Escuela de Medicina, Segundo Año

Patógenos y Defensa: Farmacología – P. Perey

(22/ 04/ 2020)
Transcribe: P. Fernández, F. Hadad, S. Hales,
M. Hernández
Edita: B. Aragón

DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS
RECORDAR:

- Todas las vías, excepto las intravenosas, tienen proceso de absorción. Cuando el fármaco se absorbe, pasa por el hígado,
pudiendo tener una pérdida importante o no, llegando finalmente a nivel sanguíneo.
- Los fármacos liposolubles e hidrosolubles tienen mecanismos de absorción distintos, los liposolubles por difusión pasiva y los
hidrosolubles por un transporte activo.

DISTRIBUCIÓN DE FARM ACOS:

Cuando el fármaco se absorbe llega a la circulación, es decir, al plasma. Los fármacos

hidrosolubles van a estar siempre como fármaco libre, en cambio, los liposolubles se unen
a las proteínas del plasma, usándolas de transporte a través de la vía plasmática. Entonces,
está la probabilidad de que se una en un determinado porcentaje a la proteína del plasma.

Los fármacos ácidos débiles se unen a proteínas como las albúminas (proteínas más
importantes a nivel plasmático), en cambio, los fármacos base débil se unen,
preferentemente, a las alfa-glicoproteínas.

Los fármacos liposolubles se unen a una proteína del plasma, ya sea a globulina o alfa-glicoproteína dependiendo de su
naturaleza ácido-base, y esta unión es un valor predeterminado en los estudios farmacocinéticos de cada droga, es decir, va a
estar definido. Ej. “El fármaco X se une en 90% a las proteínas plasmáticas albúminas”

El objetivo básico de la administración por vía oral de un fármaco y su tránsito por el plasma, es llegar al órgano blanco para generar
un efecto terapéutico.

El fármaco libre puede unirse a las proteínas o ir a un depósito, por ejemplo, al tejido adiposo, ir a la excreción, o también algunos se
tienen que metabolizar y luego se excretan. Estas son distintas posibilidades de destino para el fármaco libre, ya que este es el que
se mueve.

Cuando el fármaco está unido a la proteína esta es más un reservorio del fármaco y debido a el tamaño de la molécula en conjunto,
no tiene actividad terapéutica porque la probabilidad de atravesar membranas es nula.

UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS:

Una proporción muy pequeña de bases débiles también pueden unirse a las albúminas,
debido a la abundancia de esta proteína en el plasma.

La albúmina tiene dos sitios de unión: Sitio I, llamado “sitio Warfarina” y Sitio II, llamado
“sitio diazepam”. A los sitios se van a unir muchos medicamentos que se administran.
Cuando un fármaco se une a al mismo sitio que otro, podría existir competencia entre
ellos por los sitios de unión, pero para esto se deben dar ciertas condiciones.

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CANTIDAD DE FÁRMACO UNIDO A PROTEÍNAS DEL PLASMA

Caso hipotético: está el sitio I de la albumina y hay dos fármacos que podrían competir por él; el fármaco I ya está unido a la
proteína y posteriormente se la da el fármaco 2 al paciente. ¿Entonces de qué depende la cantidad de fármaco que se va a unir a las
proteínas del plasma?

La cantidad de fármaco que se va a unir a las proteínas del plasma depende de los siguientes factores:

1. Concentración del fármaco y afinidad por las proteínas del plasma.

La competencia debe ser entre fármacos de afinidad similar por el sitio I, ya que se podría tener igual concentración, pero si uno
tiene una afinidad muy baja y el otro es muy alta, la probabilidad del segundo siempre será superior. En cambio, si se tiene una
afinidad similar al sitio I de la proteína, entonces la concentración de los fármacos será determinante en la unión.
Por ejemplo: Si dos fármacos se unen en un 98% a la proteína (o afinidades similares), es probable que el segundo desplace al
fármaco que ya está unido a la proteína pudiendo tener repercusiones clínicas.

2. Cantidad de proteínas en el plasma.

En condiciones normales, no hay problemas.
Pero, por ejemplo: Un paciente con insuficiencia renal. La albúmina no filtra a través de riñón, pero por algún daño renal,
puede que si esté filtrando albúmina en la orina (albuminuria). Esto significa que la cantidad de albúmina en el plasma está
disminuida (hipoalbuminemia). Si se le da un fármaco como “Warfarina” o “Diazepam”, que se une en un 99% o 98%,
respectivamente, a la albúmina, cuando el fármaco llegue al plasma no habrá la misma cantidad de proteínas a las que se une
normalmente, ya que estarán disminuidas, entonces, se une a esas proteínas restantes, pero queda mucho fármaco libre. Este
fármaco libre se puede mover e ir al tejido, lo que significa que el efecto que se logra en el paciente puede ser mucho mayor y
se puede llegar a sobrepasar la concentración máxima terapéutica y generar niveles de toxicidad.
En el caso de un paciente así, se tendría que ajustar la dosis para la situación clínica particular, en este caso bajarla. En un caso
de hipoalbuminemia disminuiría la cantidad de fármaco libre lo que bajaría el efecto terapéutico y se tendría que aumentar la
dosis, por todo esto que es muy importante la albúmina.

Tabla 1: La Aspirina tiene un 50% de fármaco libre y el Diazepam posee un 2% libre, pero el
Diazepam ejerce su efecto terapéutico igual, por lo tanto, no se debe pensar que si un fármaco
tiene menor porcentaje de unión a la proteína tendrá más efecto, ya que solamente se pueden
comparar los efectos en el mismo fármaco al variar su porcentaje de unión a la proteína. Hay
fármacos que se unen a más de un sitio. El Atenolol o Sales de litio tienen 0% de unión a las
proteínas del plasma, porque son hidrosoluble, están siempre como fármaco libre.

Los fármacos que se unen a las proteínas del plasma tienen cierta liposolubilidad, ya que hay grupos radicales polares y apolares
dentro de la estructura química.

¿CUÁNDO ES IMPORTANTE LA UPP DESDE EL PUNTO DE VISTA CLÍNICO?

1. Fármacos de estrecho margen terapéutico: Si se administra un fármaco a un paciente que tenga menos o pocas proteínas en el
plasma, quedará más fármaco libre. Pero si este fármaco tiene un margen terapéutico muy grande, igual estará dentro de la
concentración máxima terapéutica, por lo que el paciente no tendrá un problema clínico.
2. Unión a proteínas plasmáticas mayor al 80%: Mientras más alto el porcentaje de unión de las moléculas que compiten, más
efecto clínico tendrá el desplazamiento.
3. Competencia entre fármacos por la unión de proteínas del plasma: si se tienen dos fármacos que compiten por el mismo sitio
de unión en la albúmina, por ejemplo, y ambos tienen una UPP mayor al 80%, se debería tener mucho cuidado con el paciente.

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CASOS CLÍNICOS DE DESPLAZAMIENTO D EL FÁRMACO DE SU UNI ÓN A PROTEÍNAS:

- Si a un paciente con TAO (tratamiento anticoagulante oral) con, por ejemplo, Warfarina (99% de unión a sitio I de la
proteína del plasma) se le recetan antinflamatorios no esteroidales con % de unión similar como el ibuprofeno, que se une
un 98% en el mismo sitio a la proteína que la Warfarina. Si el tratamiento es por unos pocos días no tendrá mayor
relevancia clínica, pero si el uso es por un tiempo prolongado el ibuprofeno podría desplazar al anticoagulante en un 1%,
dejando más Warfarina libre lo que podría provocar una hemorragia al paciente, ya que aumentaría al doble el porcentaje
de fármaco libre. En este caso sería mejor recetar paracetamol que solo tiene un 40% de unión a proteína del plasma, por lo
que a probabilidad que desplace a la Warfarina es poca. (Los anticoagulantes tienen un margen terapéutico estrecho y
además un alto porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas).

- ¡IMPORTANTE!
CompetenciaElentre la sulfas
profesor y la esto
dijo que bilirrubina: Si un recién
tenía muchas nacido de
posbilidades tiene
seruna infección, y el doctor le da sulfas, esta desplazara a la
preguntado.
bilirrubina de su unión a la proteína del plasma, y al quedar libre tiene la capacidad de llegar al SNC, cruzando la barrera
hematoencefálica, produciendo efectos mortales.

CARACTERÍSTICAS DEL TEJIDO HACIA DONDE S E DISTRIBUYE EL FÁRMACO:

Flujo sanguíneo regional: A mayor flujo sanguíneo de un órgano, mayor podrá ser la distribución de fármaco hacia él.

DISTRIBUCIÓN EN LOS TEJIDOS:

1. Alto flujo: Corazón, cerebro, hígado, riñones.

En el cerebro está la limitante de cruzar la barrera hematoencefálica (muy fenestrada), y para cruzarla, apesar del flujo, el
medicamento debe ser muy liposoluble (volumen de distribución muy alto) y tener un peso molecular muy bajo, de lo contrario
no lo hará (Atenolol no cruza al cerebro).
2. Flujo medio: Músculos.
3. Bajo flujo: Grasas, válvulas cardiacas. El fármaco requiere alta afinidad por estos tejidos.
Los anestésicos tienen alta afinidad por el tejido graso, pero antes de ir a las grasas, van al cerebro y después van al tejido
adiposo y se depositan (deben ser liposolubles), es decir, hay una redistribución.
Si el fármaco tiene una afinidad extrema por un tejido, primero prima la distribución a través del flujo sanguíneo a los órganos o
tejidos y después se deposita en el tejido con más afinidad, a esto se le llama redistribución o redepositar.
Que se depositen en tejidos adiposos los fármacos, tienen efecto de POT, ya que permiten una liberación lenta del principio
activo a la circulación.

PARAMETRO FARMACOCINÉTICO:

VOLUMEN DE DISTRIBUC IÓN DE FARMAC OS:

Es el espacio disponible en el organismo para que el fármaco se distribuya. El valor de este otorga una idea de la liposolubilidad o
hidrosolubilidad de la molécula.

Es un cociente entre la cantidad de fármaco que está en el organismo (dosis, en la

vía intravenosa) partido en la concentración plasmática a tiempo cero
(concentración plasmática máxima, en la vía intravenosa).

Relaciona la cantidad de fármaco en el organismo con la concentración plasmática a un tiempo determinado.

En los estudios fármacos cinéticos, para estudiar el volumen de distribución, se utiliza la vía intravenosa, la cual no tiene la etapa de
absorción y pasa directamente a la de distribución, teniendo la concentración plasmática, que va a determinar la dosis que se
administra, máxima a tiempo cero.
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Figura 2. Presenta como será la curva del volumen de distribución, cuando el fármaco haya sido
administrado por vía intravenosa, donde no pasa por el proceso de absorción y por lo tanto la
concentración plasmática máxima será igual a la concentración plasmática a tiempo cero.

Con el valor del volumen de distribución no se puede saber exactamente dónde está más o
menos distribuido el fármaco en el organismo, por eso se le denomina volumen de distribución
aparente.

El volumen de distribución va a depender del peso del paciente.

Figura 3. Según el concepto de homeostasis, el volumen de agua corporal equivale al 60% del
peso corporal. Por ejemplo, una persona que pesa 70 Kg tendría un volumen de agua de 42 L,
de los cuales 2/3 son liquido intracelular (28 L) y el 1/3 es liquido extracelular (14 L), del cual
cierto porcentaje es el intersticio y otro es el plasma. Entonces, por ejemplo, si un fármaco
tiene un Vd. alto de 270 L, desde un punto de vista viable este valor no es real, el fármaco
deberá esta ampliamente distribuido en los tejidos ya que si el Vd. del fármaco sobrepasa por
lejos el valor del agua corporal total, significa que ese fármaco va a estar ampliamente
distribuido en los tejidos, teniendo que ser muy liposoluble. Si el volumen de distribución
toma un valor bajo, por ejemplo, de 9 L significa que va a estar en el plasma ya que cuando se
administro en el plasma y específicamente unido a las proteínas del plasma.

Cuando el volumen de distribución es muy bajo, significa que ese fármaco tiene una alta unión a las proteínas plasmáticas y no
tiene una amplia distribución a los tejidos, en cambio, cuando el volumen de distribución es alto, significa que ese fármaco se
distribuye a los tejidos al ser tan liposolubles y no tienen mucha unión a las proteínas del plasma.

Un bajo nivel de volumen de distribución no habla de hidrosolubilidad, de hecho, si es Vd. es bajo significa que el fármaco tiene una
alta afinidad a proteínas plasmáticas y si se una a ellas significa que es liposoluble.

Figura 4. Un volumen de distribución muy alto es casi seguro que el fármaco va a cruzar
la barrera hematoencefálica. La Warfarina, por ejemplo, se va a unir altamente a las
proteínas del plasma, pero esto no quiere decir que no esté en el tejido, se une un 99% y
con el 1% libre cumple su rol terapéutico. El propanolol es muy liposoluble. El alcohol es
considerado como Vd. Medio; la Warfarina y gentamicina Vd bajo; y el propanolol,
digoxina e Imipramina Vd alto.

No hay que confundir el Vd. con el efecto terapéutico, un Vd. bajo igual tiene efecto terapéutico, este valor solo indica donde
está más distribuido el fármaco.

Volumen de distribución alto: Fármacos liposolubles, llegan a todos los compartimentos y se acumulan en grasa. Cualquier valor
que supere el agua corporal total del paciente. Entre más lo supere mejor.

Volumen de distribución medio: Fármacos hidrosolubles, permanecen en el plasma y fluido intersticial, generalmente no pasan la
BHE. Que este entre el LIC y el LEC (app. 35 -40). En la Figura 4 el alcohol está en el límite.

Volumen de distribución bajo: Fármacos con alto unión a proteínas plasmáticas, permanecen en el plasma. Hasta los 16 litro.

Si el volumen de distribución es muy alto, la eliminación será lenta, por lo que su efecto durará mucho más tiempo.

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DOSIS DE CARGA:
Es la aplicación clínica del cálculo del volumen de distribución, que se relaciona con el cálculo de la primera dosis de un fármaco
necesaria para obtener un efecto.

Figura 5. La concentración plasmática ya no equivale a tiempo cero, sino que es una concentración que se encuentre dentro del
rango terapéutico. Por ejemplo, si se quiere administrar un medicamento a un paciente grave, y sabe que su concentración mínima
efectiva es 10 mg/L y la concentración máxima son 50 mg/L, y se quiere que en una hora más el paciente tenga una concentración
plasmática efectiva (es decir, una concentración estable ,en el estado estacionario) de 30 mg/L, pero se sabe que en lograr esa
concentración se necesitara muchas horas, ya que todos los medicamentos tienen un tiempo de vida media de eliminación, es decir,
se demoran cierto tiempo en llegar a esa concentración. Al saber cuál es la concentración que se quiere llegar, en este caso 30 mg/L
y se conoce el Vd del fármaco (esta determinado en los estudios farmacocinéticos), se puede obtener la dosis de carga que debo
administrar para conseguir la concentración deseada.

Figura 6. El medicamento inicialmente/normalmente tendría el comportamiento

indicado con la línea roja, pero para llegar al efecto tardaría en llegar, por ejemplo,
25 horas; en cambio, al administrar una dosis de carga (línea verde), por ejemplo,
tardo una hora.

Las dosis de carga se dan solo una vez, posterior a ésta se dan dosis de
mantenimiento, que serían las normales, ya que se llegó a la concentración en
equilibrio.

Este mecanismo de “cargar al paciente” sirve cuando se enfrenta a fármacos de larga vida media, o sea, que se demoran mucho
tiempo en alcanzar una concentración estacionaria en plasma.

En la UPC/UCI, las dosis de carga ya están predeterminadas para los medicamentos más utilizados, no obstante, como profesionales
se debe saber que el significado de las dosis de carga radica en estabilizar rápidamente al paciente.

Ejemplos:

1. Llega a APS un niño epiléptico que toma Fenitoína, pero no ha tomado sus medicamentos durante 15 días, y le han dado
ataques epilepsia por la falta de medicación. En este momento “cargamos al paciente”, normalmente tomaría 10 mg de
Fenitoína, no obstante, esto demoraría en hacer efecto, de modo que en un principio se le dará una dosis más alta para
estabilizarlo más rápido.
2. Cuando se da amoxicilina de 500 mg y se señala “tome dos la primera vez y después siga con normalidad cada 8 horas”, en
este caso empíricamente también se está administrando una dosis de carga.

Cosas importantes: comprender el significado de volumen de distribución y de dosis de carga, y cual es su utilidad.

Preguntas clases anteriores:

Margen terapéutico: Concentración máxima terapéutica – Concentración mínima efectiva.

Biodisponibilidad: Cantidad de fármaco que llega al plasma, está predeterminada. Ej. La estatina tiene una biodisponibilidad de 30%,
es decir, el 30% de la dosis esta en el plasma y, supongamos que tiene unión a proteína del plasma, de esta un 99% se va a unir a la
proteína del plasma y un 1% estará libre. Al aumentar la dosis va a aumentar la cantidad de fármaco en el plasma.