CLASE 38 - Farmacología de la insuficiencia cardiaca

FARMACOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

La insuficiencia cardiaca es un síndrome clínico, causado por una alteración estructural o funcional del corazón que determina un
gasto cardiaco inadecuado para satisfacer las necesidades metabólicas de los tejidos.
TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA
En medicina veterinaria las principales causas que producen
insuficiencia cardiaca están relacionadas con la enfermedad
valvular degenerativa, la cardiomiopatía dilatada y la
cardiomiopatía hipertrófica, cualquiera sea la entidad lo primario
que produce la insuficiencia es la disminución del gasto cardiaco
que está a su vez asociado a una disminución de la presión
sanguínea, esta caída de la presión sanguínea activa una serie de
mecanismos compensatorios, principalmente activa los
barorreceptores para que lleven información hacia el sistema
nervioso central y nivel del centro vasomotor se produce un
estímulo para que se active el sistema nervioso simpático,
adicional a ello hay una disminución en el flujo sanguíneo al riñón,
produciendo una vasoconstricción y activación de mecanismos de
neurohormonales compensatorios como son la liberación de
renina y con ello la activación del sistema renina angiotensina, la activación del sistema nervioso simpático produce liberación de
noradrenalina a nivel del corazón aumentando la frecuencia y la fuerza de contracción en el miocardio con lo cual aumenta el gasto
cardíaco, a su vez sobre los vasos sanguíneos actúan los receptores alfa 1 produciendo vasoconstricción. Paralelo a ello se produce la
activación del sistema renina angiotensina que es el principal involucrado en la respuesta compensatoria del organismo frente a la
disminución del gasto cardiaco. Estos mecanismos compensatorios están destinados a mantener el flujo de sangre hacia órganos
vitales como son el corazón y el cerebro a expensas de la circulación periférica y la circulación a nivel del territorio esplácnico, por lo
tanto producen una redistribución del flujo sanguíneo hacia órganos vitales, si bien es cierto que estos mecanismos compensatorios
iniciales son capaces de revertir la caída del gasto cardiaco, su continuidad en el tiempo lleva a cambios que pueden ser perjudiciales
para el paciente y comienzan a evidenciarse los síntomas de insuficiencia cardiaca, porque se produce una vasoconstricción excesiva,
hay un aumento del volumen sanguíneo con lo cual se incrementa la resistencia vascular periférica, aumentando la presión
sanguínea y llevando al círculo vicioso de que el corazón tiene más dificultad de bombear el contenido de sangre hacia el sistema
arterial.
SISTEMA RENINA- ANGIOTENSINA – ALDOSTERONA
Es el principal involucrado en la adaptación del
organismo a la caída del gasto cardiaco, este sistema
se activa producto de la liberación de
angiotensinógeno sintetizado a nivel del hígado, el
cual por acción de la renina que se libera producto de
la disminución del flujo sanguíneo del riñón a nivel del
aparato yuxtaglomerular que produce entonces
liberación de Renina, que actúa sobre el
angiotensinógeno para transformarlo en angiotensina
l, esta angiotensina l , a su paso a través del endotelio
pulmonar y renal por acción de la enzima convertidora
de angiotensina se transforma en angiotensina ll y
esta cumple diversas funciones fisiológicas, cómo
activación del sistema nervioso simpático, con lo cual
entonces aumenta la frecuencia y fuerza de
contracción del miocardio, además de producir
vasoconstricción periférica en la mayoría de los
órganos esplénicos y del territorio periférico especialmente piel y otros tejidos, con lo cual entonces se aumenta el gasto cardíaco. A
su vez, a nivel renal actúa produciendo reabsorción de sodio, cloro, excreción de potasio y retención de agua y que está potenciado
por la liberación de aldosterona a nivel de la corteza adrenal y que lleva también a potenciar el aumento de retención de sodio,
cloro, agua y excreción de potasio. A su vez, la angiotensina ll es también un potente vasoconstrictor arteriolar, con lo cual,
aumenta la resistencia vascular periférica y con ello la presión sanguínea, a nivel de hipófisis inducir liberación de hormona
antidiurética favoreciendo aún más la retención de agua, por lo tanto, los efectos finales de la activación del sistema renina
angiotensina aldosterona son: retención de agua y sal , aumento del volumen sanguíneo , aumento de la perfusión del aparato
yuxtaglomerular y con ello, se mantienen los mecanismos compensatorios destinados a mantener la presión sanguínea a costa del
aumento del gasto cardíaco.
Si los mecanismos compensatorios son capaces de mantener el gasto cardíaco y la perfusión a los tejidos se habla de una
insuficiencia cardíaca compensada, sin embargo, con el tiempo en la medida que progresa la enfermedad, esta insuficiencia cardíaca
compensada puede transformarse en una insuficiencia cardíaca descompensada, hasta llegar a una insuficiencia cardíaca congestiva
y que se caracteriza por una disminución en la fuerza de contracción del miocardio, disminución del gasto cardiaco, menor perfusión
tisular, aumento de la resistencia vascular periférica y edema de los
tejidos.
Según sean las características fisiopatológicas que presente el cuadro de
insuficiencia cardíaca se habla de una insuficiencia cardíaca izquierda y
de una insuficiencia cardíaca derecha. La insuficiencia cardíaca izquierda
se caracteriza por una disminución del gasto cardíaco y que se expresa
como intolerancia al ejercicio y signos de disminución en la perfusión de
los tejidos, hay congestión pulmonar con alteraciones en intercambio
gaseoso y que se puede manifestar a través de signos de cianosis y de
hipoxia. También puede haber edema pulmonar con tos con pus
espumoso, ortopnea o disnea paroxística nocturna. En el caso de la
insuficiencia cardíaca derecha, hay una congestión en los tejidos
periféricos y se produce entonces, edema, ascitis, congestión hepática,
congestión gastrointestinal con signos de anorexia, alteraciones o distrés
gastrointestinal y pérdida de peso.
En cuanto al
tratamiento de la insuficiencia cardiaca, habrá que considerar un
tratamiento farmacológico y no farmacológico. Hay que considerar
principalmente vasodilatadores como inhibidores de la enzima conversora
de angiotensina conocidos como IECA que constituyen los principales
medicamentos utilizados en la actualidad para el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca. También pueden usarse vasodilatadores arteriales y
venosos, venodilatadores, diuréticos, fármacos inotrópicos positivos,
bloqueadores betaadrenérgicos y bloqueadores del ingreso de calcio. En
el tratamiento no farmacológico está la dieta hiposódica, disminución del
consumo de líquidos, evitar el ejercicio y cuando hay acumulación de
líquidos en las cavidades se puede realizar toracocentesis o

abdominocentesis si es necesario.
Tratamiento de la insuficiencia cardiaca
En esta diapositiva tenemos los principales blancos terapéuticos en
los cuales se puede actuar para revertir la disminución del gasto
cardiaco y revertir la insuficiencia cardiaca. Actualmente los
principales fármacos utilizados para contrarrestar los mecanismos
compensatorios debido al respuesta neurohumoral desencadenada
por el organismo es el usar inhibidores de la enzima conversora de
angiotensina, dado que disminuye tanto la activación del SN simpático
como del sistema renina-angiotensina con lo cual entonces por una
parte disminuye la vasoconstricción excesiva, también disminuye el
aumento del volumen sanguíneo y que llevan a una disminución de la
resistencia vascular con aumento del gasto cardiaco, también
podemos aumentar el gasto cardiaco utilizando fármacos inotrópicos
positivos, también se utilizan los diuréticos para disminuir el volumen
de sangre sobre todo si hay acumulación de líquido en los tejidos o en
las cavidades del organismo.
Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA): enalapril - captopril - lisinopril
Todos estos fármacos tienen una eficacia terapéutica similar a los que son inhibidores de la enzima conversora de angiotensina y
que tienen un mecanismo de acción común, otra característica es que son profármacos, es decir, se administran por vía oral y una
vez absorbidos experimentan el metabolismo del primer paso y ellos se transforman en metabolitos activos lo cual facilita el
aumento de la biodisponibilidad del fármaco cuando se administra por vía oral. La diferencia entre ellos está relacionada con su
potencia farmacológica y deferencia de tipo farmacocinético que determinan la frecuencia de administración de cada uno de ellos. El
Enalapril es el más conocido y utilizado en pequeños animales.
Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina: Enalapril
Es un vasodilatador inhibidor de la enzima conversora de angiotensina que se caracteriza por producir una vasodilatación tanto
arterial como venosa y con ello disminuye la presión sanguínea, esto va emparejado a una disminución tanto de la precarga como
post carga sobre el corazón con lo cual se facilita la eyección de sangre hacia los tejidos, mejora el volumen en minuto y reduce los
edemas y efusiones en caninos y felinos con insuficiencia cardiaca.
 FARMACOCINÉTICA
El enalapril tiene buena absorción cuando se administra por vía oral y el alimento no interfiere con su biodisponibilidad. Se
metaboliza en el hígado y se transforma en su metabolito activo en enalaprilato. Tanto el enalapril como su metabolito secretan por
vía renal por lo que la insuficiencia renal y la insuficiencia cardiaca congestiva grave prolongan su vida media, en tales pacientes, por
lo tanto, se debe utilizar dosis reducidas. En cuanto a su actividad inhibidora de la enzima conversora angiotensina (IECA) máxima se
logra a las 4 a 6 horas en caninos y 2 a 4 horas en felinos. En general el fármaco se prescribe cada 24 hrs aunque en algunos casos los
pacientes responden mejor si se dosifican cada 12 hrs.
 USOS CLÍNICOS
En cuanto a los usos clínicos del enalapril esta:
- El tratamiento de hipertensión arterial
- Insuficiencia cardíaca
- Disfunción ventricular por infarto agudo al miocardio
- Pacientes con riesgo de miocardiopatía isquémica
- Nefropatía diabética
- Insuficiencia renal progresiva
VASODILATADORES: Mecanismo de acción y usos

Otros vasodilatadores que se han utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y también en la hipertensión aguda son los
que se indican en esta tabla. Aquellos vasodilatadores de acción directa sobre el endotelio vascular está la hidralazina.
BLOQUEANTES DEL INGRESO DE Ca NIFEDIPINO, VERAPAMIL, DILTIAZEM
Estos fármacos se caracterizan por tener una potente acción
antiarrítmica, además de producir vasodilatación coronaria y sistémica.
Por lo que se utilizan en el tratamiento del infarto agudo al miocardio.
Son fármacos que incrementan la relajación cardiaca y reducen la
contractibilidad por lo que están contraindicados en la insuficiencia
cardiaca descompensada. En cuanto a los usos son fármacos que están
indicados en el tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica, de la
hipertensión o en el tratamiento de la isquemia miocárdica, sobre todo
está indicado en el tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica en
felinos.
DIURÉTICOS
Los diuréticos son fármacos que se utilizan para disminuir la congestión venosa mediante la pérdida de agua y electrolitos a través
de la orina, con ello mejoran además la perfusión renal. Se distinguen 3 grupos, los diuréticos de asa, tiazidas y conservadores de K,
los diuréticos de asa actúan en la porción ascendente del asa de Henle, inhibiendo la reabsorción de sodio, potasio y cloro y por lo
que se produce pérdida importante de agua, a este grupo pertenecen la furosemida y la bumetanida, entre otros.
El grupo de las tiazidas pertenece a la hidroclorotiazida, son fármacos que reducen la absorción de sodio y cloro a nivel del túbulo
distal además de favorecer la reabsorción de Calcio. En cuanto a los conservadores de K, son fármacos que tienen acción diurética
leve, sin embargo, su principal característica es que favorece la reabsorción de potasio, por lo que generalmente se utilizan posterior
a la administración de diuréticos de asa, que producen la pérdida importante de K. A este grupo pertenecen la espironolactona,
triamtereno y amilorida.
FÁRMACOS INOTROPO POSITIVOS
Son todas aquellas drogas que al aumentar la concentración intracelular celular de calcio aumenta la fuerza de contracción del
miocardio, este aumenta la concentración de calcio intracelular puede producir por interferencia con la bomba de sodio/calcio,
aumentando los niveles de AMPc ya sea por activación del sistema adenilciclasa o por inhibición en el metabolismo del AMPc
inhibiendo las fosfodiesterasa. Dentro de este grupo de inotropo positivos tenemos a los glucósidos cardiacos como la digoxina
principalmente, los agonistas betaadrenérgicos como dopamina, dobutamina que es el agonista beta 1 adrenérgico selectivo,
adrenalina e isoproterenol. Después tenemos el grupo de los inhibidores de las fosfodiesterasas como el grupo de las metilxantinas,
la teofilina, cafeína y los derivados de bipiridina como la amrinona y la milrinona y el pimobendan que es un inotropo positivo
mixto ya que tiene efectos estimulantes cardiacos y también vasodilatadores y que se denomina al grupo de los inodilatadores.
 Glucósidos cardiacos digitálicos
El mecanismo de acción de los glucósidos digitálicos de la D-inibi
de la bomba de sodio potasio ATPasa que es un intercambiador
de iones sodio por potasio durante la activación celular de la
célula miocárdica. Al inhibirse la bomba de sodio potasio ATPasa
llega un aumento de las concentraciones intracelulares de sodio
y esto activa un intercambiador sodio-calcio que facilita la salida
de sodio y la entrada de calcio al interior de la célula; esta
entrada de calcio gatilla la apertura de un canal de calcio
dependiente de voltaje y que favorece la entrada de calcio al
interior de la célula y que gatilla a su vez la liberación de calcio
desde su sitio deposito a nivel de retículo sarcoplásmico,
aumentando las concentraciones de calcio libre a nivel intracelular para activar el sistema contráctil y favoreciendo la interacción
actina miosina y con ello se aumenta la fuerza de contracción del miocardio.
 Digoxina
En cuanto a los efectos eléctricos de la digoxina sobre el corazón, produce cronotropismo negativo por disminución en la velocidad
de conducción en el nódulo auriculoventricular, además son fármacos liposolubles por lo que atraviesan la barrera hematoencefálica
y actúa a nivel de los centros vagales estimulando el centro del vago, produciendo liberación de acetilcolina a nivel del marcapasos y
con ello disminuye la frecuencia cardiaca, adicional a ello produce un aumento del periodo refractario, disminuye descargas de
marcapasos ectópicos durante las arritmias cardiacas. Producen alteraciones al ritmo, bloqueando la conducción a nivel del nódulo
auriculoventricular y produce aumento de la actividad ectópica del marcapaso. En relación con los efectos de la digoxina sobre la
actividad eléctrica del corazón, produce cronotropismo negativo por reducción en la velocidad de conducción en el lóbulo
auriculoventricular, este efecto se ve potenciado por una potente actividad vagal, producto de su acción a nivel de sistema nervioso
central al estimular centros vagales y producir liberación de acetilcolina a nivel del marcapaso, ello lleva un aumento en la
constancia del potasio, produciéndose una disminución de la velocidad de conducción a nivel del marcapaso sinusal. Adicional a ello,
aumenta el periodo refractario y disminuye las descargas de marcapasos ectópicos por lo que en algunos casos se utiliza como
antiarrítmico en las arritmias supra ventriculares, también produce alteraciones en el ritmo cardiaco al bloquear la conducción a
nivel auriculoventricular y en algunos casos en dosis tóxicas se produce aumento de la actividad ectópica del marcapasos
En resumen, los principales efectos derivados de los digitálicos son:
- Aumento del volumen expulsivo
- Disminución del volumen residual
- Disminución de la congestión venosa
- Aumento del flujo sanguíneo renal
- Amento de la diuresis
- Disminución de la frecuencia cardiaca
Todos estos efectos contribuyen a mejorar la hemodinamia en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva
En cuanto a las características farmacocinéticas de la digoxina:
- Es un fármaco que se puede administrar por vía oral o intravenosa, pero no vía intramuscular dado que la inyección es
dolorosa e irritante en los tejidos (necrosis)
- Tiene una buena absorción oral por lo que comúnmente se utiliza para el tratamiento ambulatorio y esta vía.
- En casos de urgencia existen formulaciones para inyección intravenosa y que los efectos se logran dentro de los 5 a 30
minutos posteriores a su inyección.
 - Es un fármaco que se distribuye lentamente a los tejidos dado que tiene una alta tasa de unión a las proteínas plasmáticas.
- Digoxina es la única que se vende a nivel nacional e internacional, es un fármaco muy estable y no se metaboliza en el
organismo y se excreta sin biotransformación a través de la orina
En cuanto a los usos clínicos de la digoxina:
- El principal uso es el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva
- También se utiliza para reducir la frecuencia ventricular en las arritmias supraventriculares como la fibrilación o el aleteo
auricular, también se emplea cuando existe daño renal.
- Las dosis de mantenimiento van de 0,0055-0,011 mg/kg vía oral cada 12 horas generalmente en pacientes felinos
La digoxina disminuye el tono vascular produciendo con ello disminución de la presión sanguínea. Cuando se comienzan a alcanzar
niveles tóxicos se producen alteraciones digestivas como náuseas, anorexia, vómito, diarrea que son los primeros síntomas que
deben alertar al clínico para suspender el tratamiento, por ser un fármaco liposoluble y tener estructura esteroidal atraviesa la
barrera hematoencefálica alcanzado el SNC donde produce desorientación, alucinaciones, trastornos visuales y convulsiones.
También con el uso continuado puede inducir desarrollo de glándula mamaria (Ginecomastia)
La digoxina es un fármaco que tiene un estrecho margen de seguridad y entre sus efectos tóxicos principales es la cardiotoxicidad
produciendo arritmias supraventriculares principalmente puede desencadenar una fibrilación auricular. Su toxicidad está
estrechamente relacionada con los niveles de potasio, sobre todo con la disminución de los niveles de potasio que producen ciertos
fármacos como son los corticoesteroides, los diuréticos de asa o los diuréticos tiazidas que disminuyen los niveles de potasio, por lo
tanto, el corazón se hace más susceptible a la acción tóxica de la Digoxina, asimismo, el uso conjunto con fármacos que aumentan la
disponibilidad de Digoxina en el paciente cómo son el Amiodarona, la Eritromicina, Quinonina, la Tetraciclina y el Verapamil.
TOXICIDAD DE DIGITÁLICOS
Para controlar las arritmias cardíacas producidas por la Digoxina en primer lugar habrá que descontinuar la terapia, además de
determinar los niveles de potasio sanguíneo y si están bajo habrá que reponer suplementando con cloruro de potasio vía
intravenosa y también aumentando los niveles de potasio en la dieta.
AGONISTAS BETADRENÉRGICOS
Entre los Agonistas b adrenérgicos que se utilizan como inotropo positivos está la Dopamina y la Dobutamina, principalmente por su
selectividad son los receptores Beta 1 adrenérgicos a nivel del corazón, estos receptores al ser estimulados activan el sistema
adenilciclasa para que se aumente la síntesis de AMPc con lo cual se produce una serie de cambios intracelulares que llevan a un
aumento en la fuerza de contracción del miocardio. Entre los mecanismos principales que se desencadena con la interacción del
agonista Beta adrenérgico con sus receptores que se aumentan los niveles de AMP cíclico y este produce fosforilación de una
proteína quinasa que está inactiva, la activa al fosforirarla y esta enzima va a fosforilar un canal de calcio produciendo una apertura
de canal de calcio dependiente de voltaje y que facilitan la entrada de calcio al interior de la célula con lo cual se moviliza el calcio
intracelular y se activa el sistema contráctil de la célula muscular cardíaca facilitando la interacción actina miosina y con ello hay un
aumento en la fuerza contracción del corazón.

Tenemos a la DOPAMINA en primer lugar es un precursor de las catecolaminas que actúa como selectivo estimulante de receptores
Beta 1, la dosis bajas de 5 microgramos por kilo y produce la estimulación de los receptores tanto a nivel cardíaco como aquellos
receptores dopaminérgicos a nivel renal produciendo vasodilatación y aumento flujo sanguíneo renal favoreciendo la diuresis; NO SE
DEBE administrar por vía oral porque no activa, además que no tiene buena absorción por lo que generalmente su uso es en forma
de infusión continua a ritmo constante y se indican dosis que van de 1 a 20 microgramos por kilo por minuto, en cuanto las
indicaciones principales el tratamiento del shock cardiogénico, de shock endotóxicos y en la oliguria hay que tener en cuenta que en
algunos casos pueden presentarse arritmias cardíacas por activación de los receptores Beta 1 adrenérgicos.
la DOBUTAMINA es un agonista Betaadrenérgico, sin embargo, a diferencia la dopamina no produce liberación de noradrenalina y
solamente actúa sobre sus receptores. Tienen una mayor eficacia que dopamina y con menos efectos cronotrópicos, ello es
importante porque si aumenta la fuerza contracción del miocardio, aumenta el volumen expulsivo, pero no aumenta la frecuencia
cardíaca, con ello, no aumenta tanto el consumo de oxígeno sobre todo en los corazones isquémicos. No es eficaz vía oral porque se
inactiva por lo que debe administrarse en forma de infusión continua a ritmo constante diluido en solución de dextrosa al 5% o
suero salino. Luego de la administración produce un aumento inmediato en la presión arterial por incremento del gasto cardiaco
Las dosis van de 2-20 ug/kg/min. Gatos no más de 5 ug. Hay estimulación SNC
Uso: tratamiento a corto plazo de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) refractaria.
INHIBIDORES DE LAS FOSFODIESTERASAS
● Metilxantinas
-Teofilina
-Cafeina
● Bipiridinas
-Amrinona
-Milrinona
Inhiben las enzima fosfodiesterasa que degrada el AMPc y GMPc al interior de las células miocárdicas, con lo cual aumenta la
concentración de AMPc intracelular favoreciendo el ingreso de iones de Ca a la célula miocárdica, así se activa el sistema contráctil
produciéndose un aumento en la fuerza de contracción del miocardio. (efecto ionotrópico positivo y vasodilatador)
Teofilina
● Metilxantina. Potente acción sobre el corazón
● Estimulante del SNC, aumenta flujo sanguíneo renal y produce vasodilatación en el musculatura lisa de los vasos
sanguíneos, además produce broncodilatación por efecto dilatador de la musculatura del árbol bronquial.
● Uso en enfermedades cardiacas y sobre todo si el paciente cursa con alteraciones respiratorias en que se aprovecha su
efecto broncodilatador.
INODILATADORES
● Se utilizan en el tratamiento de la ICA para mejorar la contractibilidad.
● Ejercen un efecto directo sobre el miocardio ejerciendo un efecto sensibilizador de la acción del calcio y promoviendo un
uso eficiente del calcio por las células miocárdicas. Al activar este sistema se produce un aumento en la fuerza de
contracción del miocardio sin estimular la frecuencia cardiaca por lo que no se incrementan los requerimientos de energía
de la actividad cardiaca.
● Son selectivos inhibidores de la fosfodiesterasa 3 con lo cual produce vasodilatación arterial y venosa, disminuyendo la
precarga y favoreciendo la post carga y con ello se mejora la función cardiaca
Pimobendan
El principal uso clínico de pimobendan es el tratamiento de la insuficiencia cardiaca asociada a cardiomiopatía dilatada o en la
enfermedad mixomatosa de la válvula mitral.
Dosis: 0.5 mg/kg/dia o 0.25 - 0.3 mg/kg c/12 hrs
Toxicidad: es bien tolerado en perros y no se han reportado alteraciones secundarias; En algunos casos se ha observado reducción
del apetito, letargia, disnea los que pueden estar asociados a la IC