Biopsia bronquial y lavado

bronquioalveolar en el diagnóstico del

asma persistente severa en niños

Dr. José Guadalupe Huerta López, Dr.

Horacio del Olmo Téllez, Dra. Sophia
Ceballos Corro

Dirección para correspondencia:

Resumen

Palabras clave:

Abstract

Key words:

Antecedentes

El asma es un desorden inflamatorio

crónico de las vías aéreas, en el cual
muchas células y elementos celulares
juegan un papel. La inflamación
crónica se asocia con hiperreactividad
de las vías aéreas que lleva a episodios
recurrentes de sibilancias, disnea,
opresión del pecho y tos,
particularmente durante la noche y por
la mañana. Estos episodios se asocian
usualmente con obstrucción del flujo
del aire dentro del pulmón, la cual es
frecuentemente reversible ya sea
espontáneamente o con tratamiento.1

Epidemiología

El asma es un problema mundial, con

un estimado de 300 millones de
individuos afectados, parece ser que la
prevalencia global del asma varía del 1
al 18% de la población en distintos
países.2

Prevalencia mundial

El mayor estudio de prevalencia

mundial del asma se realizó entre junio
de 1996 y noviembre de 1997. Se
incluyeron 91 centros en 56 países y
más de 6,000 pacientes. Los Centros
se encontraban en Reino Unido,
Europa, Asia, África y Latino América.
Se establecieron dos grupos de edad: 6
a 7 años y 13 a 14 años.15
La prevalencia del asma en los
pacientes de 13 y 14 años varió
ampliamente entre los distintos países,
encontrándose desde 2.1 a 4.4% en
Albania, China, Grecia e Indonesia, del
29.1 al 32.2% en Australia, Nueva
Zelanda, Irlanda y el Reino Unido.15
Los países con prevalencia de los
síntomas de asma por 12 meses, de
menos del 10% fueron: Asia, África del
Norte, Europa del Este, Norte América,
América Latina y Oceanía tuvieron la
incidencia más alta mayor al 20% de
niños con síntomas asmáticos. La
prevalencia entre los niños de 6 a 7
años osciló de 4.1% en India,
Indonesia, Irán, y Malasia; y en
Australia, Brasil, Nueva Zelanda y
Panamá se reportó de un 32.1% o
menor.15
Se encontró menor prevalencia de
todos los síntomas en el grupo de 13 a
14 años, con excepción de las
molestias al dormir causadas por las
sibilancias. Los niveles de prevalencia
variaron ampliamente de país a país
dentro del mismo continente. Los
países con los niveles más bajos de
prevalencia tendieron a estar en Asia y
Europa del Este; esto indicó que
dichas poblaciones tienen niveles más
bajos de atopia, y una menor
prevalencia del asma. Los países con
bajos niveles de atopia tuvieron menor
prevalencia de asma.15
En México el Estudio Internacional de
Asma y Alergia en Niños ISSAC fue
aplicado en la ciudad de Cuernavaca
(Romieu y cols.), reportando una
prevalencia de 6.6%, en Hermosillo
Son., Mendoza aplicó en el 2000 este
mismo estudio obteniendo una
prevalencia del 9%, Vargas y cols.
recopilaron en diversas instituciones
información por un periodo de siete
años (1987-1994) encontrando que en
el Instituto Nacional de Enfermedades
Respiratorias (INER) se han
incrementado las consultas por asma,
predominando en varones hasta los 15
años, de agosto a noviembre se
incrementa la demanda de atención
médica en casi todo el país, y
disminuye la demanda conforme
aumenta la altitud geográfica. Además
se han realizado encuestas en niños
escolares de Villahermosa, Tabasco,
Guadalajara, Jalisco y Mérida,
Yucatán, las cuales señalan que la
prevalencia acumulativa en menores
de 15 años es del 12%.14
En la información disponible en los
anuarios estadísticos de morbilidad se
observa que en México la incidencia de
asma de 1996 fue de 239.7 mientras
que para el 2003 fue de 298.1 por
100,000 habitantes, observándose un
incremento de la incidencia del 19.6%,
al realizar una proyección hasta el
2007 se obtuvo una tasa de 308.2 por
100,000 habitantes con un incremento
del 22.4%.14
Por entidad federativa los estados que
presentan las tasas más altas desde
1998 hasta 2003 son Yucatán,
Quintana Roo, Tabasco y Tamaulipas.
El asma parece asociarse a factores
ambientales, principalmente a la
contaminación ambiental de los
interiores pues se ha reportado una
mayor incidencia en las ciudades con
clima tropical, en las cuales las
condiciones climatológicas favorecen la
proliferación de ácaros en el interior de
las casas.14
Por mes de ocurrencia se observa que
los meses con el mayor número de
casos son de octubre a enero, situación
que se relaciona con cambios
climáticos hacia bajas temperaturas.14
Al comparar la frecuencia del asma con
las restantes causas de morbilidad en
México de 1998 al 2003, se observó
que fluctúa entre la posición 10 y la 14
como causa de enfermedad entre las
20 principales causas a nivel nacional.
Los grupos de edad más afectados
fueron los menores de 4 años y los
mayores de 65 años para el 2003. Al
hacer la comparación por género, las
mujeres presentan el mayor número de
casos con una diferencia del 16.5%
para 2003 y 16.9% para el 2004 con
respecto a los hombres.14
Se han reportado diversos factores
epidemiológicos que de alguna manera
influyen en la prevalencia del asma
como la edad de inicio, la severidad
inicial, la falta de lactancia materna, la
introducción temprana de fórmulas
infantiles, la introducción temprana de
alimentos no lácteos, el tabaquismo
pasivo, ciertas infecciones virales
tempranas, el mes de nacimiento, uso
del aire acondicionado y de la
calefacción, la presencia de
contaminantes ambientales y la
exposición temprana a alergenos
potentes como los excrementos de
cucaracha, y el ácaro del polvo casero
ha mostrado una alta correlación con
el desarrollo de asma.14
Estos factores pueden ser divididos en
aquellos que causan el desarrollo de
asma y aquello que activan los
síntomas del asma, algunos hacen
ambas cosas, los primeros incluyen los
factores del huésped, como la
disposición genética. La obesidad y el
sexo, los segundos son los factores
ambientales como los alergenos, las
infecciones (principalmente virales), el
humo del tabaco, la dieta, la
contaminación, los riesgos
ocupacionales.1 El sexo masculino es
un factor para asma en niños menores
de 14 años,3 dicha diferencia se va
acortando al ir creciendo y al llegar a la
edad adulta la prevalencia del asma es
mayor en mujeres que en hombres.1

Mortalidad

Las muertes asociadas con el asma,

son una ocurrencia rara
particularmente en menores de 15
años, los niveles de mortalidad
aumentaron de manera estable de
1978 con una tasa de 0.8 por cada
100,000 habitantes a 2 por cada
100,000 habitantes en 1989 y a 2.1
por cada 100,000 habitantes en 1994;
en 1998 las tazas eran 2.5% más altas
que aquéllas de 1979. En el año 2000
las tazas disminuyeron a 1.6 por cada
100,000 habitantes.15
En nuestro país un análisis de la
información procesada por el Instituto
Nacional de Estadística, Geografía e
Informática (INEGI) reveló que de 1960
a 1987, la tasa de mortalidad
disminuyó de 140 a 20 por cada
100,000 habitantes, siendo los
menores de cinco años el grupo de
edad más afectado. De la información
recabada del INEGI de 1998 al 2002
podemos observar que para 1998
tenemos una tasa de mortalidad de 2.4
por 100,000 habitantes y para el 2002
una tasa de 2.0 por 100,000
habitantes y de la información
obtenida del Sistema Epidemiológico y
Estadístico de las Defunciones (SEED)
en el 2003 obtuvo una tasa de 1.8 por
100,000 habitantes; los grupos de
edad más afectados son los menores de
1 año con una tasa de 2.9 y los
mayores de 65 con una tasa de 22.6
por cada 100,000 habitantes.14

Mecanismos del asma

Al ser una enfermedad inflamatoria, el

asma incluye dentro de su
fisiopatología múltiples células y
mediadores inflamatorios. Se han
observado distintos patrones celulares,
el factor constante ha sido la
inflamación de la vía aérea, la cual es
persistente aun cuando los síntomas
son episódicos, y la severidad entre el
asma y la intensidad de los síntomas
ha sido completamente establecida.1

Células inflamatorias

El patrón característico de la
inflamación encontrado en las
enfermedades alérgicas se encuentra
en el asma, con activación de las
células cebadas, aumento en el
número de eosinófilos activados y un
aumento de las células T receptoras,
células T asesinas (Tk) y linfocitos T
cooperadores 2 (Th2), que
desencadenan la salida de mediadores
que contribuyen a los síntomas.1,5,6

Células inflamatorias en la vía aérea

asmática

Células cebadas
Las células cebadas activadas de la
mucosa, liberan mediadores de la
broncoconstricción (histamina,
cisteinleucotrienos, prostaglandinas
D2), activadas por alergenos a través
de receptores de alta afinidad para IgE,
también los mastocitos son activados
por estímulo osmótico (en asma
inducida por ejercicio). El aumento en
su concentración en el músculo liso de
la vía aérea puede estar relacionado a
la hiperreactividad de la vía aérea.5

Eosinófilos

Están presentes en gran número en la

vía aérea, la liberación de proteína
básica que pueden dañar las células
epiteliales de la vía aérea. Pueden tener
un papel en la liberación de los
factores de crecimiento y de la
remodelación de la vía aérea.1,5,6

Linfocitos T

Están presentes en un número elevado

en la vía aérea provocando la salida de
citocinas específicas incluyendo IL-4,
IL-5, IL-9 e IL-13 que provoca la
inflamación eosinofílica y la
producción de IgE por parte de los
linfocitos B6. Un aumento en la
actividad de las células Th2 puede
deberse en parte a la reducción en las
células T reguladoras que
normalmente las inhiben. Puede haber
un aumento en las Cel TK que liberan
grandes cantidades de citocinas Th1 y
Th2.1,6-9

Las células dendríticas

Captan los alergenos de la superficie

de la vía aérea y migran a los nódulos
linfáticos regionales donde interactúan
con las células reguladoras y
estimulan finalmente la producción de
las células Th2 a partir de células T
madres.7-9

Macrófagos

Están aumentados en la vía aérea y

pueden ser activados por los alergenos
a través de los receptores para IgE de
baja afinidad, para liberar los
mediadores inflamatorios y las
citocinas que amplifican la respuesta
inflamatoria.1,7-9

Neutrófilos

Están presentes en gran cantidad en la

vía aérea y el esputo de pacientes con
asma severa y en asmáticos que
fuman, pero su papel fisiopatológico es
incierto y su aumento puede deberse a
la terapia con glucocorticoides.7,9

Células estructurales de la vía aérea

relacionadas en la patogénesis del
asma

Las células epiteliales de la vía aérea

detectan su ambiente mecánico y
expresan múltiples proteínas
inflamatorias en el asma y liberan
citocinas, quimocinas y mediadores de
los lípidos. Los virus y los agentes
contaminantes ambientales del aire
interaccionan con las células
epiteliales.1,13
Las células del músculo liso de la vía
aérea expresan proteínas inflamatorias
similares a las células epiteliales.1,13
Las células endoteliales de la
circulación bronquial desempeñan un
papel en el reclutamiento de las células
inflamatorias de la circulación hacia la
vía aérea.1
Los fibroblastos y los miofibroblastos
producen componentes del tejido
conectivo como colágeno y
proteinglicanos, que están implicados
en el remodelamiento de la vía
aérea.1,13
La inervación de la vía aérea también
está relacionada. Los nervios
colinérgicos se pueden activar por
disparadores reflejos en las vías aéreas
y causar broncoconstricción y la
secreción del moco. Los nervios
sensoriales se pueden sensibilizar por
estímulos inflamatorios, incluyendo
neurotrofinas y causan los cambios
reflejos y los síntomas tales como la tos
y opresión torácica, y pueden liberar
neuropéptidos inflamatorios.1

Mediadores inflamatorios

Principales mediadores químicos del

asma

Cistein-leucotrienos

Son broncoconstrictores potentes

derivados principalmente de las células
cebadas y eosinófilos, su inhibición
tiene cierta ventaja clínica en el asma;
son el único mediador que su
inhibición se ha asociado a una
mejoría en la función respiratoria y los
síntomas del asma.1,7,8

Citocinas

Regulan la respuesta inflamatoria en

asma y determinan su severidad. Las
citocinas más importantes incluyen la
IL-1 y TNF, que amplifican la respuesta
inflamatoria y el GM-CSF que
prolongan la supervivencia de los
eosinófilos en la vía aérea. Las
citocinas derivadas de Th2 incluyen IL-
5 que es necesaria para la
diferenciación y supervivencia de los
eosinófilos, IL-4 es importante para la
diferenciación de las células Th2 y la
IL-13 necesaria para la formación de
IgE.1,8
La histamina es liberada por las
células cebadas, contribuye a la
broncoconstricción y a la respuesta
inflamatoria 1.
El óxido nítrico (NO) es un potente
vasodilatador se produce
principalmente por la acción del óxido
nítrico sintetasa en células epiteliales
de la vía aérea. El óxido nítrico
exhalado se está utilizando cada vez
más como una medida de monitoreo de
la efectividad del tratamiento del asma
debido a que su presencia se relaciona
con la inflamación en el asma 7.
La prostaglandina D2 es un
broncoconstrictor derivado
predominante de las células madres y
están implicados en el reclutamiento
de células Th2 en las vías aéreas.1,7
Cambios estructurales en las vías
aéreas

Además de la respuesta inflamatoria

hay cambios estructurales
característicos en la vía aérea de
pacientes asmáticos, descritas como
remodelación de la vía aérea.1

Cambios estructurales en la vía aérea

de los asmáticos

La fibrosis subepitelial resulta del

depósito de fibras de colágeno y
proteinglicanos por debajo de la
membrana basal, se ve en todos los
pacientes asmáticos incluyendo los
niños, aun antes del inicio de los
síntomas de asma y puede ser
modificada con el tratamiento.1,5,6
La fibrosis ocurre en otras capas de la
pared de la vía aérea, con el depósito
de colágeno y de proteinglicanos.5,6
El músculo liso de la vía aérea
aumenta debido a la hipertrofia
(aumento en el tamaño de las células
individuales) y la hiperplasia (división
de célula) y contribuye al
engrosamiento progresivo de la pared
de la vía aérea.8 Este proceso puede
relacionarse con la severidad de la
enfermedad y es causada por los
mediadores inflamatorios, tales como
los factores del crecimiento.
Los vasos sanguíneos en las paredes
de la vía aérea aumentan bajo la
influencia de factores como el factor de
crecimiento del endotelio vascular
(VEGF) y pueden contribuir al
engrosamiento de la vía aérea.1,6

Fisiopatología

La disminución del calibre de la vía

aérea es el evento final común que
conduce a los síntomas y a los cambios
fisiológicos en el asma.
La contracción del músculo liso de la
vía aérea como respuesta a los
mediadores múltiples y a los
neurotransmisores broncoconstrictores
es el mecanismo predominante del
estrechamiento de la vía aérea que se
revierte con los broncodilatadores.1,5,9
El edema de la vía aérea es debido al
exudado microvascular en respuesta a
mediadores inflamatorios. Esto puede
ser particularmente importante
durante las exacerbaciones agudas.1,5,9
El engrosamiento de las vías aéreas
es debido a cambios estructurales
descritos como remodelamiento y
pueden ser importantes en
enfermedades más severas y no son del
todo reversibles con la terapia actual.1
La hipersecreción de moco puede
conducir a la obstrucción del lumen
(«tapones de moco») y es producto del
aumento en la secreción de moco y de
exudados inflamatorios.1

Hiperreactividad de la vía aérea

La hiperreactividad de la vía aérea, es

la alteración funcional característica
del asma, provoca un estrechamiento
de la vía aérea en respuesta a
estímulos que serían inofensivos en
personas normales. En consecuencia,
este estrechamiento de la vía aérea
provoca limitación variable al flujo del
aire y síntomas intermitentes.1

Mecanismos de la hiperreactividad en
la vía aérea

La contracción excesiva del músculo

liso de la vía aérea puede resultar del
aumento del volumen y/o de la
contractilidad de las células del
músculo liso de la vía aérea.9
El engrosamiento de la pared de la vía
aérea por edema y los cambios
estructurales amplifican el
estrechamiento de la vía aérea debido a
la contracción del músculo liso y por
razones geométricas.11
Los nervios sensoriales pueden ser
sensibilizados por la inflamación y
llevar a una broncoconstricción
exagerada en respuesta a los estímulos
sensoriales.1

Diagnóstico y clasificación
El diagnóstico del asma usualmente se
realiza a partir de la sintomatología y
de la historia clínica; siendo los
principales síntomas: tos que
empeora en la noche, sibilancias
recurrentes, dificultad respiratoria
recurrente, opresión de pecho
recurrente, tos nocturna durante los
periodos agudos sin virosis asociada.
La evaluación del niño con síntomas
respiratorios recurrentes debe incluir
una buena historia familiar y
ambiental, analizando la presencia de
enfermedades atópicas, como la rinitis
alérgica, alergias a alimentos,
presencia de mascotas con pelo, el tipo
de ropa de cama, la presencia de
alfombras y animales de peluche, así
como cucarachas, chimeneas y el uso
de aire acondicionado o calentadores.
En el niño mayor, las pruebas de
función pulmonar, como el pico de
flujo espiratorio, y la espirometría de
flujo y los volúmenes pulmonares
pueden confirmar o descartar el
diagnóstico del asma. La mayoría de
estos estudios requieren que el
paciente participe y coopere, por lo que
se hacen impractico para los niños
pequeños (menores de 5 años).16
El realizar pruebas de función
pulmonar nos provee información
adecuada sobre la severidad,
reversibilidad y variabilidad de la
limitación al flujo del aire.
Espirometría es el método de
preferencia para medir la limitación al
flujo de aire y su reversibilidad para
establecer el diagnóstico del asma.

— Volumen espiratorio forzado

(VEF1)

Cantidad de aire expulsado durante el

primer segundo de la espiración
máxima, realizada tras una inspiración
máxima.
Consideramos un FEV1 como normal
cuando se encuentra en o por encima
del 80% del valor de referencia.
Un aumento de más del 12% en el
FEV1, luego de la administración de
un broncodilatador indica
reversibilidad a la limitación al flujo del
aire, lo cual correlaciona con asma.

Pico flujo espiratorio (PFE) y flujo

espiratorio máximo (FEM)

Máximo flujo de aire que se alcanza

durante una maniobra de espiración
forzada máxima, iniciada a partir de
un nivel de insuflación pulmonar
máximo.
Una mejoría en 60 L/min luego de
utilizar un broncodilatador inhalado, o
una variación diurna en el FEM de
más de un 20% (lecturas con mejoría
de > 10% dos veces al día), son
sugestivas del diagnóstico del asma.
Cada paciente debe tener un registro
de los valores obtenidos durante el
tiempo con su propio medidor de pico
flujo. Esto con el objetivo de poder
comparar su evolución.
Tradicionalmente, el grado de
sintomatología, la limitación al flujo de
aire y la variabilidad en las pruebas de
función pulmonar, han permitido que
el asma se clasifique por su severidad.
— Asma leve intermitente

Menos de dos episodios de síntomas

leves por semana, asintomático entre
los episodios de crisis, exacerbaciones
leves y de corta duración, menos de
dos episodios de síntomas nocturnos
por mes, no hay alteración del
crecimiento en los niños. Estudios de
función pulmonar: FEV1 > 80%,
variabilidad del flujo pico (VFP) < 20%.1

— Asma leve persistente

Hasta dos episodios de síntomas por

semana, exacerbaciones que pueden o
no interferir con la actividad física,
menos de dos episodios de síntomas
nocturnos por mes, no hay alteración
del crecimiento en los niños. Estudios
de función pulmonar: FEV1 > 80%,
VFP entre el 20 y 30%.1

— Asma moderada persistente

Síntomas diarios, uso diario de
agonista beta dos adrenérgico de
acción corta, limitación de la actividad
cotidiana durante las exacerbaciones,
más de dos exacerbaciones por
semana, más de un episodio de
síntomas nocturnos por semana, no
hay alteración del crecimiento en los
niños. Estudios de función pulmonar:
FEV1 entre el 60 y 80%, VFP > 30%.1

— Asma severa persistente

Síntomas continuos, actividad física y

cotidiana limitada, exacerbaciones
muy frecuentes, síntomas nocturnos
muy frecuentes, puede haber
alteración del crecimiento en los niños.
Estudios de función pulmonar: FEV <
60%, VFP > 30%.1
Existe una nueva clasificación, que se
basa por el nivel del control de la
sintomatología que presenta el
paciente (Cuadro I).

Lavado bronquioalveolar, biopsia

bronquial y broncoscopia
Los primeros reportes que se
presentan en la literatura acerca de la
experiencia con la broncoscopia y el
lavado bronquioalveolar, con el
propósito de obtener células
respiratorias y secreciones para
análisis in vitro de sujetos voluntarios
se reportan a principios de 1970, sin
embargo, no es si no hasta
aproximadamente 10 años después
que se realizó este tipo de estudios en
sujetos con asma.12
Todas las estructuras del bronquio se
encuentran involucradas en el asma, la
inflamación y el proceso de
remodelación ocurren tanto en las vías
aéreas de gran calibre como en las de
pequeño calibre. La inflamación de las
vías aéreas se ha demostrado
ampliamente en pacientes con asma
crónica, y se correlaciona con la
severidad clínica de la enfermedad, y
aunque la localización exacta de la
inflamación de la vía aérea en el árbol
bronquial es aún un aspecto de
controversia, es aceptado que la
inflamación abarca tanto las vías
aéreas grandes como pequeñas.13
Los marcadores moleculares, celulares,
bioquímicas, inmunológico de la
inflamación de la vía aérea, pueden ser
estudiados en muestras obtenidas de
procedimientos directos o indirectos. El
lavado bronquioalveolar, biopsias, y
esputo inducido, son procedimientos
directos para la obtención de
muestras, que han demostrado su
utilidad para proveer información
acerca de los mecanismos biológicos
detrás del asma, sin embargo los
marcadores de inflamación también
pueden ser medidos en sangre
periférica, o en orina, sin embargo son
obtenidos de manera indirecta.
El lavado bronquioalveolar examina un
segmento pobremente definido del
pulmón, incluyendo los alvéolos y las
vías aéreas pequeñas y grandes.
Algunos niños con el diagnóstico de
asma severa, continúan presentando
sintomatología importante a pesar de
tratamiento a altas dosis de esteroides,
aún después de grandes esfuerzos para
diagnosticar y tratar desórdenes
coexistentes, optimizar el apego al
tratamiento y reducir el nivel de
exposición a los factores agravantes.
Las Guías del Manejo del Asma,
proponen el uso de dosis de esteroides
orales de manera regular para el
manejo del asma severa, si bien esto
mejora el control del asma, aumenta el
riesgo de efectos adversos
particularmente falla al medro y
supresión adrenal.18
Estudios de lavado bronquioalveolar
(BAL) han revelado activación y
aumento en el número de células
inflamatorias, así como un aumento de
mediadores inflamatorios en los
sujetos con asma en comparación con
sujetos que no la padecen. Personas
asmáticas han mostrado un aumento
de eosinófilos en el BAL, aun en
enfermedad moderada y controlada, el
aumento de la severidad del asma es
asociado con un aumento en el
número y activación de los eosinófilos
en la vía aérea, sin embargo la
correlación entre los números de
eosinófilos en la obstrucción de la vía
aérea y la hiperreactividad es difícil de
demostrar. La activación de
macrófagos ha sido descrita en asma
sintomática y exacerbaciones
nocturnas. Se han detectado muchos
mediadores y citocinas en el líquido de
BAL en pacientes asmáticos,
incluyendo interleucina 1 (IL1), IL-2,
IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, factor
estimulante de colonias estimuladoras
de granulocitos macrófagos (GM-CSF) y
factor de necrosis tumoral (TNF a),
otros estudios han demostrado niveles
elevados de mRNA para varias
citocinas en células de BAL,
incluyendo TNF a GM-CSF, IL-1, IL-2,
IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 y IL-13. Otros
mediadores encontrados en el líquido
de BAL incluyen leucotrienos,
prostaglandinas, histamina, triptasa y
moléculas de adhesión solubles. Este
estudio ha ampliado el entendimiento
de los mecanismos del asma y el papel
específico de algunos mediadores
inflamatorios en la misma.12
Biopsias de la mucosa bronquial

Las primeras observaciones patológicas

de pacientes que murieron de un
ataque de asma severo se realizaron en
el siglo XIX. Sin embargo, fue hasta
1980 que se realizaron estudios
patológicos en pacientes vivos con
asma. En la década de los 80, la
broncoscopia de fibra óptica hizo más
fácil el acceso a los bronquios, y
técnicas como la microscopia
electrónica, y la inmunohistoquímica,
han ampliado nuestros conocimientos.
La biopsia bronquial ofrece varias
ventajas, debido a que:

1. Los cambios patológicos que ocurren

en la mucosa de los pacientes con
asma pueden ser vistos directamente
en el material obtenido.
2. El material de biopsia pueden ser
observados por muchos métodos,
incluyendo microscopia electrónica,
inmunohistoquímica, y técnicas de
biología molecular.
3. El estado de activación de las
células y sus productos secretados
pueden observarse.
4. La localización de la célula dentro de
la submucosa y el epitelio puede ser
analizada.13

Dentro de las desventajas que se

presentan con la biopsia bronquial se
encuentran:

1. Los especímenes pueden no ser

adecuados para cuantificar la
inflamación del asma, debido a que
sólo demuestran anormalidades en
vías aéreas de buen calibre (del cuarto
a la sexta generación de bronquiolos).
2. Los broncoscopios pediátricos,
permiten muestras más profundas
dentro de la vía aérea, pero
usualmente la muestra obtenida es
insuficiente para realizar algún
análisis.
3. Debido a que los especímenes son
muy pequeños, no se puede analizar la
heterogeneidad de las lesiones.
4. El edema de la mucosa (debido al
asma o al procedimiento de biopsia)
está presente frecuentemente.
5. Los especímenes particularmente
del epitelio pueden alterarse por el
procedimiento quirúrgico.13

Podemos establecer que juntos tanto la

biopsia bronquial como el lavado
bronquioalveolar han servido para
definir al asma severa como una
bronquitis eosinofílica, que es
provocada por una producción
excesiva de citocinas y células
mediadoras de la inflamación, que
conllevan a su vez a cambios
morfológicos y remodelación dentro de
las vías aéreas, estos estudios ayudan
a valorar la respuesta al manejo
esteroideo llevado por dichos
pacientes, y asimismo aportan
información importante para establecer
el diagnóstico, sin embargo, la mayoría
de las ocasiones se realizan ambos
estudios de manera rutinaria, sin
llegar a establecer cuál de los dos es el
de mayor utilidad, para la evaluación
de la vía aérea y de los cambios a nivel
celular y estructural que en ella
ocurren en los pacientes con asma
severa, o si es necesario que se
realicen ambos estudios para mejor
obtención de resultados.

Lavado bronquioalveolar y biopsia

bronquial como auxiliares diagnósticos
en la histopatología del asma severa en
niños de 5 a 18 años

A nivel mundial el asma está en

aumento tanto en severidad como en
prevalencia, los pacientes con asma
severa representan solamente el 10% o
menos de la población asmática, sin
embargo en ellos se utiliza del 60 al
70% del presupuesto de salud, siendo
una patología de difícil control y con
poca información fisiopatológica
disponible para llegar a opciones de
tratamiento.17
La información con la que se cuenta
actualmente sugiere que la
fisiopatología del asma severa es
compleja, e incluye disfunción del
músculo liso, inflamación aguda y
crónica, y cambios estructurales
dentro de la vía aérea denominado
remodelación de la vía aérea.18
Nuestros conocimientos acerca de la
patología del asma han cambiado
dramáticamente durante las últimas
décadas, actualmente se manejan
conceptos que varían desde un
desorden completamente reversible,
limitado a una disfunción del músculo
liso a un proceso dinámico y complejo
que involucra efectos a largo plazo en
la inflamación de la vía aérea, el
manejo del asma ha cambiado la forma
de manejar la enfermedad
exclusivamente con broncodilatadores,
al énfasis que se aplica en el manejo de
la inflamación subyacente.18
La inflamación no es el único mediador
del asma, y aunque el manejo con
glucocorticoides inhalados ha
demostrado ser eficiente, la mayoría de
las veces son insuficientes como
monoterapia para mantener un
adecuado control del asma en
pacientes con asma de moderada a
severa, en adición se ha demostrado
que doblando la dosis de
glucocorticoides en pacientes
descontrolados falla en provocar
mejoría significativa en la eficacia,
mientras que aumentan el potencial
para el desarrollo de efectos adversos y
sistémicos. Esta falta de respuesta nos
lleva a cuestionarnos si la inflamación
es la única responsable de las
manifestaciones sistémicas del asma y
que debemos tomar en cuenta los
mecanismos mediados por
glucocorticoides.17-20
Los niños con asma severa incluyen
distintos fenotipos clínicos, funcionales
y fisiopatológicos, dentro de estos
pacientes algunos tienen un FEV1
normal, mientras que otros muestran
obstrucción bronquial persistente e
irreversible a pesar de llevar un
adecuado tratamiento. Se ha podido
demostrar en niños con asma severa y
obstrucción bronquial irreversible a
pesar de un adecuado tratamiento, que
la persistencia de eosinófilos y
neutrófilos en el área intraepitelial del
bronquio se asocia con persistencia de
la sintomatología. Debido a que este
patrón de obstrucción persistente no
se relaciona simplemente con la
persistencia de la inflamación, otra
posibilidad puede ser la presencia de
alteraciones estructurales en las
paredes bronquiales.20

Conteo de eosinófilos y neutrófilos en

la mucosa bronquial

Tanto los pacientes asmáticos severos

con obstrucción persistente de la vía
aérea, como aquellos que no contaban
con obstrucción persistente de la vía
aérea presentaron predominio de
neutrófilos en el aérea intraepitelial y
la mucosa bronquial, y no presentaron
diferencia significativa en el conteo de
eosinófilos.17-20
Los resultados del lavado
bronquioalveolar demostraron que los
pacientes asmáticos severos presentan
concentraciones celulares más altas;
existiendo una diferencia significativa
dentro de la concentración de los
eosinófilos, en comparación con los
pacientes controles, encontrándose
niveles de eosinófilos mayores en los
pacientes con asma moderada en
comparación con los controles
normales, y 2 veces mayores que en
comparación con los asmáticos
severos. También se encontró una
diferencia significativa en la relación de
los neutrófilos, en contraste con los
eosinófilos, las concentraciones de
neutrófilos de los pacientes con asma
severa se reportaron 2 veces más altos
que en comparación con los asmáticos
moderados y los controles sanos.17-20
En cuanto a las biopsias bronquiales,
a pesar de que existió una variabilidad
considerable en el nivel y tipo de tejido
inflamatorio en los asmáticos severos,
un aumento de células inflamatorias
estuvo presente en todos los pacientes
a pesar de los esteroides recibidos. Los
niveles de eosinófilos no presentaron
diferencias significativas entre los
pacientes asmáticos y los controles, los
neutrófilos en contraste se encontraron
persistentemente en niveles más
elevados en las biopsias de los
asmáticos moderados y los controles.
Los macrófagos a su vez se
encontraron más elevados en los
asmáticos moderados. Los linfocitos no
presentaron diferencias significativas.17
El hallazgo más consistente en los
pacientes asmáticos severos consistió
en números y porcentajes elevados de
neutrófilos en el BAL y las biopsias
endobronquiales. Estos cambios se
estudiaron en conjunto con un número
significativamente más bajo de
eosinófilos en comparación con los
asmáticos moderados tanto en el BAL y
la biopsia.17-20
Los estudios y reportes realizados
hasta el momento sugieren que el
manejo de los asmáticos severos con
dosis altas de esteroides por lo menos
por un año, aumenta dramáticamente
el número de neutrófilos en las
biopsias y lavados bronquioalveolares,
mientras que al mismo tiempo
eliminan los eosinófilos. No se presentó
mejoría en FEV1. Se puede deducir
que los glucocorticoides reducen el
proceso mediado por
eosinófilos/linfocitos, mientras
permiten o aumentan el proceso
mediado por neutrófilos. Sin embargo,
no es posible determinar si los
neutrófilos se encuentran presentes
por:

1. Una forma patológicamente distinta

de asma.
2. Una respuesta directa a las altas
dosis de glucocorticoides.
3. Una respuesta indirecta a un patrón
alterado, quizás infeccioso en las vías
aéreas.17

Conteo de glándulas de moco y

estructuras vasculares

El área de las glándulas productoras

de moco no difirió entre los grupos
estudiados; sin embargo en contraste
el número de estructuras vasculares
identificadas en la mucosa bronquial
fue significativamente mayor en el
grupo con patrón obstructivo.20
Existen cambios vasculares
importantes en el grosor de la pared de
la vía aérea. Un aumento en el número
de vasos sanguíneos y su diámetro ha
sido reportado en pacientes asmáticos,
presentando correlación con la
severidad del asma. Se pudo revelar un
incremento marcado en las estructuras
de los vasos sanguíneos, y fue
demostrada por la expresión de CD31
en los niños con los pacientes con
obstrucción crónica, que se
correlacionó negativamente con FEV1 y
FEF 25-75% de los valores. Aún más,
la adhesión de las células inflamatorias
a los vasos sanguíneos de las paredes
bronquiales, es dependiente de la
adhesión de moléculas, las cuales se
expresan grandemente en las células
endoteliales en el asma.20

Correlación entre el asma severa y los

cambios estructurales de la vía aérea

Se demostró que los pacientes con

asma severa descontrolada con patrón
obstructivo persistente presentan
significativamente un mayor número
de cambios estructurales, una
distancia disminuida entre el músculo
liso y la membrana basal reticular, así
como un número elevado de vasos en
la mucosa bronquial, en comparación
con los pacientes sin patrón
obstructivo.20,17-19
La remodelación aérea significativa
ocurrió en los niños jóvenes de 6 años,
ésta ocurrió a pesar del tratamiento
agresivo y a largo plazo con
glucocorticoides inhalados. Se sugiere
que la inflamación de la vía aérea
puede no ser el único mediador en la
histopatología del asma; pudiendo
intervenir también un número de
factores independientes de la
inflamación. Las muestras tomadas
por biopsias demostraron
remodelación aérea significativa en
ausencia de inflamación, estos
cambios estructurales ocurrieron a
pesar de la administración a largo
plazo de glucocorticoides inhalados y
sistémicos. Estas observaciones
demuestran que la remodelación de la
vía aérea extensa puede ocurrir en
pacientes con asma severa a pesar de
la terapia antiinflamatoria agresiva.18
En cuanto a los mediadores
inflamatorios a pesar de la dosis
administrada de esteroide, los
leucotrienos y tromboxanos
permanecieron elevados, con los
niveles de tromboxano
significativamente más alto en
pacientes con asma severa en
comparación con los asmáticos
moderados y los controles normales,
los niveles de leucotrienos
permanecieron sin cambios
significativos entre los grupos
estudiados.17
El segundo resultado del estudio fue la
persistente liberación de eicosanoides
en el fluido de BAL a pesar de las dosis
altas de glucocorticoides. Se asume
que los glucocorticoides inhiben
efectivamente las fosfolipasas a través
de la inducción de lipocortinas y de
esta manera disminuyen la producción
de leucotrienos.17
La información obtenida sugiere que
un tipo de inflamación es persistente
en la mayoría de los asmáticos severos
con dosis altas de esteroides. En lo
referente a esto, la inflamación en
estos pacientes difiere de la
inflamación vista en los asmáticos
moderados. A pesar del hecho de que
el asma ha sido referida generalmente
como «un síndrome de limitación del
flujo aéreo, reversible», los médicos
tienden a tratar a todos los asmáticos
de la misma manera. En contraste las
enfermedades pulmonares restrictivas
son patológicamente subdivididas, en
una gran diversidad de diagnósticos
específicos.17
Se sugiere que la inflamación se
encuentra presente en los pulmones de
estos individuos a pesar del
tratamiento, pero que la inflamación
en el asma severa puede ser distinta a
la presentada en los pacientes con
asma moderada.17

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541.

Cuadro I. Niveles de control del asma.

Característica Controlado (Todas las

siguientes) Parcialmente controlado
(Cualquier/semana) No controlado
Síntomas diurnos No (2 o
menos/semana) Más de 2 veces/sem
Tres o más características del asma
parcialmente controlada presentes en
cualquier semana
Limitación actividades No Alguna
Síntomas nocturnos/despiertan
paciente No Alguna
Necesidad medicamento rescate No (2
o menos/sem) Más de 2 veces/sem
Función pulmonar (PEF/FEV1)‡
Normal < 80% valor predictivo o
mejor valor personal
Exacerbaciones No Una o más/año*
Una vez/sem†