Historia del fármaco

Hoy en día, los antivirales se utilizan

para tratar el herpes, la hepatitis, el VIH, el
ébola y otras enfermedades. Y podríamos
decir que no contaríamos con ellos si no
fuese por Gertrude “Trudy” Elion.

Nacida en 1918 en Manhattan, Elion

logró superar las dificultades económicas y
el sexismo de la época y, en 1988, ganó el
Premio Nobel de Fisiología y Medicina,
convirtiéndose así en la quinta mujer en la
historia del premio. Compartió el galardón
con su colaborador George Hitchings, quien
la contrató en 1944 para que trabajaran
juntos en su laboratorio de bioquímica en la
compañía farmacéutica Burroughs
Wellcome (hoy parte de GlaxoSmithKline).

Hitchings propuso avanzar de otra manera: abordar un enfoque científico y

racional para el descubrimiento de fármacos, basado en el conocimiento de un
objetivo biológico. Planteó la hipótesis de que los científicos podrían inhibir la
replicación de las células patógenas haciendo copias defectuosas de sus
componentes genéticos. Una vez que estas copias se integraran en las vías
metabólicas del germen, bloquearían la maquinaria celular, interfiriendo con las
reacciones necesarias para la síntesis de ADN.

Poco después de contratar a Elion, Hitchings le indicó que trabajara con las
purinas. Se sabía que estas moléculas de nitrógeno en forma de anillo eran un tipo
de nucleósido, el término general para referirse a las bases estructurales del ADN.
Elion no sabía qué eran las purinas, pero después de meses de estudiar
minuciosamente la bibliografía, comenzó a desarrollar compuestos "que nunca antes
se habían descrito" y "sintió la emoción del inventor que crea una 'nueva composición
de la materia'".

Juntos, Elion y Hitchings fueron pioneros en la producción racional de

fármacos, y tuvieron un éxito extraordinario. Durante un período de 20 años, el dúo
inventó nuevos medicamentos para una larga lista de afecciones graves: leucemia,
malaria, gota, artritis reumatoide, rechazo de órganos, infección bacteriana, entre
otras.

Los primeros antivirales aprobados no llegaron al mercado hasta principios de

la década de 1960, y ninguno logró superar las expectativas. Como se observó en
una revisión sobre los antivirales, las primeras versiones de estos medicamentos
oscilaban "entre los principios de la quimioterapia contra el cáncer y la medicina
popular". Eran altamente tóxicos y mínimamente efectivos, y confirmaban lo que la
mayoría de los científicos habían creído durante mucho tiempo: como el virus y la
célula están tan estrechamente ligados, las enfermedades virales simplemente no se
pueden tratar.
 Y hubo un momento en el que Elion también
pudo haber estado de acuerdo. En 1948, había
notado que la 2,6-diaminopurina, un compuesto
que había sintetizado para el tratamiento del
cáncer, tenía una impresionante acción antiviral.
Estaba muy entusiasmada, pero la toxicidad del
fármaco la disuadió, y finalmente, se concentró en
otros trabajos.

En 1968, poco después de que Hitchings dejara el laboratorio para ser

vicepresidente de investigación, Elion se enteró, a partir de un informe, de que un
compuesto similar a la 2,6-diaminopurina había demostrado tener un efecto antiviral.
La noticia "quedó resonando en mis oídos", dijo más tarde, por lo que, junto con su
equipo de "científicos diligentes y dedicados", retomaron el trabajo que habían dejado
dos décadas atrás.
Durante los siguientes cuatro años, estudiaron en secreto un nuevo compuesto
al que llamaron aciclovir, y se esforzaron por desentrañar los misterios de su actividad
y metabolismo sin alertar a la competencia sobre lo que habían encontrado.
En 1978, presentaron el aciclovir en una conferencia en Atlanta, Georgia. El
medicamento, un potente inhibidor de los virus del herpes con una toxicidad
considerablemente baja, rompió los cánones de lo que se conocía hasta el momento.
Al igual que la penicilina medio siglo antes, anunció la llegada de una nueva era
terapéutica.
“El aciclovir fue el fármaco
que revolucionó la investigación de
antivirales eficaces”, comenta Keith
Jerome, director del laboratorio de
virología molecular de la facultad
de medicina de la Universidad de
Washington. "Demostró que era
posible desarrollar medicamentos
altamente específicos para atacar
virus sin causar efectos
secundarios no deseados".

Elion llamó al aciclovir su "joya final" y, de hecho, fue el último fármaco que
desarrollaría durante su cargo oficial en Burroughs Wellcome. Se jubiló en 1983, pero
los que trabajaban en su laboratorio casi no se dieron cuenta. “Seguía viniendo todos
los días”, recuerda St. Clair, quien fue una pieza fundamental para discernir el
mecanismo de acción del aciclovir.
 Estructura química y clasificación

Nombre (IUPAC) sistemático

2-amino-9-(2-hidroxietoximetil)-1H-purin-6-
ona

Número CAS
59277-89-3
Código ATC
J05AB01 D06BB03S01AD03

DrugBank
APRD00567

Fórmula: C8H11N5O3

Peso mol: 225,21 g/mol

El aciclovir es un análogo de la guanina. Su estructura difiere de otros análogos de

nucleósidos en que contiene sólo una parte de éste ya que el anillo glucídico está
reemplazado por una cadena abierta.
Se considera una prodroga, debido a que su forma original es inactiva, y sus
metabolitos son las sustancias antivirales activas.
Relacionado con el aciclovir, con mejor biodisponibilidad, está el famciclovir.

Propiedades fisicoquímicas

El aciclovir es un fármaco antiviral utilizado principalmente para el tratamiento de

infecciones causadas por el virus del herpes, incluyendo el herpes genital, el herpes
labial y la varicela zóster. A continuación, se presentan algunas propiedades
fisicoquímicas del aciclovir:

· Peso molecular: El aciclovir tiene un peso molecular de aproximadamente

225.2 g/mol.

· Solubilidad: El aciclovir es soluble en agua y ligeramente soluble en alcohol. La

solubilidad en agua es de aproximadamente 2.5 mg/ml a 25 °C.

· Punto de fusión: El aciclovir tiene un punto de fusión de aproximadamente 256-

257 °C.
 · Estabilidad: El aciclovir es estable en condiciones normales de almacenamiento.
Sin embargo, es sensible a la luz y puede degradarse con la exposición
prolongada a la luz ultravioleta.

· pH: El aciclovir es una base débil y su solubilidad puede variar dependiendo

del pH del medio. Es más soluble a pH alcalino que a pH ácido.

· Coeficiente de reparto: El coeficiente de reparto octanol-agua (log P) del

aciclovir es de aproximadamente -1.35, lo que indica una mayor afinidad por la
fase acuosa que por la fase lipídica.

· Forma farmacéutica: El aciclovir se encuentra disponible en diversas formas

farmacéuticas, incluyendo comprimidos, crema tópica, solución oral, suspensión y
forma intravenosa.

Es importante tener en cuenta que estas propiedades pueden variar ligeramente

dependiendo de la forma farmacéutica específica del aciclovir y la formulación
utilizada. Siempre es recomendable consultar la información proporcionada por el
fabricante o las indicaciones del médico para obtener detalles precisos sobre un
producto específico

Farmacocinética

La farmacocinética del aciclovir se refiere al estudio de cómo el fármaco es absorbido,

distribuido, metabolizado y eliminado por el organismo. A continuación, se describen
los principales aspectos de la farmacocinética del aciclovir:

Absorción: El aciclovir se absorbe bien por vía oral, pero su biodisponibilidad es baja,
aproximadamente del 15 al 30% debido al metabolismo de primer paso hepático. La
absorción se ve mejorada cuando se toma con alimentos. También está disponible en
formulaciones tópicas y parenterales para su aplicación local o administración
intravenosa, respectivamente.

Distribución: El aciclovir se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos

corporales, incluyendo la piel, mucosas, líquido cefalorraquídeo y líquido sinovial.
Cruza la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. Se une en menor
medida a las proteínas plasmáticas (9-33%).

Metabolismo: El aciclovir se metaboliza en pequeña medida en el hígado a través de

la enzima aldehído oxidasa a su metabolito inactivo, 9-carboximetoximetilguanina. Sin
embargo, la mayor parte del fármaco se elimina sin cambios en la orina.

Eliminación: La eliminación del aciclovir ocurre principalmente a través de la

excreción renal. Aproximadamente el 80-90% de una dosis administrada se excreta
sin cambios en la orina dentro de las primeras 24 horas. La vida media de eliminación
varía según la función renal y puede ser de aproximadamente 2.5 a 3.3 horas en
individuos con función renal normal.

Factores como la función renal, la edad y las condiciones de salud del paciente
pueden afectar la farmacocinética del aciclovir. En pacientes con disfunción renal, es
necesario ajustar la dosis para evitar la acumulación del fármaco y posibles efectos
tóxicos. Siempre es importante seguir las indicaciones del médico y utilizar el aciclovir
de acuerdo con las recomendaciones específicas de dosificación y administración

Farmacotécnica

Principio Activo Excipientes:

Antiviral de acción
Aciclovir • Polividona.
directa: Nucleósidos
y nucleótidos, • Almidón glicolato
excluyendo de sodio
inhibidores de la • Celulosa
ATC
transcriptasa • Microcristalina.
J05A B01.
inversa. • Magnesio
estearato.

Forma farmacéutica
Comprimido dispersable.

Tabletas, cápsulas o suspensión (líquido), comprimidos redondos, recubierto,

ranurados en ambas caras.

Forma galénica
Formulación:
• vía oral,
• Celulosa microcristalina
• vía tópica • Povidona K30
• vía oftálmica • Silicato de aluminio y
• vía intravenosa magnesio
• Estearato de magnesio
• Carboximetilalmidón sódico
(tipo A) (procedente de
Dosificación: almidón de patata)
1 comprimido de 200 mg, 5 • Indigotina, carmín de índigo
veces al día a intervalos de (E-132)
aproximadamente 4 horas, • Polietilenglicol 400 y 8000
omitiendo la dosis nocturna, • Hidroxipropilmetilcelulosa
durante 5 días.
 Mecanismo de acción
Antiviral activo frente al virus herpes humano, inhibe la replicación de ADN
viral, interfiriendo con el ADN polimerasa viral.

Aciclovir es un análogo sintético de un nucleósido purínico con actividad

inhibidora in vitro e in vivo frente a virus herpes humanos, incluyendo el virus herpes
simplex (VHS) tipos 1 y 2, el virus varicela zóster (VVZ).

La actividad inhibidora de aciclovir frente al VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB y CMV

es altamente selectiva. La enzima timidina quinasa (TK) de células normales no
infectadas, no utiliza aciclovir como sustrato de forma eficiente, por lo tanto, la
toxicidad en células huésped de mamíferos es baja. Sin embargo, la TK codificada
por VHS, VVZ y VEB convierte el aciclovir en aciclovir monofosfato, un nucleósido
análogo, que se convierte después en difosfato y finalmente en trifosfato mediante
enzimas celulares. El aciclovir trifosfato interfiere con la ADN polimerasa viral
inhibiendo la replicación del ADN viral al impedir terminar la duplicación de la
cadena tras su incorporación al ADN viral.

Usos terapéuticos
Los usos terapéuticos del aciclovir son los relacionados con el tratamiento de
las enfermedades por el virus del herpes simplex tipo 1 y tipo 2 (HSV-1 y HSV-2) así
como el virus varicela-zóster.

Por vía oral, el aciclovir servirá para:

● Tratamiento de infecciones de piel y membranas por HSV, incluyendo herpes
genital y excluyente (no se incluye para el tratamiento de infecciones de HSV
en neonatos e infecciones graves por HSV en niños inmunodeprimidos).
● Prevención de infecciones recurrentes provocadas por HSV en pacientes
inmunocompetentes.
● Prevención de las infecciones provocadas por HSV en pacientes
inmunodeprimidos.
● Tratamiento de la varicela y herpes zóster en pacientes inmunocompetentes.

Por vía intravenosa sirve para:

● Prevención y tratamiento de infección por HSV en pacientes
inmunocomprometidos, pacientes inmunodeprimidos con herpes zóster
(especialmente infecciones cutáneas progresivas o diseminadas).
● Tratamiento de infección por HSV en neonatos.

Por vía tópica servirá para:

● Tratamiento de infecciones cutáneas localizadas por HSV, particularmente
herpes labial y genital inicial y recurrente en pacientes inmunocompetentes.
 ● Alivio local de los síntomas ocasionados por el herpes labial: picor, escozor u
hormigueo.

La vía oftálmica funciona principalmente para:

● Tratamiento de la queratitis causada por HSV.

Interacciones
El aciclovir tanto oral como intravenoso, tendrán diversas interacciones con
otros fármacos, principalmente con agentes uricosúricos como el probenecid y los
antagonistas del receptor H2 como la cimetidina, fármacos con los cuales se verá
reflejado un aumento de la AUC, a su vez, tendrán interacciones con las xantinas
como la teofilina, la cual en combinación con el aciclovir este ayudará a controlar las
concentraciones plasmáticas. En cambio, con las presentaciones tópicas y oftálmicas
no se conocen interacciones clínicamente significativas.

Efectos adversos
En cuestión de los diversos efectos adversos, durante el embarazo y la
lactancia con el aciclovir oral e intravenoso, se deben de evaluar los riesgos y
beneficios. En caso de embarazo no se ha demostrado que tenga algún riesgo
significativo en el desarrollo fetal o que acarree defectos de nacimiento y durante la
lactancia, el aciclovir oral se ha detectado con concentraciones que oscilan entre 0.6
y 4.1 veces los correspondientes a los niveles plasmáticos, lo cual expondría al
lactante a dosis aproximadas de 0.3 mg/kg/día por lo que se recomienda precaución.
En caso de las presentaciones tópicas y oftálmicas no se tiene evidencia de que haya
ninguna interacción tanto en el embarazo como en la lactancia.

Las reacciones adversas esperadas para el aciclovir oral incluyen:

● Cefalea
● Mareos
● Náuseas
● Vómitos
● Diarrea
● Dolor abdominal
● Prurito
● Erupciones cutáneas (se incluye fotosensibilidad)
● Fatiga
● Fiebre
En caso de la presentación intravenosa las reacciones adversas que se pueden
presentar son:
● Flebitis
● Inflamación en lugar de infusión.

La presentación tópica puede presentar los siguientes efectos:

● Quemazón o picazón
● Leve sequedad
● Descamación de la piel
● Prurito
● Eritema
● Eccema
Durante la administración oftálmica se pueden presentar los siguientes efectos
adversos:
● Queratopatía punteada superficial
● Escozor leve transitorio del ojo que ocurre inmediatamente después de la
aplicación
● Conjuntivitis
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