Los Ácidos Grasos Poliinsaturados y Sus Derivados Regulan Infecciones Respiratorias

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Neumología y Cirugía de Tórax


Revisión

Vol. 81 - Núm. 1 / Enero-Marzo 2022 doi: 10.35366/105531

Los ácidos grasos poliinsaturados y sus derivados


regulan infecciones respiratorias
Polysaturated fatty acids and their derivatives regulate respiratory infections
Andy Ruiz,*,‡ Aida Susana Romero-García,‡ Raúl Mancilla-Jiménez,‡ Esmeralda Juárez*

*Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas, CDMX, México;



Universidad Nacional Autónoma de México, CDMX, México.

RESUMEN. La regulación de la inflamación es un proceso fisiopatológico ABSTRACT. The regulation of inflammation is a complex pathophysiological
complejo que depende de la producción de lípidos oxigenados deriva- process that depends on the production of oxygenated lipid derivatives
dos de los ácidos grasos poliinsaturados esenciales, como el omega-3 essential polyunsaturated fatty acids, like omega-3 and omega-6, among
y el omega-6, entre los que se encuentran las lipoxinas, resolvinas y which are the lipoxins resolvins and protectins, called specialized pro-
protectinas, denominados mediadores lipídicos pro-resolvedores de la resolving lipid mediators (SPM). Their activity is associated with the
inflamación (SPM, del inglés specialized pro-resolving lipid mediators). control of respiratory infection processes to modulate the production
La actividad de éstos se asocia con el control de procesos respiratorios of proinflammatory cytokines, avoiding damage due to inflammation-
infecciosos al modular la producción de citocinas proinflamatorias, associated necrosis, reducing microbial loads, and promoting tissue
evitar el daño por necrosis asociado a la inflamación, disminuir cargas remodeling. Therefore, we review some of the biochemical, physiological
microbianas y promover la regeneración de los tejidos. En este trabajo and immunological aspects of SPM in the regulation of inflammation in
revisamos los aspectos bioquímicos, inmunológicos y fisiopatológicos de respiratory infections.
los SPM en la regulación de la inflamación en infecciones respiratorias.

Palabras clave: Ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, infla- Keywords: Eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, inflammation,
mación, infecciones respiratorias, mediadores lipídicos pro-resolvedores respiratory infections, specialized pro-resolving lipid mediators.
de la inflamación.

INTRODUCCIÓN como la producción de mediadores lipídicos pro-resol-


vedores de la inflamación (SPM, del inglés specialized
Los ácidos grasos poliinsaturados esenciales (PUFA, del pro-resolving lipid mediators). Los SPM derivados de los
inglés polyunsaturated fattty acids), como el omega-3, se PUFA como el ácido linoleico (C18: Δ2, n-6), ácido ara-
obtienen de fuentes ricas de pescado, salmón, nueces y quidónico (AA, C20: Δ4, n-6), ácido eicosapentaenoico
semillas de lino, mientras que las fuentes ricas en omega-6 (EPA, 20:55,8,11,14,17) y ácido docosahexaenoico (DHA,
incluyen aceites vegetales de maíz, cártamo, girasol, soja y 22:64,7,10,13,16,19) son generados a partir de reacciones
algunos productos animales.1-3 enzimáticas mediadas por lipooxigenasas (LOX) y/o ci-
El estudio de los PUFA ha incrementado por su par- clooxigenasas (COX), que incluyen protectinas y resolvinas
ticipación en la regulación de respuestas inflamatorias, de la serie D, derivadas del DHA, resolvinas de la serie E,
derivadas del EPA, y lipoxinas, derivadas del AA, como
se muestra en la Figura 1.4-9
Correspondencia: Tanto en modelos in vitro como in vivo, los SPM promue-
Dra. Esmeralda Juárez ven el aclaramiento bacteriano al estimular la producción
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío de péptidos antimicrobianos,7,10 incrementan la actividad
Villegas, CDMX, México. fagocítica de los macrófagos11-13 y disminuyen la produc-
Correo electrónico: esmeraldajc@yahoo.com
ción de citocinas proinflamatorias. Además, ayudan en la
Recibido: 30-VIII-2021; aceptado: 31-III-2022. reparación tisular, aumentan las defensas del hospedero y
Citar como: Ruiz A, Romero-García AS, Mancilla-Jiménez R, Juárez E. Los
mejoran su supervivencia.14,15
ácidos grasos poliinsaturados y sus derivados regulan infecciones respiratorias. Se tiene evidencia de que las infecciones respiratorias
Neumol Cir Torax. 2022; 81 (1): 41-51. https://dx.doi.org/10.35366/105531 se ven afectadas por el estado nutricional del paciente, el

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estado metabólico, la medicación, las complicaciones y el ciendo su acción ante respuestas extracelulares. En la Tabla
curso de la enfermedad pulmonar propiamente dicha,16-22 1 se muestran algunos de los receptores SPM encontrados
por lo que lograr el equilibrio entre los efectos protectores hasta el momento, así como sus agonistas, antagonistas y
y perjudiciales de la respuesta inmune pueden ayudar genes reguladores.23-30
a disminuir la morbimortalidad y las complicaciones en ALX fue el primer receptor identificado, éste es acti-
infecciones respiratorias. Por lo tanto, investigar los aspec- vado por ligandos endógenos afines, incluidos la lipoxina
tos bioquímicos, inmunológicos y fisiopatológicos de los A4 (LXA4) y las resolvinas D1 y D3 (RvD1 y RvD3), así
PUFA y sus derivados ayudarán a vislumbrar rutas, vías de como las desencadenadas por aspirina (AT-LXA4, AT-
administración y formulaciones nutricionales que ayuden RvD1). RvD1 activa al receptor GPR32 que conduce a
a seleccionar estrategias para erradicar a los patógenos de la regulación de varios micro-ARN (miRNA) involucrados
vías respiratorias. en la orquestación de la inflamación aguda, incluidos
miR-(miRNA)146b, miR-208a y miR-219. Este receptor
PAPEL FISIOLÓGICO DE LOS SPM también media las acciones biológicas de RvD5 en
el contexto de infecciones bacterianas, por lo que su
Las acciones biológicas de los SPM están mediadas por activación por RvD5 conduce a una mayor fagocitosis
la activación de receptores afines. La señalización inicia bacteriana en los macrófagos humanos y a una baja regu-
localmente por los receptores asociados a proteínas G es- lación de varios genes proinflamatorios, incluidos NF-κB
pecíficos (GPCR, por sus siglas en inglés G protein-coupled (factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa
receptors) que se expresan en diferentes tipos de células de las células B activadas) y TNF-α (factor de necrosis
(células polimorfonucleares [PMN], células dendríticas, tumoral alfa).31,32
monocitos, macrófagos, células epiteliales, fibroblastos, El efecto biológico de las resolvinas está mediado por
adipocitos, etcétera) y promueven selectividad tisular, ejer- los receptores ALX, FPR2, DRV1, GPCR32, DRV2, GPCR18,

Ácidos grasos poliinsaturados

Omega-6 Omega-3

Ácido araquidónico Ácido eicosapentaenoico Ácido docosahexaenoico


(AA) (EPA) (DHA)
COOH
COOH COOH

COX-1
COX-2 15-LOX COX-2
5-LOX 15-LOX 12-LOX
5-LOX
Tromboxanos
Resolvinas de la 15-LOX
TXA2 Leucotrienos Resolvinas y
serie E protectinas de la Maresinas
LTB4
OH RvE1, RvE2 serie D
Lipoxinas Mar1
Prostaglandinas HO RvD1, RvD2,
OH HO
O HO OH LXA4, LXB4 PD1 OH
PGE2 O OH
COOH COOH OH COOH
OH
HO COOH
HO OH OH
Mediadores proinflamatorios Mediadores lipídicos pro-resolvedores de la inflación

Figura 1: Biosíntesis de los mediadores lipídicos proinflamatorios y pro-resolvedores de la inflamación.


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Tabla 1: Receptores, genes y agonistas de los specialized pro-resolving lipid mediators en diversas células.

SPM Receptores GPCR Gen Antagonista Célula


RvD1 ALX, ALX/FPR2, FPR2, DRV1, GPCR32/ GPCR32 – PMN, CD, monocitos, macrófagos, células
ALX epiteliales, fibroblastos
RvD2 DRV2, DRV/GPCR2, DRV2/GPCR18, – – NK, PMN, linfocitos, monocitos, macrófagos,
GPCR18 células epiteliales
RvD3 ALX, DRV1 – – Linfocitos, PMN, monocitos, macrófagos
RvD5 DRV1, DRV1/GPCR32 GPCR32 – PMN
AT-RvD1 ALX/FPR2 – – NK, PMN, linfocitos, monocitos, macrófagos,
células epiteliales
RvE1 ChemR23, ERV CMKLR1 BLT1 PMN, monocitos, macrófagos
RvE2 ERV1/ChemR23 CMKLR1 BLT1 Monocitos, macrófagos
LXA4 ALX, FPR2 FPR2 CB1 Linfocitos, NK, PMN, linfocitos, monocitos,
macrófagos, células epiteliales
AT-LXA4 ALX, DRV1/GPCR32 GPCR32 – NK, PMN, linfocitos, monocitos, macrófagos,
células epiteliales
Mar1 – – BLT1 PMN, monocitos, macrófagos
SPM = mediadores lipídicos pro-resolvedores de la inflamación (specialized pro-resolving lipid mediators); GPCR = receptores asociados a proteínas G (G protein-coupled receptors);
RvD1 = resolvina D1; ALX = receptor de lipoxinas (lipoxins receptor); FPR2 = receptor de péptidos N-formilo 2 (N-formyl peptide receptor 2); PMN = células polimorfonucleares;
GPCR32 = receptor 32 asociado a proteína G (G protein-coupled receptor 32); CD = células dendríticas; RvD2 = resolvina D2; DRV2 = receptor de resolvina D2 (resolvin D2
receptor); DRV = receptor de resolvinas de la serie D (D-series resolvin receptor); GPCR2 = receptor 2 asociado a proteína G (G protein-coupled receptor 2); GPCR18 = receptor 18
asociado a proteína G (G protein-coupled receptor 18); NK = células asesinas naturales (natural killer); RvD3 = resolvina D3; DRV1 = receptor de resolvina D1 (resolvin D1 receptor);
RvD5 = resolvina D5; AT-RvD1 = resolvina D1 desencadenada por aspirina (aspirin-triggered resolvin D1); RvE1 = resolvina E1; ERV = receptor de resolvinas de la serie E (E-series
resolvins receptor); CMKLR1: receptor quimera similar a quimiocina 1 (chemerin chemokine-like receptor 1); RvE2 = resolvina E2; ERV1= receptor de resolvina E1 (resolvin E1
receptor); LXA4 = lipoxina A4; CB1 = receptor cannabinoide tipo 1 (cannabinoid receptor type 1); AT-LXA4 = lipoxina A4 desencadenada por aspirina; Mar1 = maresina 1.

ChemR23 o ERV1. Se ha demostrado que RvD1 inhibe el apoptóticos por macrófagos. Mientras que en un modelo
NF-κB canónico (p65/p50) y la activación de la vía NF-κB de periodontitis de conejo, la administración de RvE1 dio
no canónica (p50/p50), lo que conduce a la inhibición de lugar a la regeneración de tejidos dañados, incluyendo
apoptosis y bloqueo en la producción de citocinas proinfla- hueso, en comparación con el uso de aspirina o esteroides
matorias, reduciendo la migración transendotelial de PMN, como la dexametasona, inhibió selectivamente el trom-
aumentando la actividad de los macrófagos, lo que resulta boxano, demostrando su capacidad de ejercer efectos
en la eliminación de células apoptóticas.33 Por otra parte, antiinflamatorios.26
RvD1 es capaz de activar PPARγ (receptor de peroxisoma Las evaluaciones de las concentraciones de los SPM en el
proliferador activado gamma) y suprimir la degradación de organismo se realizan mediante técnicas de alta resolución
NF-κB vía p65.34 estructural como cromatografía líquida-espectrometría
Algunos estudios han demostrado que RvD2 activa de masas (LC-MS, del inglés liquid chromatography-mass
el receptor DRV2/GPCR18 controlando las funciones de spectrometry), metabololipidómica y espectroscopia UV.
fagocitos tanto en humanos como en ratones para dichos La información reportada a la fecha, sugiere que los niveles
receptores, donde infecciones bacterianas fueron contro- basales de los SPM están en los intervalos submicromolar
ladas, mejorando la supervivencia en murinos y brindan- y nanomolar.23,29,30,34,36,37 Shivakoti et al.38 realizaron un
do protección de órganos, mientras que estas acciones estudio comparativo de las concentraciones de algunos
fueron mermadas en ratones transgénicos Knockout (KO) SPM, donde determinaron que pacientes australianos
para DRV2.35 diabéticos (DM) presentaban concentraciones más altas de
En el caso de RvE1, se ha demostrado que tiene una RvD1, RvD2, RvE1, RvE2 y Mar1 en suero, en comparación
función como agonista para ChemR23/ERV y antagonista con pacientes con tuberculosis (TB) y pacientes con TB y
para el receptor LTB4 (BLT1) en PMN. Siendo capaz de diabetes (TB-DM), lo que indica que la infección promueve
inhibir el anión superóxido de PMN en respuesta al TNF-α un desbalance entre estos mediadores lipídicos, dando pie
o al péptido bacteriano N-formil-metionil-leucil-fenilalanina a considerar los niveles de SPM como biomarcadores de
(f-MetLeuPhe), además estimula la fagocitosis de PMN enfermedad.
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SPM EN ENFERMEDADES RESPIRATORIAS por M. tuberculosis en comparación con ratones silvestres


INFECCIOSAS Y NO INFECCIOSAS infectados con M. tuberculosis tratados con un inhibidor de
la 5-LO, donde estos últimos tuvieron una mayor mortalidad
El sistema respiratorio humano suele dividirse en vías respi- y mayor carga bacteriana. Estos resultados sugieren que el
ratorias superiores y bajas. Las vías respiratorias superiores control de la infección está relacionada con la producción de
incluyen cavidades nasales, cavidad oral, senos paranasales, leucotrienos (vía proinflamatoria) más que por la producción
nasofaringe y laringe (que juegan un rol importante en la de lipoxinas (vía antiinflamatoria).60 Mientras que en otro
eliminación de partículas). Las vías respiratorias bajas inclu- modelo in vitro de macrófagos humanos infectados con la
yen la tráquea, bronquios principales, bronquios terminales cepa virulenta Mtb H37Rv tratados exógenamente con RvD1
y bronquios respiratorios, así como los alvéolos.39,40 Las in- y Mar1 se indujo la expresión de péptidos antimicrobianos
fecciones pueden afectar a ambas vías respiratorias, siendo como BPI (bactericidal permeability-increasing protein) y la
las más frecuentes la rinofaringitis aguda (resfriado común, catelicidina humana LL37, regulando la producción de TNF-α
ocasionado por rinovirus, coronavirus y el virus respiratorio y controlando el crecimiento intracelular de Mtb.10 Estas
sincitial [VRS], y más raramente por enterovirus, influenza investigaciones nos muestran estrategias que pueden llegar
y parainfluenza).41-47 En modelos murinos se ha demostra- a utilizarse para apoyar el tratamiento actual de la TB, ya sea
do que la infección por virus de la influenza H5N1 causa por suplementación de los precursores de los SPM como
una desregulación en la expresión y señalización de SPM, DHA/EPA o por administración exógena de los propios SPM.
tales como las lipoxinas,48 mientras que la administración Dentro de otros agentes externos que pueden causar
exógena de PD1 logra inhibir la infección de este virus afecciones respiratorias están los alérgenos (p. ej., las proteí-
mejorando la supervivencia y función pulmonar.49 Por otra nas Derp2, presentes en las heces de los ácaros del polvo),
parte, Ramón et al.50 demostraron un efecto coadyuvante partículas no degradables (como el asbesto) e incluso los
con la administración del ácido 17(S)-hidroxidocosahexae- cristales de partículas endógenas (p. ej., el colesterol),61-63
noico (17-HDHA) tras la vacunación contra la influenza, al sin dejar de lado el humo del cigarro, asociado a enferme-
incrementar significativamente los niveles de anticuerpos dades respiratorias crónicas, cardiovasculares y tumorales,
anti-H1N1 en suero, así como el número de células B en que afectan la capacidad fagocítica de los macrófagos.39,64-68
médula ósea de murinos. Algunas investigaciones han demostrado que análogos
Otras de las infecciones frecuentes son la faringoa- de prostaglandinas y lipoxinas tienen propiedades físico-
migdalitis (inflamación de las membranas orofaríngeas y químicas que mejoran el uso de los glucocorticoides, ya
amígdalas palatinas, ocasionada comúnmente por adeno- que una disminución de estos últimos mejoran los efectos
virus, parainfluenza, virus de Epstein-Barr, Coxsackievirus adversos, así como la resistencia a los esteroides en asma.69-71
y Streptococcus β-hemolítico del grupo A)43,44,51-53 y la ri- Además, en un modelo de asma alérgica, se determinó que
nosinusitis (inflamación de la mucosa que reviste los senos la administración de algunos activadores como TLR7 (toll
paranasales, ocasionada por Haemophilus influenzae, Sta- like receptor 7) incrementaban los SPM derivados del DHA
phylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes, Bacteroides como PD-1, 17-HDHA y 14-HDHA ayudando al control de la
sp. y Fusobacterium sp.).51,54,55 En un modelo de infección eosinofilia caracterizada en este modelo animal, así como en
con H. influenzae se ha encontrado que la administración otro modelo por administración intraperitoneal de RvE1.72,73
de AT-RvD1 regula el transporte de leucocitos al pulmón, La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
incrementando la fagocitosis de neutrófilos por macrófagos el síndrome de dificultad respiratoria neonatal (SDRN),
y reduciendo los niveles de la interleucina 6 (IL-6) y TNF-α.56 el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), la
Por otra parte, la permeabilidad del epitelio alveolar lesión pulmonar aguda (ALI, acute lung injury) y el asma,
puede desencadenar una respuesta inflamatoria por la son afecciones del sistema respiratorio que presentan altas
entrada de diferentes agentes exógenos y endógenos que incidencias, morbilidad y mortalidad. La EPOC es carac-
pueden estimular de forma persistente al organismo, lo que terizada por la limitación del flujo aéreo y se asocia a una
implica un reto para el mantenimiento de la homeostasis y respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partícu-
la resolución de la inflamación. las nocivas o a gases. El humo del tabaco es el principal
Algunos microorganismos tienen la capacidad de estable- factor de riesgo,74-76 le sigue la contaminación del aire,77,78
cerse de forma crónica como Mycobacterium tuberculosis, la exposición laboral a polvos y productos químicos, la
causante de TB, que maneja las cifras más altas de muertes recurrencia de infecciones respiratorias durante la niñez o
por enfermedad infecciosa en todo el mundo después la predisposición genética. Algunos estudios en modelos
del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).57-59 En murinos se han enfocado en la administración exógena de
un modelo experimental de ratones deficientes en la 5-li- LXA4, ya que este SPM compite con las proteínas amiloides
pooxigenasa (5-LO, enzima encargada de la producción séricas A (SAA, Serum amyloid A) por los GPCR FPRR/ALX,
de lipoxinas), parece tener un mejor control de la infección SAA incrementa considerablemente en infecciones y está
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Tabla 2: Acción de los specialized pro-resolving lipid mediators en diferentes modelos experimentales.

Célula o modelo
SPM de estudio Acción Referencias
Mar1 Células epiteliales Reducción de IL-6, TNF-α e IL-8, disminución de la acumulación de neutrófilos 13

bronquiales
Macrófagos humanos Induce la expresión de BPI, regula la producción de TNF-α e induce el control 10

del crecimiento intracelular de Mycobacterium tuberculosis


AT-RvD1 Células epiteliales Modula la activación de células de lavado broncoalveolar inducidas por LPS y 95

bronquiales la respuesta inmune del ácaro Dermatophagoides pteronyssinus


RvE1 Modelos murinos de Reduce IL-1β, IL-6, infiltración de PMN, mejora la supervivencia y disminuye 11

neumonía las cargas bacterianas


Modelos murinos de Inhibe la translocación y la activación de NF-κB (p65) 96

enfermedad crítica
RvD1 Modelo murino En infecciones por Escherichia coli y Staphylococcus aureus limita la 97

infiltración de PMN, ayuda al aclaramiento bacteriano y aumenta la resolución


de la infección
Modelo murino En ratones expuestos a largo plazo al humo del cigarrillo, redujo enfisema 12

y el agrandamiento del espacio aéreo, así como la inflamación, el estrés


oxidativo y la muerte celular
Macrófagos alveolares En macrófagos alveolares humanos de pacientes con EPOC y sin EPOC 68,98

humanos disminuyeron los niveles de IL-6 y TNF-α, mientras que aumentó la fagocitosis
y promovió un fenotipo de macrófagos M2
Macrófagos humanos Induce la expresión de BPI e LL37, regula la producción de TNF-α e induce el 10

control del crecimiento intracelular de Mycobacterium tuberculosis


PD1 Eosinófilos humanos Pacientes con deterioro PD1 contribuyen a la persistencia asmática severa y 96

gravedad de la enfermedad, disminuyen las moléculas de adhesión (CD11b y


L-selectina), disminuye la quimiotaxis
LXA4 Sueros y modelos Regulan negativamente las respuestas protectoras de linfocitos Th1 contra la 14

murinos infección por Mycobacterium tuberculosis


DHA, EPA Fibroblastos pulmonares Provocan una amplificación de las respuestas inflamatorias a los componentes 15

y ALA humanos y línea celular virales y bacterianos, con producción de IL-6 y CXCL8
bronquial (BEAS-2B)
SPM = mediadores lipídicos pro-resolvedores de la inflamación (specialized pro-resolving lipid mediators); Mar1 = maresina 1; IL-6 = interleucina 6; v TNF-α = factor de
necrosis tumoral alfa (tumor necrosis factor alpha); IL-8 = interleucina 8; BP1 = proteína bactericida incrementadora de la permeabilidad (bactericidal/permeability-increasing
protein); AT-RvD1 = resolvina D1 desencadenada por aspirina; LPS = lipopolisacárido; RvE1 = resolvina E1; IL-1β = interleucina 1β; PMN = células polimorfonucleares;
NF-κB = factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (nuclear factor-κB); RvD1 = resolvina D1; EPOC = enfermedad pulmonar
obstructiva crónica; LL37 = catelicidina; PD1 = protectina D1; LXA4 = lipoxina A4; DHA = ácido docosahexaenoico (docosahexaenoic acid); EPA = ácido eicosapentaenoico;
ALA = ácido α-linolénico (α-linolenic acid); CXCL8 = quimiocina 8 (del inglés Chemokine [C-X-X motif] ligand 8).

relacionado en el reclutamiento excesivo de neutrófilos en que la administración de AT-RvD1 en un modelo murino


EPOC, por lo tanto, ambos actúan como antagonistas, lo de ALI disminuyó la cantidad de neutrófilos del líquido de
que puede ayudar a prevenir la inflamación crónica y el lavado broncoalveolar, mejoró la integridad de la barrera
enfisema pulmonar.75,76,79 epitelial y endotelial, disminuyó significativamente los
Por otra parte, el SDRN, el SDRA y ALI son enferme- niveles de citocinas proinflamatorias como la interleucina
dades relacionadas con el sistema surfactante pulmonar, 1β (IL-1β), IL-6 y TNF-α, así como la translocación nuclear
pero también ocurren con mayor frecuencia en el contexto de p65 fosforilada por NF-κB, por lo que este SPM podría
de neumonía, sepsis, aspiración de contenido gástrico o funcionar también para el SDRN y SDRA.
trauma severo, a diferencia del asma, considerada como En la actualidad, la enfermedad de COVID-19 ocasio-
un trastorno inflamatorio heterogéneo altamente preva- nada por el coronavirus SARS-CoV-2, ha impulsado la bús-
lente de las vías respiratorias por inflamación ocasionada queda de nuevas estrategias terapéuticas para combatir la
por diversos alérgenos.80-82 Eickmeier et al.83 encontraron gravedad de la enfermedad, enfocándose en la eliminación
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de las respuestas exacerbadas por producción de citocinas puede dar lugar a nuevas propuestas de inmunomodulación
proinflamatorias,84 donde algunos grupos se enfocaron en terapéutica. De manera reciente, De Toledo y colabora-
los precursores de los SPM, como la suplementación del dores64 demostraron que la fracción 39 del moco de la
PUFA omega-3, encontrando mejoras en algunos paráme- babosa Phyllocaulis boraceiensis contiene PUFA con potente
tros de la función respiratoria y renal de pacientes críticos actividad antiviral contra el virus del sarampión y el virus de
con COVID-19 evaluados durante un mes, en comparación la influenza. La viabilidad celular y la toxicidad del moco se
con pacientes sin suplementación.85 La evaluación de los evaluaron en células de riñón canino Madin-Darby (MDCK)
niveles de algunos SPM en pacientes diagnosticados con mediante el ensayo de Bromuro de 3-(4,5- dimetiltiazol-
COVID-19 mostró que pacientes críticos presentaban con- 2-ilo)-2,5-difeniltetrazol (MTT), donde demostraron que
centraciones más bajas de los SPM que quienes fueron da- PUFA hidroxilados interferían con la unión del virus de la
dos de alta.86,87 Recchiuti et al.88 encontraron en un modelo influenza al receptor de la célula huésped, provocando
in vitro de macrófagos con o sin fibrosis quística expuestos reducción en los títulos virales.
a la glicoproteína S (Spike 1) del virión SARS-CoV-2, que Por otra parte, en un modelo in vitro de neutrófilos hu-
tanto RvD1 como RvD2 fueron capaces de regular las fun- manos, la administración de lipoxina desencadenada por
ciones inflamatorias al modular miR-16, miR-29a y miR-103, aspirina (15-epi-LXA4) anula la supresión de la apoptosis
y simultáneamente incrementaron selectivamente miR-223 de neutrófilos con mieloperoxidasa (MPO, enzima con
y miR-125a, involucrados en la activación de NF-κB y la actividad microbicida) al bloquear la señalización mediada
polarización inflamatoria de los macrófagos. No obstante, por la integrina β2, mejorando la resolución de la lesión
queda pendiente dilucidar si los diferentes factores de riesgo pulmonar sostenida por MPO.89-91 Mientras tanto, en un
asociados a la enfermedad que incluyen edad avanzada, modelo murino se evaluó la lesión pulmonar aguda por
hipertensión, diabetes, obesidad u otras comorbilidades inyección intraperitoneal de Escherichia coli en ratones y
tienen alguna asociación con los SPM. se encontró que el tratamiento posterior con 15-epi-LXA4
Como se ha visto a lo largo del texto, el análisis de los promovió la apoptosis de neutrófilos y mejoró la resolución
efectos biológicos de los SPM en las infecciones respiratorias de la inflamación en la lesión pulmonar, comparable a

Signos cardinales
> Calor, rubor, tumor, dolor,
Lesión pérdida de la función

Infección TNF- α
S. pneumoniae, IL-1 Fibrosis
M. pneumoniae, INF-γ Inflamación Enfermedades pulmonares crónicas
C. burnetii, P. jirovecii, Muerte
M. tuberculosis, etcétera. No

Inicio Cambio de clase de medidores lipídicos Resolución

Omega-6 Sí Omega-3
Tromboxanos
SPM: Reparación tisular
AA Prostaglandinas DHA -LXA4 -RvD1
Citocinas proinflamatorias
EPA -RvD2 -PDX
Leucotrienos Infiltrado de neutrófilos
-MaR1

Figura 2: Respuesta inflamatoria y su resolución. Después de daño o infección por algún microorganismo se inicia una respuesta inflamatoria aguda,
que activa los signos cardinales (calor, rubor, tumor, dolor o pérdida de la función) con producción de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1, IFN-γ, etc.) e
infiltrado neutrofílico. En este proceso también participan prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos que provienen de la síntesis del ácido araquidónico
para intentar eliminar a los patógenos o agentes nocivos. Esta respuesta proinflamatoria cambia hacia un fenotipo antiinflamatorio con la participación de
los mediadores lipídicos pro-resolvedores de la inflamación. Estos mediadores lipídicos provienen de la síntesis del ácido eicosapentaenoico y del ácido
docosahexaenoico ingeridos en la dieta como ácidos grasos omega-3 y omega-6. La resolución de la respuesta inflamatoria llega con la reparación del
tejido y restauración de la homeostasis, pero si no hay un cambio de clase de los mediadores lipídicos proinflamatorios al fenotipo antiinflamatorio, puede
desplazarse hacia una inflamación crónica, con repercusiones sistémicas y deletéreas para el hospedero.
TNF-α = factor de necrosis tumoral α (tumor necrosis factor α); IL-1 = interleucina 1; AA = ácido araquidónico; DHA = ácido docosahexaenoico; EPA = ácido eicosapentaenoico;
SPM = mediadores lipídicos pro-resolvedores de la inflamación; LXA4 = lipoxina A4; RvD1 = resolvina D1; Mar1 = maresina 1; RvD2 = resolvina D2; PDX = protectina DX;
Streptococcus pneumoniae; Mycoplasma pneumoniae; Coxiella burnetii; Pneumocystis jirovecii; Mycobacterium tuberculosis.
Ruiz A et al. Ácidos grasos y enfermedades respiratorias 47
Neumol Cir Torax. 2022; 81 (1): 41-51

ratones tratados con RvD1 previo a ALI por LPS, donde la antiinflamatorio, ayudando así a la reparación del tejido y
RvD1 mejora la tasa de supervivencia de ratones expuestos al restablecimiento de la homeostasis,105 como se muestra
a ALI con inhibición de TNF-α, IL-6 y disminución de la ex- en la Figura 2.104
presión de COX-2.92 Resultados similares se han encontrado
con la administración de RvE1 en un modelo murino de CONCLUSIONES
neumonía, con exposición a E. coli, donde hubo reducción
en la producción de citocinas proinflamatorias, disminución Los PUFA y sus derivados, los SPM, tienen un efecto pro-
de PMN y reducción de las cargas bacterianas de E. coli, tector y de control en la eliminación de microorganismos
mejorando la supervivencia de los murinos.11 patógenos, inflamación y reparación tisular, lo que los
Por otro lado, Raposo et al.93 evaluaron la ingesta hace candidatos importantes para la búsqueda de nuevas
nutricional de vitamina C, vitamina E, DHA, AA, selenio estrategias terapéuticas, así como posibles biomarcadores.
y zinc, en una cohorte con más de 1,500 individuos de Es necesario profundizar en el conocimiento de sus me-
entre 25 a 64 años que fueron seguidos durante nueve canismos de señalización, vías de síntesis, producción de
meses, encontraron una asociación en la susceptibilidad sus epímeros e investigaciones que evalúen el consumo
a la infección del tracto respiratorio superior en mujeres de PUFA y los niveles de SPM en sujetos sanos respecto a
que en hombres por disminución en el consumo de DHA, pacientes con enfermedades respiratorias para comprender
AA y vitaminas C y E. En contraposición, en fibroblastos mejor la relación entre los perfiles generales de PUFA en la
pulmonares humanos y línea celular bronquial (BEAS-2B) dieta y su impacto en futuras intervenciones nutricionales o
se ha demostrado que los PUFA como el DHA, EPA y ALA farmacológicas como estrategias para erradicar a patógenos
(α-linolénico) provocan una amplificación de las respuestas de diversas afecciones respiratorias.
inflamatorias a los componentes virales y bacterianos, con
producción de IL-6 y CXCL8, lo que sugiere que los ácidos Agradecimientos
grasos poliinsaturados no tienen efectos antiinflamatorios en
estas células pulmonares.94 Un breve resumen de la acción Andy Ruiz agradece al Programa de Doctorado en Ciencias
de los SPM se muestran en la Tabla 2. Biológicas de la UNAM, así como al Consejo Nacional
de Ciencia y Tecnología (CONACyT) por la beca recibida
PARTICIPACIÓN DE LOS SPM EN durante sus estudios y agradece los comentarios realizados
LA RESOLUCIÓN DE INFLAMACIÓN por el Dr. José Ángel Santiago Terrones.

La inflamación es una respuesta del sistema inmunológico REFERENCIAS


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