Manual CTO Inmunología 12 Edición

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Grupo
Editorial
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Manual CTO
12° Ed.
de Medicina y Cirugía
Autora
Sara Calleja Antolín
Director de la obra
Fernando de Teresa Galván
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.0 edición
índice
01. Estructura del sistema inmunitario ............................ 1 I 07. Inmunología clínica ........................................................................ 25
1.1. Introducción. Inmunidad .........................................................................1 7.1. Trasplante de órganos ...........................................................................25
1.2. Órganos del sistema inmunitario .....................................................2 I 7.2. Trasplante de progenitores hematopoyéticos .....................28
7.3 Reacciones de hipersensibilidad ...................................................29
7.4. Alergia ...............................................................................................................29
02. Inmunoglobulinas ................................................................................. 5 I
7.5. Inmunidad tumoral ...................................................................................31
2.1. Estructura y función 7.6. Angioedema ..................................................................................................32
de las inmunoglobulinas .........................................................................5 I
7.7. Mastocitosis ..................................................................................................33
2.2. Clases de inmunoglobulinas ................................................................6 I
2.3. Antígeno, inmunógeno, epítopo, idiotipo,

hapteno e isotipo .........................................................................................7 I 08. Inmunodeficiencias ..................................... 35
2.4. Unión antígeno-anticuerpo: afinidad y avidez ........................8 I
8.1 . Concepto de inmunodeficiencia ....................................................35
2.5. Cambio de clase de inmunoglobulina ..........................................8
8.2. Clínica de los defectos inmunitarios ...........................................35
8.3. Inmunodeficiencias secundarias ...................................................36
03. Células del sistema inmunitario ...................................... 9 8.4. Inmunodeficiencias primarias ..........................................................36
8.5. Inmunodeficiencias primarias humorales ...............................37
3.1. Linfocitos T ........................................................................................................9 I
8.6. Inmunodeficiencias primarias combinadas ...........................39
3.2. Linfocitos B ..................................................................................................... 12 I
8.7. Defectos primarios de la función fagocítica ..........................40
3.3. Linfocitos granulares grandes. Células NK ............................. 12 8.8. Defectos primarios por disregulación inmunológica ......41
3.4. Células presentadoras de antígeno ............................................. 13 I
8.9. Síndromes bien definidos que cursan
con inmunodeficiencia (primaria) .................................................41
8.10. Deficiencias primarias del complemento ................................42
04. Complejo principal 8.11. Síndromes autoinflamatorios ...........................................................42
de histocompatibilidad ........ 15 I
8.12. Evaluación de la inmunidad ..............................................................42
4.1. Introducción .................................................................................................. 15 I
4.2. Moléculas HLA de clase I y de clase II ....................................... 15 .

4.3. Genética del sistema HLA y nomenclatura ............................ 16
I
I
09. Inmunoterapla ....................................................................................... 45
4.4. HLA Y enfermedad .................................................................................... 16 I 9.1. Inmunosupresores clásicos ...............................................................45
9.2. Anticuerpos monoclonales y proteínas de fusión ............46
9.3. Gammaglobulinas .....................................................................................47
05. Respuesta inmunitaria ................................ 18 I
9.4. Otros fármacos ...........................................................................................47
5.1. Respuesta inmunitaria ........................................................................... 18 9.5. Vacunas ............................................................................................................48
5.2. Respuesta de anticuerpos primaria
y secundaria .................................................................................................. 18 I
5.3. Respuestas de las células T I Bibl iografía .................................................................................................................. 50

cooperación y citotoxicidad .............................................................. 19 I
5.4. Alorreactividad ............................................................................................ 20

5.5. Tolerancia ........................................................................................................ 21 I
5.6. Envejecimiento e inmunidad ............................................................ 21
06. Complemento ........................................................................................ 23

6.1. Funciones del complemento ............................................................ 23 I
6.2. Vías de activación del complemento ......................................... 23 I
6.3. Vía común ....................................................................................................... 23 I
6.4. Regulación del complemento .......................................................... 24 I
6.5. Receptores para el complemento ................................................ 24

6.6. Complemento e inflamación ............................................................ 24 I
6.7. Cascada de las cininas .......................................................................... 24

01
Estructura del
sistema inmunitario
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Los PAMP Y los DAMP son reconocidos por receptores que las células de la
inmunidad innata poseen de forma mayoritaria, aunque no exclusivamente, en
En este tema se trata la estructura general del sistema inmunitario. su membrana plasmática y que de forma genérica reciben el nombre de PRR
Se debe prestar atención a las células y moléculas pertenecientes a la (pattern recognition receptors), siendo los principales los receptores TLR (toll
inmunidad innata y a la adaptativa. like receptor) y los NLR (nod like receptor) (MIR 17-18, 60). Muestran especial
En los últimos años han cobrado importancia en el examen cuestiones
interés el TLR2 y el TLR4 por su implicación en el reconocimiento de polisacári-
relacionadas con los receptores presentes en las células de la inmunidad
innata. dos yTLR5 por su ligando flagelina (MIR 18-19, 58; MIR 09-10, 217).
En la especie humana se han caracterizado principalmente 10 TLR distintos,

1.1. Introducción. Inmunidad que se numeran con las siglas TLR seguidas del número concreto (ej . TLR1,
TLR2, etc.). Los TLR son de localización extracelular, a excepción de TLR3, 7,
La inmunología es la ciencia que estudia el sistema inmunitario (SI) y las 8 Y 9, que se localizan intracelularmente (están relacionados con el reco-
patologías con él relacionadas. El sistema inmunitario es el encargado nocimiento de PAMPs tipo ácidos nucleicos). Los receptores NOD son de
de proteger al individuo de las agresiones procedentes tanto del medio localización exclusivamente intracelular. Algunos polimorfismos genéticos
externo como del medio interno, así como de ser capaz de aprender a tole- en la secuencia del gen NOD2 se han asociado con susceptibilidad a enfer-
rar los agentes no patogénicos. medad inflamatoria intestinal.
Los diversos componentes que lo forman (células y moléculas solubles), se Podemos distinguir dos grandes tipos de respuestas en la inmunidad innata,
distribuyen por todos los sistemas del organismo siendo el aparato diges- la respuesta inflamatoria y la respuesta de los interferones tipo I (a y ~) . La
tivo el de mayor concentración . respuesta inflamatoria induce la expresión de las citoquinas inflamatorias
(lL-1 ~,IL-18, TNF, IL-6) Y suele producirse por la activación de PRR implicados
Esta disposición ubicua hace que sea imprescindible, la existencia de com- en reconocimientos de PAMPs de microorganismos extracelulares. La res-
plejos y precisos mecanismos de intercomunicación y coordinación, así puesta de los interferones de tipo I induce la expresión de los genes de los
como de "señales" de recirculación, que permitan la movilidad de estas interferones tipo I (a y ~) y suele producirse por la activación de los TLRs (3,7,
células. Clásicamente, se pueden diferenciar dos mecanismos de inmuni- 8 Y9) intracelulares implicados en el reconocimiento de ácidos nucleicos y en
dad, la innata o también llamada inespecífica, y la adaptativa o específica. la respuesta frente a infecciones víricas. La respuesta de los interferones tipo
I se considera la respuesta antiviral de la inmunidad innata (MIR 20-21, 34).
Inmunidad innata o inespecífica
La inmunidad innata o natural está constituida, entre otros, por los siguien-
Sus componentes se encuentran siempre presentes y dispuestos para tes componentes:
actuar inmediatamente sin requerir tiempo de latencia para el desencade- Las barreras epiteliales (piel y mucosas).
namiento de las acciones defensivas. La inmunidad innata no es específica Inmunidad innata celular: macrófagos-monocitos; leucocitos polimor-
de antígeno y carece de memoria. Es decir, sus respuestas no registran un fonucleares (PMN), como los eosinófilos, básofilos y neutrófilos; linfo-
aumento de su eficacia en sucesivas exposiciones al mismo (MIR 10-11, citos de la inmunidad innata (lLC) como los linfocitos Natural Killer (NK
209). o ILC1); y células dendríticas.
Inmunidad innata humoral : lisozima, complemento e interferones de
Aunque no es específica de antígeno, sí que es capaz de diferenciar patro- tipo 1, así como la proteína C reactiva (PCR) (MIR 13-14, 61).
nes de estructuras microbianas conservadas o pertenecientes a grandes
grupos de microorganismos, denominados PAMP (pathogen-associated
molecular patterns) (MIR 11-12, 215) (lipopolisacáridos -LPS-, secuencias
de ADN y ARN viral, ADN bacteriano .. .), activando así, diferentes meca- -+ Los linfocitos T no son componentes de la inmunidad innata.
nismos de activación intracelular, que van a condicionar u orientar la res-
puesta adaptativa que van a reclutar (MIR 09-10, 214).
Inmunidad adaptativa o específica
También tiene la capacidad de reconocer señales endógenas de daño celu-
lar (como, por ejemplo, el ácido úrico, restos de células en apoptosis), lla- Se caracteriza por la especificidad de sus componentes por el antígeno
mados en su conjunto DAMP (damage-associated molecular patterns). y por poseer memoria (exposiciones posteriores producen una respuesta
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inmunitaria, cada vez más potente y rápida, frente al antígeno en cues- El microambiente de la médula ósea que determina la maduración de los
tión) . Requiere un tiempo para ponerse en marcha tras el contacto con el linfocitos B no se conoce con precisión. Se cree que implica la liberación de
microorganismo (latencia) . factores solubles (como la IL-7) y estimulaciones yuxtacrinas (entre células
adyacentes) que llevan a cabo las células del estroma medular. También es
Tras la entrada, por primera vez, de un germen en el organismo se desarro- muy importante la interacción de las células inmaduras con proteínas de la
lla una respuesta inmunitaria primaria. Dicha respuesta se puede estructu- matriz extracelular. Los linfocitos B adquieren durante su diferenciación en la
rar en tres etapas: médula ósea, la expresión del receptor de la célula B (RCB), es decir la inmu-
Reconocimiento del antígeno. noglobulina de membrana, que determinará la especificidad por el antígeno
Periodo de latencia, que dura varios días (aproximadamente de 5-7 de esa célula B o clon. Este proceso se produce por mecanismos genéticos
días), en los que los linfocitos específicos amplifican su número de recombinación somática, de forma estocástica (azarosa) e independiente
(expansión clonal), a la vez que se diferencian en células efectoras. del contacto con el antígeno. De esta forma se genera el repertorio de clones
Respuesta efectora, que consiste en: de linfocitos B. Cuando los linfocitos B salen de la médula ósea se consideran
Secreción de anticuerpos específicos. vírgenes, migran a los órganos linfoides secundarios, donde podrá producirse
Desarrollo de actividad citolítica específica . el contacto con el antígeno para el que sean específicos.
Liberación de factores que activan las células fagocíticas.
Adquisición de memoria inmunitaria. Tras esta respuesta se pro- B. Timo
ducen las células memoria (LT y LB memoria), que serán respon-
sables de poner en marcha la respuesta secundaria o memoria, Es un órgano linfoepitelial, de forma bilobulada, que resulta imprescindible
ante un nuevo contacto con el mismo antígeno. Será más rápida para la adquisición de la inmunocompetencia de los linfocitos T durante
(con una latencia de unos 3 días), más potente y de mayor afini- los primeros años de la vida. Aunque es en el timo donde los linfocitos T
dad por el antígeno. adquieren su diferenciación y madurez, no se debe olvidar que sus pre-
cursores se originan, al igual que ocurre con los linfocitos B, en la médula
La inmunidad adpatativa o específica está constituida por los siguientes ósea desde la que migran hacia el timo. El periodo clave de este proceso lo
componentes: constituirían el desarrollo ontogénico y la infancia, ya que la extirpación del
Inmunidad adaptativa celular: linfocitos T vírgenes y memoria. timo a un adulto (o al final de la adolescencia, con el desarrollo completo
Inmunidad adaptativa humoral: inmunoglobulinas y linfocitos B vír- del sistema inmunitario), no implica un déficit inmunitario.
genes y memoria y células plasmáticas.
El órgano deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la tercera y
cuarta bolsas faríngeas, y es el primer órgano linfoide que aparece. El
1.2. Órganos del sistema inmunitario tamaño del timo aumenta a lo largo de la vida fetal y posnatal hasta alre-
dedor de la pubertad, momento a partir del que empieza a involucionar. Es
Los linfocitos son las principales células responsables de la respuesta inmu- importante conocer que el desarrollo de estos linfocitos en el timo sigue
nitaria adaptativa. Están distribuidos por todo el organismo en órganos bien una distribución corticomedular, situándose en la médula, de forma mayo-
delimitados, o en forma de acumulaciones difusas; al conjunto de estas ritaria, los linfocitos T con mayor grado de madurez, desde donde circularán
estructuras se le denomina sistema linfático y están en intercomunicación a los órganos linfoides secundarios.
continua gracias al tránsito, desde unas a otras, de los linfocitos a través de
las circulaciones sanguínea y linfática. Los órganos linfoides se dividen en Los linfocitos T adquieren durante su diferenciación en el timo, la expresión
dos grandes categorías: órganos linfoides primarios (centrales) y secunda- del receptor de la célula T (RCT), que determinará la especificidad por el
rios (periféricos) . antígeno del linfocito T o clon . Al igual que en los linfocitos B, este proceso
se produce por mecanismos genéticos de recombinación somática, de
órganos linfoides primarios (centrales) forma estocástica (azarosa) e independiente del contacto con el antígeno.
De esta forma se genera el repertorio de clones de linfocitos T. En el timo se
Se consideran órganos linfoides primarios aquéllos en los que se originan y llevan a cabo, además, los procesos de tolerancia central (selección positiva
maduran, hasta alcanzar su competencia funcional, las células del sistema y negativa), fundamentales para eliminar los linfocitos T, que al azar hayan
inmunitario. adquirido un RCT específico para un antígeno propio. Cuando los linfoci-
tos T salen del timo se consideran vírgenes, migran a los órganos linfoides
A. Médula ósea secundarios, donde podrá producirse el contacto con el antígeno para el
que sean específicos.
Los linfocitos proceden de las células madre hematopoyéticas, éstas son
de origen mesodérmico y aparecen inicialmente en el saco vitelino del órganos linfoides secundarios (periféricos)
embrión para luego trasladarse al hígado (en la sexta semana) y más tarde
(a partir del quinto mes) a la médula ósea, que es el órgano hematopoyético Son los órganos donde los linfocitos ya maduros, e inmunológica mente
fundamental para el resto de la vida. competentes, toman contacto con los antígenos y donde se producen las
respuestas inmunitarias frente a los estímulos antigénicos. Básicamente,
Los linfocitos que maduran (se diferencian) en la médula ósea se deno- existen tres tipos de órganos linfoides secundarios: los ganglios linfáticos,
minan linfocitos B (del inglés bone marrow) y están especializados en la el bazo y el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT). El funcionamiento
producción de anticuerpos y, por tanto, son los principales actores de la de los tres es similar, distinguiéndose básicamente por la procedencia de
inmunidad humoral adquirida . los antígenos que penetran en ellos y que provienen, respectivamente, de:
01. Estructura del sistema inmunitario. IG
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1. Linfa (medio extracelular de los tejidos), en el caso de los ganglios También existen linfocitos intraepiteliales situados entre las células del epi-
linfáticos. telio, por encima de la membrana basal.
2. Sangre, en el caso del bazo.
3. Luz intestinal, en el caso de las placas de Peyer (tejido MALT del intes-
Cápsula
tino). Médula
A. Ganglios linfáticos Cordones

Linfático medulares
aferente
A través de la linfa, los antígenos procedentes del medio extracelular de
los tejidos son conducidos hacia los ganglios linfáticos, bien directamente o
mediante células presentadoras de antígenos procedentes de esos tejidos.
-_--:;7'- Linfático
eferente
La localización anatómica de los ganglios linfáticos se sitúa en zonas de Hilio

confluencia de varios vasos linfáticos (Figura 1.1).
secundario
Nodos
Piel Placas
linfáticos
de peyer
periféricos
Linfáticos eferentes
Figura 1.1. Esquema de la circulación linfática
Célula plasmática
Tienen una forma similar a la del riñón , con una longitud y grosor, respecti-
vamente, inferiores a 1 y 0,5 cm, en condiciones fisiológicas. Figura 1.2. Áreas funcionales del ganglio linfático
Cuando se desencadena una respuesta, su tamaño aumenta al aumentar

las células linfoides que se encuentran en ellos, debido a los fenómenos de
expansión clonal.
-+ En el MALT, la población linfocitaria mayoritaria son los linfocitos T.
Histológicamente, se distinguen tres zonas (Figura 1.2).

Corteza . Donde se localizan los linfocitos B, formando los folículos El MALT desempeña un papel importante en la respuesta inmunitaria local
linfoides primarios y secundarios, en los que se sitúa el centro ger- de la superficie de las mucosas (Figura 1.3).
minal. Esta estructura (el centro germinal) es la zona en la que se
genera el microambiente adecuado para la presentación antigénica
entre los linfocitos B y los linfocitos T, así como para el desarrollo,
a partir de esos linfocitos B, de células plasmáticas y linfocitos B
memoria.
Paracorteza . Poblada por linfocitos T dispuestos de manera difusa.
Médula. Contiene linfocitos B y T. Los cordones medulares, que par-
ten de la paracorteza como prolongaciones de tejido linfoide en la
médula, contienen la mayor parte de las células plasmáticas que exis-
ten en el ganglio.
Los linfocitos T son la población linfocitaria mayoritaria en el ganglio,
considerado en conjunto.
B. Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)
En la submucosa de los principales puntos de posible entrada de microor-

ganismos, se sitúan agregados de tejido linfoide, difusos en la lámina propia
y/ o en nódulos como las amígdalas y las adenoides (en la nasofaringel. o las Figura 1.3. Células del sistema inmunitario asociadas a los bronquiolos
placas de Peyer (en el intestino). terminales y alvéolo
C. Bazo su eliminación mediante la fagocitosis de estas bacterias, una vez han sido
opsonizadas (rodeadas por inmunoglobulinas).
En el bazo se eliminan los hematíes envejecidos (pulpa rojal, pero además
es un órgano linfoide secundario (pulpa blanca) y en situaciones extremas
puede producir hematopoyesis extra medular, al igual que el hígado. El
tejido linfoide se organiza alrededor de las arteriolas a modo de manguitos
(tejido linfoide periarteriolar) y contiene áreas de linfocitos T y B, siendo los -+ MIR 20-21, 34
linfocitos B los mayoritarios. El bazo es el órgano linfoide secundario donde -+ MIR 18-19, 58
los linfocitos T y B vírgenes entran en contacto con los antígenos circulan- -+ MIR 17-18, 60
tes en la sangre, para poner en marcha la respuesta inmunitaria adaptativa; -+ MIR 13-14, 61
hay que recordar que el bazo carece de circulación linfática . -+ MIR 11-12, 215
-+ MIR 10-11,209
La esplenectomía aumenta el riesgo de padecer infecciones por bacterias -+ MIR 09-10, 214, MIR 09-10, 217
encapsuladas, ya que es el órgano en el que mayoritariamente se produce
V' Es posible clasificar los componentes del sistema inmunitario en los V' La inmunidad adaptativa posee receptores específicos de antígenos y
pertenecientes a la inmunidad innata y los pertenecientes a la inmuni- memoria inmunológica que optimiza la respuesta en sucesivos contac-
dad adaptativa . tos.
V' La inmunidad innata no posee receptores específicos de antígeno

y carece de memoria; sin embargo, posee receptores para patrones
moleculares de diferentes grupos de patógenos y para moléculas que
señalizan daño celular.
~
,/"
02
Inmunoglobulinas
de inmunoglobulina (de heavy: 'pesado', en inglés) y dos cadenas ligeras

L (de light: 'ligero'), también idénticas, que se ensamblan adoptando una
configuración espacial en forma de ''Y'' (Figura 2.1) .
Es imprescindible tener claros los conceptos que se describen en
este capítulo porque no sólo son fundamentales y pueden ser objeto La secuencia de aminoácidos de la cadena pesada es la que determina
de preguntas, sino porque van a ser necesarios para poder abordar
cuestiones relacionadas con la inmunología que pueden aparecer en la clase y la subclase de la Ig (es decir, IgG4, IgD ... ). Existen cinco clases
otras asignaturas como Infecciosas y Pediatría, entre otras. básicas de cadenas pesadas, que se designan con la letra minúscula griega
homóloga de la latina con la que se nombra la molécula de Ig completa:
gamma (y) (IgG), alfa (a) (IgA), mu (~) (IgM), delta (i) (IgD) Yépsilon (E) (IgE).
A su vez, existen cuatro subclases de cadena gamma (y) y dos de alfa (a)
2.1. Estructura y función de las (MIR 12-13, 212) .
inmunoglobulinas
Dominios
variables
Los anticuerpos son glucoproteínas sintetizadas por los linfocitos B (en los
que se puede encontrar en forma de receptores de membrana) y células
plasmáticas (que los secretan como proteínas solubles) en respuesta al
estímulo antigénico.
-+ Regla mnemotécnica de las cinco clases básicas de Ig: GAMDE: IgG,

IgA, IgM, IgD e IgE. Dominios
Cadena ligera
Su característica fundamental es, que tienen la propiedad de unirse espe-

cíficamente al antígeno que indujo a su formación, son por ello uno de
los elementos fundamentales de la respuesta inmunitaria específica. Se las
denomina inmunoglobulinas (Ig) porque son proteínas formadas por gru-
pos globulares y son capaces de transferir pasivamente la inmunidad al
administrarse a otro individuo. Clásicamente, reciben también el nombre
de gammaglobulinas por su migración electroforética en la fracción gamma
(y) en un proteinograma .
Existen cinco clases básicas o isotipos de Ig que, agrupadas de mayor a Figura 2.1. Dominios de las inmunoglobulinas
menor concentración en el suero de un adulto normal, son : IgG, IgA, IgM,
IgD e IgE . La frecuencia de una determinada clase de Ig en los mielomas Únicamente existen dos tipos de cadenas ligeras: kappa (K) y lambda (A) .
es directamente proporcional a la concentración de dicha Ig en suero (G, Las Ig con cadenas ligeras kappa (K) predominan sobre las de tipo lambda
A, M, D Y E). (A), en una proporción aproximada de 2:1. En una molécula de inmunoglo-
bulina determinada, las dos cadenas ligeras son siempre idénticas, inde-
Estructura de las inmunoglobulinas pendientemente de las cadenas pesadas a las que estén unidas; es decir,
que pueden existir moléculas de inmunoglobulina de clase G (y) con cade-
Primeramente hay que referirse, como modelo básico, a la molécula de IgG, nas ligeras K y moléculas de inmunoglobulina de clase G (y) con cadenas
y posteriormente se analizarán las diferencias de ésta con las otras clases. ligeras A, y así para cada clase de inmunoglobulina .
Se trata de un tetrámero (está formado por cuatro cadenas peptídicas), for- Cada cadena ligera está unida a una de las pesadas mediante enlaces
mado por dos cadenas pesadas H idénticas entre sí en una misma molécula disulfuro, y las pesadas también están unidas entre sí por puentes disul-
furo. Estas uniones son enlaces covalentes que constituyen las "regiones Vl, es decir, los dominios variables de las cadenas ligera y pesada.
bisagra" de las inmunoglobulinas, siendo éstas las zonas más sensibles a El grado de complementariedad para el antígeno (Ag) que presenta
la degradación enzimática y la zona de mayor flexibilidad en la inmunoglo- esta hendidura es lo que determina la especificidad del anticuerpo.
bulina. Dentro de las regiones VH y Vl existen tres regiones hipervariables
(HR 1, 2 Y 3), que son las que forman las paredes del sitio de com-
las cadenas de las Ig, tanto pesadas como ligeras, presentan una parte binación con el antígeno y determinan su complementariedad para
o región variable (V) en el extremo aminoterminal, y otra constante (C) éste.
en la porción carboxiterminal. Se nombran como Vl y Cl para las cade- Funciones efectoras de señalización . Mediadas por los dominios
nas ligeras y VH y CH para las cadenas pesadas. Esta región variable es constantes de las cadenas pesadas, concretamente CH2 y CH3 (que
la que determina la especificidad de la inmunoglobulina por el antígeno. pertenecen a la región Fc). las más importantes son :
El conjunto de inmunoglobulinas de un individuo es capaz de reconocer Activación del complemento (vía clásica).
millones de antígenos diferentes, pero cada molécula es específica para Unión a los receptores para el Fc de las células fagocíticas, con
un único antígeno. lo que facilita la fagocitosis. Constituye un mecanismo de cito-
toxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA).
Digestión enzimática de las inmunoglobulinas Unión a los receptores para el Fc de los mastocitos, basófilos y
eosinófilos, induciendo así su degranulación (CCDA).
Si se realiza con papaína se obtienen tres fragmentos (Figura 2.2): Unión a los receptores para el Fc de la membrana de las células
Dos idénticos llamados Fab; cada fragmento Fab contiene la zona de NK (CCDA).
la molécula responsable de la unión al antígeno (fracción antigen bin- Capacidad de atravesar membranas del organismo, como la pla-
ding). centa (sólo la IgG).
Un Fab está constituido por la mitad aminoterminal de una cadena
pesada unida a la cadena ligera (contiene los dominios variables y un
dominio constante de la cadena pesada y de la ligera).
Un fragmento Fc (fracción cristalizable), formado por las dos mitades -+ la región Fc es la zona de la Ig a la que se fija el complemento y que
carboxiterminales de las cadenas pesadas (sólo contiene dominios interacciona con las células para los procesos de CCDA.
constantes). Ejerce las funciones efectoras de las inmunoglobulinas
(activación del complemento, unión a receptores de Fc presentes en
las membranas de algunas células).
2.2. Clases de inmunoglobulinas
Fab
la inmunoglobulina predominante en el suero y en el espacio extravascu-
lar es la IgG; difunde muy bien a través de las membranas y es también la
que predomina en las secreciones internas. Es la única Ig que atraviesa la
placenta : la IgG procedente de la madre es la principal inmunoglobulina
del feto y del recién nacido, y persiste en la circulación del niño durante
los primeros 6-8 meses de vida (MIR 20-21, 35; MIR 17-18, 56; MIR
15-16,46).
Existen cuatro subclases, determinadas por pequeños cambios de aa (ami-

noácidos) en sus cadenas pesadas, denominadas IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4,
pepsina papaína cuya proporción respecto del total de IgG sérica es 70, 20, 6 Y 4%, respec-
tivamente, es decir, son tanto más abundantes cuanto menor es el número
Figura 2.2. Digestión enzimática de inmunoglobulina G de su subtipo. Es importante recordar que la subclase IgG4 es la única IgG
que no fija complemento por la vía clásica (Tabla 2.1).
Con pepsina se consigue un fragmento bivalente (que reconoce dos antíge-
nos), llamado F(ab)2 (fracción Fab doble) y dos péptidos grandes llamados
pFc', así como pequeños fragmentos peptídicos que derivan de la zona de ('Yo) de la IgG en el suero
la molécula situada entre F(ab)2 y pFc'. Paso de la placenta +++ + +++ +++
Fijación de complemento +++ + +++
Funciones de las inmunoglobulinas Unión a Fc de células + +++ +
Vida media (días) 23 23 7 23
las inmunoglobulinas funcionan como "enlace" entre el antígeno que reco-
Tabla 2.1. Características de las subclases de IgG
nocen mediante el Fab y la respuesta inmunitaria que desencadenan a tra-
vés del Fc, que puede interaccionar con diversos componentes solubles
(complemento) y celulares (macrófagos, células NK, eosinófilos) a los que
activa.
Unión específica con el antígeno. Reside en el fragmento Fab, en -+ la IgG es la inmunoglobulina de mayor vida media.
una hendidura que se forma en la conjunción de las regiones VH y
02. Inmunoglobulinas. IG
Características de las otras clases de IgE. La concentración sérica de IgE es muy pequeña en sujetos sanos.
inmunoglobulinas Interviene fundamentalmente en la defensa frente a helmintos, gra-
cias a su unión a receptores de membrana específicos para la Fc
IgM. La forma secretada es un pentámero de cinco moléculas de IgM. de la IgE (RFclgE) presentes en los eosinófilos, y también genera las
También existe en su forma monomérica, como proteína de mem- reacciones alérgicas, por su capacidad para unirse a los basófilos y
brana en la superficie de los linfocitos B. Cada uno de los cinco monó- mastocitos, mediante receptores de gran afinidad que estas células
meros de la forma secretada se mantiene unido gracias a puentes poseen para su extremo Fc. La activación de los eosinófilos por medio
disulfuro intermonómeros, situados en el dominio CH3 . La polimeri- de estos receptores produce la liberación de la proteína catiónica del
zación está determinada por la cadena J (proviene del inglés joining), eosinófilo (PCE), mientras que los basófilos y mastocitos liberan múl-
que es sintetizada por las propias células secretoras de anticuerpos tiples moléculas vasoactivas e inflamatorias, destacando la histamina
(células plasmáticas) y que se une covalentemente a través de un (Tabla 2.2) .
puente disulfuro a la cadena pesada ~.
El carácter pentamérico confiere a los anticuerpos de clase IgM una
gran eficacia para activar el complemento y para aglutinar antígenos Concentración en suero (mg/dl)
particulados, ya que, al contener cinco regiones Fc, lógicamente son Vida media en suero (dias) 23 6 5 3 2
cinco veces más potentes que una forma monomérica . Como desven-
Paso por placenta +
taja, por su gran peso molecular, la IgM no difunde fuera de los vasos,
Actividad reagínica ¿. 7. +++
siendo por ello principalmente intravascular y no cruzando tampoco
Actividad antibacteriana + + +++ ·7
¿. ·7
¿.
la barrera fetoplacentaria .
IgA. Está presente en suero y secreciones. Es la Ig predominante en Actividad antivírica
las mucosas y secreciones externas: tubo digestivo, árbol traqueo- Zona bisagra sensible a enzimas
proteolíticas
bronquial, nasofaringe, leche y calostro, saliva, lágrimas, bilis y flujo
vaginal, donde actúa localmente neutralizando posibles patógenos. Tabla 2.2. Características de las clases de inmunoglobulinas (MIR 20-
21,35)
-+ La IgM es la inmunoglobulina más eficaz para fijar complemento, al 2.3. Antígeno, inmunógeno, epítopo,
ser un pentámero. idiotipo, hapteno e isotipo
Antígeno. Supone cualquier molécula que pueda ser reconocida por
Existen dos subclases de IgA: IgA 1 e IgA2 (en función de cambios de una inmunoglobulina o por el receptor de la célula T (RCT) (Figura 2.4).
aminoácidos en su cadena pesada a). La IgA2 constituye sólo el 10% Inmunógeno. Son aquellos antígenos capaces de desencadenar una
de la IgA sérica, mientras que en las secreciones es algo superior al respuesta inmunitaria, de manera más concreta se suele aplicar a
50%. La IgA sérica es, en su mayor parte, monomérica (más del 80%); aquellos antígenos capaces de inducir la activación del clon de lin-
no obstante, existe también una IgA dimérica, que es la forma mayo- focitos B, que lo ha reconocido de manera específica . No todos los
ritaria en las secreciones, que está constituida por dos moléculas de antígenos son inmunógenos.
IgA unidas por una cadena J. Esta IgA dimérica predominante en las Epítopo. Representa la región concreta del antígeno a la que se une el
secreciones y mucosas contiene, además, un polipéptido denomi- anticuerpo (entre 15 y 20 aminoácidos) . Un antígeno puede tener varios
nado componente secretor (CS) (Figura 2.3), que no es sino un frag- epítopos distintos, que serán reconocidos por distintos anticuerpos. A
mento que proviene del receptor de la membrana basal de la célula los epítopos también se les llama determinantes antigénicos.
epitelial de las mucosas a través de la que ésta capta
de forma selectiva a la IgA dimérica para ser secre-
tada . La unión del CS a la IgA confiere además una
Célula productora
mayor resistencia al ataque de enzimas proteolíticas
presentes en el medio extracelular, al cubrir zonas del~
A
Captación
sensibles a dicho ataque, como la "región bisagra", yendocitosis
lo que permite es que los anticuerpos de clase IgA de la IgA
puedan actuar en las secreciones y proteger las
mucosas, impidiendo o bloqueando la adhesión de
los microorganismos. Algunos autores sostienen que
la IgA también puede actuar como una barrera con-
tra alérgenos alimentarios (MIR 16-17, 50).
IgD. Su concentración sérica es muy baja en los suje-
tos sanos. Los linfocitos B vírgenes, cuando alcanzan
el estadio de plena madurez inmunológica, coexpre-
san IgD de membrana junto con IgM; se sugiere que el
luz del bronquio, intestino ...
Liberación a la luz de la IgA con parte
del receptor: el componente secretor
r
papel fisiológico de la IgD reside, sobre todo, en actuar
Figura 2.3. Proceso de secreción de la IgA y componente secretor
como receptor de los linfocitos B para el antígeno.
Idiotipo. Es la zona del anticuerpo que se une al epítopo (se localiza 2.5. Cambio de clase de
en los dominios variables de las cadenas pesadas y ligeras). inmunoglobulina
Haptenos. Son sustancias no proteicas de poco peso molecular,
que por sí solas no son inmunógenas, pero que pueden comportarse Los linfocitos B maduros pero vírgenes, que presentan como receptores de
como tales, si se unen covalentemente a otra molécula más grande (a membrana IgM e IgD, tras el reconocimiento específico del antígeno, sufren
la que se denomina portador o carrier) . un proceso de activación, proliferación e interacción con los linfocitos T.
Isotipo. Es sinónimo de clase de inmunoglobulina y viene definido por Durante este proceso dejan de expresar IgD y las células plasmáticas pasan
el tipo de cadena pesada que lleve (G, A, M, D, E). a sintetizar la misma IgM que antes se expresaba en la membrana, pero
ahora en forma de molécula de secreción.
Algunos de los miembros del clon experimentan el cambio de clase de la Ig,
pasando a secretar IgG o IgA en lugar de IgM, pero conservando la misma
región VH-VL propia de dicho clon, es decir, la misma especificidad de reco-
nocimiento del antígeno. Este cambio de clase es inducido en el linfocito B
por la interacción en la sinapsis inmunológica con el linfocito T de los recep-
tores de membrana CD40, del linfocito B con CD40L (CD154) del linfocito T.
El mecanismo genético de base es una reordenación en la que intervienen
las regiones S (conmutador, del inglés switch) que existen delante de cada
gen C.
Exclusión isotípica. Una misma célula B y su clon (células deriva-
das de una misma célula progenitora por división celular) solamente
expresan cadenas ligeras K o t.., y jamás ambos tipos simultánea-
mente.
Exclusión alélica . Una célula B sólo expresa los genes de las cadenas
pesadas y ligeras de uno de los alelos de los cromosomas homólogos
Figura 2.4. Antígeno y epítopos (el materno o el paterno). El otro jamás será expresado por esa célula.
2.4. Unión antígeno-anticuerpo:

afinidad y avidez -+ MIR 20-21, 35
-+ MIR 17-18, 56
La unión antígeno-anticuerpo se produce por enlaces débiles o no covalen- -+ MIR 16-17, 50
tes, siendo por tanto reversible. -+ MIR 15-16,46
Afinidad. Fuerza de unión entre el epítopo y el anticuerpo. Pueden exis- -+ MIR 12-13,212
tir anticuerpos de igual especificidad, pero diferente afinidad. La afinidad
aumenta en las sucesivas reexposiciones al antígeno (ésta es precisa-
mente una de las características de la respuesta inmunitaria secundaria).
Avidez. Es la fuerza de unión global del anticuerpo por el antígeno. Un
conjunto de anticuerpos de baja afinidad (por ejemplo, IgM pentamérica)
pueden dar lugar al reconocimiento de un antígeno con avidez alta.
V' Existen cinco clases de inmunoglobulinas que, ordenadas de mayor a V' La primera inmunoglobulina que se fabrica en respuesta a un antígeno
menor abundancia en el suero, son : IgG, IgA, IgM, IgD Y IgE (palabra es IgM; las otras inmunoglobulinas se secretan fundamentalmente en
mnemotécnica GAMDE). la respuesta secundaria.
V' La inmunoglobulina prototipo está formada por dos cadenas pesadas V' IgA es la inmunoglobulina de las secreciones externas (mucosas, leche
(H) y dos cadenas ligeras (L). Existen cinco tipos de cadenas pesadas materna ... ). En las secreciones se presenta como dímeros, mientras
(y, a, ~, & YE). que en el suero predomina la forma monomérica.
V' La clase de inmunoglobulina viene determinada por la cadena pesada V' Las únicas Ig capaces de activar el complemento por la vía clásica son
que tiene. la IgG (excepto IgG4) y la IgM.
V' La zona de unión al antígeno se forma en el extremo terminal de las V' IgG predomina en el medio interno: suero, medio extracelular y fluidos
cadenas ligera y pesada. corporales (LCR, líquido pleural. .. ).
~
,/"
03
Células del
sistema inmunitario
de histocompatibilidad) (MIR 11-12, 216), bien de clase I o de clase

11, propias del individuo, en cuyo timo se desarrollan. Este condicio-
namiento del reconocimiento del antígeno a su asociación con las
Este es un tema que se debe estudiar en profundidad, ya que, además moléculas del CPH (moléculas HLA) se conoce como restricción histo-
de caer preguntas directas sobre él, es totalmente necesario dominarlo
compatible (Figura 3.1) o restricción por el CPH.
para poder entender la respuesta inmunitaria que se trata en el capítulo
5 y los mecanismos de algunos tipos de rechazos (Capítulo 7) y de La excepción a la restricción histocompatible son los superantígenos.
algunos fármacos inmunosupresores (Capítulo 9) . Una característica del fenómeno de la restricción por el CPH es la
alorreactividad : una gran proporción de los linfocitos T de un indivi-
duo son capaces de reconocer como extrañas las moléculas del CPH
Los linfocitos son las células leucocitarias de estirpe linfoide. En reposo, de otro individuo de su misma especie (antigénicamente distintas de
son células pequeñas, redondas, de muy escaso citoplasma. Se han identi- las suyas) sin que medie inmunización previa . El linfocito percibe la
ficado tres clases principales de linfocitos: B, T Y NK. diferencia con las moléculas CPH propias, e interpreta que se trata
de su propio CPH, pero que lleva incorporado un péptido antigénico.
La tasa de renovación linfocitaria es muy elevada; se calcula que cada día Este fenómeno es la base del rechazo agudo del trasplante alogénico,
se producen 109 linfocitos en los órganos linfoides primarios y que diaria- como se expondrá más adelante.
mente se renueva el 2% de los linfocitos.
Los linfocitos implicados en la respuesta inmunitaria adaptativa son los B

y T. Éstos reconocen antígenos específicos, y tras el estímulo antigénico,
desarrollan una serie de transformaciones (proceso que se conoce como
activación). que consiste en un proceso de proliferación (expansión clonal)
y diferenciación a células efectoras.
El linfograma normal presenta 75-85% de linfocitos T (aproximadamente

dos tercios son C04+ y un tercio C08+), 5-15% de linfocitos B y 5-15% de
células NK. Estos valores son dinámicos y presentan diferencias según la
edad del individuo (MIR 12-13, 215).
3. 1. Li nfocitos T
Se pueden distinguir cuatro rasgos generales que diferencian la biología de
los linfocitos T (LT) respecto de los otros linfocitos.
Se desarrollan en el timo, a partir de los progenitores linfoides deriva-
dos de la CHP de la médula ósea (célula hematopoyética pluripoten-
Figura 3.1. Presentación antigénica a un LTC04
cial). Se les denomina T por originarse en el timo (los B lo hacen en la
médula ósea) .
Poseen el receptor de la célula T (RCT). Es una molécula de reco- Receptor de la célula T (RCT)
nocimiento específica para cada antígeno, como las inmunoglo-
bulinas, pero únicamente está presente en la membrana y no es El RCT (TCR en terminología anglosajona) es bastante similar, bioquímica,
liberado al medio extracelular en forma soluble en respuesta al funcional y genéticamente, a las inmunoglobulinas. Son moléculas que
antígeno. Todo esto se expondrá con más detalle en otros aparta- varían en su composición química para adaptarse a antígenos concretos,
dos del capítulo. uniéndose de modo específico (MIR 17-18, 57). No obstante, las inmuno-
Presentan diversidad de funciones, de esta forma, existen linfocitos T globulinas y el RCT son moléculas distintas, codificadas por genes diferen-
reguladores, colaboradores y citotóxicos. tes. El RCT es un heterodímero compuesto por dos cadenas polipeptídicas
El RCT sólo reconoce al antígeno cuando éste es presentado, for- distintas unidas por un enlace disulfuro; siempre se presenta como una
mando un complejo con las moléculas del CPH (complejo principal molécula integral de la membrana plasmática del linfocito T (no existen for-
mas solubles); es decir, tiene una porción extracelular, otra transmembrana

y una cola intracitoplásmica.
-+ Las células presentadoras de antígenos expresan B7 en su superfi-

El RCT está compuesto por dos cadenas que pueden ser a y ~, o, y y 6. El
cie cuando ingieren antígenos extraños.
95% de los linfocitos T de sangre periférica tienen el RCT tipo 2 (RCT-2),
formado por una cadena a y otra ~ (linfocitos T-a). Menos del 5% de lin-
focitos T expresan el RCT-1, formado por cadenas y y 6, Y se les denomina Hasta tal punto es totalmente necesaria esta interacción para la activación
linfocitos T-y6. Los linfocitos T-y6, de forma mayoritaria, no expresan en su del linfocito T que, si no sucede, se produce el fenómeno de anergia, en el
membrana ni CD4, ni CD8, por lo que también se les denomina células que el LT no es capaz de transformarse en una célula efectora. Esta anergia
"dobles negativas". No se sabe con exactitud cuál es su cometido ni cómo clonal es uno de los mecanismos de adquisición de tolerancia inmunológica
funciona el propio receptor y6, pero parecen estar implicados en fenóme- a nivel periférico (en órganos linfoides secundarios).
nos de tolerancia .
En algunos linfocitos T, la anergia induce su apoptosis mediada por la vía
El porcentaje de linfocitos T-y6 es superior en los linfocitos intraepiteliales FAS/ FASL (CD95/CD95L). Por tanto, sólo podrá activarse una célula T si
en mucosas que en sangre periférica, por lo que se supone que juegan un ambas señales (TCR-CD3 y CD28) están presentes.
papel importante en la defensa de éstas. El aumento de la población y6 en
sangre periférica aparece en diversas patologías, como son los síndromes El RCT presenta una gran especificidad pero baja afinidad por el antígeno,
linfoproliferativos neoplásicos. En la mucosa duodenal, se ha observado por lo que en la unión entre la CPA (célula presentadora de antígeno) y el LT
que los pacientes con enfermedad celiaca presentan un mayor porcentaje se necesita a las denominadas moléculas accesorias para estabilizarla. Así,
de linfocitos T-y& intraepiteliales que los individuos no celiacos. las moléculas CD4 y CD8 son capaces de reconocer y unirse a la molécula
del CPH en la que está siendo presentado el antígeno (CD4 se une a CPH de
La estructura molecular, la organización y el reordenamiento de los genes clase 11 y CD8 a CPH de clase 1).
que codifican las cadenas del RCT son bastante similares a los de las inmu-
noglobulinas. Las cadenas a y y son muy parecidas genéticamente a las En fases iniciales de la activación, aparece una nueva molécula en la mem-
cadenas ligeras, únicamente tienen genes V y J (lo que supone una simili- brana, CD152 (CTLA4) que interacciona con B7 (CD80/CD86) de forma muy
tud con las cadenas ligeras de las inmunoglobinas), mientras que las ¡3 y 6 similar a CD28, compitiendo con ella. La principal diferencia entre ambas
poseen genes V, D Y J, como las cadenas pesadas. moléculas es que CD152 codifica una señal negativa que desactiva ellinfo-
cito T. Esto constituye un inhibidor de punto de control (check point inhibitor) .
El RCT reconoce péptidos unidos a las moléculas del CPH de antígenos que
previamente han sido procesados por otra célula . La excepción es la capa- Se trata de una señal reguladora fisiológica que sirve para inhibir la res-
cidad de ciertos antígenos (superantígenos). puesta inmunitaria, una vez vencida la infección.
Asociado al dímero RCT se encuentra un complejo de moléculas encabe- Marcadores de linfocito CD69, CD25, CPH II (DR)
T activo
zado por CD3, que está involucrado en la transmisión de la señal de activa-
ción a través de la membrana plasmática (transducción) y es un marcador Cambio isotipo Ig CD40-CD40L
característico del linfocito T.
Primera señal HLA---TCR-CD3
Sinapsis inmunológica segunda señal CD28---B7 (coestimulación, señales antiapoptóticas)

CTLA4---B7 (inhibición)
Se denomina sinapsis inmunológica al conjunto de interacciones que se Si no hay segunda señal Anergia (tolerancia/apoptosis)
producen entre el linfocito T y la célula presentadora de antígeno (CPAl, con
Tabla 3.1. Secuencia de la sinapsis inmunologica
la finalidad de producir la activación del linfocito T y poner, así, en marcha
la respuesta inmunitaria. Estas interacciones consisten, principalmente, en
señales recibidas por receptores de membrana. B. Activación linfocitaria
A. Secuencia de la sinopsis inmunológica Los linfocitos T se clasifican según el grado de activación que posean.
(Tabla 3.1 y Figura 3.2) Linfocitos T quiescentes. También llamados "vírgenes" o en reposo.
Son los que no han tomado contacto todavía con su antígeno.
En primer término, tiene lugar el reconocimiento específico por el RCT del Linfocitos T activados (también llamado efectores). Son aquéllos a
antígeno presentado por moléculas del CPH. Tras este reconocimiento los que les ha sido presentado su antígeno específico y han recibido,
antigénico, se produce la transducción de la primera señal de activación además, las señales de coestimulación de la célula presentadora de
mediada por CD3. Sin embargo, para la activación completa del linfocito T antígeno. Tras activarse, este tipo de linfocitos expresan:
es totalmente necesario que se produzca una segunda señalo señal coes- Receptor de alta afinidad para IL-2 (CD25), que a su vez es una
timuladora . interleucina estimuladora de la actividad de estas células.
CPH de clase 11. Todos los linfocitos T tienen CPH de clase 1, pero
La segunda señal (coestimulación antigénica) se produce tras la interacción únicamente los activados tienen también CPH de clase 11 (mar-
entre el receptor CD28 (presente en la superficie del linfocito T) y el B7 cador tardío de activación).
(CD80 o CD86 de la célula presentadora de antígeno). CD69 (marcador precoz de activación).
03. Células del sistema inmunitario. IG
Célula T Célula T
Señal 2 Señal 1 Señal 2 Señal 1
Péptido
antigénico B7
CPH clase 11
Célula Célula
dendrítica dendrítica
Figura 3.2. Segundas señales de activación (CD28) e inhibición posterior a la resolución de la infección (CD152)
Diferenciación de los linfocitos T entre el RCT que adquieren los timocitos en desarrollo y las moléculas del
complejo principal de histocompatibilidad (CPH) expresadas por las células
La maduración de los linfocitos T. tanto en el niño como en el adolescente, del estroma del timo.
se produce en el timo, a partir de precursores provenientes de la médula Selección positiva . Los timocitos con un RCT que reconozcan las
ósea . En el adulto, dicho órgano se va atrofiando y se acepta que en parte moléculas del CPH son seleccionados. El resto son eliminados (apop-
los linfocitos T pueden madurar en la médula ósea, con un papel no claro tosis, muerte celular programada, vía FAS/ FASL [CD95/ CD95L]). Los
del intestino. Los linfocitos T inmaduros reciben el nombre de timocitos y, timocitos que no reconocen el CPH tampoco serían capaces de reco-
según el estadio de diferenciación, se pueden subdividir en tres grandes nocer el sistema HLA-péptido antigénico, por lo que jamás pOdrían
subpoblaciones cuyo estudio es de gran interés para comprender las leu- llegar a activarse, es decir, son eliminados porque nunca van a ser
cemias de células T: útiles al organismo (MIR 10-11, 222).
Pretimocitos. Son los progenitores linfoides derivados de la CHP Selección negativa. Los timocitos cuyo RCT tiene una muy alta afini-
(célula hematopoyética pluripotencial) de la médula ósea . No expre- dad por las moléculas del CPH propias son eliminados porque, si salie-
san CD4 ni CD8 ("dobles negativos"). sen del timo, se comportarían como linfocitos autoinmunitarios. Los
Timocitos comunes. Se caracterizan por la expresión de CD4 y CD8 timocitos capaces de interaccionar con las moléculas CPH de clase 11
("dobles positivos"). se convierten en linfocitos T CD4 y los que lo hacen con CPH de clase
Timocitos tardíos. Caracterizados por expresar RCT con abundan- 1, en linfocitos T CD8.
cia y además una u otra de las moléculas CD4 o CD8 (nunca "dobles
positivos o negativos"). Sus características funcionales y los marca- La principal diferencia entre los linfocitos T CD4+ y los CD8+ es la clase de
dores de superficie son indistinguibles de los linfocitos T maduros de CPH que son capaces de reconocer.
la periferia .
Fenotipo de los linfocitos T adultos
Los linfocitos T maduros presentes en la periferia se caracterizan fenotí-

picamente por expresar las siguientes moléculas de superficie: RCT. CD2,
-+ La suma del CD4 y CD8 no es el total de CD3, ya que hay que tener CD3, receptor para las lectinas, fitohemaglutinina y concanavalina A (mitó-
en cuenta a los linfocitos y6 dobles negativos. genos) y, además, uno de los siguientes (pero no los dos):
C04. Los linfocitos T CD4+ son los que reconocen antígenos presen-
tados junto con el CPH de clase 11. Predominan sobre los CD8 en una
A. Procesos de tolerancia central del linfocito T relación 2:1. Esta relación se invierte en la infección por VIH (por lin-
fopenia selectiva CD4) y, de forma transitoria, en otras infecciones
Selección de los linfocitos T virales (por expansión de la población CD8) . La mayor parte de los
CD4+ desarrollan funciones colaboradoras (helper), tanto para la res-
Durante la maduración de los linfocitos T en el timo, tiene lugar una serie puesta de anticuerpos como de inmunidad celular.
de procesos encaminados a lograr la tolerancia de los mismos, es decir, COS. Los linfocitos T CDS+ reconocen antígenos presentados junto
impedir que existan linfocitos T autorreactivos (capaces de reconocer antí- con el CPH de clase 1. La mayoría son citotóxicos. Algunos linfocitos
genos propios). Los procesos de tolerancia que tienen lugar en el timo se T CD8+ con funciones helper 2 colaboran en la respuesta de anti-
denominan procesos de tolerancia "centrales", entre los que destacan los cuerpos, igual que los CD4 helper 2. En los pacientes con SIDA existe
procesos de selección. La selección está determinada por la interacción una cantidad de inmunoglobulinas séricas superior a la de los sujetos
sanos. Los linfocitos colaboradores que coordinan la elaboración de

anticuerpos en los pacientes con SIOA son fundamentalmente C08+.
Linfocitos de memoria. Son los que se activaron durante una res-
-+ Los linfocitos B no presentan restricción histocompatible.
puesta primaria y que, una vez pasada ésta, permanecen en reposo
durante mucho tiempo (incluso toda la vida). Están preparados para,
cuando se vuelven a encontrar con el antígeno (respuesta secunda- Los principales marcadores del LB son los siguientes:
ria), responder de un modo más rápida, selectivo e intenso. Son difíci- Inmunoglobulina. Generalmente es IgM, pero también puede ser IgO
les de distinguir de los activados T y ambos circulan por la sangre y el (linfocito B maduro pero virgen, que expresa IgM e IgO).
sistema linfático. Una característica distintiva es que los de memoria CO 19. Forma un complejo con el C021 que contiene una tirosinci-
expresan C045 Ro (los linfocitos vírgenes expresan C045 Ra) y care- nasa.
cen de C062L. CO 21. Receptor para el fragmento C3d del complemento y virus Eps-
tein-Barr.
Activación linfocitaria por superantígenos CO 20. Interviene en la formación de un canal de calcio. Es la diana
terapéutica del anticuerpo monoclonal rituximab (véase Capítula 9,
La inmensa mayoría de los antígenos se sitúan en el surco creado entre Inmunoterapia) (MIR 14-15, 217).
los extremos de las cadenas a y ~ del CPH de clase 11 y son reconocidos,
asimismo, por los extremos de las cadenas a y ~ del receptor de la célula En el proceso de activación del linfocito B, del mismo modo que en el del T,
T. Se trata, pues, de una interacción similar a la del antígeno con el idiotipo es necesaria la interacción de otras moléculas de membrana, además del
de las inmunoglobulinas. propio receptor antigénico.
Los superantígenos, a diferencia de los antígenos convencionales, se unen Linfocitos B C05+. Una subpoblación de los linfocitos B maduros expresa
directamente a una zona lateral de la cadena ~ del RCT que es muy poco la molécula C05, que paradójicamente es característica de las células T,
polimórfica, sin tomar contacto con la zona polimórfica (donde se sitúa la y se les denomina linfocitos B-1 . La población mayoritaria de linfocitos B
especificidad del RCT por el antígeno). Al no ser capaces de discriminar (linfocitos B-2) no expresan en su membrana la molécula C05. Estos linfoci-
selectivamente los RCT específicos, los superantígenos pueden estimular tos B C05+ secretan abundante IgM y algo de IgG e IgA. Esta subpoblación
de modo totalmente inespecífico, hasta el 20% de la totalidad de los lin- de linfocitos B tienen un importante papel en la respuesta de anticuerpos
focitos T periféricos que, al activarse, secretarán citocinas e interleucinas timoindependientes, como por ejemplo, la producida frente a bacterias
masivamente. La enorme cantidad de citocinas actuando sobre sus corres- encapsuladas.
pondientes receptores es la responsable del cuadro clínico. Un ejemplo de
enfermedad inducida por superantígenos es el shock tóxico estafilocócico.
3.3. Linfocitos granulares grandes.
3.2. Li nfocitos B Células NK
Los linfocitos B son células especializadas en la producción de anticuerpos. Los términos LGL (/arge granular Iymphocyte) y linfocito NK (células agre-
Se desarrollan a partir de la CHP y, una vez maduros, expresan el receptor soras naturales o natural killer) son prácticamente sinónimos y constituyen
de la célula B, que consiste en inmunoglobulinas de membrana asociadas el 5-15% de las células mononucleadas de la sangre periférica en personas
a otras moléculas. También tienen receptores para las lectinas pokeweed sanas, tienen un tamaño algo superior al de los típicos linfocitos pequeños
(sólo presentes en los linfocitos B) y fitohemaglutinina que, se debe recor- y una granulación azurófila en su citoplasma . Los LGL son muy importantes
dar, también tienen los linfocitos T. Su denominación como linfocitos B se en los primeros momentos de una infección vírica, cuando el virus se está
debe a su origen en la médula ósea (en inglés, bone marrow). Los linfocitos multiplicando y todavía no se ha desarrollado la respuesta de linfocitos T. Su
B maduros circulan por la sangre y el sistema linfático y, cuando encuentran misión, considerada como perteneciente al sistema de inmunidad natural
el antígeno (Ag) para el que son específicas sus inmunoglobulinas de mem- (innata), es destruir células anormales (neoplásicas o infectadas) y contener
brana, experimentan una serie de cambios madurativos caracterizados por la infección hasta que el sistema de linfocitos T se encuentre plenamente
proliferación y diferenciación hacia célula secretora de anticuerpos (célula operativo.
plasmática), que secreta grandes cantidades de inmunoglobulina con las
mismas regiones variables (misma especificidad) que las que expresaban Una de las principales funciones biológicas de las células NK es la de des-
en la membrana antes de ser estimulados por el antígeno. Los linfocitos B, truir células que carecen de CPH clase 1. Oado que el bloqueo de la expre-
tanto en reposo como activados, expresan CPH de clase I y también CPH de sión del CPH en la célula infectada es una estrategia viral para burlar al
clase 11 (pueden actuar como células presentadoras de antígeno). sistema inmunitario, eso les convierte en un mecanismo alternativo de
defensa antiviral y, en determinadas ocasiones, de defensa antitumoral,
Receptor de la célula B ya que algunas células tumorales también pierden la expresión de CPH
clase I y se convierten así en dianas de los NK. Asimismo, los linfocitos NK
El receptor característico del linfocito B y el que le proporciona la especifi- poseen receptores activadores, KAR (killer activation receptor), que reco-
cidad para el antígeno es la inmunoglobulina de superficie (de membrana). nocen diversos antígenos microbianos. El linfocito NK posee, además, la
Asociadas a la inmunoglobulina de superficie, existen una serie de molécu- capacidad de amplificar la respuesta de inmunidad, específica o adaptativa,
las cuyo conjunto constituye el receptor de la célula B (RCB). La misión de de anticuerpos; esta capacidad viene dada por la existencia de receptores
éste es activar la célula cuando se fije en él el antígeno. para Fc de la IgG en su membrana (C016). Esta capacidad para unirse a
03. Células del sistema inmunitario. IG
anticuerpos, constituye el nexo de la célula NK con la inmunidad adaptativa. circulando por el torrente sanguíneo, mientras que cuando se localizan en
Fenotípicamente, las moléculas que definen a los linfocitos NK son C094, tejidos, se les llama macrófagos. En algunos casos, estos macrófagos reci-
C056 y C016 (Tabla 3.2). ben nombre propio, en función del tejido en el que se ubiquen (células de
Kupffer, en el hígado; osteoclastos, en el hueso; microglía o células "del Río
lO Marcador característico Hortega", en el sistema nervioso). Su función principal es localizar a los
Línfocíto B Ig de superficie, CD19, CD20, CD21 invasores e iniciar las respuestas destinadas a restaurar el daño producido
Línfocíto T CD2, CD3, CD5, CD7 por los mismos; es decir, comenzar la lucha frente a los mismos y los meca-
NK CD16, CD56 nismos de reparación de los tejidos dañados, para lo que secretan diversos
Mieloide CD14 tipos de citocinas e interleucinas (lL-1, TNF, IL-6, POGF, VEGF, interferones,
quimiocinas ... ).
Leucocitos CD45
Tabla 3.2. Marcadores celulares (MIR 14-15, 217)

Células dendríticas
Los receptores KIR (killer cell immunog/obu/in-/ike receptor), como el Ly-49, Son células presentadoras de antígeno que tienen unas prolongaciones
al unirse al CPH de clase 1 de las hipotéticas células diana, apaciguan a las alargadas en su membrana con la finalidad de obtener una mayor superfi-
células NK citotóxicas. Si la célula carece de CPH, el receptor KIR dejará de cie de contacto. Existen dos clases distintas:
transmitir la señal inhibitoria y la célula NK desencadenará el mecanismo Células dendríticas interdigitantes. Expresan en su membrana una
efector citolítico sobre la célula diana. Los genes de los receptores KIR son gran cantidad de CPH de clase 11 y se localizan intersticial mente en
muy polimórficos, con gran diferencia interindividual; diferentes polimorfis- casi todos los órganos (piel, corazón, pulmón, hígado, intestino ...).
mos se han asociado con diversas presentaciones clínicas de la infección Cuando toman contacto con un Ag, migran a través de los vasos lin-
por virus de la familia de los herpes. fáticos hacia la paracorteza de los ganglios linfáticos regionales; allí
se transforman en células dendríticas interdigitantes encargadas de
Se ha descrito que las variantes en los genes KIR que posee una mujer, en presentar antígenos a los linfocitos T he/pero El prototipo de célula
combinación con las variantes HLA-C de un hombre, pueden condicionar dife- dendrítica interdigitante es la célula de Langerhans (células dendríti-
rencias en la regulación de la respuesta inmunológica que se produce local- cas de la piel).
mente en el útero durante la gestación. Se ha implicado que algunas de estas Células dendríticas foliculares. Se localizan en los órganos linfoi-
combinaciones HLA-C/KIR, pOdrían ser menos "tolerantes" y están implicadas des secundarios (sobre todo, el bazo y los ganglios), en áreas ricas
en el fallo gestacional recurrente denominado de origen aloinmune. en linfocitos B, como los folículos (a lo que deben su denominación).
No tienen CPH de clase 11, pero sí receptores para complemento e
inmunoglobulinas, y están relacionadas con el aclaramiento de inmu-
3.4. Células presentadoras de nocomplejos y el desarrollo de los linfocitos B de memoria.
antígeno El tipo de respuesta inflamatoria que ponga en marcha la CPA condiciona y
polariza el tipo de respuesta inmunitaria adaptativa que va a tener lugar. La
Se denomina célula presentadora de antígeno (CPA) a aquélla que es capaz presentación antigénica a un linfocito T virgen, se realiza por primera vez
de presentar antígenos de origen externo a través de moléculas CPH de por una célula dendrítica.
clase 11. Estas células son capaces de internalizar el microorganismo, dige-
rirlo y procesarlo. Se considera que pertenecen a esta clase las células de
estirpe monocito-macrofágica, las células dendríticas y los linfocitos B. Se
debe recordar que estas células, al igual que todas las células nucleadas del
organismo, también expresan CPH de clase 1. -+ MIR 17-18, 57
-+ MIR 14-15, 217
-+ MIR 12-13,215
Los monocitos-macrófagos, al igual que los linfocitos NK, poseen C016, el
-+ MIR 11-12, 216
receptor para la región Fe de las inmunoglobulinas. Es importante recor-
-+ MIR 10-11, 222
dar que se consideran monocitos a las células de esta estirpe que están
t/ Los linfocitos T se caracterizan por expresar en su membrana una molé- t/ Los linfocitos T sólo pueden reconocer antígenos si éstos les son pre-
cula para reconocer antígenos: el RCT (receptor antigénico de la célula sentados en el interior de moléculas del complejo principal de histo-
T). Asociado a esta molécula se encuentra C03, por lo que se puede compatibilidad (HLA). Los C04+ reconocen antígenos presentados en el
afirmar que todos los linfocitos T son C03 positivos. HLA de clase 11 y los C08+ reconocen en el HLA de clase 1.
t/ Los linfocitos T se pueden dividir en dos grupos básicos: los C04+ (la t/ El acto de presentación supone la formación de una sinapsis inmuni-
mayoría son colaboradores) y los C08+ (la mayoría son citotóxicos). taria entre la célula que presenta el antígeno (HLA) y el linfocito T. En
este proceso se intercambia información, en forma de interacciones V' Los linfocitos B se caracterizan por expresar en su membrana inmuno-
moleculares, entre ambas células. globulina de superficie (su molécula para reconocer antígenos). La Ig de
superficie se asocia a la molécula CD19, por lo que se puede afirmar
V' Las tres señales fundamentales de la sinapsis inmunitaria son: 1) pre- que los linfocitos B son CD19+.
sentación del antígeno, 2) señal de coestimulación (B7/CD28) y 3) cito-
cinas que modulan la respuesta (lL-4, IL-12 ... ). V' Los linfocitos NK son células citotóxicas que identifican y eliminan célu-
las infectadas por virus o con mutaciones. Se caracterizan por expresar
V' Tras formarse la sinapsis inmunitaria y reconocerse el antígeno, los lin- CD16, CD56 y CD94.
focitos T se activan y presentan un fenotipo distinto, destacando en el
mismo la expresión de: 1) CD25 (receptor de alta afinidad para IL-2), 2) V' Las células presentadoras de antígenos (CPA) son las que pueden pre-
HLA de clase 11, y 3) CD69. sentar antígenos a todos los linfocitos T (tanto CD4 como CD8), porque
expresan tanto HLA de clase I (como todas las células nucleadas) como
V' Los linfocitos T colaboradores se subdividen tomando como base prin- de clase 11.
cipalmente las citocinas que producen y su función . Destacan TH1, TH2,
T reguladores y TH17 . V' Los superantígenos son moléculas capaces de activar hasta un 20% de
linfocitos T de sangre periférica de forma inespecífica.
~
,/"
Complejo principal
04
de histocompatibilidad
de la misma célula que los presenta. Es como un "control de calidad"

intracelular. Se encuentran en la membrana de prácticamente todas
La materia tratada en este capítulo es complementaria de la que se las células nucleadas y plaquetas. No expresan CPH de clase I hema-
estudió en el Capítula 3. Para resolver una pregunta MIR relacionada tíes, sincitiotrofoblasto y algunos timocitos. Se distinguen dos tipos
con la activación linfocitaria o la tolerancia, es esencial manejar los de moléculas HLA-I, las clásicas y las no clásicas. Las moléculas HLA
conceptos expuestos en los tres temas (3, 4 Y 5). También se tratará en
de clase I clásicas son HLA-A, HLA-B Y HLA-C; se trata de molécu-
los mecanismos básicos de rechazo de órganos, por lo que se está ante
un tema de máxima importancia que no se puede dejar de estudiar. las de expresión ubicua. De entre las no clásicas destaca HLA-G; su
expresión queda restringida a tejidos fetales y hepáticos, por lo que
se intuyó su implicación en los fenómenos de tolerancia entre tejidos
4.1. Introducción mediante la inhibición de las células NK (linfocitos natural killer). Se ha
demostrado la relación entre el desarrollo de preeclampsia y la baja
La discriminación entre lo propio y lo extraño es esencial para que el sis- expresión de HLA-G en tejidos fetales.
tema inmunitario pueda destruir cualquier agente invasor, una vez recono-
cido como ajeno o dañino al organismo. Los linfocitos T no son capaces de HLA clase 11 HLA clase I
reconocer directamente a los antígenos, sino que tienen que ser mostrados
Péptido antigénico
junto con moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH).
-+ La función del HLA es presentar antígenos peptídicos a los linfocitos T.
Este complejo CPH-péptido antigénico sí puede ser identificado por los lin-
focitos T por medio de su receptor específico (RCT) y, una vez realizado
el reconocimiento del antígeno, se desencadena la respuesta inmunitaria.
Los antígenos de histocompatibilidad deben su nombre a que se descu-
brieron por su participación en los mecanismos de rechazo de órganos
trasplantados entre individuos genéticamente distintos. Se ha descrito CPH
en todos los vertebrados estudiados, su equivalencia en lengua inglesa es
MHC (complejo mayor de histocompatibilidad). El CPH humano y de gran-
des simios recibe el nombre de HLA, por human leukocyte antigen (antí-
genos leucocitarios humanos). A partir de ahora, se emplearán de manera Figura 4.1. HLA clase I y 11
indistinta ambas terminologías: CPH y HLA.
HLA de clase 11 (HLA-II). Compuestas por dos cadenas, una cadena
llamada CI. y la otra 13, conteniendo regiones polimórficas. Presenta
4.2. Moléculas HLA de clase I y de péptidos de origen exógeno, es decir, de antígenos que han sido cap-
clase 11 tados del exterior por las células que los presentan. Sólo tendrán
HLA-II aquellas células con capacidad endocítica y/o fagocítica, las
denominadas CPA: macrófagos-monocitos, células dendríticas y linfo-
Las moléculas HLA son glucoproteínas de membrana. Se distinguen dos citos B (MIR 09-10, 215).
clases de HLA (Figura 4.1): Como excepción cabe recordar que los linfocitos T. sólo cuando están
HLA de clase I (HLA-I). Están compuestas por una cadena CI. que con- activados (pero no de manera constitutiva), expresan HLA-II de forma
tiene zonas polimórficas y una cadena 13 constante, la 13, microglobu- transitoria. Las tres moléculas HLA-II principales son HLA-DR, HLA-DP
lina. Y HLA-DQ (MIR 13-14, 57).
Es importante aclarar que, en la molécula de HLA-I, únicamente la
cadena CI. es codificada por los genes HLA. Se encarga de la presen- Las moléculas HLA forman parte estructuralmente de la superfamilia de las
tación de péptidos endógenos, provenientes de la síntesis proteica inmunoglobulinas, al igual que el RCT (curiosamente son tres moléculas capa-
ces de reconocer o interactuar con antígenos). Sus aminoácidos se disponen Los genes HLA siguen un mecanismo de herencia autosómica codomi-
formando dominios globulares similares a los que forman las Ig (Tabla 4.1). nante, es decir, no sólo existen dos alelos para cada gen (ya que somos
diploides), una copia de origen materno y otra de origen paterno, sino
El hecho de que los linfocitos T no reconozcan el antígeno más que en com- que cada uno de esos alelos se expresará dando lugar a una proteína. Por
binación con moléculas HLA, añade a la fase de reconocimiento inmunitario ejemplo, en la membrana de un macrófago de un individuo existirán dos
un grado adicional de complejidad que puede tener repercusiones funcio- variantes de la molécula HLA-A (la correspondiente al alelo HLA-A here-
nales. Las moléculas CPH deben poseer la cualidad de poder combinarse dado del padre y la del alelo HLA-A heredado de la madre), dos variantes
con cualquier péptido, aunque la afinidad de esta combinación dependa de de la molécula HLA-B, dos de HLA-C, dos de HLA-DR, y así sucesivamente.
la estructura del péptido y de la molécula CPH correspondiente. El tipaje HLA de un individuo viene definido, entonces, por las dos varian-
..... tes de cada gen HLA.
Lo expresan CPA (linfocitos B, Los genes HLA se heredan en haplotipo (término que define a un conjunto
monocitos-macrófagos
y células dendríticas) de genes que se heredan juntos) y los fenómenos de recombinación gené-
y linfocitos T activados tica entre estos genes son muy poco frecuentes.
composición Cadena pesada a + f:l, Cadena a + Cadena ~
microglobulina El sistema de genes HLA es muy polimórfico. La definición clásica de poli-
Tipos HLAA, B, C HLA DR, DP, DQ morfismo genético es la de una variante que aparece en más del 1% de
Origen del AG Intracelular Extracelular la población sana, es decir, una variante de la normalidad. Los genes HLA
Procesado del AG en RER, Citoplasma Fagolisosoma admiten variaciones en su secuencia de nucleótidos sin alterar su funcio-
AG: antígeno; RER: retículo endoplásmico rugoso
nalidad. Las posiciones polimórficas de estos genes se concentran en las
regiones que van a codificar las zonas de la molécula HLA donde se pre-
Tabla 4.1. Características de los distintos tipos de molécula HLA
senta el antígeno. Estas variantes para cada locus (gen) HLA, hace necesa-
ria una nomenclatura que nombre cada una de ellas, así por ejemplo, en el
El hecho de que cada individuo posea varias moléculas de clase I y de clase gen HLA-B se puede encontrar diferentes variantes como HLA-B27, HLA-B5,
11 puede constituir una ventaja, pues permitirá combinar más eficazmente entre otras.
un mayor número de péptidos. La colección de moléculas CPH que cada
individuo posee le confiere un carácter específico de individualidad para La casi imposibilidad de encontrar dos individuos no emparentados, abso-
organizar la respuesta inmunitaria. lutamente idénticos, permite la aplicación del sistema en los estudios de
paternidad y maternidad y en la identificación de individuos a partir de res-
tos humanos, pero también es la base de los fenómenos de rechazo agudo
4.3.Genética del sistema HLA y y de la enfermedad injerto contra huésped en trasplantes en parejas entre
nomenclatura donante-receptor no HLA idénticos.
Los genes HLA se localizan en el brazo corto del cromosoma 6 (Cr6p) 4.4. HLA Y enfermedad
humano. Los genes de clase 11 (DR, DQ Y DP) se sitúan más centroméricos y
los de clase I más teloméricos. Entre los genes de clase 11 y los de clase I se Algunos alelos HLA se encuentran con gran frecuencia entre los pacientes
encuentra un fragmento del Cr6p al que se denominó "región genética del afectados de ciertas enfermedades, fundamentalmente autoinmunitarias e
HLA de clase 111". Ese nombre es meramente descriptivo, pues la región del inflamatorias. Por ejemplo, el 95% de los individuos con espondilitis anqui-
HLA de clase 111 no contiene genes que den lugar a proteínas HLA, es decir, lopoyética son HLA-B27 positivos, mientras que la frecuencia de este antí-
como proteína no existe el HLA-III (Figura 4.2). geno en la población general es inferior al 10%.
Cromosoma 6 Clase 111 Clase I
11 1I
Centrómero DP DQ DR B e A
C4 Bf C2 TNFn TNFp
Figura 4.2. Genética del HLA
04. Complejo principal de histocompatibilidad. IG
La susceptibilidad que ciertos antígenos parecen conferir ante algunas matosis hereditaria y algunas deficiencias del complemento como C2 y C4)
enfermedades, puede cuantificarse mediante el cálculo del riesgo relativo (MIR 18-19, 51-GT).
(RR). No se ha encontrado ninguna asociación absoluta entre una molécula
del CPH y ninguna enfermedad, es decir, nunca se ha encontrado un antí- En las enfermedades inmunomediadas, como la artritis reumatoide, se han
geno presente en exclusividad en los enfermos y ausente en la población encontrado condicionantes genéticos, de los que el más importante es el
libre de la enfermedad, por tanto, la presencia del alelo HLA asociado sería HLA. No obstante, el mecanismo patogénico es complejo, por lo que pueden
un factor más de predisposición a la enfermedad en cuestión. No obstante, considerarse como enfermedades poligénicas o de herencia compleja, modi-
la asociación clásicamente considerada más fuerte de un HLA con una ficadas con factores ambientales. Para entender el complejo papel del HLA
enfermedad es la del DR 15 (DR2) Y HLA-DQB 1*06:02 con la narcolepsia, en estos procesos autoinmunitarios se debe considerar el papel fisiológico
la enfermedad celíaca presenta una fuerte asociación con DQ2 y DQ8 con de las moléculas CPH en la respuesta inmunitaria: un combinado HLA-pép-
un alto VPN (valor predictivo negativo, en este caso no ser DQ2 y/o DQ8 tido particular puede semejarse espacialmente y, por tanto parecer idéntico,
excluye, con una altísima probabilidad, la celiaquía) (MIR 19-20, 81-0G). a la combinación formada por otra molécula CPH del mismo individuo y un
antígeno propio, lo que explicaría ciertas reacciones autoinmunitarias.
Otras enfermedades con importante asociación con HLA son la coriorre-
tinopatía en perdigonada o enfermedad de Birdshot (HLA-A29l, artritis
reumatoide (HLA-DR4 y DR1), enfermedad de Beh¡;:et (HLA-B51), la forma
clínica de psoriasis guttata (HLA-Cw6) y la hipersensibilidad al antirretroviral
abacavir (HLA-B*57:01). En algunas enfermedades, la asociación con unas -+ MIR 19-20, 81-0G
variantes HLA determinadas se produce debido a que son enfermedades -+ MIR 18-19, 51-GT
genéticas cuyos genes responsables se localizan cercanos a los del HLA y -+ MIR 13-14, 57
las mutaciones se han heredado en desequilibrio de ligamiento de forma -+ MIR 09-10, 215
ancestral (por ejemplo, en mutaciones del gen HFE, causantes de hemocro-
t/ El complejo principal de histocompatibilidad (CPH) está compuesto por tema retículo endotelial, linfocitos B y linfocitos T activados (los T en
un grupo de moléculas que, por su estructura y función, se clasifican en reposo no lo expresan).
dos tipos: CPH de clase 1y CPH de clase 11. A estas moléculas también
se les denomina con la nomenclatura HLA (Human Leukocyte Antigen). t/ Se denominan células presentadoras de antígenos profesionales a
aquéllas que expresan CPH de clase 11.
t/ Las moléculas HLA de clase 1 presentan antígenos sintetizados en la
propia célula que los expresa. Los de clase 11 presentan antígenos exó- t/ El sistema genético que codifica el CPH es uno de los más polimórficos
genos, que han sido capturados y fagocitados por las células que los que se conocen, está en el cromosoma 6 (brazo corto) y se hereda de
expresan. modo autosómico codominante.
t/ Todas las células del cuerpo, menos los hematíes, expresan en su mem- t/ El conjunto de genes CPH de un cromosoma 6 se hereda en bloque,
brana moléculas CPH de clase 1. Los principales son los HLA-A, HLA-B como si fuese uno solo (haplotipo).
Y HLA-C.
t/ La herencia del HLA tiene pocas posibilidades de recombinación, por lo
t/ Los CPH de clase 11 (HLA-DR, DP Y DQ) sólo los expresan conjuntos con- que la probabilidad de tener un hermano HLA idéntico es aproximada-
cretos de células: monocitos, macrófagos, células dendríticas y del sis- mente del 25%.
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Respuesta
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~"'~ inmunitaria
Fase de incremento. La concentración de los anticuerpos

séricos aumenta en progresión geométrica hasta alcanzar la
siguiente:
Tema prioritario. Se debe enlazar con los capítulos 3 y 4. Se debe Fase de meseta. La secreción se mantiene durante unos días
prestar especial atención a los grupos de linfocitos T desde el punto (3-5) y, a continuación, desciende lenta, pero progresivamente,
de vista funcional, y a las novedades en la caracterización y función
en los siguientes 10-15 días.
de los T colaboradores (TH17 y T reguladores). En los últimos años son
recurrentes las preguntas relacionadas con el perfil de citoquinas propio En las fases iniciales de la respuesta primaria, los anticuerpos son
de cada grupo TH. siempre de la clase IgM y con baja afinidad por el antígeno. En esta
fase se producen las señales necesarias para inducir la formación de
linfocitos memoria y para el cambio de clase de la inmunoglobulina.
La respuesta secundaria tiene lugar cuando el sistema inmunitario
5.1. Respuesta inmunitaria encuentra un antígeno por segunda vez o en subsiguientes ocasiones.
Se distingue de la primaria por:
La respuesta inmunitaria abarca el conjunto de procesos que desarrollan Mayor rapidez en instaurarse, es decir, presenta una fase de
las células del sistema inmunitario cuando penetra una sustancia inmuno- latencia más corta.
génica en el organismo. En la elaboración de esta respuesta hay una serie Los anticuerpos duran más tiempo en el suero (fase de meseta
de fases: más prolongada).
Reconocimiento del antígeno. El título de anticuerpos alcanza un valor mucho más alto (mayor
Identificación, activación y expansión de los escasos linfocitos especí- potencia).
ficos para dicho antígeno, formando clones. Los anticuerpos, en vez de IgM son IgG, IgA o IgE (revisar cam-
Diferenciación efectora de las células del sistema inmunitario. bio de clase o isotipo del linfocito B en el Capítula 3, apartado
Desarrollo de la respuesta: acción de las células, o sus productos Secuencia de la sinapsis inmunológica) (MIR 09-10, 216).
(anticuerpos), sobre el antígeno. La afinidad de los anticuerpos por el antígeno es mayor.
Clásicamente, se distinguen dos grandes tipos de respuesta efectora
en la inmunidad adaptativa:
Respuesta humoral, desarrollada por los linfocitos B y coordinada por
los TH2 . -+ La presencia de IgM específica para el microorganismo sospechado
Respuesta celular, desarrollada, fundamentalmente, por los linfocitos permite detectar primoinfecciones agudas.
T citotóxicos y coordinada por los TH1; ésta puede ser muy hetero-
génea.
Las características de mayor potencia y rapidez de la respuesta secundaria
se deben a:
5.2. Respuesta de anticuerpos Un mayor número de linfocitos By T. seleccionados para el Ag, que en
primaria y secundaria la respuesta primaria (células de memoria). Las estrategias de vacuna-
ción se basan en generar linfocitos de memoria por exposición a antí-
genos atemperados respecto a su patogenicidad, de modo que, en
La respuesta de anticuerpos (AC) juega un gran papel en la defensa frente caso de infección por el patógeno, se pueda establecer rápidamente
a bacterias, antígenos solubles (toxinas), virus, protozoos y otros parásitos una respuesta secundaria .
extra celulares. Las células B de memoria generadas han experimentado hipermuta-
ciones somáticas puntuales en la zona de unión al antígeno que les
Puede ser de dos tipos: primaria y secundaria . confieren mayor afinidad por éste (MIR 15-16, 49).
La respuesta primaria se produce la primera vez que el sistema
inmunitario entra en contacto con el antígeno en cuestión . Se carac-
teriza porque, después de la exposición al antígeno, se originan las
siguientes fases: -+ La respuesta primaria está mediada por células vírgenes y la secun-
Fase de latencia (5-7 días). En esta fase todavía no aparecen daria por células de memoria.
anticuerpos.
05. Respuesta inmunitaria. IG
Antígenos T-dependientes respuesta T-dependiente. Esta estrategia es la que siguen las nuevas
vacunas conjugadas contra las bacterias encapsuladas como el pneu-
La mayoría de los linfocitos B específicos necesitan la ayuda de linfocitos T mococo o el Haemophi/us . Parte de los linfocitos B productores de anti-
colaboradores para activarse, proliferar y diferenciarse hacia células secre- cuerpos contra antígenos T-independientes se encuentra en el bazo. Tras
toras de anticuerpos. Estos linfocitos B productores de la respuesta de anti- una esplenectomía, se producen respuestas deficientes frente a ese tipo
cuerpos T-dependiente (timo-dependiente) se localizan principalmente en de antígenos.
los folículos linfoides de los ganglios.
La cooperación T-B se establece gracias al papel de los linfocitos B como 5.3. Respuestas de las células T.
células presentadoras de Ag (CPA).
Cooperación y citotoxicidad
Los linfocitos B, específicos para un epítopo, tras reconocer el Ag con su Ig
de superficie, endocitan todo el antígeno, lo procesan (degradación y des- Tras la activación específica de antígeno del linfocito T en la sinapsis
naturalización) y pasan a expresar péptidos del antígeno en su membrana, inmunológica (véase el apartado 3.1 . Linfocitos n. se pueden presentar
unidos a las moléculas CPH de clase 11. diferentes mecanismos efectores. Se puede clasificar al linfocito T desde
el punto de vista funcional en T citotóxico y en T colaborador (cooperador
Los linfocitos T colaboradores (he/per) 2, con un RCT capaz de reconocer el o he/perlo
antígeno unido al CPH de clase 11, se unen a él y se activan, transmitiendo a
su vez señales de activación al linfocito B: Linfocitos T citotóxicos
IL-4 promueve la proliferación de los linfocitos B activados, así como
la diferenciación de los linfocitos B que están proliferando. Este tipo de respuestas son esenciales en la defensa contra virus y en la eli-
Interacción C040 (célula B) con C040L (C0154) de la célula T colabo- minación de otros microorganismos: Candida, Pneumocystis, Toxop/asma y
radora (he/per) induciendo el cambio de isotipo de las Ig del linfocito mycobacterias, entre otros.
B de IgM a IgG, A. E.
En la respuesta de citotoxicidad específica, los linfocitos T he/per juegan
Como resultado final de la respuesta T-dependiente, se genera un gran un papel fundamental como células colaboradoras (TH1). La función coo-
número de células secretoras de anticuerpos específicos y linfocitos B peradora depende, en su mayor parte, de la acción de las interleucinas
memoria, que permitirán la respuesta secundaria tras subsiguientes con- (lL-2, INF-y ... ) que actúan sobre las células efectoras (T citotóxicos) y
tactos con el mismo antígeno. sobre los macrófagos, dando lugar a las reacciones de hipersensibilidad
retardada .
Antígenos T-independientes
Los linfocitos T citotóxicos (TC) reconocen el antígeno en asociación con las
Existe un pequeño número de sustancias, conocidas como antígenos T-in- moléculas CPH en la membrana celular de otras células y, una vez activa-
dependientes, que son capaces de inducir la respuesta de anticuerpos sin das, lisan dichas células (células diana).
necesidad de la cooperación de los linfocitos T. Entre ellos están :
Lipopolisacárido (LPS) de la endotoxina bacteriana de Gram (-). El principal papel biológico de los linfocitos TC es intervenir en la eli-
Flagelina polimérica microbiana. minación de las células infectadas por virus y células no infectadas,
Polisacáridos: dextrano, levano, entre otros. pero que son detectadas como extrañas, tales como las tumorales o
Polímeros de O-aminoácidos. las de los órganos trasplantados. La mayor parte de los linfocitos TC
son C08+ .
Se caracterizan por ser estructuras poliméricas en las que los determi-
nantes antigénicos se repiten muchas veces, además de por ser resisten- Generación de linfocitos T citotóxicos. Al igual que la respuesta de anti-
tes a la degradación metabólica, por no ser presentados a través de las cuerpos, obedece a los mismos principios vistos con anterioridad:
moléculas del sistema HLA. Frente a estos antígenos, la respuesta siem- Selección por el Ag de los escasos linfocitos específicos existentes
pre tiene características de respuesta primaria, aunque se hayan tenido antes del estímulo antigénico.
contactos previos con el antígeno: se producen de forma muy mayoritaria Amplificación clonal de los linfocitos seleccionados mediante un pro-
anticuerpos IgM y no existe memoria inmunitaria, ya que la interacción ceso de proliferación selectiva. El número incrementado de linfocitos
entre el linfocito B y el linfocito T es necesaria para generar el cambio T C08+ específicos garantiza que la respuesta secundaria sea más
de isotipo de inmunoglobulina y para generar la memoria inmunológica potente y rápida.
B (MIR 20-21, 36). Se debe recordar que existe una subpoblación de lin-
focitos B que expresan el marcador C05, muy implicada en la respuesta La respuesta citotóxica, se desarrolla en tres etapas:
de anticuerpos timoindependiente. Esta población celular no genera Reconocimiento del Ag. Los linfocitos T citotóxicos reconocen el Ag
memoria, pero puede producir cierta cantidad de IgG. Su funcionalidad unido a moléculas CPH propias, o bien reconocen exclusivamente (sin
es mínima en niños, especialmente menores de 2-3 años y se ve afectada necesidad de que presenten ningún antígeno) las moléculas CPH pre-
por la inmunosenescencia. sentes en células alogénicas (por ejemplo, en el caso de un trasplante
de órganos de un donante no HLA idéntico).
Es posible incrementar la inmunogenicidad de los antígenos polisácari- Activación . Se activan y expresan receptores de IL-2 . Para que
dos conjugándose con un carrier proteico, de modo que se consiga una puedan proliferar y manifestar su función citolítica, requieren
que otras células los estimulen con IL-2 (suelen ser linfocitos TH1
próximos) .
Destrucción de las células diana. Como respuesta a la IL-2, los lin-
focitos citotóxicos proliferan y se activan de modo que, al entrar en TH2 IL-4,IL-S, Inmunidad Infecciones de crecimiento extracelular.
IL-13 humoral Respuestas IgE (mastocitos y eosinófilos)
J
contacto con las células diana que expresan el antígeno, inducen su
TH3 IL-10, TGF-f:\ Funciones Regulación de la inhibición de respuesta
apoptosis (principalmente vía perforinas/granzimas/ caspasas). Una reguladoras inmunitaria
vez han destruido la célula, pueden seguir ejerciendo su efecto cito- Regulación linfocitos autorreactivos
tóxico sobre otras células, ya que la acción lítica es específica contra TH17 IL-17,IL-22 Inflamación, Infecciones fúngicas y bacterianas
la diana y no existe daño contra la propia célula efectora de la res- infecciones
-~- -~-
puesta. Tabla 5.1. Características de los linfocitos TH
Linfocitos T colaboradores
Los linfocitos T colaboradores modulan la respuesta inmunitaria ofreciendo

su colaboración, en forma de citocinas, a otras células del sistema inmuni- IFN-Y
IL-2
tario. Los linfocitos T funcionalmente colaboradores, son mayoritariamente TNF-a
CD4+ . Estas células se clasificaban clásicamente en diversas categorías
determinadas por el patrón de citocinas que son capaces de producir
(Figura 5.1 y Tabla 5.1 ):
TH1, producen IL-2 e IFN-y. Controlan las reacciones de inmunidad
IL-12
celular, que son especialmente útiles en infecciones por microorga-
IL-4
nismos de crecimiento intracelular o que son capaces de resistir den- IL-5
tro de las células (micobacterias). Aportan citocinas que potencian la IL-13
IL-4
actividad de linfocitos T citotóxicos, NK y macrófagos.
TH2, producen IL-4, IL-5 e IL-13 y colaboran en las reacciones de inmu-
nidad humoral (anticuerpos) mediante su capacidad de actuar sobre
LB y células plasmáticas, fundamentales para neutralizar toxinas e
infecciones por gérmenes de crecimiento extracelular (MIR 17-18,
IL-17
58). Son muy relevantes en las respuestas por IgE. La IL-5 es además, IL-22
un factor fundamental en la supervivencia, proliferación y activación TGF-~
el esosinófilo.
TH3, producen IL-10 y TGF-[3, Y tienen funciones reguladoras o supre-
soras. Expresan los marcadores CD25 y FOXP3 (además de CD3 y
CD4) y son negativos para CD127. Se han descrito alteraciones en el
número y/o función de las células T reguladoras (Treg) en grupos de TGF- ~
pacientes con diferentes enfermedades inmunomediadas (enferme- IL-10
dad inflamatoria intestinal, espondiloartropatías, uveítis no infeccio-
sas ... ).
TH17, producen entre otras IL-17 e IL-22. Participan de forma impor-
tante en la defensa frente a infecciones por hongos, como Gandida, Figura 5.1. Grupos efectores de TH. Se representan las principales
interleucinas implicadas en la activación de los diferentes grupos, así
y frente a algunas infecciones bacterianas. La disregulación de la como las producidas por ellos
respuesta inmunitaria hacia esta vía parece estar detrás de la fisio-
patogenia de algunas enfermedades de base inmunológica como la
psoriasis, espondiloartropatías y enfermedad inflamatoria intestinal,
entre otras, que hasta ahora se consideraban mediadas principal- 5.4. Alorreactividad
mente por una disregulación TH1 .
La alorreactividad (o alorreconocimiento) es el hecho de que una gran
El tipo de respuesta de linfocitos colaboradores que se desarrolle frente a proporción de los linfocitos T de un individuo reconocen, sin necesidad de
un antígeno concreto es tremendamente importante y puede significar que inmunización previa, las moléculas CPH alogénicas distintas a las propias
el desarrollo de la respuesta concluya en desenlaces tan opuestos como la (de otro individuo genéticamente distinto de la misma especie), es decir,
curación o la aparición de formas graves de enfermedad. El que un linfo- las variantes polimórficas expresadas por otras personas. Es importante
cito virgen TH se convierta en TH1, TH2, Treg o TH17 depende de múltiples comprender la alorreactividad para el posterior estudio de los fenómenos
factores, tanto genéticos como adquiridos (muchos no están todavía bien de trasplante en el rechazo de órganos y en la enfermedad injerto contra
caracterizados). El mejor conocido es la citocina con la que se ha coestimu- huésped. No se conocen los mecanismos exactos del alorreconocimiento.
lado en el momento de reconocer el antígeno. Si es IL-12, se convertirá en Se consideran varias posibilidades de reconocimiento por parte del RCT,
TH1, y si, por el contrario, es IL-4, se convertirá en TH2; un microambiente siendo la principal que las regiones polimórficas de las moléculas CPH alo-
rico en TGF-[3, IL-10 e IL-2 favorece la inducción de Treg y TGF-[3 e IL-6 hacia génicas, no presentes en el individuo receptor, son reconocidas como el
TH-17 (MIR 18-19, 55; MIR 13-14, 35). CPH propio con un Ag incorporado. La existencia de una gran proporción de
05. Respuesta inmunitaria. IG
linfocitos T alorreactivos determina que la respuesta a estos antígenos tras 5.6. Envejecimiento e inmunidad
una estimulación primaria sea ya muy considerable.
Al iniciarse la vida adulta, comienza una disminución lenta y permanente en
la inmunidad. El primer cambio aparece en el timo, órgano que comienza a
5.5. Tolerancia atrofiarse después de la adolescencia y que, en la mitad de la edad adulta,
sólo tiene un 15% de su tamaño original.
Se trata de un estado de ausencia de reactividad específica para antígenos
concretos que se adquiere de forma activa. La más importante es la autoto- La capacidad de detectar nuevas moléculas extrañas se va perdiendo con
lerancia, que permite que el sistema inmunitario de un individuo no ataque la edad ya que progresivamente disminuye el compartimento de linfocitos
a las células de su propio organismo. Los mecanismos de tolerancia pueden vírgenes, lo que conlleva que la incidencia de infecciones y neoplasias se
establecerse a nivel centra en los órganos linfoides primarios, durante la incremente. Los anticuerpos se elaboran de forma más lenta y menos efec-
génesis y diferenciación de las células (timo en células T y médula ósea en tiva, por lo que el efecto protector de vacunas, como la de la gripe, a veces
células B) y a nivel periférico en los órganos linfoides secundarios, sobre no se produce y los resultados de las campañas de vacunación en la tercera
células adultas. La tolerancia establecida a nivel central sobre los linfocitos edad no suelen ser los esperados.
B en la médula ósea es menos efectiva que la realizada sobre los linfocitos
T en el timo, de tal modo que se considera que la presencia de un pequeño También es frecuente en el anciano la aparición de autoanticuerpos a títulos
número de linfocitos B levemente autorreactivos es normal. No obstante, bajos. Algunos estudios han observado que la prevalencia de anticuerpos
estos permanecen inactivos por la falta de colaboración de los linfocitos TH . antinucleares (ANA) positivos a título bajo en población mayor de 65 años,
Se conocen varios mecanismos para establecer la tolerancia : pOdría encontrarse alrededor del 15%. Sin embargo, la mayoría de las veces
Deleción clonal. Representa el principal mecanismo de la "toleran- éstos no son patogénicos ni causan clínicamente la enfermedad autoinmu-
cia a nivel central" por el que se eliminan las células autorreactivas. nitaria, pues hay que recordar que este tipo de enfermedades, con alguna
Gracias a él, se garantiza que los linfocitos maduros que dejan los excepción como el pénfigo y el penfigoide, no son típicas de ancianos.
órganos linfoides y van hacia tejidos periféricos no respondan a antí-
genos propios.
Anergia clonal. Pérdida de la capacidad de respuesta a su antígeno
de células concretas. Se produce cuando la célula presentadora de
antígeno confiere estimulación antigénica al linfocito TH con activa- -+ MIR 20-21, 36
ción de la 1a señal (CD3), en ausencia de coestimulación (2 a señal) . -+ MIR 18-19, 55
Supresión activa. Inhibición de la actividad celular por interacción -+ MIR 17-18, 58
con otras células, básicamente mediante secreción de citocinas inhi- -+ MIR 15-16,49
bitorias como TGF-~ e IL-10 (población TH3). -+ MIR 13-14, 35
Desviación de la respuesta. Por ejemplo, al cambiar una respuesta -+ MIR 09-10, 216
deTH1 a TH2.
t/ La respuesta inmunitaria (inmunidad adquirida o específica) consiste en t/ La respuesta secundaria (los sucesivos contactos con el antígeno) es
el conjunto de acciones específicas que conducen a la eliminación de la llevada a cabo por las células de memoria y tiene un tiempo de latencia
infección o situación de peligro para el organismo. muy corto (horas).
t/ La respuesta inmunitaria se puede dividir en varias fases, entre las que t/ En la respuesta primaria de anticuerpos, la Ig elaborada es la IgM. En la
destacan: el reconocimiento del antígeno extraño, la expansión de los respuesta secundaria, los anticuerpos elaborados son IgG, IgA e IgE y se
linfocitos específicos para ese antígeno, y el desarrollo de la respuesta produce la maduración de la afinidad, por lo que, además de ser más
efectora propiamente dicha. rápida, es más eficaz.
t/ Existen dos tipos de respuesta efectora: 1) humoral (anticuerpos), de- t/ La mayoría de respuestas de anticuerpos son T-dependientes.
sarrollada por los linfocitos B y coordinada por los TH2, y 2) celular,
desarrollada básicamente por los linfocitos T citotóxicos. t/ En la respuesta de anticuerpos T-independiente no se produce memoria
inmunológica.
t/ La respuesta primaria (tras el primer contacto con el antígeno) tiene
un tiempo de latencia, entre su inicio y la respuesta efectora, de algo t/ Las vacunas conjugadas están formadas por antígenos polisacáridos y
menos de una semana . Al final de la respuesta primaria se generan proteínas que aumentan la inmunogenicidad para obtener una respues-
células de memoria. ta T-dependiente.
t/ La alorreactividad consiste en que los linfocitos T de un individuo reco- t/ La tolerancia consiste en la falta de respuesta frente a antígenos pro-
nocen, sin necesidad de inmunización previa, las células de otra perso- pios o inofensivos (alimentos ... ).
na genéticamente distinta (moléculas CPH alogénicas).
t/ Aunque los linfocitos T CD8+ y los NK tienen diferentes modos de iden-

tificar a las células diana, el mecanismo de eliminación es el mismo:
inducción de apoptosis en dicha célula .
~
,/"
Complemento
06
activación, la vía de las lectinas unidoras de manosa (en inglés, vía de las MBL),
que es importante conocer, puesto que en la actualidad ya se han caracteri-
zado deficiencias causadas por alteraciones en proteínas propias de esta vía.
Este es un tema que ha vuelto a ser preguntado de forma directa
en el MIR en los últimos años. Además, su transversalidad hace que Es prioritario conocer las diferencias en la activación de cada vía (Figura 6.1).
sea necesario tener claros todos los conceptos para poder resolver
preguntas de otros temas más preguntados de la asignatura, como son Vía clásica
las inmunodeficiencias y el trasplante.
Se inicia por la unión del C1q al Fc de las inmunoglobulinas G y M (excepto

El sistema del complemento consiste en una cascada de activación enzi- G4). Por tanto, esta vía es el nexo del sistema del complemento con la
mática de un conjunto de proteínas, cuya finalidad principal es la de pro- inmunidad específica. Necesariamente, para que se active esta vía, el anti-
ducir la lisis bacteriana. Los componentes del complemento son más de 30 cuerpo se debe encontrar unido específicamente a su antígeno, por lo que
proteínas séricas, la mayoría de ellas se sintetizan en el hepatocito. Este forma entonces los denominados inmunocomplejos. En definitiva, la vía
sistema se encuadra dentro de la inmunidad innata o inespecífica, aunque clásica se activa cuando reconoce inmunocomplejos (antígeno-anticuerpo).
como se verá, posee un nexo con la inmunidad específica o adaptativa En esta vía participan los factores C4 y C2, originándose finalmente una
gracias a una de sus vías de activación. convertasa de C3 de la vía clásica (C4b2a) .
Vía alternativa
6.1. Funciones del complemento
La ruta alternativa se activa directamente sobre la superficie de muchos
Lisis del microorganismo o célula diana. microorganismos a través de los factores C3, que se autoescinde y ade-
Actuar como anafilotoxinas, reclutando células para la respuesta más puede ser escindido por la convertasa de C3 formada junto al factor B
inflamatoria. (C3bBb) . El principal desencadenante de la activación de esta vía es el reco-
Amplificación de la respuesta humoral específica. nocimiento de LPS (lipopolisacárido). Es, sobre todo en los primeros años
Eliminación de los inmunocomplejos: función realizada por la vía clásica. de vida, el principal mecanismo de defensa frente a bacterias encapsuladas.
Vía de las lectinas (MBL)

6.2. Vías de activación del complemento
Su mecanismo de activación es, en esencia, equivalente al de la vía alter-
nativa en el sentido de que se produce directamente el reconocimiento de
un PAMP sobre la superficie microbiana. Siendo específicamente manosas
Vía clásica I Vía MB-Iectina I Vía alternativa I los antígenos microbianos reconocidos y siendo lectinas las proteínas del
Complejos antígeno: Unión de lectina Superficies complemento que inician esta vía. Finalmente se produce la escisión de C4
anticuerpo a manosas de microorganismos
y C2 y da lugar a la misma convertasa de C3 que en la vía clásica (C4b2a).
i
Activación del complemento 6.3. Vía común
Movilización
i
Opsonización Eliminación
Independientemente de la vía que inicie la activación, todas convergen en la
formación de una C3 convertasa, punto desde el que se pone en marcha una
de células potenciación de patógenos ruta común para la formación del complejo de ataque a la membrana, CAM
inflamatorias de la fagocitosis
(en inglés, MAC). El CAM se forma por el ensamblaje de las proteínas CS, C6,
de agentes patógenos
C7, C8 Y C9 sobre la membrana microbiana, formando en ella un poro, cuyo
efecto esencial es producir un notable desequilibrio osmótico en el microor-
Figura 6.1. Vías de activación del complemento
ganismo, que conduce a su lisis. Para permitir la formación de este CAM, es
imprescindible que se produzca la escisión de CS en dos fragmentos (CSa y
Clásicamente, se describían dos vías de activación del complemento: la vía CSb), mediante las denominadas CS convertasas de la vía clásica (C4b2a3b),
clásica y la vía alternativa. Más recientemente se describió una tercera vía de de la vía alternativa (C3bBb3b) y de la vía de las lectinas (C4b2a3b).
6.4. Regulación del complemento En neutrófilos. Aumento de las moléculas de adhesión y potencia-
ción del estallido respiratorio (producción de radicales libres).
El complemento, por su vía alternativa, sufre una activación permanente- En mastocitos. Provocan la degranulación, con el consecuente
mente por la hidrólisis espontánea de C3, por lo que necesita unas vías de aumento de la permeabilidad.
regulación finas y precisas que eviten la producción de daños tisulares al
propio individuo por el estado de inflamación continuo. Destacan C1 inhibi- Circulación extracorpórea y complemento
dor, FH, FI, C4BP, CD46 (MCP), DAF y CDS9.
Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpóreos se produce una
Existen varias formas de regulación del complemento: notable producción de anafilotoxinas, con las consiguientes secuelas clíni-
Labilidad de las proteínas del complemento, es decir, se degradan cas. El contacto del plasma con las membranas de los aparatos de hemo-
fácilmente. diálisis produce la activación de la vía alternativa del complemento, lo que
C1lnh, que se une e inactiva C1 r y C1 s del complejo C1 . causa una granulopenia transitoria durante los primeros minutos de la diá-
Proteínas de control del complemento (CCP), que inactivan la forma- lisis. Unos efectos similares, pero más intensos, ocurren durante el bypass
ción de C3 convertasas. cardiopulmonar; en este caso, también se activa la vía clásica .
6.5. Receptores para el complemento 6.7. Cascada de las cininas

CR1 (= CD35). su ligando es, sobre todo, el componente C3b, y en Es un sistema de formación de mediadores en cascada del plasma; los
menor medida, el iC3b, así como C4b. Sus principales funciones son: otros son el sistema del complemento y la cascada de la coagulación y la
Receptor opsónico en fagocitos, mediante el que reconocen y fibrinolisis. En la vía de las cininas, el C1 inh inhibe la enzima kalicreína, que
engullen mejor los microorganismos recubiertos con C3b (MIR es la responsable de la conversión del cininógeno en bradicinina, molécula
16-17,49). que incrementa notablemente la permeabilidad vascular.
Los eritrocitos y plaquetas captan a través de este recep-
tor inmunocomplejos opsonizados y los llevan a los fagocitos En los pacientes con edema angioneurótico familiar, está aumentada la acti-
"carroñeros" del sistema reticuloendotelial. vidad de la enzima por la deficiencia del C1 inhibidor, cuantitativa o cualitativa
Su defecto se ha asociado como un factor genético de predisposición (MIR 11-12,218). La deficiencia de factores de complemento más frecuente
a lupus. en Europa es la de C1 inh (MIR 18-19, 54-DM; MIR 15-16, 48). Se tratará este
CR2 (= CD21). Se une a varios productos de degradación derivados tema con mayor profundidad en el capítulo 8 Inmunodeficiencias.
del C3b (como iC3b y C3dg). También puede ligarse con el virus de
Epstein-Barr.
CR3 (=CD11bCD18 o Mac-1). Une iC3b e ICAM-1 . Interviene en la
fagocitosis.
CR4 (=CD11cCD18). Une iC3b. Interviene en la fagocitosis. -+ MIR 18-19, 54-DM
-+ MIR 16-17, 49, MIR 16-17, 51
-+ MIR 15-16, 48
6.6. Complemento e inflamación -+ MIR 11-12, 218
El sistema del complemento interviene de forma decisiva en el desenca-

denamiento de la inflamación, debido a la actividad quimiotáctica de las
anafilotoxinas C3a, C4a y CSa. De ellas, la más potente es CSa. De su acción
se derivan los siguientes efectos:
V" El complemento en un sistema multiproteico de activación en cascada V" La principal deficiencia de factores del complemento a escala mundial
cuya misión consiste en marcar a las células potencialmente peligrosas es la de C9. En Europa es la de C1 inhibidor (C1inh).
para ser fagocitadas y, si fuese posible, llenar la membrana plasmática
de poros por donde entren agua e iones que produzcan la descompen- V" El déficit de los factores de la vía clásica se asocia a una mayor pre-
sación de la homeostasis intracitoplásmica. disposición a padecer enfermedades autoinmunitarias, mientras que el
déficit de los factores de la vía común produce mayor susceptibilidad a
V" Existen tres vías de activación : la clásica, la alternativa y la de las lec- infecciones (MIR 16-17, 51).
tinas.
07
Inmunología clínica
clínica del paciente) y territoriales (para minimizar el tiempo de isquemia).

La llamada urgencia O, es una situación clínica, que establece una prioridad
absoluta para todo el territorio nacional para ese receptor.
Este es un tema importante. En los últimos años, las preguntas de
inmunología clínica se han consolidado, y lo cierto es que algunas
son tan clínicas que equivalen a las de otras asignaturas (Infecciosas, Se considera un órgano aquellas estructuras que requieren un acceso
Reumatología .. .). Se debe estudiar el tema con detenimiento, sin pasarlo vascular (arterial y venoso). Los principales órganos que son objeto de
por alto.
donación son los riñones, el hígado, el corazón, el páncreas, el intestino y
los pulmones. Son considerados tejidos en el trasplante, aquellos que no
La inmunología clínica comprende múltiples facetas, entre las que se encuentra precisan que se realice una conexión de vasos (arterias y venas). Los prin-
el trasplante, la patología alérgica, la autoinmunidad y las inmunodeficiencias. cipales tejidos que son objeto de trasplante son córneas, piel, segmentos
vasculares, vávulas cardíacas, tejidos osteo-tendinosos (hueso, tendón, ... )
Estas últimas, por ser un tema amplio e importante en el estudio del MIR, y algunas estirpes celulares.
serán tratadas en un capítulo propio.
Fuentes de donación
7 .1. Trasplante de órganos Existen dos tipos principales de donantes, donante cadáver y donante vivo.
Generalidades En España, se considera a un individuo como potencial donante cadáver

si en vida no ha expresado lo contrario. En caso de no existir voluntad
El trasplante consiste en la sustitución de un órgano o tejido enfermo por expresa, siempre se pregunta a la familia y se respeta su decisión (consen-
otro que funcione adecuadamente. timiento familiar). Entre los donantes cadáver se puede establecer el tipo
de donante en muerte encefálica y el donante en asistolia.
España es el país con mayor tasa de donación del mundo, a pesar de esto
aproximadamente el10 % de los receptores fallecen durante su período en La donación de donante vivo, a pesar de su incremento en la última década
lista de espera. Existe un marco legal, que regula los trasplantes en España en España, sigue siendo una donación minoritaria (representa de entre una
y que tiene su base en el RD 426/1980, que contempla, entre otros, los 10-15% del total de donaciones de trasplante renal) . Está estrictamente
siguientes pilares fundamentales: regulada, prevaleciendo en todo momento el carácter altruista y desinte-
El carácter altruista de la donación y la no comercialización de los resado. Dentro de los donantes vivos, la donación puede ser directa (existe
órganos. un vínculo afectivo entre donante y receptor) o indirecta (el donante no
La garantía de anonimato del donante está relacionado con el receptor). La donación de donante vivo, indirecta,
Equidad en el acceso al trasplante. sucede cuando por motivos médicos (generalmente problemas de com-
patibilidad entre donante y receptor), no se puede producir la donación
Todo el proceso de donación se realiza a través del SNS (Sistema Nacional de directa, entonces se han establecido unos canales, que permiten no perder
Salud) y tiene carácter de gratuidad. La ONT (Organización Nacional de Tras- esa donación, como es el trasplante cruzado y el intercambio con la lista de
plantes) es la organización dependiente del Ministerio de Sanidad, que actúa donante cadáver. Desde un punto de vista clínico, las ventajas de la dona-
como coordinador y se encarga de desarrollar las funciones relacionadas con ción renal de donante vivo son, que permite la programación del trasplante
la obtención y utilización clínica de órganos, tejidos y células. Su estructura y el inicio previo de la inmunosupresión, en caso de progenitores o her-
se basa en una organización en red que actúa en tres niveles: Coordinación manos haploidénticos suele aportar buena compatibilidad HLA, posibilita
Nacional, Coordinación Autonómica y Coordinación Hospitalaria. tiempos de isquemia muy reducidos, acorta el deterioro clínico del receptor
durante su espera en lista y se ha observado una mejoría del tiempo de
La indicación de un trasplante se produce en personas que sufren un daño supervivencia del injerto respecto al trasplante renal de donante cadáver.
irreversible en algún órgano, y para las que el trasplante es la única alterna-
tiva de tratamiento que puede evitar su muerte o conlleva un incremento Tipos de trasplante
significativo de su calidad de vida .
Según la pareja donante-receptor:
Los criterios que se tienen en cuenta a la hora de distribuir los órganos xenotrasplante. El donante y el receptor son de especies animales
disponibles, son clínicos (compatibilidad, datos atropométricos, situación distintas.
Alogénico. Donante y receptor son de la misma especie, pero distin- lizase). La prueba cruzada es de obligatoria realización pretrasplante
tos genéticamente. en el trasplante renal.
Singénico. Donante y receptor son genéticamente idénticos. La técnica clásica para la realización de la prueba cruzada se deno-
Autólogo. De células o tejidos procedentes del propio receptor. mina linfocitotoxicidad, actualmente también existen otras técnicas
como la citometría de flujo para su realización.
Según la topología del trasplante:
Ortotópico. El injerto se coloca en el receptor en su lugar anatómico
original.
Heterotópico. La localización del injerto en el receptor es diferente a
-+ En el trasplante de órganos sólidos, lo primero que hay que com-
su lugar anatómico original. probar es la compatibilidad ABO.
compatibilidad en el trasplante de órganos
Debido a que el órgano para el que mayor número de trasplantes se rea-

lizan y por ser un órgano para el que la compatibilidad HLA es de especial
-+ En el trasplante de médula ósea, la compatibilidad HLA debe ser del
importancia, nos vamos a centrar principalmente en el trasplante renal.
100%, pero no se tiene en cuenta la compatibilidad ABO.
En la práctica, antes de realizar un trasplante se deben tener en cuenta tres

elementos en la evaluación de la compatibilidad donante-receptor: Tipos de rechazo
En primer lugar, el grupo sanguíneo ABO (MIR 16-17, 141).
El grado de semejanza entre los fenotipos HLA entre donante y El rechazo es el proceso por el que el sistema inmunológico del receptor de
receptor. La influencia de la compatibilidad HLA entre donante y un trasplante ataca al órgano que se ha trasplantado.
receptor varía de unos trasplantes a otros. En el trasplante hepá-
tico, por razones aún no muy bien aclaradas, la importancia de la Este rechazo que es siempre de causa inmunológica, no siempre implica
compatibilidad HLA donante-receptor es inferior a la del resto de los mismos mecanismos de respuesta inmunitaria. En base al tiempo de
los órganos. aparición, clásicamente se ha clasificado al rechazo de órgano trasplantado
Una peculiaridad especial la representa el trasplante de córnea, tejido en :
que, por no estar vascularizado, no es accesible para los linfocitos T Rechazo hiperagudo. Aparece a las pocas horas del trasplante
citotóxicos en condiciones normales y, por tanto, la compatibilidad (durante las primeras 24 horas) . Está causado por la existencia de
HLA carece totalmente de importancia en un primer trasplante. Asi- anticuerpos preformados en la sangre del receptor contra el HLA del
mismo, distintos HLA parecen tener una importancia diferente en el donante que fijan complemento sobre las células del injerto, destru-
rechazo de los injertos, atribuyéndose una mayor influencia al DR. La yéndolas rápida y masivamente, siendo su primera diana las células
gradación de la importancia de la compatibilidad sería en el siguiente endoteliales. La incompatibilidad de grupo sanguíneo ABO, sería causa
orden: de rechazo hiperagudo. Es una de las peores complicaciones de un
trasplante, es irreversible (el órgano trasplantado debe ser retirado
DR> B >A > e inmediatamente) y no responde a tratamientos inmunosupresores.
Se debe prevenir realizando la prueba cruzada pretrasplante con
La existencia, previa al trasplante, de anticuerpos en el receptor que suero del receptor y linfocitos del donante.
puedan estar dirigidos contra los antígenos HLA del donante. Se deno- Rechazo agudo. Aparece a las pocas semanas del trasplante de un
minan DSA (donor-specific antibody). En los laboratorios de Inmuno- órgano HLA no compatible (desde la primera semana hasta los prime-
logía existen diversos procedimientos que nos permiten conocer la ros meses). La causa es la alorreactividad de los linfocitos T a través
existencia de estos anticuerpos y la especificidad de los mismos (es de una respuesta primaria de los linfocitos T CD8 contra las moléculas
decir, frente a qué variantes polimórficas de HLA se dirigen). De forma HLA de clase I del injerto, así como por la activación de los linfocitos
periódica a los pacientes que se incluyen en lista de espera, se les T CD4 contra las moléculas HLA de clase 11 expresadas por las célu-
realizan pruebas para la identificación de la presencia y especifici- las dendríticas y monocitos del donante que se hallan presentes en
dades de estos anticuerpos y se incluyen esos datos en la lista de el tejido trasplantado y que son distintas a los HLA del receptor. A
espera, junto con las variantes HLA del propio paciente (ti paje HLA este reconocimiento se le llama directo, los LT del receptor recono-
del receptor). Cuando se produce la donación, se procede a obte- cen directamente las moléculas HLA distintas en la célula del donante
ner el tipaje HLA del donante y cruzando los datos del donante con (MIR 10-11, 207). Existe posteriormente también un reconocimiento
los datos del receptor, se realiza la denominada prueba cruzada vir- indirecto, por el que los linfocitos T CD4+ del receptor pueden reco-
tual. De esta forma, nos permite obtener un primer filtrado de qué nocer fragmentos de HLA, como péptidos presentados sobre sus pro-
receptores a priori, no tendrían una prueba cruzada positiva real. La pias células presentadoras de antígeno.
prueba cruzada consiste en la realización de una incubación entre
linfocitos del donante y sueros de los posibles receptores, de esta
forma, si en la sangre del receptor hay anticuerpos frente a las células
del donante, se producirá su reconocimiento, considerándose enton-
-+ A mayor expresión de B7 por las células presentadoras del antígeno
ces una prueba cruzada positiva, que invalidaría esa pareja donante del donante, mayor es la tasa de rechazo agudo.
receptor (supondría el desarrollo de un rechazo hiperagudo si se rea-
07. Inmunología clínica. IG
El rechazo agudo acelerado ocurre unos días después del trasplante, países con gran escasez de donantes y con preferencia en el donante
y se debe a la reactivación de células T sensibilizadas previamente (es vivo, ya que se necesita conocer la fecha de realización del trasplante
una respuesta secundaria). para poder realizar el pretratamiento del receptor, necesario en este tipo
Rechazo crónico. Aparece varios meses o incluso años después de trasplante.
del trasplante y se manifiesta bajo la forma de una arteriosclerosis
acelerada en el órgano injertado (arteritis obliterante), lo que hace El trasplante en estas condiciones es posible, si se consigue una reduc-
que, por lo general, el envejecimiento de los órganos trasplantados ción drástica del título de anticuerpos anti grupo sanguíneo (isoaglutini-
tenga lugar de una forma más rápida que el que se desencadena nas) circulantes. Para ello se requieren tratamientos de eliminación de
de forma natural. La causa está poco clara , pero en trasplante renal anticuerpos de forma peritrasplante para eliminarlos y además impedir,
parece tener una relación clara con las diferencias en HLA entre que se vuelvan a formar en un plazo rápida. Generalmente se utiliza inmu-
donante y receptor. Cada vez se está conociendo más el papel que noadsorción específica o plasmaféresis y rituximab, además de inmuno-
en el rechazo crónico pueden estar teniendo los OSA que se ori- globulinas intravenosas y protocolo de tratamiento inmunosupresor de
ginan por estas incompatibilidades HLA, durante el trasplante. De trasplante (micofenolato mofetilo, corticoesteroides, inhibidores de la cal-
forma general el rechazo crónico no responde a inmunosupresión cineurina, inducción con anticuerpos anti-linfocitarios). Se suele empezar
(Tabla 7.1) . el tratamiento de 3 a 4 semanas antes del trasplante, que se realiza si se
consiguen títulos de isoaglutininas menores a 1/ 8, se vuelve a valorar su
título a un período tras el trasplante. Si basalmente antes del trasplante
patogenia los títulos eran altos, pOdrían predecir mala respuesta al tratamiento y
Tipo 11 (anticuerpos) Tipo IV (LT) desaconsejar un trasplante ABO incompatible. Transcurridas varias sema-
Mecanismos nas tras el trasplante, se pueden elevar los títulos, sin conllevar rechazo,
inmunológicos a este fenómeno inmunológico, se le denomina acomodación y es típico
mixtos
encontrar depósitos de C4d en los capilares peritubulares, sin daño his-
Tarda Horas postrasplante Semanas-Meses Meses-años
en aparecer postrasplante postrasplante
tológico y con función renal normal. Los resultados de supervivencia del
« 24)
injerto, parecen similares a los de donante vivo ABO compatible a largo
Comentario Prevención: prueba Alorreactividad No existe
cruzada con suero tratamiento plazo, aunque hay resultados discrepantes en la supervivencia a corto
Reconocimiento
del receptor y directo e indirecto Envejecimiento plazo (MIR 12-13, 213).
linfocitos del acelerado del
donante órgano
compatibilidad de Receptor hiperinmunizado
GS-ABO
Tabla 7.1. Características de los distintos tipos de rechazo (RHS:
J Como hemos comentado anteriormente, la existencia de anticuerpos
reacción de hipersensibilidad) anti-HLA puede ser causa de rechazo hiperagudo, y el paciente en lista
de espera para trasplante de órganos (especialmente renal), es testado de
Prevención del rechazo forma periódica para la determinación de la presencia y especificidad de los
mismos. Existen factores que favorecen la sensibilización a HLA a lo largo
El órgano ideal para trasplante es aquél que comparte todas las molé- de la vida, como son las trasfusiones sanguíneas, los trasplantes previos no
culas HLA presentes en el receptor. Esta situación es extremadamente HLA idénticos y en las mujeres mUltíparas.
rara y la alternativa razonable es encontrar la mayor compatibilidad
posible. Un grupo de pacientes en lista de espera presenta un título muy elevado
de anticuerpos anti-HLA, lo que a priori les dificulta de forma importante la
posibilidad de un donante con el que obtengan pruebas cruzadas negativas.
A estos pacientes, se les denomina hiperinmunizados (porcentaje de PRA
-panel reactive activity- de más del 50-75%).
-+ Las diferencias entre las moléculas HLA de clase 11 inducen a una
respuesta alogénica más fuerte que la inducida por las diferencias en
clase 1. Con la finalidad de incrementar la posibilidad de que encuentren un
donante, se ha generado a través de la ONT, el programa PATHI (programa
de acceso a trasplante de hiperinmunizados), en el que se establece un
En el trasplante de órganos sólidos (renal), la compatibilidad debe esta- umbral de cPRA (PRA calculado), mayor o igual al 98 % para participar en él.
blecerse, en primer lugar, a nivel de las moléculas CPH de clase 11, espe- El PRA es un parámetro que se calcula a partir de establecer el porcentaje
cialmente DR, ya que dichas moléculas están directamente implicadas de donantes frente a los que reaccionan los sueros del paciente, enfren-
en la activación de la población mayoritaria de los linfocitos T helper tados a un panel de células con tipajes conocidos, está sometido a una
(los CD4+) . variabilidad derivada del panel de células que se utilice en cada momento
y lugar, por eso se ha establecido el parámetro del cPRA que se calcula en
Donante ABO incompatible función de las especificidades frente a HLA que contienen los sueros del
paciente y que han sido determinadas mediante técnicas de fase sólida, y
Como norma general en el trasplante de órganos la primera y obligada a partir de las frecuencias de las variantes HLA establecidas en esa pobla-
característica de compatibilidad entre donante y receptor, es la compa- ción. El cPRA se pude interpretar, como el porcentaje de los posibles donan-
tibilidad de grupo sanguíneo ABO. Existe experiencia de trasplantes ABO tes que tendrían al menos una de las variantes HLA para las que el receptor
incompatibles y es un campo de interés que se inició especialmente en tiene anticuerpos.
7 .2.Trasplante de progenitores (banco de donantes). Los resultados obtenidos con médula procedente de
hematopoyéticos donantes no relacionados familiarmente, HLA-idénticos, son similares a los

obtenidos cuando el donante y el receptor son hermanos.
Generalidades, fuentes de progenitores Los mejores resultados se obtienen en los pacientes afectados de leuce-
y búsqueda de donantes mia mieloide crónica, y los peores, en pacientes con aplasia medular grave.
Cuando el receptor presenta diferencias CPH con el donante, el éxito del
Consiste en administrar al receptor del trasplante la infusión intrave- trasplante es muy inferior.
nosa de los progenitores del donante, que han podido ser obtenidos
de la médula ósea, de sangre de cordón umbilical y de sangre perifé- En leucemias, se ha observado que los trasplantes de médula alogénicos
rica. Su indicación más frecuente es la reconsitución del sistema hema- dan mejor resultado que los autotrasplantes, porque las recidivas son
topoyético en pacientes que han recibido tratamiento por una neopla- menos frecuentes. La explicación que se ha dado es que aparece una reac-
sia hematológica . También actúa a modo de terapia génica celular no ción de injerto contra leucemia (forma leve y beneficiosa de la enfermedad
específica, para múltiples enfermedades genéticas del sistema hema- de injerto contra huésped), que reconoce como extrañas las células malig-
topoyético y del sistema inmunitario (como son las inmunodeficiencias nas y las destruye.
primarias).
compatibilidad
Inmunológica mente pueden producirse varias complicaciones: pnncl-
palmente el rechazo de la médula ósea trasplantada y la enfermedad de Existen los conceptos de donante ideal y donante aceptable.
injerto contra huésped, en ocasiones fatal. Ambos fenómenos se deben a
las respectivas diferencias genéticas que puedan existir entre el donante En donante emparentado se considera donante ideal a un hermano HLA
y el receptor. Por ello, la pareja donante-receptor idónea es la formada por idéntico al receptor. Se estudian los haplotipos familiares y si se dispone
dos hermanos HLA-idénticos o el autotrasplante o trasplante autólogo, de ellos, se considera suficiente la determinación de los genes HLA-A, -B Y
siempre que sea posible. -DRB1 por técnicas moleculares de baja resolución . En caso de no disponer
del estudio de los haplotipos familiares, se requiere el estudio de los loei
A pesar de ello, en el caso del trasplante alogénico HLA idéntico, también se HLA-A, -B, -C, -DRB1 Y -DQB1 por alta resolución. Si existieran dos herma-
producen rechazos y, en mayor o menor medida, cuadros de enfermedad nos idénticos como posibles donantes, se estudia HLA-DPB1 para poder
de injerto contra huésped, lo que sugiere la existencia de otros sistemas establecer la mejor opción inmunológica . Siempre se requiere la confirma-
de histocompatibilidad menores, algunos de ellos de herencia ligada al cro- ción del ti paje HLA en una nueva muestra.
mosoma Y, por lo que se han observado diferencias entre los trasplantes
de progenitores hematopoyéticos en función del sexo de la pareja donan- En el caso de que no exista un donante ideal, se puede considerar donante
te-receptor. familiar aceptable a un padre, hermano o descendiente, que tenga una dife-
rencia en HLA, de entre los genes HLA-A, -B, -C, -DRB1 o DQB1 por alta reso-
Un test funcional disponible para evidenciar si existe compatibilidad entre lución y descartando la presencia de anticuerpos DSA frente al donante en
donante y receptor es el cultivo mixto de linfocitos, donde se cocultivan el receptor.
linfocitos de ambos. La activación y proliferación de los linfocitos implica
que se han reconocido células extrañas y, por tanto existe alguna incom- En caso de no disponer de un donante emparentado ideal o acepta-
patibilidad. ble, se inicia la búsqueda de un donante no emparentado a través de
REDMO. Se considera donante no emparentado ideal al que comparte
Dadas las dificultades para encontrar a dos individuos HLA idénticos, el pro- todos los genes HLA, estudiando por alta resolución HLA-A, -B, -C, -DRB1
ceso de búsqueda de donantes comienza entre los familiares del receptor, Y DQB1, lo que establece como 10/10 identidades. En caso de encon-
existiendo un 25% de probabilidades de encontrar un hermano idéntico trar más de un donante de estas características se realiza el tipaje de
y u 5% de encontrar otro familiar (fuera de los hermanos), HLA idéntico, HLA-DPB1 . Si no hubiera un donante no emparentado ideal, se puede
por lo que se establece que la probabilidad global de encontrar un familiar considerar donante no emparentado aceptable al que sólo presenta una
HLA idéntico, como donante, es de un 30%. Cuando esto no sucede, se diferencia HLA de cualquier gen (9/10) por alta resolución; o al que pre-
comienza la búsqueda en las bases de datos de donantes voluntarios. En senta dos diferencias HLA (8/10) por alta resolución si al menos una
España la donación de progenitores está limitada a los 40 años de edad, ya de ellas es en DQB1. Se requiere además siempre confirmación de los
que se ha establecido que la edad del donante es un factor de gran rele- tipajes en una segunda muestra y determinación de los anticuerpos DSA
vancia en la probabilidad de éxito del trasplante. La donación voluntaria se frente al donante.
adhiere a estos principios: confidencialidad, gratuidad, finalidad terapéutica
y sólo se pude realizar en centros autorizados. En España existe el registro Si hubiera varios donantes no emparentados, se recomienda realizar el
de donantes voluntarios, que se gestiona por REDMO (Registro de Donantes tipaje HLA-DPB1 y DRB3/4/5 Y tener en cuenta :
de Médula Ósea). Edad del donante (es el mayor factor de supervivencia del injerto).
Donantes con identidad serológica para CMV.
En muchas ocasiones, el paciente que requiere un trasplante de médula Donantes varones, en segundo lugar mujeres nulíparas y en último
ósea no dispone de hermanos HLA-idénticos; en estos casos, se puede lugar mujeres mUltíparas.
realizar un trasplante haploidéntico de un hermano, o de los padres, o un El donante de mayor peso.
trasplante de médula procedente de donantes voluntarios HLA-idénticos Donante del mismo grupo sanguíneo ABO.
Enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) Tipo 111. Patología por depósito de inmunocomplejos . Los inmunocom-
piejos son agregados de antígeno, anticuerpos y complemento que
Se desarrolla cuando se trasplantan células inmunocompetentes procedentes normalmente son retirados de la circulación por fagocitosis directa
del donante a un individuo inmunodeprimido HLA-incompatible. Las células T o por transporte de los mismos hacia órganos, como el bazo, donde
del sujeto trasplantado no pueden reaccionar contra aquéllas y rechazarlas también son fagocitados por los monocitos-macrófagos. En el capí-
(por la inmunodepresión), mientras que las del donante reconocen a las del tulo 6, Complemento, se trata el tema de los inmunocomplejos con
receptor como extrañas y atacan al endotelio vascular, tejidos y órganos. más extensión (ejemplos son la enfermedad del suero y algunas de
las manifestaciones del LES) .
constituye una grave complicación del trasplante alogénico de progenito- Tipo IV. Son las reacciones tardías mediadas por células. El proto-
res hematopoyéticos, aunque también puede aparecer en otros injertos tipo es la reacción de Mantoux: se produce tras la administración
(trasplante intestinal). La EICH no aparece exclusivamente en los trasplan- de tuberculina a un paciente que previamente esté sensibilizado. La
tes. También puede presentarse cuando se realizan transfusiones de san- reacción aparece a las 48-72 h como una induración en el área de
gre a un paciente inmunodeprimido o con una inmunodeficiencia celular. inyección. Ejemplos de patología mediada por hipersensibilidad de
Si un paciente presenta un déficit inmunitario celular grave y precisa una tipo IV son el rechazo agudo de los trasplantes (no se debe confundir
transfusión, la sangre que se le vaya a administrar debe ser previamente con el hiperagudo) y los granulomas.
irradiada con el fin de impedir que los linfocitos T alorreactivos proliferen y
desarrollen la enfermedad .
7 .4. Alergia
Las manifestaciones clínicas de la EICH son más comunes en pacientes
mayores y mimetizan un proceso autoinmunitario. Las más comunes son Los individuos sanos desarrollan respuestas de IgE frente a componentes
las alteraciones cutáneas, hepáticas (colangitis con colestasis), gastrointes- de helmintos; esta respuesta desempeña un papel fundamental en la pro-
tinales (malabsorción), artritis y bronquiolitis obliterante. tección del huésped frente a dichas infestaciones.
Dentro de las manifestaciones cutáneas, lo más característico es la presen- No obstante, algunos individuos en base a una predisposición genética
cia de un rash maculopapular. En los casos más graves, aparece la necróli- compleja e influenciada por factores ambientales, desarrollan respuestas
sis epidérmica tóxica . de IgE frente a moléculas antigénicas presentes en material usualmente no
infeccioso ni patógeno (pólenes, ácaros ... ), antígenos inocuos, contra los
Según el momento de aparición, la EICH se clasifica en : que la mayoría de la población no presenta tales respuestas.
Aguda. Se desarrolla dentro de los primeros 3 meses postrasplante
(generalmente entre los 1S y 30 primeros días) . El término alergia se usa de forma mayoritaria, para designar a todo tipo
Crónica. Se considera que existe una EICH crónica si ésta se produce de reacciones inmunológicas de hipersensibilidad mediadas por IgE, frente
después del tercer mes del trasplante o si una aguda se prolonga más a antígenos inocuos. El término atopia (que en base a su etimología griega
allá de los 3 primeros meses. Se considera que, a los 6 meses de sufrir significa fuera de lugar) sin embargo, incluye algunas manifestaciones clíni-
un trasplante alogénico, al menos el 20% de los pacientes presenta cas mediadas por mecanismos inmunológicos que implican a componentes
alguna manifestación de EICH crónica . El pronóstico es peor en los y mecanismos del sistema inmunitario, más allá de la IgE. Podríamos decir
pacientes que sufren inmunodeficiencias. En el resto de los pacientes, por tanto, que inmunológicamente la alergia es una parte de la patología
si se someten a un adecuado tratamiento inmunosupresor a largo atópica . (MIR 17-18, 59).
plazo (2-3 años), la enfermedad revierte en la mayor parte de ellos.
Se conoce como marcha atópica la cronología que en su aparición tie-
nen las diferentes patologías que conforman el espectro de la atopia . De
7 .3. Reacciones de hipersensibilidad forma clásica se sitúa al eczema infantil, la dermatitis atópica y la alergia
alimentaria, precediendo a la rinitis y al asma . No todos los individuos con
Existe una reacción de hipersensibilidad cuando se desarrolla una respuesta atopia, desarrollan todas sus manifestaciones, ni necesariamente en ese
inmunitaria dirigida contra elementos que no deberían ser considerados orden. Hay ciertos factores de riesgo que favorecen la progresión hasta el
como extraños, o hacia elementos patógenos, pero de una forma inadecuada. asma (sensibilización a alimentos en el primer año de vida, sensibilización a
aeroalérgenos en los dos primeros años de vida, gravedad de la dermatitis
Hay cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad, descritos por Gell y atópica y los niveles elevados de IgE total y de IgE específicas en suero) La
Coombs: incidencia de alergia alimentaria es mayor durante los dos primeros años
Tipo 1. Hipersensibilidad mediada por IgE. Se verá con extensión más de vida, destacando la sensibilización hacia componentes de la leche de
adelante (MIR 14-15, 218). vaca, huevo y algunos cereales.
Tipo 11. Anticuerpos citotóxicos. Existen anticuerpos circulantes que
se unen a células diana . La lisis se produce por fijación del com- Respuesta de IgE
plemento o por citotoxicidad mediada por anticuerpos (NK). Como
consecuencia de la activación del complemento, se liberan fragmen- Las IgE tienen la propiedad de unirse a la membrana de basófilos y mastoci-
tos quimiotácticos (como CSa), que provocan la infiltración de poli- tos a través de receptores de alta afinidad para el Fc de la IgE (FcERI). En un
morfonucleares. Son ejemplos de este mecanismo la enfermedad primer contacto se produce la sensibilización, se induce el cambio de clase
hemolítica del recién nacido (por incompatibilidad Rh) y el rechazo con producción de IgE específica, que se van a unir ("fijar") a los receptores
hiperagudo de trasplantes. de mastocitos y basófilos. Si un individuo sensibilizado entra de nuevo en
contacto con el mismo alérgeno, éste interaccionará con las IgE fijadas en Existen dos mecanismos de control genético de la síntesis de IgE, uno rela-
la membrana de los mastocitos y basófilos. Esta interacción, que requiere el cionado con HLA y otro independiente de HLA.
entrecruzamiento de varios receptores, induce en las células un estado de
activación que determina la rápida y brusca liberación de mediadores infla- Ciertas condiciones ambientales actúan como factores promotores de
matorios preformados que contienen en sus gránulos (histamina y otros) y las respuestas de Ac IgE frente a alérgenos en individuos genéticamente
la síntesis de novo de otros mediadores (prostaglandinas y leucotrienos). predispuestos. Tales condiciones incluyen polutos atmosféricos irritables
(tabaco, N02 , gases de combustión de motores diesel). La exposición a
Son ellos los que determinan la sintomatología clínica, al inducir en los teji- los aeroalérgenos durante la primera infancia y la exposición al alérgeno
dos a los que acceden: durante infecciones víricas de las vías respiratorias favorecen el desarrollo
Vasodilatación. de enfermedades respiratorias atópicas. Existen trabajos con resultados
Aumento de la permeabilidad vascular. discrepantes en este ámbito.
Contracción de la musculatura lisa.
Hipersecreción mucosa. Basófilos y mastocitos
Acumulación de infiltrados inflamatorios.
A. Mediadores preformados contenidos en los gránulos
La sintomatología aparece de forma brusca en cuestión de 2 a 20 minutos,
tras la exposición al alérgeno. Las manifestaciones pueden quedar circuns- Los gránulos citoplásmicos de basófilos y mastocitos contienen numero-
critas a un órgano o territorio (por ejemplo, rinitis) o bien dar lugar a una sos mediadores preformados, como aminas vasoactivas, proteoglicanos,
reacción sistémica (shock anafiláctico). proteasas neutras, factores quimiotácticos, hidrolasas ácidas y enzimas
oxidativas:
Alérgenos Histamina. Es la principal amina vasoactiva en el ser humano. En
otras especies, los gránulos de los mastocitos también contienen
Los antígenos que estimulan la formación de respuestas de Ac IgE causan- serotonina, pero ésto no ocurre en mastocitos humanos; las plaque-
tes de las enfermedades atópicas se denominan alérgenos. Puede tratarse tas humanas sí contienen serotonina.
de proteínas o glucoproteínas que forman parte de productos naturales o La histamina actúa sobre las estructuras hísticas a través de los
de sustancias químicas de naturaleza hapténica -que se denominan hapte- receptores:
nos- (por ejemplo, la penicilina) que, al unirse a una proteína portadora del H, (contracción de la musculatura lisa bronquial y gastrointes-
organismo, se convierten en material inmunogénico. tinal, vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular).
H2 (secreción de ácido por las células parietales gástricas, permea-
Existen tres tipos de alérgenos, según la vía de contacto con el mismo: bilidad incrementada de las barreras epiteliales y aumento de la
Inhala bies (aeroalérgenos). secreción de moco). Existe un receptor H3 de la histamina que está
Alérgenos por ingestión (medicamentos, alimentos ...). implicado, únicamente, en la síntesis y liberación de la misma.
Alérgenos por inoculación (fármacos y venenos de picaduras de Heparina. Principal proteoglicano.
insectos). Proteasas neutras. Las más conocidas de los gránulos de los masto-
citos humanos son la quimasa y la triptasa .
Los aeroalérgenos son los que provocan con mayor frecuencia alergia ató- Triptasa. Tiene actividad proteolítica sobre C3, generando C3b
pica de las vías respiratorias (asma y rinitis alérgica). Forman parte de la y C3a .
composición del material particulado de la atmósfera normal. Quimasa . In vitro, convierte la angiotensina I en angiotensina 11
y tiene la capacidad de degradar componentes de la membrana
Entre ellos destacan: basal de las uniones dermoepidérmicas.
Pólenes. Factores quimiotácticos. Incluyen el factor quimiotáctico de los
Material desprendido o producido por animales (descamación de piel, eosinófilos de la anafilaxia (ECF-A) y otro factor con actividad quimio-
pelo .. .). táctica restringida para los neutrófilos (NCF) .
Partículas fecales de ácaros microscópicos del polvo doméstico.
Esporas fúngicas. B. Fijación de la IgE a eosinófilos, basófilos y mastocitos
Productos de polvo industrial.
La IgE se fija en la membrana de estas células (mastocitos y basófilos) a tra-
Los distintos materiales alergénicos son mezclas antigénicas complejas. El vés de receptores de alta afinidad para el Fc de IgE, a los que se denomina
aislamiento y la identificación bioquímica del componente que actúa como de tipo I (FcERI) para distinguirlos de los de baja afinidad, o de tipo 11 (FcERII o
alérgeno es de gran importancia para lograr la máxima fiabilidad en la CD23) presentes en la membrana principalmente de eosinófilos. El receptor
estandarización de los preparados que se usan en las pruebas diagnósticas está compuesto por una cadena a, una cadena ~ y dos cadenas y idénticas.
yen la inmunoterapia hiposensibilizante. Una sola célula cebada o mastocito puede unir cientos de moléculas IgE
con especificidades distintas.
Factores genéticos y ambientales
La unión de la IgE con su receptor en el eosinófilo lleva a una forma especial
Cuando los dos padres tienen antecedentes de atopia, hay un 70% de pro- de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA); está mediada,
babilidades de que los hijos desarrollen enfermedades atópicas. Cuando es entre otras, por la proteína catiónica del eosinófilo, que desencadena la
sólo uno de ellos, la posibilidad baja al 50%. muerte de las células de los helmintos.
La activación de basófilos y mastocitos mediada por IgE da lugar a la libe- suelen desaparecer a las 2 horas, pero pueden reaparecer a las 8 horas,
ración de mediadores. motivo por el que se debe ingresar a los pacientes durante 24 horas. El
tratamiento requiere de identificación precoz del cuadro, y de la adminis-
La unión del alérgeno con los anticuerpos IgE fijados en los basófilos y mas- tración de adrenalina por vía intramuscular (MIR 12-13, 163).
tocitos desencadena la activación de estas células, lo que conduce a varios
tipos de respuesta celular:
1. Degranulación, al cabo de 30-40 segundos se produce la exocitosis 7 .5. Inmunidad tumoral
de los gránulos, con la liberación de mediadores preformados (hista-
mina); producen los efectos antes mencionados. Inmunovigilancia
2. Formación de productos del metabolismo del ácido araquidónico.
El entrelazamiento de los receptores FCERI determina la activación Se conoce desde hace mucho tiempo el fenómeno de la desaparición de
de la enzima fosfolipasa A2, que libera ácido araquidónico a partir algunos tumores malignos de modo espontáneo. A principios del siglo XX,
de los fosfolípidos de membrana. La metabolización por la vía de la Erhlich sugirió que las células malignas pOdían ser detectadas y eliminadas
ciclooxigenasa origina prostaglandinas, principalmente, PGD2 y trom- por el sistema inmunitario. El principio de la inmunovigilancia sostiene que,
boxano A2, mientras que su metabolización por la vía de la lipooxi- cuando surgen células aberrantes, son reconocidas y eliminadas por las
genasa genera leucotrienos (en concreto, LTC4) a partir del que se células del sistema inmunitario (fundamentalmente por las células T y NK).
obtienen otros como LTD4 y LTB4. A los leucotrienos (LTC4 y LTD4) Los fallos en esta respuesta inmunitaria serían uno de los múltiples factores
se les llamaba sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A), que en último término llevarían a la aparición del tumor.
debido a una mayor duración de su acción . La acción inflamatoria de
estos metabolitos incluye contracción de la musculatura lisa (bron- Al existir reconocimiento por parte del sistema inmunitario, ello implica que
coconstricción), vasodilatación e hiperpermeabilidad vascular, edema deben existir antígenos en las células malignas, que no existen en el resto
e hipersecreción mucosa, así como un potente efecto quimiotáctico de las células del organismo.
para los neutrófilos (LTB4).
3. Factor activador de plaquetas (PAF). Los basófilos y mastocitos acti- Esta teoría estuvo en vigencia hace unos años, cayendo en el olvido con
vados de diversas especies producen factor activador de plaquetas posterioridad . Últimamente, han aparecido una serie de estudios y eviden-
(PAF) a partir de un precursor almacenado, que causa agregación pla- cias que han llevado a replantearse el estudio de la inmunidad tumoral.
quetaria con formación de microtrombos y secreción de mediadores Dichas evidencias son, entre otras, la alta incidencia de tumores malignos
contenidos (como la serotonina, en el caso de las plaquetas huma- en los pacientes con inmunodeficiencias primarias (linfomas, carcinoma
nas) . El PAF tiene también propiedades espasmogénicas, que al igual gástrico), adquiridas (Kaposi, linfomas ... ) o iatrógenas por inmunosupreso-
que las de los leucotrienos son mucho más prolongadas que las de la res (linfomas, carcinoma gástrico).
histamina. Además, los leucocitos atraídos al lugar de la reacción por
los factores quimiotácticos liberados por los mastocitos pueden, a su Otro acontecimiento reciente es la consecución de remisiones de tumores
vez, liberar mediadores que refuerzan y prolongan los citados efectos malignos mediante inmunoterapia (en tumores como el carcinoma renal y
inflamatorios. mela noma con resultados equivalentes, incluso a veces superiores, a otras
técnicas terapéuticas como quimioterapia o radioterapia). Se revisará la
Anafilaxia - shock anafiláctico inmunoterapia anti-tumoral en el capítula 9. Inmunoterapia.
Se trata de una reacción sistémica, a menudo incluso de carácter explosivo Sistema inmunitario y tumor
(minutos), que refleja la liberación masiva de mediadores, principalmente
histamina y leucotrienos (SRS-A), por basófilos sanguíneos y mastocitos de Las biopsias y piezas de extracción quirúrgica de tumores sólidos suelen
múltiples territorios. Las manifestaciones clínicas aparecen con gran rapi- mostrar un infiltrado de células mononucleares entre las células del estroma
dez tras la exposición al alérgeno en cuestión. y del tumor. Estas células son una mezcla de fagocitos, monocitos, linfocitos
B, T Y NK, Y a veces células plasmáticas. El volumen de esas células llega a
Los primeros síntomas suelen ser angustia y malestar profundos, y mani- representar, en algunos casos, más de la mitad del total del tumor.
festaciones de rinitis y conjuntivitis aguda (estornudos, rinorrea, conges-
tión nasal, lagrimeo y escozor conjuntival), prurito y eritema generalizados, La reacción del sistema inmunitario contra los tumores implica que en ellos
seguidos de urticaria y angioedema en diversas regiones; es frecuente el debe haber antígenos que no se encuentran en tejidos normales.
edema laríngeo, pueden aparecer vómitos, diarrea y dolor abdominal. En
los casos más graves, aparece broncoespasmo, taquicardia, arritmias e Los detractores de la teoría de la inmunovigilancia sostienen que el sis-
hipotensión . Cuando aparece afectación cardiovascular e hipotensión se tema inmunitario es ineficaz contra las células neoplásicas, basándose en
denomina shock anafiláctico. el hecho de que los tumores humanos son heterogéneos en cuanto a la
presentación de antígenos debido, sobre todo, a la inestabilidad genética
Los signos de shock pueden constituir la primera manifestación y causar la propia de las células malignas. Como consecuencia de dicha inestabilidad,
muerte en los primeros momentos. aparecen muchos tipos de expresión antigénica, el sistema inmunitario
destruirá las células que expresen antígenos detectables y dejará intac-
Los principales alérgenos implicados son medicamentos, venenos inocula- tas a aquéllas que no los expresen; en otras palabras, se seleccionará a la
dos por insectos, alimentos y, con menor frecuencia, caspas de animales población que carece del antígeno y, a la larga, todas las células presentes
y gas de óxido de etileno en las membranas de hemodiálisis. Los síntomas en el tumor eludirán el sistema inmunitario.
Mecanismos de escape a la respuesta inmunitaria Clínicamente se debe distinguir si el angioedema es histaminérgico (eritema-
toso y pruriginoso y frecuentemente asociado a urticaria) o no histaminérgico
El crecimiento de un tumor implica que las células malignas consiguen elu- (no eritematoso y no pruriginoso). Esta diferenciación clínica, se basa en los
dir la respuesta inmunitaria frente a ellas o, al menos, la modulan para que diferentes mecanismos que subyacen en su fisiopatogenia. En el angioedema
sea menos intensa que la capacidad proliferativa del tumor. Existen varios histaminérgico, el principal mediador es la histamina, responde al tratamiento
mecanismos que utilizan las células malignas para evitar su destrucción. con anti-histamínicos y a los corticoesteroides y nos obliga a investigar sobre
Modulación antigénica. Los antígenos son modulados por la célula un posible desencadenante de etiología alérgica, aunque pueda no llegar a evi-
maligna, y ésta deja de expresarlos mientras le suponga una desventaja. denciarse. En algunos casos se asocia a autoimunidad y/o cronicidad y puede
Selección de células que no expresan los antígenos. Ya se vio con precisar tratamiento inmunomodulador (inhibidores de la calcineurina, antago-
anterioridad. nistas de los leucotrienos, omalizumabl, con diferentes resultados.
Factores bloqueantes. La secreción de productos inmunosupresores
como histamina y citocinas (TGF-j3) por parte de las células del tumor. En el angiodema no histaminérgico la principal forma es el angioedema
Tolerancia forzada, por ejemplo, por la ausencia de expresión de mediado por bradicinina (AE-BK) molécula de la cual ya hemos hablado en el
moléculas como CD80 (B7) con la consiguiente anergia por ausencia capítulo correspondiente al complemento y de la que volveremos a hablar en
de señal coestimuladora. el capítulo de las inmunodeficiencias. De forma sencilla podemos decir, que
Expresión de moléculas protectoras en la superficie celular. Algu- la bradicina es una molécula producto de la vía de las cinasas o vía de con-
nos tumores expresan una variedad mutante de la ICAM-1 (proteína tacto, y que tiene acción sobre el endotelio, induciendo el incremento de su
de adhesión celular), que tiene una gran homología con las proteínas permeabilidad de forma transitoria. La bradicinina tiene una acción potente,
reguladoras del complemento (pertenecen a la misma superfamilia) y por lo que su vida media es corta y se degrada rápidamente, principalmente
protege a las células de la lisis mediada por complemento. por la acción de la ECA (enzima convertidora de la angiotensina). Se diferen-
Expresión de fas-ligando (CD95L). Esta molécula induce la apoptosis cian dos tipos de AE-BK, el hereditario (AEH-BK) y el adquirido (AEA-BK).
de los linfocitos que se acercan a intentar destruirlas.
Se distinguen varios tipos de AEH-BK:
Además de estos mecanismos, las células tumorales suelen aumentar AEH-BK por déficit de C1 inhibidor (C1 inh) debido a mutaciones
su capacidad de diseminación disminuyendo su adhesión, por ejemplo en su gen (SERPING1) de herencia autosómica dominante (AD).
mediante la inactivación de moléculas como la cadherina E (MIR 09-10, El C1 inh es el principal inhibidor de la vía de contacto. Incluidas
211-GT). en la clasificación de las inmunodeficiencias primarias, existen
dos formas, el AEH-I con alteración cuantitativa de C1 inh y el
Antígenos oncofetales AEH-II con alteración funcional de C1 inh. Se requieren pruebas
específicas inmunológicas para poder detectarlos (estudios
Algunos tumores expresan antígenos que, si bien no son específicos de cuantitativos y funcionales), un dato indirecto es que la concen-
tumor, no es normal que se expresen en células adultas diferenciadas, tración sérica de C4 (factor C4 del complemento) suele estar
puesto que sólo lo hacen de modo normal durante el desarrollo embrionario. descendida de forma constante. En algunos casos se reco-
mienda, además realizar el estudio del gen.
Los mejor caracterizados son: AEH-BK con C1 inhibidor normal. No existen alteraciones cuan-
a-fetoproteína. constituye la primera globulina en el suero embriona- titativas ni funcionales en C1 inh. Se han descrito varios tipos a
rio. Se comienza a producir en el saco vitelino y luego en endodermo medida que se han conseguido caracterizar sus causas. Así des-
e hígado. Tras el nacimiento, cesa su producción y es paulatinamente taca el AEH-III' por mutación en el gen F12, productor de la pro-
sustituida por la albúmina. Niveles altos en el adulto implican una teína FXII (factor de Hagemanl, que actúa como inhibidor de la
desdiferenciación del tejido hepático hacia formas embrionarias, vía de las bradicininas. Su herencia es AD. Típicamente existe un
características asociadas a la presencia de un hepatocarcinoma o a la desencadenante hormonal estrogénico en los brotes (tratamiento
regeneración hepática (hepatitis, cirrosis ... ). con anticonceptivos, ovulación, ... ) de forma que los hombres que
Antígeno carcinoembrionario. Es una proteína de superficie pre- portan la mutación, son asintomáticos de forma mayoritaria.
sente en la membrana de las células del intestino fetal. Los niveles Recientemente se han descrito mutaciones en otros genes, que
altos en un adulto se asocian, asimismo, a procesos de desdiferencia- han establecido diferentes formas de AEH-BK, como variantes en
ción celular en tejidos endodérmicos: tumores y procesos de regene- el gen de la angiopoyetina (ANGPT1), gen del plasminógeno (PLG),
ración tras destrucciones celulares de origen inflamatorio. Aunque no gen de la mioferlina (MYOF) y gen del kininogeno 1 (KNG1).
es un marcador tumoral utilizable en diagnóstico, una vez confirmada
la existencia del tumor, sirve para valorar la masa tumoral y valorar la EL AEA-BK (adquirido) se ha descrito en aquellos casos en los que existe
evolución posoperatoria (recidivas, metástasis ... ). clínica de AE-BK sin evidencia de origen genético, y además se pude esta-
blecer una causa inductora del mismo, destaca el AEA por IECAs y otros fár-
macos y el AEA por alguna enfermedad neoplásica o inmunológica. El AEA
7 .6. Angioedema por IECAs tiene su base fisiopatogénica en que esos fármacos inhiben la
ECA, que como hemos visto anteriormente es la principal degradadora de la
El angioedema (AE) es un proceso de hinchazón subcutánea y/o submucosa bradiquinina; en estos pacientes el tratamiento con IECAs debe ser sustituido
(por lo que puede afectar a tractos naturales, como el gastrointestinal, el respi- por otra alternativa (MIR 20-21, 38-DM). El papel de los ARA-II es incierto
ratorio o el genitourinario), que se produce por un incremento de la permeabi- en el AEA, aunque se han descrito algunos casos. Otros fármacos que pare-
lidad vascular, de forma transitoria y mediado por moléculas vasoactivas. cen inducir AEA-BK son los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPPIV o
gliptinas) utilizados como antidiabéticos orales. Los brotes de estos AEA-BK Mastocitosis sistémica
inducidos por estos fármacos, suelen responder a tratamiento con bloqueo
del antagonista del receptor de la bradicinia tipo 2 (uso compasivo). La mastocitosis sistémica es la forma más frecuente de mastocitosis en
adultos. EL 90% de ellos presentan mutaciones en e-KIT, concretamente la
Entre las causas médicas de AEA-BK destacan enfermedades atuoinmunes variante D816V.
que cursan con anticuerpos anti-C1q o anti-C1 inh y enfermedades neoplá-
sicas, como la leucemia linfática crónica. En estos casos el angioedema A su vez, la MS se subdivide en 5 tipos, MS indolente (MSI), mastocito-
suele responder a tratamiento con corticoesteroides, pero puede persistir sis sistémica latente o "smouldering" (MSS), MS agresiva (MSA), MS con
largas temporadas de forma recurrente si no se controla o elimina la enfer- una neoplasia hematológica asociada (MS-NHA) y leucemia de mastoci-
medad de base. tos (LM), denominando colectivamente a estas últimas 3 variantes MS
avanzada .
Tratamiento del AEH-I y AEH-II
La sintomatología clínica de la mastocitosis es la derivada de la activación
1. Tratamiento del brote agudo. de los mastocitos y la liberación de sus mediadores como la histamina y
Las últimas recomendaciones clínicas, incluyen el tratamiento de los sustancias vasoactivas, y su intensidad depende del tejido afectado y del
brotes de angioedema independientemente de su localización. Se grado de infiltración, pudiendo afectar a piel, hígado, bazo, aparato gas-
puede realizar con C1 inh generalmente administrado de forma IV o tro-intestinal, sistema cardiovascular, sistema nervioso y afectación ósea .
con Icatibant (antagonista del receptor tipo 2 de la bradicinina) de Entre esos síntomas y signos, destacan la urticaria, el eritema, el prurito,
administración subcutánea. abdominalgia con diarrea, náuseas y vómitos, anemia, hepatomegalia,
2. Tratamiento de profilaxis a corto plazo o preprocedimiento. esplenomegalia, adenopatías y dolor óseo, además de síntomas generales
Ante la realización de alguno de los siguientes procedimientos. y casos de anafilaxia . Se han descrito algunos desencadenantes para la sin-
Manipulación dentaria . tomatología, como picaduras de insectos, medicamentos, alcohol, ejercicio
Intubación orotraqueal. y algunos alérgenos alimentarios, entre otros.
Cirugías.
Endoscopias digestivas altas o bajas (gastroscopia-colonos- Se han establecido unos criterios para el diagnóstico de la MS, siendo diag-
copia). nóstico la presencia de 1 criterio mayor y 1criterio menor, o de 3 criterios
Deberá recibir la siguiente pauta de tratamiento C1 inh IV en un rango menores (MIR 20-21, 39-AL):
de 1 a 6 horas previas al procedimiento, además de disponer de trata- Criterio mayor: infiltrados de >15 mastocitos en secciones obtenidas
miento para el brote agudo y un adecuado soporte de reanimación en de médula ósea o de otros órganos extracutáneos.
el lugar en el que se vaya a realizar. Criterios menores:
3. Tratamiento de profilaxis a largo plazo. más del 25% de mastocitos con morfología anormal en la exten-
Se plantea en aquellos pacientes en los que la frecuencia de los brotes sión de médula ósea (mastocitos fusiformes, degranulados y/o
con afectación en zonas faciales, cervicales, vía áerea o intestinales, multinucleados).
se producen al menos una vez al mes, pero también se tiene en con- mastocitos con inmunofenotipo aberrante con expresión fre-
sideración otras localizaciones sin afectan a su calidad de vida. Para cuente de marcadores no mastocitarios (CD25 y/o CD2).
la profilaxis a largo plazo, se han planteado varias alternativas con presencia de una mutación puntual en el codón 816 del gen KIT
mayor o menor grado de evidencia . Actualmente se acepta que los en MO, sangre periférica u otros órganos extra-cutáneos.
andrógenos atenuados son de utilidad pero se deben tener en cuenta nivel elevado de triptasa sérica (por encima de 20 ng/ml).
sus limitaciones de uso y efectos no deseados; existe indicación para
el uso de C1inh en profilaxis a largo plazo; recientemente se ha autori- En cuanto al tratamiento de la MS abarca, desde los tratamientos sinto-
zado un anticuerpo monoclonal frente a la calicreína plasmática . máticos (anti-histamínicos, antagonistas de receptores de leucotrineos,
inhibidores de la bomba de protones, epinefrina, cromoglicato sódico,
El resto de las formas de AEH, que no son el tipo I y 11, no tienen fármacos corticoesteroides), a aquellos con finalidad citorreductora y más reciente-
con indicación de uso en ficha técnica, aunque se ha utilizado con buenos mente se ha introducido la midostaurina (inhibidor de varios receptores
resultados, el uso compasivo con icatibant y con C1 inh. tirosina-quinasa, como FLT3 y KIT) en las formas de mastocitosis sistémica
agresiva (MSA), mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica aso-
ciada (MS-NHA), o leucemia de mastocitos (LM).
7 .7. Mastocitosis
Las mastocitosis comprenden una serie de entidades en las que se produce
un acúmulo de mastocitos en algunos tejidos por proliferación neoplásica
clonal. La OMS (Organización Mundial de la Salud) en 2016, subdivide a la -+ MIR 20-21, 38-DM, MIR 20-21, 39-AL
mastocitosis en 3 grupos principales: mastocitosis cutánea (MC), sarcoma -+ MIR 17-18, 59

-+ MIR 16-17, 141
de mastocitos y mastocitosis sistémica (MS).
-+ MIR 14-15, 218
-+ MIR 12-13, 163, MIR 12-13, 213
La mastocitosis cutánea es la forma de curso más benigno y la más fre-
-+ MIR 10-11, 207
cuente en niños, siendo la presentación clínica más común la urticaria pig-
-+ MIR 09-10, 211-GT
mentosa (hasta un 90% de los casos) .
V' El estudio de expresión de moléculas y la cuantificación de las poblacio- casi totalidad de los casos se producen tras un trasplante de médula
nes de linfocitos (B, T CD4, T CD8 y NK) Y el cociente CD4/CD8 mediante ósea, y su clínica es similar a un cuadro autoinmunitario: alteraciones
citometría de flujo es una de las herramientas más utilizadas para valo- cutáneas, hepáticas (colangitis con colestasis), gastrointestinales (ma-
rar el grado de competencia inmunitaria. labsorción), artritis y bronquiolitis obliterante.
V' En un trasplante de órganos, la primera compatibilidad que se debe V' La manifestación más específica de la EICH es la bronquiolitis obliteran-
asegurar es la de grupo sanguíneo ABO, debido a la presencia en la te, mientras que lo más frecuente son las manifestaciones cutáneas.
sangre de los anticuerpos naturales frente a los GS.
V' La hipersensibilidad consiste en el desarrollo de una respuesta inmuni-
V' La influencia de la compatibilidad CPH entre donante y receptor varía taria dirigida contra elementos que no deberían ser considerados como
de unos trasplantes a otros, siendo máximo en médula ósea y poco extraños, o hacia elementos patógenos, pero de una forma inadecuada .
importante en el trasplante hepático.
V' Se han descrito cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad (RHS):
V' Se ha determinado que la principal compatibilidad de CPH, de cara a la I (anafiláctica), 11 (citotóxica), 111 (por inmunocomplejos) y IV (mediada
compatibilidad de órgano, es la de los CPH de clase 11, concretamente por células).
DR.
V' El rechazo hiperagudo es una reacción de hipersensibilidad tipo 11 y el
V' Se han descrito tres tipos de mecanismo de rechazo: hiperagudo (in- rechazo agudo es de tipo IV.
munidad humoral), agudo (inmunidad celular) y crónico (no se conoce
su causa). V' La inmunovigilancia es una teoría que sostiene que, al surgir células
mutantes con potencialidad maligna, éstas son reconocidas y elimina-
V' La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es una situación pare- das por las células del sistema inmunitario (fundamentalmente, las cé-
cida al rechazo agudo de órganos en la que el rechazado es el cuerpo lulas T y NK). Los fallos en esta respuesta inmunitaria, como el retardo
del receptor del tejido y los atacantes los linfocitos T del donante. La en la respuesta, llevarían a la aparición de tumores.
08
In munodeficiencias
rezca el déficit inmunitario. Además del síndrome infeccioso de repetición,

los pacientes con inmunodeficiencias (ID) padecen una mayor incidencia
de neoplasias, enfermedades autoinmunitarias y atopia. Estas asociaciones
Una pregunta obligada en el examen MIR es sobre las
inmunodeficiencias, tanto en forma de caso clínico como conceptual. Es son más frecuentes en las ID primarias que en las secundarias.
un tema complicado y extenso, en el que hay que detenerse y priorizar.
Se debe prestar especial atención a los microorganismos "propios" de Como se vio en capítulos anteriores, cuando la agresión por un germen
cada grupo de inmunodeficiencias y a rasgos sindrómicos, que ayudarán
pone en marcha la respuesta inmunitaria, ambas variantes, innata y adap-
al estudiante a orientar el caso clínico.
tativa, actúan en estrecha conexión; esta respuesta global y coordinada no
es igual para todos los gérmenes.
8.1. Concepto de inmunodeficiencia Tampoco los diferentes componentes del sistema inmunitario tienen la
misma importancia en la defensa contra un agente infeccioso determi-
Las alteraciones cuantitativas o cualitativas en uno o más de los compo- nado.
nentes de la respuesta inmunitaria producen una descoordinación de las
respuestas inmunitarias que se manifiesta a nivel clínico, por lo general, Por esta razón, deficiencias en diferentes componentes del sistema inmu-
como una mayor susceptibilidad a las infecciones. nitario producirán una patología infecciosa diferente en cada caso:
Déficit de anticuerpos. Las infecciones y sepsis suelen ser por Hae-
Actualmente en concepto de inmunodeficiencia conlleva el de desregula- mophilus, neumococo y estafilococos. Las de origen fúngico son muy
ció n inmunológica, ya que hay inmunodeficiencias que cursan con suscep- infrecuentes y las infecciones víricas están causadas casi exclusiva-
tibilidad infecciosa, pero además autoinmunidad e inflamación, e incluso mente por enterovirus. En niños aparecen infecciones pulmonares,
inmunodeficiencias en las que su sintomatología es casi exclusivamente otitis y meningitis; también son frecuentes las diarreas por Giardia
autoinmune (síndrome IPEX, con enteropatía autoinmune, diabetes mellitus lamblia . En adolescentes y adultos son características las neumo-
tipo I y dermatitis con herencia ligada al cromosoma X) o autoinflamatoria nías de repetición, bronquitis crónica, sinusitis crónica (enfermedad
(como sucede en la Fiebre Mediterránea Familiar). sinopulmonar crónica) y otitis media crónica.
Déficit de complemento. Presenta una elevada incidencia de infec-
Las anomalías intrínsecas (genéticas) de los componentes del sistema ciones de repetición por bacterias capsuladas, especialmente por el
inmunitario, que a su vez pueden ser congénitas o adquiridas, son la causa género Neisseria y enfermedades por depósito de inmunocomplejos
del grupo de síndromes y enfermedades denominadas inmunodeficiencias cuando el déficit afecta a alguno de los factores de la vía clásica . La
primarias. Las inmunodeficiencias secundarias se producen por agentes o sintomatología infecciosa es especialmente relevante durante los pri-
situaciones ajenos al sistema inmunitario, pero que, al alterarlo, dan lugar meros años de vida, especialmente las meningitis.
a una respuesta inmunitaria deficitaria, algunos autores citan al síndrome Déficit de inmunidad celular. Presenta infecciones graves y recu-
de Down y al síndrome de Turner, como causas congénitas de inmunodefi- rrentes por virus latentes como el herpes simple o varicela zóster.
ciencia secundaria . Estos pacientes presentan infecciones por microorganismos que
habitualmente no son patógenos (oportunistas), como hongos, leva-
Las inmunodeficiencias más frecuentes son las secundarias, globalmente duras y Pneumocystis. La candidiasis mucocutánea aparece, prácti-
en primer lugar, la malnutrición y en el mundo desarrollado las iatrógenas camente, en todos ellos. También pueden presentar infecciones por
(inmunosupresores, esplenectomías ... ) y, en segundo lugar, el SIDA. otros microorganismos intracelulares como las micobacterias (intra-
celular facultativo) .
Inmunodeficiencias combinadas. Afectan tanto a la inmunidad
8.2. Clínica de los defectos celular (mediada por células T) como a la humoral (anticuerpos) y son,
inmunitarios por lo general, las más graves. Cualquier microorganismo, incluidos

los no patógenos, puede dar lugar a infecciones graves, sobre todo,
los de crecimiento intracelular obligado.
Las infecciones de repetición suelen ser el motivo que hace sospechar que Es tan bajo el nivel de inmunidad de estos pacientes que, si se realiza
se está ante una inmunodeficiencia aunque, a veces, otros signos y carac- una transfusión sanguínea, los escasos linfocitos presentes en la san-
terísticas sindrómicas del paciente como, por ejemplo, la facies típica del gre del donante pueden desencadenar una enfermedad injerto contra
síndrome de Di George, orientan hacia el diagnóstico antes de que apa- huésped mortal.
Déficit de células fagocíticas. Los agentes infecciosos más fre- 8.3. Inmunodeficiencias secundarias
cuentes suelen ser bacterias piógenas, en especial Staphylococcus
aureus, así como bacterias de crecimiento intracelular obligado, si los Son las causadas por agentes que alteran, de forma indirecta, un sistema
monocitos-macrófagos están afectados. otras infecciones comunes inmunitario previamente normal, desencadenando un cuadro de inmuno-
en estos pacientes son las de origen fúngico (Tabla 8.1 y Tabla 8.2). deficiencia. Son mucho más frecuentes que las primarias y, por lo general,
. - .. menos selectivas en cuanto al componente del sistema inmunitario afec-

tado .
Anticuerpos Infecciones bacterianas respiratorias: neumonías, otitis y
sinusitis de repetición Si se soluciona el problema que originó la inmunodeficiencia secundaria,
Inmunidad celular Formas graves de enfermedades por virus generalmente es posible recuperar la función del sistema inmunitario. Las
Gandida. oportunistas, micobacterias más frecuentes son las debidas a malnutrición, fármacos, diabetes mellitus,
Fagocitosis Infecciones por hongos y bacterias saprofitas como uremia e infección VIH .
estafilococo coagulasa-negativo
Complemento patología por inmunocomplejos (clásica) Las iatrógenas (fármacos, incluyendo la corticoterapia prolongada) son las
Predisposición a infecciones por bacterias encapsuladas
'-------~
más frecuentes en los países desarrollados y la malnutrición, en los países
Tabla 8.1. Orientación diagnóstica de las inmunodeficiencias en vías de desarrollo.
.. .... .... .• De entre las inmunodeficiencias secundarias destacan las hipogammag-
.. : .. •
Anticuerpos Complemento Inmunidad
celular
Fagocitosis lobulinemias secundarias a mieloma múltiple y leucemia linfática crónica,
Estafilococos
· I
o o . que son subsidiarias de recibir tratamiento sustitutivo con inmunoglobuli-
nas.
Neumococos
· · o o
Haemophilus
· · o o
8.4. Inmunodeficiencias primarias
Neisseria o
· o o
VirusADN o o
· o La mayor parte son de origen genético, por lo que su diagnóstico es más
frecuente en la infancia. Son entidades descritas clínicamente mucho antes
Brotes repetidos virus o o
· o
de su caracterización genética, por lo que la actualización y revisión de su
Enterovirus
· o o o clasificación es constante. En la última clasificación internacional, se inclu-
Enterobacterias
· o o o
.
yen aproximadamente unas 450 inmunodeficiencias primarias.
Hongos o o
· El objetivo de este texto es facilitar una breve descripción de las inmuno-
Giardia lamblia
·
Tabla 8.2. Infecciones más características en sujetos
o o o
-
deficiencias primarias (lDP) más representativas (Tabla 8.3), sacrificando
para una mayor simplificación la clasificación "académica" de las mismas
inmunodeprimidos (Figura 8.1) .
.......
Síndrome de Bruton
Síndrome hiper-lgM x Anticuerpos Déficit de CD40L en linfocitos T IgM elevadas
AR Déficit de CD40 en linfocitos B IgG, IgA e IgE disminuidas
Inmunodeficiencia variable común 50% no se identifica Anticuerpos Bajas

Inmunodeficiencia combinada grave X (IL2Ry) Combinada Ausencia de T y NK Bajas
(IDCG-X, IDCG-no X) AR (JAK3)
Inmunodeficiencia combinada grave (lDCG-no X) AR (RAG1 Y 2 Combinada Ausencia de T y B Bajas
Déficit de ADA 1 (lDCG-no X) AR Combinada Descenso profundo de T, B Y NK Bajas
Déficit de HLA de clase 11 Combinada Normal (LTCD4+ bajos) Normales o bajas
AR
Déficit de HLA de clase I Normal (LTCD8+ bajos)
Síndrome de Wiskott- Aldrich Complejo Descenso progresivo de T y B IgM baja
X
ID sindrómica IgA e IgE elevadas
Síndrome de ataxia-telangiectasia Complejo Descenso progresivo de LT IgM elevadas

AR
Def. reparación del ADN IgA e IgE bajas
Síndrome de Di George Cr22q11.2 Complejo (celular) Descenso progresivo de T Normales o bajas

Enfermedad granulomatosa crónica AR (30%) Fagocitosis
Enfermedad granulomatosa crónica X (70%) Fagocitosis
Síndrome hiper-lgE AD oAR Fagocitosis IgE elevadas
-~- -~-
Tabla 8.3. Principales inmunodeficiencias primarias
08. Inmunodeficiencias. IG
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Anticuerpos mediada por las células T suele ser normal. La sintomatología más habitual
(50%) Complemento consiste en infecciones de repetición causadas por bacterias extracelula-
(2%) res en tractos mucosos naturales. La localización más frecuente de estas
infecciones es el tracto respiratorio (neumonías y bronquitis de repetición),
seguido del digestivo (diarreas intermitentes).
Otras infecciones frecuentes son sepsis, otitis, sinusitis, meningitis y pio-

dermitis. Como enfermedades asociadas destacan las autoinmunitarias
(citopenias, gastritis atróficas). los eczemas y los tumores, en particular
carcinomas gástricos. Las complicaciones más frecuentes son las bron-
quiectasias, otitis y sinusitis crónicas, así como síndromes malabsorti-
vos.
Agammaglobulinemia ligada al sexo

Fagocitosis
(síndrome de Bruton)
(25%)
Resto (23%)
(combinadas, otras ID ... ) A. Etiología
Figura 8.1. Frecuencia de diferentes inmunodeficiencias primarias Se debe a deleciones en el gen de la tirosina-cinasa de Bruton (BTK), loca-
lizado en el cromosoma X. Esta deficiencia condiciona un "stop" en la dife-
renciación de los linfocitos B a nivel intramedular. Herencia recesiva ligada
patología asociada al cromosoma X.
Se trata de cuadros complejos con cortejo infeccioso de repetición que B. Clínica

lleva asociado, a consecuencia del mismo, una serie de síndromes como
malnutrición, retraso en el crecimiento, anemia ferropénica, organopatías Las infecciones típicas del déficit de anticuerpos suelen comenzar entre
pulmonares y cuadros diarreicos crónicos. Las IDP se asocian con mayor los 6 meses y el año de vida, cuando han desaparecido los anticuerpos
frecuencia de la esperada a: maternos. Estos pacientes pueden padecer un cuadro de artritis reuma-
Autoinmunidad . Las enfermedades autoinmunitarias son más fre- toide like causada frecuentemente por Mycoplasma spp . Otro cuadro que
cuentes en las ID que conservan, al menos de manera parcial, la for- incide en estos pacientes es un síndrome similar a la dermatomiositis,
mación de anticuerpos, en tanto que su incidencia es menor en las que evoluciona hacia una meningoencefalitis generalmente fatal, y que es
formas combinadas graves. Las enfermedades autoinmunitarias más producido por una infección por virus ECHO. Son muy frecuentes las dia-
frecuentes son aquéllas en las que la autoagresión se dirige hacia célu- rreas por G. lamblia, pero sólo el10% de los pacientes desarrollan diarreas
las sanguíneas: anemias hemolíticas, trombocitopenias y neutropenias. crónicas que, dada su edad, pueden hacer pensar en una enfermedad
Las colagenosis son especialmente frecuentes en las deficiencias del celíaca .
complemento. En los pacientes con inmunodeficiencias, además de
las enfermedades autoinmunitarias, también es típica la presencia de C. Diagnóstico
autoanticuerpos sin significado clínico concreto. Los más frecuentes
son los dirigidos contra la IgA: cardiolipina, antígeno microsomal tiroi- Se requieren los siguientes datos: sexo masculino, comienzo en la edad
deo, factor reumatoide y ANA. infantil, valores de IgG sérica inferiores a 200 mg/ dl, IgA e IgM séricas prác-
Neoplasias. La incidencia de tumores es de 10 a 100 veces mayor de ticamente indetectables. Es característica la ausencia de linfocitos B cir-
la esperada en grupos de edad similar. Son más frecuentes en las ID culantes « 2% de LB) y de células plasmáticas en los tejidos (como en
asociadas a alteraciones de las células T, por ejemplo, en el síndrome intestino). La inmunidad mediada por células T es normal.
de ataxia-teleangiectasia .
Las neoplasias más frecuentes son las de origen linforreticular (lin- El tratamiento de elección, como para la mayoría de las deficiencias de
foma no Hodgkin). seguidas por el carcinoma gástrico (en los déficits anticuerpos, es la administración periódica de gammaglobulina por vía
de anticuerpos). parenteral o subcutánea.
Atopia. Las enfermedades de origen atópico son especialmente fre-
cuentes en las deficiencias de IgA. También es frecuente la aparición Síndrome hiper-lgM
de dermatitis similar a la de origen atópico en las ID combinadas, así
como en las deficiencias de la función fagocítica . A. Etiología
Se debe a mutaciones en los genes de las moléculas que median el cam-

8.5. Inmunodeficiencias primarias bio de clase de la inmunoglobulina, siendo los principales CD40 ligando
humorales (CD40L) y CD40. Las alteraciones en el gen CD40L (también llamado CD154)
presentan un patrón de herencia ligada al cromosoma X (regla mnemo-
Son las IDP más frecuentes. Engloban a las entidades cuyo cuadro clínico técnica "ligando-ligada"). mientras que CD40 tiene un patrón de herencia
evidencia un fallo en la formación de anticuerpos específicos. La inmunidad autosómica recesiva .
B. Clínica rias siguen una evolución independientemente del tratamiento sustitutivo.

Estos pacientes son subsidiarios de recibir tratamientos inmunosupresores
Los pacientes presentan un cuadro clínico de déficit de inmunidad humoral para dichas complicaciones.
(neumonías, sinusitis, otitis ... ). También son muy sensibles a las infecciones
por cryptosporidium . Los niveles de IgM están elevados, mientras que los Por otra parte, en algunos individuos sin IDVC conocida previamente y que
de IgG, IgA e IgE están muy bajos y a diferencia de los pacientes con sín- han recibido tratamiento con rituximab (anti-CD20) por otra enfermedad
drome de Bruton, los linfocitos B se encuentran en número normal. (artritis reumatoide, neoplasias hematológicas, ...), presentan de forma pro-
longada tras el tratamiento, hipogammaglobulinemia en rangos similares a
Inmunodeficiencia variable común la inmunodeficiencia variable común, asociando además infecciones típi-
cas de este tipo de inmunodeficiencia (MIR 16-17, 100-HM).
Es la segunda IDP más frecuente y la más frecuente con sintomatología
infecciosa. Se considera que, en realidad, es un síndrome que agrupa varias Deficiencia selectiva de IgA
enfermedades que aparecen después de la infancia, cuya expresión pri-
maria es una producción de anticuerpos solubles alterada, en base a un La producción, niveles sanguíneos y funcionalidad del resto de inmunoglo-
defecto en la diferenciación de las células plasmáticas. Aunque puede bulinas, así como la inmunidad celular, son normales.
haber niños afectos (> 4 años), suele debutar con más frecuencia a partir de
la adolescencia, siendo la edad de comienzo más habitual entre los 20 y los Según las publicaciones al uso, la frecuencia es de 1:300-800 en individuos
30 años. Afecta tanto a varones como a mujeres. Los hallazgos inmunológi- caucásicos e inferior en japoneses y afroamericanos, y es la IDP más fre-
cos son muy variables. Las cifras de IgG son bajas, pueden oscilar entre su cuente. Dichos estudios se suelen referir a EE.UU.
ausencia y 500 mg/dl; la IgM e IgA pueden tener valores muy variables. Los
linfocitos B suelen ser normales en número, aunque un pequeño porcentaje A. Clínica
de pacientes puede tenerlos disminuidos.
La gran mayoría de los pacientes están asintomáticos, pero algunos presen-
La etiología es, por lo general, desconocida (se han descrito mutaciones en tan infecciones respiratorias o digestivas de repetición, de origen general-
genes relacionados con la diferenciación de linfocitos B en el 20-40% de los mente bacteriano.
pacientes); existe un defecto intrínseco del linfocito B, que es incapaz de
madurar a célula plasmática o, si lo hace, las células plasmáticas no segre- En estos pacientes hay mayor incidencia de trastornos autoinmunitarios
gan las IG que producen. Un dato característico es la ausencia de células (especialmente diabetes tipo 1), vitíligo, hipotiroidismo autoinmune, atopia
plasmáticas en tejidos (que se observa en un 70% de los casos). y enfermedad celíaca que en la población general (uno de cada 200 atópi-
cos es deficiente en IgA). Se han descrito reacciones graves tras la adminis-
El cuadro clínico corresponde al reseñado para las deficiencias de anticuer- tración de hemoderivados.
pos (bronquitis y sinusitis crónicas, neumonías de repetición ... ). Las infeccio-
nes más frecuentes son las de senos paranasales y pulmonares, seguidas por
las intestinales. La incidencia de enfermedades autoinmunitarias es alta. Son
muy frecuentes la anemia perniciosa y la aclorhidria gástrica que, probable-
-+ Si la inmunodeficiencia de IgA cursa con clínica, hay que sospechar
mente, tenga que ver con la alta incidencia de carcinomas gástricos en estos
e investigar otro déficit de anticuerpos asociado, como el déficit de
pacientes. Son también frecuentes los linfomas. En un subgrupo de pacien- subclases de IgG2 e IgG4. Si se confirma, puede recibir tratamiento
tes pueden aparecer fenómenos inflamatorios granulomatosos (sarcoidosis, con gammaglobulinas.
poliangeitis granulomatosa ... ). Se ha descrito un cuadro inflamatorio pul-
monar típico en estos pacientes, denominado GLlLD (enfermedad pulmonar
intersticiallinfocítica y granulomatosa). Algunos de los cuadros autoinmunes B. Pronóstico
o inflamatorios de estos pacientes requieren tratamiento con inmunosupre-
sores, habiéndose utilizado de forma compasiva rituximab y ustekinumab La enfermedad suele pasar desapercibida (el 85% de los pacientes está
con buenos resultados (MIR 14-15, 220). asintomático). Si los pacientes son sintomáticos, el pronóstico depende de
las enfermedades asociadas (infecciones recurrentes bacterianas de vías
altas respiratorias, alergia, autoinmunidad).
-+ Es una inmunodeficiencia de anticuerpos primaria y adquirida . C. Diagnóstico diferencial
Debe tenerse en cuenta que algunos anticonvulsivos como las hidantoí-

El pronóstico (principalmente infeccioso), bien tratada, es relativamente nas suprimen la producción de IgA. Los criterios diagnósticos establecidos
bueno, pudiendo llegar a la octava década, pero siendo muy variable en (Sociedad Europea de Inmunodeficiencias) requieren que el paciente tenga
función de las complicaciones a diferentes niveles (bronquiectasias, hiper- más de 4 años de edad.
tensión portaL .. ) ya presentes al momento del diagnóstico. Una de las cau-
sas principales de mortalidad en estos pacientes es ellinfoma. Los hijos de D. Tratamiento
enfermas (no tratadas) nacen con niveles bajos de inmunoglobulinas, que
progresivamente van aumentando hasta llegar a igualarse con los de niños Las infecciones de repetición se tratarán con antibióticos; no debe
nacidos de madres sanas. Las complicaciones autoinmunes e inflamato- emplearse gammaglobulina, están contraindicadas, se han descrito reac-
ciones infusionales (posible relación con la presencia de anticuerpos El origen de este trastorno no está aclarado, aunque parece existir una
anti-lgA en estos pacientes). Las vacunas contra Haemophilus spp y neu- mayor frecuencia en niños con familiares afectos de inmunodeficiencias
mococos pueden ser de utilidad en pacientes con síndrome infeccioso de primarias de anticuerpos.
repetición. Se recomienda portar identificación con el diagnóstico de defi-
ciencia selectiva de IgA. La hipogammaglobulinemia transitoria produce sintomatología muy raras
veces, y generalmente los pacientes conservan una adecuada respuesta
Deficiencia selectiva de subclases de IgG frente a vacunas. No está indicado administrar gammaglobulina, excepto
en los casos extraordinarios en que se producen infecciones muy graves
A. Definición y repetidas.
Se define como la existencia de valores inferiores a los normales de una o

más subclases de IgG, con normalidad de la cantidad total de IgG sérica . Es 8.6. Inmunodeficiencias primarias
frecuente la inmunodeficiencia conjunta de subclases IgG2 e IgG4 y en un
importante número de casos asociado a déficit parcial o total de IgA. Sue-
combinadas
len presentar clínica infecciosa recurrente ORL y de vías altas respiratorias.
Los criterios diagnósticos requieren que la edad del paciente sea mayor de Representan cerca del 25% de las IDP. Todas son hereditarias y están
7 años y dos subclases de IgG (G1, G2 o G3) disminuidas. causadas por la ausencia o por una alteración funcional grave de los
linfocitos T y B. Cuando se conoce el gen responsable y existen ante-
B. Tratamiento cedentes familiares, es posible su diagnóstico prenatal estudiando el
genotipo tras obtener células por amniocentesis, yen algunos casos se
El tratamiento de la deficiencia debe efectuarse con gammaglobulina, si ha realizado, incluso, el tratamiento con trasplante de médula intraútero.
existe una clínica infecciosa suficientemente grave y deficiencia en la capa- En algunas comunidades autónomas se ha implantado el cribado neo-
cidad de producción de anticuerpos frente a antígenos proteicos y polisa- natal de estas patologías y sería deseable su implantación en todo el
cáridos. territorio nacional.
Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia La ausencia o la alteración grave de la inmunidad mediada por las células
T. así como la escasa o nula producción de Ac, ocasiona cuadros clínicos
Durante los últimos meses de la gestación, la IgG materna pasa a través de extrema gravedad, que, en ausencia de tratamiento correctivo, suelen
de la placenta mediante un mecanismo activo y persiste en la sangre del conducir al fallecimiento durante la infancia antes de los 2 años de edad .
recién nacido hasta los 6-8 meses de vida . La primera Ig que produce el Aunque estos pacientes sufren todo tipo de infecciones, las más frecuentes
niño es la IgM, seguida por IgG e IgA. La IgG adquirida pasivamente se cata- suelen ser las de origen vírico, así como las producidas por hongos y por
baliza, mientras que el lactante inicia su propia producción de IgG. bacterias de crecimiento intracelular (MIR 18-19, 56).
Como consecuencia, entre los 3 y 6 meses de vida, existe una hipogam- Los datos que permiten sospechar una ID combinada son :
maglobulinemia fisiológica, con valores de IgG bajos. En algunos niños, este Aparición temprana de infecciones graves repetidas y de difícil con-
déficit fisiológico se prolonga hasta los 3 años, en cuyo caso se dice que trol.
padecen una hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia (Figura 8.2). Anorexia intensa con paro o retraso en el desarrollo ponderoestatural
y síndrome diarreico.
Candidiasis oral resistente al tratamiento tópico.
mg/dl Neumonías intersticiales.
1.200 Historia familiar de fallecimientos tempranos.
Ante la sospecha de la tríada: candidiasis, diarreas y neumonías debe evi-

tarse la vacunación con gérmenes vivos. En el caso de tener que transfun-
dirlos, y para evitar la enfermedad del injerto contra el huésped, la sangre
o sus derivados deben ser frescos y previamente irradiados con objeto de
eliminar la funcionalidad de los linfocitos T.
Inmunodeficiencia combinada grave
Es un síndrome que agrupa varias enfermedades congénitas con déficit

tanto de inmunidad mediada por células T, como la subsiguiente alteración
en una correcta respuesta humoral.
o 1 2 3 4 5 6 7 8 O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112
A. Patogenia
Nacimiento Meses
Figura 8.2. Niveles de inmunoglobulinas durante el periodo fetal y la La patogenia de este síndrome es múltiple (heterogeneidad genética), aun-
lactancia que recientemente se van identificando muchos de los genes responsables
y se han definido, por tanto, entidades clínicas concretas. En la mayoría 8.7. Defectos primarios de la función
de los casos, los linfocitos T están ausentes o muy disminuidos. El timo de
estos pacientes suele ser de pequeño tamaño y no se visualiza en la radio-
fagocítica
grafía de tórax y alteraciones en el desarrollo de otros órganos linfoides
(MIR 16-17, 52) : Constituyen un grupo de enfermedades en las que se alteran uno o varios
Inmunodeficiencia combinada grave ligada al sexo. Es la más fre- de los pasos secuenciales de la fagocitosis. Las anomalías del funciona-
cuente. Se debe a mutaciones en el gen de la cadena y común del lismo leucocitario pueden afectar a la quimiotaxis, la fagocitosis o a la capa-
receptor de la IL-2 (situado en el cromosoma X). Los linfocitos T de cidad bactericida; existen también trastornos de carácter mixto:
sangre periférica están ausentes o en número muy bajo; los linfocitos Trastornos de la quimiotaxis. Debidos a la deficiencia de adhesión
B suelen estar normales o elevados. leucocitaria.
Inmunodeficiencia combinada grave autosómica recesiva. Se Trastornos de la capacidad bactericida . Destacan la deficiencia de
trata de un grupo de enfermedades con heterogeneidad genética . Los glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa, la deficiencia de mieloperoxidasa y
linfocitos T están muy bajos o ausentes; los linfocitos B pueden ser la enfermedad granulomatosa crónica.
normales, muy bajos o estar ausentes.
Enfermedad granulomatosa crónica
B. Diagnóstico
Se caracteriza por la falta de capacidad bactericida de los granulocitos y
Se establece ante una historia clínica sugerente. Entre los datos de labora- la falta de producción de radicales libres de oxígeno. La clínica infecciosa
torio, destacan los siguientes: suele comenzar durante el primer año y las localizaciones más frecuen-
Hipogammaglobulinemia intensa. Afecta por lo general a todas las tes son las pulmonares, hepáticas, genitourinarias, en ganglios linfáticos y
IG (aunque, en algún caso, la IgM puede estar conservada). óseas.
Linfopenia. Más intensa a medida que se deteriora el estado general
del paciente. Los gérmenes más frecuentes son los que habitualmente no son patógenos
Ausencia de linfocitos funcionantes . Pueden carecer de linfo- para personas sanas como estafilococos coagulasa (+) y (-), Escherichia
citos T o haberlos en muy bajo número. Cuando existen linfocitos coli, Serratia marcescens y hongos y nocardiosis. Son típicas las infeccio-
T, éstos presentan incapacidad, prácticamente total, de responder nes por bacterias cata lasa-positivas (MIR 18-19, 180). Paradójicamente,
con proliferación a mitógenos como fitohemaglutinina o concana- las bacterias como el neumococo y el estreptococo ~-hemolítico rara vez
valina. infectan a estos pacientes, ya que producen su propio peróxido de hidró-
geno, que acabará siendo letal para ellos.
C. Tratamiento
A. Fisiopatología
Trasplante de médula ósea .
A nivel molecular, existe un fallo en la activación del complejo NADPH-oxi-
Deficiencia de adenosindesaminasa 1 (ADA1) dasa, enzima formada por cuatro cadenas peptídicas: el citocromo b558
(heterodímero: p91 y p22) Y otras dos proteínas. Su función normal es cata-
El cuadro clínico de esta enfermedad es el de la inmunodeficiencia com- bolizar el paso de un electrón al oxígeno para formar el anión superóxido;
binada grave. La ausencia de esta enzima del metabolismo de las purinas con posterioridad se forma peróxido de hidrógeno.
origina la acumulación, en los linfocitos T y B, de metabolitos (dATP), por
lo que se bloquea la síntesis de ADN y los linfocitos pierden su capacidad La mieloperoxidasa de la célula utiliza el H,02 para formar el anión hipo-
de proliferar. La entidad se asocia con frecuencia a anomalías en los car- cloroso, que es tremendamente oxidante y microbicida . En el transcurso
tílagos. del metabolismo microbiano, las bacterias producen peróxido de hidró-
geno, y aquéllas que son cata lasa-positivas lo degradan inmediatamente.
Se trata de una enfermedad autosómica recesiva que se debe a deleción, o Sin embargo, las cata lasa-negativas no lo degradan y aportan a la célula
mutaciones puntuales, en el gen que codifica la enzima. Los homocigotos enferma el peróxido de hidrógeno que necesitaba para poder activar la
sólo presentan ID cuando la actividad de la enzima es inferior al 5% de la maquinaria de destrucción microbiana. Por tanto, no suele haber proble-
normal. Los heterocigotos no presentan alteraciones de la respuesta inmu- mas para eliminar bacterias catalasa-negativas.
nitaria.
B. Genética
Para la deficiencia de ADA1, existe una terapia génica aprobada por la
Agencia Europea del Medicamento. Es una enfermedad con heterogeneidad genética. El 70% de los casos se
debe a alteraciones en el gen de la p91 del citocromo b588, situado en el
Disgenesia reticular cromosoma X y, por tanto, con herencia ligada al sexo. Los otros genes del
complejo NADPH-oxidasa tienen herencia autosómica recesiva.
Es la más infrecuente y grave de las ID combinadas. Estos pacientes pre-
sentan pancitopenia: carecen de linfocitos T y B Y de células mielomo- C. Diagnóstico
nocíticas, lo que provoca infecciones extraordinariamente graves desde
los primeros días de vida . Sin trasplante de médula ósea, fallecen en el El diagnóstico se determina ante la negatividad repetida de la prueba de
primer trimestre. reducción del nitro-azul de tetrazolio (NBT). En la actualidad, se han desa-
08_ Inmunodeficiencias_ IG
rrollado test que emplean la citometría de flujo para estudiar la capacidad 8.9. Síndromes bien definidos
oxidativa.
que cursan con inmunodeficiencia
D. Tratamiento (primaria)
Es sintomático. IFN-y como profilaxis infecciosa. En algunos casos, se ha Síndrome de Di George
logrado la corrección del defecto mediante trasplante alogénico de médula
ósea, que cada vez cobra más relevancia en estos pacientes. Es una embriopatía causada por microdeleciones en el brazo largo del cro-
mosoma 22, que afecta a los órganos derivados del tercer y cuarto arcos
Déficit de adhesión leucocitaria (LAD 1) faríngeos. Suele ser esporádica. Los pacientes presentan una amplia gama
de anomalías en su fenotipo : ausencia total o parcial de la glándula tímica,
Se produce por mutaciones en el gen de la 132 integrina (C018). Provoca sín- ausencia total o parcial de paratiroides, facies con micrognatia, hiperte-
tomas desde el nacimiento, con el dato característico de retraso en la caída lorismo e implantación baja de pabellones auriculares. La manifestación
del cordón umbilical, onfalitis y alteración en la cicatrización de caracterís- clínica más temprana es la tetania, debida a la hipocalcemia por ausencia
ticas apiógenas (MIR 18-19, 57) . El pronóstico en los casos de deficiencia de paratiroides. Otras malformaciones frecuentes son las cardíacas, en par-
grave de C018 es deletéreo a los 2 años de vida sin tratamiento (trasplante ticular en la salida de los grandes vasos. Pueden asociar además retraso
de progenitores hematopoyéticos) . mental leve, déficit de atención e hiperactividad, alteraciones esqueléticas
(polidactilia .. .).
8.8. Defectos primarios por Es frecuente que el número de linfocitos T esté disminuido y que éstos
disregulación inmunológica presenten características de inmadurez. Las cifras de IG séricas suelen

ser normales o discretamente disminuidas; en general, la producción de
anticuerpos no está abolida, pero sí alterada . El espectro de infecciones
Síndrome de Chediak-Higashi depende del grado de afección del sistema inmunitario de cada paciente,
habiendo casos sin sintomatología infecciosa.
Las células fagocíticas presentan gránulos gigantes, debido a la fusión anó-
mala de lisosomas (cuerpos de inclusión gigantes en todas las células con El pronóstico es diferente para cada paciente, así como la estrategia tera-
gránulos, dato patognomónico) . El cuadro clínico se caracteriza por infec- péutica, incluyendo en los casos de síndrome completo (con afectación
ciones piógenas recurrentes con frecuente localización cutánea, nistagmo, grave del sistema inmunológico) el trasplante de progenitores hematopo-
fotofobia y albinismo parcial. En ocasiones asocian diátesis hemorrágica yéticos (MIR 15-16, 44; MIR 12-13, 214).
y neuropatía. Su herencia es autosómica recesiva por mutaciones en el
gen LYST. El tratamiento comprende desde la administración de factores Síndrome hiper-lgE
estimulantes de granulocitos (G-CSF), hasta el trasplante de progenitores
hematopoyéticos. Existe una forma autosómica dominante (síndrome de Job, con mutacio-
nes en el gen STAT3) con penetrancia incompleta de herencia autosómica
Síndrome hemofagocítico dominante pero con un porcentaje elevado de casos esporádicos. Se carac-
teriza por dermatitis crónica pruriginosa e infecciones bacterianas sinopul-
El síndrome hemofagocítico es una condición clínica, que se caracteriza monares y cutáneas, acompañadas de cifras elevadas de IgE y eosinofilia .
por fiebre, adenopatías/esplenomegalia, hipertransaminsasemia, hiperferri- La manifestación clínica más típica es la aparición de abscesos cutáneos
tinemia, hipertrigliceridemia e hipofibrinogenemia, y citopenias sanguíneas, recidivantes por Staphylococcus aureus.
además de poder observarse hemofagocitosis en médula ósea, bazo y/o
adenopatías. Existe una forma adquirida, secundaria a condiciones infec- El síndrome de Job presenta además unos rasgos fenotípicos faciales y cor-
ciosas (VES, listeria ... ), tumorales (linfomas) e inflamatorias (artritis idiopá- porales característicos (hipertelorismo, ensanchamiento del puente nasal,
tica juvenil, lupus eritematoso sistémico .. .) y otra familiar o primaria (ésta retención de piezas de la dentadura primaria, hiperlaxitud ligamentosa,
es la inmunodeficiencia primaria), en la que se han caracterizado diversas escoliosis ... ).
alteraciones genéticas en genes relacionados con la citotoxicidad T y NK,
como en los genes de las perforinas. La forma de herencia autosómica recesiva se debe a mutaciones en el gen
DOCK8, que se comporta como una 10CG, asociando además retraso de
Como datos inmunológicos destaca la elevación de C025s (C025 soluble o crecimiento ponderoestatural y pubertad retardada y atopia severa . Como
cadena alfa del receptor de la IL-2) y ausencia o marcado descenso de la tratamiento curativo suelen requerir el trasplante de progenitores hema-
citotoxicidad NK en test funcionales. topoyéticos.
Este síndrome tiene una altísima mortalidad. Su tratamiento incluye el uso de Síndrome de Wiskott-Aldrich
corticoides sistémicos, quimioterapia (etopósido) e inmunosupresión (gene-
ralmente con ciclosporina, aunque se han utilizado otros como rituximab, Su herencia está ligada al cromosoma X (gen WASP). Cursa con eczema,
abatacept. .. ). El tratamiento curativo definitivo en el caso de la forma familiar trombocitopenia e infecciones recurrentes. Con datos de diátesis hemorrá-
o primaria confirmada, debe incluir la búsqueda inmediata de un donante gica (epistaxis, melenas, hematomas, petequias). Produce infecciones de
para trasplante de progenitores hematopoyéticos (MIR 14-15, 219). localización ORL, neumonías, sepsis y candidiasis. El defecto inmunológico
es complejo, con disminución de IgM, aumento de IgE y disminución de la se han caracterizado algunos nuevos tipos, uno por mutaciones en el
respuesta proliferativa de linfocitos T. El tratamiento curativo consiste en el gen del plasminógeno y otro en el gen de la angiopoietina .
trasplante de progenitores hematopoyéticos (MIR 11-12, 139).
Puedes completar esta información en el capítulo 7.6 Angioedema.
Síndrome de ataxia-telangiectasia
Se encuadra dentro del grupo de inmunodeficiencias primarias con defectos 8.11. Síndromes autoinflamatorios
en la reparación del ADN. Su herencia es autosómica recesiva, con muta-
ciones en el gen ATM. Se caracteriza por ataxia cerebelosa, telangiectasias Incluidos en la clasificación de las inmunodeficiencias primarias. Se deben
cutáneo-mucosas (frecuentemente con localización ocular), infecciones a mutaciones en genes que intervienen en la respuesta inmune innata. Se
(sinopulmonares) y neoplasias. Presenta disminución de la concentración diferencian dos grandes grupos, los que se deben a defectos en el infla-
sérica de IgA, linfopenia T y aumento de alfafetoproteína (AFP) . masoma y las no relacionadas con el inflamasosma . El inflamasoma es
una estructura multiproteica, situada en el citoplasma de las células de la
inmunidad innata, cuya función principal es escindir las formas inactivas de
8.10. Deficiencias primarias del algunas citoquinas (lL-1 13 e IL-18) a su forma activa (MIR 18-19, 58).
complemento Entre las inflamasomopatías se encuentran la fiebre mediterránea fami-
liar, el síndrome hiper-lgD y el síndrome de Muckle-Wells (criopirino-
De forma general, las inmunodeficiencias del complemento se caracterizan patías). De las no relacionadas con el inflamasoma, destacan el síndrome
por incremento a la susceptibilidad por infecciones bacterianas por bac- periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS), enfermedad inflama-
terias encapsuladas. Los déficits de los factores de la vía clásica pueden toria intestinal de inicio precoz, el síndrome PAPA (pioderma gangre-
asociar, además, clínica compatible de enfermedades mediadas por inmu- noso, acné, artritis piogénica estéril), déficit del antagonista del receptor de
nocomplejos. la IL-1 (síndrome DIRA), la haploinsuficiencia A20 (HA20, también conocido
como "Behc;et hereditario"), el déficit de adenosín deaminasa 2 (DADA2)
Además de las deficiencias en factores que intervienen en la activación del que cursa con livedo reticularis, lesiones vasculares cutáneas y accidentes
complemento, se han identificado múltiples defectos de proteínas regu- isquémicos de diversas localizaciones como el SNC.
ladoras ("inhibidoras") del mismo, cuyos cuadros clínicos no cursan con
infecciones sino con síntomas derivados de un "exceso de función", como De forma general, cursan con brotes recurrentes de fiebre sin causa infec-
el síndrome hemolítico urémico atípico (factor I y factor H) . ciosa o tumoral conocida, ni autoinmune. Se acompañan de elevación de
los reactantes de fase aguda, como la PCR (proteína C reactiva), entre otras,
Angioedema hereditario (AEH) o la SAA (sustancia amiloidea A) con normalización generalmente entre
brotes. Cada entidad asocia otra sintomatología como eritema migrans,
Se trata de un angioedema mediado por bradiquinina, no por histamina poliserositis, urticaria, úlceras en mucosas, afectación neurológica, artritis,
(no subyace patología alérgica) . De características clínicas típicamente no enteritis, uveítis, ...
eritematosas, no pruriginosas, sin respuesta a tratamiento con antihistamí-
nicos ni corticoides. Cursa típicamente en brotes en ocasiones precedidos El tratamiento de la mayor parte de ellos incluye el uso de colchicina, y el
de factores desencadenantes (traumatismos, intervenciones quirúrgicas, bloqueo de la vía de la interleucina-1-~, con canakinumab y/o anakinra, o el
procedimientos odontológicos). Si los brotes afectan localizaciones faciales uso de terapias frente a TNF alfa. El objetivo del tratamiento no es sólo el
y cervicales (angioedema lingual, de glotis .. .), pueden comprometer seria- control clínico de la inflamación, es también evitar la progresión de la amiloi-
mente la vía aérea, siendo potencialmente mortales si no reciben el diag- dosis secundaria. En general, los corticoides son muy poco eficaces en ellos.
nóstico y tratamiento adecuados. En los brotes de AEH-I y 11 está indicada la
utilización de C1 inhibidor, icatibant (un antagonista de los receptores tipo Otro grupo destacable de las IDPs del grupo de los síndromes autoinflama-
2 de la bradiquinina) o si no están disponibles, plasma fresco congelado. Se torios son las interferonopatías tipo 1, en las que se produce un actividad
han descrito tres tipos principales de AEH, todos ellos con herencia auto- excesiva de la vía de los interferones tipo I (u y 13). Entre ellas destacan el
sómica dominante (MIR 18-19, 54-DM; MIR 16-17, 51; MIR 15-16,48): síndrome SAVI (STlNG-associated vasculopathy with onset in infancy) yel
Tipo 1. Por mutaciones en el gen del C1 inhibidor, que condicionan una síndrome CANDLE (Chronic Atypical Neutrophilic Dermatosis with Lipod-
disminución en la concentración sérica del C1 inhibidor. ystrophy and Elevated Temperature), que cursan con importantes vasculo-
Tipo 11. Por mutaciones en el gen del C1 inhibidor, que condicionan patías de vasos pequeños, con pérdidas de tejido, lipodistrofia y paniculinits
una disminución en la función del C1 inhibidor, con concentraciones neutrofílica. En el tratamiento de las inflamosomopatías se están utilizando
séricas normales. con éxito los inhibidores de las Janus Kinasas (JAKinibs). Se puede repasar
Tipo 111. Hasta hace pocos años se incluían aquellos AEH sin alteración este grupo de fármacos en el capítulo 9 Inmunoterapia.
cuantitativa o funcional en C1 inhibidor. Recientemente se ha identi-
ficado una mutación en el gen del factor XII de la coagulación (factor
de Hageman) como causante de AEH-III en parte de estos pacientes. 8.12. Evaluación de la inmunidad
El estímulo hormonal estrogénico parece desempeñar un papel como
desencadenante. Un diagnóstico correcto de una inmunodeficiencia (ID) comienza con una
Tipo IV. Englobaba a otros AEH sin causa genética conocida o recien- historia clínica/exploración y una serie de analíticas básicas; encabezadas
temente descritas, pero sin alteración en C1 inhibidor. Actualmente, por fórmula, recuento y velocidad de sedimentación y cuantificación de
inmunoglobulinas. Deben seguir pruebas más específicas, según la clínica celular casi siempre se acompañan de alteraciones de las Ig, y en el
del paciente. SIDA existe hipergammaglobulinemia policlonal. Ante un caso de sos-
pecha de déficit de inmunidad humoral con niveles de Ig normales, se
Valoración de la inmunidad celular deben cuantificar las subclases de IgG y realizar pruebas funcionales
para evaluar la respuesta de anticuerpos tras vacunación. Se deben
Se establece mediante cuantificación de las poblaciones de linfocitos T cuantificar las concentraciones de anticuerpos específicos frente a
CD4, T CD8 y NK Y el cociente CD4/CD8, mediante citometría de flujo. Puede los microorganismos más habituales, así como la respuesta frente
orientar hacia un diagnóstico de déficit de inmunidad celular, pero la nor- a vacunas de antígenos proteicos y polisacarídicos. Hay que realizar
malidad en el número y proporción de las células no descarta la existencia cuantificación de LB en sangre, mediante citometría de flujo.
de una alteración funcional. Complemento. Para determinar si existe déficit de complemento, se
realiza la prueba CH50 y la cuantificación de C3 y C4. El CH50 es un
Pruebas funcionales test que consiste en utilizar el complemento del suero del paciente
en un ensayo de hemólisis. Se enfrentan hematíes de carnero y un
Las pruebas más empleadas en la clínica son : anticuerpo dirigido contra ellos (sólo pueden lisarse en presencia de
Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada a antígenos complemento). y luego se añaden diluciones del suero del paciente,
como PPD, candidina estreptocinasa y estreptodornasa (ADNasa). aportando complemento en concentraciones decrecientes. La CH50 es
Al ser reconocida la sustancia como extraña, los monocitos-macró- la dilución del suero en la que se consigue el 50% de hemólisis. En las
fagos secretan citocinas que atraen a otras células y desencadenan fases agudas de enfermedades infecciosas o autoinmunitarias, puede
la típica reacción inflamatoria con induración del área afectada . Un haber cifras bajas de CH50 por el consumo de factores de comple-
individuo sano, mayor de 3 años, debe responder al menos a uno de mento. Si la sospecha clínica persiste a pesar de un CH50 normal, se
estos antígenos, puesto que a lo largo de su vida ha debido sufrir debe testar mediante estudios funcionales las vías alternativa y MBL.
alguna infección por estreptococos o Candida y debe tener memoria
inmunitaria de los citados antígenos. La tuberculina (PPD) contiene, Valoración de la función fagocítica
entre otros, muramildipéptidos que activan a los macrófagos y células
de Langerhans. Las dos pruebas más empleadas son el test de reducción de azul de tetra-
Respuesta proliferativa. Consiste en estimular in vitro los linfocitos zolio (NBT es una prueba funcional que indica la capacidad de estas célu-
del paciente con mitógenos tipo lectinas (como fitohemaglutinina las de experimentar la "explosión metabólica") y el test de inhibición de la
o concanavalina A) o estimulando directamente el RCT con un anti- migración (MIT). Existen en la actualidad pruebas desarrolladas para cito-
cuerpo anti-CD3, o con antígenos específicos. La proliferación obte- metría de flujo, para estudiar la combustión oxidativa, la capacidad fagocí-
nida en los linfocitos del paciente y las moléculas secretadas en los tica y la quimiotaxis.
sobrenadantes de estos cultivos celulares se comparan con la de las
células de personas sanas.
Valoración de la inmunidad humoral

-+ MIR 18-19, 54-DM, MIR 18-19, 56, MIR 18-19, 57, MIR 18-19, 58,
Se deben estudiar los anticuerpos y el complemento, puesto que existe MIR 18-19, 180
déficit de complemento que tiene sintomatología parecida a algunos déficit

-+ MIR 16-17, 51, MIR 16-17, 52, MIR 16-17, 100-HM
-+ MIR 15-16, 44, MIR 15-16, 48
de anticuerpos.
-+ MIR 14-15, 219, MIR 14-15, 220
Anticuerpos. Las concentraciones de las diferentes clases de Ig se
-+ MIR 12-13, 214
alteran no sólo en los déficits de función humoral, sino también en
-+ MIR 11-12, 139
los de función celular: las inmunodeficiencias primarias de función
t/ Las inmunodeficiencias (ID) son enfermedades que aparecen como t/ La clínica que más destaca en las inmunodeficiencias es el aumento en
consecuencia de una descoordinación de la respuesta inmunitaria. el número de infecciones.
t/ Se las divide en dos grandes grupos: primarias (fallo en el propio siste- t/ Además de las infecciones, en las ID aparecen autoinmunidad (a veces
ma inmunitario) y secundarias a otras patologías. Aunque las secunda- es el cuadro predominante), anafilaxia y tumores (sobre todo, ellinfoma
rias son las más frecuentes, las ID primarias son las más preguntadas no Hodgkin).
en el MIR.
t/ Existen diversos grupos de ID primarias, destacando de forma práctica
t/ Las inmunodeficiencias primarias suelen ser de origen congénito y las las predominantemente de anticuerpos, las combinadas, las del com-
secundarias suelen ser adquiridas. plemento y las de la fagocitosis.
t/ Las ID de anticuerpos se caracterizan por infecciones de repetición por t/ De forma general, el tratamiento de las deficiencias de anticuerpos con-
bacterias de crecimiento extracelular que afectan al aparato respirato- siste en la administración sustitutiva de inmunoglobulinas (contraindi-
rio (neumonías, otitis, etc.) y digestivo (diarreas) . cación en déficit aislado de IgA).
t/ En las ID combinadas destaca el fallo en la inmunidad celular (infec- t/ Generalmente, el tratamiento de las deficiencias combinadas conlleva
ciones por virus, hongos, parásitos unicelulares y micobacterias) que el trasplante de progenitores hematopoyéticos.
conlleva una deficiencia de la inmunidad humoral (de ahí el nombre de
combinadas). t/ El síndrome de Bruton es una deficiencia de anticuerpos (agammaglo-
bulinemia ligada al X) que se caracteriza por la ausencia de linfocitos B
t/ La ID primaria más frecuente es el déficit aislado de IgA, asintomáti- en la sangre periférica.
ca en la mayoría de los pacientes. No requiere tratamiento específico,
pero se recomienda seguimiento. Se debe tener precaución con la ad- t/ Existe un grupo de IDP denominado susceptibilidad mendeliana a mi-
ministración de hemoderivados. La ID combinada más frecuente es la cobacterias, entre las que se encuentran alteraciones en el eje del in-
ID combinada grave ligada al X. terferón gamma o su receptor, así como alteraciones de citoquinas y
receptores propios de la vía TH 1.
Niño de 11 meses que, a los 2 meses de vida, empieza a tener mu- Javier es un joven de 30 años que acude al médico porque desde hace
guet de repetición, diarrea e incapacidad para ganar peso. A los 10 1 año viene presentando otitis y sinusitis con cada vez más frecuen-
meses tuvo una neumonía por Pneumocystis carinii. En la analítica, cia. El paciente comenta que nunca hasta ahora había sido propenso
se objetiva hipogammaglobulinemia, linfopenia grave con ausencia a este tipo de infecciones. Al leer la historia clínica del paciente, figura
de linfocitos T y de células NK, y linfocitos B elevados. ¿Cuál sería el que hace 4 meses tuvo un episodio de encefalitis vírica que requirió
diagnóstico? ingreso. Además, cuenta que hace 1 año tuvo una mononucleosis in-
fecciosa diagnosticada por serología, que le tuvo en cama 2 semanas
1) Síndrome de hiper-lgM ligado al cromosoma X. y de la cual no cree haberse recuperado: el paciente refiere que, des-
2) Infección por VIH . de entonces, cada dos por tres está enfermo. A la vista de los datos,
3) Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X. ¿qué prueba solicitaría para confirmar su diagnóstico de sospecha?
4) Síndrome de Wiscott-Aldrich .
1) Cuantificación del complemento.
RC: 3 2) Cuantificación de inmunoglobulinas.
3) Determinación por citometría de flujo de CD40L en los linfocitos del pa-
Un niño de 20 meses, con antecedentes de un hermano y un primo ciente.
materno muertos por neumonía en la infancia, ha presentado, desde 4) Punción de médula ósea ante la sospecha de proceso hematológico
los 10 meses de vida, 2 neumonías y 5 episodios de otitis media. Se maligno.
encuentra marcada hipogammaglobulinemia con recuento y fórmula
leucocitaria normales. ¿Cuál de los siguientes estudios solicitaría, en RC: 2
primer lugar, en el proceso diagnóstico del paciente?
1) Gammagrafía con captación de Ga .

2) Biopsia del tejido linfoide amigdalino/ adenoideo.
3) Cuantificación de linfocitos circulantes T, By NK.
4) Biopsia de timo.
RC: 3
09
Inmunoterapia
fica sobre los linfocitos T. Son principalmente la ciclosporina y el tacrolimus.

Se utilizan en múltiples enfermedades de base inmunológica, así como en
la prevención del rechazo de algunos órganos trasplantados y médula ósea.
De forma aislada se han preguntado cuestiones relacionadas con Su toxicidad es principalmente nefrológica (mayor en el caso de la ciclospo-
inmunoterapia. Es necesario tener una idea global, lo que puede ser de
rina) y neurológica (MIR 12-13, 213).
ayuda también para otras asignaturas. La inmunoterapia es un campo
muy amplio y cada vez de mayor relevancia clínica.
Inhibidores de m-lor
En la actualidad, son múltiples las patologías con base inmunológica, cuyos Están implicados en el desarrollo correcto del ciclo celular y, por lo tanto,
pacientes son susceptibles de recibir tratamientos con fármacos que cuentan con efecto antiproliferativo. Everolimus y sirolimus (rapamicina)
poseen la capacidad de modular y/o disminuir diferentes componentes de son los dos fármacos principales de este grupo. Se utilizan principalmente
la respuesta inmunológica (inmunoterapia). en diferentes pautas de prevención de rechazo de trasplante, aprovechando
su menor nefrotoxicidad, respecto a los inhibidores de la calcineurina. Se
El manejo clínico correcto de estos fármacos requiere un conocimiento ha postulado su posible efecto inmunomodulador con incremento de LT
tanto de su mecanismo de acción, como de las vías inmunológicas a las que reguladores. Su efecto antiproliferativo, está siendo objeto de valoración
afectan, además de sus posibles efectos adversos y riesgos derivados de su para su posible utilidad en tumores.
uso, especialmente la susceptibilidad a ciertas infecciones.
Inhibidores principalmente antiproliferativos
Por tanto, se intentará plasmar de forma resumida y clara los principales
grupos de fármacos que se utilizan en inmunología. En muchos casos sus Inhiben el metabolismo de los nucleótidos, mediante la interrupción de la sín-
indicaciones aprobadas, especialmente en el caso de los biológicos, se van tesis de pirimidinas o purinas. Por su mecanismo de acción, algunos poseen
ampliando a lo largo de los años, y suelen situarse en escalones terapéuticos mayor especificidad sobre la proliferación de los linfocitos T y B, como el
finales, tras el fracaso de otros fármacos y/o en combinación con ellos (con micofenolato y la leflunamida, mientras que otros son de acción más inespe-
diferencias y matices en relación con cada molécula y con cada indicación, que cífica sobre diversas estirpes celulares, como el metotrexato y la azatioprina.
no competen a este manual). Su uso fuera de indicación, o como tratamiento Su uso es diverso en múltiples enfermedades de etiología autoinmune, aun-
compasivo no es infrecuente, atendiendo al posible beneficio en pacientes en que principalmente el metrotexato es de amplio uso en enfermedades con
los que las medicaciones habitualmente utilizadas no son eficaces. afectación articular, y la azatioprina se emplea en enfermedades autoinmu-
nes e inflamatorias del aparato digestivo. El micofenolato parece ser útil en
enfermedades autoinmunes que cursan con autoanticuerpos patogénicos
9.1. Inmunosupresores clásicos (vasculitis con ANCA positivos; nefritis lúpica; pénfigo vulgar, ... ).
Corticoides Agentes alquilantes
De acción inespecífica sobre varios componentes del sistema inmunoló- Su efecto es altamente inespecífico, sin embargo, a pesar de su potencial
gico. Tienen una potente acción antiinflamatoria al actuar sobre la pro- toxicidad, son de uso frecuente en situaciones que pueden cursar con alta
ducción de factores proinflamatorios. En dosis altas, añaden un efecto morbimortalidad. Requiere especial monitorización la leucopenia que pro-
inmunosupresor. Suelen utilizarse para el control rápido en fases agudas de ducen de forma habitual. Los fármacos de este grupo más usados en enfer-
inflamación. Su uso prolongado conlleva múltiples efectos adversos (altera- medades de etiología inmunológica son la ciclofosfamida y el clorambucilo.
ciones metabólicas, entre otras), por lo que tienden a ser reemplazados por Algunas situaciones de posible riesgo vital donde se emplean son vasculitis
fármacos inmunomoduladores, que ayuden a disminuir su dosis y retirarlos, sistémicas (principalmente con afectación renal), vasculitis del sistema ner-
una vez que han pasado las fases iniciales de la inflamación. vioso central y nefropatía lúpica grave.
Inhibidores de la calcineurina
La calcineurina es una molécula que interviene, principalmente, en diversas -+ No todos los inmunosupresores clásicos tienen el mismo mecanis-
señales de activación intracitoplasmática del linfocito T. Los fármacos de mo de acción.
este grupo desarrollan su acción inmunosupresora de forma muy especí-
9.2. Anticuerpos monoclonales (virus hepatitis B) y de leucoencefalopatía multifocal progresiva (virus JC)
y proteínas de fusión (MIR 16-17, 100-HM; MIR 14-15, 217). Existen otros anticuerpos anti CD20
como el ocrelizumab, con indicación en esclerosis múltiple recurrente y
formas primarias progresivas. Es un anticuerpo totalmente humanizado.
Comprendidos dentro de los denominados fármacos biológicos, en la actua-
lidad existen múltiples fármacos que se dirigen contra diferentes molécu- A. Anti-IL-' a y ~ y sus receptores
las implicadas en la respuesta inmunológica, tanto citocinas, como otras,
como son algunas moléculas de adhesión leucocitaria y proteínas presen- Anakinra y canakinumab pertenecen a este grupo. Anakinra no es un anti-
tes en las membranas linfocitarias. Su uso no se limita a las enfermedades cuerpo monoclonal, es el antagonista natural del receptor de la IL-1 (lL-1
inmunomediadas, sino que se utilizan en otras patologías principalmente Ra); se une al receptor tipo I de la IL-1, produciendo un mecanismo inhibi-
tumorales. Conceptualmente, su respuesta es más específica que la de los dor de la actividad de la IL-1 . Canakinumab es un anticuerpo monoclonal
inmunosupresores tradicionales, y potencialmente con menores reaccio- humanizado, anti-IL-1 ~.
nes adversas inespecíficas, al dirigirse contra moléculas concretas, inhi-
biendo acciones específicas de la respuesta inmunológica. Destacan por la El uso de moléculas que bloquean la acción de la IL-1, gira principalmente,
importancia en número y diversidad de patologías aprobadas y pacientes a en torno a un grupo de patologías denominadas inflamosomopatías perte-
tratamiento, las moléculas dirigidas contra el TNF. necientes a los síndromes autoinflamatorios, incluidos en la clasificación
de las inmunodeficiencias primarias (crioporinopatías, fiebre mediterránea
familiar, sídrome TRAPS, síndrome Hiper IgD), donde se ha demostrado su
eficacia en el control clínico y analítico de la enfermedad, siendo capaces
de evitar la progresión hacia la amiloidosis secundaria .. otros usos de estas
-+ Dentro de los fármacos biológicos se incluyen diferentes tipos de
moléculas son en artritis reumatoide, enfermedad de Still y gota artrítica .
moléculas.
otras moléculas
Anti-TNF
Tocilizumab. Anti-IL-6R (antirreceptor de IL-6), con indicación en
Infliximab, adalimumab y golimumab son anticuerpos monoclonales anti- artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil sistémica y poliarticular,
TNF. Todas ellas son moléculas completas de anticuerpo, la primera de ellas Síndrome de Liberación de Citoquinas secundario al uso de terapias
con un componente quimérico murino y humano (y más antigua), mientras CART, y en la arteritis de células gigantes. Sarilumab es también un
que las dos últimas son completamente humanizadas. anti-IL6R, con indicación en artritis reumatoide.
Ustekinumab. Dirigida contra la subunidad p40, común a la IL-12 e
otras moléculas que bloquean TNF son certolizumab-pegol y etanercept. IL-23. Indicación en psoriasis en placa y artritis psoriásica, enferme-
En ambos casos, no son moléculas completas de anticuerpo. El etanercept, dad de Crohn y colitis ulcerosa .
concretamente, es una proteína de fusión, formada por un fragmento Fc de Belimumab. Dirigido contra la molécula BAFF o BLys, implicada en
una IgG1 humana y una molécula de receptor soluble de TNF humano. Mien- la supervivencia de los linfocitos B. Indicación en lupus eritematoso
tras que el certolizumab pegol es una molécula de anticuerpo incompleta, sistémico con alto grado de actividad de la enfermedad y autoanti-
formada por un fragmento ab con una modificación química (pegilación) cuerpos positivos.
que añade un grupo polietilenglicol de forma covalente, lo que favorece su Natalizumab. Anti-a4 integrina (molécula relacionada con la migra-
estabilidad y aumenta su vida media. ción y adhesión leucocitaria), indicado en esclerosis múltiple remiten-
te-recurrente.
Sus indicaciones aprobadas se encuentran en el ámbito de las espondiloar- Eculizumab. Anti-CS (factor del sistema del complemento), impide
tropatías: artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, psoria- su escisión en C5a y C5b y la formación del complejo de ataque a la
sis ... , pudiendo variar entre unas moléculas y otras, principalmente por su membrana (CAM). Indicado en dos patologías relacionadas con defi-
diferente antigüedad dentro del arsenal terapéutico, y los resultados obte- ciencias de factores reguladores del complemento, la hemoglobinuria
nidos en ensayos en diferentes patologías. Adalimumab tiene indicación en paroxística nocturna y el síndrome hemolítico urémico atípico. Ade-
ficha técnica para su uso en uveítis no infecciosas y en hidradenitis (mode- más tiene indicación en Miastenia gravis generalizada con anticuer-
rada-grave) . Es obligado, previo a la utilización de este grupo de fármacos, pos anti-AchR (receptor de acetil-colina) y trastornos del espectro de
descartar la existencia de tuberculosis latente en el paciente, debido al alto la neuromielitis óptica (TENMO) con anticuerpos anti-Aquaporina 4.
riesgo de reactivación de la infección . Omalizumab. Anti-lgE, se dirige frente al Fc de la IgE. Indicado en asma
mediado por IgE con sensibilidad alérgica demostrada; con indicación
Anti-CD20 también en Urticaria Crónica Espontánea que no responde a dosis máxi-
mas de anti-histamínicos H1; indicado en rinosinusitis crónica con póli-
El rituximab es una anticuerpo completo con componente quimérico murino pos nasales en ficha técnica de la EMA (European Medicines Agency).
y humano, dirigido contra la molécula CD20, presente en células linfoides Mepolizumab y Reslizumab. Anti-IL-S, indicados en asma eosinofí-
de estirpe B. Su uso inicial fue en neoplasias linfoides B (linfoma no Hodg- lica refractaria grave. Benralizumab se dirige frente a la cadena alfa
kin, leucemia linfática crónica con expresión CD20+), pero actualmente sus del receptor de la IL-S (lL-SRa) Al ser la IL-S una molécula fundamental
indicaciones aprobadas comprenden enfermedades autoinmunes que son, para la correcta proliferación y activación de los eosinófilos, el uso
artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis micros- de moléculas anti-IL-S, está siendo valorado fuera de indicación en
cópica y en el pénfigo vulgar. Se destaca el riesgo de reactivación de VHB diversos trastornos hipereosinofílicos.
09. Inmunoterapia. IG
Secukinumab e ixekizumab. Anti-IL-17, con indicaciones en el En su uso como terapia sustitutiva existe, además de preparados para uso
ámbito de la psoriasis y espondiloartritis. Se han descrito casos de intravenoso, algunas para administración subcutánea . Habitualmente se
reactivación de enfermedad de Crohn en algunos pacientes tratados monitoriza el tratamiento mediante la medición de la IgG en la sangre del
con secukinumab. Brodalumab se dirige frente al receptor de la IL-17 paciente en valle (es decir, inmediatamente antes de recibir la siguiente
(lL-17-RA) para psoriasis en placas. infusión). Las posología habitual es de 0,2-0,6 g/kg de peso/cada 3 ó 4
Abatacept. Proteína de fusión formada por un fragmento Fc de IgG1 semanas para la formulación intravenosa .
humana y una molécula CTLA4 humana, que inhibiría la coestimula-
ción de los linfocitos T por medio de su receptor CD28, compitiendo Entre las indicaciones inmunomoduladoras/antiinflamatorias, se encuen-
con las moléculas CD80/CD86 (B7). Indicaciones en artritis reuma- tran la púrpura trombocitopénica idiopática, el síndrome de Guillain-Barré
toide, artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis psoriásica. y la enfermedad de Kawasaki. Existen diferentes pautas para su uso como
Basiliximab. Anti-CD25 (cadena a del receptor de la IL-2), indicado inmunomodulador, pero generalmente se aplican dosis de 2g/Kg de peso a
en la profilaxis del rechazo agudo de trasplante renal alogénico de repartir en 3 a 5 días.
novo.
Ranibizumab y bevacizumab. Anti-VEGF (vascular endotelial growth
factor). Ranibizumab es una molécula incompleta de anticuerpo indi-
cado en DMAE neovascular (degeneración macular asociada a la edad
en su forma exudativa, edema macular secundario a oclusión venosa -+ Las inmunoglobulinas tienen indicaciones en inmunodeficiencias y
retitiniana). Bevacizumab es un anticuerpo completo con indicación, en patologías inflamatorias y/o autoinmunitarias.
entre otras, en cáncer de mama, colon y recto, metastásicos.
Muromonab (OKT3). Anti-CD3 . De origen murino, produce depleción
de linfocitos T. Ha sido usado en el rechazo agudo de trasplantes alo-
génicos, principalmente renal y cardíaco. 9.4. Otros fármacos
Vedolizumab. Se dirige frente a a4j37 que es una integrina que se
une a la adresina MadCAM-1 y favorece el paso de linfocitos desde otras terapias
la sangre periférica a la placa de Peyer y la lámina propia intestinal.
Bloquea selectivamente esta integrina a nivel intestinal, sin actividad Además de las citadas en este capítulo, existen otras moléculas y trata-
inmunosupresora sistémica (MIR 19-20, 46). Sus indicaciones actua- mientos que se utilizan en enfermedades inmunomediadas, como las tera-
les en ficha técnica son EII, tanto en colitis ulcerosa como en enferme- pias de desensibilización en pacientes con hipersensibilidad alérgica, la
dad de Crohn, en pacientes adultos, que hayan tenido una respuesta plasmaféresis en enfermedades autoinmunes con anticuerpos patogénicos
inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia al tratamiento con- (vasculitis ANCA positivos ... ) y leucocitoaféresis (granulocitoaféresis), con
vencional con un antagonista del TNFa. indicación en enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Beh¡;et
Dupilumab. Anti-cadena alfa común a los receptores de IL-4 e IL-13, ocular, entre otras.
con indicación en dermatitis atópica moderada a grave; asma grave
con inflamación tipo 2 (eosinofilia y/o elevación de FeNO); y en rinosi- Citocinas
nusitis crónica con poliposis nasal.
Alentuzumab. Anti-CD52 con indicación en esclerosis múltiple IL-2. De indicación en el carcinoma metastásico de células renales. Se
remitente recurrente con lesiones activas. Advertencia de seguridad emplea fuera de indicación en el melanoma.
con restricción en su uso por reacciones adversas inmunológicas Interferones. IFN-a con propiedades antivirales, usado en el trata-
(hepatitis atuoinmune, linfohistiocitosis hemofagocítica) y cardiovas- miento de algunas hepatitis víricas (VHB, VHC). IFN- j3 de uso en escle-
culares. rosis múltiple remitente-recurrente. IFN-y usado en la enfermedad
Risankizumab, Guselkumab y Tildrakizumab. Anti-IL23p19, se granulomatosa crónica (inmunodeficiencia primaria) y la osteopetro-
dirigen frente a la subunidad p19 de la IL-23. Tienen indicación en sis maligna grave.
psoriasis en placas.
Inhibidores de Janus Kinasas (JAKinibs)
9.3. Gammaglobulinas Las Janus kinasas (JAK) consituyen una familia de proteínas que intervienen
en la señalización intracelular, de múltiples receptores de citoquinas, hor-
Son inmunoglobulinas obtenidas de la fracción no celular de la sangre de monas y otras moléculas. En la especie humana se han caracterizado 4 JAK
donantes. En ellas están representadas, por tanto, las especificidades más (JAK1, JAK2, JAK3 Y Tyk2) . Se encuentran asociadas a los dominios intrace-
prevalentes en la población . Sufren procesos en la industria farmacéutica lulares de las cadenas de los receptores de algunas citoquinas, hormonas
para estabilizar las inmunoglobulinas, purificar la IgG y dejar la menor con- y factores de crecimiento (receptores para INF de tipo I y de tipo 11, IL-12,
centración posible de otras clases de inmunoglobulinas (relacionadas con IL-6, IL-12, IL-2, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, EPa (eritropoyetina), TPO (trombopo-
un mayor número de reacciones adversas relacionadas con la infusión) y yetina), leptina, GH, IL-3, IL-5, GM-CSF, IL-13 e IL-4). Sin embargo, no todos
cumplir con los controles microbiológicos establecidos. Se utilizan princi- los tipos de JAK, intervienen en la señalización de los receptores de todas
palmente con dos finalidades: sustitutivas en inmunodeficiencias primarias estas moléculas. De esta forma, cuando se utilizan la inhibición de JAK,
y secundarias (a mieloma múltiple y leucemia linfática crónica), y como como diana terapéutica en inmunoterapia, el abordaje ideal sería inhibir
inmunomoduladoras en algunas enfermedades inmunomediadas (MIR la molécula JAK más implicada en la vía que se busca inhibir, evitando la
13-14, 53). acción inhibidora sobre otras moléculas JAK, que pOdrían relacionarse con
potenciales efectos adversos no deseados como anemia, leucopenia, alte- antigénico específico en su membrana, sin restricción histocompatible, no
ración en el perfillipídico o una inmunodepresión excesiva con incremento limitado a antígenos exclusivamente proteicos y con señalización asociada
de infecciones por virus (especialmente herpes virus) . a moléculas coestimuladoras. Entre los que actualmente ya se encuentran
en uso en indicación en ficha técnica, destacan los CART frente a CD19
De esta forma la inhibición de JAK2 afectaría a la acción del receptor de la (MIR 20-21, 37).
EPa y de la TPa y de otros factores de acción hematopoyética y la inhibi-
ción de JAK3 afectaría a la acción del receptor de la Il-2, Il-7 e Il-15 (fun-
damentales en el mantenimiento de una correcta inmunidad celular), la 9.5. Vacunas (inmunización activa)
inhibición de JAK1 afectaría a la acción del receptor de Il-6 y de los inter-
fe rones de tipo I y 11. Inmunización activa e inmunización pasiva
Diversas moléculas se han desarrollado con acción inhibidora sobre JAK Como inmunización se denomina al proceso por el cual un organismo
(JAKinibs) para su uso en enfermedades inmunomediadas y hematológicas. adquiere protección frente a una enfermedad infecciosa . Esta inmunidad
Entre ellas destacan, Tofacitinib (indicación en artritis reumatoide, artritis puede alcanzarse de dos formas:
psoriásica y colitis ulcerosa), Ruxolitinib (mielofibrosis y policitemia vera), Inmunización pasiva, a través de la administración de anticuerpos
Baricitinib (artritis reumatoide y dermatitis atópica) y Upadacitinib (artritis no producidos por el propio individuo. Un ejemplo sería el tratamiento
reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante). No son fármacos con inmunoglobulinas como terapia sustitutiva en inmunodeficiencias
biológicos, son moléculas de síntesis, que se administran por vía oral. (inmunización pasiva adquirida) o la que posee el recién nacido por la
presencia en su sangre de IgG de origen materno infundida durante la
otras moléculas gestación (inmunización pasiva congénita).
Inmunización activa, se provoca la puesta en marcha de la respuesta
Apremilast. Es una molécula pequeña. Su mecanismo de acción se basa inmunológica por el propio individuo, mediante la administración de
en la inhibición de la fosfodiesterasa 4, implicada en el metabolismo del vacunas frente a microorganismos.
AMPc y la expresión de genes de citoquinas proinflamatorias y anti-in-
flamatorias. Reciente incorporación en el arsenal terapéutico frente a la Tipos de vacunas
forma de espondiloartritis de artritis psoriásica y psoriasis en placas y en
la afectación por úlceras bucales en le enfermedad de Beh¡;et. la Inmunología moderna, como ciencia médica, suele remontar su naci-
Fingolimod . Es un antagonista del receptor 1 de la esfingosina 1-fos- miento al origen de las vacunas. Se considera padre de la Inmunología al
fato (S1 P), provocando un "secuestro" de los linfocitos en los ganglios médico Edward Jenner, que en 1796 dio origen a la primera vacuna frente a
linfáticos. Está indicado en formas muy activas de esclerosis múltiple la viruela a partir de sus observaciones, en las que reparó, en que las perso-
remitente recurrente. nas que trabajaban con ganado, ordeñando vacas, parecían no contagiarse
de esta importante enfermedad infecciosa y sólo desarrollaban mínimas
Inmunoterapia frente a tumores lesiones ampollosas en las manos. De esta forma, mediante la inoculación
de la viruela bovina en humanos, logró que estos no desarrollaran la infec-
En la inmunoterapia frente a tumores se han generado nuevas moléculas y ción . la palabra vacuna no puede ocultar en su etimología, su origen en
mecanismos de abordaje terapéutico. Este tipo de inmunoterapia se basa estos animales.
en favorecer la respuesta que el sistema inmunitario es capaz de poner en
marcha frente al tumor, potenciarla y mantenerla en el tiempo para poder las vacunas pretenden realizar un "simulacro" de infección, de forma que
conseguir la eliminación de la neoplasia . nuestro sistema inmunitario aprenda en ese primer contacto (respuesta
inmunitaria primaria) a responder frente al microorganismo y con los
Básicamente pOdríamos hablar en la actualidad de dos abordajes distintos recuerdos (segundas dosis), monte además una respuesta secundaria (MIR
principales con indicaciones aprobadas: anticuerpos monoclonales que se 19-20,47).
dirigen frente a moléculas presentes en los linfocitos o en las células tumo-
rales que inhiben la respuesta inmune (anticuerpos frente a check point las vacunas se han clasificado de múltiples maneras según su mecanismo
inhibitors) y terapias celulares como las células CART. No debemos olvidar, de acción, su composición, su proceso de síntesis, etc. Al ser éste un
además, que algunos anticuerpos monoclonales se dirigen frente a marca- manual de Inmunología, pretendemos dar un abordaje basado fundamen-
dores presentes en la célula tumoral, favoreciendo su eliminación por el talmente en el mecanismo de acción y el tipo de respuesta inmunológica
sistema inmunitario (como Rituximab frente a CD20 o Alemtuzumab frente que inducen principalmente.
a CD52).
Algunas de sus características generales son :
Entre los anticuerpos frente a los puntos de control de inhibición destaca- Debemos tener claro que son fármacos biológicos.
mos: Se administran para inducir una respuesta inmunitaria específica.
Ipilimumab frente a CTLA4 (CD152). Tienen efecto no sólo en el individuo vacunado, sino también en el
Nivolumab, pembrolizumab y cemiplimab frente a PD1. grupo o sociedad a la que pertenece, impidiendo la difusión de la
Atezolizumab, Durvalumab y Avelumab frente a PDl1 . infección a través de la denominada inmunidad colectiva o de rebaño.
Están relacionadas con la Salud Pública, siendo la segunda medida
Entre la terapia celular destacan las CART (chimeric antigen receptor n, (tan solo por detrás de la potabilización del agua), en disminuir de
son células T genéticamente modificadas para que expresen un receptor forma global la morbi-mortalidad en la especie humana .
09. Inmunoterapia. IG
A. Vacunas de microorganismos completos o enteros D. Vacunas basadas en ácidos nucleicos

Vivas atenuadas, contienen al microorganismo con virulencia dis- De ADN con vectores virales.
minuida, capaz de producir una infección prácticamente silente, pero De ARN mensajero.
con inducción de una respuesta similar a la que se produciría en la
infección "real". Estas vacunas basadas en ácidos nucleicos, consiguen que las células del
Vivas inactivadas (muertas), contienen al microorganismo inacti- propio individuo al que se vacuna, produzcan mediante los procesos de
vado por diferentes métodos, no producen la infección, pero actúan transcripción y/o traducción genética, la proteína del virus frente al que se
como un estímulo antigénico. La respuesta inmunológica que inducen pretende inmunizar. De esta forma se va a conseguir poner en marcha un
es menos potente que las atenuadas y suele potenciarse su acción proceso de presentación antigénica y respuesta inmunitaria, que se ase-
con adyuvantes. meja mucho más que las vacunas fraccionadas o de subunidades frente a
virus, a la que se produciría en la infección .
B. Vacunas de subunidades
Estas vacunas no pueden producir la infección .
Contienen fragmentos del microorganismo (como las vacunas frag-
mentadas de la gripe, vacunas polisacarídicas y conjugadas bacteria- Potencian de forma importante la inmunidad celular y la de anticuerpos.
nas como las de neumococo, vacunas de proteínas recombinantes Además, recordemos el concepto de PAMP que veíamos al hablar de la
como la de la hepatitis B). inmunidad innata en el capítulo 1. Las moléculas de ADN y ARN inoculadas
Estas vacunas condicionan diferentes tipos de respuestas inmuno- en la vacuna, pueden actuar como inductores de la inmunidad innata al
lógicas: actuar sobre receptores que ésta posee para ellos.
Vacunas polisacarídicas, respuesta de anticuerpos Timo-indepen-
diente (ver capítulo 5 Respuesta Inmunitaria) (MIR 20-21, 36). Sus primeras aplicaciones en humanos han sido las vacunas desarrolladas
Vacunas conjugadas, respuesta de anticuerpos Timo-depen- y aprobadas para su uso frente a COVID19 (SARS-CoV-2).
diente (consisten en conjugar o unir un toxoide al polisacárido
bacteriano).
Vacunas fraccionadas o de antígenos recombinantes, actúan
como un estímulo antigénico principalmente para la generación
de una respuesta de anticuerpos (si son de naturaleza proteica,
-+ MIR 20-21, 36, MIR 20-21, 37
será Timo-dependiente).
-+ MIR 19-20,46, MIR 19-20, 47
-+ MIR 16-17, 100-HM
C. Vacunas de toxoides -+ MIR 14-15, 217
-+ MIR 13-14, 53
Un toxoide es una toxina a la que se le ha eliminado la toxicidad, pero
-+ MIR 12-13, 213
mantiene su capacidad inmunogénica . Las más características son las uti-
lizadas con toxoide tetánico y diftérico. Producen fundamentalmente una
respuesta de anticuerpos Timo-dependiente.
t/ La inmunoterapia es un campo muy amplio que engloba desde los cor- t/ Los fármacos biológicos no sólo engloban a los anticuerpos monoclo-
ticoides hasta modernos fármacos biológicos. nales (mab), sino también a otras moléculas como ciertas proteínas de
fusión (cept), entre otras.
t/ Su aplicación es diversa y se extiende mayoritariamente en el campo
de las enfermedades inmunomediadas (autoinmunidad, inflamación, t/ El uso de inmunoglobulinas puede ser no sólo sustitutivo (en el caso
trasplante, atopia ... ). de las inmunodeficiencias), también pueden utilizarse como inmuno-
moduladores (en algunas patologías autoinmunitarias e inflamatorias).
t/ Los inmunosupresores clásicos poseen diferentes mecanismos que los
hacen más efectivos frente a distintas dianas inmunológicas.
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...

2.3. Antígeno, inmunógeno, epítopo, idiotipo,

4.2. Moléculas HLA de clase I y de clase II ....................................... 15 .

5.3. Respuestas de las células T I Bibl iografía .................................................................................................................. 50

5.4. Alorreactividad ............................................................................................ 20

5.6. Envejecimiento e inmunidad ............................................................ 21

06. Complemento ........................................................................................ 23

6.2. Vías de activación del complemento ......................................... 23 I

6.3. Vía común ....................................................................................................... 23 I

6.4. Regulación del complemento .......................................................... 24 I

6.5. Receptores para el complemento ................................................ 24

6.7. Cascada de las cininas .......................................................................... 24

En la especie humana se han caracterizado principalmente 10 TLR distintos,

A. Ganglios linfáticos Cordones

La localización anatómica de los ganglios linfáticos se sitúa en zonas de Hilio

Figura 1.1. Esquema de la circulación linfática

Cuando se desencadena una respuesta, su tamaño aumenta al aumentar

Histológicamente, se distinguen tres zonas (Figura 1.2).

B. Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)

En la submucosa de los principales puntos de posible entrada de microor-

V' La inmunidad innata no posee receptores específicos de antígeno

de inmunoglobulina (de heavy: 'pesado', en inglés) y dos cadenas ligeras

-+ Regla mnemotécnica de las cinco clases básicas de Ig: GAMDE: IgG,

Su característica fundamental es, que tienen la propiedad de unirse espe-

Existen cuatro subclases, determinadas por pequeños cambios de aa (ami-

2.4. Unión antígeno-anticuerpo:

de histocompatibilidad) (MIR 11-12, 216), bien de clase I o de clase

Los linfocitos implicados en la respuesta inmunitaria adaptativa son los B

El linfograma normal presenta 75-85% de linfocitos T (aproximadamente

mas solubles); es decir, tiene una porción extracelular, otra transmembrana

-+ Las células presentadoras de antígenos expresan B7 en su superfi-

Sinapsis inmunológica segunda señal CD28---B7 (coestimulación, señales antiapoptóticas)

Los linfocitos T maduros presentes en la periferia se caracterizan fenotí-

sanos. Los linfocitos colaboradores que coordinan la elaboración de

Tabla 3.2. Marcadores celulares (MIR 14-15, 217)

de la misma célula que los presenta. Es como un "control de calidad"

-+ La función del HLA es presentar antígenos peptídicos a los linfocitos T.

..... tes de cada gen HLA.

Cromosoma 6 Clase 111 Clase I

Figura 4.2. Genética del HLA

Fase de incremento. La concentración de los anticuerpos

puesta. Tabla 5.1. Características de los linfocitos TH

Los linfocitos T colaboradores modulan la respuesta inmunitaria ofreciendo

t/ Aunque los linfocitos T CD8+ y los NK tienen diferentes modos de iden-

Se inicia por la unión del C1q al Fc de las inmunoglobulinas G y M (excepto

Vía de las lectinas (MBL)

6.5. Receptores para el complemento 6.7. Cascada de las cininas

El sistema del complemento interviene de forma decisiva en el desenca-

clínica del paciente) y territoriales (para minimizar el tiempo de isquemia).

Generalidades En España, se considera a un individuo como potencial donante cadáver

compatibilidad en el trasplante de órganos

Debido a que el órgano para el que mayor número de trasplantes se rea-

En la práctica, antes de realizar un trasplante se deben tener en cuenta tres

hematopoyéticos donantes no relacionados familiarmente, HLA-idénticos, son similares a los

mastocitosis en 3 grupos principales: mastocitosis cutánea (MC), sarcoma -+ MIR 17-18, 59

rezca el déficit inmunitario. Además del síndrome infeccioso de repetición,

inmunitarios por lo general, las más graves. Cualquier microorganismo, incluidos

. - .. menos selectivas en cuanto al componente del sistema inmunitario afec-

.. .... .... .• De entre las inmunodeficiencias secundarias destacan las hipogammag-