Tema 2: Fármacos activos sobre el Sistema Renina Angiotensina

Aldosterona.

Sistema Renina Angiotensina Aldosterona

Este sistema ejerce su acción comenzando con una enzima, la renina, que
presenta una acción proteolítica sobre el
Angiotensinógeno, dando lugar a la Angiotensina I. La
Angiotensina I se rompe por la acción de la Enzima
Convertidora de la Angiotensina, enzima que producirá la
hormona más activa de este sistema: la Angiotensina II. La
ECA actúa también sobre la bradicinina, inactivándola.

La Angiotensina II se une a ciertos receptores, los receptores para la

Angiotensina, desencadenando ciertas actividades. Esos receptores se encuentran por
ejemplo en la corteza renal, dando lugar a la producción y síntesis y liberación de
Aldosterona. Hay sistemas Renina Angiotensina Aldosterona en ciertos tejidos, y se
han visto que hay más mediadores, aparte de los citados, que influyen en el sistema.
La Angiotensina II puede degradarse por una aminopeptidasa en angiotensina III, la
cual presenta una potencia menor que la Angiotensina II (Potencia 10-25% de AGII). La
Angiotensina II da lugar a su vez a la Angiotensina IV. Por otro lado, a raíz de la
Angiotensina I y II, mediante la ECA2, se produce la Angiotensina (1-7), que presenta
efectos opuestos a la AG II. Hay otras vías alternativas para formar angiotensina II sin
pasar por la Angiotensina I (tPA y Catepsina G) o sin usar la ECA.

Hay diversos receptores implicados en el SRAA. Se encuentran los receptores

de la Angiotensina, tipo I y II, que sirven para la Angiotensina II. Por otro lado, existen
los receptores AT4, cuyo sustrato es la Angiotensina 4. Los receptores MAS presentan
el sustrato de la Angiotensina (1-7). Todos influyen en el Sistema Renina Angiotensina
Aldosterona, pero son los receptores AT1 y 2 los que llevan las acciones principales,
que serán los que estudiaremos.

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Angiotensina II: Mecanismo de acción

Por acción de los receptores AT1, se produce una degradación de los lípidos
mediante la acción de proteínas G triméricas, activando al Inositol Trifosfato, lo que
provocan una mayor entrada de calcio en el citoplasma, dando lugar a respuestas
inmediatas. Por otro lado, la activación del Diacilglicerol tiene lugar por los lípidos
citados, lo que da lugar a la activación de la Proteíncinasa C, activando a factores de
transcripción y a radicales libres, radicales que activarán además a esos factores de
transcripción. Con todo ello, se da una mayor expresión de proteínas implicadas en la
proliferación celular, dando lugar a respuestas a largo plazo.

Por otro lado, los receptores AT2 presentan acciones contrarios a los de
receptores AT1, y son importantes en los tejidos embrionarios (fase fetal tardía) y en
crecimiento.

En cuanto a los efectos de la Angiotensina, producidos en mayor medida por la

activación de los receptores AT1, y modulación de esa acción por la acción
contrapuesta por la activación de los receptores AT2, se dan las siguientes acciones:

 Presenta efecto presor; se necesitan 40 veces menos de Angiotensina para

producir el mismo efecto de la noradrenalina. El efecto presor lo consigue
modificando los dos valores que influyen en la modulación de la presión
arterial; uno de esos parámetros es la resistencia periférica u oposición que
ejercen las arteriolas a una fuerza que se opone a ellas. Ese valor de la
resistencia periférica depende del diámetro de las arteriolas; cuanto menor
sea el diámetro de las mismas, mayor será la resistencia periférica.

El otro parámetro influyente en la presión arterial es el gasto cardíaco o

cantidad de sangre que bombea el corazón por minuto; cuanto mayor sea el
gasto cardíaco, mayor fuerza de contracción y fuerza cardíacas y, por tanto,
mayor presión arterial y efecto presor.

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  Favorece el crecimiento de los vasos sanguíneos (angiogénesis) y de
diversos tejidos. La Angiotensina II es influyente en diversos tejidos, de
diversos sistemas:
o Influye en el Sistema Nervioso Central produciendo la liberación de
una hormona, la vasopresina, estando además la Angiotensina II
implicada en procesos de memoria. Con la producción de
vasopresina, se activan las acuaporinas, dando lugar a un mayor
volumen circulante y una mayor resistencia periférica. La
Angiotensina II se une a receptores AT1, dando lugar a la liberación
de calcio y a la formación de vasopresina.
o El Sistema Periférico también se afecta por la activación de la
Angiotensina II, que produce la liberación de neurotransmisores
para que se propague el impulso. Se activan receptores situados en
el sistema Nervioso Central, dando esa estimulación en el SNS. En
todos los ganglios se libera Acetilcolina, que se unirá a receptores
posganglionares, que son nicotínicos. Se genera por esa unión un
potencial de acción. En la terminal neuroefectora se liberará NA,
tratándose del sistema Nervioso
Simpático. Con esta liberación de NA, se
aumenta la fuerza y frecuencia cardíacas
(aumento del gasto cardíaco) y aumenta
además la vasoconstricción (mayor
resistencia periférica).
o Los receptores situados en la periferia
para la Angiotensina II dan lugar a otras
acciones, y como consecuencia de esa actuación, se produce una
serie de cambios intracelulares, dando lugar a mayor liberación de
NA y dando lugar a los cambios dados citados en el punto anterior.
o La estimulación de los receptores de AT1 en las arterias produce la
liberación de calcio en las mismas, así como pasa en el corazón,
dando lugar a una mayor contracción del corazón y mayor
vasoconstricción. Esto produce un cambio muy rápido en el efecto
presor, a diferencia del efecto de la vasopresina, que es más lento.
o La Angiotensina actúa en el riñón, sobre las cápsulas suprarrenales,
dando un aumento en la producción de Aldosterona, la cual
reabsorbe sodio y agua en los túbulos renales, dando un aumento
en la volemia.
o En las zonas del riñon donde no participa la aldosterona, también
hay receptores para la Angiotensina II, produciendo mayor
reabsorción de sodio y agua. La aldosterona afecta a la Filtración
Glomerular. Tanto en la aferente como eferente del glomérulo hay

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 receptores para la Angiotensina II, la cual es vasoconstrictora. Con
ello, produce un aumento del calcio intracelular y mayor
vasoconstricción. Cuando se contrae la arteriola aferente,
disminuye la presión y si se contrae la eferente, aumenta la
presión. La Angiotensina no afecta por tanto demasiado por la
contraposición de ambas acciones en una persona sana. En
personas con hipotensión, llega menos sangre al glomérulo,
dándose una caída en la presión del glomérulo. Así, se produce
Angiotensina II, que contrae en aferente y eferente. En esta
situación se produce sustancias vasodilatadoras (óxido nítrico o
prostaglandinas, por ejemplo), contrarrestando la acción de la
Angiotensina II en la arteriola aferente. Se produce así una
vasoconstricción preferente de la arteriola eferente. Enfermedades
como la diabetes o la insuficiencia cardíaca sobreestimulan al
SRAA, aumenta demasiado la filtración glomerular y pasan
sustancias que no deben filtrar, como proteínas glomerulares. Se
da una situación de hiperfiltración, indicador de la degeneración de
las células del glomérulo. Las lesiones producidas por un exceso de
filtración y el efecto proliferativo de la Angiotensina II agrava el
problema de filtración aún más, dando un exceso de paso de
proteínas al filtrado.

o Ejerce su acción sobre el corazón y las arterias, de una manera

rápida y breve. En las arterias se ve aumentada la constricción,
dando lugar a la angiogénesis, mientras que en el corazón se
produce un aumento de la contractibilidad, dándose así un
aumento del gasto cardíaco. Se produce el desarrollo de los vasos
por la acción de la Angiotensina II, que estimula los receptores AT1.
Se produce IP3 (Inositol trifosfato) y DAG (Diacilglicerol), DAG que
promueve que se activen vías mitóticas. Cuando ese efecto está
sobreexcitado, se puede convertir en perjudicial, dando lugar a un
remodelado. El remodelado vascular de los vasos participa en

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 diversas alteraciones cardiovasculares. ¿Cómo se produce ese
remodelado?
 La proliferación se produce en las células del
endotelio y fibroblastos. En las células lisas
musculares, hay hipertrofia o aumento de tamaño,
así como de las células endoteliales y fibroblastos.
 Se produce además hiperplasia por la acción de
Angiotensina.
 Se produce el aumento de la matriz extracelular.

Estos tres parámetros contribuyen a aumentar el cociente

media/luz vascular. Si aumenta este cociente, el vaso se estrecha,
es más fibrótico y es menos elástico. Cuando la sangre pase, los
vasos ejercerán más resistencia. Este remodelado altera la
estructura de los vasos, alterando la presión arterial. Con ello, se
produce la activación del Sistema Renina Angiotensina
Aldosterona, cuya acción perdurará tanto como perdure la
patología. La hipertensión se puede
producir por tanto por efecto indirecto
(remodelado), o por acción sobre arterias
y corazón.

o La Angiotensina II favorece la formación de

ateroma en los vasos sanguíneos. Por acción nuclear, disminuye la
actividad de la óxido nítrico sintasa constitutiva, dando lugar a una
disfunción endotelial (hay menor dilatación). La Angiotensina
aumenta la actividad de energía que producen especies reactivas de
oxígeno (NADPH-oxidasa, cox 1 y 2), dando lugar a estrés oxidativo. La
Angiotensina produce mayor expresión de moléculas quimiotácticas
de monocitos y de adhesión, dando lugar a su adhesión e infiltración,
convirtiéndose en macrófagos. Se da un aumento de la producción de
citoquinas inflamatorias (IL-1, IL- 6 y Factor de Necrosis Tumoral). Hay
mayor expresión de factores protrombóticos (fibrinógeno o factor
tisular). Las placas de ateroma obstruyen los vasos y dan lugar a
hipertensión.
o El corazón también se ve afectado por el remodelado, siendo los
miocitos y los fibroblastos las células más afectadas. Con la actividad
de la Angiotensina, se producen los mismos efectos que en los vasos
sanguíneos. Tiene lugar la hipertrofia de miocitos, así como su
hiperplasia. Los fibroblastos produce mayor masa, sobre todo del

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 ventículo izquierdo. La masa añadida es masa fibrótica,
produciéndose por ello una menor contracción del corazón.
o Tanto el remodelado cardíaco como el vascular conforman el
remodelado cardiovascular, dando lugar a ciertas patologías, como
son
 Cardiopatía isquémica (Insuficiencia cardíaca, angina de
pecho, Infarto Agudo de Miocardio).
 Accidentes cerebrovasculares (encefalopatías,
hemorragias, infarto)
 Insuficiencia renal
 Vasculopatías periféricas.
 Retinopatías (rotura de vasos, opalescencia del humor).

Los receptores AT2 producen que los efectos generados por activar los AT1
disminuyan. Se produce vasodilatación y efecto antiproliferativo por la activación de
receptores AT2. El sistema Renina Angiotensina Aldosterona da lugar a diferentes
acciones en el organismo:

 Se produce la regulación de la presión arterial por producir:

o Vasoconstricción a corto plazo
o Retención de sodio y agua (a largo plazo).
 Mantenimiento del equilibrio hidro-electrolítico.
 Control de estructura/función de vasos y corazón.
 Se produce patogenia cuando se descontrolan las acciones anteriores,
enfermedades producidas que son:
o Hipertensión Arterial.
o Insuficiencia Cardíaca.
o Infarto Agudo de Miocardio.
o Nefropatía diabética.

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Regulación Sistema Renina Angiotensina Aldosterona

La regulación del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona se realiza en el propio

riñón, en el aparato yuxtaglomerular. Este aparato se constituye por las células de la
macula densa, células que se encuentran en la parte ascendente final de el asa de
Henle. Las células de la mácula densa que se encuentran en contacto con las arteriolas
son células cilíndricas con capacidad de reabsorción de sodio y agua que están
implicadas en regular el sistema. Entre ambas arteriolas, hay células yuxtaglomerulares
que secretan, producen y almacenan renina. Para controlar el funcionamiento del
sistema, el organismo controla la cantidad de Angiotensina II, la molécula más activa.
El paso limitante o más importante del sistema es la formación y liberación de renina;
el Angiotensinógeno se produce de forma continua, de modo que no hay problema
ninguno en que se acabe, no es limitante. La actividad renina plasmática, o capacidad
de renina necesaria para generar Angiotensina II, aumenta si:

 En la mácula densa hay menor cantidad de cloruro sódico. Las células de la

mácula densa pondrán en marcha diversos mecanismos, que darán lugar a
liberación de prostaglandinas por la activación de la COX. Las prostaglandinas,
mediante diversos receptores, se produce mayor secreción de renina.
 Se produce una disminución de la presión arterial. Hay barorreceptores que
captan los cambios de presión. Si se estimulan esos barorreceptores, se
estimula la secreción de renina, dando lugar a mayor secreción de angiotensina
y produciendo mayor presión.
 Se produce un aumento del tono simpático por la activación de los receptores
beta 1. Se va a producir con ello la estimulación del SRAA.
 Hay menor cantidad de Angiotensina II (receptores AT1).

Tipos de fármacos activos sobre el Sistema Renina Angiotensina

Aldosterona

Los fármacos activos sobre el Sistema Renina Angiotensina Aldosterona se clasifican

en función de la zona en la que actúen. Los

 Los beta-bloqueantes adrenérgicos. Son fármacos que actúan en la liberación

de renina, disminuyéndola. Se descubrieron durante los años 60-70.
 Análogos del Angiotensinógeno. Estos fármacos inhiben a la renina. Dentro de
este grupo se encuentra el Aliskirén, un análogo del Angiotensinógeno.
 Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA). Producen un
descenso en la cantidad de Angiotensinógeno II y aumentan la persistencia de la
Bradicinina.
 Antagonistas de receptores de Angiotensina II. Impiden que la Angiotensina se
una a sus receptores.

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  Antagonistas de la aldosterona. Se vieron en el tema de diuréticos, pertenecen
al grupo de los ahorradores de potasio. Compiten con la aldosterona por su
unión al receptor. Dentro de este grupo se encuentran la eplerona y la
espironolactona.

Fármacos IECA

Los fármacos IECA, los más empleados como antihipertensivos, presentan un

ácido que se une a la Enzima Convertidora de Angiotensina para competir por la unión
del Angiotensinógeno II.

Fármacos IECA: Tipos

Hay diversos grupos, los cuales citaremos a continuación:

 Con grupo sulifidrilo, dentro del cual se encuentra en captopril. Presenta una
vida media corta por presentar este grupo inorgánico, de modo que se buscó
otro grupo de fármacos más amplio. Por la presencia del grupo sulfidrilo, el
fármaco presenta un gusto desagradable, causando alteraciones del gusto.

 Los fármacos con dos grupos carboxilo presentan vida más prolongada como el
enalapril o el lisinopril. Casi todos son profármacos menos el captopril y el
lisinopril. El resto tienen poca biodisponibilidad oral; se absorben mal, tardan
mucho tiempo. Para mejorar la vía de administración se recurrió a la
esterificación de las moléculas. El profármaco inactivo, mediante esterasas
hepáticas, pasa a activos. De este modo, personas con problemas en el hígado
pueden tener problemas con el fármaco en cuanto a su actividad. Dentro de
este grupo también se encuentran el perindopril, el quinapril, el ramipril y el
trandolapril.

 Con grupos fosfato, grupo en el que se encuentra el fármaco fosinopril.

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Fármacos IECA: Diferencias

Los fármacos IECA presentan diversas diferencias, que son:

 La potencia. Todos los IECA tienen la misma eficacia; las diferencias surgen en
la potencia. Hay fármacos que necesitan más dosis que otros para producir el
mismo efecto que otros. Se necesita más dosis que los profármacos que del
resto de fármacos; los profármacos son menos potentes.
 La farmacocinética. En este apartado se destacan los siguientes apartados:
o Algunos son profármacos y otros no. Hay compuestos que para actuar
tienen que estar esterificados. Por ejemplo, el enalaprilato se absorbe
bien, tiene gran disponibilidad mientras que la forma no esterificada no
se absorbe bien. El profármaco favorece la biodisponibilidad. El
lisinoprilo y el captoprilo o necesitan estar esterificados para
absorberse.
o Biodisponiblidad por vía oral. Es mayor para los profármacos.
o La vida media. Determina el número de dosis al día. Como ejemplo, el
captopril presenta una acción breve, pero se inicia muy rápidamente su
acción ya que se puede administrar vía oral. El captopril se usan para
situaciones graves y agudas y presenta una vida media corta por tanto.
o La vía de eliminación. la mayoría de fármacos presentan eliminación
sólo renal, y en otros la eliminación es renal y hepática.

Aunque la eficacia y efectos adversos son iguales, las características

anteriormente citadas determinan un uso u otro.

Fármacos IECA: Mecanismo y acciones

Inhibiendo la Enzima Convertidora de Angiotensina, se producen los siguientes

efectos:

 Disminución en la cantidad de Angiotensina II. Si hay menor cantidad de

Angiotensina II, se va a aumentar la cantidad de renina habiendo aumentado la
actividad de renina plasmática. Esto va a generar una disminución de las
siguientes acciones:
o Vasoconstricción.
o Frecuencia y fuerza del corazón.
o Activación del SNS.
o Liberación de vasopresina.
o Retención de sodio y agua.
o Secreción de aldosterona.
o Síntesis de factores de crecimiento.
o Aterogénesis.

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  Aumento de la bradicinina. Se produce mayor óxido nítrico y PGI2, dando lugar
a:
o Vasodilatación.
o Efectos antiproliferativos.
 Aumento de Angiotensina (1-7). La Angiotensina I es el sustrato de la
Angiotensina 2 y de la Angiotensina (1,7). La Angiotensina (1-7) presenta
efectos de:
o Vasodilatación.
o Efectos antiproliferativos.

Fármacos IECA: Efectos adversos

 Hipotensión tras la primera dosis. Hay menor vasoconstricción, de modo que

desciende la presión arterial. En una primera dosis, la presión arterial cae de
manera brusca por debajo de los valores normales, dando lugar a mareos y
caídas en personas mayores. Esto se puede evitar dando menor cantidad de
dosis o administrando los fármacos por la noche, evitando las posibles caídas.
Al aumentar la persistencia de la bradicinina, se acentúa este efecto adverso.
 Tos seca y persistente. Dada entre el 5 y el 20 por ciento de los pacientes, se
produce por un aumento en la cantidad de bradicinina. Son los únicos del
arsenal terapéutico, que dan tos. Sensibilizan terminales nerviosas con
bradicinina, la cual es irritante. Puede surgir de pronto o incluso dos o tres años
después de poner el tratamiento. Es más común en personas asiáticas y no
fumadoras.
 Hiperpotasemia. Puede ser grave pero normalmente se puede controlar. Es
más frecuente con insuficiencia renal grave o tratadas con otros fármacos que
retengan potasio. Se produce por la inhibición de la aldosterona, que aumenta
la cantidad de potasio. Cuando hay insuficiencia renal, uno de los iones que se
ve comprometido es el potasio; se elimina mal. El sodio también puede verse
eliminado.

Los efectos adversos siguientes son más graves:

 Insuficiencia renal. Con la Angiotensina II, aumenta la filtración glomerular,

mecanismo que es determinante para cuando hay caídas de presión arterial, el
sistema se estimula y se produce una regulación del sistema por la cantidad de
Angiotensina. Con disminución de la presión arterial, se envía una orden a las
células yuxtaglomerulares, dando lugar a mayor renina y a mayor Angiotensina
II, dando lugar a una vasoconstricción de la eferente. Para personas que
presentan una filtración ligeramente baja se les administra IECA, se produce
una disminución de la Angiotensina II, dando lugar a esa insuficiencia renal.
Personas con estenosis bilateral de la arteria renal o con insuficiencia renal

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 persistente (se debe a disminución de la vasoconstricción de la arteriola
eferente, dando lugar a una menor filtración glomerular) son más susceptibles
de presentar este efecto adverso.

 Angioedema. Del 0,1 al 0,5 por ciento de los que toman estos fármacos, es un
efecto que se produce por el aumento de la bradicinina. Es un edema de los
vasos, relacionado con el exceso de vasodilatación, habiendo mayor superficie
y por tanto extravasación de tejido, produciendo un encharcamiento. Si afecta
a la glotis, pueden darse problemas en la respiración, y en casos extremos
muerte.
 Teratogenia. Son totalmente contraindicados en el embarazo.

Fármacos IECA: Aplicaciones terapéuticas

 Hipertensión arterial
 Insuficiencia cardíaca
 Infarto de mioicardio. Uso de forma aguda, y después de tener el infarto.
 Nefropatía diabética (y otras nefropatías). La nefropatía diabética es una
patología que consiste en la alteración de las células del riñón, dado por
ejemplo por exceso de glucosa,
produciendo mayor filtración. En esta
situación, el SRAA se encuentra
sobreestimulado. La acción proliferativa
en el riñón por la Angiotensina II
produce que se alteren las células del
mismo, alterando la permeabilidad a
ciertas sustancias.

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Antagonistas de los receptores de la Angiotensina II

Se denominan sartanes por su sufijo. Algunos de ellos son profármacos por su

poca biodisponibilidad oral, siendo el cardesartán el más potente. Se diferencian en su
potencia y farmacocinética. Dentro de este grupo se encuentran el eprosartán, el
irbesartán, el losartán, el olmesartán, el telmisartán y el valsartán. El candesartán, el
losartán y el olmesartán son profármacos.

Antagonistas de los receptores de la Angiotensina II: Mecanismo de

acción

Los ARA II se unen a receptores de la Angiotensina II, evitando los efectos de la

misma. Dejan que la Angiotensina II actúe sobre receptores AT2, aumentando la
actuación sobre esos receptores, dando lugar a efectos de vasodilatación y
antiproliferación. Parte de la Angiotensina I producirá Angiotensina (1-7), dando lugar
a mayor vasodilatación y antiproliferación también. El comportamiento respecto a los
IECA es más o menos el mismo.

Antagonistas de los receptores de la Angiotensina II: Efectos adversos

 No produce aumento en la cantidad de bradicinina. Por una menor cantidad

de bradicinina, no hay un inicio rápido de la actuación farmacológica,
evitando ciertos efectos adversos ligados a esa acción rápida y no se
producen tos ni angioedema, efectos adversos ligados a la bradicinina.
 Producen hiperpotasemia e Insuficiencia Renal Aguda.
 Son teratogénicos

Antagonistas de los receptores de la Angiotensina II: Indicaciones

Los ARA II se indican en mismas situaciones que los IECA, como primera opción
o alternativa a estos. Para pacientes que toleran la tos, o desarrollan angioedema o
urticaria, o pacientes que no responden a los IECA.

Antagonistas de la aldosterona

Cuando hay tratamiento continuado de IECA o ARA II, las concentraciones de

aldosterona aumentan, de modo que es por eso que los antagonistas de la aldosterona
se usan en conjunto con ellos, para mantener los niveles de aldosterona normales.

Antagonistas de la aldosterona: efectos

La aldosterona produce retención de agua y sodio (edemas) y se producen

excreción de potasio (arritmias), disfunción endotelial y fibrosis cardíaca. Todos estos

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efectos disminuyen con el efecto de estos fármacos, fármacos entre los cuales se
encuentran la espiranolactona o la eplerona.

Los fármacos antialdosterona, administrados a dosis bajas con un IECA,

reducen la mortalidad de la Insuficiencia Cardíaca.

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