ARTÍCULO DE REVISIÓN

Terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos:

revisión de la literatura
John A. Cuenca1*, Marissa G. Schettino2, Ketty E. Vera2 y L. Esteban Tamariz3
1Departamento de Cuidados Críticos, División de Anestesiología, Cuidados Críticos y Medicina del Dolor, Centro Oncológico MD Anderson,
Universidad de Texas, Houston, Texas, EE.UU.; 2Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Católica de Santiago de Guayaquil, Guayaquil, Ecuador;
3Departamento de Hematología y Hemoterapia, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España

Resumen
La terapia de células T con receptores de antígeno quimérico (CAR-T, en inglés) es una de las más avanzadas formas de
inmunoterapia. Se basa en la modificación genética de linfocitos T por medio de un retrovirus que funciona como vector. El
material genético insertado es traducido en un receptor de membrana quimérico dirigido específicamente en contra de una
proteína tumoral. Estos linfocitos proliferan y generan una respuesta inflamatoria hacia las células tumorales, alcanzado in-
cluso, en muchos casos una, respuesta curativa. Esta nueva modalidad ha demostrado resultados prometedores en el tra-
tamiento de malignidades refractarias a quimioterapias citotóxicas convencionales, especialmente en leucemia linfoide
aguda y algunos subtipos de linfomas no Hodgkin. Actualmente existen tres formas de CAR-T aprobadas por la Food and
Drug Administration. Esta revisión de la literatura sintetiza los principios de la ingeniería genética de las células CAR-T, su
mecanismo de acción, aplicaciones clínicas y los efectos adversos más representativos.

Palabras clave: Terapia de células T con receptores quiméricos. Inmunoterapia adoptiva. Terapia celular adoptiva. Linfocitos-T.
Hematología. Ingeniería genética.

Chimeric antigen receptor T-cell therapy: A narrative review of the literature

Abstract
Chimeric antigen receptor T cell (CAR-T) therapy is one of the most advanced forms of immunotherapy. It is based on the
genetic modification of T lymphocytes through the infection by a retrovirus that serves as the vector. The genetic information
is translated into the production of a chimeric membrane receptor, which is directed specifically against a tumor protein.
These T lymphocytes proliferate and generate an inflammatory response targeting tumor cells, in many cases achieving a
curative response. This new strategy has shown promising results in the treatment of malignancies refractory to convention-
al cytotoxic chemotherapies, especially in acute lymphoid leukemia and certain types of Non-Hodgkin’s lymphoma. This review
of the literature synthesizes the principles of the genetically engineered CAR-T cells, the anti-tumoral mechanism, clinical
application, and its adverse events.

Keywords: Chimeric antigen receptor therapy. Adoptive immunotherapy. Adoptive cell therapy. T-Lymphocytes. Hematology.
Genetic engineering.

Correspondencia: Fecha de recepción: 17-08-2020 Disponible en internet: 14-02-2022

*John A. Cuenca Fecha de aceptación: 31-07-2021 Gac Mex Oncol. 2022;21(1):17-25
E-mail: [email protected] DOI: 10.24875/j.gamo.21000181 www.gamo-smeo.com
2565-005X/© 2021 Sociedad Mexicana de Oncología. Publicado por Permanyer. Este es un artículo open access bajo la licencia CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

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Introducción relevancia del objetivo de esta revisión. Adicionalmen-

te, se empleó el principio de bola de nieve para iden-
La revolucionaria terapia de células T con receptores
tificar las referencias relevantes no captadas en la
de antígeno quimérico (CAR-T cells) se encuentra en búsqueda inicial.
el centro de atención de la medicina moderna en el
ámbito de la hematooncología. Este tratamiento se
basa en direccionar el efecto citotóxico de las células Mecanismo de acción
T contra las células tumorales mediante la combina- En 1990 las técnicas de transferencia genética fue-
ción de la inmunoterapia con la ingeniería genética1. El ron desarrolladas para direccionar la especificidad de
desarrollo inicial de las células CAR-T empezó en los las células T con el uso de CAR. Los CAR son recep-
años 90, pero no tuvo éxito debido a la falta de expan- tores diseñados que generan una especificidad defini-
sión dentro del organismo. Fueron necesarios muchos da a una célula efectora, aumentando su función y
años e investigación para que cobraran relevancia. En respuesta inmunitaria6. La actividad antitumoral consis-
la actualidad, esta modalidad de tratamiento represen- te en la acción complementaria tanto de la respuesta
ta una alternativa terapéutica en aquellos pacientes inmunitaria innata y adaptativa. La inmunidad innata,
con tumores refractarios a terapias convencionales, comprendida de células natural killers (NK) y células
mostrando incluso respuestas curativas1. mieloides, reconocen y destruyen células tumorales sin
La molécula diana sobre la cual la terapia con CAR-T restricción del complejo mayor de histocompatibilidad.
dirige su acción es el CD19. El biomarcador CD19 Por otra parte, la inmunidad adaptativa es mediada por
(cluster of differentiation 19, antígenos de diferencia- los linfocitos B y T mediante la especificidad antigénica
ción) es una molécula de membrana expresada por los controlada por las células presentadoras de antígeno,
linfocitos B, tanto los precursores como los maduros. tales como las células dendríticas y los macrófagos1.
Los tumores de células B también expresan este mar- El receptor quimérico está formado por un dominio
cador, convirtiendo al CD19 como molécula adecuada extracelular, transmembrana e intracelular. El dominio
para dirigir la respuesta inmunitaria. Debido a esto, las extracelular está constituido por cadenas pesadas y
terapias CAR-T con especificidad a CD19 han sido de ligeras de una inmunoglobulina con la capacidad de
los tratamientos más prometedores dentro de las tera- unirse específicamente a una molécula diana expresa-
pias celulares. Esto se debe a su alta selectividad da en la superficie de las células tumorales2. Contiene
contra tumores de células B, lo que las llevó a ser regiones de reconocimiento antigénico en forma de
aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) fragmento variable de cadena simple (scFv), sin em-
para el tratamiento avanzado contra la leucemia linfoi- bargo, otras moléculas tales como ligandos de recep-
de aguda (LLA) y ciertos subtipos de linfoma no Hod- tores de superficie celular, también pueden ser
gkin (LNH)2-4. utilizadas2. El dominio intracelular correspondiente a la
A pesar de sus potenciales beneficios, la terapia cadena Z del complejo CD3 (CD3ζ), provee la señal de
CAR-T se ha visto asociada a una serie de efectos activación hacia la célula T una vez que el dominio
adversos que pueden ser severos e incluso fatales. Los extracelular tiene contacto con su objetivo (Fig. 1)1.
más comunes son el síndrome de liberación de citoci- La primera generación de CAR fue diseñada única-
nas (SLC) y el síndrome de neurotoxicidad relacionada mente con el CD3ζ, para simular el señalamiento na-
a CAR-T5. Ambos requieren monitoreo clínico constan- tural de los receptores de células T (RCT). A pesar que
te para su detección oportuna. Esta revisión de la lite- mostraron destruir las células diana sin problema, di-
ratura sintetiza el mecanismo, aplicaciones clínicas, chos CAR a su vez resultaron ser ineficaces en consi-
efectos adversos y las implicaciones a futuro de la te- guientes estudios clínicos por su pobre proliferación y
rapia CAR-T. limitada capacidad de señalización7-9.
La segunda y tercera generación de CAR obtuvieron
mejores resultados, colocándose como la actual tera-
Estrategia de búsqueda
pia CAR-T. Incluyeron más de un dominio de señaliza-
Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura ción intracelular para coestimular la activación de las
en las bases de datos MEDLINE y EMBASE. Se utili- células T por medio de la integración del RCT y CD3ζ,
zaron como términos de búsqueda “Chimeric antigen encargados de la primera señal, seguido de uno o más
receptor T cell therapy” “CAR-T” y “Cell therapy”. Se dominios de receptores coestimuladores, tales como
seleccionaron los artículos de acuerdo con la CD28, 4-1BB (CD137) u OX40 (CD134) encargados de
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Figura 1. Receptor de antígeno quimérico (CAR). Las células T con receptores de antígeno quimérico (CAR-T) abandonan
la circulación y se dirigen hacia el tumor, donde identifican y lisan a las células malignas. Esto conduce a la proliferación
de células CAR-T y la liberación de antígenos tumorales, lo cual activa al sistema inmunitario para reclutar células no
CAR-T, amplificando la respuesta antitumoral. Estructura de CAR: el CAR está constituido por dominio extracelular,
transmembrana e intracelular. El dominio extracelular está en contacto con el antígeno presentado por la célula tumoral
y el dominio intracelular conduce la activación de la señal y amplificación de las células CAR-T.

la segunda señal2. La señal coestimulatoria ha logrado células B. El 30 de agosto de 2017, la terapia de células
aumentar la producción de citocinas, promoviendo la CAR-T fue aprobada por la FDA para el tratamiento de
proliferación y supervivencia de dichas células T; para niños con LLA y para adultos con ciertos tipos de LNH,
así direccionar su expansión en las exposiciones repe- específicamente linfoma difuso de células B grandes,
tidas a antígenos y evitar recidivas2. Por ejemplo, la linfoma folicular, linfoma folicular transformado, linfoma
coestimulación del dominio 4-1BB induce la biogénesis primario de mediastino y linfoma del manto1,2.
mitocondrial y promueve la diferenciación de las célu-
las T de memoria10. Esto mejora la eficacia de las cé-
lulas CAR-T y genera un sistema de vigilancia que, en Terapias CAR-T aprobadas por la FDA
teoría, puede prevenir la recurrencia de las células
Actualmente se encuentran aprobados tres diseños
tumorales2.
de terapias CAR-T (Tabla 1):
El verdadero reto al que se enfrenta esta terapia es
encontrar la molécula adecuada para dirigir la fracción - Tisagenlecleucel (nombre comercial Kymriah®). Es un
de reconocimiento del receptor quimérico, ya que son agente CAR-T contra CD19 que usa 4-1BB/CD3ζ como
antígenos que también suelen expresarse en los teji- dominio coestimulatorio. Desarrollado por el laborato-
dos normales. Se ha experimentado con varias molé- rio Novartis y la Universidad de Pensilvania. Se em-
culas, pero la que mayor efectividad ha tenido es la plea para el tratamiento de pacientes jóvenes con LLA
terapia CAR-T contra CD19 para tratar los tumores de de precursores B refractarias y en adultos con linfoma
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Tabla 1. Comparación de los productos CAR-T aprobados

Tisagenlecleucel Axicabtagene ciloleucel Brexucabtagene
CTL019 KTE-C19 autoleucel
KTE-X19

Nombre comercial Kymriah® Yescarta® Tecartus®

Farmacéutica Novartis Kite/Gilead Kite/Gilead

Fecha aprobación Agosto 2017 Octubre 2017 Julio 2020

Molécula diana CD19 CD19 CD19

Dominio 4-1BB/CD3ζ CD28/CD3ζ CD28/CD3ζ

coestimulatorio

Indicaciones – Leucemia linfoide aguda – Linfoma difuso de células B – Linfoma de células del
terapéuticas – Linfoma difuso de células B grandes grandes manto
aprobadas – Linfoma B mediastínico
primario
– Linfoma folicular transformado

Dosis, células T con – Leucemia linfoide aguda: 2 x 106 células/kg, máxima dosis 2 x 106 células/kg,
receptores de Pacientes ≤ 50 kg → 0.2–5 x 106 células/kg 2 x 108 células/kg máxima dosis 2 x 108
antígeno quimérico/kg Pacientes > 50 kg células/kg
→ 0.1–2.5 x 108 células/kg
– Linfoma difuso de células B grandes:
0.6–6 x 108 células/kg

Respuesta clínica – Leucemia linfoide aguda: remisión Tasa de respuesta objetiva 82% Tasa de respuesta
completa 81% a 3 meses11 Tasa de respuesta completa objetiva 93%
– Linfoma difuso de células B grandes: tasa 54%4 Tasa de remisión
de respuesta objetiva 52%, tasa de completa 67%12
respuesta completa 42%3

no Hodgkin B difuso de células grandes (LBDCG) re- malignidades de células B severas y refractarias al
fractarios a dos o más líneas de tratamientos13. tratamiento de quimioterapia. La tasa de respuesta
- Axicabtagene ciloleucel (nombre comercial Yescar- varía del 50 al 90%, dependiendo del tipo de maligni-
ta®). Es un agente CAR-T contra CD19 de segunda dad14-22. La remisión prolongada ha sido de gran noto-
generación que utiliza CD28 como dominio coesti- riedad en la LLA, el LNH y la leucemia linfoide crónica
mulatorio. Desarrollado por la farmacéutica Kite/Gi- (LLC); sugiriendo que esta estrategia terapéutica pue-
lead. Ha sido evaluado en pacientes adultos con de ser incluso curativa.
LBDCG refractarios, con linfoma B mediastínico pri-
mario o linfoma folicular transformado13.
Leucemia linfoide aguda
- Brexucabtagene autoleucel (nombre comercial Te-
cartus®). Es una terapia celular dirigida contra CD19. A pesar que la LLA en niños suele responder favo-
Al igual que el axicabtagene ciloleucel, Tecartus® fue rablemente a quimioterapia, los niños con recaídas y
desarrollado por Kite/Gilead. Recientemente fue adultos jóvenes de hasta 25 años con LLA tienen un
aprobado por la FDA para el tratamiento del linfoma pronóstico sombrío. Varios estudios, incluido el ensayo
de células del manto refractario12. ELIANA3, han mostrado una tasa de respuesta de al-
rededor del 70-93% con el uso de tisagenlecleucel en
aquellos pacientes con múltiples recidivas al tratamien-
Tratamiento con CAR-T CD19 en contra
to de la LLA3,14-16,22,23. Previo a la administración de
de tumores de células B
células CAR-T, el régimen de preacondicionamiento
Las moléculas CD19, CD20 y CD22 suelen expresar- utilizado fue monoterapia con ciclofosfamida o junto a
se específicamente en tumores de células B y no en fludarabina24,25. La terapia combinada en comparación
otros tejidos, siendo estas el objetivo ideal para las con la monoterapia mostró superioridad en la respues-
células CAR-T. Las células CAR-T contra CD19 han ta de remisión y duración de las células CAR-T22,23.
mostrado tener alta efectividad en el tratamiento de Aparentemente, el grado del tumor no disminuyó la
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 J. Cuenca et al.: Células T con receptores quiméricos

posibilidad de alcanzar remisión completa. Sin embar- con ibrutinib y venetoclax20. Adicionalmente, la combi-
go, los pacientes con alto número de leucoblastos re- nación de ibrutinib, venetoclax e idelalisib con la infu-
sultaron tener un mayor grado de toxicidad22. sión secuencial de células CAR-T dirigidos a múltiples
antígenos como CD19, CD23 y FcμR (receptor Fc de
inmunoglobulina G) pueden ser la tendencia de la te-
Linfoma no Hodgkin
rapia CAR-T para la LLC en el futuro30.
En pacientes con LNH refractarios a quimioterapia,
la inmunoterapia con CAR-T demostró una respuesta
Linfoma de células del manto
favorable. La actividad antitumoral de la terapia CAR-T
4-1BB/CD3ζ o CD28/CD3ζ ante linfoma folicular, linfo- Los desenlaces de los pacientes con linfoma de cé-
ma folicular transformado, linfoma difuso de células B lulas del manto refractario son pobres. Sin embargo, el
grandes y linfoma primario de mediastino fueron inicial- estudio ZUMA-2 evaluó la efectividad del producto
mente descritas en ensayos unicéntricos y reporte de brexucabtagene autoleucel (KTE-19) y obtuvo resulta-
casos17-19,26,27. Sin embargo, fue el análisis de la fase 2 dos prometedores12. Este ensayo clínico multicéntrico
del ensayo ZUMA-1 el que consolidó el beneficio clínico de fase 2 incluyó a 74 pacientes con linfoma de células
de CAR-T para el tratamiento de linfoma difuso de cé- del manto refractario o recurrente. La tasa de respues-
lulas B grandes refractario con la formulación axicabta- ta objetiva fue del 93%, mientras que la tasa de remi-
gene ciloleucel4. Este estudio multicéntrico de 111 sión completa fue del 67%. Estos resultados fueron
pacientes evidenció una respuesta objetiva del 82% y consistentes en todos los subgrupos, incluyendo en el
respuesta completa del 54%. Las tasas de respuesta grupo de alto riesgo. A  una mediana de 12.3 meses,
fueron superiores a la encontrada en el estudio retros- el 57% de los pacientes que obtuvo una respuesta
pectivo internacional SCHOLAR-1, que evaluó los des- objetiva mantenía una respuesta sostenida. Esto llevó
enlaces en una población similar, encontrando a que en julio de 2020 la FDA le otorgase la aproba-
respuesta objetiva del 26% y respuesta completa del ción. El perfil de toxicidad reportado fue similar al de
7%28. Es decir, la terapia CAR-T fue más efectiva en los otros productos CAR-T12.
comparación con regímenes alternativos de rescate;
incluso en pacientes en los cuales el linfoma fue refrac-
Efectos adversos
tario a trasplante autólogo de progenitores hematopo-
yéticos4. Posteriormente, el ensayo multicéntrico A pesar de sus grandes beneficios, esta terapia está
JULIET, que utilizó tisagenlecleucel para linfoma difuso asociada a toxicidades (Fig. 2). Las más comunes son
de células B grandes, obtuvo una tasa de respuesta el SLC y el síndrome de neurotoxicidad relacionada
objetiva del 50%11. con CAR-T5. Sin embargo, existen otras toxicidades
menos frecuentes como la aplasia de células B y la
linfohistiocitosis hematofagocítica5.
Leucemia linfoide crónica
En contraste con los avances de CAR-T en LLA y
Síndrome de liberación de citocinas
LNH, su uso en LLC ha sido lento. Esto se debe a los
resultados positivos que han obtenido el ibrutinib, el El SLC es el más común y ocurre típicamente dentro
idelalisib y el venetoclax en la LLC refractaria a la qui- de los primeros días después de la infusión de las cé-
mioterapia2. Sin embargo, un ensayo clínico reportó lulas T. Dicha reacción se debe a la liberación masiva
remisión completa con CAR-T 4-1BB/CD3ζ en dos de de citocinas proinflamatorias como interferón gamma,
tres pacientes con LLC refractaria a la quimioterapia29. interleucina (IL) 6 e IL-2 debido a la activación y proli-
Por otro lado, un estudio clínico fase I/II evaluó 24 pa- feración de los linfocitos CAR-T. Además del incremen-
cientes con LLC tratados con CAR-T 4-1BB/CD3ζ, in- to de citocinas, la proteína C reactiva y la ferritina
cluyendo 22 pacientes activamente en tratamiento con comúnmente se encuentran elevados14-16,20-23,31.
ibrutinib o intolerantes a este. En dicho estudio se ob- El SLC se caracteriza por ocasionar un amplio espec-
servó un alto grado de eliminación de la LLC tanto en tro de manifestaciones desde síndrome febril, hipoten-
la médula como también en los nódulos linfáticos20. sión, taquicardia, coagulopatías, hipoxia e incluso
Estos hallazgos demuestran que los CAR-T podrían ser disfunción multiorgánica14,32. Por lo general suele ser
eficaces y tal vez tener un gran potencial curativo en leve, pero tiene la capacidad de poner en riesgo la vida
pacientes con LLC refractarias incluso al tratamiento del paciente. Entre los principales factores de riesgo para
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Figura 2. Efectos adversos de la terapia de células T con receptores de antígeno quimérico (CAR-T). Descripción de
efectos adversos potenciales posterior al tratamiento de CAR-T. Síndrome de liberación de citocinas (SLC): es una
respuesta inflamatoria sistémica; se caracteriza por fiebre, taquicardia, hipotensión, hipoxia y falla multiorgánica.
Síndrome de neurotoxicidad relacionada a CAR-T: se trata de la respuesta inflamatoria al sistema nervioso central;
cursa con desorientación, afasia e incluso disminución del estado de consciencia. Aplasia de las células B: pérdida
prolongada de células B no patogénicas. Linfohistiocitosis hematofagocítica: la hiperactivación de macrófagos y
linfocitos secundaria a SLC. El tratamiento se basa en el uso de anticuerpos monoclonales en contra de los receptores
de interleucina (IL) 6 como el tocilizumab y el siltuximab. También se utilizan glucocorticoides como la dexametasona.
PCR: proteína C reactiva.

desarrollar SLC figuran: el alto grado de carga tumoral Raramente, los pacientes pueden desarrollar linfohistio-
(pacientes con mayor predisposición a sufrir lisis tumo- citosis hemofagocítica fulminante5,33.
ral), elevado número de células CD19+ en la médula
ósea, trombocitopenia previa al tratamiento y altas dosis
Síndrome de neurotoxicidad asociada a
de CAR-T31. A  pesar de esto, aunque no es del todo
CAR-T
claro, se sospecha que aquellos pacientes que no desa-
rrollan SLC suelen tener una respuesta clínica pobre a El síndrome de neurotoxicidad relacionada con CAR-T
la terapia CAR-T. El tratamiento indicado para el manejo se manifiesta con síntomas neurológicos como cefaleas,
de SLC consiste en el uso de anticuerpos monoclonales delirio, desorientación, afasia, déficit neurológico focal
contra el receptor de IL-6 como el tocilizumab, anticuer- y, en su forma más severa, con convulsiones y pérdida
pos monoclonales quiméricos contra la IL-6 como el del estado de consciencia. En la mayoría de los casos
siltuximab y glucocorticoides como la dexametasona14,32. estos síntomas son reversibles, sin embargo, ciertos

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pacientes raramente pueden desarrollar hemorragia o en la biopsia de médula ósea también puede guiar el
edema cerebral5,34. Suele cursar concomitantemente diagnóstico5. El tratamiento se enfoca en el uso de te-
junto al SLC o en muchas ocasiones posterior a ello2. rapia anti-IL-6 y esteroides5. El pronóstico de esta com-
Dentro de los factores de riesgo que contribuyen al de- plicación es pobre y habitualmente asocia la persistencia
sarrollo de neurotoxicidad están el tener una alta carga de las citopenias causadas por la quimioterapia de lin-
tumoral o dosis de CAR-T, SLC y la preexistencia de fodepleción, especialmente aumentado el riesgo de
síntomas neurológicos34. A pesar de que aun no se ha complicaciones infecciosas o hemorrágicas.
llegado a un consenso, existen varias teorías que expli-
can el desarrollo de la neurotoxicidad. Una de ellas es
Mecanismo de escape del tumor al
la difusión de citocinas inflamatorias al cerebro debido
tratamiento con células CAR-T
a los altos niveles séricos de IL-6 e IL-15 y la migración
de los linfocitos CAR-T al sistema nervioso central, in- Una de las mayores ventajas que posee la terapia
dicada por la detección de células CAR-T en el líquido CAR-T en comparación con las terapias convencionales
cefalorraquídeo5,16. Adicionalmente, el nivel de proteínas citotóxicas, es su actividad antitumoral continua a lo lar-
en el líquido cefalorraquídeo suele estar elevado, sugi- go del tiempo. Una vez estimuladas las células T, tienen
riendo una disrupción de la barrera hematoencefálica. la habilidad de permanecer activas por décadas3,16,23,38-40.
Disfunciones hepáticas o renales, como también la hi- Su persistencia, sin embargo, no es universal en todos
poxemia y las infecciones, son factores predisponentes los pacientes. Los pacientes que presentan una pérdida
que pueden contribuir al desarrollo de la encefalopatía temprana de las células CAR-T, típicamente demostrada
por CAR-T. El manejo es similar que el SLC adicionando por el retorno de las células B CD19+, se encuentran en
levetiracetam en caso de haber convulsiones5. un alto riesgo de relapso postratamiento3,23,38,41. La defi-
ciencia intrínseca de las células T contra CD19 o una
respuesta inmunitaria hacia los CAR scFv son uno de
Aplasia de células B
los principales mecanismos que pueden generar el fra-
Otro efecto adverso que suele surgir tras el tratamien- caso de dicha terapia22. En ciertos casos, a pesar de
to de CAR-T contra CD19+ es la aplasia de células B conservar las células CAR-T, el relapso puede efectuar-
sanas e hipogammaglobulinemia. La pérdida prolonga- se debido a la expresión disminuida o ausente de la
da o transitoria de células B no patológicas suele ser molécula de superficie CD19; o incluso por la presencia
bien tolerada, normalizando sus niveles en la mayoría de variantes de splicing de CD19 que carecen de epíto-
de los pacientes cuando las células CAR-T van dismi- pos específicos para scFv41,42.
nuyendo a lo largo del tratamiento35. Sin embargo, la En otras ocasiones, algunos tumores suelen expresar
aplasia y su consecuente disminución de inmunoglobu- PD-L1 (ligando 1 de muerte programada) o poseen cé-
linas predispone a los pacientes a desarrollar infeccio- lulas en el microambiente tumoral que pueden inhibir la
nes oportunistas36. Por tanto, el manejo se hace con proliferación y función efectora de las células CAR-T43,44.
infusiones mensuales de inmunoglobulinas36. El uso de terapias combinadas que tengan como objetivo
estas vías podrían mejorar los resultados en este tipo de
pacientes. Dentro de las estrategias alternativas para
Linfohistiocitosis hematofagocítica
mejorar la eficacia están la selección efectiva de las cé-
La linfohistiocitosis hematofagocítica/síndrome de ac- lulas T durante la producción e ingeniería de las células
tivación de macrófagos (LHH/SAM) abarca un grupo de CAR-T otorgando vías adicionales de coestimulación, así
trastornos inmunitarios graves caracterizados por hipe- como 4-1BBL o la secreción de citocinas como IL-12, la
ractivación de macrófagos y linfocitos, producción de cual altera el microambiente tumoral45,46.
citocinas proinflamatorias, infiltración de tejido linfohis-
tiocítico y falla multiorgánica37. Los pacientes con SLC
Perspectiva hacia el futuro
tienen características clínicas y hallazgos de laboratorio
parecidos a LHH/SAM. El diagnóstico de LHH/SAM se
En oncología
hace si los niveles de ferritina aumentan por encima de
10,000 ng/ml durante la fase de SLC, típicamente en los El uso de linfocitos T genéticamente modificados se
primeros cinco días después de la infusión celular, su- enfrenta a grandes desafíos en su camino a transfor-
mado a disfunción orgánica severa que involucre híga- mar el panorama del tratamiento del cáncer1. Entre los
do, riñón o pulmón. La presencia de hematofagocitosis desafíos más representativos se encuentran:
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- Primero, proveer capacitación constante a todo el de las principales estrategias consiste en la modifica-
personal sanitario en las instituciones que busquen ción del receptor de linfocitos T53.
implementar el uso de las células CAR-T1.
- Segundo, probar efectividad a largo plazo de generar
Conclusiones
remisión completa en el tratamiento de leucemia lin-
foblástica aguda y linfomas B2. La terapia con linfocitos T con receptores quiméricos
- Tercero, demostrar efectividad en el tratamiento de constituye un gran avance en el área de la oncohema-
tumores sólidos1,2. tología. Es la primera forma de terapia de transferencia
- Cuarto, establecer métodos alternativos a CAR-T, génica diseñada para obtener aprobación comercial por
como es el caso de la terapia con células NK, que la FDA. A  pesar del alto nivel de complejidad para su
podría ser considerada más segura que aquella de elaboración, el uso de CAR-T está transformando el tra-
células CAR-T, ya que secretan IL-3 y factor estimu- tamiento contra el cáncer, especialmente en casos re-
lador de colonia de macrófago-granulocito, citocinas fractarios de linfomas B y leucemia linfoblástica aguda.
diferentes a las responsables del SLC47,48. Sus efectos adversos característicos, el SLC y el síndro-
me de neurotoxicidad, requieren que médicos y personal
de hospitales estén correctamente capacitados y entre-
En otras ramas de la medicina nados para su detección temprana y manejo oportuno.
Este nuevo tipo de terapia basada en transferencia El principio inmunológico empleado por la terapia CAR-T
de genes ha instaurado un amplio potencial para el está siendo investigado para diseñar terapias celulares
futuro de la medicina moderna. Actualmente, la aplica- dirigidas a condiciones como enfermedades autoinmu-
ción del principio de CAR-T en diferentes campos se nes, VIH y fibrosis secundaria a insuficiencia cardiaca.
encuentra en fase de investigación. Dentro de las po- Esperamos que, en un futuro no muy distante, estas
sibles aplicaciones resaltan enfermedades infecciosas terapias puedan implementarse también en centros es-
como la adquirida por virus de inmunodeficiencia hu- pecializados a lo largo de América Latina.
mana (VIH), en donde se han encontrado resultados
prometedores en estudios in vitro, requiriendo que Financiamiento
sean reproducidos en modelos in vivo de latencia de
VIH inducido por terapia antirretroviral49; procesos fi- La presente investigación no ha recibido ninguna
bróticos por medio de la ablación de fibroblastos al beca específica de agencias de los sectores públicos,
dirigir las células CAR-T contra la proteína de activa- comercial o con ánimo de lucro
ción de fibroblastos50, en casos como fibrosis cardia-
ca51; trasplantes de órganos y autoinmunidad, en Conflicto de intereses
donde se ha demostrado que podrían ser usadas como
células T regulatorias específicas de antígeno para Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
ayudar a establecer tolerancia al trasplante y reesta-
blecerla en enfermedades autoinmunes1,52. Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores
CAR-T alogénicos declaran que para esta investigación no se han realiza-
El revolucionario desarrollo de estas terapias ha ge- do experimentos en seres humanos ni en animales.
nerado la necesidad de un acceso más rápido a los Confidencialidad de los datos. Los autores declaran
tratamientos, pero existe la limitación de ser necesario que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento infor-
realizar una aféresis al paciente y esperar el tiempo de
mado. Los autores declaran que en este artículo no
procesamiento como se ha mencionado antes. Ade-
aparecen datos de pacientes.
más, el producto se extrae de pacientes cuyos siste-
mas inmunitarios se encuentra más agotados. Por este
motivo se investiga activamente en el desarrollo de Bibliografía
productos alogénicos. El reto radica en fabricar un 1. June CH, Sadelain M. Chimeric antigen receptor therapy. N Engl J Med.
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