1) El documento describe diferentes patrones de herencia genética en enfermedades hereditarias, incluyendo herencia mendeliana, autosómica dominante y recesiva, ligada al sexo, y factores que pueden afectar los patrones mendelianos como penetrancia variable y heterogeneidad genética.
2) Se explican conceptos como alelos dominantes y recesivos, locus de un gen, consanguinidad, y se proveen ejemplos como fibrosis quística y hemocromatosis.
3) También se describen variaciones como herencia ligada al
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1) El documento describe diferentes patrones de herencia genética en enfermedades hereditarias, incluyendo herencia mendeliana, autosómica dominante y recesiva, ligada al sexo, y factores que pueden afectar los patrones mendelianos como penetrancia variable y heterogeneidad genética.
2) Se explican conceptos como alelos dominantes y recesivos, locus de un gen, consanguinidad, y se proveen ejemplos como fibrosis quística y hemocromatosis.
3) También se describen variaciones como herencia ligada al
1) El documento describe diferentes patrones de herencia genética en enfermedades hereditarias, incluyendo herencia mendeliana, autosómica dominante y recesiva, ligada al sexo, y factores que pueden afectar los patrones mendelianos como penetrancia variable y heterogeneidad genética.
2) Se explican conceptos como alelos dominantes y recesivos, locus de un gen, consanguinidad, y se proveen ejemplos como fibrosis quística y hemocromatosis.
3) También se describen variaciones como herencia ligada al
1) El documento describe diferentes patrones de herencia genética en enfermedades hereditarias, incluyendo herencia mendeliana, autosómica dominante y recesiva, ligada al sexo, y factores que pueden afectar los patrones mendelianos como penetrancia variable y heterogeneidad genética.
2) Se explican conceptos como alelos dominantes y recesivos, locus de un gen, consanguinidad, y se proveen ejemplos como fibrosis quística y hemocromatosis.
3) También se describen variaciones como herencia ligada al
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PATRONES DE HERENCIA
EN ENFERMEDADES GENÉTICAS Genética Mendeliana Investigaciones de Mendel
Repetido para varios caracteres
Los caracteres no se mezclan Los miembros de F1 son todos iguales Las plantas F1 poseen los dos caracteres pero uno de ellos predomina sobre el otro. Estos caracteres se pueden transmitir aunque no se expresen. Ley de Mendel de la uniformidad Cuando se realiza el cruzamiento entre individuos de la misma especie pertenecientes a razas puras, todos los híbridos de la primera generación filial son iguales
1° Ley de Mendel .(ley de la segregación)
Los factores hereditarios no se fusionan sino . de los que se separan durante la formación gametos y vuelven a unirse en la fecundación, al azar. 2° Ley de Medel (ley de la segregación independiente)
Durante la formación de los
gametos, la segregación de los alelos de un gen se produce en forma independiente de la segregación de los alelos de otro gen (si estos se encuentran en loci suficientemente separados). Trastornos monogénicos También denominados mendelianos, con mayor frecuencia aparecen en edad pediátrica
http://www.omim.org/ Modelos de trastornos monogénicos
a) La localización cromosómica del locus afectado, que puede ser
autosómico (localizado en un autosoma) o ligado al sexo (ubicado en los cromosomas sexuales)
b) Si el fenotipo es dominante (se expresa cuando un solo cromosoma de
un par es el portador del alelo mutado, aunque haya un alelo normal en el otro cromosoma) o recesivo (se expresa sólo cuando ambos cromosomas del par son portadores del alelo mutado)
Dom inancia incom pleta : Cuando el fenotipo heterocigoto es diferente
al homocigoto y su gravedad es intermedia entre el normal y alterado es dependiente del fenotipo
Codom inancia: Cuando se expresan ambos alelos
es dependiente de la expresión alélica Causas de los fenotipos dominantes
1. Haploinsuficiencia: la normalidad fisiológica requiere más del 50%
del producto génico completamente activo para evitar la enfermedad. 2. Efecto negativo dominante: en lugar de producirse un producto proteico simplemente deficiente, la proteína producto del alelo anormal produce una proteína anómala que interfiere con la función de la proteína normal (algunos variantes de osteogénesis imperfecta).
3. Ganancia de función simple: la proteína mutante puede
incrementar una o más de las funciones de la proteína normal (enanismo acondroplásico) o cuando se convierte en un producto tóxico para la célula (enfermedad de Huntington)
4. Pérdida aleatoria del alelo normal: se eliminan ambas copias del
gen en una misma células (y por ejemplo se convierte en cancerosa como en retinoblastoma) Genealogía
Probando o caso índice: El miembro de la familia que dio lugar al estudio
Consultante: persona que presenta el cuadro familiar ante el genetista,
este puede ser el individuo afectado o un pariente no afectado Parientes de primer grado: progenitores, hermanos o hijos (50%) Parientes de segundo grado: abuelos, nietos, sobrinos y medio hermano (25%) Parientes de tercer grado: primos hermanos (12,5%) Herencia Autosómica Recesiva
Ejemplos: fibrosis quística,
(*) Casos con frecuencia dependiente del
sexo: hemocromatosis (mas frecuente en varones) Riesgo en consanguíneos: 3-5% (normal 2-3%) Herencia autosómica dominante
Mutaciones de novo: eficacia biológioca
¿Porqué en muchos casos no se cumplen los patrones de herencia “mendelianos”?
Penetrancia: es la probabilidad de que un alelo tenga alguna expresión fenotípica
Penetrancia reducida: Cuando la frecuencia de un fenotipo es menor del 100%,
es decir cuando algunos de los que tienen el genotipo no lo expresen.
Expresividad variable: La expresividad es la gravedad de la expresión
fenotípica. Cuando la gravedad de la enfermedad varía entre personas que tienen el mismo genotipo
Pleiotropía: Cuando un alelo produce efectos fenotípicos diversos, como afección
a varios órganos y aparición de diferentes signos y síntomas Heterogeneidad genética Heterogeneidad alélica: En un mismo locus puede haber muchas mutaciones diferentes. Algunas veces estas diferentes mutaciones producen trastornos clínicamente muy similares, en otros casos producen alteraciones clínicas muy diferentes
Mutaciones en el gen RET (receptor de tirosina quinasa)
Enfermedad de Hirschsprung Causa fallos en el desarrollo de los ganglios del colon, que se hereda de forma dominante y produce alteraciones en la motilidad y estreñimiento grave.
Neoplásia endocrina múltiple de tipo IIa y IIb
Cáncer de tiroides y de las suprarrenales
Heterogeneidad de locus: Cuando mutaciones en diferentes loci pueden
dar el mismo fenotipo
Retinitis pigmentosa Puede presentar herencia autosómica recesiva, dominantes o ligadas al sexo. Existen al menos dos docenas de loci diferentes responsables de 6 formas ligadas al sexo, 12 autosómicas dominantes y 8 autosómicas recesivas. Si a este número se le suma aquellas anomalías donde la retinitis pigmentosa esta asociada a retraso mental o sordera, el número supera los 30. Penetrancia reducida
Defecto de la mano hendida
Genotipo: mutación en el gen de desarrollo
HOXD13 Fenotipo: Afecta el normal desarrolo de manos y pies Penetrancia: 70% Expresividad variable y pleitropía
Neurofibromatosis tipo 1
Genotipo Microdeleción o translocación en 17q11.2. Autosómica dominante. Gen supresor de tumor. Fenotipo: Crecimiento de mumerosos tumores carnosos benignos o neurofibromas en la piel. Numerosas lesiones pigmentarias en la piel Crecimiento de pequeños tumores benignos en el iris En algunos casos retraso mental y tumores del SNC Algunos pueden tener unicamente las manchas color café o pecas, mientras que otros desarrollan tumores en la médula o sarcomas malignos. Penetrancia: 100% Homocigotas de enfermedades autosómicas dominantes (Frecuencia m uy baja)
Acondroplasia
Hipercolestorolemia familiar Fenotipo limitado al sexo en enfermedades autosómicas dominantes
Pubertad familiar precoz limitada a varones
o testotoxicosis familiar
Enfermedad autosómica dominante.
Mutación en el gen que codifica al receptor de la hormona leuteinizante (LHCGR, 2p21) El defecto no es penetrante en mujeres Los niños afectados desarrollan características sexuales secundarias y alcanzan la pubertad aproximadamente a los 4 años de edad
Parece ligada al crom. X, pero también puede ser transmitida
por padres Herencia recesiva ligada al X
Hemoflia A
Varón afectado x mujer normal: X hY x XH XH
XH XH Xh Xh/XH Xh/XH Hijas todas portadoras Y XH/Y XH/Y Hijos todos NO afectados
Varón normal x mujer portadora: X HY x XhXH
Xh XH
XH Xh/XH XH/XH Hijas ½ normales
½ portadoras Y Xh/Y XH/Y Hijos ½ normales ½ afectados Mujeres homocigotas afectadas en recesivas ligadas al X
Genealogía de familia con daltonismo
Herencia dominante ligada al X Todas las hijas de los varones afectados están afectadas, pero ninguno de los hijos varones de un afectado está afectado
Raquitismo hipofasfotémico
Está afectada la capacidad de
los túbulos renales para reabsorber el fosfato filtrado. Este trastorno se ajusta al criterio de una alteración dominante ligada al X, habiendo afectados en ambos sexos. El nivel sérico de fosfato está menos disminuido y el raquitismo es menos grave en mujeres heterocigotas que en varones Herencia ligada al cromosoma Y Modelos de herencia pseudoautosómica
Se indica a un varón que heredó el
rasgo en el cromosoma Y de su padre, pero este lo heredó en el cromosoma X de su madre
Discondrosteosis
Genotipo: gen seudoautosmómico localizado en Xp e Yp que escapa a la inactivación
del X. Se hereda en forma dominante Fenotipo: Displasia esquelética Deformidad de los antebrazos Causa: El gen codifica a un factor de transcripción que está implicado en la regulación de la estatura. Características: Se observa una mayor prevalencia en mujeres, lo que sugiere que es dominante ligado al X, pero la herencia varón a varón descarta una herencia ligada estrictamente al X Impronta genómica
Síndrome de Prader-Willi Genotipo: 70% de los casos existe una deleción en la parte proximal del brazo largo del cromosoma15 heredado del padre (15q11-q13). Por lo tanto los genomas de estos pacientes tienen la información genética 15q11-q13 únicamente heredada de la madre
Fenotipo: obesidad, ingesta excesiva, manos y pies pequeños y retraso
mental
Enfermedad de Angelman Genotipo: 70-75% de los casos una deleción aproximadamente en la misma zona del cromosoma 15 heredado de la madre, por lo tanto los pacientes con enfermedad de Angelman tienen información genética 15q11-q13 solamente heredada del padre
Fenotipo: estatura corta, retraso mental, espasticidad y convulsiones
Disomía uniparenteral: Algunos de los pacientes con Prader-Willi (20%) no presentan deleción en el cromosoma 15, sino que tienen los dos cromosomas 15 heredados de la madre, mientras que un pequeño porcentaje de pacientes con enfermedad de Angelman (4%) tienen un par de cromosomas 15 heredados del padre Otros modelos atípicos de herencia
- Mosaicismos - Herencia de enfermedades del ADN mitocondrial
