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Asistencia de J Reprod Genet (2009) 26:477–486

DOI 10.1007/s10815-009-9353-3

GENÉTICA

Trastornos de la impronta genómica en humanos: una minirevisión

Merlín G. mayordomo

Recibido: 25 de agosto de 2009 / Aceptado: 6 de octubre de 2009 / Publicado en línea: 21 de octubre de 2009
# Springer Science + Business Media, LLC 2009

AbstractoLos mamíferos heredan dos conjuntos Introducción

completos de cromosomas, uno del padre y otro de la
madre, y la mayoría de los genes autosómicos se Esta mini-revisión incluye la descripción clínica y genética de
expresan a partir de los alelos maternos y paternos. cinco trastornos representativos útiles desde una perspectiva
Los genes impresos muestran la expresión de un solo diagnóstica/clínica. Estos incluyen los síndromes de Prader-Willi
miembro del par de genes (alelo) y su expresión la y Angelman (los primeros ejemplos de impronta genómica en
determina el progenitor durante la producción de los humanos), el síndrome de Silver-Russell, el síndrome de
gametos. Los genes impresos representan solo un Beckwith-Weidemann, la osteodistrofia hereditaria de Albright
pequeño subconjunto de genes de mamíferos que y la disomía uniparental 14 [1,2]. Además, se incluirá una
están presentes pero no impresos en otros introducción y descripción de la impronta genómica en
vertebrados. Las huellas genómicas se borran en humanos y la tecnología de reproducción asistida (ART). Esta
ambas líneas germinales y se restablecen en revisión se enfoca en humanos con una discusión limitada
consecuencia; por lo tanto, reversible dependiendo relacionada con otros mamíferos.
del padre de origen y conduce a una expresión La impronta genómica está relacionada con la metilación de las
diferencial en el curso del desarrollo. La impronta bases de citosina en los dinucleótidos CpG de la molécula de ADN,
genómica se ha estudiado en humanos desde que son elementos reguladores clave de los genes. Casi todos los
principios de la década de 1980 y explica varios genes impresos tienen una región metilada diferencialmente (DMR)
trastornos humanos. rica en CpG que generalmente se relaciona con la represión de
alelos. Muchos genes impresos se organizan en grupos (dominios
Palabras claveHuella genética . Trastornos humanos. Tecnología impresos) en diferentes cromosomas bajo el control de un centro
de reproducción asistida. Metilación del ADN. Síndrome de de impresión que afecta el crecimiento, el desarrollo y la viabilidad
Prader-Willi. Síndrome de Angelman. Síndrome de Silver-Russell. de los animales. Los genes impresos también pueden contribuir al
Síndrome de Beckwith-Wiedemann. Osteodistrofia hereditaria de desarrollo del comportamiento y del lenguaje, la dependencia del
Albright. Disomía uniparental 14 alcohol, la esquizofrenia y posiblemente los trastornos afectivos
bipolares. Además, los fenómenos de impronta genómica con
impronta anormal y pérdida de heterocigosidad contribuyen a una
amplia gama de neoplasias malignas.3–5].
CápsulaLas alteraciones en los genes impresos provocan varias enfermedades
humanas que implican trastornos neurológicos, obesidad, diabetes y tumores
La expresión de genes impresos puede ser específica de
malignos con patrones de expresión de genes impresos potencialmente tejido y etapa, siendo uno de los alelos parentales expresado
influenciados por el medio ambiente, incluida la tecnología de reproducción diferencialmente solo en una cierta etapa de desarrollo o en
asistida.
ciertas células. Sin embargo, la expresión monoalélica de un
Mayordomo MG (*) gen impreso no es absoluta. Por lo tanto, un papel potencial de
Departamentos de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento y Pediatría, la impronta genómica en la diferenciación de tipos de tejidos
Centro Médico de la Universidad de Kansas,
puede ser determinar la tasa de transcripción de genes que
3901 Rainbow Boulevard, MS 4015, Kansas
City, KS 66160, EE. UU. Correo electrónico: influyen en el crecimiento a través de un delicado equilibrio
[email protected] entre la expresión de los dos alelos parentales.6].
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La evidencia experimental sugiere que la impronta genómica ment de elementos reguladores de orden superior que
evolucionó hace unos 150 millones de años en un ancestro mamífero muestran replicación de ADN específica alélica. Los
común nacido vivo después de la divergencia de los animales que ponen genes aportados por la madre generalmente se replican
huevos.7]. Los genes de impronta proporcionan a los genomas paterno o expresan a ritmos diferentes a los genes aportados
y materno la capacidad de ejercer efectos de crecimiento que por el padre. Sin embargo, la metilación inapropiada
contrarrestan durante el desarrollo embrionario.8]. Se cree que puede contribuir a la formación de tumores silenciando
aproximadamente el 1% de todos los genes de mamíferos están genes supresores de tumores o activando genes
impresos con el primer gen (H19)se informó que estaba impreso en estimulantes del crecimiento. En los mamíferos, los
humanos en 1992 [9]. Desde entonces, muchos genes impresos ahora patrones de metilación del ADN se establecen y
son candidatos para enfermedades humanas, como el cáncer, la mantienen durante el desarrollo mediante tres citosina
obesidad y la diabetes.7]. metiltransferasas de ADN distintas (Dnmt1, Dnmt3a y
Los genes impresos son objetivos de los factores Dnmt3b). En las células somáticas de los mamíferos, la
ambientales para influir en la expresión a través de la metilación de la citosina ocurre en 60 a 80% de todos los
epigenética, por lo que el nivel de expresión se altera sin dinucleótidos CpG que no están distribuidos al azar en el
cambiar la estructura de codificación de nucleótidos del ADN. genoma. La heterocromatina fuertemente metilada y las
Se han informado trastornos de impronta en trastornos secuencias repetitivas contribuyen al silenciamiento
genéticos clásicos como los síndromes de Beckwith- génico. La mayoría de las islas CpG ubicadas en las
Wiedemann, Angleman y Prader-Willi, mientras que la regiones promotoras de muchos genes activos están
incidencia de estos trastornos aumenta en aquellas personas libres de metilación.5,15,dieciséis].
concebidas con el uso de tecnología de reproducción asistida
(TRA). Por lo tanto, ART puede aumentar los defectos de Muchos genes impresos son factores de crecimiento como los
impresión al cambiar la regulación de los genes impresos.10]. factores de crecimiento similares a la insulina (por ejemplo,IGF2en el
La epigenética involucra varios procesos que alteran la actividad síndrome de Beckwith-Wiedemann) o como reguladores de la expresión
de los genes sin cambiar la secuencia primaria de nucleótidos de la génica que controlan el crecimiento (p. ej., elGRB10gen en el síndrome
molécula de ADN. Un proceso común para controlar la actividad de de Silver-Russell). Los genes expresados de forma paterna
los genes es la metilación. Un gen que está metilado (inactivado) generalmente mejoran el crecimiento, mientras que los genes
puede reactivarse en la gametogénesis masculina o femenina para expresados de forma materna parecen suprimir el crecimiento. Los
la siguiente generación. Por ejemplo, un gen impreso en la madre trastornos de impronta están asociados con mutaciones o defectos
(inactivado por metilación) puede ser desmetilado por la tanto genéticos como epigenéticos, incluida la interrupción de la
gametogénesis masculina y transmitido como un gen activo en el metilación del ADN dentro de las regiones de control de impronta de
esperma. estos genes. Algunos pacientes con trastornos de impronta como el
Una búsqueda en todo el genoma de genes impresos en el síndrome de Beckwith-Wiedemann pueden tener defectos de impronta
genoma humano ha identificado más de 150 genes impresos más generalizados con hipometilación en varias regiones de control de
candidatos que involucran 115 bandas cromosómicas.11]. El impronta metiladas maternas que interrumpen el crecimiento.17,18].
número de enfermedades o trastornos humanos, debido a la En estudios experimentales, la manipulación de embriones de ratón
impronta genómica, puede ser superior a 100 condiciones como ha dado como resultado embriones diploides que contienen solo
consecuencia de una alteración genética inapropiada, como una cromosomas maternos o paternos diploides. En los embriones que
deleción o disomía uniparental que involucra un gen o una región contienen solo un genoma paterno, se produce un crecimiento fetal
cromosómica. Se predice que los humanos tienen menos genes reducido y un crecimiento extraembrionario (placenta) proliferativo,
impresos que los ratones, pero los tipos de genes humanos mientras que los embriones que contienen un conjunto diploide de
involucrados son marcadamente diferentes de los ratones.11]. Por cromosomas maternos mantienen un patrón de crecimiento fetal
lo tanto, se han planteado preguntas sobre el uso de ratones como relativamente normal pero presentan un crecimiento extraembrionario
modelos para enfermedades humanas, en particular aquellas deficiente. El proceso de activación y desactivación de genes,
relacionadas con genes impresos, y la evaluación de factores particularmente genes de desarrollo, continúa a lo largo del ciclo de vida
ambientales que pueden afectar los genes y su actividad. Ejemplos en mamíferos influenciado por la especificidad y el tiempo del tejido.6,19
de trastornos humanos clásicos relacionados con alteraciones de la –22].
impronta genómica, además de los síndromes de Prader-Willi y
Angleman, incluyen el síndrome de Silver-Russell, el síndrome de
Beckwith-Wiedemann, la osteodistrofia hereditaria de Albright y, Tecnología de reproducción asistida (TRA) e impresión
más recientemente, la disomía uniparental 14 (tanto en la forma genómica
paterna como en la materna) [5,12–14].
Los genes agrupados bajo la regulación de un solo elemento Aunque los genes impresos representan solo una pequeña
de control de impresión sugieren una posible participación. proporción del genoma de los mamíferos, juegan un papel
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papel importante en la embriogénesis particularmente en la [33]. Debido a que los trastornos de impronta son poco comunes,
formación de estructuras viscerales y el sistema nervioso.6]. Tanto se necesitan estudios más amplios para confirmar una asociación
las mutaciones (que causan cambios en la estructura del ADN) entre las TAR y los trastornos de impronta y qué trastornos corren
como las modificaciones epigenéticas (que afectan la expresión el mayor riesgo.
génica sin alterar la estructura del ADN de nucleótidos) en las
células somáticas alteran la expresión de los genes impresos que
conducen a malformaciones y síndromes causados por defectos Ejemplos de trastornos de impronta genómica
de impresión genómica. Por lo tanto, la manipulación del entorno
celular podría interferir con la regulación de la expresión de genes Síndrome de Prader-Willi
impresos y producir un resultado anormal. Por ejemplo, en 1991,
Willadsen [23] informó que los terneros recién nacidos producidos El síndrome de Prader-Willi (PWS) es una condición genética
por clonación de embriones mostraban malformaciones o compleja caracterizada por hallazgos mentales y físicos, siendo la
alteraciones en el crecimiento aparentemente debido a la obesidad el problema de salud más importante.34–36]. El PWS se
incapacidad de reprogramar el núcleo somático utilizado en el considera la causa identificada genéticamente más común de
procedimiento de clonación. El crecimiento acelerado del embrión, obesidad potencialmente mortal en humanos y afecta a unas 350
el aumento del peso corporal y las complicaciones del parto 000 a 400 000 personas en todo el mundo. Se ha estimado que el
relacionadas con el gran tamaño se informaron junto con las síndrome de Prader-Willi ocurre en uno de cada 10 000 a 20 000
muertes perinatales.24]. Además, a veces se observaron anomalías individuos y está presente en todas las razas y grupos étnicos, pero
placentarias y polihidrammos en tales embarazos.25]. El gran se informa con una frecuencia desproporcionadamente mayor en
tamaño de la descendencia probablemente se debió a alteraciones los caucásicos.34].
en la expresión del gen del receptor del factor de crecimiento El PWS se caracteriza por hipotonía infantil, obesidad en la
similar a la insulina (Igf2r).26] debido a manipulaciones de los primera infancia, baja estatura, manos y pies pequeños, deficiencia
gametos o de los embriones tempranos por condiciones de la hormona del crecimiento, hipogenitalismo/hipogonadismo,
inadecuadas de las técnicas de cultivo in vitro [27–29]. deficiencia mental y problemas de comportamiento, incluidos
El uso de ART con manipulación in vitro de gametos o de berrinches y pellizcos en la piel, y una apariencia facial característica
embriones humanos tempranos y factores potenciales que con un diámetro bifrontal estrecho, corto nariz respingona, boca
afectan la expresión de genes ha recibido mucha atención en la triangular, ojos almendrados y hallazgos orales (saliva pegajosa,
comunidad médica. Según Schieve et al. [30], los bebés hipoplasia del esmalte) [34,36,37].
concebidos con el uso de TRA tienen bajo o muy bajo peso al En 1956, Prader, Labhart y Willi [38] fueron los primeros en
nacer en comparación con los concebidos de forma natural. En reportar este síndrome mientras que Ledbetter y otros [39] en 1981
un estudio prospectivo del síndrome de Beckwith-Wiedemann fueron los primeros en reportar una deleción intersticial del brazo
(BWS), DeBaun et al. [28] informaron una prevalencia de ART largo proximal del cromosoma 15 en la mayoría de los sujetos.
del 4,6 % (3 de 65 sujetos) frente a la tasa de fondo del 0,8 % en Butler y Palmer en 1983 [1] fueron los primeros en informar que el
los Estados Unidos. Un total de siete niños con BWS nacieron origen de la deleción del cromosoma 15 erade novoo debido a un
después de TRA, cinco de los cuales fueron concebidos después nuevo evento y descubrió que el cromosoma 15 que provocó la
de una inyección intracitoplasmática de espermatozoides. Se deleción fue donado solo por el padre. En aproximadamente el 70
realizaron estudios moleculares a seis de los niños y cinco % de los sujetos con PWS, la deleción 15q11-q13 estaba presente,
tenían alteraciones epigenéticas o de impronta específicas. mientras que aproximadamente el 25 % de los individuos con PWS
Además, en una revisión actual de la literatura sobre trastornos tenían disomía materna 15 (ambos 15 de la madre) o defectos en el
de impronta y tecnología de reproducción asistida, centro de impronta que controla la actividad de los genes en el
Manipalviratn et al. [31] encontró que más del 90 % de los niños cromosoma. 15 región (alrededor del 5% de los casos). En raras
con BWS nacidos después de TRA tenían defectos de impronta ocasiones, se producen otros reordenamientos del cromosoma
en comparación con el 40–50 % de los niños con BWS 15q11-q13, como translocaciones. Ocasionalmente, el padre puede
concebidos sin TRA. Estudios independientes en los Estados haber heredado un defecto de impronta en el cromosoma 15 de su
Unidos, el Reino Unido y Francia mostraron que el riesgo madre y puede transmitir el defecto a su descendencia con un
relativo de BWS aumentaba significativamente en un factor de riesgo de recurrencia del SPW del 50 %.36,37].
3 a 6 veces si se usaban TRA para establecer el embarazo. PWS generalmente se divide en dos etapas principales de desarrollo
También se ha informado que los pacientes con síndrome de del curso clínico. La primera etapa se caracteriza por hipotonía infantil,
Angelman con pérdida total o parcial de la metilación en el inestabilidad de la temperatura, llanto débil y succión deficiente, y
cromosoma 15 ocurren después del uso de TAR [32]. Además, dificultades de alimentación con alimentación por sonda que a menudo
se han informado bebés con retinoblastoma, un trastorno se requiere, retraso en el desarrollo y subdesarrollo de los órganos
tumoral ocular autosómico dominante con penetrancia sexuales. La segunda etapa ocurre en la primera infancia (2 a 4 años de
incompleta, después del uso de ART. edad) y se caracteriza por un apetito insaciable,
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aumento rápido de peso y obesidad subsiguiente sin restricción calórica, y el punto de ruptura distal (BP3) en la región 15q11-q13 [42]. La
retraso continuo del desarrollo o retraso psicomotor. El coeficiente deleción típica de PWS consta de dos clases, tipo I y tipo II, según el
intelectual promedio es de 65. Otras características observadas durante tamaño y la posición del punto de ruptura del cromosoma (Fig.1).
la segunda etapa incluyen problemas de articulación del habla, Aquellos con la deleción tipo I típica más grande (que involucra a
búsqueda de comida, rumiación, somnolencia desmotivada, inactividad BP1 y BP3) tienen más problemas clínicos tales como trastornos
física, disminución de la sensibilidad al dolor, conducta autolesiva, obsesivo-compulsivos, autolesiones y peor rendimiento académico
estrabismo, hipopigmentación, escoliosis, apnea obstructiva del sueño y que aquellos sujetos con SPW con deleciones tipo II más pequeñas
trastornos del sueño. patología bucal [34,40]. Además, aquellos con la (que involucran a BP2 y BP3) [43]. Estos subtipos genéticos se
deleción 15q11-q13 son propensos a la hipopigmentación y al determinan mediante hibridación fluorescente in situ (FISH),
comportamiento auto agresivo (pellizcar la piel). Aquellos con disomía genotipado y metilación utilizando sondas de ADN de la región
materna 15 tienen puntajes de CI verbal más altos y mejor retención de 15q11-q13.
la memoria (Tabla1) [35]. Se reconocen al menos 70 genes/transcritos no redundantes
La obesidad es el problema de salud más importante en PWS y en la región 15q11-q13, y al menos una docena de genes están
puede ser potencialmente mortal. El control del peso y las restricciones impresos y expresados paternalmente. Las pruebas de
dietéticas son cuestiones clave de manejo con la ingesta calórica metilación del ADN, que miden el estado de metilación de los
restringida a 6 a 8 calorías por centímetro de altura para la pérdida de genes en la región, se pueden utilizar para el diagnóstico de
peso a partir de la primera infancia y de 10 a 12 calorías por centímetro laboratorio del SPW. Se considera que la prueba de metilación
de altura para mantener el peso. El uso de la terapia con hormona de tiene una precisión del 99 % en el diagnóstico de PWS, pero no
crecimiento recombinante humana ha dado como resultado una permite la identificación del subtipo genético específico
disminución del peso corporal y la grasa, un aumento de la masa (deleción, disomía materna o un defecto de impronta). Se
muscular y la actividad física y una mejor calidad de vida para las requieren pruebas adicionales además de FISH para identificar
personas con PWS.40]. disomía materna 15 o defectos de impronta, como la
PWS y su síndrome hermano, el síndrome de Angelman (AS), genotipificación de marcadores de ADN informativos de la
que tiene una presentación clínica completamente diferente, fueron región 15q11-q13. Varios genes o transcritos asignados a la
los primeros ejemplos de impronta genómica en humanos. La EA se región 15q11-q13 que están impresos, y la mayoría solo tiene
caracteriza por convulsiones, retraso mental grave, ataxia y expresión paterna, incluyenSNURF-SNRPN,ARN nucleolar
movimientos espasmódicos de los brazos, hipopigmentación, risa pequeño (snoRNA),NDN, MKRN3 yMAGEL2.Los genes
inapropiada, falta de habla, microbraquicefalia, hipoplasia maxilar, candidatos para causar PWS se expresan paternamente y se
boca grande con lengua protuberante, nariz prominente, dientes silencian maternamente, se ubican dentro de la región del
muy espaciados y, por lo general, un 15q11-materno. eliminación cromosoma 15q11-q13 y están involucrados directa o
q13. Aunque se cree que PWS es un síndrome de genes contiguos indirectamente en el desarrollo y la función del cerebro. Por
con varios genes impresos (expresados paternamente) como ejemplo, el promotor y el primer exón deSNURF-SNRPNson
candidatos para causar el trastorno, AS es causado por un solo gen componentes integrales del centro de impresión que controla
impreso (expresado maternamente), es decir,UBE3A,un gen de la la regulación de la impresión en toda la región del cromosoma
ubiquitina ligasa implicado en el desarrollo temprano del cerebro. 15q11-q13. Una interrupción de este locus complejo causará la
41]. La región 15q11-q13 contiene alrededor de 6 millones de pares pérdida de la función de los genes expresados paternamente
de bases de ADN y un grupo grande de genes impresos que causan en esta región, lo que conducirá a PWS.36,37,40, 44,45].
los dos síndromes junto con un dominio no impreso. Se han Dos genes impresos y expresados maternamente (
identificado nuevas secuencias de ADN con pocas repeticiones de UBE3A, ATP10C)también se han identificado en esta región
copias agrupadas en o cerca de los dos principales puntos de cromosómica. ElUBE3Agen causa AS. Genes adicionales,
ruptura proximales del cromosoma (BP1 y BP2) incluidos los receptores GABA,GABRB3, GABRA5,

tabla 1Hallazgos clínicos y genéticos en el síndrome de Prader-Willi

• Reportado por primera vez por Prader, Labhart y Willi [38] en 1956
• Hipotonía, mala succión y dificultades de alimentación durante la infancia
• Rostro característico (nariz pequeña respingona, diámetro bifrontal estrecho, labio superior delgado)
• Hiperfagia y obesidad en la primera infancia
• Hipogonadismo/hipogenitalismo
• Baja estatura, manos y pies pequeños, deficiencia de la hormona del crecimiento, hipopigmentación Deficiencia mental (coeficiente intelectual promedio = 65), problemas de
comportamiento (pellizcar la piel, trastorno obsesivo-compulsivo)

• Los subtipos genéticos (p. ej., disomía materna 15, deleciones 15q tipo I o tipo II) muestran variación en el fenotipo clínico
• Deleción paterna 15q11-q13 (en aproximadamente el 70 % de los casos), disomía uniparental materna 15 (en el 25 %) y mutaciones de impronta (en el 5 %)
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Figura 1Ideograma de los

cromosomas 15, que muestra genes
ubicados en la región de deleción
típica del síndrome de Prader-Willi.
Se muestran las ubicaciones de los
genes en la región, 15q11-q13, y su
estado de impresión. El trastorno
genético se basa en el sitio web
UCSC Genome Bioinformatics (
http://genome.ucsc.edu).
Aproximadamente el 40% de los
sujetos con la deleción típica tienen
la deleción de tipo I más grande y
aproximadamente el 60% tienen la
deleción de tipo II más pequeña.
Abreviaturas: Cen, centrómero; Tel,
telómero; PA, punto de quiebre; IC,
centro de impresión; snoRNA, ARN
nucleolar pequeño.
(Reproducido de Expert
Reviews in Molecular Medicine
(2005) Vol. 7, e14.)

GABRG3yPAG (para la pigmentación) se han identificado en esta región particularmente de las extremidades, y pequeños dedos meñiques
cromosómica y no están impresos, pero pueden desempeñar un papel curvados (clinodactilia). Las personas con SRS tienen cierre tardío
en el fenotipo PWS. Recientemente, se informó una pequeña deleción de la fontanela anterior, desarrollo óseo inmaduro y sudoración
que involucraba el snoRNA expresado paternalmente (HBII-85) en un excesiva de la cabeza y la parte superior del tronco durante la
hombre obeso con características de PWS, lo que respalda aún más su infancia. La hipoglucemia también puede estar presente en la
papel en la causa de PWS.46]. infancia y la primera infancia. Los pacientes con este trastorno
La disomía materna 15 es el segundo hallazgo más presentan con frecuencia manchas café con leche y ocasionalmente
frecuente en el pensamiento PWS debido a la fertilización de un hipospadias, defectos cardíacos o pubertad precoz. Se puede ver
ovocito con dos cromosomas 15 maternos por un retraso en el desarrollo. Aunque estos pacientes generalmente
espermatozoide normal con un cromosoma 15. Esto conduce a tienen bajo peso y problemas de alimentación, aumentan de peso
un cigoto que es trisómico para el cromosoma 15. Esta gradualmente, pero se informa deficiencia de la hormona del
condición no es compatible con desarrollo y es una causa crecimiento. Hay una cabeza que parece grande con fontanelas
relativamente común de abortos espontáneos tempranos. A grandes en la infancia que se asemeja a la hidrocefalia (Tabla2) [50].
través de un evento de rescate de trisomía en el feto, el Se han informado varias anomalías que afectan a los
embarazo se salva y no se aborta espontáneamente. Esto cromosomas 7, 8, 15, 17 y 18, en forma de anillos, deleciones y
conduce a un conjunto normal de cromosomas, pero con dos translocaciones. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con
cromosomas maternos 15 en el feto, lo que produce PWS.47]. síndrome de Silver-Russell tienen un cariotipo normal. La
disomía materna del cromosoma 7, en la que ambos
Síndrome de Silver-Russell cromosomas 7 provienen de la madre, ocurre en alrededor del
10 % de los sujetos con SRS. Algunos pacientes con SRS con
El síndrome de Silver-Russell (SRS) fue informado por primera vez disomía materna 7 pueden tener un fenotipo más leve [17,50].
por Silver et al. en 1953 [48] y por Russell en 1954 [49]. SRS afecta Aunque ningún gen único parece ser responsable de todas las
aproximadamente a 1 de cada 75.000 nacimientos. El SRS es características observadas en el síndrome de Silver-Russell, existe
clínicamente heterogéneo con retraso del crecimiento prenatal y evidencia genética de la participación de dos regiones separadas en
posnatal, una apariencia facial característica que incluye una cara el cromosoma 7, incluidas 7p11.2-p13 y 7q31-qter. Se han
triangular pequeña con prominencia frontal y una circunferencia de encontrado genes impresos con solo expresión paterna que
la cabeza normal, asimetría del crecimiento implican estimulación del crecimiento dentro de la banda 7p13
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Tabla 2Hallazgos clínicos y genéticos en el síndrome de Silver-Russell

• Reportado por primera vez por Silver et al. [48] en 1953 y Russell [49] en 1954
• Baja estatura (inicio prenatal)
• Asimetría esquelética (en extremidades)
• Rostro característico (triangular pequeño, prominencia frontal con perímetro cefálico normal, comisuras de la boca hacia abajo, mentón pequeño)
• Pequeño quinto dedo curvado (clinodactilia)
• Anormalidades reportadas para los cromosomas 7, 8, 15, 17 y 18, incluidos anillos, deleciones y translocaciones
• disomía uniparental materna 7 (en el 10% de los casos); 7p duplicados o desconocidos (alrededor del 40%)
• Duplicación materna del cromosoma 11p15 (5% de los casos); hipometilación del centro de impresión telomérico 11p15 (40-60% de los casos)

incluidoMEST (transcripción específica del mesodermo),PEG1 Síndrome de Beckwith-Wiedemann

(gen 1 expresado paternamente), carboxipeptidasa A4 (CPA4),
subunidad gamma 2 del complejo proteico del coatómero El síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) fue descrito por primera vez
(COPG2)y dos ARN no codificantes impresos (MESTIT, C1T2/ por Wiedemann en 1964.54] y Beckwith en 1969 [55]. El BWS es
COPG2IT1)y convertirse en genes candidatos potenciales para generalmente esporádico, pero se informa una transmisión autosómica
este trastorno. dominante en aproximadamente el 10-15% de los casos. Las principales
ElGRB10 (El gen de la proteína 10) unida al receptor del factor de características de este síndrome son macrosomía, con una gran masa
crecimiento se expresa de forma materna y se encuentra en la muscular al nacer y macroglosia, ojos prominentes con plenitud
región 7p11.2-p13 junto con otros genes implicados en el periorbitaria y pliegues y/o hoyuelos característicos en las orejas. Otras
crecimiento y desarrollo humano, comoIGFBP1, IGFBP3, PHKG1, características incluyen nevus flammeus capilar sobre el centro de la
EGFRyRGDH [17,51]. ElGRB10El gen actúa como un supresor del frente y los párpados; una fontanela grande; edad ósea acelerada;
crecimiento a través de su interacción con el receptor (IGF1) o el asimetría de crecimiento; organomegalia que afecta a los riñones, el
receptor de la hormona del crecimiento.52]. Además, se han hígado, el páncreas y el bazo; un onfalocele; y un aumento de la tasa de
identificado dos pacientes con SRS con duplicaciones citogenéticas tumores intraabdominales, particularmente de los riñones y
de 7p11.2-p13 que abarcan la región que contiene elGRB10gene. ocasionalmente del hígado. Los hallazgos adicionales pueden incluir
Por lo tanto, la explicación de la disomía materna 7 que causa hipoglucemia neonatal, presente en alrededor de un tercio de los casos,
características del SRS, específicamente anomalías del crecimiento, defectos cardiovasculares y criptorquidia. Se estima que la tasa de
incluiría dos copias maternas funcionales (en lugar de una) de un mortalidad es tan alta como 21%. La lengua grande puede interferir con
gen inhibidor del crecimiento y/o la falta de genes promotores del la respiración y causar dificultades para alimentarse. La frecuencia de
crecimiento expresados paternamente (por ejemplo,MEST/PEG1). tumores abdominales (Wilms, hepatoblastoma) en este trastorno se
Estudios más recientes han encontrado mutaciones genéticas y estima en 10 a 20%. Se justifica la vigilancia del tumor con ecografías
epigenéticas que afectan los centros de impronta en el cromosoma abdominales y biomarcadores en sangre y orina (Tabla3) [50,56].
11p15 en aproximadamente el 60% de los pacientes con SRS.53].
Por lo tanto, SRS representa el primer trastorno humano con La mayoría de los pacientes con síndrome de Beckwith-
alteraciones de la impronta que afectan a dos cromosomas Wiedemann no tienen una anomalía cromosómica reconocida
diferentes (es decir, los cromosomas 7 y 11). Por lo tanto, puede pero tienen errores en la epigenética, generalmente con
existir una interacción funcional de factores codificados por genes metilación anormal de genes en la región 11p15.5,
entre los dos cromosomas. El cromosoma humano 11p15 contiene específicamenteH19yIGF2.Sin embargo, la banda cromosómica
un grupo de genes impresos cruciales para el control del 11p15.5 contiene más de una docena de genes impresos
crecimiento fetal. La expresión de genes en esta región está conocidos, tanto maternos como paternos. Este gran dominio
regulada por dos regiones de control de impronta (ICR1 e ICR2). El de genes impresos contiguos incluyeIGF2 (expresado
dominio telomérico ICR1 controla la expresión deH19,posiblemente paternalmente),H19 (expresado maternalmente), CDKN1C (
funcionando como un precursor de microARN involucrado en la expresado maternalmente),KVLQT1 (expresada
regulación postranscripcional de ARNm específicos durante el maternalmente), yKCNQ10T1 (LIT1) (expresado paternalmente).
desarrollo de vertebrados, y IGF2,que se expresa paternalmente y Como se señaló anteriormente, los genes en la región 11p15
está involucrado en la estimulación del crecimiento y desarrollo están organizados en dos dominios impresos controlados por
fetal. Las epimutaciones del cromosoma 11p15 informadas en SRS separado; un dominio telomérico (ICR1) y centromérico (ICR2).
generalmente se deben a la hipometilación del dominio ICR1; esto Otros sitios objetivo o factores de unión en el dominio
da como resultado la supresión de la actividad del factor de telomérico ICR1 controlan la transcripción y regulación deIGF2
crecimiento IGF2 y la reducción del crecimiento en pacientes con yH19.Por lo tanto, una de las alteraciones epigenéticas más
SRS [17,53]. comunes en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann
es la expresión anormal (bialélica) deIGF2o
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Tabla 3Hallazgos clínicos y genéticos en el síndrome de Beckwith-Wiedemann

• Reportado por primera vez por Wiedemann [54] en 1964 y Beckwith [55] en 1969
• Macrosomía con gran masa muscular al nacer
• Rasgos craneofaciales (macroglosia, ojos prominentes, plenitud periorbitaria, pliegues y/o fosas en las orejas)
• Onfalocele, hipoglucemia
• Organomegalia (riñones, hígado, bazo), tumores abdominales
• hemihipertrofia
• Disomía uniparental paterna 11 (en el 15% de los casos); pérdida de impronta deIGF2 (hipermetilación de la región del centro de impresión telomérica) (en 5%); mutaciones
enCKN1Cen la región del centro de impresión centromérica (en 10%); hipometilación de la región del centro de impresión centromérica (alrededor del 50%); desconocido
(15%)

Gen del factor 2 de crecimiento similar a la insulina que codifica un Osteodistrofia hereditaria de Albright
mitógeno fetal que estimula el crecimiento. Esta expresión anormal
se debe a la pérdida de impronta. Por lo tanto, parece haber una [Pseudohipoparatiroidismo (PHP),
relación coordinada recíproca entre el factor de crecimiento similar Pseudopseudohipoparatiroidismo (PPHP)]
a la insulina 2 (IGF2)yH19genes en el crecimiento y desarrollo
celular. La maternalmente expresadaH19 El gen codifica un Albright [58] informaron por primera vez sobre esta afección de
mensaje empalmado poliadenilado y se supone que actúa como un osteodistrofia en 1942, que se debe a una resistencia de los órganos
agente supresor del crecimiento.17,18,57]. diana a las acciones de la hormona paratiroidea (PTH) y otras hormonas.
Mecanismos que aumentan la expresión deIGF2incluyen Se han descrito dos variantes principales: PHP (PHP-Ia, PHP-Ib) y PHPP.
translocaciones e inversiones derivadas de la madre del Los individuos con PHP-Ia tienen características de osteodistrofia
cromosoma 11p15, duplicaciones del cromosoma paterno hereditaria de Albright (AHO) y presentan hipocalcemia e
11p15, disomía paterna 11 (10 a 20% de los casos de BWS) y hiperfosfatemia a pesar de los niveles séricos elevados de hormona
anomalías de impronta; todos conducen a BWS. La paratiroidea. La resistencia a la hormona estimulante de la tiroides y las
hipermetilación del dominio ICR1 representa alrededor del 5 % gonadotropinas, así como a la hormona liberadora de la hormona del
de los casos de BWS. El dominio ICR2 ubicado crecimiento y la calcitonina, también puede ocurrir en estos individuos
centroméricamente regula la expresión deCDKN1C, KCNQ1y afectados. Las personas con PPHP tienen los rasgos físicos
otros genes en el alelo materno. El gen de otro ARN no característicos de AHO, pero no muestran evidencia de resistencia a la
codificante en 11p15,KCNQ1OT1 (LIT1),se localiza en el intrón 9 hormona paratiroidea u otras hormonas. PHP-Ia y PPHP se han
del KCNQ1gen y expresado en el alelo paterno. Probablemente informado en las mismas familias, pero dependen del padre de origen.
reprime el gen CDKN1C. La pérdida de metilación del dominio Ambas variantes resultan de la disminución de la actividad de la
ICR1 materno se correlaciona con la expresión deKCNQ1OT1 subunidad alfa de la proteína reguladora de la subunidad G trimérica
(LIT1).Mutaciones de la CDKN1CEl gen explica alrededor del unida a la membrana (GNAS). La función de esta proteína de
40% de los casos familiares de BWS y del 5 al 10% de los casos señalización de unión de nucleótidos de guanina es acoplar los
esporádicos. En BWS, la hipometilación de ICR2 yCDKN1C receptores de membrana para la actividad de la adenil ciclasa,
mutaciones puntuales conducen a una expresión reducida de estimulando así al mensajero secundario, el monofosfato de adenosina
CDKN1Cy crecimiento excesivo. Finalmente, la pérdida de cíclico (cAMP) [50,59].
impronta deKCNQ1OT1 (LIT1)representa aproximadamente el Los defectos genéticos se asocian con diferentes formas de esta
50% de los casos de BWS [18]. afección al involucrar laGNASgen ubicado en el cromosoma
Los estudios de fenotipo/genotipo han mostrado una 20q13.11.GNASes un gen impreso complejo que produce múltiples
asociación de hemihipertrofia e hipoglucemia en BWS, con transcripciones mediante el uso de promotores alternativos y corte
alteración de la metilación tanto delKCNQ1OT1 (LIT1)y H19 y empalme alternativo. Codifica cuatro transcritos principales: la
genes Se han descrito pacientes con síndrome de Beckwith- subunidad alfa de la proteína G (involucrada en AHO), XLAS
Wiedemann y tumores con una alteraciónH19metilación de (expresado paternamente), NESP55 (expresado maternamente y
genes. Además, se ha informado una asociación con codifica una proteína secretora neuroendocrina similar a la
macrosomía y defectos de la pared abdominal en la línea media cromogranina) y el transcrito A/B (derivado del paterno).GNAS
y metilación alterada de laKCNQ1OT1 (LIT1)transcripción. Por lo alelo). GNASestá involucrado en la fisiopatología de estos
tanto, la interacción de impronta de genes contiguos trastornos a través de mecanismos y vías complejas.60].
agrupados en la región 11p15.5 involucrada en este síndrome Las características clínicas de AHO consisten en baja estatura
de sobrecrecimiento y los efectos genéticamente opuestos (altura adulta final de 54 a 60 pulgadas), obesidad moderada,
observados en el síndrome de Silver-Russell requerirán deficiencia mental (coeficiente intelectual promedio de 60), cara
estudios adicionales para aclarar y comprender. redonda con nariz y cuello cortos, retraso en la erupción dental y
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Tabla 4Hallazgos clínicos y genéticos en la Osteodistrofia Hereditaria de Albright (AHO) [Pseudohipoparatiroidismo (PHP);
pseudopseudohipoparatiroidismo (PPHP)]

• Reportado por primera vez en 1962 por Albright et al. [58]

• Baja estatura (altura final, 54 a 60 pulgadas) y metacarpianos cortos
• Cara redondeada con cuello corto.
• Retraso en la erupción dental o hipoplasia del esmalte
• Áreas de mineralización en tejidos subcutáneos con hipocalcemia e hiperfosfatemia variables
• Defectos de laGNASgen asociado con diferentes formas de PHP y PPHP dependiendo del padre de origen. Por ejemplo, la herencia materna conduce a PHP-Ia,
es decir, AHO más resistencia a la hormona, mientras que la herencia paterna conduce a PHPP o AHO sin evidencia de resistencia a la hormona paratiroidea.

hipoplasia del esmalte, metacarpianos y metatarsianos inactivante heterocigotoGNASmutaciones Curiosamente, la

cortos, especialmente del cuarto y quinto dedos, falange herencia materna de dicha mutación puede conducir a PHP-Ia
distal del pulgar corta, osteoporosis, áreas de (AHO con resistencia a hormonas), mientras que la herencia
mineralización en los tejidos subcutáneos, incluidos los paterna de la misma mutación conduce a PHPP o AHO solo. La
ganglios basales, hipocalcemia variable y/o hiperfosfatemia naturaleza del modo de herencia impreso para la resistencia
y convulsiones. Los hallazgos ocasionales incluyen hormonal podría explicarse por la expresión
hipotiroidismo, hipogonadismo, opacidad del cristalino o predominantemente materna deGNASen ciertos tejidos.
cataratas, atrofia óptica, degeneración ocular y anomalías Pacientes con PHP-Ia carenteGNASLas mutaciones, pero
vertebrales.4) [50,61,62]. muestran la alteración del gen, se deben a un defecto de
Los pacientes con PHP se subdividen en PHP-Ia y PHP-Ib, según impronta y pérdida de impronta en la región diferencialmente
la presencia o ausencia de resistencia hormonal adicional y el metilada (DMP) del exón A/B del gen. Además, una
fenotipo AHO. Casi todos los pacientes con PHP-Ia tienen microdeleción única de 3 Kb que interrumpe el STX 16 vecino
hipotiroidismo leve, hipogonadismo y respuesta anormal a la cerca del dominio diferencialmente metilado también puede
hormona liberadora de la hormona del crecimiento, mientras que causar PHP-I y pérdida de impronta [59,60].
los pacientes con PHP que presentan resistencia a la PTH, pero En resumen, el patrón de herencia de losGNASEl gen
carecen de características de AHO, se definen como del subtipo ubicado en el cromosoma 20q13.11 que estimula la actividad
PHP-Ib. La mayoría de los casos de PHP-Ib son esporádicos, pero de la adenil ciclasa es responsable de las variantes PHP-Ia y
algunos han ocurrido en familias con un patrón de herencia PPHP del síndrome AHO con múltiples unidades
autosómico dominante con penetrancia incompleta. Los pacientes transcripcionales. PHP-Ia y PPHP son causados por
con PHP-Ib normalmente carecenGNASmutaciones genéticas; sin mutaciones inactivantes heterocigóticas en los exones delGNAS
embargo, los estudios muestran que la herencia proviene de una El gen que codifica la subunidad alfa de la proteína de unión a
hembra que presenta alteración en la impronta delGNASlugar. El nucleótidos de guanina estimuladora y la forma autosómica
defecto más consistente es la pérdida de metilación en los dominante de PHP-Ib es causado por mutaciones heterocigotas
elementos de control que regulan la impronta delGNASgene. que interrumpen un elemento de control de impronta de largo
Además, se encontró un caso de PHP-Ib con disomía paterna del alcance de GNAS.Ambas variantes del trastorno se han
cromosoma 20 [59]. informado en la misma familia y dependen del padre de origen,
Aquellos pacientes con PHP-Ia y características de AHO por lo tanto, debido a la impronta. Si el gen alterado se hereda
se reportan con mutaciones delGNASgen así como del padre afectado con PHP-Ia o PPHP, entonces PHPP ocurre
deleciones citogenéticas del cromosoma 20q incluyendo en la descendencia. Si la herencia del mismoGNAS mutación
GNAS.Los pacientes con PHPP (o aquellos pacientes con está presente en la madre con PHP-Ia o PHPP, entonces el niño
AHO sin evidencia de resistencia hormonal) también tienen presentará PHP-Ia.

Tabla 5Hallazgos clínicos y genéticos en la disomía uniparental 14 (materna y paterna)

• Reportado por primera vez en 1991 por Wang et al. [63] y Temple et al. [64]
• Los hallazgos clínicos en la disomía materna 14 incluyen retraso del crecimiento, hipotonía congénita, laxitud articular, retraso psicomotor, obesidad troncal y
rasgos faciales dismórficos menores.
• Las características clínicas son más graves en la disomía paterna 14, incluidos polihidramnios, defectos de la pared torácica y abdominal, retraso del crecimiento y retraso
grave del desarrollo.

• Errores de impresión con locus impreso en 14q32, incluido el expresado paternalmenteDLK1gen y expresado maternamenteGTL2gene
• La disomía uniparental, los cambios en el número de copias y la interrupción de las secuencias reguladoras o las mutaciones de un solo alelo activo conducen al trastorno.
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