Descubrimiento y Diseño de Fármacos

Descubrimiento de drogas Diseño Desarrollo

Identificación de Encontrar un Optimización Selección de

un objetivo compuesto del compuesto un compuesto
biológico líder líder candidato

•Patentamiento de la
•SARs droga
•Pruebas preclínicas
•Farmacóforo (metabolismo,
toxicología, formulación,
• Farmacodinamia test de estabilidad,
estudios farmacológicos,
•Farmacocinética etc.)
( ADMET ) •Diseño de un proceso
de manufactura.
•Pruebas clínicas
•Registro y venta
•Recaudar $$$$!
 • Identificar las relaciones de estructura-actividad (SARs).
Optimización
del • Identificar el farmacóforo (atomos o grupos funcionales requeridos para
compuesto una específica actividad farmacológica, y sus posiciones relativas en el espacio).
líder
• Mejorar la interacción con su objetivo biológico
(Farmacodinamia)
– Unión al receptor, efectos en el organismo, ventana
terapéutica, efectos indeseables.

• Mejorar las propiedades farmacocinéticas

– ADME T
Variación de los sustituyentes
Extensión de la estructura
Extensión o contracción de cadenas o anillos
Variaciones de anillos
Fusiones de anillos
ReemplazosIsóstericos
Reemplazos y bioisostéricos
Isóstericos y bioisóstericos
Simplificación de la estructura
Rigidización de la estructura
 Reemplazos Isóstericos y bioisostéricos
Historia

ISÓSTEROS: átomos o grupos de

En 1919 Lagmuir introdujo el átomos que presentan
concepto de Isosterismo que características electrónicas y
solo tomaba en cuenta las estéricas similares (mismo número
propiedades fisicoquímicas. de electrones de valencia)

1919 1925 1932 1951 1991 1993 2010

 Reemplazos Isóstericos y bioisostéricos

Historia Más tarde la dimensión biológica fue introducida y cambió el término

isosterismo por bioisosterismo.

BIOISÓSTEROS: (isósteros no clásicos)

átomos o grupos de átomos que presentan
propiedades propiedades biológicas
similares (aunque fisicoquímicamente no
siempre sean similares)

1919 1925 1932 1951 1991 1993 2010

Reemplazos Isóstericos y bioisostéricos

Compuesto resultante del cambio de una porción o grupo de una

Compuesto molécula por otro, con el fin de que tenga similar actividad
Bioisostérico biológica que el compuesto de partida, pero diferentes
propiedades (solubilidad, potencia, pKa, estabilidad, etc).

1919 1925 1932 1951 1991 1993 2010

Reemplazos Isóstericos y bioisostéricos

Historia

En los últimos años, se la ha dado una

nueva dimensión y se ha hecho parte
integral de la
Quimioinformática.

1919 1925 1932 1951 1991 1993 2010

 Reemplazos Bioisostéricos:

Simplificar la estructura química

Cambiar la actividad biológica
Lograr patentabilidad
Imitar un ligando endógeno
Mejorar la potencia, selectividad, biodisponibilidad
 Mejorar las propiedades farmacocinéticas (ADME)

Reducir efectos adversos y/o toxicidad

Modificar Pka
Aumentar la estabilidad
Reemplazos bioisostéricos  Clasificación:

Átomos o grupos univalentes

Átomos o grupos divalentes

Átomos o grupos trivalentes

Anillos equivalentes …
Grupos con efectos polares similares:
Biosisot. de ácidos carboxílicos
Biosisot. de ésteres carboxílicos
Bioisost. del enlace carboxamida
Biosisot. de urea
Biosisot. de fenol
Biosisot. de catecol
Biosisot. de sulfonamida

Inversión de grupos funcionales

 Reemplazos bioisostéricos  Clasificación:
Átomos o grupos univalentes

Metabolic product Anti tumor agent

 Reemplazos bioisostéricos  Clasificación:
Átomos o grupos univalentes

Fluor como reemplazo de H 25 % de las drogas existentes en el

mercado contienen fluor en su estructura

• Aumenta la estabilidad metabólica (bloquea sitios metabólicamente lábiles)

• enlace C-F es extremadamente estable
• En general aumenta la lipofilicidad de la molécula y esto mejora la absorción y
transporte de la misma
• afecta la acidez o basicidad de grupos funcionales cercanos
• Aspectos estéricos: F es el mas chico de todos los halógenos (mejor para
reemplazar al H)
 Reemplazos bioisostéricos  Clasificación:
Fluor como reemplazo de H

Generalmente:

HxF

CH3 X CF3
 Reemplazos bioisostéricos  Clasificación:
Átomos o grupos divalentes
 Reemplazos bioisostéricos  Clasificación:
Átomos o grupos divalentes
 Reemplazos bioisostéricos  Clasificación:
Átomos o grupos divalentes
 Reemplazos bioisostéricos:
Átomos o grupos univalentes

Átomos o grupos divalentes

Átomos o grupos trivalentes

Anillos equivalentes
Grupos con efectos polares similares:
Biosisot. de ácidos carboxílicos
Biosisot. de ésteres carboxílicos
Bioisost. del enlace carboxamida
Biosisot. de urea,
Biosisot. de fenol
Biosisot. de catecol
Biosisot. de sulfonamida

Inversión de grupos funcionales

Anillos equivalentes
 Anillos equivalentes

Blioxx y Bextra son ejemplos de drogas inhibidoras de Cox-2,

derivadas de Celecoxib usando el concepto de bioisosterismo.

Rofecoxib
Merk (1999)

Celecoxib
Pfizer(1998)
Valdecoxib
Pfizer (2001)
 Anillos equivalentes

Sustitución de N por CH en anillos bencénicos.

Ejemplo: potentes inhibidores del virus sincitial respiratorio sintetizadas para evitar
hidroxilación.
 Anillos equivalentes
Bloqueadores del receptor de angiotensina. 1,2 y 3 son bioisósteros de Losartan, en
los que se reemplazó el imidazol por varios grupos bioisostéricos.

Losartan (Cozaar) Valsartan (Diovan)

DuPont Merck (1992) Novartis 1995

Irbesartan (Avapro) Candesartan (Atacand)

Sanofi 1998 Astra Merck (1998)
 Reemplazos bioisostéricos:
Átomos o grupos univalentes

Átomos o grupos divalentes

Átomos o grupos trivalentes

Anillos equivalentes

Grupos con efectos polares similares:

Biosisot. de ácidos carboxílicos

Biosisot. de ésteres carboxílicos
Bioisost. del enlace carboxamida
Biosisot. de urea,
Biosisot. de fenol
Biosisot. de catecol
Biosisot. de sulfonamida

Inversión de grupos funcionales

Reemplazos bioisostéricos:
Biosisot. de ácidos carboxílicos
Para:
• aumentar la potencia
• reducir la polaridad
• aumentar la lipofilicidad (para mejorar la permeabilidad)
• mejorar las propiedades farmacocinéticas in vivo
• reducir potencial toxicidad
Reemplazos bioisostéricos:
Biosisot. de ácidos carboxílicos
Antagonists of the EP3 receptor for prostaglandin are novel
antiplatelet agents
 Reemplazos bioisostéricos:
Átomos o grupos univalentes

Átomos o grupos divalentes

Átomos o grupos trivalentes

Anillos equivalentes

Grupos con efectos polares similares:

Biosisot. de ácidos carboxílicos
Biosisot. de ésteres carboxílicos
Bioisost. del enlace carboxamida
Biosisot. de urea,
Biosisot. de fenol
Biosisot. de catecol
Biosisot. de sulfonamida

Inversión de grupos funcionales

 Biosisot. de ésteres carboxílicos

Molécula
con una
mayor
estabilidad
metabólica,
(t1/2= 61 h)
 Reemplazos bioisostéricos:
Átomos o grupos univalentes

Átomos o grupos divalentes

Átomos o grupos trivalentes

Anillos equivalentes

Grupos con efectos polares similares:

Biosisot. de ácidos carboxílicos
Biosisot. de ésteres carboxílicos
Bioisost. del enlace carboxamida
Biosisot. de urea,
Biosisot. de fenol
Biosisot. de catecol
Biosisot. de sulfonamida

Inversión de grupos funcionales

Bioisost. del enlace carboxamida : clásicos
Bioisost. del enlace carboxamida: no clásicos

Los que más se

aproximan en el
reemplazo del enlace
peptídico
Bioisost. del enlace carboxamida
 Biosisósteros de urea

tiourea

cianoguanidina diaminonitroetileno
Inversión de grupos funcionales
Generalmente usado en química de péptidos

Similares valores de inhibición de endopeptidasa neutral y de

termolisina . Diferencias en la inhibicion de la Enz. Convertidora de
angiotensina.
Inversión de grupos funcionales
No peptídicos
y… suerte!

Antihistamínico antidepresivo antipsicótico

Hipnótico
Sedante
antihemético
Metabolismo: Conversión química o transformación, de fármacos, u otras
sustancias exógenas o endógenas en compuestos más fáciles
de eliminar.

 metabolitos activos
 metabolitos inactivos
 productos metabólicos con
menor, mayor o distinta
actividad farmacológica.
Metabolismo:

Glucurónidos
Acetatos
Sulfatos
Oxidaciones:
Cit P450

Muy lenta
Oxidaciones:
Cit P450
Hidrólisis:

Amidas se hidrolizan más lento que los ésteres

EJEMPLOS:
EJEMPLOS:
EJEMPLOS:
 Reemplazos Bioisostéricos:

Simplificar la estructura química

Cambiar la actividad biológica
Lograr patentabilidad
Imitar un ligando endógeno
Mejorar la potencia, selectividad, biodisponibilidad
 Mejorar las propiedades farmacocinéticas (ADME)

Reducir efectos adversos y/o toxicidad

Modificar Pka
Aumentar la estabilidad
 Simplificar la estructura química para una síntesis factible

Si la síntesis de un determinado compuesto aparenta ser complicada, se trata

de cambiar el target inicial de modo de obtener moléculas fáciles de preparar.

Ejemplo en el que el compuesto inicial (target) fue cambiado debido a la

disponibilidad comercial de un simple material de partida

comercial

Compuesto inicial Compuesto modificado

Modificaciones que cambian la actividad biológica

Un simple reemplazo isostérico de un compuesto puede ocasionar un modo de

acción completamente diferente.

Aquí se modificó la estructura de un antagonista y se descubrió un poderoso

agonista

antagonista agonista

L-162-389 L-162-782
 Modificaciones que hacen a las drogas patentables

Eludir una patente: de propiedad de un competidor

El bioisosterismo hace que a una Compañía Farmacéutica le cueste mucho

demandar a un competidor por copiar la estructura química de una droga propia.

Pfizer 1998 Bayer-GSK 2003

Modificaciones para mejorar la selectividad de las drogas

Cuando no se conoce la estructura de la proteína target, el bioisosterismo es

una buena alternativa para alterar la estructura de un compuesto líder con el fin
de mejorar la selectividad

Inhibidores del factor Xa (antitrombóticos)

Compuesto líder Compuesto modificado

Modificaciones para reducir los efectos adversos de las drogas
En la búsqueda de drogas antidepresivas que inhiban la recaptación de serotonina
se descubrió Fluoxetina. El compuesto líder inicial tenía la actividad biológica
deseada pero también presentaba efectos adversos.

La introducción del grupo CF3 en la posición para del grupo fenol del
compuesto líder, disminuyó considerablemente los efectos adversos conservando
la actividad antidepresiva.

Efectos adversos

Menos efectos
adversos

Compuesto de Compuesto diseñado

referencia Fluoxetina
Modificaciones para mejorar la biodisponibilidad de las drogas
La baja biodisponibilidad está generalmente asociada a una baja solubilidad en
agua
En este ejemplo, un simple cambio bioisostérico mejora sustancialmente la
solubilidad en agua del líder inicial dando origen a un nuevo compuesto para
administración oral.
Inhibidores de trombina

baja solubilidad buena solubilidad

Compuesto de referencia Compuesto diseñado

SOLUBILIDAD < 1mg/ml SOLUBILIDAD > 10 mg/ml
 Modificaciones que hacen a las drogas más resistentes al metabolismo
Remoción, reemplazo de grupos metabólicamente susceptibles:

Grupo Protector estérico:

Bloqueadores de metabolismo:
Modificaciones que hacen a las drogas más resistentes al metabolismo
Remoción o reemplazo de grupos metabólicamente lábiles:

Variación de anillos o sustituyentes de anillos:

Imidazol es más
susceptible a
metabolización
que el triazol.
Modificaciones que hacen a las drogas menos resistentes al metabolismo

Introducción de grupos metabólicamente lábiles:

 Compuestos inactivos por sí mismos, pero que son
Prodrogas convertidos a moléculas activas en el organismo,
generalmente mediante una reacción enzimática.

Ésteres:

Aumento de la hidrofobicidad
 prevenir sabor amargo.
 Quimioinformática

Sistemas computarizados:
Se han desarrollado muchos programas con el propósito de obtener análogos
bioisostéricos.
Emil y Bioster fueron los primeros programas desarrollados .
Brood es uno de los softwares más recientes  puede llevar a cabo transformaciones
bioisostéricas de moléculas enteras.
Análisis de las Modificaciones Bioisostéricas:

compuesto líder compuesto modificado

Aumento, disminución o anulación de:

Actividad
Potencia
Selectividad
ADME
Toxicidad
Efectos indeseables
Casos de Estudio
Casos de Estudio:

1) Señalar reemplazo uni, di o trivalente de átomos o grupos, reemplazo de anillos.

Antipiréticos
N CH

N O N
N N O

4-dimethylamino-antipyrine 4-isopropyl-antipyrine
Intercam-
bio de gpos
Antidepresivos

o átomos
CH
trivalentes
N C

H H H
N N N

Desipramine Nortriptyline Protriptyline

Antihistamínicos

N Cl N

N CH

N
N

Tripelennamine Chlorpheniramine
Intercambio de grupos o átomos bivalentes

(CH2)2O(CH2)2OH
Antipsicóticos N N N

N N N
Cl N N N

N Cl S
O
H

Clozapine Lozapine succinate Quetiapine fumarate

Compuesto líder
Intercambio de anillos e isósteros de tiourea

Antiulcerosos - Antagonistas de los receptores histamínicos H2

H H
H H N N
N N
S
S S N
HN S N
N H2N N

imidazol metiamide H2N tiotidine

H H H
N N H
N N
S S
HN N S N
N N
N H2N S
H2N O O
cimetidine
H2N
H H famotidine
N N
S
O O
N O
H
O O N
N O
ranitidine O
H H
N N N
S
S O
N N
O roxatidine
N

nizatidine
 2)

a) El anillo tetrazol representa un bioisóstero.

b) El anillo tetrazol y el grupo ácido carboxílico son planares.
c) El anillo tetrazol imita al grupo ácido carboxílico siendo acídico
d) El anillo tetrazol es más polar que el grupo ácido carboxílico
 2)

a) El anillo tetrazol representa un bioisóstero.

b) El anillo tetrazol y el grupo ácido carboxílico son planares.
c) El anillo tetrazol imita al grupo ácido carboxílico siendo acídico

d) El anillo tetrazol es más polar que el grupo ácido carboxílico

La opción d es la incorrecta.Todas las demás son correctas.

El anillo tetrazol es acídico y ésta es una de las razones por las

que puede usarse como bioisóstero del grupo ácido carboxílico
3) Estos dos hipoglucemiantes presentan diferentes tiempos de vida media una
vez que son administrados. Clorpropamida presenta una acción más prolongada
en el organismo que tolbutamida. A qué se puede deber esto?

Cuál de las siguientes estructuras es más probable que sea el

metabolito de Tolbutamida?
Los grupos metilo expuestos son suceptibles a oxidaciones metabólicas, lo que
sugiere que A y C serían los metabolitos probables.

Sin embargo, el hecho de que el sustituyente Cloro en clorpropamida prolongue la

actividad, sugiere que la estructura A es el metabolito principal. El sustituyente cloro
en clorpropamida es resistente a oxidaciones metabólicas.
-Muchos cambios bioisostéricos resultan en un cambio en:
-tamaño
-forma
-distribución electrónica
-solubilidad en lípidos
-solubilidad en agua
- pKa
-reactividad química
- capacidad de formar puente hidrógeno

Estas modificaciones pueden afectar la farmacocinética

y la farmacodinamia

Aumento, disminución o anulación de:

 ADME
 actividad biológica
 selectividad
 efectos adversos, secundarios y toxicidad