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Reseñas  de  sangre  46  (2021)  100733

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Reseñas  de  sangre

página  de  inicio  de  la  revista:  www.elsevier.com/locate/issn/0268960X

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Interacción  entre  las  plaquetas  y  la  coagulación
a,  b
Yaqiu  cantó , Marcos  Roest  a,b , Bas  de  Laat  a,  b ,  Philip  G.  de  Groot b , Dana  Huskensa ,b,*
a
Departamento  de  Bioquímica,  Instituto  de  Investigación  Cardiovascular  de  Maastricht  (CARIM),  Universidad  de  Maastricht,  Maastricht,  Países  Bajos
b
Instituto  de  Investigación  Synapse,  Maastricht,  Países  Bajos

INFORMACIÓN  DEL  ARTÍCULO ABSTRACTO

Palabras  clave: La  hemostasia  detiene  el  sangrado  en  el  sitio  de  la  lesión  vascular  y  mantiene  la  integridad  de  los  vasos  sanguíneos  a  través  de  la  formación  de  
Plaqueta coágulos.  Este  proceso  fisiológico  regulado  consiste  en  interacciones  complejas  entre  células  endoteliales,  plaquetas,  factor  de  von  Willebrand  y  
Coagulación factores  de  coagulación.  La  hemostasia  se  inicia  con  una  pared  vascular  dañada,  seguida  de  una  rápida  adhesión,  activación  y  agregación  de  
hemostasia
plaquetas  a  la  matriz  extracelular  subendotelial  expuesta.  Al  mismo  tiempo,  los  factores  de  coagulación  se  agregan  en  la  superficie  procoagulante  
Coagulación  a  base  de  plaquetas
de  las  plaquetas  activadas  para  consolidar  el  tapón  plaquetario  formando  una  malla  de  fibrina  entrecruzada.  Las  plaquetas  y  la  coagulación  se  
Trastornos  clínicos
influyen  mutuamente  y  existen  sólidos  indicios  de  que,  gracias  a  la  interacción  entre  las  plaquetas  y  la  coagulación,  la  hemostasia  es  mucho  más  
eficaz  que  los  dos  procesos  por  separado.  Clínicamente,  esto  es  relevante  porque  la  alteración  de  la  interacción  entre  las  plaquetas  y  la  
coagulación  puede  provocar  complicaciones  hemorrágicas,  mientras  que  una  interacción  excesiva  entre  las  plaquetas  y  la  coagulación  induce  un  
alto  riesgo  trombótico.  En  esta  revisión,  se  discutirán  en  detalle  las  plaquetas,  los  factores  de  coagulación  y  la  compleja  interacción  entre  ellos.

1.  El  papel  de  las  plaquetas  en  la  hemostasia (relación  ADP/ATP  >  1,7),  serotonina,  histamina,  Ca2+,  Mg2+,  K+,  pirofosfato  y  
polifosfato  (PolyP)  [4].
Las  plaquetas  circulantes  en  reposo  tienen  forma  discoide  y  no  interactúan  con  la   La  adhesión  de  las  plaquetas  a  la  matriz  subendotelial  expuesta  es  un  proceso  
pared  vascular  intacta.  Están  presentes  en  grandes  cantidades  (150­400  mil  millones   de  varios  pasos  que  depende  de  la  tasa  de  cizallamiento  local  de  la  sangre  [5].  A  flujo  
por  litro  de  sangre)  y  evalúan  continuamente  su  entorno  utilizando  una  amplia  gama   venoso  (velocidades  de  cizallamiento  bajas,  100­1000  s  ­1),  las  plaquetas  pueden  
de  receptores  de  superficie  celular  y  moléculas  de  adhesión.  De  estas,  las  más   interactuar  con  el  colágeno  (a  través  de  GPVI  y  α2β1),  la  fibronectina  (a  través  de  la  
abundantes  son  las  moléculas  de  integrina  de  adhesión  y  señalización,  como  αIIbβ3,   integrina  αIIbβ3,  αVβ3  y  α5β1)  y  la  laminina  (a  través  de  α6β1)  presentes  en  la  matriz  
αVβ3  y  α5β1,  α6β1  y  α2β1.  Además,  glicoproteínas  ricas  en  leucina  como  el  complejo   extracelular .  6–8].  Con  flujo  arterial  (altas  tasas  de  cizallamiento,  1000­4000  s  ­1),  la  
GPIb­IX­V,  receptores  acoplados  a  proteína  G  como  PAR­1,  PAR­4,  P2X1,  P2Y1  y   adhesión  reversible  inicial  depende  absolutamente  de  la  interacción  entre  la  GPIbα  
P2Y12  y  receptores  de  prostaglandina  como  el  receptor  de  tromboxano  (TP)  y  el   plaquetaria  y  el  VWF  [9].  El  colágeno  expuesto  captura  el  VWF  de  la  sangre  
receptor  de  prostaciclina  ( IP),  y  los  inmunorreceptores  como  GPVI  y  CLEC­2  juegan   circulante  y,  posteriormente,  el  VWF  se  despliega  para  exponer  el  dominio  A1,  que  
un  papel  importante  en  la  activación  y  agregación  de  plaquetas.  Las  plaquetas   es  un  sitio  de  unión  para  el  complejo  plaquetario  GPIb­IX­V  [10].  Aunque  las  
también  contienen  dos  orgánulos  únicos,  gránulos  α  y  cuerpos  densos,  que   interacciones  VWF­GPIb  pueden  resistir  un  alto  cizallamiento,  la  unión  es  transitoria  
contribuyen  a  estos  procesos  [1].  Los  gránulos  α  contienen  receptores  unidos  a  la   y,  como  resultado,  las  plaquetas  de  flujo  rápido  se  ralentizarán  y  rodarán  sobre  la  
membrana  (αIIbβ3,  GPVI,  complejo  GPIb­IX­V,  selectina  P  y  otros),  factores  de   pared  del  vaso,  lo  que  permitirá  la  interacción  de  otros  receptores  plaquetarios  con  
coagulación  (incluido  el  factor  de  von  Willebrand  (VWF),  factor  (F)V,  FVIII,  proteína  S,   las  proteínas  de  la  matriz,  lo  que  conducirá  a  una  adhesión  plaquetaria  estable  ( Fig.  1  parte  1)  [11]
antitrombina  (AT),  plasminógeno/plasmina  e  inhibidores  de  proteínas  como  el  inhibidor   La  activación  plaquetaria  inicial  por  la  interacción  VWF­GPIbα  se  potencia  
de  C1,  la  proteasa  nexina  1  y  2  (PN1  y  PN2)),  citocinas  y  quimiocinas,  factores  de   mediante  la  unión  del  colágeno  a  los  receptores  plaquetarios  GPVI  [12].  Esta  
crecimiento,  proteínas  microbicidas  y  mediadores  inmunitarios  que  se  liberarán  tras   interacción  induce  una  fuerte  señalización  a  través  de  FcRγ,  el  motivo  de  activación  
la  activación  [2] .  Los  gránulos  densos,  con  CD63,  LAMP­2,  GPIb  y  αIIbβ3  en  su   basado  en  tirosina  del  inmunorreceptor  (ITAM),  las  quinasas  Src  (Fyn  y  Lyn)  y  la  
membrana  [3],  contienen  altas  concentraciones  de  nucleótidos  de  adenina tirosina  quinasa  Syk  que  dan  como  resultado  la  fosfolipasa  Cγ  activada  (PLCγ)  [13–
15] .  Posteriormente,  PLCγ  hidroliza  el  fosfatidilinositol­4,5­bisfosfato  (PIP2)  en  inositol  
trifosfato  (IP3)  y  1,2­diacilglicerol  (DAG).  enlaces  IP3

*  Autor  para  correspondencia  en:  Pastoor  Habetsstraat  50,  6217  KM  Maastricht,  Países  Bajos.
Dirección  de  correo  electrónico:  [email protected]  (D.  Huskens).

https://doi.org/10.1016/j.blre.2020.100733

Disponible  en  línea  el  12  de  julio  de  
2020  0268­960X/©  2020  Elsevier  Ltd.  Todos  los  derechos  reservados.
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Y.  Sang  et  al. Reseñas  de  sangre  46  (2021)  100733

al  sistema  tubular  denso  (DTS)  y  permite  la  salida  de  Ca2+  desde  el  DTS  al   una  baja  afinidad  por  el  colágeno.  La  adhesión  de  las  plaquetas  al  colágeno  
citoplasma.  El  DAG  unido  a  la  membrana,  junto  con  el  Ca2+,  activa  la  proteína   puede  mejorar  considerablemente  mediante  interacciones  con  otro  receptor  de  
quinasa  C  (PKC),  lo  que  da  como  resultado  la  activación  de  la  integrina,  la   colágeno,  la  integrina  α2β1.  Señales  débiles  a  través  de  GPIb,  GPVI  o  mediante  
propagación  de  plaquetas  y  la  secreción  de  gránulos  [11].  Aunque  GPVI  juega  un   interacciones  de  mediadores  de  retroalimentación  positiva  ADP  y  tromboxano  A2  
papel  crucial  en  la  formación  de  trombos  dependientes  de  colágeno  [14,16],  muestra (TxA2)  con  P2Y1/P2Y12  y  TP,  respectivamente,  cambian  α2β1  de  una  afinidad  baja  a  una

Fig.  1.  Interacción  entre  plaquetas  y  coagulación.  Parte  1:  Inicio  de  la  coagulación  y  activación  plaquetaria.  Parte  2:  Amplificación  basada  en  plaquetas  y  propagación  de  
la  coagulación  y  activación  y  agregación  de  plaquetas.  Parte  3:  Inhibición  de  la  coagulación  y  activación  plaquetaria.

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Y.  Sang  et  al. Reseñas  de  sangre  46  (2021)  100733

receptor  de  alta  afinidad  por  el  colágeno  [17­20].  Como  resultado,  la  activación  de   (HMWK)  y  la  precalicreína  facilitan  la  activación  del  FXIIa,  que  a  su  vez  activa  el  FXI.  
α2β1  respalda  la  adhesión  firme  de  las  plaquetas  activadas  al  colágeno  y  desencadena   Es  de  destacar  que  la  unión  de  FXI  a  pólipo  parece  ser  parte  integral  del  mecanismo  
una  débil  transducción  de  señales  de  afuera  hacia  adentro  [21,22].  Bajo  condiciones   para  mejorar  la  activación  de  FXI  [47,48].  Además,  FVa  fue  descrito  como  un  cofactor  
de  alto  cizallamiento,  este  α2β1  es  esencial  para  la  formación  de  trombos  compactos   para  la  activación  de  FXI  inducida  por  trombina  por  Maas  et  al.  [49],  sin  embargo,  
y  su  resistencia  al  cizallamiento  [23,24].  Juntos,  α2β1  y  GPVI  estimulan  sinérgicamente   esto  no  pudo  ser  confirmado  por  Matafonov  et  al.
la  señalización  de  Ca2+ ,  la  exposición  a  fosfatidilserina  (PS),  la  secreción  y   [50].  Se  asumió  que  la  vía  intrínseca  es  mucho  menos  importante  para  la  hemostasia  
agregación  de  gránulos  [14,20].  Sin  embargo,  las  deficiencias  de  uno  de  estos   en  condiciones  fisiológicas  normales  que  la  vía  extrínseca.  Sin  embargo,  existe  un  
receptores  solo  provocan  un  trastorno  hemorrágico  leve,  lo  que  sugiere  que  estos   renovado  interés  en  el  FXII  ya  que  (1)  se  introdujeron  el  colágeno,  los  ácidos  nucleicos  
receptores  pueden  reemplazarse  entre  sí  (Fig.  1  parte  2). y  los  pólipos  como  desencadenantes  de  la  autoactivación  del  FXII  [51–53],  (2)  la  
En  las  plaquetas  en  reposo,  el  receptor  de  membrana  plaquetario  αIIbβ3  más   deficiencia  de  FXII  no  se  asocia  con  hemorragia  pero  reduce  el  riesgo  de  trombosis  
abundante  se  encuentra  en  una  conformación  denominada  cerrada  con  una  baja   [54,55 ],  y  (3)  la  orientación  farmacológica  de  FXII  o  FXIIa  brinda  protección  contra  la  
afinidad  por  sus  ligandos  VWF,  fibronectina  y  fibrinógeno.  Tras  la  activación   trombosis  sin  aumentar  la  incidencia  de  hemorragia  [56,57]  (Fig.  1  parte  1).
plaquetaria,  la  señalización  de  adentro  hacia  afuera  impulsa  un  cambio  conformacional  
en  αIIbβ3  que  da  como  resultado  una  conformación  'abierta'  de  alta  afinidad  [25­27].   Además,  también  es  esencial  localizar  la  formación  de  coágulos  en  el  sitio  de  la  
Posteriormente,  debido  a  los  múltiples  sitios  de  unión  de  αIIbβ3,  el  fibrinógeno  y  el   lesión  y  prevenir  la  formación  de  coágulos  en  vasos  sanos.  La  antitrombina  (AT),  
VWF  pueden  formar  puentes  entre  las  plaquetas.  La  unión  a  αIIbβ3  da  como  resultado   una  SERPINA  importante  presente  en  el  plasma  humano,  forma  complejos  estables  
una  señalización  de  afuera  hacia  adentro  y,  a  través  de  la  participación  de  las   predominantemente  con  trombina  y  FXa,  pero  también  en  cierta  medida  con  FIXa,  
quinasas  de  la  familia  Src  y  Syk,  en  la  agregación  plaquetaria  irreversible  y  la  retracción  del  FXIa,  
coágulo  
[28–32].
FXIIa  
y  calicreína,  y  posteriormente  se  eliminará  el  complejo  enzima­serpina  
Además,  la  secreción  de  gránulos  después  de  la  activación  de  las  plaquetas  aumenta   inactivado  [43] . ].  La  heparina  puede  acelerar  esta  inactivación  de  los  factores  de  
el  número  de  αIIbβ3  en  la  membrana  de  las  plaquetas,  lo  que  aumenta  aún  más  las   coagulación  por  parte  de  la  AT  [58].  De  forma  similar  a  la  AT,  el  cofactor  II  de  heparina  
interacciones  plaqueta­plaqueta  [1,33]  (Fig.  1,  parte  2). inhibe  la  trombina  (pero  no  otras  serina  proteasas)  en  presencia  de  moléculas  
Además,  para  evitar  la  activación  no  deseada  de  plaquetas  en  circunstancias   polianiónicas  como  las  heparinas  y  el  dermatán  sulfato  [59].  Además,  la  alfa­2­
normales  y  para  limitar  la  respuesta  hemostática  en  un  sitio  de  lesión  vascular,  es   macroglobulina  (α2M)  atrapa  la  trombina  y  evita  la  activación  de  otros  factores  de  la  
esencial  contar  con  mecanismos  inhibidores.  El  óxido  nítrico  (NO),  liberado  por  las   coagulación.  Otro  importante  sistema  anticoagulante  es  el  eje  de  la  Proteína  C.  La  
células  endoteliales,  inhibe  la  agregación  plaquetaria  a  través  de  la  activación  de  la   proteína  C  que  circula  en  la  sangre  es  activada  por  la  trombina  unida  a  la  
guanilil  ciclasa  soluble  (sGC)  y  la  consiguiente  regulación  positiva  de  cGMP  y  la   trombomodulina  (TM)  en  la  superficie  endotelial.  La  proteína  C  activada  (APC),  
activación  de  la  proteína  quinasa  G  (PKG),  lo  que  da  como  resultado  la  fosforilación   asociada  a  su  cofactor  proteína  S  que  se  une  a  la  superficie  de  las  plaquetas  
de  las  proteínas  aguas  abajo,  la  reducción  de  los  niveles  de  Ca2  + ,  inhibición  de  la   activadas,  inactiva  el  FVa  y  el  FVIIIa.  En  los  vasos  sanguíneos  grandes,  el  receptor  
activación  de  integrinas  y  de  la  secreción  de  gránulos  [34,35].  Además,  la  prostaciclina   de  la  proteína  C  endotelial  (EPCR)  apoya  la  activación  de  la  proteína  C  localizando  
(PGI2),  sintetizada  en  las  células  endoteliales  a  partir  del  ácido  araquidónico  por  la   la  proteína  C  en  la  superficie  de  la  célula  endotelial  y  presentándola  al  complejo  
COX­1  o  la  COX­2  y  la  prostaciclina  sintasa,  se  une  a  la  IP  y  estimula  la  adenilil   trombina­TM  cercano.  Además,  los  inhibidores  de  la  vía  del  factor  tisular  (TFPI),  un  
ciclasa  unida  a  la  membrana,  lo  que  provoca  el  aumento  de  AMPc  y  la  activación  de   inhibidor  de  tipo  Kunitz  que  está  presente  en  las  plaquetas,  en  la  superficie  de  las  
la  proteína  quinasa  A.  (PKA)  [36–38].  La  PKA  activada  fosforila  muchas  proteínas   células  endoteliales  y  en  el  plasma,  se  une  al  sitio  activo  de  FXa  e  inhibe  su  actividad.  
reguladoras  de  señales,  lo  que  conduce  a  la  inhibición  de  la  reorganización  del   Posteriormente,  el  complejo  TFPI­FXa  interactúa  con  el  complejo  TF­FVIIa  inhibiendo  
citoesqueleto  y  de  la  elevación  del  Ca2+  citosólico  [39,40].  Además,  el  CD39  endotelial   así  su  actividad.  La  proteína  S,  que  existe  tanto  en  el  plasma  como  en  los  gránulos  α  
(un  ectonucleósido  trifosfato  difosfohidrolasa)  previene  la  activación  y  agregación   de  las  plaquetas  [60],  es  un  cofactor  del  TFPI  al  promover  la  interacción  entre  el  TFPI  
adicional  de  las  plaquetas  al  hidrolizar  el  ADP,  liberado  por  las  plaquetas  activadas,   de  longitud  completa  y  el  FXa  [61].
a  AMP  [41].  Los  ratones  deficientes  en  CD39  tienen  un  mayor  riesgo  trombótico  [42]  
(Fig.  1  parte  3). Además,  una  forma  corta  de  FV  prolonga  la  vida  media  del  TFPI  en  la  circulación  y  
es  importante  como  acompañante  de  las  formas  más  activas  de  TFPI  [62,63]  (Fig.  1  
parte  3).
2.  El  papel  de  la  coagulación  en  la  hemostasia
3.  La  complejidad  de  la  coagulación  basada  en  plaquetas
Después  de  una  ruptura  en  un  vaso  sanguíneo,  la  sangre  se  expone  a  las  células  
que  expresan  el  factor  tisular  (TF)  presentes  en  el  tejido  subendotelial  (como  las   Aunque  la  formación  de  tapones  plaquetarios  y  la  coagulación  también  se  
células  del  músculo  liso)  o  la  matriz  extracelular  (como  los  fibroblastos). denominan  hemostasia  primaria  y  secundaria,  respectivamente,  estos  dos  procesos  
El  FVIIa  activado  circulante  se  une  a  TF  para  formar  el  complejo  FVIIa­TF  (coagulación   se  inician  simultáneamente  cuando  se  produce  una  lesión  de  los  vasos  sanguíneos,  
extrínseca,  fase  de  iniciación)  que  activa  FIX  y  FX.  FXa  puede  activar  más  FVII  a   lo  que  significa  que  estos  dos  procesos  se  comunican  entre  sí  durante  todo  el  proceso  
FVIIa,  acelerando  el  inicio  de  la  coagulación.  En  ausencia  del  cofactor  FVa,  el  FXa   de  coagulación.  Al  principio,  los  factores  de  coagulación  comparten  (o  compiten  por)  
solo  puede  producir  trazas  de  trombina  a  partir  de  la  protrombina  que  pueden:  1)   los  receptores  de  membrana  (o  sitios  de  unión)  en  las  plaquetas  en  reposo.  Una  vez  
activar  FV  y  FVIII;  2)  activar  FXI  que  escinde  FIX  en  FIXa;  3)  activar  las  plaquetas  a   que  las  plaquetas  se  activan,  las  plaquetas  proporcionarán  más  sitios  de  unión  con  
través  de  PAR­1  y  PAR­4  (fase  de  amplificación)  [43,44].  Además,  recientemente  se   mayor  afinidad  por  los  factores  de  coagulación  activados  que  por  los  factores  de  
informó  que  además  de  la  trombina,  la  activación  de  FV  mediada  por  FXa  es  de  vital   coagulación  no  activados  [64–68].
importancia  para  facilitar  la  generación  rápida  de  trombina  en  la  fase  de  inicio  de  la  
coagulación  (Fig.  1  parte  1)  [45].  Después  de  la  activación  de  FIX  y  FVIII,  el  complejo   La  heterogeneidad  en  la  composición  del  trombo  es  promovida  por  factores  
de  tenasa  formado  (FIXa­FVIIIa)  convierte  FX  en  FXa.  Posteriormente,  la  formación   extrínsecos  (factores  ambientales  como  la  dinámica  del  flujo  sanguíneo,  el  entorno  
del  complejo  de  protrombinasa  (FXa­FVa)  conduce  a  un  estallido  de  trombina  que   vascular  y  la  disponibilidad  local  de  agonistas  plaquetarios)  e  intrínsecos  (tamaño,  
puede  escindir  el  fibrinógeno  en  fibrina,  que  estabiliza  el  trombo  (fase  de  propagación).   volumen  y  edad  de  las  plaquetas,  niveles  plaquetarios  de  receptores  de  membrana  y  
El  Ca2+  es  esencial  para  el  ensamblaje  de  los  complejos  de  tenasa  y  protrombinasa   niveles  de  citoplasma,  proteínas  granulares  y  del  citoesqueleto  y  plaquetas)  factores  
a  los  fosfolípidos  aniónicos  (PS)  expuestos  en  las  plaquetas  activadas  y,   específicos  de  plaquetas  [69].  Las  plaquetas  procoagulantes,  expuestas  al  colágeno  
recientemente,  se  informó  que  estos  complejos  se  concentran  en  las  regiones  de  la   y  con  una  fuerte  expresión  de  PS  en  su  superficie,  sirven  para  mantener  la  respuesta  
tapa  de  las  plaquetas  procoagulantes  similares  a  globos  [46]  (Fig .  1  parte  2). procoagulante  al  concentrar  los  factores  de  coagulación  y  protegerlos  de  la  inactivación/
inhibición  [70].  En  la  fase  inicial  de  la  coagulación,  ahora  se  cree  que  pequeñas  
cantidades  de  FIXa  y  FXIa  formadas  juegan  un  papel  muy  importante  al  difundirse  
En  la  vía  intrínseca,  el  FXII  se  autoactiva  después  de  unirse  a  superficies   de  una  superficie  a  otra.  El  FIXa  inicial  formado  por  el  complejo  TF/FVIIa  puede  
artificiales  o  biológicas.  Cininógeno  de  alto  peso  molecular difundirse  a  la  superficie  de  las  plaquetas  porque

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Y.  Sang  et  al. Reseñas  de  sangre  46  (2021)  100733

FIXa  no  es  rápidamente  inhibido  por  AT  u  otros  inhibidores  de  la  proteasa  plasmática   [95].  En  el  sitio  de  la  lesión  vascular,  las  concentraciones  locales  de  TFPIα  podrían  
[71].  El  único  sitio  de  unión  relevante  conocido  para  FIX  y  FIXa  en  la  membrana   aumentar  a  través  de  la  liberación  de  TFPIα  de  las  plaquetas  acumuladas  dentro  del  
plaquetaria  es  PS,  y  comparten  300  sitios  de  unión  de  baja  afinidad  en  las  plaquetas   trombo  y  se  especuló  que  el  TFPIα  plaquetario  es  importante  para  prevenir  la  
activadas  por  trombina  que  pueden  reemplazarse  en  parte  por  protrombina  y  FX   coagulación  sistémica  y  la  trombosis  y  restringir  la  formación  de  trombos  en  el  sitio  
[66] .  Sin  embargo,  en  presencia  de  FVIII  y  FX,  FIXa  se  une  a  ~250  sitios  de  unión   del  tapón  de  plaquetas  en  crecimiento.  [96].
adicionales  de  alta  afinidad  y  la  afinidad  aumenta  5  veces  [66].  Las  plaquetas   Además,  la  proteína  S  plaquetaria  puede  unirse  directamente  a  las  plaquetas  
recubiertas,  formadas  después  de  la  estimulación  combinada  con  colágeno  y   estimuladas  y  disminuir  la  generación  de  trombina  y  FXa  de  forma  independiente  de  
trombina,  también  expresan  PS  en  su  superficie  y  retienen  factores  derivados  de   APC/TFPI  [97]  (Fig.  1  parte  3).
gránulos  α  como  FV,  fibrinógeno  y  tromboespondina  en  su  superficie  [69,72].  En  los   Las  plaquetas  también  albergan  un  importante  inhibidor  del  sistema  de  activación  
gránulos  alfa,  el  FV  se  almacena  en  un  complejo  con  la  proteína  multimerina  y  este   por  contacto,  el  inhibidor  de  C1  (C1­INH),  así  como  proteasas  fibrinolíticas  en  sus  
FV  derivado  de  las  plaquetas  representa  aproximadamente  el  20  %  de  la  reserva   gránulos  α  [98–101].  Aunque  el  C1­INH  derivado  de  plaquetas  representa  solo  el  0,08  
corporal  total  de  FV.  En  contraste  con  el  FV  plasmático,  el  FV  plaquetario,  secretado   %  del  total  de  la  circulación,  esto  no  excluye  un  papel  inhibidor  importante,  ya  que  las  
tras  la  estimulación  plaquetaria,  se  activa  parcialmente,  exhibiendo  una  actividad   concentraciones  locales  dentro  de  los  trombos  pueden  ser  altas  y  el  C1­INH  derivado  
cofactorial  sustancial  que  aumenta  de  dos  a  tres  veces  después  de  la  activación  por   del  plasma  puede  no  tener  la  capacidad  de  penetrar  hasta  el  núcleo  del  trombo  [102].  
trombina  o  FXa.  Además,  se  cree  que  el  FVa  derivado  de  plaquetas  está  anclado  a   Sin  embargo,  a  velocidades  de  filtración  de  trombos  arteriales,  el  C1­INH  liberado  
(GPI)  y  es  de  dos  a  tres  veces  más  resistente  a  la  inactivación  catalizada  por  APC   puede  eliminarse  rápidamente  de  los  agregados  de  plaquetas,  lo  que  da  como  
[73–75].  Curiosamente,  las  plaquetas  también  contienen  FIX,  tanto  en  gránulos  alfa   resultado  un  aumento  de  la  actividad  protrombótica  del  FXIIa.
como  de  forma  difusa  en  el  citoplasma  de  las  plaquetas  y  en  las  vesículas  unidas  a   Esto  podría  explicar  el  papel  más  importante  del  FXIIa  en  la  trombosis  arterial  que  
la  membrana,  que  pueden  liberarse  tras  la  activación  [76].  Aunque  se  desconoce  la   en  la  hemostasia  [103]  (Fig.  1  parte  3).  Finalmente,  los  gránulos  α  de  las  plaquetas  
importancia  fisiológica  de  esta  pequeña  cantidad  de  FIX,  puede  ser  significativa  ya   también  contienen  la  proteasa  nexina  I  y  II  (PN1  y  PN2)  de  las  SERPIN,  ambas  
que  solo  se  requiere  un  pequeño  porcentaje  de  los  niveles  normales  de  FIX  para   liberadas  durante  la  activación  plaquetaria  [104,105].  PN1  regula  negativamente  la  
apoyar  la  hemostasia. coagulación  y  la  fibrinólisis  al  inactivar  la  trombina  y  las  proteasas  fibrinolíticas  
Además,  es  relativamente  incierto  si  las  plaquetas  contienen  o  expresan  FXI  o  no   [105,106].  PN2  inhibe  FXIa  a  través  de  su  dominio  inhibidor  de  la  proteasa  de  Kunitz  
[77­80].  Sin  embargo,  recientemente  Zucker  et  al.  informaron  la  presencia  de  FXI  en   [107],  y  la  heparina  puede  acelerar  esta  inhibición  [108].  Sin  embargo,  el  FXIa  unido  
gránulos  de  plaquetas  y  pre­ARNm  de  FXI  que  se  empalma  tras  la  activación   a  sus  receptores  en  las  plaquetas  activadas  está  completamente  protegido  de  la  
plaquetaria  [81].  Las  plaquetas  recubiertas  también  pueden  retener  mayores   inactivación  por  PN2  [67,109]  (Fig.  1  parte  3).
cantidades  de  fibrina  y  FVII,  FIX  y  FX  [69,72].  Sin  embargo,  datos  recientes  sugieren  
que  el  FVIII  también  se  une  a  plaquetas  menos  activadas  (estimuladas  con  trombina   4.  Interacción  entre  factores  de  coagulación  y  receptores  plaquetarios
sola,  exposición  a  PS  por  debajo  del  umbral),  y  esta  unión  está  mediada  por  la  unión  
de  fibrina  a  αIIbβ3  [82–84].  Se  propone  que  las  plaquetas  agregadas  con  αIIbβ3  
activo  en  su  superficie  son  responsables  de  contraer  y  retraer  el  coágulo  al  interactuar   Los  factores  de  coagulación  interactúan  con  las  plaquetas  uniéndose  a  los  
con  la  fibrina  [85,86]. receptores  plaquetarios  directa  o  indirectamente  o  escindiendo  los  receptores  
La  macrocirculación  difiere  de  la  microcirculación  en  la  pared  del  vaso. plaquetarios  (Fig.  2).  La  trombina  (α­trombina)  es  uno  de  los  agonistas  fisiológicos  
estructura  y  hemodinámica  local  [87,88].  Sin  embargo,  en  ambos  casos  hubo   más  potentes  de  las  plaquetas  y  activa  las  plaquetas  de  forma  proteolítica  (escisión  
heterogeneidad  en  el  gradiente  de  activación  plaquetaria  (con  una  capa  de  plaquetas   de  PAR­1  y  PAR­4  [110,111]  o  GPV  [112])  o  no  proteolítica  (señalización  a  través  
activadas,  pero  todavía  con  selectina  P  negativa,  superpuesta  a  un  núcleo  de   de  la  unión  a  GPIbα  [113])  mecanismos.  PAR­1  (~  2500  copias  por  plaqueta)  es  el  
plaquetas  positivas  con  selectina  P),  empaquetamiento  cerrado  de  las  plaquetas  y   receptor  de  trombina  de  alta  afinidad  que  responde  a  concentraciones  nanomolares  
distribución  asimétrica  de  plaquetas.  fibrina  hacia  el  lado  extravascular  del  tapón.  Los   de  trombina  que  dan  como  resultado  una  señal  de  calcio  transitoria.  Por  el  contrario,  
trombos  formados  en  la  arteria  femoral  eran  considerablemente  más  grandes  que  los   PAR­4  tiene  una  baja  afinidad  por  la  trombina;  sin  embargo,  la  activación  de  PAR­4  
necesarios  para  lograr  la  hemostasia  en  las  arteriolas,  pero  una  proporción  menor  se   da  como  resultado  una  respuesta  de  Ca2+  más  sostenida.  Los  niveles  subnanomolares  
volvió  P­selectina  positiva.  Además,  en  la  microcirculación,  donde  los  caudales  son   de  trombina  también  pueden  unirse  a  un  sitio  de  unión  de  alta  afinidad  (región  de  
más  lentos  y  la  pared  del  vaso  más  delgada,  los  trombos  hemostáticos  tienden  a   residuos  269­287)  de  GPIbα  [114­117].  El  número  de  complejos  de  GPIb  con  sitios  
proyectarse  en  el  lumen  del  vaso.  A  medida  que  la  pared  del  vaso  se  vuelve  más   de  unión  de  alta  afinidad  para  la  trombina  es  de  aproximadamente  1000  [118],  que  
gruesa,  no  solo  el  TF  se  aleja  más  de  la  luz,  sino  que  cualquier  trombina  formada   es  menos  del  5  %  del  total  de  copias  de  GPIb  (~25  000)  en  la  membrana  plaquetaria  
tiene  una  mayor  distancia  para  difundirse  en  el  camino  tortuoso  producido  por  los   [119].  El  papel  de  GPIb­IX­V  en  la  activación  plaquetaria  inducida  por  trombina  sigue  
espacios  cada  vez  más  estrechos  entre  las  plaquetas  contiguas.  Las  plaquetas  en  el   siendo  poco  conocido.  Mientras  que  algunos  propusieron  que  GPIb­IX­V  sirve  como  
centro  del  trombo  tienen  un  contacto  más  estrecho  entre  sí  y  también  liberan  más   un  muelle  que  facilita  la  escisión  de  la  trombina  de  los  receptores  PAR  [117],  otros  
contenido  activo  de  sus  gránulos.  Esto  es  importante  porque  cuando  un  trombo  se   sugirieron  que  la  unión  induce  la  activación  plaquetaria  independientemente  de  los  
rompe  debido  a  las  altas  fuerzas  de  cizallamiento,  el  pólipo  liberado  de  las  plaquetas   PAR  [113].  Sin  embargo,  investigaciones  recientes  indicaron  que  la  cooperación  
entra  en  contacto  con  la  sangre  circulante.  El  pólipo  derivado  de  plaquetas  acelera  la   mutua  entre  la  señalización  de  GPIb­IX­V  inducida  por  trombina  y  la  señalización  de  
activación  de  FV,  anula  la  actividad  de  TFPI,  mejora  la  estructura  del  coágulo  de   PAR  es  necesaria  para  una  respuesta  plaquetaria  óptima  a  bajas  concentraciones  de  
fibrina  y  promueve  la  activación  posterior  de  FXI  por  la  trombina  [89]  (Fig.  1).   trombina  [120].  Además,  la  protrombina  se  une  a  αIIbβ3  no  activada  en  las  plaquetas  
También  se  propuso  que  la  activación  de  FXII  es  causada  por  el  pólipo  de  las   en  reposo  [121],  y  esta  unión  acelera  la  activación  de  la  protrombina  por  FXa  o  FXa  
plaquetas  [90],  sin  embargo,  debido  a  que  el  pólipo  derivado  de  plaquetas  de  cadena   FVa,  lo  que  podría  ser  fundamental  para  la  generación  inicial  de  trombina  basada  en  
media  es  miles  de  veces  menos  potente  que  el  pólipo  de  cadena  muy  larga  para   plaquetas.
desencadenar  la  vía  de  contacto,  se  cuestiona  la  relevancia  fisiológica  [90] .  89,91].  
Curiosamente,  el  poliP  asociado  a  la  membrana  supera  en  gran  medida  el  tamaño   Una  vez  que  se  forma  la  primera  capa  de  plaquetas  en  el  sitio  de  la  lesión  
del  polímero  del  poliP  derivado  de  las  plaquetas  y  puede  desempeñar  un  papel  en   vascular,  el  reclutamiento  de  más  plaquetas  para  el  trombo  en  crecimiento  se  basa  
la  activación  del  FXII  [92]. en  la  formación  de  puentes  de  fibrinógeno.  Inicialmente,  la  integrina  αIIbβ3  reside  en  
En  la  última  etapa  de  la  coagulación,  las  proteínas  anticoagulantes  liberadas  por   un  estado  de  baja  afinidad,  sin  embargo,  la  señalización  de  adentro  hacia  afuera  
las  plaquetas  contribuyen  a  frenar  la  coagulación  excesiva.  El  TFPIα  puede  ser   impulsa  un  cambio  conformacional  que  resulta  en  la  unión  de  fibrinógeno,  fibrina  y  otras  proteínas.
producido  por  los  megacariocitos  y  el  grupo  de  TFPIα  plaquetario  consiste   El  puente  de  fibrinógeno  entre  αIIbβ3  en  plaquetas  adyacentes  da  como  resultado  la  
exclusivamente  en  TFPIα  de  longitud  completa  que  podría  estar  localizado  en  cuerpos   agregación  plaquetaria.  Las  moléculas  de  αIIbβ3  activadas  individuales  también  se  
multivesiculares  o  exosomas  de  plaquetas  en  lugar  de  gránulos  α  o  lisosomas  [93]. adhieren  a  las  fibras  de  fibrina  de  modo  que  las  plaquetas  agregadas  son  componentes  
El  TFPIα  plaquetario  se  libera  lentamente  tras  la  activación  y  puede  secretarse  como   principales  de  los  coágulos  hemostáticos.  αIIbβ3  se  une  a  diferentes  sitios  en  fibrina  
una  proteína  soluble  [94]  o  puede  unirse  a  la  membrana  de  las  plaquetas  recubiertas y  fibrinógeno  [122,123],  y  la  estabilidad  mecánica  es  diferente  para  el  ligando  αIIbβ3

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Y.  Sang  et  al. Reseñas  de  sangre  46  (2021)  100733

Fig.  2.  Interacción  de  factores  de  (anti)coagulación  con  receptores  clave  de  membrana  plaquetaria.  Los  factores  de  coagulación  interactúan  con  las  plaquetas  escindiendo  (líneas  rojas)  el  receptor  
directamente  (línea  continua)  o  indirectamente  (línea  discontinua),  o  uniéndose  (línea  verde)  a  sus  respectivos  receptores.

complejos  (polímero  de  fibrina  >  monómero  de  fibrina  >  fibrinógeno)  [124]. Otro  ejemplo  de  interacción  entre  los  receptores  de  plaquetas  y  la  coagulación  
Además,  la  adhesión  plaquetaria  y  la  propagación  del  FXIIIa  se  producen  a  través   es  la  inducción  de  la  eliminación  de  GPVI  plaquetaria  por  FXa  en  un  mecanismo  
de  la  unión  independiente  de  fibrinógeno  de  αIIbβ3  y  αVβ3  [125].  Más  recientemente   dependiente  de  metaloproteinasa  en  ausencia  de  ligandos  de  GPVI  y  esto  da  
también  se  demostró  que  el  zimógeno  FXIII  interactúa  con  las  plaquetas,  sin   como  resultado  una  regulación  a  la  baja  de  GPVI  en  condiciones  procoagulantes  
embargo,  la  fuerte  estimulación  plaquetaria,  el  fibrinógeno  y  αIIbβ3  juegan  un   [150] .
papel  esencial  en  esta  interacción  [126].
Además  de  αIIbβ3,  GPVI  ha  sido  identificado  como  un  receptor  de  fibrinógeno   5.  Sangrado  y  la  interacción  entre  las  plaquetas  y  la  coagulación
y  fibrina  y  esta  interacción  induce  la  señalización  que  apoya  la  formación  y  
estabilización  de  trombos  [127,128].  Sin  embargo,  se  han  informado  observaciones   La  función  plaquetaria  equilibrada  y  la  coagulación  son  cruciales  para  una  
contrastantes  sobre  si  la  fibrina  se  une  a  la  GPVI  monomérica  o  dimérica  oa   circulación  sanguínea  estable.  Si  uno  de  los  factores  involucrados  no  funciona,  
ninguna  de  ellas  [129–131].  Además,  la  fibrina  polimerizada  interactúa,  no   esto  conducirá  a  un  deterioro  de  la  hemostasia,  que  clínicamente  puede  expresarse  
directamente  sino  con  VWF  como  enlazador,  con  GPIb  [132–134].  De  esta  manera,   como  complicaciones  hemorrágicas.  Las  anomalías  en  la  expresión  de  GPIb  
las  fibras  de  fibrina  formadas  en  la  superficie  del  trombo  sirven  como  andamiaje   (síndrome  de  Bernard­Soulier  (BSS)  causado  por  mutaciones  dentro  de  GPIBA,  
para  la  unión  de  factores  de  coagulación  y  estimulan  la  formación  de  trombos   GPIBB  y  GP9)  y  αIIbβ3  (trombastenia  de  Glanzmann  (GT)  causada  por  mutaciones  
[135­137]. en  ITGA2B  e  ITGB3)  en  la  superficie  plaquetaria  se  asocian  con  hemorragia  de  
HMWK  puede  unirse  a  GPIb­IX­V  en  plaquetas  no  estimuladas  de  una  manera   moderada  a  grave  síntomas  [151].  El  consumo  alterado  de  protrombina  en  
dependiente  de  Zn2+  [138,139];  sin  embargo,  quedan  por  definir  los  sitios  de  unión   pacientes  con  BSS  se  puede  corregir  mediante  la  adición  de  FVIII  o  FVW­FV  
precisos,  ya  que  tanto  los  anticuerpos  anti­GPIb  como  anti­GPIX  bloquean  la  unión   humano,  lo  que  podría  indicar  el  papel  esencial  de  la  interacción  FVIII/VWF­GPIb  
de  HMWK  [140].  HMWK  y  FXIIa  compiten  con  la  trombina  para  unirse  a  GPIb­IX­ en  la  activación  de  la  coagulación  [152] .  En  GT,  la  expresión  anormal  de  αIIbβ3  
V  y,  de  esta  manera,  pueden  inhibir  la  agregación  plaquetaria  inducida  por  trombina   da  como  resultado  una  retracción  defectuosa  del  coágulo  debido  a  la  disminución  
[140,141].  PAR­4  también  está  involucrado  en  la  inhibición  de  FXIIa  de  la  activación   de  la  endocitosis  del  fibrinógeno  y,  posteriormente,  a  la  disminución  de  la  unión  
de  plaquetas  por  trombina,  pero  solo  a  altas  concentraciones  [141]. del  fibrinógeno  a  las  plaquetas.  Tanto  los  pacientes  con  BSS  como  con  GT  reciben  
Otro  factor  de  coagulación  que  interactúa  con  GPIbα  en  forma  dependiente  de   una  buena  eficacia  clínica  con  el  tratamiento  con  FVIIa  recombinante  (rFVIIa)  
Zn2+  es  el  homodímero  FXI  que  circula  en  el  plasma  en  un  complejo  con  HMWK   [151].  El  mecanismo  de  trabajo  exacto  de  rFVIIa  aún  está  en  debate  y  la  mejora  
[142].  Más  en  detalle,  el  dominio  apple­3  (A3)  de  FXI  interactúa  con  las  repeticiones   de  la  generación  de  trombina  se  explicó  por  (1)  un  mecanismo  dependiente  de  
ricas  en  leucina  de  GPIbα  [143,144],  dejando  el  otro  monómero  FXI  libre  para  que   TF  en  el  que  rFVIIa  compite  con  el  zimógeno  del  FVII  circulante  por  la  unión  de  TF  
lo  active  la  trombina  [145–147]. y  (2)  un  mecanismo  independiente  de  TF  en  el  que  rFVIIa  se  une  a  aniónicos.  
Aunque  se  requiere  HMWK  para  la  unión  óptima  de  FXI  a  GPIbα  en  plaquetas   fosfolípidos,  GPIbα  o  EPCR  expresados  en  plaquetas  activadas  para  localizar  
activadas  en  suspensión,  HMWK  no  mejora  la  unión  de  FXI  a  plaquetas  bajo  flujo   rFVIIa  en  la  superficie  de  las  plaquetas  activadas  [153–158].  El  rFVIIa  también  se  
[146,148].  Además,  la  unión  de  FXI  a  las  plaquetas  también  está  mediada  en  parte   puede  usar  para  tratar  pacientes  con  hemofilia.
por  una  interacción  con  el  receptor  2  de  la  apolipoproteína  E  (ApoER2  o  LRP8)   Además,  existe  una  larga  lista  de  trombocitopatías  familiares  (revisada  por  Nurden  
[146,147],  y  dado  que  ApoER2  se  colocaliza  con  GPIbα ,  parece  que  un   et  al.  [159,160]),  incluida  la  variación  genética  que  afecta  la  adhesión  plaquetaria  
homodímero  de  FXI  se  une  simultáneamente  a  ambos  receptores  para  mediar  el   (enfermedad  de  von  Willebrand  de  tipo  plaquetario  (GP1BA)  y  deficiencia  de  GPVI  
cizallamiento.  ­interacciones  dependientes  [146]. (GP6)),  la  activación  plaquetaria  secundaria  (Deficiencia  del  receptor  de  ADP  
La  proteína  C  inmovilizada  o  APC  también  median  la  unión  de  plaquetas  y  la   P2Y12  (P2YR12)  y  deficiencia  del  receptor  de  tromboxano  A2  (TBXA2R)),  vías  de  
señalización  de  activación  a  través  de  ApoER2  y  GPIbα  en  condiciones  de   señalización  (tromboxano  A  sintasa  (TBXAS1)  y  fosfolipasa  A2  citosólica  
cizallamiento  [149].  La  capacidad  de  las  plaquetas  para  unirse  a  APC  podría   (PLA2G4A))  y  la  actividad  procoagulante  de  las  plaquetas  (Síndrome  de  Scott  
implicar  un  papel  doble  en  la  hemostasia:  estimular  la  activación  plaquetaria  y   (ANO6)).  Otros  defectos  hereditarios  de  la  función  plaquetaria  son  causados  por  
limitar  el  crecimiento  del  trombo  localizando  el  papel  anticoagulante  del  sistema  de  la  proteína  
C. genéticas
variantes  

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Y.  Sang  et  al. Reseñas  de  sangre  46  (2021)  100733

que  afectan  la  secreción  de  gránulos,  como  Hermanski­Pudlack  (HPS1,  AP3B1,   La  relación  causal  entre  la  hiperreactividad  plaquetaria  y  la  trombosis  arterial  se  ha  
HPS3­6,  DTNBP1,  BLOC1S3,  BLOC1S6),  síndrome  de  Chediak­Higashi  (LYST),   establecido  en  grandes  ensayos  clínicos,  y  actualmente  se  utilizan  clínicamente  cuatro  
linfohistiocitosis  hemofagocítica  familiar  tipos  3­5,  síndrome  de  plaquetas  grises   clases  principales  de  fármacos,  ya  sea  solos  o  combinados:  antagonistas  de  P2Y12,  
(UNC13D,  STX11,  STXBP2 ),  síndrome  de  artrogriposis­disfunción  renal­colestasis   inhibidores  de  la  COX­1  (aspirina),  inhibidores  de  PAR­  1  antagonistas  e  inhibidores  
(VPS33B,  VIPAS39)  y  síndrome  de  plaquetas  de  Quebec  (PLAU).  Un  defecto  genético   de  αIIbβ3  [180,181].  Sin  embargo,  esta  estrategia  también  resulta  en  un  mayor  riesgo  
en  el  gen  NBEAL2  es  responsable  de  la  falta  de  síntesis  de  gránulos  alfa,  lo  que  se   de  complicaciones  hemorrágicas.  Un  nuevo  fármaco  antiplaquetario,  como  los  
conoce  como  síndrome  de  plaquetas  grises.  Además  de  las  trombocitopatías   inhibidores  de  la  fosfatidilinositol  3­quinasa­β,  la  proteína  disulfuro­isomerasa,  el  αIIbβ3  
hereditarias,  también  hay  varias  trombocitopenias  familiares  (FT),  que  incluyen   activado,  la  señalización  de  afuera  hacia  adentro  de  αIIbβ3,  los  receptores  activados  
defectos  en  los  factores  de  transcripción  (GATA1  y  FOG1)  [161]  o  variantes  en  genes   por  proteasa  y  las  vías  de  adhesión  mediadas  por  GPVI  pueden  allanar  el  camino  
que  reducen  la  expresión  de  proteínas  (MYL9,  PKC  y  ALOX12) hacia  terapias  más  seguras  que  causen  una  perturbación  mínima  de  la  hemostasia  
[181,182].  También  recientemente,  los  componentes  dirigidos  a  la  vía  intrínseca  de  la  
[162].  Además,  la  variación  en  el  gen  MYH9  y  en  el  gen  FLNA  conduce  a  defectos  del   coagulación  (FXI,  FXII  y  PKK)  se  consideran  posibles  estrategias  para  reducir  la  
citoesqueleto  y,  por  lo  tanto,  a  macrotrombocitopenia  [163,164]. trombosis  arterial  sin  aumentar  el  riesgo  de  hemorragia  [183].
Otras  formas  de  trombocitopenia  familiar  son  el  síndrome  de  Wiskott­Aldrich  ligado  al  
cromosoma  X  [165],  en  el  que  se  ve  afectada  la  polimerización  de  actina  o  una   La  tromboembolia  venosa  (TEV),  incluida  la  trombosis  venosa  profunda  (TVP)  y  la  
variante  genética  en  ANKRD26,  que  afecta  al  metabolismo  mitocondrial  [166].  El   embolia  pulmonar  pulmonar  (EP),  surge  cuando  el  cizallamiento  es  bajo  y  los  trombos  
defecto  plaquetario  más  evidente  que  afecta  a  la  coagulación  es  el  síndrome  de  Scott.   venosos  contienen  menos  plaquetas  y  más  fibrina  que  los  trombos  arteriales.  En  
Se  trata  de  un  trastorno  hemorrágico  hereditario  poco  frecuente  en  el  que  se  codifican   general,  la  concentración  y  función  de  las  proteínas  hemostáticas  se  consideran  los  
los  fosfolípidos  de  la  membrana  inducidos  por  Ca2+,  lo  que  provoca  una  alteración  de   principales  determinantes  del  riesgo  trombótico  venoso.
la  activación  de  la  protrombina  y  el  FX  debido  a  la  disminución  de  los  sitios  de  unión   Se  descubrieron  múltiples  defectos  trombofílicos  hereditarios,  incluidas  las  mutaciones  
para  FVa,  FVIIIa,  FIXa  y  FXa  [167–169].  La  enfermedad  es  causada  por  mutaciones   del  factor  V  Leiden  (FVL)  y  la  protrombina  G20210A  (PT20210A),  junto  con  deficiencias  
en  ANO6  (anoctamin  6,  también  conocida  como  TMEM16F)  que  codifica  la  proteína   de  AT,  PC  y  PS  que  pueden  aumentar  el  riesgo  trombótico.  La  evidencia  concluyente  
transmembrana  16F  (TMEM16F),  una  fosfolípido  scramblasa  que  es  vital  para  la   de  la  implicación  causal  de  la  hipercoagulación  en  la  trombosis  venosa  ha  sido  
exposición  de  PS  dependiente  de  Ca2+  en  las  superficies  celulares,  y  esto  podría   aportada  por  grandes  ensayos  clínicos  que  demostraron  que  la  inhibición  de  las  vías  
explicar  parte  de  la  mecanismo  en  pacientes  de  Scott  [170].  Sin  embargo,   de  coagulación  con  heparinas,  antagonistas  de  la  vitamina  K  o  con  anticoagulantes  
recientemente,  se  descubrió  una  vía  independiente  de  TMEM16F  que  da  como   directos  (DOAC)  evitará  muchos  incidentes  trombóticos  venosos  [184 ] .  A  pesar  de  
resultado  una  exposición  a  PS  inducida  por  colágeno/trombina  [168,171,172].  Los   esta  evidencia  concluyente,  todavía  hay  un  eslabón  perdido  que  debe  resolverse:  
pacientes  con  síndrome  de  Scott  son  tratados  con  transfusiones  de  plaquetas.  Otro   ninguna  de  las  pruebas  de  coagulación  estándar  de  oro  brinda  suficiente  información  
defecto  plaquetario  que  afecta  la  coagulación  es  el  trastorno  plaquetario  autosómico   sobre  la  hemostasia  para  predecir  un  alto  riesgo  de  trombosis  en  sujetos  sanos  o  en  
dominante  de  Quebec  (QPD).  La  QPD  está  causada  por  una  duplicación  en  tándem   poblaciones  clínicas.  De  hecho,  desde  el  punto  de  vista  más  actual,  estasis  de  la  
de  un  segmento  genómico  de  78  kb  que  incluye  el  gen  PLAU ,  lo  que  conduce  a  una   sangre  y  la  baja  tensión  de  oxígeno  que  la  acompaña  (en  particular,  aguas  abajo  de  
sobreexpresión  del  activador  del  plasminógeno  de  tipo  uroquinasa  (uPA)  [173]. una  válvula  venosa),  activación  del  endotelio,  activación  de  la  inmunidad  innata  (que  
El  sangrado  es  el  resultado  de  la  hiperfibrinólisis  en  la  vecindad  de  las  plaquetas   implica  monocitos,  neutrófilos  y  plaquetas),  activación  de  plaquetas,  la  concentración  
causada  por  una  mayor  activación  del  plasminógeno  (que  también  está  presente   y  la  naturaleza  de  las  micropartículas  también  juegan  un  papel  en  la  formación  de  
dentro  de  los  gránulos  α)  a  plasmina.  Curiosamente,  la  plasmina  formada  también   una  complicación  trombótica  venosa  [44].
puede  degradar  las  reservas  intraplaquetarias  de  FV,  multimerina  1,  trombospondina  
1,  VWF,  fibrinógeno,  fibronectina,  osteonectina  y  P­selectina  [173,174]. Por  lo  tanto,  aunque  se  acepta  ampliamente  que  las  plaquetas  desempeñan  un  
Los  trastornos  de  la  coagulación  bien  conocidos  son  la  hemofilia  A  (deficiencia   papel  crucial  en  la  trombosis  arterial,  cada  vez  hay  más  pruebas  de  que  las  plaquetas  
de  FVIII),  la  hemofilia  B  (deficiencia  de  FIX)  y  la  enfermedad  de  von  Willebrand.  El   también  tienen  un  papel  en  la  formación  de  trombos  venosos  [185,186].  A  diferencia  
papel  significativo  de  las  plaquetas  en  la  coagulación  se  demostró  al  medir  la   de  la  trombosis  arterial,  en  la  que  las  plaquetas  forman  grandes  agregados  [187],  en  
generación  de  trombina  (TG)  en  plasma  de  pacientes  con  EVW3  (FvW  ausente  en   la  TVP,  las  plaquetas  se  reclutan  principalmente  como  células  individuales  y  se  
plasma,  plaquetas  y  células  endoteliales)  [175].  Aunque  los  TG  estaban  marcadamente   adhieren  directamente  al  endotelio  activado  o  a  los  leucocitos  adheridos  formando  
alterados  en  el  plasma  de  pacientes  con  EVW3,  eran  casi  normales  en  presencia  de   pequeños  agregados  heterotípicos  [185].  El  reclutamiento  de  plaquetas  al  trombo  
plaquetas  [176].  La  importancia  de  las  plaquetas  en  la  coagulación  también  es  clara   venoso  depende  de  la  interacción  entre  GPIbα  y  el  FvW  expuesto  en  la  superficie  
en  la  deficiencia  congénita  de  FV  (parahemofilia  de  Owren),  un  trastorno  hemorrágico   endotelial,  y  la  deficiencia  de  GPIbα  o  FvW  previene  la  TVP  experimental  [185,188].  
raro  (la  incidencia  es  de  1:1.000.000)  heredado  con  un  rasgo  autosómico  recesivo   Además,  el  reclutamiento  también  depende  de  la  unión  del  CLEC­2  plaquetario  a  la  
[177] .  A  diferencia  de  la  hemofilia  A/B,  que  generalmente  se  asocia  con  sangrado  de   podoplanina,  una  proteína  transmembrana  de  tipo  mucina  que  se  expresa  en  las  
leve  a  severo,  las  personas  con  deficiencia  severa  de  FV  solo  experimentan  sangrado   capas  media  y  externa  de  la  pared  venosa  [189,190].  Curiosamente,  se  ha  propuesto  
de  leve  a  moderado  [178].  Esto  podría  explicarse  en  parte  por  la  existencia  de  FV   que  la  activación  de  las  células  endoteliales  inducida  por  la  hipoxia  afloja  las  uniones  
plaquetario  funcional  que  respalda  la  generación  de  trombina  suficiente  para  rescatar   entre  células  endoteliales,  lo  que  permite  la  penetración  de  las  plaquetas  en  los  
a  los  pacientes  con  FV  plasmático  indetectable  de  una  hemorragia  mortal  [179].   espacios  subendoteliales  donde  puede  tener  lugar  la  interacción  entre  CLEC­2  y  la  
Además,  los  pacientes  con  deficiencia  de  FV  tienen  niveles  circulantes  bajos  de  TFPIα   podoplanina  [189] .  Además,  las  plaquetas  reclutadas  en  la  pared  venosa  pueden  
porque  el  FV  corto  prolonga  la  vida  útil  del  TFPI  en  la  circulación. liberar  la  caja  1  del  grupo  de  alta  movilidad  (HMGB1)  que  puede  inducir  NETosis  
(formación  de  trampas  extracelulares  de  neutrófilos),  lo  que  da  como  resultado  un  
A  pesar  de  estos  nuevos  conocimientos,  todavía  existe  la  paradoja  de  que  las   andamiaje  para  adherir  plaquetas  y  glóbulos  rojos  y  promover  la  generación  de  
pruebas  estándar  de  oro  de  la  función  plaquetaria  y  las  pruebas  de  coagulación  del   trombina  y  el  depósito  de  fibrina .  190–192].  No  es  sorprendente  que  estudios  recientes  
plasma  no  brindan  suficiente  información,  y  muchas  complicaciones  hemorrágicas   hayan  encontrado  que  la  aspirina  reduce  la  TVP  en  ratones  y  la  TEV  en  pacientes  
siguen  sin  diagnosticarse. sometidos  a  cirugía  ortopédica  [193–195].

6.  Trombosis  y  la  interacción  entre  plaquetas  y  coagulación
7.  Impacto  de  la  interacción  plaquetaria­coagulación  en  los  trastornos  clínicos

La  trombosis  arterial,  que  se  manifiesta  como  infarto  de  miocardio  o  accidente   Hay  varias  condiciones  clínicas  con  una  alta  prevalencia  de  trombosis,  incluyendo  
cerebrovascular  isquémico,  surge  de  una  ruptura  de  la  placa  aterosclerótica  (alta   cáncer  [196,197],  inflamación  sistémica  (incluyendo  sepsis)  [198],  síndrome  
cizalla)  que  desencadena  la  agregación  plaquetaria  y  la  activación  de  la  coagulación   antifosfolípido  (SAF)  [199],  trombocitopenia  inmune  (PTI)  [200],  trauma  [201 ],  
y  se  caracteriza  por  trombos  ricos  en  plaquetas  que  obstruyen  el  flujo  sanguíneo. implantación  de  stent

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Y.  Sang  et  al. Reseñas  de  sangre  46  (2021)  100733

[202],  transfusión  de  sangre  [203],  enfermedad  hepática  [204],  microangiopatías   la  mayoría  de  los  estudios  sobre  el  estado  procoagulante  y  sobre  la  hiperreactividad  
trombóticas  (TTP,  HUS,  HELLP)  [205],  trombocitopenia  inducida  por  heparina  (HIT)   plaquetaria  se  han  realizado  en  modelos  de  prueba  separados  y  no  midieron  los  
[206],  paludismo  [207],  SARS­CoV­  2  (COVID­19)  infección  inducida  [208]  y  muchas   efectos  de  la  inflamación  en  la  interacción  entre  las  plaquetas  y  la  coagulación  y  
otras  enfermedades.  Todos  estos  trastornos  tienen  una  trombosis  típica,  que  no  es   esto  puede  resultar  en  una  subestimación  del  riesgo  trombótico.
claramente  definible  con  las  pruebas  de  coagulación  disponibles  o  con  las  pruebas  
de  función  plaquetaria  disponibles.  La  interacción  entre  las  plaquetas  y  la   Tanto  en  el  cáncer  como  en  los  trastornos  inflamatorios  el  riesgo  de  trombosis  
coagulación  podría  ser  un  factor  importante  porque  muchos  de  estos  trastornos   venosa  es  alto,  a  pesar  de  la  alta  prevalencia  de  trombocitopenia.  Inicialmente,  esto  
combinan  trombocitopenia  con  tiempos  de  coagulación  prolongados,  pero  aún   parece  paradójico  porque  hay  menos  plaquetas  disponibles  para  apoyar  la  
tienen  un  mayor  riesgo  trombótico. coagulación.  Sin  embargo,  existe  un  vínculo  común  entre  la  trombocitopenia  y  la  
fisiopatología  de  la  trombosis  en  pacientes  con  cáncer  y  trastornos  inflamatorios.  
Muchas  propiedades  funcionales  y  estructurales  de  las  plaquetas  en  combinación   Ambos  procesos  dependen  de  la  superficie  activada  de  las  plaquetas.  Durante  la  
con  la  evolución  de  estas  células  indican  que  las  plaquetas  pertenecen  a  la  familia   progresión  del  cáncer  o  los  desencadenantes  de  la  inflamación,  las  plaquetas  se  
de  las  células  inmunitarias  innatas  [209,210].  Las  plaquetas  contienen  muchas   activan,  liberan  parte  del  contenido  de  sus  gránulos  y  expresan  selectina  P  y,  
citoquinas  y  quimioquinas  que  secretan  después  de  la  activación.  Además,  expresan   finalmente,  fosfatidilserina  cargada  negativamente  en  su  superficie.  Estas  plaquetas  
varios  receptores  tipo  toll  (TLR2,  TLR3,  TLR4,  TLR7  y  TLR9),  y  GPIb  y  GPIX   son  procoagulantes,  sin  embargo,  también  son  eliminadas  rápidamente  de  la  
también  son  miembros  de  esta  superfamilia  de  TLR.  A  través  de  estos  receptores,   circulación  por  los  monocitos  en  el  bazo.  La  exposición  a  superficies  procoagulantes  
las  plaquetas  pueden  reconocer  diferentes  patógenos  como  bacterias,  virus,   y  la  rápida  eliminación  de  las  plaquetas  explica  la  relación  entre  la  trombosis  y  los  
parásitos  y  hongos.  Por  lo  tanto,  la  trombocitopenia  es  común  en  las  infecciones  y   trastornos  relacionados  con  la  trombocitopenia.  Esta  teoría  explica  la  alta  incidencia  
la  causa  de  esta  disminución  en  el  número  se  explica  en  parte  por  el  aumento  del   de  cáncer  y  trombosis  relacionadas  con  la  inflamación  debido  a  modificaciones  
consumo  de  plaquetas. patofisiológicas  de  las  células  sanguíneas  y  no  a  modificaciones  de  los  factores  de  
Aunque  aún  no  se  ha  establecido  la  verdadera  causa  del  alto  riesgo  de  trombosis   coagulación  en  el  plasma  sanguíneo.
en  muchas  enfermedades  inflamatorias  con  trombocitopenia,  se  puede  especular  
que  las  plaquetas  de  estos  pacientes  están  crónicamente  expuestas  a   Se  han  propuesto  varias  pruebas  de  hemostasia  global  para  estudiar  la  
desencadenantes  (auto)inflamatorios,  lo  que  lleva  a  un  estado  crónico  de   interacción  entre  las  plaquetas  y  la  coagulación,  incluido  el  tiempo  de  sangrado  
preactivación.  de  las  plaquetas  Este  estado  de  activación  crónica  de  las  plaquetas   (obsoleto),  la  prueba  de  trombosis  global  (GTT),  la  tromboelastografía  (TEG),  el  
puede  conducir  a  una  vida  útil  reducida  porque  las  plaquetas  pueden  perder  su   sistema  de  mapeo  de  plaquetas  y  la  tromboelastometría  rotacional  (ROTEM)  [216]  
contenido  de  gránulos  y  volverse  más  procoagulantes  que  las  plaquetas  de  sujetos   y  la  forma  de  onda  del  coágulo  análisis  (CWA)  [217].  Aunque  estas  pruebas  
sanos.  Un  alto  número  de  plaquetas  procoagulantes  predispone  a  un  alto  riesgo   globales  brindan  más  información  que  los  ensayos  que  miden  la  función  plaquetaria  
de  trombosis  y  trastornos  de  trombocitopenia,  porque  las  plaquetas  procoagulantes   y  la  coagulación  por  separado,  una  limitación  importante  de  estas  pruebas  es  que  
se  eliminan  más  rápidamente  del  cuerpo  principalmente  por  los  macrófagos  en  el   carecen  de  la  precisión  para  una  prueba  de  hemostasia  confiable,  ya  que  se  asocian  
bazo.  Además,  las  células  endoteliales  de  la  pared  del  vaso  también  responderán  a   poco  con  las  deficiencias  de  la  coagulación  y  los  defectos  de  la  función  plaquetaria.
las  citoquinas  liberadas  y  perderán  algunas  de  sus  funciones  antitrombóticas,  como   La  capacidad  de  detectar  defectos  de  coagulación  o  defectos  de  la  función  
una  caída  en  la  expresión  de  trombomodulina.  Una  gran  complejidad  de  esta   plaquetaria  es  un  requisito  mínimo  para  una  prueba  de  hemostasia.  Esto  también  
hipótesis  es  que  no  existen  pruebas  fiables  en  los  entornos  de  diagnóstico  clínico   puede  explicar  la  decepcionante  relación  entre  TEG/ROTEM  y  los  trastornos  
para  medir  la  interacción  entre  las  plaquetas  y  la  coagulación,  ya  que  las  pruebas   trombóticos.  Aunque  todavía  está  en  sus  inicios,  la  generación  de  trombina  en  
de  coagulación  validadas  (p.  ej.,  PT,  APTT  y  generación  de  trombina)  se  realizan   plasma  rico  en  plaquetas  o  en  sangre  total  parece  ser  un  enfoque  más  prometedor  
en  plasma  en  ausencia  de  plaquetas.  mientras  que  las  pruebas  de  función   para  estudiar  la  interacción  entre  la  coagulación  y  la  función  plaquetaria,  aunque  la  
plaquetaria  se  realizan  en  sangre  anticoagulada.  Las  pruebas  globales  como  TEG   validación  real  de  esta  prueba  en  relación  con  los  trastornos  trombóticos  aún  no  se  
y  ROTEM  tienen  demasiadas  deficiencias  para  ser  un  candidato  serio  para  la   ha  realizado.  realizado  [218].
medición  de  la  interacción  entre  las  plaquetas  y  la  coagulación  [211].  Recientemente,  
se  desarrolló  una  nueva  prueba  de  generación  de  trombina  en  sangre  total  (WB­ 8.  Conclusión
TG)  que  teóricamente  debería  dar  una  idea  precisa  de  la  interacción  entre  las  
plaquetas  y  la  coagulación,  pero  la  prueba  debe  validarse  clínicamente  antes  de   La  compleja  interacción  entre  las  plaquetas  y  el  sistema  de  coagulación  se  ha  
que  puedan  realizarse  estudios  reales  sobre  la  interacción  entre  las  plaquetas  y  la   subestimado  durante  muchas  décadas.  Aunque  la  conciencia  de  que  muchos  pasos  
coagulación.  ser  iniciado  [212]. en  la  formación  de  trombos  plaquetarios  están  estrechamente  relacionados  con  las  
Los  pacientes  con  neoplasias  malignas  tienen  una  alta  incidencia  de  trombosis   diferentes  etapas  de  la  formación  de  trombina  y  la  coagulación  fisiológica  depende  
venosa  con  un  riesgo  elevado  de  7  y  28  veces  de  tromboembolismo  venoso  (TEV),   completamente  de  la  expresión  de  superficies  procoagulantes,  la  expresión  o  
con  la  incidencia  más  alta  en  los  cánceres  de  páncreas  y  de  pulmón  [196,197] .   activación  de  receptores  específicos  en  las  plaquetas  y  la  liberación  de  FV,  existe  
Como  resultado,  las  complicaciones  tromboembólicas  venosas  son  la  segunda   Todavía  no  existen  herramientas  accesibles  para  estudiar  la  interacción  entre  las  
causa  más  importante  de  muerte  por  cáncer.  A  pesar  de  muchas  especulaciones,   plaquetas  y  la  coagulación  en  la  investigación  clínica.  Muchos  eventos  trombóticos  
no  se  ha  establecido  la  respuesta  definitiva  a  la  causa  de  la  alta  incidencia  de   relacionados  con  la  enfermedad  y  la  terapia  son  inducidos  por  células  sanguíneas  
trombosis  venosa  en  el  cáncer.  Células  tumorales dañadas  o  afectadas  más  que  por  cambios  en  los  factores  de  coagulación.  Esto  
poseen  la  capacidad  de  interactuar  con  el  sistema  hemostático  de  múltiples   puede  explicar  la  falta  de  asociaciones  entre  las  pruebas  de  coagulación  del  plasma  
maneras,  incluida  la  producción  de  proteínas  hemostáticas  (por  ejemplo,  TF,   y  los  incidentes  trombóticos.  No  existen  herramientas  dedicadas  para  estudiar  el  
trombina),  la  activación  de  plaquetas  y  la  adhesión  directa  de  células  tumorales  a   riesgo  trombótico  mediado  por  células  sanguíneas  en  estudios  clínicos,  a  pesar  de  
células  normales,  incluidas  plaquetas,  células  endoteliales  y  monocitos  [213,214 ] .   las  pruebas  viscoelásticas,  como  TEG  y  ROTEM.  La  desventaja  de  las  pruebas  
La  interacción  entre  los  coagulantes  del  plasma  y  las  células  sanguíneas  es  crucial   viscoelásticas  es  que  son  demasiado  específicas  para  ser  una  alternativa  seria  a  
en  este  proceso  para  la  formación  de  trombos  y  las  investigaciones  futuras  que   las  pruebas  de  coagulación  con  plasma  oa  las  pruebas  de  función  plaquetaria.  
estudien  la  interacción  entre  las  plaquetas  y  la  coagulación  pueden  brindar  más   Nuestro  grupo  desarrolló  recientemente  una  prueba  de  generación  de  trombina  en  
información  sobre  la  fisiopatología  de  la  trombosis  en  el  cáncer. sangre  total  que  muestra  buenas  correlaciones  con  las  pruebas  de  generación  de  
Al  igual  que  los  cánceres,  el  TEV  es  una  complicación  común  en  los  trastornos   trombina  en  plasma,  con  el  número  de  plaquetas  y  con  el  uso  de  diferentes  
infecciosos  e  inflamatorios,  incluida  la  sepsis  [198].  La  inflamación  sistémica  es  un   inhibidores  plaquetarios  [212].  Aunque  el  WB­TG  parece  ser  el  primer  método  serio  
potente  estímulo  protrombótico  porque  regula  al  alza  los  factores  procoagulantes,   para  estudiar  la  participación  de  las  células  sanguíneas  en  la  trombosis,  la  técnica  
regula  a  la  baja  los  anticoagulantes  naturales  e  inhibe  la  actividad  fibrinolítica  [215].   está  en  sus  inicios.  Se  requieren  muchos  estudios  de  validación  clínica  antes  de  
Además  de  modular  los  mecanismos  de  coagulación  del  plasma,  los  mediadores   poder  sacar  conclusiones  serias  sobre  el  valor  adicional  de  WB­TG  como  
inflamatorios  aumentan  la  reactividad  plaquetaria.  La  lejanía herramienta  para  medir  la  interacción  entre  las  células  sanguíneas  y  la  coagulación.

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Y.  Sang  et  al. Reseñas  de  sangre  46  (2021)  100733

9.  Consideraciones  futuras [13]  Quek  LS,  Pasquet  JM,  Hers  I,  Cornall  R,  Knight  G,  Barnes  M,  et  al.  Fyn  y  Lyn  fosforilan  la  cadena  
gamma  del  receptor  Fc  aguas  abajo  de  la  glicoproteína  VI  en  las  plaquetas  murinas,  y  Lyn  regula  
una  nueva  vía  de  retroalimentación.  Sangre.  2000;  96:  4246–53.
Recomendamos  estudiar  el  riesgo  trombótico  con  coagulación  en  sangre  total  y  pruebas  
de  función  plaquetaria  en  sangre  total,  si  es  posible,  en  ausencia  de  anticoagulantes.  La   [14]  Nieswandt  B,  Watson  SP.  Interacción  plaquetas­colágeno:  ¿GPVI  es  el  receptor  central?  
Sangre.  2003;  102:449–61.
generación  de  trombina  en  sangre  entera  puede  ser  un  paso  adelante  en  la  investigación  para  
[15]  Li  Z,  Delaney  MK,  O'Brien  KA,  Du  X.  Señalización  durante  la  adhesión  y  activación  plaquetaria.  
estudiar  la  interacción  entre  las  células  sanguíneas  y  la  cascada  de  coagulación  en  el  cáncer   Arteriosclera.  trombo.  vasco  Biol.  2010;30:2341–9.
y  la  trombosis  inducida  por  inflamación,  aunque  solo  brindará  información  parcial  sobre  la   [16]  Moroi  M,  Jung  SM.  Glicoproteína  VI  plaquetaria:  su  estructura  y  función.  trombo.
Res.  2004;  114:221–33.
fisiopatología  de  la  trombosis.
[17]  Jung  SM,  Moroi  M.  Mecanismos  de  transducción  de  señales  involucrados  en  la  activación  de  la  
integrina  alfa  (2)  beta  (1)  del  receptor  de  colágeno  plaquetario.  J.  Biol.  química  2000;275:
8016–26.
[18]  Lecut  C,  Schoolmeester  A,  Kuijpers  MJE,  Broers  JLV,  van  Zandvoort  M,
Puntos  de  práctica
Vanhoorelbeke  K,  et  al.  Papel  principal  de  la  glicoproteína  VI  en  la  activación  de  alfa  2  beta  1  y  
alfa  IIb  beta  3  durante  la  formación  de  trombos  inducida  por  colágeno.
­  Gracias  a  la  interacción  entre  las  plaquetas  y  la  coagulación,  la  hemostasia  es  mucho   Arteriosclera.  trombo.  vasco  Biol.  2004;24:1727–33.
[19]  Cruz  MA,  Chen  JM,  Whitelock  JL,  Morales  LD,  López  JA.  la  plaqueta
más  eficaz  que  los  dos  procesos  por  separado.
La  interacción  de  la  glicoproteína  Ib­factor  de  von  Willebrand  activa  el  receptor  de  colágeno  alfa  2  
­  Las  pruebas  diagnósticas  actuales  son  incapaces  de  medir  las  interacciones  entre  las   beta  1  para  unirse  al  colágeno:  cambio  conformacional  dependiente  de  la  activación  del  dominio  
plaquetas  y  la  coagulación  y  esto  puede  conducir  a  un  diagnóstico  insuficiente  o  excesivo   alfa  2­I.  Sangre.  2005;105:1986–91.
[20]  Kuijpers  MJE,  Schulte  V,  Bergmeier  W,  Lindhout  T,  Brakebusch  C,  Offermanns  S,  et  al.  Papeles  
de  los  defectos.
complementarios  de  la  glicoproteína  VI  plaquetaria  y  la  integrina  alfa  2  beta  1  en  la  formación  de  
­  La  importancia  de  la  interacción  entre  las  plaquetas  y  la  coagulación  puede  subestimarse   trombos  inducida  por  colágeno  en  el  flujo  de  sangre  total  ex  vivo.  FASEB  J.  2003;17:685–7.
en  condiciones  clínicas  con  alta  prevalencia  de  trombosis,  incluido  el  cáncer,  la  inflamación  
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Ouwehand  WH,  et  al.  La  interacción  del  receptor  de  plaquetas  regula  la  formación  de  trombos  
­  El  estudio  de  la  interacción  entre  las  plaquetas  y  la  coagulación  se  puede  utilizar  para  
inducida  por  colágeno  en  la  sangre  humana  que  fluye.  Sangre.  2004;103:1333–41.
detectar  pacientes  con  sangrado  o  para  la  predicción  del  riesgo  trombótico  o  la  recurrencia   [25]  Nesbitt  WS,  Kulkarni  S,  Giuliano  S,  Goncalves  I,  Dopheide  SM,  Yap  CL,  et  al.
de  la  trombosis. Distintas  señales  de  calcio  dependientes  de  glicoproteína  Ib/V/IX  e  integrina  alfa  IIbbeta  3  regulan  
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están  implicados  en  la  adhesión  de  las  plaquetas  a  la  matriz  extracelular  de  las  células  
La  fosforilación  de  la  fosfoproteína  estimulada  por  vasodilatadores  regula  su  interacción  con  
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