Colitis Ulcerativa

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CEBADOR
Colitis ulcerosa
Taku Kobayashi1 , Britta Siegmund2, Catherine Le Berre3, Shu Chen Wei4, Marc Ferrante5, Bo Shen6, Charles
N. Bernstein7, Silvio Danese8, Laurent PeyrinBiroulet3 y Toshifumi Hibi1
Resumen | La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica de etiología desconocida que
afecta al colon y al recto. Se ha sugerido que múltiples factores, como los antecedentes genéticos, los factores
ambientales y luminales y la desregulación inmunitaria de la mucosa, contribuyen a la patogenia de la CU. La CU
se ha convertido en una carga mundial dada su alta incidencia en los países desarrollados y el aumento sustancial de
la incidencia en los países en desarrollo. Una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la CU ha
llevado a la aparición de nuevos tratamientos.
Desde principios de la década de 2000, el tratamiento con factor de necrosis antitumoral (TNF) ha mejorado
significativamente los resultados del tratamiento. Los avances en los tratamientos médicos han permitido un cambio de
paradigma en los objetivos del tratamiento desde el alivio sintomático hasta la curación endoscópica e histológica para
lograr mejores resultados a largo plazo y, en consecuencia, también se han mejorado las modalidades de diagnóstico
para monitorear la actividad de la enfermedad de manera más estricta. A pesar de estas mejoras en la atención al
paciente, una proporción sustancial de pacientes, por ejemplo, aquellos que son refractarios al tratamiento
médico o aquellos que desarrollan displasia o cáncer colorrectal asociado con colitis, aún requieren proctocolectomía restauradora.
El desarrollo de nuevos fármacos y la mejora de la estrategia de tratamiento mediante la implementación de la
medicina personalizada están garantizados para lograr un control óptimo de la enfermedad. Sin embargo, es necesario
delinear la etiología de la CU para finalmente lograr la curación de la enfermedad.
La colitis ulcerosa (CU), descrita por primera vez en 1859, es una pacientes (es decir, dependientes de corticosteroides o
Constricción
Un estrechamiento anormal del de las dos formas principales de enfermedad inflamatoria resistentes a los corticosteroides) sigue siendo un desafío. Sin
tracto digestivo. intestinal (EII)1 . La CU se caracteriza por inflamación de la embargo, la introducción de productos biológicos dirigidos a las
mucosa que se inicia en el recto y se extiende proximalmente en citoquinas y las moléculas de adhesión ha permitido una mejora
Fístula
Una conexión anormal
el colon de manera continua2–6 . Por el contrario, la inflamación espectacular en los resultados a largo plazo, incluido el logro de
entre dos órganos o espacios. en la enfermedad de Crohn (EC), el otro tipo de EII, muestra la remisión sin corticosteroides6,7 . Sin embargo, muchos
lesiones en parches que están potencialmente dispersas en pacientes aún requieren cirugía debido al fracaso de la terapia o
Cara de luna cualquier parte del tracto gastrointestinal2 . La inflamación en la debido al desarrollo de displasia8 .
Un signo médico de hinchazón
CU típicamente se limita a la capa mucosa, causando daño La incidencia y prevalencia de la CU está aumentando en
facial con depósito de grasa.
superficial de la pared intestinal, mientras que la EC se caracteriza todo el mundo. Al igual que la EC, la CU ahora se considera una
por una inflamación transmural (que involucra todas las capas enfermedad progresiva debido a los riesgos de extensión
de la pared intestinal) que conduce a fibrosis, estenosis y fístula . proximal, estenosis, dismotilidad intestinal, disfunción anorrectal,
Todavía se desconoce la patogenia exacta de la CU, pero se han necesidad de colectomía, hospitalización, cáncer colorrectal,
implicado varios factores, incluida una respuesta inmunitaria discapacidad y deterioro de la calidad de vida. Dado el curso de
desregulada, microbiota intestinal alterada, susceptibilidad la enfermedad potencialmente progresivo y debilitante, los
genética y factores ambientales2 . objetivos terapéuticos de la CU han cambiado en la última
La diarrea sanguinolenta es el síntoma década, desde el tratamiento de los síntomas hasta la cicatrización
más común de CU, aunque el diagnóstico se realiza a partir de de las mucosas, con el objetivo de modificar la historia natural de
una combinación de síntomas, endoscopia e histología. la enfermedad y mejorar los resultados a largo plazo9,10. De
Hasta que se introdujo el uso de corticosteroides en 1955, el hecho, la remisión histológica se asocia con menores riesgos de
curso natural de la enfermedad en pacientes con CU moderada hospitalizaciones, colectomía y cáncer colorrectal que la curación
a grave era devastador, con una mortalidad >50%5 . Sin endoscópica11–13.
correo electrónico:
embargo, el aumento en el uso de corticosteroides, a su vez, Este manual proporciona una descripción completa del
[email protected]
u.ac.jp ; [email protected]u.ac.jp puede resultar en varios efectos adversos, incluyendo conocimiento actual de la epidemiología, la patogénesis, el
https://doi.org/10.1038/ osteoporosis, depresión, cara de luna llena, diabetes mellitus diagnóstico y las opciones terapéuticas de la CU. Además,
s415720200205x tipo 2 y cataratas5 . Hasta la fecha, el tratamiento de pacientes refractarios
a los
discutimos ceuestiones
steroides pendientes en el campo que
ANÁLISIS DE LA NATURALEZA | PRIMEROS PARA ENFERMEDADES | ID de cita del artículo: (2020) 6:74 1
0123456789();
Cebador
a la edad adulta27. Aunque se justifica realizar más investigaciones, es
Direcciones de los autores
posible que el origen étnico no desempeñe un papel importante en la
1 Centro de Investigación y Tratamiento Avanzado de la EII, Hospital del Instituto Kitasato de la Universidad de Kitasato, Tokio, epidemiología de la EII. Por ejemplo, se ha informado que los hijos de
Japón. personas que migraron de áreas de baja incidencia a áreas de alta
2 División de Gastroenterología, Infectología y Reumatología, Charite–Universitatsmedizin, incidencia tienen la misma incidencia que en el área de nueva migración28.
Berlín, Alemania.
3
Además, la incidencia creciente en el mundo en desarrollo y el fenotipo
Departamento de Gastroenterología, Hospital Universitario de Nancy, Inserm U1256 NGERE,
similar entre los asiáticos y los occidentales con EII21 sugieren que el
Universidad de Lorraine, Lorraine, Francia.
4 origen étnico puede no ser un factor importante de CU29. Dado que el
Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario Nacional de Taiwán, Taipei, Taiwán.
5
Departamento de Gastroenterología y Hepatología, Hospitales Universitarios de Lovaina, fenotipo de la CU es en gran medida homogéneo en todo el mundo, es
KU Leuven, Lovaina, Bélgica. probable que los cambios ambientales sean la base de las tendencias
6 Centro de Enfermedades Inflamatorias del Intestino, Centro Médico Irving de la Universidad de ColumbiaHospital epidemiológicas observadas30.
Presbiteriano de Nueva York, Nueva York, NY, EE. UU.
7
Centro de Investigación y Clínica de EII de la Universidad de Manitoba y Departamento de La incidencia creciente en poblaciones seleccionadas puede facilitar
Medicina Interna, Facultad de Ciencias de la Salud Rady, Universidad de Manitoba, Winnipeg, Canadá. la generación de hipótesis para comprender la etiología de la enfermedad
8 Centro Clínico y de Investigación Humanitas IRCCS y Universidad Humanitas, Departamento de Ciencias (fig. 1). Mediante el seguimiento de la epidemiología mundial de la EII, los
Biomédicas, Milán, Italia.
proveedores de atención médica y los responsables políticos estarán
informados sobre el manejo y la carga económica de esta enfermedad,
dirigirá la investigación futura y las numerosas opciones terapéuticas especialmente porque la evidencia parece indicar que los productos
emergentes potenciales para el manejo de la CU. biológicos costosos son la atención óptima en la enfermedad moderada y
grave.
Epidemiología La
carga de la EII está aumentando sustancialmente en todo el mundo. Factores de
Aunque la incidencia de CU y EC es alta en los países occidentales, podría riesgo Aunque el tabaquismo es un factor de riesgo ambiental importante
estar estabilizándose. Por ejemplo, en la década de 2000, se informó que en la EC, dejar de fumar ha sido un factor de riesgo en la CU30. Se
la incidencia tanto de CU como de EC era de ~15 casos por cada 100 000 desconoce la patogenia de cómo el tabaquismo desencadena la CU o
personas en Canadá14; sin embargo, nuevos datos basados en la protege a un individuo contra el desarrollo de la CU. Se desconoce si la
población sobre la incidencia de tres provincias de Canadá han mostrado incidencia creciente de CU refleja alguna tendencia en el abandono del
una disminución en la incidencia de CU y EC en adultos15–17. No hábito de fumar. Sin embargo, estudios de la India no muestran una
obstante, la prevalencia continúa aumentando en las jurisdicciones asociación entre el estado de ex fumador y la incidencia de CU ni entre el
occidentales, por ejemplo, con un 1% de la población canadiense estimada tabaquismo activo y la incidencia de CD31,32. Además, se ha demostrado
afectada por EII para 2030 (ref.18). La incidencia de CU es mucho menor que una dieta vegetariana protege contra el desarrollo de CU en India32,
en las jurisdicciones en desarrollo que en las jurisdicciones desarrolladas, lo que sugiere que un cambio de dietas basadas en plantas hacia alimentos
pero los datos emergentes revelan un aumento en la incidencia en las procesados podría ser un factor de riesgo para CU en el mundo en
jurisdicciones en desarrollo19. Entre las regiones en desarrollo del mundo, desarrollo33. La urbanización ya no se considera un factor de riesgo según
la India tiene la incidencia más alta notificada de 9,31 casos por 100.000 estudios de jurisdicciones occidentales y en desarrollo32,34,35.
personas de EII y una incidencia de 5,41 casos por 100.000 personas de
CU20. Curiosamente, se observa un predominio de la EC en el sur de la
India, mientras que en el norte de la India se observa un predominio de la
CU. Teniendo en cuenta su vasta población, dentro de unos años, la India Otros factores de riesgo cruciales de CU que son relevantes a nivel
probablemente tendrá la carga más alta de EII en términos de números mundial incluyen factores que afectan la microbiota intestinal y, a su vez,
generales22. la respuesta inmune intestinal, como el uso de antibióticos36, los cambios
en la dieta, incluido el uso generalizado de aditivos alimentarios33,37 y la
comorbilidad psiquiátrica38.
Dado que la mortalidad es generalmente baja, la carga de morbilidad El eje intestinocerebro es complejo y algunos de los efectos de la
seguirá aumentando en todo el mundo. comorbilidad psiquiátrica en el curso de la enfermedad de la CU
Se ha informado que la CU ocurre en todas las edades. posiblemente podrían estar mediados por la microbiota intestinal, aunque
A nivel mundial, Escandinavia y Canadá tienen la incidencia más alta de se requiere más investigación en esta área39 .
EII pediátrica (en niños <16 años); la incidencia de EII pediátrica es de La apendicectomía es un factor protector en la CU por razones poco
10,6 casos por 100.000 personas en Noruega, 12,8 casos por 100.000 claras40, sin embargo, se ha demostrado que la apendicectomía después
personas en Suecia y 9,68 casos por 100.000 personas en Canadá23,24. de un diagnóstico de CU en realidad empeora el curso de la enfermedad41.
Un estudio canadiense no informó un aumento significativo en la incidencia
de EII pediátrica en general. Sin embargo, el estudio informó que la Riesgo de cáncer colorrectal. Los pacientes con CU prolongada y/o extensa
incidencia de EII de inicio muy temprano (que se presenta en niños de 0 a tienen un mayor riesgo de cáncer colorrectal (CCR) en comparación con
5 años de edad) aumentó significativamente en un 7,2 % por año25. Los la población general.
estudios en curso sobre la EII de inicio muy temprano sugieren que la Un metanálisis demostró que las probabilidades acumuladas de desarrollar
fisiopatología podría ser diferente a la de la EII de inicio más antiguo a CCR entre todas las personas con CU fueron del 2 % a los 10 años de
pesar de tener el mismo fenotipo26. La EC se observa predominantemente enfermedad, del 8 % a los 20 años de enfermedad y del 18 % a los 30
en el sexo masculino en la infancia, pero se vuelve predominante en las años de enfermedad42. Se informó que el riesgo relativo de CCR es dos
mujeres en la edad adulta, mientras que la incidencia de CU es igual entre veces mayor en personas con CU que en la población general en
los sexos desde la infancia. Escandinavia y América del Norte43,44, y este mayor riesgo también se
ha observado en China e India45,46. Además de
2 | ID de cita del artículo: (2020) 6:74 www.nature.com/nrdp
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Cebador
Incidencia de CU 19902016
0,00–1,85
1.86–3.09
3.10–4.97
4,98–7,71
>7.71
Desconocido
Figura 1 | Incidencia global de colitis ulcerosa. Se muestra la incidencia de colitis ulcerosa (CU) desde 1990 hasta 2016 en diferentes
jurisdicciones. Los autores agradecen a G. Kaplan por proporcionar los datos para esta figura230.
duración y extensión de la enfermedad, también se ha informado con diferentes funciones, incluidos los sistemas inmunitarios
que varios factores, como la colangitis esclerosante primaria innato y adaptativo, señalización de citocinas, activación de
concomitante, la edad de inicio más joven y los antecedentes linfocitos y respuestas a moléculas bacterianas52, que se analizan
personales y familiares de CCR, aumentan el riesgo de CCR en detalle en las secciones a continuación. En otro análisis
asociado a CU47 . Además, el tratamiento con ácido 5 posterior, se aplicó la clasificación de Montreal (que incluye la
aminosalicílico (5ASA, que se usa de forma rutinaria para tratar edad de aparición de la enfermedad, la extensión de la enfermedad
pacientes con CU) podría ser protector contra el desarrollo de y el fenotipo) para determinar la clase de EII en 34 819 pacientes
CCR48,49. Sin embargo, se informa que los pacientes con CCR con EC o CU. La matriz ImmunoChip se usó para genotipificar las
asociado a CU tienen peores resultados que los pacientes con cohortes de pacientes y se probó una asociación genotipofenotipo
CCR esporádico47,50, lo que resulta en una mayor mortalidad. en 156 154 variantes genéticas, lo que generó una puntuación de
riesgo que clasificó a las personas en tres grupos de enfermedades
Factores genéticos de EII: EC ileal, EC colónica y CU58 . Esta nueva clasificación
Aunque se supone que los factores ambientales juegan un papel ahora está siendo respaldada por más datos inmunológicos que
vital en la determinación del riesgo de desarrollar CU, también se están en línea con la clasificación genética.
ha identificado que los factores genéticos están asociados con la
CU. El riesgo de CU aumenta en los familiares de primer grado, De hecho, varios estudios han informado hallazgos morfológicos
pero este riesgo puede deberse a asociaciones impulsadas e infiltrados de células T similares en la lámina propia y subrayan
genéticamente o ambientales o ser un reflejo de ambos51. las similitudes entre la CU y la colitis de Crohn en comparación
con el CD59 ileal. Además, los factores de riesgo genéticos
Un análisis de estudio de asociación de todo el genoma de parecen ser diferentes entre las regiones occidentales y las
2012 reveló que CD y UC52 comparten varios loci asociados con regiones asiáticas tanto en la EC como en la CU60,61. Por lo
enfermedades . El riesgo asociado con la mayoría de los loci de tanto, estos datos respaldan completamente el concepto sugerido
susceptibilidad es pequeño, lo que enfatiza que numerosos loci, por el consorcio genético, a saber, que la ubicación de la
junto con factores adicionales, como el tabaquismo, contribuyen enfermedad, que en parte está determinada genéticamente,
a la enfermedad53. Este hallazgo también fue ilustrado por impulsa el comportamiento de la enfermedad a lo largo del
estudios de gemelos que compararon las tasas de concordancia tiempo58. Sin embargo, esto requiere un análisis futuro más detallado.
entre gemelos monocigóticos y dicigóticos.
La concordancia fue mayor en gemelos monocigóticos (hasta un Mecanismos/fisiopatología La
17% en UC y hasta un 55% en EC) que en gemelos dicigóticos fisiopatología de la CU es multifacética y no se comprende por
(6% en UC y 4% en EC)54–57, lo que implica que el rasgo genético completo. Sin embargo, los datos actualmente disponibles permiten
es más importante en CD que en UC. establecer un modelo de trabajo actual compuesto por diferentes
Además, los loci asociados a la enfermedad involucran genes factores y estructuras que contribuyen
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Cebador
luz colónica microbiota intestinal
Deterioro de la capa
de moco y la función
de barrera
capa de moco
Unión
estrecha
Célula epitelial intestinal
Lámina propia APC
IL36 neutrófilos
IL13
IL36γ IL9 TNF

Célula T NK
IFNγ
célula TH9 célula TH1 IL6 Células
endoteliales
monocitos
MAdCAM1
TNF linfocito
fibroblastos Célula Treg
IL12
Vaso
IL23
sanguíneo
macrófago IL6
Figura 2 | Fisiopatología de la colitis ulcerosa. Múltiples factores contribuyen a la fisiopatología de la colitis ulcerosa (CU). La microbiota
intestinal muestra una disminución de la diversidad y un cambio en el perfil metabólico, que se indica por una disminución de los ácidos
grasos de cadena corta. La capa de moco en la CU se caracteriza por una síntesis disminuida de la mucina del colon, mucina 2.
Los cambios en la microbiota, así como la disminución de la capa de moco, dan como resultado una ruptura de la barrera, lo que facilita el
acercamiento de la microbiota a la barrera epitelial. El epitelio intestinal se altera debido a focos apoptóticos y una expresión alterada de
proteínas de unión estrecha, lo que permite que más microbiota atraviese la barrera, activando macrófagos y células presentadoras de
antígenos (APC) y dando como resultado la expresión de quimiocinas que finalmente atraen a los neutrófilos.
Los neutrófilos construyen la primera línea de respuesta celular al formar trampas extracelulares de neutrófilos, y las células inmunitarias
se infiltran uniéndose a la molécula de adhesión expresada por el endotelio de los vasos sanguíneos. Los monocitos infiltrantes que
maduran a macrófagos producen factor de necrosis tumoral (TNF), IL12, IL23 e IL6, lo que da como resultado una polarización de las
células auxiliares T tipo 1 (TH1) . Además, la IL36γ derivada del epitelio inhibe las células T reguladoras (Treg) e induce la polarización de
las células T auxiliares (TH9) productoras de IL9 , y se ha demostrado que la IL36 induce genes de fibrogénesis. Además, se ha
demostrado que la IL13 liberada por las células T asesinas naturales (NK) contribuye a la disfunción de la barrera.
a la fisiopatología de la enfermedad (fig. 2). La CU es una la homeostasis se puede alterar en varios niveles: una disbiosis
enfermedad de la barrera intestinal impulsada inicialmente por primaria de la microbiota intestinal, un defecto en la capa de
una célula epitelial o una disfunción epitelial intestinal estructural. moco, un defecto primario del epitelio o un estado inflamado de
Alternativamente, la barrera puede ser alterada por fuertes la lámina propia. La contribución de estos factores a la patogenia
mediadores inflamatorios y células en la lámina propia, que de la CU se discutirá en las siguientes secciones.
luego dan lugar a la interrupción de la barrera; esta cascada
inflamatoria conduce luego a la cronicidad de la enfermedad.
Deterioro de la función de
El mantenimiento de la función de barrera debe ser el barrera Al comienzo de la patogenia de la CU, se observa un
principal objetivo terapéutico, que probablemente pueda defecto de barrera epitelial. Por ejemplo, se ha demostrado que
lograrse utilizando diferentes estrategias. Por lo tanto, las el grosor de la capa mucosa del colon que contiene mucina
estrategias terapéuticas pueden tener como objetivo la capa de está disminuido en pacientes con CU con enfermedad activa,
células epiteliales o las células inflamatorias en la lámina predominantemente mediado por la disminución de la síntesis
propia y la función de barrera intestinal puede restaurarse por de mucina 2 (ref. 63) ( Fig. 2). Además, en estadios precoces
ambos medios, lo que resulta en una remisión clínica. de la CU, aunque el epitelio parece normal endoscópicamente,
ya se pueden observar focos apoptóticos64.
Homeostasis intestinal La De hecho, un estudio indicó una disminución de la función de
homeostasis intestinal se basa en un delicado equilibrio barrera intestinal en pacientes con CU, que se evaluó mediante
mantenido por una serie de componentes62. Comenzando en una prueba de azúcar oral (usando sacarosa para la
la superficie luminal, el contribuyente clave es la microbiota permeabilidad gastroduodenal, lactulosa/manitol para la
intestinal, que proporciona factores nutricionales y componentes permeabilidad intestinal y sucralosa para la permeabilidad del
dietéticos que sirven para mejorar la función de barrera. A la colon). Además, los familiares no afectados revelaron una
luz intestinal le sigue la capa de moco y el epitelio subyacente, mayor permeabilidad intestinal que la población general. Esta
que juntos forman la primera línea de defensa. La capa más función de barrera deteriorada puede deberse a un defecto
interna es la lámina propia, que se encarga de conservar el genético primario, pero también puede deberse a factores
estado no inflamado en un individuo sano. Intestinal ambientales, incluidos cambios en la microbiota.
Sorprendentemente, un estudio que evaluó el defecto de barrera en la CU du
0123456789();
Cebador
el defecto de barrera era un problema en el intestino delgado y propia, se ha propuesto una función central en la patogenia de la
no, como se esperaba, en el colon65. El epitelio intestinal tiene CU; las citocinas clave se analizan a continuación.
un papel clave en el sistema inmunitario innato, ya que actúa
como interfaz entre el repertorio de respuesta inmunitaria del IL13. Se ha informado que la IL13 aumenta en la lámina propia
huésped y la microbiota intestinal. Por lo tanto, el epitelio de pacientes con CU68,74. De hecho, las estrategias dirigidas a
intestinal es particularmente sensible a los cambios que afectan la IL13 se han investigado en un modelo de ratón de colitis
la resolución del estrés del retículo endoplásmico, que puede ser mediada por oxazolona, en el que la colitis fue inducida por la
impulsado por factores genéticos, ambientales y microbianos66. sensibilización de hapteno, y el bloqueo de la IL13 demostró
El estrés no resuelto del retículo endoplásmico es un mecanismo una mejora de la gravedad de la enfermedad68,74. Un estudio
que contribuye a la fisiopatología tanto de la CU como de la EC. identificó a las células T asesinas naturales como la población
Sin embargo, una discusión de estos mecanismos está más allá de células productoras de IL13, lo que sugiere un papel
del alcance de esta revisión; una excelente descripción general importante para esta población de células en la patogenia de UC75.
de este tema se presenta en la ref.67. Sin embargo, un ensayo clínico de fase II de un anticuerpo anti
Además, se ha implicado en el desarrollo de UC62 la IL13 no informó ningún beneficio terapéutico o mejora de la
expresión alterada de proteínas de unión estrecha que da como gravedad de la enfermedad en pacientes con CU de moderada a
resultado una función de barrera alterada. Por ejemplo, se ha grave76 . Aunque no se están desarrollando más estrategias anti
demostrado que la tricelulina, una proteína que contribuye al IL13, la función específica de esta citocina en la patogenia de la
mantenimiento de la función de barrera frente a macromoléculas CU queda por comprender.
y antígenos luminales, se regula específicamente a la baja en
pacientes con UC68. Un estudio demostró que la IL13 (una TNF. El TNF, una citoquina clave que está elevada en la EC y es
citoquina importante en la regulación de la función de barrera) y responsable del desarrollo de granulomas en esta enfermedad77,
la señalización a través de su receptor, IL13Rα2, mediaron la también está elevado en pacientes con CU78. Además, se ha
regulación a la baja de la tricelulina, mientras que la señalización demostrado que el TNF induce una disminución sustancial de la
de la IL13 reguló al alza la proteína formadora de poros claudina resistencia de la barrera intestinal y, por lo tanto, el TNF producido
2, que se encontró específicamente en pacientes con UC68 (fig. en la lámina propia da como resultado un defecto de barrera que
2). es característico de UC78 . De hecho, los estudios han
¿Por qué la barrera intestinal es tan importante para la demostrado que el tratamiento antiTNF es eficaz en un subgrupo
homeostasis intestinal? En presencia de una barrera intestinal de pacientes con EC, así como en aquellos con CU79,80.
en funcionamiento, que consta de células epiteliales intestinales
y la capa de moco en la parte superior, solo unos pocos IL23. El papel de la IL23 (una citoquina heterodimérica que
antígenos luminales encuentran su camino hacia la lámina propia. comparte la subunidad p40 con la IL12 y es producida
Los mecanismos de tolerancia existentes impiden que las células principalmente por macrófagos) y su receptor se han relacionado
inmunitarias dentro de la lámina propia desarrollen una respuesta genética y funcionalmente con la inflamación intestinal en varios
inmunitaria proinflamatoria. Sin embargo, cuando aumenta la modelos de ratones y en pacientes con CU81 . 82. La evidencia
ruptura de la barrera y más antígenos luminales cruzan esta de modelos animales experimentales y ensayos clínicos de fase
barrera, estos mecanismos de tolerancia fallan, lo que da como II indica que el bloqueo de IL23 en lugar de IL12 es importante
resultado la estimulación de las células inmunitarias locales, la para los efectos antiinflamatorios observados con anticuerpos
producción de quimiocinas y la subsiguiente infiltración de células antip4081,83. Originalmente, se creía que el bloqueo de IL23
inmunitarias que exacerba aún más este proceso inflamatorio69. era efectivo solo en EC.
Sin embargo, un ensayo de fase III de ustekinumab (un
Respuesta inmune neutrofílica Las anticuerpo dirigido a la subunidad compartida IL12/IL23p40) en
trampas extracelulares de neutrófilos (NET, mallas extracelulares pacientes con CU ha demostrado eficacia y efecto antiinflamatorio
compuestas de cromatina y proteínas granulares de neutrófilos) en la CU84 .
se han implicado en la inflamación además de su función en la
defensa del huésped70. IL9. En modelos de ratón de colitis inducida por oxazolona y en
Las proteínas, incluida la proteínaarginina deiminasa tipo 4, la células T mucosas de pacientes con CU, se observaron niveles
elastasa de neutrófilos y la mieloperoxidasa, que están todas de expresión aumentados de IL9 así como de su factor de
asociadas con los neutrófilos y los TNE, están reguladas al alza transcripción PU.1. La estimulación de las células T por TGFβ
en la mucosa colónica de los pacientes con CU, incluso en induce la expresión de PU.1, que se une directamente al promotor
remisión71,72. La implicación de este hallazgo no está clara en de IL9, formando un complejo con la histona acetiltransferasa,
este momento, pero podría ser un indicador de un estado de GCN5, lo que resulta en una inducción del promotor de IL9. De
enfermedad quiescente. Por lo tanto, es posible que el trabajo acuerdo con estos hallazgos, la inactivación de IL9, las células
futuro deba considerar estas proteínas asociadas a NET T deficientes en PU.1 o la neutralización de IL9 mediada por
reguladas al alza como objetivos terapéuticos (Fig. 2) para reducir la ianticuerpos
nflamación efueron suficientes para mejorar la inflamación en la
n la CU.
colitis experimental85. Estos datos apuntan fuertemente a un
Respuesta inmunitaria en la lámina propia posible papel de las células T colaboradoras (TH9) productoras
Aunque se pensaba que la CU era una enfermedad impulsada de IL9 en la fisiopatología de la CU, aunque se requiere un
por células T colaboradoras (TH2) de tipo 2 y se postuló que la estudio clínico para confirmar la relevancia funcional en humanos.
EC era una enfermedad impulsada por TH173, los estudios
demuestran que muchas citoquinas clave, incluido el TNF, se IL36. Los niveles de expresión de IL36 (una citoquina de la
comparten entre los dos condiciones. Para varias citocinas que familia IL1) y su receptor, IL36R, también están aumentados en
pacientes
se originan a partir del infiltrado de células inmunitarias proinflamatorias con CU86,87. Estudios adicionales demostraron que la
en la lámina
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Cebador
el aumento de la expresión de IL36γ se localizó en tejido intestinal nicho que permite a la microbiota mantener su diversidad natural
fibrótico de pacientes con CU así como de aquellos con CD. Se (Fig. 2).
sabe que la IL36 induce la fibrogénesis en los fibroblastos, por
ejemplo, mediante la regulación positiva de la expresión de actina Localización intestinal de
del músculo liso α (Fig. 2). El bloqueo de la señalización de IL36 células T La localización intestinal de células T tiene un papel
en la colitis experimental se asoció con colitis y fibrosis intestinal clave en la fisiopatología de UC100. Vedolizumab, un anticuerpo
menos graves que en los controles88. contra la integrina α4β7, ha mostrado efectos beneficiosos en el
Estos hallazgos son de importancia en la CU, ya que en la CU tratamiento de UC101. Sin embargo, los efectos detallados de las
crónica se ha descrito un grado considerable de fibrosis y moléculas de adhesión en subpoblaciones de células inmunitarias
engrosamiento de la muscularis mucosae89 . Además, se ha individuales no se han descifrado por completo. Un estudio que
demostrado que IL36γ inhibe el desarrollo de células T reguladoras investigó el efecto funcional de la integrina α4β7 y el receptor
(Treg) . Las células Treg forman una subpoblación clave de células acoplado a proteína G GPR15 para la localización intestinal de
T que mantienen la homeostasis intestinal y, por lo tanto, una células T efectoras (Teff) o células Treg indicó que α4β7 es crucial
disminución de la abundancia de células Treg promueve para la localización de células Treg, mientras que tanto α4β7 como
indirectamente la inflamación. Además, la IL36γ mejora la GPR15 median la búsqueda de células de Teff. De hecho, los
diferenciación de las células TH9 , una subpoblación de células TH pacientes tratados con vedolizumab mostraron una disminución en
proinflamatorias que provoca la inflamación. De acuerdo con estas la localización de las células Treg y de las células Teff100 . Este
observaciones, los ratones deficientes en IL36γ estaban protegidos resultado implica que, en particular, entran menos células
contra la colitis90. Se justifican futuros estudios y ensayos clínicos inflamatorias en la lámina propia cuando se bloquea la localización
para comprender el efecto clínico de estas vías (Fig. 2). intestinal, lo que en última instancia da como resultado una
disminución de la inflamación. Se requieren más estudios sobre
otras subpoblaciones de células inmunitarias para comprender
Factores luminales completamente los mecanismos subyacentes a la eficacia terapéutica observada p
Se ha implicado que la microbiota intestinal, que puede estar
estrechamente relacionada con los cambios ambientales91, tiene Diagnóstico, tamizaje y prevención Diagnóstico
una función reguladora en la CU. Se ha informado una menor Un
abundancia de algunas bacterias intestinales, como Roseburia diagnóstico preciso y oportuno de la CU es importante para iniciar
hominis y Faecalibacterium prausnitzii (los comensales más el tratamiento adecuado. Los criterios diagnósticos actuales de
abundantes en el intestino humano sano), en pacientes con CU92. CU no han cambiado mucho en las últimas décadas y se basan en
Aunque la disbiosis microbiana (disminución de la diversidad la combinación de síntomas clínicos, apariencia endoscópica,
microbiana) podría estar relacionada con la CU activa, la análisis histológico y la exclusión de posibles diagnósticos
contribución individual de especies bacterianas individuales está diferenciales, como infección y otras formas de colitis5,6,102
menos definida93. Además, se informó que la producción de (Tabla 1). No obstante, varios biomarcadores, como la calprotectina
ácidos grasos de cadena corta (AGCC) se redujo en pacientes con fecal o la lactoferrina fecal, así como la ecografía intestinal, se
CU. Los estudios han demostrado que los SCFA ejercen acciones utilizan cada vez más para el diagnóstico y la monitorización no
protectoras de barrera y tienen propiedades antiinflamatorias94. invasivos. Además, la inteligencia artificial podría ser una
Sorprendentemente, en contraste con la colitis inducida por herramienta útil para aumentar la precisión de los diagnósticos en
Clostridioides difficile, la simple sustitución de una microbiota un futuro próximo. No existe una modalidad única de referencia
'enferma' por una microbiota 'sana' mediante un solo trasplante de para el diagnóstico de CU; por lo tanto, el diagnóstico de CU debe
microbiota fecal no induce la curación en pacientes con CU. Sin realizarse integrando la historia del paciente, la endoscopia, la
embargo, los estudios han demostrado que se puede lograr la histopatología, las pruebas de laboratorio y los estudios de imagen
remisión en un número limitado de pacientes con CU mediante cuando sea necesario y apropiado5,6,102.
trasplantes fecales repetidos95–97. Curiosamente, los pacientes
que lograron la remisión se caracterizaron por un aumento
significativo en la diversidad microbiana96,97 y algunos donantes Historial del paciente. Una documentación cuidadosa del historial
parecían más adecuados que otros para ayudar a lograr la remisión; médico de un paciente es el primer paso para establecer un
sin embargo, actualmente faltan los marcadores que permitirían la diagnóstico correcto de EII, incluida la CU. La cronicidad de los
identificación de estos subconjuntos de individuos95,96. síntomas es un factor importante que debe tenerse en cuenta. Un
diagnóstico de CU en pacientes con síntomas de inicio agudo y un
Cada vez hay más evidencia que sugiere que varios metabolitos marco de tiempo definido debe generar preocupación, ya que la
bacterianos, como los SCFA (por ejemplo, butirato), más que la infección y la isquemia intestinal serían diagnósticos más probables
propia microbiota, son importantes para mantener la barrera que la EII, especialmente si los síntomas se han manifestado solo
intestinal y, por lo tanto, la homeostasis de la mucosa92. Por durante un corto período de tiempo. Los síntomas típicos de la CU
ejemplo, se ha demostrado que el butirato, un inhibidor de la histona incluyen sangre y/o mucosidad en las heces, aumento de la
desacetilasa, mantiene la función de barrera intestinal mediante frecuencia de las deposiciones, tenesmo o urgencia que se
una regulación a la baja mediada por IL10 de la proteína formadora presenta durante meses en pacientes entre 20 y 50 años de edad.
de poros claudina 2 (ref. 98), que aumenta la permeabilidad de las A pesar del progreso tecnológico, el historial médico del paciente
uniones estrechas. En modelos experimentales de colitis, la continúa siendo la base del diagnóstico y no puede ser reemplazado.
sustitución de butirato por inhibidores de histona desacetilasa Ocasionalmente, los pacientes presentan diarrea sanguinolenta
Tenesmo
diseñados farmacológicamente resultó en una mejora de la colitis99. profunda asociada con anemia, taquicardia y fiebre; en estos casos,
Una sensación anormal Por lo tanto, prospectivamente, un 'cóctel de metabolitos inteligente' se debe considerar la colitis grave aguda y, en consecuencia, se

de defecación incompleta. podría ser suficiente para proporcionar la debe indicar una terapia inmediata.
0123456789();
Cebador
Tabla 1 | Diagnóstico diferencial de la colitis ulcerosa
Diagnóstico diferenciala Herramienta de diagnostico Características distintivas
Infección
Bacterias (Salmonella spp. o Shigella spp., Escherichia coli, Historia más cultivo de heces Comienzo agudo, cultivo de heces

Clostridioides difficile, Campylobacter spp., Mycobacteriaceae, positivo
Yersinia spp.)
Protozoos (colitis amebiana y estrongiloidiasis) Estudio de óvulos y protozoos en heces Test de heces positivo
Virus (citomegalovirus) Histopatología colónica con IHC positivo

IHQ
Relacionado con el sistema inmunológico
enfermedad de Crohn Imagen endoscópica Lesiones salteadas, úlceras

longitudinales
Enfermedad de injerto contra huésped Historia más imagen Historia del trasplante

endoscópica
Colitis relacionada con la inmunoterapia Historia más imagen Historial de uso de inhibidores de puntos de

endoscópica control inmunitarios
colitis eosinofílica Histopatología colónica Infiltración eosinofílica
Vascular
colitis isquémica Historia más imagen Comienzo agudo, cambio isquémico en

endoscópica el área de la cuenca
vasculitis Historial más otros datos de laboratorio Anticuerpo anticitoplasma de

neutrófilos
Exposiciones
colitis por radiación Historia más imagen Localizado en la zona expuesta

endoscópica
Colitis relacionada con la preparación intestinal Historia más imagen Comienzo agudo después de la
endoscópica preparación intestinal
Malignidad
linfoma Histopatología colónica Células de linfoma
Adenocarcinoma primario Histopatología colónica adenocarcinoma
Cáncer metastásico Histopatología colónica Células tumorales dependiendo del sitio

primario
Misceláneas
Colitis asociada a divertículo endoscopia Presencia de inflamación dentro de un

segmento afectado por divertículo
colitis por derivación Historia más imagen Historia de derivación colónica

endoscópica cirugía
IHC, inmunohistoquímica. a Todos los diagnósticos diferenciales se diagnostican mediante histopatología colónica.
Endoscopia. En pacientes que presentan los síntomas cardinales dando lugar a eritema, congestión vascular y edema, que pueden
antes mencionados, la evaluación endoscópica inicial es una aparecer como "papel de lija húmedo" durante la visualización105.
herramienta indispensable para establecer un diagnóstico preciso Las características endoscópicas distintivas de la CU incluyen la
de la enfermedad y para evaluar la extensión y la gravedad de la presencia de inflamación continua que se extiende proximalmente
enfermedad103. La evaluación de la extensión de la enfermedad desde el borde anal, a menudo caracterizada por eritema, edema
afecta las opciones de tratamiento (tratamiento local versus y ulceración. El grado de inflamación clásicamente, pero no
sistémico) y el pronóstico (posibilidad de extensión proximal). invariablemente, aumenta en un patrón proximal a distal. A menudo
Varias guías recomiendan una colonoscopia completa (Fig. 3) con hay una línea de demarcación en la extensión proximal de la
intubación ileal en todos los pacientes con una presentación enfermedad, con una transición abrupta a la mucosa normal104.
clínica sugestiva de EII. Sin embargo, está contraindicado ante la
presencia de colitis grave o megacolon tóxico, en los que se debe
sopesar el riesgo de perforación intestinal frente al valor diagnóstico Histopatología. En el momento del diagnóstico, las biopsias
de la endoscopia5,102,104. Cuando el riesgo de perforación es sistémicas de cada segmento del intestino grueso son muy
una preocupación, los estudios de imágenes transversales, como recomendables para hacer un diagnóstico correcto y completo
la tomografía computarizada, la resonancia magnética o la porque la apariencia macroscópica a menudo subestima la
ecografía intestinal, son alternativas razonables102. extensión histológica de la CU6,102,103 .
Megacolon
Dilatación del colon sin En la CU, la respuesta más temprana a la lesión tisular es un Las características histopatológicas de la CU incluyen
obstrucción mecánica. aumento del flujo sanguíneo en la superficie de la mucosa colónica, principalmente cambios en la arquitectura de la mucosa (incluyendo cambios
0123456789();
Cebador
Normal Colitis ulcerosa
Leve Moderado Severo
a b C d
endoscopia
Distorsión de la cripta Plasmocitosis basal metaplasia epitelial
mi F gramo h
Histología
Figura 3 | Características endoscópicas e histológicas de la colitis ulcerosa. de inflamación Histología normal del colon (parte e). Los hallazgos histológicos en
Los hallazgos endoscópicos e histológicos son fundamentales para el diagnóstico la CU pueden ser inespecíficos, sin embargo, la distorsión de las criptas (parte f), la
diferencial de la colitis ulcerosa (CU). Imagen endoscópica de un colon normal plasmocitosis basal (parte g) y la metaplasia epitelial y el agotamiento de las células
(parte a). Imágenes endoscópicas de colon con gravedad creciente de CU (partes caliciformes (parte h) son las características histológicas de la CU. La tinción con
bd); Se pueden observar patrones vasculares obliterados, friabilidad de la mucosa, hematoxilina y eosina se realizó en partes eh, aumento × 200. Imágenes de
eritema, sangrado, erosiones o ulceraciones según la gravedad. histología cortesía de T.A. Chang.
en la morfología de las criptas colónicas y disminución de la densidad de al día), porcentaje de sangre en las heces (puntuación de 0 a 3; sin sangre,
las criptas), alteraciones en la celularidad de la lámina propia, infiltración vetas de sangre con heces que aparecen en <50 % de las deposiciones,
de células inmunitarias (absceso de las criptas y plasmocitosis basal) y heces con sangre en >50 % de las deposiciones o sangre franca en su
anomalía epitelial (incluyendo metaplasia epitelial y pérdida de células mayoría), valoraciones globales (puntuación 03) y hallazgos endoscópicos
caliciformes)106 (fig. 3). Además de proporcionar una confirmación del (puntuación 03; normal, inflamación, erosión o úlcera). La puntuación total
diagnóstico, otro papel importante de la histopatología es que puede ser útil de Mayo varía de 0 a 12, con remisión con una puntuación de 0 a 2
para descartar otras etiologías, como infecciones, isquemia y neoplasias (ninguna subpuntuación > 1), actividad de la enfermedad leve con una
malignas102 (tabla 1). puntuación de 3 a 5, actividad de la enfermedad de moderada a grave con
una puntuación de 6 –10, y actividad de la enfermedad grave con una
puntuación de 11–12 (ref. 110).
Prueba de laboratorio. Los resultados de las pruebas bioquímicas, incluida
la PCR elevada, la anemia y la hipoalbuminemia, podrían ser parámetros
adicionales útiles de la gravedad de la enfermedad102,107. Flujo de trabajo diagnóstico en la práctica clínica actual. La confirmación
Sin embargo, estos parámetros no se pueden utilizar para establecer un del diagnóstico de CU se suele realizar después de que el paciente logra
diagnóstico, ya que la mayoría de los pacientes con CU tienen una una mejoría clínica, endoscópica y, en algunos casos, incluso histológica.
bioquímica normal con anemia leve o nula en el momento de la presentación, Por lo tanto, después de la terapia de inducción, el seguimiento para
Cripta colónica
Invaginación repetitiva del
a menos que la gravedad de la enfermedad sea alta. evaluar la mejoría proporcionaría una confirmación diagnóstica. Si un
epitelio superficial del colon. paciente no mejora o mejora solo levemente, la reevaluación del diagnóstico
Estratificación de la gravedad y las modificaciones del tratamiento son esenciales para confirmar el
Absceso de la
Se han utilizado varios instrumentos de puntuación que integran los diagnóstico y aplicar el enfoque de 'tratar al objetivo' (Cuadro 1) para lograr
cripta Una colección de
síntomas clínicos, los hallazgos físicos y el análisis endoscópico para mejores resultados.
neutrófilos en una cripta intestinal.
evaluar la gravedad de la enfermedad de la CU. Estos puntajes se utilizan
Plasmocitosis basal como índices objetivos para guiar la terapia y monitorear la condición de la
Presencia de células plasmáticas enfermedad108. El instrumento de puntuación más utilizado en la práctica Modalidades diagnósticas emergentes
debajo de la base de las criptas.
clínica o en los ensayos clínicos es la Puntuación de Mayo (también Biomarcadores fecales. Los biomarcadores fecales, como la calprotectina
Metaplasia
conocida como Puntuación de la Clínica Mayo o Índice de Actividad de la fecal y la lactoferrina, han surgido como una nueva herramienta de
Transformación de un tipo Enfermedad), descrita por primera vez en 1987 (ref. 109) . El instrumento diagnóstico para detectar y controlar la inflamación intestinal111,112. Estos
celular diferenciado a otro. mide la gravedad de la enfermedad mediante la integración de síntomas dos biomarcadores fecales se están utilizando ahora en la práctica clínica
clínicos, como la evacuación intestinal (puntuación de 0 a 3; síntomas que para diferenciar el síndrome del intestino irritable de la EII, para monitorizar
Células van desde normales, 1 a 2 evacuaciones intestinales más al día, 3 a 4 la actividad de la enfermedad y la respuesta a los tratamientos, e incluso
caliciformes Un tipo de célula evacuaciones intestinales más al día o ≥5 evacuaciones intestinales más para predecir brotes sintomáticos, lo que permite una intervención más

epitelial colónica que secreta moco. temprana6,11,113.
0123456789();
Cebador
La calprotectina fecal es una proteína citosólica de los ha demostrado tener un valor predictivo negativo muy alto para la
neutrófilos que se libera en la luz intestinal durante la inflamación EII en la diferenciación del síndrome del intestino irritable, lo que
intestinal activa114. La calprotectina fecal es un biomarcador fiable justifica su uso como prueba de detección para reducir el número
debido a su distribución homogénea en las heces, su estabilidad a de endoscopias y, por lo tanto, los costos de gestión de la atención
temperatura ambiente hasta 7 días y la correlación constante de médica. Se ha demostrado que esta estrategia retrasa el diagnóstico
sus niveles con el índice endoscópico115. Según estudios previos solo en una pequeña proporción (7%) de los pacientes120.
y metanálisis, la sensibilidad de la calprotectina fecal para detectar Los niveles de calprotectina fecal >250 μg/g identifican a los
la EII es del 80 al 98 % y la especificidad es del 68 al 96 %, con pacientes que tienen más probabilidades de tener inflamación
puntos de corte que van de 30 μg/g a 100 μg/g (refs113 , 116). La intestinal y podrían necesitar un examen endoscópico adicional121.
lactoferrina fecal es una glicoproteína fijadora de hierro y un Los valores de corte de lactoferrina fecal de <7,25 μg/g se
componente principal de los gránulos secundarios de los neutrófilos consideran normales, pero la lactoferrina sigue estando mínimamente
de la mucosa intestinal. Durante el proceso inflamatorio se produce investigada hasta la fecha122.
la desgranulación de los neutrófilos y la concentración fecal de Cabe destacar que tanto la calprotectina fecal como la
lactoferrina aumenta proporcionalmente117. Aunque la lactoferrina lactoferrina fecal también están elevadas en otros trastornos
es una molécula estable y resistente a la proteólisis en las heces, inflamatorios intestinales, como las neoplasias malignas
la lactoferrina es menos estable que la calprotectina fecal, con una gastrointestinales, la enteropatía por AINE, la gastroenteritis infecciosa y la divertic
estabilidad de hasta 25 días a temperatura ambiente118. Por lo tanto, la implicación de niveles elevados debe correlacionarse
con la condición clínica apropiada después de una cuidadosa
consideración123.
Los niveles de calprotectina fecal y lactoferrina fecal se pueden
evaluar cuantitativamente mediante ELISA, y se ha desarrollado Perfil de expresión de microARN. Además de los biomarcadores
una prueba en el punto de atención (POCT) para medir ambos fecales, los biomarcadores séricos también se pueden utilizar para
biomarcadores. En pacientes pediátricos, se ha demostrado que la un diagnóstico precoz de la CU. Un estudio evaluó la combinación
sensibilidad de las POCT de calprotectina y lactoferrina es de 0,94 de técnicas de aprendizaje automático y perfiles de expresión de
(IC 95 % 0,72–0,99), con especificidades de 0,93 (IC 95 % 0,84– microARN sistémicos (miARN) como una prueba no invasiva para
0,97) y 0,99 (IC 95 % 0,92–1,00). ), respectivamente. El estudio el diagnóstico de EII91. Con base en la tecnología de micromatrices,
mostró que las POCT de calprotectina y lactoferrina redujeron la se determinaron los niveles de expresión de 863 miARN en muestras
tasa de derivación en un 76 % y un 81 %, respectivamente, aunque de sangre total de 40 pacientes con EC, 36 pacientes con CU y 38
los biomarcadores no detectaron a un niño con EII (6 %). No individuos sanos124. El estudio discriminó aún más entre la
obstante, estos biomarcadores tienen el potencial de reducir la inflamación específica de la enfermedad y la inflamación general
necesidad de derivación para un estudio de diagnóstico adicional mediante el análisis de los niveles de expresión de miARN de 130
en un centro de atención especializada, con un riesgo muy bajo de pacientes con otras enfermedades inflamatorias, así como de 70
perder a un niño con EII119. De manera similar, en adultos, se han individuos sanos.
observado niveles de calprotectina fecal <100 μg/g. Según los hallazgos, los niveles de los miARN miR 103–2*,
miR3623p y miR5323p estaban elevados en pacientes con CU
en comparación con individuos sanos.
Caja 1 | Estrategia de trato al objetivo
Además, una combinación de niveles de expresión de ocho miRNAs
'Treattotarget' es un principio o un enfoque que ha tenido éxito en el tratamiento de ciertas (miR285p, miR103–2*, miR149*, miR1515p, miR340*,
enfermedades crónicas al determinar un objetivo y continuar tratando a los pacientes hasta que miR505*, miR5323p y miRplusE1153) fue útil para discriminar
se alcanza el objetivo. Inicialmente, este enfoque se utilizó para tratar la hipertensión, la diabetes entre CD activo y UC125 activo. Sin embargo, el valor diagnóstico
mellitus y la hiperlipidemia para evitar la progresión y el desarrollo de complicaciones.
de los niveles de miARN en suero debe evaluarse más a fondo en
Recientemente, este alcance se ha ampliado para incluir otros trastornos crónicos, incluida la cohortes grandes, independientes y clínicamente bien caracterizadas.
enfermedad inflamatoria intestinal.
Se ha observado una discrepancia entre los síntomas clínicos y la gravedad endoscópica,
y la gravedad endoscópica se asocia más estrechamente con el curso clínico de la colitis ulcerosa.
Por lo tanto, la definición estándar de oro actual del objetivo del tratamiento es la resolución Ecografía intestinal. La ultrasonografía intestinal transabdominal
endoscópica de la inflamación, denominada curación de la mucosa. Las diversas formas de medir (BUS) es una herramienta bien tolerada, no invasiva, libre de
la curación de la mucosa incluyen la resolución de los síntomas y una subpuntuación radiación, barata y fácil de usar en la práctica clínica. Dos estudios
endoscópica de Mayo de 01 (ausencia de úlceras, erosiones, friabilidad y sangrado espontáneo). prospectivos126,127 mostraron que los hallazgos de la BUS se
Dado que se ha demostrado que la calprotectina fecal se correlaciona bien con la actividad de la correlacionaron bien con los hallazgos colonoscópicos de actividad
enfermedad endoscópica, este biomarcador fecal podría usarse como una medida y gravedad de la enfermedad de CU. Uno de estos estudios propuso
complementaria para controlar el estado de la enfermedad.
los Criterios de ultrasonido de Humanitas para evaluar la actividad
A diferencia de la enfermedad de Crohn, faltan ensayos aleatorios de alta calidad para la colitis
y la gravedad de la enfermedad, clasificando el engrosamiento de
ulcerosa que empleen el enfoque de tratar al objetivo. Quedan varias preguntas importantes por
la pared del colon (>3 mm), el flujo de la pared del colon con Doppler
responder para determinar si la estrategia de tratar al objetivo se puede seguir en la práctica
de potencia y el patrón de la pared del colon (normal (0 puntos),
clínica. Por ejemplo, ¿qué pacientes se beneficiarían de esta estrategia y cómo se puede
optimizar el tratamiento? ¿Se debe siempre avanzar hacia un tratamiento más robusto para multicapa (1 punto), predominantemente hipoecogénico (2 puntos),
tratar las lesiones endoscópicas, incluso en pacientes asintomáticos? predominantemente hiperecogénico (2 puntos), y pérdida de las
Además, tampoco está claro si la intensificación del tratamiento permite que un paciente alcance multicapas y presencia de ganglios linfáticos (3 puntos))126. Se
el objetivo. informa que la ecografía transperineal es una herramienta útil para
Varios estudios sugieren que el logro de la curación de la mucosa da como resultado una visualizar la inflamación rectal para compensar las limitaciones del
remisión sostenida, pero aún se desconocen los resultados a largo plazo a lo largo de los años. BUS transabdominal; la dependencia del operador es la principal
Se debe tener en cuenta que el objetivo final del enfoque de tratar al objetivo es permitir que los
limitación de BUS128.
pacientes experimenten una vida diaria normal mientras se minimizan los costos y la invasividad.
0123456789();
Cebador
Cápsula endoscópica de colon. La endoscopia con cápsula de colon en la detección de bacilos acidorresistentes, granulomas o células
(CCE) se ha utilizado recientemente para detectar pólipos o cáncer de gigantes con cuerpos de inclusión.
colon. Cada vez más datos sugieren que la CCE también se puede
utilizar para controlar la inflamación de la mucosa en pacientes con EII Cribado Se
activa129,130. Los estudios preliminares demuestran una buena ha demostrado que la inflamación crónica en la CU promueve el
correlación entre la CCE y la colonoscopia óptica para la evaluación de desarrollo de cáncer de colon, y la inflamación crónica es el principal
la actividad de la enfermedad colónica en la EII. A pesar de las ventajas factor patogénico del CCR inducido por EII, aunque los mecanismos
de su naturaleza no invasiva, la comodidad y la seguridad del paciente, implicados aún no están claros133. Según una revisión de Cochrane, el
la CCE tiene limitaciones, incluida la falta de capacidad para obtener cribado o vigilancia coloscópico en pacientes con EII podría reducir el
biopsias y la falta de control sobre su movimiento dentro del cuerpo131 . desarrollo de CCR y la tasa de muerte asociada a CCR a través de la
Por lo tanto, el uso de CCE en el diagnóstico de CU requiere más detección temprana50. Todas las guías recomiendan copias de
investigación. colonoscopias de detección o vigilancia 8 años después del inicio de la
pancolitis o 1215 años después del inicio de la colitis del lado izquierdo
Inteligencia artificial. Con los avances en la tecnología de la información para evaluar la extensión de la enfermedad y otros factores de riesgo
y la aplicación de la inteligencia artificial en la medicina, se ha informado endoscópicos47. Esta recomendación se destaca especialmente en
sobre un sistema de diagnóstico completamente automatizado que pacientes con antecedentes familiares, edad de inicio más joven y/u
emplea inteligencia artificial que utiliza la endocitoscopia para otras comorbilidades, como la colangitis esclerosante primaria.
determinar la remisión histológica de la CU132. Con el avance de la
investigación y la formación, se puede afirmar que en el futuro se
implementará la combinación de inteligencia artificial, CCE y/o Sin embargo, existe discrepancia entre las guías en cuanto a la duración
endocitoscopia para el diagnóstico de la CU (fig. 4). Otro posible uso del intervalo y el método recomendado utilizado para la detección
integrado de la inteligencia artificial en el diagnóstico de la EII podría ser (biopsia aleatoria versus biopsia dirigida134 con el uso de
ayudar en la lectura histológica para excluir imitaciones de la EII, como cromoendoscopia o imágenes de banda estrecha). En el mundo real,
otro factor que influye en la eficacia de la detección del CCR es la
• Sangre en las Historia clínica y/
heces • Heces o síntomas
mucoides • Tenesmo o Método de diagnóstico
Tratamiento
urgencia • Cronicidad
Supervisión
Estrategia
cuando no
Cultivos de heces y óvulos y/o parásitos para excluir colitis infecciosa responde al tratamiento
• Calprotectina fecal >50–100 μg/g •
Lactoferrina fecal >7,5 μg/g • Perfil
de microARN
El fracaso para
inducir la remisión Endoscopia de cápsula de colon con
clínica Ecografía intestinal interpretación de inteligencia artificial
conduce a la
reevaluación y ajuste
de tratamiento como Colonoscopia con biopsia (la inteligencia artificial ayuda en la
necesario lectura histológica para excluir otras enfermedades)
Mantener la remisión con 5ASA y/o
Inducir la remisión con 5ASA y/o esteroide
inmunomoduladores y/o terapia
y/o terapia avanzada
avanzada
1– 3–6 6–12 12–24

2 meses meses meses meses
• Disminución de Remisión con evaluación mucosal Colonoscopia con biopsia para

Remisión biomarcadores no invasiva (biomarcadores evaluación de actividad
clínica (sin fecales • Mejora de la fecales, ultrasonografía, endoscopia histológica (lectura por
síntomas) ecografía con cápsula colónica) inteligencia artificial)
Figura 4 | Flujo de diagnóstico propuesto para la colitis ulcerosa en el futuro. El diagnóstico estándar actual de colitis ulcerosa (CU)
se realiza a partir de una combinación de antecedentes del paciente y endoscopia con biopsia. Las técnicas menos invasivas, como
los biomarcadores fecales, el perfil de microARN y la ecografía abdominal, deberían incorporarse en el futuro a la práctica clínica.
La evaluación diagnóstica también debe repetirse para un control frecuente de modo que el tratamiento pueda optimizarse para lograr
mejores resultados a largo plazo a través de la estrategia de tratar según el objetivo. La terapia avanzada incluye terapia antifactor de
necrosis tumoral (TNF), vedolizumab, ustekinumab y tofacitinib. 5ASA, 5aminosalicilato.
0123456789();
Cebador
Colitis ulcerosa
Leve a moderada Moderado a severo agudo grave
5ASA Enfoque multidisciplinario
megacolon tóxico
Perforación
Continuar con 5ASAa Agregar 5ASAa y
Sangrado severo
(esteroides graduales) esteroides tópicos esteroides sistémicos
esteroides intravenosos
Cirugía
Reevaluación
Dependiente de esteroides
esteroides
Agregar tiopurinas refractarios
esteroides cónicos;
agregar 5ASA y/o Terapia de rescate
Añadir terapia avanzada (± Enfoque tiopurinas y/o terapia con ciclosporina o
tiopurinas) multidisciplinario avanzada infliximabb
esteroides cónicos; esteroides cónicos; continuar la
continuar con las tiopurinas; terapia avanzada;
considera detenerte considera detenerte Cambiar
5ASA 5ASA terapia avanzada Cirugía esteroides cónicos Cirugía
Respuesta al tratamiento Sin respuesta al tratamiento Próximos pasos
Figura 5 | Manejo de la colitis ulcerosa según la gravedad de la enfermedad. El enfoque de tratamiento convencional consiste
en aumentar el 5aminosalicilato (5ASA) con o sin terapia tópica seguida de tiopurinas, esteroides y terapia avanzada según la
gravedad de la enfermedad y la respuesta del paciente a los esteroides sistémicos. La terapia avanzada incluye terapia antifactor
de necrosis tumoral (TNF), vedolizumab, ustekinumab, tofacitinib, tacrolimus y ciclosporina. El enfoque de equipo multidisciplinario
involucra a médicos, cirujanos, enfermeras, farmacéuticos y dietistas, y dicho enfoque tiene un papel importante en la toma de
decisiones críticas. IV, intravenoso. a 5ASA probablemente podría interrumpirse una vez que se haya logrado la respuesta
endoscópica (es decir, la subpuntuación de Mayo 0 o 1). b Considere otras terapias avanzadas.
cumplimiento de médicos y pacientes a la vigilancia tratamiento médico agresivo, comenzando con corticoides
programa. intravenosos7 (fig. 5). Dado que los pacientes con CU activa
tienen un mayor riesgo de tromboembolismo (es decir, obstrucción
Manejo El de un vaso sanguíneo por un coágulo de sangre)137, se deben
abordaje terapéutico en pacientes con CU depende principalmente iniciar anticoagulantes, como heparina de bajo peso molecular y
de la gravedad de la enfermedad, la extensión de la inflamación y suplementos de calcio y vitamina D, además de estos. a una
su evolución en el tiempo5,135. Sin embargo, el objetivo del adecuada reposición de líquidos y electrolitos. Los pacientes
tratamiento debe ser bastante similar para todos los pacientes, es hospitalizados deben ser reevaluados periódicamente de forma
decir, lograr la resolución del sangrado rectal y la diarrea, así multidisciplinar en la que participen médicos, cirujanos, radiólogos,
como la friabilidad y ulceración de la mucosa en la endoscopia enfermeros especialistas, farmacéuticos y dietistas.
inferior, todo dentro de los 3 meses posteriores al inicio del El fracaso de los corticosteroides intravenosos en los días 3 a 5
tratamiento11. debe inducir una terapia de rescate con ciclosporina, infliximab o
En pacientes con colitis aguda severa se requiere ingreso cirugía7,135,136,138.
hospitalario inmediato136. El abordaje multidisciplinario es Los principios de manejo son básicamente los mismos entre
fundamental y se recomienda contactar a un cirujano colorrectal adultos mayores y jóvenes y pacientes pediátricos.
en el momento del ingreso. A veces, la cirugía de emergencia Sin embargo, en pacientes pediátricos, los aspectos nutricionales
puede ser necesaria en caso de megacolon tóxico, perforación o y psicológicos requieren mayor atención, mientras que las
sangrado masivo. comorbilidades deben ser consideradas cuando se trata a
Aunque el inicio del tratamiento no debe posponerse en casos pacientes adultos mayores5,139. Además, algunas terapias
graves, es crucial excluir los diagnósticos diferenciales, incluida avanzadas, como tofacitinib y ustekinumab, no han sido aprobadas
la infección por C. difficile. Se debe realizar una sigmoidoscopia para su uso en pacientes pediátricos, aunque la mayoría de las
flexible limitada sin preparación intestinal para evaluar la gravedad CU de inicio pediátrico se presenta como una colitis extensa, que
de la enfermedad y obtener biopsias de la mucosa para descartar afecta a todo el colon, con un curso más agresivo140. Por el
citomegalovirus. contrario, aunque la gravedad de la enfermedad de inicio tardío
En la mayoría de los casos, está indicado el cribado de en pacientes adultos es comparable con la de los pacientes de
Friabilidad de la tuberculosis latente y virus de la hepatitis B en el momento del inicio temprano139, es necesario considerar la influencia de las
mucosa Una superficie
anormalmente frágil del ingreso para evitar retrasar una eventual terapia de rescate con comorbilidades, que podrían conducir a un curso más crítico de la
intestino debido a la inflamación. enfermedad
un agente antiTNF. La mayoría de los pacientes deben ser manejados
con y complicaciones relacionadas con la enfermedad141.
0123456789();
Cebador
Manejo farmacológico La mayoría de Terapia antiadherencia. El estudio GEMINI 1 demostró claramente la
los pacientes con CU pueden manejarse en la consulta externa y eficacia del vedolizumab intravenoso, un anticuerpo antiα4β7
tratarse con éxito con un enfoque escalonado centrado en los integrina, para inducir y mantener la remisión clínica y la cicatrización
síntomas que comprende 5ASA, corticosteroides y tiopurinas, como de la mucosa en pacientes con CU101 de moderada a grave . Sin
azatioprina y 6mercaptopurina135 (fig. 5) . De hecho, los pacientes embargo, los pacientes que previamente fracasaron en la terapia
con colitis del lado izquierdo o extensa de leve a moderada se antiTNF mostraron tasas de eficacia más bajas con vedolizumab.
beneficiarán más de una terapia combinada que consiste en 5ASA Aunque ya se observaron diferencias significativas en comparación
oral y 5ASA rectal o esteroides142. En pacientes en los que falla con el placebo en la semana 6, el inicio de la acción de vedolizumab
esta terapia de primera línea, se recomiendan corticosteroides generalmente se considera más lento que el de los agentes anti
orales. Los agentes tópicos, como el dipropionato de beclometasona TNF. En todo el programa de fase III, el tratamiento con vedolizumab
y la onida de budes MMX, son preferibles a los esteroides sistémicos hasta 5 años (n = 2830, de los cuales 1107 con CU) demostró un
debido a su perfil de seguridad superior143. Sin embargo, los perfil de seguridad favorable150. Vedolizumab no se asoció con un
corticosteroides deben reducirse después de lograr la remisión mayor riesgo de infecciones graves u oportunistas, pero las
clínica (definida como ausencia de sangrado y aumento de las infecciones entéricas ocurrieron con más frecuencia que con placebo.
deposiciones) para prevenir efectos adversos, mientras que la Además, las reacciones a la infusión (hipersensibilidad que se
terapia con 5ASA se continúa para mantener la remisión. desarrolla después de la administración del fármaco) fueron raras,
lo que destaca el bajo riesgo de inmunogenicidad de esta molécula.
Los pacientes con CU refractaria a corticosteroides o dependiente En un nuevo ensayo directo, se demostró que vedolizumab es
de corticosteroides deben ser reevaluados para iniciar una terapia superior a adalimumab para lograr la remisión en la semana 54151.
médica adicional5,135. Aunque las tiopurinas son efectivas para
mantener la remisión en la CU corticodependiente, el metotrexato no
es tan efectivo como la terapia de inducción o mantenimiento144,145. Se ha desarrollado una formulación subcutánea de vedolizumab y
Sin embargo, el uso de tiopurinas es cada vez más cuestionado se confirmó que es tan eficaz como el vedolizumab intravenoso
debido a su lento inicio de acción, así como a la creciente evidencia como tratamiento de mantenimiento durante la semana 52 (ref. 152).
de efectos adversos potencialmente graves, como toxicidad en la
médula ósea y el hígado, pancreatitis, aumento del riesgo de cáncer
de piel no melanoma y linfoma135. Terapia antiIL12/IL23p40. Ustekinumab es un anticuerpo antiIL12/
IL23p40 que generalmente se usa en el tratamiento de la psoriasis,
la artritis psoriásica y la EC.
Terapias avanzadas Un ensayo clínico de fase III (UNIFI) en el que participaron pacientes
Terapias antiTNF. Desde principios de la década de 2000, varias con CU activa de moderada a grave demostró que usteki numab
terapias biológicas y moléculas pequeñas han demostrado eficacia fue eficaz para inducir la remisión clínica a las 8 semanas84.
en pacientes con CU de moderada a grave. Ustekinumab subcutáneo cada 8 o 12 semanas también fue efectivo
Sin embargo, en la mayoría de las jurisdicciones, estos medicamentos como terapia de mantenimiento en pacientes que respondieron a la
eficaces solo están disponibles para pacientes que previamente no dosis de inducción intravenosa. Los pacientes en los que previamente
mejoraron con corticosteroides y/o tiopurinas. fracasó el tratamiento antiTNF demostraron tasas más bajas de
Las terapias antiTNF, que incluyen infliximab, adalimumab y respuesta y remisión, como se observa consistentemente con otros
golimumab, se han vuelto indispensables en el manejo de la CU. En productos biológicos. Se ha demostrado que la seguridad y la
un ensayo fundamental controlado con placebo y con control activo, inmunogenicidad de ustekinumab son comparables a las de
una proporción significativa de pacientes con CU de moderada a vedolizumab81.
grave que recibieron infliximab intravenoso lograron una respuesta
clínica, remisión clínica y cicatrización de la mucosa a las 8, 30 y 54 Inhibidores de JAK. Tofacitinib, una molécula pequeña administrada
semanas después del tratamiento, respectivamente80. Es de por vía oral dirigida preferentemente a JAK1 y JAK3, mostró eficacia
destacar que los pacientes que lograron la cicatrización de la mucosa en pacientes con CU de moderada a grave. En los ensayos
a corto plazo (definida como una subpuntuación endoscópica de OCTAVE, las tasas de remisión clínica y curación de la mucosa
Mayo de 0 o 1 en la semana 8) tuvieron un mejor resultado a largo fueron significativamente más altas en el grupo de tofacitinib que en
plazo, incluida una supervivencia más prolongada sin recaídas ni el grupo de placebo153.
colectomías146. Además, una terapia combinada de infliximab y Además, los pacientes sin experiencia previa con antiTNF
azatioprina fue superior a la monoterapia con infliximab para lograr demostraron las mejores tasas de remisión y curación, pero el
la remisión clínica libre de corticosteroides en la semana 16 (ref. tofacitinib también fue significativamente eficaz en pacientes que
147). En el ensayo ULTRA 2, significativamente más pacientes habían recibido tratamiento antiTNF. Aunque el perfil de seguridad
tratados con adalimumab subcutáneo lograron una respuesta clínica de los inhibidores de JAK es generalmente aceptable, los estudios
con remisión clínica a las 8 semanas y cicatrización de la mucosa a de seguridad a largo plazo han informado un alto riesgo de reactivación del herpes z
las 52 semanas en comparación con el placebo, especialmente en Un ensayo en el que participaron pacientes con artritis reumatoide
pacientes sin experiencia previa con antiTNF148. Además, el mostró un aumento de cinco veces en las embolias pulmonares en
tratamiento con adalimumab se asoció con menores tasas de pacientes tratados con dosis altas de tofacitinib (10 mg dos veces al
hospitalización por CU o relacionadas con fármacos que el placebo. día) en comparación con pacientes tratados con infliximab154. Cabe
Finalmente, en el ensayo PURSUIT, el golimumab subcutáneo se destacar que todos los pacientes incluidos en este ensayo debían
asoció con una respuesta clínica significativamente más alta y tener comorbilidades cardiovasculares sustanciales y no se mostró
tasas de remisión de curación de la mucosa a las 6 semanas que un riesgo absoluto de trombosis. Por tanto, actualmente se desconoce
con placebo149. el riesgo específico en CU155.
0123456789();
Cebador
Manejo quirúrgico A pesar enfermedad y anatomía pélvica en los resultados quirúrgicos.
de los avances en la terapia médica, ~20 a 25% de los pacientes con Se ha diseñado una variedad de configuraciones de la bolsa ileal
CU eventualmente requieren intervención quirúrgica. En un estudio (Fig. 6), siendo las más comunes la bolsa en J, la bolsa en S y la
epidemiológico realizado entre 1970 y 2004 en el condado de bolsa en K. El procedimiento de bolsa en J se realiza comúnmente
Olmsted, Minnesota, EE. UU., la probabilidad acumulada de en pacientes con UC refractaria o neoplasia asociada a UC. La
colectomía desde el momento del diagnóstico fue del 13,1 %, 18,9 mucosectomía del manguito rectal a menudo se realiza en pacientes
% y 25,4 % a los 5, 10 y 20 años, respectivamente156. Un estudio con CU con displasia del recto o colon sigmoide durante la
de base poblacional realizado entre 1987 y 2008 en Manitoba, construcción de la bolsa. Un abordaje laparoscópico para la RPC y
Canadá, mostró que la incidencia acumulada de colectomía en para la construcción de anastomosis ileoanales (IPAA) ha cobrado
pacientes con CU fue del 7,5%, 10,4% y 14,8% a los 5, 10 y 20 años, impulso169. Aunque el abordaje laparoscópico ofrece una incisión
respectivamente157. Sin embargo, las tasas de colectomía a 10 años más corta y un tiempo de recuperación más rápido que la cirugía
han disminuido significativamente con el tiempo (12,2% entre 1987 y abierta, no se informaron diferencias significativas en la mortalidad o
1991, 11,2% entre 1992 y 1996 y 9,3% entre 1997 y 2001)158. las complicaciones en un análisis conjunto170. Además, durante la
Curiosamente, esta tendencia a la baja es anterior al uso de la RPC y la IPAA se han realizado proctectomía intramesorrectal y
terapia biológica. escisión total del mesorrecto; sin embargo, es necesario explorar
sus resultados a largo plazo.
Un estudio poblacional de Calgary Health Zone, Canadá, realizado
entre 1997 y 2009, también mostró una caída significativa en las
colectomías electivas por CU, con un cambio anual promedio de −7,4 La proctocolectomía restauradora con IPAA se ha convertido en
% (IC del 95 %: −10,8 % a −3,9 % )159. Un estudio de población el tratamiento quirúrgico de elección para pacientes con CU o
sueco realizado en la era biológica actual observó una tendencia poliposis adenomatosa familiar que requieren colectomía.
similar, con tasas reducidas de colectomía160. Sin embargo, la tasa Se ha demostrado que la cirugía IPAA mejora sustancialmente la
de colectomías de emergencia se ha mantenido estable, con un calidad de vida de los pacientes, ya que preserva la ruta natural de
cambio anual promedio de −1,4% (IC 95% −4,8% a 2,0%)159. defecación. Sin embargo, pueden ocurrir secuelas adversas
asociadas a la cirugía y se clasifican en cinco categorías principales:
Se especula que el uso extensivo de inmunomoduladores y agentes complicaciones estructurales, como estenosis, fuga anastomótica,
biológicos contribuye aún más a la disminución de las tasas actuales absceso, seno presacro y fístula vaginal; condiciones inflamatorias,
de colectomía, aunque esta especulación debe verificarse. tales como reservoritis, CD de novo de la reservorio y cuffitis
(inflamación del manguito, creada durante una IPAA); trastornos
Las principales indicaciones para la colectomía en pacientes son funcionales, como el síndrome de la bolsa irritable y la defecación
la CU refractaria al tratamiento médico, la mala tolerancia a los disinérgica; condiciones neoplásicas, tales como adenocarcinoma
fármacos y la neoplasia asociada a la CU. Las modalidades de del manguito rectal o zona de transición anal; y alteraciones
tratamiento quirúrgico incluyen colectomía o proctocolectomía con metabólicas, como deficiencia de hierro o vitamina D y nefrolitiasis171.
ileostomía terminal de Brooke permanente y proctocolectomía Se debe considerar la frecuente ocurrencia de tales secuelas
restauradora (RPC) con la construcción de una bolsa pélvica o adversas de RPC e IPAA al explorar las opciones quirúrgicas en
abdominal. La RPC se ha convertido en el tratamiento quirúrgico de pacientes con CU resistente al tratamiento médico o neoplasia
elección para la CU y la RPC por etapas se ha vuelto convencional asociada a CU.
en el tratamiento de la CU que requiere colectomía. La cirugía en dos
etapas normalmente consiste en una proctocolectomía total con la
construcción de una bolsa ileal e ileostomía de derivación, seguida Calidad de vida Los
del cierre de la ileostomía. Por el contrario, la cirugía de tres etapas pacientes con CU experimentan síntomas digestivos incapacitantes
consta de colectomía y procedimiento de Hartmann con ileostomía (diarrea, rectorragia y dolor abdominal) en la vida cotidiana y >30%
de derivación como etapa 1, proctectomía completa, construcción de de los pacientes también experimentan manifestaciones
una bolsa ileal e ileostomía en asa de derivación como etapa 2 y extraintestinales. La CU también puede afectar las dimensiones
cierre de ileostomía en asa como etapa 3. la etapa RPC y la cirugía psicológicas, familiares, sociales y profesionales de la vida de un
de reservorio se reservan para pacientes con riesgo de complicaciones paciente. Estos efectos pueden estar relacionados con los síntomas
posoperatorias. Los factores de riesgo de complicaciones o debido al daño intestinal, incluso en ausencia de actividad de la
postoperatorias comúnmente informados incluyen colitis fulminante157, enfermedad, o debido a complicaciones postoperatorias, eventos
hipoalbuminemia severa y anemia161 e inmunosupresión por adversos y limitaciones asociadas con terapias o monitoreo
hipoproteinemia, transfusión de sangre preoperatoria y el uso de específicos.
corticosteroides o agentes biológicos161–163. Sin embargo, los
hallazgos sobre la influencia del uso preoperatorio de agentes anti Calidad de vida relacionada con la
TNF164–166 o agentes antiintegrina167 en las complicaciones salud La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) es un
Ileostomía posoperatorias son inconsistentes. Se cree que el RPC de tres etapas concepto multidimensional de las percepciones del paciente
Una abertura creada
reduce el riesgo de resultados adversos posoperatorios relacionados relacionadas con la enfermedad que involucra componentes físicos,
quirúrgicamente del intestino
delgado en la pared abdominal. con el uso previo de terapia antiTNF o corticosteroides sistémicos168. psicológicos y sociales172. La primera evaluación de la CVRS en la
EII se remonta a 1971 (ref. 173). En 1989 se desarrolló el Cuestionario
Seno de EII (IBDQ)174,175 y, posteriormente, su versión corta (SIBDQ)176
Un espacio o una cavidad en un hueso.
supuso un gran avance. Desde entonces, la evaluación de la CVRS
Desde principios de la década de 1990, las doctrinas y técnicas ha sido un punto final secundario frecuentemente medido en ensayos
Nefrolitiasis El
proceso de formación de un quirúrgicas han evolucionado junto con una mejor comprensión de clínicos tanto en EC como en CU. Muchos estudios han
cálculo renal. los procesos de la enfermedad y el efecto de los procesos subyacentes.
0123456789();
Cebador
a bolsa J b bolsa S
C
Proctocolectomía con
d Segunda
esfínter anal preservado Primera etapa etapa
Extirpación
de colon
y recto
Ileostomía Sitio
temporal de ileostomía
anterior
Íleon bolsa J reservorio ileal
Esfínter anal Esfínter anal
preservado preservado
Figura 6 | Anastomosis bolsa ileoanal. La elección entre bolsas pélvicas La mucosectomía y la anastomosis suturada a mano se realizan
(bolsa J o bolsa S) versus bolsas abdominales (bolsa K) está determinada comúnmente en pacientes con colitis ulcerosa con displasia en el recto o el
por la anatomía del paciente (por ejemplo, IMC, longitud del mesenterio y colon sigmoide (derecha). segundo | Bolsa en S (izquierda) con anastomosis
funcionamiento del esfínter anal) y la experiencia quirúrgica disponible. grapada y sin mucosectomía (centro) reservada para aquellos con mesenterio corto.
Varias formas de construcción del patrón de anastomosis del reservorio También se puede realizar una bolsa en S con mucosectomía y anastomosis
ileoanal incluyen cosido a mano versus engrapado y con mucosectomía suturada a mano (derecha). do | Proctocolectomía total con preservación
versus sin mucosectomía. un | La bolsa en J (izquierda) con una anastomosis del esfínter anal. re | Proctocolectomía restauradora en dos etapas con
grapada y sin mucosectomía (centro) es la modalidad quirúrgica preferida, proctocolectomía total, construcción de la bolsa en J e ileostomía en asa de
que es más fácil de realizar y proporciona un mejor resultado funcional que derivación como etapa 1 (izquierda) y cierre de la ileostomía en asa como
la anastomosis suturada a mano con mucosectomía. bolsa J con etapa 2 (derecha).
destacó el impacto sustancial de la CU en la CVRS, en particular debido Discapacidad
a los síntomas relacionados con el intestino (la mayoría de los pacientes A diferencia de la CVRS, la discapacidad se refiere a los problemas
experimentaban síntomas semanalmente, incluso cuando estaban en objetivos que un paciente puede tener en diferentes dominios.
remisión) y los síntomas sistémicos (fatiga, malestar y dificultad para Según la OMS, la discapacidad es un término general para deficiencias,
dormir) que afectaban a los aspectos sociales de los pacientes (por limitaciones de actividad y restricciones de participación180. La
ejemplo, evitar eventos sin acceso al baño) y vida emocional177,178. discapacidad denota los aspectos negativos de la interacción entre un
Sin embargo, la CVRS sigue siendo subjetiva y describe la experiencia individuo con una enfermedad y los factores contextuales de ese
de un paciente sobre las limitaciones relacionadas con la enfermedad. individuo ( factores ambientales y personales)181,182. Aunque se sabe
Además, ninguna de las herramientas existentes que miden la calidad que tanto la CU como la EC son enfermedades crónicas que conducen
de vida en la EII se desarrolló de acuerdo con las pautas de la FDA que a una función reducida, la discapacidad no se midió en pacientes con
permiten el desarrollo de medidas de resultado informadas por los EII antes de 2012, siendo la discapacidad laboral una excepción183.
pacientes179.
Estas limitaciones dificultan el uso de HRQOL en ensayos clínicos en Por lo tanto, hasta ahora, la discapacidad estaba poco explorada en la
ausencia de un marco regulatorio. EII en comparación con la CVRS. Por el contrario, la discapacidad ha sido
0123456789();
Cebador
bien investigado en otros trastornos inflamatorios, como en la artritis interacciones, educación y trabajo, sueño, energía, emociones,
reumatoide, utilizando el Health Assessment Questionnaire184,185, imagen corporal, funciones sexuales y dolor en las articulaciones.
y en la esclerosis múltiple, utilizando la escala de estado de Esta herramienta podría usarse para seguir la discapacidad a lo
discapacidad ampliada, valorando, entre otras cosas, las ayudas o largo del tiempo, lo que permite monitorear la eficacia del tratamiento
dispositivos que los pacientes deben utilizar o su necesidad de en la práctica habitual.
asistencia de otra persona para realizar actividades186,187. Estas
herramientas se han utilizado en numerosos ensayos de Estrés psicológico. La creciente evidencia sugiere un vínculo entre
modificación de la enfermedad y en ensayos controlados aleatorios el estrés psicológico y la EII197–200.
como criterios de valoración primarios o secundarios. Además, el componente psicológico no solo es una parte importante
De acuerdo con la Clasificación Internacional de Funcionamiento, de la CVRS, sino que la alteración de la CVRS también puede
Discapacidad y Salud de la OMS181, en 2012 se desarrolló el primer desencadenar o empeorar trastornos psicológicos, como la depresión
Índice de Discapacidad de EII (IBDDI), específicamente dedicado a y la ansiedad198, que luego pueden conducir a brotes clínicos de
evaluar la discapacidad en pacientes con EII188. Este índice consta CU199,200. Como resultado, esta complejidad multidimensional
de 14 preguntas que evalúan, entre otras, la imagen corporal y las afecta tanto la calidad de vida como los resultados de la enfermedad.
dificultades para regular la defecación, mantener una dieta
equilibrada, realizar las actividades del hogar y mantener las
relaciones personales o laborales. Esta puntuación va de 0 a 100 Perspectivas
y ha sido validada para su uso en ensayos clínicos y estudios Preguntas mecanicistas pendientes A pesar
epidemiológicos189. de los avances en la comprensión de la fisiopatología de la
enfermedad, quedan preguntas críticas por responder. El problema
Posteriormente, el IBDDI se ha utilizado en varios estudios. Una más apremiante en el campo es identificar la causa más crítica y los
cohorte francesa que involucró a más de 1000 pacientes con EII factores desencadenantes que conducen al desarrollo de CU.
mostró que el 50 % de los pacientes reportaron mala calidad de Comprender la etiología de la CU puede ayudar en el desarrollo de
vida, fatiga severa y/o depresión según lo medido por SIBDQ, tratamientos que puedan curar o prevenir el desarrollo y el brote de
Functional Assessment Chronic Illness TherapyFatigue y Hospital la enfermedad.
Anxiety Depression ScaleDepression, respectivamente. En el mismo Otro posible paso adelante del que el campo podría beneficiarse
estudio, aproximadamente un tercio de los pacientes reportaron sería reclasificar la EII en función de la etiología, que incluye
ansiedad y/o discapacidad moderada a severa, medida por la desequilibrios genéticos, de microbiota o de citoquinas. Una
Hospital Anxiety Depression ScaleAnxiety y la IBDDI, combinación de ómica y bioinformática podría contribuir a una
respectivamente190. En estos estudios, el nivel de discapacidad fue mayor comprensión de la etiología de la enfermedad. Además, se
generalmente similar en pacientes con EC y CU. Otro estudio espera que los estudios epidemiológicos en curso apunten a los
realizado en pacientes tras RPC con IPAA demostró una buena investigadores hacia la comprensión e identificación de los factores
correlación entre el IBDQ y el IBDDI y que el nivel de discapacidad ambientales clave causales de las enfermedades. Por lo tanto, se
fue menor en el grupo de RPC con IPAA que en los pacientes justifica aún más la reducción de las brechas entre la investigación
tratados farmacológicamente. básica, clínica y traslacional.
Aunque esto podría ser un argumento a favor de la cirugía en la CU,
en particular, en este estudio solo se compararon cinco pacientes Nuevos conceptos en los objetivos del
en terapia biológica190. Estudios anteriores también han demostrado tratamiento Hasta finales de la década de 1990, el manejo de la CU
una mejora sustancial de la CVRS en pacientes con CU grave tenía como objetivo la resolución de los síntomas y la mejora a
después de IPAA191. Sin embargo, las complicaciones tempranas corto plazo de la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, los
y tardías, como la incontinencia fecal, la reservoritis o la disfunción avances en el tratamiento médico desde la década de 2000 han
sexual, ocurren en aproximadamente un tercio de los pacientes permitido a los médicos y pacientes aspirar a mejores resultados a largo plazo.
sometidos a colectomía192 y, por lo tanto, requerirán una ileostomía En este sentido, se ha propuesto un enfoque de tratamiento al
permanente191,192. Aunque la cirugía puede ser una buena objetivo (Cuadro 1) y, hasta el momento, el objetivo es lograr la
alternativa en algunos pacientes, no siempre normaliza todos los cicatrización endoscópica de la mucosa, lo que podría reducir futuras
aspectos de la discapacidad y, por tanto, cuantificar la discapacidad recaídas de la enfermedad y la necesidad de intensificación del
es fundamental. tratamiento, hospitalización y cirugía11 . , 146. Además, la curación
A pesar de su solidez y de estar desarrollado de acuerdo con las histológica ha recibido atención como una remisión más profunda,
pautas de la FDA, se desconoce la capacidad de respuesta al así como un mejor objetivo de tratamiento para lograr una mayor
cambio de la IBDDI. El cuestionario IBDDI necesita la asistencia mejora del curso clínico12,13,201. Se está investigando si una
de un profesional de la salud para su documentación y, por lo tanto, reducción en los niveles de biomarcadores puede ser un objetivo de
parece difícil de aplicar en la práctica clínica. Se ha validado una tratamiento alternativo. En este sentido, un estudio mostró que la
versión de autoinforme de la EIIDI en una cohorte de pacientes con optimización del tratamiento dirigido a la calprotectina fecal mejoró
EII basada en la población193. Además, basándose en el PSODisk los resultados clínicos en CD202.
(utilizado en la psoriasis)194,195, se ha desarrollado el IBD Disk, un En varios ensayos clínicos, se informó que las concentraciones
cuestionario abreviado y autoadministrado. séricas más altas de productos biológicos están asociadas con un
mejor estado clínico y resultados futuros203–205.
El IBD Disk se adaptó del IBDDI validado para brindarle al Por lo tanto, la monitorización de fármacos terapéuticos se ha
gastroenterólogo una representación visual e inmediata de la utilizado para adaptar la dosis o el intervalo de administración para
discapacidad de un paciente196, explorando el dolor abdominal, optimizar los niveles del fármaco206–208. Este seguimiento podría
regulando la defecación, relaciones interpersonales ampliarse a otras opciones de tratamiento en el futuro, pero el impacto en
0123456789();
Cebador
Moléculas AntiIL12 y/o anti Moduladores Anticitoquinas

antiTNF antiadherentes Inhibidores de JAK IL23 inmunosupresores del receptor S1P (otros)
• AJM347 • Peficitinib • • Apremilast • • Amiselimod • Spesolimab •

Fase I y/o II TD1473 • GSK2831781 • PF06480605
Deucravacitinib Ravagalimab
• AJM300 • Filgotinib • • Brazikumab • • Etrasimod • • Espesolimab

• Ontalizumab • Upadacitinib Risankizumab • Ozanimod
Fase III
Etrolizumab Guselkumab •
Mirikizumab
• Adalimumab • • Vedolizumab • Tofacitinib • Ustekinumab • Tacrolimus •

Lanzado Golimumab • Ciclosporina
Infliximab
• Administración oral • Intravenosa o subcutánea
Figura 7 | Principales fármacos para la colitis ulcerosa en proyecto y sus objetivos. (inhibidor de JAK1) se encuentran en ensayos de fase III y se aprobó tofacitinib
Los medicamentos para la colitis ulcerosa (CU) en desarrollo se enumeran según (inhibidor de JAK1–3). Los anticuerpos antiIL12/IL23 que se están estudiando
la fase de desarrollo y sus mecanismos de acción. Los agentes antifactor de incluyen ustekinumab (IL12/IL23p40) y brazikumab, risankizumab, guselkumab
necrosis tumoral (TNF) que están aprobados incluyen infliximab, adalimumab y y mirikizumab (anticuerpo antiIL23p19). Otros medicamentos incluyen
golimumab; Las moléculas antiadherentes que se encuentran en varios ensayos inmunosupresores, como apremilast (inhibidor de la fosfodiesterasa 4),
incluyen AJM347 (inhibidor de la integrina α4β7), etrolizumab (anticuerpo anti GSK2831781 (anticuerpo antiLAG3), ravagalimab (anticuerpo antiCD40),
integrina β7), AJM300 (anticuerpo antiintegrina α4) y ontalizumab (anticuerpo anti tacrolimus y ciclosporina, moduladores del receptor de esfingosina 1 fosfato (S1P),
MadCAM1) y vedolizumab (anticuerpo anti α4β7anticuerpo de integrina) ha sido como amiselimod, etrasimod y ozanimod y moléculas dirigidas a citocinas, como
lanzado. Los inhibidores de JAK, como peficitinib (inhibidor de JAK3), spesolimab (anticuerpo antiIL36R) y PF06480605 (anticuerpo antiTNFSF15).
deucravacitinib (inhibidor de TYK2) y TD1473 (inhibidor panJAK selectivo del Datos recuperados de la ref.231.
intestino), se encuentran en ensayos de fase I/fase II; filgotinib (inhibidor de JAK1) y upadacitinib
los resultados clínicos, así como la rentabilidad, deben Otra molécula que con frecuencia se dirige a reducir el
confirmarse aún más para cada tratamiento. reclutamiento de células inflamatorias es el receptor 1 de fosfato de
esfingosina 1 (S1PR1), que facilita la migración de células T de los
Terapéuticas emergentes ganglios linfáticos a áreas de inflamación y, por lo tanto, su inhibición
Desde principios de la década de 2000, se han introducido muchas 'atrapa' a los linfocitos en los ganglios linfáticos. En el ensayo de fase
terapias novedosas para el tratamiento de la EII. Al aplicar moléculas II TOUCHSTONE, ozanimod ha demostrado ser eficaz para UC218
pequeñas orales y/o selectividad intestinal, los nuevos tratamientos activo de moderado a grave y los ensayos de fase III están en curso.
tienen ventajas potenciales, que incluyen una mayor eficacia, así La seguridad a largo plazo de ozanimod aún se desconoce y aún no
como seguridad y aceptabilidad por parte del paciente. se ha determinado.
No obstante, incluso los fármacos más nuevos tienen una tasa de
remisión <50 % y muchos fármacos también desarrollan una pérdida Los nuevos inhibidores selectivos de JAK1, upadacitinib y
secundaria de respuesta en pacientes que inicialmente filgotinib, se están probando tanto en CU como en CD219,220.
respondieron80,209,210; por lo tanto, persiste una necesidad Aunque el inhibidor panJAK tofacitinib fue el primer fármaco comercializado
insatisfecha sustancial de terapias más avanzadas. de esta clase para la CU, falta información sobre qué combinación de inhibición
Los tratamientos dirigidos a las citoquinas, incluidos los agentes de JAK es la más eficaz para la CU, además de mantener la seguridad (Fig.
antiTNF, han sido la corriente principal de los productos biológicos 7) .
durante las últimas dos décadas. Varios ensayos clínicos dirigidos a Los avances en la comprensión del papel de la microbiota
la IL23 utilizando anticuerpos contra la subunidad IL23p19 (por intestinal en la EII han dado lugar a ensayos que investigan la eficacia
ejemplo, guselkumab, tildrakizumab, brazikumab, risankizumab y del trasplante de microbiota fecal; sin embargo, los resultados hasta
mirikizumab) han demostrado beneficios clínicos tanto en CU como ahora han sido controversiales y los hallazgos menos impresionantes
en CD211–213 . La comprensión del papel fisiológico de la que para la diarrea asociada a C. difficile95.
señalización de IL36 en la remodelación y la inflamación de los No obstante, estos hallazgos han aumentado nuestro conocimiento
tejidos ha llevado al desarrollo de un anticuerpo antiIL 36R (B655130) y podrían permitir el desarrollo de píldoras enriquecidas con bacterias
como posible tratamiento para la CU (Fig. 7) . Se están desarrollando beneficiosas96,97. La manipulación de la microbiota intestinal podría
terapias antiadherencias de próxima generación, incluido un no solo ayudar a tratar la CU, sino que también podría ser útil en la
anticuerpo antiMadCAM1 (PF00547659) y un anticuerpo anti prevención de enfermedades en el futuro221.
integrina β7 (etrolizumab)214,215. En un ensayo clínico de fase II, el
inhibidor oral de la integrina α4 AJM300 demostró ser eficaz en el Medicina personalizada Otra
tratamiento de pacientes con UC216, aunque esta estrategia podría importante área de investigación en CU es la medicina personalizada.
no usarse para la terapia de mantenimiento debido al riesgo de Existen varios fármacos con un mecanismo de acción diferente para
leucoencefalopatía multifocal progresiva, que se describió previamente. el tratamiento de la CU, muchos de los cuales se han comentado en
en pacientes tratados con natalizumab (un anticuerpo antiα4 las secciones anteriores. Sin embargo, hasta la fecha, qué drogas
integrina)217 (fig. 7). usar y en qué orden no está del todo claro. Por lo tanto, uno
0123456789();
Cebador
no puede aprovechar al máximo la amplia gama de opciones Se desean herramientas para estratificar a los pacientes según
de tratamiento a menos que se elija el tratamiento correcto para el curso de su enfermedad personal y el pronóstico para
el paciente correcto. Una comprensión más profunda de la planificar adecuadamente la estrategia de tratamiento a largo
inmunopatogénesis de la CU y el tratamiento podría informar plazo171,172 . La necesidad de una medicina personalizada
dicha toma de decisiones. Por lo tanto, se necesita más es cada vez más importante debido a la rápida expansión de la
investigación para determinar qué firmas genéticas, gama de opciones de tratamiento.
biomarcadores o, incluso, microbiota podrían predecir si un
Publicado en línea xx xx xxxx
paciente en particular responderá a un fármaco en particular222–229 .
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para restaurar la respuesta en pacientes con enfermedad de Crohn de Crohn. inflamacion enfermedad intestinal 16, 2090–2098 (2010). pagos por conferencias de Aspen Japan KK, AbbVie GK, Ferring, Gilead
o colitis ulcerosa: una revisión sistemática y metanálisis. 229. Gamo, K. et al. Enfoque basado en firmas genéticas Sciences, Janssen, JIMRO, Kissei Pharmaceutical, MitsubishiTanabe
clin. Gastroenterol. Hepatol. 17, 838–846.e2 (2019). identificó MEK1/2 como un objetivo potencial asociado con la Pharma, Mochida Pharmaceutical, Nippon Kayaku Pfizer, Takeda
211. Baker, KF & Isaacs, JD Nuevas terapias para recaída después del tratamiento antiTNFα para la enfermedad Pharmaceutical y Zeria Pharmaceutical y honorarios de asesoría o consultoría
Enfermedades inflamatorias inmunomediadas: ¿qué podemos de Crohn. inflamacion enfermedad intestinal 24, 1251–1265 (2018). de AbbVie, BristolMyers Squibb, Celltrion, EA Pharma, Eli Lilly, Gilead
aprender de su uso en artritis reumatoide, espondiloartritis, lupus 230. Kaplan, GG et al. El impacto de la enfermedad inflamatoria Sciences, Janssen, Kyorin, MitsubishiTanabe Pharma, NichiIko
eritematoso sistémico, psoriasis, enfermedad de Crohn y colitis intestinal en Canadá 2018: epidemiología. Pharmaceutical, Pfizer, Takeda Pharmaceutical y Zeria Pharmaceuticals.
ulcerosa? J. Can. Asoc. Gastroenterol. 2, T6–T16 (2019).
Ana. Reuma. Dis. 77, 175–187 (2018). 231. Danese, S. Nuevas terapias para la enfermedad inflamatoria
212. Feagan, BG et al. Terapia de inducción con el intestinal: del banco a la cabecera. Tripa 61, 918–932 (2012).
inhibidor selectivo de la interleucina23 risankizumab en
pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave: un
estudio de fase 2 aleatorizado, doble ciego, controlado con Agradecimientos BS Información de revisión por pares
placebo. Lanceta 389, 1699–1709 (2017). agradece a la DFG (fundación alemana de investigación) por financiar su Nature Reviews Disease Primers agradece a OH Nielsen, D. Rubin, J.
213. Ma, C., Jairath, V., Khanna, R. y Feagan, BG investigación (CRCTRR 241 y CRC1340). Schölmerich y a los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión
Medicamentos en investigación en ensayos clínicos de fase I y por pares de este trabajo.
fase II dirigidos a la interleucina 23 (IL23) para el tratamiento de la Contribuciones de los autores
enfermedad de Crohn. Opinión de experto. investigando Drogas Introducción (TH, TK y SD); Epidemiología (CNB); Mecanismos/fisiopatología Nota del editor Springer
27, 649–660 (2018). (B. Siegmund); Diagnóstico, detección y prevención (SCW); Gestión (MF y Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en
214. Vermeire, S. et al. Etrolizumab como terapia de inducción para la B. Shen); Calidad de vida (CLB y LPB.); Perspectiva (TK); Resumen de mapas publicados y afiliaciones institucionales.
colitis ulcerosa: un ensayo de fase 2 controlado y Primer (TKLPB y TH).
aleatorizado. Lanceta 384, 309–318 (2014). © Springer Nature Limited 2020
0123456789();

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2 | ID de cita del artículo: (2020) 6:74 www.nature.com/nrdp

IL­36γ IL­9 TNF

4 | ID de cita del artículo: (2020) 6:74 www.nature.com/nrdp

Una sensación anormal Por lo tanto, prospectivamente, un 'cóctel de metabolitos inteligente' se debe considerar la colitis grave aguda y, en consecuencia, se

6 | ID de cita del artículo: (2020) 6:74 www.nature.com/nrdp

Diagnóstico diferenciala Herramienta de diagnostico Características distintivas

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colitis eosinofílica Histopatología colónica Infiltración eosinofílica

colitis isquémica Historia más imagen Comienzo agudo, cambio isquémico en

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colitis por radiación Historia más imagen Localizado en la zona expuesta

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linfoma Histopatología colónica Células de linfoma

Adenocarcinoma primario Histopatología colónica adenocarcinoma

Cáncer metastásico Histopatología colónica Células tumorales dependiendo del sitio

Colitis asociada a divertículo endoscopia Presencia de inflamación dentro de un

colitis por derivación Historia más imagen Historia de derivación colónica

Distorsión de la cripta Plasmocitosis basal metaplasia epitelial

Células van desde normales, 1 a 2 evacuaciones intestinales más al día, 3 a 4 la actividad de la enfermedad y la respuesta a los tratamientos, e incluso

caliciformes Un tipo de célula evacuaciones intestinales más al día o ≥5 evacuaciones intestinales más para predecir brotes sintomáticos, lo que permite una intervención más

8 | ID de cita del artículo: (2020) 6:74 www.nature.com/nrdp

1– 3–6 6–12 12–24

• Disminución de Remisión con evaluación mucosal Colonoscopia con biopsia para

10 | ID de cita del artículo: (2020) 6:74 www.nature.com/nrdp

Leve a moderada Moderado a severo agudo grave

Respuesta al tratamiento Sin respuesta al tratamiento Próximos pasos

12 | ID de cita del artículo: (2020) 6:74 www.nature.com/nrdp

Íleon bolsa J reservorio ileal

14 | ID de cita del artículo: (2020) 6:74 www.nature.com/nrdp

Moléculas Anti­IL­12 y/o anti­ Moduladores Anticitoquinas

• AJM347 • Peficitinib • • Apremilast • • Amiselimod • Spesolimab •

• AJM300 • Filgotinib • • Brazikumab • • Etrasimod • • Espesolimab

• Adalimumab • • Vedolizumab • Tofacitinib • Ustekinumab • Tacrolimus •

16 | ID de cita del artículo: (2020) 6:74 www.nature.com/nrdp

1. Wilks, S. Morbosas apariciones en el intestino de Miss Bankes. 19. Ng, SC et al. Incidencia y prevalencia mundial de la enfermedad 38. Marrie, RA et al. Aumento de la incidencia de trastornos psiquiátricos

58. Cleynen, I. et al. Determinantes hereditarios de los fenotipos de la 83. Feagan, BG et al. Ustekinumab como tratamiento de inducción 108. D'Haens, G. et al. Una revisión de los índices de actividad y

18 | ID de cita del artículo: (2020) 6:74 www.nature.com/nrdp

131. Li, J. & Leung, WK Cápsula endoscópica de colon para 154. FDA. La FDA aprueba el recuadro de advertencia sobre el aumento 176. Irvine, EJ, Zhou, Q. y Thompson, AK El corto

197. Levenstein, S. et al. Estrés psicológico y actividad de la enfermedad 215. Vermeire, S. et al. Anticuerpo anti­MAdCAM Conflicto de intereses TK

20 | ID de cita del artículo: (2020) 6:74 www.nature.com/nrdp

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