38 TIP Rev.Esp.Cienc.Quím.Biol. Vol. 14, No.

ARTÍCULO DE REVISIÓN
D.R. © TIP Revista Especializada en Ciencias Químico-Biológicas, 14(1):38-50, 2011

LA VÍA RB/E2F Y LA FAMILIA DE PROTEÍNAS REPRESORAS

POLYCOMB EN EL DESARROLLO DE CÁNCER
OLYCOMB

M ERCEDES I MELDA D ÁVALOS -S ALAS Y F ÉLIX R ECILLAS-T ARGA *

Instituto de Fisiología Celular, Depto. de Genética Molecular, Universidad Nacional
Autónoma de México, Apdo. Postal 70-242 México, 04510, D.F. *E-mail: [email protected]

RESUMEN
El control adecuado del ciclo celular mediante la acción coordinada de la familia de factores de transcripción
E2F resulta ser clave para la homeostasis celular. El entender su modo de acción desde una perspectiva
epigenética resulta ser un tema de gran actualidad y cambia la visión de cómo es regulado el ciclo celular. Uno
de los principales reguladores epigenéticos está conformado por el grupo de proteínas Polycomb (PcG),
relacionadas con procesos patológicos como el cáncer, a través de la desregulación a nivel epigenético de genes
supresores de tumores como BRCA1, p16 y p53, entre otros. Con relación a lo anterior, la regulación del gen
supresor Retinoblastoma (Rb) ha sido ampliamente estudiado dada su importante participación como regulador
negativo del ciclo celular, pero más reciente se ha demostrado que su modo de acción está relacionado con
el grupo de proteínas PcG. Cada uno de los procesos que involucran a componentes de la familia de factores
E2F, los miembros de Polycomb y la familia de proteína Rb, parecen ser en cierta medida independientes y,
por ende, poco relacionados. Sin embargo, existen evidencias de una convergencia a nivel epigenético en la
acción de estos conjuntos de moléculas reguladoras de la progresión del ciclo celular y su desregulación nos
puede llevar a entender mejor su contribución al desarrollo de procesos patológicos como el cáncer.
Palabras Clave: Cáncer, E2F, epigenética, Polycomb, Rb.

A BSTRACT
The coordinated contribution of the E2F-family of transcription factors is critical for the proper control of the cell
cycle with consequences in the cellular homeostasis. Such kind of regulation requires a renewed vision of the
control of the cell cycle through the basis of epigenetic mechanisms. One of such regulatory components is the
Polycomb Group (PcG) of proteins which have been involved in cancer development through the anomalous
regulation, at an epigenetic level, of tumour suppressor genes such as BRC1, p16, and p53, among others. In
particular, the tumour suppressor gene Retinoblastoma (Rb) plays a central role in the regulation of the cell cycle
and is regulated by PcG proteins. The relationship among E2F members, PcG and Rb has not been examined
in detail. Here, we describe the epigenetic interaction among these proteins, their association with epigenetic
processes and their contribution to cancer development.
Key Words: Cancer, E2F, epigenetic, Polycomb, Rb.

I NTRODUCCIÓN
ace más de un siglo que se sugirió que la herencia o genes asociados con mayor frecuencia al desarrollo del cáncer.

H adquisición de anormalidades genéticas predispone a

algunos individuos a padecer cáncer. Pero no fue sino
hasta hace dos décadas, con el desarrollo de las
tecnologías de la biología molecular, que se han identificado
Entre dichos genes se encuentran los oncogenes (que codifican
proteínas con ganancia dominante de función) y los genes
supresores de tumores (que codifican proteínas con pérdida
recesiva de función) los cuales fueron descubiertos
principalmente por su alteración en la mayoría de los cánceres
humanos[1]. Gran parte del conocimiento de estos genes fue
Nota: Artículo recibido el 11 de febrero de 2011 y aceptado el 06 de
generado por estudios bioquímicos y funcionales hechos en
abril de 2011. células en cultivo, aunque la mayoría de la información actual que
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explica su contribución en el desarrollo de cáncer, proviene del complejo represor Polycomb (PcG). Este grupo fue inicialmente
estudio de su función anormal en modelos animales. descrito en Drosophila melanogaster como proteínas
reguladoras de los genes homeóticos durante el desarrollo[7].
En la última década, con los crecientes avances científicos y Así mismo, un grupo de factores de transcripción que se asocian
tecnológicos, se ha generado un interés cada vez mayor por con las proteínas PcG y que participan en la regulación del ciclo
seguir entendiendo a niveles más finos el funcionamiento de las celular son las proteínas de la familia E2F que describiré en la
células. Actualmente se sabe que la desregulación de procesos siguiente sección.
vitales para la fisiología celular lleva a estados críticos y anormales,
que si se mantienen en el tiempo, pueden ser la causa del Antes de describir los mecanismos de acción de los complejos
desarrollo de algunas enfermedades crónico-degenerativas, Polycomb, es necesario recordar algunos conceptos básicos
entre ellas el cáncer. Dichas alteraciones fisiológicas pueden ser sobre las modificaciones post-traduccionales que sufren las
por ejemplo, el estrés oxidativo generado por fuentes tanto histonas. Como se sabe, algunas de estas modificaciones post-
medio ambientales, como físicas y químicas, las cuales, si ocurren traduccionales son la acetilación, la fosforilación, la ubiquitinación
de manera persistente, tienen diferentes consecuencias[2]. Este y la metilación, entre otras[8]. Dichas modificaciones ocurren con
tipo de estrés daña a las macromoléculas existentes en la célula mayor frecuencia en los residuos de los extremos amino terminal
y se sabe que la generación de aductos de ADN, de proteínas y de las histonas, aunque también se pueden presentar en algunos
de lípidos, producto de la oxidación, son factores que contribuyen residuos más internos. La metilación es una de la marcas de
en la patología de este tipo de enfermedades y, por otra parte, histonas relacionadas con PcG, en particular la trimetilación de
activan de manera anormal vías de señalización involucradas en la lisina 27 de la histona H3 (H3K27me3), modificación que
la proliferación y diferenciación celular. Otro tipo de alteración correlaciona con cromatina transcripcionalmente inactiva. En el
frecuente que también tiene relación con el desarrollo de genoma esta marca puede presentarse en tres diferentes formas,
enfermedades, es la desregulación de procesos epigenéticos mono, di y trimetilación (H3K27me1, H3K27me2 y H3K27me3,
como: la modificación post-traduccional de histonas, la metilación respectivamente). La abundancia relativa de cada una de estas
del ADN, la actividad de complejos remodeladores de la cromatina marcas es diferente, siendo la más abundante la H3K27me2, la
ATP-dependientes, la actividad de complejos Polycomb (PcG) cual constituye aproximadamente el 50% de toda la H3K27
y Trithorax (TrxG), los mecanismos de los ARN no-codificantes metilada in vivo. En contraste, la H3K27me1 y la H3K27me3
y la participación de la organización y dinámica nuclear, que se representan alrededor del 25% y 10%, respectivamente[9]. Un
sabe, están involucrados en casi todos los procesos relacionados ejemplo donde la H3K27me3 se encuentra enriquecida, es el
con la homeostasis celular [3,4]. Todos estos procesos proceso asociado a la inactivación del cromosoma X[10]. De igual
epigenéticos mencionados ocurren en el núcleo celular en el forma, H3K27me1 se localiza principalmente en regiones de
contexto de la cromatina y, para clarificar su estudio, es necesario heterocromatina pericentromérica[11], aunque existe un estudio
empezar por definir a grandes rasgos algunos conceptos básicos. genómico de alta resolución en 2007, donde inesperadamente se
encontró enriquecida esta marca en mayor proporción en
Para poder entender mejor los procesos vinculados a la regulación promotores activos que en los silenciados[12]. Estos hallazgos,
epigenética presentamos brevemente una descripción de cómo aunque parezcan contradictorios, refrendan conceptos como el
el genoma se estructura y organiza en cromatina. En las células de que existe un “código de histonas”, lo que significa que en
eucariontes el ADN está enrollado alrededor de un octámero de la mayoría de los casos no es sólo una modificación de histonas
histonas, dos moléculas de cada una de las histonas H3, H4, lo que produce un efecto molecular, sino la combinatoria de más
H2A y H2B, para formar el nucleosoma, la unidad primaria que de una modificación en las histonas, aunque sea una la marca
conforma la cromatina. Los nucleosomas compactan el genoma representativa de un estado transcripcional específico.
y restringen el acceso y reconocimiento del ADN a los factores
de transcripción, de tal manera que existe un balance entre un En suma, el objetivo de esta revisión es abordar el aspecto
empaquetamiento efectivo del genoma y la accesibilidad de relacionado con la contribución de estas dos familias de
proteínas reguladoras[5]. A esta regulación contribuyen la reguladores (PcG y E2F) en el control transcripcional a nivel de
actividad de enzimas que reposicionan, reconfiguran o disocian la cromatina, y entender su relación con el gen supresor de
nucleosomas llamadas genéricamente “remodeladores de la tumores Retinoblastoma, así como su participación en el
cromatina”, así como la actividad de enzimas modificadoras de desarrollo del cáncer.
histonas, llamadas “modificadores de la cromatina”, como las
proteínas histona acetiltransferasa (HAT), las proteínas histona LOS FACTORES TRANSCRIPCIONALES DE LA FAMILIA DE
metiltransferasa (HMT) las proteínas histona desacetilasa PROTEÍNAS E2F
(HDAC) y las proteínas ADN metiltransferasas (DNMT1, El primer paso en la expresión génica es la transcripción. Dicha
DNMT3a y DNMT3b)[6]. Evidencia de la importancia que tiene etapa está regulada a dos niveles, el primero por la estructura y
la actividad de este tipo de proteínas en procesos celulares es las modificaciones en las histonas presentes en la cromatina,
el hecho de que algunas enzimas HMT, forman parte del reconocidas por proteínas modificadoras de la cromatina, y
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en segunda instancia por los factores de transcripción y sus procesos ha sido relacionada a su capacidad para modular la
co-factores y las polimerasas de ARN[13]. Un grupo importante respuesta transcripcional de sus promotores blanco [16].
de factores de transcripción que se ha conservado durante la Actualmente se sabe que en la gran mayoría de los cánceres en
evolución desde invertebrados, peces y aves hasta mamíferos, humanos, la actividad de los factores E2F se encuentra desregulada
son las proteínas E2F y cuya contribución es esencial para la a través de diferentes mecanismos y que, en general, la vía Rb/
regulación transcripcional de un grupo de genes responsables E2F es uno de los principales blancos. Algunos autores han
del control del ciclo celular[14]. demostrado lo vital que son estas moléculas a partir de la pérdida
funcional de la proteína Rb, el aumento en la transcripción de la
La familia de factores de transcripción E2F (Figura 1), nombrada ciclina D que fosforila a Rb, la pérdida de p16, el cual es un
así por la capacidad para unirse al promotor del gen E2 de inhibidor de cinasas dependiente de ciclina que inhibe la
adenovirus, además de regular tanto positiva como fosforilación de Rb, y la expresión de la oncoproteína E7 del virus
negativamente la expresión de genes necesarios para la transición del papiloma humano que secuestra a Rb e interfiere con la
de la fase G1 a la fase S del ciclo celular, también regula otros formación del complejo Rb-E2F (Figura 2)[17,18].
genes necesarios para el control del ciclo[15]. Entoces, la familia
E2F está implicada en el control y regulación tanto de procesos En el genoma de mamíferos, las proteínas E2F están codificadas
celulares, como la mitosis, apoptosis, reparación del ADN y por ocho genes diferentes que dan lugar a nueve proteínas
funciona como sensor de los puntos de revisión de daño al ADN, distintas (Figura 1). El único miembro de esta familia que codifica
así como en la fisiología del organismo, por ejemplo la regulación dos proteínas a través del uso de promotores alternativos, es el
de la diferenciación, el desarrollo y tumorigénesis. En general, la factor E2F3[19]. Todas las proteínas E2F muestran un alto grado
habilidad de los miembros de la familia E2F para regular estos de identidad en su dominio de unión al ADN, lo cual se demostró

Figura 1. Esquema de la familia de proteínas E2F. En la imagen se muestran los diferentes dominios que se encuentran en cada una
de las proteínas, así como su tamaño. NLS: señal de localización nuclear. PP: proteínas “ pocket ”. DP: proteínas compañeros de
dimerización. Modificado de De Gregory & Johnson [ 14 14]]
.
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con estudios in vitro, donde se observó que todos los factores Otra clasificación más amplia y general agrupa a los factores E2F
se pueden unir a la secuencia consenso 5’-TTTNNCGC-3’ como activadores, los cuales reclutan complejos que ayudan a
(donde N puede ser G o C). relajar la estructura de la cromatina como las HATs que contribuyen
a activar genes en la fase S. Las proteínas que pertenecen a este
La afinidad de unión de cada miembro de la familia a la secuencia subgrupo son los factores E2F1, 2 y 3a, cuya localización es
mencionada, está determinada por la naturaleza de las seis bases nuclear e interaccionan específicamente con Rb [19]. Estos
centrales que conforman el motivo de unión, por el estado y tipo factores son liberados del complejo Rb-E2F cuando Rb es
celular, y por la fase del ciclo en la que se encuentre la célula (parte hiperfosforilado y, de esta manera, pueden activar a su gen
central de la Figura 2)[16]. Dicha unión también se ve afectada por blanco. Así mismo, se sabe que la sobre-expresión de cualquiera
la metilación del dinucleótido CpG en la secuencia consenso, de los E2F activadores induce la entrada al ciclo celular
interfiriendo con la unión de algunos miembros de la familia E2F proliferativo, mientras que su pérdida genera una disminución
y favoreciendo la incorporación de proteínas represoras como total de la proliferación celular[19].
MeCP2, convirtiéndose esa región en un blanco de silenciamiento
epigenético[20]. En conjunto, estos aspectos contribuyen a El otro subgrupo formado por los factores E2F3b, 4 y 5, poseen
explicar la amplia gama de genes blanco de la familia E2F y cómo una función represora, aunque algunos autores los consideran
es que en distintos momentos celulares los miembros de una propiamente como activadores débiles, un aspecto que sigue
misma familia pueden activar blancos incluso antagónicos. Cabe en debate. Estos factores se localizan en el citoplasma y tienen
resaltar que algunos miembros de la familia de factores de un dominio de unión a proteínas “pocket”, siendo E2F4 capaz
transcripción E2F son los efectores de la vía del supresor de de interaccionar con todas ellas[21]. Además reclutan enzimas
tumores Retinoblastoma (Figura 2) y se han clasificado de modificadoras de la cromatina como las HDACs y las proteínas
diferentes maneras. Algunas de las clasificaciones se basan en características de heterocromatina Suv39H1 y HP1. En contraste
su capacidad para regular la transcripción de genes específicos, con los factores E2F con función activadora, la sobre-expresión
en la posibilidad de formar homo o heterodímeros con alguno de de estos factores represores no correlaciona o no es suficiente
los miembros de la familia de proteínas llamadas “compañeros” para superar el arresto del ciclo celular e inducir proliferación[19].
de dimerización (DP por sus siglas en inglés) (DP1, DP2/3 o DP
4) y, finalmente, por su propiedad de interaccionar con las Un subgrupo de factores, también represores, lo conforman las
proteínas de la familia “pocket” p105RB1, p107RBL1, p130RBL2/RB2 [18]. proteínas E2F6, 7 y 8. Se clasifican como represores

Figura 2. Esquema de la vía p16 INK4a/Rb en el ciclo celular y la participación de los factores E2F en cada fase. En la figura central
se muestran las fases del ciclo celular y los factores E2F, tanto activadores como represores, presentes en cada fase. En la figura
externa se muestra la dinámica de disociación, vía fosforilación/defosforilación del complejo Rb-E2F/DP a través de las fases del
ciclo celular.
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transcripcionales independientes de la interacción con proteínas complejos se ha predicho que en vertebrados existen al menos
“pocket”, dado que carecen de dominio de unión a este dominio sesenta combinaciones posibles entre las proteínas que
peptídico (Figura 1)[22]. El factor E2F6 ha sido relacionado con conforman PRC1[28]. También existen los que contienen a la
complejos proteicos que actúan en etapas específicas del ciclo proteína Enhancer de Zeste (E(z)), llamados genéricamente
celular. En particular, se ha demostrado su asociación con las complejo represor Polycomb 2 (PRC2) o complejo de inicio del
proteínas represoras PcG, un aspecto que se abordará con silenciamiento[29]. Algunas de las proteínas PcG de Drosophila
detalle más adelante y cuya desregulación tiene que ver con el tienen homólogos en humano y en otras especies que incluyen
inicio y/o progresión de un proceso tumoral. Por otra parte, desde plantas, nemátodos, peces hasta aves. En la Tabla I se
aunque se ha demostrado que las proteínas E2F7 y 8 se unen al muestra un compendio de estas proteínas y algunas de sus
mismo sitio consenso E2F, se consideran factores E2F atípicos funciones. El mecanismo de acción de estos complejos se
porque en su estructura contienen dos dominios de unión a ADN describirá con detalle más adelante, pero de manera muy general
y, además, esta unión es independiente de la interacción con las se ha demostrado que estos complejos tienen que ser atraídos
proteínas DP[23,24]. De los factores E2F7 y 8 se ha acumulado poca en forma secuencial a su sitio blanco. El PRC2 es el primer
información, sin embargo, ya se les han atribuido funciones complejo que se recluta y el que inicia el proceso de silenciamiento
como represores en la proliferación celular, la apoptosis, se ha marcando dicha zona genómica con la trimetilación de la lisina
descrito que se induce su expresión en respuesta al daño al ADN, 27 de la histona H3 (H3K27me3). Esta marca es “leída” por el
incluyendo procesos carcinogénicos. complejo represor PRC1 el cual modifica la lisina 119 de la
histona H2A para reforzar el silenciamiento, y además favorecer
Es posible considerar y hacer la analogía de que para llevar a interacciones con otras proteínas represoras como HP1, DNMTs
cabo procesos celulares, como la regulación de la expresión y HMTs[30].
génica en el contexto cromatínico, existan tres niveles o jerarquías
de acción, es decir, en principio estarían todas aquellas proteínas Además de la regulación de los genes homeóticos, se ha descrito
encargadas de “escribir las instrucciones”. En segunda instancia que estas proteínas tienen diversas funciones reguladoras en el
estarían las proteínas que “leerían” dichas instrucciones y las control génico de distintos organismos [31] , como en
transmitirían. Es en estos dos niveles donde actuarían las Drosophila[32], mamíferos[33] y en Arabidopsis[28], donde regulan
proteínas represoras del grupo PcG. Finalmente, en el tercer la proliferación y la diferenciación celular, la capacidad de auto-
nivel, todas las proteínas encargadas de “ejecutar o procesar” renovación de las células madre y hasta en los procesos que
dichas instrucciones. En esta etapa estarían todas las proteínas determinan los distintos linajes celulares. La participación de las
efectoras, por ejemplo, las de la familia E2F. proteínas PcG en el mantenimiento de la pluripotencialidad y de
la memoria celular, se demostró generando ratones mutantes
L A FAMILIA DE PROTEÍNAS REPRESORAS P OLYCOMB para estas proteínas y se observó que en estos animales no se
(P C G) formaban adecuadamente las células troncales, o bien, las células
Cada vez hay más evidencia que sustenta la participación de las ya establecidas mostraban una fisiología y diferenciación celular
proteínas del grupo Polycomb (PcG) en la regulación deficiente[34]. Del mismo modo, se ha demostrado que las proteínas
transcripcional de genes implicados en la mayoría de procesos PcG participan en el control de la transcripción, en el desarrollo,
celulares importantes, tales como el control del ciclo celular, la en la organogénesis, la estabilidad genética, la herencia
diferenciación y el desarrollo, entre otros[25]. Por lo que en esta epigenética de los programas de regulación transcripcional y en
sección se explicará la relevancia de esta familia de proteínas. enfermedades como el cáncer[25,35]. De hecho, existen varios
Los genes del grupo represor PcG y del grupo activador Trithorax reportes en la literatura donde estudian a miembros específicos
(trxG) codifican para co-reguladores epigenéticos antagónicos. de PcG tales como Bmi1, EZH2 y CBX, en los cuales se demostró
Las proteínas PcG en un inicio se identificaron genéticamente que se encuentran desregulados en cáncer presentando una
en la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, como factores expresión anormal[36-38], hecho por el que EZH2 y Bmi1 se han
requeridos para mantener la expresión correcta en tiempo y ganado el calificativo de oncogenes.
espacio de los genes homeóticos a través del desarrollo[7]. La
familia Polycomb consiste de alrededor de 20 proteínas, las En Drosophila, se han caracterizado secuencias en el ADN
cuales pueden formar distintos complejos multiprotéicos que responsables de reclutar in vivo las proteínas PcG que son
tienen la capacidad de influir en la estructuración de la cromatina conocidos como elementos de respuesta a Polycomb o PRE (por
vía un arreglo de distintas actividades modificadoras de las sus siglas en inglés: Polycomb Response Element). Se piensa
histonas[26,27]. Se ha demostrado que se asocian entre ellas para que estos elementos tienen un papel central en el silenciamiento
formar diferentes tipos de complejos represivos, de los cuales génico y una vez ya establecido, en el mantenimiento de éste a
a la fecha se ha reportado que existen los que contienen a la través de las generaciones celulares[39]. Hasta el año 2007 no se
proteína Polycomb (Pc), llamados genéricamente: complejo había descrito la existencia de secuencias PRE en mamíferos o en
represor Polycomb 1 (PRC1 y PRC1-like), también conocido algún otro organismo. La primera evidencia en mamíferos fue
como complejo de mantenimiento del silenciamiento. De estos descrita por Ku y colaboradores, en 2008, quienes realizaron un
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análisis de alta resolución a nivel genómico en células troncales. experimentales han definido más claramente la posibilidad de
En este estudio se demostró que los complejos Polycomb están que en mamíferos[42] y otras especies[43] existan estas secuencias
distribuidos generalmente en regiones de genes involucrados de reclutamiento de PcG y que además participen en la regulación
en el control del desarrollo. En particular se determinó que el 97% transcripcional de los genes blanco de PcG. En resumen, este
de los blancos de PcG corresponden a islas CpG o regiones ricas aspecto resulta relevante dado que el definir secuencias tipo PRE
en CG, lo cual sugirió que podrían ser sitios de acumulación de pudiera permitir reconocer sitios de acción del complejo
los complejos PcG con la capacidad de funcionar como los Polycomb en el genoma de diversos mamíferos.
elementos de respuesta similares a los descritos en Drosophila[40].
Estas evidencias sugieren que proteínas que reconozcan y se Sin embargo, por la información existente sobre la relación entre
unan a regiones ricas en CpGs, pueden contribuir al reclutamiento las familias PcG y E2F, lo cual profundizaré más adelante, y por
de PcG. No obstante estas regiones carecen de una secuencia datos experimentales generados en nuestro laboratorio, sabemos
determinada que sea recurrente, lo cual podría ser útil para que E2F6 se une al promotor del gen Rb y reprime su actividad
identificar otros candidatos como reclutadores de PcG. En suma, [Dávalos-Salas et al., datos no publicados], por tal razón, hemos
aún es difícil identificar regiones similares a los PREs de pensado que E2F6 puede ser un fuerte candidato reclutador de
Drosophila que tengan en los mamíferos la función de reclutar PcG hacia sus blancos de acción, en particular, a genes supresores
a PcG a sus genes blanco, más aún, es difícil definir las condiciones de tumores y contribuir de esta manera a la desregulación génica
en las que Polycomb es atraído a secuencias blanco específicas, fundamental en procesos carcinogénicos.
ya que éstas varían de acuerdo al tipo y contexto celular[41].
Actualmente existen únicamente tres artículos, incluyendo el de A continuación, se describirán brevemente algunas
Simon y Kingston, en 2009, que mediante diferentes estrategias características de las proteínas que forman cada uno de los dos

Subunidades de Subunidades de PcG Complejo al Dominios identificados Funciones bioquímicas

PcG en Drosophila en humanos que pertenecen en la proteína
melanogaster

Polycomb CBX2 (PC1), CBX4 PRC1 Cromodominio y dominio Se une a la H3K27me3

(PC2),CBX6, CBX7 y ‘shadow’
CBX8 (PC3)
Polyhomeotic PH1 y PH2 PRC1 Dominio SAM y dedos de Interacciones de alto orden
BMI1, MEL18 zinc C2–C2
Posterior Sex combs (PCGF2) y NSPC1 PRC1 Dedos RING (dedos de Cofactor de la enzima E3
(PCGF1) zinc C3HC4) ubiquitina ligasa y ayuda a
compactar polinucleosomas
Sex combs extra (RING) RING1 y PRC1 Dedos RING (dedos de Enzima E3 ubiquitina ligasa
RING1B (RNF2) zinc C3HC4) de la H2AK119
Enhancer of Zeste EZH1 y EZH2 PRC2 Dominio SET, dominio Histona metiltransferasa con
CXC y dominios de especificidad para la H3K27
homología I y II
Suppressor of SUZ12 PRC2 Dedos de zinc C2–H2 y Estimula a la Histona
Zeste 12 dominio VEFS metiltransferasa con
especificidad para la H3K27
Extra Sex combs EED (variantes con PRC2 Repetidos WD Estimula a la Histona
and Extra Sex diferentes extremos metiltransferasa con
combs-like amino-terminal) especificidad para la H3K27
Nucleosome RBAP48 (RBBP4) y PRC2 Repetidos WD Se une a las histonas
remodeling factor RBAP46 (RBBP7)
55 (p55 and CAF1)
Polycomb-like PHF1 (PCL1), MTF2 Une a PRC2 Dos dedos PHD y un Estimula la trimetilación de
(PCL2) y PHF19 dominio Tudor H3K27 y recluta a PRC2
(PCL3)
Tomado de Simon & Kingston[41].
Tabla I. Funciones de las proteínas Polycomb en Drosophila y humano y los complejos que forman.
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complejos represores de Polycomb, esto con la finalidad de con una señalización epigenética específica, necesaria para la
entender mejor cómo se induce la formación de cromatina ejecución apropiada de los programas de expresión durante el
inactiva o compacta. desarrollo[49].

Complejo de inicio del silenciamiento o complejo El siguiente paso en todo el proceso de silenciamiento iniciado
represor Polycomb 2 (PRC2) por PcG es llevado a cabo, como se mencionó antes, por otro
Como se mencionó antes, el primer grupo de proteínas Polycomb, conjunto de proteínas de esta misma familia, el complejo de
el cual inicia el proceso de silenciamiento es el complejo represor mantenimiento PRC1.
Polycomb 2 (PRC2) o complejo de inicio del silenciamiento. El
PRC2 está conformado por diferentes proteínas de la familia PcG Complejo de mantenimiento o complejo represor
(Figura 3), sin embargo, la proteína central de este complejo es Polycomb 1 (PRC1)
Enhancer de zeste 2 (EZH2), que es una metiltransferasa de En mamífero, las cuatro subunidades que forman el núcleo de
histonas específica de lisina (HKMT), que cataliza principalmente PRC1 son PHC, CBX, BMI1 y RING1 que en Drosophila
la trimetilación de la lisina 27 (H3K27me3)[44]. Así mismo, EZH2 melanogaster son los homólogos de Ph, Pc, Psc, y dRing,
también cataliza la trimetilación de la lisina 9 de la histona H3 respectivamente (Figura 3). Así mismo, en mamíferos hay al
(H3K9me3) y la metilación de la lisina 26 de la histona H1 (H1K26), menos cuatro parálogos de la proteína con dominio “Ring finger”
marcas de cromatina cerrada, aunque en menor proporción que Psc, que son: BMI1, Mel18, MBLR y NSPc1. Un aspecto relevante
la H3K27me3[45]. es que éstas interactúan con otras proteínas PcG para formar
subtipos de complejos PRC1, por ejemplo NSPc1 y RING1B son
En el complejo PRC2, además de EZH2, existen otras proteínas parte del complejo represor BCOR[50], mientras que MBLR y
que forman parte del núcleo del complejo y que son esenciales RING1B están relacionados con E2F6 con funciones
para su actividad catalítica, como Supresor de Zeste 12 (SUZ12), represoras[51]. Cabe resaltar que la importancia de que se formen
la proteína de desarrollo del ectodermo embriónico (EED) y las diferentes sub-complejos de PcG radica en que de esta manera
proteínas de unión a histonas RBAP46/ RBAP48[46]. Algunos de se asegura una diversificación de blancos de Polycomb. En la Tabla
estos componentes regulan a EZH2, por ejemplo EED es una I se describen más funciones de cada una de estas proteínas.
proteína que contiene un dominio repetido WD40, motivo de
triptófano y aspartato que favorece la interacción proteína- Otra de las funciones que se le han atribuido al complejo PRC1
proteína, de la cual existen diferentes isoformas. Cada una de y sus variantes, es la actividad de monoubiquitinar la lisina 119
estas isoformas le confieren a EZH2 especificidad por el de la histona H2A (H2AK119Ub), una modificación relacionada
sustrato[47]. Así mismo, recientemente se descubrió que SUZ12 con cromatina cerrada o compacta y que contribuye en el
ocupa una porción importante de promotores de genes necesarios proceso de silenciamiento. Aunque existen cuatro proteínas del
para la diferenciación de las células troncales, donde también se complejo PRC1 con dominios “Ring finger”, se ha demostrado
encontró la variante de histona H2A.Z. De esta manera, se que sólo RING1A y RING1B son las que llevan a cabo la
estableció que la colocalización de las proteínas, EZH2 y SUZ12 ubiquitinación de proteínas histonas[52] y la auto-ubiquitinación
con H2A.Z resulta en la formación de cromatina especializada para su propia regulación[53]. También se sabe que RING1B
participa en la regulación de genes que controlan la
embriogénesis, el desarrollo y la inactivación del cromosoma
X, donde una de las modificaciones características es la
H2AK119ub1[54,55], además existen evidencias que sugieren
que esta participación puede ser vía ARNs no-
codificantes[56].

Por otra parte, datos bioquímicos sugieren que la familia

de proteínas CBX, homólogos de la proteína Pc de
Drosophila, las cuales contienen un cromodominio, son
clave para la función del complejo PRC1 dado que reconocen
Figura 3. Representación gráfica de los componentes peptídicos que
conforman a los complejos represores Polycomb. Del lado izquierdo y se unen diferencialmente a las histonas con las marcas
se muestran las proteínas que conforman el núcleo del complejo H3K27me3 y H3K9me3. En consecuencia, esta acción
represor 2. RBBP: Proteína de unión a Retinoblastoma, también contribuye a destinar a los complejos PRC1 a diferentes
conocida como NURF55 o RBAP48. SUZ12: Supresor de zeste. EED:
Proteína del desarrollo embriónico del ectodermo. EZH2: “ Enhancer ” blancos de acción y así mantener el silenciamiento iniciado
de zeste homólogo 2. Del lado derecho se muestran las proteínas del en estas regiones[57].
complejo represor 1. RNF2: Proteína 2 con dominio “ ring finger ”.
RING1: Proteína 1 con dominio “ ring finger ”. PHC: Proteína
homóloga de “ polyhomeotic ”. CBX: Proteína homóloga “ chromobox ”. Dada la relevancia de PcG y la creciente participación de
BMI1: “ BMI1 polycomb ring finger oncogene ”. Tomado de Mills 48 . los ARNs no-codificantes en la mayoría de los procesos
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celulares, es importante resaltar que tanto PRC1 como PRC2 variantes que oscilan entre 770 y 1050 pares de bases (pb) como
pueden interactuar con estos ARNs no-codificantes y ser consecuencia de diferencias en el procesamiento del ARN
dirigidos a sus sitios blanco. Recientemente se ha demostrado mensajero. La proteína E2F6 carece de los dominios homólogos
que SUZ12 interactúa con el ARN no-codificante llamado amino- y carboxilo-terminal presentes en los factores E2Fs 1 al
HOTAIR[58] y que EZH2 interactúa a través de un dominio 5 (Figura 1), los cuales contienen a su vez los dominios de unión
específico identificado recientemente llamado ncRBD1[59]. Así con los miembros de la familia Rb, es decir, no se une con las
mismo, se demostró que un complejo EED-EZH2 se une al ARN proteínas “pocket”, además de los dominios de transactivación
no-codificante Kcnq1ot1 para silenciar regiones específicas del o represión[16]. Algunas de las modificaciones que se pueden
genoma durante el desarrollo embrionario[60]. presentar en la variante más común de la proteína son el cambio
de ciertos aminoácidos que podrían modificar las características
En conclusión, resulta importante resaltar la existencia de fisicoquímicas de la proteína, teniendo consecuencias en su
diferentes combinaciones peptídicas de los complejos Polycomb papel como factor represor en la vía de p16/Rb (Figura 2), aunque
que son atraídos a sus sitios blanco a través de diferentes esto todavía no ha sido probado experimentalmente.
factores de transcripción como las que se mencionan aquí, en
particular E2F6 o incluso por ARNs no-codificantes, confiriendo Recientemente se ha demostrado que la actividad represora de
al grupo PcG su especificidad y diversidad de blancos E2F6 es independiente de la asociación con proteínas de la
involucrados en una amplia gama de procesos celulares. familia de Rb y que ocurre principalmente en genes regulados
específicamente en la transición de fases del ciclo celular G1 a S,
El mecanismo de acción de los complejos Polycomb donde el factor E2F6 es sobre expresado. Además inhibe la
En mamíferos, a diferencia de lo que ocurre en Drosophila, entrada y salida de la fase S del ciclo celular[65]. Este efecto,
ninguna de las proteínas del complejo PcG tiene dominio de opuesto al de los otros miembros de la familia, es la manera en la
unión al ADN, por lo que el complejo PRC2 necesita ser atraído cual E2F6 contribuye a la regulación adecuada del ciclo[66] y en
a su sitio blanco. Existen varios estudios donde se relaciona a los procesos de diferenciación y quiescencia, reprimiendo genes
proteínas como el factor Yin Yang (YY1), OCT4, SOX2 y NANOG específicos necesarios para el mantenimiento de la fase G0[19]. En
y co-factores asociados como potenciales reclutadores del un estudio donde se apoya el papel de E2F6 en la diferenciación
complejo PcG[61,62], sin embargo, los datos bioquímicos son y progresión a través del ciclo, se demostró que parte del
insuficientes para asignarles por completo el papel de reclutadores mecanismo por el cual E2F6 funciona como represor
de los complejos Polycomb. En lo particular, una asociación de transcripcional es debido a su asociación con PcG[67]. Datos que
PcG que ha sido mejor investigada es la que ocurre con el factor apoyan lo anterior demuestran que E2F6 se encuentra co-
E2F6. De manera importante se ha demostrado que E2F6 puede existiendo con un complejo llamado hPRC-H que se forma
reclutar a BMI1[19], RING1A, RING1B[63] y EPC1-EZH-2[64]. Con específicamente en la fase G0 del ciclo celular, asociación que se
las evidencias señaladas de que en mamíferos existen factores pierde en el desarrollo de un osteosarcoma[68]. También se ha
específicos que son capaces de atraer a PcG a sus sitios de demostrado la relación con otras proteínas como supresor de
acción, en especial con la capacidad de E2F6 de unirse a varias variegación 3-9 homólogo 1 (Suv39H1)[50], proteína 6 del grupo
proteínas PcG, se puede especular sobre lo importante que es, polycomb con dominio “ring finger” (PCGF6 o MBLR), factor 2
por un lado, que un solo factor, el cual interviene en múltiples asosiado a YY1 (YAF2)[63] y metiltransferasas de histonas (HMT),
procesos y etapas celulares, sea el que dirige o determine los aunque el mecanismo preciso y su función biológica todavía no
genes que podrían regularse. Por otra parte, no se sabe o aún no se entiende completamente[64,67]. Cabe resaltar que todas estas
se tiene claramente definido el dominio de interacción entre E2F6 interacciones están relacionadas con el silenciamiento génico a
y PcG, pero es muy atractivo pensar o sugerir que PcG también nivel epigenético en ciertas etapas del ciclo celular. No obstante,
pueda unirse a otros miembros de la familia E2F, dada la similitud E2F6 se expresa durante todo el ciclo, lo cual sugiere que además
entre todos los factores E2F (Figura 1). Lo cual ayudaría a explicar podría tener un papel funcional en otras etapas del ciclo celular
la participación temporal del grupo PcG en diversos procesos que a la fecha no han sido investigadas[19,50]. Por ejemplo, hay
específicos durante el desarrollo. A continuación integraremos estudios que involucran a E2F6 en procesos celulares como la
lo que se sabe de las familias E2F y Polycomb con los mecanismos meiosis, donde se demostró que el motivo de unión de E2F6 está
más generales involucrados en la regulación del silenciamiento presente en la región proximal de los promotores del 79.2% de
génico. genes específicos de meiosis y que su unión contribuye en la
regulación de la expresión de estos genes[69].
C ONTRIBUCIÓN DE LOS MECANISMOS EPIGENÉTICOS
AL SILENCIAMIENTO GÉNICO En resumen, toda esta serie de evidencias a nivel epigenético
La relación entre E2F6 y las proteínas del grupo muestran la relevancia del grupo PcG y su relación con el factor
Polycomb E2F6. A su vez, se ejemplifica como su desregulación tiene
El gen E2F6 está localizado en el cromosoma 2 en la región p25.1, consecuencias en el desarrollo de procesos críticos de la fisiología
está constituido por nueve exones que pueden generar seis celular. Además, existen evidencias claras de su participación en
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procesos tumorigénicos, donde la proliferación celular y el muchos casos como éste, llevó a Knudson a postular la hipótesis
control de la expresión génica están totalmente desregulados, de los “dos hits” la cual establece que se produce un primer
contribuyendo así al desarrollo y progresión del cáncer. evento “primer hit” en la línea germinal que inactiva uno de los
dos alelos. Y que la pérdida del segundo alelo “segundo hit”
EL GEN SUPRESOR DE TUMORES RB Y SU RELACIÓN debe ocurrir en un tejido somático para que ahí se desarrolle el
CON EL DESARROLLO DE CÁNCER tumor[72]. Actualmente sabemos que la pérdida de cualquiera de
Además de las evidencias claras ya mencionadas del grupo PcG los dos alelos se puede producir de diversas maneras, tanto por
y el factor E2F6 con la desregulación del ciclo celular y, mutaciones, como por cambios epigenéticos como la
consecuentemente, con el desarrollo de cáncer, existe otro grupo metilación[73-75].
de proteínas íntimamente ligadas al control del ciclo celular, estas
son las proteínas supresoras de tumores, por ejemplo, la proteína Participación de la interacción de Rb, E2F6 y el
Retinoblastoma (Rb). En particular, nos interesa resaltar el papel grupo PcG en el desarrollo de cáncer
del gen Retinoblastoma (Rb), cuyo silenciamiento a nivel La actividad mejor conocida y más estudiada de la proteína Rb
epigenético parece estar involucrado en el desarrollo de procesos es la capacidad de reprimir la transcripción de los genes regulados
tumorales. Por tal motivo, es necesario poner en contexto la por la familia de factores E2F. En la mayoría de las plantas y
importancia Rb. El gen Rb es uno de los genes supresores de animales, los miembros de la familia Rb proveen un freno
tumores más estudiados. Está localizado en el cromosoma 13 en importante en la actividad de los factores E2F, en consecuencia,
la posición 13q14.2, en la Figura 4 se muestra un panorama del la ausencia de esta restricción coloca a las células en un estado
contexto genómico en el que se encuentra Rb. Se sabe que las permisivo para proliferar y preparadas para responder a señales
mutaciones que ocurren en el gen Rb son claves en el desarrollo pro-proliferativas. Las proteínas de la familia Rb bloquean la
de cáncer infantil de retina, además se ha visto que en el 90% de transcripción promovida por los factores E2F activadores (E2F1,
los casos de cánceres humanos la proteína Rb es inactiva o en 2 y 3) y activan la transcripción de aquellos blancos en complejo
casos extremos no se sintetiza[19,70]. El hecho de identificar al gen con los E2F represores (E2F3b, 4 y 5)[21]. En la Figura 2 se muestra
Rb inactivo, llevó a describirlo como un regulador de la el papel de la proteína supresora de tumores Rb y de algunos
proliferación celular. Por otra parte, el descubrimiento de que la componentes de la vía, lo que en el pasado explicaba que la
sobre-expresión de la proteína Rb ocasionaba que las células pérdida de función, básicamente ocurría a nivel de proteína o por
fueran arrestadas en la fase G1 del ciclo, mientras que las células mutaciones de su gen. Sin embargo, ahora se sabe, y es lo que
deficientes de Rb mostraban una acelerada transición por la fase queremos resaltar en esta revisión, que la pérdida de función
G1, apoyó fuertemente la idea de que el gen Rb era un inhibidor supresora de tumores puede ocurrir mediante acciones
del ciclo celular[71]. En los casos clínicos de retinoblastoma epigenéticas orquestadas por Polycomb, los factores E2F (en
familiar, se hereda una mutación en Rb en la línea germinal, y los particular E2F6) y por el mismo Rb, así como por la interrelación
individuos afectados desarrollan tumores en la retina cuando se con otros factores epigenéticos como HDACs, HMTs, DNMTs
inactiva genéticamente el segundo alelo, lo que se considera y la proteína HP1. Dos ejemplos de la actividad epigenética de
como el paso limitante en el desarrollo de cáncer. El estudio de la proteína Rb son: el primero, un estudio del locus p16INK4A en

Figura 4. Paisaje genómico del gen Rb . Se muestra de arriba hacia abajo la localización genómica de Rb y genes adyacentes y las
islas CpG asociadas al gen [modificado de http://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgGateway].
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2007, donde se demostró que la incorporación de la marca mecanismos de silenciamiento epigenético de los genes
H3K27me3 llevada a cabo por PRC2, no ocurría o disminuía en supresores de tumores. En particular es necesario profundizar en
ausencia de proteínas funcionales de la familia Rb[76]. El otro las relaciones de E2F6 además de PcG, con otros componentes
ejemplo es el descrito por Longworth donde demostró que Rb epigenéticos como los ARNs no-codificantes, los complejos
está involucrado en los procesos de compactación de la cromatina remodeladores dependientes de ATP, las HDACs, HMTs y
que ocurre en la mitosis, en la senescencia y la formación y/o HATs, con la finalidad de enriquecer el conocimiento de sus
redistribución de heterocromatina, es decir, Rb y los otros mecanismos de acción.
miembros de la familia participan en la formación y organización
de dominios transcripcionales[77].

Sin embargo, como se mencionó, la pérdida de función no sólo

ocurre a nivel de la proteína Rb, incluso el gen Rb mismo, puede
ser desregulado epigenéticamente, lo cual ha sido tema del
interés del grupo y es actualmente una de las áreas de
investigación. De hecho existen resultados que demuestran que
uno de los mecanismos de regulación epigenética del promotor
del gen Rb, es llevado a cabo por el factor CTCF[74]. No obstante,
existen otros factores que pueden contribuir a esta regulación.
Basados en esta hipótesis, realizamos un análisis bioinformático
de la secuencia del promotor Rb y se identificó un sitio de unión
a factores E2F en el cual, en teoría, todos los miembros de esa
familia se pueden unir. Sin embargo, sabemos por resultados
experimentales, que en particular en el promotor del gen Rb,
preferentemente E2F6, es el que se une. Así mismo, se investigó
el efecto de la sobre-expresión del factor E2F6 sobre la actividad
del promotor Rb y se encontró que ésta disminuye [Dávalos-
Salas et al., datos no publicados]. Integrando las evidencias
experimentales que hemos descrito, es factible predecir una
interrelación entre las tres familias (Figura 5). Es decir, E2F6 y PcG
interactúan y se ha demostrado que esta relación tiene efectos
en la expresión de genes y que, en algunos casos, además tiene
consecuencias en el desarrollo de cáncer. Por otra parte, la
actividad de E2F6 y Rb están aparentemente relacionadas, y con
estas evidencias podemos postular una posible relación o
interrelación Rb-E2F6-PcG, que no sólo explicaría la pérdida de
función y/o actividad de Rb, sino de otros genes, supresores de
tumores o no, que en su región promotora tenga sitios de unión
a factores E2F, específicamente E2F6.

C ONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
Dados los diversos procesos en los que participan los genes
regulados por las proteínas de la familia E2F, resulta necesario
seguir profundizando en lo relevante de su función dentro de la
fisiología celular y, en particular, en la regulación del ciclo celular.
La especificidad de los factores E2F por el gen blanco está dada
por el subtipo de factor E2F (activador o represor) y por la unión
con alguna proteína DP particular. Por otra parte, los factores E2F
no clásicos (E2F6, 7 y 8), hasta ahora son los menos estudiados
y en los cuales habrá que profundizar más para conocer con mejor Figura 5. Modelo de un posible mecanismo de inactivación del
gen supresor de tumores Rb. En la parte superior de la figura
detalle su mecanismo de acción y su participación en la represión se muestra la participación de las proteínas PcG y E2F6 en la
transcripcional, dado que no interaccionan con las proteínas de inactivación del promotor Rb . En la parte inferior de la figura
la familia Rb, como los E2F clásicos. Así mismo, faltan más se resumen los posibles cambios que ocurren en el metabolismo
y fisiología celular, así como las seis capacidades que adquieren
estudios para empezar a entender la relación entre reguladores las células transformadas que al acumularse son responsables
epigenéticos con familias como Polycomb y los diversos del desarrollo de tumores.
48 TIP Rev.Esp.Cienc.Quím.Biol. Vol. 14, No. 1

En relación al grupo Polycomb, se demostró con los ejemplos que REFERENCIAS

se citan, que participa en funciones esenciales en el silenciamiento 1. Sherr, C.J. Principles of tumor suppression. Cell 116, 235-246
génico. Uno de los ejemplos más conocidos es la inactivación del (2004).
cromosoma X. PcG también participa en la organización nuclear 2. Luo, J., Solimini, N.L. & Elledge, S.J. Principles of cancer therapy:
y la formación y mantenimiento de dominios de oncogene and nononcogene addiction. Cell 136, 823-837 (2009).
3. Weinberg, R.A. Tumor suppressor genes. Science 254, 1138-1146
heterocromatina[31,78], así como su creciente reciente relación
(1991).
con los ARNs no-codificantes y su implicación en la regulación 4. Spitale, R.C., Tsai, M.C. & Chang, H.Y. RNA templating the
de la expresión génica[27,79], procesos celulares cruciales que no epigenome: Long noncoding RNAs as molecular scaffolds.
se abordaron en esta revisión, pero que se deben tomar en Epigenetics 6, 539-543 (2011).
cuenta. Es claro que aún queda mucho por conocer acerca de 5. Cairns, B.R. The logic of chromatin architecture and remodelling at
todas las funciones de esta familia de proteínas, en particular su promoters. Nature 461, 193-198 (2009).
relación con la regulación epigenética. 6. Saha, A., Wittmeyer, J. & Cairns, B.R. Chromatin remodelling: the
industrial revolution of DNA around histones. Nat. Rev. Mol.
Respecto a Rb, además de las funciones mejor conocidas como Cell Biol 7, 437-447 (2006).
7. Maeda, R.K. & Karch, F. The ABC of the BX-C: the bithorax complex
supresor tumoral, en esta revisión se resaltan dos aspectos
explained. Development 133, 1413-1422 (2006).
relativamente nuevos. Primero, la proteína Rb participa como 8. Sarma, K., & Reinberg, D. Histone variants meet their match. Nat
regulador epigenético de algunos genes. Segundo, la inactivación Rev Mol Cell Biol 6(2), 139-149 (2005).
del gen Rb, paso crítico en la tumorigénesis, involucra múltiples 9. Peters, A.H., et al. Partitioning and plasticity of repressive histone
componentes epigenéticos, entre los que se incluyen las familias methylation states in mammalian chromatin. Mol. Cell 12,
E2F y PcG. Aquí proponemos un posible mecanismo de cómo 1577-1589 (2003).
podría ocurrir. Sin embargo, hasta ahora sólo conocemos la 10. Rougeulle, C., et al. Differential histone H3 Lys-9 and Lys-27
punta del “iceberg”, por lo que se debe profundizar aún más en methylation profiles on the X chromosome. Mol. Cell. Biol. 24,
este campo del conocimiento. 5475-5484 (2004).
11. Okamoto, I., Otte, A.P., Allis, C.D., Reinberg, D., & Heard, E.
Epigenetic dynamics of imprinted X inactivation during early
En resumen, hemos tratado de sintetizar parte de la información mouse development. Science 303, 644-649 (2004).
relevante de las funciones que estas tres familias de proteínas, 12. Barski, A., et al. High-resolution profiling of histone methylations
E2F, PcG y “pocket”, desempeñan en un proceso que, si bien no in the human genome. Cell 129, 823-837 (2007).
se podría categorizar como el más importante, sí se puede pensar 13. Wasserman, W.W., & Sandelin, A. Applied bioinformatics for the
como básico para la conservación de la homeostasis celular, y identification of regulatory elements. Nat. Rev. Genet 5, 276-
nos referimos en particular a la regulación de la expresión génica. 287 (2004).
Sobre todo, quisimos contextualizar su importancia en 14. DeGregori, J., & Johnson, D.G. Distinct and Overlapping Roles for
situaciones celulares anormales, tal como lo es el desarrollo de E2F Family Members in Transcription, Proliferation and
Apoptosis. Curr. Mol. Med. 6, 739-748 (2006).
cáncer. Evidentemente se generan más “¿cómo?” y “¿por qué?”
15. Dimova, D.K., & Dyson, N.J. The E2F transcriptional network: old
que eventualmente necesitarán ser contestados. Es preciso acquaintances with new faces. Oncogene 24, 2810-2826 (2005).
empezar a profundizar en los campos del conocimiento que 16. Xu, X., et al. A comprehensive ChIP-chip analysis of E2F1, E2F4,
recién están emergiendo, como es la participación de los ARNs and E2F6 in normal and tumor cells reveals interchangeable
no-codificantes sean pequeños y largos, en casi todos los roles of E2F family members. Genome Res. 17, 1550-1561
ámbitos celulares. Por esta razón, no es difícil pensar que (2007).
pueden estar relacionados no sólo con la regulación epigenética 17. Sherr, C.J., & McCormick, F. The RB and p53 pathways in cancer.
de la expresión génica, sino además ser el vínculo entre las Cancer Cell 2, 103-12 (2002).
grandes familias de reguladores epigenéticos, muy 18. Polager, S., & Ginsberg, D. E2F - at the crossroads of life and death.
Trends Cell Biol 18, 528-535 (2008).
probablemente orquestando los principales procesos celulares
19. Oberley, M.J., Inman, D.R., & Farnham, P.J. E2F6 negatively
a través de una fina red de interacciones. regulates BRCA1 in human cancer cells without methylation
of histone H3 on lysine 9. J. Biol. Chem. 278, 42466-42476
AGRADECIMIENTOS (2003).
Agradecemos el apoyo de la Dirección General de Asuntos del 20. Di Fiore, B., et al. Cytosine methylation transforms an E2F site in
the retinoblastoma gene promoter into a binding site for the
Personal Académico-Universidad Nacional Autónoma de México
general repressor methylcytosine-binding protein 2 (MeCP2).
(IN214407y IN203811) y al Consejo Nacional de Ciencia y Nucleic Acids Res. 27, 2852-2859 (1999).
Tecnología (CONACyT: 58767 y 128464). Mercedes Dávalos 21. Trimarchi, J.M., & Lees, J.A. Sibling rivalry in the E2F family. Nat.
Salas es becaria del CONACyT (162257) y a la Dirección General Rev. Mol. Cell. Biol 3, 11-20 (2002).
de Estudios de Posgrado, Universidad Nacional Autónoma de 22. Storre, J., et al. Silencing of the meiotic genes SMC1beta and STAG3
México (DGEP) y al Programa de Doctorado en Ciencias in somatic cells by E2F6. J. Biol. Chem. 280, 41380-41386
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