desarrollo racio-
nal de drogas y dispositivos médicos: esto ha hecho posible el concepto de medicina perso-
nalizada y de precisión [13,14].
Los biomarcadores se usan también para el diagnóstico de lesiones desafiantes, para
diferenciar entre entidades benignas y malignas, tumores in situ e infiltrantes; para la subtipi-
ficación de ciertas lesiones y determinación del tejido primario de tumores menos diferencia-
dos [11]. La técnica más utilizada para detectarlos es la inmunohistoquímica, frecuentemente
usando grupos de marcadores epiteliales, linfoides y/o mesenquimales [9,10].

Carcinoma de mama
Morfológicamente, el carcinoma de mama se divide en carcinoma in situ (ductal y lobulillar) e
infiltrante. La cuarta edición de la Clasificación de Tumores de Mama de la Organización Mun-
dial de la Salud (OMS) define al menos 26 tipos de enfermedad infiltrante [15]. Estos son di-
versos en su historia natural y en su respuesta terapéutica. Su diversidad fenotípica se corres-
ponde con la diversidad de patrones y dimensiones de expresiones génicas [16].
Se han identificado dos grupos principales, relacionados al parecer con expresión de ER.
Al grupo enriquecido con ER se lo denominó “luminal” para indicar la similitud molecular con
las células luminales normales, en tanto que el grupo denominado “basal” es negativo para
ER, correspondiendo a cánceres triplemente negativos (negativos para ER, PR y HER2; tabla
1) [8,15]. Estos tres marcadores se utilizan en el manejo rutinario de pacientes con cáncer
infiltrante de mama. Se reveló la existencia de al menos cinco subtipos moleculares: luminal
A, luminal B, enriquecido en HER2, parecido a basal y parecido a mama normal [8]. Esta clasi-
ficación, sin embargo, no es equivalente a la clasificación inmunohistoquímica [8–10, 17,18].
Virchow sugirió en el siglo XIX un enlace causal entre el cáncer y la inflamación [20]. A media-
dos del siglo XX se determinó que el sistema inmune adaptativo puede controlar el creci-
miento y diseminación tumoral mediante estimulación, respondiendo a un tumor específico
[21,22]. Además se pensó que el sistema inmune podría tener un rol en la desaparición de
tumores [23]. Desde 1967 se conoce el papel de los TILs en el pronóstico de los cánceres de
mama [24]. Luego se dilucidó que los tumores en regresión tienen linfocitos altamente reacti-
vos [25]. Años después se describió que el valor pronóstico de los TILs estaba asociado a los
tumores de rápida proliferación [26].

Tabla 1. Subtipos de cánceres triple negativo (8,18,19)

S ubt ipo Expr e s ión
BL1 Genes relacionados con el ciclo celular
BL2 p63, CD10, Ki67
M Genes relacionados con la motilidad celular. Incluye a los carcinomas metaplásicos.
IM Genes relacionados con la respuesta inmune.
LAR CK18 luminal, receptores de andrógenos

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Los mecanismos moleculares que dirigen la inflamación relacionada con el cáncer pueden
ser resumidos en la interferencia entre dos vías: la vía intrínseca, mediada por expresión de
oncogenes, y la vía extrínseca, donde están involucrados mediadores inflamatorios y factores
microambientales (Figura 1). Estas vías regulan la supervivencia del tumor, proliferación, an-
giogénesis e inmunosupresión [20, 27,28].

Figura 1 . Vía intrínseca y extrínseca de la inflamación. Elaboración propia. Adaptado de: Nakamura K, Smyth
MJ. Targeting cancer-related inflammation in the era of immunotherapy. Immunol Cell Biol. 2017;95(4):325–32
[20].

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Las células de origen hematopoyético en el microambiente tumoral incluyen células linfoides

(linfocitos T, B y células NK) y mieloides (macrófagos, neutrófilos y células supresoras deriva-
das mieloides) [27,29]. El sistema inmune mantiene la homeostasis tisular gracias al monito-
reo continuo e inicialización de reacciones inflamatorias, junto con acciones coordinadas de
la inmunidad innata y adaptativa [30,31]; además, tiene un papel significativo en el control del
crecimiento tumoral: los TILs son una manifestación de la respuesta inmune del huésped y
predicen mejor conclusión en algunos cánceres, como los del colon, ovario, pulmón y mama.
[32–34].
La interacción entre sistema inmune y células cancerosas es crítica en el control y erra-
dicación del crecimiento del cáncer y se regula a través de homeostasis entre señales activa-
doras e inhibidoras. Los TILs pueden eliminar las células tumorales o permitir al tumor esca-
par de la vigilancia inmune (inmunoedición del cáncer). Se ha postulado que el control del
crecimiento tumoral por parte de los TILs se realiza mediante un mecanismo citotóxico, gra-
cias a la producción de citoquinas como interferón-γ, que potencian una respuesta inmune
celular. Entonces, sería deseable una infiltración del sitio tumoral por linfocitos CD8+, en la
que se requeriría células CD4+ para funcionar adecuadamente [22, 35].
Parece haber una asociación significativa con el número de TILs presentes al momento
del diagnóstico con la eficacia terapéutica y el pronóstico en el cáncer de mama temprano,
en el escenario de una terapia neoadyuvante y adyuvante. La quimioterapia con Trastuzumab
podría aliviar la supresión de la inmunidad efectora antitumoral al favorecer la liberación ma-
siva de neoantígenos relacionados con el tumor, después de la muerte celular inmunogénica
(mediada por citotoxicidad), que puede suprimir la acción de los linfocitos CD4+, inhibiendo la
acción antitumoral y restaurando la acción de los linfocitos CD8+ [35, 36]

Inmunofenotipo triple negativo

El inmunofenotipo triple negativo comprende aproximadamente 15-20% de todos los cánce-
res de mama y un 30% de las muertes asociadas a ellos. Tienen mayor grado histológico, se
presentan en edades más tempranas, con estadios clínicos avanzados, comportamiento
agresivo y peor pronóstico clínico que en los demás subtipos [11, 19]. No son elegibles para
terapias hormonales ni dirigidas a HER2: el tratamiento se basa en quimioterapia citotóxica
con supervivencia media de 13 a 18 meses [35, 37].
Este inmunofenotipo es pobremente diferenciado y muestra un alto grado de inestabili-
dad genómica, que puede estar relacionada con mutaciones en genes de reparación del ADN
como BRCA1 y BRCA2. Estos procesos pueden permitir el desarrollo de péptidos neomutan-
tes, que podrían convertirse en neoantígenos tumorales específicos que serían presentados
a los linfocitos T después de ser reconocidos por las células presentadoras de antígenos [35].
Además, esto puede explicar por qué los cánceres de mama triple negativo suelen estar enri-
quecidos por infiltrados inflamatorios en comparación con los positivos para receptores hor-
monales [35, 38].

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Inmunofenotipo rico en HER2

El HER2 pertenece a una familia de receptores transmembrana de cuatro cinasas de tirosina
que median el crecimiento, diferenciación y supervivencia de las células [10, 39]. En alrededor
del 20% de los cánceres de mama se encuentra amplificación del gen HER2, localizado en el
cromosoma 17. Esta amplificación está asociada con sobreexpresión de la proteína codifi-
cada; por lo tanto, se asocia a un curso más agresivo de la enfermedad, mayor tasa de recu-
rrencia en enfermedad localizada y menor tasa de supervivencia [40, 41].
Los anticuerpos desarrollados como terapia anti HER2, en especial el Trastuzumab, han
mejorado el pronóstico de este subgrupo de pacientes [42]. El modo de acción del Trastuzu-
mab está relacionado tanto con la inhibición de la señalización oncogénica mediante la unión
a los receptores HER2 de la célula tumoral y la estimulación de la citotoxicidad celular depen-
diente de anticuerpos (CCDA) [43]. La CCDA está mediada por medio de la activación de re-
ceptores Fc (RsFc) en las células del sistema inmune. Estudios previos con animales han de-
mostrado que la actividad antitumoral del Trastuzumab se redujo significativamente en los
ratones con deficiencia de RsFc, lo que podría demostrar que la CCDA juega un papel crítico
en la actividad del Trastuzumab [40, 43].
Además, se ha asociado un aumento de la infiltración tumoral por células NK asociado
a la administración de Trastuzumab. La infiltración por otras células inmunes también está
asociada con la eficiencia del Trastuzumab y el aumento de las tasas de supervive ncia en
cánceres de mama HER2+ [40].

Conteo de TILs
Los TILs están constituidos por una mezcla de diferentes tipos celulares, usualmente domi-
nados por linfocitos T, con proporciones variables de linfocitos B, células NK (natural killer),
macrófagos y células dendríticas. Por esto, la cuantificación y caracterización de los TILs se
ha usado como un auxiliar para la evaluación de la inmunogenicidad tumoral [31].
Como ya se ha mencionado, los TILs se han correlacionado con un buen pronóstico en
varias cohortes [40, 43,44]. Los tumores infiltrados por células inmunes son frecuentemente
observados, pero la composición de células es variable entre tumores y órganos. En modelos
murinos se identificaron leucocitos de derivación mieloide -se incluyen macrófagos, células
dendríticas y células supresoras derivadas mieloides- que le dan forma al microambiente me-
diante las sustancias que producen, sea como un ambiente inmunoestimulador antitumoral
o un microambiente promotor del tumor [36,45].
Los linfocitos T antitumorales pueden activarse o suprimirse. Estos regulan la polarización de
los macrófagos en sus fenotipos funcionales M2 (protumorigénicos) o M1 (antitumorales ),
resaltando la importancia de la comunicación cruzada en la formación del microambiente tu-
moral [45].
La detección de linfocitos T se realiza mediante inmunohistoquímica: los citotóxicos con
el marcador CD8; los reguladores, con el marcador FOXP3 [32]. Sin embargo, el método más
común de detección y cuantificación de TILs es por medio de la microscopía óptica de lámi-
nas histológicas de muestras tumorales teñidas con hematoxilina y eosina (H&E), mediante

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visualización directa y medición de las células mononucleares en secciones tumorales repre-

sentativas. El International Immuno-Oncology Biomarker Working Group (Grupo de Trabajo
Internacional de Biomarcadores Inmunooncológicos) ha hecho recomendaciones para maxi-
mizar la reproducibilidad con esfuerzos hacia la estandarización (Figuras 2, 3 y 4; Tabla 2) [31,
45, 46].

Tabla 2. Criterios para conteo de linfocitos [45]

Criterios
1. Los linfocitos infiltrantes al tumor (TILs) deberían reportarse por el compartimiento estromal (=%
TILs estromales). El denominador usado para determinar el %TILs estromales es el área de tejido
estromal (el área ocupada por células inflamatorias mononucleares sobre el área estromal intra-
tumoral total), no el número de células totales (la fracción de los núcleos estromales totales que
representen núcleos de células inflamatorias mononucleares)

2. Los TILs deben ser evaluados dentro de las fronteras tumorales del tumor infiltrante.

3. Excluir los TILs fuera del borde tumoral y alrededor de DCIS y lóbulos normales

4. Excluir los TILs en zonas tumorales con artefactos por aplastamiento, necrosis, hialinización re-
gresiva, al igual que en el sitio previo de biopsia core.

5. Todas las células mononucleares (incluyendo linfocitos y plasmocitos) deberían puntuarse, pero
los leucocitos polimorfonucleares se excluyen.

6. Una sección (4-5 micrómetros, magnificación x200-400) por paciente se considera suficiente.

7. Se prefieren secciones enteras a las biopsias siempre que sea posible. Los cores pueden ser usa-
dos en terapia neoadyuvante: al momento, no hay metodología validada para puntuar TILs des-
pués del tratamiento neoadyuvante.

8. Debería utilizarse una valoración completa del patólogo de los TILs promedio en el área tumoral.
9. Los TILs pueden proveer más información biológica relevante si se puntúan como una variable
continua, ya que permitirá análisis estadísticos más certeros que pueden en el futuro ser categori-
zados en diferentes límites. El patólogo debería reportar sus puntajes en tanto detalle en cuanto
permita su comodidad.
10. Los TILs deberían ser evaluados como un parámetro continuo. El porcentaje de TILs estromales
es un parámetro semicuantitativo para esta valoración. El patrón de crecimiento disociado de los
linfocitos necesita tomarse en consideración. Típicamente, los linfocitos no forman agregados
celulares sólidos; por lo tanto, la designación “100% de TILs estromales” permitiría algún espacio
vacío tisular entre los linfocitos individuales.

El área tumoral se divide en un compartimiento estromal y un compartimiento intratu-

moral. La mayoría de los estudios se realizan en ambos compartimientos, pero se conside ra
que el compartimiento estromal es más representativo y reproducible pues allí los linfocitos
son más abundantes, más homogéneos y más visibles. En consecuencia, las asociaciones
con los parámetros clinicopatológicos y con el pronóstico de la enfermedad son mejor esta-
blecidas con los TILs estromales [31].
No existen consensos en la literatura para determinar el punto de corte para un grado de
densidad alta o baja de TILs. Sin embargo, aunque no existe diferencia en el pronóstico de los
carcinomas de mama con puntos de corte de “alto grado” en 25%, 35% y 50% de TILs, [47], se
sugiere que los patólogos puntúen el porcentaje de TILs, como una variable continua, de la
manera más precisa posible [48].

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TILs en cánceres HER2

Un nivel alto de infiltración linfocítica se asocia con una tasa significativamente mayor de pCR
(respuesta completa histopatológica), supervivencia general y supervivencia libre de enferme-
dad. Además, el grado de TILs aumenta después del tratamiento con Trastuzumab, un anti-
cuerpo monoclonal recombinante dirigido contra HER2 con actividad clínica en cáncer de
mama avanzado con sobreexpresión de HER2, y que mejora ampliamente el pronóstico clí-
nico. Un alto grado de TILs en el tumor residual se asocia con un pronóstico significativa-
mente mejor, en comparación con los tumores residuales con un bajo grado de TILs [41,
49,50].
Los TILs en los cánceres HER2 se ubican de manera más prominente en el margen de
invasión que en el centro del tumor, de manera contraria al cáncer colorrectal, donde los TILs
del centro del tumor se asocian con mejor pronóstico [31, 51, 52]. El marcador CD8 tiene mejor
valor pronóstico, lo que confiere importancia a los linfocitos T citotóxicos en el control tumoral
[32, 33, 48]. Todavía no está claro si los TILs en este subtipo de cáncer están involucrados en
la citotoxicidad de drogas anticancerígenas [40]. Vea un ejemplo en la Figura 2.

Figura 2. Carcinoma medular de mama con un conteo de aproximadamente 40% de TILs. Fuente: Servicio de Anatomía
Patológica, Hospital Carlos Andrade Marín, Quito.

TILs en TNBC
Ya se ha mencionado que el TNBC muestra un alto grado de inestabilidad genómica, asociada
a mutaciones en los genes de reparación de ADN, como BRCA1 y BRCA2. Estos procesos
harían desarrollar una serie de neoantígenos tumorales, que son reconocidos por las células
presentadoras de antígenos y presentados a los linfocitos T; de esta manera, los TNBC son
más frecuentemente enriquecidos por TILs que los demás tipos positivos para hormonas [35].

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La infiltración linfocítica estromal constituye un marcador pronóstico robusto e inde-

pendiente en TNBC tratados con terapia neoadyuvante: una alta respuesta inmune es pre-
dictiva de un riesgo significativamente menor de recurrencia o muerte, recurrencia distante y
mortalidad general [53, 54]. La quimioterapia puede favorecer la liberación masiva de neoan-
tígenos asociados al tumor, que es seguida de muerte celular inducida por citotoxicidad, su-
prime a los linfocitos T reguladores y restaura a los linfocitos T citotóxicos. Estas células
CD8 y FOXP3, tienen un papel sustancial en la terapia neoadyuvante y conlleva una mejor
pCR después de la misma [35, 53, 54]. Por lo contrario, los pacientes con TNBC y nivel bajo
de TILs tienen una mayor tasa de recidiva [55].

Figura 3. Evaluación de los TILs dentro de las fronteras tumorales (área delimitada con una línea
negra). Fuente: Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Carlos Andrade Marín, Quito

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Figura 4. Distribución de los TILs según compartimientos intratumoral y estromal (área delimitada
por una línea verde). Fuente: Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Carlos Andrade Marín, Quito.

Nota del Editor

La Revista Oncología Ecu Agradecimientos
permanece neutral con res-
pecto a los reclamos juris- Los autores agradecen al Servicio de Anatomía Patológica del hospital Carlos Andrade Marín
diccionales en mapas publi- por las microfotografías utilizadas en esta publicación.
cados y afiliaciones institu-
cionales.

.
Información administrativa
Abreviaturas

CB C: Carcinoma basocelular. TC: Tricoblastoma. TE: tricoepitelioma. CK: Citokeratinas. OMS: Organización Mundial
de la Salud. UVA: Utravioleta.

Archivos Adicionales

Ninguno declarado por los autores.

Fondos

Yoncón R, et al. Rev. Oncol. Ecu. 2022:31(2) 80 |

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Los fondos de la investigación fueron propios de los autores del presente artículo.

Disponibilidad de datos y materiales

Existe la disponibilidad de datos bajo solicitud al autor de correspondencia. No se reportan otros materiales.

Contribuciones de los autores

MABP y DVPR realizaron por igual: la Conceptualización, Conservación de datos, análisis formal, Adquisición de fon-
dos, Investigación, Metodología, Administración de proyecto, Recursos, software, Supervisión, Validación, Visualiza-
ción, Redacción - borrador original, Escritura: revisión y edición. Las autoras leyeron y aprobaron la versión final del
artículo.

Consentimiento para publicación

No aplica para una revisión narrativa.

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