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Revisión

Enfermedad de Wilson
Ana Lucena-Valera a , Pilar Ruz-Zafra a y Javier Ampuero a,b,c,d,∗
a
Departamento de Enfermedades Digestivas, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
b
Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS), Sevilla, España
c
Universidad de Sevilla, Sevilla, España
d
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), Madrid, España

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: La enfermedad de Wilson (EW) es una enfermedad hereditaria rara causada por la deficiencia del traspor-
Recibido el 16 de octubre de 2022 tador ATP7B. La proteína codificada por este gen facilita la incorporación del cobre a la ceruloplasmina. Por
Aceptado el 28 de diciembre de 2022 lo tanto, la EW condiciona una acumulación de cobre principalmente en el hígado y en el sistema nervioso
On-line el xxx
central. Su espectro clínico es amplio, desde pacientes asintomáticos hasta enfermedad hepática crónica,
fallo hepático agudo o síntomas neurológicos. El diagnóstico se establece mediante la combinación de
Palabras clave: signos y pruebas diagnósticas como medición de ceruloplasmina, excreción urinaria de cobre, cuantifi-
Enfermedad de Wilson
cación de cobre en tejido seco y estudio genético. Las terapias farmacológicas deben ser mantenidas de
Cobre
Ceruloplasmina
por vida e incluyen fármacos quelantes del cobre como la D-penicilamina o la trientina e inhibidores de
ATP7B la absorción de cobre como las sales de zinc. El trasplante hepático debe ser una opción en la enfermedad
Enfermedad hepática hepática terminal.
Enfermedad neurológica © 2023 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Wilson’s disease: overview

a b s t r a c t

Keywords: Wilson’s disease (WD) is an uncommon hereditary disorder caused by a deficiency in the ATP7B trans-
Wilson’s disease porter. The protein codified by this gene facilitates the incorporation of the copper into ceruloplasmin.
Copper Therefore, WD accumulates copper primary in the liver and secondary in other organs, such as the cen-
Ceruloplasmin
tral nervous system. It represents a wide spectrum of disease, ranging from being asymptomatic in some
ATP7B
patients to promote an acute liver failure in others. The diagnosis requires a combination of clinical signs
Liver disease
Neurological disease and symptoms, as well as some diagnostic tests such as the measurement of serum ceruloplasmin, the
urinary excretion of copper, the liver biopsy or the genetic testing. The treatment must be maintained
lifelong and includes some drugs such as chelating agents (penicillamine and trientine) and inhibitors
of the copper absorption (zinc salts). Lastly, the liver transplant should be an option for patients with
end-stage liver disease.
© 2023 Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción 1/10.000 y 1/30.000, según los datos de la Organización Mundial

de la Salud1 .
Descrita por primera vez en 1912 por Kinnear Wilson, la Presenta una herencia autosómica recesiva y es causada por
enfermedad de Wilson (EW) es un trastorno metabólico cuya con- mutaciones en el gen ATP7B que codifica una proteína transpor-
secuencia es la acumulación excesiva de cobre en diferentes tejidos tadora, con actividad ATPasa, responsable de la incorporación de
del organismo. Se estima que la prevalencia mundial está entre cobre a la apoceruloplasmina, principal proteína trasportadora
de cobre2 . La absorción de cobre se efectúa principalmente en
el estómago y el duodeno, y posteriormente es secretado por el
hígado a la circulación sistémica unido a la ceruloplasmina. En
∗ Autor para correspondencia.
el citoplasma, ATP7B recoge el exceso de cobre en vesículas y lo
Correo electrónico: [email protected] (J. Ampuero).

https://doi.org/10.1016/j.medcli.2022.12.016
0025-7753/© 2023 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: A. Lucena-Valera, P. Ruz-Zafra and J. Ampuero, Enfermedad de Wilson, Med Clin (Barc).,
https://doi.org/10.1016/j.medcli.2022.12.016
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excreta por exocitosis a través de la membrana canalicular apical Presentación hepática

hacia la bilis, siendo finalmente eliminada a través de las heces3 .
La deficiencia funcional de ATP7B conduce a un defecto en la Los síntomas hepáticos comprenden desde pacientes asintomá-
eliminación del cobre en la bilis, provocando su acumulación en ticos a sujetos con insuficiencia hepática grave. En este escenario,
el hígado y su posterior liberación en forma libre al torrente san- hay formas de presentación aguda (desde hepatitis aguda hasta
guíneo. Por lo tanto, la enfermedad de Wilson es inicialmente un insuficiencia hepática fulminante) y crónica (desde esteatosis hasta
trastorno hepático, aunque progresa a un trastorno sistémico con cirrosis)15,16 .
acumulación de cobre en otros órganos, provocando afectación Los síntomas hepáticos suelen aparecer durante la niñez y la
neurológica, cardíaca o renal4 . adolescencia9 . En estos casos, la afectación hepática suele acontecer
hasta diez años antes a las manifestaciones neurológicas6 .
Alteraciones genéticas
• Formas agudas. La EW debe considerarse dentro del diagnós-
El gen ATP7B se localiza en el cromosoma 13q14.3 y está con- tico diferencial de una hepatitis aguda en un paciente joven.
formado por 20 intrones y 21 exones. Codifica una proteína de Su presentación clínica puede ser indistinguible de la de la
165 aminoácidos3,5 cuya función es la incorporación de cobre a la hepatitis viral aguda, con ictericia y malestar abdominal. En algu-
ceruloplasmina. Actualmente se han identificado más de 800 muta- nos casos los síntomas pueden resolverse espontáneamente; sin
ciones en el gen, de las cuales 380 han confirmado su implicación en embargo, en otros puede ocurrir un deterioro rápido con IHAG13 .
el patogenia de la enfermedad6,7 . Aunque se han informado muta- La EW representa del 2 al 12% de todos los pacientes con IHAG
ciones en casi todos exones3 , las más involucradas son las regiones que son remitidos para un trasplante de emergencia15,17 . Este
centrales del gen (tanto el 8 como el 14 exones son los más habi- tipo de presentación, incluyendo las formas graves, ocurre pre-
tualmente afectados). Las mutaciones varían enormemente entre dominantemente en mujeres18 . Se debe sospechar EW aguda
las diferentes regiones, siendo la variante patogénica H1069Q en particularmente en aquellos pacientes que presenten ictericia
el exón 14 y R778L en el exón 8 las más comunes en poblaciones con cifras de bilirrubina total relativamente altas con transa-
europeas y asiáticas, respectivamente2,5 . Sin embargo, hasta el 17% minasas ligeramente aumentadas y cifras de fosfatasa alcalina,
de los pacientes con un diagnóstico establecido por los criterios de hemoglobina y colinesterasa bajas6,17 . En ocasiones se puede
Leipzig no tienen ninguna variante patogénica identificable en el detectar anemia hemolítica con prueba de Coombs negativa,
gen ATP7B. siendo uno de los criterios de diagnóstico de EW6 .
Además, el fenotipo y la penetrancia de la enfermedad pueden • Formas crónicas. La EW suele presentarse como una ligera ele-
ser muy variables. La mayoría de los pacientes con EW son hetero- vación de las transaminasas que a lo largo del tiempo progresa
cigotos y muestran diferentes mutaciones en cada uno de los alelos lentamente a fibrosis. Dentro de la investigación inicial debe
que codifican el gen ATP7B. Tanto es así, que sujetos que portan evaluarse la serología para hepatitis B y C, una detección de
dos variantes patogénicas implicadas en la enfermedad no tienen autoanticuerpos en busca de características de hepatitis autoin-
necesariamente una alteración del metabolismo del cobre8 . Se han mune, metabolismo del hierro o déficit de alfa-1-antitripsina. En
propuesto varias razones que justifiquen la variabilidad de expre- este sentido, la EW puede confundirse inicialmente con hepati-
sión en la enfermedad, como diferencias en la ingesta de cobre, tis autoinmune, ya que ambas ocurren en una edad similar y se
la potencial capacidad antioxidante, la susceptibilidad a la fibro- manifiestan por ictericia y aumento de transaminasas y gamma-
sis hepática y la influencia hormonal individual9 . No obstante, es globulinas, aunque los autoanticuerpos sean negativos15 . Se ha
importante resaltar el papel de la epigenética en la manifestación estudiado el papel de la elastografía para establecer el grado de
de la enfermedad, puesto que algunos modelos experimentales han fibrosis y seguimiento en las formas crónicas de la enfermedad
demostrado que cambios en la metilación del ADN en relación con de Wilson, presentando en la actualidad un papel por determi-
la lactancia materna podrían estar relacionados con padecer o no nar. Estudios recientes han planteado que valores superiores a
la enfermedad10 . 9,9 kPa establecen de forma precisa el diagnóstico de cirrosis en
Asimismo, la existencia de casos asintomáticos, junto con la pacientes con diagnostico reciente de EW19 . Sin embargo, y aun-
posible aparición clínica tardía, supone que la evaluación de las que se observan valores de elastografía mayores cuanto mayor
generaciones anteriores y posteriores al caso índice sea una cues- es la fibrosis, los estudios publicados al respecto tienen resulta-
tión fundamental11 . Se recomienda evaluar a los hijos y hermanos dos heterogéneos y no se ha podido establecer un punto de corte
del paciente, ya que el riesgo de EW es del 4% y del 25%, respecti- validado en la actualidad.
vamente.

Presentación neurológica
Clínica
La afectación neurológica suele aparecer con posterioridad a
La presentación de la EW varía según la edad y el género. Res- las manifestaciones hepáticas. Puede ser extremadamente sutil e
pecto a la edad, puede presentarse desde la niñez a la edad adulta, intermitente durante muchos años, pero también puede desarro-
siendo más común entre los 5 y los 35 años. Respecto al género, llarse muy rápidamente. El depósito de cobre en el sistema nervioso
en el momento del diagnóstico la presentación neurológica es más central provoca principalmente disfunción del sistema extrapi-
frecuente en hombres (60% frente al 39%), mientras que la hepática ramidal y afectación bulbar. Las anomalías neurológicas pueden
los es más en mujeres (58% frente al 41%)12 . incluir, entre otros, síndrome rígido acinético, similar a la enfer-
El espectro clínico es amplio y, por lo tanto, debe considerarse medad de Parkinson, o pseudoesclerosis dominada por temblor,
como posible etiología en casos de insuficiencia hepática aguda ataxia y distonía. En muchos casos los signos neurológicos son muy
grave (IHAG)13 , así como investigarse en aquellos pacientes que difíciles de clasificar, ya que los pacientes pueden tener más de una
presenten afectación hepática crónica no explicable, asociada o anomalía6 .
no a sintomatología neuropsiquiátrica4,14 . Podemos encontrar una Los síntomas más frecuentes son la disartria y el temblor,
amplia variedad de síntomas en relación con los diferentes órga- que están presentes en alrededor del 45% de los pacientes con
nos que pueden ser afectados por el depósito patológico de cobre, clínica neurológica, particularmente en los estadios iniciales de
siendo los predominantes el hígado y el cerebro. la enfermedad2,7 . Además, la distonía que afecta a la cara y la

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mandíbula es característica, produciendo un signo típico (la cara Tabla 1

Criterios diagnósticos de Leipzig
de Wilson)16 .
Los cambios cognitivos se relacionan principalmente con la afec- Síntomas y signos típicos
tación de los ganglios basales y las asas subcorticales frontales. Estas Anillo de Kayser-Fleischer
anomalías neurológicas se muestran en la resonancia magnética Presente 2
(RM) como una hiperintensidad en la secuencia T2 en los ganglios Ausente 0
basales, techo, bulbo raquídeo, tálamo y tronco del encéfalo. Ade- Síntomas neurológicos o anormalidades típicas en RM
Severos 2
más, el 14% de los pacientes presentan el signo de la «cara de panda
Medios 1
gigante», caracterizado por una hiperintensidad del tegmento del Ausentes 0
mesencéfalo. Este signo, así como la hiperintensidad de la placa tec- Ceruloplasmina sérica
tal y centro-protuberancia y la afectación simultánea de los ganglios Normal (> 0,2 g/l) 0
0,1-0-2 g/l 1
basales, el tálamo y el tronco encefálico, son prácticamente patog-
< 0,1 g/l 2
nomónicos de la EW20 . La tomografía por emisión de positrones Anemia hemolítica Coombs negativa
(PET) y la espectroscopia de RM también han ayudado en el diag- Presente 1
nóstico, al mejorar nuestra comprensión del metabolismo del cobre Ausente 0
y por la posible detección temprana de anomalías neurológicas. Cobre hepático
> 250 ␮g 2
50-249 ␮g 1
Presentación psiquiátrica < 50 ␮g −1
Gránulos de rodamina 1
Los síntomas psiquiátricos afectan al 30-40% de los pacientes Excreción de cobre urinario
Normal 0
en el momento del diagnóstico21 . De hecho, los pacientes que
1-2 veces ULN 1
muestran estos síntomas a menudo han tenido un diagnóstico > 2 vecesULN 2
tardío22 . Los trastornos afectivos leves son los más frecuentes, 5 veces ULN tras penicilamina 2
aunque se han descrito todo tipo de trastornos con prevalencia Mutaciones genéticas
variada, desde el trastorno depresivo mayor (4-47%) hasta la psico- Ambos cromosomas 4
Un cromosoma 1
sis (1,4-11,3%)21 . También pueden presentarse como disminución
Ausencia de mutaciones 0
del rendimiento escolar, cambios en el comportamiento y persona- Puntuación total Leipzig
lidad o impulsividad23 . >4 Diagnóstico establecido
3 Diagnóstico posible
<2 Diagnóstico muy improbable
Presentación hematológica

Los pacientes con EW pueden presentar anemia hemolí-

tica Coombs negativa y trombocitopenia, con o sin hemólisis
asociada24,25 . Este hecho se justifica por la liberación repentina
del exceso de cobre del hígado, secundaria a necrosis hepatoci- informado miocardiopatías y disfunción autonómica debido al acú-
taria, dando lugar a estrés oxidativo de los eritrocitos rojos y su mulo de cobre en el tejido cardíaco16 . Por otro lado, las anomalías
destrucción. La anemia hemolítica puede ser leve en los casos de endocrinas reportadas incluyen amenorrea, ginecomastia, inferti-
enfermedad hepática asintomática o presentarse de forma aguda y lidad o abortos de repetición31 , insuficiencia pancreática, diabetes
grave, siendo anuncio del desarrollo de una IHAG16 . mellitus, gigantismo e hipoparatiroidismo32 . Las presentaciones
renales descritas incluyen urolitiasis sintomática, aminoaciduria y
Presentación ocular nefrolitiasis, hipercalciuria y nefrocalcinosis33 . La lesión que suele
producir a nivel renal la EW se produce a nivel tubular (depósito
El anillo de Kayser-Fleischer (KF) representa una manifestación de cobre en el epitelio de los túbulos contorneados proximales y
frecuente de la EW, que afecta a la membrana de Descemet de la distales). Sin embargo la lesión glomerular suele ser una complica-
córnea. El examen con lámpara de hendidura muestra un anillo ción de la terapia quelante con D-penicilamina25,34 . Por último, la
de color marrón dorado en la periferia de la córnea26 . En ocasio- EW también ha sido asociada a alteraciones osteomusculares, como
nes la cuantificación de los anillos de KF es complicada mediante condrocalcinosis y artrosis35 .
lámpara de hendidura. Recientemente se ha propuesto la tomo-
grafía de coherencia óptica del segmento anterior como método
más sensible para detectar y cuantificar los anillos de KF de la
EW27 . El anillo de KF está presente en más del 90% de pacientes Aproximación diagnóstica
con EW que muestran afectación neurológica, pero solo en la mitad
de los casos con enfermedad hepática28 . Cabe destacar que el ani- No existe una prueba específica que permita establecer un diag-
llo KF no afecta la visión, y se ha comprobado su desaparición en nóstico definitivo de EW per se. Por esta razón se ha desarrollado un
pacientes con tratamiento o tras el trasplante hepático16 . Aunque sistema de puntuación que combina parámetros clínicos con prue-
es una de las características más típicas de EW, no es específica bas bioquímicas y de imagen, los criterios de Leipzig36 (tabla 1).
de esta enfermedad y se ha descrito en otros síndromes colestá- Sin embargo, los criterios de Leipzig presentan algunas debilidades,
sicos y otras patologías, incluidos niños con colestasis neonatal29 . tales como la falta de definición del límite superior de normalidad
Otra alteración oftalmológica rara es la presentación de cataratas de la excreción urinaria de cobre o la importancia atribuida a la
de girasol, que son causadas por depósitos de cobre en el centro del excreción urinaria de cobre en 24 h después de la estimulación con
cristalino30 . D-penicilamina (DPA), que en sujetos heterocigotos alcanza con fre-
cuencia hasta 5 veces el limite superior de la normalidad (LSN)37,38 .
Otra sintomatología Se requieren al menos 4 puntos para establecer el diagnóstico defi-
nitivo de EW, pudiendo en algunos casos evitar la realización de
Desde el punto de vista cardiológico, las arritmias cardíacas biopsia hepática y del análisis genético con una buena precisión
asintomáticas son bastante frecuentes. Ocasionalmente se han diagnóstica.

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Ceruloplasmina sérica niños son sugestivos de EW. De todas maneras, se debe tener en
cuenta que hasta el 20% de niños con EW asintomáticos tienen
En la EW existe una deficiencia de ceruloplasmina, principal cupruria normal, y pacientes con hepatitis autoinmune, enfer-
proteína transportadora de cobre, encargada de transportar hasta medades colestásicas, insuficiencia hepática aguda o pacientes
el 90% del cobre circulante. Sintetizada en los microsomas hepá- heterocigotos asintomáticos pueden tenerlo elevado47 . En pobla-
ticos, se secreta mayoritariamente en forma holoceruloplasmina ción pediátrica se puede realizar la medición de cupruria de 24 h
(cargada con 6 átomos de cobre) y en menor medida también tras estimulación con 1.000 mg de penicilamina con un intervalo
se dispone en forma de apoceruloplasmina (no unida al cobre). de 12 h, demostrándose que valores superiores a 160 ␮g/24 h son
La cuantificación de ceruloplasmina por métodos ezimáticos para compatibles con EW. Esta determinación no está estandarizada en
determinar la actividad oxidasa refleja de forma más adecuada el población adulta. La excreción urinaria de cobre no solo es útil en el
contenido de cobre en la ceruloplasmina. Sin embargo, dada la fácil diagnóstico de EW, sino también en su seguimiento para comprobar
accesibilidad, los ensayos inmunológicos son utilizados con mayor la adherencia, siendo sus principales desafíos la falta de aplicabili-
frecuencia, a pesar de que pueden sobrestimar concentraciones dad en pacientes con enfermedad renal crónica o la dificultad en la
de ceruloplasmina, ya que no discriminan entre apoceruloplas- recolección de la muestra.
mina y holoceruloplasmina39 . En la EW existe un defecto en la
incorporación de cobre a la apoceruloplasmina dando lugar a una Concentración de cobre en el parénquima hepático
disminución en la concentración de holoceruloplasmina, mientras
que la apoceruloplasmina y el cobre libre pueden estar eleva- La realización de biopsia hepática para cuantificación de cobre
dos. Los niveles de ceruloplasmina medidos enzimáticamente en hepático está limitada a aquellos pacientes con criterios clínicos y
sangre suelen ser bajos (< 0,2 g/l) en pacientes con EW y afecta- bioquímicos compatibles, pero sin seguridad diagnóstica tras apli-
ción neurológica, pero también pueden estar descendidos en otras car los criterios de Leipzig. La EW no tiene cambios histológicos
patologías, como enfermedad renal crónica, malabsorción, enfer- específicos; sin embargo, la tinción de la metalotioneína (proteína
medad hepática terminal o aceruloplasminemia. Sin embargo, una unida al cobre intrahepático) con orceína o bien de los complejos
ceruloplasmina normal no debe excluir el diagnóstico de EW, ya lisosomales de cobre usando rodaína o ácido rubénico nos permite
que en hasta la mitad de los pacientes con enfermedad hepática demostrar los depósitos de cobre intrahepático. A pesar de esto,
grave puede ser normal40 . Además, hasta el 20% de los porta- estos depósitos solo se demuestran en el 10% de los pacientes y, por
dores heterocigotos sanos tienen niveles bajos no patológicos de lo tanto, se debe realizar una cuantificación de cobre intrahepático
ceruloplasmina41 . La ceruloplasmina también es un reactivo de fase mediante la determinación de cobre en peso seco sobre una mues-
aguda y puede estar elevada en la inflamación o en las infecciones, tra significativa de al menos 1 cm. Valores superiores a 250 ␮g/g
dando como resultados falsos negativos en pacientes con EW con (4 mmol/g) son diagnósticos48 , mientras que valores inferiores a
ambas características. 50 ␮g/g (0,8 ␮mol/g) hacen muy improbable la presencia de EW.
Se debe señalar que la distribución de los depósitos de cobre no es
Cobre sérico uniforme en todo el parénquima hepático y, por lo tanto, la mues-
tra histológica debe ser representativa, así como la posibilidad de
El 70% del cobre circula unido a ceruloplasmina y menos del concentraciones elevadas de cobre en el parénquima hepático en
20% unido a la albúmina. Por lo tanto, el cobre sérico disminuye enfermedades colestásicas.
proporcionalmente con los niveles de ceruloplasmina, encontrán-
dose disminuido en la EW. Sin embargo, los niveles de cobre libre,
es decir, cobre no unido a la ceruloplasmina, suelen estar aumen- Genética
tados. Por esta razón, no se debe determinar el cobre sérico total,
puesto que refleja en su mayoría el cobre unido a ceruloplasmina La secuenciación directa del gen ATP7B es útil para el diagnós-
y está reducido de forma drástica en estos pacientes. Los niveles tico de EW, especialmente en pacientes que no cumplen criterios
de cobre libre en individuos con EW oscilan entre 10 y 20 mg/dl de Leipzig. Las sondas específicas de alelo basadas en mutaciones
y pueden ser superiores a 20 mg/dl en pacientes sintomáticos42 . de puntos críticos pueden identificar directamente las mutaciones
Determinar el cobre libre es un desafío debido a la insuficiencia de causales. Estas técnicas son rápidas y no costosas. Sin embargo, úni-
los métodos de determinación de ceruloplasmina y la inestabilidad camente son capaces de identificar mutaciones en puntos críticos
del cobre ultrafiltrado, que cambia continuamente de la forma libre en poblaciones específicas, como H1069Q en pacientes occidenta-
a la unión a proteínas plasmáticas43 . En 2009 se propuso un método les, donde está presente en el 40 al 50% de los pacientes. Es por ello
denominado cobre intercambiable (CuEXC) para la determinación por lo que cada vez es más habitual la secuenciación masiva para
directa de cobre. El CuEXC incluye el cobre ultrafiltrable y el cobre analizar la secuencia completa del gen ATP7B.
unido débilmente a albúmina y otros aminoácidos. Se puede reali-
zar de forma rutinaria y permite una medición directa y precisa de Tratamiento
la sobrecarga de cobre. Además, CuEXC facilita el cálculo del por-
centaje de cobre intercambiable relativo (REC). El REC determina la El factor más significativo que determina un mal resultado del
fracción tóxica de cobre en sangre. Cuando su umbral es superior tratamiento de la EW es el diagnóstico tardío. El tratamiento debe
al 18,5%, este biomarcador alcanza una sensibilidad y una especi- ser de por vida y se debe iniciar lo más temprano posible, incluso en
ficidad cercanas al 100% en el diagnóstico de la EW, sin presencia pacientes presintomáticos, en los que se pueden alcanzar tasas de
de falsos negativos44,45 . Por lo tanto, podría diferenciar la EW de supervivencia similares a las de la población general. La necesidad
otras enfermedades hepáticas y de sujetos heterocigotos sanos, lo de tratamiento diario con múltiples dosis condiciona en ocasiones
que representa un marcador de detección familiar prometedor46 . una falta de adherencia al tratamiento que conduce hasta una evo-
lución progresiva de la enfermedad. La adherencia al tratamiento
Excreción urinaria de cobre tiene un papel clave en la progresión de la EW, siendo uno de
los problemas principales en pacientes con enfermedad neuropsi-
La excreción de cobre en orina proviene del cobre libre no unido quiátrica y diagnosticados en edad pediátrica. Esto puede verse
a ceruloplasmina y, por lo tanto, refleja el exceso de cobre circu- minimizado mediante la creación de unidades multidisciplinares
lante. Valores superiores a 100 ␮g/24 h en adultos o 40 ␮g/24 h en de transición edad pediátrica/adulta de enfermedades hepáticas.

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Tabla 2
Monitorización de la excreción de cobre urinario en el tratamiento de la enfermedad de Wilson

Tratamiento Tratamiento inicial Tratamiento de mantenimiento Infratratamiento o Sobretratamiento o

incumplimiento incumplimiento

D penicilamina > 500 ␮g/24 h 200-500 ␮g/24 h > 500 ␮g/24 h < 200 ␮g/24 h
Trientina > 500 ␮g/24 h 200-500 ␮g/24 h > 500 ␮g/24 h < 100 ␮g/24 h
Zinc > 100-500 ␮g/24 h < 75 ␮g/24 h > 15 ␮g/24 h < 5 ␮g/24 h

Tabla 3
Principales fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Wilson

Fármaco Mecanismo de acción Dosis inicial Dosis mantenimiento

D penicilamina Quelante 750-1.500 mg en adultos 500-750 mg por día

20 mg/kg/día en niños
• Dividir en 2/3 tomas
• No tomar con alimentos, antiácidos
ni ferroterapia
• Suplementar con piridoxina
Trientina Quelante 900/2.700 mg/día 750-1500 mg/día
Niños: 20 mg/kg/día • Plantear una única dosis diaria: mejor
adherencia
• Dos o tres tomas al día
• No tomar con alimentos y antiácidos
• No administrar concomitante con
hierro: forma complejos tóxicos
Zinc Evitar la absorción Generalmente no se administra como 150 mg en adultos
terapia de inicio 75 mg en niños
• 2 o 3 dosis al día
• Al menos 30 minutos antes de la
comida
• Separar de los agentes quelantes
(para evitar la neutralización)

Tabla 4
Elección del tratamiento considerando el fenotipo de la enfermedad de Wilson

Manifestaciones Terapia inicial Terapia de mantenimiento

Asintomáticos Fármaco quelante Fármaco quelante

o o
Zinc Zinc
Síntomas predominantemente neurológicos Trientina ± Zinc Trientina ± Zinc
Cirrosis compensada o elevación de transaminasas Fármaco quelante o zinc Fármaco quelante o zinc
Cirrosis descompensada Fármaco quelante + zinc Fármaco quelante o zinc
Hepatitis aguda fulminante Trasplante hepático

De forma general, se deben evitar alimentos con una alta con- la disfunción hepática y de la histología. El anillo de KF dismi-
centración de cobre en pacientes con EW, tales como el chocolate, nuye y se resuelve. Sin embargo, la mejoría en la EW neurológica
las frutas, las nueces, los champiñones, el hígado y los mariscos, al es más discreta, alcanzando el 55% de los pacientes mejoría de
menos durante el primer año de tratamiento. Además, en pacien- los síntomas neurológicos51 . Además, se ha descrito un empeo-
tes con enfermedad hepática avanzada se deben evitar sustancias ramiento neurológico en el 15% de los pacientes al inicio del
potencialmente hepatotóxicas, como el alcohol o los productos de tratamiento con DPA. La hipótesis principal de este efecto secun-
herboristería6,49 . Sin embargo, el pilar fundamental del manejo dario es la movilización aguda de los depósitos de cobre hepático
de la EW es el tratamiento farmacológico, entre el que destacan a la sangre y posteriormente al cerebro. La DPA presenta una tasa
los fármacos quelantes de cobre y los fármacos que previenen la relativamente importante de intolerancia. Hasta el 10-20% de los
absorción intestinal de cobre. Ambos pretenden crear un balance pacientes pueden presentar fiebre, erupciones cutáneas, mielosu-
negativo corporal de cobre, y los objetivos de excreción de cobre son presión, linfadenopatía o proteinuria en las primeras 3 semanas de
variables según el fármaco administrado (tabla 2). Por otro lado, la tratamiento. En general, son reacciones dependientes de la dosis
elección del fármaco debe discutirse en base a la clínica, al estadio y suelen disminuir con su reducción. Los síntomas tardíos, como
de enfermedad y a los efectos adversos asociados50 (tablas 3 y 4). el síndrome nefrótico, el síndrome de Goodpasture, la aplasia de
médula ósea, el lupus eritematoso, la neuritis óptica, la miastenia
grave o la polimiositis son más infrecuentes pero potencialmente
Fármacos quelantes
graves, obligando a suspender el fármaco52 .

D-penicilamina
La DPA es un tiol con grupo sulfidrilo que se une al cobre Trientina
reduciendo la afinidad del cobre por las proteínas y facilitando El dihidrocloruro de trientina, o trietilentetramina, se desarrolló
la movilización de cobre desde los tejidos y aumentando en gran como alternativa a la DPA en pacientes con necesidad de suspensión
medida la excreción de cobre en orina. La DPA se administra de DPA por efectos secundarios, principalmente por nefropatía. Los
por vía oral, con una absorción del 40 al 70%, se metaboliza en cuatro grupos amino de la trientina forman un complejo de ani-
el hígado y se excreta principalmente en la orina. Hasta el 90% llo estable con el cobre facilitando la cupriuresis. La trientina es un
de los pacientes en tratamiento con DPA presentan mejoría de agente quelante bien tolerado. En comparación con la DPA, las tasas

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de interrupción por efectos secundarios son hasta 4 veces meno- ser cuidadosamente seleccionados y con ausencia de mejoría a
res; sin embargo, también se ha asociado a depresión de la médula pesar de otros enfoques terapéuticos.
ósea, anemia sideroblástica, gastritis hemorrágica, erupción cutá-
nea o deterioro neurológico51 . Actualmente se está convirtiendo en Terapias futuras
el tratamiento de primera línea, dada su mejor tolerabilidad y los
menores efectos secundarios que la DPA. Un desafío particular en Se están desarrollando nuevos quelantes, como el DPM 1001,
el tratamiento con trientina es su inestabilidad, ya que debe man- inhibidor de la tirosina fosfatasa que presenta una alta afinidad por
tenerse en frío (2 ◦ C-8 ◦ C). Recientemente se ha comercializado un el cobre, o el Chel 2, proquelante que libera el tristiolato intracelu-
nuevo fármaco, el tetraclorhidrato de trientina, que, en compara- lar o las metanobactinas, péptidos bacterianos con elevada afinidad
ción con la trientina convencional, es estable a temperatura normal por el cobre, evitando su absorción. Sin embargo, es de especial
y tiene mayor biodisponibilidad. interés el desarrollo de terapias moleculares o génicas dirigidas a
restaurar la función de la ATP7B. Se ha descrito que un péptido
Fármacos no quelantes de choque térmico derivado de ␣B-crystallin restaura la locali-
zación de ATP7B en células transfectadas con ATP7B-H1069Q57 .
Sales de zinc Por otro lado, Murillo et al.58 demostraron las ventajas del uso de
El zinc es absorbido en los enterocitos e induce la síntesis de recombinantes del vector viral adenoasociado (rAAV8), que con-
metalotioneína. Las metalotioneínas están presentes en diferentes tiene codificación de ADN complementario ATPasa2 transportadora
tejidos, como el intestino, el hígado y el cerebro, y son proteínas de cobre, haloceruloplasmina soluble normalizada y niveles paren-
con tendencia a la unión con iones metálicos. En los enterocitos quimatosos de cobre durante más de seis meses después de una
actúan uniéndose al cobre e impidiendo su absorción en la circu- sola administración, en un modelo animal. En resumen, la terapia de
lación portal. Posteriormente, el cobre es excretado en las heces reemplazo de genes y celular está presentando resultados promete-
debido al recambio celular normal de los enterocitos53 . Las sales dores en otras enfermedades hepáticas monogénicas y proporciona
de zinc presentan pocos efectos secundarios, siendo la irritación un nuevo enfoque en la EW, con numerosos ensayos clínicos enfo-
gástrica el más frecuente. Este efecto puede evitarse cambiando cados en la actualidad.
el sulfato de zinc a acetato o gluconato de zinc, mejor tolerados.
De forma muy infrecuente se ha descrito anemia, aumento aislado Conclusiones
de la lipasa y la amilasa, y mielopatía desmielinizante en relación
con toma de zinc a largo plazo. Debido a que los quelantes pue- La evolución en las técnicas de comprensión genética y en las
den empeorar los síntomas neurológicos, las sales de zinc son una nuevas mediciones de cobre se están mostrando como herramien-
buena opción terapéutica de mantenimiento en paciente con feno- tas cada vez más útiles en el diagnóstico, más allá de los criterios
tipo neurológico. de Leipzig. Por otro lado, al arsenal terapéutico actual se añadirán
en el futuro terapias génicas que van encaminadas hacia un tra-
tamiento individualizado. En cualquier caso, el diagnóstico precoz
Tetratiomolibdato
para poder instaurar de forma temprana el tratamiento es esencial
El tetratiomolibdato de amonio (TTM) es la forma reducida
para conseguir una mejora notable en la evolución de la enferme-
de molibdeno, micronutriente esencial presente en los alimentos.
dad.
Bloquea la absorción de cobre al formar complejos de cobre y pro-
teínas en la luz intestinal. El enterocito no es capaz de absorber
Financiación
dichos complejos, que son eliminados en las heces. Además, el
TTM también actúa como quelante, eliminando cobre tisular y for-
Este proyecto ha sido parcialmente financiado por la Consejería
mando complejos tripartitos inertes con cobre y proteínas como
de Salud de la Junta de Andalucía (PI-0075-2014), el Ministerio de
la albúmina, consiguiendo aumentar la excreción biliar de cobre.
Economía, Innovación y Competición, Instituto de Salud Carlos III
A diferencia de los agentes quelantes puros, la TTM no se asocia
(PI19/01404, PI16/01842, PI17/00535 y GLD19/00100).
con deterioro neurológico; por lo tanto, se puede utilizar en la EW
Los financiadores no han tenido ningún papel en el diseño, el
con afectación neurológica. El TTM se está utilizando como fármaco
análisis, la redacción o la interpretación de este proyecto.
experimental en el entorno de los ensayos clínicos54 . Su principal
inconveniente es su inestabilidad, lo que condiciona la necesidad
de múltiples dosis del fármaco por día, y la dificultad de almace- Conflicto de intereses
namiento. Actualmente se está desarrollando un nuevo complejo
(Bis-colina TTM) para resolver este problema55 . Los principales Javier Ampuero ha participado como ponente en eventos orga-
efectos secundarios relacionados con el TTM son la mielosupresión, nizados por Orphalan. Los demás autores declaran no tener ningún
la anemia y la elevación de las transaminasas. conflicto de intereses.

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