Plan Maestro de Validación-Grupo 3

SEGUNDA ESPECIALIDAD EN ASUNTOS REGULATORIOS
ASR3N1-VALIDACIÓN
DOCENTE: M.Sc. Q.F. Willian E. Tapia Ramírez
TEMA: Plan Maestro de Validación de un

Laboratorio Farmacéutico
GRUPO: 3
INTEGRANTES:
-CANO QUISPE DANNY ROYER
-FAILOC CUSTODIO MONICA MERLENY
-HARO MARIÑOS GIGI ROCIO
-LAZARINO UMIÑA VICTOR
-SEDANO GARCIA JUAN
-HIDALGO QUISPE,VICTOR
Plan Maestro de Validación para el proceso de fabricación de cápsulas de
Acetaminofén en los Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza.
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA
QUÍMICA FARMACÉUTICO BIOLÓGICA
AREA FARMACÉUTICA
LABORATORIOS FARMACEUTICOS ZARAGOZA
PLAN MAESTRO DE CLAVE: PMV - 0013 - 09 – 01
VALIDACIÓN PARA PAG. 1/41
EL PROCESO DE VERSIÓN: 0
FABRICACIÓN DE
CÁPSULAS DE NÚMERO DE EJEMPLAR: 00
ACETAMINOFÉN
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN PARA EL

PROCESO DE FABRICACIÓN DE CÁPSULAS DE
GELATINA DURA DE ACETAMINOFÉN
ELABORADO POR: REVISADO POR: APROBADO POR:

CINTHYA PÉREZ CIMA M. en F. MA. DE LOURDES CERVANTES COMITÉ ACADÉMICO DE CARRERA
MARTÍNEZ DE QFB.
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QFB. MA. CIRENIA SANDOVAL LOPEZ FECHA:
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AREA FARMACÉUTICA
FABRICACIÓN DE
ACETAMINOFÉN
CONTENIDO
1.0 Introducción 4
2.0 Política de validación 4
3.0 Alcance 5
4.0 Objetivos 5
5.0 Recursos Humanos para las actividades de Validación 6
5.1 Responsabilidades 7
6.0 Instalaciones, equipo, servicios y proceso a validar 8
6.1 Instalaciones del área de encapsulado 8
6.2 Equipo 8
6.3 Servicios 9
6.4 Personal 9
7.0 Estrategia de validación 9
7.1 Metodología 11
7.2 Proceso de Fabricación a Validar 11
7.3 Pre-requisitos 12
7.4 Fórmula Maestra 13
7.5 Procedimiento de Fabricación 14
7.6 Diagrama de proceso 17
7.7 Etapas para la validación del proceso 18
7.7.1 Etapa I. Tamizado de Polvos 18
7.7.2 Etapa II. Mezclado de principio activo y excipientes 20
7.7.3 Etapa III. Mezclado final (lubricación) 21
7.7.4 Etapa IV. Llenado de cápsulas 23
7.8 Método Analítico para la valoración de Acetaminofén 25
8.0 Ciclo de la Validación 25

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FABRICACIÓN DE
ACETAMINOFÉN
8.1 Diagrama del ciclo de validación 26

8.2 Calificación de Diseño (CD) 27
8.3 Calificación de la instalación y operación (CI/CO) 27
8.4 Calificación de Desempeño (CD) 28
8.5 Validación de Limpieza 29
8.6 Personal 30
8.7 Validación de Métodos Analíticos 31
8.8 Requerimientos de Documentación 32
8.8.1 Formatos para Protocolos y Reportes 32
8.9 Sistemas que requieren validación/calificación y sistemas críticos 32
9.0 Programas que soportan los esfuerzos de validación 33
9.1 Programa de Calibración 34
9.2 Control de Cambios 35
9.3 Programa de Mantenimiento Preventivo 35
9.4 Revisiones periódicas que soportan el estado validado 39
9.5 Programa de Capacitación 39
10.0 Revalidación 41

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FABRICACIÓN DE
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1.0 INTRODUCCIÓN
El Plan Maestro de Validación (PMV) es un documento que especifica la

información necesaria para la validación donde se definen detalles y escalas
de tiempo para cada trabajo de validación a realizar. Las responsabilidades
relacionadas con dicho plan deben ser establecidas dentro de éste.
El Plan Maestro de Validación es una herramienta que sirve para mostrar la
planeación de actividades a través de los programas de validación. En este
documento los Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza plasman su filosofía y
sentir hacia la validación, objetivos y como pretende alcanzarlos,
considerando el planteamiento y estrategia de las actividades involucradas
en la validación relacionada con la fabricación de Cápsulas de gelatina dura
de Acetaminofén; por lo que se encuentra clasificado como PMV por Unidad
de Fabricación o Producto.
2.0 POLÍTICA DE VALIDACIÓN
En cumplimiento a la normatividad nacional vigente, los Laboratorios

Farmacéuticos Zaragoza cuentan con una licencia sanitaria para la
elaboración de material odontológico y de curación, por lo que es necesario
que todos los procesos de fabricación de las diferentes formas farmacéuticas
que ahí se elaboran estén validados.
Siendo además importante en el proceso enseñanza aprendizaje de los
alumnos del área de Farmacia Industrial, para que conozcan, aprendan y
apliquen la Validación en los procesos de fabricación de medicamentos,
como una filosofía de trabajo que lleva al cumplimiento de las Buenas
Prácticas de Fabricación.

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FABRICACIÓN DE
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3.0 ALCANCE
Este documento PMV aplica a la fabricación, área, equipos, servicios y

personal involucrados en la elaboración de Cápsulas de gelatina dura de
Acetaminofén de los Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza.
4.0 OBJETIVOS
 Establecer políticas y responsabilidades para las actividades que

involucra el PMV de fabricación de Cápsulas de Acetaminofén.
 Integrar todos los documentos concernientes en cada etapa de la
validación del proceso de fabricación de cápsulas de Acetaminofén.
 Presentar la metodología, los recursos y la planificación para realizar
la validación del proceso.
 Evidenciar que los equipos y servicios involucrados en el proceso de
fabricación de cápsulas de Acetaminofén, están correctamente
documentados, funcionan adecuadamente y permiten su
reproducibilidad de acuerdo a requisitos de calidad definidos.

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FABRICACIÓN DE
ACETAMINOFÉN
5.0 RECURSOS HUMANOS PARA LAS ACTIVIDADES DE VALIDACIÓN.
El Comité de Validación de los Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza se

encuentra organizado en el siguiente organigrama donde se desprenden las
responsabilidades de cada uno de los miembros del comité.
Para los fines del programa de Validación de procesos que se desarrolló en
los Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza se propuso el siguiente
organigrama:
DIAGRAMA 1. Organigrama del Comité de Validación de los

Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza
COMITE DE VALIDACIÓN
Coordinador del Área Responsable Sanitario

Farmacéutica (Académico) (Académico)
Responsable de la Validación de Profesores de los Módulos de

Procesos (Académico) Tecnología Farmacéutica
Laboratoristas y Responsables de Alumnos, Tesistas y Prestadores

Mantenimiento de Servicio Social

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5.1 RESPONSABILIDADES
5.1.1 Responsable de Validación
Es el líder de la Validación; planea, programa y asigna actividades; elabora,
revisa y resguarda documentación relacionada a la validación del proceso de
fabricación de cápsulas de Acetaminofén.
5.1.2 Responsable Sanitario

Revisa y aprueba los documentos generados para la validación, incluyendo
el PMV.
5.1.3 Coordinación del Área Farmacéutica

Proporciona los recursos necesarios para la validación.
5.1.4 Profesores de Tecnología Farmacéutica.

 Asigna y distribuye las tareas relacionadas a la validación.
 Recopila y revisa documentación generada.
 Supervisa que las actividades se efectúen de acuerdo a PNO´s y
Protocolos de validación.
5.1.5 Laboratoristas y Responsables de mantenimiento.

Dar mantenimiento preventivo al equipo y área a validar, así como los
materiales y accesorios requeridos para la validación en su parte
operacional.
5.1.6 Alumnos, Prestadores de Servicio Social y Tesistas. Es

responsabilidad del tesista que elabora el PMV:
 Efectúa revisión bibliográfica
 Recopila documentación ya existente
 Genera la documentación necesaria para el PMV
 Presenta el PMV para el proceso de fabricación de cápsulas de
Acetaminofén.

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FABRICACIÓN DE
ACETAMINOFÉN
El Comité Académico de la carrera de Química Farmacéutico Biológica es el

órgano colegiado de la Fes Zaragoza que aprobará el PMV del proceso de
fabricación de cápsulas de Acetaminofén.
6.0 INSTALACIONES, EQUIPO, SERVICIOS Y PROCESO A VALIDAR
6.1 INSTALACIONES DEL ÁREA DE ENCAPSULADO
DESCRIPCIÓN DEL ÁREA

Ubicada en el área de sólidos de la Planta Piloto de los Laboratorios
Farmacéuticos Zaragoza: Es un cuarto, de dimensiones de 236 x 214.2 x
227 cm de largo, ancho y alto, respectivamente, que hacen un volumen total
de 11.475 m3. Clasificada como “Clase E” de acuerdo a la Norma Oficial
Mexicana de “Buenas Prácticas de Fabricación para establecimientos de la
industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos”
(NOM-059-SSA1-2006) por el tipo de proceso que en ella se realiza (llenado
de cápsulas de gelatina dura con formulaciones en polvo). (29)
6.2 EQUIPO
DESCRIPCIÓN DEL EQUIPO
a) Encapsuladora semi-automática marca DOTT BONAPACE & C diseñada
con 150 cavidades para llevar a cabo una producción promedio de 3000
cápsulas/hora con dos operarios y 1,500 cápsulas/hora con un operario. La
encapsuladora puede utilizar los tipos de cápsulas: Snap-Fit o Lock, Coni
Snap y estándar.
b) Llenadora de cápsulas modelo BB3/S, diseñada con 150 cavidades para

una producción promedio de 3000 cápsulas/hora con dos operarios y 1,500
cápsulas/hora con un operario.

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FABRICACIÓN DE
ACETAMINOFÉN
c) Orientadora de cápsulas semi-automática modelo A/B-4/S para llenar las

charolas alimentadoras con las cápsulas vacías y cerradas para los tipos de
cápsulas Snap – Fit o Lock, Coni Snap y estándar.
d) Accesorios: cuenta con una charola orientadora, un bloque orientador,
dos charolas insertadoras (que tienen el número del tamaño de la cápsula
impreso sobre cada uno de estos), una tolva para polvos y dos espátulas de
acrílico. También hay un juego de seis charolas que se cambian en el cuerpo
de la llenadora dependiendo del número de cápsula a utilizar. (29)
6.3 SERVICIOS
El área de fabricación de cápsulas de gelatina dura requiere de inyección de
aire limpio y extracción con el fin de evitar aglomeración de polvos, de
lámparas de iluminación con luz blanca y contactos de corriente de luz de
110-220 volts.
6.4 PERSONAL
Todo el personal que utilice las instalaciones, equipo y está autorizado para
ello, debe entrar por el área de acceso principal usando el uniforme
adecuado para ingresar al área de producción, así como conocer el proceso
de fabricación de cápsulas de gelatina dura de Acetaminofén; por lo tanto, le
corresponde contar con una capacitación adecuada. Debe ingresar al área
de encapsulado, usando el uniforme autorizado de la Planta Piloto, de
acuerdo con los establecido en el PNO-0031-03-01
7.0 ESTRATEGIA DE VALIDACIÓN
En la estrategia de validación que presenta el Plan Maestro de Validación

están definidos los requerimientos establecidos en los estándares de calidad,
sobre los criterios de validación que rigen actualmente en la normatividad
vigente y alineados a los procedimientos internos de los Laboratorios

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Farmacéuticos Zaragoza, que dan cumplimiento a los requerimientos

regulatorios vigentes aplicables a la validación de procesos.
La estrategia de validación para este PMV, esta conformada por la política

de validación (Apartado no. 2.0), la metodología a seguir con las actividades
de validación a través de un ciclo de validación, además de forma general se
indica cuáles son los documentos de validación utilizados y las
especificaciones o los criterios de aceptación que deben ser cumplidos.
La estrategia de validación que los Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza

empleará con base a los protocolos de desafío y la técnica del ciclo de vida
de Validación. Específicamente, este enfoque involucra probar todos los
aspectos de diseño y operación de las instalaciones, diseño y operación del
equipo, diseño y operación del proceso y diseño y operación de los sistemas
de soporte, empleando una metodología apropiada que refleje las prácticas
científicas e industriales actualmente aceptadas. Estas metodologías estarán
descritas en los protocolos de validación que se elaboren posteriormente por
alumnos Tesistas del área Industrial en los Laboratorios Farmacéuticos
Zaragoza. Se pretende realizar estas actividades de validación de manera
retrospectiva de tres años atrás. Para la validación del producto, podrá
evidenciarse su control con el análisis de la documentación del proceso
actual.
La calificación de las instalaciones de los Laboratorios Farmacéuticos

Zaragoza reflejará los requerimientos definidos en los siguientes
documentos:
 Plan maestro de validación

 Protocolos de validación
 Procedimientos Normalizados de Operación

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7.1 METODOLOGÍA
La metodología para las actividades de validación descritas en esta sección

establecen cómo la calificación y validación están ligadas entre si a través de
un ciclo de la validación, indica los lineamientos generales de cómo serán
ejecutadas dichas actividades.
Se partió de un análisis de datos históricos sobre la fabricación de cápsulas

de gelatina dura de acetaminofén recabadas entre los años (2007-2010) de
dónde se obtuvieron criterios para las pruebas reologicas después de la
mezcla de polvos; las especificaciones de producto terminado. La
metodología abarca cada una de las etapas del proceso de fabricación: 1)
Tamizado, 2) Mezclado de excipientes, 3) Mezclado (lubricante), 4)Llenado
de cápsulas.
Para el caso de calificación de área, equipo, Validación de Limpieza,

Validación de Procesos de fabricación y Validación de Métodos Analíticos, se
adquiere la información correspondiente en los Protocolos y PNO’s
mencionados en la sección 7.2.
7.2. PROCESO DE FABRICACIÓN A VALIDAR
1. Nombre del producto a validar: Cápsulas de gelatina dura de

Acetaminofén de 100 mg.
2. Número de lotes a desarrollar: 3 lotes
3. Tamaño de Lote: 800 cápsulas
4. Frecuencia y condiciones de Revalidación:
La revalidación se llevará a cabo cada dos años, o antes si existe algún

cambio significativo en el proceso.

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FABRICACIÓN DE
ACETAMINOFÉN
7.3 PRE-REQUISITOS (PROCEDIMIENTOS APROBADOS).
En el siguiente cuadro se encuentran enlistados los PNO´s y Protocolos

que deben utilizarse para la validación de este proceso, los cuales deben
estar aprobados por el Responsable Sanitario de los laboratorios
Farmacéuticos Zaragoza y Comité Académico de la Carrera Química
Farmacéutico Biológica.
PROCEDIMIENTO / PROTOCOLO No. DE CÓDIGO
Procedimiento para el acceso a las áreas PNO-031-03-01
de fabricación de los Laboratorios
Farmacéuticos Zaragoza
Procedimiento para la fabricación y PNO-0095-09-02
control de Acetaminofén cápsulas
Procedimiento de Operación y limpieza PNO-0085-07-03
para la encapsuladora marca
BONAPACE
Procedimiento para limpieza de áreas de PNO-0118-04-01
fabricación de productos no estériles de
los Laboratorios Farmacéuticos
Zaragoza
Procedimiento de limpieza, desarmado y PNO-0141-07-01
armado de la encapsuladora
BONAPACE
Protocolo para la Calificación del área de P-0009-07-01
Encapsulado
Protocolo para la Calificación de la P-0010-07-01
encapsuladora marca DOTT
BONAPACE
Protocolo de Validación de limpieza de la P-0012-08-01
encapsuladora BONAPACE

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ACETAMINOFÉN
7.4 FÓRMULA MAESTRA
Cada cápsula contiene:
Acetaminofén polvo 100 mg

Lactosa 100 mg
Almidón de maíz 245 mg
Estearato de Magnesio 5 mg
Cápsula de gelatina dura #0 1 pza
Total 450 mg
ESPECIFICACIONES DE LA MEZCLA DE POLVOS.
Caracterización Reológica y Granulométrica.
PRUEBA CRITERIO DE ACEPTACIÓN

Descripción Mezcla de polvos blancos libres de
partículas extrañas.
Descripción microscópica Aglomerados de partículas de forma
irregular
Densidad Aparente 0.50 -0.85 g/ mL
Densidad Compactada 0.65 – 1.0 g/ mL
Ángulo de reposo 30º - 35º
Velocidad de Flujo 20 – 30 g/seg
Humedad Menor a 1%
Índice de Carr 15-18%
Índice de Hausner 1.25-1.5
Merma Máxima 5%

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ESPECIFICACIONES DE PRODUCTO TERMINADO

Descripción Cápsulas cuerpo blanco #0 / tapa
azul, conteniendo polvo blanco con
olor y sabor característico.
Identidad Coloración violácea. Conforme
Humedad Menor a 1%
Variación de Peso 450 mg ± 7.5% (416.25 – 483.75 mg)
Desintegración 15 min.
Q* Mínimo 80%
Valoración de Principio Activo 95 – 105%
Uniformidad de Dosis 85 – 115%
*Q Porciento disuelto del principio activo (FEUM 9ª. Edición)
7.5 PROCEDIMIENTO DE FABRICACIÓN
REQUISITOS:
Utilizar el uniforme exclusivo para esta área de acuerdo al Procedimiento

Normalizado de Operación para el acceso a las áreas de fabricación de los
Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza (PNO-003-03-01)
Verificar el funcionamiento adecuado del equipo a utilizar (encapsuladora

DOTT BONAPACE) y verificar que la calibración y calificación de los
instrumentos de medición esté vigente.
A. Pesado e identificación de materias primas.

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B. Tamizar y colocar en un mezclador de corazas gemelas el

Acetaminofén, lactosa y almidón de maíz y se mezclan durante 15
minutos a 30 rpm.
C. Colocar la mezcla de polvo obtenida anteriormente en una bolsa de
plástico identificada con la etiqueta de “Uso no Autorizado” y cerrarla
herméticamente.
D. Tomar una muestra representativa de la mezcla y proceder a realizar
las pruebas reológicas de control al proceso para el producto,
incluyendo:
 Humedad
 Velocidad del flujo
 Ángulo de reposo
 Densidad Aparente
 Densidad compactada
 Indice de Carr
 Indice de Haussner
E. Colocar el polvo aprobado en el mezclador de corazas gemelas y

adicionar el estearato de magnesio previamente tamizado en la etapa
A y mezclar 5 minutos a 30 r.p.m.
F. Encapsular la mezcla anterior a 450 mg en cápsulas del No. 0
considerando los siguientes parámetros establecidos para el control
durante el proceso:
 Variación de Peso
 Desintegración
 Cumpliendo la gráfica de control por variables.

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FABRICACIÓN DE
ACETAMINOFÉN
G. Recibir el producto en una bolsa de plástico identificada con la

etiqueta de “Uso no Autorizado” y cerrarla herméticamente. Colocarla
dentro de una caja o cuñete identificado con la etiqueta de “Uso no
Autorizado”.
H. Tomar muestra representativa del lote y proceder a realizar los
controles establecidos para el producto a granel.
I. De acuerdo a los resultados obtenidos proceder a :
 Aprobar
 Rechazar
 Reprocesar

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ACETAMINOFÉN
7.6 DIAGRAMA DE PROCESO
Pesar e identificar las Materias Primas
Tamizar las Materias Primas

( Malla 60), (lubricante malla 80)
Mezclar polvos en un
Mezclador de Corazas Gemelas
30 rpm Tiempo: 15 min.
Tomar una muestra de la mezcla y

realizar las pruebas reológicas de
control de proceso.
 Humedad
 Velocidad del flujo
Mezclado
 Ángulofinal (Lubricación)
de reposo
 Densidad
Mezclador deAparente
Corazas Gemelas
 Densidad compactada
30 rpm
 Indice de Carr
Tiempo: 5 min.
 Indice de Haussner
Llenado de Cápsulas
Encapsuladora semiautomática marca
DOTT BONAPACE
Llenados independientes de 150 cápsulas
hasta obtener 800 cápsulas.

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7.7 ETAPAS PARA LA VALIDACIÓN DEL PROCESO
La metodología a seguir para la validación de este proceso comprenderá las

siguientes etapas:
ETAPA I. Tamizado de Principio activo y excipientes.
ETAPA II. Mezclado de polvos (activo y excipientes).
ETAPA III. Mezclado final (lubricación)
ETAPA IV. Llenado.
Cada fase del proceso se detallará estableciendo en cada una de ellas las
condiciones de operación y parámetros que se controlarán durante la
manufactura del producto.
7.7.1 ETAPA I: TAMIZADO DE POLVOS
Seguir el procedimiento de manufactura y al término con un muestreador tipo

bayoneta de tres orificios tomar muestra y realizar estudio de tamaño de
partícula. (50 g-100 g, cantidad de muestra aproximada)
Condiciones de Operación y Parámetros a Controlar:
VARIABLE PARÁMETRO
No. de Malla 60
Temperatura Ambiente
Humedad Relativa Menor a 30%

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CRITERIOS DE ACEPTACIÓN DE LA MEZCLA DE POLVOS

El proceso se considera validado según los siguientes criterios de
aceptación:
DISTRIBUCIÓN DE TAMAÑO DE PARTÍCULA

No. de Malla Abertura de la % Retenido
malla (mm)
40 0.42 60 -70
60 0.25 10 -15
80 0.177 5 - 10
100 0.148 4 - 7
150 0.105 3 - 5
200 0.074 0 - 3
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN PARA LA MEZCLA DE POLVOS:

Descripción microscópica Polvo blanco opaco
Ángulo de reposo 30o – 35º
Humedad Menor a 1%
Velocidad de flujo 20 – 30 g/seg
Densidad Aparente 0.50 – 0.85 g/ml
Densidad Compactada 0.65 – 1.0 g /ml
Índice de Haussner 1.25-1.5

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FABRICACIÓN DE
ACETAMINOFÉN
7.7.2 ETAPA II: MEZCLADO DE PRINCIPIO ACTIVO Y EXCIPIENTES
Durante esta etapa se realizará una prueba reto a este proceso, se tomarán
muestras a los 10, 15 y 20 minutos de mezclado a cada uno de los lotes a
validar.
Tomar las muestras con un muestreador tipo bayoneta de tres orificios,
analizar la concentración del principio activo. Tomar la muestra según la
imagen (Figura No. 1)
Figura No. 1: Puntos de muestreo del polvo en el mezclado.

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FABRICACIÓN DE
ACETAMINOFÉN
CONDICIONES DE OPERACIÓN Y PARÁMETROS A CONTROLAR
VARIABLES PARÁMETROS
Tamaño de carga 360 g
Tiempo de mezclado 15 min.
Velocidad de mezclado 30 rpm
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN.
PARÁMETRO CRITERIO DE
ACEPTACIÓN
Valoración del Acetaminofén 95 – 105%
Variación de la Valoración Desviación Estándar menor

por lote a 3%
Variación de la Valoración Desviación Estándar menor
entre lotes a 3%
7.7.3 ETAPA III: MEZCLADO FINAL (LUBRICACIÓN)
Seguir procedimiento de fabricación y al término tomar muestra a cada uno

de los lotes a validar con un muestreador tipo bayoneta de tres orificios,
realizar estudio de caracterización de la mezcla de polvos obtenida. Tomar
muestra según diagrama de la figura No. 1 y seguir método analítico de
valoración utilizado en el PNO-00093-02-01

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FABRICACIÓN DE
ACETAMINOFÉN
CONDICIONES DE OPERACIÓN Y PARÁMETROS A CONTROLAR:
VARIABLES PARÁMETROS
Tamaño de carga 360 g
Tiempo de mezclado 5 min.
Velocidad de mezclado 30 rpm
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN.
El proceso se considera validado de acuerdo con los siguientes criterios de
aceptación:

Descripción microscópica Polvo blanco opaco
Ángulo de reposo 30 – 35º
Velocidad de flujo 20 – 30 seg
Densidad Aparente 0.50 – 0.85 g/ml
Densidad Compactada 0.65 – 1.0 g /ml
Índice de Haussner 1.25-1.5
Humedad Menor que 1%
Merma Máxima 5%
Valoración del Acetaminofén 95 – 105%
Variación de la Valoración por Desviación Estándar menor a
lote 3%
Variación de la Valoración entre Desviación Estándar menor a
lotes 3%

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AREA FARMACÉUTICA
FABRICACIÓN DE
ACETAMINOFÉN
DISTRIBUCIÓN DE TAMAÑO DE PARTÍCULA DEL MEZCLADO DE

PARTÍCULA DEL MEZCLADO DE POLVOS.
No. de Malla Abertura de la malla % Retenido

(mm)
40 0.42 60 -70
60 0.25 10 -15
80 0.177 5 - 10
100 0.148 4 - 7
150 0.105 3 - 5
200 0.074 0 - 3
7.7.4 ETAPA IV: LLENADO DE CÁPSULAS

Seguir procedimiento de fabricación y tomar muestra cada 150 cápsulas para
determinar la variación de peso y realizar las pruebas correspondientes al
producto terminado.
CONDICIONES DE OPERACIÓN Y PARÁMETROS A CONTROLAR
VARIBLES PARÁMETROS
Acomodo de cápsulas en placa base150 cápsulas deben quedar en la
posición correcta (base abajo y tapa
arriba) en la orientadora de cápsulas.
Separación de base y tapa de 150 cápsulas deben quedar
cápsulas separadas en la Llenadora de
cápsulas.
Nivel de carga (Tolva de La cantidad de polvo requerida para
alimentación de polvo) llenar 150 cápsulas ± 5%
Humedad relativa Menor al 30%

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AREA FARMACÉUTICA
FABRICACIÓN DE
ACETAMINOFÉN
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN:
El proceso se considera validado de acuerdo con los siguientes criterios de
aceptación:
ESPECIFICACIONES DE PRODUCTO TERMINADO

Descripción Cápsulas cuerpo blanco / tapa azul,
conteniendo polvo blanco con olor y
sabor característico.
Identidad Coloración violácea. Conforme
Humedad Menor a 1%
Variación de Peso 450 mg ± 7.5% (416.25 – 483.75 mg)
Desintegración 15 min.
Q* Mínimo 80%
Valoración de Principio Activo 95 – 105%
Uniformidad de Dosis 85 – 115%
*Q Porciento disuelto del principio activo (FEUM 9ª. Edición)

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FABRICACIÓN DE
ACETAMINOFÉN
7.8 MÉTODO ANALÍTICO PARA LA VALORACIÓN DEL ACETAMINOFÉN.

La valoración del principio activo se debe realizar de acuerdo al método
que se encuentra descrito en el Procedimiento Maestro para la
fabricación y Control de Cápsulas de Acetaminofén, PNO-00093-02-01
Se puede considerar que el método analítico está validado, si cumple de

acuerdo con los siguientes criterios de aceptación de acuerdo a la Guía de
Validación del Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos. Esto
se puede comprobar una vez realizado el Protocolo de Validación de método
analítico.
PARÁMETRO A EVALUAR CRITERIO DE ACEPTACIÓN

Linealidad del Sistema r2 = 0.9800
Precisión del Sistema C.V. = No mayor de 1.5
Linealidad del método r2= 0.98 m = 1 b = 0
Repetibilidad C.V. No mayor de 3%
Reproducibilidad C.V. No mayor de 3%
Exactitud 98 ± 2% de recobro según cantidad
nominal
Estabilidad de la muestra C.V. = no mayor de 2%
r2 = Coeficiente de correlación
C.V. = Coeficiente de Variación
m = Pendiente
b = Ordenada al origen
Criterio de Aceptación para la valoración del Acetaminofén: 95 a 105%
8.0 CICLO DE VALIDACIÓN

Las actividades de Validación desde el inicio hasta el final, siguen un ciclo
(diagrama 2) de tal forma que se asegure que los procesos mantienen un
estado validado. Para que un proceso se considere validado, es necesario
verificar que todas las etapas del ciclo de validación están cubiertas.
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8.1 DIAGRAMA DEL CICLO DE VALIDACIÓN

PMV
Revalidación
Calificación de Diseño (CD)
Calificación de Instalación (CI)
Programas de apoyo a la Validación
Calificación de Desempeño
Validación de Procesos
Validación de limpieza
Reporte de Validación

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A continuación se describe brevemente como se deberán realizar cada una

de las etapas de la calificación, así como las diferentes actividades de
validación que se llevan a cabo conforme al ciclo de Validación. (Diagrama 2.).
8.2 Calificación de Diseño (CD)
La calificación de diseño estará enfocada a verificar que el diseño propuesto

de instalaciones, sistemas y equipo es apropiado para el propósito del uso.
8.3 Calificación de la Instalación y Operación (CI/CO)
La calificación de Instalación y Operación se realizará para instalaciones,

sistemas y equipo nuevos o existentes a través de una verificación
documentada de que el equipo, sistema o instalación del área de
Encapsulado ha sido adecuadamente instalado de acuerdo con las
especificaciones del mismo y evaluado a través de pruebas que demuestren
que la operación de dicha instalación, sistema o equipo es conforme a lo
especificado utilizando rangos requeridos para la operación a ejecutar.
En la calificación de Instalación se verifican todos los documentos

requeridos, si fuera necesario estos deben ser corregidos y/o actualizados.
Las actividades, pruebas y criterios de aceptación serán las indicadas en los
protocolos específicos correspondientes.
Se verifica que el área cumpla con las especificaciones de requerimientos de

usuario y de diseño de acuerdo a la función para la que está destinada.

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Para realizar la Calificación de Instalación y operación en el área de

Encapsulado de los Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza se requiere lo
siguiente:
 Verificar que el equipo de encapsulado está instalado conforme a las
especificaciones de diseño y cumple con los requerimientos.
 Demostrar que cada uno de los componentes del equipo de encapsulado
opere conforme a las especificaciones del Procedimiento Normalizado de
Operación de la encapsuladora marca BONAPACE (PNO-0085-07-03)
8.4 Calificación de Desempeño (CD)
La Calificación de Desempeño estará enfocada para verificar que las

instalaciones, sistemas y/o equipos conectados juntos entregarán un
resultado efectivo y reproducible de acuerdo al propósito del uso, bajo
condiciones normales de operación en escala piloto.
Para la Calificación de Desempeño se requiere realizar lo siguiente:
 Demostrar que el equipo produce consistentemente cápsulas que

cumplen con los parámetros y especificaciones del producto
específico que son cápsulas de Acetaminofén.
 Demostrar a través de pruebas que incluyan una condición o conjunto

de condiciones que abarquen límites de operación superior e inferior o
las condiciones del “peor caso” de acuerdo al proceso y producto
específico.
Cada una de las etapas anteriormente mencionadas se debe desglosar en

un protocolo de Calificación, así como las especificaciones correspondientes.

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Esta aplicará cuando sea requerido y definido en los protocolos respectivos.

Protocolo de Calificación de la Encapsuladora marca BONAPACE (P-0010-
07-01).
8.5 VALIDACIÓN DE LIMPIEZA
La validación de limpieza debe realizarse con el fin de confirmar la

efectividad de un procedimiento o método de limpieza.
Los procesos de limpieza de los equipos que están en contacto con el

producto requieren ser validados. Así como los procesos de limpieza del
área en donde el producto esté expuesto de acuerdo con la normatividad
vigente.
El objetivo de la validación de limpieza es establecer los lineamientos, así
como los criterios de aceptación de residuos en la encapsuladora marca Dott
Bonapace en los Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza, para garantizar que
la limpieza del equipo se efectúe exhaustivamente y evitar contaminación
cruzada con productos de contaminación subsecuentes.
Deben realizarse tres corridas consecutivas del procedimiento de limpieza

con resultados satisfactorios para demostrar que el método está validado de
acuerdo a la NOM-059-SSA1-2006.
Se realiza una precalificación de los procesos, una validación de los métodos

de análisis de trazas o residuos de materias primas, disolventes y otros
materiales; se califica el proceso de muestreo y finalmente se realizan las
pruebas y reto de cada una de las acciones en la limpieza de los equipos,
para cualquier operación unitaria.

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Los cálculos de límites de residuos aceptables se realizan con base en los

criterios de:
a) Dosis mínima terapéutica diaria

b) No más de 10 ppm
Los protocolos de limpieza deben estar validados para garantizar su

idoneidad. Como es imposible que la limpieza de un equipo llegue a ser del
100 por ciento, el objetivo de los procedimientos de limpieza consiste en
minimizar la posibilidad de que se produzca una contaminación cruzada
significativa entre lotes de distintos productos.
Para el caso de la Validación de limpieza de equipo para este proceso
específico, referirse al Protocolo de Validación de Limpieza para la
encapsuladora BONAPACE (P-0012-08-01).
8.6 Personal
Establecer evidencia documentada que garantice que los estudiantes y

personal en general que están en contacto con la fabricación del producto
deben realizar las operaciones con instrucciones claras y precisas para la
fabricación y control del proceso.
Debe existir un programa documentado continuo para la capacitación y
adiestramiento del personal en las funciones que le sean asignadas.
Este programa debe de incluir al menos las siguientes áreas: Inducción al
puesto, BPF, los procedimientos y seguridad; como se menciona en la NOM-
059-SSA-2006.
Esto se puede hacer mediante cursos, talleres y material didáctico de tal

forma que cumplan con los requisitos mínimos aprobados para la
capacitación del personal en los Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza. Se
debe contar con un programa de capacitación anual para todo el personal
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académico, administrativo, Tesistas y de servicio social, así como la

documentación implementada dentro de los LFZ en este caso el
Procedimiento para el acceso a las áreas de fabricación (PNO 0031-03-01)
8.7 Validación de Métodos Analíticos
Deben ser validados de acuerdo a un protocolo aprobado, los métodos

analíticos usados para:
 Evaluación de materias primas.
 Evaluación de producto a granel, en proceso y terminado
La validación de métodos analíticos es el proceso por el cual se

demuestra, por estudios de laboratorio, que la capacidad del método
satisface los requisitos para las aplicaciones analíticas deseadas, es decir,
cumple con su propósito.
Los parámetros que deben ser considerados durante la validación de

métodos analíticos son:
 Especificidad
 Linealidad
 Exactitud
 Precisión
 Reproducibilidad
 Límite de detección
 Límite de cuantificación
 Robustez
 Tolerancia

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Su evaluación dependerá de la aplicación analítica y naturaleza del

método. Se debe contar con un Protocolo de Validación de Método analítico
que cumpla con los estándares y criterios de aceptación establecidos para la
validez y reproducibilidad en la fabricación de las cápsulas de Acetaminofén
en los laboratorios Farmacéuticos Zaragoza. Este documento puede aplicar
para una posible tesis posterior elaborada por alumnos Tesistas de los LFZ.
8.8 REQUERIMIENTOS DE DOCUMENTACIÓN
La documentación de Validación consiste en documentos controlados y

sujetos a Control de Cambios de acuerdo a sus procedimientos respectivos.
8.8.1 FORMATOS PARA PROTOCOLO Y REPORTES
Debe establecerse un protocolo escrito que especifique como se llevará a

cabo la validación. El protocolo debe especificar los pasos críticos, su
programa de seguimiento de actividades y los criterios de aceptación. Antes
de su ejecución, el protocolo debe ser revisado por el responsable del
proceso o sistema y aprobado finalmente por el responsable de la Unidad de
Calidad.
8.9 SISTEMAS QUE REQUIEREN VALIDACIÓN/CALIFICACIÓN Y

SISTEMAS CRITICOS.
Como un marco de referencia inicial, se incluirán en los anexos de este Plan

Maestro de Validación el rango de validación/calificación para cada uno de
los sistemas que son equipo, área y producto con los que actualmente
cuenta los Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza.
Para el caso de instalaciones, áreas, así como sistemas críticos se lleva a

cabo a través de la aplicación de manera programada de Protocolos de
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Calificación previamente elaborados y basados en su totalidad en Manuales,

Procedimientos Normalizados de Operación, Instrucciones de trabajo y/o
Guías e información técnica nacional e internacional, los cuales cubren los
aspectos de Instalación, Operación y/o Desempeño según aplique, excepto
para el caso de las Instalación/Área las cuales solo requieren calificación de
Instalación.
Cada uno de los rangos contiene como mínimo la información de si se
encuentra validada o calificada, cuándo fue realizada o en su defecto cuándo
será validado o calificado.
Cabe mencionar que para el área de Encapsulado dentro de las
instalaciones de los Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza no existe algún
sistema critico que esté en contacto directo con el proceso de fabricación de
cápsulas de gelatina dura de Acetaminofén.
Dado que el área de encapsulado de acuerdo con la calificación efectuada
por Olivares, A. Méndez S. (2007) de los LFZ, en dónde sistemas críticos
tales como agua, vapor, son factores que no están directamente en contacto
con el proceso de encapsulado en el caso especifico de los LFZ no requiere
de una calificación estricta únicamente se realizan los cambios de aire por
inyección y extracción, esto con el fin de evitar aglomeración de polvos.
9.0 PROGRAMAS QUE SOPORTAN LOS ESFUERZOS DE VALIDACIÓN

El mantenimiento de la validación es una etapa del estado validado de
sistemas, operaciones y/o procesos a través de la aplicación de los
siguientes programas:
Para tener un programa de validación exitoso es necesario establecer las

bases de validación antes de iniciar el programa de validación. La validación
es una actividad basada en la reproducibilidad, consistencia y exactitud de
los equipos usados durante el proceso o bien calificar el proceso mismo. Por
esto, entre los programas de apoyo de validación se incluyen los siguientes:

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o Calibración
 Control de cambios
 Programas de capacitación al personal
 Mantenimiento preventivo.
9.1 PROGRAMA DE CALIBRACIÓN
En lo que se refiere a Calibración, se requiere:
o Calibración trazable de los patrones primarios a utilizar en el proceso.
o Calibración de los instrumentos empleados durante la CI, CO y CD, si
los mismos requieren recalibración.
o Calibración de los dispositivos de medida incorporados a equipos
instalados.
La siguiente tabla muestra identificación de las necesidades de calibración
de los instrumentos de medición necesarios para el funcionamiento del
equipo involucrado con la fabricación de cápsulas de Acetaminofén.
Instrumento Código del Certificado Certificado Sin Fecha de
instrumento vigente no vigente calibración calibración
Balanza analítica
Contador de
partículas
Anemómetro
Multímetro
Flexómetro
Espectrofotómetro
UV / Visible
Termohigrómetro
Tabla 1. Programa de Calibración de Instrumentos de Control de Calidad.

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9.2 CONTROL DE CAMBIOS
El propósito es determinar la necesidad de acciones y documentar que el

sistema se mantenga en estado validado.
Cuando un sistema o proceso ha sido validado, el Sistema de Control de

Cambios funciona para que cualquier modificación o cambio a ese sistema o
proceso sea documentado y/o probado nuevamente, para así garantizar que
aun con la modificación solicitada se mantendrá el estado validado de dicho
sistema o proceso.
Un sistema formal, en el que representantes calificados como lo son
personal docente del área de Tecnología Farmacéutica de los LFZ revisan
los cambios propuestos o realizados que puedan afectar el estado de
validación. Por lo que se requiere de un Procedimiento Normalizado de
Operación de Control de Cambios, el cual debe establecer la necesidad de
realizar una evaluación del tipo de cambio antes de realizarlo, así como una
investigación que incluya una evaluación del impacto del cambio realizado y
de la necesidad de una revalidación o recalificación. Cabe mencionar que
este documento se encuentra programado para su elaboración.
9.3 PROGRAMA DE MANTENIMIENTO PREVENTIVO
El objetivo del programa será asegurar el mantenimiento constante de los

requerimientos mecánicos para la operación continua de las instalaciones de
producción farmacéutica en específico en el área de encapsulado, guiándose
en las especificaciones del equipo.
El programa de mantenimiento preventivo debe incluir procedimientos

desarrollados de mantenimiento preventivo para todos los equipos y
sistemas de servicio.
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El programa de Mantenimiento deberá registrar cualquier cambio hecho a la

operación o a los componentes mecánicos de los sistemas de servicio en el
programa del PNO de Control de Cambios.
Los siguientes instrumentos y equipos deben de contar con mantenimiento

preventivo para asegurar la reproducibilidad y calidad del producto:
Instrumentos de Control de Calidad.

 Balanza analítica
 Contador de partículas
 Anemómetro
 Multímetro
 Flexómetro
 Termohigrómetro
 Conductímetro y potenciómetro
 Espectrofotómetro UV
Equipos de Producción.
 Encapsuladora: a) Llenadora y b) Orientadora.
Insumos:
 Validación de proveedores de materias primas y reactivos analíticos
Evidenciar de manera documentada que la calidad de las materias primas

empleadas en la fabricación de cápsulas de Acetaminofén, cumplen con las
especificaciones en la orden de producción.

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9.3.1 En la tabla siguiente se presentan los equipos e instrumentos que

tienen mantenimiento preventivo.
Nombre de la Código de la
entidad entidad Núm.
de inventario
Balanza analítica
Contador de
partículas
Anemómetro
Multímetro
Flexómetro
Termohigrómetro
Conductímetro y
potenciómetro
Espectrofótometro
UV/ vis
Encapsuladora
Llenadora
Orientadora
Tabla 2. Equipos e instrumentos para mantenimiento

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9.3.2 Cronograma para llevar a cabo el programa de mantenimiento.
PROGRAMA DE MANTENIMIENTO PARA EQUIPO DE LOS LABORATORIOS

FARMACEUTICOS ZARAGOZA.
AREA: CLAVE:
EQUIPO ENE FEB MZO ABR MAY JUN JUL AGO SEP OCT NOV DIC
Balanza Analítica
Contador de partículas
Anemómetro
Multímetro
Flexómetro
Termohigrómetro
Conductimetro y
potenciómetro
Espectrofotómetro UV/vis
Encapsuladora
Llenadora
Orientadora
*Se tiene programado, llevar a cabo, el mantenimiento de cada equipo entre

3 y 6 meses dependiendo del uso de cada uno. Las partes sombreadas
indican el mes en que se tiene que dar mantenimiento.

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9.4 REVISIONES PERIODICAS QUE SOPORTEN EL ESTADO VALIDADO
Son revisiones al estado validado a través de datos acumulados obtenido de

documentación de los programas de soporte. Esta revisión confirma que el
proceso, equipo o métodos permanecen en un estado validado. El intervalo
para realizar las revisiones periódicas no debe ser mayor a 3 años. Como
resultado de esas revisiones pueden surgir requisitos para revalidación. La
metodología para realizar dichas revisiones quedará descrita en un PNO de
Revisiones Periódicas.
9.5 PROGRAMA DE CAPACITACIÓN
El programa de capacitación tiene varios propósitos uno de ellos es para que

el personal (estudiantes, profesores, personal laboratorista y de
mantenimiento) esté apropiadamente capacitado para ejecutar las
actividades de validación y/o calificación de equipo, sistema, proceso y
métodos.
Dependiendo de la categoría del trabajo que el personal desempeñe, deberá
ser desarrollada basada en los PNO para cada operación involucrada en la
validación.
Los proyectos de validación incluidos en el presente Plan Maestro de
Validación y los nuevos que se vayan elaborando, deberán ser incluidos
también en los programas de capacitación con el fin de asegurarse que todo
el personal requerido en las diversas actividades dentro de los Laboratorios
Farmacéuticos Zaragoza, esté debidamente capacitado y exista una
evidencia documentada de dicha capacitación.
Esta evidencia deberá ser parte de la documentación requerida para los

protocolos de calificación y/o validación.

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Este programa de capacitación se realiza mediante cursos y talleres

intersemestrales de capacitación continua tanto para alumnos de la Facultad
de Estudios Superiores Zaragoza como para profesores y laboratoristas de la
misma institución.
9.5.1 En la siguiente figura se muestra el programa para capacitación de

personal operativo en los Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza.
PROGRAMA DE CAPACITACIÓN PARA PERSONAL OPERATIVO DE LABORATORIOS

FARMACÉUTICOS ZARAGOZA.
AREA: CLAVE:
PARTICIPANTES CURSO / TEMA CRONOGRAMA
TALLER
ENE FEB MAR ABR MAY JUN JUL AGO SEP OCT NOV DIC
Personal Docente
Alumnos área farmacia
industrial
Alumnos Tesistas
Laboratoristas
Personal de mantenimiento
Otros
Figura No. 2. Programa de capacitación para personal operativo en los

Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza.
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10.0 REVALIDACIÓN
Las instalaciones, sistemas, equipos y procesos, incluida la limpieza, se

evaluarán periódicamente para confirmar que siguen siendo válidos. Cuando
no se hayan producido cambios significativos respecto al estado validado,
esta necesidad de revalidación se cubrirá con una revisión que demuestre
que las instalaciones, sistemas, equipos y procesos cumplen las exigencias
obligatorias.

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SEGUNDA ESPECIALIDAD EN ASUNTOS REGULATORIOS

DOCENTE: M.Sc. Q.F. Willian E. Tapia Ramírez

TEMA: Plan Maestro de Validación de un

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PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN PARA EL

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8.1 Diagrama del ciclo de validación 26

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El Plan Maestro de Validación (PMV) es un documento que especifica la

2.0 POLÍTICA DE VALIDACIÓN

En cumplimiento a la normatividad nacional vigente, los Laboratorios

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Este documento PMV aplica a la fabricación, área, equipos, servicios y

 Establecer políticas y responsabilidades para las actividades que

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5.0 RECURSOS HUMANOS PARA LAS ACTIVIDADES DE VALIDACIÓN.

El Comité de Validación de los Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza se

DIAGRAMA 1. Organigrama del Comité de Validación de los

Coordinador del Área Responsable Sanitario

Responsable de la Validación de Profesores de los Módulos de

Laboratoristas y Responsables de Alumnos, Tesistas y Prestadores

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5.1.2 Responsable Sanitario

5.1.3 Coordinación del Área Farmacéutica

5.1.4 Profesores de Tecnología Farmacéutica.

5.1.5 Laboratoristas y Responsables de mantenimiento.

5.1.6 Alumnos, Prestadores de Servicio Social y Tesistas. Es

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El Comité Académico de la carrera de Química Farmacéutico Biológica es el

6.0 INSTALACIONES, EQUIPO, SERVICIOS Y PROCESO A VALIDAR

6.1 INSTALACIONES DEL ÁREA DE ENCAPSULADO

DESCRIPCIÓN DEL ÁREA

b) Llenadora de cápsulas modelo BB3/S, diseñada con 150 cavidades para

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c) Orientadora de cápsulas semi-automática modelo A/B-4/S para llenar las

7.0 ESTRATEGIA DE VALIDACIÓN

En la estrategia de validación que presenta el Plan Maestro de Validación

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Farmacéuticos Zaragoza, que dan cumplimiento a los requerimientos

La estrategia de validación para este PMV, esta conformada por la política

La estrategia de validación que los Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza

La calificación de las instalaciones de los Laboratorios Farmacéuticos

 Plan maestro de validación

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La metodología para las actividades de validación descritas en esta sección

Se partió de un análisis de datos históricos sobre la fabricación de cápsulas

Para el caso de calificación de área, equipo, Validación de Limpieza,

7.2. PROCESO DE FABRICACIÓN A VALIDAR