CLASE 1:

RESPUESTA INMUNE ASOCIADA A MUCOSAS

Es un tipo de respuesta inmune que ha llamado mucho la atención, principalmente a nivel intestinal. El intestino es un
sitio donde se recibe todos Ag, moléculas, proteínas, carbohidratos, ácidos grasos de la ingesta, por tanto, debe tener la
capacidad de absorción de esos nutrientes sin que causen eventualmente una manifestación inmunológica. Por esto
debe haber una serie de mecanismos por medio de los cuales la respuesta inmune asociada a mucosa intestinal bloquea
la capacidad de reconocimiento de Ag extraños que están siendo consumidos y conllevar a una enfermedad. Por
ejemplo: La enfermedad celiaca, la cual se debe al reconocimiento exagerado del gluten de trigo que eventualmente
causa manifestaciones clínicas.
Este sistema es altamente complejo, aun no se ha dilucidado como es que funciona completamente, se sabe que existe
una serie de factores y células involucradas.

PROPÓSITO

Su propósito principal es la regulación, no solo en aparato intestinal, sino también en aparato genitourinario,
principalmente en mujeres que son las que reciben el semen, es por esto que tienen un mecanismo que evita la
respuesta inmune frente a los espermatozoides y favorecer la fecundación. En algunos casos, las mujeres no logran
quedar en embarazo porque presentan Acs que constantemente reconocen estructuras especificas en los
espermatozoides, por ejemplo, las colas, evitando que se muevan rápidamente y que penetren al cérvix y finalmente a
los ovarios, para llevar a cabo la fecundación.

Es contener la gran cantidad de Ag ambientales, y para esto las barreras mucosas son muy importantes pues impiden
que el microorganismo o agentes que estén ahí puedan penetrar y generar enfermedad. También evitar la
sobreestimulación de la respuesta inmune, es decir, impide que se genere una respuesta exagerada frente a esos Ag.

ASOCIADO A MICROBIOTA

La gran mayoría de las mucosas se caracterizan por tener un microbiota residente, esto evita que los agentes
potencialmente patógenos puedan tener contacto con receptores de membrana expresadas a nivel del epitelio debido a
que este microbiota hace competencia, también se sabe que esta microbiota puede producir algunas enzimas que se
encargan de dañar las paredes celulares de microorganismos evitando así que penetren.

INFLUENCIA DEL AMBIENTE EXTERNO

También el ambiente externo es importante, el tipo de ingesta es importante dentro del proceso ya que se ha visto que
hay algunos elementos que son bastante irritantes que eventualmente pueden llevar a producir enfermedad que no solo
se manifiesta a nivel intestinal por indigestión que se puede generar sino también por el efecto de esas moléculas
directamente sobre el epitelio intestinal o mucoso.

Dentro de los órganos que se caracterizan por tener abundante cantidad de mucosa:

• Glándula lagrimal
• Conjuntiva
• glándulas salivales
• cavidad oral
• senos nasales
• tráquea
• pulmones
• esófago
• glándula mamaria: barrera mucosa cuando se amamanta el bebé, donde hay posibilidad de que se encuentren
diferentes tipos de moléculas asociadas a la leche materna, como Acs IgA que puede llegar a la luz del intestino y
cumple funciones muy importantes de control de esa microbiota colónica a nivel del TGI
 • Tracto genito-urinario: dentro están los riñones
• Útero, vagina
• Aparato gastrointestinal: Ocupa un gran espacio considerado incluso mayor al que ocupa la piel,
aproximadamente 9 metros por si solo, 200 veces mayor que la misma piel. Además, las ¾ partes de linfocitos se
ubican a nivel de las mucosas.
Se compone de: estomago, páncreas (produce enzimas que pueden actuar sobre microorganismos), intestino
delgado y grueso (donde se localizan la mayor parte de microorganismos). Esto está directamente relacionado
con el hecho de que a nivel del intestino delgado es el sitio donde se produce la mayor absorción de nutrientes,
entonces la cantidad de moco allí no es muy grande. Además, existen algunos factores antimicrobianos que
eventualmente pueden ejercer un efecto directo evitando la acción de estos microorganismos.
El epitelio intestinal es un factor bastante importante en la generación de selectividad.

BARRERA EPITELIAL

Existen tres vías por medio de las cuales la barrera epitelial puede captar antígenos:

1. VÍA CELULAR
2. VÍA TRANSCELULAR: Corresponde a la capacidad que tiene los microorganismos o nutrientes de internalizarse
por transcitosis y de esa manera pueden pasar por el citoplasma de la célula y ser liberados a nivel de la capa
basal de ese epitelio y allí se genere el proceso del estímulo que lleve a una respuesta inmunológica.
3. PARACELULAR: Uniones cohesivas o desmosomas. Las cohesivas pueden excluir moléculas que van desde 5-12
Armstrong (500-900 kDa), estas son reguladas por productos de los microorganismos, también por el sistema
inmune, por factores farmacológicos y de crecimiento.
En esas uniones cohesivas intervienen unas moléculas que juegan un papel importante en el mantenimiento de
dicha unión, como es el caso de citoquinas como:
Factor de crecimiento epidemial (EGF)
Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)
Factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF)
Factor de desarrollo telifoliar (ITF) (?)
Estos factores llevan a que a nivel de la parte transcelular o paracelular se produzcan moléculas como:
Claudina
Ocludina
ZO-1
ZO-2
Cingulina
Zonulina

Que van a ser estimuladas por diferentes factores (además de los ya mencionados) como:
TGF-B
IL-10
IL-15
Estas incrementan la resistencia paracelular.

En cambio, las siguientes citoquinas disminuyen la resistencia paracelular, permitiendo la entrada del patógeno
que conlleva a enfermedad:
TNF-B
IFNy
IL-6
FUNCIONES COMO BARRERA EXTRÍNSECA:

Tenemos al epitelio con una serie de funciones que se asocian con la producción o generación de barreras que impiden
que microorganismos puedas penetrar. Para ello el epitelio tiene la capacidad de:

Secretar factores al lumen del intestino que pueden intervenir allí.

Todas estas señales tienen la característica de que pueden activar el NF-KB que modula la multiplicación de las células y
la producción de factores solubles como es el caso del moco.

Paras que se produzcan todos estos factores se ha encontrado que es importante la presencia de la microflora, porque
sin esta, no hay maduración de estas barreras epiteliales y por tanto, no hay secreción de todos los factores.

• También pueden expresar moléculas como TLRs, CD1d (cuando hace contacto con el Ag y es reconocido por el LT,
induce la producción de IL-10, que lleva a la eliminación de LT reactivas, bloquea la acción de factores que inducen
que el LT pase de un estado de reposo a un estado proinflamatorio)
TLR3: Reconoce el ácido lipoteicoico
TLR4: Reconoce al lipopolisacárido
TLR5: Reconoce la flagelina
TLR9: Receptor que se expresa a nivel del citoplasma y que reconoce motivos CpG del ADN microbiano.
Cuando se unen a esos ligandos, inducen la producción de diferentes quimioquinas como:
-IL-8 (CXCL8): No solo es producida por Neutrófilos, sino también por células epiteliales que sirve para atraer células
al sitio de la inflamación.
-Péptido epitelial activante de neutrófilos de tipo 78
- Oncogén alfa relacionado con el crecimiento
-Proteína inflamatoria de los macrófagos 1alfa (MIP-1a/ CCL3)
-Proteína quimio atrayente de los monocitos (MCP-1 / CCL2)
- Proteína inflamatoria de los macrófagos (MIP-3a / CCL20): Tiene la capacidad de reclutar células dendríticas
mieloides para localizarlas a nivel de la lamina propia del intestino.
• Puede producir glicoproteínas que están asociadas con la producción de moco, aquí juega un papel importante la
activación de factores de transcripción como:
- IRAK (quinasa asociada con el receptor de la IL-1)
-Myd88 o marcador de diferenciación mieloide de tipo 8
-TRAF6: Asociado al receptor del TNF
• Factores del complemento:
Factor B, C2, C4
Posteriormente por la vía de las lectinas, o la vía alterna se pueden convertir en C2a y C2b, también en C4a y C4b,
que llevará a la activación del complejo de ataque a la membrana.
• Péptidos antimicrobianos:
Criptidinas (alfa-defensinas)
Beta-defensinas
Fosfolipasa A2 secretoria
Lactoferrina
Lactoperoxidasa
Mucina
Pueden intervenir directamente sobre las paredes celulares destruyendo factores como proteínas que van a llevar a
que el microorganismo eventualmente pierda su capacidad de penetración al reconocer determinados ligando al
nivel del epitelio.
• Hormonas:
-TSH: Muy importante en regulación de LT CD8+ que están en el epitelio intestinal (pueden haber de 10-14 células T
por cada célula epitelial). También induce la producción de:
 Oxido nítrica sintetasa
Prostaglandina D2, E2, F2a, 6-keto, F1a: Inicialmente tienen capacidad proinflamatoria, pero posteriormente puede
tener un efecto inhibitorio dependiendo de cómo es que se está ejerciendo ese efecto sobre células epiteliales o
linfocitos presentes sobre esas células epiteliales.
• Citoquinas y quimioquinas:
Inflamatorias:
IL-1a y b
IL-6
IL-15
TNF-a

Regulatorias de la expansión clonal de los linfocitos B, ya sea porque utilizan la PGE2 o porque expresan otras
citoquinas:
TGF-b
IL-10
IL-5
IL-7
De esta manera, dichas citoquinas pueden regular la función de barrera del intestino, y así evitar que
microorganismos puedan pegarse al epitelio o penetrarlo. Son factores que entonces pueden tener un papel que
jugar allí dentro del proceso inflamatorio que se puede generar a nivel del epitelio.
• También debe haber expresión de receptores para algunas citoquinas y quimioquinas en el epitelio para poder ser
estimulado.
-Receptor gamma para la IL-2
-Receptores alfa para: IL-5, IL-15, IL-4, IL-7, IL-9
-Receptores para: TNF, IFNy. Son muy importantes porque tienden a disminuir la barrera epitelial y aumentar la
expresión del receptor de Poly IgR (importante en el paso de IgA e IgM del espacio intracelular al espacio
extracelular)

EL EPITELIO Y EL TRANSPORTE TRANSCELULAR

Moléculas que se encargan de transportar Acs hacia la luz del epitelio intestinal:

• Receptor Poly Ig R:
Se expresa a nivel basolateral, allí se pega a la IgA o IgM, pues no puede transportar las dos simultáneamente (se
requiere que estos Acs estén formando polímeros para ser reconocidos por este receptor). Por medio de un
fenómeno conocido como transcitosis la molécula transporta unidireccionalmente esos Acs hacia el lumen
intestinal. Allí hay abundante cantidad de enzimas que clivan un fragmento peptídico de ese receptor Poly Ig que va
a quedar unido a esa molécula de Acs conocido como: componente secretorio. Este es muy importante para que
dichos Acs tengan una acción prolongada a nivel de la luz del intestino, pues protege la estructura molecular de las
Ig de la acción de factores que podrían desdoblar las Ig.
Este receptor es estimulado por la acción de diferentes moléculas:
-Citoquinas: IFNy, TNF, IL-4, IL-1, TGF-B
Se ha encontrado que el IFNy e IL-4 son citoquinas que tienen la característica de actuar de manera antagónica,
dependiendo del numero o la cantidad del IFNy puede suceder que se produzca la expresión del receptor Poly Ig, en
cambio con altas concentraciones de IL-4 se puede generar el efecto contrario.
-Moléculas producidas por microorganismos: Butirato (considerado alimento para células epiteliales),
lipopolisacárido, ADN de doble cadena
-Hormonas: Estradiol, andrógenos, glucocorticoides (son moléculas que inhiben la expresión en la glándula mamaria
de este receptor Poly Ig), prolactina, progesterona (disminuye su expresión en el endometrio humano y de la rata, y
 en la glándula mamaria del conejo. Lo que hace que estos animales no tengan la capacidad de transportar IgA a la
leche materna)
-Ácido retinoico aumenta la expresión del receptor.
- Presencia de: rinovirus, levaduras Saccharomyces boulardii, bacterias como bacterioides thetaiotaomicron: son
flora comensal que eventualmente pueden estimular a estas células para que generen el receptor Poly Ig
-Probióticos también pueden estimular

• Receptor Fc Rn:

Se denomina Rn porque se expresa predominantemente en los recién nacidos o en neonatos y es muy importante
para la captación de IgG que va a estar localizada a nivel basolateral, sino también a nivel luminal, ya que este
receptor tiene la característica de que libera la IgG a nivel de la luz del epitelio, pero también tiene la capacidad de
captar la IgG y puede hacer que haya un transporte de ese agente o microorganismo captado por el Acs hacia el
interior del tejido, lo cual puede servir para la activación de diferentes tipos de células y generar una respuesta.

• Receptor Fc a1:

Reconoce la IgA1 y la IgA2. Se caracteriza porque puede estar presente en diferentes células como es el caso de los
neutrófilos, los macrófagos, los hepatocitos, LB, LT, células dendríticas, células mesangiales, células plasmáticas. Esa
unión de este receptor a la IgA1 o IgA2 puede llevar a que estas células lleven a un proceso de activación que va a
tener diferentes consecuencias dependiendo del tipo de respuesta inmune que se esté montando allí frente al
microorganismo.

No solo puede reconocer formas dimétricas o tetraméricas, sino que también reconoce formas monoméricas, allí
juega un papel importante en las acciones efectoras asociadas con estas células. Por ejemplo en el neutrófilo y
macrófago en la fagocitosis, en las células dendríticas en la presentación de Ag, en LT y LB no está claro
(posiblemente en la activación), en hepatocitos y células mesangiales y plasmáticas aún no está claro

• Receptor de la transferrina (CD71)

▪ Se expresa en células epiteliales intestinales.

▪ Une predominantemente a la IgA1 monomérica.

CD71 - IgA tiene la capacidad de generar el proceso inflamatorio e inducir la fagocitosis y a partir de esta, la generación
de iones superóxido (O2-) y peróxido de hidrógeno (H2O2) o iones halogenuros relacionados con posible lesión epitelial.

• Receptor de asialoglicoproteína:

▪ Expresado en hepatocitos
▪ Asociado con la catabólisis de la IgA y también de moléculas con Gal-N-Gal (galactosa-N-acetil-galactosamina).
Esta molécula puede ser reconocida por la proteína unidora de manosa presente en grandes cantidades a nivel
del intestino y también puede llevar a la activación de células inflamatorias como monocitos y neutrófilos.
▪ Internalizan complejos inmunes unidos a la IgA.
▪ Puede regular los niveles de IgA libres.

▪ El CD80 y CD86:

▪ Puede ser expresado por las células del intestino para que hagan presentación del antígeno con moléculas de
clase 2 del CMH. La presentación del antígeno asociada a la IgA puede llevar a la destrucción de la célula intestinal.
▪ Son moléculas claves reconocidas por el CD28, marcador expresado en los Ls T y que juega un papel importante
para que el linfocito reconozca en la célula presentadora de antígeno una segunda señal de activación.
▪ Asociado con procesos inflamatorios
EL EPITELIO Y LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA:
A nivel del epitelio intestinal, hay una gran presencia de Ls T intraepiteliales y de células dendríticas. Usualmente se
caracterizan por:

• Ser Ls T CD8+
• Alta proporción de células CD28-. Al no tener el CD28- pueden generar tolerancia frente a ciertos antígenos
presentados por las células intestinales. Es por ello, que se piensa que la respuesta en el tracto gastrointestinal es
netamente antiinflamatoria.
• Bajas concentraciones del complejo TCR-CD3.

El epitelio normalmente no expresa el CD80 y CD86, pero si expresa coestimuladores funcionales como:

• LFA 3 (antígeno de la función leucocitaria 3 o CD58):

o Es reconocido por el CD2 prresente en el Ls T.
o Este receptor es expresado en mayor cantidad durante el proceso inflamatorio.

• E-cadherina:
o Es expresada en la parte lateral del epitelio.
o Hace contacto con la integrina aEB7 (alfa E beta 7) presente en el Ls T. Este contacto, le permite al Ls T
CD8+ pasar hacia sitios efectores de la inmunidad como la lámina propia.

• CEACAM-1 (también denominado CD66a o moléculas asociadas con el antígeno carcinoembrionario 1):
o Por medio de interacciones homofílicas, reconoce al CEACAM-1.
o Esta molécula presente en el epitelio puede generar cierto estimulo que lleve al desarrollo de una
respuesta inmune frente a un determinado antígeno.

• Baja capacidad de activación del TCR y con ello baja efectividad de las células T en el reconocimiento del
antígeno.

• Integrinas alfa (α) y épsilon (ε): importantes para que el epitelio se una a diferentes tipos de células, incluso el Ls
T para regular el proceso de señalización asociado con el TCR y no con la interacción entre el CD2 – CD58.

Las células epiteliales pueden inducir la presentación del antígeno, dónde:

• La célula epitelial expresa moléculas CMH1 y CMH2. También expresa el CD1d que se une al fosfolípido alfa-galactosil
ceramida, donde se han asociado con la activación de células NK basales.
• Ejerce efectos regulatorios sobre los Ls T pues se asocia con la activación de Ls T de memoria.
• Puede darse la eliminación de células dañadas, productos tóxicos, agentes infecciosos o el cáncer.

• También tienen la capacidad de expresión de moléculas no clásicas de CMH1 como:

o HLA E: puede hacer contacto con el Nkg2 o CD94 expresado en las células NK, llevando un bloqueo a estas
células impidiendo su efecto citotóxico.
o Antígeno de la leucemia tímica: se asocia con la expresión del CD8 αα (homodimérico, pues normalmente se
expresa como α/β y luego αα). El CD8 αα expresado por el epitelio y linfocitos intestinales puede llevar a que
estas células entren en un estado de mitosis, dándose la proliferación de distinto tipo de células como las
células epiteliales y Ls intraepiteliales. (Función blastogénica).
Se ha encontrado que el epitelio intestinal está formado por dos tipos de estructuras principales:

• Estructuras inductoras de la respuesta inmune: la placa de Peyer, la apéndice, los agregados linfoides pequeños
o gránulos linfoides solitarios.
• Estructuras inductoras de la respuesta inmune: la lámina propia.

Las placas de Peyer son importantes en la generación de una respuesta inmune frente a un antígeno extraño. Se
caracteriza por estar formada por un epitelio asociado al domo, dónde se puede encontrar las células M, también
presentes en el folículo linfoide aislado, las amígdalas y el tracto gastrointestinal.

Las células M están formadas por microvellosidades que le permite captar e internalizar el antígeno. Seguidamente el
antígeno es puesto en contacto con las células dendríticas interdigitantes o células dendríticas foliculares para que estas
lo unan a moléculas CMH1 o CMH2 y posteriormente hagan presentación de este antígeno y produzca la activación de Ls
T ayudadores o citotóxicos y Ls B respectivamente. Usualmente los Ls Th son foliculares.

El contacto de los Ls T con los Ls B, puede convertir este último en Ls B folicular y así generar Ls B activados que pueden
ser células de memoria o plasmocitos con capacidad de producir IgA.

En la estructura en forma de domo se encuentra el sistema epitelial asociado con el folículo, donde del 10-20% son células
M. La capacidad de capturar y transportar antígenos hacia la placa de Peyer por la acción de las células M puede ser
burlada por algunos microorganismos como Salmonella Typhimurium.
En la zona del domo también se pueden encontrar Ls B que poseen moléculas de señalización que inducen la diferenciación
de las células M y así haga la internalización del antígeno. La célula M no tiene la capacidad de presentación del antígeno
debido a que no puede expresar moléculas CMH1 o CMH2.

Luego de que el Ls T o Ls B se ha activado, pueden migrar hacia fuera de la placa de Peyer con el fin de hacer un patrullaje
por todo el sistema linfático para luego volver y ya ubicarse a nivel de la lámina propia.

En la lámina propia es posible encontrar:

• Una distribución pareja de Ls B, especialmente se ha encontrado Ls BB1 (linfocitos de la inmunidad innata que tienen
la capacidad de producir células plasmáticas que generan IgA (al menos el 50%)).
• Los Ls BB2, dando así, dos alternativas de producción de IgA.
o Una manera esta asociada con el TGF-β y la IL-6.
o La otra se asocia con la activación del APRIL que es una citoquina de maduración con un papel importante
sistémico en la activación del Ls B.
• Células dendríticas caracterizadas por proyecciones de su membrana hacia el exterior de la lámina propia para así
captar, procesar y presentar antígenos y posteriormente activar células linfoides.
• Macrófagos que generan fagocitosis,
• Mastocitos en abundante cantidad con un papel importante en la generación de una respuesta inmune asociada con
el proceso inflamatorio.
• Ls T ayudadores o Ls T CD8+ que no se encuentran en alta concentración a comparación del epitelio intestinal.
• A nivel del epitelio de la lámina propia, puede haber Ls T intraepiteliales CD8+ donde hay aproximadamente 14 Ls por
cada célula. Cumplen una función en el proceso de regulación de la respuesta inmune.

Aparentemente el único tipo de célula que no se encuentra es el neutrófilo. Además, los macrófagos se caracterizan por
no poseer los receptores tipo Toll y por lo tanto no montan una respuesta inmune frente a los microorganismos. Se piensa
que los macrófagos pueden cumplir una función regulatoria, produciendo TGF-β.

La lámina propia puede servir como una barrera contra numerosos agentes presentes en los alimentos. Esta estructura
efectora puede controlar y eliminar el microorganismo. Puede haber células plasmáticas productoras de IgA que pueden
pasar al epitelio por los receptores expresados. La IgA cumple su función a nivel de la mucosa para evitar la proliferación
excesiva de la flora comensal o evitar que patógenos se unan a receptores en el epitelio.
Cuando los Ls B como los Ls T son estimulados en la placa de Peyer, van a expresar el CCR7 y pierden la L-Selectina,
haciendo que estas células salgan de la placa de Peyer hacia el nódulo linfático mesentérico para luego distribuirse por
todo el organismo gracias a la linfa y la sangre hasta llegar a órganos linfoides secundarios, como el bazo o el nódulo
linfático.

En el nódulo linfático, por receptores de asentamiento expresados por el endotelio vascular alto, los linfocitos pueden
pasar de nuevo hacia la circulación linfática. La migración es importante para la identificación de antígenos que ingresan
por vía ectópica y que sirven para montar una respuesta inmune o generar una mayor susceptibilidad si el Ls no se
encuentra en la placa de Peyer.

Los Ls preferentemente se ubican en los conductos de drenaje o en los nódulos linfáticos, cercanos a la mucosa. Estas
células pueden volver a la lámina propia del intestino. El retorno se debe a la expresión de integrinas a4B7 (alfa 4 beta 7)
que reconoce el MAdCAM-1, un receptor de membrana presente a nivel del endotelio que irriga la lámina propia.

La L-selectina junto a la a4B7 se vuelven a expresar para reconocer el MadCAM-1, permitiendo que la célula linfocitaria
pase a través de los espacios intercelulares a la lámina propia, para ubicarse en el epitelio intestinal. El epitelio intestinal
expresa la E-cadherina que es reconocida por la integrina aEB7, permitiendo que el Ls T se ubique en el epitelio y así
cumpla su función, posiblemente en la regulación de la respuesta inmune frente a antígenos asociados con patógenos o
productos alimentarios y así evitar un proceso inflamatorio.

La capacidad de migración del Ls hacia la lámina propia se debe a que deja de expresar el CCR7 y empieza a expresar el
CCR9, que reconoce la CCL25 producida por el epitelio de la lámina propia.

LA FLORA COMENSAL Y LAS MUCOSAS:

Las bacterias intestinales superan unas 10 veces a las células epiteliales en número.

Hay alrededor de 1014 microorganismos, ubicados predominantemente en el intestino grueso. Se han descrito unos 40-
50 géneros diferentes de microorganismos distribuidos entre bacterias, protozoarios y virus. Generalmente se ubican a
partir del íleon hasta el ciego y en el trayecto del colón hasta algunas especies de bacterias comensales en el recto.

Hay alrededor de 400 especies de bacterias donde la mayoría son anaerobias y unas pocas aerobias. Además, hay bacterias
gram+ y otras gram-, otras que pueden formar esporas mientras otras no tienen esa capacidad.

Aproximadamente el 80% de las bacterias no pueden ser cultivables con los métodos de laboratorio utilizados.
Dentro de las bacterias más frecuentes se encuentra:

• Bacteroides thetaiotoamicron
• Eubacterium
• Bifidobacterium
• Fusobacterium
• Peptostreptococcus
• Prevotella

En menor proporción, quizás patógena, se encuentra:

• Escherichia: enterohemorrágica, enteroinvasiva, enterotoxigénica
• Enterobacter.
• Lactobacillus.

Estas bacterias se encuentran predominantemente a nivel del lumen intestinal, en las heces, pegadas en las células
epiteliales en descamación, en las criptas o atrapadas en el moco.

Tanto la inmunidad innata como la inmunidad adaptativa trabajan en el mantenimiento de la flora comensal. La IgA es
muy importante en el control de la microbiota ya que impide que las bacterias se unan al epitelio y esta unión no interfiere
con el metabolismo y desarrollo de dichas bacterias.

Se ha especulado que dichas bacterias pueden intervenir en el proceso de generación de la respuesta inmune, estimulando
el proceso inflamatorio.

La composición de la flora bacteriana, varía dependiendo de:

• La edad
• Tipo de comida que consuma
• Cómo nació el bebé (parto vaginal o cesárea),
• Si la madre lo está amamantando o si el bebé está tomando leche de fórmula.

En los niños predominantemente se puede encontrar el Bifidobacterium, pero posteriormente puede ir cambiando a otras
bacterias, por ejemplo, bacteroides.

En los adultos se puede encontrar:

• Clostridium
• Streptococcus
• Bifidobacterium
• Escherichia coli
• Eubacterium
• Lactobacillus.
• Bacteroides

Importancia de la flora bacteriana:

Se ha encontrado que en animales nobióticos (animales que tienen ausencia de flora bacteriana) se presenta:

• Hipersecreción de moco
• Retención de agua
• Ciego más largo
• Ciclo epitelial más largo: no hay descamación epitelial de aproximadamente 7 días, que es la que usualmente se
presenta a nivel intestinal.
 • Disminución en el peristaltismo
• Pocos linfocitos
• Tejidos linfoides poco organizado
• Poca diversificación de los anticuerpos
• Poca reactividad de linfocitos mitógenos
• Baja capacidad fagocítica
• Baja actividad quimiotáctica

La ausencia de flora puede generar un efecto fisiopatológico donde el paciente presenta un paciente diarreico, debido a
que aparecen otro microorganismos como hongos tipo Cándida, que pueden producir reacciones inflamatorias a nivel
intestinal, por ello es importante que luego del tratamiento prolongado con antibióticos haya una reconstitución de la
flora bacteriana ya sea utilizando bacterias liofilizadas que la personan puede consumir vía oral, también el consumo de
probióticos y prebióticos que favorezcan el crecimiento de bacterias.

Cuando hay un desbalance de la flora bacteriana se dice que hay DISBIOSIS, esta no solo esta asociada con el proceso
inflamatorio que puede producir la diarrea si no también con manifestaciones clínicas como: autoinmunidad, obesidad,
síndrome metabólico, desórdenes o problemas en el desarrollo neurológico.

Cuando si hay presencia de flora bacteriana, se asocia con dos tipos de agentes:

Comensales inflamatorios o patobiontes: se encuentran microorganismos que se caracterizan porque pueden generar
procesos inflamatorios o regulatorios. El ejemplo más clásico de patobiontes es el: Helicobacter hepaticus, este se
encuentra especialmente en roedores y que lleva a la activación de Th17 (linfocitos T ayudadores 17), los cuales generan
citoquinas como la IL-17 que juega un papel importante en procesos inflamatorios como la activación de neutrófilos.

Las bacterias filamentosas segmentadas pueden tener efecto sobre los Ls Th17, se ha encontrado que estas bacterias
pueden ser importantes en generar efectos inmunológicos que puedan afectar la presencia de bacterias patógenas. En los
ratones estas bacterias llevan a generar Ls Thf17 que son claves en el control de la bacteria Citrobacter rodentium.

Comensales regulatorios o autobiontes: tienen la capacidad de generar la activación de los Treg (linfocitos T regulatorios),
dentro de estas bacterias están:

• Clostridium
• Polisacárido A capsular: producido por staphylococcus o bacteroides frágiles

Estas bactérias pueden generar acidos grasos de cadena corta como ácido butírico, ácido propiónico, ácido acético. Estos
acidos se generan a partir de la fibra que está en la dieta, además estos ácidos son buena fuente de alimento para las
células epiteliales.

Pueden generar moléculas o enzimas que intervienen en la fermentación de polisacáridos, haciendo que se conviertan en
monosacáridos y de esta forma sean más fácilmente asimilados.

Son importantes en la destrucción de metabolitos mutagénicos y en el metabolismo de xenobióticos.

Son importantes en la síntesis de vitaminas. La flora bacteriana es una fuente muy importante de vitamina k, pero
también puede producir vitamina B2, vitamina B12 y ácido úrico.

La IgA es muy importante en la neutralización de estas bacterias, evitando que estas eventualmente puedan invadir, esto
lo hace de tres maneras:

1. Neutralización por medio de su porción FAB

2. La IgA expresa carbohidratos que están localizados en la región de la bisagra, que pueden ser reconocidos por
parte de lectinas presentes en las bacterias y así estas se pegarán a la IgA
 3. La IgA puede transportar enzimas proteolíticas que son importantes en el proceso de eliminación de
microorganismos, puede haber: amilasa, albúmina, lactoferrina, glicosiltransferasas.

A nivel del intestino delgado, es muy baja la flora bacteriana posiblemente se debe a la presencia de péptidos
antimicrobianos como:

• Defensinas
• Catelicidinas
• Criptidinas
• Reg 3 gamma

La cantidad de moco a nivel del epitelio del intestino delgado es mucho menor y esto es importante para favorecer la
absorción de nutrientes por parte de las células aquí que son importantes junto con el borde en cepillo que ayuda en la
absorción de nutrientes.

A nivel de intestino grueso hay una capa de moco bastante grande que es directamente asociado con la presencia de flora
comensal bastante elevada.

ANTICUERPOS EN LAS MUCOSAS

Se han encontrado todos los isotipos, donde lo mas característico es la presencia de la IgA que va a estar siempre en forma
polimérica y del subtipo IgA2 a nivel de la luz del intestino, este hecho evita que la IgA pueda activar el complemento por
la via alterna.

IgA
• Las cadenas pesadas de la IgA forman complejos con otras proteínas.
• El paso de la IgA está asociado al receptor PolyIg por transcitosis y trasudación especialmente a nivel de la lámina
propia.
• Esta Ig se caracteriza por tener una baja afinidad, pero alta avidez, puede ser dimérica, trimérica o tetramérica y
por esto tiene la capacidad de inhibir diferentes tipos de microorganismos simultáneamente.
 • Su papel en la generación de inflamación es bastante bajo, debido a la baja capacidad de activar el complemento
por vía alterna.

La unión de los microorganismos a los anticuerpos es clave para ayudar junto con el peristaltismo y la formación del bolo
fecal para eliminar los microorganismos.

PRODUCCIÓN DE LA IgA EN LA MUCOSA DEL INTESTINO

Existen dos maneras:

1. Dependiente de los linfocitos T: los Ls T de la lámina propia reconocen el antígeno unido a moléculas de clase 2
del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH2).
Las células T al ser activadas tendrán contacto con los Ls B que también expresan el antígeno unido a CMH2 y el
Ls T al tener acción por:
• CD40L
• TGF-B (beta) el cual es un factor de transcripción
• IL-4

Va a activar la desaminasa inducida por activación, la cual llevará a que la célula plasmática haga el cambio de clases, deje
de producir IgM para producir IgA, pero también para que haga hipermutación somática y así produzca anticuerpos como
IgA que son de alta afinidad.

Dentro del proceso de generación de IgA juega un papel muy importante la:

• IL-10 y la IL-6
 2. Independiente de linfocito T: se genera predominantemente a nivel de la lámina propia, es decir que está
asociada con células dendríticas previamente activadas, las cuales por acción del óxido nítrico inducible tienen la
capacidad de producir moléculas como:
• BAFF y APRIL: al actuar sobre el Ls B presente en la lámina propia, va a generar un estímulo de la desaminasa
inducida por activación que puede llevar a que la célula B entre en el ciclo de generación de la IgA por el estimulo
asociado con:
• TGF-B (beta) el cual es un factor de transcripción
• IL-10
• IL-6

Esta es otra manera por medio de la cual esta célula B se convierte en una célula plasmática y produce IgA, las cuales son
transportadas por transcitosis por medio del receptor PolyIg.

PORCENTAJE DE LOS DIFERENTES TIPOS DE ANTICUERPOS EN LAS MUCOSAS

TEJIDO IgA IgM IgG IgD
GLANDULAS NASALES 69 6 17 8
GLANDULAS LAGRIMALES Y PARÓTIDAS 82 6 5 7
MUCOSA GÁSTRICA 76 11 13 0
INTESTINO DELGADO 79 18 3 0

En todas las mucosas prevalece la producción de IgA, en una proporción que va del 69 al 82%.

Cuando se presenta deficiencia de IgA, es muy importante la IgM para evitar que los pacientes presenten procesos
inflamatorios a nivel del intestino.

PROPORCIÓN DE LOS DIFERENTES TIPOS DE IgA EN DIFERENTES ÓRGANOS LINFÁTICOS

TEJIDO %IgA1 %IgA2 %IgA1/IgA2
Bazo, ganglios linfáticos periféricos, 93 7 13.3
amígdalas
Mucosa nasal 93 7 13.3
Mucosa bronquial 75 25 3
Conductos lagrimales 80 20 4
Glándulas salivales 64 36 1.8
Glándulas mamarias 60 40 1.5
Duodeno-yeyuno 71 29 2.4
íleon 60 40 1.5
Colon 36 64 0.6

En la tabla se puede ver que en la mayoría de las mucosas prevalece la IgA1 con excepción del colon. Ya que en este
último se tendrá más proporción de IgA2.

La IgA1 presente en las mucosas se caracteriza por tener una región de la bisagra mucho más larga que la IgA2, por lo que
puede tener más versatilidad en captar el antígeno, pero también es más susceptible de la digestión proteolítica. La IgA2
aunque es menos flexible que la IgA1, tiene la ventaja de tener más glicosilaciones, esta más cubierta con carbohidratos,
por lo que es mas resistente a la acción de proteasas y tiene una vida media más larga a nivel del colon que es donde con
mayor proporción se va a encontrar esta Ig.
 CÉLULAS DE LA INMUNIDAD ADQUIRIDA
Linfocitos B: dentro de estos hay dos tipos, los CD19+ y los CD38+

• CD19+
-EL 90% de estos producen IgA
-El 6% IgG
-El 4% IgM

• CD38+

-Solo producen IgA, posiblemente corresponden a un subtipo de Ls B conocidos como Ls BB1 los cuales la gran mayoría
producen IgM, pero los CD38+ producen IgA.

• Linfocitos T ayudadores: están ubicados a nivel de las placas de Peyer, en ganglios linfáticos mesentéricos y en la
lamina propia; donde producen IgA
- producen citoquinas como:
IL-4
IL-5
IL-6
IL.10
IL-13: se considera una citoquina con alta capacidad proinflamatoria.
IFN-y (gamma)

• Linfocitos T regulatorios: juega un papel importante los LTh3 (linfocitos T ayudadores 3)

• LTh3
-Son CD4+
-Producen TGF-B (beta)
-Importante en el switch (cambio) de clases de IgM a IgA
• LTr1 (linfocitos T reguladores 1)

-Al tener contacto con las células presentadoras de antígeno inhiben la generación de CD80 y CD86

- Inducen producción de IL-10 y un poco de TGF-B (beta)

- No producen IL-4

• Linfocitos T citotóxicos en las mucosas

-Importantes frente a infecciones virales, no solo por la capacidad de destruir células epiteliales infectadas por
virus sino también por su capacidad de producir moléculas como IFN-I (IFN-1)

- La mayoría de estas células son de memoria

-Se localizan a nivel intraepitelial

• Células NK
- Se han asociado con la eliminación de células muertas e infectadas
- Pueden ser del fenotipo CD127
- No expresan el factor NK1.1
- No citotóxicas
- No IFN-y (gamma)
- Expresan el receptor orphan asociado con el ácido retinoico: RORyt
 - Cuando se asocian con Ls T de la inmunidad innata (NCR 22) que hacen parte de los ILC3, estos pueden
producir la IL-17 y la IL-22

LINFOCITOS INTRAEPITELIALES
• Pueden ser de todos los linajes
- Según el receptor del antígeno:
- TCR ALFA- BETA
- TCR GAMMA- DELTA

La mayoría (80%) son CD8+ y pueden ser:

- CD8+ alfa-beta, Thy1, TCR ALFA- BETA

- CD8+ homodiméricos alfa-alfa, no expresan el Thy1, pueden ser del TCR ALFA-BETA O GAMMA-DELTA (timos
independientes)

Otros pueden ser CD4 (en más baja proporción) y pueden ser:

- CD4+ solamente
- CD4+ y CD8+
- CD4+ y CD25+: Juegan un papel importante dentro del proceso de regulación de la respuesta que se puede dar a
nivel intraepitelial.

TEJIDO LINFOEPITELIAL ASOCIADO AL RECTO

- Es muy parecido a las placas de Peyer
- Tiene células con alta capacidad de producción de IgA y específicamente de IgA2

EL TEJIDO LINFOIDE NASOFARINGEO

- Formado TONSILAS, las cuales están Formadas por epitelio escamoso por criptas donde se haya 10 y 20 criptas.
- Se encuentra las células M, las cuales tienen un papel en la activación de Ls B y Ls T.

• Tejido subepitelial.
- Se encuentra también células presentadoras de antígeno incluso células dendríticas foliculares y Ls B que expresan
moléculas de clase 2 del complejo mayor de histocompatibilidad las cuales son importantes en el proceso de
activación de Ls T foliculares.
- El 50% de linfocitos presentes son Ls B, los cuales se encuentran en centros germinales y van a producir
especialmente IgG, con respecto a la producción IgA la proporción es de 65% -30%.
- Ls T parafoliculares que se encuentran alrededor del folículo y en su mayoría presenta (98%) receptores alfa-beta
además de ser Ls T CD4+.
- Ls B del manto que se encuentran en zona marginal

Las tonsilas están formadas por amígdalas faríngeas, palatinas, linguales formando el anillo de Waldeyer, teniendo un
papel importante durante la niñez, pero en la adulta su funcionalidad ya no tiene tanta importancia. (también es
importante en ratones este anillo)

TRACTO GENITOURINARIO
• A diferencia del tracto respiratorio e intestinal, este no posee placas de Peyer.
• Predominio en la producción de IgG, donde puede estar presente a nivel de:
1. Vagina
2. Cérvix
3. Semen
 - Hay gran cantidad de células de células reguladoras y van a disminuir la capacidad de generar una respuesta
alógena, alogénica o autóloga. Esto es importante en el proceso de fecundación, ya que es posible que puede
generar anticuerpos contra los espermatozoides siendo responsables de la esterilidad o baja capacidad de
fecundación en una persona, esto también puede también estar asociado con moléculas de CMH.
- Rara vez se produce una respuesta sistema frente a microorganismo que se encuentran a nivel genitourinario a
menos que el microorganismo eventualmente se puede diseminar a otros órganos, un ejemplo de esto el
Treponema pallidum, en el cual si es posible que la respuesta local pueda potenciar la respuesta sistema debido
a la distribución de esta espiroqueta/ bacteria a otros órganos, generando manifestaciones a nivel cutáneo,
pulmonar o SNC.

Comentarios extras:

¿De qué protege el componente secretorio a la IgA e IgM?

Recubre las partes más expuestas del anticuerpo, como la región de la bisagra, de la acción de enzimas.
Clase 23 de noviembre

Métodos para la valoración de la inmunidad celular, la fagocitosis y el complemento.

Existe una serie de pruebas de laboratorio que permiten valorar las células del sistema inmune celular, también existe una
serie de métodos de laboratorio que permiten valorar la eficacia de la fagocitosis y también existen métodos para valorar
la capacidad de acción o para cuantificar las moléculas del complemento.

GENERALIDADES
o ¿Por qué es importante evaluar la respuesta inmunológica?
• Para establecer que no exista una inmunodeficiencia
• Para mirar que tipo de inmunodeficiencia se está produciendo en un determinado paciente
• Para encontrar respuestas frente a ciertos eventos clínicos que los pacientes presentan y que eventualmente
está relacionado con la deficiencia de la respuesta inmunológica.

Muchas veces, las deficiencias a nivel celular se pueden traslapar con la inmunodeficiencia que puede ocurrir o con los
defectos que puede producirse a nivel de la fagocitosis debido a que son mecanismos que pueden ser complementarios y
que eventualmente puede llevar a que se presenten el mismo tipo de infecciones.

Eventualmente, la inmunidad celular se amerita evaluarla cuando los pacientes presentan infección a repetición, sobre
todo infecciones relacionadas con microorganismos intracelulares y que no es frecuente que esos pacientes presenten
este tipo de infecciones, por ejemplo: una candidiasis puede estar asociada no solo con defectos en la inmunidad
humoral, sino que también con defectos a nivel de la inmunidad celular. Aquí es donde amerita el estudio de los
diferentes aspectos de la inmunidad celular para poder establecer si el paciente tiene algún defecto o no.

También puede ameritar el estudio de la función de la respuesta inmune celular cuando el paciente presenta algunas
anomalías, por ejemplo: a nivel del sistema músculo esquelético en presencia de extremidades cortas o malformaciones
congénitas a nivel de los huesos. Esto puede llevar a que este paciente con estas manifestaciones clínicas va a tener
defectos en la inmunidad celular.

En cuanto a la fagocitosis, hay factores que eventualmente pueden llevar a pensar que hay defectos en la fagocitosis
como es el hecho de que los pacientes presenten algunas infecciones micóticas a repetición como es el caso de
aspergilosis cual es uno de los marcadores más importantes de defectos a nivel de la fagocitosis, pero otro tipo de
manifestaciones clínicas como el mucor que es un hongo oportunista para las personas y que eventualmente pueden
llevar a la muerte en un periodo corto de tiempo.

Una característica que tiene las inmunodeficiencias asociadas con la inmunidad celular y la fagocitosis es que se presentan
en personas menores de un año de edad y esos niños no alcanzan a llegar a los dos años de vida debido a las infecciones a
repetición.

o ¿Qué se evalúa en las células de la inmunidad celular (como es decir en los Linfocitos T, Neutrófilos o células
mononucleadas)?

Básicamente lo que se evalúa es:

• Cantidad y concentración de estas células

• Expresión de receptores de membrana (que tipo de receptores están presentes allí)
• Capacidad de expresión de algunos genes relacionados con la activación de las células como la generación de
diferentes tipos de enzimas como, por ejemplo: Proteín quinasa C o (PKC), producción de la NF-κB (NF KB) o la
producción de NFAT que son moléculas importantes dentro del proceso de activación de los Linfocitos T.

Son tres aspectos principales los que permite evaluar estas células de la inmunidad asociada con células.
Linfocitos T
Una célula que es importante dentro del proceso de valoración son los linfocitos T, donde es necesario realizar la
cuantificación de células linfoides, un aspecto que eventualmente puede llevar a pensar que un paciente puede tener una
inmunodeficiencia asociada con disminución de los Linfocitos T es que en el cuadro hemático se presentan niveles muy
bajos de estos linfocitos (linfocitos en general) porque cuando se habló sobre las deficiencias a nivel humoral, es
imposible establecer por medio de un cuadro hemático si esos linfocitos que se observan ahí son linfocitos B o linfocitos T.
Pero cuando hay una deficiencia muy marcada de estos linfocitos, posiblemente se debe a que hay disminución en una
gran proporción de los Linfocitos T debido a que aproximadamente un 60% de las células linfoides que están presentes en
sangre periférica, son linfocitos T y el resto son linfocitos B.

En vista del cuadro hemático que es imposible poder establecer que tipo de linfocitos son los que están allí presentes, se
requiere hacer marcación usando anticuerpos monoclonales (Anticuerpos contra CD):

• Anti CD3
Hay algunos marcadores que son El Anti CD19 puede medir los
• Anti CD4
exclusivos de los linfocitos T Linfocitos B, el Anti CD13 y
• Anti CD8 CD14 se usa para medir
como: CD3, CD4 y CD8. Utilizar
• Anti CD19 monocitos-macrófagos.
estos anticuerpos permite valorar
• Anti CD14 cual es la proporción de células
• Anti CD13 que hay son CD3+, CD4+ y CD8+.

¿Qué métodos se usan aquí?

Hay diferentes métodos, pero el que más se utiliza es la citometría de flujo que es el de escogencia hoy en día para medir
las subpoblaciones de células, en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida se mide los niveles de CD4,
CD8 y CD3 utilizando la citometría de flujo.

Anteriormente se han utilizado otros métodos como:

Inmunofluorescencia directa: donde los anticuerpos monoclonales se marcaban con fluorocromos y de esa manera se
hacía detección de los linfocitos a nivel tisular o usando inmunohistoquímica se podía hacer recuento de esos linfocitos.
La diferencia entre la inmunohistoquímica y la inmunofluorescencia está dada por el marcador o el conjugado donde la
inmunofluorescencia se usa el fluorocromo, pero en la inmunohistoquímica se utiliza una enzima llamada fosfatasa
alcalina.

Antes de aparecer todos estos métodos se hacía la formación de rosetas donde se colocaba la sangre periférica, se aislaba
los leucocitos de la persona utilizando un gradiente de Ficoll-Paque, por medio de este gradiente se puede hacer
separación de los linfocitos de las células mononucleares, plaquetas y granulocitos. Por medio de este método se podía
separar los linfocitos y posteriormente se coloca los linfocitos en glóbulos rojos de cordero o carnero y si había presencia
de aglutinación de los linfocitos alrededor de los glóbulos rojos, se valoraba desde el punto de vista cualitativo cual era la
cantidad o el grado de células que estaban presentes allí.

PERFIL INMUNOLÓGICO
Por medio de la citometría de flujo, se puede establecer el perfil inmunológico de un paciente.

Con el marcador CD2 que es otro anticuerpo monoclonal, se puede detectar entre el 81.1 y 97.1% de los linfocitos en
sangre periférica, esto corresponde en números absolutos entre 870 a 2415 linfocitos en sangre periférica.

Las células CD4 están en un rango entre 35.9 a 63.5% de linfocitos a nivel de sangre periférica, en términos absolutos esto
corresponde entre 436 a 1394 células por milímetro cúbico o microlitro.
Los CD8 corresponden entre el 15.2 a 41.6% de linfocitos a nivel de sangre periférica que en números absolutos
corresponden entre 166 a 882 linfocitos por microlitro.

Los CD19 corresponden a los linfocitos B que están entre el 1 al 11.4% o sea es menos del 30% lo que está presente allí y
esto va a corresponder entre 7 a 217 células por microlitro.

La relación entre los linfocitos T ayudadores y linfocitos T citotóxicos CD4+/CD8+ va a variar entre: 0,5 a 3,3, es decir
podemos tener una relación que es menor de 1 a una relación que es mayor de 1 para los CD4. Este es el valor que se
considera de referencia para establecer que tipo de linfocitos pueden estar eventualmente afectados, en el caso de un
paciente con síndrome de inmunodeficiencia humana es normal que si este no está en un tratamiento tenga niveles bajos
de CD4 ya que los CD8 no son atacados por los virus del VIH y por lo tanto esta relación puede ser menor si llegara el caso
que el paciente tenga SIDA.

Se considera que el paciente entra en SIDA cuando los niveles de CD4 están por debajo de 200 células por microlitro o por
milímetro cúbico.

PRUEBAS CUTÁNEAS DE HIPERSENSIBILDIDAD RETARDADA

Dentro de los métodos para valorar la inmunidad
celular está las pruebas cutáneas de hipersensibilidad
retardada, estas pruebas consisten en que se usa
predominantemente antígenos como la tuberculina,
también extractos de cándida albicans, también se
puede usar extractos de corynebacterium diphtheriae
que pueden ser aplicados en la parte interna del
antebrazo, aplicando entre 1 a 2 mm por debajo de la
epidermis de modo que se forma una pápula
aplicando aproximadamente 100 microlitros (µL) de este antígeno y luego de aplicar este antígeno se delimita la pápula
con un marcador para que se sepa donde está la pápula y al cabo de 48 a 72 horas se mide el diámetro de induración que
se produce por el contacto de ese antígeno con el sistema inmune del individuo.

¿Cuál es la utilidad de este método?

A esta prueba se le conoce como prueba de Mantoux permite establecer de que manera está respondiendo los linfocitos
T frente al antígeno.

¿Por qué se usa esos antígenos?

En cándida es posible que haya una respuesta T ayudadora 1 debido a que estos linfocitos son los encargados de generar
esta respuesta de hipersensibilidad retardada o también se usa mycobacterium tuberculosis que es una bacteria
intracelular que produce tuberculosis en la población, somos un país que considera esta enfermedad como endémica.

Al cabo de 48 a 72 horas, el paciente vuelve al consultorio para medirle el diámetro de induración. El diámetro de
induración debe ser aproximadamente por lo menos 5 mm de diámetro, puede ser mayor de 5 mm, puede ser de 12, 15,
17 mm y ese diámetro está indicando que este paciente tiene una buena inmunidad celular, sin embargo, hay que tener
en cuenta para que se produzca esta reacción de hipersensibilidad retarda (se presenta a cabo entre 48 a 72 horas) a
diferencia de lo que ocurre en las pruebas de hipersensibilidad inmediata que se presenta a los pocos minutos cuando se
aplica intradérmicamente un determinado extracto como tricofitina, de una determinada levadura o una determinada
espora para poder establecer alergias.

Si el paciente no presenta un diámetro de induración, presenta un diámetro menor de 5mm o no presenta esa induración,
esto tiene varias interpretaciones dependiendo diferentes factores:

1) Puede suceder que el paciente nunca haya tenido contacto con el antígeno que se le aplicó y por eso es
importante preguntar a la madre del paciente o al mismo paciente si ha sido vacunado contra la tuberculosis, si
ha sido vacunado contra este es posible que la prueba sea positiva. Como estamos en una región endémica de
tuberculosis, la probabilidad de que haya contacto con un tuberculoso es alto, aunque con el uso permanente de
tapabocas es menos probable que se infecte con tuberculosis.
2) El paciente tenga una inmunodeficiencia y es bastante evidente acompañado con signos clínicos
3) Hay factores que pueden llevar a que se presenten los falsos negativos, por ejemplo:
• Pacientes con influenza activa dejando una disminución en las pruebas de hipersensibilidad
• El alcoholismo también puede estar asociado
• Enfermedades metabólicas como la uremia (cuando hay uremia hay diálisis) o crónico como el EPOC y la
falla pulmonar
• Vacunación reciente contra el virus del sarampión
• Niños que se les ha aplicado la vacuna contra paperas y rubeola
• El embarazo
• Síndrome de Down
• Talasemia
• Enfermedad hepática cuando hay desnutrición
• Diabetes mellitus
• Uso de corticoesteroides sobre todo a nivel sistémico, no se ha encontrado cuando hay uso de
corticoesteroides inhalados por procesos alérgicos
• Tratamiento con agentes citostáticos (cuando hay cáncer) o cuando hay uso de anticoagulantes

En el caso de que se sospeche que el paciente no tiene inmunidad frente a este microorganismo, entonces se aconseja
aplicar nuevamente la prueba de hipersensibilidad al cabo de 15 o 20 días ya que con la primera inoculación el paciente
se sensibilizó y en la segunda inoculación es posible que de positiva, esta es una desventaja de las pruebas de
hipersensibilidad, estas pruebas eventualmente pueden sensibilizar al paciente y la sensibilización será de por vida
aunque si el paciente tenga inmunodeficiencia, es posible que esa sensibilización no se manifieste.

El otro inconveniente de las pruebas de hipersensibilidad retardada es cuando se aplica demasiado antígeno se puede
producir una reacción bastante fuerte puede llevar lesiones cutáneas que usualmente sana formando queloides o a veces
se puede producir lesiones ulcerativas que son de difícil curación.

VALORACIÓN DE LA ACTIVACIÓN LINFOCITARIA

Determinación de marcadores de activación

• Expresión de HLA II (HLA 2)

• Expresión de genes (RT-PCR)

Para mirar de qué manera estos linfocitos se están activando se requiere primero hacer separación de las células linfoides
utilizando Ficoll-Paque, se usa tubos de citrato que permite hacer separación más rápida de linfocitos B y T, incluso para
separar ambas células usando métodos de separación físicos que permita aislar y purificar a estos linfocitos T, esos
linfocitos T se colocan en un medio de cultivo usualmente se usa LRPNI1640 o también se puede utilizar el medio esencial
mínimo y este linfocito T se colocan en contacto con mitógenos o con células alogénicas o antígenos (cuando se colocan
con antígenos es importante tener en cuenta que en ese cultivo celular también deben haber células dendríticas que
permitan hacer la presentación del antígeno)

Proliferación de los linfocitos T

Se puede medir la proliferación de esos linfocitos T se puede hacer midiendo la capacidad de incorporación que tiene
esos linfocitos T de la timidina tritiada. La timidina tritiada es la timina que va marcada con un isótopo del Hidrógeno que
es el Tritio, debido a esto el tritio puede producir radioactividad que se puede medir a nivel de laboratorio.

Dentro de los mitógenos que se utilizan están:

• Concavalina A
• Fitohematoglutinina
• Acetato miristato de formol

Al mirar la proliferación se puede establecer la capacidad de activación de los linfocitos T o también se hacer una
medición usando la citometría de flujo de la expresión de moléculas de clase 2 por parte de los linfocitos T o la expresión
de algunos genes de activación como el: NF- kB (NF KB), factor NFAT, factor AP1 o eventualmente mirar la expresión de
ARN dirigidos o que codifican para enzimas como: proteín quinasa C (PKC), la fosfolipasa C gamma 2 (PLCG2), factor LAF,
etc. Cualquiera de estas moléculas que están directamente relacionadas con el proceso de activación.

Para poder mirar la expresión de estos genes se requiere que en el laboratorio haya un equipo de PCR en tiempo real, el
cual va a permitir por medio de la técnica RT-PCR (PCR de transcripción reversa) poder amplificar los genes que están
convertidos en ARN para de esa manera cuantificar el grado de expresión de estos genes.

Usando cultivos celulares se puede hacer ensayos de citotoxicidad mediada por células T citotóxicas, se colocan en
contacto con células que presentan antígenos, pueden ser: células epiteliales, macrófagos o células dendríticas que
expresan el antígeno unido a moléculas de clase 1 del CMH, hacen contacto y las células citotóxicas llevan a la destrucción
de las células blanco y la medición de esa destrucción de las células blanco se hace usando cromo radiactivo (puede
penetrar en las células en las cuales se han hecho poros en su membrana celular, posteriormente se hace un lavado de
ese cultivo para sacar el cromo libre para medir el cromo embebido o que se ha internalizado en las células blanco)

Cuantificación de citoquinas se hace por ensayos inmuno-enzimáticos en donde se puede medir la cantidad y
concentración de citoquinas presentes a nivel del sobrenadante de ese medio de cultivo y de esa manera establecer qué
tipo de patrones de citoquinas se están generando a partir de la activación de Linfocitos T.

RAYOS X DEL TORAX.

En los métodos radiográficos cómo “rayos X” se utiliza para:

• Tamaño de la sombra tímica, ya que algunas enfermedades e inmunodeficiencias van de la mano con disminución
del tamaño del timo cómo lo es el Síndrome de Di George, en donde la disminución de la sombra conlleva a la
deficiencia de Ls T.
• En algunas enfermedades puede haber involución temprana del timo llevando a cabo que no se pueda utilizar el
método radiográfico para diagnosticar con seguridad el síndrome de Di George.
• Los rayos X han sido reemplazado por la tomografía axial computarizada y la resonancia magnética que permite
medir con mayor fidelidad el tamaño del timo y poder correlacionar el tamaño del timo con la edad del paciente,
ya que el timo involuciona con el transcurso de los años, teniendo en cuenta parámetros, ejemplo de esto es un
niño de 1 año de edad, con el tamaño de un timo de 1cm² siendo bastante pequeño para la edad del infante.
• Sirve para valorar cambios en el sistema esquelético y establecer los defectos a nivel óseo con algunos tipos de
inmunodeficiencias.
DETERMINACIÓN DE LA ADENOSIN DESAMINASA.
Es una molécula (enzima) que tiene un papel en el proceso inflamatorio y sirve cómo un marcador del proceso
inflamatorio a nivel pulmonar, ya que puede ser detectada por diferentes métodos:

Electroforesis en gel.
Screening electroforético en gel de almidón y en gel de agarosa.
Determinación cuantitativa en eritrocitos o glóbulos rojos.
Ensayos funcionales en donde se mide la estabilidad del adenosín desaminasa y su capacidad de
activación.

BIOPSIA DE GANGLIOS LINFÁTICOS.

• Pacientes con deficiencias en la inmunidad celular, se le hace biopsia de ganglios linfáticos, donde se busca
sensibilizar al infante utilizando vacunas cómo el toxoide tetánico o diftérico y luego de una semana, se corta un
ganglio linfático cercano a donde se aplicó la vacuna en diferentes segmentos que permite establecer las
características de las diferentes zonas del ganglio linfático utilizando coloraciones de hematoxilina, eosina o
coloraciones especiales cómo la inmunohistoquímica, en la cual se puede establecer la proporción y la cantidad
de células presentes allí.
• En las inmunodeficiencias se encuentra zonas de Ls T en donde se encuentran escasos, relacionándolo con la baja
capacidad del timo para producir Ls T.
• Baja cantidad de centros germinales (no hay), ya que dependen de Ls B, Ls T foliculares.
• Zona paracortical se observa que hay pocos Ls T, pero si bastante cantidad de histiocitos y eosinófilos.

BIOPSIA DEL TIMO.

Se encuentran distintas clases de patrones dependiendo del tipo de inmunodeficiencia:

• Síndrome de Di George aplasia tímica.

-Arquitectura normal
-Masa total pequeña

Lo cual lo hace insuficiente para producir las diferentes subpoblaciones de Ls T

• Patrón displásico total.

• No se observa la unión corticomedular, haciendo que exista defectos en la generación de Ls T CD4+ o Ls T CD8+.
• Ausencia de corpúsculos de Hassal, relacionado con la apoptosis celular y con la generación de Ls T reguladores.
• Hipoplasia, disminución del timo.
• Vasos sanguíneos pequeños, defectos en la irrigación del timo.
• Infiltrando graso en el timo, puede eventualmente ocurrir, pero a partir de los 10 años de edad.

• Patrón displásico parcial.

• Se observan vainas de células granulares
• Ausencia de corpúsculos de Hassal.
• Ausencia de la unión cortico medular

VALORACIÓN DE OTRAS CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE.

• MONOCITOS Y MACRÓFAGOS
• Recuento de células se puede hacer utilizando citometría de flujo, donde se establece diferentes subpoblaciones
de macrófagos utilizando marcadores cómo el CD14+ y CD16+ y que posteriormente se pueden convertir en
células dendríticas (DC) o células CD14- o CD16- y que se considera células que están asociadas con la sepsis,
psoriasis, dermatitis atópica, compromiso neuronal en el virus de la inmunodeficiencia humana.
 • Se puede medir su funcionamiento con la capacidad de fagocitosis, quimiotaxis y destrucción intracelular.
• También se puede medir citoquinas y para eso se requiere hacer cultivo de las células mononucleares de los
macrófagos, el cual es complejo hacer el cultivo para permitir que estas células puedan proliferar y de esa manera
produzcan citoquinas cómo la IL-1, IL-12 y TNF.

• NEUTROFILOS
• Se hace recuento de células a nivel de sangre periférica
• Se encuentran en un porcentaje de 60 a 75%.
• Neutropenia es una deficiencia en la producción de neutrófilos, sin embargo, se necesitan más estudios para
confirmar la neutropenia donde se pueda hacer medición a través de la citometría de flujo, utilizando anticuerpos
monoclonales dirigidos contra el CR1, RFcy3 (receptor Fc gamma 3).
• También por la citometría de flujo puede detectar los neutrófilos e ir separando y cuantificando.
• También se puede valorar la capacidad funcional de los neutrófilos.

Entre los métodos que se utilizan para medir la capacidad funcional de los neutrófilos y monocitos:

• Capacidad de adhesión de neutrófilos, utilizando métodos que permitan identificar integrinas, cómo es el:
• CD11b
• Cd11c

Que codifican para el MAC-1, LFA-1, CR4, son tres marcadores importantes para el proceso de adhesión.

Se puede hacer medición del CD18 que hace parte de las betas integrinas, se caracterizan por estar formadas por un
isomorfo del CD11 y CD18.

La deficiencia del CD18 lleva a una pérdida de la capacidad de expresión de las integrinas, debido a esto el neutrófilo no
tiene la capacidad de migrar ya que no puede hacer contacto los ligandos que reconocen las integrinas, cómo el CAP-1,
CD52 y de esa manera las células permanecen en un solo sitio, no pudiendo cumplir con su función.

Otro método además de la citometría de flujo son ensayos funcionales.

En la determinación de la quimiotaxis se utilizan dos alternativas:

1) Se utiliza agarosa, en donde se le hacen dos pozos:

2) En un pozo se coloca los polimorfonucleares
3) En otro pozo se coloca sustancias quimiotácticas, complemento C3b, C4b, IL-8 o cualquier molécula
quimiotáctica.
4) Esa quimioquina se va a difundir o migrar en el medio semisólido, el cual va a tener contacto con los
polimorfonucleares o monocitos en el otro pozo.
5) El proceso migratorio se observa a nivel microscópico invertido o corriente.
6) Se observa las líneas horizontales, unidireccionales, asociadas con el proceso de migración.

Otra alternativa es la cuantificación de células que se colocó en el pozo y el número de células que eventualmente
migraron.

También para medir la quimiotaxis, se utiliza la cámara de Boyden, en la cual hay un pozo o sitio donde se agrega la
sustancia quimiotáctica y se coloca las células, luego se encuba por un respectivo tiempo, esperando que haya migración
por capilaridad de la sustancia quimiotáctica al llegar a la célula, atrayendo las células hacia el sitio donde está presente
esa molécula quimiotáctica.

1) Determinación de la capacidad fagocítica: se hacen por separación de leucocitos y neutrófilos.

2) Los neutrófilos se colocan en una solución
3) A la solución se le agrega un microorganismo, ejemplo: una bacteria, staphylococcus aureus o levadura Candida
Albicans.
 4) Se agrega complemento o anticuerpos produzca opsonización dirigidos contra candida o staphylococcus.
5) Se deja un tiempo incubando a una temperatura de 37 grados centígrados.
6) Se toma una gota de la mezcla, la cual está el antígeno asociado con las células fagocíticas.
7) Se colorea con los colorantes de sangre.
8) Ya se observa la proporción de células fagocíticas que han internalizado el staphylococcus aureus o levadura
Candida.

• También se puede medir el estallido respiratorio, donde los defectos de este llevan a la enfermedad
granulomatosa crónica esto se observa la presencia de anión superóxido utilizando la prueba de nitroblue
tetrazolium el cual es un colorante de color amarrillo que cuando se coloca en contacto con superóxido se vuelve
de color azul.
• El color azul indica que ya estuvo presente PMN el cual se degranuló y liberó el ion superóxido.
• Detección de peróxido de hidrogeno y esto se hace a través de la prueba 2’ 7’- diclorofluoresceina, la cual actúa
en el peróxido de hidrogeno y va a producir una luz fluorescente cuando la diclorofluoresceina es estimulada por
una luz UV.

• La degranulación se puede medir algunas moléculas y saber si están activadas como, por ejemplo:
• Citocalasina B
• Detección de lactoferrina y albumina
• Método de fagocitosis frustrada se puede medir la MIELOPEROXIDASA o Beta-glucoronidasa.

METODOS MOLECULARES.
Permite medir no solo la inmunidad celular sino también factores asociados con la fagocitosis ya que anteriormente se
medía por medio de:

Uso de sondas de ADN: Se hacia hibridación implicaba que se hiciera una lisis celular y se aislaba el
material nuclear, genético, ADN y ARN, utilizando:
La hibridación in situ: donde se colocaba las sondas de ADN que tenían un marcaje con fosforo-35, haciendo
posible medir el grado de hibridación de las ondas con el material nuclear obtenido de las células.
Soutern blot: es un método que mediante el uso de una corriente eléctrica se hace transferencia de material
nuclear a un papel de nitrocelulosa que posteriormente usando sondas de ARN y ADN marcado con cloroformo
y enzimas en donde se podía detectar segmentos génicos, lo cual indica que las células estaban produciendo
moléculas desde su ARN o activación de la producción de ADN por medio de la activación de factores de
transcripción.

En los últimos tiempos se ha utilizado el método de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), en donde se puede medir
el grado de expresión de genes, ejemplo de esto:

Genes para la mieloperoxidasa

Genes para el superóxido dismutasa
Genes para enzimas que tienen que ver con la activación, los cuales se pueden detectar y se pueden
cuantificar PCR de transcriptasa reversa y utilizando un equipo de PCR en tiempo real.

METODOS PARA VALORAR EL FUNCIONAMIENTO Y LA CONCENTRACIÓN DE LAS DIFERENTES MÓLECULAS DEL

COMPLEMENTO.
Se puede establecer las diferentes concentraciones de las diferentes moléculas del complemento.

Se realiza este proceso antes de evaluar la capacidad funcional de linfocitos y fagocitos.

La deficiencia de las moléculas del complemento usualmente se asocia con:
1) Infecciones bacterianas a repetición,
 2) Enfermedades autoinmunes
3)Deficiencias hereditarias de uno o varios factores del complemento

Estas deficiencias son raras porque eventualmente hay gran polimorfismo en la expresión de diferentes factores del
complemento.

METODOS PARA MEDIR LA CAPACIDAD FUNCIONAL DEL COMPLEMENTO.

• Complemento hemolítico total (ensayo CH50)
Se caracteriza porque mide la capacidad del complemento de una muestra de hemolizar el 50% de glóbulos rojos
de conejo sensibilizado.
Los glóbulos rojos de conejo sensibilizado son:
1) Glóbulos rojos obtenidos de conejo que inicialmente se aplican a una cabra, una oveja o una rata para que
estos animales se genere anticuerpos contra glóbulos rojos.
2) Luego se obtienen esos anticuerpos de estos animales en una muestra de sangre.
3) Con el plasma se va titulando la cantidad de anticuerpos que se encuentra allí utilizando cantidades de
anticuerpos que sean subaglutinantes de los glóbulos rojos.
4) Glóbulos rojos se coloca en contacto con el suero del paciente.
5) Suero del paciente va a estar el complemento y al haber un contacto del suero del paciente y glóbulos rojos
que tiene unidos anticuerpos dirigidos contra ellos.
6) Los glóbulos rojos van a ser hemolizados por parte del complemento

Este método sirve para medir la vía clásica del complemento.

Si hay una reacción antígeno-anticuerpo, el complemento se va a consumir en esta primera etapa y luego para visualizar la
reacción se emplean glóbulos rojos de conejo marcados con anticuerpos en cantidades subaglutinantes.

Si por el contrario no hubo consumo del complemento en el complejo inmune que se conformó o si no se formó el complejo
inmune, entonces el complemento estará intacto y luego cuando se agrega el sistema de visualización esto generará
destrucción de glóbulos rojos que se evidencia por la presencia de hemólisis. La hemólisis se puede medir
fotométricamente, con los siguientes valores

• Valores de referencia (sin hemolisis).

• Método de Kent y Fife: complemento hemolítico es normal entre 150 a 300 U/ mL
• Método de Mayer: complemento hemolítico es normal entre 25 a 50 U/ mL

Se debe tener en cuenta que cuando hay hemólisis las concentraciones de hemoglobina o de cambio de coloración que se
producen será mucho mayores y por eso los valores anteriores estarán mucho más aumentados.

Método alterno que mide la hemolisis de la vía alterna y esta se caracteriza porque se utiliza glóbulos rojos de conejo que
no están sensibilizados, pero para poder ayudar en el proceso de hemolisis se utiliza el

• Magnesio, en la vía alterna del complemento se utiliza bastante.

• Ácido etilen glicol tetracético valorar la capacidad de respuesta por parte del complemento.

Al agregar a la reacción estos dos componentes anteriores van a favorecer la unión del factor C3 hidrolizado o del C3b al
glóbulo rojo y posteriormente la polimerización de C9 en el complejo de ataque a la membrana para que se produzca la
hemólisis de los glóbulos rojos.
 CUANTIFICACIÓN DE COMPONENTES INDIVIDUALES DEL COMPLEMENTO

Banda o halo de
precipitación
Pozo

Medio semisólido

Se pueden cuantificar:

• C1q
• C1r
• C1s
• C4
• C2
• C3
• C5
• C9

Anteriormente se utilizaba el método de la inmunodifusión radial, el cual es un método de precipitación. En el medio

semisólido (color azul pálido de la imagen) se coloca el anticuerpo dirigido contra la molécula de complemento que se
quiera detectar, luego en los pozos se agrega una determinada concentración del suero del paciente, se espera entre 48-
72 horas y al cabo de estas horas se podía observar que las moléculas del complemento se iban difundiendo en el medio
semisólido de una manera simétrica y radiada, donde si se encontraban con el anticuerpo se producía una banda o halo de
precipitación, el cual se puede medir su diámetro para de esa forma medir para determinar la concentración del factor del
complemento que se está detectando por medio del anticuerpo monoclonal que se está empleando. El anticuerpo
monoclonal que se esté utilizando, para poder que produzca precipitación debe ir unido a moléculas que permitan esa
precipitación, como lo es: polietilenglicol (el más usado) o partículas de oro coloidal.

También se puede medir el complemento (¿por cuál vía?) mediante el inmunoensayo nefelométrico, el cual permite medir
el grado de dispersión de la luz, en la imagen se pueden ver rayas localizadas en toda el área de un campo de luz; la detección
de este grado de dispersión de luz indica la cantidad de complejos inmunes que están formados allí, los cuales están
formados por un anticuerpo monoclonal dirigido contra el elemento del complemento que se quiere detectar.
Diferencia inmunoensayo radial e inmunoensayo nefelométrico: en la nefelometría se puede hacer la medición casi que
inmediatamente, es decir, se tienen los reactivos, se toma la muestra de sangre paciente y se cuantifican los factores del
complemento que se desee; de esa forma es un método que requiere de un tiempo de incubación muy corto y la medición
y el resultado se puede dar el mismo día.
C3 y C4 son las moléculas que más se miden en la clínica ya que se
Inmunoensayo turbidímetro: se utiliza para medir encuentran en mayor concentración y, además:
los diferentes componentes del complemento
(especialmente el C3 y C4). 1. El C3 se encuentra en mayor concentración que C4.
2. Permiten evidenciar si hay consumo del complemento,
Inmunoensayo enzimático o fluorométrico: estos factores se pueden encontrar en cantidades bajos,
permite medir los productos de activación del normales o altos.
complemento. El C3 se puede fragmentar en: • Cuando están altos no es de mucha importancia
desde el punto de vista clínico.
• C3b
• C3c
• Cuando están normales indican que hay presencia
• C3d
del complemento en el suero del paciente.
• C3dg
• C3e
• C3a
• Cuando están bajos indican que hay un consumo
Al producirse la fragmentación, los niveles de estas del complemento y de esta forma se puede pensar
moléculas del complemento serán más bajas y es que paciente está pasando por un proceso
posible que mediante los métodos de inflamatorio. En el caso de enfermedades
turbidimetría, nefelometría e inmunodifusión autoinmunes donde con mayor frecuencia se
radial no se puedan detectar para lo cual se presenta aumento o disminución de los niveles del
requiere un método que tenga un mayor poder complemento indica que hay una abundante
discriminatorio como lo es el inmunoensayo destrucción tisular por el consumo del factor C3 y
enzimático o fluorométrico. C4 del complemento.

-Electroforesis de alto voltaje en gel de agarosa - Los niveles bajos se acompañan de procesos clínicos como: fiebre,
Isoelectroenfoque- Inmunoblot malestar general, cansancio, desaliento; esto podría estar indicando
que el paciente está cursando una enfermedad autoinmune.
Estos tres métodos permiten hacer identificar si
hay alotipificación de moléculas del complemento, Puede haber niveles bajos del complemento sin que el paciente
esos alotipos pueden estar asociados con defectos presente ninguna sintomatología y esto indicaría que el paciente
en moléculas del complemento, debido a la tiene un defecto en la producción del complemento y que es una
expresión de isomorfos de dicha molécula que persona muy susceptible a enfermedades infecciosas con
pueden tener eventualmente problemas en la microorganismos encapsulados como:
generación de convertasas o en el proceso de ser
• Neumococo
blanco de un determinado tipo de convertasa.
• Haemophilus influenzae
Pueden haber alotipos de:
• Neisseria meningitidis (no tiene cápsula)
• C5: estos son resistentes a la C5
convertasa de la vía clásica o de la vía
alterna, esto puede llevar a un problema en la activación del complejo de ataque de a la membrana.

La alotipificación se hace mediante el método de la electroforesis de alto voltaje en gel de agarosa, donde variaciones
alotipicas se pueden presentar por cambios en la secuencia de aminoácidos que pueden llevar a que las moléculas tomen
una estructura terciaria diferente o a que tengan un peso molecular más bajo, a que algunos tipos de moléculas se expresen
más en la superficie de dicha molécula que otras (por ejemplo, aminoácidos hidrofílicos), esto va a llevar a un cambio de
conformación en la molécula. Todo esto se puede determinar mediante este método.
También se puede usar el isoelectroenfoque, donde inicialmente se coloca una corriente eléctrica en un plano del gel
semisólido y luego se cambia el plano del gel, esto lleva a que haya una migración de las moléculas que cambiará de
producirse de arriba- abajo a ser de derecha a izquierda y esto lleva a que eventualmente se puedan identificar.

También se puede emplear el inmunoblot, donde al producirse la separación de las moléculas del complemento utilizando
anticuerpos monoclonales marcados con enzimas, se pueden identificar la migración, métodos de migración y el punto de
migración de estas moléculas dentro del gel, que posteriormente se pueden evidenciar por medio del uso de enzimas o
sustratos a color que permite poder identificar las moléculas en qué punto han migrado y cuál es el grado de modificación
que han tenido en el proceso de migración que eventualmente lleve a pensar que hay formación de estructuras isomórficas
que pueden ser menos funcionales.
Clase noviembre 23

TRASTORNOS ASOCIADOS CON DEFICIENCIAS DE LA INMUNIDAD CELULAR

Se caracterizan porque son enfermedades que tienen incluso mayor relevancia que las inmunodeficiencias asociadas con
la producción de anticuerpos.

• Se ha encontrado que las personas que presentan estas inmunodeficiencias de la inmunidad celular son niños de
corta vida.
• En la gran mayoría de los casos las manifestaciones clínicas se presentan más en niños que en niñas y la vida de
estos a veces no llega al primero o segundo año de edad
• Además de la inmunodeficiencia, los pacientes presentan otros defectos que eventualmente pueden ser
compatibles con la vida.

Características:

Se sospechan cuando hay infecciones a repetición, usualmente los microorganismos intracelulares como Mycobacterium
tuberculosis pueden causar estar infecciones; de igual forma infecciones micóticas o enfermedades virales asociadas con
el tracto respiratorio superior o inferior y e infecciones gastrointestinales se podría sospechar que estés relacionadas con
este tipo de inmunodeficiencia.

Los pacientes usualmente no pasan del segundo año de vida, por lo que la mayoría de ellos no alcanza la pubertad. Este
hecho está asociado con dos factores:

1. Infecciones a repetición que se presentan en los niños, que eventualmente pueden ser bastante serias y llegar a
complicar a diferentes órganos que puedan ser afectados por estos microorganismos.

2. Las manifestaciones clínicas conexas que se producen que no están directamente relacionadas con la respuesta
inmune como tal pero sí con los defectos génicos que se están produciendo.

Reacciones injerto Vs huésped, las cuales se pueden presentar muy tempranamente en la vida (aproximadamente en el
primero o segundo mes de vida) lo que puede deberse a que células alogénicas de la madre se pueden localizar en la
sangre del recién nacido y debido a una disminución de la respuesta inmune por parte de este, las células alogenicas
pueden proliferar y reconocerán como extraño los diferentes autoantígenos que expresa el bebé, que llevará a que se
produzca una respuesta injerto contra huésped, la cual es bastante seria.

También las reacciones injerto Vs huésped se puede presentar en transfusiones sanguíneas, que se presentan cuando el
paciente requiere de:

• Sangre
• Plaquetas
• Concentrado de leucocitos

Las células que van en la transfusión, eventualmente pueden inducir una respuesta inmune contra los tejidos del bebé,
que llevará a que se produzcan todas las manifestaciones clínicas asociadas con estas enfermedades y que incluso puede
llevar a la muerte de los pacientes.
 HIPOPLASIA TÍMICA (SONDROME DE Di GEORGE)

• Dismorfogénesis de tercero y cuarto arco faríngeo

• Rara vez familiar y aparece en hombres y mujeres
• Algunos por herencia de un autosómico dominante (22q11.2 o 10p13)
-Deleciones de origen materno
• Mutaciones del gen FOXN1
• Asociado con otras anomalías
-Aplasia de paratiroides
-Atresia esofágica
-úvula bífida
-Malformaciones de miembros superiores
-Enfermedad cardiaca congénita
-Defectos en el cayado aórtico
• Grado variable de aplasia tímica
-Moderadamente lucopénicos
-Concentraciones de inmunoglobulinas normales (a veces elevación de la IgE y la IgA baja)
-diferentes grados de estimulación linfoide (ausencia de respuesta a mitógenos)
• Tejido tímico
-Sin corpúsculos de Hassal
-Timocitos en cantidad normal
-Unión cortico-medular distinguible

Esta inmunodeficiencia se presenta con una frecuencia de 1 por cada 4.000 niños nacidos vivos. Se observa que hay un
defecto genético, debido a una dismorfogenesis que se presenta tanto en el tercero como en el cuarto arco faríngeo, lo
que lleva a que haya una aplasia o una hipoplasia del timo o de la paratiroides, esto se debe a que hay un defecto que hay
en entre la región q11.2 y la región 10.p13 del cromosoma 22 (en uno de los brazos largos de cualquiera de estos
cromosomas); este defecto se observa que se hereda de una forma autosómica dominante, el 7% son heredados del
padre, con un 50% de probabilidad de que esa herencia se pueda expresar en el recién nacido.

Se presenta un defecto a nivel cromosoma 10, ya que aparentemente hay una mutación en el gen FOXN1 que lleva a que
no haya una adecuada maduración del epitelio tímico.

Se puede presentar defectos a nivel cardíaco, donde estos se presentan en el 77% de los casos y se han descrito diferentes
tipos de efectos cardiacos como:

Malformaciones a nivel conotruncal, sobre todo en el tronco arterioso

Tetralogía de Fallot: se presenta una disminución o pérdida del septo interventricular, engrosamiento de la pared
ventricular, estenosis de la arteria pulmonar y dextraposición de la aorta. Todo esto llevará a una insuficiencia cardiaca

El 75% de los pacientes pueden tener paladar hendido que a veces va acompañado de labio leporino, donde los niños
tendrán un habla nasal o hipernasal y defectos en el consumo de alimentos

Es frecuente que haya retraso en el crecimiento, generándose malformaciones a nivel de miembros superiores

Dismorfismo facial leve, donde se observa un aplanamiento malar o ptosis e hipertelorismo (aumento en la distancia
entre las órbitas de los ojos)

Pliegues epicánticos a nivel del ojo, la piel del párpado superior cubre el ángulo interno del ojo. Esto es muy característico
en personas asiáticas, pero en personas de nuestra raza es difícil que se presente.

Base de implantación nasal prominente.

Vértebras en mariposa o hemivértebras.

El 75% de los pacientes tiene un déficit inmunitario, debido a la aplasia o hipoplasia tímica que el paciente presenta, esto
lo hace bastante susceptible a infecciones oportunistas.

Es posible que estos pacientes tengan mayor posibilidad de presentar enfermedad autoinmune, lo cual complicas más el
cuadro clínico de estos. Dentro de las enfermedades autoinmunes que se presentan con frecuencia son: púrpura
trombocitopénica inmune, artritis juvenil idiopática.

Los pacientes pueden presentar hipocalcemia debido al defecto que se presenta en la paratiroides, puede ser fácilmente
controlada, pero es un tipo de manifestación clínica que puede aparecer y desaparecer a cualquier edad. La disminución
del calcio puede estar asociado con infecciones, cirugías o embarazo.

Pueden presentarse manifestaciones nivel gastrointestinal como: problemas en la rotación intestinal y ano imperforado.

Pérdida de la audición, anomalías renales, problemas en la implantación de los dientes además del retardo mental que se
presenta, que se evidencia por problemas del aprendizaje y trastornos psiquiátricos.

A nivel del tejido tímico, se presenta un tejido que se caracteriza por la ausencia de corpúsculos de Hassal, timocitos en
cantidad normal y eventualmente una unión cortico-medular distinguible. Estos factores pueden ir cambiando
dependiendo del grado de compromiso que el paciente tenga a nivel genético.

En órganos linfoides secundarios, puede haber folículos linfoides, pero a nivel de la corteza de los ganglios puede a ver
diferentes grados de colonización de los linfocitos T, lo cual dependen del grado de producción de Ls T por parte del timo.

Se puede presentar la enfermedad injerto contra huésped, que se presenta especialmente en un síndrome de Di George
total donde el timo prácticamente no funciona, además esta enfermedad puede evidenciarse en los primeros días de vida
debido a la presencia de células alogénicas procedentes de la madre y también de manera posterior cuando al niño se le
coloca sangre.

Pronóstico: depende del grado de compromiso tímico que se tenga y del grado de daño cardíaco. Un paciente con un
daño a nivel septal, en la pared interventricular tiene un pronóstico más grave que un paciente con un problema a nivel
aórtico o en la arteria pulmonar.

INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA

• Deficiencia asociada a diferentes defectos

• Hay disminución de linfocitos T, B y a veces NK
• No tienen capacidad de rechazar trasplantes
• Alto riesgo de enfermedad injerto contra huésped
-linfocitos maternos
-linfocitos presentes en sangre trasfundida
• Timo pequeño

Es un grupo de enfermedades que se deben a la presencia de diferentes defectos en los pacientes, se pueden presentar
defectos a nivel de los Ls T, Ls B que van acompañados de defectos en las NK y por ello a esta inmunodeficiencia se le
denomina combinada.

Usualmente se presenta a los pocos mese de vida, con episodios frecuentes de diarrea, neumonía, otitis, sepsis o
infecciones cutáneas; también puede haber combinaciones de estas manifestaciones clínicas que van a acompañadas de
microorganismos oportunistas que colonizan diferentes tejidos del recién nacido, como:

✓ Candida albicans: es un hongo, que incluso puede hacer parte de la flora comensal de la madre o del bebé.
✓ Pneumocystis jirovecii
✓ Varicella-zoster (virus)
 ✓ Parainfluenza 3 (virus)
✓ Sincicial respiratorio (VSR) (virus)
✓ Adenovirus
✓ Citomegalovirus
✓ Epstein-Barr (virus)
✓ Bacilo de Calmette-Guérin o bacilo de la tuberculosis: no es tan infeccioso en personas sanas, pero sí en
personas inmunosuprimidas.

Los linfocitos T pueden no tener una respuesta proliferativa frente a antígenos o a mitógenos, esto ocurre tanto en
linfocitos que están en sangre periférica y en los que están en el cordón umbilical. Por esta razón estos Ls tienen la
capacidad de intervenir en el proceso de rechazo de trasplantes, lo cual es bueno pues va a haber un adecuado
funcionamiento del órgano trasplantado; sin embargo, el problema es el alto riesgo de presentar infecciones oportunistas.

Los pacientes pueden presentar valores de linfocitos en sangre de cordón muy bajo, inferiores a 2000 células/𝒎𝒎𝟑 , pero
a medida que el niño va haciéndose mayor este recuento puede aumentar un poco más.

En este síndrome se observa que los pacientes tienen un timo pequeño, de modo que esto puede llegar a pensar que el
paciente tiene más un síndrome de Di George que una inmunodeficiencia combinada severa

Hay ausencia de Ls T en órganos linfoides secundarios.

El tipo más frecuente se asocia con defectos en el cromosoma 7.

Hay defectos asociados con genes autosómicos

-Deficiencia de la adenosin desaminasa: afecta el metabolismo de las purinas y por ello afecta la eliminación de
metabolitos tóxicos. Esta deficiencia puede ir acompañada de daño hepático, renal, muscular y en el SNC, además puede
ir acompañado de sordera, retraso en crecimiento y convulsiones.

-Deficiencia de la JAK-3: esta es una tirosin quinasa de tipo MAK KINASA, la cual es importante para la producción del
factor de transcripción de C-JUN y de esta forma puede bloquear la producción de distintos tipos de citoquinas.

-Deficiencia de cadena alfa del receptor para la IL-7: este receptor es importante en el proceso de maduración de los Ls
T, si no hay interacción de la IL-7 y su receptor puede llevar a defectos en la medula ósea y el timo

-Deficiencia en la producción de RAG-1 o RAG-2: las recombinasas son claves para emparejar segmentos genicos tanto
en el receptor del antígeno del linfocito B como del linfocito T.

-Deficiencia de ARTEMIS: este es un factor de maduración que permite activar diferentes tipos de factores de
transcripción a nivel nuclear que son claves en la proliferación de la célula.

-Deficiencia de CD45: esta molécula es clave no solo en las células vírgenes, sino también en las células previamente
activadas o en las células que se están convirtiendo en células de memoria o efectoras, debido al papel que tiene en el
proceso de modulación de la respuesta inmune, esto puede llevar a un defecto descontrolado de los pocos linfocitos que
existen, lo que puede llevar también a la muerte.

INMUNODEFICIENCIA ASOCIADA CON EL CROMOSOMA X

• Ausencia de Ls T y NK
• Ls B aumentados, pero no funcionales, ya que no producen inmunoglobulinas; aunque cuando hay
reconstitución inmunológica por un trasplante estas células pueden volver a tener la capacidad de producir
anticuerpos
• Anomalía en el gen xq13 (cromosoma X, segmento q13): aquí se codifica la cadena gamma de varios receptores
de las siguientes citoquinas:
▪ IL-2
 ▪ IL-4
▪ IL-7
▪ IL-9
▪ IL-15
▪ IL-21

La ausencia de la cadena gamma llevará a que estas citoquinas no sean funcionantes, por lo tanto, no se puede producir
el proceso de maduración de los linfocitos T para que se genere una respuesta. Puede haber una ausencia del receptor o
una producción defectuosa de él, lo que llevará a que las citoquinas no produzcan su papel y no podrá generar, por
ejemplo, el proceso inflamatorio.

INMUNODEFICIENCIA ASOCIADA CON LA ADENOSIN DESAMINASA

• Se asocia con hipoplasia condro costal

-Ausencia de cartílago en discos intervertebrales
-Defecto en la apófisis de hueso ilíaco
• Linfopenias de CD3 por debajo de 500c/ ul
• Mutación en 20q13.11
-Acumulación de adenosina, 2-dexosiadenosina y 2-O metil adenosina.
• trasplante de médula ósea
• ADA bovina modificada

Se presenta deficiencia de la enzima adenosin desaminasa, lo que lleva a que haya un desorden de las purinas.

La falta de actividad enzimática de esta enzima produce la acumulación de metabolitos tóxicos como la:

✓ ADENOSINA
✓ DESOXIADENOSINA
✓ DESOXIADENOSIN TRIFOSFATO (predominantemente este): lo que hace que no haya posibilidad de hacer el
desdoblamiento de desoxiadenosina en adenosina, lo que lleva a que haya un aumento de este metabolito, que
genera una inhibición en la producción de la enzima ribonucleótido reductasa lo que produce inhibición de
síntesis del ADN y la replicación celular.
El paciente presenta problemas en la producción y en la diferenciación de linfocitos.

Defecto en la generación de cartílago en el organismo. Hay ausencia de cartílago a nivel de discos intervertebrales, lo
que trae consecuencias en el desarrollo del bebé y en el proceso de adquirir movimiento adecuado y una plasticidad de la
columna vertebral, estos defectos también pueden estar en la apófisis del hueso iliaco que puede generar lesiones
dolorosas que evitan que el paciente se movilice adecuadamente.

Los pacientes en este caso pueden presentar niveles bajos de linfocitos T, linfocitos B y también de células NK, siendo muy
característica la perdida marcada de linfocitos T.

La incidencia de esta enfermedad es afortunadamente muy baja, siendo de 1,8 por cada 100.000 nacidos vivos por año.
Además, el proceso de herencia de la deficiencia de adenosín desaminasa se caracteriza porque está asociado con un
patrón autosómico recesivo.

El 15% de los pacientes presentan lesiones a nivel intervertebral, a nivel del hueso iliaco y a nivel condrocostal.

En un pequeño porcentaje de los pacientes la aparición de las manifestaciones clínicas de la enfermedad se puede retrasar
por un periodo de tiempo largo, de aprox. 24 meses, esto asociado con un defecto parcial en la producción de adenosín
desaminasa. Además, hay personas en las que se ha descrito la enfermedad en la edad adulta.

En estos pacientes pueden presentarse distintos tipos de signos inmunológicos, por ejemplo:

• Defecto en la capacidad de activación de linfocitos T

• Disminución del número de Ls T
• Linfopenias de CD3 por debajo de 500 c/μL

Además, hay aparición de otros síntomas como:

• Déficit en el desarrollo neurológico

• Trastornos de comportamiento
• Sordera neurosensorial
• Anomalías hepáticas
• Retraso en el crecimiento
• Convulsiones

El diagnóstico de la deficiencia de adenosín desaminasa se confirma:

• Al medir los niveles de dideoxy ATP, valores que normalmente deben estar bajos.
• Disminución de la actividad de la molécula s-adonosil homocisteína hidrolasa, presente especialmente en los
eritrocitos.
• Niveles elevados de desoxiadenosina en la orina.
• Acumulación de adenosina, 2-desoxiadenosina y 2-O-mesil adenosina.

Tratamiento:

• Trasplante de medula ósea aconsejado en los primeros meses de vida, puesto que se puede utilizar la medula de
los progenitores para evitar un rechazo.
• Administración de ADA (adenosín desaminasa) bovina, sin embargo, esto se ha asociado con enfermedad
autoinmune.
 DEFICIENCIA DE LA JAK-3

También se conoce como deficiencia de adenosín quinasa asociada con janus y es muy semejante a la inmunodeficiencia
combinada severa asociada al cromosoma X.

La inmunodeficiencia de JAK-3 puede llevar a que no se forme la RAG-GTP, de tal manera que esta no va a generar el factor
C-Jun, el cual es un factor importante como factor de transcripción del factor AP-1, afectando tanto a los linfocitos T, como
linfocitos B, como a células NK.

También se ha encontrado que puede haber una relación o una presencia de defectos en las JAK quinasas junto con un
defecto en la expresión de la cadena gamma del receptor para la IL-7, IL-4, IL-9, IL-15, IL21 e IL-2, tal como se ve en la
inmunodeficiencia combinada severa asociada al cromosoma X.

DEFICIENCIA DEL RECEPTOR DE LA IL-7

Corresponde a mutaciones en la cadena alfa del receptor de esta citoquina, lo que lleva a que dicho receptor no pueda
identificar a la IL-7 de manera adecuada, lo cual va a generar una disminución en la producción de linfocitos T, esto debido
a la importancia que esta citoquina tiene en esta función. Como la IL-7 no es tan importante en la producción de Ls B ni
de células NK, en esta inmunodeficiencia las concentraciones de estas células pueden estar normales.

DEFICIENCIA DE RAG

Se debe a que no hay expresión de los genes asociados con recombinación, es decir, no hay expresión de recombinasas
que se van a encargar de empalmar los genes que codifican para las porciones variables tanto del receptor del antígeno
del Ls B (BCR) como del receptor del antígeno del Ls T (TCR).

Esta condición se caracteriza porque el paciente va a presentar una deficiencia en la producción de Ls B y de Ls T, pero no
de células NK, lo cual tiende a ser fatal a menos de que se realice un trasplante de medula ósea que permita disminuir la
afectación presentada.

Manifestaciones Clínicas:

• Diarrea: puede estar asociada con la presencia de algún microorganismo entérico que aprovecha la posibilidad de
que Ls B y Ls T no se estén expresando para proliferar.
• Compromiso a nivel hepático que provoca hepatomegalia
• Aumento del tamaño del bazo (esplenomegalia)
• El paciente puede presentar hipereosinofilia
• Eventualmente se puede producir abundante cantidad de IgE asociado con el hecho de que algunos Ls B presentes
se pueden convertir en células plasmáticas, sin embargo, lo más común es que estos pacientes presenten
agamaglobulinemia.
• Ausencia de Ls B, de tal manera que en un proceso inflamatorios los ganglios linfáticos son pequeños y no
aumentan de tamaño por la no formación de los centros germinales.

DEFICIENCIA DE ARTEMIS

Como se mencionó en temas pasados, artemis es un gen asociado con la generación de los Ls B y además aparentemente
tiene que ver con el proceso de generación y activación de Ls T.

De igual manera, este gen está relacionado con la recombinación y la reparación del ADN, es decir, gracias a artemis se
pueden activar recombinasas como la dinucleotidil terminal transferasa que es muy importante en la generación de
diversidad en el proceso de producción de los sitios de unión del antígeno del Ls B a nivel del BCR. También este gen es
importante en la recombinación de los segmentos génicos del TCR.

Con respecto a su papel en la reparación del ADN va a ser clave para la generación de la edición del receptor.

Esta deficiencia también se denomina Síndrome de Atabascan.

Es una afección bastante seria que puede provocar la muerte en niños debido a defectos en lo producción de linfocitos,
lo cual hace que el paciente presente compromiso en diferentes órganos asociados con el proceso infeccioso que esta
presentando y con la falta de respuesta inmunológica.

DEFICIENCIA DE CD45

Su ausencia impide la activación de las tirosin quinasas del grupo Scr, como es el caso de Lyn, Fyn y LCK, lo cual lleva a que
haya un defecto en la activación de los Ls B y Ls T.

En este tipo de deficiencia se pueden encontrar niveles normales de linfocitos, tanto B como T, sin embargo, estos no son
susceptibles a ser activados por el defecto en CD45, recordando que esta es una enzima fosfatasa presente en la
membrana celular que cuando el Ls B o el Ls T se unen al antígeno y entran en las balsas lipídicas, el CD45 desfosforila los
inhibidores de las tirosin kinasas del grupo Scr, lo cual lleva a que estas se activen y produzcan a su vez señales de
activación en el citoplasma que permiten que se generen los diferentes factores de transcripción necesarios para la
activación del Ls T (AP-1, NFAT, NF-kb) por ejemplo.

Es un síndrome mortal usualmente antes del primer año de edad.

INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SIMPLE

Se presenta de una manera menos fuerte que la inmunodeficiencia combinada severa.

Manifestaciones clínicas:

• En esta patología el paciente presenta una infancia con infecciones pulmonares crónicas y recurrentes.
• También hay defectos en el crecimiento.
• Eventualmente pueden darse infecciones asociadas con hongos, por ejemplo, candidiasis cutánea, oral o digestiva,
esta última sobre todo si no hay buena cantidad de flora comensal y que además se caracteriza por procesos
diarreicos.
• Pueden darse infecciones recurrentes a nivel de la piel.
• Infecciones asociadas a microorganismo gran positivos.
• Frecuentes infecciones en el tracto genital o genitourinario.
• Presencia de varicela sistema o severa, sobre todo en niños.

El defecto se debe a una deficiencia autosómica recesiva donde hay una baja capacidad funcional de Ls T. Además, se
produce una elevación en los niveles de IgE y de IgD con IgA baja, lo cual puede estar asociado con el defecto en los Ls T
o también con el tipo de citoquinas producidas, por ejemplo, defectos en la producción de APRIL, de TGF-β, o de IL-6,
importantes en la producción IgA.

Puede haber linfopenia, que se caracteriza por presentar una concentración de Ls más baja de lo normal, debido a que
estos pierden su capacidad funcional y no responden a los mitógenos y tampoco a células alogénicas in vitro (p. ej
leucocitos de otro individuo en métodos de laboratorio).

El timo en estos casos disminuye de tamaño, además de que se caracteriza por una producción periódica de Ls T sin
presencia de los corpúsculos de Hassall, lo cual puede estar indicando que el paciente no esta haciendo una buena
selección de linfocitos, sobre todo la selección negativa y por lo tanto estos pueden estar pasando a nivel periférico.

También puede suceder que los Ls T reguladores no se estén produciendo de manera adecuada.

Por otro lado, la paracorteza de los ganglios no se observa bien desarrollada, esto debido a que los Ls T son necesarios
para que la paracorteza del ganglio se forme.

Además, en esta inmunodeficiencia hay una mayor supervivencia que cuando se observa un paciente con SCID
(inmunodeficiencia combinada severa), puesto que en estos pacientes hay mayor cantidad de defectos en el crecimiento
y en el desarrollo haciendo que se presente una muerte más temprana.
 DEFICIENCIA DE LA PURIN NUCLEOSIDO FOSFORILASA (PNP)

Esta deficiencia es muy semejante a la deficiencia de la adenosín desaminasa, donde la deficiencia de la PNP lleva a que
haya una acumulación de inosina y guanosina, puesto que no se produce la conversión estas a hipoxantina y guanina,
respectivamente:

Lo anterior lleva a que el paciente presente una linfopenia con una baja capacidad funcional de los Ls T, lo cual va
acompañado de:

• Daño neurológico severo, como es el caso de la presencia de espasticidad o retardo mental.

• Enfermedad autoinmune, especialmente anemia hemolítica.
• Ausencia de cristales de ácido úrico en la orina y en el suero, esto debido al defecto presentado en estos pacientes.

La muerte usualmente se presenta por infecciones asociadas con algunos virus, como es el caso del vaccinia virus, el virus
de la varicela o el virus del linfosarcoma.

Estos pacientes se caracterizan por ser muy linfopenicos, con recuentos de linfocitos menores de 500 por mm3 y además
hay una baja capacidad funcional de dichos linfocitos.

ATAXIA TELANGIECTASICA

Esta inmunodeficiencia se caracteriza por presentar dos síndromes:

La ataxia asociada con la capacidad de respuesta frente a determinados estímulos antigénicos externos, debido a
problemas a nivel del SNC.
La telangiectasia que es el aumento de los vasos sanguíneos capilares a nivel de la piel y los ojos.

Es una enfermedad heredaría con un patrón autosómico recesivo, donde el gen mutado se conoce como ATM, el cual se
localiza en el brazo largo del cromosoma 11, codificando para una quinasa dependiente de ADN que se localiza
predominantemente a nivel del núcleo y que es importante para reparar rupturas que se presentan en el ADN y que se
generan por ejemplo en el proceso de recombinación de los genes que codifican para el BCR y el TCR, llevando a su vez a
que estos receptores no se expresen de manera adecuada en el proceso de maduración de los Ls B y de los Ls T
respectivamente, lo que trae como consecuencia una inadecuada producción de dichos linfocitos.

Además, se ha encontrado que en estos pacientes puede haber una ruptura en el cromosoma 7 y en el cromosoma 14,
que como se ha mencionado anteriormente son cromosomas importantes que codifican las cadenas pesadas de la
molécula de anticuerpo y la cadena beta.

El paciente presenta una inmunodeficiencia caracterizada por:

• Disminución en la producción de IgA, de IgE y de IgG2.

• Disminución en la presencia de células CD3+ (Ls T en general) y especialmente en células CD4+ con depresión
funcional.
• Hipoplasia tímica con ausencia de los corpúsculos de Hassall.
• Mayor riesgo de presentar lesiones cancerosas, principalmente leucemias y linfomas.
 INMUNODEFICIENCIA CON TROMBOCITOPENIA Y EZCEMA

También se conoce como síndrome de Wiscott Aldrich y se debe a la ausencia en la producción de la proteína de Wiscott
Aldrich, la cual juega un papel importante en la generación del citoesqueleto de las células, lo que lleva a su vez a la
presencia de manifestaciones clínicas como:

• Ezcema y la purpura trombocitopénica.

• Además, hay presencia de infecciones asociadas con bacterias encapsuladas como el neumococo o el
meningococo, que hacen que se produzca frecuentemente:
▪ Otitis.
▪ Neumonía.
▪ Meningitis.
▪ Eventualmente se puede presentar sepsis.

Los pacientes pueden presentar niveles altos de IgA e IgE, sin embargo, hay niveles normales de IgG y niveles bajos de
IgM.

Los Ls T en estos pacientes están presentes, pero funcionan de manera defectuosa, de tal manera que este defecto
progresa paulatinamente a medida que el niño va madurando. Además, hay defectos morfológicos en dichos Ls T, puesto
que cuando se observan en microscopio electrónico presentan menos microvellosidades que los Ls T normales, defecto
que también se puede presentar en los monocitos, macrófagos y células dendríticas.

En las células dendríticas este defecto es crítico, debido a que va acompañado con una disminución en la capacidad que
tienen estas células de formar filopodios o seudópodos muy importantes para la captación y presentación del antígeno,
de tal manera que las células pueden perder esta capacidad y además pueden presentarse defectos en la quimiotaxis.

Pacientes con esta deficiencia también pueden tener defectos a nivel de las células NK, lo cual se asocia la presencia de
infecciones por Herpes Simple.

Además, en pacientes de más edad se pueden presentar citopenias y vasculitis, aunque la supervivencia después de la
pubertad es bastante rara.

Las causas más frecuentes de muerte son la vasculitis y las hemorragias, sin embargo, la razón más importante de
mortalidad es un tipo de cáncer denominado cáncer linforeticular, que está asociado con la presencia del virus de Epstein
Barr.

Como se mencionó, la inmunodeficiencia se debe a defectos en la producción de la proteína de Wiscott Aldrich, lo que
interviene en la formación del citoesqueleto y en también en la formación de las sinapsis inmunológicas que los linfocitos
pueden tener con células dendríticas o macrófagos.

Es importante tener en cuenta que la mutación genética se presenta a nivel del cromosoma X, entre la región 11.22 y
11.23, lo que lleva a que las manifestaciones clínicas se asocien con la expresión limitada de linfocitos y megacariocitos,
que también está relacionada con una proteína de 501 aminoácidos rica en prolinas, importante para que la proteína de
Wiscott Aldrich se una a una proteína de la familia Rho para la polimerización de la actina.

En resumen, esta patología afecta:

• Plaquetas
• Funcionamiento de Ls T
• Células dendríticas
• Adhesión de Ls B
 • Citotoxicidad de las NK

HIPOPLASIA DE CARTILAGO Y CABELLO

Es una enfermedad bastante rara en la que se afecta la metáfisis de los huesos causando de esta manera baja estatura
que se asocia al enanismo y que se hace evidente casi desde el nacimiento.

Es predominante en la población Amish, quienes son un tipo de personas que se visten de negro, que aun utilizan el
carruaje tirado por caballos y donde es muy frecuente la práctica de la endogamia (unión o reproducción entre individuos
de ascendencia común; es decir, de una misma familia, linaje o grupo).

• En estos casos se produce una deficiencia en la producción de glóbulos rojos.

• Además, los pacientes presentan alto riesgo de aparición de cáncer, lo que lleva a su vez a una mayor probabilidad de
muerte.
• En esta enfermedad se presentan tres patrones de disfunción inmunológica:
▪ Defecto en la producción de la inmunidad medida por anticuerpos.
▪ Defecto en la inmunidad celular, siendo más común la disfunción inmunológica de los Ls T.
▪ Además, también puede haber una combinación de defectos a nivel de la producción de Ls B y de Ls T
(inmunodeficiencia combinada severa)
• Las células NK pueden estar aumentadas en concentración.

Es importante tener en cuenta que el defecto presentado se ha encontrado a nivel del cromosoma 9, donde hay alteraciones
en la endonucleasa RNAasa también denominada MRP, lo que se debe a mutaciones entre la fracción p12 y p21 del cromosoma
mencionado.

El defecto en la endonucleasa impide que el ARN se pueda unir a ciertas proteínas, de tal manera que se producen defectos en
las señales mitóticas y meióticas, produciendo fallas en la división celular, lo que puede explicar la linfopenia presentada.
También puede haber un clivaje del ARN que evita la producción de ADN mitocondrial.

SINDROME DE ROMPIMIENTO DE NIJMEGEN (NIMEGA)

Anomalía autosómica recesiva que puede ser muy semejante a la ataxia telangiectásica y también al síndrome de hipoplasia de
cartílago y cabello, esto debido a que los pacientes son de baja estatura con caras semejantes a pájaros por microcefalia y nariz
prominente. Además, los pacientes pueden tener retardo mental que varía desde personas normales hasta personas con
retardo severo.

Esta enfermedad es muy frecuente en poblaciones de origen eslavo específicamente en Europa Central y en Europa del Este, lo
que posiblemente se asocia que la alta endogamia que hay en estos lugares.

Manifestaciones Clínicas:

• Los pacientes también son muy sensibles a radiaciones ionizantes, lo que puede ir acompañado de las manifestaciones
clínicas anteriores y también de problemas renales, puesto que hay un defecto a nivel de la morfología del riñón, el cual
toma una forma de herradura.
• Además, los pacientes se van encaneciendo rápidamente aprox. desde los 20 años de edad.
• Hay clinodactilia, donde hay una desviación permanente de uno o mas dedos de las manos o los pies.
• También puede presentarse sindactilia, que es la fusión que se puede presentar en uno o más dedos.
• Los pacientes pueden presentar labio leporino y paladar hendido.
• Hipospadias: defecto de nacimiento en los varones en el que la abertura de la uretra (el conducto por el cual pasa
la orina desde la vejiga para salir del cuerpo) no está en la punta del pene.
• Criptorquidia: patología que se produce cuando no hay descenso del testículo hacia el escroto y que puede ser uní
o bilateral.
• Fistulas ano uretrales.
• Como ya se mencionó, hay enanismo, microcefalia, nariz prominente y retardo mental.
El defecto puede presentarse cuando hay mutaciones en la porción q2.1 del cromosoma 8 que lleva a la generación del gen
NBS1, de tal manera que se generan trastornos en la reparación de las cadenas de ADN rotas cuando hay rearreglos o
recombinaciones, lo que a su vez provoca inestabilidad cromosómica en las células con aumento en el riesgo de cáncer.

Sin embargo, a pesar del defecto en la reparación de las cadenas de ADN, en el cromosoma 7 y 14 si se produce el rearreglo,
puesto que dichos cromosomas son importantes para la formación de la 1cadena pesada del anticuerpo y de la cadena beta del
TCR.

En la imagen se observa el quinto digito con

una curvatura hacia la parte interna del pie. Se observa los defectos que se pueden presentar en la cara,
donde también la frente puede ser bastante amplia.

DEFECTO EN LA EXPRESION DE MOLECULAS DEL CMH

Deficiencia en la expresión del CMH I (Síndrome de los leucocitos desnudos):

• Es una inmunodeficiencia más moderada que la inmunodeficiencia combinada severa (SCID).

• Se presenta de manera tardía y permite que las personas puedan llegar a la edad adulta.
• En el suero hay concentraciones normales de moléculas del CMH I y de beta 2 microglobulina, sin embargo, en las
células no hay expresión de dichas moléculas, lo que lleva a que las células citotóxicas CD8+ no se produzcan y se
comprometa la salud del paciente sobre todo cuando hay infecciones asociadas con virus.
• Pueden haber defectos en los genes que codifican para el TAP 1 y el TAP 2, las cuales son proteínas asociadas con
el transporte del antígeno hacia el retículo endoplásmico, que permiten que dicho antígeno se una a la molecular
de clase I para que esta tome la forma adecuada para poder expresarse en la membrana.
• Además, se han encontrado defectos a nivel del gen que codifica la tapasina, la cual es una molécula importante
que ayuda a que el antígeno se una a la molécula de clase I del CMH, debido a que permite que esta se una a su
vez al TAP 1 y al TAP 2.

Deficiencia en la expresión del CMH II:

• Defecto autosómico recesivo que se ha presentado predominantemente en las personas de origen surafricano.
• Tampoco es tan severo como en el SCID.
• Se caracteriza por presentarse baja concentración de Ls T CD4+ con alta cantidad de Ls T CD8+.
• Los pacientes pueden tener una baja respuesta frente a microorganismo intracelulares, haciéndolos muy
susceptibles a estas infecciones.
• Los Ls T tienen una buena respuesta frente a mitógenos, sin embargo, su respuesta frente a antígenos no es buena
debido a la ausencia de la molécula de clase II.
• Algunos órganos linfoides secundarios como el timo pueden estar hipoplásicos, debido a que el defecto de la
molécula de clase II impide que haya una buena selección positiva y negativa a nivel de este órgano. Aunque
 también existe la posibilidad de que Ls T que salgan del timo no tengan la capacidad de reconocer autoantígenos,
por lo tanto, la probabilidad de que haya enfermedad autoinmune es alta.
• El defecto se debe a la ausencia del gen RFX5 ubicado en el cromosoma 1, el cual es muy importante en la
producción de las moléculas de clase II.
• También el defecto puede deberse a mutaciones en la proteína asociada con el complejo RFX (RFAP) ubicada en
el cromosoma 13q, la cual también es importante para activar dicho factor de transcripción.
• Además, el defecto también se ha asociado más comúnmente a una falla en la producción de la proteína RFXANK,
la cual también se asocia con el RFX y su déficit impide la producción de las moléculas de clase II del CMH.
• Otra molécula que puede ser afectada es el transactivador de las moléculas de clase II (CIITA), defecto ubicado en
el cromosoma 16.

Las moléculas del CMH2 dejan de expresarse en las células del sistema inmune debido a un defecto autosómico recesivo,
predominantemente en africanos. No es una inmunodeficiencia tan severa como la inmunodeficiencia combinada severa.

Hay una baja producción de Ls T CD4+ posiblemente por el defecto en la producción de moléculas del CMH2, importantes
para la selección positiva en la corteza del timo. Las pocas células que se forman pueden responder frente a mitógenos,
pero no frente a antígenos.

La deficiencia en la producción de Ls T CD4+ se evidencia con órganos linfoides secundarios hipoplásicos y eventualmente
el timo también puede estar pequeño. Se ha encontrado que el defecto en la producción de moléculas del CMH2, se debe
a alteraciones en la producción de:

• La molécula RFX5
Importantes en la promoción de los genes que codifican para las moléculas del CMH2.
• La proteína RFX
• La proteína RFXANK que es quizás el defecto más común al igual que el
• El transactivador de activación de las moléculas del CMH2

DEFECTOS EN LA ADHESIÓN DE LEUCOCITOS:

Afecta a la mayoría de las células inmunes, siendo más evidente en los neutrófilos y monocitos debido a que altera la
capacidad de migración hacia el espacio extravascular y en el reconocimiento e internalización del antígeno.

LAD-1:

• Es una mutación en el cromosoma 21 en el gen que codifica para el CD18.

CD18: son β2 integrinas, donde existen 3:
• CD11a; CD18: o antígeno de la función leucocitaria 1 (LFA-1).
• CD11b; CD18: o MAC-1
• CD11c; CD18: o CR3 o (P150,95)

• Estas integrinas son importantes para:

1. El LFA-1 es importante en el Ls T para que se una a la célula presentadora del antígeno que expresa el ICAM-1
durante la sinapsis inmunológica.
Al no haber una buena adhesión, va a darse una activación deficiente del Ls T, llevando a un proceso de apoptosis.

2. El paso desde el espacio intravascular al espacio extravascular (migración). Así haya abundante cantidad de
quimioquinas (quimiotaxis), la alteración de estas integrinas no permitirá al leucocito migrar hacia el tejido.

• En los neutrófilos, este defecto evita una adecuada fagocitosis, pues el MAC-1 y el CR3 reconocen factores del
complemento, que intervienen en el desarrollo de la fagocitosis.
• También puede haber distintas isoformas del CD11, causando que las células pierdan su capacidad de respuesta frente
al estímulo antígeno.

• Tampoco se produce la cadena alfa por defectos en la cadena beta.

• En los pacientes, se presentan:

❖ Defectos conexos:
▪ Retardo en la cicatrización del obligo
▪ Onfalitis: el ombligo puede presentar infecciones.
▪ Gingivitis o periodontitis.
▪ Infecciones cutáneas a repetición
▪ Retardo en cicatrización de heridas

❖ Neutrófilos elevados aún sin infección, pero con defectos en la adhesión y migración.

❖ Defectos en el funcionamiento de los Ls T citotóxicos y Ls T ayudadores, por alteraciones en el LFA-1.

❖ Defectos en la fagocitosis por ausencia del CR3 → normalmente se al iC3b y β-glucanos expresados por los
hongos.

❖ Infecciones predominantemente por bacterias y hongos, rara vez por virus.

DEFICIENCIA DE ADHESIÓN LEUCOCITARIA 2:

• Hay ausencia de Lewis X sialilado en neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos, macrófagos e incluso en Ls T.

Lewis X sialilado es un ligando de la E-selectina y P-selectina, presentes en el endotelio vascular. El

contacto entre las moléculas produce el fenómeno de rodamiento que permite la internalización de la célula sobre
el endotelio vascular.

• Así, las células no pueden ser atraídas por quimiotaxis ni pueden migrar hacia el sitio de la inflamación.

• Conexo con:
❖ Retardo mental.

❖ Estatura corta.

❖ Facies distintivas: puente nasal ancho por la separación de las orbitas de los ojos. También se puede presentar
prognatismo mandibular.

❖ Grupo sanguíneo Bombay (hh): defecto más prominente, caracterizado por no expresar el antígeno H,
importante para la derivación de los otros grupos sanguíneos: A, B, AB y 0. Equívocamente se les clasifica
como pacientes del grupo 0 por no expresar ni el Anti-A ni el Anti-B.

• Asociado con neumonía, otitis media, periodontitis y celulitis localizada.

• Hay una leucocitosis muy grande, hasta 150.000 células * mm3, por su incapacidad de migrar. Es posible considerarlo
como una reacción leucemoide. Cuando se presentan reacciones asociada con infección, no hay formación de pus.
• El defecto en la movilización de neutrófilos se da por la ausencia en el metabolismo de la fucosa, debido al defecto en
el transporte de GDP-L-fucosa, asociada con una deficiencia de 1,2-fucosyltransferases y 1,3-fucosyltransferase, que
impiden que la fucosa llegue al aparato de Golgi para que el factor Lewis X sialilado sea sintetizado.

LAD3:

• No tiene tanta incidencia sobre la fagocitosis, se observa que hay una incapacidad de las plaquetas para aglutinase,
es decir, baja capacidad de formar coágulos sanguíneos. Esta condición puede llevar a los pacientes a hemorragias.

MUTACIÓN EN LA CADENA ALFA DEL RECEPTOR DE LA IL-2 (CD25)

• La ausencia del receptor predispone a las personas a infecciones virales y por el hongo Candida, que también forma
parte de la flora comensal.
• Aparición de las manifestaciones clínicas a los 6 meses de nacido, tiempo en el cual la inmunidad pasiva ha ido
disminuyendo.

Un hongo muy frecuente y que hace parte de la flora comensal es la cándida, usualmente las manifestaciones clínicas y
este defecto aparecen aproximadamente a los 6 meses de edad, tiempo en el cual la inmunidad pasiva de ese bebé ha ido
desapareciendo, lo cual, está relacionado con la presencia de anticuerpos.
Se encuentran infiltrados linfocitarios presentes a nivel de pulmones, el intestino y en el hígado.

Se observa que la relación de las células CD4 y CD8 son iguales, cosa que debería ser contraria a ello, puesto que dicha
relación debe ser de entra 2:1 y 3:1.

Los pacientes pueden presentar niveles elevados de igG e igM, pero no de igA, lo que es posible porque algunas citoquinas
como la IL-6 que es clave en el proceso de generación de igA, tengan con el receptor de la IL-2.

Los linfocitos T no pueden ser estimulados por mitógenos

Hay una expansión policlonal tanto de Ls T como de LB, ya que se puede dar un defecto en la apoptosis de la célula, lo que
es importante, pues puede llevar a que se presenten problemas autoinmunes; uno de los principales es la anemia
hemolítica, lo que se debe a la producción de la igG1 e igE, dirigidas contra diferentes componentes del glóbulo rojo.
Pueden llevar a la producción de enfermedad inflamatoria del intestino.

Algo que podría considerarse como una relativa ventaja, es que el paciente no presenta rechazo contra injertos de la piel,
ni contra trasplantes de médula ósea alogénicos, es muy bueno siempre y cuando se haga el trasplante alogénico usando
médula ósea del padre o de la madre, siendo el mismo parcialmente alogénico.

Estos receptores son muy importantes para generar activación, como la IL-2 alfa y beta, que es importante para activar Ls
T, especialmente Ls T ayudadores, pero también pueden intervenir en la regulación de Ls T por apoptosis.

MUTACIONES EN LOS RECEPTORES TIPO 1 Y 2 DE IFN GAMMA

El defecto en la expresión de estos receptores, llevan a que el IFN gamma no encuentre un receptor a nivel de células
fagocíticas como monocitos y macrófagos, que sirvan para que el IFN gamma estimule a estas células y que las mismas se
activen antes de entrar en contacto con células infectadas con microorganismos, para que las células fagocíticas monten
una respuesta inmune adecuada de tipo citotóxico frente a esos antígenos intracelulares, por lo que se ha encontrado que
en este tipo de enfermedad es muy frecuente que haya infección micobacteriana.

La infección micobacteriana se caracteriza porque está diseminada, ya no sólo se circunscribe a los pulmones, sino que
puede estar presente a nivel renal, intestinal, de ganglios linfáticos y eventualmente de la piel.En dichos pacientes se
encuentran Ls T ayudadores que parecen normales, pero no pueden ser estimulados por la segunda señal de activación
que es muy importante y el IFN gamma no actuará sobre macrófagos, no actuará sobre células NK, por lo que no se va a
generar una buena respuesta dirigida contra el antígeno.

El defecto se presenta en el cromosoma 6, específicamente en la región 6q22 y 6q23; en estos pacientes no hay una alta
susceptibilidad a otros tipos de infecciones, aunque es posible que infecciones asociadas con otros microorganismos
intracelulares como, por ejemplo, Leishmania, con depanosoma, que traen manifestaciones muy importantes y pueden
llevar a que estos parásitos se diseminen rápidamente.

Se presentan mutaciones en los genes que codifican para la IL-12 y el receptor beta 1 de esa IL-12

Puede haber una gran deleción de tipo homocigótico en la región o en el gen que codifica para la subunidad de IL-12 que
codifica con el nombre de la subunidad P40, lo que lleva a que no haya expresión de IL-12, por ejemplo por parte de células
dendríticas y de las células fagocíticas; esto trae como consecuencia que el Ls Th no se active, lo que impide la producción
de IFN gamma, lo cual contribuirá a que no haya una adecuada acción fagocítica por parte de las células mononucleares,
es decir, de los monocitos y de los macrófagos.

En este defecto hay una alta susceptibilidad a infecciones micobacterianas y a la presencia de infecciones permanentes o
a repetición, asociadas con salmonella.

Las mutaciones en el receptor beta 1 de la IL-12, se deben a que hay una baja respuesta asociada con la IL-12, este defecto
se puede presentar a nivel de Ls T ayudadores, ya no se dará por ausencia de IL-12 sino por ausencia de su receptor.

Podemos encontrar mutaciones en línea germinal de STAT-1, que son factores de transcripción muy importantes, claves
en la transducción de señales lo que lleva a la ausencia de dos genes, el GAF 1 y el ISGF-3; ello lleva a que estas células,
principalmente Ls T ayudadores 1, no tengan la capacidad de responder adecuadamente, generando las citoquinas que se
requiere que se generen, para poder que el paciente sea capaz de controlar las infecciones micobacterianas.

Desde el punto de vista morfológico y de recuento de células, estos Ls T, específicamente Ls T ayudadores 1 (Ls Th1), van
a estar normales, en adecuadas concentraciones, porque el daño se produce en la expresión de unas moléculas que van
a actuar como factores de transcripción a nivel intracelular, que impide la activación de Ls Th.

Síndrome de Chediak Higashi:

Su característica es la presencia de unos gránulos lisosomales prominentes, por lo que el diagnóstico puede hacerse en un
extendido de sangre periférica, donde se observa que los neutrófilos tienen unos gránulos primarios muy grandes, los
cuales no sólo se van a presentar en los neutrófilos, sino también en otras células como melanocitos y células de Schwann
a nivel del SNC, en células tubulares renales, en la mucosa gástrica, en los neumocitos, en los hepatocitos, a nivel de la
piel en las células de Langerhans y en las células epiteliales presentes a nivel de las glándulas suprarrenales.

Los gránulos, por ejemplo, en neutrófilos, se caracterizan por ser positivos para peroxidasa, pero presentan también
fosfatasa ácida y/o esterasa, pero los lisosomas anormales son incapaces de fusionarse con los fagosomas, así, las
bacterias ingeridas no pueden ser destruidas por los PMN, lo que llevará a una mayor susceptibilidad a ciertas infecciones,
especialmente las asociadas con microorganismos extracelulares como el staphylococcus, neumococo y haemophilus
influenzae. Puede haber infecciones respiratorias recurrentes debido a este defecto.

Se perciben defectos en el citoesqueleto, por lo que habrá pocos microtúbulos, la tubulina no es estimulada a nivel de los
residuos de tirosina que están presentes en la misma, lo que en consecuencia llevará a que los gránulos no se movilicen
adecuadamente debido al mismo defecto en el citoesqueleto, lo que hará que la célula eventualmente no tenga la
capacidad de liberar el contenido de sus gránulos al medio externo; además, por este defecto tampoco habrá quimiotaxis.

La mutación se caracteriza porque aparece en el cromosoma 1, específicamente entre la región entre q42 y q43, donde
hay una proteína que va a regular el tráfico intercelular de proteínas en estas células y, la enfermedad se caracteriza
porque puede matar a la persona en un periodo de aproximadamente 30 meses.

DEFECTOS EN LA ACTIVACIÓN DE Ls T
Se encuentra que los pacientes presentan niveles normales o elevados de Ls T, donde los pacientes presentan infecciones
recurrentes severas que a veces son fatales y que van a hacer que la persona muera de manera temprana.

Estos defectos pueden estar asociados con diferentes tipos de moléculas, una de las principales o más caracterizadas se
conoce como cadena Z de ZAP 70, el cual es una molécula muy importante que se activa desde muy temprano en el
proceso de activación del Ls T y al haber ausencia de la cadena Z, que es la presente asociada al CD3 y al TCR, el ZAP 70 no
se podrá unir a dicha cadena Z, por lo que no se activará y por ello, no habrá activación de Ls T con la consecuente
formación o espacio clonal y generación de diferentes tipos de citoquinas, debido a la no formación de factores de
transcripción.

Son pacientes que pueden presentar una sintomatología similar a la inmunodeficiencia combinada severa, pero pueden
vivir un poco más que los pacientes con dicha inmunodeficiencia, debido posiblemente a que las infecciones ocurren de
forma más tardía y, este tipo de lesión o defecto se asocia predominantemente con un grupo poblacional, algo muy
frecuente en USA, en ciertas personas que migraron de Europa durante la II guerra mundial, que son los menonitas.

Estos pacientes pueden tener concentraciones variables de anticuerpos, ello depende de la capacidad funcional de los Ls
T CD4 y específicamente de Ls Th foliculares; esos Ls Th pueden estar en concentraciones normales, pero no se estimulan
debido a la ausencia del ZAP 70, aunque sí puede haber estímulo asociado con el ZYK, que puede llevar a la activación de
algunos de estos factores de transcripción.

• Concentraciones variables de anticuerpos esto va a depender:

• La capacidad funcional de Ls T CD4, específicamente Ls Th foliculares que están en concentraciones
normales, pero no se estimulan debido a la ausencia del ZAP70, aunque si puede haber estimulo
asociado con el SYK, que eventualmente puede llevar a la activación de factores de transcripción.
• Células NK normales

El timo esta normal, pero:

• No se va a encontrar la presencia de células CD8+, a pesar de la relación de células doblemente positivas

es normal.
• La mutación está asociada cromosoma 2 q12.

DEFICIENCIA EN LA PRODUCCIÓN DEL CD8.

Es un marcador importante de los Ls T citotóxicos e importante para generar el SMAC central ya que reconoce regiones
constantes en moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad 1 (CMH 1), caracterizándose

• Se produce concentraciones normales de anticuerpos, siendo un factor que compense la deficiencia.

• Proliferación de células NK y de diferentes subpoblaciones de Ls T, siendo las NK contribuyentes amainar los
efectos ¿deleterios? asociados con la ausencia de los CD8+
• La ausencia se debe a una mutación en el gen de la cadena alfa del CD8, ya que el CD8 puede ser homodimérico
o heterodimericas, haciendo que solo haya expresión de la cadena beta (por ausencia de alfa) pero no va a
cumplir con su función.
• La mutación es bastante rara en la población humana.

EXPRESIÓN DEFECTUOSA DEL COMPLEJO TCR-CD3.

• Son defectos que no solo se presentan en la expresión del TCR sino también en el CD3, ya que cuando hay
ausencia del CD3 y se coloca en contacto los Ls T con el anticuerpo dirigido con el CD3 no sé produce
proliferación de las células, ni tampoco se observa proliferación a mitógenos.
• Las células más afectadas son los Ls T citotóxicos, pero también puede ocurrir también en cualquier fenotipo de
Ls T.
• Estos pacientes pueden presentar una respuesta normal frente antígenos proteicos.
 • La mutación ocurre en la cadena gamma del CD3, afectando hasta aproximadamente la mitad de las células que
eventualmente no tiene tanta capacidad de respuesta.
• Presentan un defecto en la producción del receptor de IL-2 (RIL-2)
• Las células no son estimuladas por la acción del CD28 haciendo que la segunda señal de activación no se
produzca, siendo otro factor para que la célula T no se active, posiblemente el defecto este en el estímulo
asociado con CD28 cuando hace contacto con el Ls T y la célula presentadora del antígeno siendo el no más
adecuado para su activación.

DEFECTOS EN LA PRODUCCIÓN DE CITOQUINAS.

• No son defectos tan acentuados cómo los anteriores debido a la capacidad que tiene varias citoquinas de
cumplir con una misma función.
• Defecto en la producción de IL-2

La IL-2 es importante en la tercera señal de activación y un defecto en esta conlleva en la capacidad de traducir ARNm
de proteínas.

• Defectos en la transcripción de genes de citoquinas

IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, presentándose defectos en estas debiéndose en la imposibilidad del proceso de activación del NF-AT
(Factor nuclear asociado con el Ls T).

• Defecto en la producción de IL-2, IL4, TNF, IFN-y.

Esto conlleva al síndrome semejante a la inmunodeficiencia combinada severa (SCID), debido a que el defecto puede
estar impactando sobre Ls T y también sobre algunos grupos cómo lo son Ls Th1 o Ls Th2.

SINDROME DE HIPERINMUNOGLOBULINEMIA E (Hiper IgE).

• Producen grandes cantidades de IgE, pero no va acompañado con manifestaciones de tipo alérgico (respiratorio
ejemplo de esto) aunque si es posible que se presenten eczemas en la piel.
• Abscesos recurrentes por Staphylococcus en piel, articulaciones y pulmones.
• Eczema pruriginoso semejante al eczema atópico
Características faciales:
Frente prominente
Ojos hundidos
Puente nasal amplio
Prognatismo moderado
Retraso de la dentición.
Asimetría fácil
Escoliosis
Dedos hiperextensibles
Defectos en la osificación de los huesos (osteopenia), presentando fracturas patológicas ya que no se asocian
con traumas.
Xantelasma, lesiones de color amarillento que aparecen en parpados acompañado de lesiones tumorales que
aparecen en el parpado
Estrabismo
Cáncer o adenocarcinoma pulmonar y linfomas.
 • IgE muy elevado, IgD elevada, IgM, IgA e IgG están normales.
• Eosinofilia en sangre y esputo.
• Ls T normales.
• Defectos en la quimiotaxis de granulocitos y monocitos.
• Baja producción de Ls T memoria (CD45RO)
• Defecto en el cromosoma 4

Defecto en otros factores de transcripción en el STAT 3, haciendo que haya baja:

• Afecta la activación de los Ls Th17, haciendo que sea baja.

• No hay quimiotaxis de neutrófilos.
• No hay producción de IFN-gamma.
• No hay producción de TGF-Beta.
• No hay producción de beta-defensinas a nivel de células epiteliales.
• Hay dos tipos de mutaciones: Recesivas que se asocian con el TIG-2 lleva a que haya un defecto a nivel de la
producción de IFN de tipo 1 (IFN-1), IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-23, G-FSC.
• Presentan exantema desde el nacimiento, eczema y accesos.
• Presentan enfermedades cerebrovasculares, vasculitis del SNC, micosis a nivel de SNC ejemplo (mucormicosis).
• Oclusión de la arteria central de la retina llevando a la necrosis de la retina y perdida de la infección.
• infecciones recurrentes a nivel respiratorio en donde no hay formación de neumatoceles, ni tampoco de accesos
pulmonares.
• También en estas mutaciones recesivas se ha encontrado un defecto en la proteína DOCK-8 asociada con la
quimioquinesis o citoquinesis además también esta relacionada con la reorganización del citoesqueleto.
• Asociada con infecciones virales cómo el citomegalovirus, herpes simple, virus del papiloma humano.
• También presentan neoplasias malignas.
• Ls T tienen poca capacidad de proliferar
• Rasgo dominante en donde va haber un defecto a nivel óseo, cómo en huesos largos, costillas, vertebras.
• Se presenta escoliosis y craneosinostosis.
• Hiperlaxitud articular.
• Se retrasa la caída de la primera dentición.

Todos estos defectos conllevan a un defecto en los Ls Th17, neutrófilos y en la producción de IFN-gamma.

Defectos en el Ls Th17 disminuye la producción de IL-17 e IL-22 que son necesarias para la activación de
neutrófilos y para la generación de una respuesta inmune frente a bacterias y hongos
IL-22 es clave para la producción de moléculas
antibacterianas especialmente a nivel del epitelio de la
piel

Rasgos físicos con la inmunidad celular.

COMPLEMENTAR: LEER SOBRE LOS DEFECTOS

ASOCIADOS CON EL COMPLEMENTO Y FAGOCITOSIS
(en ROJAS se encuentra información.
Clase 4: 30 de noviembre de 2021.

RESPUESTA INMUNE FRENTE A MICROORGANISMOS

Un microorganismo es un ser vivo o un ser semejante a un ser vivo que cumple con las funciones vitales mínimas, y
que además se clasifican en:

• Procariotas: bacterias
• Protistas: protozoarios
• Hongos: mohos y levaduras
• Animales: helmintos y artrópodos
• Virus

RESPUESTA INMUNE FRENTE A BACTERIAS

Las bacterias son un grupo de agentes patógenos, aunque también hay que tener en cuenta que hay algunos agentes
comensales que están ubicados predominantemente en las puertas de entrada del organismo humano, es decir, a
nivel de la piel, la boca, el tracto respiratorio superior y además a nivel del tracto gastrointestinal, donde su número
es extremadamente grande.

Las bacterias son responsables de una gran cantidad de enfermedades en el organismo humano, por ejemplo:

• Forúnculos que se pueden presentar en la piel como acumulaciones de pus, causados por la entrada de
staphylococcus aureus dentro del órgano mencionado, produciendo un proceso inflamatorio acompañado de
excesiva activación de neutrófilos, los cuales dependiendo de su capacidad fagocítica y de destrucción pueden
contribuir a la eliminación del microorganismo.

• Bacterias localizadas a nivel del tracto respiratorio superior como el streptococcus pyogenes puede dar origen
a faringitis y laringitis, procesos infecciones e inflamatorios que pueden ir acompañados de pus y amigdalitis,
generando de esta manera una serie de síntomas como la carraspera, dolor de garganta, dificultad para
respirar, presencia de fiebre y de secreciones.
Además, esta bacteria es responsable indirectamente de producir una enfermedad autoinmune conocida
como fiebre reumática, esto debido a que el microorganismo produce el antígeno M muy semejante a algunos
péptidos presentes a nivel de las válvulas cardíacas, de tal manera que el sistema inmune no solo ataca a la
bacteria sino también al sistema valvular del corazón, llevando de esta forma al origen de una insuficiencia
cardiaca.

• A nivel de los pulmones puede haber bacterias que producen bronquitis y neumonía, como es el caso de
haemophilus influenzae y streptococcus pneumoniae, las cuales eventualmente pueden generar las
enfermedades mencionadas, que son más comunes en niños que están adquiriendo inmunidad frente a dichas
bacterias.
• Además, estas bacterias pueden causar manifestaciones clínicas a nivel del SNC, donde también se puede
incluir a la neiseria meningitidis, la cual da origen a meningitis y encefalitis.

• En el tracto gastrointestinal se encuentran predominantemente las bacterias escherichia coli en sus diferentes
subtipos, por ejemplo:
▪ La E. coli enteroinvasiva tiene la capacidad de invadir a las células epiteliales del intestino.
▪ La E. coli enterohemorrágica puede invadir a las células epiteliales del intestino y además causar lesiones
hemorrágicas, esto debido a la depresión, regulación o evasión de la acción de los factores de coagulación.
▪ La E. coli enterotoxigénica puede producir una toxina responsable de procesos diarreicos; dicha bacteria
con su toxina es muy común encontrarla en alimentos como el arroz con pollo, de tal manera que la acción
toxigénica a diferencia de la acción invasiva actúa en pocas horas directamente en las células epiteliales.
Las bacterias son organismos muy pequeños que llegan a medir aprox. 1 micrómetro de diámetro y de largo, y que
además existen en diferentes formas, por ejemplo:

• Cocos: bacterias en forma redondeada o esférica

• Bacilos: en forma alargada
• Espirilos: en forma ondulada

Teniendo en cuenta las características morfológicas las bacterias van a recibir su nombre, por ejemplo, staphylococcus.

La presencia de las bacterias se puede establecer por medio de diferentes métodos, como es el caso de los cultivos
bacterianos, en los cuales se utilizan medios no selectivos y selectivos, dando la posibilidad de identificar y aislar
adecuadamente a los microorganismos.

• Además, las bacterias se pueden identificar utilizando diferentes tipos de coloraciones, siendo el método principal
la coloración de gram, la cual permite clasificarlas en dos tipos: bacterias gram positivas (se ubican principalmente
a nivel de la piel, el tracto respiratorio, etc.) y bacterias gram negativas (se localizan principalmente en el tracto
digestivo).
La clasificación de acuerdo a la coloración de gram es muy importante, puesto que el tratamiento establecido para
cada tipo puede ser diferente, según la capacidad de la bacteria de tomar o no la coloración para ser gram positiva
o gram negativa.
Por otro lado, dicha coloración depende en gran medida del grosor de la pared celular, teniendo en cuenta que
las bacterias están formadas por esta estructura, la cual es conocida como el peptidoglucano por su composición
primordial de carbohidratos y aminoácidos muy pequeños, siendo considerado como una molécula altamente
antigénica.

Las bacterias también pueden clasificarse como extra o intracelulares, las cuales se diferencian entre si porque las
intracelulares pueden sobrevivir a los mecanismos de destrucción en distintos tipos de células, principalmente en
monocitos, macrófagos y eventualmente en neutrófilos.

MECANISMOS DE PATOGENICIDAD

Mecanismos de acción directa:

• Invasión: la capacidad de invasión de la bacteria depende en gran medida de la capacidad y de la velocidad de

reproducción de la misma. De esta forma, algunas bacterias invaden el interior de las células (intracelulares) y
otras no (extracelulares).

• Liberación de enzimas: las bacterias pueden liberar algunas enzimas como:

Leucocidinas: pueden actuar directamente a nivel de los leucocitos, de tal manera que los pueden dañar y a su vez
causar una depresión parcial de la respuesta inmune.

Hemolisinas: pueden actuar hemolizando glóbulos rojos contribuyendo dentro del proceso patogénico, puesto
que los eritrocitos son importantes en el transporte de oxígeno.

Serinproteasas o Cisteinproteasas: actúan directamente sobre proteínas, por ejemplo, a nivel del colágeno, el
ácido hialurónico y en la matriz extracelular, de tal manera que esta acción les permite abrir camino para poder
penetrar en los tejidos.

• Liberación de toxinas: las bacterias son capaces de producir toxinas que pueden actuar directamente en distintos
tipos de células, lo que genera que estas cambien su comportamiento debido al efecto de la toxina, permitiendo
que se aumente la patogenia de la enfermedad. Por ejemplo:

La toxina del vibrio cholerae produce a nivel de las células epiteliales intestinales una baja capacidad de absorción
de iones como CL- y Na+, lo cual lleva a su vez a que se produzca un proceso diarreico característico del colera.
 Toxina tetánica (tetanospasmina): puede actuar sobre terminales nerviosas a nivel de los tejidos, de tal manera
que puede producir parálisis rígida, haciendo evidentes signos y síntomas de la enfermedad, por ejemplo, rigidez
de músculos en miembro superior e inferior y también en la cara, generando un gesto característico denominado
risa sardónica, debido a la deformación facial. La toxina también puede llevar a parálisis respiratoria, lo que puede
causar la muerte.

Mecanismos de modulación de la respuesta inmune: la modulación de la respuesta inmune puede estar asociada con
la producción de enzimas que actúan a nivel de proteínas producidas por el sistema inmunológico, por ejemplo:

• La proteína A del staphylococcus tiene la capacidad de unirse a la IgG, de tal manera que bloquea o inhibe su
acción al dividirla en dos partes, en una queda la porción FAB de la molécula de anticuerpo, y en la otra queda la
porción FC. La porción FAB va ser parcialmente efectiva en la neutralización del microorganismo, sin embargo, no
contribuye efectivamente en su eliminación.

Mecanismo de evasión de la respuesta inmune:

• Una manera de evadir la respuesta inmune por parte de las bacterias tiene que ver con el grosor de la pared
celular, la cual es más gruesa en bacterias gram positivas que en bacterias gram negativas, de tal manera que
debido a este grosor tan grande el complemento no va ser lo suficientemente efectivo para que por medio de su
polimerización pueda producir un desequilibrio osmótico que lleve a la destrucción por lisis osmótica.

• Polisacárido O: la presencia de esta molécula en las bacterias gram negativas es importante para generar una
superficie hidrofílica que impide el reconocimiento adecuado por parte de las células fagocíticas.
Además, este polisacárido hace parte de otro componente de las bacterias gram negativas conocido como
lipopolisacárido, el cual es parte de la pared celular, sin embargo, también se ha encontrado que puede ser
liberado, de tal manera que eventualmente puede producir una respuesta inflamatoria que induce a una
coagulación intravascular diseminada, lo que puede llevar a una pérdida de todos los componentes del sistema
inmune, permitiendo que el microorganismo prevalezca; por otro lado, esta coagulación también puede ser
responsable de la producción de daño en diferentes órganos y tejidos por los microtrombos que se forman en los
vasos capilares y poscapilares, llevando a una falla masiva de uno o más tipos de órganos.

• La cápsula: es un potente factor antifagocítico, debido a que es hidrofílica y también a que está cargada
negativamente, por ello cuando está presente puede evitar que células fagocíticas fagociten el microorganismo;
además, por su tamaño se hace difícil que una célula fagocítica cumpla su función.

• Los microorganismos también pueden producir antígenos que mimetizan moléculas presentes en el hospedero,
un ejemplo de esto es la proteína M del staphylococcus que puede dar origen a una enfermedad autoinmune.

• Disminución de la exposición de diferentes tipos de epítopes: esto permite una cierta capacidad de burla o de
escape del microorganismo con respecto a la respuesta inmune.

• Puede haber proteínas que bloquean el complemento.

LOS MASTOCITOS Y LAS BACTERIAS EXTRACELULARES

Cuando una bacteria entra en el organismo hay diferentes puertas de entrada que se lo permiten, por ejemplo, la vía
respiratoria es muy adecuada para la entrada de estos microorganismos, la vía digestiva también es importante, de
igual manera la vía genital es relevante para el ingreso de algunas bacterias como la neiseria gonorreae, treponema
pallidum, gardnerella vagίnalίs, chlamydia trachomatis, etc. Teniendo en cuenta lo anterior, dependiendo de la vía
de entrada, la respuesta inmune frente a una determinada bacteria va a ser bastante localizada y posteriormente
puede haber una generalización de dicha respuesta.

En el caso de las bacterias extracelulares se ha encontrado que el mastocito es la célula que inicia el proceso
inflamatorio, donde el lipopolisacárido de las bacterias gram negativas puede estimular al mastocito para que libere
el contenido de sus gránulos como la histamina y la serotonina, las cuales son moléculas potentes en acciones
proinflamatorias y vasodilatadoras, en la formación de nuevos vasos y también en el proceso de migración celular de
un sitio a otro para tratar de reunir la mayor cantidad de células posibles que contribuyan a la eliminación del
microorganismo.

Adicionalmente, el mastocito puede producir IL-4, IL-6 y TNF-α, los dos últimos son muy importantes en la generación
de fiebre, en la producción de proteínas de fase aguda y por lo tanto en la formación de otro tipo de respuesta frente
a las bacterias extracelulares por parte de la inmunidad innata. Por su lado, la IL-4 es clave en la activación de algunos
tipos de macrófagos, del linfocito B y del linfocito T ayudador 2 (Th2), de manera que potencia a su vez la respuesta
inmune adquirida con la formación de anticuerpos contra los antígenos que la bacteria está expresando en su
superficie.

ACTIVACION DE NEUTROFILOS EN INFECCIONES POR BACTERIAS EXTRACELULARES

También puede haber activación de neutrófilos en infecciones por bacterias extracelulares, lo cual puede suceder
mediante diferentes maneras:

• Una manera directa de activación del neutrófilo es el reconocimiento de algunas moléculas, que pueden ser
solubles o que pueden ser parte de la estructura de las bacterias, por ejemplo, el lipopolisacárido, el
peptidoglucano, el ácido lipoteicoico, el muramil dipéptido, etc. Este reconocimiento se permite gracias a que el
neutrófilo expresa receptores de reconocimiento de patógenos (PRR) como los receptores de tipo Toll (TLRs),
donde:
▪ Toll 4 (TLR4): reconoce lipopolisacárido
▪ Toll 2 (TLR2): reconoce peptidoglucano
▪ Toll 5 (TLR2): reconoce los flagelos que algunas bacterias pueden producir

De esta forma, cuando el neutrófilo reconoce estas bacterias se van a producir diferentes tipos de respuesta.

• Para la activación del neutrófilo también son importantes las moléculas que son derivadas de la activación del
microorganismo, por ejemplo, la presencia de factores del complemento como C3b y C5b que se unen a
receptores de la célula en mención, para lo cual se requiere que la bacteria se capaz de activar el complemento
por la vía alterna o por la vía de las lectinas.

• También es posible activar el neutrófilo gracias a su capacidad de expresión de receptores para el FC, los cuales
reconocen la fracción constante de la molécula de anticuerpo, de tal manera que se requiere que el
microorganismo sea opsonizado por inmunoglobulinas como la IgG, permitiendo así que el neutrófilo los
reconozca.

• Receptores basurero.

Los neutrófilos pueden tener 2 mecanismos de acción importantes sobre las bacterias extracelulares, los cuales son:

1. Fagocitosis: es un mecanismo bastante eficiente en la eliminación de estos microorganismos, lo cual se puede

evidenciar gracias a que la gran mayoría de bacterias producen infecciones purulentas con formación de pus,
teniendo en cuenta que esta es una secreción formada a partir de productos de desechos del neutrófilo, de
restos de estas células, o también de moléculas producidas por dicha célula que están produciendo una acción
enzimática a nivel de las bacterias extracelulares.
 2. Netosis: a pesar de que la fagocitosis sea un mecanismo muy importante, no hay que olvidar el papel que
cumplen las mallas extracelulares (NETs) formadas por los neutrófilos y por otras células como los eosinófilos,
las cuales se forman cuando el neutrófilo está muriendo, de tal manera que este libera materia nuclear
(especialmente ADN) que permite la formación de redes. Además, las enzimas liberadas también cumplen una
función importante en la destrucción de los microorganismos atrapados; de tal forma, que este también es un
mecanismo eficiente en la eliminación de bacterias extracelulares.

3. Además, los neutrófilos también pueden producir moléculas como la IL-1 para potenciar la respuesta inmune,
la cual permite promover y potenciar el proceso inflamatorio, y a su vez permite la activación de otras células
como los monocitos y macrófagos.

RESPUESTA INMUNE FRENTE A BACTERIAS EXTRACELULARES

En la imagen se va a ver la manera en la que el sistema del complemento puede ser activado por las bacterias
extracelulares, además del efecto que causa dicha activación:

El lipopolisacárido y el peptidoglucano (p.ejm) producidos microorganismos como el Staphylococcus, Streptococcus,

Neisseria, entre otros, pueden llevar al reconocimiento por parte de células como los neutrófilos y macrófagos, donde
estas moléculas van a actuar con los receptores tipo Toll ya mencionados, llevando a la fagocitosis y también a la
activación de la vía alterna del complemento.

La vía alterna del complemento genera la activación del factor C3, el cual posteriormente genera el factor C3b, que al
unirse al factor B va a generar la enzima C3 convertasa de la vía alterna, cumpliendo la función de formar más C3b, de
manera que se va generando mayor cantidad de esta molécula.

El C3b también es importante porque tiene una alta capacidad de opsonización, de tal manera que al unirse a los
microorganismos puede facilitar que estos sean eliminados por parte de macrófagos o neutrófilos.
Además, en la parte externa de las bacterias pueden encontrarse carbohidratos como residuos de manosa o de fucosa
que tienen la capacidad de activación de la vía de las lectinas, la cual también puede generar moléculas de C3b y C5b,
que se pueden unir al microorganismo y realizar opsonización. Por otro lado, esta vía también puede generar
moléculas proinflamatorias como C3a y C5a, las cuales van a potenciar el proceso inflamatorio para permitir que las
células inmunes lleguen rápidamente al sitio donde están los microorganismos, con el fin de que los puedan eliminar
rápida y efectivamente mediante fagocitosis, netosis o citotoxicidad.

A partir de la activación de la vía de las lectinas y de la vía del complemento se puede activar el complejo de ataque a
la membrana, de manera que esto permite que se produzca lisis del microrganismo, contribuyendo de manera
significativa a la eliminación del mismo, sin embargo, esto también puede potenciar el proceso inflamatorio
produciendo un feedback positivo en el que siempre va a haber crisis e inflamación, que en algunos casos puede ser
regulado por algunas moléculas que evitan que este sea exagerado.

LINFOCITOS DE LA INMUNIDAD INNATA

Hay un grupo de células linfoides que juegan un papel muy importante en la respuesta inmune innata contra bacterias
extracelulares, a las que se conoce como ILC3 (células linfoides de la inmunidad innata), las cuales se activan gracias
a que dichas bacterias producen glucolípidos que son reconocidos por las células dendríticas, quienes se encargan de
unir el glucolípido al CD1 para presentarlo al linfocito T de la inmunidad innata 3.

Los ILC3 al ser estimulados producen predominantemente 3 citoquinas: IL-17, IL-22, y el GM-CSF.

• El GM-CSF es clave a nivel de medula ósea para inducir a la producción de PMN neutrófilos principalmente y
también macrófagos.
• La IL-22 puede actuar a nivel de las mucosas para inducir la producción de péptidos antimicrobianos, y además
puede favorecer la producción de proteínas de fase aguda.
• La IL-17 puede inducir la activación de otras citoquinas como el TNF, la IL-1, la IL-6 y la IL-8, las cuales son clave
para la producción de inflamación y de fiebre, y de igual manera son importantes en la movilización y
activación de proteínas de fase aguda, en la activación de neutrófilos y en la producción de péptidos
antimicrobianos (defensinas, catelicidinas, etc.) por parte de las mucosas
INMUNIDAD ADQUIRIDA Y BACTERIAS

La inmunidad adquirida depende en gran medida de los antígenos que sean expresados por parte de la bacteria, donde
usualmente el Ls B reconoce moléculas expresadas en la superficie, incluyéndose carbohidratos predominantemente,
los cuales estimulan al linfocito B mediante su BCR para que este se convierta en una célula plasmática que va a
producir principalmente IgM. La IgM es una molécula importante para la neutralización y para la activación del
complemento por la vía clásica.

Aunque también puede haber reconocimiento de otros antígenos, por ejemplo, de proteínas, las cuales inducen a que
la célula B se convierta en una célula presentadora de antígeno al Ls T ayudador, con el fin de que este induzca en el
Ls B el cambio de clases, la generación de células de memoria y la formación de células plasmáticas de larga vida,
permitiendo que se generen otro tipo de anticuerpos, como la IgG. La IgG al ser liberada permite neutralizar bacterias
y realizar opsonización en el momento en que se une a ellas, facilitando la fagocitosis. Además, esta Ig permite activar
el complemento por la vía clásica, contribuyendo aún más a la destrucción del microorganismo.

Cuando las bacterias son fagocitadas o endocitadas por células presentadoras de antígeno como las células
dendríticas, estas procesan dicho antígeno para luego unirlo a moléculas del CMH II, de tal manera que luego migran
hacia órganos linfoides secundarios hacia sitios donde están los Ls T, los cuales al ser estimulados y al proliferar
producen citoquinas si son Ls T ayudadores, aunque también se pueden activar Ls T citotóxicos (lo que es bastante
raro).

La producción de diferentes tipos de citoquinas puede llevar a la producción de diferentes tipos de anticuerpos por
parte de las células plasmáticas donde la Ig G va a ser importante allí como la Ig A, se requiere de citoquinas como:

• IFN γ (IFN gamma)

• IL 6
• BAFF (para la producción de Ig A)
El linfocito T ayudador puede producir:

• IFN γ: que es importante en la activación a nivel de la membrana de ciertas moléculas por parte de los
macrófagos o por células presentadoras del antígeno como el caso de receptores tipo PRR que puedan
facilitar la fagocitosis o de moléculas como receptores FCγ (FC gamma) que son claves dentro del proceso de
fagocitosis asociado con este tipo de células.
• FNT: el cual puede intervenir sobre diferentes tipos de células induciendo en esas células la producción de
inflamación

RESPUESTA INMUNE FRENTE A BACTERIAS INTRACELULARES

Esta respuesta es un poco diferente al de la respuesta inmune asociada con bacterias extracelulares y esto se debe a
que estas bacterias están dentro de una célula y por lo tanto al estar dentro de una célula va a ser mucho más difícil
el proceso de erradicación de la infección. En este proceso puede intervenir células de la inmunidad innata y
adquirida, por ejemplo:

De la inmunidad innata están los:

Neutrófilos: reconoce bacterias intracelulares que inicialmente están extracelular y al reconocerlas, penetran a
través del fagosoma en la bacteria intracelular, posteriormente estas células no son capaces de eliminar la bacteria
intracelular, mueren por apoptosis y posteriormente los macrófagos serán claves porque van a ingerir los neutrófilos
con bacterias intracelulares. Si ese macrófago no está activado, la bacteria intracelular puede colonizar el macrófago,
escapar del fagosoma o evita que el fagosoma se una al lisosoma o también libera enzimas que pueden actuar
evitando que algunas de las moléculas que actúan destruyendo microorganismos los destruyan.

Cuando el macrófago o esa célula fagocítica mononuclear es capaz de fagocitar el neutrófilo muerto con un
microorganismo adentro o es capaz de fagocitar las bacterias intracelulares, ese macrófago va a ser un hospedero
importante para esas bacterias.

Es importante que en este proceso se active la célula NK, para la activación de la NK es importante que el neutrófilo
o el macrófago (predominantemente el macrófago) produzca IL 12 que estimula a la célula NK para que esta célula
produzca IFN γ, y este IFN al actuar sobre los macrófagos van a estimular al macrófago antes de que fagocite para
que el macrófago produzca abundante cantidad de NO (óxido nítrico) para que pueda intervenir de una manera
importante en el proceso de eliminación del microorganismo intracelular.

La inmunidad adaptativa es importante donde los linfocitos T ayudadores 1 son claves dentro del proceso debido a
que estas células producen abundante cantidad de INF γ (IFN gamma), producen el ligando del CD40L el cual sirve
para estimular aún más la presentación de antígenos endógenos pero también va a ser importante para la
generación de mayor cantidad de INF γ el cual va a actuar nuevamente sobre los macrófagos haciendo que los
macrófagos produzca abundante cantidad de NO que va a servir para la destrucción del microorganismo dentro del
macrófago o para que el macrófago sea fagocitado por parte de una célula presentadora de antígeno que no ha sido
infectada por parte de los microorganismos.

IMPORTANCIA DE LA IL 12 Y EL IFN γ

La gráfica nos muestra

unas curvas o delineados
en los cuales varía la
concentración de
bacterias a nivel
pulmonar cuando en una
célula se induce la
producción de IL 12 o IFN
γ.

La gráfica se aprecia la
cantidad de bacterias
contra el número de días
post infección.

Se inocularon bacterias
intracelulares en un ratón
que no expresaba IFN γ,
lo que se observa aquí es
que el ratón es
rápidamente colonizado por parte de las bacterias intracelulares a nivel pulmonar llegando a una cantidad máxima
de bacterias de alrededor de 107 células por mm3 llevando a que los ratones murieran debido a la ausencia del IFN γ.

Cuando el mismo experimento se hizo en un ratón que no expresaba la IL 12 se encontró que ese ratón y la
velocidad con la cual se producía la colonización de esa bacteria era mucho más lenta generándose al día 20
alrededor de 105 células infectadas, entre el día 30-38 había alrededor de 105,5 unidades formadoras de colonias de
bacterias y al cabo de los 60 días había 106 bacterias y ahí se produjo la muerte del ratón.

Cuando se tomó un ratón normal que producía IFN γ e IL 12 se encontró que al cabo de 20 días se produjo un pico de
colonias en ese ratón y posteriormente el número de bacterias empezó a disminuir paulatinamente llegando a cabo
en los 60 días alrededor de 1x103,5 unidades formadoras de colonias. Lo que demostró entonces es que el IFN γ es
bastante importante en el proceso de eliminación de bacterias intracelulares, es más importante que la IL 12.

PAPEL DE LOS LINFOCITOS T CITOTÓXICOS

Los linfocitos T citotóxicos también son bastante importante como las células NK para la eliminación de células
infectadas con bacterias intracelulares, esas células infectadas pueden hacer procesamiento y presentación del
antígeno uniendo antígenos no solo a moléculas de clase 1 del CMH, sino que a moléculas de clase 2 del CMH, están
induciendo la acción de los linfocitos T citotóxicos, pero también por otro lado inducen la activación de linfocitos T
ayudadores.

Al ser reconocido cuando esta célula hace presentación del antígeno unido a una molécula de clase 2, entonces se
activa la célula T CD4 para que produzca IFN γ (IFN gamma) sobre todo los linfocitos T ayudadores 1 y este IFN va a
tener mucha importancia a nivel de la célula infectada para la generación del NO y de esa manera llevar a la
eliminación de las bacterias intracelulares por la acción del NO.

También, las CD4 junto con las células presentadoras del antígeno pueden activar al linfocito T citotóxico el cual va a
reconocer algunos antígenos presentes en las células unidos a moléculas de clase 1 del CMH al producirse este
reconocimiento la célula se prepara para la lisis, libera el contenido de sus gránulos dentro de la célula blanco que
está estimulando el CD8 para que el CD8 active los mecanismos de muerte asociados con la apoptosis o piroptosis.
IMPORTANCIA DE LA ACTIVACIÓN DE LTH1 O LTH2

En el caso de las bacterias intracelulares es muy importante la respuesta T ayudadora 1 y se observa en personas
infectadas con mycobacterium leprae, algunos pacientes pueden mutar una respuesta T ayudadora 1 llevando a un
tipo de lepra llamado lepra tuberculoide que se caracteriza por la escasez de micobacterias a nivel de la piel, tejido
subcutáneo y tejido nervioso a diferencia de aquellos pacientes que montan una respuesta T ayudadora 2 que lleva a
la lepra lepromatosa que se caracteriza por una alta carga de bacterias en macrófagos y otros tipos de células lo cual
indica que la respuesta que se está generando contra este tipo de bacteria no es la adecuada y es lo que puede llevar
a que los pacientes con lepra lepromatosa presenten mutilaciones de algunos sitios del cuerpo como: dedos, manos,
pies, pabellón auricular, tabique nasal, nariz, paladar superior o inferior.
La respuesta T ayudadora 1 es importante por la capacidad que tiene de producir IFN gamma y TNF que induce
mecanismos de lisis muy eficientes en el macrófago, mientras que el linfocito T ayudador 2 produce IL 10 e IL 4 que
son citoquinas inhibidoras para el T ayudador 1 evitando la producción de IFN γ y TNF que van a llevar a que estas
bacterias permanezcan y se multipliquen en el interior del macrófago.

La respuesta no puede ser totalmente T ayudador 1 ni tampoco T ayudador 2, se requiere la activación de los dos
tipos de células para que una regule a la otra y de esa manera la respuesta frente a ese antígeno intracelular sea la
más adecuada posible.
 RESPUESTA INMUNE FRENTE A LOS HONGOS
¿Qué es un hongo?

Es un ser eucariota que hace parte de un reino especializado conocido como reino fungí o reino hongo, son organismos
eucariotas que tienen unas características especiales que los permiten distinguir de los otros organismos vivos.
Inicialmente los hongos fueron clasificados o se clasificaron dentro del reino vegetal porque alguna característica de los
hongos hacía a que se parecieran a las plantas, por ejemplo los hongos producen unas estructuras en forma de tallo
conocidos con el nombre de hifas y hacía que desde el punto de vista morfológico se considerara como plantas y además
producen unas estructuras muy pequeñas conocidas con el nombre de conidios que se parecen a los cuerpos fructíferos o
frutos producidos por plantas

Ilustración 1 Hifas Ilustración 2 Conidios

Pero después, estudios filogenéticos que se hicieron en cuanto a la fisiología, la bioquímica, morfología ya se clasificó
dentro de un reino aparte que es el reino fungí.

Hoy en día, se ha clasificado los hongos en dos grandes grupos y son:

• Hongos levaduriformes
• Hongos miceliales

Hongos levaduriformes
Se caracteriza por presentar unas estructuras redondeadas,
elipsoidales que puede ser hasta 10 µm de diámetro que las
conocemos como levaduras o blastoconidias dandole versatilidad ya
que estas levaduras se reproducen rápidamente en un periodo de 24
a 48 horas podemos tener colonias y son similares a las colonias de
las bacterias en el sentido de que se adhieren poco al sustrato en el
que ellas están creciendo y tiene la contextura y aparencia de una
bacteria.

¿Qué es una colonia?

Es la agrupación de las estructuras microscópicas y pasa a esa

estructura de ser microscópica a ser macroscópica, donde podemos
tener entre 100.000 a 1.000.000 de estructuras.
Hongos miceliales
La diferencia entre los hongos miceliales y levaduriformes es que la gran mayoría de los hongos miceliales crecen
lentamente en un medio de cultivo a nivel de laboratorio y se demora aproximadamente entre 1 a 2 semanas para
generar una colonia que tienden a ser únicas.

Ilustración 1 Hongos levaduriformes Ilustración 2 Hongos miceliales

con múltiple cantidad de colonias con colonia única

Otra característica y es que los hongos miceliales tienen característica es por tener una comunidad funcional y estructural
que son las hifas, las cuales al juntarse varias de estas van a formar micelios y un micelio puede proceder de una sola
semilla conocidas con el nombre de conidias y el micelio que procede de una sola conidia se conoce con el nombre de
talo.

Los hongos levaduriformes pueden crecer entre 25 a 37 grados centígrados, en cambio la mayoría de los hongos
miceliales pueden crecer a 25 grados centígrados, para ellos la temperatura de 37 grados no es la más adecuada.

Dentro de los dos grupos, de los hongos levaduriformes y miceliales hay hongos que producen enfermedad en el humano,
esas enfermedades micóticas se caracterizan porque de alguna manera tiene cierto grado de oportunismo, se refiere a la
capacidad que tiene un hospedero determinado de darle la oportunidad a ese hongo de prevalecer, colonizar y producir
enfermedad, lo cual ocurre cuando la respuesta inmune frente al hongo está deficiente en general.

Dentro de los hongos levaduriformes que producen enfermedad en el humano tenemos:

Cándida, dentro de varias especies la más importante es la cándida albicans que produce manifestaciones cutáneas,
mucocutáneas y a nivel sistémico que usualmente son muy presentes en personas con defectos en la fagocitosis o
defectos en la inmunidad celular.

Dentro de los hongos filamentosos o miceliales tenemos varios que pueden producir enfermedad como es el caso de:

Micetoma que se produce a nivel subcutáneo donde se genera unas lesiones nodulares y ulcerativas asociados con la
madurella grisea, madurella mycetomatis, aspergillus e incluso bacterias como nocardia brasiliensis. Cuando ese hongo o
la bacteria son inoculadas por accidente a nivel del tejido celular subcutáneo.

RESPUESTA INMUNE FRENTE A LOS HONGOS

Las enfermedades micóticas son un evento denominado “raro” dentro de la población, nadie habla de una pandemia o
epidemia de candidiasis, tiñas, histoplasmosis o neumocistosis, y eso se debe a que los hongos no necesitan del hombre
para cumplir con su ciclo de vida, el hombre es un hospedero accidental de los hongos de modo que a partir del hombre
que sea inmunocompetente no se va a generar estructuras que eventualmente pueden ser transmitidas a otra persona.
Aunque si puede ocurrir con algunos hongos comensales como la cándida que es comensal a nivel de las materias fecales
humanas; aspergillus se puede encontrar como comensal a nivel de las materias fecales humanas de modo que se puede
dar la transmisión de un individuo a otro, pero esa persona que adquiere el hongo por ejemplo, un niño con varios meses
de edad seguramente no va a tener candidiasis sistémica o mucomutánea a menos que se genere unos factores
predisponentes que lleve a que la enfermedad se produzca.

La enfermedad micótica como tal va a tener ciertas limitaciones para presentarse dependiendo de ciertas características,
por eso, desde que apareció el VIH que fue en 1981, las enfermedades micóticas tomaron gran importancia siendo hoy en
día la micología una ciencia que ha avanzado bastante debido al VIH ya que puede generar en su último estadio de
infección el SIDA donde hay una disminución bastante pronunciada de los linfocitos T ayudadores y de otras células como
macrófagos y células dendríticas que pueden hacer altamente susceptibles a las personas en tener infecciones micóticas y
debido a eso, muchas personas con SIDA pueden morir no del virus como tal sino de enfermedades micóticas
oportunistas como lo son principalmente:

• Neumocistosis
• Candidiasis
• Criptococosis

La respuesta inmune frente a los hongos es bastante eficiente, tenemos una inmunidad natural bastante eficiente y
dentro de los factores de su eficacia tenemos:

❖ Piel: el grosor de la piel protege las personas de presentar enfermedades micóticas cutáneas, sin embargo, hay un
grupo de personas que pueden presentar enfermedades micóticas cutáneas como los pacientes que tienen un
grupo de enfermedades como las tiñas, están:
• Tiña del pelo (tiña capitis)
• Tiña del cuerpo (tiña corporis)
• Tiña de la uña (onicomicosis)

Estas lesiones no atacan a todo el mundo, sino que hay un grupo especial de personas en los cuales se presentan
este tipo de enfermedades debido a que presentan factores predisponentes.

La disminución del recambio de la piel es un factor que puede llevar a que el paciente tenga la enfermedad
micótica, la ausencia de ciertos ácidos grasos de cadena corta hace que la enfermedad aparezca y hace que la tiña
capitis ectotrix aparezca predominantemente en niños que en adultos, aunque también puede aparecer otro tipo
de tiña capitis.

La velocidad que la uña crece es otro factor que puede contribuir a que las uñas sean afectadas por los hongos. La
presencia de lesiones o malformaciones en las uñas es otro factor, además de los traumas en las uñas hechos por
manicure, pedicure, o también porque la persona se dedica a trabajar con las manos la tierra.

❖ Mucosas: tienen factores que pueden proteger contra la enfermedad micótica y dentro de ellas está la misma
capa de moco que evita que el hongo pueda adherirse a la superficie epitelial contribuyendo la no multiplicación
del hongo porque toda clave de todo microorganismo, el 50% de probabilidades que un microorganismo pueda
infectar y producir enfermedad está directamente asociado con la velocidad en la cual ese microorganismo se
multiplique, es decir que en un término de 24 a 48 horas ya no tengamos 10 o 100 células sino que tengamos 1
millón o 2 millones de células (a mayor cantidad de células haya, mayor o menor probabilidad va a haber de que
el sistema inmune se pueda encargar de eliminar ese microorganismo)

El pH de la mucosa juega un papel importante a nivel de la mucosa vaginal, un pH ácido evita en una mujer
aparezca la candidiasis.

❖ Flora comensal: ubicada en ciertos sitios como el tracto respiratorio superior, tracto gastrointestinal, tracto
genital y está representada predominantemente por bacterias, pero también hay hongos tales como cándida.
 Cuando la flora comensal es disminuida por diferentes factores como: tratamiento con antibióticos de amplio
espectro y tratamientos prolongados, esto puede disminuir la flora bacteriana permitiendo que la flora comensal
micótica prevalezca induciendo procesos diarreicos a nivel intestinal debido a la reacción inflamatoria que genera
por el hecho de la prevalencia.

A nivel de la vagina, la flora comensal está relacionada con la conversión de la lactosa en ácido láctico dando un
pH de 4,5 a 5,0 que va a ser importante dentro del factor de conversión.

Se ha visto que la ausencia de esta flora en las mujeres cuando hacen duchas vaginales o usan moléculas
microbicidas disminuye la flora comensal y estos tipos de hongos puede prevalecer produciendo enfermedad que
es la vulvovaginitis candidiásica caracterizándose por la producción de un flujo color lechoso acompañada de
prurito con dispareunia.

❖ Células fagocíticas: se consideran como un importante mecanismo de defensa a nivel de las puertas de entradas,
especialmente a nivel pulmonar, los macrófagos bronco alveolares son altamente eficiente en la eliminación de
las esporas de hongo que pueden entrar con la respiración, lo cual continuamente ocurre porque los hongos no
están en sitios especiales, están en la naturaleza, son ubicuos y con la respiración podemos estar inhalando
conidios e hifas del hongo, los cuales si no existen los macrófagos broncoalveolares estos hongos se pueden
establecer a nivel pulmonar generando una neumonía o manifestaciones crónicas como bronquitis, granulomas
de cuerpo extraño, necrosis tisular que se observa a nivel pulmonar por la presencia de cavidades generando un
disturbio en la capacidad pulmonar de la persona.

Los neutrófilos son bastante importantes y son claves en la eliminación de conidias e hifas.

❖ El potencial de oxidoreducción reducido a nivel tisular: es un factor antagónico con el metabolismo de los hongos,
llevando a que el hongo no pueda adaptarse fácilmente a las condiciones que encuentra de tejido, también está
directamente relacionado con la carga de oxígeno, la deficiencia de oxígeno puede ser otro factor que puede
llevar a que los hongos no sean fácilmente reconocidos o no tengan un nicho ambiental adecuado que permita
que el hongo pueda desarrollarse en algún órgano o tejido.

❖ Temperatura corporal: la gran mayoría de los hongos no resisten la temperatura de 37 grados centígrados, ellos
crecen predominantemente a 25 grados centígrados, requieren de buena humedad mayor del 65%, oscuridad
para poder desarrollarse favoreciendo el crecimiento en un factor determinado siempre y cuando ellos puedan
adaptarse a la temperatura corporal y se pueda adaptar a las deficiencias de oxígeno o al potencial de
oxidoreducción reducido a nivel tisular.

❖ Enzimas y proteínas transportadoras: pueden evitar que el hongo crezca. Una molécula que es clave para el
desarrollo de los hongos es el hierro, este debe estar en forma ferrosa y libre en el tejido o en la circulación
sanguínea para ser utilizado por los hongos (también puede ser utilizado por bacterias y parásitos). Usualmente
existen unas proteínas que se encargan de secuestrar el hierro, y así evitan que el hierro esté libre. Ese hierro
libre es clave mantenerlo en unos niveles adecuados para evitar que el hongo pueda eventualmente desarrollarse
por la disposición de esta molécula.

En aquellos pacientes que están siendo sometidos a hemodiálisis por una insuficiencia renal crónica son bastante
susceptibles a enfermedades micóticas especialmente por un hongo conocido como Rhizopus o Mucor (?), que
son hongos ubicuos, bastantes frecuentes pues crecen en frutas en descomposición. En esas personas puede
ocurrir un cierto grado de hemolisis que libera ese hierro y puede ser utilizado por dichos hongos y producir:
mucomicosis o cigomicosis. Pueden causar la muerte si no se diagnostica rápidamente.
 También hay enzimas que actúan directamente frente a los hongos, como: NO, radicales libres, que son claves
para dañar la membrana y pared celular (parte más externa del microorganismo). La pared celular está
compuesta por abundantes carbohidratos, es bastante gruesa e importante para evitar que el hongo muera por
estallido, ya que las presiones osmóticas que se producen a nivel del citoplasma son muy altas y podrían causar la
muerte del microorganismo. Esa pared celular contiene la membrana celular y evita que esta, eventualmente, se
rompa o hernie al pasar por algún hueco que pueda haber en la pared celular. Entonces, la integridad de esa
pared celular va a ser clave como un factor de patogenicidad para los hongos.

FACTORES PROINFLAMATORIOS DE LOS HONGOS

Los hongos tienen la capacidad de generar una serie de factores proinflamatorios que eventualmente pueden contribuir a
la producción de la enfermedad micotica. Entre ellos:

• β1,3 y β1,6 glucanos:

Polímeros que se producen de glucosa. Estos hacen parte de la pared celular.
• Glucoroxilomanano:
Hacen parte de la capsula del único hongo que tiene capsula: Criptococcus
• Fosfolipomanano:
Fosfoglucolipido que tiene la capacidad de inducir el proceso inflamatorio
• Galactomanano:
Compuesto formado por manosa y galactanos.

Para que se produzca ese proceso inflamatorio se requiere que el sistema inmune reconozca estos PAMPs por medio de
una serie de receptores de membrana presentes en distintos tipos de células, tanto proinflamatorias como células de la
respuesta inmune innata.

• Receptores solubles:
- PENTRAXINA 3: Reconoce el galactomanano presente en las conidias, pero no en las hifas de los hongos. La
ausencia de este receptor lleva a que haya una mayor susceptibilidad a infecciones producidas por el hongo
Aspergillus fumigatus que produce una enfermedad oportunista conocida como: aspergilosis, o también
puede permitir que otro hongo Paracoccidioides brasiliensis que genera la enfermedad:
paracoccidioidomicosis o blastomicosis sudamericana.
- Proteína unidora de manosa (MBL):
Importante en activación del complemento por vía de las lectinas. Cuando el sistema inmune hace contacto
con factores asociados con hongos por medio de esta MBL, puede generar respuestas asociada con la
activación de dicha vía.
Reconoce manosa, manano, fucosa.
Asociada con respuestas alérgicas frente a Aspergillus fumigatus y también con la resistencia natural que se
puede generar frente a candida (hongo comensal) que se encuentra en las diferentes puertas de entrada o
mucosas.
En el caso de A. fumigatus, este tiene la capacidad de producir una proteína llamada lectina A, esta tiene la
capacidad de inducir una respuesta T ayudadora 2 que llevará finalmente a la activación de LB, para generar
células plasmáticas que producen por ejemplo IgE para atacar dicho hongo.
- Proteína C reactiva y surfactante A y D: Participan en la eliminación del hongo asociado a las personas que
presentan VIH: Pneumocystis jirovecii.
• Receptores de membrana:
- RECEPTORES TIPO TOLL: TLR2, TLR4, TLR6, TLR9
TLR2 y TLR4: Reconocen conidias y levaduras
TLR2: Solo reconoce hifas, posiblemente por la generación de diferentes tipos de moléculas que aún se
desconocen, y que son reconocidas por estos receptores. Se habla por ejemplo del Fosfolipomanano, y
zymosan (producido por Malassezia)
 También se ha encontrado que cuando hay ausencia del TLR2, específicamente de una molécula que es
concomitante de los TLR en general el Myd88, esto hace vulnerable a las personas frente a un hongo llamado
Cryptococcus neformans. También se asocia con Candiada albicans, cuando es aplicada intravascularmente.
La ausencia del TLR2 puede volver a la persona bastante susceptible a Aspergillus Fumigatus.
TLR6: Reconoce zymosan
- Receptores tipo lectina:
Dectina 1: Reconoce βglucanos que son usualmente expresados por los hongos cuando están en proceso de
germinación, es decir, cuando las conidias de los hongos están dando lugar a las formas filamentosas, sobre
todo cuando el hongo tiene la capacidad de ser dimorfico (pasar de un estado micelial a un estado
levadiforme).
Se expresa principalmente a nivel respiratorio y a nivel intestinal.
Induce la producción:
En células fagocíticas de especies reactivas de oxígeno, los cuales pueden actuar destruyendo la pared y
membrana celular de los hongos.
Quimioquinas: Por ejemplo, la IL-8 que atrae células fagocíticas como PMN
Citoquinas: esos βglucanos que activan a la Dectina, pueden inducir la producción de citoquinas por parte de
las células en donde se expresan (ej. Células fagocíticas).
✓ Dependientes de la activación del Zyk:
Se produce IL-2, IL-10. La IL-2 es clave en la activación de los LT ayudadores; por el contrario, la IL-10
lleva a un bloqueo de la respuesta inmunológica.
✓ Independiente del Zyk:
Producción de TNF e IL-12, los cuales son importantes en la generación de la respuesta inmune frente
a los hongos, ya que ambas son claves en la activación de macrófagos.

Factores proinflamatorios secundarios: Asociados con la activación de la maquinaria metabólica de las

células que expresan la Dectina 1. Para la producción de eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos,
leucotrienos) importantes en la generación de la inflamación para la eliminación del hongo.

• Receptores de manosa:
- Receptores DC-SIGN: Son expresados en macrófagos y en células dendríticas. Reconoce el galactomanano. No
está claro si la interacción de este galactomanano y el receptor genera señales intracelulares que llevan a un
proceso destructivo del agente micotico.
Receptores que reconocen moléculas del hongo como es el caso de los TLRs, también está la galectina 3, DC-SIGN,
Dectina 1, Dectina 2, receptores de manosa, mincle, CR3

El tipo de respuesta que se genera va a ser diferente, por ejemplo:

La activación asociada con los TLRs, la galectina, el DC-SIGN, Dectina 1 y 2, mincle pueden llevar a la activación de
diferentes factores de transcripción que pueden inducir a nivel del núcleo de la célula la generación de moléculas como:
citoquinas, factores que llevan a que la célula que está reconociendo la molécula del hongo se multiplique, o también a
factores que actúan directamente sobre el hongo destruyéndolo.

Por otro lado, el CR3, Dectina 1, receptores de manosa pueden llevar a la activación de moléculas intracelulares conocidas
como inflamasomas importantes en la producción de IL-1 y de IL-18, pero también pueden sr importantes en la
generación de apoptosis o piroptosis por parte de esas células que están siendo estimuladas por estas moléculas de
membrana.

FACTORES ASOCIADOS A LA INMUNIDAD INNATA

Dentro de la inmunidad innata es muy importante la fagocitosis y se ha encontrado entonces que la muerte de los hongos
a nivel del fagosoma va a depender de la activación de diferentes tipos de factores, por ejemplo:

• MyD88: Lleva a la activación de mecanismos dependientes O2 o del nitrógeno que generen la destrucción de
Candida Albicans
• Dectina 1: Importante en eliminación de Pneumocystis jirovecii
• TLRs: Sobre todo en neutrófilo van a permitir el reconocimiento de hifas y esporas. Dependiendo del tamaño de
estos PAMPs pueden ser fagocitadas y de esa manera generar la muerte intracelular. Pero en el caso de que no
sea fagocitada, el neutrófilo va a liberar el contenido de sus enzimas debido a esa fagocitosis incompleta que se
está produciendo, liberación de moléculas enzimáticas y radicales libres que actúen sobre ese hongo
destruyendo.
• Macrófagos broncoalveolares: Pueden ser más exquisitos en la destrucción de los hongos, ya que se ha
encontrado de que hay mayor eficiencia en la destrucción de los hongos cuando son opsonizados por Acs como la
IgG, y de esa manera se va a producir una rápida eliminación del hongo, especialmente en un hongo levadiforme
Cryptococcus neformans.

EFECTOS DE VARIAS MOLÉCULAS

• CCL17: reconcoido por CCR4, puede aumentar la suceptibilidad de las personas a un hongo: A. fumigatus. Sin
embargo, esta quimioquina tiene la capacidad de atraer o llevar LT citotóxicos.
Junto con la quimioquina CCL22 pueden atraer células citotóxicas y LT de memoria hacia la piel, y de esa manera
potencializar el efecto de la respuesta inmune en hongos que eventualmente pueden estar localizados a nivel de
la piel.
• CCL2: reconocido por CCR2. Favorece la migración de macrófagos y monocitos. También se ha encontrado que
ese receptor se localiza en los basofilos, y el reconocimiento del CCL2 por CCR2 puede llevar a la degra nulación
de esos basofilos, contibuyendo a un proceso inflamatorio.
• TGF-B: Factor regulador de la respuesta inmune. Puede regular por ejemplo, la fagocitosis y la generacióin de
moléculas reactivas de oxígeno frente a diferentes tipos de hongos. Eventualmente puede servir para modular un
poco la respuesta inmune frente a un determinado tipo de hongo, pero a su vez puede bloquear la capacidad
fagocítica de los macrófagos debido a que el contacto del TGF-B con esa célula puede llevar a que factores como
el estallido respiratorio se den y se liberen los radicales libres, de esa manera sirven como un factor regulador
pero también, en algunos casos, cuando hay excesiva cantidad de TGF-B podria llevar a que se exacerve un
proceso micotico.
En ratas, se ha encontrado que el TGF-B al actuar sobre macrofagos alveolares puede incremetnar la liberacióin
de lisozima por esas celulas, llevando entonces a la eliminación de aquellos hongos localizados a nivel
respiratorio, por ejemplo, Cryptococcus neformans.
 Todo esto para generar un aclaramiento de esos hongos.
• Indolamina deoxigenasa: Tiene la capacidad de degradar triptofano y a partir de esto puede controlar el proceso
infeccioso. Se ha encontrado que cuando hay defecto en la producción en la produccion de la indolamina
deoxigenasa hay un aumento de la respuesta T ayudadora 1. También contribuye a que Candida Albicans genere
hifas, y cuando esto sucede, hay una gran probabilidad de que ese hongo se vuelva patógeno.

RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA FRENTE A LOS HONGOS

Dentro de la respuesta inmune adaptativa, tenemos que los hongos pueden producir:

• Mezcla de inmunidad frente a microorganismos extracelulares e intracelulares.

- Hongos extracelulares: Las IgG son importantes en la opsonización y activación de fagocitosis por parte de
macrofagos y PMN. También la presencia de Acs unidos al hongo pueden activar la citotoxicidad mediada por
células.
Las céulas dendríticas son importantes en su activación la dectina 1, al activarse y presentar el Ag van a
estimular la activación de los LTh17, debido a que estas ceulas dendriticas pueden producir IL-1, IL-6, IL-23.
Este LTh17 por medio de la produccion de IL-17 e IL-22 inducen respuestas inflamatorias que axtivan
neutrofilos y macrófagos que va a estar encargados de destruir los hongos.
El defecto en la produccion de Th17 lleva a infecciones micoticas, especielmente a la candidiasis
mucocutánea.
- Hongos intracelulares: La respuesta contra ellos esta directamente relacionada con los LTh1, pero también se
requiere de la respuesta Th2, porque cuando hay deficiencia de estas se produce una excesiva cantidad de
daño, debido a la formación de granulomas de cuerpo extraño (esteucturas que ocupan espoacio y pueden
producir taponamientos de vasos sanguineos y generar necrosis y fibrosis tisular)
Pueden ser eliinados por citotoxicidad asociada con células NK y LT citotóxicos.

EFECTOS DE LOS HONGOS SOBRE LA RESPUESTA INMUNE CELULAR:

- La melanina es una molécula que se expresa en la pared celular. Induce la producción de IL-2 importante en la
producción de Th2. Sin embargo, frente a Cryptococcus neformans debe tener una respuesta
predominantemente Th1.
- Conidias desactivadas por calor inducen un patrón Th2 asociado con secreción de IL-4 e IL-13. Ese efecto del
Th2 va a depender de si ese hongo es intracelular o extracelular. Además, también puede ocurrir que por esas
conidias pueda haber germinación in vivo, lo cual puede llevar a un Patrón Th1 (importante frente a hongos
intracelulares y bastante nocivo si se genera una respuesta granulomatosa).

EFECTOS DE LT CITOTÓXICOS
Los LT citotóxicos se han encontrado que pueden ser bastante efectivos frente a algunos hongos, pero frente a
otros no, como: Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neformans, Pneumocystis jirovecii. Hongos que pueden
ser intracelulares, esto puede llevar a destrucción por parte de ese LT citotóxico, no tanto por el reconocimiento
de receptores asociados con moléculas del CMH, sino por el reconocimiento de moléculas asociadas al daño
celular como MIC-A y MIC-B.

También estos LT pueden llevar a la producción de abundante cantidad de IFNy, el cual es importante para la
activación de células fagocíticas, especialmente de macrófagos y la producción de NO.

Puede tener efectos citotóxicos directos sobre A. fumigatus.

LINFOCITOS DE LA INMUNIDAD INNATA

• ILC1: Efectivos contra los hongos intracelulares. Debido a que activan el factor de transcripción T-bet (importante
en activación de LT citotóxicos)
 • ILC3: Efectivos contra hongos extracelulares. Estimulados por células dendríticas y macrófagos por medio de IL-1
e IL-23. Esos linfocitos producen abundante cantidad de GM-CSF (importante en activación de células fagocíticas
como PMN y macrófagos).

ANTICUERPOS:

Hay quienes dicen que no son tan importantes frente al proceso micotico. Sin embargo, ya vimos como la
opsonización va a ser clave, evitando que el hongo se adhiera a superficies, disminuye la formación de biopelículas,
ayudan en la eliminación del hongo por medio de mecanismos indirectos o directos como fagocitosis y citotoxicidad.

La activación del complemento por los Acs no es importante en la eliminación del hongo, debido a que el complejo de
ataque a la membrana no alcanza a penetrar la pared celular.

ESTRATEGIAS PARA ELIMINACIÓN DE HONGOS:

• Transferencia de LTh: esto tiene inconvenientes, pues estos LTh reconocen moléculas propias del CMH y eso hace
que la inmunidad asociada con el LT sea selectiva y tenga su huella digital.
• Inoculación de pentraxina 3
• Vacunación con laminarina (proveniente de un alga) conjugada a toxoide tetánico. Puede generar una respuesta
inmune de Acs que puede proteger frente a algunos tipos de hongos como por ejemplo Cryptococcus neformans.
• Presencia de Ag recombinantes frente HSP-90 (proteína de shock térmico producida por hongos) o
glucoronoxilomanano.
 RESPUESTA INMUNE FRENTE A PARÁSITOS

Los parásitos son organismos eucariotas que se han dividido básicamente en dos grupos:

● PROTOZOARIOS: Es una estructura unicelular es una estructura microscópica que puede localizarse en diferentes
sitios por ejemplo a nivel del tracto gastrointestinal, tisular o sanguíneo. No hacen parte del reino animal, sólo
hacen parte del grupo de los protistas. Pueden ser intracelulares y extracelulares. Puede llegar a medir 250
micrómetros de diámetro
● HELMINTOS: Hacen parte del reino animal, se dividen en varios grupos aquellos que son redondeados que se
conocen como nematodos y los que son planos que se les conoce como platelmintos. Van a ser única y
exclusivamente extracelulares. Puede llegar a medir 25 metros.

Estos dos grupos de parásitos se caracterizan por estar localizados a nivel del tracto gastrointestinal o a nivel de diferentes
órganos o tejidos como el hígado, sistema nervioso central, nivel cardiaco o a nivel pulmonar, también pueden estar en la
circulación sanguínea. La respuesta inmune frente a los parásitos va a depender del:
● Tipo de parásito, este tipo de parásito va a estar asociado con la localización del parásito, no es lo mismo la
respuesta inmune que se presenta frente a un protozoario intracelular que frente a un protozoario intracelular, ni
un protozoario intestinal a un protozoario sanguíneo, ni frente a un helminto localizado a nivel intestinal o un
helminto localizado a nivel pulmonar.
● En la gran mayoría de los casos esta respuesta inmune no implica la eliminación del parásito necesariamente, se
genera un fenómeno conocido como premonición, este consiste en que el sistema inmune de la persona genera
una respuesta que va a servir para controlar la cantidad de parásitos que pueden estar localizados en determinado
órgano o tejido, pero no necesariamente esto puede llevar a que la respuesta inmune sea totalmente esterilizante.
En la gran mayoría de los casos la persona puede quedar con el parásito, se convierte en portadora asintomática
de ese parásito, es una persona que tiene el potencial de transmitir ese parásito.
● A veces la respuesta inmune puede estar asociada con cambios patológicos, es decir, La respuesta inmune puede
ser responsable de las manifestaciones clínicas debido a que algunas de estos parásitos tienen la capacidad de
evadir la respuesta inmune y al evadirla puede generar factores inmunológicos que están en demasiada
concentración, factores inmunológicos efectores que pueden llevar a que ese parásito de una manera indirecta
genera un daño tisular en la persona por la activación del complemento, de la citotoxicidad mediada por células o
generación de granulomas de cuerpo extraño, también por el efecto que el proceso inflamatorio está generando
sobre ese tejido.

Las barreras naturales juegan un papel muy importante frente a las infecciones parasitarias, especialmente frente a las
infecciones de los parásitos que se localizan a nivel del tracto gastrointestinal, allí va a ser importante el desbalance que se
produce entre la cantidad de parásitos y la producción de enfermedad. El número de parásitos puede ser responsable de
la producción de la enfermedad y cuando el número de parásitos no es suficiente entonces las barreras inmunológicas
naturales pueden llevar a que el parásito sea eliminado.
Un primer factor es el moco qué es un factor importante para evitar por ejemplo que los parásitos se peguen al epitelio
intestinal, este proceso de adhesión del parásito al epitelio intestinal es bastante claro sobre todo en los protozoarios
porque va a permitir que los parásitos se puedan multiplicar y de esta manera puede localizarse en otros sitios para generar
más lesión a nivel del intestino.
El peristaltismo junto con el moco y el bolo fecal son importantes en la eliminación de aquellos parásitos que no se adhieren
al intestino por ejemplo ascaris lumbricoides, qué es uno de los nematodos más grandes que se pueden encontrar en el
intestino delgado, la hembra puede llegar a medir aproximadamente 25 cm de largo, este parásito no tiene órganos de
fijación al intestino pero si tiene un movimiento bastante fuerte que va a servir para tratar de evitar que el peristaltismo
intestinal eche este nematodo hacia el medio externo.
El ácido estomacal es muy importante porque se puede dañar la cubierta externa de los protozoarios, puede dañar la
membrana celular, la cubierta quística también la cutícula de los helmintos, etc. Cuando no hay presencia de ác ido
clorhídrico va a llevar a que el pH alto sea un factor predisponente para la presencia de parásitos.
La piel puede ser una barrera importante para evitar la entrada de algunos parásitos que entran a través de esta, se
requieren que la piel está expuesta, que esté maltratado por ejemplo, en personas que andan descalzas esto es un factor
que favorece la entrada de estos parásitos y pueden entrar a través de los pliegues.
Las enzimas pancreáticas y la bilis pueden jugar un papel importante con las enzimas que se generan con la presencia de
ácidos grasos que pueden llevar a que esas moléculas actúen de manera lítica sobre la cutícula, sobre la membrana externa,
sobre la pared quística de los protozoarios y esta manera van a ser un factor de protección importante frente a este tipo de
agentes.

RESPUESTA INMUNE FRENTE A LOS PARÁSITOS

La respuesta inmune innata está relacionada con diferentes factores, dentro de ellos está la activación del complemento
donde el parásito debido a diferentes tipos de acciones pueden activar el complemento por la vía de las lectinas, la vía
alterna se va activar muy fácilmente por el hecho de que ese parásito está liberando sustancias que pueden generar un
desequilibrio a nivel del ambiente extracelular se va a llevar a que el C3 Se hidroliza y éste va a ser estabilizado por el factor
B lo cual va a llevar a que se active la vía alterna cuya principal función es generar opsonina que lleve a una buena fagocitosis.
La via de las lectinas puede ser activada por el hecho de que los parásitos pueden expresar en su membrana o en su cutícula
carbohidratos reconocidos por la proteína unidora de manosa o por otro tipo de moléculas que van a permitir que se
produzca el desencadenamiento de esta via de las lectinas, esto va a ser importante para la activación del complejo de
ataque a la membrana y esto es importante para destruir alguno de estos parásitos, predominantemente van a ser
eliminados aquellos parásitos que son extracelulares. el hecho de que el complemento se active por un protozoario
intracelular va a llevar a que éste sea fácilmente eliminado por esa célula en la cual el protozoario está localizado y va a
llevar a que invada otras células por eso y complemento podría contribuir a que esté protozoarios expanda más fácilmente
sobre otras células. el complemento por la acción del C3B, C4B, la proteína unidora de manosa, C1q qué no se activan este
momento pero si se activa después cuando hay producción de anticuerpos va a ser importante en la generación de
observación de protozoarios extracelulares los cuales pueden ser eliminados por parte de los macrófagos, polimorfonuclear
y esta manera contribuir a disminuir la población parasitaria y una disminución en la sintomatología y en los cambios
químicos o patológicos que se está produciendo. El complemento también es importante para la quimiotaxis asociada con
el estímulo que se hace en células proinflamatorias como por ejemplo en mastocitos, los basófilos, los eosinófilos o
plaquetas que van a llevar a que estas células sean degranuladas y se produzca el proceso inflamatorio, se atraigan estas
células proinflamatorias al sitio donde se está produciendo el estímulo y de esta manera van a atraerse otro tipos de células
como por ejemplo células fagocíticas o citotóxicas que contribuyen a aumentar la población de células del sistema inmune
que van a ayudar en este proceso de eliminación del parásito, sobre todo de protozoarios aunque también el complemento
pedido actuar sobre elementos y generar lesiones a nivel del tegumento pero esta acción no es tan efectiva como la que
puede ocurrir sobre los protozoarios debido al grosor, pero si puede producir unos cambios de tipo osmóticos que pueden
llevar a que esa cutícula vaya perdiendo su capacidad protectora y también a que eventualmente deje de hacer intercambio
de nutrientes.

El factor de lisis del trypanosoma (TFL) este factor es un factor que se ha asociado con la destrucción que se puede producir
de un tipo de protozoarios que se conoce con el nombre de trypanosoma brucei, hay dos tipos de trypanosoma brucei el
gambiense y rhodesiense que no le tenemos en nuestro medio pero sí es bastante frecuente en África y es responsable de
la producción de una enfermedad llamada enfermedad del sueño o también tripanosomiasis africana,Se le denomina
enfermedad del sueño porque éste puede afectar el sistema nervioso central generando el hecho de que estas personas
entran en un coma que los llevaba que pierden la conciencia. este factor de lisis de trypanosoma se caracteriza porque está
formada por una serie de lipoproteínas como es el caso de lipoproteínas de alta densidad, apolipoproteinas y la proteína
asociada con la haptoglobina (HPR) tienen la característica de que pueden unirse al trypanosoma y al unirse puede ser
fácilmente fagocitado y esto ha llevado a que se activen los mecanismos oxidativos de la célula fagocítica es decir, los
radicales libres, estos mecanismos oxidativos van a actuar directamente sobre el trypanosoma los cuales lo van a destruir.
Existen dos tipos del factor de lisis del trypanosoma: el TLF1 y TLF2, el factor de lisis 2 se caracteriza por tener menos
apolipoproteinas pero desde el punto de vista de acción va a ser exactamente igual de efectivo que el factor de lisis 1 el
cual va a tener más apolipoproteinas.

Dentro de los mecanismos celulares de la inmunidad innata tenemos:

● FAGOCITOSIS: Va a ser muy importante para la eliminación de los protozoarios que se localizan a nivel extracelular,
esto es protozoarios extracelulares son predominantemente protozoarios intestinales como el giardia lamblia,
balantidium coli, etc, qué son parásitos que se pueden localizar en el intestino delgado como el yardia, el
balantidium coli va a estar en el intestino grueso. estos van a tener factores como la presencia de PAMPS qué son
predominantemente carbohidratos como glucosa, galactosa o manosa localizados en la estructura externa de estos
protozoarios, y al producirse este reconocimiento estas celulas fagociticas pueden intervenir en el proceso de
ingestión de estos protozoarios y de esta manera este factor juega un papel importante dentro del proceso de
eliminación de los protozoarios extracelulares. En el caso de los protozoarios intracelulares es un arma de doble
filo porque la gran mayoría de los protozoarios intracelulares requieren de macrófago para poder cumplir con su
ciclo de vida, entonces la fagocitosis podría ser un mecanismo efectivo para que el protozoario pueda penetrar en
el interior de esa celula fagocitica, luego de que este protozoario está en el interior de la celula fagocitica puede
evadir los diferentes mecanismos de destrucción que tiene la célula fagocítica ya sea porque cambia el pH del
fagosoma o porque impide que el fagosoma se una lisosoma o porque simplemente porque escapa del fagosoma
que está localizado nivel del citoplasma, una vez el protozoario escapa tiene dos ventajas la primera es que la celula
fagocitica puede transportarlo a cualquier sitio y esto va a permitir que el protozoario pueda diseminarse a través
del organismo, la otra posibilidad es que va a estar totalmente aislado de la Respuesta inmunológica porque el
sistema inmune está asociado con mecanismos netamente extracelulares aunque también hay mecanismos
importantes planta mecanismos intracelulares por ejemplo los granulomas de cuerpo extraño pero para eso se
requiere que el microorganismo empiece a expresar moléculas en la membrana de la célula fagocítica que sean
reconocidas por parte del sistema inmune como extraño y esto puede llevar a que se produzca una respuesta frente
a esta celula fagocitica porque entonces ahí la fagocitosis puede ser importante por ese proceso o la citotoxicidad
también y la activación del complemento, la destrucción de esa célula fagocítica por citotoxicidad o por el
complemento a llevar a que esa célula libere esos protozoarios y el liberarlos se van a expandir y se va a expandir
la infección parasitaria porque pueden invadir otras células, de esta manera se puede generar un mecanismo de
ayuda dentro de este proceso de generación de parasitismo por parte del protozoario. pero también la célula
fagocítica Especialmente los macrófagos pueden intervenir en los procesos de destrucción, pero para poder que el
macrófago puede intervenir dentro del proceso de destrucción se requiere que el macrófago sea estimulado por
parte del INF-Gamma, es muy importante para la eliminación de bacterias intracelulares pero también es muy
importante para la eliminación de protozoarios intracelulares. El IFN-gamma va activar diferentes tipos de
mecanismos por ejemplo los mecanismos derivados de los radicales del oxígeno o el nitrógeno, la activación de la
óxido nítrico sintetasa que es muy importante para la conversión de la arginina y citrulina y posteriormente la
producción de óxido nítrico, también va a ser importante para la activación de las IGTPasas son enzimas que actúan
sobre la gtp guanosin trifosfato convirtiéndola en guanosin difosfato, esto hace que este mecanismo de transporte
de grupos fosfato para la producción de ácidos nucleicos está interrumpida debido a la presencia de éstas ITPasas.
 También la indolamina 2,3 dioxigenasa que es muy importante porque es una enzima que cataliza el triptófano y al
catabolizarse no va a estar disponible para que el protozoario intracelular haga una síntesis de este triptófano en
determinados puntos de esas encuentra de proteínas y esto puede llevar a que no se genere proteínas importantes
en el ensamblaje del protozoario y por lo tanto va haber una incapacidad en la producción de ese protozoarios.

● CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CÉLULAS: Dentro de este proceso también juega un papel muy importante el IFN-
GAMMA. Donde algunos tipos de células por ejemplo los eosinófilos van a ser muy importante en la producción de
citotoxicidad de helmintos, eso se ha asociado con la capacidad que tienen los eosinófilos deliberar dos moléculas
que son la proteína básica mayor y la neurotoxina de los eosinófilos. la proteína básica mayor es una molécula que
actúa produciendo destrucción es una molécula citotóxica y enzimática que actúa sobre la cutícula de los parásitos
produciendo penetración y luego se forman unos canales en el interior de la cutícula desde el minuto y
posteriormente puede entrar la neurotoxina que puede actuar bloqueando el sistema nervioso de los helmintos y
el bloquear el sistema nervioso se puede relajar sus partes bucales si está adherido al epitelio intestinal y de esta
manera el helminto se va a liberar del epitelio, o también puede llevar a que no se mueva y está parálisis va a
permitir que el peristaltismo intestinal se encargue de liberar este parásito.

● MASTOCITOS: Por qué son importantes primero porque pueden generar un proceso inflamatorio y este proceso va
a ser muy importante tanto a nivel pulmonar como a nivel intestinal. El mastocito va a ser importante por ejemplo
en la generación de moco, es importante en el estímulo que se va a producir del peristaltismo intestinal y de esta
manera el mastocito va a intervenir dentro del proceso de eliminación de aquellos parásitos que se encuentran a
nivel intestinal o a nivel pulmonar.

● CÉLULAS NK: En las enfermedades parasitarias no son importantes como células citotóxicas sino que van a ser
importantes porque van a producir dos tipos de citoquinas que son IFN-GAMMA y TNF-ALFA, este factor de necrosis
tumoral Alfa es muy importante sobre todo cuando el parásito es intracelular, puede servir como un mecanismo
de activación del proceso inflamatorio también para activar el macrófago Y hacer que genere los mecanismos de
destrucción asociados con el nitrógeno y de esta manera ayuda en la eliminación de algunos tipos de protozoarios
como leishmania, toxoplasma, trypanosoma cruzi, etc. El IFN-GAMMA producido por las NK va a ser una buena
fuente para las células efectoras de la inmunidad o la producción de radicales libres que van a ser claves en el
proceso de eliminación de estos protozoarios.

● LINFOCITOS T-GAMMA DELTA Y NKT: Está células T Gamma-Delta se caracterizan por tener una serie de receptores
de membrana que tienen un receptor del antígeno que tienen una variabilidad muy baja, esto hace que el receptor
de membrana esté dirigido específicamente contra algunas moléculas que son bastante comunes en los
microorganismos cómo los carbohidratos, los lípidos o ácidos grasos, son células que están localizadas en nivel del
epitelio intestinal y por lo tanto van a jugar un papel importante en la producción de la respuesta inmune frente a
estos parásitos. la producción de estas células. También es importante por las proteínas de shock térmico, las cuales
pueden ser producidas por células que están infectadas por protozoarios y esto va a llevar a que estas células
citotóxicas o células NKT o gamma-delta usualmente citotóxicas vayan actuar sobre la célula blanco generando una
empresa de destrucción de estas células por apoptosis. Producen IFN-GAMMA.

● CÉLULAS DENDRÍTICAS Y MACROFAGOS: Van a reconocer diferentes patrones asociados con los patógenos (PAMPS)
uno de estos es glicosilfosfatidilinositol (GPI) Este es un fosfolípido presente en la membrana y en la pared celular
de muchos microorganismos También eventualmente puede estar expresado en las células del organismo y este
glicosilfosfatidilinositol va a servir como un sitio de anclaje de diferentes tipos de moléculas predominantemente
de proteínas, va a ser reconocido por el TLR2, va a estar presente en este tipo de protozoarios por ejemplo
 leishmania mexicana, trypanosoma brucei o plasmodium falciparum, de esta manera estas células pueden
reconocer estos protozoarios y pueden hacer fagocitosis o pueden hacer presentación del antígeno o también
pueden inducir la producción de citoquinas proinflamatorias como IL-12, IL-1 o TNF o también de este proceso de
fagocitosis pueden hacer inducción de la producción del radicales como el óxido nítrico el cual va a ser muy
importante en la eliminación de leishmania mexicana y trypanosoma.

Inmunidad adquirida
Mecanismos de la inmunidad adquirida:
● LINFOCITOS B: Inicialmente cuando se convierten células plasmáticas de corta vida van a producir IgM que van a
ser muy importantes cómo anticuerpos neutralizantes y como anticuerpos que pueden activar la vía clásica del
complemento especialmente frente a microorganismos que están localizados en la sangre, aquellos protozoarios
que están localizados en la sangre tienden a ser todos netamente intracelulares como las leishmaniasis,
trypanosoma o el plasmodium. Estas IgM van a hacer claves cuando los protozoarios salen al medio externo ya sea
por un rompimiento de las células fagocíticas o del glóbulo rojo y estos protozoarios al tener contacto con la IgM
van a ser neutralizados y posteriormente van ser eliminados por la vía clásica del complemento. También pueden
producir otros tipos de inmunoglobulinas como la IgG, IgA, IgE. Por ejemplo para el caso de entamoeba histolytica
qué es un protozoario intestinal es muy importante la presencia de IgG porque son opsonizantes y van a llevar a
que este protozoario sea eliminado por pagocitosis siempre y cuando esté macrófago un neutrófilo haya sido
estimulado por IFN-GAMMA, porque sino es estimulado y el tener contacto con IgG pueden llevar a la estimulación
de parasitismo que se puede llevar a nivel intracelular aunque para el caso de este protozoario esto no ocurre.
También la IgA se ha encontrado que puede servir frente a otros tipos de protozoarios como giardia que se localiza
a nivel del intestino delgado y puede producir diarrea tanto en niños como en adultos, se ha encontrado cuando
hay una deficiencias asociadas con esta inmunoglobulina estos pacientes pueden tener diarrea a repetición debido
a la presencia de giardia, las células citotóxicas tienen receptores de membrana para la IgA. Para la producción de
estos isotipos de anticuerpos es muy importante la activación de los linfocitos T ayudadores especialmente los
ayudadores 2. La IgE es muy importante en el mito sobre todo aquellos que no se ubican en el intestino sino que
tienen un proceso de derivación a través de los pulmones, estos elementos tienen la característica de que pueden
inducir la producción de abundante IgE, mastocitos y eosinófilos los cuales juntos con la IgE van a ser importantes
en la eliminación de este microorganismo, porque esta inmunoglobulina al unirse con los mastocitos y el los
eosinófilos va a servir como puente para qué los de antígenos expresados por estos helmintos van a llevar a que los
mastocitos y eosinófilos se degranulan con el contenido enzimático que tienen actúen sobre la cutícula de los
helmintos.

Los linfocitos puede ser claves dentro del proceso, una célula presentadora de antígeno producir IL-4, IL-12, la IL-4
va actuar sobre el Linfocito T ayudador virgen el cual va a estar haciendo reconocimiento del antígeno que se le es
mostrado por la célula presentadora de antígeno y se puede convertir en un Th2, mientras que si el estímulo se
produce por la célula presentadora de antígeno y la IL-12 puede ocurrir que el Linfocito T se convierta en un linfocito
Th1, que al activarse va a generar diferentes tipos de factores Como por ejemplo el IFN-GAMMA, IL-2, linfotoxina,
TNF-BETA o ligando del CD40 qué va a a ser muy importante este ligando en la activación de macrófagos, células
nk y linfocitos T citotóxicos. Todas estas células son muy importantes para la eliminación a nivel intracelular.
Mientras que el Tayudador2 va a producir una amplia gama de citoquinas como IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL 13 y
ligando del CD40qué van a hacer muy importantes en el proceso de activación de eosinófilos, los mastocitos y
linfocitos B haciendo que estos linfocitos B producen diferentes tipos de inmunoglobulinas cómo IgG, IgA o IgE.
Produciendo estos tipos de citoquinas son muy importantes por ejemplo la IL-5 que es muy importante en el
proceso de producción de IgA, la IL-4 y 13 en la IgE, la IL-9 en la activación del mastocito, hay algunos tipos de
parásitos que pueden producir la activación de los linfocitos t ayudadores 2 Como por ejemplo los huevos de
SCHISTOSOMA que producen dos moléculas: Lacto-N-fucopentosa (LFNPIII) y Lacto N-neotetraosa (LNnT) estas dos
moléculas pueden hacer que las células se convierta en un linfocito Th2 que va a producir IL-10 qué tiene efectos
inmunoreguladores y va a ayudar en el proceso de permanencia de esos huevos y también puede llevar a que estos
huevos no sean reconocidos por parte de los linfocitos T ayudadores 1 generando granulomas de cuerpo extraño
que muchas veces ocurre cuando hay abundante acumulación de estos huevos a nivel de los vasos sanguíneos.

CITOTOXICIDAD ASOCIADA POR LT

Va a ser muy importante en la eliminación de algunos tipos de protozoarios predominantemente aquellos que están
localizados dentro de algunas células, esto se debe a la capacidad que tienen las células de expresar antígenos
producidos por los protozoarios unidos a moléculas de clase 1 del complejo mayor de histocompatibilidad (MHCI),
estos protozoarios pueden estar localizados a nivel de células epiteliales, macrófagos, fibroblastos, células hepáticas
o músculo liso. La activación de estos linfocitos T citotóxicos va a llevar a la destrucción de estas células que están
infectadas y esto puede contribuir a la patología de la enfermedad.

MECANISMOS DE EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE POR LOS PARÁSITOS

● La capacidad que tienen los protozoarios de invadir de células que no tienen la capacidad de expresión del
complejo mayor de histocompatibilidad, el hecho de que las células y tengan la capacidad de expresar el
complejo mayor de histocompatibilidad va a servir para que no haya presentación y si no hay presentación
hay manera de reconocer lo que hay en el interior de esa célula.
● Se pueden localizar en células poco accesibles al sistema inmune por ejemplo a nivel del sistema nervioso
central, a nivel muscular y de esta manera puede servir para que el microorganismo o protozoario pueda
multiplicarse, también a nivel de glóbulos rojos siempre y cuando no haya expresión de antígenos por parte
de este protozoario en la membrana extracelular.
● La variabilidad antigénica es la capacidad que tiene el parásito de cambiar la secuencia o de cambiar
estructura terciaria y alguno de sus antígenos debido a mutaciones que se produce a nivel del ADN, esto
va a llevar que desde el punto de vista inmunológico si hay anticuerpos generados contra este protozoarios
no van a servir debido a esta variabilidad antigénica que se a presentado.
● Bloqueo en la activación de diferentes mecanismos efectores por ejemplo en la generación de
prostaglandinas, los parásitos en general pueden tener dos efectos en las prostaglandinas: una es la
 inhibición de la producción de prostaglandinas que va a llevar a que no haya proceso inflamatorio y también
puede haber la producción de prostaglandinas que se han encontrado sobre todo la prostaglandina E tiene
la capacidad de bloquear la acción de macrófagos. También se ha demostrado la desviación de una
respuesta celular que no sea efectiva, los protozoarios intracelulares pueden llevar a que la respuesta
inmune sea netamente de las células te ayuda de brazos y esa respuesta cómo es producción de
anticuerpos como es producción del complemento no ha de servir de manera efectiva en la eliminación del
microorganismo. También la producción de algún animal en llevar a que las células dendríticas no maduren
como es el caso de la proteína de membrana del eritrocito producida por el plasmodium falciparum
(PfEMP-1) Esta proteína va a bloquear el proceso de maduración de las células dendríticas y al no haber
maduración no van a hacer presentación, también puede haber activación policlonal de los linfocitos que
va generar abundante cantidad de anticuerpos pero no van a tener un efecto importante en la eliminación
de los microorganismos debido a que pueden estar dirigidos contra otros antígenos que no son
precisamente los antígenos parasitarios. También algunos parásitos pueden llevar a la activación de algunas
linfocitos T regulatorios, llevando a que haya una activación y va a generar un bloqueo de los mecanismos
efectores de la inmunidad también puede haber inhibición en la producción de IL-12 sobre todos por
aquellos protozoarios intracelulares como Leishmania mayo que por medio de la producción de
Lipofosfoglicano va a inhibir la producción de esta interleuquina qué es muy importante para que se de la
activación del Linfocito Th1. También el entamoeba histolytica va a producir en lipo fosfo peptidoglicano
es una molécula que tiene la capacidad de inhibir la expresión del TLR2 y no va a ser fácilmente fagocitada.
También está el antígeno STAg de toxoplasma gondii que tiene también un efecto en la producción de IL-
12 sobre todo en las células dendríticas que expresan el CCR5 esto también se ha asociado que tiene
relación con la producción de la lipoxina A4 una molécula que surge del metabolismo del ácido
araquidónico se genera durante el proceso inflamatorio y también tiene un proceso inhibitorio de la
respuesta inmune.
● El bloqueo que se hace de factores del complemento por una proteína que es la Gp160 de tripomastigotes
de T. cruzi y es análoga al factor acelerador de la catálisis que es un factor regulador del complemento que
se une al C3B y C4B y de esta manera impide que se active el complejo de ataque a la membrana.
● Esquistosoma que es un trematodo que vive en la sangre y los adultos de este trematodos se pueden unir
al factor acelerador de la catálisis y bloquea la acción del complemento sobre ellos.
● Los promastigotes metacíclicos de leishmania los cuales evitan que sobre ellos actúa el complejo de ataque
a la membrana ya que el lipofosfoglicano bloquea la interacción de C5 con el C6 y del C6 con el C7 y C8.
también expresan la GP63 Sí actúa catabolizando el C3B convirtiéndolo en iC3B, pero esta molécula sigue
siendo una opsonina de menor potencia porque actúa sobre algunos receptores de membranas como él
Mac-1 y CR1 y esta activación puede disminuir la potencia del complemento en el proceso de eliminación
de leishmania.
● Entamoeba histolytica tiene la capacidad de activar el complemento por medio de la cual éste podría actuar
destruyendolo y también produce una lectina qué es la n-acetilgalactosamina que tiene la capacidad de
unirse al C8 y C9 evitando que el complejo de ataque a la membrana actúa sobre entamoeba histolytica.
● También mecanismo antifagociticos como el caso de leishmania que tiene la capacidad de bloquear el
estallido respiratorio y evitar que se produzca el peróxido de hidrógeno y el óxido nítrico y de esta manera
les manya puede permanecer intracelularmente también trypanosoma cruzi tiene la capacidad de escapar
del fagosoma y esto lo hace debido a que presenta una molécula que es muy semejante a C9 Y se va a
polimerizar sobre el fagosoma y de esta manera saliendo al citoplasma de las células. toxoplasma gondii
tiene la capacidad de formar una vacuola parasitófora que evita que sea acidificada y sobre ellas Doo en
los lisosomas y de esta manera puede permanecer dentro de esta célula multiplicándose.
 VIRUS

Son estructuras simples ya que están conformadas por una

estructura externa CAPSIDE y una estructura interna que
contiene Material nuclear ADN o ARN.

El ADN tiene diferentes características:

• Bicatenario, dos cadenas como el nuestro

• Monocatenario
• Circular

El ARN se caracteriza por:

• Bicatenario
• Unicatenario
• Circular
• Helicoidal
• Segmentado

Material nuclear está envuelto en un material glucoproteico conocido como CAPSIDE o NUCLEOCAPSIDE.

La gran mayoría de virus ARN se caracterizan por tener otra capa por encima conocida como la envoltura.

La envoltura a diferencia de la cápside no está codifica por el genoma viral, sino que el virus la adquiere sale de la célula
hospedera por el fenómeno que se conoce cómo la gemación.

Esa envoltura le sirve al virus para poder infectar otras células, entonces previamente antes de salir de la célula empieza
a expresar moléculas de superficie del virus en su membrana celular para cuando el se recubra de esa membrana pueda
tener los mecanismos necesarios para salir a nivel extracelular e invadir rápidamente a otra célula.

Los virus envueltos se caracterizan por ser resistentes al éter, debido a que la bicapa lipídica puede ser disuelta por el
éter, debido a esto cuando el virus pierde su envoltura deja de ser infeccioso debido a que no tiene la manera por medio
de la cual pueda invadir las células quedando solamente la cápside y el material nuclear.

Los virus son considerados “no ser vivo”, la razón es que carecen de organelos que son necesarios para el metabolismo
de microorganismo cómo es el caso de las mitocondrias en las células eucariotas; en el caso de células procariotas se
tienen los peroxisomas.

Tampoco tienen la maquinaria suficiente para sintetizar las proteínas necesarias para poder el virus infectante:

• No tiene ribosomas
• No tiene retículo endoplásmico
• No tiene aparato de Golgi
• Lo hace dependiente de las células por las que tiene afinidad o de adherirse.

Los virus a nivel extracelular son partículas inertes además no son nocivas desde el punto de vista patológico, por lo
tanto se requiere de receptores que están localizados a nivel de la cápside o envoltura que reconocen algunos ligandos
presente a nivel de la célula que infecta cómo ocurre con el ACE2 (antagonista de la angiotensina 2) ligando que es
reconocido por una proteína presente en la envoltura del SARVS- COV2 que es la proteína SPIKE o proteína Espícula que
le permite al virus tener contacto con la célula y poder penetrar, por esta razón algunas personas no presentan la
enfermedad posiblemente porque tienen baja capacidad de expresar el receptor de la angiotensina 2 o la célula
epitelial no expresa los receptores, donde otra posibilidad es que existan cambios en la angiotensina 2 que
eventualmente el virus no pueda infectar el tracto respiratorio.
Los virus infecciosos tienen la capacidad de penetrar de dos formas en la célula:

1) Se induce la endocitosis en donde el virus puede penetrar en especie de vacuola endocitica, en donde luego va a
liberar su material nuclear (desnudamiento) al citoplasma de la célula, si es un virus ARN, si es un virus ADN va a
ocurrir a nivel del núcleo de la célula.
2) Tiene contacto con la membrana celular en donde forma y abre un poro e inyecta su material nuclear (ADN o
ARN) de esa manera el proceso de desnudamiento se produce a nivel extracelular porque no hay entrada de las
cápsides virales.
El ARN es de dos tipos:
ARN de sentido positivo es lo mismo que decir ARN mensajero o ARNm
ARN de sentido negativo los virus de este de tipo deben tener una enzima polimerasa que se encargue de
convertir ARN negativo en ARN positivo para que se genere el ARNm.

ARNm al ir al retículo endoplásmico allí va a sintetizar las proteínas que codifican para la nucleocápside del virus cómo
también las proteínas que se van a expresar en la membrana celular de la célula infectada.

Los virus ADN necesitan que se activen factores de transcripción los cuales también van activar los promotores
asociados con los genes virales los cuales se van a encargar de generar ARNm y finalmente estos den lugar a la
nucleocápside del virus y produzcan replicación del material genómico y de esa manera se generen nuevos virus.

Ese proceso de generación de la cápside del virus y del material nuclear se le conoce cómo ensamblaje.

El ensamblaje puede ocurrir dependiendo del virus en diferentes sitios, ejemplo:

• A nivel del núcleo de la célula cómo son algunos virus ADN

• A nivel del citoplasma de la célula cómo son algunos virus ARN

Luego, el virus sale de la célula en dos formas:

• Destrucción de la célula (lisis) donde va a llevar a que haga parte de la patología de la enfermedad en donde
muchas células epiteliales o células del sistema inmune al ser atacados por el virus pueden ser destruidas.
• Por gemación en donde el virus va protruyendo a través de la membrana celular y ese proceso de protrusión,
en donde el virus va a ser recubierto por la membrana celular y de esa manera el virus va a adquirir la
envoltura haciéndolo resistente y sensible a factores que disuelven las bicapas lipídicas, la mayoría de
moléculas son extracelulares o se usan a nivel de laboratorio.

RESPUESTA INMUNE FRENTE A VIRUS

 Se caracteriza por tener los factores de la inmunidad innata cómo factores de la inmunidad adquirida, dentro de los
factores de la inmunidad innata se va activar por la acción o contacto que las células del sistema inmune o células
que están infectadas con moléculas que están presentes a nivel del virus, cómo lo es el material nuclear, dentro de
ese material nuclear esta:

• ARN de cadena doble

• ARN de cadena sencilla
• Moléculas CpG que son citocinas acompañadas de fosfato y guanina

Que pueden llevar a que se produzca la activación de diferentes células de la inmunidad innata que van a tener un papel
importante en la destrucción del virus.

Moléculas de los virus conocidas como TLRs los cuales pueden reconocer:

• ARN de cadena doble

• ARN de cadena sencilla
• Moléculas CpG que son citocinas acompañadas de fosfato y guaninas

Son los receptores tipo TOLL:

• TOLL 3
• TOLL 7
• TOLL 8
• TOLL 9

Se encuentran intracitoplasmáticos o están localizados a nivel endosomal, en donde el reconocimiento va a estar

relacionado con la capacidad de reconocer virus a nivel intracelular.

Otro receptor tipo toll que tiene la capacidad de reconocer moléculas virales a nivel de la superficie de la célula y es el
receptor tipo TOLL 4 que posteriormente tiene un papel en el reconocimiento de glicoproteínas producidas por virus.

Esto lleva a la activación de los INF de tipo 1, en donde se postula que estos son uno de los principales factores que
llevan a la destrucción de los virus, teniendo en cuenta que deben ser producidos por una célula infectada y deben
actuar sobre células no infectadas llevando a que se genere diferentes mecanismos para la eliminación del virus.

EFECTOS DE LOS IFN DE TIPO 1

• INF de tipo 1 (INF-1) pueden ser de tipo alfa, beta, ese (S), T.
• INF de tipo 2 (INF-2) pueden ser INF-gamma que tienen un efecto antiviral, pero a diferencia del tipo 1, los INF
de tipo 1 (INF-1) pueden tener 100 veces mayor capacidad de actuar o tener efecto antiviral frente a los INF de
tipo 2.
• Inhiben la generación de promotores virales haciendo que el material nuclear del virus no se pueda transcribir
de ADN a ARN o no se pueda traducir que es peor aún debido a la no activación de factores de transcripción o de
la activación de los factores que van actuar sobre los promotores virales.
• Algunos IFN tienen la capacidad de inhibir la expresión de receptores para el virus, haciendo que la célula sea
totalmente impermeable a la acción de los virus y de esa manera no va a ser infectada y tampoco se produce
todo el daño patológico que eventualmente se produzca la lesión o destrucción de la célula
• Inducen la expresión de la protein kinasa activada por ARN de cadena doble (ARN-ds) a esta molécula también
se le conoce cómo la PKR, la cual juega un papel importante en la inhibición de la traducción del factor de
elongación E2a, lo que lleva a que todo el proceso de transcripción viral se inhiba, evitando no solo que la célula
produzca moléculas importantes dentro de su proceso metabólico, sino que también se evita que el virus genere
las proteínas que dan lugar a las cápsides virales.
• Activación de la producción de la enzima 2,5 oligoadenilato sintetasa, caracterizada por tener la capacidad de
unirse a ARN-ds para generar oligómeros de AMP, los cuales activan a otras moléculas como a la ARNasa L, con el
 fin de que esta actúe directamente sobre los ARN virales y ARN celulares, llevando a que estas moléculas sean
desnaturalizadas.
• Inducción de la activación de la ARN-DS kinasa (ARN kinasa de doble cadena), la cual actúa en ARN de doble
cadena para inhibir la replicación viral, fosforilándolo e impidiendo sus mecanismos de transcripción.
• Inducción de la síntesis de la proteína MxA, caracterizada por unirse a la membrana nuclear para impedir el tráfico
de las cápsides nucleares virales. También puede unirse a las polimerasas de algunos virus (p.ej. el virus de la
influenza) inhibiendo la activación de estas para evitar que el virus se pueda replicar.
• Activación de la enzima desoxicitidin desaminasa que también interfiere en el proceso de replicación viral.

En la imagen se ven las acciones que pueden realizar los IFN de

tipo 1 y 2, las cuales ya se han venido mencionando.

Además, otra característica importante de la 2,5 oligoadenilato

sintetasa, es que cuando esta se une a los ARN-ds puede ayudar
a la síntesis de oligonucleótidos inusuales, puesto que los
enlaces de los oligómeros son diferentes a los comunes, siendo
2-5 en lugar de 3-5, lo cual ocurre predominantemente en el
nucleótido de adenina. Cuando las enzimas que reparan el ADN
se encuentran con esta anomalía, se activan endonucleasas
capaces de degradarlo.

OTROS MECANISMOS

• Defensinas catiónicas: son frecuentes en las mucosas y en la piel. Además de ser antibacterianas también pueden
actuar destruyendo la envoltura viral, llevando a que el virus pierda totalmente su efectividad.

• Proteína ND 10: es un complejo de proteínas nucleares que incluye el autoantígeno nuclear Sp 100 y el producto
del gen de la leucemia promielocítica, moléculas que juegan un papel importante en la activación del IFN gama.
La proteína ND 10 es activada por virus que son de ADN, de tal manera la activación de la proteína lleva a que
dichos virus no tengan la suficiente capacidad de replicación viral que permita la generación de abundante
cantidad de partículas virales.

PAMS Y PRR EN INFECCIONES VIRALES

Existen diferentes receptores tipo toll (TLR) que permiten el reconocimiento del virus para la activación de células del
sistema inmune innato predominantemente. Además, los TLR pueden servir como moléculas que permiten la entrada del
virus al interior de la célula y usualmente el contacto de los receptores con el virus va a llevar a la generación de un proceso
inflamatorio, importante en las acciones de eliminación.

• TLR 4: reconoce específicamente a la glicoproteína de fusión del virus sincicial respiratorio (VSR), la cual va a llevar a
la activación del factor Nf-KB para que la célula estimulada genere citoquinas como la IL-6 (molécula
proinflamatoria), IL-12 (molécula que estimula la conversión de Ls Th0 a Ls Th1) e IL-15 (importante en la activación
de los Ls Th2).
Además, el TLR 4 también reconoce a la glicoproteína de superficie del virus del Ébola, lo cual es importante en la
generación de la patología relacionada con esta enfermedad.
 • TLR 7 y 8: son moléculas que se localizan a nivel intracitoplasmático reconociendo ARN de cadena sencilla (ARN-SS)
y ADN. El TLR 7 es importante en el reconocimiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), del herpes virus,
del virus de la influenza, etc., permitiendo de esta manera el montaje de la respuesta inmune para la eliminación del
patógeno.

• TLR 3: se encuentra ubicado a nivel intracitoplasmático, especialmente a nivel endosomal. Reconoce ARN de cadena
doble (ARN-DS) y ADN, predominantemente de:
▪ Herpes virus de tipo 1, el cual es el responsable de la producción de lesiones papulares en la mucosa oral.
▪ Virus del Nilo occidental o West Nile, el cual es un flavivirus que produce manifestaciones clínicas muy similares
al Zika, Dengue y Chikunguña.
▪ Virus de la influenza.

Se ha encontrado que la deficiencia del TLR 3 puede volver a las personas resistentes al virus del West Nile, puesto que
las citoquinas resultantes de la activación de dicho receptor, generan mayor permeabilidad de la barrera
hematoencefálica, contribuyendo a la entrada del virus a este nivel, con las consecuencias que esto trae.

• TLR 9: reconoce secuencias CpG no metiladas (islas de citocinas y guaninas acompañadas de grupos fosfato), lo que
lleva que se incrementen los niveles de oxígeno reactivo y óxido nítrico; además, esto es importante en la activación
del Nf-KB, permitiendo que se genere una respuesta Th1 caracterizada por la producción de IL-12, IL-18 y de IFN
gama, moléculas importantes en el proceso de eliminación viral. Este receptor reconoce predominantemente virus
de ADN como es el caso del herpes virus.
Cuando hay deficiencia de estos receptores Toll puedo producirse mayor susceptibilidad a infecciones herpéticas a
nivel de las mucosas.

• NLR (receptores de oligomerización de nucleótidos): son receptores que se caracterizan por tener secuencias de
aminoácidos ricas en residuos de leucina, los cuales son muy importantes para la generación de inflamasomas claves
para la generación de IL-1 (alfa y beta) y de IL-18 (beta).
Dentro de las inflamosomas generados por el contacto del receptor con el virus tenemos el NLRP3 y el AIM2.

OTROS PRR INTRACELULARES

➢ Asociados con la producción de IFN gama:

• RIG (receptores semejantes a los genes 1 inducibles por el ácido retinoico): se caracterizan por ser ARN helicasas, de
tal manera que cuando la enzima actúa se destruye la estructura terciaria del material nuclear. Hay 3 tipos de estos
receptores:
▪ RIG 1: reconoce virus que tienen ARN-SS (cadena sencilla) tales como los paramixovirus, los ortomixovirus, los
rotavirus y los filovirus.
▪ MDA5: se une a dominios de reclutamiento y activación de caspasas (CARDs), interactuando con la proteína 1 o
con proteínas asociados con el FAS, lo que lleva a la activación del Nf-KB para la producción de diferentes patrones
de citoquinas. Este receptor reconoce picornavirus.
▪ LGP2: juega un papel importante en el proceso de activación celular.

A partir de receptores RIG se puede producir la activación de interferones de tipo 1, lo cual depende de la activación de
un factor de transcripción denominado factor regulador del interferón (IRF 3).

Sin embargo, hay un gran número de genes que pueden ser activados por la acción factor NFkB. Estos genes tienen la
característica de que pueden inducir procesos inflamatorios.

Entre las moléculas que son inducidas por el NFkB, se encuentra:

• Interferones tipo I
 • IL-1A.
• IL-1B
• IL-2
• IL-6
• IL-9
• IL-11
• IL-15
• TNF-a
• Factor estimulante de colonias, 1, 2 o 3
• Linfotoxina
• Quimioquinas : IL-8, IL-2, IL-5, IL-11, IL-15 y CXCL5 importante para los Ls T foliculares.

Entre los factores de transcripción inducidos por el NFkB, se encuentra:

• IRF1
• IRF2
• IRF4
• IRF3: puede ser estimulado cuando los TLR3 o TLR4 se unen a partículas virales que reconocen.

La PKR (proteín kinasa R) puede inactivar la síntesis de proteínas y se puede unir a ADN de doble cadena.

CÉLULAS DE LA INMUNIDAD INNATA:

Dentro de las células de la inmunidad innata que intervienen en el reconocimiento de los virus se encuentra:

NEUTRÓFILOS:
• Alta capacidad fagocítica.
• Su principal función se relaciona con la liberación de radicales libres que limitan la replicación del virus del herpes
simple (HSV-1).
• Se asocia con la generación de patología pulmonar asociada con el virus sincicial respiratorio (RSV).

BASÓFILOS:
• Libera histamina que potencia el proceso inflamatorio y ayuda en la localización de diferentes tipos de células
hacia el sitio de infección.
• Son activados por virus como: virus influencia o virus sincicial respiratorio (RSV).

EOSINÓFILOS:
• Se activan en la infección por virus sincicial respiratorio (RSV).
• Libera ribonucleasa, desoxirribonucleasa, lipasa, plasminógeno y peroxidasa. Son importantes para el bloqueo al
ingreso de virus.
o Las lipasas ayudan en la solubilización de la bicapa lipídica de los virus.
o El plasminógeno ayuda a la producción de plasmina y feedback negativo que bloquee el proceso de
coagulación sanguínea.
o La peroxidasa ayuda en la destrucción de bicapas lipídicas, dobles o triples enlaces a nivel de la cápside
viral, ADN o ARN.

MASTOCITOS:
• Liberan heparina, histamina y quimioquinas
• Responden en infecciones por dengue.
 • Interviene en el dengue grave potenciando los procesos patológicos del virus por la liberación de las aminas
vasoactivas, heparina que lleva a estado de hipercoagulabilidad y atracción de diferentes tipos de células.

MACRÓFAGOS:
• Algunos virus se replican allí, bloqueando el macrófago para que pueda eliminar el microorganismo:
o Virus de la inmunodeficiencia 1 (VIH-1): ingresa por el receptor CD4+ y CCR5.
o Influenza virus:
o Rhinovirus
o Ébola

LINFOCITOS T gamma-delta (Ls T γδ):

• El receptor TCRγδ se caracteriza por tener una mayor restricción en el reconocimiento de antígenos debido a la
baja capacidad de recombinación de sus segmentos V-J en la cadena gamma o segmentos V-D-J en la cadena delta.
• Promueve la respuesta Th1 luego de infección por Coxsackie virus B3.
• Puede tener función citotóxica al producir granzimas y perforinas o pueden matar (por apoptosis) aquellas células
infectadas por:
o Virus herpes simple 1 (HSV-1)
o Influenza virus
• Generan resistencia frente a VIH-1
• También en ratones generan resistencia frente a:
o Vaccinia Virus
o West Nile Virus (WNV o virus del Nilo occidental)

CÉLULAS DENDRÍTICAS:
Las principales son:
• Células mieloides principales presentadores:
El virus puede ser reconocido por diferentes maneras:
o El virus está a nivel extracelular y la célula dendrítica por medio del receptor tipo Toll4 capta esas
partículas virales, las internaliza por endocitosis, procesa a nivel del citoplasma y une a moléculas del
CMH2.

o Las células dendríticas y células epiteliales pueden hacer autofagia al captar la partícula viral e ingresarla
a un fagosoma para asociarse con lisosomas y así por medio de las enzimas y radicales libres fragmentar
el virus y sintetizarse péptidos que puedan unirse a moléculas del CMH2 que permiten la presentación del
antígeno para activar y convertir el Ls Th0 a Ls Th1, Ls Th2 o Ls Th17, dependiendo del tipo de citoquinas
que estimulan a la célula.

• Células mieloides CD8+ asociadas con presentación cruzada:

Las partículas virales se pueden localizar en el citoplasma y el virus puede sintetizar proteínas que son
ubiquitinadas para que posteriormente se unen a moléculas del CMH1 y así la célula mieloide CD8+ pueda presentar el
antígeno a Ls T precitotóxicos para que se conviertan en Ls T citotóxicas. Estas células T son muy importantes en la
liberación de células infectadas por virus.
CÉLULAS NK:
• Son claves en la destrucción de virus. Su deficiencia se asocia con alta susceptibilidad a infección por virus tales
como virus Sendai, influenza virus y citomegalovirus (CMV). Además, la deficiencia se relaciona con una mayor
posibilidad de diseminación.
• La célula NK tiene moléculas que reconocen proteínas virales o proteínas de estrés expresadas por células
infectadas:
o Ly49H, reconoce m-157 del citomegalovirus (CMV).
o NKp46, reconoce la hemaglutinina (HA) de Influenza virus
o NKG2D, reconoce a MICA y MICB (son moléculas del CMH1 expresadas bajo estrés en células infectadas
por virus).
• Algunos virus pueden inducir la producción de moléculas del CMH1 para evitar que la célula NK pueda actuar sobre
diferentes tipos de células infectadas.
• Expresan el receptor FcRy (CD16) de baja afinidad que reconoce IgG unidas a partículas virales o antígenos
expresados en la superficie de la célula. El reconocimiento hace que la célula NK tenga una acción citotóxica sobre
la célula infectada para que produzca apoptosis. La apoptosis no sólo se destruye el AND celular donde puede
haber insertos virales, también desnaturaliza cualquier tipo de ARN
• También producen citoquinas como:
o INFγ (INF gamma)
o IL-10
o IL-18
o TNF-a
o Quimioquinas MIP-1a(alfa) y MIP-1B(beta), importantes para la atracción de macrófagos.

CÉLULAS NKT:
• Son semejantes a las células NK por su expresión de moléculas similares, además de la expresión del receptor TCR
que puede ser TCR γδ o TCR αβ, donde es más frecuente la expresión del γδ.
• La activación de la célula se relaciona con virus como:
o Virus herpes simple 1 (HSV-1) y (HSV-2)
o Citomegalovirus (CMV)
o Virus de la inmunodeficiencia 1 (VIH-1) o (HIV-1)
o Virus de la hepatitis B (HBV)
o Virus de la hepatitis C (HCV)
o Virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV)
o Virus de la encefalomielitis
• Pueden estar asociadas con la inmunopatología de las enfermedades virales al infectarse por virus sincicial
respiratorio (RSV). Se relaciona con el hecho de que estas células se pueden activar de manera exagerada.

LAS PLAQUETAS
o Detectan virus para de esa forma liberar señales de peligro como los TRIM (motivos tripartitos) que tienen las
siguientes características:
o Contienen Ligasas E3: importantes para accionar sobre el material nuclear
o Otros frenan la replicación viral
o Controlan la producción de IFN-I (IFN-1) IL-1
MECANISMO DE LA INMUNIDAD ADQUIRIDA

• CÉLULAS DENDRÍTICAS:

o Células dendríticas mieloides: pueden inducir la producción de IL-12, que es importante en el proceso
de activación de:
- Linfocitos T ayudadores 1 (Th1), los cuales producen IFN-y que es clave por su potente acción
antiviral y porque tienen la capacidad de producir radicales libres como los radicales asociados
con el nitrógeno.
- Cuando hay una producción prolongada de IL-12, esta puede llevar a la inhibición de los (Th1) y
a producirse un feedback negativo en donde estos linfocitos no estimulan más el macrófago por
- medio del IFN-y para producir más interferones o para la producción de IL-12.

o Las células dendríticas mieloides expresan:

- TLR1
- TLR2
- TLR3: importante para reconocer partículas virales como el material nuclear.

o Células dendríticas plasmacitoides: inducen la producción de IFN-I (IFN-1), los cuales son importantes
para:
- La eliminación de partículas virales.
- Inducen la maduración de células dendríticas al promover la capacidad de reconocimiento de
estas frente a los diferentes antígenos virales con los que se encuentre, de esa forma lleva a que
la célula dendrítica se exprese en antígenos unidos a moléculas de clase 1 o 2 del CMH.

o Esta célula dendrítica expresa los siguientes receptores, que son importantes para reconocer factores
asociados con el ADN o ARN viral:
- TLR9
- TLR7

• Activación de diferentes tipos de linfocitos T: los cuales son importantes frente a la respuesta inmune frente a
los virus
o Linfocitos T ayudadores 1 (Th1)

o Linfocitos T ayudadores 2 (Th2): importante en la producción de anticuerpos, como la IgM y la IgG, que son claves
en la eliminación de los virus por su capacidad de:

- Neutralización de virus
- Opsonización de virus, para que sean eliminados por fagocitosis
- Activación células citotóxicas

o Linfocitos T ayudadores 17 (Th17): tienen la capacidad de estimular la acción de células de la inmunidad innata,
como los neutrófilos. Además, pueden intervenir en el proceso de generación de citoquinas, como: IL-17 y la IL-
22: importantes para la activación de células de la inmunidad adquirida.
 • Activación de células NK

• Activación de linfocitos T citotóxicos: requieren del reconocimiento de antígenos virales unidos a moléculas de
clase 1 del CMH, lo que lleva a la destrucción de la célula infectada por virus de tres maneras:

1. Acción de perforinas y granzimas, que activan:

- Caspasa 3, caspasa 7, caspasa 8 y caspasa 9. Las cuales activan endonucleasas que pueden actuar
sobre partículas virales y sobre el material nuclear células destruyéndolo.

2. Capacidad del linfocito T citotóxico de producir el FAS, el cual será reconocido por el ligando del FAS (FasL).
Estas dos moléculas pueden activar las caspasas anteriormente mencionadas y las endonucleasas.

3. Capacidad de este linfocito de producir patrones de citoquinas como:

- Linfotoxina, que al tener contacto con su receptor inducen la apoptosis

• Activación de linfocitos B: se pueden activar de dos maneras:

1. Reconocen partículas virales, gracias a la presencia de su receptor: el contacto de la célula con el virus llevará a
que el Ls B se convierta en célula plasmática para que produzca IgM predominantemente.

- La IgM es una molécula netamente neutralizadora que activa el complemento por la vía clásica

2. Reconocimiento asociado con células dendríticas foliculares, que le mostrarán el antígeno y van a llevar a que
el linfocito B internalice el antígeno, lo procese a nivel de su citoplasma y lo una a moléculas de clase 2 del CMH,
para luego presentar el antígeno al linfocito T ayudador para que este último se convierta en linfocito T ayudador
folicular que, al migrar a órganos linfoides secundarios o centros germinales, son capaces de estimular a los
linfocitos B para que hagan:

- Hipermutación somática
- Cambio de clases
- O se conviertan en células plasmáticas de larga vida.

COMENTARIOS EXTRA:

La cápsula o envoltura de lípidos es la razón por la cual los detergentes son importantes para inactivar o eliminar los virus.
El amonio cuaternario puede tener efecto en la eliminación de la envoltura viral.

La acción de los TRIM está directamente asociada a que hay una infección viral, lo que llevará a que se activen las
plaquetas, las cuales liberarán los TRIM. Se ha descrito que algunos TRIM se han relacionado con enfermedades
autoinmunes (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple); sin embargo, no se sabe
exactamente de qué forma intervienen:

- TRIM 22
- TRIM 28
¿Los virus se caracterizan por ser netamente intracelulares, pero también pueden ser extracelulares?

En algún momento los virus son extracelulares, ya sea porque rompen la célula o salen de esta por gemación; sin embargo,
el tiempo que duran a nivel extracelular es muy corto porque estos simplemente saltan de una célula a otra al tener
contacto con la membrana celular de la otra célula infectada.

La gran mayoría de los virus infectan saltando de una célula a otra a su espacio extracelular, aquí es donde los
anticuerpos juegan un papel importante en la neutralización de los virus. Hay otros virus que pueden infectar atravesando
la célula por sus uniones desmosomales, pero esto no es lo común.

Las vacunas para los virus pueden ser:

• Con virus muertos: este tipo es importante en personas inmunodeficientes, de esta forma se evita que estos virus
puedan revertir a sus factores de patogenicidad, lo que podría ser bastante grave.

• Con virus vivos-atenuados: la ventaja de esta vacuna es que pueden potenciar la respuesta inmune por el hecho
de que el virus se puede estar replicando a nivel de determinados tejidos, generando una carga antigénica que es
mucho mayor que cuando el virus es desnaturalizado o inactivado. Cuando los virus son inactivados puede haber
cambios a nivel de los epítopes que estos muestran, lo que puede hacer que la respuesta inmune generada por
estos virus no sea adecuada.
- Dentro de este tipo de vacunas, la más importante es la vacuna del Polio (única vacuna oral),
donde el uso de este tipo de virus permite que se pueda multiplicar a nivel del intestino y es
importante para eliminar el virus del Polio ya que en países tercermundistas donde no hay una
adecuada disposición de excretas y donde las aguas residuales no son tratadas, este virus puede ir
aguas abajo y al consumir esta agua, una persona se puede infectar sin ser vacunado, lo que puede
expandir la capacidad de respuesta inmunológica a nivel poblacional asociada con este virus.