Eric R. Kandel - Psiquiatría, Psicoanálisis, y La Nueva Biología de La Mente-Ars Medica (2007) PDF

PSIQUIATRIA
PSICOANÁLISIS, ✓
Y LA NUEVA BIOLOGIA
DE LA MENTE
PSIQUIATRIA j
PSICOANÁLISIS 3
Y LA NUEVA BIOLOGIA
DE LA MENTE
Eric R. Kandel, M.D.
Con comentarios de
Arnold M. Cooper, M.D.

Steven E. Hyman, M.D.
Thomas R. Insel, M.D.
Donald F. Klein, M.D.
Joseph LeDoux, Ph.D.
Eric J. Nestler, M.D., Ph.D.
John M. Oldham, M.D.
Judith L. Rapoport, M.D.
Charles F. Zorumski, M.D.
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TxidiMi'iün
Elisabct Carreras i Goícoccbea
Xabicr Urra Nuin

Especialisia en Neurología,
Sonido de Neurología.
Hospital Clinic Universitari. Barcelona
Revisión tiauifua
María Sueiras Gil
Medico Especialista en Neurofisiologia Clínica,
Hospiial Universitari de la Valí d Hebron. Barcelona
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referente a dosis de fármacos, frecuencia y vías de administración sea exacta en el
momento de su publicación y consistente con los estándares establecidos por la U.S
Food and Dmg Administraron y la comunidad medica general No obstante, a medida que
la investigación y la práctica avanzan, los estándares terapéuticos pueden cambiar Por esta
razón, y porque pueden darse errores humanos y mecánicos, recomendamos a los lectores
que sigan el consejo del médico que esté directamente involucrado en su asistencia o en
la de un miembro de su familia.
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Nrw Brolngv 0/ (lie Mind. de Erie R. Kandcl. publicada por la American Psychiairic
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Primera publicación en Estados Unidos por la American Psychiairic Publishing. lnc ,

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Para
Paul y Minouche,
que me han enseñado
mucho sobre la biología
de la mente
Sobre el autor
Eric R. Kandcl, M.D.
Profcssor, Columbio University;
Frcd Kavli Professor and Director, Kavli Instituto for Brain Sciences;
Sénior Investigatoi; Howard Hughes Medical Instituto
Después de graduarse en el Harvard College y la New York University School

of Medicine, el Dr. Kandcl se especializó en Neurobiologia en el National
Instiiutes of Health y en Psiquiatría en la Harvard Medical School. En 1974 se in
corporó al College of Physicians and Surgeons (Columbia University) como
director fundador del Cerner for Neurobiology and Bchavior.
Sus investigaciones se han centrado en los mecanismos moleculares del alma
cenamiento de la memoria en Aplysia y en el ratón. Junto con James Schwartz y
Tomjessell, es coautor de Principies o/Neural Science, considerado el texto de
referencia en el campo de la neurociencia.
Ha recibido 13 menciones honorarias y es miembro de la U.S. National Aca-
demy of Sciences, así como de las Academias de Ciencias de Alemania, Francia
y Atenas. Su trabajo ha sido reconocido con los premios siguientes: Albert Las-
ker Award, Hcineken Award de Holanda, Gairdner Award de Canadá, Wolf Prize
de Israel, National Medal of Science de Estados Unidos y, en el año 2000, Nobel
de Fisiología o Medicina.
COLABORADORES
Thomas D. Albright, Ph.D.

Professor, The Salk Instituic for Biological Sludies, San Diego, California;
Investigator, Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, Maryland

Stephen P. Tobin and Dr. Arnold M. Cooper Professor Emcritus
in Consultation-Liaison Psychiatry, Weill Cornell Medical College;
Training and Supervising Analyst, Columbia Universiiy Cerner
for Psychoanalylic Training and Research, New York, New York
Stcven E. Hyman, M.D.

Provost, Harvard Universiiy;
Professor of Neurobiology, Harvard Medical School, Cambridge, Massachusctts

Director, National Institute of Mental Health, Bethesda, Maryland
Thomas M.Jesscll, Ph.D.

Investigator, Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, Maryland;
Professor of Biochemistry and Molecular Biophysics,
Columbia University Medical Cerner, New York, New York

Professor of Psychiatry, Columbia Universiiy College
of Physicians and Surgeons, New York, New York
vil
VIII Colaboradores
Joscph LcDoux, Ph.D.

Henry and Lucy Moscs Profcssor of Science, Cerner for Neural Science.
New York University, New York, New York
Eric J. Nesiler, M.D., Ph.D.

Lou and Ellen McGinlcy Distinguished Profcssor and Chairman,
Dcpartmeni of Psychiatry; Profcssor, Cerner for Basic Ncuroscicnce,
The University of Texas Southwcstern Medical Ccntcr, Dallas, Texas
John M. Oldham, M.D.

Chairman, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences,
Medical University of South Carolina, Charleston, South Carolina
Hcrbert Pardes, M.D.

Prcsident and Chief Executive Officer, New York-Prcsbyterian I lospital,
New York, New York
Michacl 1. Posncr, Ph.D.

Profcssor Emcritus, University of Oregon. Eugcnc, üregon;
Adjunct Profcssor, Department oí Psychiatry,
Weill Medical College of Cornell University, New York, New York

Chief, Child Psychiatry Branch, National lnstitutes of Health,
Bethesda, Maryland

Samuel B. Guze Profcssor and Mead of Psychiatry, Profcssor of Neurology,
Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri
PROLOGO
Eric Kandcl es el primer y único psiquiatra estadounidense que ha recibido el

Premio Nobel de Fisiología o Medicina, y el segundo psiquiatra que lo ha recibi
do en los 102 años de historia de estos premios. Kandel ha realizado la mayor par
te de su trabajo en el College oí Physicians and Surgcons de la Universidad de Co-
lumbia, donde ha ejercido durante los últimos 20 años de catedrático universita
rio, el mayor rango universitario de la institución. Forma parte de los 11 únicos
especialistas de esta universidad a los que se ha otorgado esta distinción. Además,
es catedrático de los departamentos de psiquiatría, fisiología y bioquímica.
Conocí a Eric a finales de la década de 1960, cuando me encontraba de vaca
ciones con mi familia en Wellfleet (Massachusetts), un pequeño pueblo situado
en Cape Cod en el que Eric y su esposa, Denise, tienen una casa de veraneo. Des
de entonces he llegado a conocerle bien, tanto en calidad de colega como de ami
go. Mientras fui director del National Institute of Mental Health le pedí consejo
en repelidas ocasiones. Cuando llegué a la Universidad de Columbia como di
rector del Departamento de psiquiatría, no me sorprendió descubrir que Eric
era uno de los pilares de la comunidad universitaria y que sus consejos eran muy
apreciados a todos los niveles.
Eric Kandcl realizó sus estudios universitarios en el Flarvard College y la
formación médica en la New York University Softool of Medicine. Llevó a cabo
sus estudios de doctorado en los National Institutos of Health de 1957 a 1960 y,
a continuación, fue residente de psiquiatría en el Massachusetts Mental Flealth
Cerner, centro afiliado a la Harvard Medical School. En 1962, obtuvo una beca
de un año en el Instituí Marey de París, jumo con Ladislav Tauc, donde empezó
sus estudios con el caracol marino del género Aplysin.
IX
x Prólogo
Eric llegó a la Columbia University en 1974 como direcior del Centcr for Neu-
robiology and Behavior. En 1984, el Howard Hughes Medical Institutc le pidió que,
junto con Richard Axcl y James Schwartz, creara un Howard Hughes Medical Ins-
titute in Ncural Science, dedicado a la neurocicncia, en la citada universidad. Ellos, a
su vez, convencieron a Tom Jessell y a Stcven Sicgclbaum de que se uniesen ni pro
yecto. Estos pasos sirvieron para que el Centcr for Ncurobiology and Behavior de la
universidad se convirtiera indiscutiblemente en el líder mundial en la investigación
sobre neurocicncia. Como director del centro, Eric organizó el curso de neurocicn
cia para estudiantes de medicina, que combina la biología básica del cerebro y la con
ducta con una introducción a la neurología y la psiquiatría clínicas Junto con Ja
mes Schwartz y, más tarde, con Tom Jessell, Eric redactó Principies of ncural Scien
ce, considerado en la actualidad como el libro de texto de referencia en este campo
Las investigaciones de Eric se han centrado en la base molecular de la plasticidad
sináptica del sistema nervioso central y en la relación entre esta plasticidad y las
funciones cognitivas. Estudiando las formas simples de aprendizaje de Aplysia, tan
to a nivel celular como molecular, y combinando después esta aproximación con
genética molecular y ampliándola a formas de aprendizaje en el ratón, Eric inició
el estudio de la plasticidad sináptica a largo plazo y su relación con el aprendizaje y
el almacenamiento de la memoria.
Sus descubrimientos son diversos. Proporcionó los primeros indicios claros
que muestran que el aprendizaje modifica la fuerza sináptica en sinapsis concretas
y que la memoria se relaciona con la persistencia de estas modificaciones. Además,
sus estudios entorno a la relación entre la biología molecular y la conducta ha goza
do de una extraordinaria influencia. Eric ha demostrado que la memoria a largo pla
zo difiere de la memoria a corto plazo porque requiere la activación de una cascada
de genes, y que este programa genético lleva a la formación de nuevas conexiones
sinópticas.
Tanto Eric como su trabajo constituyen un motivo de orgullo para la psiquiatría.
Ha estimulado las carreras profesionales de varios investigadores jóvenes importan
tes y, por tanto, ha contribuido enormemente a aumentar el flujo de personas e
ideas en lomo al estudio molecular del comportamiento.
Gracias a estos méritos, en 1974 fue nombrado miembro de la National Aca-
demy of Sciences y 12 instituciones universitarias le concedieron el titulo de doctor
honoris causa. Se le ha galardonado con el Premio Albert Laskcr de Investigación
Médica Básica, recibió la Medalla Nacional de Ciencia de manos del presidente
Reagan, el Premio Internacional Gairdner a la Mención de Honor en Medicina, el
Premio Harvcy de Medicina concedido por el Instituto Technion de Israel, el Pre
mio Wolf de Israel, el Premio Bristol-Myers Squibb a las Investigaciones en Ncuro-
cicncia y el Premio Hemeken de Medicina de Holanda, además del Premio Nobel de
Fisiología o Medicina.
Los ocho artículos reunidos en este libro, ya publicados anteriormente, abarcan
una serie de cuestiones en el campo de la neurobiología, la psiquiatría y el psico-
Prólogo 3
análisis y han influido noiablemente en la evolución de la psiquiatría a lo largo de
las tres ultimas décadas. El interés precoz de Eric por el psicoanálisis y su forma
ción medica le han permitido apreciar en profundidad las implicaciones de estas
investigaciones para la psicología. Al mismo tiempo, su continuo interés por la psi
quiatría ha influido considerablemente en la orientación general de su trabajo.
Para Eric es fundamental la idea de que la comprensión completa de los procesos
biológicos del aprendizaje y la memoria podrían esclarecer nuestros conocimien
tos sobre el comportamiento y sus trastornos, aspiración compartida por muchos
de los pioneros del campo de la psiquiatría, como Sigmund Freud.
Los ensayos agrupados en este libro son aportaciones primordiales que cons
tituirán una lectura muy valiosa para cualquiera que esté interesado en estos
campos de la investigación y se atesoraran como un recurso para nuestro pen
samiento sobre el futuro.
Herbert Pardes, M.D

INTRODUCCION
Después de muchos años de alimentar mi vocación de psicoanalista, me ma

triculé en los estudios de psiquiatría en el Massachusctts Mental Health Ccnter
de la Harvard Medical School a principios de la década de 1960, y finalicé allí la
residencia. A continuación cambié de rumbo: decidí no emprender la formación
psicoanalítica ni ejercer la practica de la medicina. Preferí dedicar los siguientes
40 años a la investigación biológica, trabajando en un enfoque reduccionista
del aprendizaje y la memoria, primero con caracoles y después con ratones.
Como resultado de este cambio radical en mi profesión, a menudo me pre
guntan: «¿De qué te sirvió la formación en psiquiatría? ¿Te ha servado de algo en
tu profesión de neurocientífico?» Este tipo de preguntas siempre me sorprende,
porque para mí es evidente que mi formación psiquiátrica y mi interés por el psi
coanálisis son fundamentales en mi pensamiento: me han proporcionado una
perspectiva de la conducta que ha influido en casi todos los aspectos de mi tra
bajo. Si no hubiera realizado la residencia y me hubiera ido antes a Francia para
trabajar en un laboratorio de biología molecular (con Jacques Monod y Frangois
Jacob en París), es posible que hubiera empezado a trabajar en el campo de la
biología molecular del cerebro un poco antes, pero las ideas que han influido
en mi trabajo y han alimentado mi interés por la memoria consciente e incons
ciente son el resultado de una visión de la mente que me han proporcionado la
psiquiatría y el psicoanálisis.
Los artículos de este libro reflejan esta influencia, así como la importancia
de la neurobiología en mi visión de la psiquiatría y el psicoanálisis; es decir, la es
peranza que la biología molecular proporcionará una nueva perspectiva del es
tudio del comportamiento y, como resultado, se originará una nueva ciencia de
XIII
XIV Introducción
la mente, delimitada por el marco empírico riguroso de la biología molecular,

aunque incorpore las ideas humanísticas del psicoanálisis.
Cuando vuelvo a leer los artículos, algunos escritos hace más de 30 años,
comprendo mejor si cabe que uno de los mayores privilegios de una profesión
universitaria es que permite satisfacer diversos intereses en distintos momentos
de la vida. En varios momentos de mi vida profesional, me he limitado al estudio
del psicoanálisis y la psiquiatría, a la neurobiología celular y, desde 1980, a la
biología molecular. He sacado un gran provecho de la libertad que me ha per
mitido mi vida universitaria y he aprendido tanto del pensamiento analítico
matizado del psicoanálisis y la psiquiatría como de los métodos rigurosos de la
biología moderna. Las transiciones en mi profesión no fueron accidentales, refle
jan la evolución de mis ideas acerca de cómo podría estudiarse de un modo más
eficaz cómo almacena la memoria.
Mi interés por la memoria data de mi primera infancia. Nací en Viena en no
viembre de 1929, 8 años antes de que Austria se adhiriera al regimen de Hitler.
En abril de 1939, mi hermano y yo emigramos a Estados Unidos, y meses más
tarde nos siguieron nuestros padres. Durante mi etapa de estudiante en Harvard,
intenté comprender mi pasado europeo. Me gradué en una asignatura denomi
nada Historia y literatura y escribí una disertación sobre las actitudes de Lres es
critores alemanes hacia el nacionalsocialismo. Cada uno de los escritores que
analicé —Cari Zuckmayer, Hans Carossa y Ernst Jünger— representaba una
postura distinta en el espectro de respuestas intelectuales al nacionalsocialismo.
Zuckmayer, un valiente liberal que siempre criticó el régimen nacionalsocialista,
abandonó pronto Alemania y se dirigió primero a Austria y después a Estados
Unidos. Hans Carossa, médico y poeta, tuvo una actitud neutral y permaneció
en Alemania. Él y otros intelectuales más pasivos, contrarios a Hitler, experi
mentaron lo que se ha denominado emigración interior: físicamente, permane
cieron en Alemania, pero su espíritu se hallaba en otra parte. Ernst Júnger, ofi
cial del ejército alemán durante la Primera Guerra Mundial, exalto las virtudes
del guerrero y fue un precursor intelectual de los nazis.
Aunque me fascinaba el tema de mi tesis, y fue mi primer triunfo intelectual
a gran escala, no proseguí el estudio de la historia intelectual de la Europa mo
derna. Cuando estaba en Harvard, trabé amistad con varios estudiantes nacidos
en Viena, cuyos padres habían sido psicoanalistas del círculo de Freud. Fue a tra
vés de Anna Kris (más tarde Anna Kris Wolf) como acabé interesándome por el
psicoanálisis; me presentó a sus padres, Ernst y Marianne Kris, dos personas con
un talento notable que estaban muy esperanzados con el futuro del psicoanáli
sis. Ellos me animaron a que considerara dedicarme profesionalmente al psico
análisis.
En la década de 1950, el futuro del psicoanálisis parecía muy prometedor. Ha
bían aparecido una serie de nuevas perspectivas sobre la mente y los procesos
mentales inconscientes, así como sobre los factores complejos que motivan el
Introducción XV
comportamiento humano. La posibilidad de convertirme en un psicoanalista me

parecía excitante. A principios de la década de 1950, para conseguirlo era nece
sario estudiar en la facultad de medicina, de modo que en 1956 me matriculé
en la New York University School of Medicine.
Durante los 4 años que estuve en la facultad, mi objetivo era dedicarme a la
psiquiatría orientada al psicoanálisis. En mi ultimo año, considerando que como
psicoanalista debería tener conocimientos sobre la biología del funcionamiento
del cerebro, realicé un periodo de prácticas en un laboratorio de ncurofisiología
de la Universidad de Columbia. Esta creencia era un punto de vista minoritario
dentro de la comunidad de psicoanalistas, pero ciertamente no era la única.
Dos psicoanalistas a los que conocí. Lawrence Kubie y Mortimer Ostow, habían
estudiado neurología. Ambos valoraban la importancia del descubrimiento de
Wilder Penfield, quien afirmaba que la estimulación de la superficie del lóbulo
temporal produce una experiencia parecida a la memoria. Tanto Kubie como Os
tow escribieron artículos para el Psychoanalytic Quarterly en los que señalaban
que algunas de las ideas del psicoanálisis podrían confirmarse mediante el exa
men directo del cerebro humano. En mi opinión, la hipótesis según la cual po
drían definirse importantes conceptos psicoanalílicos sobre la estructura mental
en términos biológicos era sencillamente fascinante.
Mi etapa en el laboratorio de ncurofisiología me dio la oportunidad de traba
jar con dos excepcionales ncurofisiólogos: Dominick Purpura y Harry Grund-
fest. La experiencia me influyó profundamente, además de proporcionarme un
cargo muy deseado, una vez licenciado, en los National Institutos of Health
(N1H), un nombramiento que, sospecho, conseguí gracias a la influencia de
Grundfest. Al terminar las prácticas, entré a trabajar en el National Institute of
Health del N1H como investigador asociado y miembro del Public Health Servi
ce. Entré en el NIH como investigador entusiasta pero inexperto y salí, al cabo
de 3 años, convertido en un competente neurofisiólogo.
Fui muy afortunado. Durante el segundo año en el NIH, obtuve junto con Al-
den Spencer (un compañero de investigación) el primer registro intracelular
procedente del hipocampo, una región del cerebro de los mamíferos estudiada
por Wilder Penfield y Brenda Milner que está relacionada con la memoria. Alden
y yo estábamos eufóricos. Dos científicos jóvenes y relativamente inexpertos ha
bían conseguido abrir un nuevo campo de investigación. Obtuvimos los prime
ros resultados en otoño de 1958. Yo ya me había comprometido a empezar la
residencia en psiquiatría en julio de 1959, de modo que escribí al Dr. Jack Ewalt,
director del Massachusetts Mental Health Ccnter y profesor de psiquiatría en la
Harvard Medical School, explicándole mi situación y preguntándole si sería po
sible disponer de una prórroga de un año. Me respondió de inmediato dicién-
dome que podía contar con el tiempo que fuera necesario. Aquel tercer año fue
crucial, no sólo por el trabajo realizado sobre el hipocampo en colaboración
con Alden, sino también para madurar como científico.
XVI Introducción
Animado por este comienzo prometedor, decidí visitar al Dr. Ewali cuando
llegué al Massachusetts Mental Health Cerner el día 1 de julio de 1960 para pre
guntarle si podía disponer de espacio y de algunos recursos para montar un la
boratorio. Me miró con asombro y, a continuación, señaló el montón de currícu-
los de otros 22 residentes que estaban a punto de empezar su formación.
«¿Quién te crees que eres?» exclamó. «¿Qué te hace pensar que eres mejor que
cualquiera de éstos?»
Me dejó totalmente desconcertado, tanto por el contenido de sus comentarios
como por el tono. En todos mis años de estudiante en Harvard y durante mi es
tancia en la Universidad de Nueva York, ninguno de mis profesores me había
hablado asi. Le aseguré que no me hacía ilusiones en cuanto a mis aptitudes
médicas en comparación con mis compañeros, pero que contaba con 3 años de
experiencia en el campo de la investigación y no quería estar inactivo.
El Dr. Ewali me pidió que me dirigiera a las salas del hospital y atendiera a los
pacientes. Dejé su despacho deprimido y confundido y. por un periodo breve,
acaricié la idea de pasarme al programa de residencia de la Boston Veterans Ad-
ministration. Jerry Lettvin, ncurobiólogo y amigo a quien conté esta conversa
ción, me apremió a hacerlo y me dijo que «trabajar en el Massachusetts Mental
Health Center es como nadar en un remolino».
Sin embargo, dada la excelente reputación del programa de residencia en
psiquiatría, decidí tragarme el orgullo y permanecer en el centro. Fue una deci
sión prudente: al cabo de unos días me dirigí al departamento de fisiología de la
Harvard Medical School y comenté mi situación a Elwood Henneman, que es
taba cursando el último año de neurofisiologia en la facultad, quien inmediata
mente me ofreció un lugar en su laboratorio. Varias semanas después, se me
acercó el Dr. Ewalt y me dijo: «Mis colegas Steven Kufflcr y Elwood Henneman
me han recomendado que te ofrezca recursos. ¿Que necesitas? ¿Cómo puedo
ayudarte?». Entonces me proporcionó lodos los recursos necesarios para que
prosiguiera mis investigaciones en el laboratorio de Henneman durante los 2 años
que me quedaban de residencia.
En aquella época, los residentes trabajaban desde las 8.30 hasta las 17.00 h y
sólo raramente tenían obligaciones más tarde o durante el fin de semana. Por
tanto, dispuse de tiempo libre para realizar una serie de experimentos muy in
teresantes y bastante originales sobre las células neuroendocrinas del hipotála-
mo. Aquellos experimentos me permitieron descubrir que las células neuroen
docrinas cuentan con todas las características electrofisiológicas de las neuro
nas convencionales. Era la primera prueba clara de que las células del cerebro
que tienen un aspecto glandular y secretan hormonas también actúan como neu
ronas con respecto a su capacidad de comunicarse mediante señales.
Desde entonces, el Dr. Ewalt siguió atentamente mis investigaciones y se des
vivió para ayudarme a formarme como científico. Cuando aún no había termina
do la residencia, me nombró para un puesto permanente de funcionario en el es-
Intraátícción XVI3
lado de Massachusctts. lo que me permitió quedarme en el centro indefinida
mente. Al cabo de 3 artos, en 1965, cuando estaba pensando en trasladarme a
Nueva York, el carismatico y muy influyente psicoanalista Grcte Bibring se reti
ro del puesto de jefe del Departamento de psiquiatría del Beth Israel Hospital
ti Dr. Ewalt y Howard Hiatt director del comité de investigación y director del
Departamento de medicina del Beth Israel I lospital respectivamente, me ofrecie
ron el puesto.
A pesar de que decidí dejar pasar aquella oportunidad para dedicarme plena
mente a la investigación, me siento profundamente en deuda con el Dr. Ewalt
por el apoyo que me brindó a mi y a otras personas vinculadas a la investigación.
El creyó que la ciencia básica podía ser importante para el futuro de la psiquia
tría. actitud que estaba rertida con el punto de vista predominante en el Massa-
chusctts Mental Health Cerner. Elvin Semrad, jefe de los servicios clínicos, así
como la mayor parte de nuestros supervisores, creían firmemente en la teoría y
la practica del psicoanálisis. Solo unos pocos colegas pensaban en términos bio
lógicos, pocos estaban familiarizados con la psicofarmacología, y la mayoría
nos desaconsejaron leer literatura psiquiátrica o incluso sobre psicoanálisis, por
que creían que deberíamos aprender de nuestros pacientes y no de los libros.
Debo añadir que. a pesar de la estrechez de miras y la falta de curiosidad
que, en general, existía en la facultad, aprendimos mucho como residentes.
Por ejemplo, contamos con una supervisión excelente para la psicoterapia indi
vidual. Ademas, aprendimos mucho unos de otros. Yo tuve la suerte de coinci
dir durante la residencia con personas de un talento intelectual extraordinario
comojudith L. Rapoport. Joseph Schildkraut, Paul Wender, Alan Hobson.
Paul Sapicr, Tony Kris, Ernest Hartmann, George Vaillant y Dan Buie; todos
ellos se convirtieron más tarde en personas destacadas en la psiquiatría estado
unidense. Nos ayudamos entre nosotros y, hasta cierto punto, también influi
mos en la facultad.
Los residentes organizaron un grupo de debate sobre psiquiatría descriptiva
que se reunía mensualmente. Tony Kris invitó a Mark Altschule. un excelente
internista de Harvard interesado por la esquizofrenia, para que lo moderara. Nos
turnábamos para aportar un articulo inédito que preparábamos para la ocasión.
En particular, recuerdo a Vaillant presentando un articulo excepcional sobre el
buen y el mal pronóstico de la esquizofrenia. Ames de que lo hiciéramos noso
tros, el Massachusctts Mental Health Ccntcr casi nunca había invitado a confe
renciantes externos a dirigirse a los residentes o a la facultad. Ello era un reflejo
de la autoconfianza de la que presumían la Universidad de Harvard y Boston en
general, bien representada por el bulo sobre la jefa de enfermeras de Boston
quien, cuando se le preguntaba sobre sus viajes, respondía: «¿Para qué voy a via
jar? Ya estoy ahí».
Kris, Schildkraut y yo empezamos a organizar encuentros y debates académi
cos a los que invitamos a personas importantes y con puntos de vista distintos
XVIII Introducción
para que se dirigieran al personal del hospital. Mientras estaba en el N1H. que
dé embelesado por una conferencia de Scymour Keiy en la que revisaba la con
tribución de la genética a la esquizofrenia Ante tal demostración, creí necesario
suprimir una serie de conferencias que íbamos a dar sobre aquel tema. En 1961,
no pude hallar a ningún psiquiatra en todo Boston que supiera algo del tema que
nos había presentado Seymour Kcty. No obstante, descubrí que Ernst Mavr. el
gran biólogo evolucionista de Harvard, era amigo del difunto Franz Kallmann.
pionero de la genética de la esquizofrenia. Mayr aceptó la invitación y nos dio
dos conferencias (espléndidas) sobre la genética de la enfermedad mental.
En mis inicios en la facultad de medicina estaba convencido del futuro pro
metedor del psicoanálisis. Sin embargo ahora, me veo cuestionándolo. No estoy
solo: comparten mi opinión Paul Wender, Alan Hobson, Judith Livant Rapoport,
Tony Kris y Erncst Hartmann. De este grupo. Tony, Erncst y yo somos proba
blemente los más «benévolos» con el psicoanálisis.
En el N1H, mis estudios sobre el hipocampo se iniciaron con muy buenas
perspectivas. El hipocampo desempeña un papel de gran importancia en el pro
ceso de almacenaje de los recuerdos de hechos y acontecimientos. No obstante,
su sistema de circuitos funcionales y neuralcs es muy complejo y me fui dando
cuenta de que, si tenía que aplicar el poder de la biología moderna al estudio de
la memoria, tendría que empezar por los ejemplos más simples de aprendizaje y
memoria, es decir, con un enfoque reduccionista radical. Por tanto, decidí que
después de 2 años en el Massachusetts Mental Health Center, pasaría un año en
París trabajando con el caracol marino Aplysia. Afortunadamente, fue una elec
ción profesional productiva y muy agradable.
En 1963 volví a Harvard como profesor auxiliar del Departamento de psi
quiatría. Pasaba toda la jornada laboral trabajando con Ap/ysia y destinaba unas
pocas horas a la semana a supervisar el trabajo psicoterapcutico de los residen
tes. Cuando pienso en aquellos tiempos me asombra ver como ha evolucionado
la psiquiatría en los últimos 40 años. Hasta no hace mucho (en 1980), algunos
psicoanalistas sostenían que la biología era irrelevante para el psicoanálisis. Dos
anécdotas ilustran este punto de vista: una de ellas está relacionada con la deci
sión que lomé al elegir mi profesión, y la otra con la relación entre la psiquiatría
y la biología.
En 1965, tomé la que probablemente fue la decisión más difícil de mi vida pro
fesional. A pesar de ser un buen terapeuta y de que disfrutaba trabajando con los
pacientes, decidí que no iba a solicitar la formación en el Boston Psychoanalytic
Insiitute tal y como había planeado (y, de hecho, tal y como hicieron muchos
de los otros residentes del centro), y que dedicaría todo mi tiempo a la investi
gación. En un momento de optimismo, y después de tomar esta decisión, mi
mujer y yo nos lomamos unas breves vacaciones. Aceptamos la invitación de
Henry Nunberg de pasar unos días en la casa de veraneo de sus padres en York-
lown Hcights (Nueva York). Henry era un buen amigo nuestro, y también cono-
■Ti
ciamos a sus padres. Su padre, Hermán Nunbcrg, era un excelenie psicoanalista y

un influyente profesor cuyo libro de texto yo admiraba por su claridad. Asimis
mo, tenía un gran interés, aunque dogmático, por muchos aspectos de la psi
quiatría. La primera vez que cenamos juntos, después de resumir con entusias
mo mis nuevos planes profesionales, Hermán Nunberg me miró con asombro y
musitó: «Tengo la impresión de que el psicoanálisis no te ha resultado del todo
satisfactorio; es como si en realidad nunca hubieras resuelto lo suficiente tu
transferencia».
Consideré que se trataba de un comentario divertido y sin importancia, que
me hizo pensar en la imposibilidad de Elvin Semrad para.comprender que el in
terés de un psiquiatra por investigar el cerebro no implica necesariamente recha
zar el psicoanálisis. Al leer una primera versión de esta introducción, Donald
Klein, psiquiatra, amigo y colega durante muchos años, comentó: «Otra cues
tión que tal vez quieras tratar es si tú mismo te has sometido a un psicoanálisis
fructífero. Quienes lo han hecho y consideran que ha sido útil, a menudo tie
nen una actitud positiva hacia las ideas psicoanalíticas en general. Evidentemen
te, cuando no se han obtenido buenos resultados, se produce un rechazo.» Estoy
seguro de que mi experiencia psicoanalítica ha sido útil para mi y, sin duda,
esta actitud positiva contribuye a mi insistencia (Klein lo llamaría mi optimismo
delirante) en que la biología puede transformar el psicoanálisis en una discipli
na con base científica. Aunque el punto sobre el que yo insistiría es que si Her
mán Nunberg estuviera vivo, es casi inconcebible que hoy en día opinara lo
mismo sobre un psiquiatra que pasara a estudiar la ciencia del cerebro.
En 1986, asistí a un simposio en New Havcn en honor a Morton Reiser, que
se jubilaba como director del Departamento de psiquiatría de la Universidad de
Yale. Mort nos invitó a mi y a otros colegas a que diéramos una charla. Uno de
los invitados era Marshall Edclson, profesor asociado y amigo de Morí, que era
filósofo de la mente y catedrático de psiquiatría en la Universidad de Yale. En
su conferencia, Edelson explicó algunas de sus opiniones recogidas en su libro
Hypolhesis and evidencc in psychoanalysis. Entre ellas, destacaban la necesidad
de oponerse al esfuerzo por conectar la teoría psicoanalítica con las bases neuro-
biológicas, así como al intento de elaborar hipótesis sobre la intervención de dis
tintos sistemas del cerebro en los procesos mentales, lo que supondría una con
fusión lógica. La mente y el cuerpo deben tratarse por separado. También afirmó
que los científicos podrían concluir que la distinción entre la mente y el cuerpo
no era meramente un obstáculo metodológico temporal derivado de la inconve
niencia de nuestra actual forma de pensar; al contrario, se trataba de una necesi
dad lógica y conceptual que ningún avance futuro podría negar.
Cuando me llegó el turno, hablé sobre mis estudios sobre aprendizaje y me
moria en el caracol. Señalé que todos los procesos mentales, desde los más ruti
narios a los más sublimes, emanaban del cerebro y que todas las enfermedades
mentales, con independencia de su sintomatología, tenían que estar asociadas
XX Introducción
con determinadas alteraciones del cerebro Durante el debate, Edelson se levan

tó y dijo que, si bien estaba de acuerdo en que todas las enfermedades psicóti-
cas eran trastornos de la función cerebral, los trastornos descritos por Frcud y
los que suelen observar los psicoanalistas en la practica clínica, como la neuro
sis obsesivo-compulsiva y los estados de ansiedad, no podían explicarse a partir
del funcionamiento del cerebro.
El punto de vista de Edelson y la opinión más personal de Hermán Nunberg
son extremos idiosincrásicos, aunque no hace mucho representaban las ideas
de un gran número de psicoanalistas. La obstinación de estas ideas impidió que
el psicoanálisis se desarrollara durante la reciente edad de oro de la biología,
pero espero que este obstáculo desaparecerá pronto.
Marianne Goldberger hizo una observación interesante en relación con estas
cuestiones: el problema no era que Nunberg y, tal vez, Edelson, creyeran que la
mente y el cerebro estaban separados, sino que no sabían cómo unirlos Desde la
década de 1980, se ha ido conociendo mejor de que modo están unidos el pen
samiento y el cerebro, y como resultado la psiquiatría ha adquirido una nueva
importancia. No sólo se ha convertido en beneficiaría del pensamiento biológi
co moderno, sino que también ha devenido un estímulo para la biología. En los
últimos años, he constatado un notable interés por la biología de la mente, inclu
so dentro de la comunidad de psicoanalistas. El siguiente paso debe ser incorpo
rar elementos de la visión psicoanalítica a la biología moderna de la mente y
elaborar una visión unificada, de la mente a las moléculas, que constituya una
fuente de inspiración intelectual para los psiquiatras y sea terapéuticamente sa
tisfactoria para los pacientes. ¿Quién podía predecir que esta nueva biología de
la mente sería fundamental no sólo para la psiquiatría y el psicoanálisis sino tam
bién para el conocimiento en general? Todo lleva a pensar que la biología de la
mente será el objetivo fundamental de la enseñanza moderna en el siglo XX!,
como lo fue la biología de los genes durante la última mitad del siglo xx.
Este libro consta de 8 artículos, publicados anteriormente, que se han distri
buido por temas en lugar de cronológicamente, y de un epílogo. Todos ellos
van precedidos de un comentario introductorio escrito, respectivamente, porJu-
dilh L. Rapoport, Tom Insel, Arnold Cooper, Donald Klein, Joseph LcDoux, Eric
Nestler, Stevc Hvman, Charles Zorumski y John Oldham. Quiero agradecer a to
dos ellos sus eruditos artículos y a Herbert Pardes, amigo y colega durante tan
tos años, sus comentarios introductorios.
El primer artículo se titula La psicoterapia y la sinopsis única: la injluencia del
pensamiento psiquiátrico en la investigación neurobiológica y trata las cuestiones
suscitadas por Edelson. El texto está basado en la primera de las conferencias
anuales en homenaje a Elvin Semrad, que di en el Harvard Club de Boston el
9 de junio de 1978. Semrad era la figura modélica del Massachusetts Mental
Health Cerner. Se trataba de una persona extraordinariamente carismática y muy
brillante en las entrevistas a los pacientes, que dejó un legado indeleble tanto
F^^ñlntüjnlrUn
en nuestros pacientes como en nosotros mismos. Los pacientes podian recordar

le pasados varios años, incluso aunque sólo hubieran coincidido con el una
única vez y aunque hubieran olvidado por completo todo lo relacionado con el
tratamiento. Semrad tenía una influencia mágica sobre muchos de los residentes
por su percepción poética de los pacientes y ele sus enfermedades. Nos animaba
siempre a sentarnos frente a los pacientes psicóticos. a escucharles atentamente
y a cuidar de ellos. Ademas, desaconsejaba la lectura y la investigación, porque
creía que interferían con nuestra capacidad de escuchar a los pacientes y apren
der de ellos. Una de sus sentencias era: «Hay quien se preocupa por las perso
nas y quien se preocupa por la investigación» A Semrad le preocupaba menos el
establecimiento de una buena base intelectual para la psiquiatría o el progreso de
las investigaciones en ese sentido que formar terapeutas que pudieran mostrar
una mayor empatia con sus pacientes.
Siempre respeté a Semrad y aprendí mucho de el. pero discrepábamos enor
memente en cuanto a la importancia de la investigación y el funcionamiento del
programa de formación en psiquiatría. En particular, me decepcionaba que era
incapaz de darse cuenta de que la mejor atención de los pacientes psiquiátri
cos pasaba por adquirir nuevos conocimientos mediante investigaciones más
dirigidas, y que era responsabilidad de la Harvard Medical School proporcio
nar un entorno en el que pudieran desarrollarse tales conocimientos. El arti
culo intenta explicar que investigaciones neurobiológicas podian ser útiles a la
psicoterapia y cómo la unificación de las perspectivas psicoanalitica y biológica
podía influir en el trabajo en el laboratorio. Resumiendo, en el articulo se afir
ma que si la psicoterapia funciona, lo hace al mismo nivel (el tic las sinapsis y
los circuitos neuronales) que los fármacos, una idea que la disciplina está em
pezando a estudiar.
El artículo Un nuevo incirco intelectual para la psiquiatría es una versión amplia
da de una charla que di en 19Ó7 con ocasión del centenario del New York State
Psychiatric Institute. En el propugno que el futuro de la psiquiatría se halla
profundamente enraizado en su pasado y en su conexión con la biología, y que
la formación de residentes en psiquiatría y neurología debería empezar con una
base común. Igual que la medicina interna es la formación básica de los resi
dentes que se convierten más larde en cardiólogos o nefrólogos, también la bio
logía del cerebro debería ser un centro de atención para los residentes de pri
mer año en neurología y psiquiatría. Un nuevo marco intelectual para la psiquiatría
se publicó en el American Journal oj Psycliiatry y suscitó el mayor número de car
tas, no todas positivas, recibidas por la revista en los últimos años en respuesta
a un único artículo.
El artículo La biología y el futuro del psicoanálisis: revisión para un nuevo marco
intelectual para la psiquiatría se escribió como respuesta a estas cartas, muchas
de las cuales centraban su atención en la importancia de la biología para el futu
ro del psicoanálisis. En él se destacan dos alternativas futuras para el psicoanáli-
XXII Introducción
sis: una de ellas es que el psicoanálisis evoluciona como una disciplina herme
néutica centrada en la ampliación al pensamiento del importante conjunto de
conocimientos intuitivos de Freud, sin intentar determinar sus conclusiones
fundamentales. La otra es que el psicoanálisis es una fuente de abundantes
ideas que pueden comprobarse experimentalmcnte; es decir, una ciencia de la
mente de base experimental. En el último curso se requiere el psicoanálisis para
interaccionar con otras ciencias experimentales. Encuentro muy estimulante
que la capacidad para detectar cambios funcionales en el cerebro tras la psico
terapia haya proporcionado una nueva forma objetiva de evaluar los efectos de
la psicoterapia en cada paciente.
El artículo De la metapsicología a la biología molecular: estudios sobre la na
turaleza de la ansiedad es una versión ampliada de una de las Conferencias en
homenaje a John Flynn, leída en el Departamento de psiquiatría de la Yale Uni-
versity School of Medicine, que di con algunos cambios como respuesta a una
invitación de Donald Klein al American Collcge for Neuropsychopharmaco-
logy. El artículo fue publicado en 1983, y argumentaba que la psiquiatría nece
sitaba urgentemente modelos animales de los trastornos psiquiátricos. El miedo
aprendido es un primer ejemplo: pueden utilizarse animales de diversa comple
jidad evolutiva, desde los caracoles hasta los monos, para estudiar el miedo
aprendido, porque se trata de un comportamiento universal y se conserva a lo
largo de la evolución. También elaboré la hipótesis de que las moléculas y los me
canismos celulares del aprendizaje y la memoria podrían representar un alfabe
to molecular que podía combinarse de diversas maneras para producir una se
rie de comportamientos adaptados e inadaptados. Esta hipótesis acabó siendo de
utilidad para algunas de mis investigaciones posteriores.
El articulo Neurobiologia y biología molecular. el segundo encuentro se basa en
un resumen que di en el Coid Spring Harbor Symposium de 1983. al que fui in
vitado por James Watson, en aquel entonces director del Coid Spring Harbor
Laboratory. Conocí a Watson a primeros de la década de 1970, mientras esta
ba en la facultad en la Universidad de Nueva York. Le interesaba la neurocien-
cia y creyó que el Coid Spring Harbor Laboratory debería ofrecer un curso de
verano sobre el tema. Me pidió que le ayudara a organizar uno basado en
Aplysia. Tuve la suerte de convencer a JacSue Kehoc y Philippc Ascher, dos des
tacados neurobiólogos franceses que trabajaban con Aplysia, para que dirigie
ran la parte experimental del curso. También se organizaron dos conferencias
paralelas, una a cargo de Jack Byrne, Larry Squire, Kier Pearson y yo mismo, y
la otra a cargo de John Nicholls. Los cursos fueron muy estimulantes y genera
ron un interés duradero por la neurobiologia en el Coid Spring Harbor. Ante este
interés, Watson organizó un simposio en 1975 sobre La sinopsis y, más tarde,
otro en 1983, que fue histórico. Hace tiempo que los ncurocientificos son cons
cientes del crecimiento de la biología molecular, y muchos de los extraordinarios
biólogos moleculares orno Francis Crick, Scymour Benzer, Sidney Brenner y
James Watson— ya han decidido dedicarse a la ncurobiologia. Pero fue la apari
ción del ADN rccombinamc lo que hizo que la hiologia molecular empezara a te
ner una influencia determinante en el campo de la ncurobiologia. El simposio de
1083 señalo el inicio de una actividad extraordinaria en neurociencia.
El articulo Neiuociencm: un siglo de progreso y mista ios que aún perduran,
publicado en Ccll el año 2000. es un trabajo en colaboración con Tom Albright,
Tom Jcsscll v Michael Posner Se escribió ante la petición de los directores de la re
vista Cell de revisar los logros conseguidos en el campo de la biología cerebral en
el siglo x\ De algún modo, este articulo es una actualización del informe ofre
cido en el laboratorio de Coid Spring Harbor en 1083. En el 2000, el campo de
trabajo y las ambiciones de la neurociencia eran mayores y abarcaban desde los
genes hasta los procesos mentales. Nosotros destacamos la emergencia de la nue
va ciencia de la mente: una magnifica unificación de la psicología conductual,
la psicología cognitiva, la neurociencia y la biología molecular en un único
marco intelectual.
El articulo Hiologia mola alai del almacenamiento de la memoria: un diálogo
entre genes y sinopsis es la conferencia que di en el Instituto Karolinska cuando re
cibí el premio Nobel de Fisiología o Medicina el año 2000. Compartí el premio con
Arvid Carlsson y Paul Greengard. Carlsson. que descubrió que la dopamina es
un transmisor modulador fundamental en el cerebro, sugirió que la reducción
de la transmisión dopaminérgica está muy relacionada con la enfermedad de
Parkinson, mientras que el aumento de la transmisión contribuye a la esquizo
frenia. Greengard había descubierto que la dopamina actúa sobre un receptor
que aumenta la concentración del segundo mensajero AMPe y. que éste activa
una cinasa especifica, la protein-cinasa dependiente del AMPe. Esta cinasa fos-
forila varias proteínas sustrato en la célula, lo cual inicia acciones sinápticas.
Greengard explicó también que existen distintos transmisores que actúan a tra
vés de segundos mensajeros. Por mi parte, se me reconocieron los trabajos que
me permitieron descubrir que el aprendizaje depende de cambios en la fuerza
sinóptica. Una alteración transitoria en la fuerza de las conexiones sinápticas
origina la memoria a corlo plazo, mientras que la formación de nuevas conexio
nes sinápticas la amplía. En el aprendizaje están implicados ncurotransmisores
moduladores que actúan sobre los receptores para incrementar el AMPe. que
activa la protein-cinasa dependiente de AMPe, ocasionando un aumento de la
fuerza sinóptica necesaria para la memoria a corto plazo. En la memoria a lar
go plazo, la protein-cinasa dependiente de AMPe se desplaza hacia el núcleo
de la célula y estimula la activación de genes que llevan a la formación de nue
vas conexiones sinópticas.
El artículo Genes, cerebros y autoconocimiento: aspiraciones de la biología para
un nuevo lumumismo es una versión abreviada del discurso de apertura que di
ante los alumnos que se licenciaban en el Columbia University Collcge of Physi-
cians and Surgcons el año 2001. El artículo versa sobre las implicaciones de la
XXIV Introducción
cartografía del genorna humano para la medicina en general y para la psiquia

tría y la salud mental en particular. También se explica que la nueva ciencia tic la
mente y los estudios sobre el genorna humano tienen consecuencias sociales que
serán importantes para el futuro de la medicina.
Termino con un breve articulo denominado Epilogo. La psicoterapia v la sinop
sis única: mi a revisión, en el que sugiero que ha llegado el momento de que la psi
quiatría lleve a cabo otro paso hacia delante. La psiquiatría se ha revitalizado
gracias a la aparición de nuevos fármacos eficaces, y está siendo revolucionada
por los descubrimientos en la biología molecular, genética y técnicas de neuro-
imagen. Ahora, debemos recurrir al poder de la biología y la psicología cogniti-
va para reemprender la tarca de sanar a las numerosas personas con enfermeda
des mentales que no conseguimos curar con fármacos. Debemos fundamentar la
psicoterapia en una base científica y estudiar sus consecuencias biológicas, utili
zando técnicas de diagnóstico por la imagen y otros medios empíneos de evalua
ción. De esta forma, seremos capaces de conocer qué tipo de psicoterapia es mas
eficaz para las distintas categorías de pacientes.
Todos estos artículos los he escrito durante los 30 años en que he sido miem
bro del Columbia University College of Physicians and Surgeons y del Depar
tamento de psiquiatría. Entré a formar parte de la Universidad de Columbia en
1974 como director fundador del Cerner for Neurobiology and Behavior, al que
fueron uniéndose Aldcn Spcncer, James H. Schwartz, Irving Kupfermann, Ri
chard Axel (que logró más tarde el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en el
2004). Tom Jessell, John Koester, Steven Siegclbaum, Rene Hen. Lome Role. Mi-
chael Shelanski, Samuel Schacher, Jack Martin, Claude Ghez, Mickcy Goldberg
y Daniel Saltzman, entre muchos otros. El centro cuenta con uno de los grupos
más destacados en neurociencia del mundo Muchas de las ideas discutidas en
estos artículos evolucionaron a partir de conversaciones con mis colegas, y una
de las mayores alegrías y privilegios de mi profesión ha sido poder madurar cien
tíficamente en este magnífico entorno intelectual.
En 1984, Richard Axel, James H. Schwartz y yo fuimos invitados por Donald
Fredrickson, presidente del Howard Hughes Medical Institute de la Universidad
de Columbia, para elaborar un programa de neurociencia para dicho Instituto.
Ello nos permitió convencer a Thomas Jessell, de la Universidad de Harvard, para
que se uniera a nosotros, y mantener a Stevc Siegclbaum en Columbia. Yo era in
vestigador principal adjunto. El liderazgo del Howard Hughes Medical Institute
ha animado a estos investigadores a tener una perspectiva a largo plazo de su
trabajo, que les ha permitido abordar retos importantes. La investigación en el
ámbito de la biología molecular del aprendizaje y la memoria cumple claramen
te estos criterios, en especial para alguien que se enfrentó a esta problemática des
de el psicoanálisis.
Eric R. Kandiil, M.D.

INDICE DE CAPITULOS
LA PSICOTERAPIA Y LA SINAPSIS ÚNICA:

LA INFLUENCIA DEL PENSAMIENTO PSIQUIÁTRICO
EN LA INVESTIGACIÓN NEUROBIOLÓGICA............... 1
Eric R Kandel. M D
Con el comentario de Judith L Rapoport, M.D.
2 UN NUEVO MARCO INTELECTUAL

PARA LA PSIQUIATRÍA............... 29
Eric R Kandel. M.D.
Con el comentario ele Tilomas R bisel, M.D.
3 LA BIOLOGÍA Y EL FUTURO DEL PSICOANÁLISIS:

REVISIÓN PARA UN NUEVO MARCO INTELECTUAL
PARA LA PSIQUIATRÍA............................................. 63
Eric R Kandel. M.D
Con el comentario de Arnold M. Coopci; M.D
4 DE LA METAPSICOLOGÍA A LA BIOLOGÍA MOLECULAR:

ESTUDIOS SOBRE LA NATURALEZA DE LA ANSIEDAD . . 113
Eric R. Kandel. M.D.
Con coméntanos de Donald E Klein. M.D..
y Joseph LcDoilx, RU.D.
XXV
XXVI Indice de capítulos
5 NEUROBIOLOGÍA Y BIOLOGÍA MOLECULAR: EL SEGUNDO

ENCUENTRO ..................................................................... 163
Eric R. Kandcl, M.D.
Con el comcniario de Eric J. Ncstla; M.D., Ph.D.
6 NEUROCIENCIA: UN SIGLO DE PROGRESO

Y MISTERIOS QUE AÚN PERDURAN . . . . 207
T/iofwis D. Albrighi, Ph D.
Thomas M.Jcsscll, Ph D
Eric R. Kandcl. M.D.
Michacl I. Posnci; Ph D.
Con el comcniario de Sirven E. Hyman, M.D.
7 BIOLOGÍA MOLECULAR DEL ALMACENAMIENTO

DE U\ MEMORIA: UN DIÁLOGO ENTRE GENES
Y SINAPSIS........................................................... 345
Eñe R. Kandcl, M.D.
Con el comentario de Charles F. Zonimshi, M.D.
8 GENES, CEREBROS Y AUTOCONOCIMIENTO:

ASPIRACIONES DE LA BIOLOGÍA PARA UN NUEVO
HUMANISMO......................................................... 381
Eñe R. Kandcl, M.D.
Con el comentario de John M. Oldham, M.D
EPILOGO. LA PSICOTERAPIA Y LA SINAPSIS UNICA:

UNA REVISIÓN........................................................... 393
INDICE ALFABETICO DE MATERIAS 399

COMENTARIO
«LA PSICOTERAPIA
Y LA SINAPSIS ÚNICA»
El artículo «La psicoterapia y la sinapsis única: la influencia del pensamiento

psiquiátrico en la investigación neurobiológica». escrito en 1979, ofrece una re
visión brillante y muy oportuna de los avances en la comprensión de cómo in
fluye la experiencia en la estructura y el funcionamiento biológicos. A partir de
investigaciones sobre las primeras experiencias adversas de cría de animales, po
siblemente mediadas por la privación sensorial, los resultados de las primeras
observaciones clínicas de Spúz, las manipulaciones en la cria de primates de
Harlow y los espléndidos experimentos de Hubcl y VViesel sobre la privación
visual, Eric Kandel muestra lo crucial que puede ser la experiencia correcta en el
momento correcto para un desarrollo psicológico y neurobiológico normal.
El trabajo de Eric Kandel se basaba en la habituación y la sensibilización de
Aplysia californica, y se valió del limitado «sistema eléctrico» de este animal en
el que se identifican fácilmente las células ncuronalcs importantes. A partir del
registro elecirofisiológico de una sola célula, Kandel y sus alumnos demostraron
que durante la habituación se reduce la excitación sensitiva motriz. En la sensi
bilización, se producía una alteración paralela y contraria, lo que demuestra
que la facilitación prcsináptica mejora la liberación del transmisor tras la expo
sición a un estímulo nocivo.
Desde entonces. Kandel ha ampliado notablemente su trabajo y al hacerlo
ha aumentado nuestra comprensión de los cambios conductuales que se produ-
1
2 Psiquiatría, psicoanálisis, y la nueva biología de la mente
ccn a nivel molecular y sus implicaciones en el aprendizaje y la memoria. En

realidad, se ha producido un giro enorme en el campo de la psiquiatría: los cen
tros de formación psiquiátrica conceden gran importancia a la investigación, y las
distintas combinaciones de neuroimagen, genética molecular y epidemiología
son la base de la mayor parte de la investigación psiquiátrica clínica realizada
en facultades de medicina (ejemplos excelentes de ello son los artículos de Cas-
pi y cois., 2003 y Hariri, 2002) Para acelerar este progreso, sería relativamente
simple combinar los medios de investigación de los departamentos de neurolo
gía y psiquiatría de diversos centros médicos.
El mensaje de 1979 de este artículo, que resalta la dualidad de nuestros médi
cos expertos en salud mental, sigue siendo válido hoy en día. Asimismo, recuer
do la dualidad de nuestra experiencia con Kandel, como residentes en el Massa-
chusetts Mental Health Carc, aunque yo difiero de su opinión: ¡nunca me pareció
una época tranquila! En realidad, nos centrábamos en nuestra experiencia clíni
ca personal y las de una cantidad de supervisores tan numerosa que me apresuré
a ir a distintos consultorios privados para diseccionar mis intercambios clínicos.
A diferencia de mi formación en el Swarthmore College, donde el principal me
dio de enseñanza era la crítica de las fuentes principales, el único objetivo en el
Massachusetts era contar con uno mismo como herramienta terapéutica Asi, se
trataba tanto de un grupo de apoyo como de una ceremonia de iniciación. Había
un seminario mensual con Ives Hendncks en su casa de Beacon Hill; sus enseñan
zas clínicas eran fantásticas y excéntricas, ¡y la comida era espléndida! La expe
riencia de los seminarios en casa de los Hendncks se equilibraba con las sesiones
de neurología de los sábados por la mañana en la de Satn Horensiein. Normal
mente Saín se contentaba con identificar sutiles signos ncurológicos en nuestros
pacientes psiquiátricos. Debido a que contaban con herramientas escasas, ambos
seminarios eran fundamentalmente descriptivos. Los verdaderos aires de cambio
llegaron con el uso creciente de antipsicólicos y antidepresivos Aunque éramos
conscientes de que nos hallábamos en una nueva era, el personal de enfermería
nos mostraba dónde estaban las compresas calientes y las frías, en el caso de que
las necesitáramos. Gracias a los ncurolcpticos no fue necesario.
Volviendo al presente, la práctica de la terapia en salud mental muestra hoy
en día una dualidad aún mayor, además de problemática. Sería imposible combi
nar al personal terapéutico de los centros de psiquiatría y neurología. Los cam
bios radicales en la psicofarmacología de las décadas de 1950 y 1960 han propor
cionado medicamentos que ahora forman parte de un arsenal terapéutico gene
ral, y (estadísticamente) es menos probable que los psiquiatras los prescriban. La
neurociencia ha influido en el tratamiento de trastornos ncurológicos como la
enfermedad de Alzheimcr, pero la aparición de los principales tratamientos nue
vos de esta grave enfermedad psiquiátrica sigue siendo lenta, y continúa sin
comprenderse el mecanismo de acción de fármacos más antiguos muy utilizados
como el litio, así como los fundamentos de la eficacia única de la clozapina. El
«La apia y la sinapsis única» 3
trabajo diario de un psicofannacologo en la contención del gasto sanitario es casi
una caricatura de la dualidad terapéutica de 1979; la gran cantidad de casos en
la clínica farmacológica actual restringe la experiencia interpersonal a la superfi
cialidad. (Esto alimenta las actuales crisis en la formación psiquiátrica, del mis
mo modo que este tipo de trabajos proporciona poca satisfacción profesional.)
Para ser justos, en la actualidad contamos con algunas pruebas clínicas de la
aparición de alteraciones inducidas por la terapia en el conjunto de los circuitos
cerebrales. El tratamiento mejor documentado en este campo es la terapia con-
ductual. que es también donde se han observado estas alteraciones ncurobioló-
gicas (Schwartz y cois., 1996). Por extensión, también podrían concebirse fácil
mente tratamientos conductualcs de los trastornos de ansiedad, verificados con
«controles rutinarios» mediante reonancia magnética funcional (RMf) sobre la
activación de la amígdala.
En cambio, hoy en día la terapia o el psicoanálisis mas psicodinamicos son
practicados ahora principalmente por psicólogos sin formación en neurocicncia,
y se han constatado algunos avances en cuanto a la evaluación de la eficacia de
un tratamiento centrado y orientado de un modo más interpcrsonal (Wcissman
y cois.. 1979). Los neurocientíficos no se muestran dispuestos a asumir los estra
tos biológicos de las conductas sociales complejas, pero ello no ha obstaculizado
el intento de elaborar una base biológica unificada para entender y favorecer el
tratamiento psiquiátrico (Insel y Young, 2001). También en este caso, podrían
contemplarse aspectos neurobiológicos del «apego» aplicados a futuras terapias.
Pero en 2004, la mayoría estamos de acuerdo en que todavía queda un largo ca
mino por recorrer para conciliar la biología y la psiquiatría, y muchos pondrían
incluso en duda si vale la pena recorrerlo. Naturalmente, en todos los ámbitos de
la medicina, incluso en el caso de enfermedades en las que está clara la existen
cia de una causa biológica específica, ti Jalla de un remedio definitivo, la necesidad
de formar profesionales sanitarios que puedan ayudar al paciente a entender y
sobrellevar su enfermedad sigue siendo crucial.
Bibliografía
Caspi A, Sugden K, Moffitt T, ct al: lnfluence oí lifc stress on depression: moderation by
a polymorphism in thc 5-HTT gene. Science 301:386-389, 2003.
Hariri A, Matlay VS, Tessitore A, ct al: Serotonin transponer gcnctic variation and the res
ponde of the human amvgdala. Science 297:400-403, 2002.
Insel T. Young LJ The ncurobiology of attachment Nal Rcv Neurosci 2:129-1 36, 2001
Kandcl E: Psychotherapy and the single synapsc. N Engl J Med 301:1028-1037, 1979.
Schwartz JM, Stoesscl PW, Baxter LR, el al: Systcinatic changos in cerebral glucose me-
tabolic rale after succcssful behavior modiRcation treatment of obsessivecompulsive
disorder. Arch Gen Psychiatiy 53:109-113, 1996.
Wcissman M, Prousoff B, Diniascio A. et al: The efficacy of drugs and psychotherapy in
the treatment oí acute depressive episodcs. Am ] Psychiatry 1 36:555-558, 1979.
CAPITULO 1
MSI tttt
'SICOTERAPIA
L_
Y LA SINAPSIS ÚNICA1
La influencia del pensamiento psiquiátrico

en la investigación neurobiológica
El título de esta conferencia fue escogido de forma algo prematura y proba

blemente resulte absurdo, pero lo elegí por dos razones. En primer lugar, me
gustaría insistir en la continua tensión en el seno de la psiquiatría entre las expli
caciones biológicas y psicológicas del comportamiento. En segundo lugar, quie-
1 Inicialmcnic, este articulo se publicó en la Nnv Engltind Jounuil of Medicine 1979; 301:
1028-1037. Copyright 1979, Massachusetts Medical Society. La traducción ha sido autori
zada. pero no revisada, por la Massachusetts Medical Society. (English work origmally pu-
blished m the New England Journal of Medicine 1979. 301: 1028-1037. Copyright 1979.
Massachusetts Medical Society. This translation was perrnuted, bul tiot reviewed, by the
Massachusetts Medical Society.)
A cargo de la División oí Neurobiology and Bchavior. Departments of Physiology and
Psychiatry. Columbia University, College of Physicians and Surgcons y el New York State
Psychiatric lnstiiutc.
Con el apoyo del Research Scientist Award (MH-18558) y las becas (Mh-26212 y NS-
12744) de los National Instiiulcs of Health.
Basado en la primera Conferencia anual en homenaje a Elvin V. Scmrad. que tuvo lugar
en el Harvard Club of Boston el 9 de junio de 1978. El Dr. Scmrad nació en 1909 en Abie,
Nebraska. Fue educado en Nebraska y se formo en psiquiatría en el Boston Psychopathic
Hospital, en el McLean Hospital y en el Boston Psychopathic lnstitule. En 1952 se incorpo
ró a la facultad de la Harvard Medical School y se convirtió en director clínico del Massa-
chusetls Mental Health Cerner. El Dr. Semrad se había jubilado hacía poco de su cargo de
profesor de psiquiatría clínica en la Harvard Medical School cuando murió repentinamen
te el 7 de octubre de 1976.
5
ro considerar la idea simplista, aunque probablemente útil, de que el nivel final

de resolución para la comprensión del funcionamiento de una intervención psi-
coterapéutica es idéntico al nivel en el que actualmente intentamos compren
der cómo funciona una intervención psicofarmacológica: el de cada una de las
neuronas y sus conexiones sinápticas.
Más adelante comentare la segunda cuestión. En primer lugar, me gustaría
considerar el tema de la tensión dentro de la psiquiatría. Aunque esta tensión
existe desde hace tiempo y es prácticamente universal, fui consciente de ella por
primera vez en 1960, cuando empece la residencia en psiquiatría en el Massa-
chusctts Mental Health Cerner. Micmras investigaba, me sorprendió que nues
tros compañeros de residencia, un grupo muy agradable e inteligente, estuvieran
divididos en relación con una cuestión básica: el grado en que aceptábamos la vi
sión psicoanalítica de la mente vigente en la época al proporcionar el marco con
ceptual adecuado para un futuro trabajo en psiquiatría. En esta cuestión estába
mos divididos en dos grupos: los intransigentes y los contemporizadores.
Los residentes intransigentes, muchos de los cuales se sentían atraídos por los
aspectos humanos y existenciales de la perspectiva psicoanalítica, pese a que las
ideas psicoanaliticas sobre la mente eran ligeramente vagas, difíciles de verificar
(o desacreditar) y, por tanto, tenían un poder limitado. Los intransigentes desea
ban que los conocimientos en psicoanálisis fueran más sustanciales y se sentían
atraídos por nuevas formas de pensamiento. I malmente, muchos se pasaron a la
biología. Por su parle, la mayoría de los residentes contemporizadores tenían
poco interés por la biología del cerebro y creían que las investigaciones biológi
cas habían sido prometedoras para la psiquiatría, pero le habían aportado poco.
Los contemporizadores veían en el futuro de la psiquiatría no simplemente la
aparición de un mejor conjunto de conocimientos, sino mejores terapeutas
cualificados para proporcionar un tratamiento más eficaz a pacientes más tras
tornados. No es necesario decir que estas consideraciones son demasiado atrevidas.
Muchos de los residentes opinaban entonces, y probablemente siguen pensan
do igual que ambas perspectivas podrían ser ciertas. Pero la distinción señala
una tensión fundamental, una diferencia en la visión del mundo que existía en
la psiquiatría tanto a nuestro alrededor como en nosotros mismos. Creo que,
en aquel momento, la mayoría de nosotros fuimos incapaces de apreciar dos
aspectos de la relación entre la biología y la psiquiatría: que la relación conflic
tiva entre estas dos disciplinas no es exclusiva sino que caracteriza a la interac
ción entre campos de la ciencia muy relacionados, y que en otros campos de la
ciencia esta relación ha contribuido a menudo al progreso del conocimiento.
Las personas (y la intransigencia) pueden quedarse en el camino, pero las
disciplinas científicas relacionadas entre sí normalmente sacan provecho de
ello y avanzan.
Como señalaron numerosos estudiantes de ciencias y, más recientemente, el
biólogo E. O. Wilson (1977), existe una antidisciplina para la mayor parte de dis-
La psicoterapia y la sinapsis única a
ciplinas científicas básicas. Esta antidisciplina genera una tensión creativa den
tro de la disciplina a la que se opone, al desafiar la exactitud de sus métodos y
sus tesis. Por ejemplo, en el caso de la ncurobiologia celular, la antidisciplina
sería la biología molecular, que se mantiene a un nivel más fundamental, y para
la biología molecular existe, en un nivel más fundamental, la química física es
tructural. En este contexto, no hay duda de que la ncurobiología es la nueva
antidisciplina para la cual la psicología en general y la psiquiatría en particular
constituyen las disciplinas madre.
Digo «nueva» antidísciplina porque a medida que avanzan los conocimien
tos y cambian las disciplinas científicas, también se modifican las disciplinas
que las afectan. Entre 1920 y 1960, la psiquiatría baso sus principales estímu
los intelectuales en el psicoanálisis. Durante esta etapa, las antidisciplinas eran
la filosofía y las ciencias sociales (Hook, 1959). Desde 1960, la psiquiatría ha
empezado (de nuevo) a buscar sus principales retos intelectuales en la biolo
gía, lo que ha supuesto que la ncurobiología se ha transformado en una nueva
antidisciplina de la psiquiatría. La ncurobiología moderna influencio por pri
mera vez a la psiquiatría cuando proporciono información sobre la acción de
los psicofármacos. Sin embargo, la mayoría de nosotros creemos que esto es
sólo el comienzo y que, en un futuro próximo, la ncurobiología abordará un
lema de mayor importancia y más general: la biología de los procesos mentales
humanos. No obstante, cuando se trata del funcionamiento mental, los biólo
gos necesitan orientaciones; en este punto, la psiquiatría, como guía y tutora de
su antidisciplina, puede contribuir de una forma particularmente valiosa a la
ncurobiología. La psicología y la psiquiatría pueden ayudar a esclarecer y deter
minar para la biología las funciones mentales que es necesario analizar si que
remos lograr una comprensión significativa y detallada de la biología de la men
te humana.
Dada la posible importancia de la neurobiologia y la visión de la psiquiatría,
podemos preguntarnos también por qué este tipo de complementariedad no
fue viable antes. La respuesta a esta pregunta es sorprendentemente simple. Las
ramas importantes de la biología —la etología y la neurobiologia— no eran, hasta
hace poco, lo suficiente maduras, ni técnica ni filosóficamente, para tratar pro
blemas más importantes relacionados con los procesos mentales. Gracias a una
resolución adecuada, la del nivel celular, que la ncurobiología ha podido ser para
la psicología y la psiquiatría lo que otras antidisciplinas han sido tradicional
mente para sus disciplinas básicas: una herramienta para ampliar e iluminar la
disciplina mediante la aportación de un nuevo nivel de comprensión de sus
mecanismos.
Me gustaría insistir en que no me refiero a un «desplazamiento». Como seña
ló Wilson, el campo de aplicación de una antidisciplina suele ser más restringi
do que el de su disciplina madre. La antidisciplina puede ser de utilidad para
revitalizar y reorientar la disciplina madre, pues obliga a adoptar nuevos enfo-
qucs, metodologías y conocimientos, pero no proporciona un marco más amplio

y coherente ni modelos mas ricos. Aunque la ncurobiologia puede proporcio
nar conocimientos fundamentales sobre la mente humana, el contenido de la
psicología y el psicoanálisis es potencialmente más profundo. Los postulados in
transigentes de la neurobiología, aunque resultan científicamente mas satisfacto
rios, tienen un significado considerablemente menos existcncial que las propues
tas contemporizadoras de la psiquiatría. Si la neurobiología cumple con todos
los requisitos, es probable que las ciencias de la mente adopten las técnicas y las
ideas relevantes generadas por ella y que, una vez se hayan incorporado, permi
tan su evolución.
Esta clara dicotomía entre una antidisciplina y su disciplina madre indica
cómo ambas disciplinas pueden interaccionar de un modo fructífero. En esta in
teracción, la psiquiatría es importante por dos motivos. Por un lado, debe buscar
respuestas a las preguntas en su propio nivel, relacionadas con el diagnóstico y
el tratamiento de los trastornos mentales. Por el otro, la psiquiatría debe formu
lar las preguntas que su antidisciplina necesita responder Una de las virtudes de
la psicología y la psiquiatría, a mi entender, yace en sus perspectivas y, funda
mentalmente, en sus métodos, sus pumos de vista específicos sobre determina
das variables interrclacionadas.
Me gustaría explicar la interacción sinergica entre la psiquiatría y la biología
mediante dos ejemplos que la psicología y la psiquiatría han definido para la
neurobiología, y que ahora se tratan a nivel celular: los efectos sobre la evolución
tardía de determinados tipos de privación social y sensorial en las primeras eta
pas de la vida, y los mecanismos de aprendizaje.
Estos dos tipos de estudios son paradigmáticos en varios sentidos. En térmi
nos puramente conductuales, son ejemplos de un tipo de cuestiones que la cien
cia conductual en general y la psiquiatría en particular deben resumir y reclamar
a la neurobiología. Además, estos estudios son interesantes desde un punto de
vista metodológico porque ilustran como deben simplificarse y redefinirse los
modelos conductuales para abordarlos eficazmente a niveles progresivamente
más mecanicistas.
El desamparo materno en la primera infancia
Diversos experimentos, desde los más simples, realizados con animales de la
boratorio, a los más complejos, que han estudiado a niños pequeños, han con
firmado la existencia de una serie de etapas críticas para la evolución psicoló
gica normal. Durante estas etapas, el niño debe interaccionar con un entorno
social y perceplual normal si el desarrollo se produce sin alteraciones. A no ser que
los animales y los seres humanos se crien durante el primer año (o más) en lo
que el psicoanalista Heinz Hartmann (1958) denominó por primera vez «un
La psicoterapia y la sinapsis única 3
entorno por termino medio espcrable», la posterior evolución social y sensorial
se ve alterada, en ocasiones con consecuencias graves.
Antes de que se llevaran a cabo estudios rigurosos sobre la ausencia de la
madre, médicos y antropólogos ya habían descrito algunos ejemplos de aisla
miento social. En ocasiones, se ha descubierto a niños que vivían en un ático
o una bodega, con un mínimo contacto social, y pasaban tal vez sólo unos
minutos al día con un cuidador, una enfermera o uno de sus progenitores. A
menudo, los niños que han sufrido este tipo de desamparo en las primeras eta
pas de la infancia no hablan y carecen de sensibilidad social. Sin embargo, es
difícil determinar con exactitud el problema que sufrieron estos niños. A me
nudo se desconoce si el niño ya sufría un retraso mental al nacer. Además, se
ignora la naturaleza o el grado de aislamiento social. Sin embargo, se dispone
de estudios sobre niños criados en instituciones publicas que aportan mas da
tos relevantes.
En una serie clásica de estudios, el psicoanalista Rene Spitz comparó el de
sarrollo de unos niños criados en un orfanato para niños abandonados con
el de otros criados en la guardería de una prisión para mujeres (Spitz, 1945,
1946; Spitz y Wolf, 1947). Ambas instituciones eran razonablemente limpias
y proporcionaban alimentación y cuidados médicos adecuados. Los bebes de
la guardería eran cuidados por sus madres. Puesto que se hallaban en prisión
y alejadas de sus familias, la tendencia de las madres era darles afecto diaria
mente, durante el rato en que se les permitía estar con ellos. En cambio, en
el orfanato, los niños eran cuidados por enfermeras, en una proporción de
una enfermera por cada 7 niños. Por ello, los niños del orfanato tenían menos
contacto con otras personas que los de la guardería. Además, existían otras
diferencias entre ambas instituciones. Las cunas de la guardería eran abiertas
y permitían que los niños pudiesen ver cómo se desarrollaban las actividades
de la sala, cómo jugaban los otros bebés y cómo desempeñaban sus tareas las
madres de los bebés y el personal responsable. En el orfanato, las barras de las
cunas estaban cubiertas con sábanas que impedían a los niños ver qué ocurría
fuera y reducían considerablemente el entorno sensorial. En definitiva, los ni
ños del orfanato vivían bajo condiciones de privación tanto sensorial como
social.
Spitz hizo el seguimiento de un grupo de niños de dos instituciones desde
su nacimiento y durante los primeros años. A los 4 meses de vida, los niños del
orfanato puntuaban mejor que los de la residencia en diversos índices de desa
rrollo. Spitz dedujo de estos resultados que los factores genéticos eran los cau
santes de las diferencias entre ambos grupos. No obstante, al final del primer
año, los niños del orfanato puntuaban muy por debajo de los niños de la residen
cia y aparecieron síndromes que Spitz, como Eckstein-Schlossmann (1926), de
nominó «hospitalismo» (en la actualidad se acostumbran a denominar «depre
siones anaclíticas»). Los niños eran introvertidos, mostraban poca curiosidad o
alegría y eran muy susceptibles a las infecciones. Durante el segundo y tercer

año de vida, los niños de la residencia andaban y hablaban como los criados en
familia, mientras que los del orfanato mostraban un retraso del desarrollo y reac
ciones más lentas ante estímulos externos. Sólo 2 de los 26 niños del orfanato ca
minaban, y hablaban, aunque sólo decían unas pocas palabras. Los niños norma
les de esta edad son ágiles, cuando hablan utilizan centenares de palabras y
pueden construir frases (Bloom, 1970).
Aunque los estudios de Spitz han sido muy criticados por su escaso rigor me
todológico (Pinneau, 1955), se han confirmado algunos de sus resultados
(Bowlby, 1975; Dennis, 1960, Engcl y Reichsman, 1956; Provence y Lipton,
1962). Por ejemplo, en un estudio llevado a cabo en un orfanato de Teherán
donde la estimulación sensorial y social era mínima, Dennis (1960) descubrió
que el 60 % de los niños de 2 años no eran capaces de sentarse sin ayuda, y el
85 % de los de 4 años no podían andar solos. Los estudios de Spitz son. por
consiguiente, una buena referencia; pues establecieron un modelo que desde en
tonces se ha estudiado de manera repetida y provechosa.
El siguiente paso fue llevado a cabo de forma accidental por Margarei y
Harry Harlow, dos psicólogos de la Universidad de Wisconsin. Con el fin de
criar a un grupo de monos sanos y fuertes para realizar investigaciones en el
laboratorio, estos investigadores separaron a las crias de sus madres pocas ho
ras después de que nacieran, para alimentarlas con leche artificial especial y
criarlas lomando precauciones higiénicas especiales. Los monos recién naci
dos eran alimentados mediante control remoto y se los observaba a través de es
pejos unidireccionales. Se constato que los monos criados de forma aislada
durante un año manifestaban alteraciones graves de tipo social y psicológico.
Cuando se devolvió a los monos a la colonia, los que habían sido criados de for
ma aislada no jugaban con los demás y las actividades de desparasitación y
otras interacciones sociales eran mínimas. Cuando se les atacaba, no se defen
dían. La mayor parte de sus actividades eran autodirigidas y consistían en abra
zarse a sí mismos, hacerse muecas y automutilarse, mordiéndose los dedos de
las manos y de los pies. También tendían a aislarse en un rincón y se balancea
ban hacia delante y hacia atrás de un modo que recordaba a los niños amis
tas. Cuando estos monos alcanzaban la madurez sexual no se apareaban, y las
hembras a las que se inseminaba de forma artificial no cuidaban de sus crias.
Esta profunda afección social y psicológica era consecuencia de 6 meses de
aislamiento total durante los primeros años. En cambio, el aislamiento social en
la vejez durante períodos similares afectaban poco al comportamiento social.
Estos resultados indican que en los monos, como en los seres humanos, hay
un período crítico del desarrollo social (Harlow, 1958; Harlow y cois., 1965;
Suomi y Harlow, 1975).
A continuación, Margaret y Harry Harlow se marcaron como objetivo deter-
minar qué podía evitar el síndrome de aislamiento, aparte de la presencia de los
La pE aBMÊEi y la sinapsis única H
progenitores y otras crias En sus estudios descubrieron que si al mono aislado
se le proporcionaba un maniquí de madera cubierto con ropa que la cria confun
día con su madre, manifestaba un comportamiento de apego que no era suficien
te para permitir la aparición de una conducta social normal. El desarrollo social
sólo se producía con normalidad si. además de la presencia de una madre susti
tuía. se permitía el contacto diario durante unas horas con un compañero que
pasaba el resto del día con los monos de la colonia. Recientemente. Suomi y Har-
low (1975) han probado que, en ocasiones, el síndrome puede revertirse por
completo con la ayuda de monos con determinados rasgos caracterológicos es
pecíficos que ejercen como «psicoterapeutas». No obstante, a diferencia de los
rasgos que el Dr. Semrad inculcó a sus residentes, un buen mono psteoterapeu-
ta debía mostrar un comportamiento obstinado y agresivo, una insistencia en
mantener la interacción con el mono aislado socialmente, hasta que esie respon
de tras 6 meses de «terapia» y recupera rápida y visiblemente la salud, casi como
si ya no manifestara desamparo.
La privación sensorial por limitada que sea, también tiene consecuencias
nefastas, que inicialmente se descubrieron mediante estudios clínicos. En
1932, von Scnden compendio la bibliografía sobre niños con cataratas congé-
nitas a los que no se intervino hasta mucho mas tarde. Las cataratas les impe
dían la visión definida, pero les permitían ver luz difusa. Tras extraerles las ca
taratas en la adolescencia, o mas tarde, se les sometió a pruebas en las que se
demostró que no podían discriminar bien patrones visuales. Aprendieron fácil
mente a diferenciar los colores pero tenían problemas para identificar las for
mas. Algunos tardaron varios meses para diferenciar entre un cuadrado y un
circulo. Otros no aprendieron nunca a reconocer a las personas que veían dia
riamente (Wertheimer, 1951).
Más adelante, Austin Riesen y sus colaboradores obtuvieron resultados pa
recidos en chimpancés recién nacidos a los que criaron en la oscuridad: hacia
los 3-4 meses de edad, el chimpancé normal aprende fácilmente a discriminar
entre estímulos visuales y entre amigos y extraños (Riesen, 1958). La cría de
chimpancé identifica y da la bienvenida a su cuidador, pero manifiesta miedo
y una conducta de evitación ante los extraños. Un chimpancé criado en la os
curidad durante más de un año al que se incorpora a un entorno normal no
aprende fácilmente a identificar y evitar objetos, y no distingue las líneas ver
ticales de las horizontales. Sólo al cabo de unas semanas aprende a diferenciar
entre los amigos y los enemigos. Estas respuestas anómalas no se deben sólo a
la ausencia de estimulación sensorial en las primeras etapas de la vida, sino
también a la ausencia de patrones de estimulación. Un chimpancé criado bajo
la estimulación sensorial de un campo ilimitado de luz, que se consigue cu
briéndole la cabeza con una campana de plástico translúcido que permite una
intensidad normal de estimulación sin que pueda reconocer contornos en el
entorno visual normal, es tan ciego como el animal criado en la oscuridad. De
hecho, el desarrollo de la percepción normal —es decir, de la capacidad de di

ferenciar objetos visualmcnte— requiere la estimulación visual de patrones en
las primeras etapas de la infancia.
¿Cómo se consigue? ¿Podemos relacionar la interacción entre el entorno
perceptual y el cerebro durante el período crítico con la función de neuro
nas concretas? En una original serie de estudios con gatos y monos recién na
cidos, Hubcl y Wicscl analizaron los efectos de la privación social sobre res
puestas celulares en la corteza primaria visual (estriada) (Hubcl, 1967; Hubcl
y Wiescl, 1977; Hubcl y cois., 1977; Wiescl y Hubel. 1963). En sus observa
ciones, constataron que el mono adulto normal tiene buena interacción entre
ambos ojos (binocular). La mayor parte de células de la corteza responden
bien a un estímulo tanto si se trata del ojo izquierdo como del derecho; sólo
una pequeña proporción responde exclusivamente a uno de ellos (figs. 1-1 y
1-2). No obstante, si se mantiene cerrado un ojo desde el nacimiento hasta
los 3 meses de vida (mediante una sutura en el párpado), el animal será per
manentemente ciego de este ojo. Los registros eléctricos de cada una de las
neuronas de la corteza estriada, tras la eliminación de la sutura oclusiva,
muestran que el ojo afecto ha perdido la capacidad de controlar las neuro
nas corticales, y que solo se activan unas pocas células del ojo sometido a
privación. Este mismo tipo de privación visual en un adulto no tiene efectos
sobre la visión.
A continuación, Hubel y Wiescl descubrieron que la carencia social en los
monos recién nacidos altera profundamente la organización de las columnas
de dominancia ocular. En condiciones normales, las fibras procedentes del
núcleo geniculado lateral de cada ojo terminan en zonas separadas y alterna
das de la corteza, originando columnas del mismo tamaño dominadas alter
nativamente por uno y otro ojo (fig. 1-3 A). Los datos radioautográficos de
Hubel y Wiescl muestran que tras la privación, las columnas que reciben la
información del ojo normal se han ampliado fundamentalmente a expensas
de las que reciben información del ojo sometido a privación (fig. 1-3 B).
Como se indica en la figura 1-3, estos cambios pueden producirse porque las
células geniculadas que reciben información del ojo cerrado involucionan y
pierden sus conexiones con las células corticales, mientras que las que reci
ben información del ojo abierto rebrotan y se conectan con células corticales
que previamente se ocupaban de la información procedente del otro ojo.
Estos estudios han proporcionado pruebas claras de que la privación senso
rial en las primeras etapas de la vida altera la estructura de la corteza cerebral.
Lo que resulta sumamente interesante es que Hubel y Wiescl obtuvieran prue
bas fisiológicas del efecto de la privación sensorial en 1965. Con las técnicas
disponibles entonces, no pudieron hallar alteraciones estructurales en la cor
teza. Hasta 1970, cuando aparecieron nuevas técnicas de mareaje radioauto-
gráfico que permitían cartografiar las conexiones entre neuronas (Cowan y
La psi
I •
mm[pía y la sinapsis única

cois., 1Ó72), no pudieron demostrar la existencia de una alteración anatómica.
De hecho, en un sentido mas amplio, gracias a sus estudios nos dimos cuenta
de que todavía sabemos muy poco sobre la organización estructural del cere
bro y las alteraciones que ¡Hieden deberse a la experiencia y la enfermedad. Sin
duda alguna, puede afirmarse que hasta ahora no comprendíamos la base bio
lógica de la mayor parte de enfermedades mentales
Ojo izquierdo Ojo derecho
Nervio óptico
Quiasma óptico
Cintilla óptica
Cuerpo
geniculado
lateral ----
Corteza visual
Ojo derecho
Ojo izquierdo
FIGURA 1-1. Esquema de la vía retino-geniculo-cortical retinal en mamíferos

superiores, en el que se muestra que la información procedente de ambos
ojos se decusa hasta que se integra mediante neuronas de la corteza visual.
La mitad izquierda de cada retina se indica con una linea continua para el ojo derecho y una
linca discontinua para el izquierdo. Los axones tic las células del cuerpo geniculado lateral
forman conexiones sinápticas con neuronas de la corteza estriada (visual). Estas neuronas
corticales se organizan en distintas columnas y reciben información de un solo ojo, pero di
rigen sus axones hacia las columnas adyacentes, asi como hacia la columna de la que for
man parte. Esto origina una mezcla de la información entrante y permite que la mayor
parte de células de la corteza reciban información de ambos ojos.
1a Contralateral 2a Ipsolateral
Ojo izquierdo Ojo Células
&
derecho del ojo
O F O F
Grupo 1 2 3 4 5 6 7
1b 2b
Corteza '
1 s
A B 1a
| 2 semanas
Contra imtmmz
Ipso [
0 6 12 18
Area 17 Meses
normal
200 - 80 n
Visión monocular
03
3
(D 60 -
O
O
"O
e
| 100- 40 -
•3
z
20 -
0 0
1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7
Contralateral Igual Ipsolateral Contralateral Igual Ipsolateral
C1 C2
iia y la sinapsis única
FIGURA 1-2. Interacción binocular y plasticidad en la corteza visual del

mono (pcig. opuesto)
La parte A muestra un campo aferente de una neurona característica de la corteza visual
(estriada) cartograftada a partir del ojo izquierdo (la) y derecho (2a). La neurona res
ponde con una serie de potenciales de acción a una barra diagonal luminosa que se mue
ve hacia la izquierda Ambos esquemas muestran el campo visual tal como lo percibe un
ojo. Aunque los dos se superponen, en el esquema se marcan por separado para facilitar la
comprensión Los campos de ambos ojos son similares en cuanto a posición, orientación,
forma y tamaño y responden al mismo upo de estimulo, en este caso una barra en movi
miento I a célula responde mas eficazmente si se presenta el estimulo al ojo ipsolateral
(A2b) que si se presenta al ojo contralatcral (Alb). F señala la localización de la región fo-
vea en el campo visual.
A partir de las respuestas ilustradas en A, Hube! y Wiesel separaron las propiedades de la
respuesta de las neuronas corticales en los siete grupos de dominancia ocular señalados en B.
Si una célula (circuios pequeños) de la corteza visual sólo recibe información del ojo
contralateral (c), pertenece al grupo l Si sólo recibe información del ojo ipsolateral
(i), se sitúa en el grupo 7. En los grupos intermedios predomina la información de uno
u otro ojo (grupos 2 y 6) o hay pocas diferencias en cuanto a la información recibida
de cada ojo (grupos 3 y 5). Según estos criterios, la célula de A pertenecería al grupo 6.
La parte C de la figura muestra histogramas de dominancia ocular en monos normales y
monos con un solo ojo funcional El histograma de C1 se basa en l .256 células del área 17
en monos adultos normales y en monos jóvenes. No se tuvieron en cuenta las células de la
capa 4. El lustograma de C2 se obtuvo a partir de un mono al que se cerro el ojo derecho
durante un período de 2 semanas a 18 meses, y los registros corresponden al hemisferio iz
quierdo Las áreas sombreadas del histograma señalan las células cuyas respuestas fueron
anómalas.
(Adaptado de Hubel. 1967; Hubel y Wiesel, 1977; Hubcl y cois., 1977; Wiesel y Mu-
bel. 1963.)
En el futuro, seria interesante estudiar si este tipo de privación social anali

zada por Harlow conduce a un deterioro o una distorsión de las conexiones en
otras áreas del cerebro.
Aprendizaje en adultos
Las consecuencias de modelar la experiencia del entorno sobre la función

cerebral no se limitan, obviamente, al desarrollo precoz. Los estímulos senso
riales y sociales ejercen un efecto constante sobre el cerebro y tienen consecuen
cias de diversa intensidad y duración. La consecuencia más clara y mejor com
prendida es el aprendizaje, que se define como un cambio prolongado o incluso
relativamente permanente de la conducta como resultado de la exposición re
petida a un modelo de estimulación (Thorpe, 1956). Utilicé el aprendizaje como
segundo ejemplo de las consecuencias del modelado porque creo que los meca
nismos de aprendizaje son fundamentales para entender el desarrollo de la per-
Corteza visual
Normal Ojo derecho cerrado
Columnas de
dominancia ocular
0)0 0)0 0,0 0)0
izquierdo ✓ derecho ¡zquieri derecho
HA4
Núcleo
geniculado
8S
O
lateral
A B
FIGURA 1-3. Esquema que muestra las modificaciones en las dimensiones

de las columnas corticales según la preferencia ocular tras el cierre del ojo iz
quierdo.
Tras la privación, las columnas que reciben información del ojo normal (derecho) se amplían
a expensas de las que reciben información del ojo sometido a privación (izquierdo).
sonalidad y los beneficios que aporta a los trastornos de personalidad de la inter

vención psicoterapéutica.
La capacidad de aprender a partir de la experiencia es. sin duda, el aspecto
más notable del comportamiento humano. En muchos aspectos somos la per
sonificación de lo que hemos aprendido. En el ser humano, así como en otros
animales, en la mayor parte de conductas participan aspectos del aprendizaje y
la memoria. Además, se cree que muchos de los problemas emocionales y psi
cológicos son aprendidos —es decir, son el resultado, al menos en parte, de la
experiencia. En la medida en que la intervención psicoterapéutica puede tratar
los trastornos mentales, presumiblemente puede dar lugar a una experiencia que
permita a la persona cambiar.
Al igual que en los estudios de privación social y sensorial, las principales
preguntas de los estudios biológicos sobre comportamiento y aprendizaje da
tan de hace 70 años, pero no ha sido hasta hace poco cuando han encontrado
respuesta. En este caso, como en los estudios sobre el periodo crítico del de
sarrollo, esto ha sido posible con sistemas experimentales progresivamente
más simples. El mayor avance fue posible gracias al estudio de dos formas sim
ples de aprendizaje no asociativo: la habituación y la sensibilización. Ambas
La psicoterapia y la sinapsis única
son evidentes en los seres humanos, pero también pueden estudiarse de un

modo cíicaz en numerosos modelos simples animales. En primer lugar, ha
blare de la habituación.
Habituación
La habituación, probablemente la forma mas sencilla de aprendizaje, es

una disminución de la respuesta conductual que resulta de la presentación
repetida del estimulo inicial. Un ejemplo frecuente es la habituación de una
«respuesta orientada» a un nuevo estímulo. Cuando se presenta por primera
vez un estimulo nuevo como puede ser un ruido fuerte, la atención del recep
tor se desvia de inmediato hacia dicho estimulo y su frecuencia cardiaca y
respiratoria se aceleran. Si se repite el mismo ruido, el receptor aprende con
rapidez a identificar el sonido y la atención y las respuestas corporales dismi
nuyen de manera gradual (por este motivo uno puede acostumbrarse a tra
bajar en un despacho ruidoso). En este sentido, la habituación consiste en
aprender a identificar e ignorar estímulos que han dejado de ser una novedad
y han perdido significado. Ademas de ser importante por sí misma, la habi
tuación forma parte a menudo de un aprendizaje mas complejo, que consis
te en la adquisición de nuevas respuestas y la eliminación de las respuestas
incorrectas.
La primera aproximación a un modelo animal de habituación fue llevada
a cabo por Sherrington en 1906. Mientras estudiaba la conducta subyacente a
la posición y la locomoción, constató que la habituación de algunas formas re
flejas de conducta, como el movimiento de retirada en flexión de una extremi
dad tras la estimulación de la piel, se producía después de una estimulación re
petida, y que la recuperación sólo lenta lugar tras varios segundos de reposo.
Con una clarividencia característica, Sherrington sugirió que la habituación de
un reflejo de retirada se debía a la disminución funcional de la eficacia de una
serie de sinapsis a través de las cuales las neuronas motoras se activaban repe
tidamente. Este problema volvió a ser investigado por Spenccr, Thompson y
Neilson, quienes hallaron paralelismos cercanos entre la habituación de los re
flejos espinales en el gato y la habituación de respuestas más complejas en el
ser humano (Spcncer y cois., 1966). Además, con sus registros intracelulares
de las neuronas motoras, Spcncer y sus colaboradores iniciaron el estudio
moderno de la habituación. Tal como había indicado Sherrington, constataron
que el abandono de la conducta se debía a una disminución de la convergencia
sináptica en las células motoras. No obstante, las principales vías sinápticas del
reflejo flexor de retirada en el gato son complejas e involucran numerosas co
nexiones todavía no especificadas a través de interneuronas. Por tanto, un aná
lisis posterior de la habituación requiere sistemas aún más sencillos en los que
la respuesta conductual pueda reducirse a una conexión monosináptica o a

una serie de ellas.
Junio con mis colaboradores, he ampliado el análisis de la habituación y la
sensibilización en los estudios del caracol marino Aplytia californica. En este
animal se constata la presencia de un reflejo ele retirada defensivo por parte
de su órgano respiratorio, las branquias, similar a los reflejos defensivos tle
los mamíferos, y la habituación de este reflejo muestra iodos los rasgos que ca
racterizan la habituación cti los vertebrados, incluido el ser humano (Kanclel,
1976, Pinsker y cois., 1970). Además, el esquema «eléctrico» de esta conduc
ta es notablemente simple: consta de 6 neuronas motoras que intervienen en la
conducta y de un grupo de 24 neuronas sensitivas que conectan directamente
con las neuronas motoras. Asimismo, existen diversas interneuronas que re
ciben información de las neuronas sensitivas y convergen en las neuronas
motoras (fig. 1-4). La actividad de una neurona sensitiva estimula la liberación
de una sustancia química transmisora que interacciona con los receptores de
la membrana externa de la célula motora y reduce su potencial de membrana.
Si éste se reduce lo suficiente, la célula motora desencadenará un potencial de
acción. La disminución del potencial de membrana se denomina, de hecho,
potencial sináptieo excitador (Ecclcs, 1964). En respuesta al primer estimulo,
las neuronas sensitivas dan lugar a un fuerte potencial sináptieo excitador en
las células motoras que hace que estas se activen rápidamente y generen un
Pwwm
m
¡¡fe ◄
A
Neurona Interneurona
sensitiva excitadora Neurona
Piel del sifón motora
(24)
(6)
;ü
wmmm)
Branquias
FIGURA 1-4. Esquema en el que se indica el circuito neuronal del reflejo

de retraimiento de las branquias en Aplysia californica.
Para simplificar, de las aproximadamente 24 neuronas sensitivas meeanorreceptoras que
inervan la piel del sifón, sólo se muestra una. En este reflejo, la plasticidad (triángulos som
breados) subyacente a la habituación se halla en las terminaciones de las neuronas sensiti
vas de las principales células diana: las interneuronas y las neuronas motoras.
La ps*¿l ' : =il:ia y la sinapsis única WMÜ
movimiento rápido de retirada. Con la habituación, el potencial sináptico de la
célula motora disminuye de forma gradual; produce menos espigas o impulsos
y la conducta va desapareciendo. Al final, el potencial sináptico es tan peque
ño que desaparece por completo Tras una única sesión de entrenamiento en
la que intervengan 10 estímulos, el recuerdo del acontecimiento en cuestión
(tal como prueban la reducción del potencial sináptico y la conducta) es breve
y sólo persiste durante minutos u horas. No obstante, después de repetir cua
tro sesiones ele entrenamiento en clias consecutivos, el recuerdo de la habitua
ción se prolonga y persiste durante más de 3 semanas.
Los cambios críticos subyacentes a la habituación a corto plazo se producen
en las sinopsis químicas excitadoras que las neuronas sensitivas establecen con
las neuronas motoras. Con la repetición del estimulo, estas sinapsis se vuelven
menos eficaces funcionalmente porque liberan de manera progresiva menos
transmisor. La liberación de transmisor depende de la entrada de calcio en las
terminaciones con cada potencial de acción. El análisis de los mecanismos que
producen la habituación indica que la reducción en la liberación de ncurotrans-
misor y la reducción resultante de la transmisión sinóptica se deben a una dismi
nución prolongada de la entrada de calcio (Klein y Kandcl, 1978).
¿Cuales son los límites de esta plasticidad? ¿Hasta qué punto puede cam
biar la eficacia de una sinapsis determinada y durante cuánto tiempo puede
persistir este cambio? ¿Puede la habituación a largo plazo inactivar de forma
prolongada una sinapsis previamente activa? Con el fin de responder estas pre
guntas, se compararon las conexiones entre las neuronas sensitivas y una neu
rona motora determinada entre animales control y animales a los que se exa
minó tras haber adquirido una habituación a largo plazo (Castellucci y cois.,
1978). En los animales control, el 90 % de las neuronas sensitivas produjeron
conexiones detectablcs por las principales células motoras (fig. 1-5). Por el
contrario, tras la habituación a largo plazo, sólo el 30 % de las neuronas sen
sitivas produjeron conexiones detectables en la célula motora, y este efecto
perduro durante una semana; estas conexiones no se restablecieron parcial
mente hasta al cabo de 3 semanas. De hecho, las conexiones sinápticas total
mente activas se inactivaron durante más de una semana como resultado de
una experiencia de aprendizaje sencilla consistente en varias sesiones breves
de habituación de 10 ensayos cada una.
Asi, mientras que la habituación a corto plazo se produce por una disminu
ción transitoria de la eficacia sináptica, en la habituación a largo plazo hay una
profunda y prolongada inactivación funcional de una conexión previamente
existente. Estos datos proporcionan indicios claros de que, con el tiempo, la al
teración de la eficacia sináptica puede servir de base a un tipo especifico de me
moria a largo plazo. Además, en el caso de una sinapsis crítica como ésta, son re
lativamente pocos los estímulos que producen una depresión sináptica a largo
plazo.
Control Habituados
Neurona
5 mV
motora
Neurona
sensitiva
Retención de 9 dias
I 10 mV
50 ms
A
N = 10 N = 20 N=6 N=5
(58 células) (109 células) (43 células) (30 células)
tA 100
o
3
¡o I
% X
q>
-o
</>
80
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2
40
V.
i
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E
1 20
♦—■
*: r+X "
*
;
£ o _______ ¡
Control Habituados
Retención Retención Retención
de 1 día de 8-10 días de 24-32 días
B
|^=^t|cjÍNglP^g= ¡pia y la sinapsis única
FIGURA 1-5. Habituación a largo plazo (;><ig o/nu-sta).

En A. se compara la conexión sinóptica entre una neurona sensitiva y la neurona motora L7
entre animales control (no sometidos a habituación) y animales a los que se ha sometido a
habituación prolongada En los animales control, las conexiones sinópticas producen un
gran potencial sinóptico excitador La conexión sinóptica en animales habituados no es
detectable. La neurona sensitiva se despolarizo intracelularmcnte para desencadenar un
único potencial de acción y evocar un potencial sinóptico en la neurona motora L7 de las
branquias.
En B, se muestra el porcentaje medio de conexiones deteciables en animales control y en
animales habituados, determinado en tres intervalos tras la habituación prolongada Las ba
rras de error representan el error estándar.
(Adaptado de Castellucci VE. Carew TJ, Kandcl ER Celular analysis oí long-tcrm habttua-
tion oí ihe gill-withdrawal rcflex of Aplysia californiai Science 1Ó78; 202: l 306-1 508. Uti
lizado con la autorización pertinente.)
Sensibilización
La sensibilización es un proceso opuesto a la habituación, mediante el cual

un animal aprende a aumentar una respuesta refleja determinada como resulta
do de un estimulo perjudicial o nuevo. De hecho, la sensibilización requiere que
el animal preste atención a los estímulos que pueden causar dolor o tener conse
cuencias peligrosas. Como la habituación, la sensibilización puede durar de
minutos a días y semanas, dependiendo del patrón de estimulación (Pinsker y
cois.. 1973). En esta conferencia me centraré en la sensibilización a corto plazo.
A nivel celular, en la sensibilización también participa un mecanismo denomi
nado facilitación presináptica a través del cual las neuronas que intervienen en
la sensibilización finalizan en las terminaciones de las neuronas sensitivas y esti
mulan su capacidad de liberar transmisores (fig 1 -6). Asi, el mismo espacio se re
gula en vías opuestas por medio de formas opuestas de aprendizaje: se deprime
por la habituación y se estimula por la sensibilización. El transmisor liberado
por las neuronas que intervienen en la facilitación presináptica (se cree que es la
serotonina) actúa en las terminaciones de las neuronas sensitivas para aumentar
el nivel de AMP cíclico (AMPc). Este, a su vez (quizás á través de la fosforilación
de un canal de membrana), aumenta la entrada de calcio y estimula por tanto la
liberación de transmisor (Brunelli y cois., 1976; Cedar y Schwartz, 1972; Haw-
kins y cois., 1976; Klein y Kandel, 1978; Schwartz y cois., 1971) (fig. 1-7).
¿Qué eficacia tiene la sensibilización como fuerza de recuperación? ¿Puede
restablecer las conexiones sináplicas totalmente inactivadas por la habituación a
largo plazo? Se ha constatado que la sensibilización del estudio no sólo invirtió
la conducta deprimida sino que restableció la eficacia de las sinapsis que se ha
bían desconectado funcionalmente y habrían permanecido asi durante más de
una semana (Carew y cois., 1979) (fig. 1-6 B).
Cabeza
PJ¡¡¡¡
Interneurona
de facilitación
’.v
i&SSKííg
Neurona
sensiliva
fe
>'* • * • • * < * * , (24) j
Interneurona
A
Piel del sifón
de excitación fe Neurona
motora
(6)
:íp:::::ÍSí:S;
¡lililí
A Branquias
Habituados Habituados + sensibilizados
Neurona
motora 5 mV
Neurona
sensitiva "1
I 5 mV
B 100 ms
5H1 11Ü1 a y la sinapsis única m
FIGURA 1-6. Esquema de un circuito de facilitación presináptica (A) y resta-
blecimiento de la transmisión sinóptica y la conducta mediante un estímulo de
sensibilización tras la habituación prolongada (B) (pcig opuesta)
En A. los estímulos dirigidos a la cabeza activan neuronas que excitan las interneuronas
de facilitación Las células facilitadoras, a su vez. tienen sus extremos en las terminaciones
sinópticas de las neuronas sensitivas, donde controlan la liberación del neurotransmisor.
En B se muestran el potencial sinóptico excitador no detcctable y característico de un ani
mal habituado y el potencial postsinaptico excitador detcctable y característico de un animal
sensibilizado.
(Adaptado de Carew T, Castellucci VF, Kandcl ER. Scnsilization in Aplysia: restoration oí
transmisión in synapses inactivated by long-tcrm habnuation. Science 1979; 205: 417-419.
Utilizado con la autorización pertinente.)
Se roto-
nina
Canal de Na" 1-2». t-29
o
o Adenilato o.
Canal de Ca" - cíclasa
o o o O
O o °O
Vesícula o
o
Control Habituación Sensibilización
FIGURA 1-7. Modelo de la habituación y sensibilización a corto plazo.
De hecho, en estos ejemplos simples, el aprendizaje no se lleva a cabo me

diante un reajuste anatómico radical del sistema nervioso. No se crean ni se
destruyen neuronas, ni tampoco sinapsis. Por el contrario, el aprendizaje de la
habituación y la sensibilización modifica la eficacia funcional de conexiones
sinópticas químicas previamente existentes y. en estos casos, lo hace simple
mente modulando la entrada de calcio en las terminaciones presinápticas.
Así, se introduce una nueva dimensión en nuestra concepción del cerebro.
Estas vías complejas, determinadas genéticamente, pueden interrumpirse no
debido a la enfermedad sino a la experiencia, del mismo modo que pueden res
tablecerse también mediante la experiencia.
Consecuencias de la clasificación y la comprensión

de los trastornos psiquiátricos
1:1 descubrimiento de que las alteraciones radicales y persistentes de la efica

cia de las conexiones son resultado de la privación sensitiva y el aprendizaje
cambia la perspectiva de relación entre los procesos sociales y biológicos en la
generación de la conducta. Se constata una tendencia en psiquiatría a pensar que
los determinantes biológicos de la conducta actúan a un «nivel del cerebro» di
ferente a los determinantes sociales y funcionales. Por ejemplo, sigue siendo cos
tumbre clasificar las enfermedades psiquiátricas en dos categorías principales:
orgánicas y funcionales. Las enfermedades mentales orgánicas son las demencias
y las psicosis tóxicas; las funcionales, distintos síndromes depresivos, las esqui
zofrenias y las neurosis La diferenciación se basa en estudios realizados en el
siglo xix, cuando los neuropatólogos examinaron los cerebros de pacientes en
autopsias y descubrieron que en algunas enfermedades se constataba una alte
ración en la estructura cerebral y en otras no. Las enfermedades en las que se de
mostró claramente (de forma macroscópica) la presencia de lesiones cerebrales
se denominaron orgánicas y aquellas que carecían de estas características se de
nominaron funcionales. De acuerdo con los resultados de los estudios sobre el
periodo crítico del desarrollo y el aprendizaje, esta diferenciación es artificial. La
privación sensorial y el aprendizaje tienen considerables consecuencias biológicas
que causan alteraciones efectivas de las conexiones sináptícas en determinados
casos y de la reactivación de las conexiones en otros. En lugar de diferenciar
entre trastornos mentales a lo largo de las líneas biológica y no biológica, seria
más apropiado preguntar, en cada tipo de enfermedad mental, hasta qué punto
este proceso biológico está determinado por factores genéticos y ambientales,
se debe a sustancias tóxicas o infecciosas o está determinado socialmente. En
cada caso, incluso en la enfermedad neurótica determinada de un modo más
social, el resultado final es biológico. Al fin y al cabo, todos los trastornos psi
cológicos reflejan alteraciones específicas de la función sináplica y neuronal.
En la medida en que la psicoterapia funciona, no actúa sobre una única sinapsis
sino sobre funciones cerebrales, pero sobre sinapsis al fin y al cabo. Claramen
te, es necesario abandonar la neuropatología únicamente estructural y abogar
por una neuropatología funcional.
Una visión global
Los estudios celulares de las etapas críticas del desarrollo y del aprendizaje
han demostrado que los procesos genéticos y evolutivos determinan las conexio
nes entre neuronas; lo que no especifican es la potencia de estas conexiones. Y es
este factor —la eficacia a largo plazo de las conexiones sinápticas— el que Ínter-
)ia y la sinapsis única m
viene en los efectos del entorno como el aprendizaje. Lo que demuestran los
ejemplos estudiados hasta ahora es que el aprendizaje altera la eficacia de las vías
preexistentes, que conducen a la expresión de nuevos patrones de conducta.
Como resultado, cuando se habla con alguien y este escucha, no sólo se estable
ce un contacto visual y verbal, sino que la acción de los mecanismos neuronalcs
del cerebro de quien habla tienen un efecto evidente y, supuestamente, prolonga
do sobre los mecanismos neuronalcs de quien escucha, y viceversa. En realidad,
me atrevería a afirmar que solo si las palabras producen cambios en el cerebro
de cada uno de los interlocutores, la intervención psicoterapéutica producirá
cambios en la mente de los pacientes. Desde este punto de vista, los enfoques
biológico y psicológico coinciden. Cabe esperar que el dualismo profundamente
asentado que separó a la psiquiatría y la neurobiologia y creó actitudes de intran
sigencia y contemporización fuera únicamente una etapa transitoria en la histo
ria de la psiquiatría. No hay duda de que, en su día, a Meynert. Wagner-Jauregg
y Freud les resultó fácil apreciar filosóficamente lo que mi grupo de residentes y
yo mismo no supimos reconocer y, ahora, comprendemos mejor y quizás, con
mayor detalle: lo que denominamos mente no es más que la manifestación del
funcionamiento de nuestro cerebro.
Bibliografía
Bloom L: Languagc Development: Form and Function in Emerging Grammars. Cambrid

ge. MA. M1T Press, 1970,
BowlbyJ: Altachmcnt theory, separalion anxiety, and mourning. in American Handbo-
ok of Psychiatry, 2nd edition, Vol 6. Edited by Aricti S, Hamburg DA, Brodie H. New
York, Basic Books, 1975, pp 292-309.
Brunelli M, Castcllucci V, Kandel ER: Synapúc facililation and behavioral sensitiza-
tion in Aplysia: possiblc role of serotonin and cyclic AMP. Science 194:1178-1181,
1976.
Carew T, Castcllucci VF, Kandel ER: Sensilization in Aplysia: rcstoraiion of transmi
sión in synapscs inactivated by long-term habituation. Science 205:417-419, 1979.
Castcllucci VF, Carew TJ, Kandel ER: Cellular analysis of long-tcrm habituation of the
gill-withdrawal rcflex oí Aplysia califomica. Science 202:1306-1308, 1978.
Cedar H, SchvvartzJH: Cyclic adenosine monophospluue in the nervous sysiem of Aply
sia californita. 11: effcci of serotonin and dopamine. J Gen Physiol 60:570-587,
1972.
Cedar H, Kandel ER, SchwarlzJH: Cyclic adenosine monophosphate in the nervous
System of Aplysia californica, 1: increased synlhcsis in response lo synaptic stimula-
tion. J Gen Physiol 60:558-569, 1972.
Cowan WM, Gotllieb DI, Hendrickson AE, el al: The autoradiographic demonstration of
axonal connections in the central nervous systcm. Brain Res 37:21-51, 1972.
Dennis W: Causes of retardation ainong institutional children: Irán. J Genet Psychol
96:47-59, 1960.
Eccles JC: The Physiology of Synapscs. Berlín, Springcr-Verlag, 1964.
Eckstein-Schlossmann E: Zur Frage des Hospitalismus iin Sáuglingsanstalten. Z Kinder-

hcilk 42:31-38, 1926.
Engcl GL. Rcichsman F: Spontaneous and cxpenmcntally induced depression in an in-
fant with gasiric fístula, a contribulion to thc problem of depression J AmPsychoan.il
Assoc 4:428-452, 1956.
Harlow HF: The nature oflovc. Am Psychol 13:673-685, 1958.
Harlow HF, Dodsworth RO, Harlow MK: Total social isolalíon in monkevs Proc Nati
Acad Sci USA 54:90-97. 1965.
Harimann H: Ego Psychology and the Problem of Adaptation. New York. International
University Press, 1958.
Hawkins R, Casicllucci V, Kandcl ER: Identification of individual ncurons mediating the
hcterosynaptic facilitation undcrlying behavioral sensitization in Aplysia Abstraéis
Soc Neurosci 2:235. 1976
Hook S (ed): Psychoanalysis: Scicntific Method and Philosophy. New York, New York
University Press. 1959
Hube] DH: Effccts of distortion of sensor)- input on the visual System of kittens. Physio-
logisl 10:17-45, 1967
Hubcl DH, VViesel TN: Fcrrier leelure: funclional architeclure of macaque monkcv visual
cortcx. Proc R Soc Lond B Biol Sci 198:1-59. 1977.
• Hubcl DH, Wiesel TN, LcVay S: Plasticity of ocular dominancc columns in monkey stna-
tc cortex. Philos Trans R Soc l.ond B Biol Sci 278:377-409, 1977.
Kandcl ER. Ccllular Basis of Behavior: An Introduction to Behavioral Neurobiolog)'. San
Francisco. CA, WH Frceman, 1976.
Klein M, Kandcl ER: Prcsynaptic modulation of voliagc-dependent Ca2+ current: mecha-
nism for behavioral sensitization in Aplysia californica Proc Nati Acad Sci USA
75:3512-3516, 1978.
Pinncau SR: The infantile disorders of hospilalism and anaclitic depression. Psychol Bull
52:429-451, 1955.
Pinskcr HM. Kandcl ER. Castcllucci V, et al: Analysis of habituation and dishabituation
in Aplysia, in Biochemistry of Simple Neuronal Models. Vol 2, Edued by Costa E.
New York, Raven Press, 1971, pp 351-373.
Pinskcr HM, Hcning WA. Carew TJ. et al: Long-icrtn sensitization of a defensive withdra-
wal reflcx in Aplysia. Science 182:1039-1042, 1973.
Provence S, Lipton RC: Infants in Instilutions: A Comparison of Their Devclopment
Wilh Family Rearcd Infants During the First Year of Life. New York, International
Universilics Press, 1962.
Riesen AH: Plasticity of behavior: psychological aspecis, in Biological and Biochemical
Bases of Behavior. Edited by Harlow HF, Woolsey CN. Madison, University of Wis-
consin Press, 1958, pp 425-450.
Schwartz JH. Castellucci VF, Kandcl ER: Funciioning of identified ncurons and synap-
ses in the abdominal ganglion oí Aplysia in the absence of protein synthesis. J Ncu-
rophysiol 34:939-953. 1971.
Sherrington CS: The Intcgrative Action of thc Ncrvous System. New Haven, CT, Yale
University Press, 1906.
Spencer WA, Thompson RF, Ncilson DR Jr: Response decremcnt of thc flexión reflex in
thc acute spinal cat and transient restoration by strong stimuli. J Neurophysiol
29:221-239, 1966.
La psi r la sinapsis única m
Spitz RA: Hospitalism. an inquiry into thc gcncsis of psvchiatric condilions in early
childhood. Psychoanal Study Child 1:53-74, 1945.
Spiiz RA: Hospitalism: a Follow-up repon on an invcstigaüon described in Volumc 1,
1945. Psychoanal Study Child 2:113-117, 1946.
Spilz RA, Wolf K. Anaclitic depression: an inquiry into thc génesis oí psychiatrtc condi-
tions in early childhood, II. Psychoanal Study Child 2:313-342, 1947.
Suomi SJ. Harlow HF. The role and reason of peer relalionships in rhesus monkeys, in
Friendship and Peer Rclations. Editcd by Lewis M, Rosenblum LA. New York, Wilcy,
1975. pp 153-186.
Thorpc WH: Learning and Instinct in Animáis. Cambridge, MA, Harvard University
Press, 1956.
von Senden M: Raum- und Gestall-auffassung bei Opencrien blindgeborenen vor und
nach der Operalion. Leipzig, JA Barth, 1932.
Werlheimer M: Hcbb and Senden on thc role of learning in perception. Am J Psychol
64:133-137, 1951.
Wiesel N, Hubel DH: Single-cell responses m striate cortex of kittens deprived of visión
in onc cye. J Ncurophysiol 26:1003-1007, 1963.
Wilson EO: Biology and the social Sciences. Daedalus 2:127-140. 1977.
«UN NUEVO MARCO INTELECTUAL
PARA LA PSIQUIATRÍA»
En «Un nuevo marco intelectual para la psiquiatría», Eric Kandel busca en

la psiquiatría la integración de los conocimientos biológicos de 1998; en parti
cular, analiza la relación de la cognición y la conducta con los procesos cerebra
les (Kandel. 1998). El autor destaca la necesidad de complementar la formación
psiquiátrica con contenidos neurocientíficos y explica la importancia de la
biología para comprender los procesos mentales hasta el más mínimo detalle.
Kandel plantea cinco principios que enmarcan el conocimiento de estos proce
sos, algunos de los cuales podían parecer revolucionarios en 1998: a) todos los
procesos mentales son neuronales; b) los genes y las proteínas que codifican
condicionan las conexiones neuronales; c) la experiencia modifica la expre
sión genética; d) el aprendizaje cambia las conexiones neuronales, y e) la psico
terapia altera la expresión genética. Para concluir este articulo tan clarividen
te, incluye una descripción del procesamiento «inconsciente» en pacientes
con lesiones en el hipocampo, en la cual señala que la ncurociencia podría ofre
cer un nuevo marco intelectual tanto para el psicoanálisis como para la psiquia
tría en general.
Durante los 7 años transcurridos desde la publicación del artículo de Kan
del, distintos acontecimientos y descubrimientos históricos han transformado la
biología, y han hecho evidente la necesidad de una mayor integración entre dis
ciplinas, como propugnaba Kandel. El acontecimiento más destacable se produ-
29
jo en 2003, cuando se publicó la secuencia completa del genoma humano después

de cartografiar 30.000 genes en alrededor de 3.000 millones de bases de ADN.
Esta secuencia no sólo constituye una oportunidad sin precedentes para estudiar
las diferencias entre nuestra especie y otras especies de mamíferos; también ha
servido para demostrar la sorprendente similitud en las secuencias de los hu
manos. con una homología del 99.9% entre individuos distintos. En un proyec
to actual, el llamado International Haplotype Mapping Projcct, se trabaja para
describir la naturaleza de la variabilidad en humanos y para identificar en que
puntos de las 3.000 bases del ADN reside el 0,1% de diferencia (The Internatio
nal HapMap Consortium, 2003). Con la aparición de las nuevas tecnologías,
los proyectos de secucnciación de alto rendimiento, que en 1998 requerían mi
les de horas (como la secucnciación del genoma de un nuevo microbio), en la
actualidad son realizados de forma rutinaria por un recién doctorado en un
solo día.
Estos últimos 7 años también han sido una época de pluralismo biológico y.
por ello, se la ha denominado en ocasiones la era de la biología de los sistemas.
Las décadas dedicadas al estudio de un solo gen o neurotransmisor han favore
cido la creación de técnicas que permiten analizar miles de ARN o proteínas al
mismo tiempo. Conviene recordar que, antes de 1998, toda la bibliografía cien
tífica publicada en este campo se centraba en aproximadamente el 1% del geno
ma. De hecho, los pocos ncurotransmisores, receptores y proteínas transporta
doras que se estudiaban en la neurociencia eran apenas unas 30 aminas y pro
teínas, lo cual corresponde a los productos de menos del 0,1% del genoma. En la
actualidad se supone que en el cerebro se expresan 20.000 genes, 6.000 de los
cuales se expresan de forma exclusiva en este órgano. No resulta sorprendente,
pues, que en los últimos 6 años la biología haya entrado en una fase de descubri
mientos, investigando qué genes se expresan en el cerebro y donde y cuándo lo
hacen, asi como su respuesta frente a la experiencia. Hoy en día, es posible vol
ver a trazar cartografías neuroanaiómicas de arquitectura celular a partir de la
huella molecular de las células individuales y de los núcleos celulares del cere
bro (Zirlinger y cois., 2001). Es evidente que, de acuerdo con lo afirmado por
Kandel en 1998: a) los genes y las proteínas condicionan las conexiones neuro-
nales, y b) la experiencia, como la psicoterapia, modifica la expresión genética.
Todavía se están empezando a conocer los factores moleculares y los principios
celulares que rigen el desarrollo de los sistemas ncuronales y la modificación de
la expresión genética a través de la experiencia. Por otra parte, está claro que,
en el futuro, la serotomna y la dopamina serán sólo dos de los centenares de
factores importantes que necesitarán conocer los psiquiatras.
La neurociencia de los sistemas también ha progresado desde la utilización de
electrodos simples en una sola región del cerebro hasta el empleo de sistemas
co n varios electrodos y nuevas técnicas de diagnóstico por la imagen para vi
sualizar las distintas regiones cerebrales de manera simultánea. Los diagramas en
«Un nuevo marco intelectual para la psiquiatría»
red simples (y también los complejos) de la organización jerárquica del cerebro

se han sustituido por modelos dinámicos de la actividad neuronal, en los que se
muestran las conexiones recursivas entre las regiones del cerebro y determina
dos cambios sutiles, temporales y de estado, que podrían ser responsables de la
función cerebral (Abbott, 2001). Como destacó Kandcl, «lodos los procesos ce
rebrales son neuronales», y en la actualidad se comienza a comprender de que
modo la actividad neuronal, registrada en conjuntos de células o en potenciales
de campo de millones de células, conecta la información para crear la memoria,
la atención o la conciencia (Reynolds y Desitnone, 2003).
Aunque la neurociencia molecular, celular y de sistemas haya progresado
tan deprisa a lo largo de estos 7 años, ¿se ha bcnciiciado la psiquiatría de estos
avances o los ha ignorado? Hn estos años, cualquier lector del American Journal
of Psychialty habrá observado la abundancia de descubrimientos en genética psi
quiátrica y el impacto cada vez mayor de las técnicas de neuroimagen. La carto
grafía del genoma humano, la del haplotipo y las técnicas de genolipado rápido
empiezan a revolucionar el enfoque de la genética psiquiátrica, lo cual favorece
los descubrimientos genéticos a partir de la utilización de estudios de ligamien
to y de alto rendimiento, con el fin de investigar en genes candidatos las varia
ciones asociadas con las enfermedades psiquiátricas. Aunque no es de esperar
que la genética descubra un «origen» mendeliano para ninguna de las princi
pales enfermedades mentales, el descubrimiento de las variaciones asociadas
con una mayor vulnerabilidad debería revelar la arquitectura que predispone al
riesgo de sufrir cada una de estas enfermedades, igual que ocurre con la hiper
tensión arterial y con otros trastornos orgánicos que tienen una genética com
pleja. Del mismo modo, es posible investigar el perfil de expresión genética de
la esquizofrenia y el trastorno bipolar mediante el estudio de miles de genes en
determinadas áreas del cerebro (Middleton y cois., 2002).
El empleo de técnicas de neuroimagen para determinar la función cerebral, la
neurocirugia in vivo y la concctividad han permitido a los investigadores psiquiá
tricos tener una visión de la «caja negra» del cerebro. En este campo de investi
gación se ha producido cierta integración de la neurociencia tal como esperaba
Kandel en 1908, aunque hasta el momento los mayores beneficiarios hayan
sido los investigadores cognilivos y no los pacientes psiquiátricos. En algunos
estudios en los que se utilizaba la resonancia magnética funcional (RMf) se rea
lizaron hallazgos importantes sobre la manera que tiene el cerebro de analizar
el lenguaje, reconocer los rostros y codificar las emociones. En otras investiga
ciones recientes se ha descrito la neurobiologia de la represión (Anderson y
cois., 2004), del enamoramiento (Bartels y Zeki, 2000) y del inconsciente (Hen-
son, 2003). Pero, a pesar de su gran importancia, la tecnología depende de la
función neuronal y esta relación todavía no se ha investigado en profundidad.
Tal vez sea más sencillo interpretar los estudios sobre receptores y neurotransmi-
sores mediante tomografia por emisión de positrones (PET), pero en este campo
no se dispone de muchos de los radioligandos necesarios. El llamamiento de

Kandel a llevar a cabo mas investigaciones sobre los cambios producidos en la
actividad cerebral con la utilización de psicoterapia o de tratamientos psicofar-
macológicos continúa sin obtener respuestas (no obstante, conviene destacar el
trabajo de Goldapple y cois., 2004).
Aunque las investigaciones psiquiátricas han comenzado a aprovechar los
avances de la neurociencia molecular, celular y de sistemas, este entusiasmo
científico aún no se refleja en la práctica clínica, ni para mejorar el diagnosti
co ni para seleccionar el tratamiento. Ademas, estos avances han sido ignora
dos de manera evidente en los programas educativos. La mayor parte de los
programas de residencia psiquiátrica continúan centrados en la psicoterapia
psicodinámica o la psicofarmacologia aplicada, con escasas referencias a las in
novaciones producidas en el campo de la neurobiología o la ciencia cognitiva.
Mientras que muchas de las más prestigiosas universidades de Estados Unidos
han creado departamentos o especialidades en neurociencia, las facultades de
medicina todavía separan la mente del cerebro, lo cual obliga a los estudian
tes a elegir entre la psiquiatría y la neurología. A juzgar por estadísticas de ina-
triculación muy recientes, tanto la psiquiatría como la neurología se hallan es
tancadas. a pesar del gran interés de los nuevos estudiantes de medicina por
la neurociencia. A largo plazo, el marco intelectual previsto por Kandel [jara
la psiquiatría podría significar que la psiquiatría y la neurología se reestructu
ren como disciplinas de la neurociencia clínica. Los pacientes con trastornos
mentales (autismo, síndrome de Gilíes de la Tourette, esquizofrenia o trastor
no bipolar) padecen enfermedades cerebrales; por su parte, los pacientes con
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y la mayor parle de tras
tornos ncurológicos manifiestan síntomas mentales como características prin
cipales de su enfermedad.
Tal como pronosticó Kandel, la neurociencia puede devolver el interés inte
lectual a la psiquiatría. En el 2005, este hecho es todavía mas evidente y necesa
rio que en 1998. En la actualidad se dispone de herramientas neurobiológicas
para estudiar los aspectos más desconocidos de la actividad mental como los
procesos inconscientes, las emociones y los impulsos. La genética aportaría no
sólo fiabilidad y validez al diagnóstico psiquiátrico, facilitaría a los médicos la
comprensión de los múltiples subtipos de psicosis y, quizás, ayudaría también a
determinar el tratamiento más indicado para cada paciente. De la misma ma
nera, la psiquiatría ofrece a la biología y la medicina una apreciación de la
complejidad de la actividad mental. Sin embargo, para que puedan cumplirse
las previsiones de Kandel, es necesario que la psiquiatría acepte la existencia
de la neurociencia, no solamente como un instrumento de investigación sino
como fundamento científico de la formación clínica y la práctica cotidiana.
Martin Luther Kingjr. señaló que lo triste de la historia de Rip van Winklc no
era que despertara en un mundo que no le reconocía, sino que estuvo dormi-
intelectual para la psiquiatría» m
do durante toda la Revolución Americana (King, 1959). Cabe esperar, igual
que Kandcl. que la psiquiatría moderna no se quede dormida durante uno de
los periodos mas interesantes del proceso de comprensión de la base biológi
ca de la cognición y la conducta.
Bibliografía
Abbott LF: The iiming game. Nat Neurosci 4:1 15-116, 2001.
Andcrson MC. Ochsner KN. Kuhl B. el al: Ncural syslcms underlymg the suppression
of unwanted memones. Science 303:232-235, 2004.
Bartcls A, Zeki S: The ncural basis of romanlic love. Neurorcport 11:3829-3834, 2000.
Goldapple K. Segal Z, Garson C, et al Modulation of cortical-limbic pathwavs in major
depression. Arch Gen Psychiatry 61:34-41, 2004
Henson RN: Ncuroiniaging studiesol priming. Prog Neurobiol 70:53-81,2003.
The International HapMap Consortium: The International HapMap Projcct Nature
426:789-796. 2003.
Kandcl ER: A new intcllectual framework for psychiatry AmJ Psychiatry 155:457-469,
1998.
King MLJr. “Remaining awake through a great revolution." Morehouse College Com-
mencemcnt. June 2, 1959. Available at: http /Avww.stanford.edu/group/King/libera-
lion_curriculum (docunient 590602-005). Acccssed February 15, 2004.
Middleton FA. Mirnics K, Pierri JN. et al: Gene expression profiling reveáis alterations of
spccific mclabolic pathways in schizophrenia. J Neurosci 22:2718-2729, 2002
Reynolds JH, Desunone R: Interacting roles of altention and visual salience in V4. Neu-
ron 37:853-863, 2003.
Zirhnger M, Kreiman G, Anderson DJ: Amygdala-enrichcd genes identified by microa-
rray technology are restrictcd lo spccific amygdalotd subnuelei. Proc Nati Acad Sci
USA 98:5270-5275, 2001.
CAPITULO 2
.
UN NUEVO MARCO INTELECTUAL

PARA LA PSIQUIATRÍA1
Cuando los historiadores científicos analicen la aparición de la medicina

molecular en la segunda mitad del siglo xx, sin duda observarán la sorpren
dente posición de la psiquiatría durante este periodo. En los años posteriores a
la Segunda Guerra Mundial, la medicina pasó de ser un arte práctico a conver
tirse en una disciplina fundamentada en la biología molecular (Pauling y cois.,
1949); al mismo tiempo, la psiquiatría dejo de ser una disciplina medica para
transformarse en un arle práctico terapéutico. En la década de 1950 y, en algu
nas universidades, hasta la de 1960, la psiquiatría académica abandono de for
ma temporal sus orígenes, basados en la biología y la medicina experimental,
para evolucionar hacia una disciplina centrada en el psicoanálisis y orientada
hacia aspectos sociales, que, sorprendentemente, ignoraba al cerebro como ór
gano de actividad mental.
Este cambio en su centro de atención se debió a diversas causas. Durante el
periodo posterior a la Segunda Guerra Mundial, la psiquiatría universitaria co
menzó a aplicar la introspección psicoanalitica. Esta técnica ofrecía una perspec-
1 Este articulo se publicó inicialmcntc en el Ammcmi Journal oj Psychiatry, volumen

155. número 4, 1998. págs 457-469.
Se trata de una versión ampliada de una conferencia realizada en ocasión del centenario
del New York State Psychiatric Instilutc de la Universidad de Columbia. Recibido el 21 de
julio. 1997; revisión recibida el 4 de noviembre, 1997; aceptado el 11 de noviembre. 1997.
Procedente del Howard Hughes Medical Instituto and Cerner for Neurobiology and Bcha-
vior, Dcpartments oí Psychiatry and Biochcmistry and Molecular Biophysics, Columbia
Univcrsity Collcgc oí Physicians and Surgeons.
El autor agradece a James H. Schwartz y Thomas Jessell las reflexiones sobre este articu
lo durante la elaboración del libro de texto Principies of Ncurul Science.
35
tiva nueva de la riqueza de los procesos de la menie humana y revelaba que

partes importantes de la actividad mental, como algunas causas de la psicopato-
logia, son inconscientes y difícilmente accesibles mediante la introspección
consciente. Al principio, estos descubrimientos se aplicaron principalmente a
lo que entonces se conocía como enfermedades neuróticas y a algunos trastor
nos del carácter. No obstante, después de los ejemplos iniciales de Eugen Bleu-
lcr (1911/1950) y de Cari Jung (1906/1936), la terapia psicoanalítica pasó a
abarcar la práctica totalidad de las enfermedades mentales, como las psicosis más
importantes: la esquizofrenia y las depresiones mayores (Day y Scmrad, 1978;
Fromm-Reichmann, 1948, 1959; Rosen, 1963; Roscnfeld, 1965).
De hecho, la ampliación de la psiquiatría psicoanalítica no se detuvo aquí,
sino que se aplicó a algunas determinadas enfermedades o/gania/s (Alexander,
1950; Sheehan y Hackett, 1978). Gracias a sus experiencias en la Segunda Guerra
Mundial, muchos psiquiatras supusieron que la eficacia terapéutica de la in
trospección psicoanalítica resolvería no sólo los problemas de enfermedad men
tal sino también enfermedades orgánicas como la hipertensión arterial, el asma,
las úlceras gástricas y la colitis ulcerosa, que no respondían con facilidad a los
tratamientos farmacológicos disponibles a finales de la década de 1940. En aquel
entonces, se suponía que estas enfermedades eran psicosomáticas y estaban cau
sadas por conflictos inconscientes.
Por este motivo, al llegar a 1960 la psiquiatría basada en el psicoanálisis cons
tituía el modelo predominante para estudiar todas las enfermedades mentales y.
también, algunas físicas. Mientras, en 1964, la Facultad de Medicina de Har
vard celebraba el vigésimo aniversario de su departamento de psiquiatría basa
da en el psicoanálisis, en el Beth Israel Hospital. Ralph Kahana, miembro del
profesorado de este departamento, resumía de la siguiente manera la posición
predominante de esta disciplina: «durante los últimos 40 años, en gran parte
bajo la influencia del psicoanálisis, la psicoterapia dinámica se ha convertido en
la estrategia curativa más importante para los psiquiatras norteamericanos, y
cada vez ocupa un lugar más destacado en su formación» (Kahana, 1968).
Al fusionar la psiquiatría descriptiva del período anterior a la Segunda Gue
rra Mundial con el psicoanálisis, los psiquiatras aumentaron su poder explicati
vo y sus conocimientos médicos. Por desgracia, al mismo tiempo debilitaron sus
vínculos con la medicina experimental y con el resto de la biología.
Este distanciatniento progresivo de la biología no sólo tuvo su origen en los
cambios sufridos por la psiquiatría, sino que, en parle, también fue causado por
la maduración paulatina de las disciplinas que estudian el cerebro. A finales de
la década de 1940, la neurobiología no estaba preparada ni técnica ni concep
tualmente para estudiar la biología de la mayoría de procesos mentales superio
res y sus trastornos. Para la comunidad científica, la relación entre el cerebro y la
conducta estaba dominada por la idea de que las distintas funciones mentales no
podían estar localizadas en regiones específicas del cerebro. Karl Lashley (1929)
Un nuevo marco intelectual para la psiquiatría m
sostenía esia postura y afirmó que la corteza cerebral era equipotencial, es decir,
que las funciones mentales complejas estaban representadas de manera difusa en
toda la corteza. Según la opinión ele la mayor parte de psiquiatras y de numerosos
biólogos, este concepto de corteza equipotencial imposibilitaba el tratamiento
de la conducta mediante un análisis biológico empírico.
A decir verdad, el origen de la separación entre la psiquiatría y la biología es
anterior. Cuando Sigmund Freud (1954) investigo por primera vez la influen
cia de los procesos mentales inconscientes sobre el comportamiento, empleó
un modelo de comportamiento neuronal con la finalidad de desarrollar una psi
cología científica. Debido a la escasa madurez de las disciplinas que estudiaban
el cerebro, abandonó este modelo biológico por uno totalmente mental que se
fundamentaba en informes verbales de experiencias subjetivas. De la misma ma
nera, durante la década de 1930, B. F. Skinner desestimó las teorías neurológi-
cas en sus estudios de condicionamiento operante para utilizar descripciones ob
jetivas de actos observables (Skinner, 1938).
En un principio, es posible que esta separación fuera tan beneficiosa para la
psiquiatría como para la psicología, puesto que facilito la elaboración de defini
ciones sistemáticas de la conducta y de la enfermedad que no dependían de unas
intcrrelaciones con los mecanismos neuronales que todavía eran muy impreci
sas. Por otra parte, al incorporar el profundo interés del psicoanálisis por la inte
gridad de la historia personal de una persona, la psiquiatría psicoanalítica permi
tió a los médicos encontrar maneras directas y respetuosas de interaccionar con
los pacientes que sufrían enfermedades mentales, además de disminuir el estig
ma social de estos trastornos.
No obstante, la separación inicial entre el psicoanálisis y la neurociencia
postulada por Freud estuvo motivada por la comprensión de que era prematuro
fusionarlas. Durante la evolución del psicoanálisis posterior a Freud, la discipli
na dejó de ser una técnica de investigación limitada a un número reducido de in
telectuales innovadores para convertirse en el marco teórico dominante de la psi
quiatría en Estados Unidos, y también cambió el punto de vista respecto a la
neurociencia. En lugar de considerarse prematura, la fusión entre el psicoanáli
sis y la biología resultó ser innecesaria puesto que la importancia de la neuro
ciencia disminuyó.
Además, a medida que se evidenciaban las limitaciones del psicoanálisis
como sistema de pensamiento autocrítico y riguroso, en lugar de resolverlas de
una manera sistemática, interrogativa y experimental, tal vez uniéndose asi a la
biología para investigar nuevas formas de estudiar el cerebro, la psiquiatría
optó por pasar a la defensiva durante la mayor parte de su época de dominancia
(el período entre 1950 y 1980). Aunque hubo excepciones individuales destaca-
bles, los psiquiatras como colectivo desdeñaron la investigación experimental.
En consecuencia, el psicoanálisis inició un declive intelectual que ha tenido efec
tos perjudiciales sobre la psiquiatría y, debido a su rechazo a las nuevas corrien-
tes de pensamiento, estos efectos han perjudicado de manera especial a la forma

ción de los psiquiatras.
Me permito ilustrar con un ejemplo personal hasta que pumo afectó a mi for
mación psiquiátrica esta actitud tan poco interrogativa. Durante el verano de
1960, abandone mis estudios de posdoctorado en neurocicncia en el National
Institute of Health (N1H) para iniciar un programa de residencia en el Mental
Health Ccnter de Massachusctts, el mayor hospital universitario psiquiátrico de
la Facultad de Medicina de Harvard. Comencé mi formación con otros 20 mé
dicos jóvenes, muchos de los cuales se han convertido en psiquiatras de primer
orden en Estados Unidos: Judith I.ivam Rapoport, Antón Kris, Dan Ruie, Ernest
Hartmann, Paul VVendcr, Joscph Schildkraut, Alan Hobson y George Vaillant. Sin
embargo, durante nuestros años de formación, una época en que se estudiaba
con tranquilidad y se disponía de mucho tiempo libre, no había lecturas obliga
torias ni tampoco recomendadas. No nos aconsejaban libros de texto, y en las se
siones clínicas o la revisión de casos las referencias a estudios científicos eran
muy escasas. A los residentes no se les recomendaba leer ni tan sólo los trabajos
de Freud.
Esta actitud era airibuible en gran parte a nuestros profesores, los directores
del programa de residencia. Insistían en aconsejarnos que no leyéramos. Argu
mentaban que las lecturas interferían con la capacidad del residente para escu
char a los pacientes y que, por ello, sesgaban su percepción de sus explicaciones.
Un comentario famoso que ha sido citado en numerosas ocasiones era que «hay
quien se preocupa por las personas y quien se preocupa por la investigación».
Los esfuerzos de los directores del programa de residencia estaban destinados a
que la psiquiatría psicoanalítica del Mental Health Cerner de Massachuseus, y
tal vez la Facultad de Medicina de Harvard en general, debía formar mejores psi
quiatras y mejores terapeutas; es decir, profesionales preparados para compren
der los problemas existcncialcs del paciente y sentir empalia con ellos.
En el año 1978, Day y Semrad resumieron esta idea de la siguiente manera:
La esencia de la terapia con pacientes esquizofrénicos es la interacción de los recur
sos creativos del terapeuta y el paciente. Conviene que el terapeuta recurra a sus propias
experiencias y convierta su conocimiento de los principios terapéuticos en una inte
racción útil para el paciente al mismo tiempo que reconoce, evoca y expande la expe
riencia y la creatividad del paciente, de esta manera ambos aprenden y evolucionan.
A fin de interesar a un paciente esquizofrénico en la terapia, la actitud principal del
terapeuta debe ser la de aceptar al paciente tal como es: sus objetivos en la vida, sus va
lores y su comportamiento, incluso cuando éstos sean distintos y, con frecuencia,
opuestos a los suyos. Aceptar al paciente y su forma de ser, en su estado de descom
pensación, es el objetivo primordial del terapeuta durante esta aproximación. Como
resultado, el terapeuta se ve obligado a buscar satisfacciones personales en otras fuen
tes. Su trabajo es muy agotador a causa de las contradicciones, porque debe apreciar
al paciente, esperar que cambie y, además, obtener satisfacciones personales por otras
vías y soportar la frustración.
Un nuc lectual para la psiquiatría
El consejo era acertado hasta cierto punto, incluso si se considera desde el

momento actual. Esta perspectiva humana y compasiva enseñaba a escuchar a
los pacientes con atención y de forma comprensiva y permitía a los estudiantes
el desarrollo de la empatia fundamental para lodos los aspectos de la relación te
rapéutica. Sin embargo, como marco para una formación psiquiátrica diseñada
para formar a psiquiatras académicos de primera linca, era incompleta. Para la
mayor parte ele los residentes constituía una limitación intelectual y para aque
llos que mostraban un mayor talento resultaba asfixiante.
La exigencia casi surrealista de empatia apenas dejaba lugar para el conteni
do intelectual Por ejemplo, en el Mental Health Cerner de Massachusctts no se
realizaban sesiones de debate. No se invitaba a conferenciantes externos de for
ma periódica para que hablaran a los residentes sobre las cuestiones clínicas o
científicas de actualidad. La principal actividad coordinada para los residentes
era una sesión de terapia de grupo semanal (con un director estupendo y muy
experimentado) en la que los residentes eran los integrantes del grupo, es decir,
los pacientes.
Las primeras sesiones clínicas que se llevaron a cabo en el Mental Health
Cerner de Massachusctts, en 1965, fueron fruto de la insistencia de los residentes y
de nuestra sed de conocimientos. Para iniciar estas sesiones, diversos residentes
intentamos convencer a psiquiatras de la zona de Boston para que hablaran so
bre la base genética de las enfermedades mentales. No encontramos a ninguno: no
había un solo psiquiatra en todo Boston que estuviera interesado por este tema o
que lo hubiera considerado seriamente. Finalmente, conseguimos que Ernst
Mayr, eminente biologo ele Harvard y amigo de Franz Kallman, además de uno de
los fundadores de la genética psiquiátrica, viniera a darnos una charla.
Conviene destacar que esta es una descripción muy esquemática de las debi
lidades de un entorno que tenía numerosos puntos fuertes y cualidades excelen
tes. La calidad intelectual de los residentes era notable y la dedicación del per
sonal docente a su formación y al tratamiento de los pacientes eran admirables.
Por otra parte, he descrito la tendencia predominante del centro, pero también
había otras tendencias contrapuestas. Aunque los directores del programa edu
cativo desaconsejaran tanto la lectura como la investigación, el director del
centro, Jack Ewalt, fomentaba la investigación con gran entusiasmo. Además, es
toy seguro que durante este período la psiquiatría de Harvard estaba en claro de
sacuerdo con el resto del país, y que la falta de interés por la erudición no se ex
tendía a las demás facultades de psiquiatría a nivel nacional. Es evidente que esta
falla de interés no existía en la Universidad de Washington, con Eli Robins, ni en
diversos centros del medio oeste de Estados Unidos o en la Universidad John
Hopkins, con Seymour Kcty (1959); pero en Boston y en otras instituciones de
las costas este y oeste se popularizó la ausencia de interrogación crítica.
La década de 1960, cuando hice mi residencia, marcó un punto decisivo en la
psiquiatría norteamericana. En primer lugar, comenzaron a aparecer tratamien-
ios nuevos y eficaces, es decir, los psicofármacos. Al principio, algunos supervi

sores desaconsejaron su utilización, bajo la suposición que estaban diseñados
para disminuir nuestra ansiedad más que la de los pacientes. A mediados de la
década de 1970, el ámbito terapéutico había sufrido tamos cambios que la psi
quiatría se vio obligada a integrar la neurociencia. aunque sólo fuera para com
prender el funcionamiento de los tratamientos farmacológicos específicos.
La aparición de la psicofarmacología modifico la psiquiatría, y estos cambios
volvieron a situarla en el centro de atención de la medicina universitaria. Tres fac
tores intervinieron en este proceso. En primer lugar, aunque en el pasado el ar
senal terapéutico de la psiquiatría fuera uno de los menos efectivos de la medici
na, en esos momentos disponía de tratamientos eficaces para las principales en
fermedades mentales y de algo que no distaba de ser una cura practica para dos de
las tres enfermedades mas devastadoras: la depresión y la enfermedad maniaco-
depresiva. En segundo lugar, tras el impulso inicial de Eli Roberts en la Universi
dad de Washington y el posterior respaldo de Roben Spitzer en el Psychiatric Ins-
liiute del estado de Nueva York, de la Universidad de Colombia, se definieron
nuevos criterios validados clínicamente y objetivos para diagnosticar las enferme
dades mentales. Por último, Scymour Kety utilizo su posición c influencia en el
NIH para despertar un nuevo interés por la biología de las enfermedades menta
les y, en particular, por la genética de la esquizofrenia y la depresión.
Al mismo tiempo, desde 1980 se han producido grandes avances en las dis
ciplinas que estudian el cerebro, en especial por lo que se refiere al análisis de la
distribución de los distintos aspectos de la función cerebral en diferentes regio
nes del cerebro. Por esta razón, hoy en día los psiquiatras tienen una oportuni
dad nueva y única, pues los biólogos necesitan quien les aconseje en el estudio
del funcionamiento mental. La psiquiatría y la psicología cognitiva pueden
contribuir de forma inestimable como guías y tutores de las disciplinas que estu
dian el cerebro. Uno de los puntos fuertes de la psiquiatría, la psicología cogni-
tiva y el psicoanálisis reside en sus puntos de vista. Estas tres disciplinas pue
den indicar a la biología las funciones mentales que conviene estudiar para com
prender por completo la biología de la mente humana. En esta interacción, la
psiquiatría desempeña un doble papel: en primer lugar, puede buscar respuestas
a las preguntas de su ámbito y, en segundo lugar, puede plantear las preguntas
conductuales que la biología necesita responder si se pretenden comprender en
profundidad los procesos mentales más complejos del hombre.
Marco común para la psiquiatría y la neurociencia
Gracias a las innovaciones en neurociencia de los últimos años, tanto la psi

quiatría como la ncurobiología están en una mejor situación para aproximarse
entre sí, un acercamiento mediante el cual los conocimientos de la perspectiva
Un nueve•} ¡roa®i(5üectual para la . psiquiatría
psicoanalítica facilitarán una mejor comprensión del fundamento biológico de la

conducta. Como primer paso, en este artículo se define un marco intelectual di
señado para sincronizar la corriente de pensamiento psiquiátrico actual y la for
mación de los futuros médicos con la biología moderna.
Este marco puede simplificarse en cinco principios que resumen la opinión
actual de los biologos en cuanto a la relación de la mente con el cerebro.
Pi Ínter principio Todos los procesos mentales, incluso los procesos psicológi
cos más complejos, son consecuencia de operaciones del cerebro. El principio
fundamental de este concepto es que aquello a lo que nos solemos referir como
mente es un conjunto de funciones llevadas a cabo por el cerebro. Las acciones
del cerebro están detrás no solo de las conductas motrices relativamente simples
como caminar o comer, sino de todas las acciones cognilivas complejas como
pensar, hablar, escribir literatura y música o crear arte. En consecuencia, los tras
tornos del comportamiento característicos de las enfermedades mentales son
alteraciones de la función cerebral, incluso en aquellos casos en los que sea evi
dente que estas alteraciones tienen un origen ambiental.
Segundo principio. Los genes y las proteínas que codifican determinan en gran
medida el patrón de interconexiones entre las neuronas cerebrales y los detalles
de su funcionamiento. Por ello, los genes y, especialmente, sus combinaciones,
ejercen un gran control sobre la conducta. La conclusión de todo ello es que la
genética es uno de los principales factores que influyen en la aparición de las en
fermedades mentales.
Tercer principio. Las alteraciones genéticas no justifican por sí solas toda la va-
riancia de las principales enfermedades mentales. Los factores sociales o del de
sarrollo también tienen una importancia fundamental. Del mismo modo que
las combinaciones de genes afectan al comportamiento y la conducta social, el
comportamiento y los factores sociales influyen sobre el cerebro al interaccionar
con él para modificar la expresión genética y, en consecuencia, la función de las
células nerviosas. El aprendizaje, incluso el que genera una conducta disfuncio
nal, produce modificaciones en la expresión genética. Por este motivo todo lo
«aprendido» termina expresándose como «naturaleza».
Cuarto principio. Las alteraciones de la expresión genética inducidas por el
aprendizaje provocan cambios en los patrones de conexión neuronal. Estos cam
bios no sólo contribuyen al fundamento biológico de la individualidad sino que,
al parecer, son inducidos por los imprevistos sociales.
Quinto pñncipio. Cuando la psicoterapia o la (isisfcncici psicológica son eficaces y
producen cambios a largo plazo en el comportamiento, cabe suponer que los consi
guen a través del aprendizaje, provocando cambios en la expresión genética que
modifican la fuerza ele las conexiones sinápticas y modificaciones estructurales
que alteran el patrón anatómico de interconexiones entre las neuronas cerebrales. A
medida que aumente la resolución de las técnicas de neuroimagen, debería ser po
sible llevar a cabo evaluaciones cuantitativas de los resultados de la psicoterapia.
A continuación se analiza cada uno de estos principios, se explican los funda

mentos experimentales de este nuevo marco y también sus consecuencias para
la teoría y la práctica de la psiquiatría.
Todas las funciones mentales son consecuencia

de funciones cerebrales
Este principio es tan básico para el pensamiento biológico y medico tradi

cionales (desde hace más de un siglo) que prácticamente se ha convertido en
un tópico y no requiere explicación. Este principio constituye la principal su
posición sobre la que se fundamenta la neurociencia. y esta respaldada por innu
merables pruebas científicas. Las lesiones cerebrales especificas provocan altera
ciones correspondientes del comportamiento, y estas alteraciones se manifiestan
mediante cambios característicos en el funcionamiento del cerebro (Kandel y
cois., 1991). No obstante, conviene destacar dos aspectos.
En primer lugar, aunque hoy en día los biólogos acepten este principio, los
detalles de la relación entre el cerebro y los procesos mentales, en particular la
manera en la que el cerebro genera los distintos procesos mentales, todavía no se
conocen en profundidad y son muy difusos. En este punto, el gran desafío para
la biología y la psiquiatría es definir esta relación en términos satisfactorios tan
to para los biólogos del cerebro como para los psiquiatras de la mente.
En segundo lugar, la relación de la mente con el cerebro es menos evidente,
más sutil y, tal vez, más controvertida si se tiene en cuenta que los biólogos
aplican este principio a todos los aspectos de la conducta, desde los pensamien
tos más privados hasta las expresiones emotivas más visibles. El principio es
aplicable a los comportamientos de personas individuales, a los comportamien
tos entre personas y al comportamiento social en los grupos de personas. Hasta
cierto punto ello indica que toda la sociología es sociobiologia, ya que los proce
sos sociales representan, en cierta medida, funciones biológicas. Conviene aña
dir que la formulación de una relación entre los procesos sociales (e incluso los
psicológicos) y las funciones biológicas no es forzosamente la mejor solución
para facilitar la comprensión de la dinámica social. Es posible que, para mu
chos aspectos de la conducta social o individual, la biología no proporcione un
nivel de análisis óptimo, o ni siquiera un nivel informativo, del mismo modo
que, a menudo, la resolución subatómica puede no ser el nivel óptimo para
analizar problemas biológicos. Sin embargo, es importante señalar que existen
fundamentos biológicos para todas las acciones sociales.
Esta parle del principio se enfrentó a la oposición inicial de numerosos profe
sionales, en especial las de algunos sociólogos, y puede ilustrarse mediante el
ejemplo del Cerner for Advanced Studies in the Bchavioral Sciences de Palo Alto
(California), tal vez el primer grupo de expertos estadounidenses en el campo de
QüBEESEuS reo intelectual para la psiquiatría
las ciencias sociales. En su informe anual de 1996, csic centro describía la pla
nificación de un proyecto especial llamado Cultura. Mente y Biología. A medi
da que progresaban los preparativos para este proyecto, resultó evidente que mu
chos sociólogos sentían una profunda y persistente antipatía hacia las ciencias
biológicas, porque asociaban las corrientes de pensamiento biológico a una vi
sión de la naturaleza humana que consideraban simplista, equivocada y peli
grosa desde un punto de vista social y etico. Puesto que se había demostrado que
dos de los primeros enfoques biológicos de las ciencias sociales que tuvieron ma
yor influencia (el polémico racismo y el darwmismo social) eran mieleciualmen-
te estériles y socialnicnic destructivos, numerosos científicos cuestionaron esta
idea. Se oponían al siguiente concepto:
Las propiedades de un oiganisino vivo (no sólo su fonna física sino también sus tenden
cias conductuales, capacidades y expectativas de futuro) son Miotcno/cs y, por tanto, nf ri-
buibles a sus genes De acuerdo con el concepto de naturaleza humana que muchos cien
tíficos asocian con el pensamiento biológico, las diferencias y similitudes individuales y
de grupo en cuanto a la forma física, las tendencias conductuales. las capacidades y las
expectativas de futuro también pueden explicarse a través de los genes... En consecuen
cia, numerosos autores rechazan la importancia del pensamiento biológico en cuanto al
comportamiento y. en su lugar, sostienen que existe algún tipo de dualismo ciurpo-mcn-
tc radical en el cual se supone que los procesos y los productos de la mente tienen muy
poco en común con los procesos y los productos del cuerpo. (Informe Anual, Ccntcr
for Advanced Studies in thc Behavioral Sciences. 1996; las cursivas sou mías.)
¿Cuál es la causa del malestar que experimentan los sociólogos? Como ocu
rre con el conocimiento en general, los conceptos biológicos son un arma de do
ble filo: pueden utilizarse con buenos o malos fines, para provecho privado o be
neficio público. En manos de personas mal informadas o malintencionadas,
la selección natural se distorsionó hasta convertirse en el darwinismo social, y la
genética se tergiversó hasta convertirse en la eugenesia. Las disciplinas que estu
dian el cerebro también han sido empleadas erróneamente, y pueden serlo de
nuevo para controlar y manipular a la sociedad. ¿Es posible garantizar que los
avances neurobiológicos servirán para enriquecer la vida humana y aumentar la
comprensión entre personas? La única manera de fomentar un uso responsable
de estos conocimientos es fundamentar estas aplicaciones de la biología en po
lítica social sobre una comprensión de la biología.
En cierta medida, el malestar de los sociólogos procede de dos malentendidos
(que no sólo comparten los sociólogos): en primer lugar, que los biólogos opinan
que los procesos biológicos están determinados de forma estricta por los genes y,
en segundo lugar, que la única función de los genes es la transmisión inexorable de
la información hereditaria desde una generación hasta la siguiente. Estos dos
conceptos profundamente equivocados son la causa de que se crea que los genes
que son invariables e incontrolables, y no pueden ser modificados por los aconte
cimientos externos, ejercen una influencia inevitable sobre el comportamiento de
los individuos y sus descendientes. Según este punto de vista, los condicionamien
tos sociales tienen escasa influencia sobre la conducta humana, de hecho, no tie
nen ningún poder frente a la acción predeterminada c inexorable de los genes.
Esta noción fatalista y esencialmente errónea estuvo detrás de los movi
mientos de eugenesia de las décadas de 1920 y 1930. Como fundamento para
una política social, esta idea justifica el fomento del temor y la desconfianza ha
cia las personas de mentalidad más abierta. Sin embargo, esta opinión se basa
en una interpretación totalmente errónea del funcionamiento de los genes, que
podrían incluso pasar por alto los psiquiatras. El concepto de mayor importan
cia en esta cuestión es que los genes tienen una doble función.
En primer lugar, sirven como plantillas estables que pueden replicarse de ma
nera fiable. Esta función de plantilla la lleva a cabo cada gen, en todas las células
del cuerpo, incluso en los gametos. Ésta es la función que proporciona copias de
cada gen a las generaciones posteriores. La fidelidad de replicación de esta plan
tilla es elevada. Además, la plantilla no sufre los efectos de ningún tipo de expe
riencia social. Únicamente puede alterarse mediante mutaciones, las cuales son
raras y, con frecuencia, aleatorias. Es evidente que esta función transmisora de
los genes escapa a cualquier tipo de control individual o social.
En segundo lugar, los genes determinan el fenotipo: la estructura, función y
demás características biológicas de la célula en la que se expresan. Esta segunda
función del gen se denomina función de transcripción. A pesar de que casi todas
las células del cuerpo contienen todos los genes presentes en cualquier otra cé
lula, en un determinado tipo de células (ya sea un hepatocito o una neurona)
sólo se expresa (transcribe) una pequeña parte de ellos, tal vez entre el 10 y el
20%. Todos los demás genes son reprimidos eficazmente. LJn hepatocito es un
hepatocito y una célula cerebral es una neurona porque cada una de estas célu
las expresa sólo un subgrupo determinado de la población total de genes. Cuan
do un gen se expresa en una célula, controla su fenotipo; es decir, la elabora
ción de proteínas específicas que determinan el carácter de la célula.
Mientras que en la función de plantilla, la secuencia de un gen (y la capacidad
del organismo para replicarla) no se ve afectada por el ambiente, la función de
transcripción de un gen (su capacidad para controlar la elaboración de proteínas
específicas en una determinada célula) está muy regulada y esfíi regulación es sen
sible a los factores ambientales.
Los genes tienen dos regiones (fig. 2-1). La región codificadora codifica el
ARNtn, el cual, a su vez, codifica una proteína específica. La región reguladora
suele estar por encima de la codificadora y consta de dos elementos de ADN. El
elemento promotor es una zona en la que la enzima ARN polimerasa comienza a
leer y transcribir la región codificadora del ADN en ARNm. El elemento poten
ciador reconoce las señales proteicas que determinan en qué células y en qué
momento, la polimerasa transcribirá la región codificadora. Por este motivo, un
número reducido de proteínas o reguladores de la transcripción, que se unen a
lectual para la psiquiatría
------Región reguladora Región codificadora

Potenciador Promotor Caja
(distai) (proximal) TATA
Punto de inicio
-H lili VA
\ Sitio de unión Exón Intrón
A
Proteína Proteina
reguladora 1 reguladora 2
_ FTIIO
wQ
■i ■■
FTIIB 4
f-nrmzr
FTIIA
Proteina Proteína
B reguladora 2 reguladora 1
FTIlD
ftii - FTIIA
HTTTiMlí
c HACIA —►
FIGURA 2-1. Control genético de la transcripción.

En A, el gen cucariota característico tiene tíos regiones. La región codificadora es transcrita
por la ARN polimerasa ll en un ARNm y, a continuación, traducida en una proteina especifi
ca. La región reguladora, que consta tic elementos potenciadores y de un elemento promotor
(que contiene la denominada «caja TATA» |T: tintina; A. adenina)}, regula la iniciación de la
transcripción del gen estructural.
Las proteínas reguladoras de la transcripción unen las regiones promotora y potenciadora.
En B. conjunto de proteínas (como los factores de la caja TATA HA, ÍIB. IlD y otros) que se une a
la caja TATA, al promotor y a las regiones estimuladoras distales.
En C, las proteínas que se unen a la región estimuladora causan un entrelazamiento del ADN y,
por tanto, permiten el contacto de las proteínas reguladoras que se unen a los estimuladores dis
lates con la polimerasa.
(Adaptado de Schwariz y Kandcl. 19Ó5.)
ilisiintos segmentos del elemento intensificado!" controlan la frecuencia con

que la ARN polimerasa se une al elemento promotor y transcribe el gen. Los es
tímulos internos y externos (las fases del desarrollo del cerebro, las hormonas, el
estrés, el aprendizaje y la interacción social) modifican la unión de los regulado
res de transcripción con el elemento intcnsificador y, de este modo, se seleccio
nan distintas combinaciones de reguladores. Este aspecto de la regulación de los
genes suele llamarse regulación cpigenética.
Hn otras palabras, la regulación de la expresión genética por los factores so
ciales hace que todas las funciones corporales, incluso todas las cerebrales, estén
expuestas a las influencias sociales. Estas influencias se incorporan biológica
mente mediante la modificación de la expresión de determinados genes en neu
ronas concretas o en regiones especificas del cerebro. Estas alteraciones motiva-
das por factores sociales se transmiten culluralmcnte. Sin embargo, no se incor

poran al esperma y al óvulo y, por tanto, no se transmiten genéticamente. En
los humanos, la capacidad de modificar la expresión genética a través del apren
dizaje (de una forma no transmisible) es muy eficaz y ha generado un nuevo tipo
de evolución: la evolución cultural. La capacidad de aprendizaje de los humanos
está tan desarrollada que la humanidad cambia mucho más por evolución cultu
ral que por evolución biológica. Las dimensiones de cráneos fósiles indican que
el tamaño del cerebro humano no ha cambiado desde la aparición del Homo sa
piens, hace aproximadamente 50.000 años; a pesar de ello, es evidente que la cul
tura humana ha evolucionado de manera espectacular durante este periodo.
Los genes intervienen en gran medida en la función

mental y pueden ser parcialmente responsables
de las enfermedades mentales
En este apartado, analizare la intervención de la función de plantilla del ADN,

es decir, de los aspectos hereditarios de la acción de los genes. En primer lugar,
cabe preguntarse ¿de qué manera intervienen los genes en la conducta? Evi
dentemente, los genes no codifican el comportamiento de una forma directa.
Cada uno de ellos codifica una única proicma, y por si solo no puede codificar
un determinado comportamiento. La conducta se genera en circuitos ncurona-
les en los que están involucrados muchas células, cada una de las cuales expre
sa genes específicos que controlan la producción de proteínas concretas. Los
genes expresados en el cerebro codifican proteínas importantes para alguno dé
los pasos del desarrollo, el mantenimiento y la regulación de los circuitos neuro-
nales que son responsables del comportamiento. Es necesaria una gran varie
dad de proteínas (estructurales, reguladoras y catalíticas) para la diferenciación
de una sola célula nerviosa, y el desarrollo y funcionamiento de un circuito neu-
ronal requiere muchas células y un número más elevado de genes.
Para explicar lo que en la actualidad se consideran variaciones en la función
de plantilla de un gen, Darwin y otros científicos que apoyaban sus teorías pos
tularon que las variaciones en la conducta humana podrían deberse, en parte, a
la selección natural. En tal caso, algunos de los elementos de la variación con-
ductual de cualquier población serian alribuibles a una base genética. A su vez,
una parte de esta variación debería ser el producto evidente de diferencias here
ditarias. Se ha comprobado que el diseño de estudios comparativos sobre los fac
tores hereditarios en el comportamiento humano es complicado, porque no es
posible ni conveniente controlar el entorno de una persona con fines experimen
tales, excepto en situaciones muy concretas. Por esta razón, los estudios condue-
tualcs de gemelos idénticos aportan información relevante que no puede obte
nerse utilizando otros métodos.
qqEESSSESfreo intelectual para la psiquiatría
Los gemelos idénticos comparten el mismo genoma y, por ello, tienen la ma
yor similitud genética posible. En consecuencia, las similitudes entre gemelos
idénticos que han sido separados en la infancia y educados en hogares distin
tos, una situación que no es frecuente, son atribuibles más a los genes que al
entorno. Los gemelos idénticos, comparados con un grupo de personas equiva
lente en edad, sexo y nivel socioeconómico, comparten un numero considerable
de rasgos concluctuales, como los gustos, las preferencias religiosas y los intere
ses laborales, tres factores que suelen considerarse determinados por la sociedad
y que son características distintivas de una persona Estas observaciones indican
que el comportamiento humano tiene un componente hereditario significativo.
No obstante, estas similitudes distan mucho de ser perfectas. Los gemelos pue
den ser muy distintos. Por este motivo, los estudios con gemelos también des
tacan la importancia de las influencias del entorno y muestran claramente que
los factores ambientales son fundamentales (Kandel y cois., 1991).
Con las alteraciones de la conducta y las enfermedades mentales se produce
una situación parecida. La primera prueba directa de que los genes son impor
tantes en la aparición de la esquizofrenia la aportó Franz Kallmann (1938) en la
década de 1930. Este científico se sorprendió al comprobar que la incidencia
mundial de la esquizofrenia es la misma, alrededor del 1%. pese a que los facto
res sociales y ambientales varían de forma considerable en cada región. A pesar
de ello, observó que la incidencia de la esquizofrenia entre los padres, los hijos
y los hermanos de pacientes esquizofrénicos es del 15%, una prueba evidente
de que la enfermedad se transmite entre familiares. Sin embargo, no es posible
inferir una base genética para la esquizofrenia a partir de su mayor incidencia en
familias. No todas las enfermedades que se dan en una familia son necesaria
mente genéticas: la riqueza y la pobreza, las costumbres y los valores también
forman parte de la herencia familiar y, tiempo atrás, incluso las carencias alimen
ticias, como la pelagra, se transmitían entre familiares.
Para distinguir la genética de los factores ambientales, Kallmann utilizó estu
dios de gemelos y comparó los porcentajes de enfermedad en gemelos idénticos
(inonocigóticos) y fraternales (bicigóticos). Tal como se ha dicho con anteriori
dad, los gemelos inonocigóticos comparten la práctica totalidad de sus genes.
En cambio, los bicigóticos sólo comparten el 50% de sus genes y genéticamente
son equivalentes a los hermanos. Por esta razón, si todas las causas de la esqui
zofrenia son genéticas, los gemelos inonocigóticos deberían ser idénticos en su
tendencia a manifestar la enfermedad. Aún cuando los factores genéticos fueran
necesarios pero no suficientes para la aparición de la esquizofrenia, la inter
vención de los factores ambientales determinaría que el gemelo monocigótico
de un paciente esquizofrénico corriera un riesgo muy superior al de un gemelo
bicigótico. La tendencia de los gemelos a padecer la misma enfermedad se lla
ma concordancia. Los resultados de algunos estudios de gemelos han estableci
do que la concordancia para la esquizofrenia en gemelos inonocigóticos se apro-
xima al 45%, en comparación con alrededor de un 15% en los bicigóticos, que es

bástanle similar a la de los hermanos.
Con el objetivo de diferenciar todavía más los efectos de la naturaleza y los dé
la educación, Heston (1970) estudió a pacientes de los Estados Unidos y Rosent-
hal y cois. (1971) estudiaron a pacientes de Dinamarca. En ambos estudios, el
porcentaje de esquizofrenia observado era mayor entre los familiares biológicos
de niños adoptados que padecían esquizofrenia que entre los de niños adoptados
sanos. La diferencia entre los porcentajes, entre el 10 y el 15%, era la misma que
había observado Kallmann anteriormente
Este patrón familiar de la esquizofrenia es mucho más evidente en un análisis
de los datos del estudio llevado a cabo en Dinamarca que realizo Gottestnan
(1991). Este autor examinó los dalos de 40 pacientes daneses esquizofrénicos c
identificó a todos los familiares con esquizofrenia a partir de arboles genealógicos
fiables. A continuación, clasificó a los familiares en función del porcentaje de ge
nes que compartían con el paciente esquizofrénico y observó una mayor inciden
cia de la esquizofrenia entre los familiares de primer grado (los que comparten el
50% de los genes del paciente, como sus hermanos, sus padres y sus hijos) que en
tre los de segundo grado (los que comparten el 25% de los genes del paciente,
como sus tías y tíos, sus sobrinos y sus nietos). Incluso los parientes de tercer gra
do, que tan sólo comparten el 12,5% de los genes del paciente, presentaban una in
cidencia de esquizofrenia que superaba al 1% de la población general. Estos dalos
indican claramente que la enfermedad tiene un componente genético.
Si la esquizofrenia fuera atribuiblc únicamente a anomalías genéticas, el por
centaje de concordancia de los gemelos monocigóticos, que comparten casi lo
dos sus genes, se aproximaría al 100%. El hecho de que el porcentaje sea del 45%
indica de manera evidente que los factores genéticos no son su único origen
Esta diversidad de causas también se aprecia en los resultados de estudios sobre
la transmisión genética de esta enfermedad. En general, los estudios relativa
mente sistemáticos de árboles genealógicos bastan para determinar si una en
fermedad se transmite mediante una herencia mendeliana dominante o recesiva,
pero no se ha demostrado que la esquizofrenia se transmita de este modo. La ex
plicación más plausible para la insólita transmisión genética de la esquizofrenia
es que se trata de una enfermedad multigénica que produce variaciones en los
alelos de entre 10 y 15 loens de la población mundial y que. posiblemente, sean
necesarias combinaciones de entre tres y cinco locas para que una persona sufra
la enfermedad. Por otra parte, cada uno de estos genes puede tener diferentes
grados de pencltancia.
En una población natural, todos los genes de lodos los locas están presentes en
diversas formas distintas y relacionadas de forma estrecha, en lo que clenomina-
mos alelos. La penctrancia de un alelo depende de su interacción con el resto del
genoma, así como de factores ambientales. Un gemelo puede heredar un conj
unto de genes que programen un gran crecimiento, pero con una alimentación
Un nue' Hu arco intelectual para la psiquiatría
inadecuada lo más probable es que nunca llegue a ser alto. De la misma mane
ra, no todas las personas que tienen el mismo gen dominante y anómalo de la
corea de l luntinglon manifestarán sus trastornos motores y las alteraciones
cognitivas que suelen acompañarlos; es posible que algunas manifiesten una for
ma más leve de la enfermedad.
Igual que sucede en otras enfermedades poligénicas, como la diabetes y la
hipertensión arterial, se supone que la mayoría de tipos de esquizofrenia no sólo
requieren la acumulación de diversas anomalías genéticas, sino también la ac
ción de distintos factores del desarrollo y ambientales. Para comprender la esqui
zofrenia, es básico entender la manera en que se combinan los genes para predis
poner a una persona a padecer una enfermedad y determinar la forma en que el
entorno afecta a la expresión de estos genes.
Sin embargo, el hecho de que intervengan distintos genes no significa que, en
algunos casos, cada uno de ellos no sea esencial para la expresión de una con
ducta. La influencia de cada gen en el comportamiento se demuestra mejor en
organismos mas simples, como las moscas del vinagre o los ratones, en los cua
les pueden estudiarse con mayor facilidad las mutaciones de un solo gen. Las
mutaciones de un único gen en Drosophila o en ratones pueden provocar ano
malías en diversas conductas, tanto en las aprendidas como en las innatas, como
el cortejo o la locomoción.
La conducta también modifica la expresión genética
En las secciones anteriores he abordado la función de replicación de los genes,

que es hereditaria pero no regulada. A continuación, analizo el aspecto de la fun
ción genética que está regulado pero no se transmite. Los resultados de estudios
sobre el aprendizaje en organismos simples aportaron las primeras pruebas de
que la experiencia produce cambios persistentes en la efectividad de las conexio
nes nerviosas, porque altera la expresión genética. Esta observación tiene impor
tantes consecuencias que deberían redefinir nuestra visión de la influencia rela
tiva de los procesos sociales y biológicos en la modificación de la conducta.
Para apreciar la importancia de esta relación, conviene analizar brevemente la
situación de la psiquiatría en Estados Unidos en el año 1968, cuando se publicó
el DSM-II. En aquel momento, existía la opinión generalizada de que los deter
minantes biológicos y sociales del comportamiento actúan sobre niveles distin
tos de la mente: un nivel tenia una base empírica evidente y el otro todavía no se
había descrito. En consecuencia, hasta la década de 1970 las enfermedades psi
quiátricas solían clasificarse en dos categorías principales: orgánicas y funcio
nales. Por esta razón, en 1978 Scltzer y Frazier escribieron que «el término sín
drome cerebral orgánico se utiliza en general para definir las enfermedades por
alteración del funcionamiento del sistema nervioso que se manifiestan a través
de síntomas psiquiátricos, para diferenciarlas de la mayoría de síndromes psi

quiátricos que denominamos "funcionales’ ».
Entre estas enfermedades mentales orgánicas se incluían las demencias, como
la enfermedad de Alzhcimer, y las psicosis tóxicas, como las que provoca el con
sumo crónico de cocaína, heroína o alcohol Las enfermedades mentales fun
cionales no sólo comprendían las enfermedades neuróticas sino también las de
presivas y las esquizofrenias.
Esta diferenciación tiene su origen en las observaciones de los neuroanato-
mopatólogos del siglo xtx, que en sus estudios sobre el cerebro de los pacien
tes durante las autopsias detectaron anomalías evidentes y demostrables de la
estructura cerebral en algunas enfermedades, pero no en todas. Las enferme-
dades en las que existían pruebas anatómicas de lesiones cerebrales se llama
ban orgánicas, mientras que aquellas que no teman esta característica se lla
maban funcionales.
Esta clasificación, que hoy en día está claramente anticuada, no tiene base
científica. Todas las modificaciones del comportamiento repercuten en el siste
ma nervioso, y todos los cambios permanentes en el sistema nervioso se mani
fiestan a través de cambios estructurales en algún nivel de resolución. Es proba
ble que la experiencia sensorial cotidiana, la privación sensorial y el aprendiza
je produzcan un debilitamiento de las conexiones sináptícas en determinadas
circunstancias y un fortalecimiento de las mismas en otras distintas. En la actua
lidad ya no se cree que sólo algunas enfermedades (las orgánicas) afectan a la
actividad mental a través de cambios biológicos en el cerebro mientras que otras,
las funcionales, no causan estos efectos. El fundamento de este nuevo marco
intelectual de la psiquiatría es que lodos los procesos mentales son biológicos y,
por este motivo, cualquier alteración de los mismos debe ser orgánica.
Como puede apreciarse en el DSM-IV, los trastornos mentales deben clasificar
se de acuerdo con criterios que no se basen en la presencia o ausencia de ano
malías anatómicas macroscópicas. La ausencia de cambios estructurales detecta-
bles no elimina la posibilidad de que se ésten produciendo otros cambios más
sutiles y no por ello menos importantes. Es posible que las limitaciones ele las
técnicas disponibles en la actualidad impidan detectar estas alteraciones. Para
demostrar la naturaleza biológica del funcionamiento mental son necesarias
metodologías anatómicas más avanzadas que la histología microscópica super
ficial que utilizaban los anatomopatólogos del siglo xtx. Con el fin de clarificar
tales cuestiones, conviene definir una neuropatología de las enfermedades men
tales que se base tanto en la función como en la estructura anatómicas. Los
instrumentos de diagnóstico por la imagen, como la tomografia por emisión de
positrones (TEP) y la resonancia magnética funcional (RMf), ofrecen la po
sibilidad de explorar el cerebro humano con técnicas no agresivas y con una
resolución que comienza a aproximarse al nivel necesario para la comprensión
de los mecanismos de la actividad mental y, en consecuencia, de los trastornos
¡lectual para la psiquiatría 31
mentales. Actualmente, estos métodos se aplican al estudio de la esquizofre
nia. la depresión, los trastornos obsesivo-compulsivos y los trastornos de ansie
dad (Jones. 1995).
A continuación, deberíamos formular la siguiente pregunta: ¿de qué modo
los procesos biológicos del cerebro originan acontecimientos mentales y. a su
vez. de qué modo los factores sociales modulan la estructura biológica del cere
bro? Cuando se tiene como objetivo la comprensión de una determinada enfer
medad mental, es necesario determinar si es preferible investigar hasta que
punto este proceso biológico esta determinado por factores genéticos y del de
sarrollo. y si lo determinan factores ambientales o sociales o si. por el contrario,
esta determinado por algún agente tóxico o infeccioso. Incluso aquellas altera
ciones mentales que supuestamente están mas condicionadas por los factores so
ciales deben tener un componente biológico, puesto que se está modificando la
actividad del cerebro.
Nueva perspectiva de la relación entre las enfermedades

mentales hereditarias y las adquiridas
Hn las escasas ocasiones en las que ha sido posible analizar ele manera riguro
sa los cambios persistentes en las funciones mentales, se ha demostrado que es
tas funciones causan alteraciones en la expresión de los genes. Por esta razón,
cuando se estudian notificaciones concretas que provocan estados mentales per
sistentes, ya sean normales o perturbados, también conviene identificar las alte
raciones en la expresión genética. Tal como se ha explicado anteriormente, hoy
cti día se ha demostrado claramente que la predisposición a las principales psi
cosis (la esquizofrenia y los trastornos maniaco-depresivos) es hereditaria. Es
tas enfermedades son parcialmente causadas por alteraciones de la función de
plantilla del gen, que provocan anomalías en el ARNm y las proteínas. Por este
motivo podría suponerse que, en la medida en que las enfermedades psiquiátri
cas como el síndrome de estrés postraumático se adquieren a través de la expe
riencia, también es probable que produzcan alteraciones en la función de trans
cripción de los genes, es decir, en la regulación de su expresión. No obstante, es
posible que algunas personas sean mucho más propensas a padecer este síndro
me a causa de la combinación de genes que han heredado.
El desarrollo, el estrés y las experiencias sociales son tres factores que pueden
alterar la expresión genética, porque modifican la unión de los reguladores de
transmisión entre sí y con las regiones reguladoras de los genes. Es probable que,
como mínimo, algunas enfermedades neuróticas (o componentes de las mismas)
sean producto de defectos reversibles en la regulación de los genes, que se de
berían a alteraciones de la unión de determinadas proteínas a regiones concretas
situadas por encima que controlan la expresión de ciertos genes (fig. 2-2).
Alteración de la estructura Alteración de la estructura

génica en una enfermedad génica en una enfermedad
psiquiátrica hereditaria psiquiátrica hereditaria
1 Gen normal 1 Gen que no se expresa

Región Región
Potenciador Promotor codificadora Potenciador Promotor codificadora
□ES2022 aBOBEEn
| Transcripción
p ^ p
\
/\_n_n_n_rv
ARNm | Traducción
ÜD
\
Proteína ARN
reguladora polimerasa Proteína Proteína ARN
reguladora polimerasa
2 Mutación 2 Gen que se expresa

QBQSD&u osnasaa
{Transcripción ¿ {Transcripción
p p AWV\A P /\/\/\/vru*v
ARNm {Traducción ARNm {Traducción
Proteína Proteína
/ ■" Proteín-cinasa
5-HT — AMPc dependiente de AMPc
A Aprendizaje 7 B
FIGURA 2-2. Existe un componente genético tanto en la enfermedad psi-

quiátrica hereditaria como en la adquirida.
Las enfermedades genéticas hereditarias y las adquiridas tienen un componente genético.
Las enfermedades hereditarias (p. cj., la esquizofrenia) son expresiones de genes altera
dos, mientras que las enfermedades adquiridas como conducta aprendida (como la neuro
sis) implican la modulación de la expresión genética originada por estímulos del entorno,
lo que lleva a la transcripción de un gen previamente inactivo. Ll gen se representa con
dos segmentos una región codificadora que se transcribe en un ARNm por medio de una
ARN polimerasa (el ARNm es traducido a su vez en una protetna especifica), y un seg
mento regulador que consta de una región potcnciadora y una región promotora. En este
ejemplo, la ARN polimerasa puede transcribir el gen cuando la proteína reguladora se une
a la región potcnciadora Para que se produzca la activación del gen, en primer lugar debe
realizarse la fosforilación de la proteína reguladora.
A(l). En condiciones normales, la proteina reguladora fosforilada se une a la región po
tcnciadora y. por tamo, activa la transcripción del gen responsable de la producción de la
proteína (P: fósforo; A: ademna; C: citosma, G: guanina; T: (¡mina). A(2). Forma mulante
de la región que codifica el gen estructural, en el cual se ha sustituido una T por una C, res
ponsable de la transcripción de un ARNm alterado. Este, a su vez, produce una protetna
anómala que origina la enfermedad. Esta alteración en la estructura del gen se establece ya
en la linea germinal y es heredable.
B(l). Si la protetna reguladora de un gen normal no se fosforila, no puede unirse al sitio po
tenciador y, de hecho, no puede iniciarse la transcripción de los genes. B(2). En este caso,
una experiencia concreta causa la activación de la serotontna (5-HT) y el AMP cíclico
(AMPc). que activa la proteín-cinasa dependiente de AMPc. La unidad catalítica fosforila la
proteina reguladora, que después puede unirse al segmento potenciador e iniciar asi la
transcripción de los genes. De este modo, una experiencia de aprendizaje anómala podría
causar la expresión de una proteina que origine síntomas de un trastorno neurótico.
(Adaptado de Kandcl, 1995.)
Un nue) 1 ectual para la psiquiatría
Mantenimiento de las alteraciones aprendidas

de la expresión genética mediante alteraciones
estructurales en los circuitos neuronales del cerebro
¿De que manera produce la expresión genética cambios estables en un pro

ceso mental? Los resultados de estudios con animales sobre alteraciones de la
expresión genética inducidas por el aprendizaje indican que una consecuen
cia importante de estas alteraciones de la activación de los genes es un au
mento de las conexiones sinapticas. En un principio, este aumento se descri
bió en algunos estudios con invertebrados simples, como el caracol Aplysia
(Bailcy y Kandel, 1993). Los animales sometidos a un aprendizaje controla
do que generaba una memoria a largo plazo presentaban el doble de termi
nales presinápticas, comparados con otros animales que no habían realizado
esc aprendizaje. Algunos tipos de aprendizaje, como la habituación a largo
plazo, causan el efecto opuesto: provocan una regresión y una reducción de
las conexiones sinapticas. Al parecer, estos cambios morfológicos son conse
cuencia del proceso de memoria a largo plazo y no ocurren con la memoria a
corto plazo.
En los mamíferos y, particularmente, en los humanos, cada componente fun
cional del sistema nervioso está integrado por centenares de miles de células
nerviosas. Es probable que, en sistemas tan complejos, un determinado upo de
aprendizaje produzca alteraciones en un numero elevado de células nerviosas,
hasta tal punto que se modifiquen las interconexiones entre los distintos siste
mas sensitivos y motores que participan en él. De hecho, en algunos estudios se
ha demostrado que se producen cambios de esta magnitud. Las pruebas más
claras de ello provienen de los resultados de estudios sobre el sistema somato-
sensorial.
La corteza sensitiva primaria contiene cuatro mapas independientes de la
superficie corporal en cuatro áreas diferenciadas de la circunvolución poscentral
(las áreas de Brodmann 1,2, 3a y 3b). Estos mapas corticales son distintos para
cada persona y dependen de su utilización. Por otra parte, los mapas corticales
para las sensaciones somáticas son dinámicos y no estáticos, incluso en anima
les adultos (Merzenich y cois., 1988). La distribución de estas conexiones fun
cionales puede expandirse y reducirse, en función de la utilización o las activi
dades concretas de las vías sensitivas periféricas. Puesto que todas las personas
crecen en entornos diferentes y están expuestas a diversas combinaciones de
estímulos y desarrollan sus habilidades motoras de maneras distintas, el cere
bro de cada una de ellas sufrirá cambios distintos. Estas modificaciones de la
estructura cerebral, junto con la dotación genética, constituyen la base biológica
de la individualidad.
Los resultados de dos estudios distintos confirman esta idea (Merzenich y
cois., 1988). En uno de ellos se observó que los mapas somatosensoriales varían
mucho entre animales normales. Sin embargo, en este estudio no se diferenciaba

entre los efectos de experiencias distintas y las consecuencias de una dotación
genética diferente. El segundo estudio se llevo a cabo con el fin de determi
nar si la actividad cerebral interviene en el establecimiento de la organización
topográfica de la corteza somatoscnsorial. En él se estimulaba a monos adultos
a utilizar el dedo índice, el corazón y el anular, en detrimento del pulgar y el me
ñique, para conseguir alimento. Al cabo de miles de ensayos, se observo que el
área de representación cortical de estos tres dedos se había expandido de forma
notable, a costa del área de los otros dos (fig 2-3). En consecuenc 1a. la práctica
por si sola podría fortalecer la eficacia de los patrones de conexiones existentes
y, además, podría modificar las conexiones corticales para adaptarse a nuevos
patroñes de acción.
C1 Antes
de la estimulación
diferencial
C2 Después
de la estimulación
diferencial
FIGURA 2-3. La representación del cuerpo en la superficie de la corteza ce-

rebral es modificada por la experiencia.
A. Homúnculo somatoscnsorial de Penficld redibujado como un cuerpo completo en el
que puede observarse una sobrerrepresentación de determinadas partes de la superficie
de la piel.
B, III entrenamiento expande la representación cortical previa de las afercncias. Un
mono entrenado durante 1 h cada día para aprender a realizar una tarea que requería
utilizar repetidamente las puntas de los dedos 2. 3 y, ocasionalmente, el 4 (sombreado
oscuro).
C(l). Representación de las puntas de los dedos de un mono adulto en el arca cortical 3b
de Brodmann al cabo de 3 meses de entrenamiento. C(2). Tras un periodo de estimulación
repetida, la parte del «área 3b que representa las puntas de los dedos estimulados ha au-
mentado considerablemente (sombreado oscuro).
(|AJ Adaptado de Blrtkcmorc. 1977. |B1 Adaptado dejenkins y cois.. 1990.)
¿o intelectual para la psiquiatría m
La psicoterapia y la farmacoterapia podrían
inducir alteraciones similares en la expresión
genética y cambios estructurales en el cerebro
Hasta que no se resuelvan estas controversias, es interesante considerar que

los cambios significativos en la conducta que se consiguen mediante la psicote
rapia se producen mediante alteraciones de la expresión de los genes que gene
ran modificaciones estructurales en el cerebro. Es evidente que esta afirmación
también seria aplicable al tratamiento pstcofarmacologico. El tratamiento de las
neurosis o de los trastornos del carácter mediante intervenciones psicotcrapéu-
ticas también debería producir cambios funcionales y estructurales en el cere
bro A medida que progresen las técnicas de diagnostico por la imagen para el
cerebro, es posible que sea posible no sólo diagnosticar diversas enfermedades
neuróticas, sino también hacer un seguimiento de los efectos de la psicotera
pia. La utilización conjunta de intervenciones farmacológicas y psicoterapéu-
ncas podría tener resultados especialmente positivos, debido a un posible efec
to de interacción y sinergia (no solo aditivo) entre ambas. Es probable que el
tratamiento psicolarmacológico consolide los cambios biológicos producidos
por la psicoterapia.
Actualmente, puede observarse un ejemplo de esta afirmación en el trastorno
obsesivo-compulsivo (TOO. Esta enfermedad psiquiátrica es frecuente y se ca
racteriza por pensamientos y obsesiones no deseados y recurrentes, asi como ac
ciones y compulsiones rituales, que suelen atribuirse a intentos de controlar la
ansiedad generada por las obsesiones. Los tratamientos con inhibidores selecti
vos de la recaptación de serotonina (ISRS) y algunas terapias concluctuales que
aplican los principios del descondicionamiento, mediante la exposición y la pre
vención de las respuestas, son eficaces para reducir los síntomas de muchos pa
cientes que sufren TOC.
Numerosos investigadores han postulado la intervención del sistema córtico-
estrio-talámico cortical del cerebro en los síntomas del TOC. Este trastorno se
asocia con una hiperactividad funcional en la cabeza del núcleo caudado dere
cho. Después de tratar el TOC satisfactoriamente ya sea con un ISRS (como la
fluoxetina) solo o mediante una terapia de modificación conductual sola (con
técnicas de exposición y prevención de respuestas), se observa un descenso no
table de la actividad (cuantificado en función del ritmo de nietabolización de la
glucosa) en la cabeza del núcleo caudado derecho. En un estudio (Schwartz y
cois., 1996) se observó que los pacientes que habían respondido a la terapia
conductual presentaban un descenso significativo del ritmo de metabolización
de la glucosa en el núcleo caudado bilateralmentc, en comparación con el gru
po de pacientes que no había respondido al tratamiento.
Estos datos parecen indicar que, cuando un terapeuta habla con su paciente
y éste le escucha, el terapeuta no solo establece un contacto visual y verbal.
sino que la acción de los mecanismos neuronalcs de su cerebro produce un efec

to indirecto y, cabe suponer, a largo plazo sobre los mecanismos neuronalcs del
cerebro del paciente; y, muy probablemente, ocurre lo mismo a la inversa. Pues
to que las palabras del terapeuta provocan cambios en la mente del paciente, es
posible que estas intervenciones psicoterapéuticas también modifiquen su cere
bro. Desde este punto de vista, se integran el enfoque biológico y el psicotera-
péutico.
Consecuencias del establecimiento de un nuevo

marco para la práctica de la psiquiatría
El marco biológico que se ha descrito hasta el momento no solo es importan

te como concepto, sino que conviene destacar también sus aspectos prácticos. Si
desean trabajar eficazmente en el futuro, los estudiantes de psiquiatría necesita
ran adquirir conocimientos avanzados sobre la biología del cerebro; es decir, de
berán tener los conocimientos de un especialista. Aunque estos conocimientos tal
vez no sean los mismos que de los de un neurólogo experimentado, deberán ser
equiparables a ellos. De hecho, es probable que durante las próximas decadas se
establezca un grado de integración entre la neurología y la psiquiatría muy supe
rior a la actual. Esta cooperación tendría un mayor impacto sobre los pacientes en
tratamiento simultáneos con ambas intervenciones (la neurologica y la psiquiá
trica), como los que padecen autismo, retraso mental y trastornos cognitivos pro
vocados por las enfermedades de Alzhcimcr y de Parkinson
Tal vez haya quien considere que es prematuro situar a la psiquiatría en un
marco intelectual tan fundamentado en la biología y en consonancia con la neu
rología. De hecho, en la actualidad tan sólo se comienzan a comprender los me
canismos biológicos de las funciones mentales más simples, y aún falta mucho
camino por recorrer para poder definir neurobiológicamentc los síndromes clí
nicos. y todavía más para descifrar la neurobiologta de la psicoterapia. Por este
motivo, los psiquiatras se plantean las siguientes dudas: ¿cuándo llegará el
momento adecuado para integrar la psiquiatría y la biología? ¿En qué momen
to se progresa más en la comprensión de la enfermedad, cuando el problema to
davía es prematuro (y la biología de la enfermedad mental presenta aún nume
rosas incógnitas) o cuando éste ya ha madurado? En el caso que la psiquiatría
se uniera al debate intelectual cuando los problemas estén prácticamente re
sueltos, se la privará de una de sus funciones principales: la de ocupar la de
herramienta fundamental para analizar los mecanismos básicos de los proce
sos mentales y sus trastornos. Puesto que la función teórica de la psiquiatría
universitaria es formar a personas que amplíen los conocimientos actuales, que
no sólo se beneficien de los conceptos de la revolución biológica actual sino
que además contribuyan a ella, conviene que la psiquiatría esté más presente en
ectual para la psiquiatría m
la formación tic los biologos; para ello, debe hacer un esfuerzo y colaborar en
csie proceso. Si la biología de los procesos mentales continúa siendo investiga
da por otros sin la participación activa de los psiquiatras, ¿que finalidad tiene la
formación psiquiátrica?
Mientras los psiquiatras debaten hasta que punto deberían adentrarse en la
biología molecular moderna, la mayor parte del resto tic la comunidad científi
ca ha lomado sus propias decisiones. La mayoría de biólogos considera que se
esta produciendo una gran revolución científica, una revolución que transfor
ma nuestra concepción de los procesos vitales, la naturaleza de la enfermedad y
las terapias médicas. Además, opinan que esta revolución tendrá un impacto
profundo sobre los conocimientos relacionados con la mente. Numerosos estu
diantes que comienzan sus carreras científicas están de acuerdo con esta afir
mación. Muchos de los estudiantes de biología más brillantes, y también los me
jores doctorandos en medicina sienten un gran interés por la ncurociencia y, en
especial, por la biología de los procesos mentales. En el caso de que los avances
recientes y la incorporación constante de personas con talento puedan servir
como indicativo, cabe esperar una mejora considerable de la comprensión de los
procesos mentales.
Por esta razón, se produce una paradoja interesante. Mientras que la mayor
parte de la comunidad científica ha demostrado su ínteres por la biología de los
procesos mentales, cada vez menos estudiantes de medicina se interesan por la
psiquiatría. En consecuencia, desde el punto de vista educativo, la psiquiatría
está en horas bajas. Uno de los motivos de esta pérdida de interés, aparte de
los aspectos económicos de la contención del gasto sanitario, es la situación
intelectual actual de la psiquiatría. Los estudiantes de medicina son conscientes
del hecho que, dado que la formación psiquiátrica suele fundamentarse en la
práctica de la psicoterapia, uno de los componentes básicos de la psiquiatría no
requiere formación médica. Tal como señaló Freud, la psicoterapia puede ser
llevada a cabo por especialistas no médicos. En tal caso, ¿qué sentido tiene es
tudiar medicina?
A medida que este interés creciente por la biología modifique la psiquiatría,
es probable que también atraiga a un mayor número de estudiantes de medi
cina con talento hacia ella. Además la psiquiatría se convertirá en una discipli
na médica con más innovaciones tecnológicas y un mayor rigor científico. Una
orientación biológica revitalizaría la enseñanza y la práctica de la psiquiatría
porque aportaría a la resolución de los problemas causados por las enfermeda
des mentales conocimientos vitales acerca de los procesos mentales, familiari
dad con las terapias y la comprensión de las enfermedades neurológicas y psi
quiátricas; en definitiva, la capacidad para situar la actividad mental y emocio
nal en un marco que incluye determinantes biológicos y sociales. Por todo
ello, esta integración de la psiquiatría con la biología y la neurología es im
portante no sólo a nivel científico y conjuga los conocimientos científicos que.
según mi opinión, deberían ser el fundamento de la especialidad de psiquiatría

en el siglo xx.
La biología y el posible resurgimiento

del pensamiento psicoanalítico
Sería lamentable, incluso terrible, que la riqueza de conocimientos que se han

derivado del psicoanálisis cayera en el olvido durante el proceso de aproxima
ción entre la psiquiatría y las ciencias biológicas. Si se analiza de forma retros
pectiva pueden apreciarse claramente los motivos que han impedido la evolu
ción del psicoanálisis en el ultimo siglo. En primer lugar, el psicoanálisis nunca
ha tenido unos mínimos fundamentos científicos. Ademas, tampoco posee una
tradición científica, pues utiliza la interrogación al paciente basada no sólo en
conceptos imaginativos sino también en experimentos creativos y críticos que
fueron diseñados para explorar, apoyar o, como sucede a menudo, falsificar es
tos conceptos. Muchos de los conceptos del psicoanálisis son producto de estu
dios clínicos sobre casos aislados. Las observaciones obtenidas en estos casos del
paciente Leborgne pueden ser convincentes, tal como se demostró con el estu
dio llevado a cabo por Paul Broca (Schiller, 1992). El estudio de este paciente
marca un momento histórico, puesto que señala el origen de la neuropsicolo-
gía. Durante el transcurso de este estudio se descubrió que la expresión del len
guaje está situada en el hemisferio izquierdo del cerebro y, más concretamente, en
la corteza frontal de este hemisferio. No obstante, tal como indican los casos es
tudiados por Broca, las observaciones clínicas, en particular las que se fundamen
tan en casos individuales, deben demostrarse mediante la utilización de métodos
independientes y objetivos. Broca lo consiguió al analizar el cerebro de Leborgne
durante su autopsia y al descubrir posteriormente que otros ocho pacientes pre
sentaban lesiones y síntomas similares. Es logico suponer que la ausencia de una
cultura científica fue la causa principal del aislamiento y el rechazo intelectual
que caracterizaron al psicoanálisis en los últimos 50 años y que, a su vez, ello in
fluenció a la formación de los psiquiatras en el transcurso de la Segunda Guerra
Mundial, periodo durante el cual el psicoanálisis era la corriente de pensamiento
predominante en la psiquiatría estadounidense.
Sin embargo, no es conveniente reproducir los errores del pasado en las gene
raciones posteriores. Otras disciplinas se han recuperado de períodos de deca
dencia similares. En Estados Unidos, por ejemplo, la psicología pasó una época
de aislamiento y estrechez de miras en las décadas de 1950 y 1960, a pesar de
tratarse de una disciplina rigurosa y experimental. En sus trabajos, Hull, Spen-
ce y Skinner, empleaban métodos conductualcs centrados únicamente en los
aspectos reflexivos y observables del comportamiento, que analizaban como si
constituyeran la totalidad de la actividad mental.
EQSSSSSBSS o intelectual para la psiquiatría m
Con la aparición de los ordenadores, que permitían reproducir y ensayar
ideas relacionadas con la mente, y con el desarrollo de métodos mas controlados
para analizar los procesos mentales humanos, la psicología resurgió en la década
de 1970 bajo su forma actual: la de una ciencia cognitiva que estudia el lengua
je, la percepción, la memoria, la motivación y los movimientos complejos em
pleando técnicas interesantes, eficaces y rigurosas. La psicología moderna conti
nua evolucionando. I I acercamiento reciente entre la psicología cognitiva y la
ncurocicncia en lo que denominamos neurociencia cognitiva, está demostran
do ser uno de los campos más interesantes de toda la biología. ¿A que aspira el
psicoanálisis sino a convertirse en la disciplina más cognitiva de las neurocien-
cias? El futuro del psicoanálisis, si es que tiene alguno, pasa por el contexto de la
psicología empírica, complementada con técnicas de diagnóstico por la imagen,
los métodos ncuroanatómicos y la genética humana. En el marco de las ciencias
que estudian la cognición humana, las ideas psicoanalíticas pueden comprobar
se científicamente, y es aquí donde pueden causar un mayor impacto.
Muestra de ello es un ejemplo de ini campo de estudio, la neurociencia cog
nitiva de la memoria. Una de las observaciones más interesantes de la neurocien
cia cognitiva moderna en el estudio de la memoria es la constatación de que la
memoria no es una función unitaria de la mente sino que, como mínimo, tiene
dos modalidades, la implícita y la explícita. 1.a primera sirve para recordar el sig-
ni/icado de las cosas, y la segunda para recordar cómo se llevan a cabo determina
das acciones. La memorin explícita codifica información consciente referente a los
acontecimientos autobiográficos y el conocimiento objetivo. Esta memoria se re
laciona con las personas, los lugares, los hechos y los objetos, y para poder ex
presarse necesita la intervención del hipocampo y el lobulo temporal medial.
La memoria implícita requiere para su buen funcionamiento una memoria inro/is-
cientc de los mecanismos motores y perceptivos. Depende de sistemas sensiti
vos y motores específicos, así como del cerebelo y los ganglios básales.
Los pacientes que han sufrido lesiones en el lóbulo temporal medial (o en el
hipocampo, situado en su interior) no pueden utilizar la memoria explícita
para recordar nuevas personas, lugares u objetos. Sin embargo, son capaces de
asimilar habilidades motoras y de mejorar su rendimiento en las tareas de per
cepción. La memoria implícita no se utiliza sólo para tareas simples; también in
cluye un tipo de memoria muy compleja denominada sensibilización o estimu
lación previa (pnming), por la cual el reconocimiento de palabras u objetos es
facilitado tras una exposición previa a estas palabras o estímulos visuales. En
consecuencia, es posible que las personas recuerden un objeto al que han sido
expuestos con mayor facilidad que otros con los que no ha tenido esta exposi
ción previa. De igual manera, si se les muestran las primeras letras de las pala
bras que han estudiado, las personas con lesiones en el lóbulo temporal suelen
identificar correctamente aquellas palabras a las que han sido expuestas, ¡a pesar
de no recordar haberlas visto con anterioridad!
listas tarcas que pueden asimilar los pacientes que no tienen memoria explíci
ta tienen en común que no requieren un estado de vigilancia o alerta consciente.
No es necesario que el paciente recuerde nada en concreto. Por esta razón, cuando
se le plantee la resolución de un rompecabezas mecánico muy complejo, es proba
ble que el paciente la asimile igual que una persona sana pero, si se le pregunta, no
recordará haber visto el rompecabezas ni haber intentado resolverlo con anterio
ridad. Cuando se le pregunte por que ha mejorado su rendimiento en alguna ta
rea concreta al cabo de diversos días de práctica es posible que el paciente respon
da: «¿De qué me está hablando? Nunca había hecho esta tarea antes».
Sin duda se trata de un descubrimiento singular. Por primera vez, es posible
analizar la base neuronal de una serie de procesos mentales. Sin embargo, este
concepto de inconsciente es distinto del de Freud. No esta relacionado con los
impulsos instintivos o los conflictos sexuales, y su información nunca penetra
en la conciencia. Todas estas pruebas constituyen los primeros retos para la neu-
rociencia psicoanalílica. ¿Dónde se localiza el otro inconsciente, si es que existe?
¿Qué propiedades ncurobiológicas tiene? ¿Cómo se transforman los impulsos in
conscientes para alcanzar la conciencia como resultado de la terapia analítica?
Es evidente que éstas no son las únicas preguntas a las que debe encontrar
respuesta el psicoanálisis, pero si se basa mas en la biología, como mínimo po
dría redefinir su utilidad como punto de vista específico de determinados tras
tornos. En el mejor de los casos, el psicoanálisis mantendría su propósito ini
cial y contribuiría a revolucionar el conocimiento de la mente y el cerebro.
Bibliografía
Alexandcr F: Psychosomatic Medicine: Its Principies and Applications New York, WW

Norlon, 1950.
Bailey CH, Kandel ER: Structural changes accompanying memory storage. Annu Rev
Physiol 55:397^126, 1993.
Blakcniore C: Mcchanisms oí the Mind. Cambridge. England, Cambridge University
Press, 1977.
Blculer E: Dementia Praccox or the Group of Schizophrenias (1911). Translated by Zin-
kin J. New York, International Universilics Press. 1950.
Day M, Semrad EV; Schizophrenic reaclions, in The Harvard Giude to Modern Psychiatry.
Editcd by Nicholi AM Jr. Cambridge, MA. Harvard University Press, 1978, pp 199-241.
Freud S: Projecl for a scicntific psychology, in The Origins of Psvcho-Analysis (1895).
Ediied by Bonaparte M, Freud A, Kris E. Translated by Mosbacher E. SlracheyJ.
London, Iniago, 1954.
Fromm-Reichmann F: Notes on the devclopment of treatment of schizophrenia by psy-
choanalytic thcrapy. Psychiatry 11:263-273, 1948.
Fromm-Reichmann F: Psychoanalysis and Psychothcrapy: Selecicd Papcrs of Frieda
Fromm-Reichmann. Edited by Bullard DM, Weigert EV. Chicago, 1L, University of
Chicago Press. 1959.
fcélectual para :ií
Gottcsman II: Schizophrenia Génesis: The Origins oí Madness. New York. WH Freeman,
1991
Heston LL: The gcnclics of schizophrcnic atul schizoid discasc. Science 1(17:249-256.
1970.
Jenkins WM. Merzenich MM, Oclis MT. ct al: Funclional reorganizalion of primar)' soma-
tosensor)' cortex in adult owl monkcys after behaviorally conirolled taclile stimula-
lion.J Ncurophysiol 63:82-104. 1990.
Jones EG Cortical dcvelopmeni and neuropathology in schizophrenia. in Developmcnt of
the Cerebral Cortex: Ciba Foundation Symposium 193. Chichcstcr, England, Wiley,
1995. pp 277-265
Jung C The Psychologv of Dcmenna Praecox (1906) (Nervous and Mental Discase Mo-
nograpb Series. No 3) Translatcd bv Brill AA. New York. Nervous and Mental Pisca
se Publishing, 1936.
Kabana RJ: Psycholhcrapy: modcls of the cssential skill, in The Tcaching of Dynamic
Psychiatrv: A Reappraisal of the Goalsand Tcchniqucsin the Tcaching of Psychoanaly-
tic Psychiatry. Ediled by BibringGL. Madison, CT. International Universitics Press.
1968. pp 87-103
Kallmann F): The Gcnctics of Schizophrenia New York, Auguslin, 1938.
Kandcl ER: Cellular mechanisms of learning and memory, in Essentials of Ncural Science
and Bchavior. Ediled by Kandel LR. Schwartz JH, Jessell TM East Norwalk. CT, Apple-
ton Lange, 1995, pp 667-694
Kandel FR, Schwartz JH. Jessell TM (cds); Principies of Ncural Science, 3rd Edttion. East
Norwalk, CT, Applelon & Lange, 1991.
Kety SS: Biochcmical theories oí schizophrenia, I and II. Science 129:1528-1532.
1590-1596. 1959
Lashley KS: Brain Mechanisms and Intelligcncc: A Quantitative Study of Injuries to the
Brain. Chicago, 1L. University of Chicago Press, 1929.
Merzenich MM, Recanzone EG, Jenkins WM, el al: Cortical reprcscntaiional plasticily, in
Neurobiology of Ncocortex. Editcd by Rakic P, Singer W. New York, Wiley. 1988, pp
41-67.
Pauling L. llano HA. Smger SJ, ct al: Sicklc ccll anemia: a molecular discasc. Science
110:543-548, 1949.
Rosen JN: The Conccpt of Early Maternal Environment in Dirccl Psychoanalysis. Doy-
lestown, PA, Doylestown Foundation, 1963.
Rosenfeld HA: Psychotic States: A Psychoanalytic Approach. New York. International Unt-
vcrsilies Press. 1965.
Rosenthal D, Wender PH, Kety SS, ct al: The adopted-away offspnng of schizophrenics.
AmJ Psychiatr)- 128:307-31 1. 1971.
Schiller F: Paul Broca. Oxford, England, Oxford University Press, 1992.
Schwartz JH, Kandel ER: Modulation of svnaptic transmission: sccond-mcsscnger Sys
tems, in Essentíals of Neural Science and Bchavior. Editcd by Kandel ER, Schwartz JH.
Jessell TM. East Norwalk, CT. Appleton & Lange, 1995. pp 243-267.
Schwartz JM, Sioessel PW, Baxter LR, el al: Sysiematic changos in cerebral glucose meta-
bolic rate after succcssful bchavior modification treatment of obsessivecompulsive di-
sorders. Arch Gen Psychiatr)' 53:109-113, 1996.
Seltzer B, Frazier SH: Organic mental disorders, in The Harvard Guide to Modern Psychiatr)'.
Editcd by Nicholi AM Jr. Cambridge, MA, Harvard University Press, 1978, pp 297-318.
Shcchan DV, Hackeu TP: Psychosomaiic disordcrs, in The Harvard Guido to Modera
Psychiairy. lidited by Nicholi AM Jr. Cambridge, MA. Harvard Universily Press, 1978,
pp 319-353.
Skinner BF: The Behavior of Organisms: An Experimenial Analysis. New York. Appleion-
Ccniury-Crofls, 1938.
«LA BIOLOGIA Y EL FUTURO
DEL PSICOANÁLISIS»
Hoy más que nunca en sus 100 años de historia, el psicoanálisis se halla en
un estado de gran actividad clínica y teórica, de incertidumbre y de abierta po
lémica. Los psicoanalistas utilizan el término pluralismo teórico para designar
una situación actual en la que existen múltiples perspectivas que compiten por
explicar la naturaleza de la vida mental, los orígenes de la psicopatologia, la ccn-
tralidad del conflicto intrapsíquico, las causas de la resistencia al cambio y la re
lación del presente con el pasado. También es evidente que existe una polémica
continua acerca de si el psicoanálisis debería tener por objetivo incorporar todos
los tipos de metodología científica o si debería limitarse a ser una disciplina
hermenéutica. En este contexto, han fracasado los intentos de adjudicar la supe
rioridad a una u otra visión mediante información detallada de las interaccio
nes entre paciente y psicoanalista. Todas las escuelas de pensamiento analítico
—p. cj., la kleiniana, la de la psicología del ego, la relacional y la autopsicológi-
ca— defienden eficazmente su punto de vista como la mejor explicación de las
observaciones clínicas. Desde una perspectiva hermenéutica, el psicoanálisis no
puede superar, ni lo hará, los primeros descubrimientos de Freud ni las posterio
res ampliaciones y mejoras llevadas a cabo por otros. Por el contrario, Eric Kan-
dcl recurre al psicoanálisis para encontrar el modo de fortalecerse en su trabajo,
de convertirse en una fuente de ideas nuevas y de enriquecer las neurociencias.
al incorporarse a la comunidad de neurocientíficos, al tiempo que preserva y am-
63
plia sus conocimientos y habilidades para cartografiar la vida mental consciente

c inconsciente de los seres humanos.
Es posible que el futuro del psicoanálisis sea similar al de varias ciencias: un
primer período de descubrimientos e innovación, seguido de un declive hasta
el nivel inicial de actividad científica. Si es así, no hay ninguna duda de que
para el psicoanálisis será una ventaja acompañarse de la neurociencia, que acaba
de empezar su ascenso. En este artículo, Kandcl proporciona a los psicoanalistas
una breve introducción a la ncurobiología, con indicaciones para futuras inves
tigaciones. Asimismo, explica detalladamente los avances de la neurociencia que
convergen con los intereses psicoanalíticos. La cartografía psicoanalítica de la
mente —la más completa c interesante disponible— permite establecer un progra
ma de actuación para la ncurobiología. Al fin y al cabo, lo más interesante del ce
rebro es como se origina la vida mental. ¿Cual es la biología de la subjetividad,
la conciencia, la imsmidad y el conflicto? Kandcl apunta a un inicio promete
dor en esta dirección. Al mismo tiempo, los avances en ncurobiología han empe
zado a poner de manifiesto aspectos relacionados con los objetivos biológicos
que debe lograr el tratamiento psicoanalítico para que sus efectos sean noto
rios. Tal como se ha demostrado, las curaciones por la palabra se producen me
diante cambios en el cerebro, al igual que los cambios farmacológicos. La neuro
ciencia se ha embarcado en un viaje extraordinario de descubrimientos en el que
el psicoanálisis tiene la oportunidad de participar y la obligación de contribuir.
No hay ninguna duda de que en este siglo la neurociencia permitirá realizar
avances que hoy parecen inimaginables, como una comprensión mejor y más
detallada de cualidades humanas como la sensibilidad emocional, el proceder
inconsciente de la mente, el resentimiento crónico, las conductas autolesivas, la
autocompasión, la evitación persistente de relaciones de amor o placer y la resis
tencia a cambiar. Hay quien teme que este sea un camino hacia un mundo orwe-
Iliano en el que una pastilla nos haga sentir bien a todos, que puede perderse la
individualidad y la búsqueda del conocimiento. El psicoanálisis desempeña un
papel importante a la hora de asegurar que la neurociencia no siga este camino,
sino que se una al esfuerzo del psicoanálisis con el fin de conseguir una mejor
conciencia de uno mismo y poder elegir. Kandel proporciona numerosos ejem
plos que demuestran que los psicoanalistas deberían interesarse y sacar partido
de los descubrimientos mas nuevos en el campo de la neurociencia. Por el mo
mento, ambas disciplinas son similares en muchos aspectos, pero podemos estar
seguros de que, probablemente, los continuos avances en neurociencia pon
drán de manifiesto que algunas ideas psicoanaliticas son erróneas (como la am
nesia infantil, que antes se atribuía a la represión; ahora se sabe que se debe a la
ausencia de las vías necesarias para desarrollar la memoria en el niño pequeño),
mientras que otros conceptos se entienden ahora mejor. Por ejemplo, la com
prensión de la memoria implícita y de su extraordinaria inmutabilidad y ubi
cuidad permite comprender los conceptos de repetición-compulsión y de resis-
<<La biologfiüHl futuro del psicoanálisis» m
tcncia. Es posible que deban producirse cambios a ambos lados de la actual linea
divisoria que separa la filosofía de la mente: la aceptación del conjunto mente-
cerebro como entidad única que puede investigarse desde distintas perspectivas,
la sustitución de un modelo informatizado por una complejidad no lineal, y la
total aceptación de la enorme influencia del entorno y de las alteraciones mole
culares sobre las conductas sociales complejas.
El mundo del psicoanálisis se ha visto muy afectado por su aislamiento del
contexto universitario. Por lo que sé, en ninguna escuela de psicoanálisis se da
prioridad a la investigación científica empírica, como es habitual en las faculta
des de medicina. Pocas escuelas de psicoanálisis cuentan con los recursos nece
sarios para que sus alumnos se inicien en el campo de la investigación. La In
ternational Psychoanalytical Association ha hecho un gran esfuerzo y ha logra
do incorporar y reclutar y formar a investigadores, y ahora se está intentando
mejorar las investigaciones psicoanaliticas empíricas en áreas como el desarrollo
de la mentalizacion, los efectos de una armonización precoz entre madre e hijo,
las consecuencias de distintos modelos de apego y los estudios de resultados dé
las psicoterapias dinámicas a corto plazo, entre otras muchas. No obstante, falta
mucho camino por recorrer y sigue habiendo muchos centros que se sienten
satisfechos con su experiencia clínica, aunque su eficacia no se haya comproba
do. Los formadores en psicoanálisis deben conseguir lo que a la formación en
medicina le cuesta tanto: inculcar el reduccionismo necesario del pensamiento
científico al tiempo que se preserva el humanismo necesario para permitir una
comprensión empalica de la experiencia ajena.
Por todos estos motivos, las ideas de Kandcl han sido rechazadas de pleno
por algunos psicoanalistas, y ha recibido el apoyo ferviente de otros. Preveo
que en un futuro próximo cuando exista una mayor cooperación entre el psico
análisis y la ncurociencia, la interpretación podrá acompañarse de técnicas de
diagnóstico por la imagen que pongan de manifiesto diferencias entre una y otra
vía de interpretación, y podrá comprobarse la existencia de avances en el ámbi
to del psicoanálisis a partir de los cambios cerebrales. Asimismo, habrá un mejor
conocimiento de lo que debe cambiar si se trata satisfactoriamente la patología.
Sería parecido al uso que hace un internista de los descubrimientos llevados a
cabo en el laboratorio para comprobar el progreso de un tratamiento. Inicial-
mente, muchos psicoanalistas consideraron que la aparición de sustancias far
macológicas para tratar la depresión, la ansiedad, los tics y los síntomas obsesi
vos, por mencionar tan sólo unos pocos síndromes, interfería y obstaculizaba el
curso de los estudios psicoanalíncos. Con el tiempo, se ha constatado que estas
sustancias sirven a menudo para poder someter a psicoanálisis a pacientes cuyo
predominio de síntomas supera la capacidad de libre exploración asociativa de
sus vidas emocionales. El alivio de la ansiedad, la depresión o la obsesión abre la
posibilidad de lograr una mejor comprensión de la propia mismidad o de recons
truirla, y puede ocurrir lo mismo con los antecedentes personales y la toma de
decisiones. El problema de los psicoanalistas es hacer que los descubrimientos

de la neurociencia, cuya precisión se limita a muy pocas partes del funciona
miento mental humano, se incorporen a las teorías del psicoanálisis, que abarcan
áreas más amplias de la mente, pero menos precisas.
Creo que los psicoanalistas deberíamos estar agradecidos a Kandel por haber
nos invitado a ofrecer nuestros conocimientos de la mente a los ncurocienu'ficos
en su apasionante viaje a través del cerebro. Eric Kandel ha planteado al psicoa
nálisis un reto que debemos resolver.
CAPITULO 3
Revisión para un nuevo marro intelectual

para la psiquiatría
«Habremos de recordar que todas nuestras provisionalidadcs

psicológicas habían de ser adscritas alguna vez a substratos
orgánicos.»
Signiund Frcud,
«Introducción al narcisismo» (1014-1007).
«Los defectos de nuestra descripción desaparecerían con

seguridad si en lugar de los términos psicológicos pudiéra
mos emplear los fisiológicos o los químicos.
(...)
Debemos esperar de ella los mas sorprendentes esclareci
mientos y no podemos averiguar que respuestas dará,
dentro de algunos decenios, a los problemas por nosotros
planteados. Quiza sean dichas respuestas tales que echen
por tierra nuestro artificial edificio de hipótesis.»
Sigmund Frcud,
«Mas alia del principio del placer» (1920-1955).
1 Este articulo se publicó inicialmente en el Ameiiaui Journal of Psychiatry, 1999, volu

men 156, numero 4, págs. 505-524.
B7
El American Journal oj Psychiatry ha recibido numerosas cartas en respuesta a

una versión anterior de mi artículo (Kandel. IÓ88). Algunas de ellas se han vuelto a
publicar en alguna parte de esta colección de artículos, lo cual me ha permitido res
ponderlas brevemente. No obstante, una cuestión suscitada por algunas de las cartas
merece una respuesta más detallada y tiene que ver con la importancia de la biología
en el psicoanálisis. En mi opinión, esta cuestión es tan básica para el futuro del psico
análisis que no puede tratarse sin realizar un comentario breve De hecho, escribí este
artículo con el objetivo de destacar la importancia de la biología para el futuro del psi
coanálisis.
Durante la primera mitad del siglo xx, el psicoanálisis revolucionó nuestra

comprensión de la vida mental. Proporcionó un conjunto notable de nuevos
conocimientos sobre los procesos mentales inconscientes, el determinismo psí
quico, la sexualidad infantil y la irracionalidad de las motivaciones humanas tal
vez el proceso a cuyo conocimiento más ha contribuido. En contraposición a es
tos avances, los logros del psicoanálisis durante la segunda mitad ele este siglo
han sido menos espectaculares. Aunque el pensamiento psicoanalttico ha se
guido evolucionando, se han producido relativamente pocos conocimientos
nuevos y brillantes, con la posible excepción de determinados avances en el de
sarrollo infantil (consúltese una revisión de un progreso reciente en Isenstadt,
1998; Levin, 1998; Shapiro y Emdc, 1995; Shcvrin, 1998). Más importante y sor
prendente es el hecho de que el psicoanálisis no ha evolucionado científica
mente. En concreto, no ha elaborado métodos objetivos para comprobar las
estimulantes ideas formuladas con anterioridad. Como resultado de ello, el psi
coanálisis empieza el siglo xxi en declive.
El declive de esta disciplina debe lamentarse, ya que sigue representando la
visión más coherente e intclectualmcnte satisfactoria de la mente. Si el psicoaná
lisis recupera su capacidad e influencia intelectuales, sera necesario algo más
un estímulo mayor que el de responder simplemente a las críticas. Será necesa
rio el compromiso constructivo por parte de aquellos a quienes les preocupa su
decadencia y desean lograr una teoría sofisticada y realista de las motivaciones
humanas. Mi objetivo en este artículo es proponer una vía de realimentación del
propio psicoanálisis que consiste en acercarse más a la biología en general y a la
neurocicncia cognitiva en particular.
Una relación más estrecha entre el psicoanálisis y la ncurociencia cognitiva
cumpliría dos objetivos del psicoanálisis: uno conceptual y otro experimental.
Desde una perspectiva conceptual, la neurocicncia cognitiva proporcionaría
nuevos fundamentos para el futuro crecimiento del psicoanálisis, una base que
quizás es más satisfactoria que la mctapsicología. David Olds se ha referido a la
posible contribución de la biología como a la «redcterminación de la tnetapsico-
logía sobre una base científica». Desde una perspectiva experimental, los cono
cimientos biológicos servirían de estímulo a la investigación, con el fin de com
probar ideas concretas sobre cómo funciona la mente.
i ai ¿rar.tgwtfiitfeflSE
Hay quien piensa, en cambio, que el psicoanálisis debería conformarse con
conseguir objetivos menos ambiciosos; como intentar interaccionar más con la
psicología cogniuva, disciplina que se relaciona de un modo más inmediato
con el psicoanálisis y cuya importancia está mas ligada a la práctica clínica. No
tengo nada en contra de este planteamiento No obstante, en mi opinión, lo
mas estimúlame de la psicología cognitiva actual y futura es la fusión de la psi
cología cogniuva y la neurociencia en una sola disciplina, que actualmente se de
nomina ncurocicncia cognitiva (pueden consultarse ejemplos de esta fusión en
Milner y cois.. 1998). Tengo la esperanza de que, si se une a la neurociencia cog
niuva para elaborar una perspectiva nueva y coherente de la mente y sus trastor
nos. el psicoanálisis recuperará su fuerza intelectual.
La clara interacción científica entre el psicoanálisis y este tipo de neurocien
cia cognitiva obligara al establecimiento de un nuevo rumbo del psicoanálisis y
de nuevos centros donde llevarlo a cabo. De hecho, en este articulo, mi objetivo
es señalar los punios de intersección entre el psicoanálisis y la biología y subra
yar como podrían estudiarse estas intersecciones para que fueran productivas.
Método psicoanalítico y perspectiva

psicoanalítica de la mente
Antes de señalar los puntos de intersección entre el psicoanálisis y la biología,

puede ser útil revisar algunos de los factores que han causado la crisis actual
del psicoanálisis, que en buena parle se debe a limitaciones metodológicas. Cabe
destacar tres puntos.
En primer lugar, a comienzos del siglo xx el psicoanálisis introdujo un nue
vo método de investigación psicológica basado en la libre asociación e interpre
tación. Freud nos enseñó a escuchar a los pacientes con detenimiento y de for
mas hasta entonces desconocidas. Asimismo, estableció un esquema provisional
de interpretación que confería sentido a lo que anteriormente parecían asocia
ciones incoherentes de los pacientes, sin relación alguna entre ellas. Este méto
do era tan insólito y eficaz que, durante muchos años, no sólo Freud sino tam
bién otros psicoanalistas inteligentes y creativos pudieron argumentar que la re
lación psicoterapéutica entre paciente y psicoanalista proporcionaba el mejor
contexto para las investigaciones científicas. De hecho, en los primeros años, los
psicoanalistas contribuyeron de forma útil y original a nuestra comprensión de
la mente simplemente escuchando a los pacientes o analizando ideas de la situa
ción psicoanalítica mediante estudios observacionales, un método que se ha re
velado particularmente útil para el estudio del desarrollo del niño. Esta estrate
gia puede seguir siendo clínicamente útil porque, tal como señaló Antón Kris,
ahora se escucha de un modo distinto. No obstante, está claro que, como herra
mienta de investigación, este método concreto ha agotado gran parle de su po-
dcr. Cien años después de su creación, se lian producido pocos avances en el mé
todo de conocimiento que consiste en escuchar atentamente a cada paciente Es
necesario reconocer que, en este momento del estudio moderno de la mente, en
el contexto de una disciplina en la que caben tantas interpretaciones distintas
por parte del observador, la observación clínica del paciente no proporciona una
base suficiente a la ciencia de la mente.
Esta visión es compartida incluso por las figuras más importantes de la co
munidad psicoanalítica. De hecho, Kurt Eisslcr (1969) escribió: «la menor im
portancia actual de las investigaciones psicoanaliticas no se debe a factores sub
jetivos de los psicoanalistas, sino a hechos históricos de mayor relevancia: el
psicoanálisis ya ha dado de sí todo lo que podía dar. Se lian reducido sus posi
bilidades de investigación, por lo menos en lo que respecta a la posibilidad de
crear nuevos modelos».
En segundo lugar, a medida que se clarifican estos argumentos, aunque histó
ricamente los objetivos del psicoanálisis han sido científicos, sus métodos rara
mente lo han sido; en todos estos años no se han podido someter sus hipótesis a
experimentos comprobables. En realidad, iradicionalmcnte el psicoanálisis ha ge
nerado hipótesis, más que comprobarlas. Como resultado de ello, no ha podido
evolucionar como lo han hecho otros campos de la psicología y la medicina.
La preocupación de la ciencia conductual moderna por controlar los sesgos
en sus investigaciones mediante experimentos a ciego no ha existido entre la
mayoría de psicoanalistas (excepciones importantes de ello son Dalil, 1974; Lu-
borsky y Luborsky. 1995. Tcller y Dahl, 1995). Salvo escasas excepciones poco
frecuentes, los datos que se recogen en las sesiones de psicoanálisis son privados:
los comentarios, las asociaciones, los silencios, las posturas, los movimientos y
otras conductas del paciente son confidenciales. De hecho, la privacidad de la
comunicación es esencial para la confianza básica generada en la situación psi
coanalítica. Y éste es precisamente el problema. En casi todos los casos, sólo se
dispone de la información subjetiva del psicoanalista sobre lo que cree que ha
ocurrido. Como ha defendido durante mucho tiempo el psicoanalista Hartvig
Dahl (1974). este tipo de testimonio basado en lo que ha dicho otro no se acep
ta como dato objetivo en la mayor parte de contextos científicos. No obstante, a
los psicoanalistas raramente les preocupa que su visión de lo que ha ocurrido en
una sesión de terapia esté sesgada o sea subjetiva.
Como consecuencia de ello, lo que Boring (1950) escribió hace práctica
mente 50 años todavía sigue siendo vigente: «Podemos afirmar, sin desdeñar en
absoluto lodo lo que se ha conseguido hasta el momento, que el psicoanálisis
ha sido precicntífico. Ha carecido de experimentos, y no ha elaborado técnicas
de control. La ausencia de control al detallar las descripciones impide diferenciar
entre la especificación semántica y los hechos».
De hecho, en el futuro, los centros formadores en psicoanálisis deberían lu
char para que por lo menos una parte de lodos los análisis supervisados fueran
i ' - AiJikj’r-.fc I."
disponibles para este upo de escrutinio. F.sio es importante no solo para el psi
coanálisis, sino también para otras arcas de investigación. Los conocimientos ob
tenidos en las sesiones terapéuticas lian inspirado en gran medida otros tipos
de investigación a|cnos a la situación psicoanalitica Un buen ejemplo de ello es
la observación directa de los niños y el análisis experimental del apego y la inte
racción entre padres e hijos Si los futuros análisis experimentales se basan en los
conocimientos obtenidos a partir de la situación psicoanalitica, es fundamental
optimizar la habilidad cicnulica ele estas situaciones.
Ln tercer lugar, .1 diferencia de otras ateas de la medicina universitaria, el
psicoanálisis tiene un grave problema de índole institucional. Los centros autó
nomos de formación psicoanalitica que han persistido v proliferado a lo largo del
último siglo han elaborado sus propias estrategias de investigación y forma
ción, que lian permanecido aisladas de otros tipos de investigación. Con nota
bles excepciones, estos centros no han proporcionado a sus alumnos o a su fa
cultad el contexto universitario adecuado para cuestionar la investigación empí
rica y universitaria
Para sobrevivir como fuerza intelectual en el ámbito de la medicina y la ncii-
rocicncia cogninva. así como en el conjunto de la sociedad, el psicoanálisis debe-
adoptar nuevos recursos intelectuales, nuevas metodologías y una nueva estruc
tura institucional que permitan llevar a cabo sus investigaciones. Varias disci
plinas medicas han crecido incorporando las metodologías y conceptos de otras
disciplinas. Por lo general, el psicoanálisis no lo ha hecho porque aun no se ha
reconocido a sí mismo como una rama de la biología, no ha incorporado a la
perspectiva psicoanalitica de la mente el enorme bagaje de conocimientos acer
ca de la biología del cerebro y el control de la conducta aparecida en los últimos
50 años. Evidentemente, cabe preguntarse por que el psicoanálisis 110 ha sido
más receptivo hacia la biología.
La actual generación de psicoanalistas

ha generado argumentos a favor y en contra
de Id biología de la mente
Ln 198-1, Frcud afirmo que la biología no había avanzado lo sulicienic para

ser de utilidad al psicoanálisis. Frcud creyó que era prematuro agrupar ambas
disciplinas. Un siglo mas larde, numerosos psicoanalistas tienen una visión
mucho mas radical Según ellos, la biología es ii relevante para el psicoanálisis.
Buena muestra de ello es esta cita del libro I/vpof/nsis cuul 1 -'vicíeme m Psvcho-
amilysis. de Marshall Ldclson:
Los intentos por relacionar la teoría psicoanalitica con los fundamentos de la ncu-
robiologia o de agrupar en una sola teoría las hipótesis sobre la mente y las hipótesis
sobre el cerebro son estériles y solo pueden causar una confusión logua.
No veo ninguna razón para abandonar la postura adoptada por Reiscr. a pesar de
su creencia confesada en la existencia de una «unidad funcional» formada por la
mente y el cuerpo, cuando tiene en cuenta la relación cuerpo-mente:
«La ciencia de la mente y del cuerpo recurren a distintos lenguajes, distintos
conceptos (con distintos niveles de abstracción y complejidad' y distintos tipos de
herramientas y técnicas. El estudio psicológico y fisiológico simultaneo y parale
lo de un paciente que se halla en un intenso estado de ansiedad da lugar forzosa
mente a dos tipos separados y diferenciados de resultados descriptivos, medidas y
formulaciones. Ambos tipos no pueden unificarse en un lenguaje común m por re
ferencia a un marco conceptual compartido, ni tampoco se dispone de conceptos
puente que permitan establecer relaciones entre ellos y sean coherentes con am
bos. Entonces, con fines prácticos, tratamos la mente y el cuerpo como dominios
separados: en teoría, todos los datos psicofisiológicos y psicosomaticos son funda
mentalmente datos de covariancia, a partir de los cuales se demuestra una coinci
dencia entre los acontecimientos que en ambos dominios tienen lugar dentro de
intervalos de tiempo concretos y a una frecuencia superior a la probable» (Reiser,
1975, pág. 479).
Creo que es por lo menos posible que, a largo plazo, los científicos lleguen a la
conclusión que lo que Reiser describe no refleja simplemente el estado actual de la
cuestión sino que, al contrario, representa algo que es lógico o conceptualmente ne
cesario. algo que ni la evolución práctica ni la conceptual podran mitigar (Edelson.
1984).
En mis numerosos encuentros con Reiser, nunca me pareció que tuviera di
ficultades para relacionar el pensamiento con el cerebro. No obstante, lie citado
diversas veces a Edelson porque su punto de vista es representativo de la de un
número sorprendentemente elevado de psicoanalistas, e incluso coincide con el
de algunas de las últimas obras de Freud. Esta perspectiva, a la que a menudo
se hace referencia como hermenéutica en contraposición a la visión científica del
psicoanálisis, refleja una postura que ha impedido a los psicoanalistas seguir cre
ciendo intelectualmente (Roth, 1998; Shapiro, 1996).
Si quisiéramos, podríamos dejar que el psicoanálisis descansara en los laureles
de la hermenéutica. Podría seguir explicando las notables contribuciones de
Freud y sus alumnos, asi como los conocimientos acerca de los procesos menta
les y las motivaciones inconscientes que nos convierten en individuos complejos
y psicológicamente matizados (Bowlby, 1960; Erikson, 1963; A. Freud, 1936;
S. Freud, 1933 119321/1064; Hartmann, 1939/1958; Klein, 1957; Kohui. 1971;
Spiiz, 1945; Winnicott, 1954/1958). En realidad, teniendo en cuenta estas contri
buciones, pocos negarían que Freud fue el gran pensador moderno de las motiva
ciones humanas o que nuestro siglo se ha visto permanentemente marcado por la
profunda comprensión de Freud de cuestiones psicológicas que históricamente
han ocupado el pensamiento occidental —desde Sófocles a Schnitzler.
Pero si el psicoanálisis tiene que basarse en logros anteriores, es necesario que
siga siendo una filosofía de la mente, tal como Jonathan Lear (1998) y otros in-
I psicoanálisis
chcaron, y la literatura sobre psicoanálisis —desde Freud a Hartmann y desde

Erikson a Winnicott— debe leerse como si se tratara de un moderno texto filo
sófico o poético lo mismo que Platón, Shakespeare, Kant, Schopenhauer, Nietzs-
che y Proust. Por otro lado, si esta disciplina aspira a contribuir de forma activa
y evolutiva a la nueva ciencia de la mente como creo que desean la mayoría de
psicoanalistas, entonces el psicoanálisis se esta quedando atrás.
De hecho, coincido con el sentimiento expresado por Lear (1998): «Freud ha
muerto. Murió en 1939, después de tener una vida extraordinariamente produc
tiva y creativa... Hs importante no quedarse encallado en el, como si de un sínto
ma grave se tratara, ni para idolatrarle ni para denigrarle».
La biología al servicio del psicoanálisis
Mi objetivo en este artículo es cómo podría la biología fortalecer el estudio

psicoanalítico de la mente. Para empezar, debería reconocer que, aunque dispo
nemos de ideas generales sobre que podrían convertirse en los fundamentos bio
lógicos del psicoanálisis, todavía estamos muy al inicio del proceso. Todavía no
comprendemos biológicamente y de un modo intclcciuahnente satisfactorio nin
guno de los complejos procesos mentales. Sin embargo, en los últimos 50 años,
la biología ha evolucionado de manera notable y sigue haciéndolo al mismo rit
mo. A medida que los biólogos consiguen centrar más sus esfuerzos en la rela
ción entre el pensamiento y el cerebro, la mayoría se convencen de que la men
te sera para la biología del siglo .vxi lo que el gen ha sido para la del siglo xx. De
hecho, Franqois Jacob (1998) escribe: «El siglo que termina ha sido el de los áci
dos nucleicos y las proteínas. F.l próximo se centrará en la memoria y el deseo.
¿Podrá darse respuesta a las preguntas que se plantearán?».
Mi principal hipótesis es que la biología del próximo siglo se halla, de he
cho, en buena posición para responder a algunas de las preguntas acerca de la
memoria y el deseo, y que estas respuestas serán más abundantes y tendrán ma
yor significado si se forjan a partir de un esfuerzo sinérgico por parle de la biolo
gía y el psicoanálisis. A su vez, las respuestas a estas preguntas, y el gran esfuer
zo realizado para responderlas junto con la biología, proporcionarán una base
más científica para el psicoanálisis.
En el próximo siglo, es probable que la biología contribuya de un modo im
portante a la comprensión de los procesos mentales aportando la base biológica
de diversos procesos mentales inconscientes relacionados con el cleterminismo
psíquico, la importancia de los procesos mentales inconscientes en la psicopato-
logía y el efecto terapéutico del psicoanálisis. Ahora bien, la biología no respon
derá de inmediato a preguntas fundamentales sobre estos misterios profundos.
Estas cuestiones representan, junto con la naturaleza de la conciencia, los pro
blemas más difíciles que afronta la biología y, de hecho, toda la ciencia. No obs-
mmc. puede empezarse a vislumbrar como puede la biología esclarecer por lo

menos algunas cuestiones básicas del psicoanálisis, como mínimo en sus marge
nes. Hay ocho campos en los que la biología podría unirse al psicoanálisis para
realizar contribuciones importantes: a) la de los procesos mentales inconscien
tes; />) la de la causalidad psicológica; r) la causalidad psicológica y la psicopa-
lologia; cI) la experiencia precoz de una enfermedad mental y la predisposición a
sufrirla; c) las cortezas prcconscienle, inconsc iente y prcfrontal; /) la orientación
sexual; g) la psicoterapia y las alteraciones estructurales del cerebro, y h) la psi-
cofarmacología como complemento o coadyuvante del psicoanálisis
Procesos mentales inconscientes
En el psicoanálisis es básica la idea de que desconocemos una parte impór

tame de nuestra vida mental. Gran parte de lo que experimentamos, percibimos,
pensamos, soñamos y lamascamos no es directamente accesible para el pensa
miento consciente. Tampoco podemos explicar qué es lo que motiva a menudo
nuestras acciones. La idea de los procesos mentales inconscientes no sólo es
importante en si misma, sino que es fundamental para entender la naturaleza del
determinismo psíquico. Dada la centralidad de los procesos psíquicos incons
cientes. ¿que puede enseñarnos sobre ellos la biología?
En 195-4, brenda Milner hizo un descubrimiento notable a partir de los estu
dios del paciente amnesico 11. M.: el lobulo temporal medial y el hipocampo
contribuyen a lo que ahora se denomina almacenaje en la memoria declarativa
(explícita): el recuerdo consciente de las personas, los objetos y los lugares (Seo-
vi lie y Milner, 1957). En 1962, Milner descubrió que aunque H. M. no recorda
ra de forma consciente recítenlos nuevos sobre personas, objetos y lugares, era
perfectamente capaz de aprender nuevas habilidades motoras y de percepción
(consúltese una revisión reciente en Milner y cois.. 1998). Estos recuerdos—lo
que ahora se denomina memoria proccdimental o implícita— son totalmente in
conscientes y solo son evidentes cuando se ejecuta una acción que los trae a la
consciencia, y no mediante la evocación consciente.
Lo normal es que los dos sistemas de memoria funcionen al mismo tiempo,
listos dos sistemas se superponen y normalmente se utilizan juntos, de modo
que en muchas de las experiencias de aprendizaje están implicados ambos.
En realidad, la repetición constante puede transformar la memoria declarati
va en memoria de tipo proccdimental. Por ejemplo, para aprendera conducir un
automóvil es necesario en primer lugar el recuerdo consciente, pero a la larga la
conducción se convierte en una actividad motora inconsciente y automática. La
memoria procedimcntal es en si misma un conjunto de procesos en los que in
tervienen distintos sistemas cerebrales: la sensibilización o estimulación previa,
es decir, el priming o reconocimiento inmediato de los estímulos presentados
psicoanálisis
recientemente. que lienc lugar en la corteza sensorial (neocorteza); la generación

de diversas sensaciones frente a un estimulo (respuesta emocional) en la que
interviene la amígdala; la adquisición de nuevos hábitos motores (y quizas cog-
nitivos), que depende del ncoestriado, y el aprendizaje de nuevas conductas
motoras o de actividades coordinadas, que depende del cerebelo. Distintas situa
ciones y experiencias de aprendizaje recurren a distintos subgrupos de éstos y
otros sistemas de memoria procedimcntal, combinados de forma variable con el
sistema de memoria explícita del hipocampo y las estructuras relacionadas con
él (Squirc y Kandel, 1099; Squirc y Zola-Morgan, 1991) (fig. 3-1).
Asi pues, en la memoria procedimcntal contamos con un ejemplo biológico
de uno de los componentes de la vida mental inconsciente. ¿Cuál es la relación
entre este inconsciente esbozado por la biología y el inconsciente de Freud? En
sus ultimas obras. Freud se refirió al concepto de inconsciente de tres formas
distintas (para una revisión de las ideas de Freud sobre la conciencia pueden re
visarse en Sohns, 1997). En primer lugar, utilizó el término de una forma es
tricta o estructural para referirse al inconsciente reprimido o dinámico, que en la
literatura clásica del psicoanálisis se denomina simplemente inconsciente c inclu
ye no sólo al ello sino también aquella parte del ego que consta de impulsos in-
Memoria a largo plazo
Procedimental (implícita)
Declarativa (explícita) Procedimental Sensibilización Condicionamiento Aprendizaje

(habilidades o estimulación clásico simple no asociativo
y hábitos) previa
Hechos -r- Acontecimientos Respuestas Musculatura

emocionales esquelética
Lóbulo medial Cuerpo Neocorteza Amígdala Cerebelo Vías

temporal, diencéfalo estriado reflejas
FIGURA 3-1. Taxonomía de los sistemas de memoria declarativa y procedí

mental.
an esta taxonomía se enumeran las estructuras del cerebro y las conexiones que se cree que
son de especial importancia para cada tipo de memoria declarativa y no declarativa.
(Reimpreso de: Milner 0. Squirc LR, Kandel ER Cognitive neuroscience and the siudy oí
memory. Neuron 1998; 20: 445-408. Reproducido con autorización de Cell Press.)
conscientes, defensas y conflictos y, de hecho, es similar al inconsciente diná

mico del ello. En este inconsciente dinámico, se evita que la información sobre
conflictos e impulsos llegue a la conciencia mediante potentes mecanismos de
defensa como la represión.
En segundo lugar, además de las partes reprimidas del ego, Freud afirmó
que existía otra parte del ego que era inconsciente. A diferencia de las partes in
conscientes del ego que se hallan reprimidas y, por tanto, se parecen al incons
ciente dinámico, la parte inconsciente del ego que no está reprimida no se rela
ciona con los impulsos inconscientes o los conflictos. Además, a diferencia del
inconsciente preconscicnte, esta parte inconsciente del ego no es accesible a la
conciencia, ni tan siquiera cuando no está reprimida. Puesto que este incons
ciente se relaciona con hábitos y habilidades motoras y de percepción, se carto
grafía sobre la memoria procedimental. De hecho, tendría que referirme a la mis
ma como inconsciente procedimental o «ptocedural».
Por último, Freud se refirió al término de manera descriptiva, en un sentido
más amplio —el inconsciente preconscicnte— para designar a casi todas las activi
dades mentales, la mayor parte de pensamientos y todos los recuerdos que for
man parte de la conciencia. De acuerdo con Freud, una persona no es conscien
te de la mayoría de los acontecimientos del proceso mental, aunque haciendo un
esfuerzo tenga acceso consciente a muchos de ellos. Desde este punto de vista,
gran parte de la vida mental es inconsciente durante la mayor parte del tiempo
y sólo se vuelve consciente como percepción sensorial: palabras e imágenes.
De estos tres procesos mentales inconscientes, sólo el inconsciente procedi
mental, la parte inconsciente del ego que no está en conflicto ni reprimida, se
cartografía en lo que los neurocientificos denominan memoria procedimental
(consúltense argumentos parecidos en Lyons-Ruth, 1998). Esta importante co
rrespondencia entre la neurociencia cognitiva y el psicoanálisis se mencionó por
primera vez en un artículo muy bien acogido de Roben Clyman (1991), que
enmarcó la memoria procedimental en el contexto de la emoción y de su im
portancia en la transferencia y el tratamiento. Esta idea fue elaborada con pos
terioridad por Louis Sander. Daniel Stern y sus colaboradores en el Boston Pro-
cess of Change Study Group (1998), quienes destacaron que muchas de las al
teraciones que ayudan a que avance el proceso terapéutico durante un análisis
no forman parte del conocimiento consciente sino del conocimiento y la con
ducta procedimental inconscientes (no verbales). Para fundamentar esta idea,
Sander (1998), Stern (1998) y sus colaboradores elaboraron la hipótesis que
existen momentos de significado en la interacción entre paciente y terapeuta que
representan el logro de un nuevo conjunto de recuerdos implícitos que permiten
el avance de las relaciones terapéuticas. Este avance no depende de conoci
mientos conscientes; no requiere, por así decirlo, que el inconsciente se vuelva
consciente. Más bien al contrario: los momentos de significado conducirían a
cambios en la conducta que aumentan las estrategias procedimentales del pa-
La biología y el ro del psicoanálisis
ciento para hacer y ser. El crecimiento en estas categorías de conocimiento gene

ra estrategias para actuar que se reflejan en las distintas formas de interacción de
una persona con otra, entre las que se incluye el modo en que contribuye a la
transferencia.
Mariannc Goldberger (1996) ha ampliado esta linea de pensamiento insis
tiendo en que el desarrollo moral también es estimulado por medios procedi-
mentalcs. Esta investigadora afirma que las personas generalmente no recuer
dan, de manera consciente, bajo qué circunstancias asumieron las reglas mora
les que rigen su conducta; estas reglas se adquieren prácticamente de un modo
automático, como las normas gramaticales de la lengua materna.
Desearía reflejar clara esta diferencia entre memoria procedimcntal y memoria
declarativa establecida por la neurociencia cognitiva para resaltar la utilidad para
el pensamiento analítico de un conocimiento fundamentalmente ncurobiológico.
Pero, además, quisiera añadir que, aplicados al psicoanálisis, estos conceptos bio
lógicos son sólo hipótesis. La biología brinda al psicoanálisis la oportunidad de
dar un paso importante en relación con estas hipótesis. Ahora sabemos un poco
más sobre la biología de este conocimiento proccdimental, incluidos algunos de
sus pilares moleculares (Milner y cois.. 1998).
La interesante convergencia entre psicoanálisis y biología en el problema de
la memoria proccdimental nos enfrenta a la larca de comprobar estas hipótesis
de una forma sistemática. Tendremos que examinar, desde un punto de vista tan
to psicoanalítico como biológico, la serie de fenómenos que hemos englobado
bajo el término memoria proccdimental y ver como se cartografían en distintos
sistemas neuronales. Para ello, deberemos examinar mediante estudios de diag
nóstico por la imagen, observacionales y conductuales hasta qué punto los dis
tintos elementos de un momento de significado determinado o de los distintos
momentos de este tipo emplean uno u otro subsistema anatómico de memoria
procedimental.
Como dejan claro estos argumentos, una de las primeras limitaciones del es
tudio de los procesos psíquicos inconscientes fue que no existía ningún método
para observarlos directamente. Todos los métodos de estudio de los procesos
inconscientes eran indirectos. De hecho, una contribución clave de la biología
sería la modificación de la base del estudio de los procesos mentales incons
cientes —gracias a la capacidad de imaginar procesos mentales y a la de estu
diar a los pacientes con lesiones en distintos elementos de la memoria procedi
mental— pasando de una inferencia indirecta a una observación directa. De esta
forma, podríamos determinar cuál de los sistemas corticales relacionados inter
viene en los aspectos psicoanalíticamente importantes para la memoria proce
dimental. Además, los métodos de diagnóstico por la imagen también nos per
miten diferenciar qué sistemas cerebrales intervienen en los otros dos tipos de
memoria inconsciente: la inconsciencia dinámica y la inconsciencia precons
ciente.
Anics de empezara hablar del inconscienlc preconscicnie y de su posible re

lación con la corteza prefrontal, desearía abordar en primer lugar su relación con
otros tres procesos: el determinísmo psíquico, los procesos mentales conscientes
y la experiencia temprana.
La naturaleza de la determinación psicológica:

¿cómo se asocian dos acontecimientos en la mente?
En la teoría freudiana, los procesos mentales inconscientes constituían una

explicación del determinismo psíquico. La idea básica del determinismo psíqui
co es que muy pocas cosas (o ninguna) en la vida psíquica ocurren por casua
lidad. Todo acontecimiento psíquico, independientemente de que sea declarati
vo o procedimcntal, está determinado por otro acontecimiento que le precede.
Los lapsus linguac, los pensamientos que aparentemente no tienen ninguna re
lación, las bromas, los sueños y las imágenes que contienen están relacionados
con acontecimientos psicológicos previos y tienen una relación coherente y sig
nificativa con el resto de la vida psíquica de la persona. La determinación psico
lógica es igual de importante en psicopatología. Los síntomas neuróticos, con
independencia de lo extraño que le parezcan al paciente, no lo son para la men
te inconsciente, sino que se relacionan con procesos mentales previos. Las co
nexiones entre los síntomas y los procesos mentales causantes o entre las imá
genes de un sueño y los acontecimientos relacionados psíquicamente quedan
desdibujados por el funcionamiento de procesos inconscientes constantes y
dinámicos.
El desarrollo de varias hipótesis dentro del ámbito del pensamiento psicoana-
lítico y su metodología básica, la libre asociación, se debe al concepto de deter
minismo psíquico (Kris. 1982). El objetivo de la libre asociación es conseguir
que el paciente comunique al psicoanalista todos sus pensamientos y evitar que
los refrene ejerciendo sobre ellos algún grado de censura u orientación (Brcnner,
1978; Kris, 1982). La idea clave del determinismo psíquico es que todo aconte
cimiento mental se relaciona de forma causal con su acontecimiento mental pre
vio. De hecho, Brcnner (1978) escribió. «En la mente, como en nuestra natura
leza física, nada ocurre por casualidad o de manera aleatoria. Todo aconteci
miento psíquico está determinado por los que le preceden».
Aunque no se dispone de un modelo biológico sólido del conocimiento psí
quico declarativo explícito, la biología constituye un buena herramienta para
empezar a comprender cómo aparecen las asociaciones en la memoria procedi
mcntal (puede consultarse una revisión al respecto en Squire y Kandel, 1999). Si
los aspectos del conocimiento procedimental son importantes para los momen
tos de significado, estos conocimientos biológicos deberían ser útiles para enten
der el inconsciente procedimental.
5lftlrST»fígí úA ro del psicoanálisis
En la ultima clocada del siglo xix, cuando Freud trabajaba en su teoría de la

determinación psicológica. Ivan Pavlov adopto un enfoque empírico para expli
car un caso particular de deienninismo psíquico al nivel de lo que se denomina
conocimiento proeedimemal: el aprendizaje por asociación. Pavlov intentaba ex
plicar una característica esencial del aprendizaje que se conocía desde la antigüe
dad. Desde Aristóteles, los pensadores occidentales se habían dado cuenta de
que el almacenamiento en la memoria requiere una asociación temporal de
pensamientos contiguos, concepto que más tarde desarrollaron de forma siste
mática John Lockc y los empiristas británicos. El mayor logro de Pavlov fue ela
borar un modelo animal de aprendizaje por asociación que pudo estudiarse de
forma rigurosa en el laboratorio. Modificando el momento en que se producían
tíos estímulos sensoriales y observando si se producían cambios conductualcs
refleja simple, Pavlov (1927) estableció un procedimiento a partir del cual pudo
hacer deducciones razonables acerca de los cambios en la conducta (en el apren
dizaje (existen revisiones mas recientes: Dickinson, 1980; Domjan y Burkhard.
1986; Rescorla. 1988; Squirc y Kandel, 19991). De hecho, Pavlov elaboró mo
delos del aprendizaje asociativo que cambiaron la orientación del estudio de la
conducta, que pasó de conceder una mayor importancia a los conocimientos a
analizar objetivamente los estímulos y las respuestas correspondientes. Este es
exactamente el tipo de cambio que deben realizar las investigaciones psicoana-
1 íticas sobre el determinismo psíquico.
He expuesto este conocido ejemplo porque quiero insistir en tres puntos de
importancia para el pensamiento psicoanalítico. En primer lugar, al aprender a
asociar dos estímulos, el individuo no sólo aprende que un estímulo pren de al
otro, sino al contrario: aprende que la aparición de uno de los estímulos predice
la aparición del otro (para mas información sobre esta cuestión, v. Fansclow.
1998; Rescorla, 1988). En segundo lugar, tal como se verá más adelante, el con
dicionamiento clásico es un excelente ejemplo de cómo el conocimiento puede
pasar de ser inconsciente a ser consciente (Shevrin y cois., 1996). Por último, el
condicionamiento clásico permite adquirir no sólo respuestas apetitivas sino
también aversivas, y ello puede proporcionar conocimientos acerca de la apari
ción de una psicopatología. A continuación, trataré cada uno de estos puntos.
El determinismo psíquico del condicionamiento

clásico es probabilístico
Durante muchos años, los psicólogos creyeron que el condicionamiento clá

sico seguía reglas de determinismo psíquico similares a las postuladas por Freud.
Creían que el condicionamiento clásico sólo dependía de la contigüidad, de un
intervalo crítico mínimo entre el estímulo condicionado y el estímulo no con
dicionado, de modo que los dos se experimentaban como si estuvieran conecta-
dos. De acuerdo con csie planteamiento, al estimulo condicionado le sigue en to

dos los casos un estimulo de refuerzo o no condicionado y se refuerza la cone
xión ncuronal entre el estimulo y la respuesta o entre uno y otro estímulos has
ta que, finalmente, esta conexión es lo suficientemente sólida ionio para modi
ficar la conducta. Estos psicólogos creían que la única variable importante en la
determinación de la fuerza del condicionamiento era el numero de empareja
mientos entre el estimulo condicionado y el estimulo no condicionado. En 1969,
León Kamin realizó el que se considera mayor descubrimiento empírico sobre
condicionamiento desde los primeros residtados de Pavlov: que los animales
aprenden algo más que contigüidad; aprenden contingencias. No sólo aprenden
que el estímulo condicionado precede el estimulo no condicionado, sino que el
estimulo condicionado predice el estimulo no condicionado (Kamin, 1969). De
hecho, el aprendizaje asociativo no depende de un número relevante de empare
jamientos entre estímulo condicionado y no condicionado, sino en la fuerza con
que el estímulo condicionado predice un estimulo no condicionado biológica
mente importante (Rescorla, 1988).
Este tipo de aprendizaje explica por qué los animales y las personas adquie
ren tan rápidamente el condicionamiento clásico. Probablemente, el condicio
namiento clásico y, quizás, todos los tipos de aprendizaje asociativo, evolucio
naron para que los animales aprendieran a diferenciar entre los fenómenos que
normalmente se producían al mismo tiempo y aquellos que sólo se asociaban
de forma aleatoria. En otras palabras, parece que el cerebro ha desarrollado un
mecanismo simple que «tiene sentido» independientemente de los fenómenos
del entorno, al asignar una función de predicción a algunos fenómenos. ¿Qué
condiciones ambientales habrían conformado o mantenido un mecanismo de
aprendizaje común a una gran variedad de especies? Es imprescindible que to
dos los animales sean capaces de identificar y evitar el peligro; es necesario
que busquen recompensas como alimentos nutritivos y que eviten los alimen
tos en mal estado o venenosos. Una manera eficaz de adquirir estos conoci
mientos es siendo capaces de detectar relaciones regulares entre estímulos o en
tre la conducta y los estímulos. Es posible que si analizamos esta relación en
términos celulares biológicos, estemos describiendo en el mecanismo elemen
tal del determinismo psíquico.
El condicionamiento clásico y la relación entre los procesos mentales

procedimentales conscientes y los declarativos inconscientes
El condicionamiento clásico convencional suele realizarse mediante el deno

minado condicionamiento diferido, en el cual el inicio del estimulo condicionado
suele preceder al del estímulo no condicionado en unos 500 tris, y ambos estí
mulos finalizan al mismo tiempo (fig. 3-2). Este tipo de condicionamiento es
La biolog’ Mfei uturo del psicoanálisis
Estimulo
condicionado
700
Estimulo
no condicionado
100
Condicionamiento diferido
Estimulo 250
condicionado
500
Estímulo
no condicionado
100
Condicionamiento de huella
FIGURA 3-2. Distintas relaciones temporales entre el estimulo condiciona-

do [EC] y el estímulo no condicionado (ENC) para el condicionamiento diferido
y el condicionamiento de huella.
Durante el condicionamiento diferido, se presenta y se mantiene un estímulo condiciona
do por un tono hasta que se aplica un poco de aire al ojo durante 100 ms (el estímulo no
condicionado), y ambos estímulos terminan al mismo tiempo. Este condicionamiento se
denomina difaido porque hay un intervalo de tiempo entre el inicio del estímulo condi
cionado y el del estímulo no condicionado (en este ejemplo, aproximadamente 700 ms).
Durante el condicionamiento de huella, el inicio de uno y otro está separado por un inter
valo (en este ejemplo. 500 ms) durante el cual no hay estímulo
(Reimpreso a partir de: Clark RE, Squire LR. Classical conditioning and brain systcms: the
role of awareness. Science 1998; 280: 77-81. Reproducido con la autorización de la Ameri
can Assocíation for the Advancement of Science.)
prototípicamente procedimental (Clark y Squire, 1998; Squire y Kandel, 1999).

Cuando una persona parpadea como respuesta a un débil estímulo táctil sobre la
ceja, no es consciente de que se le está condicionando. A los pacientes con afec
ción del hipocampo y de la neocorteza temporal medial, quienes de hecho care
cen por completo de memoria explícita (declarativa), se les puede condicionar
como al resto de personas en un modelo de condicionamiento diferido.
Una ligera variación denominada conrficioMíimicnto de huella o vestigial trans
forma el condicionamiento implícito en memoria explícita. En este tipo de con
dicionamiento, el estímulo condicionado termina antes de que se produzca el es-
amulo no condicionado, de modo que primero es breve y se produce en un in

tervalo de 500 ms entre la finalización del estimulo condicionado y el inicio del
estímulo no condicionado (fig. 3-2). Richard Thompson y sus colaboradores ob
servaron que el condicionamiento de huella depende del hipocampo y que los
animales de laboratorio con lesiones del hipocampo no lo presentan (Kim y
cois., 1995; Solomon y cois., 1986). Clark y Squire (1998) extendieron estos
experimentos a humanos y observaron que el condicionamiento de huella re
quiere un recuerdo consciente. Durante este condicionamiento, los sujetos nor
males suelen ser conscientes del intervalo en la relación entre el estimulo con
dicionado y el estímulo no condicionado. Los sujetos que no son conscientes
de este intervalo pueden adquirir el condicionamiento de huella. Además, las
personas que sufren amnesia no dominan esta tarea (debido a la ausencia de me
moria declarativa), a causa de las lesiones en el lóbulo temporal medial
En consecuencia, ¡una ligera desviación en la secuencia temporal transfor
ma un ejemplo de determinismo psíquico inconsciente en consciente! Esto con
firma que, a menudo, en la realización de una misma tarea participan ambos
sistemas de memoria (el proccdimental y el declarativo) y se codifican distintos
aspectos del patrón sensorial de estímulos (o del mundo externo) presentes en
el sujeto. ¿En que lugar del lóbulo temporal medial se produce el cambio de un
tipo de almacenamiento en la memoria a otro? Eichcnbaum (1998) afirma que
el hipocampo asocia acontecimientos que no son contiguos en el espacio o en
el tiempo. De hecho, en la actualidad sabemos que el condicionamiento de
huella o vestigial requiere la participación del hipocampo y de los circuitos del
lóbulo temporal medial. ¿Qué otras partes de los circuitos hipocampicos son im
portantes en el condicionamiento de huella? ¿Intervienen otras regiones? ¿Par
ticipa la corteza prefrontal (un área relacionada con la memoria de trabajo que
podría ser una manifestación del inconsciente preconscientc) en las asociaciones
entre los recuerdos inconscientes y conscientes que constituyen objeto de aná
lisis?
Causalidad psicológica y psicopatología
Hemos visto que tamo en biología como en psicoanálisis, la memoria proce-

dimental es fundamental para la aparición precoz de la moral, para determina
dos aspectos de la transferencia y para los momentos de significado de la tera
pia psicoanalítica. Hemos considerado un segundo punto de convergencia al
analizar la relación entre los rasgos asociativos del condicionamiento clásico y la
determinación psicológica. Me gustaría señalar un tercer punto de convergencia:
el que existe entre el condicionamiento al miedo pavloviano (un tipo de recuerdo
procedimental en el que participa la amígdala), la señal de ansiedad y los síndro
mes de estrés postraumático humanos.
'-iiriir l!*;)-'■ i" - •
............
Cuatulo estudiaba el condicionamiento clasico. Pavlov se dio cuenta ensegui

da de que el condicionamiento es apetitivo cuando el estímulo no condicionado
es una recompensa, y que la misma intervención causara un condicionamiento
defensivo cuando el estímulo condicionado sea aversivo. A continuación. Pavlov
observo que el condicionamiento defensivo proporcionaba un modelo experi
mental particularmente interesante de señales de ansiedad, un tipo de miedo
aprendido que puede ser ventajoso.
No cabe duda de que. en condiciones naturales, el animal normal debe responder

no solo a estímulos que por si mismos conllevan alguna ventaja o perjuicio inmedia
tos. smo también a otras acciones físicas o químicas... que por si mismas solo seña
la»! la proximidad de estos estímulos, pese a que no sea la visión o el ruido del depre
dador lo que es malo para los animales mas pequeños, sino sus dientes y sus garras
(Pavlov. 1027. pág. 14.)
Frcud hizo una propuesta parecida. Puesto que los estímulos dolorosos se re
lacionan a menudo con estímulos neutros, simbólicos o reales, Freud postuló la
posibilidad de que el emparejamiento repetido de estímulos neutros y perjudi
ciales causara que el estimulo neutro se percibiera como peligroso y crease ansie
dad. En un contexto biológico, el argumento de Freud fue el siguiente:
El individuo conseguirá dar un paso importante en su capacidad de autoconserva-

cion si es capaz de prever y esperar una situación traumática de este tipo, que impli
que indefensión, en lugar de simplemente esperar a que ocurra. Tal situación se de
nominaría situar i (>» de peligro y proporcionaría la señal de ansiedad (S Freud.
1926/1959, pág. 166; la cursiva no aparece en d original.)
De hecho, tanto Pavlov como Freud se dieron cuenta de que la capacidad de

defenderse ante las señales de peligro antes de que se produzca el peligro real es
un mecanismo biológico de adaptación. La señal o ansiedad aniidpafoi ¿a prepa
ra al sujeto para luchar o huir cuando perciba esta señal en el entorno. Freud su
girió que las defensas mentales son un sustituto de la huida o retirada reales en
respuesta al peligro interior. De hecho, la señal de ansiedad proporción.i la opor
tunidad de estudiar cómo se movilizan las defensas mentales: como el dcicrmi-
nismo psíquico origina la psicopatología.
Se sabe que la amígdala es importante en el recuerdo con cargas emocionales,
como en el condicionamiento clásico del miedo mediante el emparejamiento de
un tono neutro con un sobresalto (LeDoux. 1996). La amígdala coordina el Ilu
jo de información entre las áreas del tálamo y la corteza cerebral que procesan
los estímulos sensoriales y las áreas que procesan la expresión del miedo: el hi-
poiálamo, que regula la respuesta autónoma ante el miedo, y las arcas Embicas
de asociación neocortical, la corteza cingulada y la corteza prefrontal, que podrían
intervenir en el análisis de la evaluación consciente de las emociones. Según
LcDoux. cuando se produce ansiedad el paciente experimenta la activación au

tónoma como la presencia de una amenaza, activación mediada por la amígdala
LcDoux atribuye la ausencia de conciencia a una claudicación del hipocampo
causado por estrés, mecanismo que se comentará mas adelante. Actualmente, se
dispone de excelentes métodos de diagnóstico por la imagen de estas estructuras,
tanto en animales de laboratorio como en humanos, que permiten estudiar como
se establecen estos vínculos y, una vez establecidos, como se mantienen (Breitcr y
cois., 1996; LcDoux, 1996; Whalen y cois., 1996).
La experiencia temprana y la predisposición

a la psicopatología
La ansiedad señal representa un ejemplo sencillo de psicopatología adquirida.

Pero, tal como ocurre con todo lo adquirido, algunas personas presentan una
mayor predisposición a adquirir ansiedad neurótica. ¿Qué factores predisponen
a una persona a asociar distintos estímulos neutros con otros amenazantes?
En Mouming and Mclancholia y en sus otras publicaciones, Freud insistió en
dos elementos de la etiología de la psicopatología adquirida: las predisposiciones
constitutivas (incluidas las genéticas) y los factores de la experiencia precoz, en
especial la pérdida. En realidad, hay pruebas de la contribución tanto de elemen
tos genéticos como de factores de la experiencia (factores de desarrollo precoz
y, posteriormente, de desencadenamiento agudo) en diversas enfermedades
mentales. Por ejemplo, aunque se conoce la contribución genética a la suscepti
bilidad a la depresión, muchos pacientes con depresión mayor han experimen
tado acontecimientos estresantes durante la infancia, como abusos o negligencia,
que son importantes como predictorcs de la depresión (Agid y cois., 1999; Brem-
ner y cois., 1995; Brown y cois., 1997; Hcim y cois., 1997a, 1997b; Kendler y
cois., 1992). Esto es más claro en el caso del trastorno de estrés postraumático
(TEPT), cuyo diagnóstico requiere que la experiencia estresante supere los li
mites de la experiencia humana habitual. Alrededor del 30 % ele las personas que
han sufrido traumas de este tipo experimentan como consecuencia de ello un
síndrome completo del TEPT (Heim y cois., 1997a, 1997b). Esta penetrancia in
completa nos hace preguntamos qué factores (además de los genes) predisponen
a presentar aparición de un TEPT y otros trastornos relacionados con el estrés.
El elemento del primer entorno infantil importante para los humanos y, de
hecho, para todos los mamíferos, es el cuidador principal del niño, que acostum
bra a ser la madre. Durante mucho tiempo, el psicoanálisis ha postulado que la
manera en que interaccionan una madre y su hijo crea en la mente del niño la
primera representación interna no sólo de otra persona sino de una interacción,
de una relación. Esta representación inicial de las personas y las relaciones es bá
sica para el posterior desarrollo psicológico del niño. La interacción es bidirec-
\ ' : WW; . - ’lt o del psicoanálisis m
cumal: el comportamiento del niño con la madre ejerce asimismo una influencia
considerable en la conducía de la madre. La seguridad que proporciona la madre
fomenta que el niño se sienta cómodo consigo mismo y establece una confianza
básica cu los demás, mientras que una relación mas insegura entre ambos favo
rece la ansiedad en el niño.
Una ile las primeras ideas clave que surge del estudio cognitivo y ncurobioló-
gico del desarrollo es que estas representaciones internas solo pueden inducirse
durante determinados periodos críticos y precoces de la vida del niño. Sólo en
estos momentos, el niño (y su cerebro en desarrollo) deben interaccionar con
un entorno sensible (un «entorno de promedio cspcrablc» de acuerdo con la ter
minología de Heinz Hartmann) para que el cerebro y la personalidad evolucio
nen satisfactoriamente.
La primera prueba convincente de la importancia de que la relación precoz
entre los padres y sus hijos sea sólida proviene de los estudios de Anna Freud
sobre los efectos traumáticos de las alteraciones familiares durante la Segunda
Guerra Mundial (A. Freud y Burlingham, 1973). Posteriormente, Rene Spitz
(1945) analizó la importancia de estos traumas familiares comparando dos gru
pos de niños separados de sus madres. Uno de los grupos se crió en un orfanato
donde los niños eran cuidados por enfermeras, cada una de las cuales tenía
7 niños a su cargo; los niños del otro grupo vivieron en la guardería de una cárcel
para mujeres, donde recibieron los cuidados diarios de sus madres. Al final del
primer año, el rendimiento motor e intelectual de los niños del orfanato era muy
inferior al de los de la guardería; los primeros eran retraídos y mostraban poca
curiosidad o alegría.
Harry llarlow hizo una importante aportación con su modelo animal sobre
el desarrollo infantil (Harlow, 1958; Harlow y cois., 1965). Cuando se aislaba
a monos recién nacidos durante un período de 6 meses a 1 año y, a continua
ción, se les incorporaba a los demás monos, su salud física era buena pero con-
duciualmente estaban destrozados. Se quedaban acuclillados en un rincón de
la jaula, balanceándose atrás y adelante, como hacen muchos niños con altera
ciones mentales graves o aulismo. No interaccionaban con otros monos, no
se peleaban, no jugaban ni mostraban ningún interés sexual. En cambio, si se
aislaba a un animal más viejo durante un período de tiempo similar, no ocurría
nada. De hecho los monos, como los humanos, tienen un período crítico de
desarrollo social. A continuación, Harlow observó que el síndrome era parcial
mente reversible si se proporcionaba al mono aislado una madre sustituta, un
maniquí de madera cubierto con ropa, que permitía al mono mostrar su con
ducta de apego, pero que era insuficiente para que desarrollara una conducta
social completamente normal. El desarrollo social normal sólo podía recupe
rarse si, además de una madre sustituía, se le permitía el contacto diario du
rante unas horas con una cria ele mono normal que vivía permanentemente
en la colonia.
1:1 trabajo de Arma Frcud, Spiiz y Harlow fue ampliado por John Bowlby.
quien empezó a concebir la interacción del niño y sus cuidadores en términos
biológicos. Bowlby (1960. 1969) formulo la hipótesis de que el niño indefenso
mantiene la proximidad de su cuidador por medio de un sistema de patrones
de respuestas emotivas y conductuales a las que denomino sistemo de apego.
Bowlby describió este sistema como algo innato instintivo o motivacional. más
parecido al hambre o la sed, que organiza los procesos de la memoria del niño y
lo lleva a buscar la proximidad y la comunicación con su madre. Desde una pers
pectiva evolutiva, el sistema de apego aumenta claramente las oportunidades del
niño de sobrevivir, permitiendo al cerebro inmaduro recurrir a las funciones ma
duras de los progenitores para organizar sus propios procesos. Ademas, el meca
nismo de apego del niño provoca respuestas cmocionalmente sensibles en sus
padres. Estas respuestas paternas amplifican y refuerzan el estado emocional po
sitivo del niño y atenúan los estados emocionales negativos, procurándole pro
tección cuando se siente desconcertado. Estas experiencias repetidas se codifi
can en la memoria proccdimental como expectativas que ayudan al niño a sen
tirse seguro.
Convendría señalar que durante los 2 a 3 primeros años de vida, cuando la
interacción de un niño con su madre es particularmente importante, el niño
confia principalmente en su sistema de memoria proccdimental lauto en huma
nos como en animales de laboratorio, la memoria declarativa se forma mas lar
de. De hecho la amnesia infantil, en la que se recuerdan poco las experiencias ele
los primeros años tic vida, no solo es evidente en humanos sino también en otros
mamíferos, como los roedores. Esta amnesia no se produce debido a la potente
represión de los recuerdos durante la resolución del complejo de Edipo, sino por
el desarrollo lento del sistema de memoria declarativa (Clyman, 1991).
Bowlln separó la respuesta de separación en dos fases: la protesta y la deses
peración. Los acontecimientos que obstaculizan la proximidad del niño al obje
to de apego provocan protesta: apego, seguimiento, búsqueda, llanto y activa
ción fisiológica aguda que dura de minutos a horas. Estas conductas sirven para
restablecer la proximidad. Cuando se recupera el contacto, desaparecen las
conductas de apego mediante un mecanismo de retroalimcntación, y se activan
otros sistemas de conducta, sobre todo la conducta exploratoria. Si la separación
es prolongada, la desesperación reemplaza gradualmente las primeras respuestas
a medida que el niño reconoce que la separación puede ser prolongada o perma
nente, y pasa de la ansiedad y la ira a la tristeza y la desesperación. Aunque se
cree que la protesta se adapta porque aumenta la probabilidad de que el progeni
tor y el niño vuelvan a encontrarse, la desesperación prepara al niño para una su
pervivencia pasiva prolongada, adquirida mediante la conservación de la energía
)• el alejamiento del peligro.
Por su parte. Levine y cois. (1957, 1962; Levine y cois., 1967), Ader y Grota
(1969) y Hofcr (1981, 1994) confirmaron la existencia de tal sistema de apego
nial:
en roedores Este descubrimiento en roedores, animales mas simples pero mamí

feros al fui >' al cabo, tiene mucha fuerza Por ejemplo, puede anularse o permi
tirse la expresión de cada uno de los genes de un ratón, lo que permite relacio
nar cada uno de estos genes con la conducta correspondiente. Levine observó
que las crias de rata manifiestan una actitud de protesta inmediata ante la sepa
ración. que consiste en la repetición de un sonido de intensidad elevada, la bus-
queda ansiosa y una marcada actitud de desparasitación. Si la madre no regresa
y la separación se prolonga, la conducta de protesta desaparece unas horas y es
sustituida por numerosas conductas de aparición lenta, similares a la desespe
ración. se pierde progresivamente la capacidad de alerta y la sensibilidad, y la
temperatura corporal y la frecuencia cardíaca disminuyen. Si Harlow fue capaz
de estudiar a fondo los elementos del cuidador que eran esenciales para el desa
rrollo normal del carácter. Hofer demostró que en las respuestas de protesta-de-
scsperacion de las crias había tres aspectos distintos desencadenados por tres re
guladores ocultos en la interacción madre-hijo: la pérdida del calor, de la comi
da y tic la estimulación táctil.
Lcvinc y cois. (1967) fueron los primeros en realizar un análisis molecular,
estudiando como afectaba la variación de los grados de apego infantil a la pos
terior capacidad del animal para responder ante el estrés. Hans Selyc ya había se
ñalarlo en 1936 que los humanos y los animales de laboratorio responden ante
experiencias estresantes activando el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. El
producto I i nal de este sistema es la liberación de hormonas glucocorticoidcs en
las glándulas suprarrenales, que son los principales reguladores de la homeos-
tasis (el metabolismo intermediario, el tono muscular y la función cardiovascu
lar). Junto con las catecolaminas liberadas por el sistema nervioso vegetativo y la
medula suprarrenal, la secreción de glucocorticoidcs es esencial para sobrevivir
al estrés.
De hecho, Levine se preguntó si la experiencia pocha modular la respuesta a
largo plazo del sistema hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. Y si era así. ¿era espe
cialmente sensible a las primeras experiencias ele la vida? Levine descubrió que.
durante las primeras 2 semanas de vida, si se separaba a las crias de sus madres
durante sólo unos minutos, manifestaban una mayor vocalización y, en conse
cuencia, aumentaba la atención materna. Las madres respondían lamiendo a las
crias, cuidándolas y limpiándolas y llevándolas a cuestas más a menudo que si
no las habían apartado de ellas. Este aumento del apego por parte de la madre re
ducía, durante el resto de la vida del animal, la respuesta hipotálamo-hipofiso-su-
prarrcnal de las crías —la concentración plasmática de glucocorticoidc: a dis-
tintos factores de estrés. Además, el miedo de la cría y su vulnerabilidad ante una
enfermedad relacionada con el estrés también disminuía (Liu y cois., 1997;
Plotsky y Meaney, 1993). Por el contrario, cuando, durante las mismas 2 sema
nas de vida, se separaba a las crías de sus madres durante periodos de tiempo
más largos (3-6 h al día durante 2 semanas), se producía la reacción contraria;
las madres ignoraban a sus crías. Cuando estas eran adultas, mostraban un au
mento de la concentración plasmática de corticotropina (AC I H) y de la respues
ta de los glucocorticoides al estrés. De hecho, las diferencias en la interacción de
los niños con su madre, que forman parte de las que ocurren naturalmente en
el cuidado materno, son factores de riesgo cruciales para la Intuía respuesta del
sujeto ante el estrés. Este es un ejemplo notable de como las primeras experien
cias vitales alteran una respuesta biológica ante el estrés.
Los estudios de Charles Ncmcroff y Paul Plolsky demuestran que estas pri
meras experiencias vitales negativas son la causa de una mayor expresión genica
de corticoliberina (CRE), la hormona que libera el hipotálamo para iniciar la res
puesta hipotálamo-hipofiso-suprarrcnal. La separación diana de la madre duran
te las primeras 2 semanas de vida se relaciona en la rata con un aumento marca
do y persistente de la expresión del ARNm para la CRE no solo en el hipotalamo
sino también en las áreas Embicas como la amígdala y el núcleo del lecho de la
estría terminal (Meaney y cois., 1991; Nctnerofí, 1996; Plolsky y Meancy, 1993).
No obstante, los conocimientos biológicos sobre la teoría del apego no aca
ban aquí Bruce McEwen, Robert Sapolsky y cois, descubrieron que el incre
mento de las concentraciones de glucocorticoides posterior a la separación pro
longada tenía efectos adversos sobre el hipocampo (McEwen y Sapolsky, 1995;
Sapolsky, 1996). Hay dos tipos de receptores de glucocorticoides: los de tipo 1
(mincralocorticoides) y los de tipo 2 (glucocorticoides). Curiosamente ¡el hi
pocampo es uno de los pocos lugares del cuerpo donde están presentes ambos ti
pos de receptores! De hecho, el estrés repetido (o la exposición a una concentra
ción elevada de glucocorticoides durante varias semanas) causa atrofia de las
neuronas del hipocampo, que es reversible cuando se elimina el estrés o se redu
cen las concentraciones de glucocorticoides. No obstante, cuando se prolonga la
exposición al estrés o a los glucocorticoides durante varios meses o incluso años,
la afectación es permanente y se produce una perdida de neuronas del hipocam
po. Tal como podría suponerse dada la importancia del hipocampo en la memo
ria declarativa, tanto la atrofia reversible como la afectación permanente causan
una considerable alteración de la memoria. Esta falta de memoria puede delectar
se a nivel celular, y se hace evidente en el debilitamiento de un proceso denomi
nado potenciación a largo plazo, un mecanismo intrínseco que se considera vital
para el refuerzo relacionado con el aprendizaje de las conexiones sináplicas
(McEwen y Sapolsky, 1995; Squire y Kandel, 1999) (fig. 3-3). De hecho, lo que
inicialmente puede parecer una represión podría ser en realidad una amnesia real:
la afectación del sistema medial del lóbulo temporal del cerebro.
Esta serie de experimentos tiene una enorme importancia en la relación entre
los primeros procesos mentales inconscientes y los posteriores procesos menta
les conscientes. El estrés en las primeras etapas de la vida causado por la sepa
ración de la madre produce una reacción en el niño que perdura principalmen
te en la memoria proccdimental, el único sistema de memoria bien diferenciado
-vM'psicoanálisis 33
2 • ...
2 700
II
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2 500 l
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0 1 OOO 2 000 3 000 4 000
f
Duraaon de la depresión (días)
c 0.0044
I 2 0.0040
!§ 00036 Duración
§I 0.0032
y a. 0.0028
moderada
del estrés
Estrés
-o o Eslrós grave y
0.0024 — Gi jcoccnco aos
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12 10 24 30 36 7
Concentración plasmática
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Atrofia
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§ 8 7 dendriticas
6
OJ
o ••
5
0 10 20 30 40
Meses de exposición
al combate
FIGURA 3-3. Resumen esquemático de las acciones de los asteroides su-

prarrenales que influyen en la función del hipocampo y alteran el rendimiento
cognitivo.
Izquierda. ¿Causan atrofia cerebral los glucocorticoides inducidos por el estrés? Relación
entre el volumen del hipocampo y la duración de la depresión (arriba) en los sujetos con
antecedentes de depresión mayor, grado de hipersecteción de cortisol en los pacientes
con síndrome de Cushing (centro) y duración de la exposición al combate en los soldados con
o sin antecedentes de trastorno por estrés postraumátteo (abajo). Corcisol es un término
que designa la hidrocorusona glucocortícoide humana.
Derecha (arriba). Representación de las conexiones hipocámpicas en la que se muestran al
gunas de las principales conexiones entre la corteza emorrinal (ENT). el asta de Antón
(A) y la circunvolución dentada (CD) (f. fórnix; vp, vía perforante; CAI y CA3 son subre-
giones del hipocampo). Derecha (abajo). El estrés de duración moderada que actúa a tra
vés de los glucocorticoides y los aminoácidos excitadores (en especial el glutatnato) causa
atrofia reversible de las dendritas apicales de las neuronas piramidales de CA3; el estrés gra
ve y prolongado causa pérdida de células piramidales que es especialmente visible en CA3,
pero que también se extiende a CAI. Por ahora, se desconoce el mecanismo que relaciona
la atrofia reversible y la pérdida permanente de neuronas, aunque participan tanto los glu-
cocorticoides como los aminoácidos excitadores.
([Izquierda]: Reimpreso de: Sapolsky RM. Why Stress is bad for your brain. Science 1996;
273: 749-750. Reproducido con la autorización de la American Association for the Advan-
centcni oí Science. [Derecha]: Reimpreso de: McEwen 13S, Sapolsky RM. Stress and cogni-
tive function. Curr Opin Ncurobioí 1995; 5: 205-216. Reproducido con la autorización de
Elsevier.)
de que el niño dispone en esta etapa, pero su acción sobre el sistema ele me
moria proccdimcntal desencadena una serie de cambios que terminan por
afectar al hipocampo y. como resultado, alteran permanentemente la memo
ria declarativa.
Los estudios con roedores tienen una importancia clínica inmediata. I.os pa
cientes con síndrome de Cushing sintetizan un exceso de glucocorticoides como
resultado de un tumor en la glándula suprarrenal, la hipófisis o la parte del hipo-
tálamo que controla esta última. Starkman y cois. (UW2) analizaron a estos pa
cientes y constataron que aquellos que habían sufrido la enfermedad durante
más de un año presentaban una atrofia selectiva del hipocampo y de perdida si
multánea de la memoria. Al parecer, se trata del mismo tipo de atrofia y perdida
de memoria características del estrés postiaumático. Bremncr y cois. (1995,
1997) observaron que los ex combatientes que padecían TEPT presentaban un
déficit de la memoria declarativa y una reducción del 8 % del volumen del hi
pocampo derecho (fig. 3-3). No obstante, en este caso, la atrofia y la pérdida de
memoria no se deben a un aumento de la concentración de glucocorticoides,
sino a otro mecanismo, ya que la concentración de glucocorticoides de estos
pacientes es inferior a la normal.
En la década de 1970. Sachar demostró por primera vez que los pacientes con
depresión presentan fenómenos parecidos en el eje hipotálamo-hipofisario (Sa
char, 1976). En más del 50 % de los pacientes con depresión, la concentración
de glucocorticoides es estable. En estudios posteriores se ha confirmado que la
concentración elevada de glucocorticoides esta relacionada con una disminución
del número de receptores de glucocorticoides y con la resistencia a la elimina
ción de cortisol por parte de la dexametasona. Los pacientes con depresión pre
sentan una reducción considerable del volumen del hipocampo y una pérdida
acusada de la memoria declarativa, lo cual coincide con los datos obtenidos en
roedores.
Ncmeroff y cois, (revisado en Ncmeroff, 1998) observaron que, en los pacien
tes con depresión, la secreción de CRF es notablemente elevada. Este hecho dio
lugar a la interesante hipótesis de que las neuronas cerebrales de estos pacien
tes que secretan CRF son hiperactivas. Cuando se inyecta CRF directamente en
el SNC de mamíferos, se producen muchos de los signos y síntomas de la de
presión, como la disminución del apetito, la alteración de la actividad del siste
ma nervioso vegetativo, la disminución de la libido y las alteraciones del sueño.
A la luz de los datos que demuestran que las experiencias desagradables en las
primeras etapas de la vida aumentan las probabilidades de padecer depresión u
otros trastornos de ansiedad en la edad adulta, Ncmeroff sugirió que esta vulne
rabilidad se debía probablemente a la hipersccreción de CRF
Es probable que estos conocimientos tengan varias aplicaciones. En primer
lugar, los modelos animales de los factores que predisponen al estrés y la depre
sión son cada vez más detallados. Estos modelos permiten identificar, en ani-
-¡ !*TWWs 'fóaSjE Olí' al:
males de laboraiorio y tal vez mas adelante en humanos, los genes activados
por la CRF que predisponen a la ansiedad. En segundo lugar, los fármacos que
bloquean las acciones de la CRE en los receptores del tejido diana pueden ser
miles en determinados tipos de depresión. Por ultimo, si se aumenta la resolu
ción, podría hacerse un seguimiento de las respuestas terapéuticas de los pacien
tes mediante técnicas de diagnóstico por la imagen aplicadas al hipocampo, y se
estudiaría en que grado se detienen o incluso se invierten las alteraciones ana
tómicas y las relaciones entre las respuestas a la psicoterapia y las concentracio
nes de CRF y de glucocorticoidcs.
El inconsciente preconsciente y la corteza prefrontal
Hasta ahora, sólo hemos considerado el inconsciente implícito. ¿Qué pasa

con el inconsciente preconscientc relacionado con todos los recuerdos y pensa
mientos capaz de leer la conciencia y lo reprimido o inconsciente? Hay razo
nes para creer que la corteza prefrontal participa en los mecanismos del incons
ciente preconsciente. Quizás el argumento mas sólido de ello es que la corteza
prefrontal está implicada en los procesos que traen distintos conocimientos
explícitos a la conciencia consciente. La corteza de asociación prefrontal tiene
dos funciones principales: integra información sensorial y la vincula con el mo
vimiento planificado. Dadas estas dos funciones, se cree que constituye uno de
los sustratos anatómicos de la acción dirigida a un objetivo en la planificación
y valoración a largo plazo. Los pacientes con afectación de las áreas de asocia
ción prefrontal tienen dificultades para alcanzar objetivos realistas. Como resul
tado de ello, sus logros suelen ser escasos y su conducta indica una disminu
ción de su capacidad para planificar y organizar las actividades cotidianas (Da-
masio, 1994, 1996).
A lo largo de las dos últimas décadas, se ha demostrado que la corteza pre-
frontal subactúa como un elemento de un sistema que permite el mantenimien
to de la información a corto plazo, incluidos los datos que se almacenan o recu
peran en la memoria declarativa. Esta hipótesis surgió a partir del descubri
miento de que las lesiones de la corteza prefrontal producen una insuficiencia
específica en el elemento a corto plazo de la memoria explícita denominado
memoria de trabajo. El psicólogo cognitivo Alan Bacldelcy (1986), que elaboró
la hipótesis de la memoria de trabajo, sugirió que este tipo de memoria integra
percepciones en cada momento a lo largo del tiempo, las enumera y las combi
na con la información almacenada sobre la experiencia, las acciones o los cono
cimientos del pasado. Este mecanismo de la memoria es crucial para muchos de
los aspectos aparentemente simples de la vida cotidiana como mantener una
conversación, completar una lista de cifras o conducir un vehículo. La hipóte
sis de Baddeley fue reelaborada posteriormente mediante experimentos neuro-
biológicos por Joaquín Fuster (1997) y Patricia Goldman-Rakic (1996), quie

nes sugirieron por primera vez que algunos aspectos de la memoria de trabajo
están representados en la corteza de asociación prefrontal y que el recuerdo de
cualquier información explícita —el recuerdo de preconsciente a consciente—
requiere también esta memoria de trabajo. Una predicción de este resultado es
que en el condicionamiento de huella, el estimulo no condicionado podría ac
tivar el sistema de la memoria de trabajo de la corteza prcfrontal dorsolatcral y,
en consecuencia, también sus actos, a menudo junto con el hipocampo, para
traer a la conciencia un proceso que, de otro modo, serta de tipo asociativo pro-
cedimental. Los estudios clínicos en pacientes con lesiones indican que la cor
teza prefrontal también representaría algunos aspectos de los juicios morales y
que controla nuestra capacidad de planificar de un modo inteligente y respon
sable (Damasio, 1996). Esto posibilitaría que el recuerdo de los conocimientos
explícitos dependa de una evaluación adaptativa y realista de la información
que debe recordarse. En este sentido es posible que. tal como sugirió Solms
(1998), la corteza prefrontal participe en funciones de coordinación que los psi
coanalistas atribuyen por un lado a las funciones ejecutoras del ego y, por otro
lado, a las del superego.
La orientación sexual y la biología de los impulsos
Freud concibió los impulsos como elementos energéticos de la mente. En su

opinión, un impulso origina un estado de tensión o excitación que los psicólo
gos cognitivos actuales denominan estado motivacional. Los estados motivacio-
nales impulsan acciones con el objetivo de reducir la tensión.
En los inicios de su carrera profesional, quizás influido por Havelock Ellis
(1901), Magnus Hirschfeld (1899) y Richard Krafft-Ebing (1901). Freud creía
que la orientación sexual dependía considerablemente de procesos de desarrollo
innatos y que todos los seres humanos eran constiiucionalmente bisexuales.
Esta bisexualidad constitucional era un factor clave tanto en la homosexualidad
masculina como en la femenina. Más tarde, no obstante, llegó a pensar que la
orientación sexual era un rasgo adquirido. En concreto. Freud (1905-1953)
creía que la homosexualidad masculina era la manifestación de un fracaso del
desarrollo sexual normal, una incapacidad del niño en desarrollo para separarse
lo suficiente de un vínculo intensamente sexual con su madre. Como resultado,
cuando el niño crece se identifica con su madre e intenta desempeñar el papel de
ésta con el fin de reconstruir la relación que existía entre ellos. Freud propuso
que esta incapacidad del niño podría deberse a que su madre es excesivamente
posesiva y su padre es débil, hostil o ausente. Basándose en estas tres fases del
desarrollo psicosexual e insistiendo en la relación sexual anal, Freud considera
ba que la homosexualidad masculina es la manifestación de la incapacidad de
Labiologfa m íifturo del psicoanálisis
pasar tic la fase anal a la genual. Frcucl no describió de una forma tan clara la ho
mosexualidad femenina, pero la consideraba la imagen especular del proceso
que se producía en los hombres. Por otra parte, Freud observo la existencia de
un elemento homosexual latente en la paranoia, el alcoholismo y la adicción a
las drogas.
Las ideas tic I retid sobre la sexualidad tienen ahora como mínimo 50 años y,
en algunos casos, 90. Lógicamente, el pensamiento psicoanahtico moderno ha
desechado algunas y todas ellas han sido modificadas. En cualquier caso, no las
comento para responsabilizar a Freud o a los psicoanalistas de defender ideas
obsoletas, sino para ilustrar que es casi seguro que cualquier conocimiento
psicológico »i clínico sobre sexualidad, independientemente de su modernidad,
podra clarificarse mechante una mejor comprensión biológica de la identifica
ción de los sexos y la orientación sexual, aunque de momento sepamos poco
al respecto. A medida que la homosexualidad ha sido más aceptada por gran
parle de la sociedad, mayor ha sido el interés de la comunidad homosexual, la
comunidad psicoanalitica y la sociedad en general por descubrir hasta qué pun
to la orientación sexual es innata o adquirida. Recientemente, se han confir
mado las observaciones de Freud y otros analistas de que algunos hombres ho
mosexuales tienden a recordar a su padre como una persona hostil o distante y
a su madre como alguien especialmente cercano (LeVay, 1997). No obstante, en
otros estudios se ha sugerido que existe una influencia genética en la orienta
ción sexual.
Este campo es complejo porque el sexo genotipico, el fcnolípico, la identifi
cación de sexos y la orientación sexual se diferencian entre sí pero están interre
lacionados. En realidad, esta complejidad puede hacer que términos como macho,
hembra, masculino y femenino sean imprecisos y deban a definirse de nuevo (Bell
y cois., 1981).
El sexo gcnotipico se determina a partir de los genes, mientras que el fenotí-
pico se determina mediante la aparición de genitales externos e internos (Bell y
cois., 1981; Gorski, 2000; Grcen, 1985). La identificación del sexo es mas sutil y
compleja y depende de la preferencia por una u otra pareja sexual. Los factores
que contribuyen a los diversos aspectos del sexo no están totalmente claros, pero
los analizaré debido a su importancia histórica para el psicoanálisis. Además,
puesto que la biología ha estudiado considerablemente la dicotomía naturaleza-
crianza, se trata de un campo en el que esta ciencia podría hacer importantes
contribuciones. Aunque la identificación del sexo y la orientación sexual son
complejas y son necesarias características que son claramente humanas y qui
zás no posibles en el estudio con animales de laboratorio, numerosos aspectos ele
la conducta sexual están más relacionados con la conducta de alimentarse y be
ber, tan esenciales para sobrevivir que se han conservado al máximo en los ma
míferos y requieren la participación del cerebro y los sistemas hormonales, e in
cluso aspectos de la conducta estereotípica. Por esta razón, hemos avanzado
considerablemente en el estudio del control ncuronal de las hormonas sexuales

y la conducta analizando animales de laboratorio como la rata y el ratón
El desarrollo embrionario precoz de las gónadas es idéntico en machos y
hembras. El sexo gcnotípico lo determina una diferencia en los i romosomas se
xuales: las hembras tienen dos cromosomas X, mientras que los machos tienen
un cromosoma X y un cromosoma Y El sexo fenotípieo del macho lo determi
na un único gen denominado factor de determinación lesticular (gen SRY), si
tuado en el cromosoma Y. Este gen inicia la evolución que transforma una gó-
nada inicialmenie bisexual en un testículo que produce testosterona; en ausen
cia del factor de determinación lesticular, la gónada evoluciona a un ovario y
produce estrógenos. Todas las demas características sexuales fcnotipicas son re
sultado del efecto de las hormonas gonadales en otros tejidos. Además, el dimor
fismo sexual se extiende también al cerebro y. por lo tanto, a la conducta un
aspecto especialmente interesante para biólogos y psicoanalistas.
La conducta de los hombres y las mujeres es distinta, incluso antes de la pu
bertad. Puesto que algunos aspectos de la sexualidad se conservan en lodos los
mamíferos, puede analizarse la conducta sexual relevante en la sexualidad hu
mana estudiando a primates e incluso a roedores. Los monos macho jóvenes par
ticipan en más juegos de peleas que los monos hembra, diferencia que se relacio
na con la concentración de testosterona Las niñas que se han visto expuestas
antes de nacer a concentraciones anormalmente elevadas de androgenos, a cau
sa de una hiperplasia adrenal congénita. prefieren los mismos juegos que los ni
ños (Gorski, 1996, 2000; Schiavi y cois., 1988). Es probable que las diferencias
sexuales en la conducta Indica de los niños dependa, por lo menos en parte, de
los efectos organizativos de la concentración prenatal de andrógenos.
La concentración de testosterona ejerce otros importantes efectos sobre la
conducta (Gladuc y Clemens, 1978; Gorski. 1996; Impcrato-McGinley y cois.,
1991; Knobil y Neil, 1994). Los machos de rata castrados al nacer o antes no
muestran la conducta típica de los machos en presencia de hembras receptivas,
ni siquiera cuando se les administra testosterona. Ademas, si a estas ratas se les
administran estrógenos y progesterona cuando son adultas, para reproducir el
tipo de hormonas segregadas por las hembras adultas, expresan la misma actitud
sexualmcnte receptiva característica de las ratas en celo. Si la castración se lleva
a cabo unos días después de nacer, no se observan estos efectos. De hecho, como
las habilidades perceptivas y la coordinación motora, la conducta característica
mente sexual se organiza durante un periodo critico en torno al nacimiento,
aunque la conducta en sí misma no aparece hasta mucho más tarde.
Las diferencias sexuales en la conducta, en la medida en que son manifesta
ciones de diferencias en la función cerebral, se deben, por lo menos en parte, a
diferencias sexuales en la estructura del SNC. Estas diferencias podrían localizar-
se en e I hipotálamo, que participa en la conducta sexual y en otros impulsos
homeostáticos (puede consultarse una revisión en Knobil y Neil, 1994). La csti-
ollalla ro del psicoanálisis
mutación eléctrica del hípotálamo en raías y monos rhesus despiertos y sanos da

lugar a una conducta típicamente sexual (Pcrachio y cois., 1979). Los biólogos
han observado un sorprendente dimorfismo sexual en el área prcóptica medial
del lupotalamo de los roedores (Alien y Gorski. 1992; Alien y cois., 1989). En
este caso, se han descubierto cuatro grupos funcionales de neuronas, hasta aho
ra de función desconocida, denominadas núcleos intersticiales del hipotalamo
anterior (INAH-1. -2, -3 y -4). Uno de estos núcleos, el INAH-3, es cinco veces
mayor en el macho que en la hembra de rata. Muchas de las células de estos nú
cleos mueren durante el desarrollo de la hembra, en cambio, en el macho, estas
células son recuperadas por mecho de la circulación de icstosicrona, algo que
también ocurre en las hembras si se les inyecta testosterona durante el periodo
crítico de su desarrollo (Davis y cois., 1996; Dodson y Gorski, 1993).
También existen dimorfismos sexuales en el grosor de varias regiones de la cor
teza cerebral de las ratas Por ejemplo, el macho presenta una gran asimetría: el gro
sor del lado izquierdo de la corteza cerebral es mayor que el derecho. Tal vez como
consecuencia de ello, el esplemo del cuerpo calloso de la hembra contiene mas neu
ronas. En otras regiones del cerebro también se observa un dimorfismo sexual, y no
hay duda de que deben existir otras diferencias todavía no descubiertas.
El descubrimiento de una base biológica para el genotipo y el fenotipo sexua
les nos hace preguntarnos: ¿cuál es la base biológica de la orientación sexual.
Para empezar, es evidente que si la evolución del sexo es inullifactorial, la etio
logía de la orientación sexual también debe serlo y, presumiblemente, viene de
terminada por las hormonas, los genes y los factores ambientales. Es muy proba
ble que un rasgo conduclual como la orientación sexual no se deba a un único
gen, una única alteración hormonal o de la estructura cerebral o una única expe
riencia vital. Los continuos avances en el estudio de las características sexual-
mentc dimorficas serán de gran utilidad para los psicoanalistas y permitirán en
tender mejor la identidad y la orientación sexuales.
Los estudios anatómicos sobre la orientación sexual son todavía incipientes y
es necesario disponer de más datos antes de poder confiar en los resultados pu
blicados sobre diferencias anatómicas. Por ahora, estos estudios deberían consi
derarse posibles explicaciones que deben estudiarse más a fondo. Simón LcVay
(1991, 1997) analizó cerebros de hombres homosexuales y supuestamente hete
rosexuales que habían fallecido a causa del SIDA, y también cerebros de mujeres.
El 1NAH-3, el más importante de los núcleos sexualtnenie dimorficos del hipo
talamo de la rata, era de dos a tres veces mayor en los hombres supuestamente
heterosexuales que en las mujeres. En ninguno de los otros tres núcleos 1NAH se
observaron diferencias entre los grupos. Además de los posibles problemas rela
cionados con la muestra objeto de estudio, según las observaciones de Le Va y
no es posible afirmar que las diferencias estructurales estén presentes al nacer,
que influyan en la orientación sexual de los hombres o que el dimorfismo sea re
sultado de las diferencias en la conducta sexual. Sin embargo, si se utilizan me-
jorcs muestras y se mejoran las técnicas de diagnóstico por la imagen podrá res
ponderse a estas preguntas.
Alien y Gorski (1992) constataron otra diferencia entre los varones homose
xuales y los que no lo son en la comisura anterior, una vía que comunica las re
giones izquierda y derecha del cerebro que. por lo general, es más gratule en las
mujeres que en los hombres. Alien y Gorski observaron que esta estructura
suele ser más grande en los hombres homosexuales que en los heterosexuales y
las mujeres (v. también Zhou y cois., 1995).
Otra cuestión importante es si la orientación sexual es heredada o adquirida
(Bailey y Pillard. 1991; Bailey y cois., 1993; Dorner y cois., 1991. Eckert y cois.,
1986; Hamery cois., 1993; Pillard y Weinrich, 1986; Whitman y cois., 1993). En
principio, la orientación sexual depende de los genes, cuya influencia es, como
cabría esperar, compleja. Además, también existe un componente familiar. Si
un hombre es homosexual, la posibilidad de que su hermano gemelo lo sea au
menta sustancialmente. En el caso de gemelos monocigóticos. que comparten
los mismos genes, la concordancia es del 50 %. En los gemelos bicigóticos, esta
concordancia es de aproximadamente el 25 %. En cambio, la homosexualidad
masculina en la población general es inferior al 10 %. Por lo que respecta a la ho
mosexualidad femenina, la relación genética es débil: alrededor de un 30 % de las
gemelas monocigóticas y cerca de un 10 % de las bicigóticas. Estas cifras son
aproximadamente las mismas que las referentes a otros rasgos complejos, lo
que índica que están implicados importantes factores genéticos y no genéticos.
Todos estos resultados son prematuros y sigue cuestionándose su validez en
grupos poblacionales, tanto homosexuales como heterosexuales. Sin embargo,
se dispone de los métodos para determinar las diferencias anatómicas fiables en
tre personas con distinta orientación sexual. Tal como he indicado anteriormen
te, cualquiera que sea el resultado de estos estudios, deberían incorporarse a las
teorías psicoanalíticas sobre la dinámica de la orientación sexual.
Los efectos de la terapia y las alteraciones

estructurales del cerebro
En estudios recientes con animales de laboratorio se ha descubierto que la

memoria a largo plazo causa alteraciones en la expresión génica y, posterior
mente. en la anatomía del cerebro Estas alteraciones anatómicas del cerebro
aparecen a lo largo de la vida y, probablemente, modulan las habilidades y el ca
rácter de una persona. La representación de las partes del cuerpo en las áreas
motora y sensitiva de la corteza cerebral depende de su uso y, de hecho, de la
experiencia de la persona. Edward Taub y sus colaboradores exploraron me
diante magnetoencefalografía el cerebro de músicos de cuerda. Durante la prue
ba. los participantes realizaron movimientos con las manos similares a los que
B3SEBÍ11Í ro deí psicoanálisis
hacían al locar. Del segundo al quinto dedo de la mano izquierda son los que se
mantienen en contado con las cuerdas y se mueven independientemente,
mientras que los dedos de la mano derecha, con los que se coge el arco, no rea
lizan a cabo un movimiento diferenciado tan evidente Las cartografías obteni
das por magnetoencefalografia de estos músicos revelaron diferencias entre el
cerebro de un músico y una persona que no lo es. En concreto, la representa
ción cortical de los dedos de la mano izquierda era mayor en los músicos, y esto
no ocurría con los de la derecha (para una revisión, v. Ebert y cois., 1995;
Squire y Kandel, 1999) (fig. 3-4).
Estos cambios estructurales se adquieren con mayor facilidad en los primeros
años de la vida. De hecho,Johann Sebastian Bach no era Bach porque heredó
los genes adecuados, sino que también es probable que hubiera empezado a
Sujetos
control Músicos de cuerda
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Edad de inicio de la práctica musical
FIGURA 3-4. Mayor tamaño de la representación cortical del quinto dedo

de la mano izquierda en músicos de cuerda que en personas que no son mú
sicos.
La figura muestra el tamaño de las representaciones corticales determinadas mediante mag-
netoencefalografia como la fuerza del dipolo, que es un indicador de la actividad neuronal
total. Entre los músicos de cuerda, los que empezaron la practica musical antes de los 13
años presentan una mayor representación que los que empezaron más tarde. Las lineas
horizontales indican promedios.
(De: Ebert y cois., 1995 con modificaciones de Squire LR. Kandel ER. Memory: Erorn Mirui
to Moleculcs. Nueva York: Scientiftc American Librarv, 2000. Reimpreso con autorización de
la Scientific American lnc.)
practicar habilidades musicales cuando su cerebro era mas sensible a la expe

riencia. Taub y sus colaboradores constataron que, en los músicos que habían
aprendido a locar un instrumento a los 12 años, la representación de los dedos
de la mano izquierda, la más importante para tocar, era mayor que en aquellos
que habían empezado más larde (fig. 3-4) (Ebcri y cois., 1995).
Estas consideraciones originan una pregunta básica para el psicoanálisis:
¿funciona así la terapia? Si es asi. ¿donde se producen estos cambios inducidos
por la psicoterapia? ¿Se producen estos cambios estrile tárales inducidos por la
psicoterapia en los mismos sitios alterados por el propio trastorno mental o se
trata de cambios compensatorios independientes que se producen en otros lu
gares?
Los cambios permanentes observados en las funciones mentales causan alte
raciones de la expresión génica (Ebert y cois.. 1995; Squire y Kandel, 1999). De
hecho, al estudiar los cambios específicos que subyacen a los estados mentales
persistentes, normales y alterados, debería buscarse la alteración de la expre
sión génica. ¿Cómo origina la expresión genica modificada una alteración per
manente de un proceso mental? Los estudios con animales sobre alteraciones de
la expresión génica asociada al aprendizaje indican que tales alteraciones ocasio
nan cambios en el patrón de conexiones entre las neuronas, en algunos casos
en cuanto al crecimiento y la retracción de conexiones sinapueas.
Es interesante pensar que, en la medida que el psicoanálisis consigue cambiar
permanentemente actitudes, los hábitos y la conducta consciente e inconscien
te, lo logra alterando la expresión génica que produce los cambios estructurales
del cerebro. Nos enfrentamos a la interesante posibilidad de que la mejora de
las técnicas de diagnóstico por la imagen puede permitir el diagnóstico de varias
enfermedades neuróticas y, también, el control del progreso de la psicoterapia.
Psicofarmacología y psicoanálisis
En 1962. Mortimer Ostow, psicoanalista con formación en neurología y con

gran interés por la relación entre la neurobiología y el psicoanálisis (Ostow,
1954a, 1954b), afirmó que los fármacos eran de gran utilidad para el psicoaná
lisis (Ostow, 1962). Ostow demostró que, además de su valor terapéutico, la in
tervención farmacológica puede actuar como herramienta biológica para estu
diar aspectos de la función afectiva. En sus investigaciones, observó que uno dé
los principales efectos de los psicofarmácos son sus acciones sobre el estado
de ánimo, lo que le llevó a afirmar, con frecuencia, el estado de ánimo es más im
portante en la determinación de la conducta y la enfermedad que la ideación o
la interpretación consciente. Esta hipótesis refuerza la de Sandcr, la de Stern y la
del Boston Process of Change Study Group sobre la importancia relativa del afec
to inconsciente sobre los conocimientos conscientes, y confirma la importancia
o(; apafffifsj lt=
de los cambios en el conocimiento procedimental inconsciente (como los que

ocui ron durante los momentos de significado comentados anteriormente) como
indicadores riel progreso terapéutico, til Grupo de Boston considera que estos in
dicadores son igual de importantes que el conocimiento consciente, lanío los ar
gumentos de Ostow como los del Grupo de Boston dejan claro que los cambios
observados en las representaciones internas e inconscientes del paciente pueden
ser beneficiosos para el progreso, incluso sin que alcancen la conciencia. ¿Qui
zás, en estos casos, el inconsciente es más importante que lo que pudo apreciar
Freud! Asi, los resultados del estudio de Ostow sobre la acción de los psicofár-
macos sobre el proceso psicoanalitico son un reflejo de las hipótesis de Sander
y Stei n. lo cual indica que el progreso en psicoterapia tiene un importante com
ponente procedimental y que gran parte de lo que ocurre en la terapia no se re
laciona directamente con el conocimiento.
La necesidad de un diálogo abierto entre

la biología y el psicoanálisis para lograr
una comprensión coherente de la mente
Como he sugerido anteriormente, la mayoría de biólogos cree que la mente

sera para el siglo xxi lo que el gen significó en el siglo \x. Ya he comentado bre
vemente como pueden contribuir las ciencias biológicas en general y la neuro-
cicncia cognitiva en particular a la comprensión más profunda de numerosas
cuestiones básicas del psicoanálisis. Una de ellas es si el en loque neurobtológi-
co de los problemas psicoanaliticos reduciría las ideas psicoa nal nicas y las trans
formaría en cuestiones ncurobiológicas. Si esto fuera asi, se privaría al psico
análisis de su amplitud y riqueza y se cambiaría la naturaleza de la terapia. Tal
reducción no sólo es indeseable, sino imposible. Los programas tlel psicoanáli
sis, la psicología cognitiva y la ciencia neuronal se superponen, pero no son de
ninguna maneta idénticos. Las tres disciplinas cuentan con distintas perspecti
vas y objetivos y solo convergerían en determinadas cuestiones fundamentales.
Ll papel de la biología es proporcionar datos útiles a estudios que puedan
aportar conocimientos más profundos acerca de procesos paradigmáticos con
cretos. La fuerza de la biología radica en su forma rigurosa de pensar y en la pro
fundidad de su análisis. Nuestra comprensión de la herencia, la regulación gé-
nica, la célula, la diversidad de los anticuerpos, el desarrollo del plan corporal y
el cerebro, asi como la generación de la conducta, ha aumentado enormemente
a medida que la biología ha investigado cada vez más a fondo la dinámica mole
cular de los procesos vitales. La fuerza del psicoanálisis es su campo de aplica
ción y la complejidad de las cuestiones que trata, algo que no puede disminuir la
biología. Si la medicina dispone de tiempo y permite orientar de nuevo la biolo
gía, y la psiquiatría a la neurociencia, el psicoanálisis puede actuar como un su-
pervisor diestro y orientado a la realidad para lograr una mejor comprensión

del cerebro o la mente.
Durante el siglo pasado, se produjeron fusiones satisfactorias dentro de las
ciencias biológicas sin que desaparecieran las disciplinas esenciales. Por ejem
plo, la genética clásica y la biología molecular se han fusionado en una discipli
na común: la genética molecular. Ahora sabemos que los rasgos descubiertos por
Gregor Mendel y los genes de localización especifica en los cromosomas descri
tos por Thomas Hunt son fragmentos de ADN de doble cadena. Ello nos ha
permitido comprender cómo se replican los genes y cómo controlan la función
celular. Estos conocimientos han revolucionado la biología, pero ello ha aboli
do prácticamente la genética como disciplina. En cambio, cuando se esperaba
que se completara la secuencia del genoma humano en el 200i, la genética co
bró un nuevo impulso: recurrió a la potencia investigadora de la biología mole
cular, la aplicó de forma eficaz a su propio programa y siguió avanzando. Lo mis
mo puede ocurrir con el psicoanálisis.
¿Estamos asistiendo al inicio de un diálogo real?
Como hemos visto, la biología podría ayudar al psicoanálisis de dos maneras:

conceptual y cxpenmentalmente. De hecho, ya se han producido progresos con
ceptuales. Varios centros psicoanaliticos o, por lo menos, numerosas personas
del ámbito del psicoanálisis, han luchado para que éste fuera más riguroso y se
acercara mas a la biología. Freud adoptó este posicionamiento al principio de
su carrera profesional. Mas recientemente Mortimer Ostow, del Neuroscience
Projcct del New York Psychoanalylic Instante y David ülds y Arnold Cooper del
Columbia Instilóte (Olds y Cooper, 1997), así como otros investigadores esta
dounidenses, han expresado con anterioridad opiniones similares a las que subs
cribo aquí.
Durante muchos años, la Association for Psychoanalytic Medicine en Co
lumbia y el New York Psychoanalytic Instituto, para dar sólo dos ejemplos,
han ido creando (con la ayuda de mi colega James H. Schwartz) centros de
ncuropsicoanálisis dirigidos a estudiar intereses comunes del psicoanálisis y
la neurociencia, como la conciencia, el proceso inconsciente, la memoria au
tobiográfica. los sueños, el afecto, la motivación, el desarrollo mental infantil,
la psicofarmacología y la etiología y el tratamiento de una enfermedad men
tal. El folleto informativo del New York Psychoanalytic Institute dice lo si
guiente:
La aparición de nuevos conocimientos relativos a numerosos problemas de vital

interés para el psicoanálisis debe integrarse de un modo significativo con los con
ceptos y los métodos más antiguos, como lo hacen las técnicas investigadoras y los
feÉÍS§4§)& ;ÉÉMIÍSÍIjíanálisis ' 101
iniianiicnuxs farmacológicos en desarrollo. Asimismo, y por primera vez, los ncuro-

cienuíicos que analizan los complejos problemas relativos a la subjetividad humana
tienen mucho que aprender de un siglo de investigación analítica. (New York Psycho-
analvtic Instílate. 1999.)
De hecho, los psicoanalistas están empezando a estudiar ciencia ncuronal y

psicofarmacologia, lo que supone un estimulante paso hacia delante que, a la lar
ga, debería reflejarse en los planes de estudio de la medicina analítica.
Como resultado de estos esfuerzos, se han producido avances en la segunda
función de la biología: la función experimental. Son varios los autores que han
querido fusionar el psicoanálisis y la biología en las mismas investigaciones.
Por ejemplo, son muy recomendables los intentos de Karen Kaplan-Solms y
Mark Solms por delimitar sistemas anatómicos en el cerebro importantes para el
psicoanálisis mediante el estudio de alteraciones en el funcionamiento mental de
pacientes con lesiones cerebrales (Kaplan-Solms y Solms. 2000). Estos investiga
dores creen que la fuerza del psicoanálisis se debe a su capacidad para analizar
procesos mentales desde una perspectiva subjetiva. No obstante, tal como seña
lan, esta misma fuerza es también su mayor debilidad. Los fenómenos subjetivos
no se prestan fácilmente a un análisis empírico objetivo. Es necesario desarrollar
maneras creativas de analizar los fenómenos subjetivos. Por ello, estos autores
afirman que solo relacionando el pensamiento psicoanalitico con los fenómenos
neurobiologicos objetivos, como ocurre con las alteraciones de la personalidad
posteriores a lesiones focales del cerebro, pueden obtenerse pruebas empíricas
de planteamientos obtenidos subjetivamente a partir del psicoanálisis. Asimis
mo, también se dispone del estudio de Howard Shevrin, una investigación anti
gua pero muy importante, que relaciona la percepción de estímulos subliminales
y supraliminalcs con potenciales cognitivos de larga latencia. con el fin de ana
lizar aspectos de procesos mentales inconscientes (Shevrin, 1998; Shevrin y
cois., 1996).
Estos primeros estudios son muy estimulantes. Sin embargo, para dar un
nuevo impulso al psicoanálisis sera necesario relacionar su reestructuración in
telectual con los correspondientes cambios institucionales. Para que la biología
pueda ser de ayuda a este respecto, debe prestarse especial atención a dos as
pectos del psicoanálisis: los resultados terapéuticos y la función de los centros de
psicoanálisis.
La evaluación de los resultados psicoanalíticos
Como terapia, el psicoanálisis ya no se utiliza tanto como hace 50 años. Jef-

frey (1998) reivindica que el número de pacientes que solicitan someterse a
psicoanálisis se ha reducido de forma constante en un 10 % anual a lo largo de
los últimos 20 años, al igual que el número de psiquiatras capacitados que quie-
rcn formarse en centros de psicoanálisis. Esta disminución es sorprendente

porque la terapia psicoanalítica se ha vuelto mas realista y, por tanto, es mas pro
bable que sea eficaz. Durante las últimas décadas, el psicoanálisis ha abandona
do gran parte de los objetivos poco realistas que tema en la década de 1950,
cuando intentó tratar por sí solo el autisnio, la esquizofrenia y el trastorno bi
polar grave, enfermedades a las que poco o nada podía aportar. En la actuali
dad, el psicoanálisis es probablemente mas eficaz en personas con trastornos de
carácter no psicólico, que sufren carencias importantes que les impiden traba
jar bien o mantener relaciones satisfactorias y que quieren aprender nuevas for
mas de sobrellevar sus vidas. Muchos de estos pacientes sufren un trastorno
límite de la personalidad con alteraciones concomitantes del afecto. En estos ca
sos, se cree que el psicoanálisis y la psicoterapia de orientación psicoanalítica
son un complemento importante ele la farmacoterapia (para consultar la distri
bución de pacientes visitados en psicoanálisis, v. Ericdman y cois., 1998). Como
resultado de esta mayor atención a pacientes no psicóticos. es posible que. en
manos de expertos competentes, el psicoanálisis y la psicoterapia de orienta
ción psicoanalítica sean hoy más eficaces que nunca.
Recuerdo una charla inolvidable con Kay Jamison (1996) sobre su enferme
dad maníaco-depresiva y su buena respuesta al tratamiento combinado de litio y
psicoterapia. Kay comentaba:
En este momento de mi vida, no puedo imaginar llevar una vida normal sin lomar
litio y sin las ventajas de la psicoterapia El litio impide la aparición de mis seductores
pero desastrosos «subidones», reduce mis depresiones, limpia las telarañas de mi
pensamiento alterado, me apacigua, me calma, evita que arrume mi vida profesional
y mis relaciones, me mantiene fuera del hospital, me permite sentirme viva y hace po
sible la psicoterapia. Pero, sin saber cómo, la psicoterapia cura. Da cierto sentido a la
confusión, domina los pensamientos y sentimientos aterradores, me permite recupe
rar cierto control y esperanza, asi como la posibilidad de aprender de todo ello. Eos
medicamentos no pueden hacer que uno vuelva a la realidad m lo facilitan, sólo le
traen a uno de vuelta precipitadamente y con mayor rapidez de lo que a veces puede
resistirse. La psicoterapia es un santuario, un campo de batalla, un lugar en el que lie
estado psicótica, neurótica, alegre, confundida y desesperarla más allá de lo que pue
de creerse. Pero siempre es el lugar en que be creído o aprendido a creer que un dia
sería capaz de luchar contra todo esto.
Ninguna pastilla puede ayudarme a resolver el problema de no querer tomar pas
tillas. igualmente, aunque la psicoterapia sea ilimitada, por si sola no sirve para impe
dir mis manías y depresiones. Necesito ambos tratamientos. Es algo extraño, deber
la vida a las pastillas, a mis propias rarezas y tenacidades, y a esta relación única, sin
gular v finalmente profunda denominada psicoterapia.
Dados estos avances, ¿por qué la práctica del psicoanálisis no ha seguido evo
lucionando? Osle declive en la aplicación de la terapia psicoanalítica es atribui-
ble principalmente a causas ajenas a ella: la proliferación de distintas formas de
=1 CJ L8J lt=i .< -UiffiTTl ro del psicoanálisis 103
psicoterapia a corto plazo (cinc proceden casi todas, en mayor o menor grado,
del psicoanálisis), la aparición de la (armacotcrapia y la influencia económica de
la contención del gasto sanitario Pero una causa importante procede del propio
psicoanálisis. Un siglo entero después de su nacimiento, el psicoanálisis sigue
sin hacer el esfuerzo necesario para obtener pruebas objetivas que convenzan a
una comunidad medica cada vez mas escéptica de que es más eficaz que el pla
cebo. De hecho, a diferencia de las diversas formas de terapia cognitiva y otras
psicoterapias de las que ahora hay pruebas objetivas convincentes, ya sea como
terapias validas por si solas o como importantes complementos de la farmacote-
rapia. todavía no se dispone de pruebas convincentes, aparte de las impresiones
subjetivas, de que el psicoanálisis funcione mejor que la terapia de orientación
no psicoanalúica o el placebo (Bachrach y cois., 1991; Cooper, 1995; Doidgc,
1997; Fonagy, 1999; Kanirowitz, 1993; Roth y Fonagy, 1996; Scligman, 1995;
Weissman y Markowitz, 1994; Wcissman y cois., 1979).
La incapacidad del psicoanálisis para proporcionar pruebas objetivas de su
eficacia como terapia ya no puede aceptarse. Es preciso convencer a los psicoa
nalistas ile la necesidad de adoptar la perspectiva realista y critica formulada
por Arnold Cooper (1995):
En la medida en que el psicoanálisis reivindica que es un método de tratamiento,

para bien o para mal somos arrastrados hacia la órbita de la ciencia y no podemos
rehuir las obligaciones de la investigación empírica- Mientras formemos a médicos
profesionales que cobran por sus serv icios, debemos estudiar qué hacemos y como in
fluimos en nuestros pacientes.
Como señala Cooper, numerosos de los principales estudios inicialmentc diseña

dos para evaluar el resultado de la terapia, como el estudio de Wallcrtcin (1995) y los
estudios revisados por Kanlrowitz (1993) y Bachrach (1995), han abandonado su
objetivo a largo plazo y se han marcado una meta a corto plazo más asequible y sin
relación alguna con sus resultados. A pesar de los costes y la complejidad que conlle
van, los estudios de resultados rigurosos, comparados con la psicoterapia de orienta
ción no psicoanalitica y a corto plazo y el placebo, deben constituir la máxima prio
ridad del psicoanálisis para que siga siendo una opción terapéutica bien aceptada.
¿Un informe Flexner para los centros de psicoanálisis?

Sin embargo, el paso más difícil es no sólo incorporar la biología, sino organi
zar un cuadro reducido de investigadores a tiempo completo con el fin de crear
un contexto intelectual en el psicoanálisis que permita que una parte significa
tiva de los psicoanalistas sea técnicamente competente en neurociencia cogniti
va y esté dispuesta a demostrar las propias hipótesis con nuevos métodos. Para
los psicoanalistas, el reto consiste en transformarse en participantes activos del
difícil miento de unir la biología y la psicología, incluido el psicoanálisis, que

permita entender la mente. Si se produce esta transformación en el ambiente
intelectual del psicoanálisis, como creo que debe ocurrir, los centros de psico
análisis tendrán que dejar de ser vocacionales, como eran los gremios, y con
vertirse en centros de investigación científica.
En este inicio de siglo, los centros de psicoanálisis estadounidenses recuerdan
a las principales facultades de medicina diseminadas por el país a primeros de
la década de 1900. En los inicios del siglo xx se produjo una enorme prolifera
ción de facultades de medicina (155 en total), la mayoría de las cuales no dis
ponía de laboratorio para enseñar las ciencias básicas. En estas facultades, quie
nes enseñaban a los estudiantes de medicina eran médicos privados que. a me
nudo, estaban ocupados con sus propios pacientes.
Para solucionar este problema, la Carncgie Foundation encargo a Abraham
Flexncr que analizara la formación en medicina en Estados Unidos. El Informe Flex-
ner, que fue presentado en 1910, insistía en que la medicina es una profesión ba
sada en la ciencia y que requería una formación estructurada tanto en ciencias
básicas como en su aplicación a la práctica médica (Flexncr, 1910). Para fo
mentar la calidad de la enseñanza, el Informe Flexncr recomendaba eliminar
las facultades de medicina que no formaban parte de una universidad. Como
consecuencia de este informe, se cerraron muchas facultades de medicina que
no estaban preparadas, y se establecieron las normas requeridas para la forma
ción y la práctica de la medicina. Para que el psicoanálisis recupere su antiguo
vigor y contribuya de forma determinante a la comprensión futura de la mente,
es necesario que los psicoanalistas analicen y reestructuren el contexto intelec
tual en el que llevan a cabo sus estudios y que se elabore una formación más
crítica en psicoanálisis. De hecho, si el psicoanálisis quiere sobrevivir como fuer
za intelectual en el siglo xxi, es posible que sea necesario un nuevo Informe Flex-
ner sobre los centros de formación en psicoanálisis.
Lo que a muchos de nosotros nos atrajo del psicoanálisis a luíales de la década
de 1950 y principios de la de 1960 fue su fuerte curiosidad, su celo investigador.
Yo mismo me decanté por la neurobiologia de la memoria porque me di cuenta de
que era fundamental para la comprensión mas profunda de la mente, un interés
que generó en primer lugar el psicoanálisis. Cabe esperar que el dinamismo y el
éxito de la biología actual despierte un interés por la investigación entre la comu
nidad psicoanaluica, y que la unión de la neurobiología, la psicología cognitiva y
el psicoanálisis forje una comprensión más profunda de la mente.
Agradecimientos
En la redacción de este artículo fueron fundamentales mis conversaciones

con Marianne Goldberger, quien también hizo comentarios críticos sobre esbo-
La biología y et futuro del psicoanálisis 105
zos anteriores del original. Además, recibí indicaciones útiles de Nancy Andrca-
sen, Mark Barad, Roben Glick.Jack Gorman, Myron Hofcr, Antón O. Kris, Char
les Nemeroff, Russcll Nichols, David Olds, Mortimer Osiow, Chris Pittenger,
Stephen Rayport, Michacl Rogan, James Schwartz, Theodore Shapiro, Mark
Solms, Anna Wolff y Mark Yudkoíf.
Bibliografía
Ader R, Grota LJ: Effecls of cari y expcrience on adrcnocortical rcactivity. Physiol Behav
4:303-305, 1969.
Agid O, Shapira B, Zislin J, el al: Environment and vulnerability lo major psychiairic ill-
ness: a case control stucly of early parental loss in major depression, bipolar disorder
and schizophrcnia. Mol Psychiatry 4:163-172, 1999.
Alien LS. Gorski RA: Sexual orientation and size of the anterior commissure ín ihe hu
man brain. Proc Nail Acad Sci USA 89:7199-7202. 1992.
Alien LS, Hiñes M, Shryne JE, et al: Two scxually dimorphic ccll groups ín the human
brain.J Neurosa 9:497-506. 1989.
Bachrach HM: The Columbia Records Projcct and the evolution oí psychoanalylic outeo-
me research, in Research in Psychoanalysis: Proccss, Developmeni, Outcomc. Edited
by Shapiro T, Emdc RN. Madison, CT. International Universales Press, 1995. pp
279-297.
Bachrach HM, Galalzer-Levy R, Skolmkoff A, et al: On ihc efftcacy of psychoanalysis. J
Am Psychoanal Assoc 39 871-916, 1991.
Baddcley A: Working Memory. New York, Oxford Umversity Press, 1986.
BaileyJM, Pillará RC A genctic siudy of male sexual orieniation. Arch Gen Psychiairy
48:1089-1096, 1991.
BaileyJM. Pillard RC. Ncale MC. et al: Heriiablc factors influencc sexual orientalion in
women. Arch Gen Psychiairy 50:217-223. 1993.
Bell AP. Weinberg MS, Hammcrsmith SK: Sexual Prefercncc: lis Development in Men and
Women. New York. Simón & Schuster. 1981.
Bonng EG: A History of Expenmental Psychology. New York, Appleton-Century-Croíls,
1950, p 713.
Boston Proccss of Change Study Group: Interveniions that effcct change in psychothe-
rapy: a model based on infant research. Infant Ment Health J 19:277-353, 1998.
Bowlby J: Grief and mourning in infancy and early childhood. Psychoanal Study Child
15:9-52, 1960.
Bowlby J: Anachmcnt and Loss, Vols 1,2. New York. Basic Books, 1969, 1973.
Breiter HC, Etcoff NL, Whalen PJ, et al: Rcsponse and habituauon of the human amyg-
dala dunng visual processing of facial expression. Ncuron 17:875—887, 1996.
Bremncr JD, Randall P. Scoti TM, et al: MRl-based measurement of hippocampal volu-
me in patients wilh combat-relalcd postlraumatic stress disorder. Am J Psychiairy
152:973-981, 1995.
Bremner JD, Randall P, Vcrmettcn E, et al: Magnctic resonance nuaging-based measure-
ment of hippocampal volunte in postlraumatic stress disorder related to childhood
physical and sexual abuse—a preliminar)- repon. Biol Psychiairy 41:23-32, 1997.
Brcnncr C: An Elemcniary Tcxlbook of Psychoanalysis. 2ncl Edil ion. New York, Inicr-
naiional Universilies Press, 1978.
Brown GW. Harris T, Copeland JR, ci al: Dcpression and loss. Br ] Psyclu.ury 130 I-18,
1997.
Clark RE, Squire LR: Classieal conditioning and brain Systems: ihc role oí awareness.
Science 280:77-81, 1998.
Clyman R: The procedural organizaron of emotion: a coniribuiion from cognnive seicn-
cc lo ihc psychoanalvtic therapy of therapcuiic action. J Am Psychoanal Assoc
39:349-381, 1991.
Coopcr A: Discussion: on empirical rescareh, in Research in Psychoanalysis Proccss, Dc-
velopment, Ouicoinc. Edited by Shapiro T, Emde RN Madison, CT, Imcrnational
Universilies Press, 1995, pp 381-391.
Dahl H: The mcasurcment of ineaning in psychoanalysis by Computer analysis oí verbal
coniexts.J Am Psychoanal Assoc 22:37-57, 1974.
Damasio AR: Desearles' Error: Emolion. Reason and ihe Human Brain, New York, Put-
nam, 1994.
Damasio AR: The somanc marker hypothesis and ihe possiblc funciions of ihe prefron-
lal conex. review. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 351 141 3-1420, 1996.
Davis EC, Poppcr P, Gorski RA: The role of apopiosis in sexual differentiation of ihe raí
sexually dimorphic nueleus of ihe preopuc arca. Brain Res 734:10-18. 1996.
Dickinson A: Contcmporary Animal Learning Theory. Cambridge, England, Cambridge
Univcrsity Press, 1980.
Dodson RE, Gorski RA. Teslosicronc propionate administraron prevenís (he loss of neu-
rons wiihin ihe ccniral parí of thc medial preoplic nueleus. J Neurobiol 24:80-88.
1993.
Doidgc N: Empirical evidencc for ihc efficacy of psychoanalytic psycholherapies and
psychoanalysis: an overview. Psychoanal Inquiry Suppl 184:102-150, 1997.
Domjan M, Burkhard B: The Principies of Learning and Behavior. 2nd Edilion. Montercy,
CA, Brooks/Cole, 1986
Domcr G. Poppe 1, Stahl F. ct al: Gene- and cnviromneni-dependcnl neurocndocrine etio-
gencsis of homosexualiiy and transsexualism. Exp Clin Endocrinol 98:141-150, 1991.
Ebert T, Panicr C. Wicnbruch C. el al: Increascd use of ihe leít hand in siring players as-
sociaied wiih increased cortical representaron of ihc fingers. Science 220:21-23,
1995.
Eckcrt ED, Bouchard TJ, Bohlen J, el al: Hoinosexualiiy in inonozygonc iwins reared
aparl. BrJ Psychiatr)' 148:421-425, 1986.
Edclson M: Hypothesis and Evidencc in Psychoanalysis. Chicago. 1L, Univcrsiiy of Chi
cago Press, 1984.
Eichenbauin H: Amnesia, thc hippocampus, and episodio memory (editorial). Hippo-
campus 8:197, 1998.
Eissler KR: Irrevcrent rcmarks aboui ihe presem and fuiurc of psychoanalysis. Int J Psy
choanal 50:461-471, 1969.
Ellis H: The developmeni ol the sexual instinct. The Alienisi and Neurologist
22:500-521.615-623. 1901.
Erikson E: Childhood and Socieiy. New York. \VW Norton, 1963.
Fanselow MS: Pavlovian condilioning, negaiive fcedback, and blocking: mechanisms
iliat regúlale associalion formatíon. Neuron Minircview 20:625-627, 1998.
La biologí; iro del psicoanálisis 107
Flcxncr A. Medical Eduention m thc United Simes and Cañada. A Report to thc Carnegie
Foundation f*>r thc Advanccmcnt oí Tcaching (Bullctin No 4). Boston. MA, Updyke,
1910.
Fonagv P (cd): An Opon Door Review of Outcotnc Studics m Psyehoanalysis. London.
International Psychoanalytical Association. Research Committce, 1999.
Freud A The Ego and thc Mechanisms of Dcfcnsc. London, Hogarih Press, 1936.
Freud A. Burlingham D: Infanls Without Families: The VVritings of Anna Freud. Vol 3.
New York. International Univcrsities Press, 1973.
Freud S: Threc essays en thc theory of sexuality (1905), m Standard Edition of lite Com
plete Psychological Works of Sigmund Freud. Vol 7. Edilcd and translated by Stra-
chcy J London. Hognrth Press. 1953, pp 125-243.
Freud S: On narcissism: an introduction (1914), in Standard Edition of the Complete
Psychological Works of Sigmund Freud, Vol 14 Edilcd and translated by Strachcy J
London, Hogarth Press, 1957, pp 67-102.
Freud S: Beyond the pleasure principie (1920). in Standard Edition of thc Complete Psv-
chological Works of Sigmund Freud. Vol 18. Eclited and translated by Strachcy J. Lon
don, Hogarth Press, 1955, pp 7-64.
Freud S: Inhibitions, symploms and anxicty (1926 |1925|), in Standard Edition of thc
Complete Psychological Works of Sigmund Freud. Vol 20 Echtcd and translated by
Strachcy J. London. Hogarth Press, 1959, pp 75-175.
Freud S: New introductor)’ leelures on psycho-analysis (1933 119321), in Standard Edi-
tion of the Complete Psychological Works of Sigmund Freud, Vol 22. Edíted and
translated by Strachcy J. London, Hogarth Press, 1964, pp 1-182.
Friedman RC. Bucci W, Christian C, et al Prívate psychothcrapy pauenis of psychiatrist
psyehoanalysis. AmJ Psychiatry 155:1772-1774. 1998.
Fustcr )M: The Prefrontal Cortex: Anatomy, Physiology, and Neurophysiology of the
Frontal Lobc. 3rd Edition. Philadelphia, PA, l.ippincott-Raven, 1997.
Gladue BA, Clemens LG: Androgemc ínfluenccs on feminine sexual behavior in male
and female rats: defeminization blocked by prenatal androgen. Endocrinology
103:1702-1709. 1978.
Goldberger M: Daydrcams: even more sccrct than dreams, in Symposium: The Sccret of
Drcams. Western New England Psychoanalvtic Sociely. New Haven. CT. Yalc Uni-
versity Press, 1996.
Goldman-Rakic PS: Regional and ccllular fractionation of working memory. Proc Nati
Acad Sci USA 93:13473-13480, 1996.
Gorski RA: Gonadal hormones and the organizaron of brain struciurc and function, in
The Liícspan Developmcnt of Individuáis: Behavioral, Ncurobiological, and Psycho-
social Perspcctives. Edited by Magsnusson D. New York. Cambridge Univcrsity Press.
1996, pp 315-340.
Gorski RA: Sexual differemiation of the nervous systeni, in Principies of Neural Scien
ce, 4th Edition Edited by Kandel ER, SchwartzJH,Jesscll T. New York, McGraw-Hill,
2000.
Green R: Gendcr identity in childhood and later sexual orientación: follow-up of 78 ma
les. AmJ Psychiatry 142:339-341, 1985.
Hamer DF1, Hu S, Magnuson VL, et al: A linkage between DNA markers on the X chro-
mosomc and male sexual oricntation. Science 261:321-327, 1993.
Harlow HF: The naturc of love. AmJ Psychol 13:673-686, 1958.
Harlow HF. Dodsworth RO. Harlow MK: Toial social isolalion m monkeys. Proc Nati Acad
Sci USA 54:90-97. 1965.
Hartmann H: Ego Psychologv and thc Problcni of Adaptaiion (I939). Translated by Rapa-
pon P. New York, International Universitics Press. I958.
Hcitn C. Owens MJ. Ploisky PM, et al: Persistcnt changes in corlicoiropin-releasing fac
tor Systems duc lo early life stress: rclationslup to thc pathophysiology of major dc-
pression and post-tranmatic stress disorder, I: cndocrinc factors in thc pathophysio-
logy oí mental disorders. Psychopharmacol Ritll 33:185-192. 1997a.
Hcim C. Owens MJ, Plotsky PM. el al: The role of early adverse life cvcnts in thc ctiology
of depression and postiraumatic stress disorder: focos on corticotropinreleasing factor.
Ann NY Acad Sci 821:194-207. 1997b.
Hirschfcld M: Die Objective Diagnose der Homoscxualit.it Jahrbuch fúr sexuelle Zwis-
chcnsiufcn 1:4-35, 1899.
Hofer MA: The Roots of Human Behavior. New York. WH Frceman. 1981
Hofer MA: Hiddcn regulators in auachment. separalion. and loss Monogr Soc Res Child
Dev 59:192-207, 1994.
Impcrato-McGinley J, Pichardo M, Gauticr T, et al: Cognitive abilities in androgentnsen-
sitive subjeets: comparison with control males and females from the same kindred.
Clin Endocrinol 34:341-347, 1991.
Isenstadt L: The neurobiology of childhood emolion: anxicty. American Psychoanalyst
32:29-37. 1998.
Jacob F: Of Flies, Mice and Mcn. Cambridge. MA, Harvard Universiiy Press, 1998.
Jamison K: An Unquiel Mind. New York, Vintage Books. 199b.
JcITrcy DW: Lcad anide. Am Psychoanalyst 32(1), 1998.
Karnin L: Predictability, surprise, atiemion, and conduioning, in Punishment and Aversi-
vc Behavior. Edited by Campbell BA, Church RM. New York, Appleton-Century-
Crofts. 1969, pp 279-296.
Kandel ER: A new inlclleciual framcwork for psychiatry. Am J Psychiatry 155:457-469,
1998.
Kantrowitz JL: The uniqueness of the patient-analyst pan : approaches for elucidating the
analyst's role. Int J Psychoanal 74:893-904, 1993.
Kaplan-Solms K, Solms M: Clinical Siudies in Neuro-Psychoanalysis. Madison, CT. In
ternational Umversities Press. 2000.
Kendlcr KS. Neale MC, Kessler RC, et al: Childhood parental loss and adult psychopatho-
logy in women: a twin study perspective. Arch Gen Psychiatry 49:109-116, 1992.
Kim JJ. Clark RE, Thompson RF: Hippocampeciomy impairs thc membrane of recently
bul not rcmotcly acquired trace cyeblink conditioned responses. Behav Neurosci
109:195-203, 1995.
Klein J: Envyand Gratitude. London, Tavistock, 1957.
Knobil E. NeilJ (eds): Physiology of Reproduction. Philadelphia, PA, Lippincotl-Raven,
1994.
Kohul H. The Analysis of the Self: A Systemaiic Approach to the Psychoanalytic Treatment
of Narcissistic Pcrsonalily Disorders. New York, International Universities Press, 1971.
Kraíft-Ebing R: Neue Studien auf dem Gebiele der Homosexualitál. Jahrbuch für scxuc-
lle Zwischcnstufen 3:1-36, 1901.
Kris AO: Frce Association, Method and Practice. New Haven, CT. Yale Universiiy Press,
1982.
La Biología y efíiitiiro del psicoanálisis 109
Lcai J: Opon Mindcd: Working Oui ihc Logic oí ihc Son!. Cambridge. MA, Harvard
University Press. 1998.
LcDouxJ. The Emolional Brain. New York. Simón «Sr Schuster. 1996.
LeVay S: A difference in hypoihalamic structurc bctwccn heicrosexual and homose
xual men. Science 253:1034-1037, 1991
LcVav S. The Sexual Brain Cambridge. MA. MIT Press. 1997
Levin FM: A bricf hisiory oí analysis and cognuivc neuroscicncc. American Psychoa-
nalyst 32(3):26-27. 35. 1998
Lcvine S: Infamile expcrience and resisiance lo physiological stress. Science
126:405-406. 1957.
Levine S: Plasma-frcc corlicosleroid response lo elcctric shock in rats stimulated in in-
faney. Science 135:795-796, 1962.
Levine S. Halimeycr GC. Kaas GG. et al: Physiological and bchavioral effeets oí infan-
ule stimulation Physiol Behav 2:55-63, 1967.
Lili D. Diorio J, Tannenbauin B, et al: Maternal care, hippocampal glucocorlicoid recep-
lors. and hypothalamic-piiuiiary-adrenal responses lo stress Science 277:1659-
1662, 1997
Luborsky L. Luborsky E The era oí incasures oí transfcrcncc: thc CCRT and other mc-
asures, in Research in Psychoanalysis Process. Devclopmcnt. Outcome. Edited by
Shapiro T. Emde RN. Madison, CT. International Univcrsities Press. 1995. pp
329-351
Lyons-Ruih K: Implica relational knowing: íts role in developmcnt and psychoanalytic
ireatmcnt. lnfanl Ment Health J 19:282-289, 1998.
McEwen BS, Sapolsky RM: Stress and cognilive function. Curr Opin Ncurobiol
5:205-216, 1995.
Meaney MJ, Aukcn DH, Sapolsky RM: Environmcntal rcgulation oí the adrenocortical
stress response in female rats and its implications for individual diíferences in aging.
Neurobiol Aging 12:31-38. 1991.
Milner B. Squirc LR. Kandel ER: Cognilive ncuroscience and the study oí memory. Neu-
ron 20:445-468. 1998.
Ncmcroíf CB: The corticoiropin-rcleasing factor (CRF) hypothesis oí depression: ncw
findings and new directions. Mol Psychiatry 1:326-342, 1996.
Ncmcroíf CB: The neurobiology oí depression. Sci Am 278:28-35. 1998.
Olds D, Cooper AM: Dialogues with other Sciences: opporiunitics for mutual gain. Int
J Psychoanal 78:219-225, 1997.
Ostow M: The psychoanalytic contribution lo thc study oí brain function. I: frontal to
bes. Psychoanal Q 23:317-338, 1954a.
Ostow M: The psychoanalytic contribution to the study oí brain function. II: the tem
poral lobes; 111: synthesis. Psychoanal Q 24:383-423, 1954b.
Ostow M: Drugs in Psychoanalysis and Psychotherapy. New York, Basic Books, 1962.
Pavlov 1: Conditioned Reflcxes: An Investigaron oí the Physiological Activity of thc Ce
rebral Cortex. Translated by Anrep GV. London, Oxford University Press, 1927.
Pcrachio AA, Mar LD, Alexander M: Sexual behavior in male rhesus monkeys clicited
by electrical stimulation of preoptic and hypoihalamic arcas. Brain Res
177:127-144, 1979.
Pillard RC, Weinrich JD: Evidence of familial naturc of male homosexuality Arch Gen
Psychiairy 43:808-812, 1986.
110 Psiquiatría, psicoanálisis, y la nueva biologia de la mente
Plotsky PM. Mcancv MJ: Early, postnalal cxpcncncc altéis hypoihalainu cotticotropin-
rclcasing factor (CRF) mRNA, median eminente CRL contení and stressinduccd re
léase in adult rats. Brain Res Mol Brain Res 18:195-200, 1993.
Rciscr M: Changing theoretical conccpis in psychosomatic medicine, m American Hand-
lx>ok of Psychiairy, 2nd Edition, Vol IV Editcd by Reiser M. New York Basic Books,
1975. pp 477-500.
Rescorla RA: Bchavioral studics oí Pavlovian condilioning. Annu Rcv Neurosci
11:329-352, 1988.
Roth A. Eonagy P: What Works for Whom? A Criucal Rcvtew of Psvclioilicrapy Rese
arch New York. Guilford. 1996
Roth MS (ed): Frcud: Conílict and Culture: Essays on llis Lile, Work, and 1 egacy. New
York, Knopf, 1998.
Sachar EJ: Ncuroendocrinc dysfunction in depressive illness. Annu Rev Mcd
27:389-396, 1976.
Sandcr L: Introductor)-comment. Infant Mem Health I 19 280-281. 1S)98
Sapolsky RM: Why stress ts bad for your brain Science 27 3:749-750. 1996.
Schiavi RC. Theilgaard A. Owen DR. el al Sex chromosome anomalies, hormones, and
sexuality. Arch Gen Psychiatry 45:19-24, 1988.
Scovillc WB, Milner B: Loss of recent mentor)' after bilateral hippocampal lesions. J Ncu-
rol Neurosurg Psychiatry 20:11-21. 1957.
Scligman MEP: The effcctivcness of psychoiherapy: the Consumer Rcports studv Am
Psychol 50:965-974, 1995.
Sclyc H: A syndronte produced by diverse nocuous agents. Nature 1 38:22-36. 1936.
Shapiro T: Discussion ol the structural model in relatton to Solms neurosciencepsycho-
analysis integralion: the ego Journal of Clinical Psychoanalysis 5:369-379, 1996.
Shapiro T. Emde RN (cds): Research in Psychoanalysis: Process. Dcvclopment, Orneóme
Madison, CT. International Universitics Press. 1995.
Shevrin H: Psychoanalytic and neurosciencc research. American Psychoanalyst 32(3),
1998.
Shevrin H, BondJ. Brakel l-AW, el al: Conscious and Unconscious Processcs: Psychody-
namic, Cognitivc and Ncurophysiological Convergcnces. New York, Guilford, 1996.
Solms M: What is consciousness? Charles Eischcr Memorial Lecture to the New York
Psychoanalytic Socicty. J Am Psychoanal Assoc 45:681-703. 1997.
Solms M: Preliminarics for an integralion of psychoanalysis and neuroscicnce. Br Psy
choanal Soc Bull 34:23-37, 1998.
Solomon PR, Vander Schaaf ER. Thompson RF, ei al: Hippocampal and trace conditio-
ning of the rabbit's classically conditioned mctitating mcinbranc response. Behav
Neurosci 100:729-744. 1986.
Spitz RA: Hospitalism: an inquir)- into the génesis ol psychiatric conditions in early
childhood. Psychoanal Sludy Chtld 1:53-74, 1945.
Squirc LR. Zola-Morgan S: The medial temporal lobe memory System. Science
253:1380-1386. 1991.
Squire LR. Kandcl ER: Mentor)-: From Mind to Moleculcs. New York: Scientific American
Librar)-, 1999.
Siarkman MN, Gcbarski SS, Bcrent S. et al; Hippocampal formation volunte, memory
dysfunction, and cortisol levéis in patients with Cushing's syndronte. Biol Psychiatry
32:756-765. 1992.
^H2¡353¡I1¡GEro del psicoanálisis 111
Slcrn D The process oí thcrapeutic chango involving implicil knowledgc: sonic tmpli-
cattons oí developmcmal observations for adult psychothcrapy. Infant Ment Health J
19 300-308. 1998.
Tellcr V. Dalil H What psychoanalysis needs is more empirical rescarch. in Research in
Psychoanalysis: Process. Development, Outeome. Edned by Shapiro T. Emde RN.
Madison, CT. International Umversilics Press. 1995, pp 31 —49.
Wallerstcin RS The cfícctivencss of psychothcrapy and psychoanalysis: conceptual is-
sucs and cmpirical work, in Research tn Psychoanalysis: Process. Development,
Outeome Edned by Shapiro T, Emde RN. Madison. CT. International Universales
Press. 1995. pp 299-3ll.
Weissman MM, Markoxviiz JC: lntcrpersonal psychothcrapy. Arch Gen Psychiatry
51 599-606, I994
Weissman MM, Prusoff BA. DtMascio A, et al: The efficacy of drugs and psychothcrapy
in the trcaiment of acule depressive episodes. AmJ Psychiatry 136.555-358. 1979
Whalen PJ, Rauch SL, Etcoff NL. et al Masked presentations of einotional facial expres-
sions modulate amygdala activity without explicit knovvlcdge. J Neurosci
18:411-418. 1996.
Whitman FL. Diamond M, Martin J Homosexual orientation in twins: a repon on 61
pairs and thrce triplct sets. Arch Sex Bchav 22:187-206, 1993.
Winnicott DW The depressive posilion in normal emotional development (1954), m
Through Paethairics to Psycho-Analysis: Collected Papers. New York, Basic Books.
1958, pp 262-277.
Zhou JN. Hofman MA, Gooren LJ, el al: A sex differencc in the human brain and us re-
lation to transsexuahty. Nature 378:68-70, 1995.
COMENTARIO
«DE LA METAPSICOLOGIA
A LA BIOLOGÍA MOLECULAR»
Al igual que Eric Kandel, me matriculé en la faculiad de medicina con la es

peranza de convertirme en psicoanalista. He sido testigo de la evolución del
psiconálisis desde que estudié en el New York Psychoanalytic Institute durante
4 años (1957-1961) y he dedicado 17 años a valorar los efectos de la farmacote-
rapia y la psicoterapia en el contexto psicoanalítico de cuidados prolongados en
el Hillside Hospital. Durante estos años, he contado con la supervisión y la ayu
da del director del centro. Lew Robbins, un psicoanalista de mentalidad abierta
procedente de la Escuela Topeka.
Kandel explica cómo se distribuyó el brillante grupo de sus compañeros de
clase: algunos continuaron estudiando hasta convertirse en muy buenos tera
peutas, mientras que otros acabaron inmersos en la biología con el fin de desa
rrollar una ciencia básica para la psiquiatría. En cambio, en mi carrera profesio
nal fue fundamental la aparición de la psicofarmacología. En la década de 1950,
mucho antes de que tuviéramos nociones sobre la biología de los antipsicóti-
cos, los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores de la monoaminooxidasa o las
benzodiazepinas, todavía no se pensaba en realizar valoraciones objetivas del be
neficio terapéutico específico, en gran medida debido a que se creía que las pas
tillas sólo atontaban a los pacientes y los tornaban más dóciles. Al menos, eso
dictaba el saber convencional del pensamiento psicoanalítico dominante. Esta
necesidad de evaluar objetivamente los efectos específicos de la terapia condu-
113
jo al desarrollo de ensayos clínicos comparativos, aleator izados, doble ciegos y

controlados con placebo. Durante el tratamiento con placebo, a menudo se pro
dujeron mejorías notables, que no se debían directamente al placebo, sino mas
bien a un factor que habíamos subestimado por completo: muchos enfermos,
después de haber tocado fondo (lo que los lleva a iniciar el tratamiento), tienden
a mejorar ante una atención terapéutica optimista.
Las mejorías clínicas observadas durante el tratamiento con placebo puso de
manifiesto la falsedad del omnipresente postulado posl hoc, crga piapía hoc. La
psicoterapia fue respetada como una herramienta poderosa debido a que se ob
servó que los pacientes solían mejorar notablemente durante el tratamiento. Los
dalos obtenidos con el uso del placebo mostraban que esta atribución causal era.
como mínimo, prematura.
Cuando la Enmienda Kafauvcr-Harrison sobre fármacos exigió en 1962 que
la medicación debía ser segura además de eficaz, se produjo un súbito recono
cimiento de la psicofarmacologia clínica como campo respetable de investiga
ción. Los notables descubrimientos de Julius Axelrod (lt-)72) y Arvid Carlsson
(2003) relativos a la acción de los psicofármacos sobre la transmisión sináptica
provocaron una oleada de optimismo. No solamente mejoraron los tratamientos,
sino que iba a ser mas fácil saber qué los hacia mejores y, por ende, que es lo
que había funcionado mal Desgraciadamente, este optimismo era excesivo. En
realidad, lo que aprendimos es que todo progreso en psicofarmacologia se debe
más al azar y a una mente predispuesta que a lo que se pueda deducir con co
nocimientos básicos de fisiopatología y de la función y la estructura farmacoló
gicas, o de sus relaciones. Por otra parte, se constato que la neurocicncia era el
camino lógico para comprender a largo plazo los mecanismos de las enfermeda
des psiquiátricas y para deducir nuevos beneficios terapéuticos, aunque este ca
mino es más largo que lo que creíamos.
El importante artículo «De la metapsicología a la biología molecular: estudios
sobre la naturaleza de la ansiedad», publicado por Eric Kandel en 1983, sirvió
de rompehielos para abordar un estudio más profundo de la psiquiatría y la neu
rocicncia, pues mostró como los modelos animales pueden proporcionar co
nocimientos tanto a nivel molecular como a nivel conductual, y que son rele
vantes en animales de laboratorio y en humanos. La neurosis experimental ya
había sido estudiada por ilustres investigadores, entre ellos Pavlov, pero tales
estudios eran casi exclusivamente conductuales. La extraordinaria y fructífe
ra ambición de Kandel consistía en poner al descubierto el funcionamiento de
los circuitos neuronales. Sin embargo, el artículo debe situarse en su contexto
histórico. Tal y como explica Kandel, desde la década de 1950 y hasta la de 1980
la psiquiatría norteamericana estuvo ampliamente dominada por la teoría psi-
coanalítica, que hacía hincapié en el conocimiento dinámico y menospreciaba
la superficialidad de la psiquiatría descriptiva. El descubrimiento de que la no
table inexactitud del diagnóstico descriptivo se debía a la diversidad de crite-
«De la mel logia a la biología molecular» 115
ríos condujo directamente a la formación del equipo de trabajo del DSM-III.

Los principios redores de este grupo eran la definición de los síndromes me
diante criterios de inclusión y exclusión. Tales definiciones consensuadas deri
vaban casi completamente de la experiencia clínica, ampliada en algunos aspec
tos por los ensayos clínicos psicofarmacológicos. La fisiología y la fisiopatologia
del cerebro estaban demasiado poco desarrolladas para ser consideradas en estas
discusiones, que descartaban una teoría etiológica objetable como base para el
diagnóstico.
Ll conflicto mas agudo con las fuerzas vivas del psicoanálisis derivó de la
comprobación de que las «neurosis» tenían un criterio común de exclusión
(perdida de contacto con la realidad), pero no de inclusión, excepto si se apli
caba una dudosa teoría psicogcnica. Ello llevó a separar algunos «trastornos de
ansiedad» en síndromes distintos.
Que la inupranuna aparentemente bloqueara la ansiedad clínica espontánea
pero afectara escasamente a la ansiedad anticipatoria o la evitación fobica indica
ba que la etiqueta «ansiedad» era una simplificación. Por si fuera poco, este fár
maco no trataba eficazmente la íobia simple Cuando se disponía de un trata
miento para el trastorno de angustia y se delimitó el síndrome, el problema fue
que hacer con los pacientes que no sufrían crisis de angustia pero son ansiosos
crónicos. La ansiedad crónica está presente en distintos trastornos, como la fo-
bia social, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de ansiedad generaliza
da, los periodos entre crisis en el trastorno de ansiedad (que a menudo dan lugar
a agorafobia) y el trastorno por estrés postraumático. La nosología clínica de la
ansiedad esta, en gran medida, poco estudiada.
Al parecer existen, al menos clínicamente, diversos tipos de ansiedad crónica.
Los pacientes con crisis de angustia, aparentemente espontáneas y recurrentes,
suelen sulrir ansiedad crónica entre crisis, y afirman que su ansiedad crónica se
debe al miedo a la reaparición de una nueva crisis. Su sintomatologia crónica
esta ocasionalmente asociada a taquicardia, una ligera elevación de las concen
traciones sanguíneas de cortisol, respiración superficial y alcalosis respiratoria
compensada. Por el contrario, en el trastorno de ansiedad generalizada, otro sín
drome en el que se produce una «ansiedad crónica», no suele haber un nivel ele
vado de cortisol, sintomatología neurovegetativa o respiración entrecortada.
En su articulo de 1895 «fundamentos para diferenciar un síndrome concreto
de la neurastenia, bajo la descripción de neurosis de ansiedad», Freud describía
lúcidamente la crisis de angustia espontánea y la existencia de pocos síntomas, y
de disnea durante la crisis. Inicialmenle, Freud concebía la crisis como un pro
ceso no psicológico, mediante el cual la libido insatisfecha se transformaba en
ansiedad. Sin embargo, el conocimiento psicoanalitico de la ansiedad avanzó a
través de diversas modificaciones que, progresivamente, se fueron centrando en
la posible erupción de impulsos crónicamente reprimidos que harían aparecer la
ansiedad, la cual a su vez reforzaría la represión. El conflicto crónico produciría
más adelante una sintomatología crónica, de tal manera que la crisis de angus
tia acabaña siendo una exacerbación ocasional de la ansiedad crónica La feno
menología específica de la crisis, c incluso las referencias a las crisis de ansiedad,
fueron abandonadas progresivamente. Éste puede ser un ejemplo poco afortuna
do de cómo una teoría puede reducir el campo de visión de los investigadores.
El mayor empeño del artículo de Kandel de 1983 fue mostrar modelos anima
les de ansiedad humana que permitían un estudio celular y molecular La ansie
dad crónica y la ansiedad aniicipatoria en humanos se relacionaron respectiva
mente, con la sensibilización y el condicionamiento clásico aversivo. como se
demostró en el caracol marino Aplysia califonúca. En Aplysia, ambas formas de
miedo aprendido dependen de la facilitación presináptica, cuyo aumento se con
sidera un condicionamiento asociativo. Estos descubrimientos indican que
puede haber un conjunto de mecanismos sorprendentemente simple, en diferen
tes combinaciones, que subyacc bajo una amplia gama de modificaciones
conduciuales, tanto adaptativas como dcsadaptativas. Esta paráfrasis simplifica
da demuestra el enfoque riguroso e innovador que utilizo Kandel para esclarecer
el funcionamiento ncuronal, y tuvo consecuencias en el aprendizaje y el afecto.
Utilizando una tecnología avanzada, un diseño experimental adecuado y un ani
mal maravillosamente apropiado para el estudio, Kandel penetró en la «caja ne
gra» de Skinner con una experimentación causal. Tal vez Kandel, igual que
Pavlov, tenga en la pared de su laboratorio un lema que reza: «De lo mas sencillo
a lo más complejo».
Sin embargo, Kandel también afirmo que la ansiedad «puede ser adaptativa:
nos prepara ante un posible peligro |...|. La ansiedad puede ser patológica,
tanto por ser inapropiadamente intensa como por haber sido desplazada por
su asociación con acontecimientos neutros que no son peligrosos en sí mismos
ni indican ningún peligro. Así pues, la ansiedad es patológica cuando se convier
te en inadecuadamente aguda y persistente o cuando ya no sirve para advertir de
un peligro» (pág. 125). Kandel creía que considerar la ansiedad anticipatoria
como una «anomalía adquirida» era absurdo y esto reflejaba los problemas para
establecer definiciones en su época. La ansiedad anticipatoria es breve y es de
sencadenada por un signo identificable; a diferencia del miedo, no requiere la
presencia de un peligro. Sin embargo, ¿es necesariamente aprendida?
Kandel consideraba que la ansiedad anticipatoria (señal) era un tipo de con
dicionamiento aversivo, en el que la falta de un estímulo condicionado predice
la no ocurrencia del estímulo no condicionado. Por consiguiente, la falta de es
tímulo condicionado actúa como una señal de seguridad que mitiga la ansie
dad. Por el contrario, si el choque emocional se repite de improviso no puede
existir señal de seguridad y sobreviene un estado de ansiedad crónica o de sen
sibilización.
El hecho de que la ansiedad crónica sea grave y no sirva para señalar nin
gún peligro puede indicar la existencia de alteración, pero la existencia de un
«De la mei as[Gojggía a la biología molecular» 117
aprendizaje necesario requiere más pruebas para ser confirmado. Además, a

menudo se ha usado un choque emocional recurrente no señalado para modi
ficar la depresión asociada a la indefensión adquirida, más que a la ansiedad.
Los estudios epidemiológicos indican que el trastorno de ansiedad generali
zada (TAG) de inicio reciente es generalmente transitorio, mientras que el
TAG que dura ó meses suele transformarse en depresión, lo cual demuestra
su complejidad clínica.
En Aplysia, el trauma provoca la liberación de seroionina, que actúa sobre los
receptores presinápticos de la neurona sensitiva, de manera que, tras una casca
da compleja, la cantidad de neurotransmisor liberado por la neurona aferente
se incrementa crónicamente. Este hallazgo fue un potente trampolín que per
mitió avanzar los estudios hasta refinar los análisis ele la sinapsis. Otra idea inno
vadora, propuesta por Kandel y James H. Schwartz, fue que el cambio estructu
ral puede depender de los modelos de activación e inactivación génica (Kandel
y cois., 2000); es decir, que la experiencia y. por tanto, el aprendizaje, también
pueden ocasionar tales modelos.
Kandel destaco la utilidad para la neurociencia de las ideas freudianas sobre
las representaciones internas. Lo que querría destacar aquí es la admirable agu
deza de las observaciones psicopatológicas de Freud; por ejemplo, la importan
cia de la ansiedad para la psicopatología, la continuidad entre estados patológi
cos de la infancia y las enfermedades del adulto, la inteligente delimitación de las
crisis de angustia y su vinculación anterior con la agorafobia, el énfasis sobre la
disnea como característica fundamental de las crisis de ansiedad, y la importan
cia de la ansiedad de separación como etapa normal del desarrollo y como mani
festación psicopatológica.
Sin embargo, las descripciones que hace Freud de la ansiedad fueron con
frecuencia erróneas. Por ejemplo, creía que bajo cualquier miedo fóbico yacía un
deseo reprimido, que el apego a la madre era «anaclitico» y derivaba de la nece
sidad de satisfacción, que la ansiedad infantil ante un extraño y la de separa
ción se debían a la anticipación de un flujo creciente de impulsos insatisfechos
de la libido, que la fobia a la escuela se debía a la hostilidad inconsciente del niño
hacia la madre (A. Freud, 1972), que la disnea se debe a los efectos permanentes
del trauma del nacimiento, que las crisis de angustia son debidas a una insatis
facción ele la libido a causa del coiíus iníerrupíus, que la ansiedad por la castra
ción es básica para el desarrollo masculino y la formación del superego, que la
ansiedad social se debe a deseos exhibicionistas reprimidos, etcétera. Tales afir
maciones se basaban en el procedimiento analítico fundamental, aunque erró
neo, de la «interpretación».
Cada vez se hace menos referencia a las intuiciones descriptivas psicoanalíti-
cas como las anteriores, que se han atrofiado debido al desuso (más que a la des
calificación o la retractación). El pensamiento psieoanalílico contemporáneo so
bre la ansiedad, como bien sabe Kandel, se debe fundamentalmente a las ideas de
John Bowlby, que en su momento fueron consideradas heréticas (Bowlby. 1960),

y a las de Harold F Harlow, quien mostró expcriincntalmcnic que el apego no
depende de la gratificación oral (Harlow, 1964). I 1 tratamiento psicológico ac
tual de la ansiedad de separación fue iniciado por León Liscnberg (1958). Las in
vestigaciones neurocicntíficas contemporáneas de los procesos inconscientes tie
nen poco que ver con la dinámica freudiana, generada como defensa y responsa
ble inconsciente de la psicopatología. El esclarecimiento neurociciuífico de la
complejidad del inconsciente descriptivo no debería considerarse una validación
psicoanalítica.
Uno de los puntos de vista expresado en este articulo de 1983 debe ser mo
dificado. Kandcl hace hincapié en la heredabilidad de las principales enfermeda
des psicóticas, que presumiblemente representan mutaciones, y la opone a cier
tas enfermedades neuróticas «como la ansiedad crónica (que se adquiere por
aprendizaje y puede responder a la psicoterapia)» (pag. 145). Los estudios re
cientes sobre el trastorno de ansiedad han demostrado que la influencia genéti
ca en la ansiedad crónica es comparable a la de las principales psicosis. De he
cho, esta hipótesis reflejaba las ideas psicoanaliticas del momento, que ya no son
válidas. Todo ello es irrelevante para la fructífera y atrevida hipótesis de que el
aprendizaje experimental depende de alteraciones de la expresión gemea. Tal vez
sea más sorprendente que las crisis tic angustia no estén necesariamente rela
cionadas con el miedo, lo que conduce al aparente oxímoron de que pueda produ
cirse una crisis de angustia sin que haya miedo. Con todo, Frcud describió en
1895 crisis «larvadas» asociadas solamente a malestar físico. Los pacientes que
acuden a las consultas de medicina general, más cpie los de consultas psiquiá
tricas, sufren a menudo episodios agudos de malestar, molestias torácicas y dis
nea, pero no miedo. Se considera que la mitad de los pacientes que, tras una ca
teterización cardíaca, no muestran pruebas de coronariopatia, realmente sufren
un trastorno de angustia.
Por otra parte, la crisis de angustia espontánea no está asociada con una súbi
ta crisis ncurovegetativa simpática o con la estimulación del eje hipotálamo-hi-
pófiso-suprarrenal, como seria de esperar en el miedo. Recientemente, el énfa
sis sobre la descarga simpática ha sido modificado por los recientes hallazgos so
bre la supresión del vago, como vienen indicando los estudios de variabilidad de
la frecuencia cardiaca. La insistencia de Freud en la disnea, que le llevó a consi
derar el nacimiento como el prototipo de la ansiedad, vuelve a aparecer en el
reconocimiento de que la crisis en el trastorno de ansiedad está frecuentemente
asociada a una necesidad urgente de aire para respirar, lo que no es una caracte
rística destacada de otros trastornos de ansiedad o del miedo real.
¿Qué podemos aprender (sí es que ello es posible) de este resumen histórico?
Mi opinión, nada original por otra parte, es la siguiente, a) que las intuiciones bri
llantes y persuasivas no tienen porque ser el final de una búsqueda sino una ini
ciativa pronietedora que favorezca la dura tarea de acometer una experimentación
| {jf it. £ iriy ;s| í=.H a Ib biología molecular» 119
meticulosa; b) que los avances científicos dependen a menudo de los progresos

técnicos, de observaciones casuales y del reconocimiento de áreas de investigación
fructíferas que puedan estar a disposición de las personas indicadas, y c) debe
ríamos «buscar la simplicidad y desconfiar de ella» (Whitehead, ll)26).
Bibliografía
Axelrod I Noradrenaline fatc and control of us biosymhesis, in Nobel Lee tures, Phy-
siology or Medicine. 1963-1970. Amsterdam. Elsevtcr, 1972
Bowlby I Separation anxicty Int | Psychoanal 41 89-11 3, 1960.
Carlsson A A hall ccniury oí ncurotransmitter rcsearch: impact on ncurology and psy-
cluairy, in Nobel Lee tu res, Physiology or Medicine, 1996-2000. Edited bv.
Jornvall II Smgaporc. World Scicntiftc Publishing Company. 2003.
Eiscnbcrg I School phobia: a study in the communicalion of anxicty. Am J Psychtatry
I 14:712-718, 1958
Freud S: On the grounds for detaching a particular syndrome front neurasthenia under
the description "anxicty neurosis." in The Standard Edition of the Complete.
Psychological Works of Sigmund Freud, Vol 3. Edited and translatcd by Strachey J. Lon-
don, The Hogarlh Press, 1962, pp 90-115.
Harlow HF, Rowland GL. Griffin GA: The cffcct oí total social deprivation on the deve-
lopment of monkey behavior. Psychiatr Res Rep Am Psychiatr Assoc 19:1 16-133,
1964.
Kandcl ER, Schwartz JH, Jessel TM (eds): Principies ofNcural Science. 4th Edition. New
York, McGraw-Hill, 2000.
Whitehead AN. Fhc Concept ofNaturc. Cambridge, England, Cambridge Universiiy
Press. 1926. p 163.
DE LA ANSIEDAD A APLYSIA
Y VICEVERSA
Joseph LeDoux, Ph.D.
Los trastornos de ansiedad se cobran un buen número de víctimas. Los pro

blemas relacionados con la ansiedad son el principal motivo de consulta a los
profesionales de la salud mental. Aunque todavía sabemos poco sobre las bases
ncurobiológicas de la ansiedad, ha aparecido una nueva línea de investigación
que intenta comprenderla desde el pumo de vista de sus mecanismos cerebrales.
Esta investigación se inicia con la hipótesis de que la ansiedad y el temor aso
ciado a ella son funciones normales del cerebro como respuesta a estímulos que
pueden constituir una amenaza. Se considera que el temor y los trastornos de
ansiedad se producen cuando los sistemas del cerebro que normalmente proce
san las amenazas se activan inapropiadamente (cuando no existe amenaza) o
responden con mayor intensidad que la normal. Mientras que algunos estímulos
y situaciones del entorno ya están preestablecidos como amenazas debido a la
evolución, el miedo y la ansiedad en los humanos son en gran parte resultado
del aprendizaje, y dejan sus improntas en el cerebro en forma de memoria. Para
comprender cómo se presentan el miedo y los trastomos de ansiedad y cómo se
pueden tratar de modo eficaz, es necesario saber de qué manera procesa el cere
bro estas emociones y, en particular, de que manera aprende y almacena la infor
mación sobre las amenazas. Actualmente, esta es un área de investigación muy
activa, pero no siempre ha sido así.
A principios de la década de 1980, estudiar el miedo y otras emociones era ir
a contracorriente; la neurociencia se centraba más en el estudio más profundo de
la cognición que en el de la emoción. Sin embargo, esta cuestión no se le pasó
por alto a Eric Kandcl, quien, como explica en la introducción de este volumen,
comenzó su carrera médica como psiquiatra interesándose especialmente en el
psicoanálisis freudiano. Las investigaciones de Kandel se orientaron pronto ha
cia un análisis científico riguroso de la neurobiología del aprendizaje y la memo
ria, aunque no en humanos sino en un animal inferior, el caracol marino Aplysia
californica. Con todo, continuó fascinado por las preguntas más profundas de la
la psiquiatría, como el cómo y el porqué de la ansiedad. De hecho, en 1983 pu-
120
«De la ansiedad a Aplysia y viceversa» 121
blicó el articulo presentado aquí en la American Journal of Psychiatry, en el que

recomienda la aproximación entre el psicoanálisis y la moderna ncurociencia
con el Fin de comprender la ansiedad. Me siento muy honrado de poder aportar
mis comentarios a este artículo.
Al basarse en los fundamentos de Freud, Pavlov y Darwin, asi como en su
propia investigación, Kandel se dio cuenta de que la capacidad de anticiparse a
las amenazas es biológicamente adaptaliva. A través del aprendizaje y la memo
ria podemos adquirir información que nos permite responder a estímulos ame
nazadores con anterioridad a la llegada del daño real. Si tales capacidades de
aprendizaje se conservan a través de las especies, es posible extrapolar los hallaz
gos realizados en organismos simples, como los caracoles, con el fin de com
prender y tratar la ansiedad.
A muchos puede parecerles absurdo que, como afirma Kandel, la investiga
ción con caracoles pueda servir para entender una de las enfermedades más pro
funda y perturbadora del ser humano, que ha preocupado a poetas y filósofos
durantes siglos e incluso milenios. Después de lodo, la ansiedad es un proble
ma que se experimenta subjetivamente. Un caracol no tiene cerebro, y sea cual
sea su mente, si la tiene, es poco probable que tenga mucho en común con la
conciencia humana. En principio, la clave para comprender por qué Kandel es
taba en lo cierto, no se basa en la semejanza entre la vida mental de un caracol y
la manifestación subjetiva o consciente de ansiedad en los humanos, si no en
que el mecanismo que subyace al aprendizaje y almacenamiento de la informa
ción, como la relativa a las amenazas, probablemente se conserva a nivel mole
cular y, posiblemente, génico. El 1983, esto era solamente una apuesta de futu
ro. Hoy en día. los neurocienlificos lo dan por confirmado.
Por ejemplo, se ha visto que algunos productos génicos (proteínas) que han
intervenido en el aprendizaje y en el almacenamiento en la memoria en el ca
racol también intervienen en el aprendizaje y el almacenamiento de informa
ción en moscas, gusanos y abejas. Si estos estudios no hubieran avanzado más,
nadie se habría sorprendido. Pero gracias a la obra de Kandel y otros investiga
dores, se ha comprobado que las moléculas importantes para la formación de la
memoria en mamíferos, en especial en ratones y ralas, son semejantes a las de
los humanos.
A continuación, examinaremos más detenidamente las propuestas del articu
lo de Kandel de 1983. Kandel separa la ansiedad adquirida o ansiedad señal de
Freud en diversas categorías y se centra en dos de ellas: la ansiedad anticipaio-
ria y la ansiedad crónica. Más tarde, afirma que la ansiedad anticipatoria se puede
reproducir en el laboratorio usando el condicionamiento al miedo pavloviano,
un procedimiento en que se utiliza un estimulo neutro para provocar reaccio
nes de miedo después de haberlo relacionado con un acontecimiento aversivo
(como un electrochoque), mientras que la ansiedad crónica se puede reproducir
mediante el procedimiento denominado sensibilización, en el cual un estimulo
avcrsivo estimula o sensibiliza al organismo para que responda a cualquier esti

mulo neutro posterior. La diferencia entre ambos es que, en el miedo condicio
nado, el estímulo neutro está específicamente emparejado con el acontecimien
to avcrsivo y solamente este es condicionado, mientras que en la sensibilización
la respuesta a cualquier estímulo neutro viene facilitada. Un aspecto muy impor
tante es que el miedo y la ansiedad, en estos modelos, no se refieren a manifesta
ciones subjetivas, sino control de las respuestas defensivas o protectoras por par
le del sistema nervioso, en lo que podríamos llamar la respuesta «combate-huida»
de los humanos.
A lo largo de los últimos años, Kandel ha dilucidado con exquisito detalle
cómo funcionan estas dos formas de aprendizaje en el caracol al nivel de la con
ducta, los circuitos neuronales, las células y las sinapsis, y las moléculas. Mas re
cientemente, tanto yo como otros investigadores nos liemos basado en los estu
dios de Kandel, y en especial siguiendo la estrategia cclular-conexionista de la
que ha sido pionero con Aplysia, hemos avanzado en la exploración de las bases
neuronales del condicionamiento del miedo a nivel del sistema nervioso, las cé
lulas, las sinapsis y las moléculas en mamíferos (por su parte, Kandel también ha
realizado importantes investigaciones en este campo). Aunque el sistema ncuro-
nal de condicionamiento del miedo es distinto en los mamíferos y en los inverte
brados, hay semejanzas fundamentales en las reglas que gobiernan el aprendiza
je al nivel de la conducta y, como se ha expuesto, en las moléculas que permiten
a las células y a las sinapsis modificar la experiencia y almacenar los resultados en
la memoria.
Por ultimo, el artículo de Kandel de 1983 es importante no porque resuelva el
problema del miedo y la ansiedad patológicos, sino porque sugiere una estrate
gia acerca de cómo podemos utilizar nuestros conocimientos sobre las bases
neuronales del aprendizaje y la memoria para abrir nuevas perspectivas sobre el
miedo y la ansiedad adquiridos. Las innovadoras investigaciones de Kandel so
bre el aprendizaje y la memoria en Aplysia siguen en marcha actualmente, al
igual que sus esfuerzos por acercar la ncurociencia a la psiquiatría, como ilustran
los restantes artículos de este libro. Sigmund Frcud comenzó su carrera estu
diando el sistema nervioso, antes de dedicar sus esfuerzos a la mente humana. Si
todavía viviera, probablemente sería un gran seguidor de las investigaciones y
escritos de Eric Kandel.
CAPITULO 4
Estudios sobre la naturaleza de la ansiedad

A pesar de los importantes avances conseguidos durante la pasada decada, los

mecanismos biologico-celulares de la actividad mental han escapado hasta hace
muy poco al análisis científico. Con todo, los progresos en la actividad concep
tuales y técnicos de la psicología cognitiva, por un lado, y la neurología, por el
otro, permiten afrontar una de las últimas fronteras de la ciencia. Dentro de un
marco teórico y basado principalmente en los conocimientos de la psicología y
la psiquiatría experimentales, los biólogos están empezando a estudiar satisfac
toriamente aspectos elementales de la actividad mental y a responder a nume
rosas preguntas básicas: ¿qué cambios funcionales tienen que ocurrir en las neu-
1 Este articulo se publicó originalmente en el Amcricwi Journal of Psychiatry, volumen 40,

número 10, 1983, págs. 1277-1293.
La versión ampliada de la primera de las conferencias en homenaje a John Elynn, presen
tada en el Departamento de psiquiatría de la Vale University Medical School, New Havcn,
Connecúcui, en abril de 1982. Recibida el 4 de noviembre de 1982; revisada el 7 de abril de
1983. Del Ccnter for Neurobiology and Behavior. College of Physicians and Surgcons, Uni
versidad de Colombia, y el New York State Psychiatric Institute. Nueva York, Nueva York.
El estudio original explicado en este articulo contó con el apoyo del Carcer Scicntist Award
MH-18558 del NIMH, de la beca NH-2621 2 del NIMH y con una beca de la McKntghl
Foundation.
El autor agradece a Morlon Ricscr. Ethel Person. E. Terrell Waltcrs, Tom Carew, Sallv
Muir y James H. Schwartz los comentarios realizados en un anterior borrador de este ar
ticulo.
123
roñas para que se produzca el aprendizaje y la memoria? ¿Existen principios

unificadorcs a nivel celular y molecular que relacionen una forma de aprendiza
je con otra, o la memoria a corto plazo con la memoria a largo plazo? ¿Puede la
experiencia causar cambios estructurales duraderos en el sistema nervioso?
¿Producen estos cambios estructurales alteraciones en la expresión de los genes?
Y, si es así, ¿es la psicoterapia eficaz sólo cuando induce tales cambios? Estas
preguntas, aunque proceden de distintas perspectivas conductualcs y neurobio-
lógicas, convergen cada vez más en un campo común. En este ensayo, intentare
ilustrar cómo las distintas contribuciones de la psiquiatría, la psicología y la neu-
robiología pueden combinarse en modelos animales para proporcionar conoci
mientos sobre la actividad mental que vayan del nivel conductual al molecular
y que puedan aplicarse tanto a animales de laboratorio como a humanos.
Para destacar la importancia de estos nuevos descubrimientos para la psi
quiatría, me centrare en dos alteraciones adquiridas de la conducta: la ansiedad
anticipatoria y la ansiedad crónica. Espero poder explicar como la psicología cog-
nitiva, que ha demostrado que el cerebro almacena una representación interna de
los acontecimientos de la experiencia, converge con la ncurobiologia que, por su
parle, ha demostrado que esta representación puede entenderse en relación con
cada una de las neuronas, con el fin de proporcionar una nueva perspectiva en el
estudio de la ansiedad aprendida. En un sentido más amplio, intentare explicar
que la actividad mental no pierde ninguna de sus capacidades ni su belleza cuan
do el enfoque pasa del ámbito de la metapsicología al de la biología molecular.
Al contrario, la combinación de avances en psicología cognitiva y neurobiología
puede suponer que aumente el interés sobre aspectos de la actividad mental que,
hasta ahora, habían quedado fuera del alcance experimental. Aunque la psicolo
gía conduelista se ha contentado con estudiar aspectos observables de la con
ducta, los avances en psicología cognitiva indican que las investigaciones que no
tienen en cuenta las representaciones internas de los acontecimientos mentales
no pueden justificar las conductas, no sólo en humanos sino también —y quizas
ello sea más sorprendente— en simples animales de laboratorio. Esta aceptación
de la importancia de las representaciones internas, una conclusión intrínseca del
pensamiento psicoanalítico, podría haber sido científicamente decepcionante
hace tan sólo 10 años, cuando los procesos mentales internos eran básicamente
inaccesibles al análisis experimental. No obstante, los posteriores avances en
biología celular y molecular han permitido explorar aspectos elementales de los
procesos mentales internos. Asi, contrariamente a las expectativas, es poco proba
ble que el análisis biológico reduzca el interés por la actividad mental o la con
vierta en algo trivial por reducción. Al contrario, la biología celular y molecular
han ampliado nuestro campo de visión, permitiéndonos percibir previamente
interrelaciones no anticipadas entre los fenómenos biológicos y psicológicos.
El límite entre la conducta y la biología es arbitrario y cambiante, y no ha sido
impuesto por los límites naturales de las disciplinas sino por la falla de conoci-
De la metapsicología a la biología molecular 125
micntos. A medida que éstos se expanden, las disciplinas biológicas y conduc-

tuales empezaran a fusionarse en determinados puntos, y estos pumos de con
tacto constituirán una base segura para la psiquiatría moderna.
Los síndromes clínicos de la ansiedad
La ansiedad es una respuesta innata normal ante una amenaza —hacia la

propia persona, las actitudes o la autoestima— o ante la ausencia de personas
y objetos que garanticen la seguridad y la representen (Bowlby, 1969; Freud,
1925-1926/1959; Netniah, 1975). La ansiedad tiene manifestaciones subjetivas y
objetivas. Las primeras van desde una mayor sensación de conciencia hasta un
miedo profundo a un desastre inminente. Las segundas consisten en un aumento
de la sensibilidad y la inquietud, asi como en cambios vegetativos (p. ej., en la fre
cuencia cardíaca y la tensión arterial). La ansiedad puede ser adaptativa: nos pre
para ante un posible peligro y puede contribuir al control de circunstancias di
fíciles y, por ello, al crecimiento personal. Por otro lado, la ansiedad también
puede ser patológica, tanto por ser inapropiadamente intensa como por haber
sido desplazada por la asociación con acontecimientos neutros que no son peli
grosos en sí mismos ni indican peligro. Asi, la ansiedad es patológica cuando, de
forma inadecuada, pasa a ser grave y persistente o deja de servir únicamente para
señalar un peligro.
Los mecanismos biológicos que originan los sentimientos de ansiedad repre
sentan un problema básico en la neurobiología de la conducta afectiva normal.
La ansiedad también es un elemento importante de las enfermedades neuróti
cas y psicóticas. Sin embargo, y pese a su importancia, se sabe poco acerca de los
mecanismos celulares y moleculares que la causan.
Como ocurre con otros ámbitos de la conducta, la mayor parte de los cono
cimientos iniciales sobre la ansiedad proceden de la observación clínica. Uno
de ellos fue la apreciación, primero por parte de Freud y después por otros in
vestigadores, de que la ansiedad no es única sino que se manifiesta bajo diver
sas formas. Así, en sus últimos escritos, Freud diferenció entre la emsiedrui real
(automática), una respuesta innata y automática al peligro externo o interno, y
la ansiedad señal, una respuesta adquirida al miedo que se anticipa al peligro,
tanto interno (inconsciente) como externo (Freud, 1925-1926/1959). (Algunos
investigadores iKimmel y Burns, 1977; Mowrer, 1939] se refieren a la ansiedad
real como miedo. Para consultar un debate esclarecedor acerca de la evolución de
los escritos de Freud sobre la ansiedad, véase la introducción de Strachcy al texto
de Freud en la traducción estándar en lengua inglesa [Freud, 1925-1926/19591
y a Brcnner, 1973.) El trabajo posterior (consúltese una revisión en Goodwin y
Guze, 1979; Klein, 1981; Sheehan, 1982) muestra que la ansiedad adquirida
puede subdividirse, a su vez, en tres tipos de acuerdo con sus características clí-
nicas y su respuesta a los psicofármacos. Estos tipos son las crisis de angustia,
la ansiedad anticipatoria y la ansiedad crónica.
Las crisis de angustia son breves. Se trata de episodios espontáneos de miedo
sin causa manifiesta o claramente idcmificable, y se caracterizan por una sensa
ción de desastre inminente acompañada de una crisis simpática: el corazón se
acelera y la respiración se entrecorta y se hace inestable. Esta forma de ansiedad
suele responder a los antidepresivos triciclicos y a los inhibidores de la mono-
aminooxidasa (IMAO) (Klein, 1962, 1964; Shechan, 1982). I.a ctiistcdfld íintici-
patoria (o señal) también suele ser breve. A diferencia de las crisis de angustia, se
desencadena debido a la presencia de una señal, real o imaginada, que se ha re
lacionado con el peligro. Esta forma de ansiedad tiende a responder a las ben-
zodiazepinas y los p-bloqucanies como el propranolol (Goodwin y Guze, 1979;
Klein, 1981; Shechan, 1982). La ansiedad crónica es una sensación persistente de
tensión que no puede relacionarse con amenazas externas evidentes; puede ali
viarse, aunque no siempre, con benzodiazepinas (Maver-Gross, 1969).
Las crisis de angustia, que tienen lugar ele manera súbita y sin un desencade
nante aparente, no se hallan bajo un control evidente del estímulo. En cambio,
esto sí ocurre, en cierta medida, con la ansiedad anticipatoria y la ansiedad cró
nica. Esta característica indica que ambas son, al menos en parte, aprendidas.
Es decir, en ambas es preciso identificar la relación (o la ausencia de la misma)
entre un estímulo neutro y un estímulo amenazador.
La hipótesis de que la ansiedad es innata y ele que un estímulo neutro pue
de asociarse con ella a través del aprendizaje procede de dos fuentes distintas:
en primer lugar, las investigaciones realizadas en el campo de la biología com
parada y la evolutiva, iniciadas por Darwin (1873) y Romanes (1883, 1888),
han demostrado que la mayor parte de los animales, como los humanos, cuen
tan con numerosas conductas defensivas innatas, basándose en las contribu
ciones de Darwin y Romanes, William James propuso en 1893 que en los ani
males y en los humanos estas respuestas defensivas interiores eran desenca
denadas por la ansiedad, una tendencia innata a reaccionar con miedo ante
las situaciones de peligro. La confirmación experimental a la noción de que la
ansiedad puede aprenderse se debe a los descubrimientos que hizo Pavlov a
comienzos del siglo xx, según los cuales los reflejos defensivos pueden ser mo
dificados por la experiencia y ser provocados por un estímulo neutro ante
rior. Así, en 1927 Pavlov destacó la utilidad de tal aprendizaje asociativo para
la supervivencia de un animal:
Es obvio que, en condiciones naturales, el animal normal debe responder no

sólo a estímulos que por sí mismos conllevan algún beneficio o perjuicio inmedia
tos, sino también a otros agentes físicos o químicos |...l que, por si mismos, sólo
señalan la cercanía de estos estímulos, aunque no es la visión o el ruido del depre
dador lo que es malo en sí para los animales más pequeños, sino sus dientes y sus
garras. (Pavlov, 1927, pág. 14.)
}M\AMUAMUi gía a la biología molecular 127
Por su parle, Freud hizo una propuesta similar. Puesto que los estímulos do
lorosos suelen estar asociados a csnmulos neutros, simbólicos o reales, Freud
postuló que el emparejamiento repetido de estímulos neutros y nocivos puede
hacer que el estímulo neutro se perciba como peligroso y que origine por si solo
la respuesta de ansiedad. Situando este argumento en un contexto biológico, en
1926 Freud escribió:
Fl individuo habrá avanzado considerablemente en su capacidad de conservación

si puede prever y esperar una situación traumática de este tipo que ocasiona indefen
sión. en lugar de esperar simplemente a que ocurra. Llamemos a esta situación que
contiene el determinante de tal expectativa situación ele peligro. En esta situación, se
produce la señal de ansiedad |la cursiva es mía]. (Freud. 1925-1926/1959. pag. 166.)
Pavlov y Freud no sólo se dieron cuenta de que la ansiedad puede aprender

se, sino ambos llegaron a la conclusión de que la capacidad de manifestar res
puestas defensivas anticipadas a las señales de peligro es biológicamente adapta-
uva. La ansiedad es una señal que prepara al sujeto para luchar o huir si el peligro
es externo. En el caso del peligro interno. Freud sugirió que los mecanismos men
tales defensivos sustituyen a la huida o retirada reales. Yo añadiría un comenta
rio por prudencia: el hecho de que algunos aspectos de la ansiedad puedan apren
derse y, por tanto, adquirirse no descarta la posible contribución de una predispo
sición genética a la ansiedad. De hecho, lo que se heredaría es la predisposición a
aprender determinadas relaciones entre estímulos (Cohén y cois., 1951; Crowc y
cois., 1980; Goodwin y Guzc, 1979; Pauls y cois., 1980; Sargant y Slater. 1963;
Sheehan, 1982; Slater y Shields, 1969).
La ansiedad puede estudiarse en modelos animales
En las personas que sufren ansiedad anticipatoria, un estímulo señal predice

a otro estímulo aversivo (Estes y Skinner, 1941; Miller, 1948; Mowrer, 1939; Pav
lov, 1927). En cambio, se cree que la ansiedad crónica o sin señal se produce
cuando las personas aprenden que el peligro se halla asociado a una amplia va
riedad de señales que están siempre presentes en el entorno, o que el peligro está
siempre presente y no es indicado por ninguna señal (Kandel, 1976; Scligman,
1975). Como resultado de ello, la ansiedad crónica se desencadena de una forma
menos restringida.
Tras la identificación de los distintos tipos de ansiedad adquirida, el interés
experimental se orientó al desarrollo de modelos animales que permitieran es
tudiarlos. A partir de los estudios realizados con modelos experimentales, pron
to fue evidente que los animales pueden aprender a manifestar aspectos de la
ansiedad anticipatoria y crónica. Estos indicios han confirmdo la diferenciación
clínica inicial entre la ansiedad anticipatoria y la ansiedad crónica, y respaldan
la idea de que algunos aspccios de estas formas de ansiedad también son apren
didos en humanos. (Consúltese anteriores debates sobre modelos animales en
Dollard y Millcr, 1950; Estes y Skinner, 1941; Hammond, 1979; Miller. 1948;
Mowrer, 1939.)
Puesto que consideramos que la ansiedad como un rasgo característicamen
te humano, es importante revisar las pruebas de que los animales simples pue
den manifestar ansiedad y de que el miedo condicionado que presentan puede
ser similar a ciertas formas de ansiedad humana. Mi intención es demostrar que,
clásicamente, el miedo condicionado y la sensibilización a largo plazo proporcio
nan modelos de ansiedad anticipatoria y crónica, respectivamente (fig. 4-1).
En el condicionamiento clásico (pavloviano). un animal aprende a relacionar
dos estímulos, uno condicionado (EC o señal) y otro no condicionado (ENC)
(o de refuerzo). Por definición, el ENC produce en el animal un reflejo efectivo,
o una respuesta instintiva, denominada respuesta no condicionada porque apa
rece antes de que se produzca el condicionamiento. En cambio, no es necesario
que el EC produzca una respuesta refleja antes de que tenga lugar el condiciona
miento. Tras el emparejamiento repetido, el animal aprende a relacionar el EC
con el ENC y, por consiguiente, muestra respuestas condicionadas fiables ante el
EC que, a menudo, recuerdan la respuesta innata no condicionada ante el ENC.
En el experimento clásico de Pavlov, la comida (pienso) era el ENC que produ
cía la respuesta innata; la salivación refleja. Tras diversos ensayos en los que la
comida se relacionaba con un estimulo neutro (un tono), éste ocasionaba de
manera fiable la salivación. Pavlov observó que, para que la relación fuese efec
tiva, el tono y la comida debían presentarse en una secuencia precisa: el tono
tenía que preceder a la comida. Esto, como se verá más adelante, se debe a que
Ansiedad anticipatoria (señal) Ansiedad crónica (no señal)
La señal neutra avisa de un peligro (an No hay señal que permita predecir un pe
siedad) ligro, por lo que tampoco la hay para
La ausencia de señal neutra proporciona sentir seguridad (ansiedad crónica)
seguridad (ausencia de ansiedad)
Condicionamiento aversivo Sensibilización
La señal neutra (EC) avisa del estímulo No hay señal neutra (EC) que permita
aversivo (ENC) predecir un estímulo aversivo (ENC)
La ausencia de EC indica que no habrá
ENC
FIGURA 4-1. Dos tipos de aprendizaje que generan dos formas de ansiedad.
Comparación de la ansiedad anticipatoria y su modelo animal, el condicionamiento aver
sivo, con la ansiedad crónica, y su modelo animal, la sensibilización a largo plazo,
lo que el animal aprendió en realidad durante el condicionamiento clásico es que

el tono predice a la comida. Izl animal saliva después del tono para prepararse
ante la comida. Asi. si la secuencia se invierte (condicionamiento retrógrado),
el animal no responde al tono salivando.
Posteriormente. Pavlov descubrió que si variaba la naturaleza del ENC po
día producir distintos tipos de aprendizaje. Los estímulos no condicionados
que satisfacían las necesidades del animal o estimulaban su supervivencia origi
naron el aprendizaje apetitivo, que llevaba a la satisfacción y. finalmente, a la sa
ciedad. Los estímulos no condicionados que amenazaban la supervivencia, como
un choque doloroso, daban lugar a un aprendizaje aversivo, que llevaba al mie
do condicionado (Estes y Skinner, 1941; Mowrer, 1939, Watson y Rayner, 1920).
¿Existe alguna relación entre el condicionamiento aversivo en anímales y la
ansiedad específica en humanos? Uno de los primeros experimentos en que se
estudio el condicionamiento aversivo en humanos ilustra de qué modo el condi
cionamiento clásico puede originar ansiedad aniicipatoria. En 1920, Watson y
Rayner observaron cómo un lactante al que estaban estudiando lloraba con fa
cilidad (Watson y Rayner, 1920), y demostraron que un ruido fuerte y repentino
constituía un ENC particularmente eficaz para producir la respuesta no condi
cionada, es decir, el llanto. A continuación, añadieron un EC neutro, una rata
blanca que, inieialmente, no causó el llanto. Tras asociar repetidamente el EC y
el ENC, el lactante empezaba a llorar en el instante en que se le presentaba la
rata blanca; el EC anteriormente neutro produjo la respuesta condicionada.
El condicionamiento aversivo puede causar una de las dos formas de ansie
dad, dependiendo de si el estimulo aversivo se presenta de forma señalada o no
(fig. 4-1). Tal como destacaron Mowrer (1939) y Millcr (1948), la presencia de
un EC, como señal que predice la aparición de un estímulo aversivo (ENC), per
mite al animal aprender a centrar su ansiedad en un acontecimiento particular
(v. también Estes y Skinner, 1941; Pavlov, 1927). Al contrario, la exposición re
petida al estímulo aversivo sin un estímulo señal produce ansiedad crónica (sen
sibilización a largo plazo), tal como indicó Seligman (1975) además de Pinsker,
Henong, Carew y yo mismo (Punsker y cois., 1973) (para una revisión, v. Kan-
del. 1975).
Seligman (1975) ha recurrido a la siguiente analogía para ilustrar las dife
rencias entre las dos formas de ansiedad en términos de adaptación biológica.
Imaginemos un mundo en el que todos los estímulos aversivos que puede cau
sar dolor y, por tanto, miedo, es predicho de forma precisa e invariable por un
breve estímulo neutro, de modo que la presencia de este estímulo neutro gene
ra un episodio breve de ansiedad. Mientras no aparezca el estimulo señal, el
animal puede relajarse y hacer lo que desee. Una consecuencia de que los acon
tecimientos traumáticos sean predecibles es que su ausencia también lo es. Sin
embargo, cuando los acontecimientos aversivos son impredecibles, la seguridad
también es impredeciblc: no hay ningún acontecimiento fiable que indique que
el trauma no se producirá. A falta de señal de segundad, los organismos perma

necen en un estado de ansiedad crónica. Según este planteamiento, las perso
nas y los animales buscan señales de seguridad (Seligman. 1975). factores que
predigan el peligro porque también proporcionan información sobre la segun
dad (Badia y Culbertson, 1970; Radia y cois., 1967; Weiss, 1970)
Así, tanto en personas como en animales de laboratorio, lo que diferencia a la
ansiedad señal (anticipatoria) de la ansiedad no señal (crónica) es que la prime
ra es predictiva en relación con su causa, mientras que la segunda no lo es en ab
soluto. 1-as dos variantes de aprendizaje aversivo que hemos comentado repro
ducen, por tanto, la diferencia fundamental entre la ansiedad anticipatoria y la
crónica.
Mecanismos causantes de ansiedad

que probablemente son generales en toda la filogenia
Una consecuencia de estas observaciones es que la ansiedad anticipatoria y

crónica en los animales depende de mecanismos que permiten procesar informa
ción sobre las interrelaciones predictivas de varios acontecimientos del entor
no. Los psicólogos cognilivos. que han demostrado que el aprendizaje requiere
considerables procesos mentales y la elaboración de información sensorial, ofre
cen una perspectiva útil de estos problemas que, tanto en humanos como en ani
males. conduce a la representación interna («estructuras cognitivas») de los
acontecimientos del entorno que genera decisiones conductuales flexibles (con
súltense las siguientes revisiones: Bindra, 1978; Bolles y Fanselow, 1980; Dickin-
son, 1980; Rescorla, 1978).
Si el aprendizaje en humanos y otros animales superiores implica establecer
determinadas estructuras cognitivas, ¿por que algunos aspectos de tales meca
nismos cognilivos son probablemente parecidos en humanos y en animales sim
ples como el caracol Aplysia? Una buena razón para creer que esto es así radica
en las consecuencias de la adaptación a la presión evolutiva. Los animales que
viven en hábitats muy distintos y con herencias muy diversas afrontan, no obs
tante, problemáticas comunes de adaptación y supervivencia, para las cuales son
útiles el aprendizaje y la toma de decisiones flexible. Cuando especies distintas
afrontan el mismo upo de limitación ambiental, suelen manifestar patrones
homólogos de adaptación, porque una solución satisfactoria a un desafio del
entorno, aparecida anteriormente en un antepasado primitivo común, seguirá
heredándose mientras sea útil y exista presión de selección. Como apuntó
Weisskopf (1981), a la «naturaleza le gusta recurrir de nuevo a los mismos
viejos trucos». Además, las frecuentes presiones del entorno conducen a menu
do a la evolución independiente de procesos funcionales análogos en especies
distantes entre sí.
gír-;^ ; !;■-■■■ fll». gía a la biología molecular 131
¿Que limitación podría haber conformado o mantenido un mecanismo de

aprendizaje cogmtivo común en una amplia variedad de especies? Testa (1074)
v Dickmson (1977) han argumentado que, para funcionar de forma eficaz, es ne
cesario que los animales reconozcan determinadas relaciones clave entre los
acontecimientos de su entorno, que identifiquen a los de su propia especie para
aparcarse y eviten a las especies muy próximas, que sepan distinguir a los anima
les que son presa y aprendan a evitar a los depredadores, o que sepan hallar co
mida nutritiva y evitar la venenosa. Un animal puede aprender todo eso de dos
maneras: o bien la información correcta de cada elección puede estar progra
mada previamente en su sistema nervioso, o bien la capacidad de elegir correc
tamente entre alternativas puede adquirirse a través del aprendizaje. La progra
mación genética y evolutiva puede ser suficiente para todas las conductas de los
parásitos simples y para determinadas formas de vida libre como el nema todo
C elcgíms. que solo se encuentra en un entorno limitado y relativamente invaria
ble del suelo. Pero los animales mas complejos requieren probablemente un
aprendizaje mucho más amplio para afrontar eficazmente situaciones nuevas o
diversas. Los animales complejos deben maximizar su capacidad de ordenar el
mundo. Una forma eficaz de hacerlo es ser capaz de aprender acerca de las rela
ciones predica ivas que hay entre acontecimientos relacionados.
Dado que los humanos y los animales de laboratorio serian capaces de apren
der relaciones prcdiclivas, ¿tienen estas relaciones propiedades en común que
puedan constituir una presión evolutiva umversalmente selectiva? Si la tienen. Ln
primer lugar, los factores de predicción siempre preceden el acontecimiento seña
lado y, en segundo lugar, establecen una fuerte correlación con el mismo, pues
proporcionan información óptima acerca de la probabilidad de su incidencia. Tal
como han demostrado Dickinson (1980, 1981) y Testa (1974), estas propieda
des características de las relaciones prcdiclivas son de tal importancia que, proba
blemente. constituyen la base de estas presiones adaptativas y evolutivas que
han actuado sobre todos los animales aumentando la supervivencia de aquellas
especies capaces de utilizarlas (consúltese también Staddon y Simelhag, 1971).
Algunos psicólogos creen, por tanto, que existen mecanismos asociativos del
aprendizaje comunes a todas las especies capaces de aprender, y que estos meca
nismos comunes han sido diseñados para identificar y almacenar información so
bre las relaciones prcdiclivas del entorno (Dickinson. 1980; Rescorla, 1968, 1973,
1978, 1979). Como hemos visto, esta cuestión no es nueva, pues ya fue suscita
da por William James en 1892, cuando, basándose en las ideas clarwinianas, argu
mentó con su habitual agudeza que los procesos mentales evolucionaron para ac
tuar como funciones adaptativas de los animales en su lucha para sobrevivir en
un entorno complejo: «Los factores mentales sólo pueden ser estudiados ade
cuadamente en el entorno físico en el que se adquieren |...|. Nuestras facultades
internas están adaptadas con antelación a las características del mando en el que liu-
bitamos, es decir, se han adaptado para garantizar nuestra seguridad y prosperidad
en este medio La mente y el mundo han evolucionado conjuntamente y,

por consiguiente, tienen algún tipo de adecuación mutua» (James, 1892, pag. 4).
¿Cuál es la prueba de que los animales son particularmente hábiles aprendien
do relaciones prediclivas? En realidad, hasta hace bastante poco, los especialistas
en etología creían que el condicionamiento clásico dependía únicamente de la
contigüidad temporal: un estímulo condicionado neutro que precede a un estí
mulo no condicionado de refuerzo durante un período critico de tiempo final
mente se condiciona de manera eficaz (EC) (Gormcnzano y Kchoe, 1975; Guth-
ric, 1935). No obstante, parece que esta hipótesis tan simple no es correcta. Si
los animales han aprendido a deducir información simplemente a partir de la apa
rición de dos acontecimientos cercanos temporalmente, podrían adquirir nume
rosas nociones erróneas sobre las señales del entorno y empezar a actuar de for
ma inadaptada. El mundo está lleno de azares y los acontecimientos pueden pro
ducirse simultáneamente sin que exista entre ellos una relación causa-efecto.
Los análisis del aprendizaje de Prokasy (1965), Rescorla (1968), Kamin
(1969), Mackintosh (1974), Wagner (1976) y sus colaboradores han demostrado
que el condicionamiento clásico funciona mejor cuando, además de contigüidad,
también hay coMfmgencirt —una relación verdaderamente prcdictiva— entre el es
tímulo condicionado (o señal anticipatoria) y el no condicionado (Dickinson,
1980, 1981; Rescorla, 1973, 1978; Rescorla y Wagner, 1972). El condicionamien
to clásico no sólo funciona porque ambos estímulos están relacionados temporal
mente, sino también porque hay intervalos de tiempo entre los sucesivos empa
rejamientos dentro de los cuales el estimulo no condii i onado no aparece. Asi. además
de emparejarse en el tiempo, es necesario que la señal y el reforzador se relacio
nen positivamente: la señal debe indicar un aumento de la probabilidad de que
aparezca el reforzador. Por tanto, es muy probable que los animales aprendan
condicionamiento clásico y, tal vez. todas las formas de aprendizaje asociativo,
con tanta facilidad porque el cerebro ha evolucionado para que puedan diferenciar
entre los hechos en los que la confiabilidad (segundad) y la capacidad de predicción
ocunen conjuntamente y aquellos en los que no existe esta ielación.
Conductismo, psicología cognitiva y renacimiento

de una perspectiva psicoanalítica
Los razonamientos presentados hasta ahora indican que las explicaciones

del aprendizaje basado únicamente en la contigüidad temporal son limitadas. El
planteamiento conduelista, que ha insistido en la contigüidad temporal (Gor-
menzano y Kchoe, 1975; Guthric, 1959; Skinner, 1957), también ha hallado di
ficultades para responder a preguntas esenciales en otras áreas de la conducta y
el aprendizaje (para consultar algunas críticas a los planteamientos conductistas,
v. Chomsky, 1959; Kandcl. 1976; Neisser, 1967; Rescorla, 1978; Tolman, 1932).
:a a la biología molecular 133
Las de terminal iones objetivas de la conducta a través del análisis de estímulos

y respuestas son fundamentales para el estudio de la conducta. Son los únicos
índices de conducta que pueden manipularse cxperimcntalincntc y medirse ob
jetivamente. En realidad, la definición mas útil de conducta, como movimiento
obscivablc. procede del conductismo tradicional. No obstante, a pesar de la enor
me deuda técnica y conceptual que la psicología debe al conductismo, hay una
diferencia sustancial entre el enfoque de la vida mental de conductisias como
Watson y Sktnncr y la que consideraron útil la mayor parte de los actuales estu
diosos de la conducta (Klatzky. 1980; Neisser, 1967; Posner, 1973; Seligman y
Meyer, 1970). El planteamiento conductista extremo (Watson, I9l 5, 1925) es
que la conducta observable es sinónimo de vida mental. Este punto de vista de
fine, minimizándola, una realidad mayor (la vida psíquica) en función de las téc
nicas científicas disponibles para estudiarla. De este modo, niega la existencia de
la actividad mental consciente o inconsciente, de los sentimientos y la motiva
ción. simplemente porque no pueden estudiarse de forma objetiva. Sin embargo,
son necesarias unas perspectivas mas amplias, como las utilizadas por la psico
logía cogtutiva. para comprender las capacidades conductuales de las personas y
los animales (Dickinson, 1980; Dickinson y Mackintosh, 1978; Griffin, 1982;
Kandel, 1976). Los psicólogos cognitivos han destacado la riqueza de las repre
sentaciones internas que intervienen entre los estímulos y la respuesta. Incluso
la adquisición de tareas asociativas simples por parte de los invertebrados requie
re el aprendizaje de relaciones prcdictivas sorprendentemente complejas, lo cual
indica que muchos animales pueden formar representaciones «cognitivas» de re
laciones entre los acontecimientos y su entorno (Sahlcy y cois., 1981).
En el pasado, la atribución de una característica conductual particular a un
proceso mental no observable excluía en la práctica el estudio biológico directo
del problema, porque la complejidad del cerebro era un obstáculo para cualquier
análisis biológico complementario. Pero los sistemas nerviosos de los inverte
brados son bastante accesibles al análisis celular de la conducta, como las repre
sentaciones internas de las experiencias del entorno que ahora pueden estudiarse
con detalle. Esto parece confirmar que los elementos de la actividad mental cog-
nitiva que son relevantes para los humanos y están relacionados con la teoría del
psicoanálisis pueden explorarse directamente, y ya no es necesario deducirlos.
La perspectiva psicoanalitica se ha visto devaluada recientemente, y en Esta
dos Unidos se halla en declive. Sus proposiciones han confiado profundamente
en planteamientos intervencionistas, en un aparato mental de la actividad men
tal consciente e inconsciente y en estímulos que se han considerado libidinosos
y agresivos. Algunas de estas hipótesis son vagas, y todas ellas son difíciles de
cuantificar. Como resultado, la investigación de las teorías psicoanalílicasse ha vis
to obstaculizada por una falta de oportunidades para realizar la verificación expe
rimental. Con todo, el pensamiento psicoanalítico ha sido particularmente valioso
para identificar la diversidad y la complejidad de la experiencia mental huma-
na. para discernir la importancia de los factores genéticos y aprendidos (sociales)

con el fin de establecer una representación mental del mundo, y por sus enfoques
de la conducta en base a dicha representación. Al hacer hincapié en la estructu
ra mental y la representación interna, el psicoanálisis lia actuado como fuente de
conocimientos para la psicología cognitiva moderna, que se ha centrado en la
imporiancia de la lógica de las operaciones mentales y las representaciones inter
nas. Precisamente porque creo que la evidente fuerza actual de la psicología cog-
nitiva será aun mayor si su contacto con la neurobiologia celular de la conducta
se basa en el estudio de sistemas simples como los de los invertebrados, la apa
rición de una neurofisiología empírica de la cognición basada en la neurobiolo-
gía celular puede dar lugar a un renacimiento del psicoanálisis cientilico. Esta
forma de psicoanálisis puede fundamentarse en hipótesis teóricas menos ambi
ciosas que aquellas aplicadas en el pasado, pero, no obstante, mas comprobables
porque se acercarán mas a las preguntas experimentales.
En este artículo intentaré documentar estas ideas describiendo estudios con
cebidos para elaborar un modelo animal, con Aplysia, tanto de la ansiedad anti-
cipatoria como de la crónica, que permita estudiar sus mecanismos celulares y
moleculares.
Aplysia muestra aspectos de la ansiedad

anticipatoria y de la ansiedad crónica
Gracias al lenguaje, sabemos que la ansiedad en los humanos es en gran medi

da subjetiva. Al evaluar la ansiedad en animales, debemos confiar exclusivamente
en las deducciones procedentes de manifestaciones objetivas. Aunque la corres
pondencia de los dos tipos de ansiedad con las dos formas experimentales, deter
minadas objetivamente, de aprendizaje aversivo es imperfecta, la analogía es útil
porque permite estudiar experimentalmenic aspectos de la ansiedad adquirida. El
estudio de estos aspectos en animales como la rala y el mono no tiene nada de sor
prendente. Lo sorprendente —al menos para mis colegas Tcrrcll Walters y Thomas
Carew, y también para mí—- es descubrir que incluso los animales mas simples,
como el caracol marino Aplysia, manifiestan cambios en la conducta que, por de
ducción, remiten a la ansiedad, y que pueden utilizarse como modelo de ella en los
animales superiores. La ventaja de los invertebrados frente a los monos y las ratas
es que sus sistemas nerviosos son mucho mas simples, lo cual permite estudiar los
mecanismos celulares y moleculares que contribuyen a la ansiedad.
Querría insistir de buen principio en que no creo probable, ni tan siquiera
cuando me siento más optimista, que los mecanismos de la ansiedad en los ani
males simples sean idénticos a los de los humanos. Sin embargo, sí afirmaría
que, en esta etapa tan incipiente de nuestro conocimiento de los mecanismos
biológicos de la ansiedad, la precisión no es fundamental. Lo que es importante
ahora es que obtengamos información útil sobre los mecanismos de aparición de

cualquier fonna de ansiedad en cualquier animal, independientemente de lo sim
ple que este sea (o del tipo ele ansiedad). En vista de la capacidad de adaptación
biológica de la ansiedad y de su conservación aparente en las diversas especies,
parece probable que un análisis riguroso de sus mecanismos en cualquier animal
sera ele utilidad para entender la ansiedad humana. Una analogía de los recientes
avances en biología molecular confirma la validez de esta afirmación. Reciente
mente. se ha descubierto que la regulación de la expresión gemea en las células
encanólas (animales) es mas compleja que en las procariotas (bacterias) (pue
den consultarse revisiones en Cnck. 1979: Darncll, 1979; Gilbcrt, 1978; Lcwin,
1980; Stryer, I98l). No obstante, casi todo lo que se ha descubierto en bacte
rias puede aplicarse a las células animales y, sin los dalos obtenidos en las prime
ras investigaciones sobre bacterias, nuestra comprensión de la regulación gemea
en animales seguiría siendo rudimentaria.
Como ocurre en los humanos. Aplvsin manifiesta estados conductuales que re
cuerdan a la ansiedad anticipatoria (o el temor) en respuesta a un modelo de con
dicionamiento aversivo clasico, y a la ansiedad crónica en respuesta a un modelo
de sensibilización a largo plazo (Walters y cois., 1979. 1981) (figs. 4-2 y 4-3).
Esto se demuestra con mayor claridad utilizando durante el entrenamiento de ha
bituación el mismo estímulo no condicionado, aversivo (como una descarga
eléctrica intensa en la cabeza) y el mismo tipo de reacción (locomoción de hui
da en respuesta a una descarga eléctrica menos intensa en la cola) para evaluar el
aprendizaje en ambos modelos. El grado de ansiedad aprendida se analiza dc-
Condicionamiento aversivo Sensibilización

(ansiedad señal) (ansiedad no señal)
J L Gamba (EC) 90 s
EC extracto —Q_ Descarga en la Descarga en la
de gamba cabeza (ENC) 30 s cabeza (ENC) 30 s
ENC descarga X/ Descarga en la
Borde / T en la cabeza cabeza (ENC)
del manto
Branquias Branquias
Parapodio Parapodio
Sonda de prueba Sonda de prueba
A
FIGURA 4-2. Disposición experimental para estudiar el condicionamiento

aversivo (A) y la sensibilización permanente (B) en Aplysia.
En ambos casos, la aplicación de un fuerte estimula nocivo en la cabeza sirve de estímulo
no condicionado (ENC), y la estimulación débil de la cola con una sonda de prueba sirve
para estudiar la locomoción de huida y otros reflejos de defensa.
Pretest (día 1)
Período Descarga eléctrica
del test —4 en la cola 15 s
5 min .S_ Descarga eléctrica
en la cabeza (ENC) 30 s
Entrenamiento (2-3 días) Gamba (EC) 90 s
3h
Par
EC
(condicionamiento) & ENC
ENC solo J§1 ENC

(sensibilización)
Test (día 4) Período

f— del test H
1- EC
Test
FIGURA 4-3. Protocolos experimentales utilizados para el condicionamien-

to y la sensibilización en Aplysia.
Como estímulo de prueba se utilizó una sucesión de descargas eléctricas en la cola. 1:1 es
timulo no condicionado (ENC) consistió en una descarga en la cabeza. El ENC era el ex
tracto de gamba en crudo (1,5 mi). Estos procedimientos fueron idénticos para los grupos
emparejado y sensibilizado, excepto que a este último no se le expuso al estímulo condi
cionado (EC) durante el entrenamiento.
terminando cuántas veces se produce la locomocton de huida tras el entrena

miento de habituación. La única diferencia entre el entrenamiento a la sensibili
zación y el condicionamiento clásico es la presencia de una señal en este último,
el estímulo condicionado o señal, específicamente emparejado con la descarga/es
timulación en la cabeza (fig. 4-3). Una señal o estímulo particularmente eficaz es
un estímulo químico neutro como el extracto de gamba. Aplysia es un organis
mo herbívoro que se alimenta únicamente de algas. Aunque, normalmente, no re
acciona ante la presencia de gambas, sus quimiorreceptores pueden detectarlas fá
cilmente. Por tanto, las gambas pueden ser una señal eficaz.
Los dos procedimientos de entrenamiento producen dos formas de ansiedad
condicionada que difieren principalmente en su especificidad frente a la señal
neutra. Para demostrar esta diferencia, Walters y cois. (1979) realizaron dos ex
perimentos para analizar los grupos condicionado y sensibilizado (fig. 4-4), el
primero sin estímulo condicionado y el segundo con él. Los animales entrenados
con un estimulo emparejado no mostraron una mayor tendencia a huir cuando
se los analizó sin estímulo condicionado; no obstante, en presencia de la señal,
este grupo manifestó una tendencia a huir considerablemente mayor a la obscr-
10 Emparejados 10 ] Sensibilizados
8 ai 8
2CL c
6 ± 6
<7J tn
Q>
O)
1
2 4 o 4
o. ■O
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Q> 2 E 2
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.2 CL
0
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ce
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1-2 o. _2
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O
-4
18 "4
Q.
< -6
-8 Test Test Test Test

sin EC con EC sin EC con EC
- 10
A B
FIGURA 4-4. Comparación de respuestas de los animales condicionados

(emparejados) (A) y sensibilizados tras el entrenamiento (B).
Se muestran las diferencias entre las puntuaciones del test y del pretcst en dos administracio
nes del estimulo del test: una sin EC, y la otra (3 h más tarde) con EC. El cero de la escala re
presenta el numero promedio de pasos dados en la locomoción de huida en el pretest. Los
animales emparejados mostraron una locomoción de huida considerablemente mayor tras el
entrenamiento en el test con EC, respecto al que se realizó en ausencia del EC. Los anima
les sensibilizados tardaron mas en huir que antes del entrenamiento tanto en ausencia
como en presencia del EC.
(Adaptado de: Waltcrs y cois., 1979.)
vacia ante el mismo estímulo de prueba en ausencia del estimulo señal o antes
del entrenamiento. En el caso de los animales entrenados con un estímulo señal,
la señal neutra es necesaria para que se exprese la ansiedad, por tanto, se trata de
una forma de ansiedad anticipatoria. En ausencia del estimulo, los animales no
muestran temor sino al contrario: los animales sensibilizados de forma crónica y
entrenados sin un estimulo señal, muestran una sensibilidad generalmente supe
rior que no se ve afectada por la presencia o ausencia del estímulo y. por tanto,
manifiestan una forma de ansiedad crónica.
La ansiedad anticipatoria humana y la ansiedad en Aplysia también son com
parables a la vista de los efectos que ocasiona la ansiedad. Algunos conductis-
tas, como Pavlov (1927), supusieron que la ansiedad anticipatoria se debía a la
sustitución del estímulo, es decir, que la respuesta aprendida ante el estímulo
neutro previo producía la misma respuesta manifiesta, tal y como lo hace el es
tímulo doloroso. En cambio, Freud, que, de alguna manera, fue el fundador de
la psicología cogniliva moderna, creía que el peligro real produce un estado in-
temo al que. como ya se ha comentado, denominó «ansiedad real» Una señal

neutra, añadió, que se relaciona con el peligro puede producir cualquiera de
entre diversas respuestas, que pueden diferir radicalmente de la respuesta ante el
trauma real que la señal predice. En realidad, la reacción inmediata a la señal de
peligro no es una respuesta manifiesta sino un estado interior de tensión, una
mayor preparación para la acción, que Freud denominó «ansiedad señal». Al se
ñalar el miedo, la ansiedad motiva respuestas conductuales aprendidas para re
ducir el peligro. Según el planlcamineto de Freud, la ansiedad es un estado mo-
tivacional, una activación defensiva, parecida a otros estados motivacionales en
respuesta al hambre, la sed o las necesidades sexuales (fig. 4-5).
En humanos y otros mamíferos, este enfoque es cierto. Tanto la ansiedad an-
ticipatoria como la crónica representan un estado inoiivacional (defensivo) que
prepara para el peligro esperado y que no se expresa necesariamente en la activi
dad motora. Como tales, estas formas de ansiedad tienen dos características: no
actúan sobre una sola respuesta, sino que es probable que inicien distintas res
puestas, algunos elementos de los cuales estén potenciados y otros suprimidos,
y sus efectos son motivacionalmente coherentes, es decir, se potencian las res
puestas defensivas y se eliminan las apetitivas (fig. 4-5).
1. Enfoque de los conductistas de la ansiedad anticipatoria

EC --------------------------------------- ►
RC
ENC —^ Respuesta defensiva
2. Enfoque de Freud de la ansiedad anticipatoria

EC ----------------------------------------
••XRC i Repertorio apetitivo
(disminuido)
Ansiedad
(activación defensiva)
t Repertorio defensivo
ENC ■*' (estimulado)
(«Ansiedad automática» o trauma)
FIGURA 4-5. Comparación entre el enfoque conductista y el de Freud sobre

la ansiedad anticipatoria.
Los conductisias consideran la ansiedad como una forma de sustitución del estímulo. Ini-
cialmcnte, las respuestas defensivas sólo se producen como respuesta a un estimulo no con
dicionado. Tras emparejar el estimulo condicionado (EC) y el estimulo no condicionado
(ENC), el primero da lugar a las mismas respuestas defensivas que el segundo (una res
puesta condicionada o reflejo condicionado. RC). Según el enfoque de Freud (y el de la
psicología cognitiva moderna), el aprendizaje de la ansiedad anticipatoria asocia un estimu
lo neutro con la capacidad de desencadenar un estado interno —ansiedad o activación de
fensiva— que modula de una forma motivacionalmente coherente no sólo una única res
puesta, sino todo un conjunto de respuestas o un repertorio de conductas complejas.
;lía a la biología molecular 139
Para demostrar que los invertebrados simples también pueden aprender a

asociar un estimulo neutro con un estado motivacional análogo a la ansiedad du
rante el condicionamiento averstvo, Walters y cois. (I08l) analizaron el efecto
del EC, tras el condicionamiento aversivo (aplicando conjuntamente el extrac
to de gamba y la descarga o estimulación en la cabeza), en tres respuestas de
fensivas ademas de la locomoción: dos actos reflejos graduados (retraimiento
de la cabeza y del sifón) y un acto determinado de todo o nada (expulsión de tin
ta que contiene una proteína llamada «escapina»). Asimismo, analizaron los
efectos supresivos del EC sobre la conducta apetitiva, es decir, alimentarse. En
sus experimentos, observaron que el condicionamiento modifica estas respues
tas de una forma que es monvacionalmcntc coherente con la ansiedad en los ma
míferos: se potencian las respuestas defensivas y se inhiben las respuestas apeti
tivas (fig. 4-6).
Una forma simple de ansiedad crónica puede

ser entendida en relación con sus mecanismos
biológico-celulares
Ahora que sabemos que Aplysia muestra formas elementales de ansiedad tan
to anticipatoria como crónica, estamos en situación de analizar los mecanismos
celulares de ambas y examinar la relación entre ellas. Empezaré considerando
la sensibilización, el modelo animal de ansiedad crónica, porque esta forma de
ansiedad se ha estudiado con detalle a nivel celular y molecular, y me centraré en
Respuestas apetitivas
Alimentarse
Activación
defensiva Respuestas defensivas
Retraimiento de la cabeza
Retraimiento del sifón
Expulsión de tinta
Locomoción de huida
FIGURA 4-6. Condicionamiento de la ansiedad anticipatoria en Aplysia.

El condicionamiento confirma la interpretación cognitiva según la cual el ENC produce
un estado motivacional (activación defensiva) que se asocia con el EC iras el empareja
miento repetido. Eslc estado motivacional elimina la conducta apetitiva y aumenta las res
puestas defensivas.
(Reimpreso de: Walters ET, Carcw TJ, Kandel ER. Associativc learning iu Aplysia: eviden-
cc for conditioncd fcar in an mvertcbratc. Science 1981; 211: 504-506. Utilizado con auto
rización de la American Association for ihe Advancemcnt of Science.)
un sistema de defensa muy simple modulado por la ansiedad, el retraimiento del

sifón y las branquias, porque es más fácil de entender (lig. 4-7).
Como ocurre con otros tipos de caracol, Aplysia tiene una cámara respirato
ria denominada cavidad del manto que aloja las branquias. Esta cavidad está cu
bierta por una capa protectora denominada borde del manto que termina en un
tubo carnoso, el sifón. Cuando se toca el sifón o el borde del manto, el sifón y
las branquias se contraen vigorosamente, retrayéndose dentro de la cavidad del
manto. El reflejo de retraimiento de las branquias ante la estimulación del sifón
es análogo a las respuestas de defensa simples observadas en humanos, tal como
retirar la mano de un objeto que quema.
Actualmente, se han identificado la mayor parte de células nerviosas que cons
tituyen el circuito ncuronal (o el sistema eléctrico) del reflejo de retraimiento de
las branquias (fig. 4-7). La piel del sifón esta inervada por 24 neuronas sensitivas y
posee seis neuronas motoras. También hay diversas interncuronas, una de las
cuales produce inhibición y otras cinco que producen excitación. Las neuronas
sensitivas que llevan información táctil procedente de la piel del sifón están conec
tadas con interncuronas y neuronas motoras; las neuronas motoras se conectan di
rectamente con los músculos de las branquias responsables de la conducta. Al ana
lizar este circuito ncuronal durante la sensibilización, Castcllucci y cois. (Castc-
Uucci y Kandcl, 1976; Castellucci y cois., 1970) observaron que un estímulo que
produce ansiedad crónica en Aplysia lleva a una potenciación de las conexiones
debido a la acción de las neuronas sensitivas sobre las células diana: las intcmcu-
Descarga/estimulación eléctrica en la cabeza
ív
Interneurona
de facilitación
Activación defensiva (miedo)
Piel del sifón 24 neuronas Interneurona^

sensitivas excitadora
m
Jíf
O A Branquias
m ■«■ir
6 neuronas motoras .X
FIGURA 4-7. Circuito neuronal que interviene en la sensibilización del refle

jo de retraimiento de las branquias en Aplysia.
Las interneuronas y las células motoras son células distintas c identificadas.
; Dé la metapsicólogía a la biología molecular 141
roñas y las neuronas motoras. Esta potenciación, denominada facilitación presi-

napnca, funciona del siguiente modo: la presencia de un estimulo nocivo en la
cabeza activa un grupo de células (las células L29) que, al parecer, utilizan como
transmisor químico un neurotransmisor estrechamente relacionado con la sero-
lonina (Bailcy y cois., 1981; Hawktns y cois.. I98la, I98lb). Este grupo de células
facilitadoras actúa como sistema de activación defensiva, que actúa sobre las termi
naciones sinaplicas de las neuronas sensitivas del sistema reflejo del retraimiento
de las branquias y amplifica la fuerza de las conexiones que estas sinapsis sensiti
vas establecen con las neuronas motoras y las interneuronas (Havvkins, 1981;
Hawktns y cois., I98la, 198 Ib). La serotonina estimula todas las acciones de esta
activación defensiva y ejerce su acción amplificadora, aumentando la liberación del
mensajero intracelular AMR cíclico (AMPc) en las neuronas sensitivas (Bernier y
cois., 1982). El aumento del AMPc intracelular refuerza, a su vez, las conexiones
de las neuronas sensitivas, facilitando la liberación de neurotransmisor de sus ter
minaciones (Brunelli y cois., 1976; Casiellucci y Kandel, 1976) (fig. 4-8).
Una explicación molecular de la ansiedad crónica
Basándonos en estudios farmacológicos y bioquímicos, hemos podido reunir

una secuencia coherente de pasos bioquímicos que tienen lugar en las neuronas
sensitivas cuando se altera la conducta a causa de la ansiedad (Kandel y Schwartz,
I982. Klein y Kandel, 1980). A medida que un potencial de acción se propa
ga hacia las terminaciones sinapticas de las neuronas sensitivas, empiezan a
despolarizarse las terminaciones y se abren los canales de calcio, lo cual produ
ce más despolarizacion y genera un potencial de acción en la terminación. El
componente despolarizante del potencial de acción también abre los canales de
potasio; la entrada resultante de potasio repolariza el potencial de acción y cierra
los canales de calcio. De este modo, la activación de los canales de sodio y pota
sio no sólo genera el potencial de acción y determina su duración, sino que tam
bién activa los canales de calcio y establece durante cuánto tiempo permanecen
abiertos. La entrada de calcio en las terminaciones es fundamental para la libera
ción de neurotransmisor. Al parecer, el calcio permite a las vesículas que con
tienen el neurotransmisor unirse a los sitios de descarga, paso necesario para la
liberación de neurotransmisor. La serotonina y el AMPc prolongan el potencial
de acción y potencian asi la entrada de calcio en las terminaciones de la neuro
na sensitiva. Cuando el potencial de acción se prolonga, los canales de calcio se
mantienen abiertos más tiempo y se dispone de mayor cantidad de calcio, de ma
nera que son más las vesículas que contienen neurotransmisor que se unen a
los sitios de liberación.
Junto con Klein, hemos esbozado un modelo molecular de sensibilización ba
sado en una serie de experimentos biofísicos y bioquímicos (Klein y Kandel, 1980)
Control Serotonina
Neurona motora
Neurona sensitiva
2 mV
J 20 mV
A 50 ms
Control AMPc
Neurona motora
Neurona sensitiva
5 mV
J 50 mV
B 50 ms
FIGURA 4-8. Aplicación experimental de serotonina y AMPc para estimu-

lar la facilitación presináptica en Aplysia.
En la parte A (serotonina) se estimuló una neurona sensitiva I5 veces cada I0 s. y se produ
jo un potencial poslsináptico de excitación monosinaptica en una neurona motora de las
branquias o el sifón, tal como se observa en el conjunto de registros eléctricos de la izquier
da Entre los potenciales de acción decimoquinto y decimosexto, se sumergió el ganglio en se-
rotomna 104 M, que produjo una facilitación presináptica (derecha). En la parte B (AMPc).
igual que en la parte A. se estimuló una neurona sensitiva I5 veces cada 10 s (izquierda).
Entre los potenciales de acción decimoquinto y decimosexto, se inyecto AMPc en el cuerpo
de la célula de la neurona sensitiva y se produjo una facilitación presináptica (derecha).
(Adaptado de: Brunelli y cois., 1976.)
(figura 4-9). De acuerdo con este modelo, la serotonina liberada por las neuro
nas facilitadoras actúa sobre un receptor serotoninérgico situado en la membra
na de las terminaciones prcsinápticas de la neurona sensitiva; a continuación, el
receptor activa una adenilato ciclasa sensible a la serotonina, que aumenta la
producción de AMPc en las terminaciones. Este incremento de AMPc activa una
proteín-cinasa que es la enzima habitual del lugar de acción del AMPc en todas
las células eucariotas. Las proteín-cinasas fosforilan proteínas; es decir, añaden
grupos fosforilo a determinados restos de aminoácidos en la proleína. La adición
de un grupo fosforilo cambia la carga de la proleína y la hace más negativa. Esto,
JIM O ogía molecular 143
Terminación presináptica
Sero-
lomna Receptor de serotonma
Proteina G
D Ademlato ciclasa
Fosfodiesterasa
Fosfatasa
AMPc i 5'AMP
Canal de K‘
fu i Protein-cinasa
— Subunidad reguladora
Subumdad catalítica
O O o o
o
«O
Puerta de
Canal de Ca’”
entrada de Ca"
• • • •
Célula postsmáptica
FIGURA 4-9. Modelo molecular de facilitación presináptica subyacente a la

sensibilización en Aplysia.
La serotonina o una amina similar que se libera de las interncuronas de faciliiación llega
a un receptor serotoninérgico en la terminación prcsinAptica de la neurona sensitiva,
donde activa una adcnilato ciclasa. El receptor no activa la ciclasa directamente sino que,
tal como se indica en el esquema, lo hace a través de otra protema de membrana llamada
proteína G. Una vez activada, la adcnilato ciclasa produce un aumento del AMPc que, a su
vez, activa una protein-cinasa (una enzima que está compuesta por subunidades regulado
ras y catalíticas separadas). Esta cinasa fosforita una proteina asociada con el canal de po
tasio y lo cierra. Con el canal de potasio cerrado, se reduce la entrada de iones de potasio
que. normalmente, rcpolarizaría el potencial de acción. Por consiguiente, el potencial de
acción se prolonga y el calcio permanece libre para seguir introduciéndose en la célula,
donde une las vesículas de transmisor (círculos grandes en la parle inferior) a los sitios
de liberación. De hecho, en la facilitación presináptica aumenta el tiempo disponible
para la liberación de transmisor de la terminación de la neurona sensitiva. Finalmente, la
enzima fosfatasa dcsfosfortla el canal de potasio, lo que conduce a su apertura y. por tan
to, finaliza la cascada activada por la serotonina.
(Adaptado de: Klein y Kandel, 1980.)
a su vez, modifica su estructura tridimensional y. por tanto, su estado funcio

na!. Hemos observado que la proteín-cinasa activada fosforila un tipo determina
do de proteina del canal de potasio o una proteína que se relaciona con este. La
fosforilación cierra esta especie de canal de potasio y, por consiguiente, reduce el
flujo de potasio que, normalmente, rcpolariza el potencial de acción. La reduc
ción de este flujo prolonga el potencial de acción, permitiendo que fluya más
calcio en las terminaciones. Por consiguiente, hay mas vesículas que se unen a
los lugares de liberación, se libera más neurotransmisor, el rendimiento funcio
nal de la célula aumenta y el animal muestra la sensibilidad potenciada que ca
racteriza a la ansiedad crónica en Ap/ysia.
Junto con mis colegas Schwartz, Castellucci, Havvkins y Klein hemos proba
do este modelo de diversas maneras y hemos observado que podemos desenca
denar o bloquear la estimulación de la liberación de neurotransmisor alterando
cualesquiera de las diversas etapas de la cascada bioquímica (Castellucci y cois.,
1980, 1982). De hecho, contamos con pruebas concluyentes de que la scrotoni-
na aumenta el nivel de AMPc en todas las células sensitivas, que el AMPc activa
una proteín-cinasa y que la activación cinasa cierra un tipo determinado de ca
nal de potasio (fig. 4-9). En realidad, recientemente Siegclbaum, Camardo y yo
hemos podido registrar la actividad de un canal de potasio y los cambios confor-
macionalcs en una sola molécula proteica, y hemos demostrado que la fosforila
ción de este tipo de canal de potasio, tanto directa como indirectamente (me
diante una proteina reguladora que actúa sobre el canal), disminuye la probabi
lidad de que el canal se abra (Siegclbaum y cois., 1982).
De hecho, hemos analizado una forma de ansiedad de la conducta desde
el animal intacto al circuito neuronal de la conducta y a algunas de sus células
más importantes. Dentro de estas células (las neuronas sensitivas del reflejo),
hemos localizado el cambio en un componente particular de la neurona, las
terminaciones prcsinápticas, y hemos demostrado que la manifestación de la
ansiedad implica la estimulación de la liberación de neurotransmisor. Asimismo,
hemos observado que el mecanismo molecular de esta estimulación es la fos
forilación proteica responsable de una ampliación del potencial de acción y de
una mayor entrada de calcio. Por tanto, ahora ya podemos centrar nuestro estu
dio en cada una de las moléculas proteicas moduladas por el aprendizaje, y ana
lizarlas en un contexto tanto conductual como bioquímico.
El mantenimiento de la ansiedad
crónica implica cambios estructurales
La sensibilización es una forma de ansiedad crónica en la que se activa un sis

tema de activación defensiva y aumenta la liberación de neurotransmisor desde
determinadas sinapsis. Por ello podemos preguntarnos: ¿implica el manteni-
miento tic esta ansiedad aprendida algún cambio morfológico? Para responder
a esta pregunta, Bailcy y Chen (1983) han visualizado por microscopía electró
nica las terminaciones sinápucas de la neurona sensitiva utilizando peroxidasa
de rábano silvestre como marcador electrodenso. Sus resultados indican que,
como ocurre en otras neuronas, las vesículas sinápticas, donde probablemente se
almacena el neurotransmisor, son liberadas a expansiones varicosas de la termi
nación presináptica del axón. Las varicosidades contienen regiones especializa
das denominadas zonas activas, donde las vesículas se cargan y son transporta
das a los lugares en los que descargarán su contenido. Al comparar las neuronas
sensitivas de animales sensibilizados de manera crónica con las de animales con
trol, estos investigadores han analizado los cambios en la cantidad y la distri
bución de las vesículas sinápticas, asi como en el tamaño y la extensión de las
zonas activas. Por ejemplo, observaron que en los animales normales no todas
las varicosidades contienen zonas activas. En cambio, el numero de zonas acti
vas y el tamaño medio de cada una de ellas pueden ser modificados por la an
siedad. En las neuronas sensitivas de animales no sometidos a sensibilización,
sólo el 41 % de las varicosidades contiene zonas activas; el resto no las tiene.
Por el contrario, en los animales que han sido sensibilizados, la proporción de
zonas activas aumenta hasta el 65 %. Además, el tamaño medio de cada zona es
mayor en los animales sensibilizados que en los no sensibilizados (fig. 4-10).
8 tzn Control « 140

□ Sensibilizados
Cfl
X
5
1 1 120
5 | 70 r > I « 100
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0 —I—L
20
1 ol
1 i
A B C
FIGURA 4-10. Correlatos morfológicos de la sensibilización a largo plazo en

Aplysia.
La sensibilización a largo plazo produce un aumento tamo del número (A) como del tama
ño (B) de las zonas activas en la neurona sensitiva. Estos cambios complementarios son
más visibles cuando se observan conjuntamente, como ilustra la parle C. El número pro
medio de varicosidades por neurona sensitiva se ha obtenido mediante la reconstrucción
total de neuronas sensitivas de animales no habituados en las que se inyectó peroxidasa de
rábano (N = 2, media ± EE).
(A partir de los datos del informe de Bailey y Chen, 1983.)
Control Sensibilización a largo plazo

Ca*' abierto
K* abierto K‘ cerrado
FIGURA 4-11. Mecanismos iónicos y morfológicos de la sensibilización a

largo plazo en Aplysia.
El mecanismo iónico ocasiona el cierre de un tipo de canal de potasio, que da tomo re
sultado un aumento de la entrada de calcio debido que se amplía el potencial de acción.
En cambio, en la situación de control, el potasio que pasa a través de los canales abiertos
causa que los canales de calcio (cuadrados negros) se cierren mas rápidamente. Ademas,
durante la sensibilización a largo plazo se produce una estabilizac ión morfológica de las
varicosidades, que ocasiona un aumento del numero de varicosidades que contienen zo
nas activas (triángulos negros) y del numero de zonas activas por varicosidad activa. Por
consiguiente, pueden liberarse mas vesículas sinapticas
De hecho, las formas simples de ansiedad producen importantes cambios

morfológicos y funcionales (fig. 4-11). El conjunto normal de varicosidades fun
ciona como un andamio de la conducta. Las experiencias del aprendizaje, como
la adquisición de ansiedad crónica, pueden construirse sobre este andamio alte
rando la expresión funcional de las conexiones neuronales.
La ansiedad crónica puede implicar alteraciones

en la expresión génica
¿Cómo se logra este cambio estructural? Todavía no conocemos la respuesta

a esta pregunta, pero los recientes avances en la genética molecular de las célu
las animales parecen sugerir un mecanismo. Las células somáticas del organismo
contienen todos los genes presentes en cada una de las otras células. Lo que hace
que una célula sea hepática o cerebral es que durante el desarrollo de un óvu
lo fertilizado, las diversas células del organismo se diferencian inhibiendo la
actividad de algunos genes y permitiendo la expresión de otros. Esta repre
sión y activación de genes específicos de los órganos y los tejidos tiene lugar
durante períodos muy importantes del desarrollo y, después, se automantiene
logia a la biología molecular 147
a lo largo de la vida de la célula diferenciada (puede consultarse una revisión

en Davidson, 1976. Gurdon, 1974; Lcwin. 1980; Stryer, 1981; Watson, 1976).
Como resultado de ello, la mayor parte de los genes de cualquier célula es
tán inactivados y solo algunos están activados y disponibles para la transcrip
ción.
Ademas de estos cambios relativamente permanentes de la expresión génica
producidos por diferenciación, los genes que se hallan disponibles para la expre
sión en un tipo concreto de célula pueden regularse. Por ejemplo, el índice de
actividad de un gen (el índice de transcripción de ARNm) puede aumentarse o
reducirse transitoriamente (Brown. 1981; Darnell, 1982) mediante diversas
moléculas como las hormonas, que actúan directamente sobre los genes o sobre
las proteínas que los regulan. Al contrario que la diferenciación, estas formas de
modulación génica pueden ser rápidas, fácilmente reversibles o automantcni-
das y resistentes. Puesto que el aprendizaje produce cambios permanentes en la
estructura y la función de las sinapsis, junto con Schwartz propusimos que es
probable que el aprendizaje ocasione alteraciones automantenidas y resistentes
en la expresión génica (Kandcl y Schwartz, 1982). Esta idea confirmaría y es
consistente con la hipótesis según la cual la memoria a largo plazo requiere una
nueva síntesis de proteínas (Agranoff y cois., 1978; Barondcs, 1970). Si se de
muestra que esta hipótesis es cierta, se deduciría una nueva perspectiva sobre la
naturaleza del aprendizaje normal y, por tanto, sobre la de determinadas enfer
medades neuróticas adquiridas, como la ansiedad crónica. En concreto, la posi
bilidad de la regulación génica mediante la experiencia parece indicar que exis
ten alteraciones en la regulación molecular que podrían ser causadas por el
aprendizaje.
Para situar este planteamiento en el contexto adecuado, es conveniente ilustrar
un enfoque de la relación entre una enfermedad psicótica y una enfermedad
neurótica. Se dispone de numerosas pruebas que demuestran que las principales
enfermedades psicólicas como la esquizofrenia y la depresión son hereditarias.
Supuestamente, estas enfermedades son producto de mutaciones —alteraciones
de la secuencia de nucléotidos del ADN— responsables de alteraciones en el ARN
mensajero (ARNm) y en la proieína. Sabemos que la información hereditaria de
una célula se halla contenida en su ácido nucleico, el ADN. Las cadenas de ADN
contienen una de estas cuatro bases: adenina, guanina, timina y citosina, y la in
formación contenida en un gen es determinada por la secuencia de bases a lo
largo de la cadena. Los tripletcs consecutivos de bases actúan como palabras co
dificadas denominadas codones; con algunas excepciones, cada codón determina
un aminoácido, y una cadena de 100 o más codones proporciona el código gené
tico para el ensamblaje de una cadena de proteínas. La secuencia de aminoáci
dos de una cadena de proteínas determina cómo se pliega la cadena y, por tanto,
cómo adquiere la estructura tridimensional necesaria para su actividad biológi
ca. La alteración por mutación de una sola subunidad de nucleólidos —una
base— de un codón es suficiente para alterar la secuencia de aminoácidos de la

proteína y, por consiguiente, para modificar las propiedades de la proteina, in
cluso volviéndola inactiva.
La información del ADN no se traduce directamente en una protema. En
cambio, la secuencia de bases que codifica para una proteina se transcribe en una
cadena complementaria de ARN, denominada ARNm porque contiene la infor
mación de la secuencia de aminoácidos necesaria para construir la proteína. Así,
los genes alterados originan ARNm alterados y, como consecuencia, se sintetizan
proteínas que también contienen alteraciones.
Todavía se desconoce cómo se manifiestan en el cerebro las alteraciones gené
ticas de la esquizofrenia y la depresión, pero se cree que los cambios que originan
en la función sináptica se deben tanto a la alteración del proceso de liberación de
la amina biogénica que actúa como transmisor en la neurona presináptica como
a la modificación de la expresión o sobre los efectos de los receptores en la cé
lula postsináptica (puede consultarse una revisión en Kety, 1979; Sachar I98la,
1981b). A este respecto, creo que mientras las principales psicosis (que no res
ponden a la psicoterapia porque la enfermedad no es básicamente adquirida o al
terada por el aprendizaje) pueden estar relacionadas con una a Iteración en la cs-
tructura de determinados genes, algunas neurosis como la ansiedad crónica (que
se adquiere por aprendizaje y puede responder a la psicoterapia) podrían estar
relacionadas con alteraciones en la regulación de la expresión génica. De acuerdo
con esta hipótesis, la esquizofrenia y la depresión se deberían principalmente a
alteraciones genéticas heredables de la función sináptica de una estirpe celular o
población imitante; sin embargo, ésta no es la causa de las neurosis, que consis
ten en alteraciones de la función sináptica producidas por una modulación de
la expresión génica inducida por el entorno (fig. 4-1 2). Aunque los mecanis
mos de aprendizaje son hereditarios, las personas neuróticas sólo lo serán si la
experiencia fuerza a sus genes a expresarse de manera patológica. Un corolario a
esta argumentación es que si la psicoterapia funciona y produce cambios apren
didos a largo plazo en la conducta, lo hace produciendo alteraciones en la expre
sión génica. No es necesario decir que, en las psicosis, además de exisitr altera
ciones en la estructura de un gen, también pueden haber otras alteraciones de
la expresión génica.
Un modelo genético molecular

para el mantenimiento de la ansiedad
¿Cómo podría producirse la alteración de la expresión génica en el aprendi

zaje? El modelo de la figura 4-9 sólo hace referencia a los efectos inmediatos (a
corto plazo) de la sensibilización, es decir, de la adquisición de la ansiedad. No
obstante, es interesante pensar que este modelo podría ser más general y servir
para el mantenimiento de la ansiedad a largo plazo, y que incluyera cambios

estructurales. Hn realidad, en mis trabajos jumo con Schwartz ampliamos este
modelo para que explicara el mantenimiento a largo plazo de la ansiedad, postu
lando un tipo especifico de alteración en la expresión gcnica (Kandel y Schwartz,
1982). De acuerdo con esta teoría, se induce a un gen para que produzca una
nueva protein-cinasa que asegure la fosforilación prolongada del canal de pota
sio (fig. 4-1 3).
La cinasa dependiente de AMPe consta de dos clases de subunidades: una
catalítica y otra reguladora. La subunidad catalítica libre es responsable de la fos
forilación. y la subunidad reguladora se une a la catalítica c impide que ésta ac
tué. La función del AMPe es disociar la unidad reguladora de la catalítica y libe
rarla para que actué.
Actuando repetidamente sobre las terminaciones de la neurona sensitiva
(como resultado de una estimulación aversiva repetida), la scrotonina podría ac
tivar un gen capaz de producir una nueva clase de subunidad reguladora de la
protein-cinasa. El inductor que activase el gen que codifica la subunidad regu
ladora podría ser el AMPe. El aumento prolongado del AMPe que tiene lugar du
rante la sensibilización a corto plazo puede hacer que se introduzca en el nú
cleo de la célula y que, una vez allí, permita la expresión del gen de la nueva sub
unidad reguladora mediante la fosforilación dependiente del AMPe (o quizás
una o más proteínas). La activación de un gen que codificara la síntesis de una
nueva clase de subunidad podría ser permanente o bien disminuir lentamente
si no se refuerza mediante entrenamiento aversivo. Junto con Schwartz, postula
mos que esta subunidad reguladora tendría dos características nuevas: una ma
yor sensibilidad al AMPe, que permitiría su disociación más fácil de la subuni
dad catalítica, y una especificidad para el sitio, que permitiría que la cinasa se
uniera a la membrana prcsinaptica cerca de los canales de potasio que deben mo
dularse (Kanclel y Schwartz, 1982) (fig. 4-13 B). La síntesis de una subunidad re
guladora con mayor afinidad para el AMPe permitiría que la protein-cinasa de
pendiente de AMPe actuara a concentraciones relativamente normales de este
nuclcótido. Los aumentos ligeros de las concentraciones de AMPe por encima de
las normales, como las que se producen en respuesta a los estímulos habituales,
no bastan para sensibilizar una terminación no entrenada. No obstante, la nue
va subunidad reguladora facilitaría el trabajo de la protein-cinasa, y una ligera
elevación del AMPe sería suficiente para aumentar, mediante la modificación
de los canales iónicos, la entrada del calcio necesario para incrementar la libe
ración de transmisor y, de este modo, mantener la respuesta de ansiedad apren
dida (fig. 4-13 B, 2 y 3).
Una subunidad en la que la protein-cinasa estuviera adecuadamente coloca
da podría desencadenar una serie de cambios equivalentes y dependientes del
AMPe en la neurona sensitiva. Por ejemplo: a) causar una modificación funcio
nal en la proteína del canal de potasio, y b) alterar el conjunto de elementos que
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constituyen la zona activa de la pmleína (fig. 4-13 B) y, en consecuencia, dar

lugar a los sorprendentes cambios en la morfología de las terminaciones sensiti
vas observados por Bailey y Clicn (1983). Estas dos alteraciones moleculares
causadas por la misma cinasa dependiente de AMPc podrían actuar conjunta
mente para ocasionar una mayor liberación de transmisor desde la neurona
sensibilizada a largo plazo.
Aunque, obviamente, esta hipótesis es prematura, dada la falta de estudios
experimentales, el mantenimiento de la ansiedad mediante este mecanismo pue
de probarse. Las grandes células nerviosas de Aplysia ofrecen ventajas experi
mentales que permiten realizar estudios genéticos del sistema nervioso, ya que
sus núcleos pueden aislarse mediante disección manual (Lasek y Dower, 1971;
Scwartz y cois., 1971). Además, no hace mucho se han aplicado satisfactoria
mente técnicas de ADN recombinante en este organismo, lo que ha permitido
aislar genes cuya función es conocida (Shcllcr y cois.. 1982). Sin embargo, la
principal razón por la que me he ocupado de esta disgresión especulativa es ilus
trar que, probablemente, los procesos moleculares reguladores serán funda
mentales para entender la modificación a largo plazo de la conducta producida
por la experiencia natural y la intervención psicoterapéuiica.
La ansiedad anticipatoria comparte elementos

moleculares con la ansiedad crónica
Todavía no conocemos con todo detalle los mecanismos celulares que sub-
yacen al condicionamiento aversivo utilizado como modelo de la ansiedad anti
cipatoria en Aplysia, pero ya disponemos de pruebas concluyentes de que los
mecanismos celulares del condicionamiento aversivo están relacionados con
los de la sensibilización a largo plazo (Duerr y Quinn, 1982; Hawkins y cois.,
1983; Waltcrs y Byrne, 1983). Los análisis del condicionamiento clásico de los
reflejos simples en Aplysia indican que el aprendizaje de la ansiedad señal con
lleva una forma modificada de los mismos mecanismos celulares y moleculares
(los de la facilitación prcsináptica) causantes de la ansiedad crónica. El meca
nismo de la especificidad asociativa es una forma ampliada de facilitación pre-
sináptica denominada estimulación de la facilitación prcsináptica dependiente
de la actividad. La llegada a las terminaciones de la neurona sensitiva de po
tenciales de acción que resultan de la activación de la vía del EC aumentan la
sensibilidad de estas terminaciones a los efectos de la serotonina liberada por
las neuronas de facilitación de la vía del ENC. Asi, el condicionamiento clásico
emplea una amplificación de la maquinaria molecular utilizada por la sensibili
zación. lo cual indica que podría haber un alfabeto molecular para el aprendiza
je por medio del cual las formas complejas de aprendizaje utilizan elementos de
las formas simples. Al parecer, en la ansiedad señal, estos mecanismos de faci-
ME' JE c aliaigía a la biología molecular 155
litación prcsinaptica son utilizados por dos elementos del aprendizaje en dos
puntos del circuito neuronal: un mecanismo asociativo que mantiene la especi
ficidad temporal de la modulación, y un elemento modulador que potencia los
reflejos defensivos.
El mecanismo potenciador es una modificación idéntica a la facilitación pre-
sináptica que explica la sensibilización. Como ocurre en la sensibilización, el me-
canismo modulador potencia las respuestas reflejas defensivas (como el retrai
miento de las branquias) mediante células de activación scrotoninérgica defen
siva (fig. 4-14).
Descarga/estimulación
Gamba eléctrica en la cabeza
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Componente asociativo
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Facilitación presináptica
dependiente de la actividad Serotomna
Interneurona de facilitación
Componente modulador
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del sifón
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Facilitación presináptica
Motoneuronas
de las
branquias
independiente de la actividad
FIGURA 4-14. Relación entre el condicionamiento clásico y la sensibilización

en Aplysia.
De acuerdo con el modelo, esta forma de aprendizaje implica dos componentes: un compo
nente asociativo que hace referencia al momento de la modulación o a su especificidad tem
poral y un componente modulador que potencia o reduce numerosas respuestas conduc-
tualcs. Es interesante pensar que la facilitación presináptica, el mecanismo subyacente a la
sensibilización, podría utilizarse en todos los componentes, aunque de distintas maneras,
convencional y amplificada, para modular la fuerza de una conexión en particular. El pun
to clave del modelo es que los dos componentes representan distintos procesos neuronales:
1) la facilitación presináptica dependiente de la actividad podría producir la discriminación
temporal necesaria para conseguir especificidad asociativa, y 2) la facilitación presináptica
convencional podría proporcionar el componente modulador responsable de la potencia
ción de la respuesta.
Hl segundo componente, denominado mecanismo asociativo, consiste en una

forma modificada y ampliada del mismo mecanismo y proporciona al condicio
namiento clásico su especificidad temporal. Utilizando una vía refleja simple que
puede condicionarse asociativamente, Hawkms y cois. (1983) y Walters y Byr-
ne (1983) observaron que, tras una serie de ensayos de emparejamiento en los
que los potenciales de acción de la neurona sensitiva de una vía del EC se produ
cen justo antes de la actividad en la vía del ENC, la neurona sensitiva libera
más transmisor que cuando los potenciales de acción de la neurona sensitiva no
están emparejados con el ENC. Las pruebas indican que el condicionamiento
clásico es, fundamentalmente, una forma ampliada del mecanismo de facilita
ción presináptica, en el que se produce una inhibición mas acusada de los cana
les de potasio y un mayor aumento de la duración del potencial de acción que
la facilitación presináptica convencional.
De acuerdo con este modelo de ansiedad anticipatoria, cuando la corriente
eléctrica o la estimulación de la cabeza se relaciona con el extracto de gamba, las
células serotoninérgicas de los ganglios cefálicos dan lugar a una intensa facilita
ción presináptica de las neuronas sensitivas que responde al extracto de gamba.
En esta forma aumentada de facilitación, la capacidad de las neuronas serotoni
nérgicas para producir una facilitación presináptica es mucho mayor debido a
que el potencial de acción en las neuronas de la vía del EC, que responde al ex
tracto de gamba, se produce justo antes que la acción de la célula serotoninérgi-
ca (que es activada por el ENC aversivo). La dependencia activa de! condicio
namiento clásico explica por qué el EC debe preceder al ENC durante el empa
rejamiento para que se adquiera la ansiedad anticipatoria.
Un modelo molecular para la ansiedad anticipatoria
¿Cómo actúa el potencial de acción en las neuronas de la vía del EC para po
tenciar la facilitación presináptica subyacente a la asociación entre el estado de
ansiedad y una señal específica del entorno? Es evidente que la amplificación es
producida por uno o más cambios ocasionados por el potencial de acción. Du
rante el potencial de acción se producen cuatro cambios: dcspolarización, entra
da de sodio, entrada de calcio y salida de potasio. La señal podría ser la entrada
de calcio, puesto que este ion actúa sobre el AMPc de diversas maneras (Cheung,
1980). La potenciación dependiente de la actividad producida por el calcio po
dría conseguirse modulando una o más etapas de la cascada del AMPc. Por ejem
plo, el calcio podría controlar mediante la serotonina la activación de la adeni-
lato ciclasa en las células sensitivas. De acuerdo con esta hipótesis, la acción de
la neurona de facilitación serotoninérgica sería más eficaz en el condicionamien
to clásico que en la sensibilización, porque la activación de la ciclasa por parte de
la serotonina es precedida por una entrada de calcio en la neurona sensitiva. El
EaaiEPîlogía a la biología molecular 157
calcio, quizás junto con la calmodulina. podría unirse a la adendato ciclasa, pro
duciendo un cambio conformacional que aumenta su activación por acción de la
serotonina
De hecho, podría producirse a un mecanismo de regulación presinaptica bá
sico que implique la potenciación de la liberación de transmisor mediante la fos
forilación dependiente de AMPc, que actuaría de distintas formas (convencional
y amplificada) para dar lugar a la ansiedad crónica (no señal) o anticipatoria (se
ñal). Este modelo de condicionamiento clasico también indica que estamos em
pezando a comprender nuestra capacidad de aprender las relaciones predictivas.
Creo que esta capacidad, que es fundamental para nuestra vida mental, reside en
la necesidad temporal exacta de que se produzca una señal debida a la actividad
en espiral (quizás mediante la acción del calcio) por parte del sistema adenilato
ciclasa de determinadas neuronas.
Visión general
Los modelos que he presentado confirman la importancia de la interrelación
celular de la ansiedad crónica y anticipatoria en Aplysia. Ambas formas de ansie
dad implican el reforzamiento de la conexiones por medio de la modulación de
la transmisión sináptica. En ambos casos, se potencia la liberación de transmisor
inhibiendo el canal de potasio y aumentando, por tanto, la entrada de calcio.
De hecho, estos estudios indican que existe una gramática molecular básica sub
yacente a las diversas formas de ansiedad, un conjunto de mecanismos que em
plean distintos «ladrillos» en distintas combinaciones y permutaciones. Además,
también parecen indicar que hay distintos procesos mentales, sin relación feno-
tipica alguna, podrían ser básicamente similares a nivel molecular y celular.
En este capítulo he ido más allá de los hechos intencionadamente al intentar
explicar la conducta humana mediante dalos obtenidos en estudios con anima
les. porque quería destacar dos conceptos que considero fundamentales para el
estudio futuro de los mecanismos celulares de la ansiedad. El primero es la capa
cidad que tiene la experiencia para modificar la función del cerebro alterando la
fuerza sináptica y regulando la expresión génica. El segundo es la gran utilidad
de los modelos animales para el estudio de la ansiedad. A diferencia de la esqui
zofrenia, que no consiste en una disfunción de un proceso adaptativo normal y,
por tanto, es una enfermedad mental característicamente humana, el miedo o la
ansiedad constituyen un mecanismo adaptativo general presente en animales
simples y complejos. Por tanto, hay buenas razones para creer que algunos dé
los mecanismos celulares de la ansiedad también pueden generalizarse.
Asimismo, he apuntado la posibilidad que el aprendizaje normal, la adquisi
ción aprendida de la ansiedad y su desaprendizaje mediante la intervención psi-
coterapéulica puedan causar cambios funcionales y estructurales duraderos en
el cerebro causados por alteraciones en la expresión genica. De hecho, pode

mos esperar que, en la próxima década, las investigaciones sobre el aprendizaje,
fusionarán aspectos de la genética molecular y la neurobiologia celular. Esta fu
sión, a su vez, tendrá consecuencias para la psiquiatría, tanto para la psicotera
pia como para la psicofarmacología.
Bibliografía
Agranoff BW, Burrell HR. Dokas LA. et al: Progrcss in biochemical approaches lo Icaming
and memory, in Psychopharinacology A Gcncration of Progrcss. Editcd by l.ipion
MA. DiMascio A. Killam KF N ew York. Raven, 1978.
Badia P, Culbertson S: Behavioral effeets of signaled versus unsignalcd shock during es
cape training in thc rat.J Comp Physiol Psychol 72:216-222, 1970.
Badia I’. Sutcr S. Lcwis P: Prcfcrcncc for wamed shock: infornialion and/or preparation
Psychol Rep 20:271-274. 1967.
Bailcy CH, Chen MC Morphological basis of long-ierm babitualion and sensnization in
Aplysia. Science 220:91-93, 1983.
Bailey CH, Hawkins RD, Chen MC, ci al: Intcmcurons involved in mediation and modu-
laiion of llie gill-wiihdrawal reflex in Aplysia, IV: morphological basis of presynapuc
facihtaiion. J Neurophysiol 45:340-360, 1981.
Barondes SH: Múltiple steps in ihc biology of memory, in The Neurosciences: Second
Study Program. Ediled by Schinm FO, Quarton GC, Melnecluik T, el al. New York,
Rockefeller University Press. 1970.
Bcrnier L, Casicllucci VF, Kandel ER. ct al: Facilitatory transmiuer causes a selectivo
and prolonged mercase in cAMP in sensor)' neurons medianng the gilí- and siplion-
withdrawal reflex in Aplysia J Ncurosci 2:1682-1691. 1982.
Bindra D: How adaptive behavior ts produccd a perceptual motivational alternativo to
responso reinforcement. Behav and Brain Se i 1:41-91. 1978.
Bolles RC, Fanselow MS: A perceptual, defensivo, recuperativo model ol fear and pain
Behavioral and Brain Sciences 3:291-323, 1980.
BowlbyJ: Auachment and Loss, Vol 1: Auachmcnt. London, Hogartb Press, 1969.
Brcnner C: An Elementar)' Tcxtbook of Psychoanalysis. Reviscd Edition. New York, In
ternational Universities Press, 1973.
Brown DD: Gene expression in cukaryoies. Science 211:667-674, 1981.
Brunclli M, Castellucci VF, Kandel ER: Synaptic facilitation and behavioral sensitization
in Aplysia: possiblc role ofserotonin and cyclic AMR Science 194:1178-1181, 1976.
Castellucci VF, Kandel ER: Presynaptic facilitation as a mechanism (or behavioral sensi-
lization in Aplysia. Science 194:1176-1178. 1976.
Castellucci VF, Pinsker H, Kupfermann 1, ct al: Neuronal mcchanisms of habiluation
and sensitization of the gill-withdrawal reflex in Aplysia. Science 167:1745-1748.
1970.
Castellucci VF Kandel ER, Schwartz JH, el al: Intraccllular injection of the catalytic su-
bunit of cyclic AMP-dependent protein kinase simúlales facilitation of transmitter re
léase undcrlying behavioral sensitization in Aplysia. Proc Nati Acad Sci USA
77:7492-7496, 1980.
logia a la biología molecular 159
Caslcllucci VF. Nairn A. Grcengard P. ct al Inhtbitor oí adenosmc 3:t>' -monophosphatc-

dcpcndcnt proicm kinase blocks prcsvnaptic íacilitation in Aplysia. J Ncurosci
I2I673-I681, 1982
Chcung WY Calmodulin plays a pivotal role in ccllular rcgulation. Science 207:19-27,
1980
Chomsky N: A rcvicw oí BF Skinncr's Verbal Behavior. Languagc 35:26-58. 1959.
Cohén ML, Badal DW, Kilpamck A, ci al. The high familial prevalencc oí ncurocircula-
lory asihema (anxieiy neurosis, effori syndrome). Am J Hum Genet 3:126-158.
1951
Cruk F: Split genes and RN'A spheing. Science 204:264-271, 1979.
Crowc RR. Pauls DL, Slymen DJ, ct al: A family study oí anxieiy neurosis. Arch Gen
Psychiairy 37:77-79. 1980
Darnell JF Jr: Transcription units íor mRNA production in cukaryotic cells and their
DNA viruses. Prog Nuclcic Acid Res Mol Biol 22:327-353, 1979.
Darnell JE Jr Variciv in ihc level oí gene control in cukaryolic cells. Naturc 297.365-371,
1982.
Darwin C: The Exprcssion oí the Emotions in Man and Animáis. New York. D Applc-
lon, 1873.
Davidson El i: Gene Activity in Early Dcvclopment, 2nd Edition. New York. Academic
Press, 1976.
Dickinson A: Appctitivc-avcrsivc ínteractions: supcrcondilioning oí fcar by an appetitive
CS. QJ Exp Psychol 29:71-83. 1977.
Dickinson A. Comemporary Animal Learning Theory Cambridge, England, Cambridge
Univcrsity Press, 1980.
Dickinson A: Conclitioning and associative learning. Br Mcd Bull 37:165-168, 1981.
Dickinson A, Mackinlosh NJ: Classical conclitioning in animáis. Aiinu Rev Psychol
29:587-612, 1978.
Dollard J, Miller NE; Personality and Psychotherapy. New York, McGraw-Hill, 1950.
Duerr JS. Quinn WG: Threc Drosophila inutaiions that block associative learning also af-
fcct habituation and sensilization. Proc Nati Acad Sci USA 79:3646-3650, 1982.
Estes WK, Skinner BF: Some quantitative propertics oí anxieiy. J Exp Psychol
29:390-400, 1941.
Freud S: Inhibitions, symptoms and anxieiy (1925-1926), in Complete Psvchological
Works, Standard Echtion, Vol 20. London, Hogarth Press, 1959, pp 75-175.
Gilbert W: YVhy genes in pieces? Nature 271:501, 1978.
Goodwin DW. Guze SB: Psychiatric Diagnosis, 2nd Edilion. Oxford. Oxford Univcrsity
Press, 1979.
Gormezano I, Kchoe EJ: Classical conditioning: some meihodological conceptual issues,
in Handbook oí Learning and Cognilive Proccsses: Conclitioning and Behavior.
Theory; Vol 2. Eclited by Estes WK. Hillsdale, NJ, Erlbaum, 1975.
Griffin DR (ed): Animal Mind-Human Mind: Rcport on the Dahlem Workshop. New
York, Springcr-Verlag, 1982.
Gurdon JB: The Control oí Gene Exprcssion in Animal Dcvclopment. Cambridge. MA,
Harvard University Press, 1974.
Guthrie ER: The Psychology oí Learning. New York, Harper >Sr Brothers. 1935.
Guthrie ER: Association by conliguity, in Psychology: A Study oí a Science, Vol 2. Edi-
ted by Koch S. New York, McGraw-Hill, 1959.
Hammond LJ: Conditioncd cmoiional sutes, m Phvsiological C orrelatcs oí Emolion.

Edited by Black P New York. Acadcmic Press. 1970.
Hawkins RD: Interncurons involved m medialion and modulation oí gill-withdrawal re-
flex in Aplysia, lll: identified facilnating ncurons increase Ca2+ curren! in sensorv
ncurons. J Ncurophysiol 45:327-339. 1981.
Hawkins RD, Casicllucci VF, Kandcl FR: Interncurons involved in niediation and mo
dulation of gill-withdrawal rcflex in Aplysia. I: idcntiíication and characierizalion.
J Neurophysiol 45:304-314, 1981a.
Hawkins RD, Casiellucci VF, Kandcl FR: Interncurons involved in niediation and mo
dulation of gill-withdrawal rcflex in Aplysia, 11: identified ncurons produce hete-
rosynaptic facilitation contributing to behavioral sensitization. J Neurophysiol
45:315-326. 1981b.
Hawkins RD, Abrams TW, Carew TJ, ct al: A cellular mcchanisin of classical conditioning
in Aplysia: activity-dependcnt amplification of presynaptic facilitation. Science
219:400-405, 1983.
James W: Psychology: Bricfcr Coursc. New York, Holt, 1892.
James W: The Principies of Psychology, Vols 1,2. New York. Holt. 1893
Kamin LJ: Predictabilny, surprisc, attenlíon. and conditioning, m Punisliment and Aver-
sive Behavior. Edited by Campbell BA. Church RM. New York, Appleton-Century-
Crofts, 1969.
Kandcl ER: Perspectives in the neurophysiological study of behavior and its abnormali-
tics, in New Psychiatric Fronliers: American Handbook oí Psychiatry, 2nd.
Edition, Vol 6. Edited by Hamburg DA. Brodie HKH. New York, Basic Books, 1975.
Kandel ER: Cellular Basis of Behavior. An Introduction to Behavioral Neurobiology. San
Francisco. CA, WH Freeman, 1976.
Kandel ER, SchwarLz JH: Molecular biology of an elementary fonn of learning: modula
tion of transmitter reléase by eyelic AMR Science 218:433-443, 1982.
Kety SS: Disorders of the human brain. Sci Am 241:202-214, 1979.
Kimmel HD, Bums RA: The differcnce bctween conditioned toníc anxicty and condilio-
ncd phasic fear: implieations for behavior therapy, in Stress and Anxiety, Vol 4. Edited
by Spielbcrger CD. Sarason IG. Washington, DC, Hemisphere, 1977.
Klatzky RL: Human Memory: Structurcs and Proccsses, 2nd Edition. San Francisco,
CA, WH Freeman, 1980.
Klein DF: Dclincation of lwo drug-responsive anxiety syndromes. Psychopharmacologia
5:397-408, 1964.
Klein DF: Anxiety reconceptualized, in Anxiety: New Research and Changing Con-
cepts. Edited by Klein DF, RabkinJG. New York, Raven, 1981.
Klein DF. Fink M: Psychiatric reaction patterns to imipramine. Am J Psychiatry
119:432-438, 1962,
Klein M, Kandel ER: Mechanism of calcium current modulation underlying presynaptic
facilitation and behavioral sensilization in Aplysia. Proc Nati Acad Sci USA
77:6912-6916. 1980.
Lasck RJ, Dower WJ: Aplysia californica: analysis of nuclear DNA in individual nuclei
of giant neurons. Science 172:278-280,1971.
Lewin B: Gene Expression: Eucaryotic Chromosomes, 2nd Edition, Vol 2. New York, Wi-
ley, 1980.
Mackintosh NJ: The Psychology of Animal Learning. London, Academic Press, 1974.
De la metapsicología a la biología molecular 1S1
Maycr-Gross W: Clinical Psychiairy, 3rd Edilion. Editcd by Slatcr E, Roth M. Baltimore,

MD, Williams & Wilkins. 1969.
Miller NE: Studics of fcar as an acquirable drive: fear as motivaiion and fcar-rcduction
as reinforcemcnt in thc lcammg of new responses. J Exp Psychol 38:89-101, 1948.
Mowrcr OH: A slimulus-response analysis of anxicly and its role as a reinforcing agent.
Psychol Rcv 46:553-565, 1939.
Neisscr U. Cognilive Psychology. Englcwood Cliffs, NJ, Prcniicc-Hall, 1967.
Ncmiah jC: Anxicly neurosis, in Comprehensivc Texlbook of Psychiairy. 2nd Edition,
Vol 1 Editcd by Freedman AM, Kaplan Hl. Sadock BJ. Baltimore. MD, Williams &
Wilkins, 1975.
Pauls DL, Bucher KD, Crowe RR, ct al: A genetic study of panic disorder pcdigrecs. Am
J Hum Genet 32:639-644, 1980.
Pavlov 1P: Conditioned Reflexes: An Investigation of thc Physiological Activity of thc Cere
bral Cortcx. Translated and editcd by Anrcp GV. London, Oxford University Press. 1927.
Pmsker HM. Hening WA, Carew TJ, ct al: Long-term sensitization of a defensive withdra-
wal reflex in Aplysia. Science 182:1039-1042, 1973.
Posner MI: Cognilion: An Introduction. Chicago, Scott, Foresman, 1973.
Prokasy WF (ed)' Classical Condilioning: A Symposium. New York, Applcton-Ccntury-
Crofis, 1965.
Rescorla RA: Probabilily of shock in thc prescnce and absence of CS in fcar condilioning.
J Comp Physiol Psychol 66:1-5, 1968.
Rescorla RA: Second order condilioning: implications for theories of learning, in Con-
temporary Approaches to Condilioning and Learning. Editcd by McGuigan FJ, Lums-
den DB. Washington, DC, VH Winsion, 1973.
Rcscorla RA: Sonic implications of a cognilive perspective on Pavlovian condilioning,
in Cognilive Processes in Animal Behavior. Editcd by Hulse SH, Fowler H, Honig
WK. Hillsdalc, NJ, Erlbaum, 1978.
Rcscorla RA: Conditioned inhibition and extinciion in mechanisms oflearning and mo-
livation, in Mechanisms of Learning and Motivaiion: A Memorial Volume of Jerzy Ko-
norski. Ediied by Dickinson A, Boakcs RA. Hillsdale, NJ, Erlbaum, 1979.
Rescorla RA, Wagner AR: A theory of Pavlovian conditioning: varialions in thc cffectiveness
oí reinforcemcnt and nonreinforcement, in Classical Condilioning II: Current Research
and Theory. Editcd by Black AH, Prokasy WE New York, Applcton-Century-Crofts, 1972.
Romanes GJ: Animal Intelligence. New York, D Appleton, 1883.
Romanes GJ: Mental Evolution in Man: Origin of Human Faculty. London, Paul, 1888.
Sachar EJ: Psychobiology of affeciive disorders, in Principies of Neural Science. Editcd by
Kandel ER, SchwarlzJH. New York, Elsevicr-North Holland, 1981a.
Sachar EJ: Psychobiology of schizophrenia, in Principies of Neural Science. Editcd by
Kandel ER, SchwarlzJH. New York, Elsevier-North Holland, 1981b.
Sahlcy CL, Rudy JW, Gelperin A: An analysis of associative learning in a terrestrial mo-
llusc, 1: higher-order conditioning, blocking and a transient US-prc-cxposure effcct.
Comp Physiol lAl 144:1-8, 1981.
Sargant W, Slater E: An Introduction to Physical Mclhods of Treatment in Psychiairy,
4th Edition. Edinburgh, Livingstone, 1963.
Scheller RH, Jackson JF, McAllistcr LB, et al: A family of genes that codcs for ELH, a
neuropeptide eliciting a stereotyped pattem of behavior in Aplysia. Cell 28:707-719.
1982.
SchwartzJH, Castellucci VF. Kandcl ER: Functioning oí identificd ncurons and synap-
scs ín abdominal ganglion oí Aplysia m abscncc oí protein synthesis. J Ncurophystol
34:939-953. 1971.
Scligman MEP: Hclplcssncss: On Deprcssion, Dcvelopmcnt, and Dcaih San Francisco,
CA. WH Frccman and Co, 1975.
Scligman MFP, Meycr B: Chronic fcar and ulccrs in rais as a funaion oí ihc unpredicia-
bilily of safcty. J Comp Physiol Psychol 73:202-207, 1970.
Shechan DV: Currcni conccpis in psychiatry: panic attacks and phobias. N Engl J Mcd
307:156-158, 1982.
Sicgelbaum SA, Camardo JS, Kandcl ER: Scroionin and cyclic AMP cióse singlo K+ chan-
ncls in Aplysia sensor)’ ncuroncs. Naturc 299:41 3-417, 1982.
Skinncr BF: Verbal Bchavior. New York, Appleton-Ccntury-Crofis, 1957.
Slaicr E, ShieldsJ: Gcnciical aspeéis oí anxiciy. Br J Psychiatry 3:62-71, 1969.
Sladdon JER, Simclhag VL: The "supcrstition' cxperimenl: a rccxammaiion oí íts impli-
calions for ihc principies oí adapiivc bchavior Psychol Rev 78:16-43, 1971.
Sir)’er L: Biochcmistry, 2nd Edilion. San Francisco, CA. WH Frccman, 1981
Testa TJ: Causal relaiionships and thc acquisilion oí avoidancc responsos. Psychol Rev
81:491-505. 1974.
Tolman EC: Purposivc Bchavior in Animáis and Men. New York. Applcton-Ccntury-
Crofis, 1932.
Wagncr AR Primingin STM. an informaiion-processtng mcchanism for sclf gencrated or
reirieval-generated deprcssion in performance, in Habituación: Perspectives.
From Child Devclopmcnt, Animal Bchavior, and Ncurophvsiology. Ediled by Tighe T).
Lcaton RN. Hillsdalc, NJ, Erlbaum, 1976
Waliers ET, Bymc JH: Associativc conditiomng oí single sensory neurons suggestsa cc-
llular mcchanism for learning. Science 219:405-408, 1983.
Walters ET, Carcw TJ, Kandcl ER: Classical condilioning in Aplysia californita. Proc Nati
Atad Se i USA 76:6675-6679. 1979.
Walters ET, Carew TJ, Kandcl ER: Associativc learning in Aplysia: evidente for condi-
tioned fcar in an invcriebraic. Science 21 1:504-506. 1981.
Watson JB: Psychology as the behaviorist views it. Psychol Rev 20:158-177, 1913.
Watson JB: Behaviorism. New York, WW Norton. 1925
Watson JB, Rayner R: Conditioned emolional reaclion J Exp Psychol 3:1-14. 1920.
Watson JD: Molecular Biology oí the Gene, 3rd Edilion. Mcnlo Park, C.A, WA Benjamín,
1976.
Wciss JM: Somatic eífeets oí predictablc and unpredictable shock. Psychosom Mcd
32:397-408, 1970.
Wcisskopf VF: Biccntennial address: frontiers and limits oí physical Sciences. American
Acadcmy of Aris and Sciences Bulletin 35:4-23, 1981.
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entaric
:.. • X
«NEUROBIOLOGIA Y BIOLOGIA
MOLECULAR»
Eric J. Nestler, M.D., Ph.D.
La lectura de este inteligente y penetrante ensayo de Eric Kandel me brindó

por primera vez en 20 años la fascinante posibilidad de conocer el campo de la
neurocicncia de principios de la década de 1980 y me ha subrayado los tremen
dos progresos que han tenido lugar en la neurociencia a lo largo de estas dos ul
timas décadas. Cuando leí el artículo en 1983, acababa de completar mí investi
gación de doctorado en el laboratorio de Paul Greengard, en la Universidad de
Yalc. y había finalizado el período de prácticas de psiquiatría. Estuve meditando
si debía crear mi propio laboratorio y sobre los métodos experimentales más
avanzados para el estudio de la neurociencia psiquiátrica.
En su ensayo «Neurobiología y biología molecular: el segundo encuentro»,
Kandel hizo una importante aportación a un debate clave en la época: el papel de
la biología molecular en las neurociencias. Destacados investigadores en ncuro-
ciencias, cuyo trabajo se centraba en las detalladas conexiones anatómicas del
sistema nervioso central, en las bases iónicas de la conductancia nerviosa o en el
desarrollo del sistema nervioso, no concedían especial importancia a la pers
pectiva molecular del sistema nervioso. Kandel inició la investigación molecular
de la neurociencia en la década de 1960, y contribuyó en gran medida a que
importantes biólogos moleculares de otras disciplinas se orientasen hacia la in
vestigación del sistema nervioso. Además, Kandel supo ver que las expectativas
en este primer periodo eran excesivamente optimistas, en cuanto a aquellos
163
avances transformadores previstos de inmediato y muy similares a los avances

que ofrecía la biología molecular en otras disciplinas. Aunque tales progresos no
tuvieron lugar, este período fue importante porque proporcionó nuevos modelos
básicos para la ncurocicncia, como el uso de organismos distintos a los mamífe
ros (Cacnorhabditis elegans, Dwsophila) para estudiar el desarrollo y el funciona
miento del sistema nervioso.
El segundo encuentro con la biología molecular, que constituyó el lema del
ensayo de Kandel de 1983, supuso una aplicación mucho más sistemática de
los métodos moleculares a la ncurocicncia. En la época del ensayo, estos estu
dios utilizaban fundamentalmente técnicas de clonación molecular y la produc
ción de anticuerpos monoclonales Por primera vez, se clonaron proteínas que
habían sido descubiertas y caracterizadas basándose solamente en alguna acti
vidad funcional (p. ej., la conductancia del canal iónico o la unión del receptor
y el neurotransmisor). En esta época se produjo también la primera identifica
ción de familias de nuevas proteínas reguladoras que dirigen la formación y la
diferenciación de las células neuronalcs durante el desarrollo. Kandel predijo el
grado en que esta incorporación de la biología molecular transformaría la neuro-
ciencia, y también que no iba a producirse mediante saltos conceptuales sino
proporcionando únicamente poderosos instrumentos que permitieran a los neu-
rocientíficos comprobar sus sistemas a un nivel molecular cada vez mayor. El en
sayo es extraordinariamente clarividente en todas sus predicciones y debo admi
tir que, a diferencia de Kandel, no aprecié totalmente la magnitud de sus contri
buciones en 1983, mientras asistía al fragor de aquellos experimentos. Kandel
predijo, por ejemplo, la generalización del uso del análisis mutacional de orga
nismos simples y del barrido de bibliotecas moleculares para identificar nuevas
familias de genes implicadas en el funcionamiento y el desarrollo del sistema
nervioso. Asimismo, insistió en la importancia de usar herramientas molecula
res para caracterizar los cambios en la expresión génica durante el desarrollo y
en el animal adulto, con el fin de comprender cómo el sistema nervioso se adap
ta y se modifica a lo largo del tiempo.
De hecho, al releer el ensayo, resulta impresionante ver hasta dónde ha lle
gado en 20 años la disciplina. En los primeros años de la década de 1980, sola
mente se había clonado un canal iónico (el receptor nicotínico de la acetilcolina
en el músculo esquelético) y se había determinado la estructura de su subunidad.
Actualmente, se han clonado centenares de canales iónicos, algunos incluso se
han cristalizado, y se dispone de información detallada relativa a los mecanis
mos moleculares que controlan la abertura del canal. También se ha descubier
to que en muchos de estos canales las mutaciones son la causa de una serie de
trastornos neurológicos. En los primeros años de la década de 1980, la libera
ción de un neurotransmisor se entendía a nivel descriptivo: la entrada de Ca2*
durante el impulso nervioso desencadena la translocación de vesículas llenas
de transmisor a la membrana prcsináptica, donde es liberado mediante cxoci-
BSililiiMiIy biología molecular» 165
tosis. Anualmente, este proceso se conoce con todo detalle a nivel molecular,
y se sabe que la unión de Ca:" a las proteínas diana desencadena cascadas de in
teracción proieina-proieína que controlan el tránsito y la fusión de vesículas.
A principios de la década de 1980, la noción de que la fosforilación de las
proteínas neuronalcs regulaba la conducción nerviosa y la transmisión sinápti-
ca era todavía controvertida. Actualmente, se sabe que la fosforilación proteíni-
ca es el principal mecanismo molecular mediante el cual se regulan todos los ti
pos de proteínas neuronalcs. Éstos son tan sólo algunos de los progresos de la
neurociencia durante las dos últimas décadas que no habrían sido posibles sin
las extraordinarias herramientas de la biología molecular.
Es igualmente sorprendente encontrar en el artículo de Kandel una de las
más importantes areas de conocimiento en la que se han producido avances
menos espectaculares: la comprensión de cómo los circuitos neuronalcs permi
ten las conductas complejas. Este acierto es de particular importancia para
Kandel, para mi y para muchos psiquiatras que se esfuerzan por establecer las
bases neuronales de los trastornos mentales. Claramente, se han logrado progre
sos importantes; por ejemplo, se han empleado ampliamente ratones convencio
nales con mutaciones y, más recientemente, de ratones mulantes inducibles para
una célula específica, de vectores víricos, de oligonucleótidos de hebra comple
mentaria, de ARNi (ARN de interferencia) y de otras herramientas, y hemos sido
testigos de extraordinarios progresos que han permitido vincular cada una de las
proteínas del interior de las estructuras cerebrales con una conducta compleja.
Con todo, cabe señalar que los mecanismos precisos del circuito con el que estas
proteínas, a través del funcionamiento alterado de cada una de las células ner
viosas, provocan muchos de los tipos de conducta compleja, permanecen casi
tan desconocidos como lo eran hace 20 años.
Estas consideraciones entroncan directamente con un teína central en la ele
gante descripción de Kandel en el presente volumen: ¿estamos esperando sim
plemente que se produzcan otros progresos metodológicos que permitan obte
ner una comprensión neuronal de la conducta compleja, o se trata de un enfo
que reduccionista inherentemente limitado? Estoy totalmente de acuerdo con
la idea de Kandel de que la neurociencia proporcionará un día una compren
sión de los mecanismos de la conducta compleja en situaciones tanto normales
como patológicas. Al hacer inventario de los progresos de la disciplina desde
1983, sigo tan optimista como siempre, y estoy convencido de que podremos lo
grar este objetivo. Espero ser testigo de los progresos en nuestro campo ante este
y otros retos que se presentan durante las dos próximas décadas.
s
CAPITULO 5
v» >; |W
NEURGBIOLOGlA Y BIOLOGIA í
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MOLECULAR1 VA-h
I 'Z€MHrsS&*Áfl i y*» í*j
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E/ segundo encuentro
Como ilustra este simposio, la reciente aplicación de la genética molecular

a la neurobiologia celular está generando un gran entusiasmo que, aunque es
único en muchos aspectos, para muchos de nosotros, que nos dedicamos a la
neurobiologia desde hace tiempo, va acompañado de una sensación de tltljú vu.
La sensación de haber tenido la misma sensación anteriormente es correcta,
puesto que este actual contacto entre la neurobiologia y la biología molecular
no es el primero, sino el segundo encuentro entre las dos disciplinas. Para si
tuar en la perspectiva correcta la reciente influencia de la genética molecular
sobre la biología, dividiré este resumen en dos partes. Empezaré haciendo al
gunos comentarios sobre el primer encuentro, es decir, sobre los orígenes his
tóricos de la relación entre la biología molecular y la neurociencia, desde un
punto de vista personal y, evidentemente, limitado. Estos orígenes son la base
de una tradición que ha culminado en este simposio. En segundo lugar, utili
zare las cuestiones planteadas en este simposio para destacar los principales te
mas de interés para la neurobiologia molecular contemporánea. Aunque las ci-
1 Este articulo se publicó originalmente en el Colil Spring Hurbor Syniposia on Qiumtilu-

tive Biology. 1983; Volumen 48: págs. 891-908.
167
tas en este resumen remiten principalmente a artículos de este mismo libro, es
tos artículos se han empleado como punto de partida para tratar otras cues
tiones que, para abreviar, describiré sin otras citas.
El retorno de la biología molecular
El primer encuentro entre la neurobiologia y la biología molecular data de fi

nales de la década de 1960. En aquel momento, importantes biólogos especializa
dos en biología molecular creían que muchos de los problemas de interés en su
campo estaban a punto de resolverse y, por tanto, desviaron su atención hacia el
cerebro como siguiente problema, como hacen actualmente sus sucesores. Du
rante las dos décadas previas, la biología había aumentado considerablemente su
capacidad técnica y su facilidad para explicarse. Este enfoque molecular de los
problemas biológicos se basaba en varios estudios: la genética clásica de T. H. Mor
gan y sus discípulos en Norteamérica, el análisis de la estructura de los políme
ros biológicos ordenados mediante cristalografía por rayos X, de la que fueron
pioneros los ingleses Astbury y Bragg y. por último, la aplicación del razona
miento utilizado en la física moderna a los problemas de biología, en especial de
las hipótesis de Schródinger (¿Que es la vida?) y el trabajo de Max Dclbrück y
sus colaboradores. Todos estos precursores intelectuales compartieron un méto
do experimental que dependía de la construcción del modelo y, por tanto, de la
disponibilidad para estudiar preparaciones que ilustraran mejor los fenómenos de
interés. Todo ello condujo a la búsqueda de sistemas simples que proporciona
ran material abundante. De hecho, los genetistas interesados en la herencia de los
organismos superiores estudiaron en primer lugar organismos como DrosopJiílíj y
Eschenchia coli, los cristalógrafos analizaron primero la queratina y la hemoglobi
na, y los biólogos moleculares, interesados en la replicación del ADN, explora
ron virus bacterianos. Aunque el incentivo era entender fenómenos más com
plejos, los estudios se regían por la optimización de sistemas experimentales sim
ples y por la presumible universalidad de los fenómenos objeto de estudio.
Con este enfoque, entre 1950 y 1965, se definió elegantemente el flujo de in
formación genética del nUclco a la maquinaria celular de síntesis proteica. El
descubrimiento de la estructura de la doble hélice de ADN por parte de Watson
y Crick proporcionó además conocimientos sobre la naturaleza de la replicación
que condujeron pronto al descubrimiento del ARNm, el desciframiento del có
digo genético y la comprensión del mecanismo de síntesis de las proteínas.
Hacia 1965, ya estábamos en el buen camino para comprender la información
bioquímica sobre la expresión génica, gracias al modelo del operón de Jacob y
Monod. En este modelo, un gen estructural que codifica para una proteína espe
cífica es regulado por un elemento promotor que contiene una secuencia de
ADN denominada operador. El gen estructural se halla normalmente bloquea-
NeurobtúlcTcÉÜliología molecular 169
do y no puede ser tránsenlo por una proieina represora que está unida a esta
secuencia del operador. Sin embargo, el gen puede ser activado rápidamente
por una pequeña molécula señal, producto del metabolismo celular que se une a
la proteina represora y la elimina, listas pequeñas moléculas determinan en ul
tima instancia la transcripción del gen estructural La idea de que la función del
gen no esta determinada sino que puede ser regulada por el entorno mediante
pequeñas moléculas (como los inductores) proporcionó un marco intelectual
coherente para entender buena parte de la fisiología bacteriana. Además, este
modelo era la primera explicación molecular de la diferenciación celular duran
te la embriogenesis eucariota Según este planteamiento (que, como sabemos
ahora se ha simplificado un poco), todas las células del cuerpo contienen todos
los genes del genoma. De hecho, su desarrollo dependería de la activación y de
sactivación apropiadas de modelos particulares de genes en cada célula.
Para muchos investigadores, las leyes disponibles permitían explicar la mayor
parte de la biología, incluida la del desarrollo, tanto su principio come» su estu
dio en detalle. Las leyes se habían estuchado en virus y células bacterianas, pero
el código era universal y la evolución tendía a la conservación. No obstante, mu
chos autores discreparon de Monod en cuanto a que un elefante es una Esclien-
chía coli más evolucionada. Por consiguiente, estos biólogos creyeron que sólo
quedaba por cruzar una frontera: la del cerebro y el desarrollo y la biología de la
actividad mental (la cognición, la percepción, el pensamiento y el aprendizaje).
Aunque el tiempo ha demostrado que esta perspectiva era excesivamente
optimista, la neurobiologia se benefició de ello, ya que en pocos años numerosos
biólogos moleculares dedicaron su talento al campo de la ncurobiologia: Francis
CricU.J. P. Changeux, Sidney Brenncr, Scymour Bcnzcr, Cyrus Levinthal, Gunt-
her Stcnt y Marshall Nirenbcrg, entre otros. Además, su entusiasmo hizo que
muchos jóvenes (algunos de los cuales estaban en este simposio: Rcgius Kelly,
Louis Rcichardt y Douglas Fambrough) se sintieran atraídos de inmediato por
este campo y proporcionaron a la ncurobiologia nuevas perspectivas y métodos.
Este primer encuentro se caracterizó por los mismos métodos experimentales
que habían funcionado tan bien para la biología molecular: la elaboración de mode
los. la selección de preparaciones experimentales apropiadas y dotadas con abun
dante material de estudio y, lo que resultó más novedoso para la ncurobiologia, la
utilización de la genética mutacional. Un ejemplo sorprendente de una preparación
abundante en sustancias de interés neurobiológico es el órgano eléctrico de Torpedo
y la anguila utilizados inicialmente por David Nachmansohn (1959) para estudiar
los componentes bioquímicos de la transmisión colinérgica. Este material propor
cionó información estructural detallada sobre el receptor nicotínico de la acetilco-
lina (AChR), las enzimas responsables de la síntesis y la degradación de la acetilcoli-
na (ACh) y la vesícula colinérgica. Otras preparaciones fueron introducidas en la
ncurobiologia porque eran útiles para el análisis mutacional, como las lineas celula
res minórales, el ncuroblasioma y las células PCI 2. asi como organismos simples
como C. clcgans y Drosophila, cuyos ciclos vitales cortos les hacen apropiados para
un análisis genético. El interés también se centró en lincas isogénicas de peces y
ratones con las que se quiso esclarecer cómo determinan los genes la especificidad
de las conexiones en el cerebro de los vertebrados.
Sin embargo, tras el apasionamiento inicial, esta adaptación a la nueva disci
plina no fue fácil. En 1965 no existían métodos adecuados para realizar análisis
muiacionalcs del sistema nervioso. Como resultado de ello, los primeros inves
tigadores destinaron muchos esfuerzos a la elaboración de sistemas que eran
nuevos para la ncurobiología. Pasó más de una década antes de que se cumplie
ran las posibilidades y expectativas del primer encuentro, es decir, antes de que
se pasara de elaborar sistemas a dar respuesta a preguntas importantes sobre es
tos sistemas. Aunque los métodos del análisis mutacional terminaron por influir
en la ncurobiología, no pudieron aplicarse de inmediato. Como consecuencia de
ello, la influencia de la primera adaptación fue gradual, y lo que se produjo fue
más una evolución que una revolución de la ncurobiología. Posiblemente, du
rante estos años hubo momentos en que algunos de los investigadores sintieron
que la ncurobiología molecular nunca alcanzaría una lase de gran desarrollo,
una etapa de progresos rápidos similar a la que había convertido el resto de la
biología molecular en algo tan apasionante. Se producían avances continuamen
te, los problemas se caracterizaban cada vez mejor, eran más interesantes y más
accesibles, estaba creciendo el numero de estudios en todo el ámbito de la neu-
robiología, pero el progreso era lento.
Tal como ilustra este simposio, en los últimos 3 años hemos asistido a un se
gundo encuentro, que consiste en un retorno a la biología molecular. Este nue
vo interés coincide con la evolución de varias técnicas moleculares: ADN recom
binante, métodos de secuenciación de ADN y proteínas y anticuerpos tnonoclo-
nalcs. Como complemento de estos avances en biología molecular, las técnicas
de fijación de voltaje (patch-chvnp) han permitido a los elcctrofisiólogos medir
corrientes a través de cada uno de los canales iónicos.
No obstante, este segundo encuentro difiere del primero en varios aspectos
importantes. En la actualidad, la neurobiología se basa más en la biología mole
cular. El trabajo de la primera generación se ha consolidado y se dispone de nu
merosos sistemas bien definidos y estudiados para el análisis mutacional. La
ncurobiología de Drosophila y C. ciegans ha alcanzado la mayoría de edad. Y lo
que es más importante: las preguntas que actualmente pueden responderse a
nivel molecular se han esclarecido enormemente. Además, las técnicas de ADN
recombinante son aplicables a una serie más amplia de preparaciones que las del
análisis mutacional. Por otra parte, el conocimiento de que al menos algunos ge
nes de interés neurobiológico se conservan en las especies abre la posibilidad
de beneficiarse de forma sistemática de las ventajas mutacionales de Drosophila
clonando genes de Drosophila y utilizándolos para cribar las bibliotecas genómi-
cas de animales superiores.
Neurobiologia y biología molecular 171
Además, la clonación ofrece la posibilidad de transformar un E. co/i en, por

ejemplo, una familia de órganos eléctricos Dada esta capacidad, los productos
génicos incluso de las neuronas mas pequeñas podrían sintetizarse abundante
mente. Si se quiere obtener un determinado componente molecular de una cé
lula, se puede recurrir a las técnicas de clonación para producirlo en cantidades
suficientes para el análisis bioquímico. Por ejemplo, este método serviría para
caracterizar la proteína del canal de Na*, cuyo estudio se ha visto dificultado
porque representa menos de un 0, l % de la proteína total de la célula nerviosa.
Las nuevas tecnologías también pueden ayudar a elucidar los cambios en la
expresión génica que tienen lugar a medida que evoluciona el sistema nervioso
y que, probablemente, explican formas duraderas de plasticidad sináptica. Pue
den investigarse bibliotecas de ADNc con secuencias de nucleótidos de las cé
lulas nerviosas, tanto en distintas etapas del desarrollo y como en el animal adul
to, en distintas condiciones de entrenamiento, con el fin de evaluar la presencia
de cambios en la síntesis de ARNm.
Hoy en día es posible determinar la organización de genes particulares. Consi
derando que los mecanismos moleculares que intervienen en los procesos ncuro-
biológicos son universales, puede recurrirse a las preparaciones disponibles para
determinar si existen variedades de moléculas específicas del cerebro dentro de
una clase y, en esta clase, si las distintas neuronas utilizan entidades moleculares
distintas. ¿Qué componentes se comparten o son comunes, y cuáles no?
Puesto que el terreno para el retomo de la biología molecular esta prepara
do, ¿cómo se ha visto afectada la neurobiologia durante los 3 años posteriores
al segundo encuentro? Este simposio confirma que el progreso ha sido estimu
lante y que no sólo hemos aprendido mucho, sino que lo hemos hecho más rá
pidamente de lo que cabría esperar. Con la aparición de nuevas técnicas y la par
ticipación de excelentes científicos formados en una nueva serie de disciplinas,
la panorámica de algunas áreas de la neurobiologia está empezando a cambiar.
Además, dentro de la neurobiologia se ha producido un importante cambio de
actitud, que a largo plazo será fundamental. La neurobiologia empieza a supe
rar una barrera intelectual que la ha separado del resto de las ciencias biológicas,
una barrera que ha existido porque el lenguaje de la neurobiologia se ha basado
básicamente en la neuroanatomía y la clectrofisiología y muy poco en el len
guaje biológico más universal de la bioquímica y la biología molecular. Hasta
hace 3 años, la mayoría de biólogos moleculares tenían la sensación de que in
teresarse por la pregunta básica de la neurobiologia (¿cómo actúa el cerebro?) no
era suficiente para empezar a trabajar en este campo, y que para empezar a tra
bajar era necesario adquirir conocimientos extensos en neuroanatomía o clectro
fisiología. Este encuentro ha mostrado que esto no es necesariamente asi, por lo
menos al principio. No estoy diciendo, ni mucho menos preconizando, que no
sea necesaria una preparación para investigar en neurobiologia. Es evidente que
se requiere una comprensión exhaustiva de las cuestiones relativas al estudio del
cerebro. Para trabajar en una área particular del sistema nervioso, se tiene que
estudiar previamente su estructura y fisiología. Sin embargo, hoy en día es posi
ble empezar a trabajar en los aspectos moleculares de un problema sin sentirse
intimidado por los formidables logros de la elcctrofisiología o la precisión con
que se ha descrito la anatomía del cerebro. Puesto que. en principio, las técni
cas del ADN recombinante y los anticuerpos monoclonalcs pueden aplicarse a
cualquier sistema de interés, algunos investigadores han contribuido de manera
interesante a la ncurobiologia seleccionando sistemas en los que el detalle anató
mico y fisiológico es limitado o sencillo.
Además, esto es sólo la punta del iceberg. A medida que el progreso se acelera,
las barreras que tradicionalmcnte han separado la ncurobiologia de la biología ce
lular se reducirán aún más. Es probable que se produzcan otras dos consecuen
cias como resultado de este cambio en el panorama de la ncurobiologia. En pri
mer lugar, científicos de talento procedentes de otras áreas de la biología se sen
tirán cada vez más atraídos por la ncurobiologia porque sus problemas, de por sí
fascinantes, se plantearán de forma que su enfoque molecular será importante. En
segundo lugar, los neurobiólogos empezaremos a apreciar que algunos de estos
problemas que consideramos fascinantes no son exclusivos del sistema nervio
so, y que podrían ser más beneficiosos si se estudian en cualquier otra parte.
Por otro lado, este simposio también nos ha mostrado que el ADN recombi
nante y las técnicas del hibridoma, no son esquemas conceptuales. Tras la clona
ción, la neurobiología seguirá viva. Las preguntas básicas a las que se enfrenta
el estudio del cerebro siguen siendo: ¿cómo funcionan las células nerviosas del
cerebro?, ¿cómo interaccionan el pensamiento, los sentimientos, la percepción,
el movimiento y la memoria? Las nuevas técnicas serán importantes para la neu
robiología sólo si ayudan a responder a estas preguntas. Es evidente que las téc
nicas de la genética molecular serán de gran valor, pero también lo es que estas
técnicas no pueden avanzar por sí solas y que son necesarios otros enfoques.
A continuación, me gustaría abordar algunas cuestiones tratadas en el simpo
sio y utilizarlas para revisar algunos de los principales temas de la neurobiolo
gía molecular actual.
Neurobiología molecular: de las moléculas

al comportamiento
Proteínas de canal
Las proteínas de membrana dotan a las células nerviosas

de capacidades de señalización
Las distintas capacidades de señalización eléctrica de las células nerviosas se

deben a dos familias de proteínas de membrana especializadas llamadas canales
Neurdbiología y biología molecular 173
y bombas, que permiten a los iones atravesar la membrana. Las bombas trans
portan iones de forma activa contra el gradiente electroquímico y. por tanto, re
quieren energía mctabólica. Los canales, en cambio, no requieren energía meta-
bólica, pues los iones pasan a través de ellos rápidamente y a favor del gradiente
electroquímico.
Las proteínas del canal, a su vez, se agrupan en dos clases: a) canales sin
puerta que siempre están abiertos, y b) canales con puerta que pueden abrirse y
cerrarse. Los canales dependientes de voltaje perciben el campo eléctrico y pue
den ser abiertos por cambios en el potencial de membrana. Los canales cuya
abertura se controla químicamente se abren cuando ligandos tales como un
transmisor o una hormona se unen a ellos. Cada tipo de neurona posee canales
diferentes, e incluso regiones distintas de una misma neurona pueden tener dis
tintos tipos de canales.
La comprensión actual de la señalización en las células nerviosas se origina a
partir de la hipótesis iónica formulada en términos matemáticos por Hodgkin,
Huxlcy y Katz en 1952. Según esta teoría, el reposo y los potenciales de acción
se deben a una distribución desigual de K*, Na' y Cl" a través de la membrana. La
bomba de Na' mantiene la concentración de Na' dentro del axón aproximada
mente veinte veces inferior al exterior. La membrana en reposo consta de cana
les sin puerta (denominados canales de fuga) permeables al K' y, de hecho, el po
tencial en reposo de las células nerviosas es próximo al potencial de equilibrio
del K' (aproximadamente - 80 mV). La ligera desviación del potencial de equili
brio del K' se debe a una ligera permeabilidad de los canales de fuga al Na' y al
CL. La membrana del axón puede generar un potencial de acción porque contie
ne dos canales distintos dependientes del voltaje, uno para el Na' y el otro para
el K*. Ambos están cerrados en reposo y se abren por despolarización. La des
polarización abre el canal de Na', que admite la entrada de cierta cantidad de Na*
en la célula que, a su vez, causa otra despolarización; ello abre más canales de
Na' y origina un proceso regenerativo que conduce el potencial de membrana
hacia el potencial de equilibrio de aproximadamente +55 mV. La despolarización
también abre canales de K*, pero con retraso. Los canales de K' permiten la sali
da de K’ de la célula y ello, junto con la inactivación del canal de Na', repolari
za la célula y termina el potencial de acción.
A lo largo de los últimos años, la hipótesis iónica se ha ampliado gracias al
descubrimiento de otros canales iónicos en el soma y las regiones terminales de
la neurona que no están presentes en el axón. Por ejemplo, en las terminacio
nes nerviosas y los somas hay canales de Ca" dependientes de voltaje. La aper
tura de estos canales ocasiona la entrada del Ca" necesario para la liberación
exocílica de transmisor desde las vesículas sinápticas. En las células musculares,
la apertura de los canales de Ca" es un paso crucial para el inicio de la contrac
ción. Por otra parte, además del canal de K* descrito por Hodgkin y Huxlcy
(1952), denominado el canal de K'diferido, se han hallado otros tipos de cana-
Ies de K* con puerta, tanto en las terminaciones nerviosas como en el soma. En
tre ellos destacan el primer canal de K* y el canal de K‘ activado por Ca".
La transmisión sinóptica, en su forma mas simple, representa una extensión
de este conjunto de mecanismos, y se sirve de canales que están controlados
químicamente en lugar de mediante voltaje Por ejemplo, en las sinopsis ncuro-
muscularcs de los vertebrados, Fatt y Katz (1951) y Takeuchi y Takcuchi (1966)
pusieron de relieve que la transmisión sinóptica implica la apertura de un canal
por el que pasan cationes pequeños, principalmente Na* y K*, cuando la ACh se
une al canal.
La proteina de membrana mejor estudiada

es el canal iónico activado por ACh
Los primeros resultados de Fatt y Katz y Takcuchi y Takeuchi permitieron el

estudio a las propiedades moleculares del canal controlado por ACh. La evolu
ción de estas investigaciones lia sido notable. Aún recuerdo las discusiones de
principios de la década de 1960 acerca de si el AChR era una proteina o un lípi-
do. Cuando se planteó esta cuestión, se trataba de saber si el AChR y la acetil-
colinesierasa (AChE) eran la misma molécula, una pregunta que todavía nos for
mulábamos en 1970. Gracias a los estudios que mostraban que la esterasa era una
proteina de membrana más bien periférica y no integral que no reacciona con
marcadores de afinidad o con ligandos muy específicos del receptor, sabemos
que el receptor y la esterasa son proteínas distintas.
Además, los estudios de Katz y Milcdi (1970) y de Anderson y Stevens (1973)
que emplearon el análisis de ruido, y los posteriores estudios de fijación de vol
taje de Neher y Sakmann (1976), han determinado las corrientes elementales
que fluyen cuando un solo canal de AChR pasa de una conformación cerrada a
abierta en respuesta a la ACh. Cada canal se abre brevemente (durante un pro
medio de 1 ms) en presencia de ACh y origina un pulso cuadrado de todo o nada
de corriente de entrada que permite el paso de unos 20.000 iones de Na* al in
terior de la célula (Anderson y Stevens, 1973; Katz y Miledi, 1970; Neher y Sak
mann, 1976). La velocidad de transporte resultante de 10' iones/s es mil veces
mayor que la de los mecanismos de transporte mediados por un portador como
la valinomicina. Estas cuantificaciones han confirmado la idea básica de Hodgkin,
Huxley y Katz —durante mucho tiempo considerada correcta— de que los iones
pueden cruzar la membrana a través de poros transmembrana.
En la actualidad estamos empezando a describir la biología molecular del
AChR. El trabajo de Karlin, Linsdstrom, Raftery y otros ha mostrado que la
proteína receptora es una molécula asimétrica con cinco subunidades divididas
en cuatro tipos (2 a. 1 (3, 1 y y 1 ó). Cada subunidad ct se une a una molécula de
ACh (Karlin y cois.). Este dato explica y es consistente con el primer resultado
Neurobiología y biología molecular 175
farmacológico de que son necesarias dos moléculas de ACh para abrir o cerrar el
canal. Cada uno de los cuatro tipos de subunidad es codificado por un ARNm
distinto y, de hecho, por un gen distinto (Anderson y Blobel; Numa y cois.; Raf-
tery y cois.). En realidad, actualmente se han clonado todos los genes que codi
fican cada uno de los cuatro tipos de subunidades (Numa y cois.; Patrick y cois.)
y hay pruebas claras de que ambas copias de la subunidad a son transcritas a
partir de un solo gen (Numa y cois ). La diferencia bioquímica entre las dos su-
bunidades a se debe a modificaciones postraduccionalcs, aunque todavía se des
conoce la naturaleza exacta de las modificaciones (Hall y cois.; Karlin y cois.;
Lindstrom y cois.; Merlic y cois.; Numa y cois.; Raftery y cois.).
La comparación de las secuencias completas de nuclcótidos de las subunida-
dcs revela la existencia de una homología considerable entre ellas, lo cual confir
ma que todas ellas proceden de una única proteina ancestral (Numa y cois.;
Raftery y cois.). Una posibilidad evidente es que el AChR ancestral constara de
un homooligómero y que la posterior duplicación y divergencia génica llevara a
la evolución de la familia gcnica que ahora codifica para las diversas subunida
des del AChR nicotinico actual.
Los datos de la secuencia y la información inmunológtca, bioquímica y es
tructural del AChR también nos ayudan a entender cómo se orientan las sub
unidades en la membrana (Anderson y Blobel; Changeux y cois.; Fairclough y
cois.; Karlin y cois.; Numa y cois.; Patrick y cois.). Cada una de las cuatro sub
unidades es una proteina transmembrana (Anderson y Blobel; Changeux y cois.;
Raftery' y cois.). Se cree que la región aminoterminal de cada subunidad se sitúa
en el lado extracelular de la membrana, y es probable que esta región de las sub-
unidades a contenga los lugares de identificación para la ACh, que segura
mente son extracelulares. Los primeros estudios con marcadores de afinidad han
mostrado que los lugares de unión a ACh contienen restos de cisteína (Karlin y
cois ), y a partir de los datos de la secuencia ha sido posible distinguir los res
tos de cisteína que, probablemente, también son componentes de estos lugares
(Numa y cois.). Como veremos más adelante, todavía se desconoce cuál es la
disposición del extremo carboxilo (Fairclough y cois.; Numa y cois.).
Los estudios de microscopía electrónica indican que las cinco cadenas se
disponen alrededor del canal central (Fairclough y cois.; Karlin y cois.). Puesto
que la secuencia es la misma en la mayor parte de la estructura primaria de las
subunidades, es probable que cada subunidad tenga una estructura similar.
Como resultado de ello, probablemente cada subunidad contribuye de un modo
parecido a la estructura total (Fairclough y cois.; Numa y cois.). Por ejemplo, los
datos de Numa indican que cada subunidad tiene cuatro amplias regiones hidró
fobas, y se cree que cada una de ellas atraviesa la membrana una vez. Si esto es
así, cada subunidad se abre paso a través de la membrana cuatro veces (Chan
geux y cois.; Hershey y cois.; Numa y cois.; Patrick y cois.). Se ha postulado
que los dominios transmembrana hidrófobos se unen a dominios hidrófilos que
se extienden más allá de las superficies de la membrana dentro del citoplasma,

por un lado, y en el espacio cxtracclular por el otro. El dominio extracelular de
cada cadena es de unos 25 kD, y los dominios citoplasmáticos son más pequeños
y de tamaño variable.
Una posibilidad que se consideró hace unos años fue que el canal (ionóforo)
y el lugar de identificación para la ACh (el receptor) podrían representar cade
nas polipeptidicas distintas y separables. Sin embargo, la información estructu
ral actual (incluida la obtenida mediante microscopía electrónica de tinción ne
gativa y reconstrucción de imágenes) indica que todas las subunidades contribu
yen y se sitúan alrededor del canal como las duelas de un tonel. Los estudios de
conductancia indican que el canal se estrecha hasta un diámetro de 6 A (Hille,
1977). Puesto que el canal solo es ligeramente selectivo —excluye a los aniones
pero es permeable a los cationes monovalentes y bivalentes, asi como a los no
electrólitos— se cree que es un poro neutro lleno de agua y sin carga fija. De
hecho, Numa ha propuesto que las paredes del canal podrían estar compuestas
por cadenas secundarias polares de las hélices de los segmentos transmembra-
na inferidos y que estas cadenas secundarias (principalmente los oxígenos hidro-
xilo de los restos de ireonina y serina) dan al canal la selectividad catiónica.
Stroud y colaboradores han propuesto un modelo alternativo a partir de una
búsqueda, utilizando el análisis de Fourier, de las periodicidades que caracteri
zan la estructura anfipálica secundaria (Fairclough y cois.). Según el modelo de
Stroud, cada subunidad tiene no cuatro sino cinco segmentos helicoidales trans-
inembrana. Cuatro de ellos son idénticos a los de Numa, y la quinta hélice po
dría ser hidrófoba por un lado e hidrófila por el otro. De esta estructura dedujo
Stroud que la quinta hélice a forma las paredes del canal iónico. En este mode
lo, la existencia de un quinto segmento transmembrana tendría otra conse
cuencia: haría que el extremo carboxilo de las subunidades se situara en el lado
citoplasmático de la membrana, lo cual sería otra diferencia respecto del modelo
de Numa de los cuatro segmentos transmembrana, que sitúa el extremo carboxi
lo junto con el extremo amino en la superficie externa. Debería poderse distin
guir expcrimcntalmenic entre los dos modelos.
Los anticuerpos monoclonales de las subunidades del AChR han contribuido
considerablemente a todos los aspectos del estudio del receptor: la síntesis, el en
samblaje, la conformación y la estructura de sus subumdades (Lindstrom y
cois.). Estos estudios también han tenido una importancia clave en el conoci
miento de la naturaleza molecular de la miastenia grave. Esta afección de la
función neuromuscular se caracteriza por una debilidad muscular que aumenta
con la actividad y que mejora, a veces de manera radical, con el reposo. Las téc
nicas inmunológicas modernas han mostrado que la miastenia es una enferme
dad autoinmune que se debe a los autoanticuerpos del AChR. Estos anticuer
pos dan lugar a un mayor recambio de los AChR por cruzamiento, asi como
por la facilitación de la endocitosis (Lindstrom y cois.). Como consecuencia de
ello, los músculos esqueléticos afectos de los pacientes con miastenia grave con
tienen menos AChR que los de las personas normales. Teniendo en cuenta la im
portancia clínica del AChR. es una suerte que el receptor se conserve a lo largo
de la evolución; sus genes se han aislado tanto de humanos (Nurna y cois.) como
de Drosophila (Ballivet y cois.), donde podrían estudiarse eficazmente.
Aunque ahora conocemos abundantes detalles del AChR nicotinico, segui
mos sabiendo poco sobre cómo se expresa la estructura del canal en su función
a nivel molecular Además del problema de la selectividad iónica, del que ha
blaré mas adelante, pueden tratarse otras cuestiones clave. En primer lugar,
¿cómo se transforma la unión de la ACh en la abertura del canal? ¿Explica el
proceso de la transducción por qué la masa total del receptor de la proteina es
tan grande (250 kD) y por qué la proteína se divide en cinco cadenas? A partir
de los estudios sobre antibióticos ionofóncos (como la gramicidina A) y la bac-
teriorrodopsina (Dunn y cois.) es evidente que para formar un canal sólo se ne
cesita una cadena polipeplidica pequeña. En segundo lugar, ¿cómo se ensambla
el receptor? ¿Es necesaria la participación de proteínas o se trata de autoensam-
blaje? Y en tercer lugar, ¿cómo se regula la expresión génica de las subunidades
durante el posterior desarrollo y denervación?
Estas preguntas ilustran una cuestión a la que volvere más adelante. Determi
nar la secuencia de nucleótidos es fundamental para conseguir una comprensión
molecular del funcionamiento neuronal, pero es sólo el principio. Será esencial
combinar información derivada de las técnicas de genética molecular con los co
nocimientos obtenidos a partir de los enfoques biológico-celular, biofísico y es
tructural. En particular, los datos de la secuencia deben estar relacionados, por
un lado, con la bioquímica estructural y, por el otro, con la función. En reali
dad, no será fácil estudiar los mecanismos moleculares responsables del funcio
namiento de los canales del AChR (p. ej., cómo se produce la difusión). Esta di
ficultad surge del hecho de que, a diferencia de las moléculas orgánicas, los sus
tratos —los iones que atraviesan los distintos canales de ACh— no pueden ser
alterados para realizar estudios específicos (aunque en el caso de los canales de
Na* y K\ la mayor parte de los datos conocidos lo han sido gracias a haber utili
zado iones de distinto tamaño, forma y carga). De hecho, los trucos posibles en
el estudio de los mecanismos enzimáticos —basados en el uso de sustratos aná
logos— no puede aplicarse a los canales iónicos. Sin embargo, se han utilizado
marcadores de afinidad del canal fotoactivados para identificar las subunidades
que forman el canal del AChR (Changeux y cois., Karlin y cois.).
La mutagénesis dirigida en un sitio, que se ha utilizado en el caso de la bac-
teriorrodopsina para alterar los productos génicos en locus moleculares especí
ficos (Dunn y cois.), puede ayudar en el análisis de los canales. Mediante esta
forma de análisis de la genética molecular, podría analizarse en cada subunidad
del canal controlado por ligando cómo contribuye una secuencia peptídica
concreta a los diversos aspectos de la difusión. Es probable que el método más
directo de abordar estos problemas provenga de estudios en los que la mutagé-

nesis dirigida se utiliza para alterar, de maneras determinadas, la estructura de
los genes para las subunidades. Estos genes alterados o sus ARNm pueden intro
ducirse en las células ncuronales capaces de expresarlos, como los oocitos o las
células madre (Barnard y cois.). Si este método funciona, puede utilizarse para
elucidar la naturaleza de los lugares de reconocimiento del transmisor situados
en el canal y las ubicaciones selectivas dentro del canal para el ion, así como
otros componentes cruciales para la difusión. La disponibilidad de cada una de
las subunidades clonadas también liara posible recurrir a sistemas de reconstitu
ción para estudiar los mecanismos mediante los cuales se ensamblan las subuni-
dades, asi como las funciones que llevan a cabo.
El AChR nicoiímco en la sinapsis neuromuseular de los vertebrados es el
AChR mejor estudiado. Sin embargo, la ACh también interacciona con otros re
ceptores, que controlan otros canales iónicos. Los AChR predominantes en el
sistema nervioso central de los vertebrados muestran mayor sensibilidad a la
muscarina y a la atropina que a la nicotina y a la d-tubocurarina y. de hecho, se
denominan receptores muscarínicos. Existen diversos tipos de receptores mus-
carínicos (Birdsall y cois.). Uno de ellos no ejerce su acción excitadora median
te la apertura de un canal catiónico de Na’ y K’, sino cerrando un canal de K*.
¿Qué estructura tienen estos receptores muscarínicos? ¿Se parecen a los recep
tores nicotínicos? En la actualidad, la disponibilidad de genes clonados del re
ceptor nicotínico hace posible el análisis de las bibliotecas genómicas de anima
les para buscar subumdades homologas del receptor muscarínico.
Además de los receptores nicotínicos y muscarínicos de los vertebrados, por
lo menos hay otros tres AChR presentes en invertebrados como Aplysia, y cada
uno de ellos controla distintos canales iónicos (Na- y K\ Cl y K*). Sera fascinan
te descubrir si existe una lógica estructural u ontogénica para esta gran familia
de canales de los AChR: el nicotínico, cl muscarínico y los diversos receptores de
los invertebrados. El análisis comparativo de su secuencia y otra información es
tructural podrían ofrecer pistas importantes para resolver uno de los principa
les problemas del funcionamiento del canal: cómo funciona la selectividad ióni
ca, es decir, cómo seleccionan algunos de los canales de ACh el K* solo, mientras
que otros seleccionan el Na’ y el K‘, y otros sólo cl Cl'.
Todavía sabemos poco acerca de la estructura

de los canales de Na*, K* y Ca**
Hasta aquí, he repasado nuestros conocimientos sobre la estructura del ca

nal del AChR y he señalado algunas de las cuestiones aún no resueltas que son
importantes para comprender de manera exhaustiva el funcionamiento de este
canal. Por lo que respecta a la estructura del canal de Na’, los diversos canales de
liología molecular 179
K* y el canal de Ca", lamentablemente aún sabemos menos, aunque es proba

ble que pronto se disponga tic mas información sobre el canal de K\ No obs
tante, los estudios sobre este canal ilustran cuántos experimentos de voltaje y de
fijación de voltaje han contribuido a una mayor comprensión de las propiedades
cinéticas, el control de la apertura o el cierre y la modulación del canal. Por
ejemplo, sabemos que el canal de Na' (a diferencia del de AChR) es muy res
trictivo en su selectividad iónica: es diez veces más selectivo para el Na’ que para
el K*. Por su parte, el canal de Ca” es diez veces más selectivo que el de Na*,
pues es ICO veces mas selectivo para el Ca” que para el Na* y el K\ Además de
su selectividad, sabemos también que el canal de Na* existe en tres estados fun
cionales: abierto, cerrado e inaclivado. El análisis de fijación de voltaje de Al-
drich y Stevens ha revelado que el estado inactivado es accesible tamo desde el
reposo como desde el estado activo, y que los canales abiertos pasan al estado
inactivo unas 100 veces más rápido de lo que lo hacen los canales cerrados o en
reposo.
Hasta hace poco, creíamos que los canales que contribuyen al potencial de ac
ción eran únicamente controlados por voltaje (como es el caso del canal de Na*),
mientras que los que ejercen acciones sinaplicas eran controlados por un solo
transmisor (como ocurre con el canal de ACh). Sin embargo, ahora sabemos que
esta regla tiene diversas excepciones. El análisis de los canales por separado y
otros análisis biofísicos han mostrado que algunos canales que contribuyen al
potencial de acción también son modulados por transmisores. De particular in
terés es el descubrimiento de que dos de estos canales de doble finalidad son re
gulados por su transmisor a través de la fosforilación de proteínas dependiente
del AMP cíclico (AMPc): el canal de Ca” del corazón, regulado por agonistas
adrenérgicos (Reutcr y cois., Isien y cois.), y el canal de K* de las neuronas sen
sitivas de Aplysia regulado por la serotonina (Camardo y cois ). Aunque estos es
tudios proporcionan pruebas directas de la fosforilación dependiente de AMPc en
la modulación de los canales iónicos de las membranas excitables, sigue habien
do un problema clave: ¿cual es el sustrato o los sustratos que, en realidad, son fos-
foralados? ¿Es la cinasa responsable de la fosforilación de la propia proteína del
canal o actúa modificando una proteína reguladora estrechamente asociada a él?
Aunque el análisis por separado de los canales ha contribuido en gran medi
da a nuestra comprensión de la cinética de los canales de Na’, Ca” y K*. todavía
desconocemos cómo funciona a nivel molecular. No obstante, en el caso del ca
nal de Na*, ya se han hecho algunos avances, pues se han descubierto ligandos
con una afinidad y especificidad elevadas (TTX, saxitoxina y batracotoxina),
así como anticuerpos para este canal. Los canales de Na*, aislados de sinaptoso-
mas de mamíferos, del músculo de mamíferos y del conjunto de células que
forman el órgano eléctrico y del cerebro de la anguila, constan de un gran poli-
péptido de 250-300 kD que se glucosüa (Agncw y cois.; Cattcrall y cois.; Fritz
y cois ). En el cerebro de los mamíferos, este péptido se denomina subunidad ct.
y se aísla junio con dos subunidades mas pequeñas, la |), (39 kD) y la |)2
(37 kD). La subunidad fL se une a la a mediante enlaces disulfuro. Ll canal de
Na* del sarcolcma del músculo de los mamíferos esia formado por lies elemen
tos pequeños (39 kD. 38 kD y 47 kD) y un pepiido grande.
¿Qué similitudes existen entre los canales de Na* procedentes de estas diver
sas fuentes? ¿Indica la existencia de un gran péptido en cada uno de ellos que to
dos estos canales de Na* comparten una subunidad principal? Para responder a
esla pregunta será necesario determinar partes de la secuencia de aminoácidos
de este péptido de gran tamaño. Una vez que los dalos de Raftery sobre la se
cuencia parcial de aminoácidos del AChR han abierto el camino a la clonación
de esta molécula, se hace necesario conocer algunos datos de la secuencia para
pasar al siguiente nivel de análisis del canal de Na*.
El análisis molecular de los canales de K* y Ca" plantea problemas mas com
plejos porque, a diferencia del canal de Na*, hasta hace poco no se disponía de li-
gandos o anticuerpos. No obstante, las dihidroxipiridinas son una nueva clase de
fármacos que, al parecer, interaccionan específicamente con los canales de Ca*‘
(Gengo y cois.; Gould y cois.), y ello puede ser de ayuda al aislarlas. Sin embar
go, la atención se centra actualmente en el primer canal de K*. que se altera en la
Drosophila mulante denominada shakn (Jan y cois.; Salkoff). Los imitantes
sIui/ící realizan movimientos espontáneos y no funcionales en circunstancias
determinadas debido a potenciales de acción prolongados en las células de los
nervios y los músculos. Estos potenciales de acción anómalos son el resultado de
una única mutación génica que priva a este muíante de los primeros canales
de K*. Si esta mutación sólo se produjera en ratones, quizás deberíamos espe
rar un tiempo para resolverlo, pero se dispone de técnicas especificas que per
miten aislar genes mulantes en Dwsophila. Una técnica especialmente eficaz es
el marcado de transposones, en el que se muta y se marca el gen de interés me
diante la inserción de elementos genéticos (transposones) dcsplazablcs (transpo-
nibles). Un elemento genético transponible en Drosophila que es especial
mente útil es el P, porque adquiere mucha movilidad cuando los machos de
una cepa que lo portan se aparean con hembras procedentes de una cepa que no
lo posee. Este tipo de aparcamiento origina la disgenesia híbrida, un proceso
que aumenta enormemente las mutaciones en la descendencia. Puesto que el
elemento P se inserta en sitios nuevos en el genoina de la descendencia, es
tas mutaciones permiten detectar sistemáticamente las moscas disgenésicas
para la carencia fcnotípica shaher (Jan y cois.). Los mulantes shaher aislados
de este modo contienen en realidad elementos P cerca del locus shaher (Jan
y cois.). Por tanto, debería ser posible aislar el elemento P y las secuencias nu-
cleótidas de alrededor y, por tanto, aislar segmentos del gen para el primer ca
nal de K*.
El aislamiento de cualquier canal de K* podría originar el de otros canales de
K* en caso de que tengan secuencias similares. En tal caso, sería de particular in-
Efe-lfr )§3#t iologia molecular 181
teres recurrir a un método comparativo, ya que se han identificado un mínimo

de cinco canales de K' en las membranas de las células nerviosas. Seria fascinan
te ver en que grado se relacionan los canales cinéticamente distintos de K\
¿Comparten alguna subunidad? Quizás los canales de K\ como los de los AChR,
constan de diversas subunidades, y podrá constatarse que todos los canales de K'
las comparten todas menos una, la única subunidad que proporciona a cada
clase ile canal ele K‘ sus parámetros de voltaje y tiempo. La caracterización de to
dos los canales de K‘ también puede explicar la relación funcional entre ellos, y
la mulagencsis dirigida al sitio puede ayudar a especificar la naturaleza y la im
portancia fisiológica de estas diferencias.
Uno de los retos mas importantes respecto a la fisiología del canal para los
próximos 5 años es entender mejor el AChR nicotimco y pasar al estudio dc-
oiios canales. Algunas normas moleculares generales relacionadas con la selec
tividad, las propiedades cinéticas y el control por voltaje y transmisor, deberían
mantenerse en la estructura y la función de los canales de membrana, y una
comparación detallada de la familia de los canales de los AChR y los diversos ca
nales de K' puede ayudarnos a conocerlas bien. Las ideas generales sobre algu
nas de estas normas ya se han establecido a partir del análisis de un solo canal.
Debería ser muy útil combinar ín siín la mutagénesis con el análisis de cada ca
nal, por un lado, y con el análisis estructural moderno (rayos X, difracción de
neutrones y electrones, microscopía electrónica y resonancia magnética nu
clear), por el otro.
Transmisión sinóptica: las neuronas podrían utilizar dos clases

principales de transmisores sinópticos
Las neuronas disponen de dos medios de comunicación intercelular: la eléc

trica y la química; ambas requieren una especialización particular de la membra-
na. La transmisión eléctrica requiere la participación de una proteína de mem
brana bien caracterizada denominada ‘connexon, que forma canales dentro tic las
cspecializaciones denominados uniones gapjunctum que conectan el citoplasma
de las células presinápticas y postsinápticas. En las gap junction, la corriente eléc
trica generada por el potencial de acción en una célula fluye directamente a tra
vés de la célula conectada.
La transmisión sináptica es más especializada; además de zonas distintas de-
aposición entre dos células vecinas, implica una serie de mecanismos molecula
res en la neurona presináptica para el almacenaje y la liberación de transmisor,
asi como la presencia ele moléculas receptoras en la célula postsináptica. Un po
tencial de acción que invade la terminación presináptica de una neurona activa
canales de Ca** dependientes de voltaje. La entrada resultante de Ca” permite a
las vesículas sinápticas, cada una de las cuales contiene varios miles de molecu-
las de transmisor, unirse a sitios especializados del receptor llamados zonas ac
tivas. Una vez liberado, el transmisor se difunde a través de la hendidura stnap-
tica, donde se une al receptor y abre (o cierra) los canales controlados química
mente, iniciando un flujo de corriente en la célula postsinaptica. Dependiendo
de los canales controlados por el transmisor, el flujo de corriente producirá exci
tación o inhibición.
En la actualidad tenemos algunos conocimientos acerca de los receptores y
los transmisores y los canales iónicos que controlan (p ej., Barker y cois.;
Salkmann y cois ), estamos empezando a comprender los mecanismos molecu
lares presinápticos que controlan la unión a vesículas y la liberación de trans
misor (Goldin y cois.; Kelly y cois.). Un avance conceptual considerable ha sido,
precisamente, descubrir que la liberación de la vesícula se halla estrechamente
relacionada con su movilización, el proceso mediante el cual se cargan las vesí
culas en los lugares de liberación. A su vez, la movilización de vesículas esta re
lacionada con el transporte axónico y, en su lugar de origen en el aparato de Gol-
gi del interior celular, con la distribución en la membrana. Los datos de Kelly so
bre la distribución en la membrana indican que hay dos vías para exteriorizar los
productos elaborados en el aparato de Golgi: una constitutiva y otra regulado
ra. Sólo la vía reguladora es utilizada por material almacenado en las vesículas si-
nápticas, que pasan del aparato de Golgi al axón interaccionando con elementos
de transporte específicos. Una vesícula determinada debe seleccionar, por ejemplo,
si se la transportará a las regiones terminales del axón para liberar o a la dendrita
para la inserción en la membrana dendntica. Para que las distintas vesículas se des
placen a regiones diferentes de la célula, deben cumplirse dos condiciones: a) tie
nen que existir distintos sistemas de transporte, y b) las vesículas secretoras tienen
que contar con una molécula de identificación para seleccionar el sistema apropia
do. Una vez que las vesículas han sido conducidas por transporte axónico a la ter
minación sinaptica, pueden cargarse en zonas activas para la liberación. La entra
da de Gi*' favorece la fusión de la vesícula a la membrana, supuestamente median
te la calmodulina o una proteína de unión al Ca'* similar.
Transmisores moleculares pequeños
Un buen ejemplo de cómo el análisis de la lógica molecular subyacente de un

sistema puede proporcionar mayores conocimientos se debe al estudio de los ge
nes que codifican las enzimas sintéticas de los transmisores moleculares peque
ños (Joh y cois.; Malled y cois.; O'Malley y cois.). Las catecolaminas son sinteti
zadas a través de una vía que consta de cuatro enzimas relacionadas y bien carac
terizadas. En la primera etapa, el aminoácido tirosina, es convertida en L-dopa
por la enzima tirosina hidroxilasa (TH). En segundo lugar, la L-dopa se descar-
boxila a dopamina mediante el aminoácido aromático L-descarboxilasa. Poste-
NeitV; I'""--' : 7ü trilogía molecular 183
nórmente, la enzima dopamina |Vhidroxilasa (DBH) convierte la dopamina en

noradrcnalma. Por ultimo, la última enzima de la vía. la fcniletanolamina N-me-
liltransfcrasa (PNMT), cataliza la síntesis de adrenalina a partir de noradrenali-
na. Hay dos características interesantes sobre la regulación de estas enzimas. La
primera es que no todas las células nerviosas que liberan catccolaminas expresan
las cuatro enzimas, aunque las neuronas que liberan dopamina no expresan la
enzima PNMT ni la DBH La expresión fenotípica de las enzimas que sintetizan
catccolaminas en las neuronas (y en las células cromafínicas) puede regularse in
dependientemente, de modo que un tipo de célula puede expresar una de las
cuatro enzimas y no las demás. La segunda característica es que la expresión
de uno o mas de los genes de esta vía en una neurona se regula de manera co
ordinada Las condiciones que alteran la síntesis de una enzima también cam
bian la síntesis de las demas. Por ejemplo, la actividad neuronal en las neuronas
adrenérgicas del loáis cacnileus causa un aumento en la síntesis de noradrcnali-
na, y ello se refleja en un incremento regulado de manera coordinada en la ex
presión de I H, DBI l y PNMT (Job y cois.; Mallet y cois.; O'Malley y cois.).
Tra n s ni i sores pept id i eos
En el estudio de la transmisión sinaptica química se ha insistido especialmen

te en las moléculas transmisoras pequeñas: noradrenalina, scroionina. ACh y di
versos aminoácidos o sustancias muy afines (Barker y cois.; Cull-Candy, Sak-
mann y cois.). Sin embargo, el número de posibles sustancias señaladoras es en
realidad mucho mayor, tal como se ha demostrado recientemente. Se ha descu
bierto que algunos peptidos, cuya longitud oscila entre 2 y 100 aminoácidos,
también actúan como transmisores químicos dentro del sistema nervioso. Un
péptido puede funcionar de tres maneras que se superponen: ci) como neuro-
transmisor que actúa sobre distancias muy cortas (300-500 Á) en las células ner
viosas vecinas, b) como hormona local por difusión sobre distancias algo mayo
res (l-2 mm), y c) como neurohormona que es liberada al torrente circulatorio
para que actúe sobre objetivos distantes. Estas diversas funciones de los péptidos
(y de determinadas aminas biológicas que actúan como transmisores) indican que
la distinción convencional entre hormona y transmisor ya no es estricta. Así, su
perpuesto a la precisión anatómica del modelo de conexiones neuronales. hay
un modelo igual de preciso pero espacialmentc más separado de interacciones
dirigidas químicamente y determinadas por los transmisores pcptídicos y sus re
ceptores en las células diana.
La distinción entre los transmisores moleculares pequeños y los péptidos es
fundamental, y es probable que sea importante para comprender la función ce
rebral. Al igual que los transmisores moleculares pequeños, la liberación de pep
tidos desde las terminaciones nerviosas de las neuronas depende del Ca*\ y una
vez liberados actúan sobre receptores cspccilicos en la célula postsinapnca. Aun

que es evidente que las acciones de estas dos clases de transmisores se superpo
nen, los péptidos y los transmisores moleculares pequeños tienden a diferir en
sus modos de acción. Los péptidos son muy activos y son eficaces a concentra
ciones muy bajas, como 10~'° M Ln cambio, los transmisores moleculares pe
queños convencionales tienen que estar presentes a concentraciones 10’ veces
más elevadas para ser eficaces. Ademas, son eliminados o degradados de ma
nera rápida y eficaz. Por ejemplo, la enzima ACliE hidroliza la ACh y hay me
canismos de absorción de afinidad elevada para eliminar los transmisores de la
hendidura sináptica. Estos mecanismos no existen para los transmisores pepti-
dos: todavía no se han descubierto mecanismos de absorción m tampoco exis
ten enzimas de degradación que actúen rápidamente (aunque algunas peptida-
sas son especificas (p. ej., Masson y cois.). En consecuencia, los péptidos tien
den a tener un efecto más duradero sobre las neuronas que los transmisores
moleculares pequeños que, a menudo, pueden actuar rápidamente (Jan y cois.).
Aún más importante es el hecho de que los transmisores moleculares pequeños
sean sintetizados de un modo característico en la terminación presináptica por
una serie de enzimas biosintéticas (como la colina acctiltransferasa para la ACh)
y, por tanto, se hallan de inmediato disponibles para su liberación. En cambio,
los precursores de los transmisores péptidos se sintetizan sobre ribosomas en el
soma celular y deben ser transportados a la terminación nerviosa. Por ultimo, los
péptidos a menudo coexisten con otros transmisores (moléculas pequeñas)
(Dodd y cois.; v. también Hókfeli y cois., 1980).
De particular interés es el descubrimiento de que los péptidos se sintetizan de
un modo característico a partir de una molécula precursora grande (una polipro-
teína) que, a menudo, contiene la secuencia de otros péptidos neuroactivos
(Buck y cois.; Hcrbert y cois.; Mahon y Schellcr; Roberts y cois.). El descubri
miento de que las poliproteínas son precursores de péptidos se debe a Hcrbert,
Roberts y sus colaboradores, cuando mostraron que la ACTH procede de un pre
cursor mucho mayor, proopiomelanocortina, que también contiene a-, p- y
y-MSH, P-lipotropina y las cncefalinas. En función de la naturaleza de su proteó-
lisis, la misma poliproteína puede proporcionar series distintas de péptidos en
distintas células. Por ejemplo, la proopiomelanocortina se expresa tanto en el ló
bulo medio como en el anterior de la hipófisis; en el lóbulo anterior se transforma
en ACTH, pero en el lóbulo medio toda la ACTH pasa de nuevo a a-MSH. Tam
bién se sintetiza proopiomelanocortina en el núcleo arqueado del hipotálamo,
donde se transforma en una mezcla de ACTH y a-MSH. Además de las diferen
cias en el procesamiento de los mismos precursores, las células de los lóbulos
anterior y medio de la hipófisis expresan el mismo gen para proopiomelanocor
tina, pero responden de un modo distinto al mismo estímulo (glucocorticoi-
des) simplemente porque las células del lóbulo medio carecen de receptores
glucocorticoides (Roberts y cois.). Por tanto, es importante localizar un péptido
Ne Ecología molecular 185
determinado hasta sus células de origen. Para ello, en los estudios inmunocito-
quumcos o de hibridación m sifu pueden utilizarse anticuerpos de sondas pep-
tidicas o con la secuencia de nuclcotidos marcados (Buck y cois.; Mahon y Sche-
llcr; Roberts y cois.).
lil estudio de los precursores poliprotcinicos ha revelado una unidad subya
cente en la organización de los transmisores pcptidicos (o sus posibles candida
tos) Desde el descubrimiento de las met-encefalinas y leu-encefalinas por parte
de Hughes. Kosterlitz y sus colaboradores en 1975. se han descubierto otros
18 transmisores con actividad analgésica de tipo opioide cuando se inyectan en el
cerebro. Todos los péptidos opioidcs son extensiones del extremo carboxil tan
to de la met-cncelalinas como de la leu-cncefahna. Ademas, lodos ellos proceden
únicamente de tres precursores: prooptomelanocortina. proencefahna y prodi-
norfina (Hcrbcri y cois.; Rossier). que poseen similitudes notables. Son práctica
mente idénticos en longitud, y los péptidos biológicamente activos se hallan casi
exclusivamente localizados en la mitad carboxiterminal del precursor. El domi
nio activo de cada precursor se halla delimitado en ambos lados por pares de res
tos aminoácidos básicos, lo que origina posibles lugares de escisión para las en
zimas de tipo tripsina.
Estas semejanzas tienen dos implicaciones. En primer lugar, la existencia de
restos de aminoácidos básicos ha llevado al descubrimiento dentro de las poli-
proteínas de diversos péptidos completamente nuevos y no conocidos con an
terioridad (Buck y cois.; Evans y cois., Herbcrt y cois; Mahon y Scheller; Sut-
cliffe y cois ). De este descubrimiento se deduce una estrategia racional en la
búsqueda de nuevos péptidos: las moléculas precursoras de cada péptido cono
cido pueden clonarse y, a continuación, ser estudiadas en busca de posibles nue
vas secuencias peptidicas delimitadas a los lados por sitios de escisión básicos.
(Para conocer otra estrategia, v. Suicliffc y cois, en este libro.) En una excelente
aplicación de este método general, se descubrió un nuevo péptido en mamífe
ros codificado en el mismo gen junto con la secuencia que codifica la calcitoni-
na. La inmunocitoquímica pasó a utilizarse entonces para demostrar que este
péptido se encuentra en neuronas de la vía del gusto (Evans y cois.).
1.a segunda implicación de las semejanzas entre los transmisores peptídicos
es que cada familia puede haber evolucionado a partir de un solo gen ancestral.
Por ejemplo, dado que los péptidos opioides tienen una actividad opioide en co
mún y comparten secuencias repetidas y estructuralmente parecidas, parece pro
bable que hayan sido generados tras una serie de duplicaciones. Hcrbert y cois,
han indicado que una unidad de repetición del gen de la encefalina de 48 bases
puede ser el bloque de construcción de los tres genes de estos precursores opioi
des. La duplicación y los ajustes de este bloque de construcción pueden haber
conducido a la aparición de los diversos genes opioides actuales.
El descubrimiento de que los péptidos proceden de poliproteínas origina otra
pregunta: ¿Por qué las poliproteínas se utilizan como precursores? En principio,
las poliproteinas proporcionan una oportunidad para la diversidad porque pue

den ser procesadas o expresadas de manera distinta en células diferentes. Asi
mismo, ofrecen un mecanismo para la expresión y la liberación coordinadas y,
en el caso de las familias gemeas. para la liberación de distintas combinaciones de
péptidos. La liberación coordinada de diversos péptidos en varias combinaciones,
que actúa a través del sistema nervioso, puede ser importante para dirigir distin
tos aspectos de la conducta. El trabajo de Earl Mayen y sus colaboradores (1979;
Rothman y cois., 1983) sobre los péptidos que componen el precursor de la hor
mona responsable del desove en Aplysia indica que, en realidad, estos péptidos
llevan a cabo distintas acciones neuronales. Algunos péptidos del precursor ex
citan determinadas células, mientras que otros péptidos inhiben otras células. Es
fascinante observar que distintos péptidos de una poliproteina pueden interve
nir en la mediación de secuencias de conducta complejas. Por medio de sus di
versos péptidos constitutivos, las poliproteinas podrían asegurar que los diver
sos circuitos neuronales responsables de los distintos aspectos de una conducta
estereotipada estén activados de un modo coherente. Esta idea, que confirma los
resultados observados en Aplysia (Buck y cois.; Mahon y Scheller), también ha
sido corroborada en mamíferos, donde las respuestas complejas al estros implican
la acción, no simplemente de la ACTH sino también de la |J endoríina, la y-MSH
y los factores de liberación de corticotropina. Por consiguiente, sera importan
te ver exactamente cómo (sobre que neuronas y en qué objetivos periféricos)
actúan estos diversos péptidos cuando se genera una respuesta al estrés.
Cada vez es mas evidente que para entender como actúan los péptidos ten
dremos que tener en cuenta no sólo los genes sino también la conducta. El esta
blecimiento de una relación entre los péptidos y la conducta requerirá, a su vez,
que vayamos más allá de los péptidos como unidad y pensemos en familias de
péptidos procedentes de un precursor. También será provechoso analizar pépti
dos que ya se han vinculado a determinadas conductas, como la colecistocinina
a la saciedad y la angiotensina a la sed. Quizas los precursores de estos péptidos
contienen otros péptidos cuya función puede ayudarnos a comprender estas
conductas instintivas (homeostáticas).
Aunque los péptidos proporcionan otra dimensión a nuestra comprensión de
la acción neurona!, muchos de los que ya se han identificado se hallan en una
primera fase de análisis. Sólo en muy pocos casos se lia demostrado de manera
convincente la liberación de un péptido desde una neurona o se ha analizado la
acción de un péptido a nivel celular. Aún estamos buscando qué funciones tie
ne cada péptido. En este caso, debería ser útil recurrir a los sistemas simples de
conducta en invertebrados y vertebrados (Buck y cois.; Jan y cois., Mahon y
Scheller). Además, mientras que ya conocemos las estructuras de diversos pép
tidos, sabemos poco de sus receptores. Sin embargo, la comprensión de estos
receptores es crucial, ya que en los péptidos y en las moléculas pequertas la ac
ción final es determinada por la naturaleza molecular del receptor. ¿Cómo fun-
Neurobíología y biología molecular 187
cionan csios receptores? ¿Utilizan segundos mensajeros? ¿Están codificados en

familias de genes? Al parecer, muchos pépiidos se han diversificado a partir de
un gen ancestral ¿Que pasó con sus receptores? ¿Evolucionaron de manera in
dependiente de los peptidos o de forma coordinada con ellos?
Destaco la importancia de los pépiidos porque constituyen un puente im
portante entre la neurobíología molecular y la neurobíología del proceso de in
formación y de la conducta. Pese el apasionamiento generado por los avances en
neurobíología molecular, no deberíamos perder de vista moléculas como el ca
nal de Na’ y el canal del AChR, que también son fascinantes. El interés en las
mismas no solo se debe a sus propiedades como proteínas intrínsecas de mem
brana. sino también al hecho de que pueden entenderse antes de que podamos
explicar cómo trabaja el cerebro: cómo los humanos y los animales simples nos
movemos, comportamos y aprendemos. Hay cierta preocupación acerca de los
enormes avances que se están produciendo en biología molecular, que pueden
ser predichos, pues se cree que pueden separarse los aspectos celulares de la
ncurobiología de los relacionados con el procesamiento de la información. Si
esto ocurriese, la neurociencia se fragmentaría, algo que cabria lamentar por
que gran parte de la belleza de este campo reside en su unidad y su alcance. En
mi opinión, el estudio de los precursores pepudicos ilustra una vez más que los
profundos conocimientos científicos son a menudo sintéticos c indivisibles. Es
probable que el conocimiento de la secuencia de nucleótidos del gen que codi
fica el péptido ilustre los principios de una conducta que seria difícil conocer a
partir del estudio de los productos génicos o de la conducta en aislamiento.
Desarrollo: linaje celular, formación de excrecencias en el axón

identificación celular y formación de sinapsis
El sistema nervioso de todos los animales evoluciona como una espccializa-

ción del ectodcrmo de la superficie del cuerpo. En algunos animales, la neuroge-
nesis avanza por proliferación y diferenciación in si tu. En otros, la proliferación
y la diferenciación se producen en distintos sitios: primero las neuronas prolife-
ran y, a continuación, se trasladan a su ubicación definitiva. En los gusanos nc-
matodos, las células del ectodcrmo de la pared originan el epitelio ncuronal.
Dentro de este epitelio, los neuroblastos primitivos pierden el contacto con las
superficies interior y exterior del ectodermo, se agrupan y suelen proliferar i/i
sita dando clones de progenie. Otras neuronas, comunes en el sistema nervioso
de los vertebrados, se desarrollan en el ectodcrmo colutnnar ciliado del tubo
neural o de la cresta neural, desaparecen del ciclo mitótico y migran cubriendo
varias distancias hasta los destinos finales de los somas de las células. Una vez
allí empiezan a estirarse sus axones. que a veces cubren distancias considerables,
y mediante vías complejas alcanzan la región apropiada del cerebro. Por último.
en aquella región, el ápice de crecimiento de la neurona busca el objetivo ade

cuado a través, probablemente, de un método de ensayo y error químico. La
formación de excrecencias en el axón a menudo evita miles de neuronas candí-
datas y, en un proceso de selección que supuestamente implica mas bien una
identificación precisa, selecciona sólo el objetivo correcto (o uno entre una pe
queña población de objetivos correctos). Esta identificación activa una nueva se
rie de pasos que implican la competencia con otras fibras excrecentes y, cvcn-
tualmente. la diferenciación y estabilización de la sinapsis.
Los artículos del simposio dejan pocas dudas de que nos encontramos al bor
de de una era importante en el estudio del desarrollo neuronal.
En primer lugar, con el aumento de la precisión experimental acerca de la
secuencia de acontecimientos que se produce en la formación de sinapsis a lo
largo de los últimos 15 años, hemos conseguido conocer mejor las cuestiones
implicadas. Antes de disponer de un cultivo celular disociado, muchos científi
cos creían que los conocimientos críticos del desarrollo podían conseguirse es
tudiando lo que se creía que era una etapa de todo o nada: la formación de sinap-
sis. En la actualidad sabemos que la formación de sinapsis no es una etapa sino
un conjunto de etapas que, probablemente, empieza con el linaje celular y se ex
tiende hasta la madurez de la sinapsis funcional. Parece probable, a la luz de los
conocimientos actuales, que cada etapa tenga sus propias subrutinas, y que cada
una de las cuales esté controlada por moléculas concretas que actúan sobre una
célula en un momento en particular y la preparan para la siguiente etapa (Niren-
bcrg y cois.; v. también Rubin y cois., 1980).
En segundo lugar, vamos a desviar la atención desde la fenomenología des
criptiva hacia el análisis molecular. Varios de los avances presentados en esta
reunión son particularmente prometedores.
Actualmente el linaje celular puede estudiarse

con una precisión remarcable
En el nematodo Caenorhabditis elegans, ha sido posible trazar el linaje com

pleto de todas las células del sistema nervioso en el animal vivo utilizando la mi
croscopía de contraste interferencia! diferencial de Normarski (Horvitz y cois.;
Sulston; White y cois., comunicación personal). Estos estudios han demostrado
que la diferenciación de la mayor parte de células nerviosas del nematodo (pero
no de todas) es ampliamente autónoma y relativamente independiente de las
interacciones entre células. Si se elimina un precursor dado, todas las células que
derivan de él estarán ausentes en el adulto, y todas las otras células nerviosas
estarán presentes. Sin embargo, no hay normas evidentes que relacionen el li
naje celular con un tipo celular final. Cada uno de los miembros de una clase
de neuronas (p. ej., las células adrenérgicas y serotoninérgicas) no procede de un
Neuróbiología y biología molecular 189
ancestro común sino de linajes independientes distantes. No obstante, las neu

ronas de una clase determinada se originan como descendientes homólogos de
progenitores distintos, cada uno de los cuales sigue el mismo patrón de divi
sión v genera el mismo complemento de tipos celulares. En general, la diferen
ciación neuronal no requiere migración. Cada neurona nace cerca de la posi
ción final de su soma celular, y las opciones de interacción entre células son li
mitadas. Una de las funciones del linaje celular es, al parecer, situar la célula
correcta en el lugar y el momento adecuados, de modo que las prolongaciones
de la excrecencia sólo seleccionen los objetivos apropiados en todo su entorno
(Whitc y cois., comunicación personal). Algunas células nerviosas migran y
tienen un mayor intervalo de opciones (Sulston).
Una técnica prometedora para estudiar las moléculas que son importantes
en la determinación del programa evolutivo de células específicas, como las de
función conductual conocida, es el uso de mulantes de linaje celular (Horvitz y
cois.). Los trabajos en C. elegcjris también pueden ayudar a esclarecer aspectos de
la individualidad de las neuronas, una cuestión que tratare más adelante. En teo
ría. C. clegans es un organismo adecuado para tratar este problema porque cada
una de las 273 células de su sistema nervioso es distinta (Sulston. White y cois.,
comunicación personal). Será interesante ver hasta qué punto las característi
cas determinantes de estas células se reflejan en los distintos modelos de expre
sión gcnica.
La exploración implica la unión selectiva de los conos de crecimiento

a sustratos específicos
Para establecer conexiones con dianas específicas, las neuronas envían conos
de crecimiento axónico que se desplazan desde su lugar de origen a un soma ce
lular situado en el sino diana. Los estudios sobre el desplazamiento del cono de
crecimiento en el embrión de saltamontes indican que estos conos utilizan un
conjunto preciso de prolongaciones exploradoras para buscar su diana (Bastiani
y cois.; Bentley y cois.; Raper y cois.). Cuando emerge un miembro embrionario
de la pared del cuerpo, inicialmente está desprovisto de neuronas. Los primeros
axones que aparecen en el miembro (las primeras fibras) son los axones de las
neuronas sensitivas que emergen desde el epitelio del miembro. A medida que los
conos de crecimiento de estas primeras fibras alcanzan el sistema nervioso cen
tral, los de los primeros axones motores empiezan a emerger y se desplazan en di
rección contraria. Estos dos conjuntos de axones establecen, por tanto, la estruc
tura inicial para el posterior crecimiento axónico. Raper y cois, han propuesto
que las vías axónicas establecidas por los primeros axones se hallan marcadas de
manera diferencial en la superficie de la célula. Se cree que los conos de creci
miento tardío están determinados de manera diferencial en cuanto a su capacidad
de elegir qué vías marcadas hay que seguir (Bastiani y cois.; Raper y cois.) Algu
nas vías marcadas y fascículos axónicos pueden caracterizarse mediante anticuer
pos monoclonales específicos (Hockfield y cois.; Raper y cois.).
El análisis de los mecanismos que regulan la formación de excrecencias en las
primeras fibras y permiten la posterior formación de excrecencias en los axones
para seguir vías especificas requerirá varios métodos moleculares y mu tac tona
les. Ya se han utilizado con éxito mulantes de Drosophila para manipular la mor
fología del axón y la consiguiente formación de sinapsis (Wyman y Tilomas).
El descubrimiento de que el embrión de Drosophila tiene grandes semejanzas
con el del saltamontes es de hecho alentador, ya que sugiere que podría rccumr-
se a las numerosas técnicas experimentales y a la disponibilidad de mulantes en
Drosophila para estudiar la posible existencia y la importancia funcional de mo
léculas específicas de la superficie de la célula en las primeras fibras precursoras,
así como en los últimos axones excrecentes (Raper y cois ).
Las moléculas de adherencia a células nerviosas

se han caracterizado a nivel molecular
La dirección de un campo puede ser radicalmente distinta cuando el análisis

pasa de la descripción a la exploración de la acción de moléculas concretas. Un
ejemplo claro de ello es el estudio de la adherencia celular, que es importante
para los diversos tipos de contacto entre células. A su vez, se cree que el contac
to directo entre células es esencial para diversas etapas del desarrollo, desde la
separación inicial de los precursores neuronales de los no neuronales, pasando
por la siguiente migración de neuronas, y hasta las últimas etapas de diferencia
ción. en las que se produce la exploración axónica y se forman las sinapsis. A pe
sar de la importancia del contacto célula a célula a lo largo del desarrollo, hasta
hace poco se sabia muy poco sobre los procesos moleculares que lo causaban. En
general, se creía que las neuronas (y las células no neuronales) muestran en su
superficie o secretan en la matriz extracclular importantes macromoléculas
para las interacciones célula a célula.
¿Cómo funcionan estas señales? Hay distintas posibilidades. Por un lado, Le-
tourncau (1975) ha mostrado que la excrecencia axónica sólo se producirá si se
proporciona al cono de crecimiento una superficie efectiva para la adherencia.
Por otro lado, podrían existir mecanismos muy específicos que impliquen tanto
la identificación como la adherencia. Por ejemplo, las moléculas de la superficie
de una célula podrían ser reconocidas por receptores específicos situados sobre
la superficie de los conos de crecimiento excrecentes de otras células. Además, la
señal podría ser secretada por una célula e interiorizada por la célula excrecente,
de modo que actuaría dentro de la segunda célula para influir en la dirección de
la excrecencia neurítica.
A lo largo de la ultima década, Edclman y sus colaboradores, en particular

Rutishauscr, han utilizado células nerviosas en desarrollo de pollo y ratón para
aislar y caracterizar las primeras moléculas de adherencia a células nerviosas
identificadas claramente (Neive ccll adhesión ¡voléenles, N-CAM). Las N-CAM
son glucoprotcinas ele elevado peso molecular (180-250 kD) que contienen
grandes cantidades de acido siálico, cargado de azúcar. Se cree que en varias re
giones del cerebro existen distintas formas de N-CAM, que se diferencian por te
ner distintos restos de acido siálico. Además, durante el desarrollo, la N-CAM de
contenido elevado en ácido siálico (N-CAM embrionaria) es transformada en
una forma con menor contenido en ácido siálico (N-CAM adulta). Esta transfor
mación tiene lugar en distintos momentos y en distintas partes del sistema ner
vioso en desarrollo. Según estos descubrimientos, Edclman ha sugerido que las
N-CAM estructuralinentc distintas podrían desempeñar un papel importante
tanto al principio como al final del desarrollo. Al principio, la N-CAM podría ser
importante para separar los tipos celulares. Una vez las células forman parte de
un linaje neuronal determinado, la N-CAM podría participar en la adherencia y
la identificación necesaria de tipos celulares apropiados para interaccionar en las
distintas regiones del cerebro.
Todavía no hay indicios claros de la participación de la N-CAM en la identi
ficación especifica, pero su importancia para la adherencia podría haberse con
firmado en dos experimentos. En primer lugar, la N-CAM esta presente en la
cresta neural cuando las neuronas sensitivas aparecen inicialmentc, pero se pier
de de manera transitoria durante la migración, mientras, durante el recorrido, se
incrementa la fibronectina. Después que las neuronas sensitivas alcancen su ob
jetivo en el ganglio de la raíz dorsal, la N-CAM reaparece. En segundo lugar, la
transformación de las células nerviosas por parte del virus del sarcoma de Rous
altera tanto la adherencia célula a célula como la expresión de la N-CAM.
Es necesario distinguir entre la capacidad de adherencia (que puede ser una
propiedad bastante general de la capacidad de unirse que podrían mostrar las cé
lulas estrechamente relacionadas) y la identificación celular (que puede requerir
un mayor grado de especificidad). Por consiguiente, es necesario conocer el gra
do de especificidad introducida en la N-CAM por la glucosilación. Las altera
ciones en el numero de restos de acido siálico alteran la capacidad de adheren
cia, pero no se ha demostrado que tales cambios puedan modificar la naturaleza
de la identificación. Es razonable pensar que, la N-CAM podría servir para esta
bilizar el contacto célula a célula tras conseguir la identificación mediante un
conjunto distinto de moléculas. Por otro lado, la N-CAM también podría ser im
portante para la identificación.
¿Cuántas especies moleculares se requieren para la adherencia celular y las
funciones de identificación? El descubrimiento de otros factores involucrados en
la adherencia célula a célula y la identificación (Gloridis y cois.; Landcr y cois.;
Matthew y Patterson; Schachner y cois.; Stallcup y cois.) indica claramente que.
por lo menos, intervienen diversas especies moleculares y probablemente exis

tan más. No obstante, si el descubrimiento permite afirmar que las moléculas
de adherencia existen en un gran numero de formas distintas (a causa de las mo
dificaciones postraduccionalcs como la glucosilación), se estimularía enorme
mente el potencial relativo a la información de unas pocas moléculas de identi
ficación, y se simplificaría la tarea de analizar los procedimientos del desarrollo.
La matriz cxtracelular contiene un protcoglucano impórtame

para la excrecencia neurítica
Se ha descubierto que las moléculas que actúan en la adherencia celular y la

identificación no sólo están presentes en las neuronas, sino también en las célu
las no neuronales de la matriz extracelular a la que se unen las neuronas excre-
ccntes a medida que migran y se diferencian. Aunque antes se creía que la matriz
cxtracelular simplemente llenaba el espacio entre células, ahora es evidente que
la matriz sirve como sustrato para las prolongaciones excreccntes, secretando
moléculas que proporcionan pistas importantes para el desarrollo. Por ejemplo,
cuando se cultivan células granulares del cerebelo o células de la cresta neural,
su capacidad de adherencia y de migración sobre la fibronectina (una proteína
secretada por los fibroblastos) esta relacionada con su patrón migratorio en el
animal. Se ha descubierto que varios factores de la matriz estimulan excrecencias
desde clases particulares de neuronas. Uno de ellos, un proteglucano heparán-
sulfato, es secretado por células endoteliales de la córnea cultivadas y favorece la
excrecencia rápida de axones desde neuronas simpáticas o sensitivas cuando se
hallan unidas al sustrato. La molécula actúa de un modo bastante específico:
estimula sólo neuronas que envían axones a la periferia, y las células nerviosas
cuyos axones se hallan limitados al SNC no responden (Lander y cois.). Se ha
sintetizado también un anticuerpo inonoclonal que inhibe este tipo de excrecen
cia neurítica, y este anticuerpo también se une a un proteglucano heparán-sulfa-
to (Matthew y Patterson). La aparición de inmunorreaclividad está relacionada
con una excrecencia axónica.
Puede hallarse otro ejemplo de las contribuciones de la matriz extracelular
a la excrecencia en la lámina basal presente entre los elementos prcsinápticos
y postsinápticos en la sinapsis neuroinuscular. La lámina basal contiene di
versos polipéptidos (el más pesado es de 80 kD) que dirigen los cambios en la
especialización presináptica y la posición final de los axones excrecentes du
rante la regeneración. Los polipéptidos también dirigen los repliegues inte-
riores y la agregación de AChR en la membrana plasmática de las iniofibras
de regeneración (Nilkin y cois.; Sanes y Chiu). Será importante relacionar es
tos descubrimientos con la excrecencia inicial de las neuronas motoras al prin
cipio del desarrollo.
Neugobíologíá y biología molecular 193
La clonación de un factor de crecimiento nervioso

puede ser clínicamente útil
Aunque ya se han descubierto diversas señales reguladoras especificas de las

neuronas, la primera en ser identificada sigue siendo la mejor comprendida El
factor de crecimiento nervioso (nerve growth factor, NGF) fue descubierto en
1951 por Rita Lcvi-Montalcmi y Viktor Hamburgucr. Se trata de una molécula
esencial para la supervivencia de las neuronas simpáticas y determinadas neu
ronas sensitivas, y estimula la excrecencia de sus prolongaciones. Los anticuer
pos para el NGF producen inmunosimpaiectomía, que consiste en una destruc
ción selectiva de neuronas simpáticas. En cierto modo, el descubrimiento del
NGF y el primer aislamiento de sustancias químicas transmisoras marcó el ini
cio de la exploración molecular del sistema nervioso, una década antes del aná
lisis del AChR En los 10 años posteriores, las investigaciones sobre el NGF han
proporcionado un modelo del nivel necesario de comprensión sobre la acción de
otros factores que controlan el desarrollo y el funcionamiento del sistema ner
vioso .
La aparición de técnicas recombinantes e inmunoanálisis más sensibles han
renovado el interés por el NGF (Darlingy cois.; Thocncn y cois.; Ullrich y cois.).
Se ha demostrado que el sitio fisiológico de origen del NGF. hasta hace poco des
conocido, se halla en tejidos inervados por neuronas simpáticas. La densidad
de la inervación está directamente relacionada con la concentración de NGF El
NGF endógeno es transportado retrógradamente y se acumula en los ganglios
simpáticos. Las sondas de ADNc de secuencias de nucleótidos que codifican
para el NGF deberían ser útiles para analizar la importancia del NGF en el SNC
y también su función, si es que la tienen, en la distonía familiar y otras enfer
medades ncurológicas humanas.
La generación de complejidad macromolecular en el cerebro
Los neurobiólogos, como otros intelectuales, a menudo se dividen en dos

grupos con arreglo a su punto de vista; los reduccionistas y los integradores u
holistas. Los reduccionistas (llamados conexionistas celulares en neurobiología)
creen que el cerebro puede estudiarse mejor a nivel celular porque a) la célula es
la unidad de señalación fundamental del sistema nervioso, y b) las células del ce
rebro no son idénticas (al contrario que las células parenquimatosas del hígado):
una célula nerviosa a menudo difiere de un modo bastante notable de otra con
tigua. Los holistas, en cambio, creen que el cerebro debería estudiarse como un
todo porque el todo es más que la suma de sus partes. Si se estudia el cerebro
como un todo, aparecen nuevos principios que no pueden deducirse si se estu
dian las células que lo constituyen.
A lo largo de las dos últimas décadas, la mayor parle de los conocimientos im
portantes en ncurobiología. y todo lo que hasta ahora he revisado en el simposio,
se ha realizado en un marco conceptual de conexionismo celular. Pero, sor
prendentemente. los bioquímicos que se ocuparon por primera vez de este
campo suelen recurrir a un enfoque más general, no filosóficamente, va que por
que los bioquímicos son reduccionistas y es evidente que quieren entender como
funcionan las moléculas y las células, sino por cuestiones practicas, porque
para trabajar de un modo eficaz se requieren muchos datos que pueden obtener
se más fácilmente pulverizando el cerebro entero o regiones del mismo. No
obstante, en la mayoría de los casos, a medida que se dan cuenta de que el cere
bro no es como el hígado sino que se trata de un órgano notablemente hetero
géneo compuesto de diversos tipos y subtipos celulares, la mayor parte de bio
químicos suelen empezar a mejorar la pureza de su sistema o tratan de encontrar
uno mejor.
En este simposio se ha demostrado que, en determinadas circunstancias (a mi
parecer poco frecuentes), puede obtenerse información valiosa de estudios del
cerebro como un tejido entero. En primer lugar, estos estudios muestran que el
cerebro expresa más genes que cualquier otro tejido del cuerpo (Hahn y cois.;
Sutcliffe y cois.). Si el riñón o el hígado expresan entre 10 000 y 20.000 secuen
cias distintas de ARNm, se cree que el cerebro expresa como mínimo cuatro ve
ces esta cantidad.
Además de expresar un mayor número de genes, hay indicios de que las célu
las del cerebro hacen un uso exhaustivo de un tipo poco habitual de ARNm que
sólo aparece raramente en otras células. Mientras que en otros tejidos el ARNm
que se traduce en una proteína es poliadenilato casi invariablemente (poli[A]*),
Hahn y cois, y Chikaraishi y cois, descubrieron que el cerebro contiene un gran
número de ARNm que carecen de esta cola poli(A) (ARNm poli|A]~). También
es interesante el descubrimiento de que los mensajes poli (A)" no son abundan
tes al nacer sino que predominan sólo durante el desarrollo posnatal, lo cual in
dica que desempeñan un papel especial en las últimas etapas del desarrollo. De
hecho, a pesar de su naturaleza preliminar, es sorprendente y potencialmente
importante constatar la abundancia de ARNm poli(A)' en el cerebro y la posibi
lidad que codifique para proteínas distintas que las codificadas por los mensa
jes poli(A)*. Para confirmar de una manera convincente la importancia funcio
nal de esta forma inusual de ARNm, será necesario demostrar que estos ARNm
poli(A)" codifican proteínas distintas que los ARNm poli(A)*.
Me apresuro a añadir una reserva: no todo lo que es específico del cerebro tie
ne que ser importante. Se cree que el genoma de los mamíferos contiene unos
100.000 genes. Quizás el 30 % de estos genes es exclusivo del cerebro. Me gus
taría creer que lodos estos genes son igual de interesantes, pero dudo que sea asi.
Algunos genes específicos del cerebro serán claramente más importantes que
otros. Además, es posible que nunca seamos capaces de comprender el cerebro
Neu igíá molecular 195
por completo, en todos sus detalles. Por tanto, deberemos concentrarnos en al
gunos problemas clave y analizarlos exhaustivamente. Un corolario de este razo
namiento es que, aunque el cerebro es el órgano responsable de la actividad
mental, no todos los ARNm específicos del cerebro tienen porque codificar (o,
en realidad, es probable que codifiquen) para una proteina involucrada en una
función mental suprimí: Por otro lado, diversas funciones mentales que conside
ramos fascinantes utilizan probablemente las mismas proteínas que otras células
somáticas utilizan para distintos propósitos.
La posibilidad de que un tipo inusual de síntesis de ARNm pueda ser frecuen
te en el cerebro nos hace preguntarnos si otros procedimientos especializados
son explotados por el cerebro mas ampliamente que en cualquier otra parte del
organismo. ¿Se produce, por ejemplo, una nueva disposición genómica en el
cerebro? En los sistemas inmunitarios. varios dominios de genes funcionales son
recombinados para generar un conjunto diverso de genes de anticuerpo. La nue
va disposición de AON en las neuronas, donde se constata que es no aleatoria
ni combinatoria, también podría ser importante para expandir el potencial rela
tivo a la información del genoma del cerebro.
El cerebro expresa más genes que otros órganos, pero, como ellos, puede ad
quirir complejidad macromolecular en vías postraduccionales. Actualmente se
dispone de indicios claros sobre la existencia de como mínimo otros tres tipos de
mecanismos: a) síntesis alternativa de ARNm; b) síntesis alternativa de precur
sores de las proteínas, y c) modificaciones covalcntes de las proteínas maduras
(fosforilación, metilación, glucosilacion, etc.).
Evans y sus colaboradores han descubierto que un solo gen de la calcitonina
puede generar dos ARNm y dos productos génicos mediante la síntesis diferen
cial del ARNm. En las células del tiroides, el gen de la calcitonina transcribe un
ARNm en el que se selecciona un sitio poli(A) que forma parte del exón de la
calcitonina. En las células del cerebro, se identifica otro sitio de poliadenilación
que es adyacente al exon de un péptido (el péptido CGR), de manera que en el
cerebro sólo se transcribe el gen de este péptido y no el de la calcitonina.
Ya se ha considerado una síntesis alternativa del precursor como forma de
producir distintas familias de péptidos opioides en distintas células (Herbert y
cois.). El mismo péptido también puede existir en su forma natural y modifi
cada covalentemenic. Una modificación habitual es la fosforilación. Por lo me
nos un 10 % de las proteínas específicas del cerebro puede fosforilarsc sobre res
tos de serina o treonina. Algunas de ellas (como la proteína l o la sinapsina i)
son frecuentes en todas las células nerviosas de los vertebrados (DcGennaro y
cois.). Esta proteina está compuesta por dos péptidos de 86 kD y 80 kD y está
relacionada con las vesículas sinápticas (DeGcnnaro y cois.). Puede tratarse de
una proteína involucrada en la movilización o recuperación de vesículas, y es
especialmente interesante porque su estado de fosforilación es regulado por
diversos transmisores químicos y por actividad impulsiva. Otras fosfoproteí-
ñas están presentes en varios tipos de células (p. cj., células que reciben infor
mación dopamincrgica) y algunas son específicas de un único upo celular,
como la célula de Purkinje del cerebelo (Lcwis y cois.). A diferencia de la ubi
cuidad de la fosforilación, la mediación y la adcnilación se utilizan con una fre
cuencia mucho menor.
Diversidad neuronaly reconocimiento neuronal
La complejidad del sistema nervioso reside en las diversas etapas del desarro
llo que incluyen la determinación, la diferenciación, la formación de conexiones,
la muerte celular, la eliminación de sinapsis y el ajuste preciso del resto de sinap-
sis. Estas etapas reflejan el linaje, los antecedentes precoces del desarrollo, las
posteriores interacciones competitivas y otras modificaciones epigcnéticas. A
menudo se hace referencia a la heterogeneidad resultante de las propiedades ce
lulares en el cerebro como diversidad neuronal. Aunque es una apreciación co
rrecta de un modo descriptivo, se trata de una expresión poco adecuada porque
en lugar de ser útil remite un ejemplo mucho mejor comprendido de la diversi
dad biológica: la diversidad de anticuerpos. El termino diversidad de anticuerpos
hace referencia al hecho de que los linfocitos B generan millones de anticuer
pos distintos que se unen a determinantes antigénicos diferentes. La diversidad
de anticuerpos implica una alteración en un solo producto, la intnunoglobulina.
El mecanismo genético que genera la diversidad de anticuerpos actúa sobre una
familia común de proteínas con una función conocida. En cambio, las diferen
cias entre neuronas no son siempre del mismo tipo, sino que existe un conjun
to de diferencias. Para explicar esta cuestión mencionare los distintos tipos de
funciones aparentemente independientes que contribuyen a las diferencias entre
neuronas.
En primer lugar, las neuronas difieren en su capacidad de señalización. Al
gunas generan potenciales de acción; otras no. Las primeras pueden no estar
activadas o activarse espontáneamente en ausencia de información (como las cé
lulas del nodulo sinoauricular del corazón). Las células que son espontáneamen
te activas pueden excitarse de manera regular o intermitente. Todas estas dife
rencias (y otras más sutiles) pueden depender de la familia de los canales iónicos
específicos presentes en la membrana de una neurona determinada y, como he
mos visto, las neuronas difieren en cuanto a sus canales iónicos.
En segundo lugar, las neuronas se diferencian en los transmisores químicos
que sintetizan. Algunas sintetizan un transmisor molecular pequeño, otras sin
tetizan uno y, a menudo varios transmisores pcptídicos, y otras combinaciones
de estos transmisores. La expresión de cualquier transmisor en particular, inde
pendientemente de si se trata de una molécula pequeña o de un pépiido, obliga
a la célula a un modelo completo de diferenciación. Este modelo incluye no sólo
molecular 197
enzimas btosintéticas para el transmisor, sino también sistemas de membrana ca

racterísticos que constan de vesículas y mecanismos de absorción, ambos dentro
de las vesículas y en la membrana externa.
En tercer lugar, las neuronas se diferencian entre sí en las conexiones que es
tablecen con las células diana.
En cuarto lugar, las neuronas difieren en las conexiones que reciben y, por
tanto, en los receptores que tienen para los transmisores moleculares pequeños,
los péptidos y las hormonas. Las células no solo responden de un modo distin
to a los distintos transmisores, sino que también pueden hacerlo a un mismo
transmisor. Por ejemplo, algunos receptores de una molécula transmisora de
terminada están vinculados a la adenilato ciclasa, y otros no lo están (Schramm
y cois.).
En quinto lugar, las neuronas difieren en cuanto a estructura, tamaño del
cuerpo celular (que puede variar de 5 pin a 100 pm en vertebrados y de 5 pm a
1.000 pm en invertebrados), presencia o ausencia de axones y número y forma
de las dendritas (Lasek y cois.; Matus y cois.). La forma de la neurona es una ma
nifestación externa de la estructura molecular de su citoesqueleto (Baitingcr y
cois.; Ginzburg y cois.; Lasek y cois.; Matus y cois.; Weber y cois.), y esto también
varia entre células.
Por ultimo, se cree que las neuronas disponen de distintas moléculas de iden
tificación que son diferenciadas en cada región del cerebro durante el desarrollo,
y que también distinguen la posición de cada célula o agrupación de células den
tro de cada región. Se cree que las moléculas de reconocimiento situadas en la
superficie son importantes para la interconexión de las células con las dianas
apropiadas.
En el contexto de esta distinción, en la actualidad es mas habitual utilizar el
concepto de diversidad ncuronal, desde que algunos neurobiólogos evolutivos
descubrieron las semejanzas entre el problema de reconocimiento al que se en
frentan los anticuerpos y aquél al que se enfrentan las células nerviosas durante
el desarrollo. Desde los estudios como los de Cajal a principios del siglo xx
hasta el trabajo reciente de Sperry, se ha constatado que las neuronas están co
nectadas entre sí de una manera precisa. Esta precisión sugirió a Sperry y a
otros neurobiólogos evolutivos (y, sin embargo, no a todos) que cada neurona,
o por lo menos los grupos reducidos de células postsinápticas, puede tener una
individualidad molecular que permita el reconocimiento por parte de las neu
ronas presinápticas excrecentes apropiadas.
Incluso si suponemos que existe este tipo de diversidad en las moléculas de
reconocimiento (y, por ahora, no se dispone de pruebas concluyentes que corro
boren esta suposición), la mayor parte de las sondas que analizan diferencias en
tre neuronas no pueden diferenciar entre la diversidad basada en el reconoci
miento de las células y la debida a cualquiera de los otros factores, genéticos y
epigenéticos, que influyen en la generación y modificación de proteínas espccí-
ficas que hacen que las neuronas sean distintas entre si. De hecho, tan pronto
como se hayan analizado las diferencias entre neuronas, sera importante especi
ficar a qué dimensión de diversidad pertenecen estas diferencias. En particular,
debería diferenciarse, por ahora, en primer lugar la diversidad en el reconoci
miento de otras formas de diversidad, y debería buscarse principalmente en el
cerebro en desarrollo. Con todo, es lógico pensar que otras formas de diversidad
sean secundarias al reconocimiento. Quizás las células nerviosas desarrollan mo
léculas de superficie especificas tras el nacimiento con vistas al reconocimiento,
y quizás otras diferencias se deben a este marcado precoz. Pero todas estas posi
bilidades todavía tienen que demostrarse.
¿Cómo puede caíactci izarse un tipo celular en el cerebro?
La enorme diversidad neuronal obliga a hacerse una de las preguntas más im
portantes de la neurobiología: ¿cómo podemos definir un tipo celular en el sis
tema nervioso? A diferencia del músculo o el hígado, el cerebro de los vertebra
dos no consta tan sólo de un gran número de células nerviosas, sino que el es
tudio más superficial de secciones histológicas con tinción de Golgi indica que
contiene muchos tipos distintos de células. Actualmente, se calcula que hay
aproximadamente entre l .000 y 10.000 tipos celulares distintos, pero podría ha
ber muchos más. Por ejemplo, las células nerviosas de la misma serie diferencia
da no se conectan con las mismas dianas. Los millones de células de Purkinje del
cerebelo se conectan no con uno sino con diversos núcleos profundos del cere
belo que son bastante distintos. ¿Deberían definirse estas subpoblaciones como
tipos celulares distintos? ¿Existe alguna característica celular relacionada con las
conexiones de salida? ¿Se diferencian también las células por la información
entrante? ¿Por su localización en el cerebelo? ¿Alguna de estas características
está relacionada con otras propiedades celulares?
A este respecto, es necesario demostrar una serie de cuestiones moleculares:
¿cómo se distingue a nivel molecular entre un tipo de célula en particular y
otro? ¿Cuántas proteínas distintas debe generar un tipo de célula? ¿A qué nivel
de regulación (transcripcional o postraduccional) se establece esta diferencia?
¿En qué medida está relacionado cada tipo de célula con el linaje celular en los
vertebrados, o con las distintas moléculas de reconocimiento? ¿Cuántos tipos de
células existen realmente en el sistema nervioso de los vertebrados?
Esta última cuestión puede explicarse muy bien mediante un ejemplo extraí
do de la retina de los vertebrados. Los estudios anatómicos que utilizan tincio
nes de Golgi (hasta hace poco, el principal método para distinguir un tipo celu
lar) han alentado durante mucho tiempo la creencia de que en la retina sólo
hay un tipo de célula amacrina (aunque, con anterioridad, Ramón y Cajal ya
había señalado que las células amacrinas podían distinguirse entre sí por las di-
Neurobiologíg y biología molecular 199
ferencias sutiles que existen en el patrón de sus ramificaciones dendriticas).

Añadiendo criterios innninoquimicos y otros a los criterios de Cajal. ahora po
demos identificar unos 25 tipos distintos de células amacrinas (Brecha y cois.,
1983). Del mismo modo, existen diversos tipos de células receptoras, bipolares
y horizontales y unas 20 clases de células ganglionares. Dicho esto, sabemos que
la retina, que antiguamente se consideraba una estructura simple compuesta
únicamente por cinco tipos de células, contiene unos 75 tipos de células. ¡Estas
diferencias se basan, en cada caso, en un mínimo de dos criterios distintos!
Analizando las diferencias sutiles pero fundamentales entre las células, po
dríamos llegar a conocer la huella de una célula, la caracterización multifacional
de lo que constituye un tipo celular. Un método particularmente uní seria bus
car genes y productos gemeos que regulan la diferenciación de los tipos celula
res neuronalcs. Para ello, quizas lo mas adecuado seria analizar cWulíJS que, de
(u uerdo ton olios cri/ei tos, por olio laclo parecen semejantes, tales como las célu
las de Purkinje, o las células granulares del cerebelo, teniendo en cuenta dos
cuestiones: a) ¿pueden identificarse diferencias fiables a nivel molecular? y,
b) ¿qué consecuencias funcionales tienen estas diferencias? Los anticuerpos mo-
noclonales, que se han utilizado principalmente para establecer diferencias entre
células muy distintas, podrían utilizarse ahora para delectar diferencias entre cé
lulas que, según otros criterios, parecen semejantes. Ademas, el mayor o menor
barrido de bibliotecas de ADNc de regiones particulares del cerebro (como el ce
rebelo) frente a ADNc marcado procedente de ARNm de subgrupos de células de
Purkinje podría conducir al descubrimiento de diferencias en la expresión ge-
nica de las células de Purkinje. Con este método, también podrían encontrarse
proteínas reguladoras que determinen diferencias entre los tipos celulares.
Por analogía con otras células del cuerpo, es muy probable que los distintos
tipos celulares expresen distintas series de genes y que una amplia variedad
de tipos celulares pudiera ser especificada por unos pocos genes que codifi
quen proteínas reguladoras que, a su vez, son expresados en diversas combina
ciones. Un excelente ejemplo son las alteraciones en los genes reguladores que,
al parecer, producen mulantes homeóticos de Drosophila, en los que las transfor
maciones a gran escala en parles del cuerpo —la formación de una estructura
completa y compleja alternativa— se producen después de una sola mutación
génica. De hecho, una sola mutación génica convierte una parte del cuerpo
que normalmente formaría una antena en una parte que forma una pala, des
viando las células precursoras de la antena a proteínas formadoras de patas. Se
cree que cada una de las proteínas codificadas por estos genes mulantes con
trola un gran número de otros genes. Se han destacado numerosos esquemas
sencillos en los que pueden especificarse varias células distintas mediante
combinaciones de unas pocas proteínas reguladoras (Gicrer, 1974). El locus
notcli tiene propiedades homeólicas y se sabe que altera considerablemente el
desarrollo ncuronal. Una posible consecuencia de la clonación del locus notch
(Kidd y cois.. 1983) podría ser el descubrimiento de un tipo de genes que de
sempeñen una función particularmente importante en el control de la diferen
ciación ncuronal.
Como queda claro a partir de este análisis sobre tipos celulares, las cuestiones
planteadas sobre las neuronas no son exclusivas de los estudios moleculares del
desarrollo del cerebro, sino que también se formulan en todas las areas de la bio
logía del desarrollo. Las técnicas moleculares son muy útiles para analizar la es
tructura de cada una de las moléculas pero, de momento, sólo hemos creado téc
nicas que analizan cómo interactúan estas moléculas durante el desarrollo para
producir una célula funcional. Para una comprensión mas profunda de los me
canismos que originan los distintos tipos celulares del cerebro de los vertebra
dos, será necesario poder caracterizar y manipular con mayor precisión estos sis
temas moleculares.
La heterogeneidad molecular puede detectarse

mediante anticuerpos tnonoclonales
Puesto que las diferencias entre neuronas son de muchos tipos, debería poder
demostrarse fácilmente la existencia de heterogeneidad molecular con tecnolo
gía de hibridoma, que puede generar anticuerpos específicos utilizando un an-
lígeno complejo. En realidad, ya se ha demostrado que esto es así. El barrido
del sistema nervioso con bibliotecas de anticuerpos tnonoclonales creadas para
el sistema nervioso muestra una heterogeneidad antigenica notable (Barnstable
y cois.; Hockfield y cois.; McKay y cois.; Zipser y cois.; lienzer. comunicación
personal). Algunos atíngenos son específicos de las neuronas, otros de las célu
las gliales, otros de los axones o de los cuerpos celulares; algunos son únicos de
un tipo celular concreto, otros son compartidos por diversos tipos celulares y, al
mismo tiempo, puede demostrarse la relación entre los distintos tipos celulares.
Estos anticuerpos han proporcionado, de hecho, marcadores magníficos para de
terminados tipos de células (p. ej., Raff y cois.) y deberían permitir el aisla
miento y la purificación final de diversas proteínas específicas de neuronas.
Esta etapa es fundamental. Nuestra comprensión de las neuronas a nivel mole
cular se halla enormemente limitada por nuestros escasos conocimientos sobre
sus proteínas importantes. El descubrimiento de varios determinantes antigéni-
cos nuevos, y la ocasión que proporcionan para descubrir nuevas proteínas, es
sólo la primera etapa y, probablemente, la más sencilla. Será más complicado
relacionar estas proteínas con su correspondiente función. Una estrategia para
conseguir este objetivo es proyectar una red amplia. Es necesario conocer las
propiedades bioquímicas de estos antígenos y su distribución en la célula. Las
nuevas técnicas moleculares pueden ayudar a reunir esta información, pero tam
bién es necesario disponer de sistemas de ensayo con los que poder analizar di-
Neurobiologta y biología molecular 201
reclámenle si un gen particular o un producto gcnico altera una propiedad ncu-

ronal de ínteres.
El interés en las funciones bioquímicas de los antigenos relacionados con la
diferenciación neuronal no debería impedir que tuviésemos en cuenta otros re
sultados potcncialmenlc interesantes sobre la disponibilidad creciente de anti
cuerpos monoclonales. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales producidos
a partir de la médula espinal de gato identifican subgrupos de neuronas organi
zadas en columnas en la corteza visual primaria (Hockficlcl y cois.). Los marca
dores de este tipo nos permiten analizar el desarrollo precoz de las columnas
corticales, que las técnicas actuales han sido incapaces de estudiar porque re
quieren que existan conexiones previas entre el ojo y la corteza. De igual modo,
la disponibilidad de diversos anticuerpos que distinguen distintos tipos de neu
ronas en el ojo de Drosoplula (Benzer, comunicación personal) puede permi
tirnos demostrar el desarrollo rctinal.
Percepción, conducta y aprendizaje
Uno de los principales objetivos de la neurociencia es proporcionar una se

rie de explicaciones intelectualniente satisfactorias, en términos moleculares,
para la actividad mental, la percepción, la coordinación motora, los sentimien
tos, los pensamientos y la memoria normales. Además, la neurociencia debería
poder explicar los trastornos del funcionamiento producidos por enfermedades
neurológicas y psiquiátricas.
Hasta el momento he destacado cómo los artículos de este simposio y los
avances recientes en neurobiologia molecular han contribuido a nuestra com
prensión de la señalización de células nerviosas y sus patrones de desarrollo e in
terconexión. Los patrones de interconexión establecidos por procedimientos ge
néticos y evolutivos determinan, a su vez, la capacidad de la coordinación y la
percepción motoras. Así, la información molecular que estamos empezando a
obtener sobre cómo las neuronas se interconectan proporcionará detalles esen
ciales para explicar la conducta.
Consideremos el ejemplo mas simple de un reflejo elemental: un estimulo
sensitivo que produce una respuesta motora. Es necesario entender cómo pasa la
información desde la transducción de un estímulo sensible al inicio del movi
miento. Como ya he indicado, estamos empezando a comprender los mecanis
mos moleculares de la transmisión sináptica y la transmisión neuromuseular bá
sicas. En cambio, hasta hace poco no hemos dispuesto de información compara
ble sobre la transducción sensitiva. Con todo, se han llevado a cabo notables
progresos en la comprensión de la transducción mediante estímulos químicos.
Estos progresos para esclarecer la base molecular de la transducción visual
(Dunn y cois.; Stryer) proceden de dos fuentes: de los estudios sobre bacte-
riorrodopsina, y de los relativos a la rodopsina en la retina de los vertebrados.

La bacteriorrodopsina se encuentra en la membrana purpura, una parte es
pecializada de la membrana tic Halobactcria. Se trata de una prolema de 248
aminoácidos que contiene un grupo prostético que absorbe luz (o cromóforo)
denominado relinal, que es idéntico al de las células fotorreceptoras de los
bastones en el ojo de los vertebrados. Actualmente se conoce la secuencia
completa de aminoácidos de la bacteriorrodopsina, gracias a la sccuenciación
proteínica y génica (Dunn y cois.). La reconstrucción en tres dimensiones de la
proteína mediante microscopía electrónica y análisis de la difracción electróni
ca de ángulo bajo indica que atraviesa la membrana siete veces, lormando
una hélice a cada vez. Se desconoce la longitud exacta de cada hélice, pero
podría ser de aproximadamente 30 aminoácidos (Dunn y cois.). Un único fo
tón de luz excita el cromóforo. cambiando su conformación; al hacerlo, el cro
móforo transfiere dos iones H* al exterior de la célula. La cuestión clave que
cabe dilucidar ahora es: ¿por qué vía pasa el ion a través de la membrana cuan
do se desplaza desde el interior hacia el exterior de la célula? Para analizar esta
cuestión. Khorana y sus colaboradores están empleando la mutagénesis dirigi
da al lugar (sustituyendo la secuencia normal de nucleótidos por oligonuclcó-
tidos especialmente sintetizados), con el fin de causar sustituciones específi
cas de aminoácidos.
En las células fotorreceptoras de los bastones de los vertebrados, la rodopsina
no está localizada en la membrana externa sino en la membrana del disco, un or-
gánulo intracelular. No obstante, la fotoisomerización del cromóforo 11-cis re-
tinal de la rodopsina a las formas todo trenis origina un posible cambio (una hi-
pcrpolarización) en la membrana externa (plasma) de la neurona foiorrccepto-
ra que es esencial para la señalización. ¿Cómo se consigue? Supuestamente, es
necesario que un mensajero químico —un transmisor o un ion— lleve infor
mación procedente de la membrana del disco a la membrana externa. Las prue
bas señalan claramente la participación de dos mensajeros: Ca** y GMPc. En la
oscuridad, el GMPc despolariza la membrana manteniendo abiertos los canales
de Na’. La luz activa una fosfodicsterasa, que hidroliza el GMPc. Se cree que éste
desempeña algún papel en el cierre de los canales de Na* y la hiperpolarización
de la célula (aunque, a este respecto, siguen siendo necesarios más datos cuan
titativos). Una sola molécula de rodopsina excitada por un fotón activa varios
centenares de moléculas de fosfodicsterasa. En la fotoactivación de la fosfodies-
terasa interviene una transducina, una proteína de membrana periférica cuya ac
tivación requiere el intercambio de GDP por GTP (Strycr). En su dependencia
del GTP y su sensibilidad a la inhibición por parte de la toxina del cólera, la
transducina es similar a la proteína G del sistema de la adenilato ciclasa. Esta
semejanza parece indicar que la transducina y los sistemas de la adenilato cicla
sa de otros tejidos pertenecen a la misma familia de proteínas de emparejamien
to de señal, y que la activación de la fosfodicsterasa del GMPc por parte de la
luz es parecida a la activación ele la adcnilato ciclasa por parte de hormonas o

transmisores.
También se esta comprendiendo notablemente bien la quimiotransducción
gracias a los estudios con bactenas (Adler; Koshland y cois.). Las bacterias (E. coli,
Síilmonellíi) tienen distintos quimiorreceptores para distintos glúcidos atra
yentes y repelentes. Algunos de estos receptores son proteínas que aceptan gru
pos metilo (quuniotaxia) cuyo grado de modificación covalcnte es proporcio
nal a la intensidad del estímulo. Estos receptores generan una señal excitadora,
cuya naturaleza todavía se desconoce, que determina la frecuencia del desorden:
los cambios en la dirección de rotación de los flagelos que mueven a la bacteria.
En respuesta a un gradiente positivo de atracción, se elimina el desorden; los fla
gelos rotan en sentido contrario a las agujas del reloj durante periodos largos,
moviendo a la bacteria en una trayectoria recta. Para generar una respuesta de
huida a un repelente, los flagelos rotan en el sentido de las agujas del reloj, ha
ciendo que la bacteria se desordene. La respuesta de la bacteria puede adaptarse
a lo largo del tiempo, incluso aunque siga estando presente el atrayente o el re
pelente. Esta adaptación es resultado de un cambio en la mediación de las prote
ínas quimiotácticas que aceptan el metilo.
Por consiguiente, como en los sistemas de la adenilato ciclasa y la transduci-
na, la quimiorrecepción en las bacterias no implica solamente la sensibilidad y el
reconocimiento del ligando mediante el receptor. En cada clase, los receptores
forman parte de un complejo de moléculas que inician una cascada de aconte
cimientos tanto en serie como en paralelo. En el caso del receptor del aspartato
(Koshland y cois.), las tres funciones básicas (reconocimiento, transducción de
la señal y adaptación) pueden separarse entre sí mediante técnicas de muiagénc-
sis ím siíu.
En recientes estudios se ha observado que en el sistema nervioso pluricelu
lar de los invertebrados y vertebrados posee, en la red de células nerviosas c
interconexiones que controlan la conducta, una serie de procedimientos regu
ladores que pueden alterar las propiedades excitables de las células nerviosas y
modificar la fuerza de sus conexiones. Estos procedimientos reguladores son
activados por la experiencia (como en el aprendizaje) y son responsables de la
modificación de la conducta.
El aprendizaje consiste en la modificación de la conducta mediante la adqui
sición de nueva información sobre el entorno, la memoria es la retención de la
información. Un procedimiento determinado de aprendizaje puede producir me
moria tanto a corlo como a largo plazo. Estamos empezando a ver en invertebra
dos cómo los circuitos neuronalcs simples originan formas elementales de con
ducta y cómo estas conductas pueden modificarse (Acevcs-Piña y cois.; Kandel
y cois.; Schwartz y cois.). Se han llevado a cabo avances en el conocimiento dé
las formas simples de aprendizaje y de memoria a corto plazo gracias a los estu
dios genéticos con Drosophila y los estudios biológico-celularcs con Aplysia y
oíros moluscos opistobranquios. En las tres formas estudiadas, la habituación, la

sensibilización y el condicionamiento clasico, se ha determinado el aprendizaje
de neuronas concretas y se ha demostrado su participación en la modificación
tanto de las propiedades celulares como de la fuerza sinóptica. En los ejemplos
de memoria a corto plazo analizados hasta el momento, los cambios en la fuer
za sinóptica generan cambios en la cantidad de transmisor liberada. La liberación
alterada de transmisor es causada a su vez por una regulación de los canales
iónicos en la terminación presináptica. Tanto en Drosophila como en Aplysia, en
la sensibilización y el condicionamiento clasico participan, al parecer, aspectos de
los mismos mecanismos celulares. Se ha constatado que la memoria a corto pla
zo es independiente de la síntesis de proteínas nuevas y que interviene en la mo
dificación covalcnte de proteínas preexistentes por medio de la fosforilación pro-
teínica dependiente de AMPc (Accves-Piña y cois.; Camardo y cois.; Kandel y
cois.; Schwariz y cois.). En el condicionamiento clásico, esta cascada se amplifi
ca, algo que no ocurre en la sensibilización. Merece la pena señalar que la mo
dificación covalcnte de las proteínas preexistentes también da lugar a una adap
tación conductual (esta vez por mediación) en bacterias (Adler; Koshler y cois.).
Aunque estamos empezando a entender algunos aspectos de los cambios mo
leculares subyacentes a la memoria a corto plazo, sabemos poco sobre la me
moria a largo plazo. Una pista importante la han proporcionado Craig Bailey y
Mar)' Chen (1983), quienes observaron que la memoria a largo plazo en Aplysia
está asociada con cambios estructurales en las sinapsis. De hecho, es posible que
se requiera la síntesis de nuevas proteínas para generar estos cambios (Sch-
wartz y cois ). Con técnicas de ADN recombinante debería ser posible saber si
el aprendizaje causa alteraciones duraderas en la conducta mediante la regula
ción de la expresión génica.
Perspectivas
A medida que se expliquen esta última cuestión y las otras planteadas ante
riormente, estaremos afrontando en el sistema nervioso algunos de los proble
mas más complejos y profundos en biología. Los primeros investigadores pro
cedentes de la biología molecular eran muy optimistas en 1965 cuando afirma
ban todo menos la biología del cerebro podía inferirse a partir de los principios
disponibles. Con todo, llevaban razón al pensar que el sistema nervioso es una
de las últimas fronteras de la biología y que es probable que los conocimientos
sobre los mecanismos celulares y moleculares sean particularmente interesan
tes y unificadores. Para estudiar la biología molecular del cerebro, es necesario
iniciar una nueva etapa importante en una progresión filosófica con la que la
biología experimental se ha comprometido casi inexorablemente desde los es
tudios de Darwin. En la época de Darwin, era difícil aceptar que la forma hu-
mana no se creó de manera única sino que evoluciono a partir de animales infe
riores. Más recientemente, ha sido motivo de controversia la idea incluso narci-
sisiicamentc más perturbadora de que los procedimientos mentales en humanos
también han evolucionado de aquellos ancestros animales y que la actividad
mental no es etérea, sino que puede explicarse desde el punto de vista de las cé
lulas nerviosas y sus interconexiones. El siguiente desafio, que este simposio y la
neurobiología moderna han abierto, es la posibilidad —en realidad, la probabili
dad— de que varias moléculas importantes para las funciones nerviosas superio-
res en humanos pueden conservarse en la evolución y hallarse en el cerebro de
animales más simples, y, además, que algunas de estas moléculas podrían no
encontrarse exclusivamente en las células del cerebro, sino que pueden ser utili
zadas en general por células de todo el cuerpo. La fusión de la biología molecu
lar y la neurobiología es, de hecho, más que una unión de métodos y concep
tos. En última instancia, la neurobiología molecular, que representa la unión de
las disciplinas, resulta de la convicción cada vez mayor de que es posible des
cribir coherentemente y de forma biológicamente unificada la actividad mental.
Agradecimientos
Desearía agradecer los útiles comentarios de James H. Schwartz, Sally Muir,

Arthur Karlin y Richard Axel a anteriores borradores de este resumen.
Bibliografía
Anderson CR, Stevens CF: Vollagc clamp analysis of acetylcholinc produced endplate cu
rren! fluciuations at frog neuromuseular junction. J Physiol 235:655-691. 1973.
Bailey CH, Chen M: Morphological basis of long-term habituation and sensitization in
Aplysia. Science 220:91-93. 1983.
Brecha N, Eldred W. Kuljis RO, ct al: Identification and localizalion of biologically atu
ve pcptides in thc vertébrale retina, in Progress in Rctinal Research. Ediled by Os-
bornc NN, Chader GJ. New York, Plcnum, 1983.
Fau P, Kalz B: An analysis oí thc cnd-plate potential recordcd with an inira-cellular elcc-
trodc.J Physiol 115:320-370, 1951.
Gierer A: Molecular models and combinatoria! principies in cell differeniiation and
morphogenesis. Coid Sprmg Harb Symp Quant Biol 38:951-961, 1974.
Hille B lonic basis of resting and action potentials, in Handbook of Physiology; thc
Ncrvous System, Part 1, Vol l. Editcd by Kandel ER. Beihesda, MD, The American
Physiological Society, 1977, p 261.
Hodgkin AL, Huxley AF: A quanlitative description of membrane currenl and its appli-
calion to conduction and excitation in nerve. J Physiol 117:500-544. 1952.
Hodgkin AL, Huxley AF, Katz B: Mcasurement of current-voltagc relations in thc mem
brane of the giant axon of Loligo. ) Physiol 116:424-448, 1952.
Hókfclt T, Johansson O, Ljungdahl Á, ct al: Peptidcrgic ncuroncs. Naiurc 284 515-521,

1980.
HughcsJ, Smilh TW. Koslcrliiz HW, el al: Identification oí uvo relatcd penlapcpiides
from ihe brain with poicnt opiato agonisi acliviiy. Naiurc 258:577-580, 1975.
Kaiz B, Milcdi R: Membrane noisc produccd by acetylcholinc. Naiurc 226:962-963,
1970.
Kidd S, Lockcit TJ, Young MW: The notch locus oí Drosophila mclanogastcr. Cell
34:421-433, 1983.
Lctourncau PC: Cell-to-substratum adhesión and guidance oí axonal clongalion. Dev
Biol 44:92-101. 1975.
Mayen E, Brownell P, Branlon WD: Múltiple, prolonged actions oí neuroendotrine bag
cclls on neurons ín Aplysia, 1. cffccts on bursiing paccmakcr neurons. J Neurophysiol
42:1165-1184, 1979.
Nachmansohn D: Chemical and Molecular Basis oí Ncrve Aciivity. New York, Academic
Press. 1959.
Ncher E, Sakmann B: Single-channcl currcnis rccorded from membrane oí dencrvaicd
frogmusclc libres. Naiurc 260:799-802, 1976.
Rothman BS, Mayen E. Broum RO, ei al: Priman,' structure and neuronal cffecis oí -bag
cell pcpiidc, a second candidato neuroiransmittcr encodcd by a single gene in bag cell
neurons oí Aplysia. Proc Nati Acacl Sci USA 80:5753-5757, 1983.
Rubín LL, Schuctzc SM, Weill CL, et al: Regulalion oí acetylcholinesterase appearance at
neuromuscular junclions in vitro. Naiurc 283:264-267. 1980.
Takeuchi A. Takcuchi N: On the permcability oí the presynaptic terminal oí the crayfish
neuromuscular junction during synaplic inhibilion and the action oí A-amino-buty-
ricacid.J Physiol 183:433, 1966
«NEUROCIENCIA»
Steven E. Hyman, M.D.
El trabajo de Eric Kandel es una inspiración para la psiquiatría porque conec

ta entre si dos niveles de análisis, el biológico y el de la experiencia (Kandel,
1998): al hacerlo, señala un camino posible y sólido hacia una eventual com
prensión de los mecanismos de acción de los tratamientos psiquiátricos (espe
cialmente las psicoterapias). Hoy nadie discute ya que la citada conexión exis
te. pero cuando Kandel inició su formación como psiquiatra sólo se intuía cua
les eran las vías de unión entre la psique y el cerebro, y ocasionalmente incluso
se negaba su existencia. De hecho, a mediados del siglo xx, muchas personalida
des importantes en el mundo de la psiquiatría consideraban que la contribu
ción de la ncurocicncia a la comprensión de las enfermedades y su tratamiento
era casi irrelevante. Como resultado, al menos en parte, de este fenómeno, un
profesional interesado tanto en la psiquiatría académica como en la neurocien-
cia debía decidirse por uno u otro campo durante su carrera y dejar de latió el
otro. Los artículos y manuscritos incluidos en este libro demuestran que Kan
del nunca abandonó la psiquiatría. Aunque no ejerció su carrera desde la consul
ta, sino desde la «barrera», periódicamente se acercaba a la psiquiatría para re
cordar a sus profesionales que podían establecerse importantes conexiones
(Kandel, 1998).
Aunque en la psiquiatría de finales del siglo xx escaseaban los cartesianos
confesos (que declararían que la mente y el cerebro eran sustancias completa
mente diferentes cuya interacción requería mecanismos especiales), lo cierto es
que muchos psiquiatras, quizás demasiados, actuaban en su práctica diaria
207
como si el dualismo planteado por Descartes fuera cierto. Un gran número de

psiquiatras de mediados y finales del siglo XX dividían las enfermedades en dos
grupos: las «biológicas» y aquellas que eran el resultado de sus experiencias du
rante el desarrollo, aunque éste no era en absoluto un planteamiento univer
sal. El tratamiento para las enfermedades «biológicas» debía ser la medica
ción, mientras que para las enfermedades causadas por las experiencias vitales
la respuesta sería la psicoterapia. Hasta cierto punto, esta distinción persiste
en la revisión del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales
(American Psychiatric Association, 2000), que separa en categorías distintas los
trastornos de la personalidad (que se cree que tienen su origen en las expe
riencias vitales) y otros trastornos pisquiátricos del mismo eje diagnostico. Una
estructura diagnóstica de este tipo no seria aceptada hoy de novo, pero persiste
como fosilización del pensamiento de la década de 1970. Un grupo de colegas
de profesión a los que podríamos describir como «criptocartesianos» quizás
hubieran estado de acuerdo en que se requiere un cerebro tanto para adminis
trar psicoterapia como para beneficiarse de ella, pero siempre partiendo de que
dicho cerebro es más bien un sustrato general cuyo conocimiento detallado y
en profundidad sólo puede servir, en el nuqor de los casos, para distraer al pro
fesional de las cuestiones clínicas más inmediatas (el mismo ambiente académi
co que Kandel describe en el Massacluisetts Mental Health Center en la intro
ducción de este volumen).
Ija principal implicación del trabajo de Kandel para la psiquiatría, y la del tra
bajo de otros que han estudiado la plasticidad cerebral, es la constatación de que
la experiencia vital y todos los tipos de aprendizaje, incluyendo la psicoterapia,
influyen en el pensamiento, las emociones y la conducta modificando las cone
xiones sinápticas en circuitos cerebrales concretos. Más aun, muchos científi
cos han demostrado que estos circuitos son modelados a lo largo de toda la vida
por múltiples factores que interaccionan de forma compleja, entre otros genes,
enfermedades, lesiones, experiencia, contexto y azar.
Es evidente que nos queda un largo camino por recorrer antes de llegar a en
tender los mecanismos celulares exactos y los circuitos neuronales implicados en
la psicopatología y sus tratamientos, pero también es cierto que se ha avanzado
mucho en el conocimiento de los mecanismos fundamentales por los cuales los
recuerdos quedan registrados e integrados en los circuitos neuronales, como
demuestra el artículo que incluimos a continuación. Estos progresos en neuro-
ciencia básica han conducido de forma progresiva (aunque aun incompleta) al
surgimiento de la psiquiatría poscartesiana, al que han contribuido de igual
modo la aparición de la ncurociencia cognitiva, las técnicas de imagen cerebral,
los avances de la genética (aunque lenta) y, sobre todo, el pragmatismo y la men
talidad abierta de una nueva generación de psiquiatras respecto a las modalida
des de tratamiento. De algún modo, ahora la psiquiatría está preparada para in
corporar el trabajo de Kandel y de otros científicos que han esclarecido los me-
«Neurocíencia» 209
canismos por los cuales la experiencia puede alterar el cerebro, tanto en la sa
lud como en la enfermedad
El trabajo experimental de Kandel ha socavado sin duda la división reduccio
nista en mente y cerebro propia de la perspectiva dualista, pero además envía un
mensaje adicional a la psiquiatría, mensaje que se expresa con claridad en el pre
sente ensayo, «Neurocicncia: un siglo de progreso y misterios que aún perdu
ran»; en el los autores se plantean un objetivo no menos ambicioso, resumir las
contribuciones mas relevantes de la neurocicncia a la psiquiatría desde sus ini
cios basta el presente, y plantear a modo de predicción las orientaciones que en
un futuro podrían resultar más provechosas. En la primera página del artículo,
los autores plantean y marcan las diferencias entre dos perspectivas de la ncuro-
ciencia: una perspectiva holistica de los problemas (de arriba abajo) frente a una
reduccionista (de abajo arriba). No sólo queda muy claro que ambos enfoques
son necesarios, sino que además deben interactuar si queremos avanzar en el co
nocimiento ile la cognición, la emoción, el control de la conducta y los funda
mentos de la enfermedad mental. En este punto no debería haber controversia
alguna. Sin embargo, hay que añadir que sólo se avanza si el enfoque aplicado a
un determinado problema es el correcto. La clase de reduccionismo al que hace
referencia el texto resulta un planteamiento adecuado en una fase concreta del
proceso de resolución de problemas, pero ni es un objetivo filosófico en si mis
mo ni representa un punto de vista universal. En otras palabras, el reduccionis
mo experimental de Kandel no pretende explicar la conducta humana en su con
junto. en términos de sus componentes fundamentales, células individuales,
genes, moléculas, átomos o quarks. La idea consiste en desmenuzar los proble
mas en elementos que puedan tratarse con el objetivo de entender cómo se unen
c interrelacionan dichos elementos, aun a sabiendas de que identificar y caracte
rizar las partes no significa poder explicar fenómenos de un nivel superior. (Aquí
debemos reconocer el mérito de Descartes, que ya recomendó la adopción de
esta perspectiva científica.) No es posible realizar avances sin utilizar estrate
gias reduccionistas, como el texto pone de manifiesto (sobre todo en la extensa
exposición sobre el funcionamiento del sistema visual), pero al mismo tiempo
resulta evidente que las explicaciones exclusivamente reduccionistas no respon
den a las preguntas más fundamentales.
Con frecuencia la psiquiatría ha tratado la cuestión reduccionismo-holismo
como si se tratara de opciones opuestas, en lugar de utilizarlas como formas
complementarias de enfocar un mismo problema y verlo con mayor amplitud.
Analizar los aspectos genéticos o neuropatológicos de una enfermedad mental,
desde una perspectiva reduccionista, no implica negar la importancia de la
persona en su conjunto ni del contexto psicosocial en el que el o ella funciona,
sino que es un camino efectivo hacia el conocimiento. La carrera de Kandel ilus
tra el éxito que se consigue con una aproximación disciplinada a la ciencia. Co
nociendo a Eric como le conozco, estoy bastante seguro de que lo que más le
interesa ahora y le ha interesado en el pasado son las cuestiones relacionadas con

los niveles superiores de integración del pensamiento y las emociones, y en
cómo contribuye la memoria a dicha integración A pesar de ser esc su ínteres,
ha conseguido disciplinarse a si mismo para hacerse sólo aquellas preguntas re
levantes que es factible plantearse y que resultan manejables. Al principio de su
carrera, Kandel fue suficientemente valiente para escoger como organismo mo
delo el caracol Aplysia colijomica —especie poco conocida y poco atractiva en
tonces (m siquiera era interesante desde el punto de vista gastronómico)—,
mientras que otros científicos del campo de la neurobiología de la conducta es
cogieron a la langosta. La elección de la citada especie responde a la más «reduc
cionista» de las razones: la complejidad de este organismo era suficiente para
que mostrara formas sencillas de aprendizaje, y su sistema nervioso era suficien
temente sencillo para poder ser analizado en profundidad Aplysia se convirtió
en una plataforma que permitió comprender los mecanismos de la memoria,
sobre todo en sus formas más básicas, como las de sensibilización. Tras años de
concienzuda investigación, Kandel y sus colaboradores obtuvieron información
aplicable y trasladable a organismos superiores y, de hecho, en sus estudios mas
recientes, en los que han utilizado como modelo un mamífero, el ratón, se ha de
mostrado que podían aplicar parcialmente lo que aprendieron de Aplysia.
No podemos dejar de decir, finalmente, que incluso en aquellas disciplinas
que la psiquiatría consideraría total e inherentemente reduccionistas, por ejem
plo la biología celular, la dialéctica entre reduccionismo y holismo está ya fuera
de lugar. Los grupos de células sintetizadoras de proteínas, las neuronas, no tra
bajan aisladamente, y su función resulta incomprensible si pretende entenderse
analizando una sola molécula de una sola de estas células. Ahora esta claro que
los componentes moleculares de las células funcionan en redes de interacción
complejas, redes en las que se producen fenómenos de compensación, redun
dancia y adaptación. No podemos entender el cerebro o cada una de sus células
sin saber cuáles son sus «ladrillos» y sus propiedades, pero tampoco podemos
creer que entenderemos las células, los órganos, el cerebro o la conducta sólo
porque conocemos bien sus componentes y elementos integrantes.
Bibliografía
American Psychialric Association: Diagnoslic and Slalisncal Manual of Mental Disorders,

Fourth Edilion. Washington, DC, American Psychiatric Association, 1994.
Kandel ER: A new intellcctual framework for psychiairy. Am J Psychiatry 155:457-469,
1998.
CAPITULO 6
Un siglo de progreso
y misterios que aún perduran
Thomas D. Albright, Ph.D.
Thomas M. Jessell, Ph.D.
Michael I. Posner, Ph.D.
Introducción
El objetivo de la ncurocicncia es entender los mecanismos biológicos que per
miten la actividad mental La ncurocicncia busca comprender cómo los circuitos
neuronales que se ensamblan durante el desarrollo permiten a los individuos per
cibir el mundo que les rodea, cómo recogen esa percepción en la memoria y, una
vez almacenada, cómo pueden actuar sobre los recuerdos de esa percepción. La
ncurocicncia también intenta dilucidar las bases biológicas de nuestra vida emo
cional, es decir, cómo las emociones enriquecen nuestro pensamiento y cómo la
regulación de las emociones, el pensamiento y la acción está alterada en enferme
dades como la depresión, la manía, la esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer.
Se trata de problemas enormemente complejos, más que cualquiera de los que han
afrontado previamente otras áreas de la biología.
1 Este capitulo es la traducción del articulo Neural Science. A ccntury of progress and the
mystcries thal remain, publicado originalmente en Cdl 2000; 100: S1-S55. Reproducido
con autorización de Elsevier.
211
Históricamente, los investigadores en ncurociencia han elegido uno de los

dos enfoques posibles a estos complejos problemas: el reduccionista o el holís-
tico. Los enfoques reduccionistas, o de abajo hacia arriba, intentan analizar el
sistema nervioso a partir de sus componentes elementales, examinando en cada
caso una molécula, una célula o un circuito, listos planteamientos se han centra
do en las propiedades señalizadoras de las neuronas y han examinado como és
tas se comunican entre sí y la forma en que sus patrones de interconexiones se
ensamblan durante el desarrollo y se modifican con la experiencia. Los enfoques
integradores u holísticos, o de arriba hacia abajo, se centran en las funciones
mentales de sujetos humanos dispuestos y en animales sanos, con los que se
puede experimentar, e intentan relacionar estos comportamientos con las ca
racterísticas superiores de los grandes sistemas de neuronas. Ambos plantea
mientos tienen limitaciones, pero los dos han logrado importantes éxitos.
El enfoque holistico consiguió su primer éxito a mediados del siglo xix con el
análisis de las consecuencias de las lesiones cerebrales selectivas sobre la conduc
ta. Mediante este enfoque los neurólogos clínicos, guiados por los trabajos pione
ros de Paul Pierrc Broca, descubrieron que las regiones de la corteza cerebral hu
mana no son funcionalmente idénticas (Ryalls y Lecours, 1996; Schiller, 1992).
Las lesiones en regiones cerebrales distintas producen defectos en diferentes as
pectos de la función cogniliva. Algunas lesiones interfieren con la comprensión
del lenguaje, otras con su expresión, otras interfieren con la percepción visual del
movimiento o la forma, o con el almacenamiento de la memoria a largo plazo o la
acción voluntaria. En un sentido más amplio, estos estudios revelaron que lodos
los procesos mentales, con independencia de su complejidad, derivan del cerebro
y que la clave para entender cualquier proceso mental reside en conocer cómo se
genera la conducta a partir de señales coordinadas en regiones cerebrales interco
nectadas. Así, una de las consecuencias de este tipo de análisis ha sido la desmi-
tificación de ciertos aspectos de la función mental: de la percepción del lenguaje,
la acción, el aprendizaje y la memoria (Kandcl y cois., 2000).
Una segunda consecuencia de este enfoque holistico se produjo a principios
del siglo pasado gracias al trabajo de los psicólogos de la Gestalt, que fueron los
precursores de la psicología cogniliva y nos mostraron que las percepciones,
como las que aparecen al mirar una imagen, no se pueden separar en elementos
sensoriales independientes como el tamaño, el color, el brillo, el movimiento y
la forma. Los psicólogos de la Gestalt descubrieron que la percepción completa
no es sólo la suma de sus partes examinadas de forma aislada. El modo en que
percibimos un determinado aspecto de una imagen, por ejemplo, su forma o su
color, depende del contexto en que se produce la percepción. Por tanto, estos au
tores nos mostraron que para entender la percepción no sólo es preciso conocer
las propiedades físicas de los elementos percibidos, sino, sobre todo, compren
der cómo el cerebro reconstruye el mundo exterior para crear una representa
ción interna coherente.
213
Con la aparición tic la neuroimagen, los métodos holisticos de que dispo

nían los neurólogos clínicos del siglo xix, basados principalmente en el estudio
detallado de pacientes ncurológicos con lesiones cerebrales conocidas, fueron re
forzadas en gran medida por la posibilidad de examinar funciones cognitivas en
humanos sanos en funcionamiento (Posner y Raicblc. 1994). Al combinar la psi
cología cognitiva moderna con la neuroimagen de alta resolución, estamos en
trando en una etapa en la que se podrán estudiar directamente las funciones su
periores del cerebro en sujetos normales y se podra analizar en detalle la natu
raleza de las representaciones internas.
El éxito del enfoque reduccionista no se hizo plenamente evidente hasta el si
glo xx, con el análisis de los sistemas de comunicación del cerebro. Gracias a este
planteamiento hemos descubierto los mecanismos moleculares a través de los
cuales las células nerviosas crean sus características señales de largo alcance a
modo de potenciales de acción todo-o-nada, y también cómo se comunican
mediante conexiones especificas por medio de transmisiones sinópticas. A partir
de éstos estudios celulares hemos conocido la marcada conservación de las pro
piedades señalizadoras, tanto las de largo alcance como las sinópticas, en dife
rentes partes del cerebro vertebrado e incluso en el sistema nervioso de todos los
animales. Lo que distingue una región cerebral de otra y el cerebro de las dis
tintas especies no son las moléculas de comunicación de las células nerviosas,
sino el número de células nerviosas y el modo en que están imerconectadas.
Merced a estudios realizados con células individuales hemos descubierto cómo
se ordenan los estímulos sensoriales transformándose en varias estaciones de re
levo, y cómo estas estaciones contribuyen a la percepción. Tal y como predijeron
los psicólogos de la Gestalt, los estudios celulares nos han mostrado que el ce
rebro no se limita a replicar la realidad del mundo exterior, sino que comienza a
abstraer y reestructurar la realidad externa ya en las primeras fases de la trans-
duccion sensorial.
En esta revisión resumimos los logros y las limitaciones de estos dos enfoques
en su intento por delinear los problemas a los que todavía se enfrenta la neuro-
ciencia. En primer lugar, explicaremos los principales trabajos que contribuye
ron al conocimiento de la comunicación de las células nerviosas y que situaron
esa comunicación en el contexto más amplio de la moderna biología celular y
molecular. Posteriormente, consideraremos cómo las células nerviosas adquieren
su identidad, cómo envían axones a dianas específicas y cómo forman patrones
de conectividad precisos. También examinaremos la extensión de los enfoques
reduccionistas al sistema visual con el fin de comprender cómo pueden los cir
cuitos neurales del procesamiento visual explicar aspectos elementales de la per
cepción visual. Finalmente, pasaremos del enfoque reduccionista al enfoque ho-
lístico de la función mental. En este proceso, nos enfrentamos con algunos de los
grandes problemas de la biología del funcionamiento mental que quedan por re
solver y siguen constituyendo un misterio. ¿Cómo nos permite la actividad se-
nal izad ora en diferentes regiones del sistema visual percibir objetos pequeños en
el mundo visual? ¿Cómo nos hacemos conscientes de esa percepi ion? ¿Como
reconstruimos una cara a nuestra voluntad, en nuestra imaginación, en un mo
mento posterior y una vez ausente la afereni la visual? ¿Cuales son los funda
mentos biológicos de nuestros actos voluntarios?
Tal y como intentan dejar claro las secciones siguientes, no se trata ya de si en
el siglo xxi se puede mejorar la comprensión de la cognición Sin duda seremos
capaces de hacerlo. La cuestión es si podremos desarrollar nuevas estrategias
para combinar los enfoques reduccionista y holísiico con el fin de crear un puen
te entre los mecanismos moleculares y los procesos mentales: una verdadera bio
logía molecular de la cognición. Si en el siglo xxi conseguimos hacer esta sínte
sis. podremos tener una idea nueva de los procesos mentales, unificada e intelec-
tualmcnte satisfactoria.
Capacidades de señalización de las neuronas
La doctrina neuronal
La ncurociencia moderna, tal y como la conocemos en la actualidad, nació en

el siglo \x cuando Santiago Ramón y Cajal aportó las pruebas necesarias de la
domina neuronal. la idea de que las neuronas son las unidades de señalización
funcionales del sistema nervioso y que se conectan unas con otras de forma
precisa (Ramón y Cajal. 1894, I90ó/l967, I9l I/1955). La doctrina neuronal de
Ramón y Cajal representó un gran cambio hacia una visión celular del cerebro.
I j mayoría de los anatomistas del siglo xix. como Joseph von Gcrlach, Otto Dei-
ters y Camillo Golgi. estaban asombrados por la compleja forma de las neuronas,
por sus extensiones aparentemente interminables y por las interdigitaciones de
sus axones y dendritas (Shcpherd, 1991). En consecuencia, estos anatomistas
pensaban que el sistema nervioso no se acomodaba a la teoría celular de Sthlei-
den y Schwann, según la cual la célula era la unidad funcional de todos los teji
dos eucariotas.
La confusión que predominó entre los anatomistas del siglo xtx presentó dos
formas. En primer lugar, la mayoría de investigadores no tenía claro si el axón y
las numerosas dentrilas de una neurona eran extensiones de una única célula.
Durante mucho tiempo, no se supo que el cuerpo de la neurona, que contenía el
núcleo, daba lugar casi siempre a dos tipos de extensiones: las dendritas, que
sirven como elementos de entrada para las neuronas y que reciben información
de otras células, y el axón, que sirve como elemento de salida de la neurona y lle
va información a otras células, a menudo a largas distancias. La comprensión
de la neurona y de sus extensiones llegó finalmente con los estudios histológicos
de Ramón y Cajal y con los trabajos de Ross Harrison, que observaron directa-
Neurociencia 215
mente- como los axones y las dendritas se fonnaban a partir de neuronas aisladas
en un tejido de cultivo.
La segunda confusión se debió a que los anatomistas no podían ver la mem
brana celular y. por tanto, no tenían la certeza de que las neuronas estaban de
limitadas por membranas. Como consecuencia, muchos creían que el citoplas
ma de dos células contiguas no estaba separado en sus puntos de contacto y
que ambas células formaban un sincitio o red reticular. De hecho, se creta que
las neurofibrillas de una célula se extendían al citoplasma de la célula si
guiente. sirviendo de camino para el flujo de una célula a la otra. Esta idea
fue corregida intuitivamente y de forma indirecta por Ramón y Cajal a finales
del siglo xix y, definitivamente, en la década de 1950, gracias a las observacio
nes del cerebro con microscopio electrónico realizadas por Sanford Palay y
George Palade.
Ramón y Cajal afrontó estas dos cuestiones utilizando dos estrategias meto
dológicas. En primer lugar, estudió el cerebro de animales neonatos, en los que
la densidad de neuronas es baja y la expansión del árbol dcndruico es menor
Además, utilizó un método de tinción de plata especializado, creado por Gami
llo Golgi. que marca sólo algunas neuronas, pero lo hace por completo, permi
tiendo la visualización del cuerpo celular, su árbol dendrítico completo y su
axón. Con estas mejoras metodológicas, Ramón y Cajal observó que las neuro
nas son. de hecho, células pequeñas, delimitadas por membranas, y dedujo que
las células nerviosas se comunican entre sí sólo en puntos especializados que
Charles Shcrrington (1897) denominaría más larde sinapsis.
A medida que Ramón y Cajal continuó examinando neuronas de diferentes
partes del cerebro, demostró poseer una extraordinaria capacidad para sacar
conclusiones sobre sus propiedades dinámicas a partir de imágenes estáticas.
Uno de sus principales logros fue el principio de ¡a polarización dinámica. Según
este principio, la comunicación eléctrica en las neuronas es unidireccional: las
señales se propagan desde el polo receptor de la neurona, las dendritas y el cuer
po celular, al axón, y después, al polo de salida de la neurona, la terminal presi-
náptica del axón.
El principio de la polarización dinámica fue enormemente influyente por
que aportó la primera visión funcionalmente coherente de las diferentes partes
de la neurona. Además, al identificar la dirección del flujo de información en el
sistema nervioso, la polarización dinámica aportó una lógica y unas reglas que
permitieron ordenar los distintos componentes de las vías cerebrales que consti
tuyen un circuito neural completo (fig. 6-l). De esta forma, en contraste con la
caótica visión del cerebro que se desprendía de los trabajos de Golgi, Gerlach y
Deiters, que habían concebido el cerebro como una red difusa de nervios en la que
lodo tipo de interacción imaginable parecía posible, Ramón y Cajal centró su
análisis experimental en la más importante de las funciones cerebrales: el pro
cesamiento de la información.
FIGURA 6-1. Ilustración del circuito neuronal del hipocampo de Ramón y

Cajal.
Dibujo de Ramón y Cajal basado en secciones de hipocampo de roedor, procesadas median
te tinción de Golgi y Wcigert. El dibujo muestra el flujo de información desde la corteza en-
torrinal a las células granulares del dentado (a través de la via perforante) y de las células
granulares a la región CA3 (a través de la via de las fibras musgosas) y, de allí, a la región
CA l del hipocampo (a través de la via colateral de Schaffcr).
(De: Ramón y Cajal, I9l I/1955.)
Neurociencia 217
Sherringion (1906) incorporó las ideas de Ramón y Cajal sobre la doctrina

neuronal, la polarización dinámica y la sinapsis, a su obra La acción ialegradora
del sistema nervioso. Esta monografía amplió los conocimientos sobre la función
de las células nerviosas al nivel del comportamiento. Sherringion apuntó que la
función clave del sistema nervioso era la integración; el sistema nervioso era ca
paz de considerar las consecuencias de diferentes tipos de información y de de
cidir cual era la acción adecuada en base a éstas. Además, ilustró la capacidad in-
tegradora del sistema nervioso de tres modos distintos. En primer lugar, apuntó
que las acciones reflejas sirven como ejemplos de la integración de la conducta,
pues representan un comportamiento coordinado y dirigido en respuesta a una
señal de entrada determinada. Por ejemplo, en el reflejo de retirada de flexión y
extensión cruzada, la extremidad estimulada se flcxiona y retira rápidamente
en respuesta a un estimulo doloroso, mientras que, como parte de un ajuste pos-
tural, la extremidad opuesta se extiende (Sherringion, 1910). En segundo lu
gar, como cada reflejo espinal, independientemente de su complejidad, utiliza
la moloneurona espinal como salida, Sherringion (1906) afirmó que ésta era la
vía final común para todas las acciones integradoras clcl sistema nervioso. Final
mente. Sherrmgton descubrió (1932) algo que Ramón y Cajal no acertó a dedu
cir: que no todas las sinapsis eran excitadoras, y que algunas podían ser inhibido
ras. Teniendo en cuenta que en las motoneuronas convergen señales de entrada
tanto excitadoras como inhibidoras, Sherrington dedujo que las motoneuronas
representan un claro ejemplo del sustrato celular de la acción integradora del ce
rebro. Cada motoneurona debe valorar la influencia relativa de las señales inhi
bidoras y excitadoras antes de decidir si activa o no una vía final común que da
lugar a un comportamiento. Cada neurona repite, por tanto, de una forma básica,
la acción integradora del cerebro.
En las décadas de 1950 y 1960, el último y más influyente de los estudiantes
de Sherrington, John C. Eccles (1953), utilizó registros intracelulares de neuro
nas para revelar los mecanismos iónicos a través de los cuales las motoneuro-
nas generan las acciones inhibidoras y excitadoras que les permiten actuar como
la vía final común de la integración neural. Además, Eccles, Kart Frank y Micha-
el Fuortes descubrieron que una región especializada de las motoneuronas, el
segmento inicial del axón, era un componente crucial en la función integradora
o en la toma de decisiones en la neurona (Eccles, 1964; Fuortes y cois., 1957).
Este componente sumaba todas las señales de entrada excitadoras e inhibidoras
y generaba un potencial de acción sólo en el caso de que la exitación de la moto-
neurona superara a la inhibición en un grado critico determinado.
Los descubrimientos de Sherrington y Eccles implicaron que cada neurona
resuelve la competición entre excitación e inhibición utilizando en su segmento
inicial una estrategia en la que el ganador se lo lleva todo. Por tanto, se podía
estudiar un aspecto elemental de la acción integradora del cerebro a nivel celu
lar determinando cómo la suma de excitación e inhibición conduce a una res-
puesta integrada en su segmento inicial. De hecho, pronto se hizo evidente que

los estudios en motoncuronas permitían predecir lo que ocurría en todas las
neuronas cerebrales. Por consiguiente, la tarea inicial de comprender la acción
integradora del cerebro podía reducirse a entender la integración de señales en
determinadas neuronas.
La capacidad de extender el análisis de la comunicación neurona] a otras re
giones cerebrales estaba siendo utilizada ya por dos contemporáneos de Sherring-
lon, Edgar Adrián y John Langlcy. Adrián (1957) dcsarolló métodos de análisis ele
la unidad individual en el sistema nervioso central, haciendo posible el estudio
de la comunicación de cualquier parle del sistema nervioso a nivel de cada célu
la. En sus investigaciones. Adrián descubrió que prácticamente todas las neuro
nas utilizan un mecanismo común de comunicación en el interior de la célula: el
potencial de acción. En todos los casos, el potencial de acción era un proceso
eléctrico regenerativo a gran escala que funcionaba como un mecanismo de todo
o nada y se propagaba sin interrupción desde el segmento inicial del axón hasta la
terminal presinápuca. De este modo, Adrián demostró que lo que hacía que una
célula se convirtiese en célula sensorial y se especializase en la información visual
y otra fuese una célula motora que transmite información sobre un movimiento
no era la naturaleza del potencial de acción generado por cada una de ellas. Lo
que determinaba la función era el circuito al que pertenecía cada célula.
Otro contemporáneo de Sherrington, John Langley 0906), aportó las pri
meras pruebas (más tarde ampliadas por Olio Loewi, Henry Dale y Wilhelm
Fcldberg) de que en la mayoría de las sinapsis, la riunsmisíón sinóptica, que per
mitía la comunicación entre neuronas, era de naturaleza química. Así, el trabajo
de Ramón y Cajal. Sherrington, Adrián y Langley sentó las bases del conoci
miento, en la segunda mitad del siglo xx, de los mecanismos de comunicación
ncuronal, primero en términos biofísicos (iónicos) y después en términos mo
leculares.
Comunicación a larga distancia en el seno de las neuronas:

el potencial de acción
En 1937, Alan Hodgkin descubrió que un potencial de acción genera una

corriente local que basta para despolarizar la región adyacente de la membrana
del axón, lo que desencadena a su vez un potencial de acción. A través de este
proceso interactivo a lo largo de la superficie de la membrana, el potencial de ac
ción se propaga sin interrupción a lo largo del axón hasta la terminal nerviosa
(fig. 6-2 A). En 1939, Kenneth Colé y Howard Curtis descubrieron además que
cuando se genera un potencial de acción, la membrana del axón sufre un cambio
de conductancia iónica, lo que índica que el potencial de acción refleja el flujo
de la corriente iónica (fig. 6-2 B).
Neurociencia 219
Hodgkm. Andrcw Huxlcy y Bernhard Katz ampliaron estas observaciones

examinando cuáles son exaciamentc las corrientes que fluyen durante el poten
cial de acción En una serie de trabajos de referencia al inicio de la década de
1950, cuantifiearon las corrientes iónicas en el axón del calamar gigante (Hodg
km y cois . 1952). Esta idea, más tarde denominada hipótesis iónica, consistía
en que el potencial de reposo de membrana se producía mediante canales no
sensibles al voltaje (o de fuga) permeables sobre todo a K* y a través de la gene
ración y propagación del potencial de acción por dos vías de conductancia sen
sibles a voltaje, una selectiva para Na' y la otra para K* (fig. 6-2 C).
La hipótesis iónica de Hodgkin. Huxlcy y Katz sigue siendo uno de los prin
cipales descubrimientos de la neurociencia. Significó para la biología celular de
las neuronas lo que la estructura del ADN para el resto de la biología. Además,
permitió unificar el estudió celular del sistema nervioso en general, incluso el de
los canales torneos en general. Una de las virtudes de la hipótesis iónica era que
podía generalizarse para explicar los procesos que tenían lugar en todas las
membranas excitables eléctricamente, de forma que aportó el primer punto de
unión entre la neurobiología y los demás campos de la biología celular. Mientras
que la comunicación por medio de un potencial de acción es un mecanismo re
lativamente específico propio de las células nerviosas y musculares, la permeabi
lidad de la membrana celular a pequeños iones es una característica general
compartida por todas las células. Es mas, la hipótesis iónica de la década de 1950
fue tan precisa en sus predicciones que inició el camino para el gran desarrollo
de la biología molecular que llegaría en la década de 1980.
A pesar de su gran importancia, el análisis de Hodgkin, Huxley y Katz dejo al
gunas cosas sin explicar, como la naturaleza molecular de los poros de la bicapa
lipidien de la membrana y los mecanismos de selectividad iónica y de entrada.
Estos aspectos fueron abordados inicialmente por Bertil Hiile y Clay Arms-
trong. A finales de la decada de 1960, Hille ideó métodos que permitieron me
dir las corrientes de Na* y K’ de forma independiente (para una revisión, v. Hi
lle y cois., 1999). Utilizando fármacos que bloquean selectivamente una vía de
conductancia iónica pero no la otra. Hille fue capaz de deducir que las vías de con
ductancia del Na* y K* de Hodgkin y Huxley correspondían a proteínas de ca
nales iónicos independientes. En la década de 1970, Hille utilizó diferentes iones
orgánicos e inorgánicos de tamaño conocido para proporcionar las primeras es
timaciones del tamaño y de la forma del poro de Na* y K* de los canales. Estos
experimentos permitieron definir las características estructurales de cada canal,
el filtro selectivo o la región más estrecha del poro, y esbozaron una serie de
mecanismos físico-químicos que podían explicar cómo los canales de Na* son
capaces de excluir al K* y a la inversa, cómo los canales de K* excluyen al Na*.
En la misma época, Armstrong estudió el funcionamiento a modo de com
puerta en respuesta a un cambio en el voltaje de membrana. ¿Cómo se abre el ca
nal de Na* rápidamente en respuesta a un cambio de voltaje? ¿Cómo se cierra
Potencial de acción
Conductancia iónica
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Neurociencia 221
FIGURA 6-2. El potencial de acción (¡xig opuesta).

A. Este registro hislonco de un potencial de reposo de membrana y de un potencial de
acción fue obtenido por Alan Hodgkin y Andrew Huxley con una pipeta capilar colocada a
través de la membrana del a.von del calamar gigante en una solución de agua marina Los
marcadores de tiempo (500 Hz) en el eje horizontal están separados por 2 ms. La escala ver
tical indica el potencial del electrodo interno en milivolts. el agua en el exterior se consi
dera potencial cero.
B. Un incremento neto en la conductancia iónica de la membrana del axón acompaña al
potencial de acción Este registro histórico de un experimento realizado en 19)8 por Den
té Colé y Howard Curtís muestra el registro osciloscópico de un potencial de acción so-
breimpresionado a un registro simultaneo de la conductancia tónica.
C. La apertura secucncial de canales de Na' y K‘ sensibles al voltaje genera el potencial de
acción Uno de los grandes logros de llodgkin y Huxley fue separar el cambio total de
conductancia durante el potencial de acción, detectado primeramente por Colé y Curtis
(ítg. 6-2 B) en diferentes componentes que podían atribuirse a la apertura de canales de Na'
y K'. La forma del potencial de acción y de los cambios de conductancia subyacentes puede
ser calculada a partir de las propiedades de los canales de Na' y K' sensibles al voltaje.
((A]: De Hodgkin AL. Huxley AL Action potentials rccorded from inside a nerve fibbcr.
Sature 1939. 144: 710-711 (B|: Modificado de Kandel y cois , 2000. |C] De: Kandel F.R,
Schwartz )H. Jcssell T Principies of firmal Science |4 J ed | New York: McGraw-Hill, 2000.)
una vez abierto? Siguiendo los experimentos iniciales de Knox Chandler sobre
el acoplamiento entre excitación y contracción muscular, Armstrong midió las
pequeñas corrientes de compuerta que acompañaban el movimiento en el seno
de la región transmembrana del supuesto sensor de voltaje postulado por Hodg
kin y Huxley. Ello permitió realizar a predicciones estructurales sobre el nume
ro de cargas elementales asociadas al sensor de voltaje. Además. Armstrong
descubrió que una proteólisís intracclular moderada inhibe selectivamente la
inactivación de los canales de Na* sin alterar la activación dependiente de volta
je, de lo cual se deduce que la activación y la inactivación se producen median
te procesos moleculares diferentes (aunque, como mas tarde se demostró, ciné
ticamente asociados). La inactivación refleja la acción bloqueadora de un domi
nio proteico globular, una «bola» atada a la porción intracelular del canal por
una cadena peptídica flexible. Su entrada a la boca del canal depende de la acti
vación (apertura) previa de éste. Este simple modelo «mecánico» fue confirma
do por Richard Aldrich a comienzos de la década de 1990. Aldrich demostró que
existe un péptido «bola» citoplasmático aminoterminal fijado por una cadena
flexible que forma parte del canal de K* y conlleva su inactivación, tal y como
predijo Armstrong.
Hasta la década de 1970, la medición del flujo de corriente se llevaba a cabo
con la técnica de fijación del voltaje (voltagc-clatnp) desarrollada por Colé,
Hodgkin y Huxley, que delectaba el flujo de corriente que se producía tras la
apertura de miles de canales. Los métodos de patch-clamp creados por Erwin Ne-
her y Bert Sakmann revolucionaron la neurobiologia al permitir la caracteriza-
ción de las corrientes elementales que fluyen cuando un único canal iónico,
una sola pioteina de membrana, pasa de una conformación cerrada a una abier
ta (Nchcr y Sakmann, 1976) (v. fig. 6-4 A). Este avance técnico tuvo dos conse
cuencias adicionales. En primer lugar, el patch-clamp podía aplicarse a células de
diámetros tan pequeños como 2-5 pm, mientras que el vo/tagr-d«m/> se podía
aplicar sólo a células de 50 pm o más. Se posibilitó el estucho de las propieda
des biofísicas de las neuronas del cerebro de mamíferos y el de una gran variedad
de células diferentes de las neuronas. Estos avances permitieron deducir que
prácticamente todas las células tienen en su membrana externa (c incluso en sus
membranas internas) canales de Ca*' y K' similares a las de las células nerviosas.
En segundo lugar, la introducción del patch-cUnnping también permitió el análi
sis de los canales a nivel molecular, y no solo de los canales sensibles al voltaje
como los que hemos descrito hasta ahora, sino también de los canales sensibles
a ligando que abordamos a continuación.
Comunicac ión a corla distancia entre neuronas: la transmisión sinóptica
La primera prueba relevante que permitió generalizar la hipótesis iónica de

Hodgkin. Huxlcy y Katz fue el descubrimiento en 1951 por parte de Katz y
Paul Fatt de que, en su forma más sencilla, la transmisión sináptica química re
presenta una ampliación de la hipótesis iónica (Fatt y Katz, 1951, 1952). Estos
investigadores observaron que el receptor sináplico de los transmisores quími
cos era un canal iónico. Sin embargo, en lugar de ser dependiente de voltaje
como los canales de Na* y K*. el receptor sináplico estaba controlado química
mente por un ligando, tal y como habían propuesto previamente Langlcy, Dale,
Fcldbcrg y Locwi. Fatt y Katz, por un lado, y Takeuchi y Takeuchi, por otro, de
mostraron que la unión de acctilcolina (ACh), el transmisor liberado por la ter
minal nerviosa motora a sus receptoras produce la apertura de un nuevo tipo
de canal iónico, que es permeable tanto a Na* como a K* (Takeuchi y Takeuchi,
1960) (fig. 6-3). En las sinapsis inhibidoras, los transmisores, habitualmente áci
do y-aminobutírico (GABA) o glicina, abren canales permeables a Cl" o K* (Bois-
tel y Fatt, 1958; Ecclcs, 1964).
Entre 1930 y 1950, hubo una intensa controversia en la comunidad neuro-
científica sobre si la transmisión entre neuronas en el sistema nervioso central era
eléctrica o química. A principios de la década de 1950, Ecclcs, uno de los de
fensores de la transmisión eléctrica, utilizó registros intracelulares en motoneu-
ronas y descubrió que la excitación e inhibición sináptica en la médula espinal
estaban mediadas por una transmisión sináptica química. Además, descubrió
que los principios de la transmisión química deducidos por Fatt y Katz en sus es
tudios en sinapsis periféricas podían extenderse a las sinapsis del sistema nervio
so (Brock y cois., 1952; Eccles, 1953, 1964). Así, durante las décadas de 1960 y
¡íggWM
vAW cerrado
yW^Áiv^ if ¥........ Abierto
Va ■»WW **f>+*r±*y.+m
Uj 2 pA
A 20 ms
Receptor
|V
«i
n
Espacio
n*n extracelular
•A
l'?
v; Membrana
• * • t
•; ’^W gas----------
*/• *-••> Espacio
\v5 -> citoplasmático
B Canal selectivo de iones
FIGURA 6-3. Conductancia de algunos canales iónicos y visión preliminar de

la estructura de los canales.
A. Registro del flujo en algunos canales iónicos. Registro i>(Uch-clami> de flujo a travcS de un
único canal mientras pasa del estado cerrado al estado abierto.
B. Reconstrucción de la visión al microscopio electrónico de un complejo canal-receptor de
ACh en el pez Torpedo caUfornico. La imagen fue obtenida por procesamiento computa-
rizado de imágenes negativas tenidas de receptores de ACh. La resolución es de 1,7 nm, sufi
ciente para ver la estructura general pero no para visualizar los átomos. El diámetro del recep
tor y su canal es de unos 8.5 nm. El poro es mas amplio en la superficie externa c interna de
la membrana, pero se hace considerablemente mas estrecho en el seno de la bicapa lipidien.
El canal se extiende a cierta distancia hacia el espacio extracelular.
([Al: Cortesía de: B. Sakmann. |B): Adaptado de: estudios de Toyoshima y Unwin; de Kandcl ER.
SchwartzJH, Jessell T. Principies ojnciiral scicnct- |-L* ed.). New York: McGraw-Hill, 2000.)
1970, se analizó la naturaleza de la respuesta posisináptica en diversas sinapsis

químicas, entre ellas las mediadas por Ach, glutamato, GABA y glicina (p. cj.,
Walkins y Evans, 1981). En todos los casos, se observo que el transmisor se
une a una proteina receptora que regula directamente la apertura de un canal
iónico. Incluso antes de la aparición, en la década de 1980, de la clonación mole
cular, que consideraremos más adelante, era evidente a la luz de los estudios bio
químicos de Jean-Picrrc Changeux y de Arthur Karlin que en ios canales sensi
bles a ligando el lugar de unión del transmisor y el canal iónico constituyen do
minios distintos de una única proteína multimérica (consúltense las revisiones
en Changeux y cois., 1992; Cowan y Kandel, 2000; Karlin y Akabas, 1995).
Como en los canales sensibles al voltaje, los estudios del canal único de Ne-
her y Sakmann (1976) aportaron nuevos conocimientos sobre los canales sensi
bles a ligando. Por ejemplo, en presencia del ligando, el canal de Ach de la unión
neuromuscular de los vertebrados se abre durante un breve instante (1-10 ms de
media) y produce un pulso cuadrado de corriente hacia el interior, equivalente a
20.000 iones de Na* por canal y por ms. El extraordinario ritmo de translocación
de iones revelado por estas medidas del canal único confirmó directamente la
hipótesis iónica de que los iones involucrados en la señalización atraviesan la
membrana por movimiento electroquímico pasivo a través de canales transmem
brana acuosos, en vez de hacerlo por medio de trasnsportadores de membrana
(fig. 6-3 A).
Después de la demostración de la naturaleza química de la transmisión en
las sinapsis centrales y periféricas, los ncurobiólogos comenzaron a intuir que
la comunicación de todas las sinapsis estaba mediada por señales químicas. Sin
embargo, en 1957, Edwin Furshpan y David Pottcr (1957) descubrieron que en
la fibra gigante del cangrejo de río, la transmisión sinóptica era eléctrica. Poste
riormente, Michacl Bennctt (1972) y otros autores demostraron que la transmi
sión eléctrica era generalizada y ocurría en diferentes sinapsis de vertebrados e
invertebrados. Por consiguiente, los ncurobiólogos aceptan actualmente la
existencia de dos grandes tipos de transmisión sinóptica: la eléctrica, que de
pende de corrientes a través de uniones gap que unen el citoplasma de las célu
las pre y postsináplica, y la química, en la que las células pre y postsináptica no
guardan continuidad, sino que están separadas por un espacio extracelular, de
nominado hendidura sinóptica (Bennett, 2000).
Las proteínas implicadas en la generación de los potenciales

de acción y en los potenciales sinópticos tienen características
comunes
En la década de 1980. Shosaku Numa, Lily Yeh Jan, Yuh Nungjan, William
Catlerall, Steven Heinemann, Peter Seeburg, Heinrich Betz y otros investigado-
Neurociencia 225
res, clonaron y expresaron canales sensibles al voltaje de Na*, Ca2* y K\ asi como
canales sensibles a ligando para ACh, GABA, glicina y glutamaio (Armstrong y
Hillc, 1998; Creen y cois., 1998; Numa, 1989). En estudios biofísicos previos
ya se habían investigado bastante estos canales y, en consecuencia, la clonación
molecular se encontraba en una posición aventajada para aportar nuevos cono
cimientos sobre la topología de membrana y las subunidades que componen las
proteínas de los canales sensibles al voltaje y a ligando (Armstrong y Hille, 1998;
Colquhoun y Sakmann, 1998). La clonación molecular reveló que todos los ca
nales sensibles a ligando tienen un diseño general común y que este diseño com
parte características con los canales sensibles al voltaje.
Basándonos en la identidad de secuencia, los canales sensibles a ligando
pueden dividirse en dos superfamilias: a) receptores de glutamaio (de tipo
NMDA [N-metil-D-aspartaiol y de tipo no-NMDA), y b) receptores de otras
moléculas transmisoras pequeñas: Ach nicotínicos, 5-hidroxitriptamina, GABA,
glicina y ATP (Green y cois., 1998) (fig. 6-6). Entre ellos, disponemos de infor
mación más detallada sobre los receptores Ach nicotinicos del músculo esque
lético (fig. 6-3 B). Este receptor se compone de cuatro subunidades diferentes
denominadas a, (3, y y existen dos subunidades a que forman parte de un canal
de cinco subunidades (a^Pyó). Las imágenes tridimensionales muestran que este
canal compuesto por cinco subunidades rodean a un poro que contiene agua
(figs. 6-3 B y 6-4). Como había indicado previamente Hille, el canal parece dividi
do en tres regiones: una región de entrada relativamente grande en la superficie ex
terna, un poro transmembrana estrecho, de un grosor de tan sólo unos pocos diá
metros atómicos, que selecciona los iones en función de su tamaño y su carga, y
una región de salida mayor en la superficie interna de la membrana plasmática.
El primero de los canales dependiente de voltaje en ser clonado, el canal de
Na* cerebral, se compone de una subunidad mayor (a) y dos menores (f3). La
subunidad u está ampliamente distribuida y es la principal subunidad forma-
dora de poros, esencial para el flujo transmembrana de Na', mientras que las
subunidades menores son reguladoras y se expresan sólo en algunos subtipos de
células (en las que participan en el ensamblaje y la inactivación de canales). La
subunidad a está compuesta por un único péptido de unos 2.000 aminoácidos y
cuatro dominios internos repetidos de estructura idéntica. Cada dominio contie
ne seis segmentos transmembrana (SI a S6) que al parecer son a helicoidales, y
un bucle P reentrante. Este último conecta los segmentos S5 y S6 y forma la boca
externa y el filtro selectivo del canal.
Los canales sensibles al voltaje de Ca2* son similares al canal de Na* en su es
tructura general. Sin embargo, cada uno de los canales de K* clonados codifica
sólo un dominio de unos 600 aminoácidos, que contienen seis regiones trans
membrana y el bucle P. Como puede deducirse de su estructura, se requieren
cuatro de estas subunidades para formar un canal funcional (bien como homo-
tetrámeros o como heterotetrámeros).
Canal de Na* I II III IV Espacio

r\ r\ extracelular
-¿W a
Éffi.
v w
Espacio
citoplasmátíco
COOH
Canal de Ca7-
1 4
COOH
NH
Canal de K*
u
COOH
nh2
A
Subunidad receptora de ACh, Subunidad receptora de glutamato

GABA y glicina
NH?
/ Unión al ligando
I COOH
>
COOH
B
227
FIGURA 6-4. Topología en la membrana de los canales sensibles al voltaje y

a ligando (jwg o/mrstíi).
A. Topología básica de la subumdad a del canal sensible al voltaje de Na' y los segmentos
correspondientes de los canales sensibles al voltaje de Ca2' y K'. La subunidad a de los ca
nales de Na' y Ca2* consiste en una única cadena poltpeptidica con cuatro repeticiones de
seis regiones helicoidales a. Se cree que la región S4. la cuarta región helicoidal constituye
el sensor de voltaje Un conjunto de aminoácidos en la región P cnirc la quinta y la sexta
hélices « penetra en la membrana en forma de dos hebras Se cree que las cuatro repeticio
nes de la región P delimitan el poro El canal de K'. en cambio, tiene una única copia de
las seis hélices o y de la región P Cuatro de estas subunidades se ensamblan para formar un
canal completo
B. Topología de membrana de canales sensibles a los neurotransmisorcs Ach. GABA, glici
na v kainato (un tipo de ligando de receptores de glutamalo).
(|A|: Adaptado de: Caitcrall. 1088 y Stevens, 1991 [B]: De: Kandel ER. Schwartz JH. |es-
sell T Principies of iicunil Science [4 Jcd | New York: McGraw-Hill. 2000 )
La información sobre las secuencias moleculares que se obtuvo con el clona-

jc molecular mostró la asombrosa conservación de las moléculas de los canales
y, al mismo tiempo, obligó a estudiar la estructura de estos canales. Uno de los re
cientes avances en la biología de los canales iónicos lia sido los primeros pasos
en el conocimiento de esta estructura. La primera en ser conocida fue la del ca
nal de K* (llamado KcsA) de la bacteria Strcpfotnyccs lividuns. La secuencia de
aminoácidos del canal KcsA es casi igual a la del canal de K' rectificador que par
ticipa en la regulación del potencial de membrana en reposo. La secuencia de
aminoácidos de estos canales predice sólo dos dominios transmembrana conec
tados por un bucle P, mientras que los canales de K* sensibles al voltaje, que
han sido más estudiados, tienen seis dominios transmembrana. Cuando se re
constituye en bicapas liptdicas, el canal KcsA forma un tetrámero. La estructura
de 3,2 A descrita por Roderick MacKinnon y colaboradores reveló que el tetrá-
mcro tiene dos hélices a iransmembrana conectadas por la región P (Doyle y
cois.. 1998) (figs. 6-5 A y 6-5 B).
En retrospectiva, es remarcable la precisión con que esta estructura había sido
anticipada por los estudios biofisicos de Hille y Armstrong, que habían afirma
do, correctamente, que el filtro selectivo era una región estrecha junto a la cara
externa de la membrana rodeada de residuos polares. Sin embargo, sorprenden
temente el poro del canal no está rodeado de aminoácidos hidrofilicos, sino que
contiene residuos glicina-tirosina-glicina que son característicos de prácticamen
te todos los canales selectivos para K*. El estrecho canal del filtro selectivo se en
sancha rápidamente en forma de reloj de arena para formar un «lago» en el
seno de la membrana, en el que tic 60 a 100 moléculas de agua difunden las
cargas de los iones de K* que se encuentran en esta cavidad. En los bucles P hay
cuatro hélices a cortas que tienen sus campos electrostáticos negativos dirigidos
a la cavidad, estabilizando más el ion K' que se encuentra en el seno del filtro
ulutamato Membrana
celular
Intracelular
Filtro selectivo de K*
B
iJEmgsTsraiünj—
FIGURA 6-5. Estructura cristalográfica de un canal de K‘ rectificador y un

receptor de glutamato bacterianos (pctg opuesta).
A(l). Vista de un canal de K‘ bacteriano en una sección a través del plano de la membra-
na Sc muestran las cuatro subimidades, cada una de un color diferente. Las belices trans-
membrana se disponen a modo de cono invertido.
A(2). Vista lateral del canal con tres iones de K' Las hélices del poro contribuyen al dipo
lo negativo que estabiliza el ton de K* en la camara interna llena de agua. Los dos iones de
K' exteriores están unidos débilmente al filtro de selectividad formado por la región P
B. Esquema de un receptor bacteriano de gluiamalo sensible a ligando con un poro para KV
Las regiones cxtracelnlarcs del canal poseen una secuencia similar a los dominios de
unión al ligando de los receptores de glutamato (rojo) L_a región del poro se asemeja al
puro de un canal de potasio invertido (azul)
([ A2]: De: Doylc DA, Moráis Cabral J, Pfuetzner RA y cois. The structurc of the potassium
channel: molecular basis of K' conduction and selectivity. Science 1958; 280: 69-77
[B1 Imagen cortesía de E Gouaux: v. Chcn y cois., 1999.)
de selectividad. Finalmente, hay un largo túnel hidrofobico lleno de agua que

llega hasta el citoplasma.
La calidad de las imágenes de MacKinnon era tal que consiguió incluso ver
dos iones K* en el filtro de selectividad. Por tanto, en total se colocan 3 iones K'
en distintos lugares del poro, cada uno separado del otro por unos 8 Á. La idea
de un poro capaz de alojar tres iones K’ había sido intuida por Uodgkin alrede
dor de 50 artos antes. La estructura de MacKinnon aportó explicaciones para la
selectividad y la conducción de los canales de K\ Lo que nos falta por conocer
son los mecanismos de control dependiente de voltaje.
Las subunidades de membrana de muchos canales de K’ sensibles al voltaje
se asocian con otras proteínas conocidas como subunidades |i (Isorn y cois.,
1994). Una de las funciones de las subunidades fi es modificar el control de los
canales de K*. Recientemente, MacKinnon y colaboradores han conseguido
descubrir la estructura de la subunidad p de los canales de K* sensibles al volta
je de las células eucariotas (Gulbis y cois., 1999). Como los componentes de
membrana del canal de K\ las subunidades P tienen una estructura simétrica re
petida en cuatro ocasiones. Sorprendentemente, las subunidades son similares
a las enzimas oxidorreductasas, con un centro activo para un cofactor de nicoti-
namida. Varias características estructurales del centro activo de la enzima, como
su localización con respecto al eje de simetría, implican que podría inlcractuar
de forma directa o indirecta con el sensor de voltaje del canal de K*. Por tanto, la
química oxidativa de la célula podría estar intrínsecamente unida a los cambios
en el potencial de membrana mediante la interacción de las subunidades a y (i de
los canales de K+ sensibles al voltaje.
La expresión de los receptores sensibles a ligando tampoco está limitada a or
ganismos multicelulares. Por ejemplo, se ha conocido recientemente que inclu
so las procariotas poseen receptores funcionales de glutamato sensibles a ligan-
do. Cric Gouaux y sus colaboradores (Chen y cois., 1999) han clonado y expre
sado un canal dependiente de gluiainato en la cianobactcria Syna liocysfis PCC
6803, y han aportado una sorpresa más: el receptor tiene una estructura trans
membrana similar a la del canal KcsA y forma un poro selectivo para K*. De
este modo, este receptor esta relacionado tanto con los canales rectificadores de
K' como con los receptores de glutamato de las células encanólas (fig. 6-5 B)
La región cxtracelular guarda homología en su secuencia con el dominio de
unión al ligando de los receptores de glutamato, mientras que la región del
poro es similar a un canal de K* invertido. Tras estos descubrimientos, Gouaux y
colaboradores han propuesto que el receptor de glutamato de las procariotas es
el precursor de los receptores de las encartólas. Ademas, este receptor supone el
eslabón perdido entre los canales de K' y los receptores de glutamato, de lo cual
se deduce que tanto los canales iónicos sensibles a ligando como los sensibles
al voltaje tienen una estructura similar y derivan de una antepasado bacteriano
común.
Los receptores sinápticos acoplados a proteínas G producen

señales sinópticas lentas
En la década de 1970, Paul Greengard y otros investigadores empezaron a en

contrar pruebas de que los neurotransmisores que activan los canales sensibles a
ligando (ionotrópicos) para producir potenciales sinápticos breves que duran
sólo milisegundos (glutamato, ACh, GABA, serotonina) también mteraccionan
con un segundo tipo de receptores de mayor tamaño (denominados receptores
mctaboirópicos) que dan lugar a respuestas sinópticas lentas que persisten du
rante segundos o minutos (consúltese una revisión en Nestrlcr y Greengar,
1984). Así, una sola neurona presináptica que libera un único transmisor es ca
paz de producir una amplia variedad de acciones en diferentes células diana rne-
díame la activación de distintos receptores ionotrópicos o metabotrópicos.
La clonación molecular reveló que las respuestas sinápticas lentas son trans-
ducidas por miembros de una superfamilia de receptores con siete dominios
transmembrana, que no se unen directamente a canales iónicos sino que lo ha
cen de forma indirecta al acoplarse a proteínas G. Las proteínas G conectan este
tipo de receptores a las enzimas cfectoras, que sintetizan segundos mensajeros
como el AMPc, el GMPc, el diacilglicerol y los metabolitos del ácido araquidóni-
co. Las proteínas G y los mensajeros secundarios pueden activar algunos canales
directamente, aunque es más habitual que estos mensajeros activen otras molé
culas de señalización, generalmente una proteín-cinasa que regula la función del
canal fosforilando la proteína del canal o una proteina reguladora asociada a él
(para una revisión, v. Ncstler y Greengard, 1984). La familia de los receptores
con siete dominios transmembrana acoplados a proteína G es amplia y sus
Neuroi3Ü1SHI 231
miembros funcionan no sólo como receptores para pequeñas moléculas y pop

ados transmisores, sino también como receptores sensoriales para la visión y el
olfato.
1:1 estudio de los potenciales sinópticos lentos mediados por segundos men
sajeros ha añadido varias características nuevas a nuestras nociones sobre la
transmisión química. Cuatro de ellos son especialmente importantes. En pri
mer lugar, los sistemas de segundo mensajero regulan la función de los canales
actuando sobre sus dominios citoplasmálicos. Este tipo de regulación de canal
puede lograrse por tres vías diferentes: a) mediante la fosforilación de la protcí-
na del canal por parte de una protcin-cinasa activada por un segundo mensaje
ro, l>) mediante la interacción entre la proteína del canal y una proteina G activa
da por el receptor ligado, o c) mediante la unión directa de un nucleótido cíclico
a la proteína del canal, como en el caso de los canales iónicos de los fotorre-
ceplores o de las células receptoras olfativas controladas por AMPc o GMPc. F.n
segundo lugar, a través de segundos mensajeros, los transmisores pueden mo
dificar diversas proteínas de los canales, activando una respuesta molecular
coordinada en la célula postsináptica. En tercer lugar, los segundos mensajeros
pueden translocarsc al núcleo y modificar proteínas reguladoras de la transcrip
ción, controlando asi la expresión génica. Por tanto, los segundos mensajeros
pueden modificar proteínas preexistentes y también regular la síntesis de nuevas
proteínas. Este último tipo de acción sinóptica puede producir cambios durade
ros en las sinapsis. Finalmente, estamos empezando a apreciar las diferencias
funcionales tic las acciones sinópticas lentas. Mientras que las acciones sinópti
cas rápidas son básicas para el comportamiento rutinario, las acciones sinópticas
lentas son habitualmente moduladoras y actúan en circuitos neuronales regulan
do la intensidad, la forma y la duración de un determinado comportamiento
(Kandel y cois., 2000).
El transmisor químico es liberado en la terminal presináptica

en paquetes multimoleculares
Además de aportar la primera visión sobre la estructura y la función de los re

ceptores postsinápticos sensibles a ligando responsables de la transmisión post
sináptica, Katz y Fatt también realizaron investigaciones básicas para el análisis
molecular de la liberación de transmisores desde las terminales presinópticas
con el descubrimiento de su naturaleza cuántica (revisada en Klatz, 1960). Jun
to con Fatt y José del Castillo, Katz descubrió que los transmisores químicos
como la ACh no son liberados como moléculas individuales sino en paque
tes multimoleculares denominados unidades cuánticas. En la unión neuromuscu-
lar, cada unidad cuántica posee unas 5.000 moléculas de transmisor (del Casti
llo y Katz, 1954; Fatt y Katz, 1952). Cada unidad cuántica de ACh (y de otras
pequeñas moléculas transmisoras como el glutamato y el GABA) está almace

nada en un pequeño organillo, denominado vesícula sinóptica, y se libera por
exocitosis en lugares especializados de la terminal prcsináplica llamados zonas
activas. En respuesta a un potencial de acción presináptico, cada zona activa li
bera habilualmente 0 o 1 unidades cuánticas, de forma probabilistica (fig. 6-6).
Las sinapsis que liberan grandes cantidades de transmisor para generar una gran
respuesta poslsináptica, como las de la sinapsis neuromusculares, contienen va
rios centenares de zonas activas (Hcuser, 1977) (v. figs. 6-8 A y 6-8 B) En el sis
tema nervioso central, en cambio, muchas terminales presinápticas contienen
una única zona activa.
Fau y Katz (1952) descubrieron que las sinapsis liberan unidades cuánticas
espontáneamente, incluso en ausencia de actividad, produciendo los potenciales
sinópticos minúsculos espontáneos. Para una zona activa, el ritmo de liberación es
pontánea es bastante bajo, de alrededor de 10'/s. En respuesta a un potencial de
acción presináptico, la frecuencia de liberación se eleva drásticamente, aunque
de forma transitoria, a alrededor de 1.000/s. En escasos milisegundos, el ritmo
de liberación de unidades cuánticas retorna de nuevo a su nivel de reposo. Gra
cias a los trabajos de Katz y Ricardo Milcdi, asi como a los estudios de Rodolfo
Llinas, que el Ca2' intracelular es la señal clave que desencadena el incremento
en la liberación de unidades cuánticas. Cuando el potencial de acción llega a la
terminal, abre canales de Ca2* sensibles al voltaje, que son más numerosos jun
to a la zona activa. La entrada de Ca2' resultante produce acumulaciones locali
zadas de Ca2' (a > 100 pM) en microdominios de la terminal presináptica. junto
al sitio de liberación de la zona activa. El incremento local en la concentración
de Ca2' aumenta la probabilidad de fusión de vesículas y la liberación del trans
misor. Muchas terminales presinápticas también tienen receptores ionotrópicos
y metabotrópicos para transmisores, y éstos, a su vez, regulan la entrada de Ca2'
durante el potencial de acción y modifican la liberación de transmisores.
Los análisis cinéticos indican que en la liberación por exocitosis de los neu-
rotransmisores desde las vesículas sinópticas interviene un ciclo compuesto por
al menos cuatro etapas diferentes: a) el transporte (o movilización) de vesículas
sinópticas desde un pool de reserva (anclado al citocsqueleto) a un pool liberable
en la zona activa, b) la unión o acoplamiento de las vesículas a sus sitios de li
beración en la zona activa; c) la fusión de la membrana de la vesícula sinóptica
con la membrana plasmática durante la exocitosis, en respuesta a un incremen
to local del Ca2* intracelular, y el) la recuperación y reciclaje de la membrana de
la vesícula tras la exocitosis.
La purificación bioquímica y la clonación molecular de las proteínas que par
ticipan en diferentes aspectos del ciclo de liberación de vesículas supuso un gran
avance en el estudio de la liberación de transmisores (fig. 6-7). El trabajo de Paul
Greengard sobre las sinapsis y su papel en la plasticidad sinóptica a corlo plazo,
el de Tilomas Sudhof y Richard Scheller sobre las proteínas asociadas a vesfeu-
Neurociencia 233
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Eslimulo
10 ms Amplitud de los potenciales de placa (mV)
A B
FIGURA 6-6. La naturaleza cuántica de la liberación de neurotransmisores.

Los neuroiransmisores se liberan en incrementos unitarios fijos o unidades cuánticas. Cada
unidad cuántica de transmisores produce un potencial poststnáptico de amplitud fija. La
amplitud del potencial poslsináptico depende de la unidad cuántica multiplicada por el nu
mero de unidades cuánticas tic transmisor.
A. Registros intrucelulares epte muestran el cambio en el potencial al aplicar a un nervio mo
tor ocho estímulos consecutivos de la misma magnitud Para reducir la salida de transmisor
y mantener los pequeños potenciales de placa pequeños, el tejido fue bañado en una solución
pobre en Ca’’ (y rica en Mg’*) Lies respuestas al estimulo vanan Dos impulsos son fallidos,
dos producen potenciales unitarios y los otros producen respuestas que son aproximadamen
te dos o cuatro veces la amplitud del potencial unitario. Los potenciales espontáneos minia
tura del fin tic placa (5) son similares en tamaño al potencial de unidad cuántica.
B. Naturaleza cuántica de la liberación de neurotransmisores. Iras registrar muchos poten
ciales de placa, se como y se represento el numero de respuestas de cada amplitud. La dis
tribución de respuestas presenta una serte tle picos. El primero, en 0 mV, representa los fallos
de liberación. El primer pico a 0,4 mV representa el potencial unitario, la menor respuesta
lograda. Esta respuesta unitaria es de igual amplitud que los potenciales espontáneos minia
tura (inserto). Los otros picos del histograma se producen en amplitudes que son múltiplos
integrales de la amplitud del potencial unitario, luí linca gruesa muestra una distribución
de Gauss teórica adaptada a los datos del Instograma. Cada pico c-stá ligeramente difundi
do, reflejando el hecho de que la cantidad de transmisor en cada unidad cuántica varia al
azar alrededor del pico. La distribución de ampliiudcs de los potenciales espontáneos minia
tura, mostrados en el inserto, también siguen una curva de Gauss (linca gruesa).
(|A|: Adaptado de: Liley, 1956. |B]: Adaptado de: Boyd y Martin, 1956.)
las, así cotno el de Pietro de Camilla sobre la recuperación de membranas han

contribuido a nuestro conocimiento actual de la dinámica de movilización,
acoplamiento y liberación de las vesículas sinápticas (para consultar revisiones,
v. Bock y Schellcr, 1999; Fcrnández-Chacon y Sudhof, 1999). Aunque ya cono-
</?
ffl
c
1 Movilización Membrana
o ©
c vesicular
©
cr Transportador
to
do vesículas
8
o
2 Transporte
CAM/
Cmasa I
4 Poro
GTP 3 Acoplamiento de fusión O
r- -
Sinaptotagmína
Srnaptofisma
VAMP s. (P65)
(smapto-
brevina
Membrana
plasmática
i-
SNAP-25
/Canales de "T™
Canal del poro
Toxina tetánica/ ¡ Ca*’
Sintaxina Sintaxina-/• de lusión?
Toxina botulínica *....
u-Letrotoxina ..........
FIGURA 6-7. Proteínas asociadas a la membrana de las vesículas de ter

minal.
Este esquema muestra proteínas de las vesículas sinópticas y algunos de sus supuestos re
ceptores y funciones. Se suponen diferentes compartimentos para 1) el almacenamiento
(donde las vesículas están sujetas al citocsqueleto); 2) el transporte y direccionanncnto de
las vesículas a las zonas activas; 3) el acoplamiento de las vesículas a zonas activas y su pre
paración para la liberación, y -1) la liberación. Algunas de estas proteínas son objetivos para
neurotoxinas que actúan mediante la modificación de la liberación de transmisores. VAMP
(sinaptobrevina), SNAP-25 y sintaxina son objetivos para la toxina tetánica y bolulinica.
dos mctaloproteasas dependicnies de zinc, y son escindidas por estas enzimas. La ct-latro-
toxina, una toxina de araña que genera una depleción masiva de vesículas y liberación de
transmisores, se une a las neurexinas. 1) Las sinapsinas son proteínas asociadas a vesículas
que podrían regular las interacciones entre las vesículas sinópticas y elementos del citoes-
qucleto de la terminal nerviosa 2) Las Rab GTPasas parecen estar implicadas en el trans
porte de vesículas en el interior de la célula, y también en su direccionamienio en la terini-
nal nerviosa. 3) En el acoplamicnio, la fusión y la liberación de vesículas tienen lugar dis
tintas interacciones entre las proteínas vesiculares y las de la membrana plasmática de la
terminal nerviosa: la VAMP (sinaptobrevina) y la sinaptoiagmma (p65) están localizadas en
la membrana vesicular, y las sinlaxinas y las neurexinas en la membrana de la terminal ner
viosa. Las flechas indican las posibles interacciones observadas en los estudios i»i viiro.
4) Se desconoce cuales son las proteínas vesiculares y de la membrana plasmática que com
ponen el poro de fusión. La sinaptofisina. una proteína de membrana integral de las vesícu
las sinópticas, es fosforilada por tirosín-cinasas y podría regular la liberación. Los trans
portadores de vesículas participan en la concentración del neurotransmisor en el seno de la
vesícula sinóptica.
(De: Kandel ER, Sehwariz JH Jessell T. Principies ojricura! sciericc |4.a ed.|. New York: Mc-
Graw-Hill, 2000.)
235
ccmos la mayoría de las moléculas que participan en el proceso, todavía no tene

mos un conocimiento preciso de los sucesos moleculares que controlan las cua
tro etapas cinéticas de la liberación de transmisores. En algunos casos, sin em
bargo. ya se lian realizado algunos avances.
Mediante la reconstrucción experimental del sistema cíclico de las vesículas.
James Rothman y sus colaboradores lian podido identificar las proteínas que son
esenciales para la formación, el direccionamiento, el reconocimiento y la fusión
de las vesículas (Nickel y cois., 1999; Parlati y cois., 1999; Sollner y cois., 1993).
Rothman y colaboradores han propuesto un modelo basado en estos estudios,
según el cual la fusión de vesículas requiere la participación de proteínas donantes
especializadas (cepos de vesículas o v-snene) intrínsecas de la membrana vesicu
lar que son reconocidas por determinadas proteínas receptoras de la membrana
diana u objetivo (cepos diana o t-snare), que se unen a ellas.
Rothman, Scheller y colaboradores lian descubierto que dos proteínas locali
zadas en la membrana plasmática de la terminal nerviosa (sintaxina y SNAP-25)
parecen tener las propiedades de las t-snare de la membrana plasmática, mientras
que las sinaptobrevinas/VAMP (proteina de membrana asociada a vesículas)
localizadas en la membrana de las vesículas sinapticas tienen las propiedades
de las proteínas donantes o v-snriir. La importancia de estas tres proteínas ce
po (VAMP, sintaxina y SNAP-25) en la transmisión sináptica se hizo patente
al descubrirse que son el objetivo de varias neurotoxinas de clostridios, unas
ineialoproteasas que inhiben de forma irreversible la transmisión sináptica. Los
estudios de reconstitución posteriores de Rothman y sus colaboradores mostra
ron que la fusión podía ocurrir con liposomas que contienen cepos v y i (Weber
y cois., 1998). Finalmente, los estudios estructurales de Rcinhard Jahn y sus
colaboradores basados en microscopía electrónica de criofijacion rapida (quick-
Jreeze/dcep-ctch) y cristalografía de rayos X demostraron que la VAMP forma una
estructura helicoidal enrollada con la sintaxina y la SNAP-25 que, al parecer,
promueve la fusión vesicular al hacer que la membrana plasmática y la vesicu
lar estén en posiciones contiguas (Hanson y cois., 1997; Su i ton y cois., 1998).
Por tanto, a la luz de estos estudios, la fusión de las vesículas podría producirse
mediante un mecanismo en bobina helicoidal análogo al utilizado por proteínas
de fusión víricas (Bock y Scheller, 1999; Nickel y cois., 1999; Parlati y cois.,
1999; Sollner y cois., 1993). De hecho, la VAMP se asemeja a un péptido de fu
sión vírico.
Uno de los descubrimientos mas importantes que surgieron de la investiga
ción sobre las proteínas asociadas a las vesículas sinápticas es que los conjuntos
de moléculas similares a las implicadas en la liberación evocada de transmiso
res son importantes también para su liberación constitutiva. De hecho, existen
homólogos de los cepos v y i que participan en muchos pasos del tránsito de
membrana y de la fusión de vesículas constitutivas, como el tránsito de vesícu
las desde el retículo endoplastnático al aparato de Golgi. Por tanto, las propieda-
des de los cepos v y i no explican por si solas la espenlica y la estrecha regula

ción dependiente de Ca2* de la fusión vesicular característica de la liberad on
evocada de transmisores de las terminales nerviosas. Sudhol lia aportado prue
bas de que esta etapa dependiente de Ca2* esta regulada por proteínas tle vesí
cula prcsinápticas denominadas siiiítp/o/íigmimis (o p65). I.as smapiotagminas
contienen dos dominios C2 bomólogos a la región reguladora de la protcm-cina-
sa C que se une al Ca2‘ y a fosfolipidos. De ello dedujo Sudbof que las sinapto-
tagminas podrían insertarse en la bicapa fosfolipidica pivsinaptica en respuesta
a la entrada de Ca2-. sirviendo de sensor de Ca:' para la cxocitosis. De hecho, tal
y como demostró Charles Stevcns, los ratones con deficiencia del gen de la si-
napiotagmina-1 carecen de la fase rapida sincronizada dependiente de Ca2'. aun-
que sí poseen cierta liberación espontánea (que no depende tle la entrada de
Ca2’) (Fcrnándcz-Chacón y Sudbof, 1999).
El ncuwtiansmisor es recapitulo por transportadoics de membrana
La acctilcolina fue la primera sustancia transmisora en ser identificada. Du

rante el estudio de su función, pronto resultó evidente que su acción era inte
rrumpida por la enzima acculcolincsicrasa. lista enzima se localiza en la mem
brana basal cerca del receptor de ACh y regula la cantidad tic ACb disponible
para la interacción con el receptor, asi como la duración de su acción. En con
secuencia. los fármacos que inhiben la acculcolincsterasa potencian y prolongan
el efecto sinápiico de la ACh.
Basándose en estos descubrimientos del sistema colmérgico, la mayoría de los
ncurobiólogos aceptaron en la década de 1950 que todos los sistemas do ncuro-
transmisores serían inactivados del mismo modo mediante degradación enzimá-
tica. Así. cuando se descubrió que la noradrenahna era un transmisor autónomo,
se esperaba encontrar las enzimas que la degradaban. Pero en 1959, Julius Axcl-
rod y sus colaboradores descubrieron que las acciones de la noradrenahna no se
interrumpían mediante degradación enzimálica, sino por un mecanismo de
tipo bomba que transportaba la noradrenahna de nuevo a la terminal nerviosa
prcsináptica (Hcrtting y Axelrod, 1961; lvcrscn, 1967). Pronto se encontraron
mecanismos de recaptación similares para la serotonina y para otros neutrotrans-
misores anímicos y aminoacídicos. De hecho, el mecanismo de degradación cn-
zimáiica que inactiva la ACh es una excepción, y no la regla. Las bombas de rc-
captación representan la forma habitual que emplea el sistema nervioso para
inacttvar los ncurotransmisores amínicos y aminoacídicos tras su liberación en
la sinopsis. Muchos fármacos, entre ellos los antidepresivos, son potentes inhibi
dores de la recaptación de noradrenahna y de serotonina. Algunos antidepresi-
vos cficaccs, como la fluoxctina, son inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (1SRS).
Neura 237
Transmisores pept uticos
Además de lilx-rar moléculas de pequeño tamaño, gracias a las investigaciones

tic Tilomas Hoklelt y colaboradores sabemos que las neuronas también liberan
pequeños péptidos que actúan como transmisores Existen vanas decenas de pep-
udos que actúan tic este modo, lo cual obliga a plantearse la siguiente cuestión:
¿en qué se parecen sus acciones a las de los neurotransmisores clásicos? Inicial-
mente, se creía que las neuronas que contenían peptidos eran una clase diferente
tic células: las células ncurocntlocrinas. Sin embargo, Hoklelt y colaboradores
mostraron que los peptidos y las pequeñas moléculas transmisoras clásicas como
la ACh. la norepinefrina y la serotonina pueden coexistir en la misma neurona. El
significado funcional de la cotransmisión se ha conocido en las dos últimas dé
cadas En la glándula salivar, por ejemplo, las neuronas colinérgicas parasimpáti-
cas contienen peptidos similares al VIP, y las neuronas simpáticas noradrcncrgicas
contienen ncuropéptido Y (NPY). En ambos casos, estos peptidos aumentan la
acción de los transmisores clásicos: el VIP induce una vasodilatación c incremen
ta los efectos secretores de ACh. mientras que el NPY causa vasoconstricción, al
igual que la noradrenalina (Hokfelt, 1991). Los estudios tic selección génica (gene
largcliug) en ratones están comenzando a revelar muchas funciones adicionales
de los transmisores neuropeplídicos en el sistema nervioso central.
Propiedades plásticas de las sinapsis
Ramón y Cajal formuló por primera vez el principio de la cspecificultul de co

nexión: consiste en que una neurona determinada no se conecta con otra al azar
sino que, durante el desarrollo, las neuronas forman conexiones especificas con
otras neuronas y no con otras. La precisión de estas conexiones que caracteriza
al sistema nerviso planteó importantes cuestiones: ¿cómo se integran durante su
formación los complejos circuitos neuronalcs del sistema nervioso maduro?,
¿cómo se combinan las propiedades del cerebro, una vez ha establecido conexio
nes específicas y precisas con la conocida capacidad de animales y humanos de
adquirir nuevos conocimientos en forma de aprendizaje?, y ¿cómo se retiene esc
conocimiento, una vez aprendido, en forma de memoria?
Ramón y Cajal propuso una solución a este problema en su «Croonian Lcctu-
re» de 1894, en la que sugirió que «el ejercicio mental facilita un mayor desarro
llo del aparato protoplasmático y de las colaterales nerviosas en la parte del cere
bro utilizada. De esta forma, las conexiones existentes entre grupos de células
podrían ser reforzadas por multiplicación de las ramas terminales del apéndice
protoplasmático y de las colaterales nerviosas. Además, estas conexiones previas
también podrían ser reforzadas mediante la formación de nuevas colaterales y
expansiones protoplasmáticas».
El fisiólogo Alcxandcr Porbcs formulo en 1922 una solución alternativa

para el almacenamiento ele la memoria. Este investigador propuso que la memo
ria no se conservaba gracias a amibios plásticos en la fuerza sinaplica como los
propuestos por Ramón y Cajal, sino mediante la actividad resonante dinámica en
un bucle cerrado, interconectado, de neuronas autorrecxcitadoras. Esta hipóte
sis fue perfeccionada en 1938 por Rafael Lorentc de Nó. estudiante de Ramón y
Cajal, que en sus análisis de circuitos neuronalcs y en los de su mentor descu
brió que las neuronas estaban frecuentemente interconectadas en forma de cade
nas cerradas, vías circulares que podían mantener información reverberante.
La hipótesis de la plasticidad sináplica también fue cuestionada por B. Deslis-
1c Bums en su influyente libro de 1958 la corteza cerebral ele los mamíferos (The
Mammalian Cerebral Cortex). Adoptando una visión dinámica, Burns puso en
duda de este modo los mecanismos de plasticidad:
Los mecanismos de facilitación sinaptica que se lian ofret ido como posibles expli
caciones de la memoria [..1 han resultado decepcionantes. Antes de aceptar cual
quiera de ellos como la base celular que acompaña a la formación de reflejos condi
cionados, debería ampliarse considerablcmenic el tiempo en el que se ha observado
que operan. Los repetidos fracasos de los neurofisiólogos al intentar explicar la me-
moría mediante la facilitación sináptica demuestran que. tal vez han estado buscan
do un tipo de mecanismo equivocado. (Burns, 1958; pags. 96-97.)
Inicialmcntc, la distinción entre estas dos ideas, los cambios dinámicos en

oposición a los cambios plásticos como explicación del almacenamiento de la
memoria, fue estudiada expcrimcmalmenic en invertebrados. I os estudios de al
macenamiento de la memoria no declarativa en el caracol marino A/dysict mos
traron que la memoria ocasiona cambios plásticos en la fuerza sinaptica, y no
bucles autorrcexcitadorcs de neuronas. Estos estudios mostraron que las formas
sencillas de aprendizaje (habituación, sensibilización y condicionamiento clási
co) producen cambios funcionales y estructurales en la fuerza sinaptica de vías
sensoriales específicas que pueden persistir durante dias, y que estos cambios si
nópticos acompañan el curso temporal del proceso mnemónico (Castellucci y
cois., 1970; Kandel y Spcnccr, 1968). Estos descubrimientos confirmaron las hi
pótesis de Ramón y Cajal. que se han convertido ahora en uno de los principales
temas del estudio molecular de la memoria: aún cuando las conexiones anatómi
cas entre neuronas se desarrollan de acuerdo a un plan, su fuerza y eficacia no
están enteramente predeterminadas y pueden ser alteradas mediante la experien
cia (Squire y Kandel, 1999).
Los modernos estudios de psicología cognitiva sobre la memoria han revela
do que su almacenamiento no es uniforme, y que existen como mínimo dos
formas principales: memoria declarativa (o explícita) y memoria no declarativa
(o implícita). La memoria declarativa es la que habitualmentc se conoce como
memoria. Consiste en los recuerdos conscientes de hechos y sucesos: personas.
Neuroig&íéfc 239
lugares y objetos. lisia memoria involucra al lóbulo temporal medial y a una es
tructura localizada en su interior el hipocampo. La memoria no declarativa, es
decir, la habituación, la sensibilización, el condicionamiento clásico y operativo
y varios hábitos, consiste en el recuerdo inconsciente de estrategias y habilidades
motoras y perceptivas (Squire y Zola-Morgan, 1991). En los invertebrados, estos
recuerdos se suelen almacenar en vías sensoriales y motoras especificas. En los
vertebrados, ademas, se almacenan también en tres grandes estructuras subcor-
ucalcs: la amígdala, el cerebelo y los ganglios básales (Milncr y cois., 1998).
Los estudios conductuales sobre la memoria no declarativa simple y la me
moria declarativa compleja habían mostrado previamente que ambas pasan por
un mínimo de dos fases temporalmente diferentes: una memoria a corto plazo,
que dura minutos, y una memoria a largo plazo, que dura chas o más tiempo
(Milncr, 1965, Milncr y cois,, 1998). Estas dos fases difieren no solo en su cur
so temporal, sino también en su mecanismo molecular: la memoria a largo pla
zo requiere de la síntesis de nuevas proteínas, un proceso que no es necesario
en la memoria a corto plazo. Los estudios moleculares en Aplysia y en ratones
han revelado que en ambas etapas de la memoria conductual se producen dis
untas fases moleculares de plasticidad sináptica (Abel y cois., 1997. Bourt-
chouladzc y cois . 1994, Montarolo y cois., 1986). En Aplysia, estas etapas se
han estudiado especialmente en el contexto de la sensibilización, una forma de-
aprendizaje en la que un animal refuerza sus respuestas reflejas a estímulos
previamente neutros, tras la presentación de un estimulo aversivo (Byrnc y
Kandcl. 1996; Carew y cois., 1983; Squire y Kandcl. 1999). La memoria conduc
tual a corto y a largo plazo para la sensibilización ocasiona un refuerzo a corto y
largo plazo de las conexiones sinápticas entre la neurona sensitiva y la neurona
motora que generan este reflejo. En estas conexiones, la scrotonina, un ncuro-
transmisor liberado in vivo por las ínterneuronas activadas por estímulos sensibi
lizadores, da lugar a una potenciación sináptica a corto plazo que dura minutos
y se produce como resultado de la modificación covalenic de proteínas preexisten
tes catalizada por la protcín-cinasa A (PKA) y la protcin-cinasa C (PKC) dependien
tes de AMPc. En cambio, la facilitación que dura varios días es el resultado del
desplazamiento de la PKA y la protein-cinasa activada por mitógenos (MAPK) al
núcleo de la neurona sensitiva, donde estas cinasas activan el CREB-1 (CREB.
Camp responsiva element binding) y desactivan el represor CRF.B-2, causando la
inducción de una serie de genes de respuesta inmediata y, finalmente, la creación
de nuevas conexiones sinápticas (Bartsch y cois., 1995. 1998).
El almacenamiento de la memoria no declarativa en Drosophila se produce
mediante una cascada de inducción génica similar (Dubnau y Tully, 1998; Yin y
Tully, 1996; Yin y cois., 1995), y lo mismo ocurre con la memoria espacial y la de
reconocimiento de objetos, que son formas de memoria declarativa (explícita)
que pueden ser estudiadas en ratones (Abel y cois., 1997; Bourtchouladze y
cois., 1994; Impey y cois., 1996, 1998, 1999; Silva y cois., 1998), lo cual indica
que estos mecanismos podrían estar bastante generalizados entre especies. Tan
to en Aplysia como en ratones, las manipulaciones experimentales que reducen
el nivel del represor CREB-2 o incrementan el nivel del activador CREB-1 po
tencian la facilitación sinaptica y amplifican el almacenamiento de memoria
(Bartsch y cois., 1995; Yin y cois., 1995). Asi, esta serie de mecanismos podría
ser general y participar tanto en la memoria declarativa como en la no declarati
va, y tanto en vertebrados como en invertebrados.
La necesidad de que se activara la transcripción de genes aporto una explica
ción molecular provisional para la observación conductual de que la memoria a
largo plazo precisa de la síntesis de nuevas proteínas. Este requerimiento, sin
embargo, planteó un nuevo problema; ¿como puede la activación de genes en
el núcleo conducir a cambios a largo plazo en la concciividad de las sinapsis que
están activas y no en las sinapsis inactivas? Los estudios recientes han mostra
do que esta plasticidad especifica, espacialmentc restringida, requiere la activi
dad del activador CREB-1 en el núcleo y la síntesis local de proteínas en las cé
lulas sensitivas expuestas a la scrotonina (Casadio y cois., 1999; Martin y cois.,
1998).
Esta facilitación específica de sinapsis puede ser reproducida por otra sinap
sis de la neurona. Una vez iniciada la facilitación específica de sinapsis a largo
plazo, los estímulos que por sí mismos sólo inducen una facilitación transitoria
son capaces de dar lugar a una facilitación a largo plazo y desarrollar nuevas co
nexiones cuando se aplican a una rama secundaria (Casadio y cois., 1999; Mar
tin y cois., 1998). Frey y Morris (1997) han descubierto una forma similar de
plasticidad sinaptica a largo plazo en el hipocampo. Como hemos visto, el hi
pocampo, una región esencial para la memoria declarativa, participa en el alma
cenamiento de memoria de los objetos y del espacio (Milner y cois., 1998).
En 1973, Tim Bliss y Tcrjc Lomo descubrieron que las principales vías sinapticas
del hipocampo, entre ellas la vía colateral de Schaffer, participan en la plasticidad
sinaptica a largo plazo (potenciación a largo plazo, LTP) en respuesta a una cade
na de estimulación a alta frecuencia (fig. 6-8). En los estudios posteriores de
Graham Collingridge, Roger Nicoll y otros investigadores se observó que la
LTP en la vía colateral de Schaffer depende de la activación de un receptor
NMDA para gluiamaio en la célula postsináplica (la célula piramidal de la región
CAI), lo que produce una entrada de Ca2‘ y la activación de la proteín-cinasa lia
Ca*' dependiente de calmodulina (CaMKUa) (puede consultarse una revisión
en Collingridge y Bliss, 1995).
La relación entre la LTP en la vía colateral de Schaffer y la memoria espacial
no es perfecta (p. ej., Zamanillo y cois., 1999, donde se expone esta disociación).
Sin embargo, diversos experimentos han mostrado que la interferencia de LTP
en esta vía (mediante hnoch out de genes del receptor NMDA o mediante la ex
presión de transgenes dominantes negativos) afecta tanto a la representación del
espacio por parte de las neuronas del hipocampo (células de lugar) como a la
pSrCqi-MI 11=1
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CA 3
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B Tiempo (h)
FIGURA 6-8. El fenómeno de la potenciación a largo plazo.

Potenciación postetánica a largo plazo del hipocampo.
A(l). Esquema de una sección parasagual del hipocampo que muestra un electrodo de estimu
lación bajo el haz angular (ab) que activa fibras de la vía perforante (pp) y un microelccirodo
de registro en la capa molecular del área dentada (AD). Fim, fimbria; Hipp fiss, fisura hipocám-
pica; Rec, electrodo de registro; Slim, electrodo estimulador.
A(2). Disjxisición de los electrodos para la estimulación de la vía experimental y la via control
ten el hipocampo coniralaieral).
B. Amplitud de la población del potencial excitador posisinápttco (EPSP) para la vía expe
rimental (puntos negros) y la vía control ipsilateral (puntos blancos) cti función del tiem
po y de las cadenas de impulsos de condicionamiento (15/s durante 10 s) indicados |xir fle
chas. Cada valor es el promedio de 30 respuestas. Los valores se representan como porcen
taje de la media del valor de precondicionamiento de la población (pop) EPSP.
(De: Bliss TVP, Lomo T. Long-lasting potcntiation of synaptic transmisión in the dcntalc
arca of the anacsthelized rabbit following stimulation of the pcrforanl path. The Journal
of Physiology 1973; 232: 331-356.)
memoria del espacio en el animal sano (Mayfort y Kandel. 1999; Tsien y cois.,
1996) (fig. 6-9). Además, la potenciación de la LTP en la vía colateral de Schaf-
fer da lugar a una potenciación paralela del almacenamiento de memoria para
diversas tareas declarativas (Han y Stcvens, 1999; Tang y cois., 1999).
Salida al discrimíname
de potenciales de acción
A Al aparato de seguimiento
del ratón
I
támara
de TV \
•■
• ■
*•*
• ••
* •» • •
••
• • *•«
Sr
A B
FIGURA B-9. Detección de las células de lugar en el hipocampo de los ma-

míferos.
A. Cámara de registro utilizada para registrar el patrón de activación de las células de lugar
La cabeza de un ratón que se encuentra en el interior de la cámara se sujeta a un cable de
registro que esta unido a un aparato capaz de reconocer el orden de los potenciales de ac
ción (spikes o puntas) de una o mas células CAI piramidales (de lugar). Mientras el ratón
explora la cámara, la localización de una luz sujeta a su cabeza es registrada por una cáma
ra de TV. La salida va a parar a un aparato de seguimiento que delecta la posición del ra
tón. La presencia de potenciales en función de la posición se aísla y se utiliza para formar
patrones btdimensionales del ritmo de actividad que pueden ser analizados cuantitativa
mente o visualizados como mapas codificados en color de este ritmo.
B. Patrones de activación de una sesión de registro de una única célula de lugar piramidal
de la región CAI hipocámptca. Los colores más oscuros (violeta o rojo) indican frecuencias
elevadas de actividad y el color más claro (amarillo) indica una baja frecuencia de actividad.
Ames de la sesión, se extrajo al animal y, posteriormente, se volvió a colocar en el recinto
circular. Durante la sesión, el ratón explora todas las áreas del recinto de igual manera. Sin
embargo, cada célula de lugar sólo se activa cuando el ratón se halla en un lugar especifi
co. Cada vez que se devuelve al ratón a la cámara, las células de lugar se activan cuando el
animal ocupa el mismo lugar en la que se activaron las mismas células previamente. El pa
trón de actividad de una determinada célula del ratón permanece estable.
(Cortesía de: R Mullcr.)
Neurodiénciá 243
A pesar de estos intentos iniciales de relacionar la LTP con el almacenamiento

de memoria conductual, todavía no disponemos de suficiente información sobre
la mayoría de los principales aspectos de la plasticidad stnáptica del hipocampo
en relación con la memoria. Por ejemplo, la facilitación utilizada experimental
mente para inducir la LTP emplea frecuencias de disparo difícilmente utilizadas
en condiciones normales. La forma de LTP utilizada en la mayoría de experi
mentos es, por tanto, un marcador de la capacidad general de plasticidad sinap-
tica. Todavía se desconoce como el animal utiliza realmente esta capacidad. Ade
mas, aunque se suele aceptar que la LTP es inducida postsinápticamentc (me
diante la activación del receptor NMDA y la consiguiente entrada de Ca2*), no
hay consenso sobre si los mecanismos de expresión son postsinápticos o prcsi-
napticos. Esta falta de consenso podría indicar que el mecanismo de expresión
de la LTP es complejo y que podría ser mecanismo coordinado pre y postsináp-
tico. Por ultimo, el hipocampo es sólo uno de los componentes de un sistema
más amplio cortical temporal medial. Falta por saber cómo interaccionan los
componentes de este sistema y cómo se relacionan con las zonas ncocorticalcs
de almacenamiento.
El futuro del estudio de la señalización neuronal
Estmctura molecular, máquinas moleculares e integración

de las vías de señalización
Durante las ultimas cuatro décadas, hemos realizado importantes progresos

en el conocimiento de la señalización neuronal y la plasticidad sináptica desde
un enfoque reduccionista. La caracterización molecular de los canales sensi
bles al voltaje y de ligando y de los numerosos receptores acoplados a proteí
nas G ha supuesto un gran avance respecto a los hallazgos iniciales de Hodg-
kin, Huxley y Katz, y ha revelado la uniformidad estructural de las diferentes
moléculas implicadas en la señalización neuronal. El esclarecimiento de la se
cuencia principal de estas proteínas también ha servido para demostrar la
coincidencia en las funciones señalizadoras de las proteínas de las neuronas y
de otras células. Por ejemplo, muchas de las proteínas que participan en la
exocitosis de vesículas sinápticas son utilizadas para el transporte de vesícu
las y para la secreción en otras células, incluso en levaduras. Del mismo modo,
la bacteriorrodopsina, una proteina de membrana bacteriana, es el modelo es
tructural para la comprensión de los receptores de siete dominios transmem
brana acoplados a proteínas G como los que se activan por la luz, los odoran
tes o los transmisores químicos. Los receptores de esta clase participan en cier
tas formas de aprendizaje y memoria y podrían ser importantes para la alerta
y la atención en primates.
Aunque sólo estemos iniciando la era de la biología estructural de los ca

nales sensibles al voltaje y al ligando, ya podemos apreciar que el conocimiento
molecular de los receptores y canales iónicos es considerable. Comparativa
mente, los obstáculos encontrados en el estudio de los canales y receptores no
fueron excesivos. Las propiedades esenciales de los receptores y los canales
están contenidas en una entidad molecular única, y estas funciones fueron ca
racterizadas por los primeros estudios biofísicos y de química de las proteí
nas. Por tanto, la información inicial sobre la secuencia proteica principal sir
vió para crear modelos de topografía proteica en la membrana y para definir
los dominios que representan el sensor de voltaje, el de unión al ligando, el
poro y la puerta de inactivación, l as posteriores nuuagcncsis dirigidas a de
terminados lugares permitieron una rápida evaluación de estas predicciones,
y estos experimentos aportaron mucha información porque la estructura de
los canales y receptores predecía la existencia de diferentes dominios mo
dulares.
Sin embargo, en la actualidad sabemos que muchos de estos receptores, como
los receptores NMDA y AMI’A para glutamato, no funcionan solos sino que po
seen dominios ciloplasmáticos especializados que sirven de plataformas para el
ensamblaje de maquinas proteicas importantes para la señalización. Por consi
guiente, al abandonar el estudio de los canales iónicos y centrarnos en la señali
zación citoplasmatica, estamos entrando en un área más compleja de interacción
entre proteínas y entre diferentes vías de señalización intracclulares en las que la
función depende menos de la propiedad de las moléculas implicadas y los reor
denamientos intramoleculares que de la coordinación de diversos procesos mo
leculares.
Afortunadamente, en la búsqueda de algunos de los componentes de esta
maquinaria multimolecular, como las proteínas presinápticas encargadas del
direccionamicnto y el acoplamiento de las vesículas a los lugares de libera
ción o el ensamblaje de la maquinaria molecular de fusión y exocitosis, el es
tudio de la transmisión sináptica será más sencillo gracias a las investigacio
nes paralelas en otras áreas de la biología celular, como el tránsito en las
membranas y los mecanismos de fusión vírica y celular en sistemas no neuro-
nales. Así, a pesar de las nuevas realidades y de las complejidades que afronta
el estudio de la señalización citoplasmatica y la liberación de transmisores,
parece razonable afirmar que estos problemas se solventarán en un futuro pró
ximo y que la fase romántica de la señalización neuronal, la transmisión si
náptica y la plasticidad sináptica llegará a su fin en las primeras décadas del
siglo xxt.
Los grandes desafíos del enfoque reduccionista en las próximas décadas del
siglo xxi serán de dos tipos: el primero, su aplicación a las enfermedades, y el
segundo, su capacidad para contribuir al análisis de los sistemas cerebrales res
ponsables de la cognición.
Neurociencia 245
Biología molecular de la enfermedad
Durante las dos últimas décadas hemos progresado considerablemente en el

análisis de los genes implicados en las enfermedades ncurológicas, especialmen
te en las enfermedades monogcnicas. listos avances tan notorios podrían signifi
car que en la próxima década podría producirse una gran transformación de la
neurología (consúltese una revisión en Cowan y cois., 1999). En cambio, el pro
greso en la comprensión de las complejas enfermedades poligcnicas que caracte
rizan a la psiquiatría lia sido notablemente mas lento.
El análisis de las enfermedades monogcnicas se inició a principios de siglo,
pero se aceleró considerablemente en 1989 cuando Louis Kunkel y sus colabo
radores lograron clonar el gen de la distrofia muscular de Duchenne, y descu
brieron que la proteina codificadora, la distrofina, es homologa a la ci-actinina y
a la espectrina, dos proteínas del citoesqueleto que se encuentran en la superfi
cie interna de la membrana plasmática del músculo (Hoffman y Kunkel, 1989;
Hoffman y cois., 1987). Kunkel y sus colaboradores demostraron que, en las for
mas graves de la distrofia de Duchenne, la proteina distrófica (distrofina) está to
talmente ausente, mientras que en una forma más leve, la distrofia de Bccker, se
encuentra la proteína funcional, pero en cantidades reducidas. Kcvin Campbell
y sus colaboradores ampliaron estas investigaciones al mostrar que la distrofina
es sólo un componente de un complejo mayor de glucoproteínas (el complejo
distroglucoproteiná) que une el citoesqueleto del sarcoplasma a la matriz cxtrace-
lular (Straub y Campbell, 1997).
En 1993 se dio un segundo gran paso en el análisis de las enfermedades mo-
nogénicas cuando James Gusella, Nancy Wcxlcr y sus colaboradores del Hun-
tington’s Disease Collaborative Research Group aislaron el gen responsable de
la enfermedad de Huntington. Este equipo de investigadores descubrió que el
gen contiene una amplia serie de repeticiones CAG, con lo cual esta enfermedad
puede clasificarse junto con otras enfermedades ncurológicas, en una nueva cla
se de patologías: las enfermedades por repetición de trinucleótidos. Estas repeti
ciones se descubrieron por primera vez en el gen responsable del retraso mental
por X frágil (Kremer y cois., 1991; Vcrkerk y cois., 1991). Posteriormente, se
descubrió que otras enfermedades hereditarias del sistema nervioso tenían re
peticiones similares. El conjunto de las enfermedades por repetición de trinudeó-
tidos constituye el mayor grupo de enfermedades ncurológicas transmitidas de
forma dominante (consúltense las siguientes revisiones: Paulson y Fischbeck,
1996; Reddy y Housman, 1997; Ross, 1997). Basándose en la naturaleza de las
repeticiones, las enfermedades por repetición de trinucleótidos pueden dividir
se en dos grupos: el tipo 1 y el tipo 11 (Paulson y Fischbeck, 1996).
En las enfermedades de tipo l, como la enfermedad de Huntington, el núme
ro de repeticiones CAG no acostumbra a superar las 90. Las repeticiones se en
cuentran en la región codificante del gen, son traducidas como una repetición de
poliglutamina y causan la enfermedad mediante un mecanismo de ganancia de

función. La observación de que las repeticiones de glutamina forman laminas,
con seis a ocho residuos por hebra sugirió a Max Peruiz y sus colaboradores
(1994) que las repeticiones podrían actuar como una cremallera polar que se
une y atrapa otras copias de la misma protema o de otras proteínas, impidiendo
que ejerzan su función normal y obligándolas a formar grandes agregados que
serían tóxicos para las células. En el caso de la enfermedad de Humingion, Pe
ruiz postuló que la acumulación de huntinglina en las neuronas podría conlle
var la formación de agregados proteicos tóxicos similares a los observados en la
enfermedad de Alzheimer o en ciertas enfermedades priónicas. Los estudios re
cientes han demostrado la existencia de dichos agregados nucleares, aunque to
davía se desconoce si son la causa o la consecuencia de la enfermedad.
Las cn/cnmdadcs por repetición de tipo II. que incluyen al X frágil, tienen repe
ticiones en regiones reguladoras no traducidas en posiciones 5' y 3' y evitan que
el ARNm y la proteína se expresen. En el X frágil, por ejemplo, no se expresa la
proteína FMR1 La proteína normal contiene dominios de unión al ARN (Wa-
rren y Aslilcy, 1995), y en una paciente con retraso mental grave la mutación
no estaba en la región reguladora sino en la región codificadora. Una mutación
puntual en uno de los dominios de unión al ARN es suficiente para causar la
enfermedad. Estas enfermedades se manifiestan por una menor expresión dismi
nuida del gen o por su ausencia, y la enfermedad no es progresiva sino que per
manece estable desde su aparición precoz en adelante.
Incluso en el caso de las enfermedades neurodegenerativas monogénicas, el
problema de definir la base molecular de la enfermedad no se acaba con la iden
tificación de los genes minados. En varias formas familiares de enfermedades
ncurológicas, como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotro-
fica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig), la identificación de isoformas de la pro-
teína mutada no ha servido para conocer la base celular de la enfermedad. Por
ejemplo, se sabe que las mutaciones con ganancia de función en la superóxido
dismutasa 1 (SOD1) causan ciertas formas familiares de ELA, pero este dato no
basta para descifrar la naturaleza de la alteración en la función de esta proteína.
Del mismo modo, la identificación de formas muladas de las proteínas sinuclcí-
na y parkina responsables de ciertos casos familiares de la enfermedad de Par-
kinson ha dejado sin resolver como las formas alteradas de estas proteínas con
ducen a la degeneración de las neuronas dopamincrgicas mesencefálicas. Ade
más, tanto en estas dos enfermedades como en la de Huntington, las proteínas
alteradas son expresadas ampliamente por casi todas las neuronas del sistema
nervioso central, pero en cada enfermedad degeneran sólo unas neuronas. La
aparición de métodos más refinados que permitan traducir la información obte
nida por sccuenciación genómica a información bioquímica sobre la función de
las proteínas en cada clase de neuronas, las denominadas aproximaciones pro-
teómicas, será fundamental para resolver estas cuestiones.
247
De todas las enfermedades monogénicas, quizás el progreso mas espectacular

se ha logrado al demostrar los defectos que conllevan a las miotonias heredita
rias, las parálisis periódicas y ciertas formas de epilepsia. Se ha demostrado que
los defectos residen en canales iónicos del músculo sensibles al voltaje o a li
gando. listas enfermedades se conocen ahora como canalopatias, enfermedades
de la función de los canales iónicos (consúltese una revisión de Brown, 1993.
Cowan y cois., 1999, Ptacck, 1997, 1998). Como puede deducirse de las expli
caciones previas, el progreso en la comprensión de estas enfermedades puede
atribuirse directamente al amplio conocimiento de la función de los canales
iónicos que ya estaba disponible.
Por ejemplo, la parálisis periódica hiperpotasémica y la paramiotonia congc-
nita, dos canalopatias que se producen por mutaciones en la subunidad a del ca
nal de Na*, son causadas por diferentes mutaciones dominantes que producen
una hiperactividad del canal de Na* debida a la alteración de los mecanismos de
inactivación, al modificar el voltaje necesario para la activación del Na* o al en
ternecer el acoplamiento de la activación y la inactivación (consúltense las revi
siones de Brown, 1993 y Ptácek y cois., 1997). Como era evidente en los estu
dios fisiológicos previos, la inactivación rápida y completa del canal de Na* es
esencial para un funcionamiento fisiológico normal de las células nerviosas y
musculares (Catterall, 2000). Estas mutaciones no ocurren al azar, sino que se
producen en tres regiones especificas del canal: la puerta de inactivación, el re
ceptor de la puerta de inactivación y el sensor de voltaje, regiones que son fun
cionalmente importantes de acuerdo con los estudios biofísicos y moleculares
previos.
Al contrario que estas enfermedades monogénicas, la identificación de la base
genética de otras enfermedades neurodegenerativas ha sido más lento. Con todo,
recientemente se han producido progresos en algunas enfermedades complejas,
como la de Alzheimer. Esta enfermedad se inicia con una marcada pérdida de
memoria y se caracteriza por una perdida neuronal en la corteza cerebral, el hi
pocampo. la amígdala y el núcleo basal (el origen principal de las proyecciones
colinérgicas a la corteza). A nivel celular, la enfermedad se caracteriza por dos le
siones: ci) un depósito extracelular de placas neuríticas, que están compuestas
principalmente por amiloidc (3 (A|3). un pépiido de 42/43 aminoácidos, y b) un
depósito intracelular de ovillos neurofibrilares, compuestos por haces de fila
mentos helicoidales de la proteína asociada a microtúbulos ími. Se han identifi
cado tres genes asociados a la enfermedad de Alzheimer familiar: a) el gen que
codifica la proteína precursora de (i-amiloidc (APP), b) la presenilina 1, y c) la
presenilina 2.
El estudio de la genética molecular de la enfermedad de Alzheimer también
ha aportado los primeros datos sobre un gen que modifica la gravedad de una
enfermedad degenerativa. Los diferentes alelos del gen apo E sirven de puente
entre las enfermedades monogénicas y la complejidad con que nos encontramos
en las enfermedades poligénicas. Como de mostraron Alan Roses y sus colabo

radores, un determinado alelo de la apolipoprotetna E (apo-F.4) constituye un
factor de riesgo significativo para la enfermedad de Alzhcimcr de inicio tardío,
actuando como un modificador dependiente de la dosis de la edad de inicio
(Slritimaiicr y Roses, 1996).
Estos descubrimientos sobre la apo-H4 son esperanzadores y abren la puer
ta a la comprensión del área complicada de las enfermedades psiquiátricas.
En ellas, el ritmo de progreso ha sido decepcionante debido a dos razones. En
primer lugar, las enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia, la depre
sión. el trastorno bipolar o la ansiedad tienden a ser complejas y poligcnicas.
En segundo lugar, antes incluso de la aparición de la genética molecular, la
neurología había conseguido localizar las principales enfermedades neurológi-
cas en diferentes regiones del cerebro. En cambio, sabemos muy poco sobre el
sustrato anatómico de las enfermedades psiquiátricas. Por tanto, es necesario
lograr un conocimiento fidedigno de la ncuropatología de las enfermedades
mentales.
Problemas de los sistemas en el estudio de la memoria

y de otros estados cognitivos
Como demuestran estas consideraciones sobre el sustrato anatómico de las

enfermedades psiquiátricas, no es fácil para la ncurociencia entender aspectos de
la biología de la función normal y de la enfermedad, cuya complejidad trascien
de a la célula individual implicando a la fuerza computacional inherente a los
grandes sistemas de células que se encuentran sólo en el cerebro.
Por ejemplo, en el caso de la memoria, hemos considerado sólo la célula y
los mecanismos moleculares del almacenamiento de la memoria, que son com
partidos, al menos en parte, por la memoria declarativa y la no declarativa.
Pero, por el momento, sabemos poco sobre los sistemas de la memoria: cómo
participan las distintas regiones del hipocampo y el lóbulo temporal medial
(el subículum y las cortezas entorrinal, parahipocainpal y perirrinal) en el alma
cenamiento de la memoria no declarativa y cómo la información de cada una
de estas regiones se transfiere para su consolidación en el ncocóriex. También
desconocemos la naturaleza del recuerdo de la memoria declarativa, que re
quiere de un esfuerzo consciente. Estas cuestiones y otras que aparecerán en
las próximas secciones harán evidente que el conocimiento de los sistemas ce
rebrales requiere algo más que la estrategia de abajo hacia arriba de la biolo
gía molecular y del desarrollo, y que deberán aplicarse métodos de estudio
arriba hacia abajo propios de la psicología cognitiva, la neurología y la psiquia
tría. Finalmente, será necesario hacer una síntesis a modo de puente entre am
bos métodos.
Neuro ■i 249
Ensamblaje de circuitos neuronales
1:1 priiu ipal objetivo de los estudios en ncurobiología del desarrollo ha sido
descubrir los mecanismos celulares y moleculares que permiten a las neuronas
formar conexiones precisas y selectivas con neuronas vecinas a través de las si-
napsis, una selectividad en la que se basa la función normal de estos circuitos
en el cerebro maduro. Los intentos por explicar cómo se ensamblan los circui
tos neuronales se han centrado en cuatro etapas secucnciales. En síntesis, estas
etapas son las siguientes: la especializado!! en distintos tipos de neuronas, el
crecimiento dirigido de los axones, la selección de las neuronas adecuadas con
que establecer sinapsis y, por último, el perfeccionamiento de las conexiones
mediante la eliminación de determinadas neuronas, axones y sinapsis. En los
últimos años, el estudio de estos procesos ha progresado enormemente (Cowan
y cois., 1997) y, en cierta medida, cada una de estas etapas se ha consolidado
como una disciplina experimental propia.
En este apartado de la revisión, empezaremos describiendo algunos de los
avances principales en nuestro conocimiento de los procesos que dirigen la crea
ción de conexiones neuronales, centrándonos sobre todo en los descubrimientos
celulares y moleculares de las ultimas dos décadas. A pesar de haberse produ
cido progresos sustanciales, todavía hay un vacío importante entre los estudios
de circuitos neuronales en su etapa de desarrollo y en su etapa funcional.
De hecho, en el contexto de esta revisión, podríamos cuestionar si los esfuerzos
por descifrar los mecanismos que controlan la creación de conexiones neurona
les han ayudado a comprender las funciones del cerebro maduro. De igual
modo, merece la pena considerar si los estudios del desarrollo nos ofrecerán al
guna perspectiva interesante sobre este tema en un futuro inmediato. Cuando
abordemos el progreso de los estudios sobre la formación del sistema nervioso,
intentaremos explicar por qué existe este vacio y describir cómo los progresos
técnicos recientes en la capacidad de manipular la expresión génica de las neu
ronas en formación nos podría aportar nuevos métodos experimentales que per
mitirán estudiar la función de los intrincados circuitos del cerebro maduro. De
este modo, debería ser posible establecer más relaciones entre el estudio del de
sarrollo y el de los sistemas de circuitos neuronales funcionales.
La aparición de las perspectivas actuales sobre la formación

de las conexiones neuronales
Las perspectivas actuales sobre la naturaleza de las complejas etapas que se

requieren para la formación de los circuitos neuronales se basan en varias disci
plinas experimentales distintas (Cowan, 1998). Empezaremos tratando, separa
damente, algunos de los avances conceptuales en nuestros conocimientos sobre
la generación de los distimos tipos de neuronas, el control de la supervivencia de

las neuronas y la forma en que las diferentes clases de neuronas establecen vías
y conexiones selectivas.
Señalización inductiva, expresión génica y control

de la identidad neuronal
La generación de la diversidad neuronal representa un ejemplo extremo del

problema general acerca de la determinación de los destinos de las células em
brionarias, en el sentido de que la diversidad de tipos ncuronales, que se estima
en varios centenares (Slcvcns, 1998), excede con creces el de otros tejidos y ór
ganos. En cualquier caso, como ocurre con otros tipos celulares, el destino de las
neuronas se define mediante la interacción entre dos clases principales de fac
tores. La primera clase la constituyen moléculas de señalización de la superficie
celular o secretadas, que, de forma característica, son producidas por grupos
de células embrionarias localizadas que funcionan como centros organizadores.
Estas señales secretadas influyen en la vía de diferenciación de las células veci
nas activando la expresión de determinantes intrínsecos de la célula. Estos deter
minantes dingen la expresión de genes cfectorcs que definen las propiedades fun
cionales posteriores de las neuronas, es decir, su identidad. El examen de las vías
que vinculan la acción de los factores secretados a la expresión y la función de
los determinantes intrínsecos de las células constituye la base de las investigacio
nes destinadas a descubrir cómo se establece la diversidad neuronal.
La primera contribución importante e influyente en estudios posteriores so
bre la diferenciación de las células nerviosas fue el experimento de trasplante
de organizador de Hans Spemann y Hilde Mangold, realizado a principios de la
década de 1920 (Spemann y Mangold, 1924). Spemann y Mangold demostra
ron que las células cctodermicas originales podían transformarse en células
nerviosas en respuesta a señales segregadas por células de una región especiali
zada del embrión en etapa de gástrula, denominada región organizadora. Las cé
lulas organizadoras trasplantadas mantenían su destino mesodérmico normal,
pero eran capaces de producir un cambio drástico en el destino de las células ve
cinas, induciendo la formación de un segundo eje corporal que incluía un siste
ma nervioso correctamente desarrollado por duplicado.
Los descubrimientos de Spemann y Mangold desencadenaron una búsqueda
intensa c inicialmente infructuosa de la identidad de los factores inductores
neurales más importantes. Sin embargo, los principios de la señalización induc
tiva revelada por el experimento del organizador se extendieron a otros teji
dos, en parte gracias a los estudios de Clifford Grobstein, Norman Wessells y
sus colaboradores en las décadas de 1950 y 1960 (Wessells, 1977). Se realizaron
experimentos i» virio para descubrir el origen de las señales inductoras pero
¡es®©'?11h=j 251
tampoco se consiguió en csia ocasión ídcniificar la naturaleza molecular de es

tas señales.
Hemos debido esperar hasta la década pasada para obtener progresos signifi
cativos en el conocimiento de la identidad de estos factores inductores. Uno de
los primeros pasos importantes, que consiguió asignar una identidad molecular
a una actividad inductora de embriones vertebrados se logró dar a finales de la
decada de 1980, gracias al estudio de la diferenciación del mesodermo. Jim
Smiihjonathan Cooke y sus colaboradores utilizaron un experimento m vitro de
inducción del mesodermo realizado por Meter Nieuwkoop (Jones y Smiih, 1999;
Nicuwkoop, 1997) para buscar factores candidatos y purificar medios de cultivo
de tejido con actividad inductora. Esta búsqueda condujo a la identificación de
miembros de las familias del factor de crecimiento fibroblástico y el factor de cre
cimiento transformante (J (TGF-P) como señales inductoras mesodérmicas
(Smiih, 1989).
Durante la ultima década, se han utilizado muchos experimentos similares
para identificar factores inductores que dirigen la formación del tejido nervioso
y la especialización de los distintos tipos de neuronas. La idea general sobre el
mecanismo de inducción ncural se centra actualmente en la capacidad de va
rios factores secretados desde la región organizadora para inhibir una vía seña
lizadora mediada por miembros de la familia TGF-(i de factores de crecimiento
peptidicos (Harland y Gerhart, 1997). La función de las proteínas TGF-|3, si se
hallan libres de las señales derivadas del organizador, parece ser la de promover
el destino hacia la epidermis a expensas de la diferenciación neuronal. La inhibi
ción de la función de las proteínas TBF-(5 se consigue, en parte, mediante la ac
ción de proteínas producidas por el organizador como la nogtna y la cordina, que
se unen a las proteínas de tipo TGF-p secretadas e inhiben su acción. Otros po
sibles inductores ncuralcs podrían actuar mediante la represión de la expresión
de genes de tipo TGF-(5. Sin embargo, incluso ahora, sigue debatiéndose la iden
tidad de factores inductores nerviosos fisiológicamente relevantes, asi como el
momento en que se inicia la diferenciación nerviosa.
También se han identificado algunas de las moléculas implicadas en la deter
minación del subtipo neuronal, como los miembros de las familias TGF-fl, el fac
tor de crecimiento fibroblástico y el gen hedgehog (Lumsden y Krumlauf, 1996;
Tanabe y Jessell, 1996). Estas proteínas tienen funciones paralelas en la diferen
ciación celular en muchos tejidos no nerviosos. Asi, los mecanismos utilizados
para inducir y diferenciar tipos neuronalcs parecen los mismos que los emplea
dos en etapas de maduración previas para controlar la diferenciación de otras cé
lulas y tejidos. Algunas de estas señales inductoras tienen la capacidad de deter
minar el destino de varios tipos de células distintas mediante acciones que tie
nen umbrales de concentración diferentes, lo que se conoce como señalización
morfogénica por gradiente (Gurdon y cois., 1998; Wolpert, 1969). En el siste
ma nervioso, por ejemplo, la señalización por hedgehog o gen del erizo sónico a
diferentes umbrales de concentración es capaz de inducir diferentes clases de

neuronas en posiciones especificas a lo largo del eje dorsovcntral del tubo neu-
ral (Briscoc y Ericsson, 1999).
El descubrimiento de que pueden generarse muchos tipos neuronales dife
rentes en respuesta a las acciones de un mismo factor inductor lia reforzado la
hipótesis de que la diferenciación celular depende de distintos perfiles de ex
presión génica en las células diana Esta especificidad en la expresión genica
podría producirse, en parte, debido a las diferencias en las vías de transducción
de las señales iniciales activadas por una señal inductora determinada. Sin eni-
bargo, la principal contribución a la especificidad parece ser la expresión selecti
va de distintos genes diana en tipos celulares de distinta procedencia y, por con
siguiente. respuestas diferentes al mismo factor inductor.
La principal clase de proteínas que posee funciones intrínsecas celulares en la
diferenciación ncuronal son los factores de transcripción: proteínas con la capa
cidad de intcraccionar directa o indirectamente con el ADN y, de este modo, re
gular la expresión de genes electores. El conocimiento del papel central de los
factores de transcripción en la determinación de la identidad ncuronal tiene sus
orígenes en los estudios de modelado de células en tejidos no nerviosos y. en
particular, en los análisis genéticos de la formación de patrones en la mosca de la
fruta Drosophila. Los primeros estudios de Eduard Lewis (1985) sobre el control
genético del plan corporal de Drosophihi condujeron a la identificación de genes
del complejo homcótico HOM-C, algunos de los cuales controlan la formación
de patrones en dominios individuales del plan corporal general. Lewis demos
tró también que la disposición lineal en el cromosoma de los genes HOM-C esta
relacionado con los dominios de expresión y función de estos genes durante el
desarrollo de la mosca. Posteriormente, Christine Nusslein-Vollhard y Eric
Wicschaus (1980) realizaron una serie de búsquedas sistemáticas de defectos
de formación de los patrones embrionicos c identificaron un amplio conjunto
de genes que controlan etapas sucesivas en la construcción del plan corporal
embrionario. Los genes definidos por estas sencillas búsquedas podían ordenar
se en grupos jerárquicos, de forma que los miembros de cada grupo de genes
controlarían el patrón embrionario en un nivel de resolución progresivamente
mayor (Si. Johnston y Nússlein-Volhard, 1992).
Los progresos en la metodología del ADN recombinante permitieron la clona
ción y la caracterización estructural de los genes HOM-C y de los que controlan
el plan corporal embrionario. Gracias a esta tecnología, se demostró que los ge
nes del complejo HOM-C codifican factores de transcripción que comparten un
casete de 60 aminoácidos que se une al ADN. denominado homeodominio
(McGinnis y cois., 1984; Scout y Weiner, 1984). Muchos de los genes que con-
trolan el plan corporal embrionario de Diosophila también codifican factores de
transcripción con homeodominios, y otros codifican miembros de otras clases
de proteínas que se unen al ADN. Otras búsquedas de genes de determinantes
Neurociencia 253
del destino neuronal en Dimophila y C clegans permitieron la identificación de

las proteínas básicas hclicc-bucle-héhcc como elementos clave en la neurogénc-
sis (Chan y Jan, 1999). Estas búsquedas confirman que el principal mecanis
mo de generación de la diversidad neuronal durante el desarrollo animal lo
constituyen patrones de expresión de factores de transcripción específicos de
cada célula.
Iras la clonación de los genes de control del desarrollo de Drinophila y C. cie
ga ns, se identificaron los homólogos estructurales de estos genes en organismos
vertebrados, observándose una gran conservación evolutiva de los programas de
regulación del desarrollo. La identificación de más de 30 familias distintas de fac
tores de transcripción en vertebrados, cada uno compuesto por decenas de miem
bros distintos (Bangy Goulding, 1996) ha supuesto un conocimiento molecular
clave sobre la diversidad neuronal durante el desarrollo de los vertebrados. En
tre estos factores, son importantes las proteínas homeodominio homologas de
muchos genes de Drosophila En vertebrados se ha implicado a las proteínas ho-
meodominio en el control del patrón nervioso regional, la identidad neuronal, el
desarrollo de axones y el perfeccionamiento de las proyecciones de los axones.
Los perfiles individuales o combinados de expresión de los factores de transcrip
ción podrían permitir en un futuro próximo la distinción de cientos de tipos
ncuronales embrionicos diferentes.
En estudios genéticos en ratones y en pez cebra se ha demostrado que un
porcentaje elevado de estos genes ejercen funciones clave en el establecimiento
de la identidad de las células nerviosas en las que se expresan. En muchos casos,
las neuronas embrionarias definidas en base a la diferente expresión de factores
de transcripción también es importante para el posterior patrón de concctivi-
dad de estas neuronas. Gracias a estos descubrimientos, la definición de los me
canismos de diferenciación celular en el sistema nervioso en desarrollo podría
centrarse actualmente en el seguimiento de la vía que vincula una señal induc-
lora inicial al perfil de expresión de factores de transcripción en una determina
da clase de neurona posmitótica, una tarea difícil pero no impensable.
Control de la supervivencia neuronal
La tradición de la embriología experimental que condujo a la identificación

de las vías de señalización inductiva también ha tenido un profundo impacto
en los estudios sobre otro destino especializado de las células: su muerte.
Muchas células del sistema nervioso y, de hecho, de todo el embrión, se eli
minan normalmente mediante un proceso de muerte neuronal. El descubrimien
to de esta característica del desarrollo tiene su origen en los estudios embrioló
gicos sobre la influencia de las células diana en el control del número de neuro
nas. En las décadas de 1930 y 19-40, Samuel Detwilcr, Víktor Hatnburger y otros
investigadores demostraron que el número de neuronas sensoriales del ganglio

de la raíz dorsal de los embriones de los anfibios se incrementaba al trasplan
tarle un miembro adicional y disminuía al eliminar un miembro (Dclwiler,
1936). lnicialmcnte, se creyó que la regulación del número de neuronas en fun
ción de una diana se debía a un cambio en la proliferación y la diferenciación
de progenitores ncuronalcs. Una hipótesis totalmente distinta, propuesta por
Rita Levi-Montalcini y Viktor Hamburger en la década de 1940. señalaba que el
cambio en el número de neuronas reflejaba la influencia de la diana en su su
pervivencia (Hamburger y Lcvi-Montalcini, 1949). Por ejemplo, alrededor de la
mitad de las motoneuronas generadas en la medula espinal original mueren du
rante el desarrollo embrionario. 1:1 número de las motoneuronas que mueren se
puede incrementar eliminando la diana, y se puede reducir añadiendo un miem
bro adicional (Hamburger. 1973). Actualmente, sabemos que el fenómeno de so
breproducción neurona! y su compensación mediante la muerte ncuronal ocu
rre en prácticamente todas las poblaciones ncuronalcs de los sistemas nerviosos
centra! y periférico (Oppcnhcim, 1981).
Los descubrimientos de Levi-Montalcini y Hamburger permitieron formular
la Jiipó/csis del factor neurotrófico, según la cual la supervivencia de las neuronas
depende de nutrientes esenciales o factores tróficos que son aportados por un
número limitado de células de su entorno, frecuentemente sus células diana
(Oppcnhcim, 1981). Basándose en esta hipótesis Levi-Montalcini y Stanley Co
hén intentaron purificar la sustancia responsable de la actividad neurotrófica,
una tarea ambiciosa que condujo a la identificación del factor de crecimiento
nervioso (NGF), el primer factor de crecimiento peptídico, una proteina cuya
existencia supuso la confirmación de la hipótesis del factor neurotrófico (Ham
burger, 1993; Levi-Montalcini, 1966) (fig. 6-10 A). El aislamiento del NGF supu
so un hito en el estudio de los factores de crecimiento y, a su vez, motivó la bús
queda de más factores neurotróficos. Las investigaciones de Hans Thocnen y
Yvcs Barde, entre otros, revelaron que el NGF es sólo un miembro de vanguardia
de una larga lista de factores secretados que poseen la capacidad de promover la
supervivencia de las neuronas (Reichardi y Fariñas, 1997).
La clase de factores neurotróficos mejor estudiada, que incluye al NGF. son
las neurotrofinas. Los trabajos de Mariano Barbacid, Luis Parada, Eric Shooter y
otros investigadores mostraron que la señalización mediante neurotrofinas se lle
va a cabo a través de la interacción de estos ligandos con una clase de recepto
res lirosín-cinasa de membrana, las proteínas trk (Reichard y Fariñas, 1997)
(fig. 6-10 B). El factor de crecimiento nervioso interacciona selectivamente
con la proteína trk A, y otras neurotrofinas interaccionan con la trkB y la trkC.
Existen otras clases de proteínas que permiten la supervivencia neuronal, como
los miembros de la familia TGF-|L las citocinas como la interleucina 6, los facto
res de crecimiento fibroblástico y las hedgelwg (Pettmann y Henderson, 1998).
Así, determinadas proteínas secretadas que tienen actividades inductivas en
Neuroi
i I 'v ■ I /
[KM m o-nuj
U
p75NTn
trkA trkC trkB
FIGURA 6-10. Factores de crecimiento y sus receptores.

A. Acciones tróficas del factor de crecimiento nervioso sobre las neuronas del ganglio de
la raíz dorsal. Fotomicrografías de un ganglio de raíz dorsal de un embrión de 7 dias que
había sido cultivado en un medio suplcmentado con factor de crecimiento nervioso du
rante 24 h. Impregnación argéntica. 1.a extensa formación de neuritas no se observa en au
sencia del factor de crecimiento nervioso.
B. La acción de las neurotrofinas depende de interacciones con los receptores trk tirosín-cina-
sa. Las neurotrofinas inleraccionan con receptores tirosín-cinasa de la clase trk. El diagrama
ilustra las interacciones de miembros de la familia de neurotrofinas con distintas proteínas
trk. 1-as interacciones fuertes se dibujan como flechas sólidas y las más débiles con flechas in
terrumpidas. Además, todas las neurotrofinas se unen a un receptor p75NTR de baja afinidad.
BDNF, factor de crecimiento derivado del cerebro. NGF, factor de crecimiento nervioso.
NT. neuroirofina.
(1 Al: De: estudios de Lcvi-Montalcini R; cortesía de la American Associalion for the Advan-
ccmcnt of Science. IB]: De: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell T. Principies o/neural Science
[4.' cd.|. New York: McGraw-Hill, 2000.)
clapos precoces del desarrollo pueden actuar más tarde en el control ele la super
vivencia neurona!. Iniciahnenic, se consideró que los factores neurotróficos pro
movían la supervivencia ncuroñal gracias a su capacidad para estimular el meta
bolismo celular. Sin embargo, actualmente sabemos que estos factores actúan
predominantemente inhibiendo un programa de suicidio celular latente Sin el
freno de los factores neurotróficos, esta vía de suicidio mata las células por apop
tosis, un proceso caracterizado por una contracción celular, una condensación
de la cromatina y, finalmente, la desintegración celular (Jacobson y cois., 1997;
Pcttmann y Hendcrson, 1998).
Los estudios genéticos de la muerte celular en C. ciegan.-i realizados por Ro
ben Horvitz y sus colaboradores (Herngarlner y Horvitz. 1994; Metzstein y cois.,
1998) supusieron un avance clave en el conocimiento de la maquinaria bioquí
mica que dirige esta muerte celular programada Se han identificado más de
una docena de genes de muerte celular (cal) en C. elegans. Entre ellos, el cecl-3
y ccd-4 tienen un papel clave. La función de ambos genes es necesaria para la
muerte de todas las células destinadas a morir por apoptosis. Un tercer gen cla
ve, el cal-9, antagoniza las acciones del ccd-3 y el ced-4, evitando la muerte ce
lular. Cabe destacar que esta vía de muerte celular esta altamente conservada en
las células de los vertebrados. El gen ccd-3 codifica una proteína relacionada con
miembros de la familia de las caspasas, proteasas de cisterna que funcionan
como cfcctorcs de muerte celular mediante la degradación de proteínas diana
esenciales para la viabilidad celular. El gen ccd-4 codifica una proteína estructu-
ralmcnte relacionada con otro factor promotor de la apoptosis en vertebrados,
denominado Apaf-1. Por su parte, el gen ccd-9 codifica una proteína relaciona
da estructural y funcionalmcntc con las proteínas de tipo Bcl-2, algunas de las
cuales también protegen a las células de la muerte apoptótica. Las proteínas de
tipo Apaf promueven el procesamiento y la activación de las caspasas, mientras
que algunas de las proteínas de tipo Bcl-2 interaccionan con las Apaf-l/ccd-4 y,
de esta forma, inhiben el procesamiento y la activación de las caspasas.
Esta vía bioquímica es crucial para la regulación de la supervivencia celular y,
al parecer, es una diana intracelular de los factores neurotróficos. El significado
práctico de esta vía de muerte celular no ha pasado desapercibido. Se están in
vestigando estrategias farmacológicas para inhibir la activación de las caspasas
con el fin de evitar la muerte ncuronal por apoptosis que se produce en varias
enfermedades neurodegenerativas.
Proyecciones axónicas y formación de conexiones selectivas
Los intentos por descubrir el modo en que se forman en el cerebro en desa

rrollo conexiones ncuronalcs selectivas se han llevado a cabo desde distintas dis
ciplinas. Los estudios ncurofisiológicos de John Langley (1897), Charles Shc-
NeuroGÍencia 257
rringion (1906) y oíros investigadores a principios del siglo x\, comentados an
teriormente, demostraron la enorme selectividad con que funcionan los circui
tos neuronalcs maduros, y permitieron deducir que su formación también po
dría ser un proceso de selección. Paralelamente, los estudios histológicos del
cerebro durante su formación, realizados principalmente por Ramón y Cajal
(1911/1955), asi como por otros autores, aportaron extraordinarias ilustraciones
de neuronas embrionarias en el proceso de extensión de dendritas y axones, apa
rentemente de forma estereotipada. Estas descripciones anatómicas aportaron
pruebas circunstanciales pero interesantes de que el ensamblaje de las conexio
nes neuronalcs se organiza tic una forma muy selectiva. A mediados del siglo xx,
muchas observaciones m vivo en organismos vertebrados simples habían mostra
do que los axones en formación se extienden de forma altamente rcproducible
(Spcidel, 19 53). Sin embargo, ni siquiera estos descubrimientos sirvieron para
aceptar cpie la especificidad evidente en las conexiones funcionales maduras se
basaba en un crecimiento axónico selectivo y en una formación selectiva de las
sinapsis.
Un punto de vista alternativo, formulado principalmente por Paul Weiss
(1941) en las décadas de 1930 y 1940, fue la denominada hipótesis ¡le resonancia,
que proponía cpie el crecimiento axonico y la formación de sinapsis ocurrían al
azar, con escasa predeterminación. Los defensores de esta hipótesis propusieron
que la especificidad de los circuitos maduros se produce principalmente mediante
la eliminación de conexiones funcionalmente inadecuadas y sólo en una fase
posterior del desarrollo. Esta perspectiva extrema, sin embargo, se hizo cada
vez menos plausible a la luz de los experimentos de Rogcr Spcrry, sobre todo
los relativos a la formación de proyecciones topográficas en el sistema retino-
tectal de los vertebrados inferiores. Los estudios de Sperry demostraron que el or
denamiento topográfico de las proyecciones axónicas retinianas al lecho (tec
uán) durante el desarrollo normal tiene un alto grado de precisión, y también
que esta especificidad topográfica se mantiene tras la rotación experimental del
tejido tccial diana, un estado en que el mantenimiento de conexiones anatómi
camente adecuadas produce circuitos neuronalcs funcionalinente erróneos
(Sperry. 1943; Hunt y Cowan, 1990) (fig. 6-11). Durante las dos décadas poste
riores, la consolidación de estos descubrimientos permitieron a Sperry, en la de
cada de 1960, formular la hipótesis de la quimioafinidad, una explicación más
plausible según la cual la aparente selectividad en la formación de las conexio
nes en desarrollo es un preciso sistema de emparejamiento de señales químicas
ente neuronas pre y postsinápticas.
Los estudios de Sperry también sirvieron para confirmar la utilidad de com
binar la manipulación embriológica y los métodos de rastreo neuroanatómico
con el fin de probar la especificidad de la conectividad ncuronal. Este plantea
miento fue ampliado en la década de 1970 por Lynn Landmesscr y sus colabo
radores, que demostraron la especificidad de las proyecciones de los axones mo-
Dorsal Dorsal
Retina
Ventral Ventral
Techo
FIGURA 6-11. Demostración de Sperry de la especificidad topográfica de

las proyecciones retinotectales.
Prueba anatómica de la regeneración de axones reuníanos a lugares originales de termina
ción en el lectum o techo óptico. Los estudios de Sperry mostraron el patrón de las fibras re
generadas en el techo y la cintilla óptica de la carpa dorada tras la extirpación de la hemi-
rretina anterior (izquierda) o posterior (derecha). Cl nervio óptico fue seccionado en el mo
mento de la extirpación retiniana. Varias semanas después se observó el curso y la termi
nación de los axones regenerados, visualizados por tinción argéntica. Los axones regene
rados terminaron en regiones adecuadas a pesar de la existencia de más tejido tectal. My L
indican el haz medial y lateral de la cintilla óptica.
(Adapiado de: Atiardi y Sperry 1963, ilustrado como en Purvcs D, Lichtman JW. Principies
of ncural dcvclopmcnt. Sunderland: Sinauer. 1985 )
lores en embriones de vertebrados (Lance-Jones y Landmesser, 1981), así como

por Corey Goodman, Michael Bate y sus colaboradores en cl análisis de la natu
raleza estereotipada del crecimiento de axones en embriones de insectos (Bate,
1976; Thomas y cois., 1984). Asi, a finales de la década de 1970, se disponía de
pruebas importantes sobre la alta predeterminación y selectividad en cl creci
miento axónico y en la formación de sinapsis, pero esta idea todavía no era um
versalmente aceptada (Easter y cois., 1985).
En las décadas de 1980 y 1990, los intentos por esclarecer el mecanismo ce
lular del crecimiento axónico y su dircccionamiento se centraron en la reducción
de la aparente complejidad inherente al desarrollo de las proyecciones axónicas
a escasos modos de señalización ambiental y a la respuesta del cono de creci
miento (Goodman y Shatz. 1993). Como primera aproximación, se propuso que
la multitud de señales que al parecer existen en cl entorno de un axón en ere-
EE5E2S3S3
cimiento actuaban a través de una de las siguientes dos vías: a) a larga distan-
cia, mcdiante la secreción de factores difundióles, o b) a corta distancia, a tra-
ves de factores de la superficie celular o asociados a la matriz extracelular. Ade
mas. se propuso que estas señales a corta y a larga distancia actuaban como
atrayentes o factores locales que permitían el crecimiento axonico o, por el con
trario, como repelentes o factores que inhiben la extensión axónica. Lo que
permaneció sin aclarar tras esta fase de reduccionismo y simplificación fue la
base molecular del crecimiento neuronal selectivo.
La era molecular del crecimiento y la orientación axónicos
En la actualidad, ya no existen moléculas con potencial para regular el creci

miento y la orientación axónicos (Tcssier-Lavigne y Goodman, 1996). Esta
abundancia de moléculas es el resultado de dos estrategias experimentales prin
cipales: en tejidos de vertebrados, la purificación bioquímica de proteínas que
promueven la adhesión celular y el crecimiento axónico, y en DrosopJiila y
C. elegans, la aplicación de búsquedas genéticas para identificar y caracterizar
mutaciones que alteran los patrones de proyección axónica. Durante la pasada
década, estas dos estrategias complementarias han aportado información con
vergente y han dado lugar a un amplio catalogo de moléculas con funciones de
control del crecimiento axónico en insectos, gusanos y vertebrados.
Un progreso inicial en la caracterización molecular de las proteínas que con
trolan el crecimiento axónico se produjo gracias al análisis bioquímico de dos
fuerzas adhesivas que unen las neuronas, una independiente del calcio y la otra
dependiente del calcio (Brackenbury y cois., 1981). El diseño de ensayos para
identificar las moléculas de adhesión neuronal mediante la alteración ele la adhe
sión celular por anticuerpos, realizados por Gcrald Edclman. Urs Rutishauser y
sus colaboradores, permitieron la purificación de la NCAM, una molécula de ad
hesión celular homofilica independiente del calcio (Rutishauser y cois., 1982).
La expresión generalizada de NCAM parecía incompatible con su función en
aspectos específicos del reconocimiento neuronal. Sin embargo, debido a que la
NCAM se expresa en muchas isoformas moleculares diferentes, puede tener fun
ciones más especificas en el reconocimiento de células nerviosas y en el ensam
blaje de circuitos (Edelman, 1983). Aunque sigue sin conocerse con exactitud la
contribución exacta de la NCAM al crecimiento axónico y a la formación de co
nexiones neuronalcs, su aislamiento aportó una gran credibilidad a la idea de
que la adhesión celular en el sistema nervioso se puede analizar a un nivel mole
cular. Además, el descubrimiento de que la NCAM constituye un miembro dis
tinto de la superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig) (Barthels y cois., 1987) si
tuó el estudio de la adhesión celular y el reconocimiento neuronal en el marco
de las investigaciones sobre el reconocimiento entre célula y antígeno en el sis-
tema inmunológico, un aspecto ampliamente estudiado. Desde el descubrimien

to de la NCAM, se han identificado más de un centenar de proteínas de adhesión
y reconocimiento ncuronal que contienen un dominio de Ir, aunque la función
de la mayoría de ellas i» vivo todavía se desconoce (Brummcndorf y Ratlijen,
1996).
Paralelamente, los estudios de Masatoshi Takcichi y sus colaboradores aisla
ron la principal fuerza adhesiva dependiente de calcio en células vertebradas: las
proteínas cadhcrinas (Takcichi, 1990). Se ha demostrado que las cadhcrinas
ejercen funciones importantes en la interacción dependiente del calcio en prác
ticamente todas las células del embrión vertebrado, y también se han identifica
do en Drosophila y C. elegans. La función calcio dependiente de las cadhcrinas
puede mapearse a un dominio de unión al calcio esencial para la estabilidad de
la prolcína. Como discutiremos, se sabe que las cadhcrinas, como las proteínas
con dominio de Ir, son una familia muy extensa.
Un tercer sistema de adhesión caracterizado en la década de 1980 fue el im
plicado en la interacción de las células con glucoprotemas de la matriz extrace
lular. En este momento, los estudios bioquímicos de muchos grupos han iden
tificado colágenos, fibroncciinas y Inmininas como los componentes glucopro-
teicos fundamentales de la matriz cxtracclular. La búsqueda de receptores celu
lares de estas glucoproteinas cstructuralmcntc distintas condujo a la identifica
ción de las integrinas, una gran familia de proteínas de membrana integrales
hctcrodimcricas (llynes, 1987; Ruoslahli, 1996). Las integrinasson importantes
para la adhesión de las células en el sistema nervioso y en casi lodos los tejidos.
Por tanto, existen tres clases principales de proteínas de la membrana ncuronal
(las proteínas con dominio Ig, las cadhcrinas y las integrinas) que parecen apor
tar a las células nerviosas los sistemas de adhesión necesarios para el crccimen-
to de los axones, y estas proteínas podrían contribuir a formas más selectivas de
reconocimiento ncuronal.
Se han identificado ya muchas otras proteínas que se expresan de forma más
selectiva y parecen desempeñar funciones selectivas en el crecimiento de los axo
nes. Por ejemplo, las búsquedas genéticas en C. elegans y los estudios bioquími
cos de factores reguladores del crecimiento axónico en vertebrados permitieron
el descubrimiento de las netrinas, una clase de proteínas secretadas con activida
des atrayentes y repelentes del axón dependiendo del contexto celular (Culotti y
Mcrz, 1998). Una combinación similar de ensayos bioquímicos y genéticos lle
vó al aislamiento de factores de desestructuración del cono de crecimiento como
la semaforina/colapsina (Kolodkin, 1998). Por otra parte, los ensayos in vi tro
realizados para examinar las bases moleculares del inapeo topográfico de las pro
yecciones retinotectales culminaron con la identificación y la caracterización
funcional de las cfrinas o cphrinas, unas proteínas de superficie que funcionan a
modo de lígandos de receptores tirosin-cinasa de la clase Eph (Dreschcr y cois.,
1997). Actualmente, se cree que la señalización Ephrina-Eph cinasa tiene un pa-
Neurociéncia 261
peí predominante en el establecimiento de los gradientes moleculares utiliza

dos para formar los mapas de proyección en el sistema rctinotectal y en otras
regiones del sistema nerviso central (fig. 6-12), que probablemente correspon
de a alguno de los productos químicos de combinación postulados previamente
por Sperry.
Cada uno de estos descubrimientos, ha ido solucionando progresivamente
los obstáculos para el análisis molecular del ordenamiento axónico. En conse
cuencia, podemos empezar a estudiar a nivel molecular cómo se dirige la orien-
lación de los axones mediante combinaciones dinámicas de señales moleculares,
que atraen o impiden el crecimiento axónico en etapas sucesivas de su camino
hacia el destino final. A pesar de estos indiscutibles progresos, siguen sin cono
cerse muchos aspectos de la lógica de la orientación axónica. Ante las numero
sas señales que poseen funciones repelentes o atrayentes, todavía necesitamos
entender por que se utiliza un determinado conjunto de moléculas en un con
texto celular determinado. ¿Hay funciones únicas y por el momento desconoci
das que son características de unas moléculas de orientación y no de otras? ¿O
es fruto sencillamente de una casualidad a nivel molecular? ¿Podría lograrse, por
tanto, un crecimiento axónico similar a partir de cualquiera de las moléculas
cstructuralmenie diferentes entre las moléculas de orientación?
Una forma de resolver estas dudas será el análisis de las vías de transducción
activadas en los conos de crecimiento a partir de la unión de las señales de orien
tación a sus receptores. Estos estudios han comenzado a descifrar la clasificación
molecular de las vías de señalización bioquímica y sus moduladores en el seno del
cono de crecimiento (Mucller, 1999). También han aportado pruebas importan
tes in vitro de que la capacidad de un cono de crecimiento para percibir una señal
extrínseca como atrayente o repelente puede modificarse cambiando el nivel
ambiental de la actividad de nucleótidos cíclicos. El análisis en profundidad de
los mecanismos de transducción en el cono de crecimiento permitirá conocer la
lógica que guía la aparente selectividad de acción de ciertos factores de crecimien
to y orientación de los axones. Otro aspecto importante que debe resolverse es
descubrir qué factores de orientación tienen papeles instructivos en el dirccciona-
miento del crecimiento de los axones, y cuáles aportan solamente señales que
permiten al cono de crecimiento responder a las señales principales.
Selección y el perfeccionamiento de las conexiones neuronales
Con la llegada de los axones a la proximidad de su posición final, los conos

de crecimiento deben seleccionar las células diana específicas con las que formar
y mantener conexiones funcionales. Aunque este proceso es clave para estable
cer las propiedades funcionales futuras de los circuitos neuronales, el conoci
miento de la base molecular de la selección de las neuronas diana sigue siendo
Normal
A
}— I P
A
W m
Sobreexpresión de la efrina A2
A P A Regiones de sobreexpres P
de la efrina A2 .
'
B
Mutación de la efrina A5
Baja Alta Baja Alta

Concentración de efrina A3 Concentración de efrinas A2 y A5
C
263
FIGURA 6-12. Papel de las efnnas y las Eph cinasas en la formación del
mapa retinotectal (/xtg. opuesto).
A. Los miembros tic la clase Eph cinasa de receptores tirosin-cinasa se distribuyen en
gradientes en la retina, y algunos de sus ligandos, las efrinas, se distribuyen en gradientes
en el techo óptico. Se ha indicado que estos dos gradientes moleculares son reguladores de
la topografía rctinotectal mediante la unión de las efnnas a cinasas y la consiguiente inhibi
ción del crecimiento axónico. I os niveles de cfrina A2 y cfnna A5 son mayores en el techo
posterior que en el anterior, y podrían contribuir a la inhibición de la extensión de los axo-
iu-s de la retina posterior, que son ricos en cinasa F.ph A3.
Ib Esquema que muestra las consecuencias en la expresión de cfnna A2 en una porción
del techo óptico embrionario que, normalmente, tiene concentraciones bajas de este li
gando Los axones de la retina posterior evitan lugares con sobreexpresiún de cfrina A2 y
lerminan en posiciones anormales En cambio, los axones de la retina anterior que normal
mente crecen hacia el techo posterior rico en cfrina se comportan de la forma habitual
cuando se encuentran con un exceso de cfrina A2.
C. En ratones deficientes en la función de la cfnna A5. algunos axones de la retina poste
rior terminan en regiones inadecuadas del techo.
(De estudios de O’Lcary, Flanagan. Frisen. Barbacid y otros, tal y como se resumen en
Katulel ER, Schwartz JH.Jcssell T Principies of ncurctl scicncc |4.4 cd.J. New York: Mc-
Graw-Uill, 2000.)
parcial. Como se ha discutido anteriormente, se ha intentado en varias ocasiones

determinar si la formación de conexiones selectivas es producto de factores de
terminados genéticamente que funcionan mediante reglas de conectividad o si el
patrón inicial de conexiones puede tolerar un grado de indeterminación que se
resuelve posteriormente mediante la eliminación de algunas conexiones y la
consolidación de otras (Corvan y cois., 1984; Shatz. 1997). Esta ultima posibili
dad representaría la reaparición, aunque en una forma más restringida y com
prensible, de las ideas formuladas por Weiss en la década de 1940.
Una opción actual más adecuada sería que tanto la predeterminación genéti
ca como el perfeccionamiento dependiente del uso de las conexiones contribu
yen decisivamente a la organización de circuitos maduros. Es posible que la con
tribución relativa de estos dos factores varíe considerablemente según el circui
to neuronal que se estudie. Una posibilidad es que los circuitos construidos en
las primeras etapas del desarrollo de un organismo, como el circuito del reflejo
miotálico, se formen con independencia de su actividad (Frank y Wenner,
1993). En cambio, los circuitos corticales más sofisticados asociados con el pro
cesamiento de información cognitiva, que aparecen más tarde en la evolución y
el desarrollo, podrían requerir una validación funcional para fijar sus patrones fi
nales de conectividad (Shatz, 1997).
Los primeros estudios de David Hubel y Torsten Wiescl en la década de 1960
aportaron la primera prueba de que la actividad neuronal guiada visualmentc
juega un papel en la organización funcional de la corteza visual primaria (Hu
bel y Wiesel, 1998). Estos investigadores taparon un ojo de visión durante varias
semanas del período criiico de los primeros días iras el parto. I ras aplicar este
procedimiento, observaron que la mayoría de las neuronas de la capa cuatro de
la corteza visual primaria sólo se activaban con las señales procedentes del ojo
que había permanecido abierto, lo cual demostraba un cambio acusado en el pa
trón de las columnas de dominancia ocular de la corteza. A un nivel anatómico,
Simón LeVay, Michael Sirykcr y sus colaboradores descubrieron que las arbori-
zacioncs terminales de los axones de las neuronas del cuerpo geniculado lateral
que recibían señales del ojo intacto eran considerablemente más extensas que
las del ojo privado de visión (Antonini y Strykcr, 1993a, 1993b; Hubcl y cois.,
1977). En varios estudios posteriores se ha confirmado la función esencial de la
actividad en la formación de las conexiones visuales, y también que el patrón
temporal de actividad aportado por los dos ojos es un parámetro importante en
el establecimiento de las columnas de dominancia ocular (Shatz, 1997). Bajo
condiciones en que ambos ojos aportan señales visuales de forma sincronizada,
la formación de las columnas de dominancia ocular también se altera (Strykcr y
Harris, 1986). En estudios adicionales se ha demostrado que para la formación
de columnas de dominancia ocular es necesario un cierto nivel de actividad en
las neuronas corticales postsinápticas (Hala y Strykcr, 1994). Tomados de for
ma conjunta, estos hallazgos han comenzado a apuntar hacia los mecanismos
por los que el estado de la actividad postsináptica de las neuronas corticales po
dría influir en el patrón de arborización de las fibras aferentes presinápticas que
penetran en la corteza.
Estas investigaciones progresaron con la propuesta de que la activación de la
subclase de receptores de glutatnato NMDA en neuronas postsinapticas podría
estar implicada en la segregación normal de las aferencias a los centros visuales
(Hofer y Constantine-Paton, 1994). Una ampliación de esta idea es que la acti
vación mediada por el receptor NMDA de las neuronas corticales libera una se
ñal retrógrada dependiente de actividad que influye en el crecimiento y el man
tenimiento de las ramas presinápticas y las terminales nerviosas. Se han propues
to distintos candidatos como mediadores de esta señal retrógrada, entre ellos el
óxido nítrico y diversos factores de crecimiento peptídicos. Muchos esfuerzos se
han dirigido también a valorar la posibilidad de que la liberación de ncurotrofi-
nas dependiente de actividad por parte de las neuronas corticales sea un paso
clave en el establecimiento de proyecciones específicas del ojo a la corteza visual.
Estas hipótesis se ha visto refrendada mediante la demostración por parte de
Carla Shatz y sus colaboradores de que la infusión local de neurotrofinas NT4 o
BDNE en la corteza en desarrollo evita la segregación de las columnas de domi
nancia ocular (Cabelli y cois., 1955). Se observan defectos del desarrollo simi
lares si se introducen en la corteza los dominios de unión al ligando de los recep
tores de neurotrofinas, presumiblemente como consecuencia de la captación de
neurotrofinas endógenas (Cabelli y cois., 1997). Por tanto, una idea interesante
que todavía no se ha demostrado, es que los factores ncurotróficos, proteínas
265
identificadas micialmentc por su papel en la promoción de la supervivencia neu

rona!, poseen otras funciones en la formación de conexiones ncuronalcs en el
SNC de los mamíferos.
Aunque el papel crucial de la actividad en la formación de los circuitos neu-
ronales del sistema nervioso y en muchas otras regiones del SNC esta bien de
mostrado, la naturaleza precisa de su contribución no se ha denifido suficiente
mente. La información codificada por los patrones de actividad podría ser sufi
ciente para dirigir determinadas conexiones. Es posible también que, en muchos
circuitos ncuronalcs, sea necesario un nivel basal de actividad. De esta forma, la
actividad podría simplemente permitir a las neuronas responder a otras señales
que tienen funciones más directas en el control de conexiones selectivas, o per
mitir el mantenimiento de conexiones formadas en etapas anteriores a través de
mecanismos diferentes. Hay pruebas que apoyan esta última idea, obtenidas en
los estudios de Michael Strykcr y sus colaboradores sobre el papel de la actividad
visual en la formación de la orientación y de las columnas de dominancia ocu
lar en la corteza visual durante su formación (Criar y cois., 1998). Por consi
guiente, la actividad neuronal podría ejercer su influencia en gran parte conso
lidando conexiones que se han establecido anteriormente mediante mecanismos
que se basan en el reconocimiento molecular entre neuronas aferentes y sus cé
lulas diana corticales (Crowley y Katz, 1999; Weliky y Katz, 1999).
Es difícil definir las contribuciones relativas de la actividad evocada senso
rial y de factores determinados genéticamente, primero porque se desconoce la
base molecular del reconocimiento de dianas en cualquier circuito, y segundo
porque las vías por las que la actividad modifica la conectividad tampoco son
bien conocidas. El progreso en estas cuestiones requerirá un mayor conocimien
to de las moléculas que controlan la especificidad sináptica. Una característica
anticipada de las moléculas que contribuyen a la selección de conexiones ncuro-
nales es la de la diversidad molecular (Scrafini, 1999). Se han identificado re
cientemente varias clases de proteínas que muestran una extremada variación
molecular y, por tanto, se les ha implicado en la formación de conexiones neuro
nal es.
Las cadherinas, comentadas anteriormente, representan una clase común de
proteina de reconocimiento en la superficie celular. La diversidad en la estructu
ra de la cadherina se puede incrementar de forma drástica a través de un proce
so en el que uno de los genes del dominio variable de su estructura se acopla a
una secuencia de la región constante adyacente (Wu y Maniatis, 1999). No se
conocen los mecanismos moleculares utilizados para ensamblar estas cadherinas
en módulos, pero el número de estos dominios variables es elevado, por lo que
el número total estimado de cadherinas podría ser superior a 100. Se sabe que
la gran mayoría de cadherinas son expresadas por neuronas, y los estudios de los
patrones de expresión de las cadherinas clásicas han revelado una notable segre
gación de determinadas cadherinas en regiones cerebrales interconectadas (Ta-
kcichi y cois., 1997). Además, oslas proteínas se concentran en las membranas

opuestas prc y postsinápticas de las sinapsis centrales (Shaptro y Colman. 1999).
El vinculo entre la expresión selectiva de las cadliermas y la especificidad de las
conexiones sinópticas no se lia demostrado funcionalmentc.
Las neurexinas constituyen una segunda clase de proteínas con potencial
para dividirse en una variedad estructural considerable. Se trata de proteínas de
superficie identificadas originalmente por su interacción con la ncurotoxina
a-latrotoxina (Misslcr y Südhof, 1998; Rudcnko y cois., 1999). El análisis de la
capacidad de empalme anternativo o sp/icing alternativo de los genes de las
neurexinas parece indicar que. en principio, se pueden generar unas 1.000 iso-
formas de proteínas, y que al menos algunas de estas potenciales isoformas son
expresadas por neuronas centrales. Además, se lia identificado un upo de re
ceptores de neurexina denominados ncuroliginas (Song y cois., 1999) De igual
forma, el papel funcional de las interacciones neurexina-ncuroligina en la forma
ción de sinapsis todavía no se lia demostrado.
Una tercera clase de proteínas de superficie neurotial de gran diversidad son
los receptores odoríferos con siete dominios transmembrana de las neuronas
sensoriales primarias del epitelio olfativo. Se han identificado en vertebrados va
rias clases principales de odorantes o receptores de feromonas y, en total, esta
clase de receptores podría estar codificado por más de 1.000 genes diferentes
(Axel, 1995; Buck y Axel, 1991). Esta diversidad genética podría explicar la gran
capacidad discriminatoria del olfato de los mamíferos. La manipulación artificial
de secuencias reguladoras de los genes de los receptores odoríferos con el fin de
mapear las proyecciones centrales de los axones sensoriales olfatorios a través de
expresión génica en ratones transgénicos lia mostrado una convergencia anató
mica precisa en glomérulos diana del bulbo olfatorio de los axones sensoriales
con una expresión de genes de receptores común (Mombacrts y cois., 1996).
Este descubrimiento lia planteado la cuestión de los mecanismos que dirigen
al axón sensorial que tiene como diana un glomérulo determinado. Sorprenden
temente, la manipulación del patrón de expresión de determinados genes de re
ceptores odoríferos en ratones transgénicos produce un cambio predecible en el
patrón de proyección central de los axones olfativos (Wang y cois.. 1998). Una
de las consecuencias de estos descubrimientos es que la función de los recepto
res olfativos no es sólo la discriminación periférica de olores, sino la dirección de
axones, lo que relacionaría de forma directa las propiedades sensoriales recepti
vas de una neurona y su patrón central de conectividad.
Uno de los principales objetivos seria entonces determinar si cada una de estas
proteínas participan en la formación selectiva de sinapsis del SNC en formación,
lo cual podría suponer un punto de partida para el examen riguroso de la rela
ción entre actividad neuronal, expresión génica y conectividad sinóptica.
Será difícil, sin embargo, que los procesos que inician la formación ele contac
tos selectivos entre componentes pre y postsinápticos expliquen totalmente las
las&H 267
propiedades funcionales de las sinapsis necesarias para la comunicación ncuro-

nal efectiva. Al parecer, existe otro conjunto de moléculas y mecanismos que
promueven la maduración de contactos neurona-diana a estructuras sinópticas
especializadas. Las ideas/visiones actuales sobre este aspecto del desarrollo neu
rona! derivan principalmente de los estudios con sinapsis periféricas, como la
unión neuromuscular (Sanes y Ltchtman, 1999). Estos estudios tienen su origen
en vanos experimentos fisiológicos clásicos sobre la transmisión sinóptica en la
unión neuromuscular. En particular, la posibilidad de medir los cambios dinámi
cos en el patrón de expresión de receptores de ACh en la superficie de las fibras
musculares a medida que se van inervando (Fischbach y cois., 1978) aportó una
comprensión inicial de los mecanismos celulares por los que el axon motor or
ganiza el programa de diferenciación postsináptica necesario para la transmisión
sinóptica eficiente. En la decada de 1980, se habían realizado importantes estu
dios m vivo e itt virio para estudiar la organización sinóptica en condiciones de
¿enervación y rcinervación muscular, y estos ensayos facilitaron los esfuerzos
para purificar factores derivados ele las neuronas con capacidad para organizar
las sinapsis (MeMahan, 1990; Sanes y Lichtman, 1999).
Estas investigaciones culminaron con la identificación de dos vías principales
de señalización pre-postsinaptica que parecen coordinar numerosos aspectos
de la maquinaria sinóptica en la membrana muscular postsinóptica. Las señales
mediadas por la agí ina, un proteoglucano de origen nervioso y muscular, a través
de su receptor tirosin-cinasa MuSK tienen un papel esencial en la agrupación
de receptores ACh, y también en la de otras proteínas localizadas en lugares pos-
tinópticos situados en zonas próximas a áreas presinápticas especializadas en la
liberación de transmisor (Kleiman y Reichardi, 1996; MeMahan, 1990). Las ncu-
regulinas son un segundo conjunto de factores derivados de nervios y músculo
que dirigen sus señales a través de los receptores tirosin-cinasa de clase ErbB;
de este modo, controlan la síntesis local de los genes de receptores ACh en las
células musculares (Sandrock y cois., 1997) y quizás también les permite diri
gir la inserción local de los receptores formados en la sinapsis.
Estos enormes progresos a nivel molecular han sentado las bases del conoci
miento preciso de los pasos implicados en la formación y organización de las
sinsapsis nervio-músculo. No obstante, se desconoce en qué medida los princi
pios surgidos del estudio de esta sinapsis periférica pueden explicar la organiza
ción de las sinapsis centrales. Sin embargo, se han producido avances considera
bles en los últimos años en la definición de los componentes estructurales del
aparato de liberación presinóptico en las sinapsis centrales (Bock y Séller, 1999)
y de las proteínas que concentran los receptores postsinópticos (Shcng y Pak,
1999). Parece probable que, a partir de esta información, se logren conocer en
breve las señales moleculares que controlan la maduración de las sinapsis cen
trales y, a su vez, principios de la organización sinóptica central similares a los
que actúan en la unión neuromuscular.
El futuro de los estudios sobre el desarrollo neuronal
A pesar de los enormes avances de las dos últimas décadas, varias cuestiones
dificultan nuestra comprensión del ensamblaje de las conexiones sinaplicas.
Estos problemas tendrán que solucionarse antes tic que podamos entender de
forma satisfactoria el ensamblaje de los circuitos neuronales
Una de las cuestiones tiene relación con el estudio por separado de los me
canismos que determinan el destino de las neuronas y los mecanismos de con
trol de la dirección y la concctividad de los axones. Con los conocimientos ac
tuales sobre la diferenciación celular y la regulación del crecimiento axónico, no
está claro si los códigos transcripcionalcs que controlan la identidad neuronal in
terfieren en la expresión de moléculas electoras que dirigen la concctividad
axónica. Por ejemplo, en contadas ocasiones se han identificado las dianas gené
ticas de los factores de transcripción que controlan las etapas iniciales de la iden
tidad neuronal. De hecho, una búsqueda rápida de los patrones de expresión de
factores de transcripción y de los receptores axonicos para señales guia revela
pocas coincidencias claras a nivel celular. Por tanto, sigue sin conocerse en que
medida la expresión controlada de genes que codifican receptores de señales
guía de los axones depende de conjuntos tic factores implicados en aspectos
iniciales de la identidad de los subtipos neuronales. Sera necesario definir el con
junto de factores de transcripción que determinan la identidad de un subtipo
neuronal determinado y la secuencia molecular de las interacciones intercelula
res que guían al axón de la misma neurona a su diana, para resolver esta cues
tión. una tarca que se prevé laboriosa.
Asimismo, tampoco se conoce la relación entre la expresión de factores de
transcripción y otros aspectos posteriores del fenotipo neuronal como la síntesis
de neurolransmisorcs y la quimiosensibilidad. En pocas ocasiones se han vin
culado factores de transcripción específicos a la expresión de genes que contro
lan la síntesis de neurolransmisorcs (Goridis y brunet, 1999). En cualquier caso,
sigue sin determinarse la lógica general que relaciona la identidad transcripcio-
nal y la expresión de características neuronales que confieren propiedades sináp-
ticas especializadas.
Asumiendo, como parece, que estos problemas se puedan resolver relati
vamente pronto, ¿qué depara el futuro del estudio del desarrollo neuronal? Cla
ramente, habrá una interesante variación en las estrategias utilizadas para estable
cer conexiones selectivas en diferentes regiones del cerebro en formación y en
circuitos diferentes. La documentación de estas versiones aportará un conoci
miento más rico y profundo de los principios de ensamblaje de los circuitos neu-
ronalcs. Sin embargo, la reiteración de unos principios básicos en distintas regio
nes cerebrales sólo mantendrá el interés de forma transitoria y, de cualquier
modo, no aportará un puente intelectual entre los estudios del desarrollo y de
la función de los circuitos neuronales maduros.
Aplicación de los conocimientos sobre el desenrollo neuronal
al estudio ele las enjennedades ncurológicas
Un área en que. en el futuro, los estudios del desarrollo neuronal podrán ejer
cer una influencia importante es la aplicación de información sobre la diferencia
ción neuronal y la guía de los axones a los problemas generados por las enferme
dades neurodegenerativas y las lesiones traumáticas del sistema nervioso.
Como se ha comentado previamente, estamos comenzando a conocer con de
talle la relación entre la señalización inductiva y la expresión de factores de
transcripción específicos que deciden el destino celular. En algunos casos, los
detalles sobre estas vías han progresado al punto de que se ha comprobado que
bastan unos pocos factores de transcripción expresados por un determinado tipo
de neuronas del SNC para dirigir el destino de un subtipo neuronal de forma
independiente al desarrollo previo de la célula progenitora (Tanahe y cois.,
1998). Si éste es el caso de las pocas clases de neuronas en que las vías de seña
lización inductiva se han estudiado bien, parece probable que existan factores
determinantes similares en muchas otras clases de neuronas tlcl SNC. La identi
ficación de estos factores puede ser importante en el contexto de los numerosos
estudios en marcha en que se intentan identificar células germinales nerviosas
y de dirigirlas a través de vías específicas de neurogénesis (Doetsch y cois., 1999;
Johansson y cois., 1999; Morrison y cois., 1999; Panchision y cois., 1998). Uno
de los logros de estos estudios de desarrollo podría ser, por tanto, racionalizar es
trategias para reintroducir células progeniloras nerviosas con un destino delimi
tado al SNC in vivo. En principio, estos avances podrían constituir la terapia de
reemplazo celular mas eficaz en una amplia variedad de enfermedades neuro
degenerativas.
Asimismo, la información sobre las moléculas que activan o inhiben el creci
miento axónico será importante para los estudios de regeneración y reparación
axónicas. Los estudios pioneros de Albert Aguayo y sus colaboradores sobre la
capacidad regenerativa de las neuronas centrales en un ambiente celular com
puesto por células nerviosas periféricas, en lugar de centrales, reveló el potencial
de las neuronas centrales para regenerarse (Goldberg y Barres, 2000; Richardson
y cois., 1997). Estos estudios estimularon la búsqueda de moléculas expresadas
por células del SNC maduro que inhiben el crecimiento de los axones (Tatagiba
y cois., 1997) y de moléculas expresadas en el desarrollo precoz que tienen la ca
pacidad de activar el crecimiento de los axones de neuronas del SNC (Tcssier-La-
vigne y Goodman. 1996). El progreso en la identificación de factores activadores
e inhibidores del crecimiento axónico podría, por tanto, permitir la introducción
de cambios en el ambiente por el que deben proyectarse los axones en regene
ración en el SNC maduro. Son también prometedores los estudios que pretenden
clarificar las vías de transducción de señales a través de las cuales los axones res
ponden a estas señales ambientales. El conocimiento de estas vías podría per-
mitir una manipulación mas general tic las respuestas axónicas; por ejemplo, se
podría insensibilizar a los axones a factores inhibidores, o sobresensibilizarlos a
factores promotores del crecimiento axonico. Puede ser interesante también con
siderar si hay una base molecular común para las diferencias que se han obser
vado en la capacidad regcncraiiva de diferentes especies de vertebrados en estu
dios de regeneración de nervios y miembros (p. cj . Broches. 1997).
Rdcición entre el desarrollo y la función de los circuitos neuronales
Una contribución adicional y potencialmente mas importante del desarrollo

ncuronal podría provenir de la conjugación de la información sobre la expresión
de genes específicos de célula en las neuronas en desarrollo con la facilidad de la
manipulación genética en mamíferos, sobre todo el ratón. Gracias a estos méto
dos. debería ser posible modificar la función de un tipo de neuronas en el animal
adulto y ensayar los cambios resultantes en la función de circuitos neuronales
específicos.
Una limitación inicial para la aplicación de información sobre la expresión
génica de subtipos de neuronas determinados durante el desarrollo es que la
mayoría de estos genes se expresan solo transitoriamente. Por tanto, el perfil
temporal normal de expresión génica no permite un seguimiento directo de la
relación entre la identidad de ncuronal embrionaria y las propiedades fisiológi
cas de las mismas subclases de neuronas en el adulto. Sin embargo, actualmen
te puede superarse este problema utilizando métodos de mareaje genéticos. Por
ejemplo, se pueden introducir, mediante recombinación dirigida, genes de leva
duras o bacterias que codifican enzimas de rccombinacion en loáis genéticos
determinados (Dymccki, 1996; Schwcnk y cois., 1998), con el fin de generar li
neas mininas que pueden cruzarse posteriormente con otros ratones modifica
dos genéticamente en los que el reordenamiento de ADN catalizado por las recom-
binasas produce la activación irreversible de la expresión de genes en todas las
etapas posteriores de la vida de una neurona (Lee y cois., 2000; Zinyk y cois.,
1998). Esta metodología relativamente sencilla ofrece la posibilidad inmediata
de relacionar directamente determinados subtipos de neuronas en etapas em
brionarias y la localización c identidad funcional de estas neuronas en el SNC
maduro.
Gracias a toda esta información sobre estirpes neuronales, se pueden utilizar
variaciones de este mismo método genético para modificar la función de subti
pos neuronales en tiempos predefinidos. Un método eficaz para eliminar deter
minadas funciones neuronales es activar toxinas de manera específica en unas
determinadas neuronas, bajo un preciso control temporal (p. ej., Grieshammer
y cois., 1998; Watanabe y cois., 1998), permitiendo asi la ablación física de po
blaciones predefinidas de neuronas del SNC con una especificidad imposible de
lograr con los métodos lesiónales clásicos. De forma incluso más sutil, podrían
activarse o inactivarse poblaciones ncuronales especificas de forma reversible en
el animal adulto mediante la expresión regulada temporalmente de canales
iónicos que modifican el umbral de excitabilidad neuronal (Johns y cois., 1999).
Por otra parte, el empleo de ratones iransgénicos para el transporte anterógrado
o retrogrado transináptico de proteínas marcadoras externas (Coen y cois.. 1997,
Yosluhara y cois., 1999) podría aportar información sobre la conectividad neu
rona 1 en el SNC que no puede conocerse mediante otros métodos de mareaje
anatómico.
De esta manera, la creciente información molecular derivada de los estudios
sobre los principios de ensamblaje ele circuitos nerviosos durante el desarrollo
deberían tener una clara aplicación a los principales problemas de la neurocien-
cia de sistemas que se comentan en las siguientes secciones de esta revisión.
Actualmente, la aplicación rutinaria de estas técnicas genéticas solo es posible en
el ratón y. por tanto, debe solucionarse el problema que supone vincular los es
tudios en mamíferos inferiores a la información obtenida en primates e incluso
en humanos. En cualquier caso, con las mejoras en la resolución de los méto
dos de imagen funcional que se comentarán mas adelante y en la aplicación de
estos métodos a pequeños mamíferos, se puede potenciar el vínculo entre los es
tudios en ratones y en primales Cuando esto se logre, la información que surja
a partir de estudios del desarrollo en circuitos neuronalcs asumirá una mayor
importancia entre los distintos métodos experimentales enfocados a descifrar
como funcionan estos cirucuitos en el cerebro adulto.
Sistemas neuronales: de la neurona a la percepción
Las neuronas cerebrales trabajan juntas en grupos especializados o sistemas,

cada uno de los cuales tiene una función diferente. La ncurorienriíi ríe sistemas es
el estudio de estos sistemas ncuronales, como los implicados en la visión, la
memoria y el lenguaje. L.os sistemas nerviosos poseen unas características comu
nes, y una de ellas es que todos procesan información de alto grado sobre el en
torno del organismo y sus necesidades biológicas. En humanos, esta informa
ción llega a menudo a la consciencia. La neurocicncia de sistemas pone gran
énfasis en el descubrimiento de las estructuras neuronales y los sucesos asocia
dos con las diferentes etapas de una jerarquía de procesamiento de informa
ción. ¿Cómo se codifica la información (sensación)? ¿Cómo se interpreta para
darle un significado (percepción)? ¿Cómo se almacena y modifica (aprendizaje
y memoria)? ¿Cómo se utiliza para predecir el estado futuro del entorno y las
consecuencias de la acción (toma de decisiones/emoción)? Y, por último, ¿cómo
se utiliza para guiar el comportamiento (control motor) y para comunicarse
(lenguaje)? En el siglo xx hemos presenciado un progreso importante en la com-
prensión de csios procesos. Este avance en la moderna neurociencia de siste

mas se debe en parte a la convergencia de cinco subdisciplinas clave, que apor
taron, todas ellas, avances técnicos o conceptuales.
Neuropsicología: localización del origen biológico

de la función mental
La primera pregunta que cabe formular sobre un dispositivo de procesamien

to de información concierne a su estructura general y la relación entre sus es
tructuras elementales y sus correspondientes funciones. El enfoque mas sencillo,
y el que mejor ha soportado el paso del tiempo, es observar las consecuencias
conductualcs y psicológicas de lesiones localizadas en el cerebro. La moderna
disciplina de la neuropsicología, que se fundamentó en esta estrategia, abarca
tanto estudios de casos humanos, muchos de ellos realizados en las primeras dé
cadas del siglo xx (lesiones cerebrales de los soldados), como de estudios expe
rimentales sobre los efectos de lesiones diana en el cerebro de animales. De este
modo, se dedujeron las funciones de regiones cerebrales específicas, como las
implicadas en la sensación, la percepción, la memoria y el lenguaje.
Neuroanatomía: los patrones de conectivídad

identifican estrategias de procesamiento de información
La disciplina de la neuroanatomía, que floreció al inicio del siglo tras la adop

ción de la doctrina neuronal y que se benefició de los muchos avances técnicos
posteriores, ha aportado muchos datos sobre la delicada estructura de los com
ponentes cerebrales y la manera en que se conectan unos con otros. Como he
mos visto, uno de los primeros y más influyentes avances técnicos fue el logrado
por Camillo Golgi, consistente en un método para teñir neuronas separada
mente, lo que permitió su visualización en el microscopio óptico. Con estos mé
todos. se emplearon las diferencias en la morfología de las células de diferentes
regiones cerebrales como marcadores de diversidad funcional. Este procedimien
to, conocido como citoestructura, fue muy utilizado en las primeras décadas del
siglo xx por los anatomistas Korbinian Brodmann y Oscar y Cecile Vogt. El mapa
citoarquitectónico de la corteza cerebral humana de Brodmann, que se publicó
en 1909, localizaba unas 50 zonas corticales diferentes, y ha servido de guía para
varias generaciones de científicos y médicos, y también como estímulo de innu
merables estudios sobre la organización funcional cortical.
Sin embargo, el resultado más importante de las técnicas de tinción de neuro
nas fue la capacidad de conectar diferentes regiones cerebrales. Con este fin, en
las tres décadas últimas se han perfeccionado enormemente las técnicas de
1 ii-j 273
mareaje celular Por ejemplo, se pueden inyectar de forma precisa pequeñas can
tidades tic sustancias fluorescentes o radiactivas en una región cerebral y detec
tarlas en otras regiones, lo cual señala que están conectadas. Los mareajes anató
micos permiten trazar diagramas de los principales sistemas cerebrales que evo
lucionan continuamente en precisión y amplitud, y han sido indispensables para
el análisis del flujo de información en el cerebro y para entender la jerarquía de
las etapas de procesamiento de información.
Neurofisiología: el descubrimiento de las representaciones

celulares del mundo
La generalización de la doctrina neuronal y el descubrimiento de la natura

leza eléctrica del tejido nervioso permitieron interpretar la información repre
sentada por las neuronas mediante sus propiedades eléctricas. En la década de
1920. Edgar Adrián creó varias técnicas de amplificación y registro de peque
ños potenciales eléctricos. Esta nueva tecnología permitió a los ncurobiólogos
relacionar directamente una señal neuronal con un suceso determinado, como la
presentación de estímulos sensoriales, y se convirtió en una de las piedras an
gulares de la neurociencia de sistemas. En la década de 1930, los métodos elecro-
fisiológicos estaban suficientemente perfeccionados como para obtener registros
de neuronas por separado. Lógicamente, el procesamiento sensorial y el control
motor también fueron objeto de estudio. Los grandes éxitos de la electrofisiolo-
gia de neurona única son evidentes en el trabajo de Vcrnon Mountcastle sobre el
sistema somatosensorial y David 1 lubel y Torsten Wicsel sobre la corteza visual,
cuyas investigaciones, iniciadas a finales de la década de 1950, sentaron las bases
de los conceptos actuales sobre la relación entre los sucesos neuronalcs y sen
soriales.
Psicofísica: el estudio objetivo del comportamiento
Históricamente, de la cuantificación del comportamiento se ha ocupado la

psicología experimental, que surgió en el siglo XIX a partir de tradiciones filosó
ficas arraigadas para convertirse en una disciplina científica propia y un com
ponente clave de la moderna neurociencia de sistemas. Entre los hitos más nota
bles de esta disciplina destaca la creación por parle del físico y filósofo alemán
Gustav Fechner de una metodología científica sistemática para evaluar la rela
ción entre el comportamiento y los estados internos. La obra Elementos de Psi-
cofisica de Fechner, publicada en 1860, fundó una «ciencia exacta de la relación
funcional [...1 entre cuerpo y mente», basada en la asunción de que la relación
entre cerebro y percepción podía medirse experimcntalmenie al igual que la re-
lación entre un estímulo y la sensación que produce (Fechner, 1860/1966). En

la práctica, la psicofisica de Fechner se aplica variando los estímulos sensoriales
en alguna dimensión física, como la intensidad o la longitud de onda de la luz.
y analizando el punto de vista de un observador sobre las sensaciones experi
mentadas. De esta manera, se puede identificar una función que relaciona la di
mensión física del estímulo con una dimensión sensorial interna, y ele esta rela
ción se deducen las reglas por las que se procesa la información sensorial.
Durante el siglo xx, las herramientas de los psicofisicos han sitio extremada
mente útiles para identificar las estrategias de procesamiento de información
de los sistemas sensorial, perceptivo y motor. Desde los primeros trabajos de
Mountcastlc en la década de 1960 (Moumcastle y cois., 1969), la psicofisica se
ha combinado frecuentemente con los métodos electrofisiológicos para identifi
car los sucesos ncuronales que producen determinados procesos sensoriales y
perceptivos.
Computación: desvelar los mecanismos del procesamiento

de información
Los grandes sistemas ncuronales como los implicados en la visión combinan

y analizan señales entrantes para «interpretar» sus causas y generar respuestas
adecuadas. Los pasos lógicos que siguen estos mecanismos se han hecho acce
sibles al tratamiento cuantitativo y teórico. El objetivo de estos estudios ha sido
deducir principios genéricos que puedan explicar los datos existentes y que
tengan valor prcdictivo. Algunos de los trabajos pioneros en esta línea analiza
ron el procesamiento sensorial y motor, basándose en técnicas y principios de in
geniería diseñados para el estudio de sistemas lineales simples. Uno de los ejem
plos mas exitosos es la investigación de Georg von Bekcsy (1960) sobre la cóclea
y su relación con la codificación por frecuencia del sonido. Von Bckesy co
menzó investigando los patrones de vibración de varios componentes del oído
interno y su relación con las características de las ondas sonoras. De estas ob
servaciones, concluyó que este sistema analiza el sonido mediante la descom
posición de frecuencias lineales, es decir, las propiedades mecánicas de la cóclea
permiten aislar de forma independiente componentes de sonido de una deter
minada frecuencia que sean detectados por el epitelio sensorial. Empleando
métodos similares, se han conseguido avances considerables en la comprensión
de las etapas iniciales del procesamiento visual y el control de los movimien
tos oculares.
Muchos niveles de procesamiento en los sistemas nerviosos derivan de for
mas lineales de computación. La búsqueda de principios computacionales al
ternativos, que se valió del desarrollo de la ciencia cognitiva en la década de
1980 y del perfeccionamiento sin precedentes de los datos fisiológicos y anató-
Neuroiaaiig0=Ü ■¿s
275
micos, ha permitido formular nuevas y sofisticadas estrategias teóricas como las

tic los circuitos ncuronalcs (Rumelhari y cois., 1987). Estos circuitos funcionan
según el principio biológicamente plausible de que la información puede repre
sentarse a través de una gran población de «unidades» o neuronas modeladas.
Además, esta información se puede combinar de muchas formas diferentes para
producir representaciones celulares complejas, simplemente cambiando la fuer
za de las conexiones «sinápticas» entre las neuronas del modelo.
La visión como modelo
En conjunto, estas cinco áreas de la neurociencia (neuropsicología, neuro-

anatomía, neurofisiologia. psicofisica y computación) constituyen un arsenal
experimental que ha revelado la estructura, los mecanismos operacionales y
las funciones ele grandes sistemas nerviosos, como los implicados en la vi
sión, la memoria y el lenguaje. Aunque se han conseguido progresos conside
rables y se han descubierto muchos principios generales de la organización
de sistemas y su función, el sistema visual se ha convertido en el modelo para
la investigación experimental, y es el área en el que tenemos un conocimiento
mayor.
Puesta en escena: el cerebro y ¡os primeros estudios

sobre la percepción visual
Dos avances iniciales presagiaron el extraordinario progreso en la compren

sión de la función visual logrado durante el siglo xx. El primero se produjo en
el campo de la psicología experimental. Hcrmann von Helmholiz (1860/1924) y
Wilhelm Wundt (1902), dos contemporáneos de Fcchner, intentaron identificar
cómo distintos estímulos visuales dan lugar a diferentes experiencias subjeti
vas. Su método era inicialmentc obscrvacional c introspectivo, pero más tarde
aprovecharon la metodología objetiva de la psicofisica. El resultado de sus es
fuerzos fue la determinación cuantitativa de elementos de la experiencia visual,
como el color, el brillo, el movimiento, y la distancia, asi como un conjunto de
ideas sobre cómo podrían representarse en el cerebro. El segundo progreso se lo
gró en el campo de la neuropsicología. Gracias a las numerosas pruebas experi
mentales sobre la localización de cada función en regiones cerebrales determina
das, a finales del siglo xix Hermann Munk (1881) y Edward Schaffer (1888)
utilizaron, por separado, el método de ablación focal de tejido cerebral para
identificar regiones cerebrales que participan en la función visual. Ambos descu
brieron que el lóbulo occipital de la corteza cerebral desempeña un papel esen
cial en el procesamiento de la información visual.
La edad de oro de la electrofisiología de neurona única
Sin embargo, el avance técnico más importante en el estudio de la visión

fue tal vez la aplicación de los métodos clectrofisiológicos que habían surgido
a finales de las décadas de 1920 y 1930. En una serie de estudios pioneros ini
ciados a principios de la década de 1930, Keefer Hartlinc registró células indi
viduales en el ojo del cangrejo herradura (l.inwlus) y examinó la relación entre
las propiedades del estímulo sensorial entrante, que en este caso era un peque
ño punto de luz proyectado en el ojo, y la respuesta neuronal (es decir, la fre
cuencia de potenciales de acción). Gracias a este (Hartlinc y Graham, 1932) y
otros experimentos similares, en los que se registraron axones individuales en
el nervio óptico de la rana (Hartline, 1938), Hartline hizo dos importantes
descubrimientos. En primer lugar, una neurona responde a la luz sólo si pro
cede de una región bien definida del espacio visual, que Hartline denominó
campo receptivo visual. En la práctica, el campo receptivo es la porción del epi
telio sensorial (la capa de fotorreceptorcs, en el caso de la visión) que al ser
estimulada produce un cambio en la frecuencia de potenciales de acción de una
determinada neurona. En términos anatómicos, el campo receptivo define a
lodos los receptores y células sucesivas que convergen en patrón de disparo de
la neurona estudiada c influyen en él. El concepto de campo receptivo ha sido
extremadamente útil y se ha convertido en un concepto general en la ncuro-
ciencia de sistemas.
El segundo descubrimiento de Hartline fue que las respuestas visuales a la luz
dependían del contraste La amplitud de la respuesta neuronal a una luz en una
región del espacio visual era mayor cuando no había luz en las regiones adyacen
tes. De este modo, en lugar de limitarse a detectar la presencia o ausencia de luz,
las neuronas del sistema visual aportan información sobre la estructura espacial
o patrón del estímulo entrante. Dado que estas observaciones se desarrollaron
paralelamente a la conocida potenciación del brillo en las fronteras de contraste,
explotada durante siglos por artistas que querían potenciar el rango de las inten
sidades de luz percibidas en sus dibujos (Leonardo da Vinci, 1956), fueron adop
tadas como potencial sustrato fisiológico de la experiencia perceptiva del brillo.
Los estudios de neurona única sobre el procesamiento visual continuó en las
décadas de 1940 y 1950, centrándose en el estudio de los mamíferos (lo cual per
mitió relacionar más los resultados con la percepción visual en el hombre), que
fueron posibles gracias a los avances en las técnicas electrofisiológicas. En 1953,
Stephen Kuffler, un discípulo de Ecclcs y Katz, analizó el comportamiento de las
neuronas de la retina del gato. Kuffler se centró en las células ganglionares de la
retina, las células de salida, que llevan la información visual desde los fotorre-
ceptores, a través del nervio óptico, hasta el núcleo geniculado lateral del tálamo
y otras regiones de procesamiento central. Siguiendo el modelo de Hartline, Kuf
fler describió las características de la respuesta de las células ganglionares basán-
Neuroi 277
dosc en las propiedades de su campo receptivo, y descubrió que los campos re
ceptivos de las células ganglionares reiinianas eran redondos y tenían diferentes
zonas concéntricas excitadoras e inhibidoras, lo que las bacía extremadamente
sensibles al contraste. De acuerdo con la organización de las propiedades de su
campo receptivo, Kuffier dividió estas células en dos grupos. Una clase de célu
las tenían una zona central excitadora rodeada de una región inhibidora (células
«con centro on»), mientras que otras tenían una región central inhibidora rodea
da de otra excitadora (células «con centro ojf»).
Más allá de la retina: los contornos visuales son detectados por neuronas
de ¡a corteza visual primaria
Los experimentos de mareaje anatómico desarrollados en las pasadas décadas

han mostrado que las vías de salida de la retina terminan en varias regiones cere
brales diferentes. Una de las proyecciones principales se extiende desde la reti
na hasta el núcleo geniculado lateral (NGL) del tálamo y, continua en la vía ge-
niculoeslriada hasta la corteza visual primaria. Esta etapa posterior del procesa
miento visual, que también se denomina corteza estriada o ureu VI, se encuentra
en el polo occipital de la corteza cerebral, y gracias a los estudios neuropsicoló-
gicos de Munk, Schafer, Gordon Holmcs (1927) y otros investigadores sabemos
que es fundamental para una función visual normal.
La aproximación electrofisiológica iniciada por Kuffier en los estudios de cé
lulas ganglionares de la retina de mamíferos fue aplicada a etapas de procesa
miento posteriores por parte de dos colaboradores de Kuffier: David Hubcl y
Torsten Wiesel. A finales de la década de 1950, estos investigadores comenza
ron a estudiar las propiedades de respuesta de neuronas del cuerpo geniculado
lateral en gatos y monos. En sus experimentos, observaron que estas neuronas
poseen propiedades de campo receptivo centro-periferia similares a las de las
células ganglionares. En cambio, Hubcl y Wiesel (1959) descubrieron que las
propiedades de respuesta de las células de la corteza visual primaria eran mu
cho más complejas tanto en gatos como en monos. Las células corticales no se
podían estimular de forma efectiva mediante simples puntos tic luz. que funcio
naban en la retina y el núcleo geniculado lateral. Para ejercer un efecto, el esti
mulo tenia que tener propiedades lineales; los estímulos más eficaces eran las lí
neas, las barras, los rectángulos y los cuadrados (v. fig. 6-16). 1 lubel y Wiesel di
vidieron las células corticales en simples y complejas (consúltese una revisión
en Hubel y Wiesel, 1977). Utilizaremos las células simples para ilustrar con ma
yor detalle el tipo de selectividad de estímulos que observaron estos autores
(fig. 6-13).
Un campo receptivo típico de una célula simple de la corteza visual primaria
puede tener un área central rectangular excitadora, con un eje largo dirigido
C
y
D
/ /
E / /
F
I I
G
FIGURA 6-13. Selectividad de orientación neuronal. tal y como la observa-

ron Hubel y Wiesel en la corteza visual primaria (área V1 ] de un mono rhesus.
El campo receptivo de la célula registrada se indica mediante rectángulos discontinuos en
la columna izquierda. El estimulo visual visto por el mono consistió de una barra de luz que
se movió adelante y atrás a través del campo receptivo de la célula en cada una de las siete
orientaciones (filas A-G). Las diferentes direcciones utilizadas para cada orientación se in
dican mediante las flechas pequeñas. A la derecha se registra la actividad celular; el eje ho
rizontal representa el tiempo (2 s/trazo) y cada linea vertical representa un potencial de ac
ción. Esta neurona respondió con mayor potencia a una barra de luz orientada en diagonal
(estimulo D), sobre todo cuando la barra se movio a través del campo receptivo de abajo a
la izquierda hacia arriba a la derecha. Las neuronas con estas propiedades son comunes en
la corteza visual y su descubrimiento revolucionó la visión de las bases ncuronalcs de la
percepción visual.
(De: Hubel DH. Wiesel TN. Rcceptive fields and functional architecture of monkey striatc
cortex. The Journal of Physiology 1968; 195: 215-243.)
Neurt¡P=)np=* 279
de las doce a las seis, flanqueado en cada lado por áreas inhibidoras de forma
idéntica. Para este tipo de célula cortical, el estimulo excitador más efectivo es
una barra de luz con una orientación especifica, en este caso, entre las 12 y las
6 h, proyectada sobre el arca central excitadora del campo receptivo. Como esta
zona rectangular está rodeada de dos áreas inhibidoras rectangulares, el estí
mulo inhibidor más efectivo es el que estimule una o ambas zonas inhibido
ras. Una barra de luz horizontal u oblicua estimularía tanto las áreas excitato-
rias como las inhibidoras y, por tanto, sería relativamente poco efectiva. Por
consiguiente, un estímulo que resulta muy eficaz proyectado verticalmentc en
un area de la retina de forma que tenga su diana en la zona excitadora no sería
efectivo si se orientara horizonialmcnie o de forma oblicua. Otras células tienen
campos receptivos de forma similar pero con ejes de orientación diferentes
(vertical u oblicuo). Por ejemplo, el estimulo más efectivo para una célula con
un campo oblicuo seria una barra de luz dirigida de las diez a las cuatro, o de
las dos a las ocho (fig. 6-13).
La característica mas interesante de las células corticales simples es que son
mucho más restrictivas en cuanto al estimulo que requieren en comparación con
las células ganglionares retinianas o las del núcleo geniculado lateral, pues el
estimulo debe estar orientado en el eje adecuado. Para que un estímulo sea
efectivo en una célula ganglionar o del cuerpo geniculado, sólo necesita tener la
forma apropiada, en general circular, y la posición retiniana apropiada para ac
tivar los receptores correspondientes en la retina. Las células corticales simples
no sólo tienen que representar todas las posiciones retinianas y formas distintas
(líneas, barras, rectángulos), sino también lodos los ejes de orientación para
cada una de las formas. Estos hallazgos aportaron los primeros datos sobre la
causa por la cual la corteza visual (o cualquier otra corteza) necesita tantas cé
lulas para su funcionamiento normal. Se requiere que haya células que represen
ten cada área retiniana en todos los ejes de orientación para extraer la informa
ción que se presenta a la corteza. Hubel y Wicsel sugirieron que la explicación
más sencilla para las propiedades de respuesta de una célula cortical con un
campo receptivo simple era que recibían proyecciones de un grupo de células ge
niculadas que tenían las propiedades centro-on y ccniro-ojf adecuadas y las posi
ciones retinianas apropiadas.
Hay otra característica que diferencia las células de la corteza visual primaria
de las del núcleo geniculado lateral. Las neuronas del núcleo geniculado lateral
sólo responden a la estimulación de un ojo. En la corteza visual primaria se em
piezan a encontrar células que son activadas por la estimulación de cualquiera
de los dos ojos (fig. 6-14). Estas células aportan un sustrato neuronal para la in
tegración de la información de los dos ojos. Las propiedades binoculares de
este tipo son esenciales para la utilización de señales estereoscópicas en la visión
profunda de los animales, como en el caso de los primales, que tienen los ojos en
una localización frontal.
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Reconstrucción: columnas de dominancia ocular normal
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Neurociencia 281
FIGURA 6-14. Representación anatómica de las columnas de dominancia

ocular en la corteza visual del primate (/xígina opuesta).
A. En el ojo derecho de un adulto normal se inyectó prolina y fucosa marcadas radiacti
vamente Esta autorradiografta de campo oscuro obtenida 10 días después muestra una sec
ción tangencial del arca 17 del hemisferio derecho. Se puede observar radiactividad en for
ma je bandas blancas, que corresponden a terminales axómeas talamicas de la capa 4 que
recogen señales del ojo inyectado Las bandas oscuras alternanies representan la posición
de las aferentes geniculadas del ojo no inyectado.
B. Reconstrucción de las columnas de dominancia ocular en el área 17 del hemisferio de
recho. donde se observa la intrincada organización del mapa.
(|Al: De: Hubel DI I, Wiescl TN. l.cVay S. Plaslicity of ocular dominante columns in the
monkey striatc cortex Pliilosopliical Transacíions oj ihc Royal Socicty of Landón Series B:
¡iiological Sacudes 1977; 278: 377-409 |B|: De: LeVay 5. Wiescl TN. Hubel DH The dc-
velopmcnt of ocular dominan! columns in normal and visualy deprived monkeys. The
Journal of Comparalivc Ncurology 1980; 191: 1-51.)
Más allá de VI: funciones especializadas de las áreas corlicales

visuales superiores
Los estudios neuropsicológicos llevados a cabo durante gran parte del siglo
pasado han mostrado las lesiones en un área importante (más del 30 % en huma
nos) de la corteza cerebral alteran la visión. Además, el tipo de ateración depen
de del lugar dañado: las lesiones del lóbulo temporal causan deficiencias en el re
conocimiento de objetos (llamadas «agnosias» por Sigmund Frcud) (consúlte
se una revisión en Farah, 1995), mientras que las del lóbulo parietal alteran la
capacidad de utilizar señales visuales para las acciones dirigidas espactalmcnte
(consúltese una revisión en Mesulam, 1999). Fstos primeros descubrimientos
sugirieron que las complejas propiedades celulares descubiertas en el área VI
por Hubel y Wiescl eran sólo la punta del iceberg.
En la década de 1970 se produjo un gran incremento de estudios electrofisio-
lógicos y anatómicos diseñados para estudiar la organización de la corteza visual
extraestriada, más allá del área VI. Dos investigadores, el de Semir Zeki, y el de
John Allman y John Kaas, mostraron que las neuronas extraestriadas no sólo
eran muy heterogéneas en sus propiedades de respuesta, sino que la corteza vi
sual extraestriada podía subdividirse en un gran número de módulos diferentes
de acuerdo con estas divisiones (consúltese una revisión en Van Essen, 1985).
Actualmente, se cree que la corteza visual de los monos está compuesta por
más de 30 de estos módulos (v. fig. 6-16).
Los estudios sobre la organización de la corteza visual, que suponen una
ampliación del concepto decimonónico de localización de la función, aprove
charon también la idea computacional, avanzada por el teórico David Marr
(1982), de que las operaciones de sistemas funcionales grandes (como la visión)
pueden subdividirse y asignarse a módulos específicos de una tarea. Aunque to-
davia se desconocen las tareas especificas de la mayoría de las áreas visuales ex-
tracstriadas. hay algunas excepciones notables. Es de particular interes el área vi
sual temporal medial (TM), que parece estar especializada en el movimiento.
El área TM se encuentra cerca de la unión de los lóbulos occipital, parietal y
temporal y se sabe que posee una alta proporción de neuronas que representan
la trayectoria de un estímulo visual en movimiento, lo que sugiere que desempe
ña una función importante en el procesamiento del movimiento visual (consúl
tese una revisión en Albright, 1993). Esta idea se ha visto apoyada por tres des
cubrimientos de Wilham Newsome y sus colaboradores que implican una rela
ción causal entre la actividad de las neuronas TM y el movimiento percibido.
En el primer experimento, Newsome y sus colaboradores descubrieron que la
destrucción focal del área TM en monos produce una ceguera para el movimien
to, demostrando que la TM es necesaria para la percepción del movimiento
(Newsome y Paré, 1988) (fig. 6-15). En un segundo experimento, Newsome y
Anthony Movshon obtuvieron medidas psicofísicas de la habilidad con que un
mono distinguía la dirección del movimcnto, y realizaron simultáneamente de
terminaciones elcctrofisiológicas de la sensibilidad para el movimiento de las
neuronas TM en su cerebro. La sensibilidad de determinadas neuronas estaba es
trechamente relacionada con el rendimiento en una tarea concreta, lo cual de
mostraba que la información sobre la dirección codificada por las neuronas del
TM es suficiente para explicar la estimación del movimiento por parte del mono
(Newsome y cois., 1989). Newsome y sus colaboradores dedujeron que si esto
era correcto, debería ser posible alterar la percepción de movimiento del mono
modificando artificialmente la frecuencia de disparo de las neuronas TM. En un
tercer experimento, estos investigadores utilizaron pequeñas corrientes eléctri
cas para estimular grupos de neuronas sensibles a una dirección de movimiento
común. Al hacerlo, sesgaron la estimación del mono hacia esa dirección cíe movi
miento (Salzman y cois., 1990). Por tanto, el estímulo eléctrico añade una señal
de movimiento fija a la señal recibida por TM desde la retina. Estos resultados
no sólo confirman el papel del área TM en el procesamiento del movimiento, sino
que implican además que las decisiones pueden estar basadas en la actividad de
un número relativamente reducido de neuronas.
Detección de aspectos visuales importantes para la conducta
Tras el descubrimiento inicial de que las neuronas visuales integran infor

mación espacial compleja, se estudió la función de estas neuronas en la detec
ción de aspectos visuales significativos. Los experimentos realizados en la déca
da de 1950 por Horace Barlow (1953) y por Jeromc Lettvin y Humberto Matura-
na confirmaron esta idea al descubrir que las células ganglionares de la retina
de la rana responden de forma óptima a patrones de luz que simulan la silueta y
II
Neun c,: Kir- 283
Sin correlación Correlación del 50 % Correlación del 100 %
Mono Humanos
100 Poslesión 100 : Paciente *
8 8
6 6
; con lesión
■ cerebral
C 4 c 4
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c 4
c 4 normales
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0. CL
2 2
1.0 2 4 68 2 4 68 2468 1,0 2 4 6B 2 4 68 2 ,-*69

0,1 1,0 10 100 0,1 1.0 10 100
B Desplazamiento (min are) Desplazamiento (min are)
FIGURA 6-15. Intervención del área cortical temporal medial (TM) en la

percepción del movimiento visual.
Un mono con una lesión TM y un paciente humano con lesiones en la corteza visual ex-
traesiruula tienen deficiencias similares en la percepción del movimiento.
A. Presentaciones utilizadas para estudiar la percepción del movimiento. En la presenta
ción de la izquierda, no hay correlación entre las direcciones de los movimientos de varias
manchas, ni movimiento fijo en la presentación. En la presentación de la derecha, todas
las manchas se mueven en la misma dirección (100 % de relación). El del centro es un caso
intermedio; el 50 % de las manchas se mueven en la misma dirección, mientras que el otro
50 % se mueven al azar (y son percibidos como ruido añadido a la señal).
B. Percepción del movimiento visual por parte de un mono antes y después de sufrir una
lesión de TM (izquierda) El rendimiento de un humano con lesiones cerebrales bilatera
les se compara con dos sujetos normales (derecha). Las ordenadas del gráfico muestran el
porcentaje de correlación en las direcciones de todas las manchas en movimiento (como en
la parte A) requeridas por el mono para seleccionar una dirección común. Las abscisas in
dican el tamaño de desplazamiento del punto y, por tanto, el grado de movimiento aparen
te. Nótese la similitud general entre la ejecución del humano y la del mono, y la desapari
ción de esta tras la lesión cortical (Baker y cois.. 1991; Pare. 1998).
(De experimentos de: Ncwsomc y otros investigadores, tal y como se ilustran en Kandel ER.
SchwartzJHJcssell T. Principies of ncuial seirme |4.J ed.|. New York: McGraw-Hill, 2000.)
el vuelo de un insecto (Lettvin y cois., 1959), la principal fuente de comida de la

rana. Este descubrimiento permitió descubrir que células visuales individuales
eran delectares de rasgos. De acuerdo con esta hipótesis, los campos receptivos
podrían operar como plantillas altamente especializadas para la detección de
aspectos fundamentales («rasgos galillo») en la imagen visual. Este concepto
fue ampliado en la década de 1960 por el psicólogo polaco Jcrzy Konorski
(1967), que propuso la existencia de «unidades gnósticas», representaciones ce
lulares de ciertos aspectos visuales, como los rostros, que aportan una informa
ción muy significativa al observador. Horace Barlovv (1972) propuso una idea si
milar en su hipótesis de la «célula fundamental». La posibilidad de que existieran
células especializadas en la detección de rostros en grados superiores de procesa
miento era una consecuencia lógica de los descubrimientos de Hubcl y Wiesel
(1977), que documentaron representaciones celulares cada vez más abstractas a
medida que se ascendía en la jerarquía de las etapas de procesamiento. Además,
la hipótesis de la célula deicclora de rasgos/fundamental se dedujo de forma
natural tras varias décadas de investigación neuropsicológica, que demostraron
que la lesión del lóbulo temporal inferior de la corteza cerebral alteraba la capa
cidad de identificar objetos complejos por parte del hombre o el mono (Farah,
1995; Gross, 1973). En concreto, una lesión en una pequeña región de esta cor
teza en humanos produce una imposibilidad de reconocer rostros, un síndrome
denominado prosopagnosia. Las personas que sufren prosopagnosia pueden
identificar un rostro como tal, sus partes, c incluso las emociones que expresa,
pero no pueden relacionar un rostro en particular con una persona (Farah, 1995).
Las investigaciones de Charles Gross, iniciados a finales de la década de 1960,
supusieron una prueba electrofisiológica evidente de la hipótesis de la célula de-
tectora de rasgos/fundamental. Utilizando los mismos métodos que Kuffler, Hu-
bel y Wiesel y otros autores, Gross descubrió células en la corteza temporal infe
rior de monos que responden a determinados estímulos complejos como las ma
nos y los rostros (Gross y cois., 1969). Para las células que responden a una
mano, determinados dedos son particularmente importantes. En cuanto a las cé
lulas que responden a los rostros, la visión frontal del rostro supone el estímulo más
efectivo para algunas células, mientras que para otras lo es la visión lateral. Mien
tras que algunas neuronas responden preferentemente a los rostros, otras res
ponden a las expresiones faciales. Parece probable que estas células contribuyan
directamente a una función tan importante como el reconocimiento facial.
Principios generales de la organización y la función

del sistema visual
Hemos abordado un sólo unos pocos aspectos de la investigación del sistema

visual en el siglo xx. De esta información se han deducido una serie de princi-
Neurociéncia 285
pios generales sobre la organización y la función del sistema visual, que tratare
mos a continuación.
El sistema visual está organizado jerárquicamente
Una característica del sistema visual es la presencia ele múltiples etapas de

procesamiento organizadas jerárquicamente (fig. 6-16), a través de las cuales la
información se representa en formas crecientemente complejas y abstractas
(consúltese una revisión en Van Esscn. 1985). Tal y como propusieron Hubcl y
Wicsel (1962), las propiedades de cada etapa son resultado, en parte, de la con
vergencia selectiva de la información en la etapa previa. La jerarquía comienza
con los fotorreceptores, que detectan la presencia de un punto de luz que brilla
en una parle determinada de la retina. Cada célula ganglionar de la retina, su
célula de salida, sondea la actividad de las células bipolares de la retina que, a
su vez, sondean la actividad en un grupo de receptores. El producto de esta
convergencia de información en la retina es una simple abstracción de la inten
sidad de luz, es decir, una representación del contraste de luminosidad. Una
neurona del núcleo geniculado lateral sondea un grupo de células ganglionares
de la retina y la actividad de la célula geniculada también señaliza el contraste de
luminosidad. Una célula simple de la corteza visual primaria sondea una pobla
ción de neuronas geniculadas y la activación de esta célula simple refleja un ni
vel más alto de abstracción: la presencia de un contorno orientado de la imagen
visual. En las etapas sucesivamente más avanzadas de procesamiento, se combi
na la información para formar representaciones de complejidad aún mayor, de
forma que determinadas neuronas en la vía codifican objetos significativos para
el comportamiento, como los rostros.
¿Hasta dónde llega esta jerarquía? ¿Existe un grujió de células que observan la
jerarquía de las células simples y traen a la consciencia el patrón completo? Y, si
es así, ¿existe un grupo de neuronas todavía más arriba en esta jerarquía que
analiza las combinaciones de jiatrones complejos a medida que éstos aparecen
en nuestra consciencia? Se trata de importantes preguntas que deberán ser estu
diadas por la neurociencia de sistemas, y que abordamos más adelante al comen
tar la «unión» entre los aspectos visuales y consciencia.
El sistema visual está organizado en vías de procesamiento paralelas
Además de la jerarquía en las etapas de procesamiento, el sistema visual está

organizado en vías paralelas (fig. 6-16). Los diferentes tipos de información se
canalizan a través de estas vías, de forma que la salida de cada corriente partici
pa en una función única. Este diversificación se produce a diferentes escalas y en
Vía
dorsal
Parietal
posterior
V1/V2
Temporal
inferior
Via
ventral
Neuro Eir#. 287
FIGURA 6-16. La información visual es procesada por vias corticales di

vergentes (/WÍ£. O/lUCMtl)
Uno de los descubrimientos más importantes del siglo pasado en el campo de la biología sen
sorial es la multiplicidad de arcas de la corteza cerebral implicadas en la percepción visual
v en la conducta guiada visualmcme Se cree que estas arcas están luncionalmentc especia
lizadas y dispuestas en una organización jerárquica en dos vías de procesamiento paralelas.
A. Vista lateral del cerebro del mono rhesus, que ilustra estas dos vias principales; ambas
se originan en VI, en la corteza estriada Hay una vía cortical dorsal («dónde»), que sigue
una ruta dorsal hacia la corteza parietal, y una vía ventral («qué») que sigue una ruta ven
tral hacia la temporal.
II. Corteza visual primaria (arca VI) localizada en el polo occipital (izquierda); las arcas vi
suales corneales «extraes!nadas» se extienden hacia delante (derecha) y poseen las abrevia-
unas utilizadas habitualmente (v. abajo). Las fronteras entre las áreas visuales (lincas entre
cortadas) son aproximadas Algunos surcos se han abierto parcialmente (regiones oscureci
das) para mostrar las arcas visuales que se encuentran dentro de ellos.
C. Algunas conexiones anatómicas conocidas que unen la retina y la corteza visual. Lxcep-
lo donde se indica mediante flechas, se sabe que las conexiones anatómicas son recíprocas.
(PST, fondo superior temporal; LGN, núcleo geniculado lateral del tálamo; \1, subdivisión
magnocelular; MST, medial superior temporal. TM. temporal medial; Pl y P2. subdivisio-
nes parvocelulares; PP. corteza parietal posterior; RGC, capa de células ganglionares de la
retina, STP, superior temporal polisensonal; VIP. ventral intraparictal.)
(De: Albright TD Cortical Processing oí Visual Motíon. Revieivs ojOculoniótor Research
l<KH; 5 177-201. Utilizada con autorización de Elsevier.)
distintos niveles jerárquicos (consúltese una revisión en Van Essen, 1985). Uno
de los ejemplos más claros es la proyección de la retina en el núcleo geniculado
lateral del tálamo, y más alia de éste. Diferentes tipos de células ganglionares re-
tinianas proyectan selectivamente a tres subdivisiones laminares diferentes del
núcleo geniculado lateral, conocidas como láminas parvocelular, magnocelular
y coniocelular. Cada una de estas subdivisiones lleva un único espectro de infor
mación sobre la imagen retiniana, que se mantienen separados al menos hasta
la corteza visual primaria.
Más allá de VI, las proyecciones anatómicas ascendentes dan lugar a dos vías
visuales, ambas organizadas jerárquicamente (fig. 6-16). La primera vía se extien
de dorsalmente para terminar en el lóbulo parietal e incluye el área TM y las áreas
visuales de la corteza parietal posterior (v. fig. 6-19). La segunda se extiende ven-
tralmcnte para llegar al lóbulo temporal e incluye las áreas V4 y la corteza tempo
ral inferior (consúltese una revisión en Felleman y Van Essen, 1991). Basándose
en datos neuropsicológicos, Leslic Ungcrlcider y Moriimer Mishkin concluye
ron a inicios de la década de 1980 que estas dos vías corticales participan en fun
ciones diferentes (Ungcrlcider y Mishkin, 1982). En las áreas corticales de la vía
dorsal se procesa «dónde» se localiza un objeto en el espacio visual. Estas áreas
representan el movimiento, la distancia y las relaciones espaciales entre las super
ficies del mundo visual y aportan una fuente de información crucial para iniciar y
guiar los movimientos. En cambio, las áreas de la vía ventral están relacionadas
con el «qué» es un objeto. Estas áreas representan información sobre la forma y
las propiedades de las superficies visuales, como el color o la textura, y descni
peñan una función importante en el reconocimiento de objetos (consúltese una
revisión en Milncr y Goodale, 1995). Los estudios electrofisiológicos sobre las
propiedades de respuesta de las neuronas de arcas de las vías «dónde» y «que»
han confirmado estas diferencias funcionales (fig. 6-17).
La distinción entre «qué» y «dónde» se mantiene en niveles superiores,
donde la información visual se almacena en la memoria para poder ser recupera
da posteriormente. La vía dorsal proyecta a una subdivisión de la corteza fron
tal que es básica para la memoria visual espacial En cambio, la vía ventral pro
yecta a una subdivisión diferente de la corteza frontal, relacionada con la memo
ria de reconocimiento de objetos.
Muchas etapas del procesamiento visual

están organizadas topográficamente
A finales del siglo xix, Hermann Punk (1881) sugirió, basándose en parte en
los efectos observados en lesiones corticales, que la corteza visual podría contc-
A B C
FIGURA 6-17. Influencia del contexto sensorial local en la percepción visual.

Cada una de estas iros imágenes presentadas contiene un rectángulo gris oscuro en posición
horizontal. Aunque los rectángulos son físicamente idénticos, las características del entor
no (el contexto) difieren en las tres imágenes. Como consecuencia de ello, el rectángulo se
atribuye pcrccptualmcnte a diferentes causas en los tres casos: en la imagen A, parece re
sultar de la superposición de dos superficies, una de las cuales es transparente (p. ej., una
pieza de cristal teñido). En la imagen B, el rectángulo parece ser el resultado de una varia
ción en la reílcctancia de la superficie (p. cj.. una raya pintada en un lienzo plano). En la
imagen C, el rectángulo podría ser una sombra en una superficie tridimensional (es decir,
una variación en el ángulo de la superficie con respecto a la fuente de iluminación). Estas
interpretaciones perceptivas confirman la existencia de diferentes representaciones ncuro-
nales del rectángulo en cada uno de los tres casos. Estas representaciones pueden identifi
carse únicamente mediante experimentos neurofisiológicos si se utilizan las señales contex
túales apropiadas para la estimulación visual. Consúltese el texto para mayor detalle.
(Cortesía de: T. Albrighl y cois )
289
ncr un mapa espacial de la superficie rciiniana. Esta hipótesis fue confirmada

en la segunda década del siglo x\ por Gordon Mol mes (1927), que descubrió que
existía una relación precisa entre el lugar lesionado en la corteza visual en huma
nos y la localización en el espacio visual del déficit de sensibilidad. En 1941 se
obtuvo una prueba mas clara, gracias al trabajo de Wade Marshall y Samuel Tal-
bot, que utilizaron técnicas elcclrofisiológicas para demostrar la ordenada repre
sentación topográfica del espacio visual en la superficie cortical, de forma que las
neuronas con campos receptivos adyacentes están localizadas contiguamente en
el cerebro (Talbot y Marshall, 1941). Desde entonces, se ha descubierto que exis
ten mapas neuronales del espacio visual en muchas etapas de procesamiento vi
sual (consúltese una revisión en Van Essen, 1985). Este hecho puede facilitar los
cálculos basados en comparaciones de la información visual en regiones adyacen
tes del espacio visual. Estos mapas se encuentran habitualmcnte distorsionados
en relación con el campo visual, de forma que el número de neuronas que repre
sentan el centro de la visión, que es particularmente importante para el recono
cimiento visual de objetos, supera al de las que representan la periferia visual. Se
cree que estas variaciones en el «factor de magnificación» son la base de las dife
rencias en la capacidad y la sensibilidad del análisis del observador.
La corteza visual está organizada en colitmncis verticales
La existencia de una subestructura anatómica en forma de columnas en la

corteza cerebral se conocía desde comienzos del siglo x.\, gracias al trabajo de
Ramón y Cajal, Constando von Economo y Rafael Lorcntc de Nó. Aunque Lo-
rente de Nó (1938) sugirió por primera vez que esta estructura podría tener al
gún significado funcional, fue el fisiólogo Vcrnon Mountcastlc quien desarrolló
el concepto completamente y propuso en la década de 1950 que podía ser un
principio general de la organización cortical. Utilizando técnicas de clcctrofi-
siologia de célula única, Mountcastlc (1957) obtuvo la primera prueba que
confirmó esta hipótesis, investigando el sistema somaioscnsoiral de los primales.
Sin embargo, el ejemplo mejor estudiado de organización columnar fue des
cubierto en la decada de 1960 por Hubcl y Wiesel. Estos investigadores observa
ron que la corteza visual primaria está organizada en una serie de columnas
verticales estrechas, de unos 100-200 pin de ancho, que van desde la superficie
de la corteza hasta la sustancia blanca (Hubcl y Wiesel, 1962, 1968). En una
columna determinada, las células tienen posiciones similares de campo recep
tivo y, habitualmente, las propiedades de su campo receptivo también son si
milares (p. ej., la orientación preferida). De acuerdo con la hipótesis de
Mountcastlc, las columnas parecen servir como unidades elementales de la orga
nización cortical diseñadas para unir a las células de forma que puedan interco
nectarse apropiadamente y generar las propiedades necesarias para las células
con campos receptivos de orden superior. Los estudios de áreas visuales superio
res aportaron pruebas adicionales de la existencia de columnas funcionales y de
la validez de la propuesta de Mountcastlc. A principios de la década de 1980.
Tilomas Albright y sus colaboradores (198-4) identificaron un sistema de colum
nas funcionales en el área TM. lis interesante observar que la escala espacial de
este sistema columnar, que representa la dirección del estimulo en movimiento,
es prácticamente idéntica a la de la orientación en la corteza visual primaria, de
acuerdo con la expresión de un principio organizacional general. También se
han observado sistemas columnares en la corteza temporal inferior (Fujita y
cois., 1992).
¿Porqué las columnas son la forma preferente de estructura cortical? Mount-
castlc propuso que era necesaria una adecuada cobertura, de forma que, por
ejemplo, la maquinaria que debía detectar todas las orientaciones de contorno
esté disponible para todas las partes del campo visual representado en la corteza.
También existen ventajas computacionales (Schwartz, 1980) en la representa
ción conjunta de aspectos similares, como la capacidad de comparar y contras
tar orientaciones semejantes. Finalmente, es posible que la estructura columnar
se derive simplemente de las limitaciones durante el desarrollo, pues es mas sen
cillo conectar áreas de la corteza con propiedades similares si están cercanas
(Goodhill. 1997; Millar, 1994; Swindale, 1980)
El sistema visual puede ser modificado por la experiencia

durante la primera etapa del puerperio
III cerebro de los mamíferos se forma a través de un complejo proceso con di
versas etapas que se extiende desde la cinbriogénesis hasta la primera etapa del
puerperio. F1 producto final de esta secuencia es un conjunto de conexiones
anatómicas que explican las propiedades del cerebro maduro. Una vez se cono
cieron las principales características de la organización y la función del sistema
visual maduro, gracias al trabajo de Hubcl y Wiesel en la década de 1960, lógica
mente se cuestionó si estas características reflejan un plan predeterminado gené
ticamente que se iinplcmenta durante el desarrollo o bien si dependen por la
cantidad y el tipo de estimulación visual que se produce ames de que se comple
te el proceso de maduración.
listas cuestiones se han estudiado por medio de experimentos en los que a) se
analizaron las propiedades del sistema en el parto o poco después (evitando la
posibilidad de cualquier contribución de la experiencia), o b) se sometió a los
animales a una experiencia visual anormal durante el puerperio. Los primeros
experimentos del primer tipo los llevaron a cabo Hubcl y Wiesel (1963), que
descubrieron que las sensibilidades de las neuronas de la corteza visual prima
ria de cachorros de gato recién nacidos eran similares a las de los animales nía-
psí:J' 291
duros. Aunque csios hallazgos parecían indicar que existe un grado importante
de control genético. Wiescl y Hubel (1963. 1965) descubrieron también que una
experiencia visual anormal, como la oclusión prolongada de los parpados o la in
ducción de estrabismo (ambas mediante intervención quirúrgica) alteraba de
forma drástica la sensibilidad de las neuronas corticales si la intervención se rea
lizaba durante el «período crítico», que correspondía a las semanas posteriores
al nacimiento. Otros estudios han demostrado que existen relaciones estrechas
entre esos periodos críticos y sus presumibles causas y efectos, esto es. entre la
formación de conexiones anatómicas apropiadas (consúltese una revisión en
Katz y Shatz, 1996) y el desarrollo de la percepción visual (consúltese una revi
sión en Tcller, 1997).
La idea general que ha surgido de todos estos experimentos es que el sistema
visual del neonato posee un considerable grado de orden, pero que la experien
cia visual es esencial durante periodos críticos para mantener ese orden y perfec
cionarlo con el fin de lograr un funcionamiento óptimo en la edad adulta. Hubel
y Wiescl (1965) resumieron las implicaciones de esta idea: «Cabe preguntarse
si las formas más sutiles de privación no ocasionarán el deterioro de complejas
vías centrales que no se utilizaron o que se utilizaron de forma inadecuada.» Más
adelante abordamos el grado en el que esto puede ocurrir en la vida de un orga
nismo, en el contexto ele aprendizaje perceptivo.
El futuro del estudio de los sistemas neuronales
A pesar de haber conseguido avances sin precedentes, nuestro conocimiento

de la organización y la función del sistema visual es todavía muy incompleto.
Los descubrimientos del siglo pasado han planteado muchas cuestiones sobre
el sistema visual y sobre otros grandes sistemas cerebrales, y ahora estamos en
condiciones de afrontar algunos de los grandes temas pendientes, con algunas
predicciones sobre la dirección que podría tomar este campo de investigación en
el nuevo milenio.
¿Cómo producen las representaciones sensoriales ¡a percepción?
Los estudios fisiológicos de Hubel, Wiescl y otros investigadores durante los

últimos 50 anos han revelado muchos dalos sobre la forma en que se detectan y
representan en las neuronas corticales los aspectos básicos de la imagen, como
líneas orientadas o parches de color. Pero, ¿cómo explican estas representacio
nes celulares la experiencia perceptiva del mundo? Se ha asumido generalmen
te que la percepción de escenas complejas seria el resultado de la actividad con
junta de neuronas cuyas propiedades hemos descrito y que se han caracterizado
en base a una reducida serie de condiciones en que se producen los estímulos.

No obstante, cada vez resulta más evidente que esta hipótesis es errónea porque
supone que las representaciones ncuronales individuales de aspectos sensoriales
son independientes unas de otras y, por tanto, el campo de la fisiología senso
rial se encuentra en un momento de cambio.
Si se repasan los orígenes de las ideas actuales sobre las bases celulares de la
percepción, el problema puede apreciarse en su globalidad y es posible trazar un
nuevo camino para el futuro. Una idea generalizada en el siglo xix, conocida
como «elementismo», plantea que cualquier percepción puede explicarse como
una colección de estados miemos independientes (sensaciones) producidos por
elementos sensoriales individuales como el brillo, el color o la distancia. El indu
dable atractivo del elementismo reside en su capacidad de rcduccionismo, por me
dio del cual debería ser posible, en principio, separar las causas elementales de la
experiencia perceptiva: un parche rojo aquí, un contorno amarillo allí, un movi
miento en el centro, etc., de la misma manera que puede desmontarse un instru
mento. No obstante, muchos científicos criticaban esta idea, entre ellos el físico
Ernst Mach (1886/1924), y sus fundamentos se vinieron abajo con el cambio
de siglo con la aparición de la teoría de la Gestalt de la función visual, según la
cual el todo perceptivo es mucho mayor que la suma de las partes sensoriales.
Esta perspectiva de la Gestalt fue defendida sobre todo por los psicólogos Max
Wcrtheimcr (124/1950), Wolfgang Kóhler (1929) y Kart Koffka (1935), y fue le
gitimada sobre todo gracias a convincentes demostraciones visuales, en las que
podía verse fácilmente que la percepción producida por un estímulo elemental
(p. cj., el brillo) es muy dependiente de otros atributos del estimulo (como su for
ma tridimensional) de la misma imagen. La interacción contextual es, por tanto, una
característica clave de la teoría de la Gestalt: la interpretación perceptiva de cada
aspecto de la imagen visual está en función del contexto ofrecido por otros as
pectos de la misma. Es interesante explicar por qué se produce esta interacción
conicxtual. l_a respuesta que las imágenes visuales están relacionadas ambigua
mente con las escenas visuales que las producen (es decir, hay, en principio, un
número infinito de escenas que pueden crear la misma imagen visual en la reti
na). El contexto en el que aparece un aspecto de una imagen es una importante
fuente de información que puede utilizarse para solucionar su ambigüedad; en
otras palabras, para ayudar al observador a identificar el «significado» del aspec
to, tal y como se define por el contenido de la escena que lo produjo.
Aunque la perspectiva holística y eminentemente funcional de la tradición de
la Gestalt sea válida, ha tenido una influencia sorprendentemente escasa en gran
parte del siglo XX, debido en parte a que no desarrolló fundamentos mecanísticos
o neuronalcs. De hecho, con la aparición de los estudios de célula única en el sis
tema visual de mamíferos, se ha producido un retorno involuntario a los princi
pios del elementismo por conveniencia práctica para la investigación. Y ese es
exactamente el problema. Cuando I lubel y Wicsel estimularon neuronas cónica-
[{fllffiffl Ulitis 293
les con sencillas lineas orientadas, redujeron la respuesta a un simple código

para aspectos de imagen orientados, un método muy útil pero que no abarca la
globalidad del problema. De la calibración en la orientación de una neurona VI
obtenida por estos medios, se conoce como la célula codifica las propiedades fí
sicas del estimulo rcliniano. En cambio, si el significado del estimulo, es decir,
su causa ambiental, la cosa que es percibida, es revelado sólo por el contexto, tal
y como mostraron los leonstas de la Gcstalt, es imposible comprender el papel
que desempeña la célula en la percepción utilizando este método experimental.
En la búsqueda de una estrategia alternativa para el nuevo milenio, es útil
recuperar los principios de la teoría de la Gestalt y realizar una distinción opc-
racional entre las bases neuronales de la sensación y la percepción. En conse
cuencia, las bases neuronales ele la sensación, que han sido el principal objeto de
estudio durante los últimos 50 años, codifican las propiedades físicas de los estí
mulos aferentes (la imagen visual) tales como la orientación o la dirección del
movimiento. Las representaciones perceptivas, por su parte, reflejan el enlomo
(la escena) que da lugar al estímulo sensorial. Las modificaciones del contexto
permiten disociar las propiedades sensoriales locales de la percepción y ofre
cen, por tanto, una manera de identificar respuestas neuronales relacionadas con
la percepción en lugar de con el estimulo sensorial. Recientemente, Francis
Crack y Christof Koch (1998) han equiparado representaciones perceptivas de
este tipo definiéndolas como «representaciones neuronales de la conciencia»,
debido a su hipótesis de que el conocimiento perceptivo es una operación de la
consciencia. Abordaremos este tema más adelante, cuando hablemos sobre vi
sión y consciencia.
Hay muchas formas de aplicar este método de investigación para estudiar
las bases neuronales de la percepción, que pueden dividirse en dos categorías
complementarias. En primer lugar, puede investigarse si las respuestas neurona
les a estímulos de campos receptivos idénticos vanan de igual fonna que las per
cepciones, determinadas por diferentes contextos, que estos estímulos produ
cen. El conjunto de estímulos ilustrados en la figura 6-17 es de este tipo; un ex
perimento válido consistiría en identificar respuestas neuronales que varían
con la percepción producida, a pesar de que el estímulo del campo receptivo
(rectángulo gris en la fig. 6-17) permanezca físicamente igual. En segundo lugar,
pueden estudiarse las respuestas neuronales a estímulos de diferentes campos
receptivos, que serían «sinónimos sensoriales» que pueden producir la misma
percepción, debido al contexto. Ambas situaciones, frecuentes en la experiencia
normal, permiten separar expcrimentalmente la sensación y la percepción.
La primera de estas dos estrategias, es decir, la comprobación de si las respues
tas neuronales varían en diferentes contextos, fue utilizada por Thomas Albright,
Gene Stoner y sus colaboradores para comprender el papel del área visual corti
cal TM en la percepción del movimiento (consúltese una revisión en Albright y
Stoner, 1995). El movimiento de objetos en una escena visual normal genera
un conjunto de rasgos visuales en movimiento. Uno de los objetivos del siste

ma visual es integrarlos para comprender coherentemente los movimientos de
los objetos que los produjeron. Ose proceso integradoi depende en gran medida
del contexto, de forma que, por ejemplo, los movimientos de objetos pueden
variar enormemente en función del contexto en que aparezcan esos movimien
tos. Un ejemplo sencillo de este fenómeno es el de dos rayas superpuestas que se
mueven en diferente dirección. Este tipo de estimulo visual, conocido como «pa
trón de manta a cuadros» o «en falda escocesa», es un ejemplo experimental
simple de una realidad habitual: la de dos objetos cpie se cruzan.
Albright y Stoncr propusieron que si las señales contextúales presentes en la
imagen indicaban que dos rayas están a diferentes distancias del observador,
entonces parecería que las dos rayas se mueven en direcciones diferentes. Por
otra parte, si los mismos movimientos fueran observados en presencia de seña
les contextúales que no indicaran la profundidad de su posición, las tíos rayas
parecerían moverse coherentemente en una dirección. Hay numerosas pistas
contextúales distintas que pueden producir la percepción de que las rayas se or
denan en profundidad. En su experimento inicial, Stoner, Albright y Rama-
chandran utilizaron señales luminosas para conseguirlo. Simplemente ajustando
la intensidad de la luz proveniente de diferentes regiones de su patrón de manta
a cuadros, era posible que el patrón pareciera una superficie única o dos superfi
cies superpuestas (Stoner y cois., 1990). Además, como se esperaba, estas ma
nipulaciones del contexto alteraban de forma drástica el movimiento percibido,
aunque el movimiento de la imagen no cambiara. Una vez descubierta esta di
sociación entre la imagen y la percepción del movimiento, la disociación se
convirtió en una herramienta útil para investigar si las respuestas de las neuro
nas corticales sensibles al movimiento codifican el movimiento de la imagen o el
movimiento percibido.
En un segundo experimento, Stoner y Albright (1992) profundizaron estos
estudios en neuronas selectivas para la dirección del área visual cortical TM, a las
que les presentaron las mismos movimientos de imagen que eran percibidos de
forma diferente en función del contexto, y descubrieron que las respuestas de
muchas neuronas variaban según el movimiento percibido. Estos hallazgos
confirman la idea de que la utilización del contexto supone una fase importante
del procesamiento visual. De esta forma, se constituyen representaciones celula
res de los aspectos de la escena, la materia de la experiencia perceptiva, partien
do de las representaciones celulares de los aspectos de la imagen, como puede ser
una determinada orientación de los contornos.
El segundo método para separar sensación y percepción es la inversa a la pri
mera, y se basa en el fenómeno de la constancia perceptiva, en la que varios es
tímulos sensoriales producen la misma percepción, debido a unas señales con
textúales determinadas. Las constancias perceptivas reflejan los intentos del sis
tema visual por recuperar aspectos importantes de la escena visual, ante cambios
295
de dimensiones sensoriales irrelevames para la conducía. Son ejemplos clásicos

la constancia de tamaño, la no variación del tamaño percibido de un objeto a pe
sar de observarse diferentes tamaños retiñíanos, y la constancia del brillo o del
color, la no variación de la reflectancia o el color percibido de una superficie a
pesar de cambiar la iluminación. En general, la estrategia experimental en este
caso consiste en evaluar las respuestas neuronales para determinar si varían con
el cambio de estímulo del campo receptivo o si son constantes al igual que la
percepción. Los fisiólogos están empezando a utilizar este método. Varios estu
dios han analizado recientemente un fenómeno denominado «invarianza for
ma-señal». por el que una percepción del movimiento de forma no varía a pesar de
que haya diferentes «señales de forma» como la luminosidad, el colorido o la
textura, que permiten ver el estímulo. En uno de estos estudios, Albriglu (1992)
descubrió que una población de neuronas del área TM sensibles al movimiento
codifican la dirección del movimiento de un estimulo con independencia de la
señal de forma, un aspecto del estimulo rctiniano que es, en principio, irrclcvan-
te para la detección del movimiento. Parafraseando la doctrina neuronal de la
psicología perceptiva de Horace Barlow (1972), la principal función de estas cé
lulas no parece ser codificar características especificas de la iluminación retinia-
na, «sino continuar respondiendo de forma invariable a los mismos patrones ex
teriores», es decir, a los aspectos significativos de la información que reciben.
Desde el comienzo, la aproximación fisiológica al funcionamiento del sistema
visual ha estado al servicio de la psicología perceptiva. Sin embargo, para conti
nuar la «exploración del territorio psicológico», los fisiólogos deben avanzar
más allá de la estrategia contextual que ha sido la base de la investigación en este
campo durante el siglo xx. En el futuro, será importante crear nuevas estrate
gias experimentales en las que las influencias contextúales se utilicen como he
rramientas para el estudio de las bases neuronales de la percepción.
Integración de las cuestiones anteriores
Como hemos visto, en la estrategia rcprescntacional que ha adoptado el siste

ma visual las propiedades de la información entrante se distribuyen a muchas
neuronas, de forma que cada una de ellas sólo conduce una pequeña parte de
una imagen mayor. En la retina, por ejemplo, la información representada por
cada célula se limita a una pequeña región circular. A nivel de la corteza visual
primaria, las células integran la información de etapas previas con el fin de con
ducir la información sobre la orientación del contorno, pero siguen siendo muy
especializadas. En niveles superiores, la información visual se combina más y
se extraen propiedades todavía más complejas y existe una mayor cspecializa-
ción en la función de las neuronas, como se refleja en la existencia de diversas
áreas visuales extraestriadas. Frente a esta estrategia, podemos preguntarnos
cómo se conjugan todas las representaciones especializadas para producir una

señal neuronal que abarca los complejos patrones que percibimos. ¿Cómo es,
por ejemplo, que las células que representan las esquinas, de orientaciones varia
bles, los colores y texturas, o las distintas distancias relacionadas con el árbol
que se ve desde mi ventana, se conjugan para producir mi percepción de ese ár
bol? ¿Cómo se segmentan y conjugan como una entidad diferente las propieda
des de una nueva imagen visual, como las de otro árbol cercano? Es todavía
más asombroso el hecho de que sólo algunos de estos complejos patrones lle
gan a mi consciencia en un momento dado. ¿Cómo se seleccionan esos patrones
y cómo se conjugan los objetos de los que somos conscientes simultáneamen
te? ¿Qué papel desempeña la atención visual en este proceso? ¿Hay alguna ca
racterística distintiva de los conjuntos de neuronas que representan objetos o
conjuntos de objetos de los que somos conscientes? ¿Hay, como afirmó She-
rrington (1941) hace medio siglo, una «célula pontificia» que supone el resul
tado final de este proceso integrador? Todas estas cuestiones se han denomina
do el «problema de la integración». De una forma más general, es un asunto que
ha ocupado a filósofos y científicos cognitivos durante décadas, y ahora supone
uno de los retos más formidables de la ncurociencia moderna (v., p. cj., el núme
ro de Ncuron de octubre de 1999).
En su nivel más básico, el problema de la integración es, simplemente, la re
presentación de combinaciones de atributos. En principio, esto podría lograrse
mediante dos métodos, uno basado en el espacio neuronal y el otro en el tiempo.
Por un lado, los atributos que deben combinarse, como el color y la dirección del
movimiento de un objeto, podrían representarse mediante la convergencia selec
tiva de información a determinadas neuronas, de forma que una neurona, por
ejemplo, codificaría selectivamente los objetos rojos que se desplazan a la dere
cha. El atractivo de esta estrategia es que aplica conocimientos sobre las propie
dades jerárquicas del sistema visual. La representación neuronal de un contor
no orientado no es más que el producto de la convergencia selectiva de la infor
mación de la etapa previa. De hecho, desde hace tiempo se dispone de pruebas
de que las neuronas en una posición avanzada en la jerarquía codifican combi
naciones muy complicadas de atributos visuales, como los asociados con los ros
tros (Gross y cois., 1969). Sin embargo, el problema de esta forma de combina
ción es que la variedad de combinaciones únicas potencialmente percibibles su
pera de largo el número de neuronas disponibles. Por tanto, puede que ésta sea
una estrategia que ha adoptado el sistema visual para los primeros niveles de
integración y para las funciones muy especializadas y vitales como el reconoci
miento facial, pero no sirve como mecanismo general de combinación.
En el otro método, los diferentes aspectos visuales se combinan en el tiem
po, en lugar de producirse una convergencia espacial estática. La ventaja obvia
de un mecanismo de combinación dinámico es que, al contrario que el diseño
estático, no impone límites importantes a la infomación que puede ser combina-
297
da. Una forma de este mecanismo fue propuesta ya en 1949 por el psicólogo Do-
nald Hebb (1949). que afirmó que podían existir «ensamblajes celulares». Cada
uno de estos ensamblajes se concibió como un conjunto de neuronas que están
dinámicamente asociadas unas con otras para poder unir los aspectos que se re
presentan de forma independiente. Una característica clave de este concepto es
la capacidad de cada célula de formar parte de varios ensamblajes superpuestos,
de forma que. por ejemplo, una célula que representa el movimiento ascenden
te puede ensamblarse con otra que representa el color rojo en una ocasión, y con
otra célula que representa el color verde en otra ocasión. Esta idea de la combi
nación fue posteriormente elaborada por Horace Barlow (1972), que descubrió
que era una forma particularmente eficaz de representación porque las percep
ciones babitualmcntc «se superponen unas con otras, compartiendo partes que
persisten inalteradas de un momento a otro».
Se trataría, por tanto, de identificar un código de combinación dinámica que
pueda utilizarse para unir células de forma transitoria. Una idea implícita en la
propuesta original de Hebb, desarrollada a principios de la década de 1980 por
el teórico Christoph von der Malsburg (1981), y que posteriormente ha suscita
do una gran atención (consúltense, p. ej., las revisiones aparecidas en el número
de Neuron de octubre de 1999), es que la sincronización temporal de los patro
nes de activación neuronal podrían subyacer al problema de la integración.
Como sugirieron en 1989 Charles Gray, Wof Singcr y sus colaboradores, «la
sincronización de las respuestas oscilatorias en regiones separadas de la corteza
puede utilizarse para establecer una relación transitoria entre aspectos comunes
pero separados de un patrón» (Gray y cois., 1989). Esta solución es, en efecto,
un tablero de mando que combina conjuntos de aspectos complejos por medio
de la activación sincronizada de las neuronas que representan los aspectos indi
viduales. Gray y Singer presentaron datos interesantes para apoyar esta hipó
tesis: descubrieron que los patrones de activación temporales de parejas de
neuronas de la corteza visual estaban relacionados si los estímulos visuales sepa
rados que provocaban estos patrones eran parte de un objeto común (para los
observadores humanos). Los datos de otros estudios, sin embargo, son contra
rios a esta hipótesis de la sincronía (p. ej., Lamine y Spekreijse, 1998; consúl
tese una revisión en Salden y Movshon. 1999) y la cuestión sigue sin resolverse.
Si aceptamos, al menos como propuesta, el concepto de los ensamblajes ce
lulares dinámicos y la combinación temporal por medio de activación sincróni
ca relacionada con ellos, aparecen varias preguntas básicas: ¿cómo se «leen» los
patrones transitorios de sincronía? ¿Ocasiona la activación sincronizada una fa
cilitación sinóptica transitoria de las señales que convergen en una célula pon
tificia (o, tal vez, dada la naturaleza democrática y efímera de la hipotética
convergencia, una «célula presidencial»)? ¿Está la unión perceptiva implícita
en la actividad de la neuronas sincronizadas, que constituyen ensamblajes celu
lares flexibles para percepciones especificas? ¿Qué ocasiona el inicio de la sin-
cronización? ¿Existe un módulo de supervisión de arriba hacia abajo que iden

tifica los atributos que, gracias a la experiencia, sabemos que podrían ser as
pectos del mismo objeto? ¿O sigue el proceso una vía de abajo hacia arriba,
utilizando una variedad de «señales de segmentación de imágenes» para ana
lizar atributos que pertenecen a los mismos objetos frente a objetos diferentes?
¿Y qué ocurre cuando se perciben varios objetos simultáneamente, como ocu
rre normalmente? ¿Es el tiempo de activación neuronal suficientemente preci
so como para permitir varios acontecimientos sincronizados?
Mientras esperamos las respuestas a estas y a otras cuestiones, parece proba
ble que la integración visual resida en una combinación de mecanismos de
unión estáticos y dinámicos. De hecho, con la excepción de algunas hipótesis
brillantes, nuestra compresión de estos procesos ha avanzado poco más allá de la
visión defendida por Barlow a principios de la década de 1970 (como contrapun
to a la metáfora de la célula pontificia de Shcrrington, según la cual una serie de
«células fundamentales» están en la cumbre de las jerarquías de convergencia es
tática, pero «entre las muchas células fundamentales sólo unas pocas hablan a la
vez» en forma de ensamblajes celulares dinámicos (Barlow, 1972). La investiga
ción avanza rápidamente en estos frentes y, con las mejoras tecnológicas que
permitirán moniiorizar los patrones de activación de muchas neuronas simultá
neamente, en los próximos años se debería conocer con mayor detalle la existen
cia y el funcionamiento de los ensamblajes celulares y su papel en la resolución
del problema de la integración.
Visión y consciencia
El problema de la integración y la propuesta para solucionarlo mediante un

código dinámico se han aplicado también al fenómeno de la percepción cons
ciente (ínvítreness) visual y la consciencia (consciousness). En el caso de la con
ciencia visual, el argumento es lógico, por cuanto hay buenas razones para creer
que la combinación perceptiva de los atributos visuales es equivalente a su llega
da a la consciencia del observador. De hecho, Singer y sus colaboradores han
argumentado que «la adecuada sincronización entre las neuronas corticales pue
de ser una de las condiciones necesarias para la |...| percepción consciente de
los estímulos sensoriales» (Engel y cois., 1999). Además, Singer (1998) ha suge
rido mediante el concepto de «metarrepresentaciones» neuronales, que este có
digo puede ser la base de lodos los complejos patrones que alcanzan a nuestra
conciencia en cualquier momento. La ampliación de esta línea de pensamiento a
la consciencia depende, por supuesto, de cómo se defina el término. Aunque
durante mucho tiempo ha habido bastante confusión sobre qué es la conscien
cia, y un exceso de usos coloquiales de la palabra, Francis Crack y Christof Koch
(1998) han intentado recientemente favorecer el progreso científico proponien-
Neuroi <- 299
do una definición especifica que es relevante para el sentido de la vista (conside

raremos el tema con mayor amplitud mas adelante, en el apartado «Consciencia:
un desafio para el próximo siglo») A grandes rasgos, csia definición equivale a
la percepción consciente; se «enriquece» mediante la atención visual y puede re
llenar una ventana de tiempo, que Gerald Edelman (1983) ha denomindado «el
presente recordado» (v. también James, 1890). Si aceptamos esta definic ión opc-
racional y no falta de lógica, las representaciones dinámicas como las propuestas
por Singer y otros autores pueden ser importantes para la consciencia. Con todo,
se trata do un terreno resbaladizo c inestable, recién abordado por la ncurocicn-
cia y que carece de las guias establecidas por los paradigmas experimentales
(que, parafraseando a Bertrand Russell. es ajeno a casi todo el mundo excepto a
los tontos y a los premios Nobel). No obstante, se trata de los temas de estudio
mas importantes para la ncurociencia y, ciertamente, será objeto de muchos es
tudios en el próximo siglo.
¿Cuáles son ios mecanismos celulares locales de la visión?
Como hemos visto, los estudios fisiológicos han aportado numerosos datos so
bre los tipos de información visual que llevan las neuronas en diferentes fases de
procesamiento. Los estudios anatómicos también han servido para conocer el pa
trón general de las conexiones entre las diferentes etapas de procesamiento. Sin
embargo, hasta hace poco se sabía poco sobre los circuitos locales que confieren
las propiedades neuronales y median los cálculos necesarios para la percepción.
Este conocimiento es un punto de partida esencial para entender cómo integran
y almacenan las neuronas las fuentes de información visual, además de alterar su
sensibilidad para compensar modificaciones ambientales y conductuales.
El progreso en este área se ha visto favorecido por las nuevas tecnologías que
permiten el mareaje más fino de las conexiones anatómicas, junto con los mé
todos que permiten examinar la función de estas conexiones en su estado fun
cional. Por ejemplo, la microscopía óptica de la actividad neuronal, combinada
con el mareaje celular, nos está permitiendo determinar las relaciones entre la es
tructura funcional y los circuitos corticales (Malaca y cois., 1993). Las investiga
ciones de los patrones de activación sincronizados de parejas de neuronas, jun
to con las mediciones precisas de las propiedades de los campos receptivos, han
aportado una estraiegia complementaria al mareaje anatómico de los circuitos
locales (consúltese una revisión en Usrey y Reid, 1999).
Edgarcl Callaway y Lawrencc Katz aplicaron recientemente otra prometedo-
ra técnica conocida como foioesúmulación. Esta técnica, que permite examinar
el patrón y la eficacia de las conexiones sinaptieas entre neuronas en circuitos
corticales locales, utiliza una forma del ncurotransmisor excitador glutama-
to que está inactiva («enjaulada») hasta que se ilumina (Katz y Dalva, 1994).
Callaway y sus colaboradores han descubierto que el patrón tle conexiones fun
cionales entre diferentes láminas de la corteza visual primaria aporta muchas
más oportunidades para establecer vínculos entre diferentes vías de procesa
miento visual que las que eran evidentes en los estudios anatómicos tradiciona
les (Callaway, 1998).
Otros métodos que permiten estudiar la relación entre los circuitos y su fun
ción podrían implicar la desactivación de algunos componentes de los circui
tos, como unas células específicas, y examinar la pérdida funcional correspon
diente. A grandes rasgos, esta estrategia es similar al método tic lesión utilizada
por la neuropsicologia durante más de un siglo para estudiar las funciones de los
grandes sistemas nerviosos. Pero, ¿es realista esperar que estos métodos se pue
dan ampliar para identificar con mayor detalle la organización y la función de los
circuitos? 1:1 hecho de que los componentes de los circuitos estén entremezcla
dos tanto anatómica como funcionalmcnic, en especial en la corteza cerebral,
parecería dificultar esta posibilidad. Sin embargo, las nuevas técnicas molecula
res que permiten la manipulación de la expresión genética y el análisis de las
diferencias genéticas de células diferentes, podrían solucionar el problema.
Estas nuevas técnicas poseen tres características fundamentales: a) la capaci
dad de introducir nuevos genes en las neuronas, cuyos productos de expresión
alterarán la función neuronal; b) la capacidad de regular la expresión de estos
transgenes con independencia del tiempo, y c) la capacidad de regular la expre
sión de estos transgenes de forma selectiva en un tipo determinado de células. La
primera de estas técnicas ha sido el estándar en la manipulación transgénica de
células progenitoras en ratones (consúltese una revisión en Picciollo, 1999).
Hoy día es posible aplicar esta técnica a otras especies, como los primales, utili
zando la transfccción de vectores virales (Takahashi y cois., 1999). En principio,
como se ha discutido anteriormente, debería ser posible con estos medios in
troducir nuevos genes que, al expresarse, bloqueen la activación neuronal, elimi
nando del circuito las células afectadas. Los estudios recientes indican que la
sobrexpresión de canales de K' puede ser una forma eficaz de inhibir temporal
mente la conducción de potenciales de acción o su propagación a las dendritas
(Johns y cois., 1999). La segunda técnica, que también es muy empleada, utili
za varios sistemas inducibles que activan la expresión génica sólo en presencia
de factores exógenos que pueden ser añadidos por el investigador (p. ej., Nó
y cois., 1996). Este control temporal permite comparar las determinaciones
anteriores y posteriores de las contribuciones de las células afectadas. La tercera
técnica, la expresión específica de células, será clave para que estas herramientas
aporten un valor añadido a las técnicas clásicas de ablación celular. Como se ha
explicado previamente en esta revisión, esta técnica afecta a los ««promotores» de
genes que regulan la expresión de determinados genes sólo en un determinado
tipo de células. Al sustituir estos genes que normalmente son regulados por ge
nes nuevos, se puede restringir la expresión de estos transgenes a células que
Neuro afcj'ftsfe; 301
reconocen el promotor. Mark Mayford, F.ric Knndel y sus colaboradores han de
mostrado la viabilidad de estas tres técnicas utilizando manipulaciones transgé-
nicas de células progenituras en ratones para explorar las funciones de las neu
ronas htpocámpicas en relación con el almacenamiento de la memoria (Mayford
v cois., I99ó).
Podrían utilizarse técnicas parecidas para facilitar el análisis anatómico de cir
cuitos locales. Por ejemplo, en lugar de introducir y expresar un gen que inte
rrumpe la activación celular, se puede simplemente transfectar las neuronas
con genes que codifican proteínas visibles, como la GFP. El resultado final en
este caso sera un mareaje selectivo de una clase especifica de células, que po
dría utilizarse, por ejemplo, para identificar esas células en una sección de ce
rebro para su registro electrofisiológico o, simplemente, para el análisis de su
morfología celular y el de sus conexiones al microscopio óptico. Los estudios
recientes documentan la viabilidad de esta estrategia en células progenitoras
de ratones (Yoshihara y cois., 1999).
Hay muchos detalles técnicos que deben perfeccionarse, como la identifica
ción de promotores específicos de más células, quizás a través de los métodos re
pasados en la sección previa sobre el ensamblaje de conexiones neuronales, an
tes de que estos experimentos se conviertan en un método práctico para inves
tigar la organización y la función de circuitos locales en el sistema visual de los
primates. No obstante, la aparición de todas estas herramientas moleculares su
pone un potencial enorme. Sin duda, estas técnicas se convertirán en un elemen
to básico de los experimentos futuros destinados a comprender el conjunto de
los sistemas cerebrales.
¿Cómo cambian las representaciones celulares con la experiencia visual?
Como hemos visto, una tesis central de la neurociencia moderna es que de
terminadas etapas de la formación del cerebro corresponden a etapas específi
cas en el desarrollo de las capacidades perceptivas, que se conocen como perio
dos críticos y poseen un grado extraordinario de plasticidad neuronal y percep
tiva. Recientemente, se ha descubierto que la plasticidad del sistema visual no se
restringe a estos períodos críticos del desarrollo precoz, sino que es modificable
durante la vida adulta del organismo. Las formas de esta plasticidad adulta son
muchas y variadas, pero todas pueden verse como la recalibración a partir de la
información entrante para compensar los cambios en el entono, la fidelidad de
la detección de señales (como la asociada con el envejecimiento normal, o los
traumatismos de la periferia sensorial) o el ajuste de la conducta.
Una de las formas más asombrosas y reveladoras de plasticidad neuronal
adulta es la asociada con el aprendizaje perceptivo, que es una mejora con la prác
tica de la capacidad de discriminar aspectos sensoriales. En humanos, estos fe-
nómcnos de aprendizaje están presentes continuamente y han sido objeto de

investigación durante décadas (consúltese una revisión en Kami y Bcrtim,
1997). Por ejemplo, seria el caso de un editor que con el tiempo se hace parti
cularmente sensible a las expresiones malsonantes, o de un trabajador de una ca
dena de montaje que, instantáneamente, reconoce un transistor mal montado.
Hasta hace poco, sin embargo, se habían investigado poco sus bases neurona-
íes. De hecho, el concepto cíe período crítico había sido tan aceptado que parecía
que la idea de que las representaciones visuales puedan modificarse durante la
vida no recibía excesiva atención.
De este modo, mucho antes de que la comunidad neurocicntífica moderna
estuviera preparada para adoptar el concepto de las representaciones plásticas en
los animales maduros. Michacl Merzenich empezó a estudiar el grado en el que
los mapas sensoriales podían modificarse ante distintas manipulaciones (consúl
tese una revisión en Buonomano y Merzenich, 1998). Este trabajo comenzó a te
ner un gran impacto en la mitad de la década de 1980, cuando se demostró la
marcada y sistemática reorganización de la corteza somatosensorial en respuesta
a un cambio en el campo sensorial periférico (p. ej., una desafcrentización selec
tiva). Incluso más interesante y provocativa fue la demostración posterior de que
los mapas corticales se reorganizan en respuesta a la utilización selectiva de los
componentes de una modalidad sensorial, como ocurre con el aprendizaje per
ceptivo.
Siguiendo las huellas de Merzenich, Charles Gilbcrt ha comenzado a investi
gar recientemente la relación entre el aprendizaje perceptivo visual en el adulto
y las propiedades del campo receptivo de las neuronas corticales. En una serie de
experimentos, Gilbcrt y sus colaboradores han descubierto que los incrementos
de la sensibilidad perceptiva no se generalizan a localizaciones espaciales o a
configuraciones de estímulos distintos de los establecidos en los estímulos de
entrenamiento (Crist y cois., 1997). El alto grado de especificidad espacial pa
rece indicar que los cambios neuronales subyacentes podrían producirse en eta
pas muy precoces del procesamiento, tal vez en VI, cuando la capacidad de reso
lución espacial de las neuronas corticales es mayor. Otras observaciones conduc-
tualcs parecen confirmar esta conclusión (p. ej., Kami y Sagi, 1993). Utilizando
una estrategia complementaria, Gilbcrt y otros autores han demostrado la plas
ticidad de las representaciones corticales de forma más directa (Chino y cois.,
1992; Gilbcrt y Wicscl, 1992). En este caso, se observó que las propiedades del
campo receptivo de las neuronas VI cambian tras la interrupción localizada de
la entrada de la retina (causada por una pequeña lesión rctiniana). Análogamen
te a las observaciones previas en el sistema somatosensorial, estos cambios con
sistieron en modificaciones en el perfil espacial de los campos receptivos, de for
ma que las células que normalmente responden a la luz en el área cubierta por la
lesión rctiniana se hacen sensibles a la estimulación de las regiones adyacentes
del espacio visual. Estos cambios empezaron a producirse en cuestión de minu-
Neuroi 303
tos tras la dcsafcrentización. Aunque a diferencia del aprendizaje perceptivo, en

este caso la plasticidad no se indujo tras exposición repetida a un estimulo sen
sorial. sino que fue una respuesta a una falta de estimulación, ambos procesos
pueden verse como formas de renormalización, y sus mecanismos celulares sub
yacentes podrían ser similares.
Esta es, actualmente, una de las arcas mas interesantes de la ncurociencia de
sistemas, a caballo entre el procesamiento sensorial y el aprendizaje. Las contri-
luiciones iniciales en este campo han sido particularmente influyentes porque la
idea preponderante era que las representaciones sensoriales eran fundamental
mente inmutables pasados los períodos críticos de la reorganización durante el
desarrollo. Como hemos observado, los recientes estudios prueban que esto no
es cierto. Al contrario, los cambios rcpresentacionales se producen durante la
vida como parte de un proceso de normalización para compensar el daño o el
deterioro de la periferia sensorial, o para adaptarse a nuevos requerimientos con-
duciualcs o perceptivos. Sin embargo, estos descubrimientos plantean nuevas
cuestiones que ocuparán a los neurocientíficos en los próximos años. Por ejem
plo, se sabe poco sobre los sucesos neuronales específicos que producen la plas
ticidad del sistema visual en el adulto, aunque estos procesos seguramente se
producen mediante cambios en la eficacia sináptica, en la estructura de la neuro
na y, posiblemente, en la neurogenesis. Las futuras investigaciones también
abordaran las siguientes cuestiones: ¿cómo se median estos cambios dependien
tes de la experiencia en el procesamcinto visual? Los datos indican que las áreas
corticales superiores, como las regiones de la corteza frontal, contienen neuro
nas que representan aspectos de los estímulos memorizados. ¿Que papel desem
peñan estas representaciones mnemónicas, en la consolidación de los cambios
dependientes de la experiencia en la corteza visual, si es que participan en ella?
¿Cuáles son las señales de control que desencadenan estos cambios? Hay plasti
cidad representacional en todas las etapas del procesamiento visual? ¿Se produ
ce en la retina? ¿Constituyen estos cambios el sustrato neuronal en que se depo
sitan los recuerdos visuales a largo plazo?
Más allá de la visión: los vínculos con otros sistemas cerebrales
Considerar el sistema visual de forma funcionalmcnte independiente y sepa

rable de otros sistemas cerebrales, tal y como hemos hecho, es una estrategia pe
dagógica. En realidad, la visión está integrada de muchas maneras con otros sis
temas, como los responsables de la memoria, la emoción y el control motor.
Aunque tenemos muchos menos conocimientos en algunos casos sobre estos
sistemas, es evidente en la actualidad que las áreas de interacción entre la visión
y esos sistemas que actúan en el almacenamiento, la evaluación y la acción, se
encuentran entre los más importantes objetivos para la investigación venidera en
la ncurocicncia de sistemas. A continuación, abordaremos una de estas áreas de

interacción: la asociada con el control motor.
Guía visual de la conducta: de ¡a retina al músculo
Una de las principales funciones del sistema visual es aportar una entrada
sensorial para guiar las acciones y moverse en el entorno. Los sistemas de con
trol visual y motor tienen en común que ambos representan el espacio. Sin em
bargo, los marcos de referencia relevantes, el espacio retiniano, en caso de la
vista, y el muscular, en el caso de la acción, son radicalmente diferentes. Enton
ces, ¿cómo guía una luz que llega a un lugar determinado de mi retina el movi
miento del brazo (o del ojo, de la pierna, etc.) hacia la fuente de la luz? Este pro
blema se hace todavía más asombroso si consideramos que el mismo movi
miento del brazo se ejecutará independientemente de la dirección a la que se esté
mirando, lo que implica que las señales rctinianas totalmente distintas pueden
generar la misma respuesta motriz. En principio, existe una serie de mecanismos
diferentes por los que podría lograrse esta transformación coordinada.
Tal vez en parte a causa de la sensación subjetiva de que el espacio es estable
independientemente de la orientación de nuestros órganos sensoriales y nues
tros músculos, se ha propuesto a menudo que el cerebro contiene una represen
tación del espacio unificada. Este mapa unificado podría representar el espacio
en un marco de referencia «centrado en el mundo» y tridimensional, por oposi
ción a las coordinadas más específicas de los órganos sensoriales (retina) y efcc-
tores (músculo). De acuerdo con esta idea, un observador tiene un mapa neu-
ronal interno de las localizaciones espaciales de lodos los objetos de la mesa
que tiene delante. Este mapa permanece coherente c invariable independiente
mente de dónde estemos mirando, o de la forma en que se oriente nuestro cuer
po. La ventaja de este sistema es que aporta una fuente de información espacial
que puede utilizarse para guiar lodos los movimientos y es independiente del es
tado de los órganos sensoriales o de los músculos. La desventaja es que, debido
a esta independencia de los órganos sensoriales y de los músculos, es extremada
mente difícil hacer cálculos respecto a un marco de referencia común.
Numerosos estudios realizados en las últimas décadas han evaluado la hipó
tesis de que el espacio se transforma desde la sensación a la acción a través de un
marco de referencia único. Los neuropsicólogos han examinado los efectos de
la lesión de regiones cerebrales localizadas entre el procesamiento visual tempra
no y el control motor, en concreto las áreas parietal y premotora de la corteza ce
rebral. La consecuencia típica de estas lesiones es la «negligencia», en la que el
individuo no percibe los estímulos que se encuentran en determinadas regiones
del espacio visual (consúltese una revisión en Mesulam, 1999) (v. fig. 6-19). (La
negligencia se distingue de la ceguera en que el paciente negligente puede ver
Neurociencia 305
claramente el estimulo negligido si atrae hacia el atención.) Si hubiera un único

mapa unificado del espacio, cabria esperar que la negligencia se manifestara en
la misma parte del mapa espacial, siempre en el lado derecho del observador, por
ejemplo. Sin embargo, los resultados indican que la negligencia puede estar
presente en cualquiera de una serie de distintos marcos de referencia espaciales
(coordenadas rctinianas, de partes corporales, basadas en objetos o basadas en
el mundo), lo que sugiere que existen múltiples mapas espaciales que pueden
participar en funciones especializadas (consúltese una revisión en Colby y Gold-
berg. 1999).
Los dalos neuropsicológicos también parecen confirmar la hipótesis de que
existen varios tipos de mapas espaciales utilizados para transformar la informa
ción de coordinadas sensoriales en coordinadas motoras. Esta cuestión la han es
tudiado detalladamente Richard Andersen y sus colaboradores, que registraron
neuronas en la corteza parietal en busca de una representación del espacio visual
en coordenadas centradas en la cabeza (que serian útiles, en principio, para diri
gir los movimientos de los ojos). Andersen descubrió, sin embargo, que estas
neuronas poseen unos «campos de ganancia» por los que la amplitud de la res
puesta a un estimulo visual es regulada sistemáticamente por la dirección de la
mirada (Andersen y cois., 1985). Debido a que estas respuestas ncuronales de
penden de la posición de los ojos, es posible deducir la localización espacial de
los estímulos visuales a partir de la actividad de una población de estas neuro
nas, independientemente de hacia dónde estén orientados los ojos (consúltese
una revisión en Andersen y cois., 1993). Esta información puede utilizarse para
guiar los movimientos al estímulo.
En experimentos electrofisiológicos recientes de dos grupos (Cari Olson y
Sonya Gettner por un lado, y Michacl Graziano y Charles Gross, por otro) se han
obtenido pruebas fascinantes de la existencia de unos mapas espaciales más ex
plícitos y especializados que podrían regular el control visual-motor. Olson y
Gettner (1995) registraron neuronas individuales de la corteza pretnotora de
monos y encontraron que las neuronas respondían si el movimiento del ojo se
hacia a una parte concreta del objeto, con independencia de su situación en el es
pacio. Por tanto, estas neuronas representarían el espacio en un marco de coor
denadas basado en el objeto. Graziano y Gross estudiaron determinadas neuro
nas de la corteza premotora que poseen campos receptivos tanto visuales como
táctiles, y descubrieron que el campo receptivo visual de cada neurona esta li
gado a la localización del campo receptivo táctil, de forma que, por ejemplo, una
neurona que era activada por la estimulación táctil del brazo también se activa
ba por un estimulo visual cercano al brazo (Graziano y cois., 1994). Además, si
el brazo se movía hacia otro lugar, el campo receptivo visual se movía con él. El
campo receptivo visual de estas neuronas parece haberse transformado, por
tanto, de un marco de referencia retiniano a otro centrado en la posición del bra
zo. Graziano y Gross proponen que este marco de referencia centrado en el
brazo podría ser capaz de dirigir los movimientos del miembro hacia estímulos
que están cerca de este. De forma más general, han propuesto que numerosas
transformaciones visuales-motoras podrían depender de unos mapas espaciales
especializados centrados en partes corporales, en lugar de en un único mapa es
pacial unificado. Aunque ambos descubrimientos electrofisiológicos sugieren
prometedoras aproximaciones al estudio de las transformaciones de las coorde
nadas sensoriomotoras, dejan sin resolver muchas cuestiones. Quizas la cuestión
más difícil planteada por el estudio de Graziano y Gross concierne a la aparente
mente profunda movilidad espacial del campo receptivo visual, que se mueve a
través del espacio rctiniano con cada movimiento del brazo. ¿Cómo se rediri
gen las señales rctinianas de forma dinámica, si es que lo hacen, para renovar
continuamente el campo receptivo visual de la neurona premotora, utilizando
como guia la información sobre la posición del brazo? Estas y otras preguntas re
lacionadas serán objeto importante de investigación en los próximos años.
La consciencia: un reto para el próximo siglo
Quizás el mayor problema por resolver relacionado con la percepción visual,

la memoria y, de hecho, de toda la biología, reside en el análisis de la conscien
cia. Se trata de un problema particularmente complejo, en parte porque no hay
un consenso general sobre lo que sería una solución satisfactoria. Como míni
mo, se sabe que requerirá tener en cuenta dos cuestiones principales que se en
cuentran en el centro del estudio de la consciencia: íi) la consciencia del mun
do sensorial y b) la vainillad, el control voluntario de los pensamientos y los sen
timientos.
En esta sección trataremos la percepción consciente centrándonos en dos de
sus componentes: la orientación atcncional a señales sensoriales en presencia y
en ausencia de un estimulo (imaginación). Consideraremos después la voluntad,
centrándonos en la autorregulación de pensamientos, sentimientos y acciones. Es
tos dos problemas son claves para la consciencia, pero más fáciles de estudiar y, por
tanto, sirven para ilustrar cómo la consciencia puede separarse biológicamente.
Como en otros problemas de la biología, existen enfoques reduccionistas y
holísticos de estos componentes de la consciencia. Un enfoque reduccionista
consideraría estos aspectos desde un nivel genético, sináptico y celular. Sin em
bargo, en el caso de la consciencia, es difícil imaginar una solución que no re
quiera también la comprensión de los grandes circuitos nerviosos de subyacen al
proceso de conocimiento, las acciones y las emociones. La dirección adecuada
para intentar solucionar los problemas de la consciencia radica en conjugar sa
tisfactoriamente el conocimiento a todos estos niveles, desde los genes hasta la
conducta. En esta sección, tratamos de ilustrar este enfoque integrador en rela
ción con la orientación del estímulo sensorial, la imaginación y la autorregula-
Ne ja »l(:
m 307
cion Finalmente, examinaremos el alcance de estas estrategias científicas en la

comprensión de los aspectos mas subjetivos de la consciencia.
Las aproximaciones a la consciencia más rigurosas, con un diseño de arriba
hacia abajo, se han visto limitadas por la falta de métodos adecuados para estudiar
la actividad de poblaciones de células determinadas La utilización de métodos de
ncuroimagcti durante la ultima década ha permitido observar la actividad de
grandes cantidades de neuronas en individuos mientras se estudia su percepción
consciente del mundo sensorial y el control voluntario de los pensamientos y los
sentimientos (Posner y Raichle, 1994. 1998). Los estudios cognitivos que utilizan
estos métodos de imagen, como la tomografía por emisión de positrones (PET)
y la resonancia magnética funcional (RMf) se basan en cambios en la circulación
sanguínea y en la oxigenación de la sangre en regiones localizadas del cerebro
cuando aumenta la actividad ncuronal (Raichle. 1998; Rosen y cois., 1998). Ya
se han aplicado estos métodos con cierto éxito al estudio de la orientación aten-
cional, la imaginación visual y la regulación de los estados cognitivos y emocio
nales. En cada uno de estos campos se ha observado que cada uno de los com
ponentes funcionales se encuentra sorprendentemente bien localizado; sin em
bargo, las funciones de la consciencia, como la orientación de la atención a estímu
los sensoriales y la voluntad, implican no uno sino varios componentes funciona
les distintos. En consecuencia, en cada función de la consciencia participan varios
circuitos, que están distribuidos en varias áreas cerebrales. Afortunadamente, la
enorme complejidad de los problemas se ha hecho más manejable gracias a la uti
lización de modelos animales adecuados. En el mejor de los casos, como en los
estudios del sistema visual, ha sido posible relacionar la actividad ncuronal estu
diada a nivel celular en primates no humanos con la de grandes circuitos neuro-
nales en las mismas áreas cerebrales en humanos, utilizando la neuroimagen
(Tootell y cois., 1998). Aunque los resultados no sean definitivos, muestran que
se pueden analizar aspectos específicos de la consciencia a un nivel celular con
los métodos de los que actualmente dispone la ncurocicncia.
La orientación de la atención a los estímulos sensoriales
Los orígenes del estudio moderno de la atención sensorial
El estudio moderno de la atención se inició en 1958 con la publicación por

parte de Donakl Broadbent de una monografía titulada Percepción y comunicación
(Broadbent, 1958). Este investigador propuso que cuando centramos nuestra
atención en un objeto y excluimos otros objetos circundantes, el enfoque de
atención selectiva requiere un filtro para los mensajes de los canales no atendi
dos. De acuerdo con esta hipótesis, la atención es una habilidad compleja que
está tan desarrollada en algunas personas como para permitirles realizar proe-
zas lalcs como una traducción simultánea. Esta capacidad permite incluso a in
dividuos no entrenados seleccionar objetos del entorno atendiendo sólo a cier
tos estímulos e ignorando otros. Aunque esta idea ha sido cuestionada en las
últimas cuatro décadas, incluso los más críticos la han aceptado en general. En
la próxima sección abordaremos la implementación neuronal del tipo de aten
ción selectiva estudiada por Broadbcnt.
Todas ¡as áreas visuales, incluida la corteza visual primaria (VI)

pueden ser sesgadas por un cambio en la atención
Para hacerse una idea de cómo las áreas cerebrales participan en la selección de
un estimulo, considere la tarea de buscar un archivo en su ordenador. Si el orde
nador está lleno de archivos desordenados, tendrá que buscar uno por uno hasta
encontrar el que quiere. Esta búsqueda puede incluir movimientos oculares, pero
si los objetos están próximos, se producirán cambios en la atención sin movimien
tos oculares. Tales tareas de búsqueda visual implican la acción coordinada de los
dos circuitos cerebrales a gran escala. Uno de ellos, la vía visual ventral, que he
mos analizado en la sección previa, está relacionada con los objetos y con el reco
nocimiento de formas, y es necesaria para obtener la identidad de cada archivo. El
segundo circuito, localizado en la corteza parietal posterior de la vía visual dor
sal, se relaciona con los cambios en la atención a los lugares donde se podría en
contrar el archivo. En los primeros estudios de la vía dorsal, Michael Goldberg y
Roben Wurtz (1972) descubrieron que las células de la corteza parietal posterior
de monos alerta respondían de forma diferente a estímulos idénticos dependien
do de si el mono estaba atento al estímulo o no (fig. 6-18). Cuando sí lo estaba,
la activación de la célula era mucho más intensa que cuando el mono ignoraba el
estímulo. Estos resultados aportaron las primeras pruebas a nivel celular de que
las neuronas de la corteza parietal se relacionan con la atención a la localización
de los objetos visuales. Con la llegada de la neuroimagen, se pudieron ver las áreas
cerebrales implicadas en la atención en humanos. Este circuito incluye las
áreas oculares frontales, el colículo superior y el lóbulo parietal posterior, que es
tán también implicados en los movimientos oculares (Corbetta, 1998).
Los estudios de Robert Desimone y sus colaboradores han analizado la fun
ción de la vía visual ventral (en concreto las áreas V4 y temporal inferior) en el
control atencional. Un ejemplo típico implica, primero, establecer el estímulo se
lectivo de una neurona cortical. Supongamos, por ejemplo, que la neurona obje
to de estudio respondió bien a una barra de luz roja y débilmente a una barra
verde cuando los estímulos se colocaron solos en su campo receptivo. A conti
nuación, ambos estímulos se colocarían en el campo receptivo de la célula simul
táneamente. Si el animal hubiera sido entrenado para prestar atención al estímu
lo «bueno» (la barra roja), entonces la neurona respondería correctamente. En
Neurociencia 309
Actividad
X celular
Punto de fijación I« Luz
Estímulo visual
x
\
Actividad
celular
f m ¡i
Luz
Actividad
celular
Luz
mm
200 ms
C
FIGURA 6-18. Influencia de la atención en la respuesta de neuronas corticales.

Las neuronas de la corteza parietal posterior de un mono responden más eficazmente a un
estímulo cuando el animal está atento al estimulo.
A. Un punto de luz provoca sólo unos pocos potenciales de acción en una célula cuando
la mirada del animal se fija fuera del estímulo.
B. La actividad de la misma célula se ve facilitada cuando el animal se da cuenta de la exis
tencia del estímulo mediante un movimiento sacádico del ojo.
C. La actividad de la célula se facilita todavía más cuando el mono toca el punto, incluso sin
movimento ocular.
(De: Wurtz y Goldberg, 1989, tal y como se ilustra en Kandel ER. Schwartz JH, Jcssell T.
Principies ojneural Science [4.* ed.]. New York: McGraw-Hill, 2000.)
cambio, si el animal hubiera sido entrenado para atender al estimulo «débil»

(la barra verde), entonces la respuesta sería débil, a pesar del hecho de que el es
timulo reliniano era el mismo en ambos casos. Desimonc y sus colaboradores
consideraron estos datos como pruebas de que el campo receptivo se restringe
para adaptarse a los estímulos a los que se dirije la atención, excluyendo los
estímulos a los que no se atiende y aplicando un mecanismo de filtro del tipo
similar al propuesto por Broadbcnt (para una revisión, v. Dcsiinonc y Dun-

can, 1995).
El área visual exacta que sera afectada del modo que revelaron estos estudios fi
siológicos parece depender de la tarca requerida por parte del sujeto (Dcsiinonc y
Duncan, 1995; Kastner y cois., 1999; Posner y Gilberl, I999). Los estudios de ima
gen han mostrado que si se pide a las personas que atiendan a un movimiento
diana, se incrementa la actividad en un área cerebral de la vía visual dorsal sensible
al movimiento (área TM). Otras áreas visuales se activan para poner en marcha la
atención a otras dimensiones de los estímulos como el color o la orientación (Cor-
betta y cois.. 1991). Cuando la atención se dirije a un lugar nuevo, se facilita la
actividad de las células del circuito ventral, para el reconocimiento de objetos, in
cluso antes de que se presente ninguna diana en este lugar (Kastner y cois , 1999),
Existe una diferencia fundamental entre ¡a atención focal y la ambiental
Por supuesto, de alguna forma, incluso sin intentar estar atento, usted cono
ce todos los archivos que contiene su ordenador. Sin embargo, cuando se llevan
a cabo pruebas detalladas que implican realizar cambios en una escena visual
compleja, cuando se enfoca la atención en un objeto se pueden alterar otros ob
jetos de la escena, incluso mayores y más importantes, sin que el individuo se dé
cuenta del cambio que se ha producido (Rensink y cois., 1997). Por tanto, si
bien la atención puede enfocarse eficazmente en un nuevo suceso, la conscien
cia de los cambios que se producen en los lugares no atendidos es sorprendente
mente escasa. Esto es útil para distinguir entre la atención focal, que permite
analizar los detalles de una escena, y la ambiental, que forma nuestra conscien
cia general de la escena que nos rodea. Ambas forman parte de la consciencia,
pero los mecanismos ncurobiológicos en los que se basan pueden ser diferen
tes. Parece probable que la atención ambiental dependa principalmente de áreas
cerebrales posteriores. En cambio, la atención focal, que se modifica frecuente
mente entre objetos siguiendo instrucciones, puede depender de áreas más ante
riores relacionadas con el control voluntario de la acción.
Podría haber tan sólo unos pocos circuitos implicados en la atención,

que pueden distinguirse a nivel celular e incluso molecular
Parece probable que la computación neuronal que ocurre en la mayoría de

áreas corticales pueda ser modificada por la atención. De hecho, hay numero
sos lugares en el cerebro donde se puede demostrar la influencia de la atención.
Sin embargo, el origen de estos efectos parece surgir de un pequeño número de
circuitos que realizan funciones diferentes.
Neurociencia 311
Por ejemplo, un estimulo visual nuevo sirve tanto para alertar al organismo
como para orientar su atención hacia el lugar ele donde procede el estímulo. Esta
distinción se puede demostrar utilizando señales diferentes para la alerta y para la
orientación. Una señal de alerta proporciona al mono información sobre cuándo
se producirá el estimulo diana, pero no sobre donde estará localizado. Una señal
de orientación, en cambio, da información sobre donde se encontrará la diana, y
le permite fijar su atención en ese lugar. Dos circuitos cerebrales separados están
implicados en el cambio del nivel de alerta y en dirigir la atención hacia el estimu
lo. Ambos están localizados en el lóbulo parietal, pero utilizan diferentes neuro-
transmisores. Asi, el nivel de alerta es reducido por los fármacos que inhiben la
actividad de la noradrenalina, pero estos fármacos no influyen en la orientación.
En cambio, los fármacos que inhiben la actividad colincrgica alteran la orienta
ción a la señal, pero no disminuyen la alerta (Marrueco y Daviclson, 1998). Estos
estudios farmacológicos ilustran cómo puede separarse un simple acto de aten
ción en dos componentes distintos, y definir tanto los sistemas anatómicos como
los mecanismos sinópticos modulatorios que participan en él.
Otras observaciones clínicas confirman la importancia de los sistemas de la
alerta y la orientación para la percepción consciente normal de nuestro entor
no. Los idus que interrumpen el flujo sanguíneo a la corteza parietal posterior
en el lado derecho producen una incapacidad para la orientación de la atención
hacia el lado izquierdo, el opuesto a la lesión. Los pacientes que presentan estas
lesiones derechas tendrán déficit considerables en la imagen corporal y en su
percepción de las relaciones espaciales. Aunque sus sensaciones somáticas es-
ten intactas, estos pacientes no son capaces de integrar los aspectos espaciales de
todas las informaciones sensoriales del lado izquierdo de su cuerpo, ni tampoco
las del espacio externo, y no percibirán la mitad izquierda de cualquier objeto.
Por ejemplo, estos pacientes con síndrome de inatención tendrán muchas difi
cultades para copiar figuras. Este déficit puede ser tan grave que la persona
puede dibujar una flor con pétalos sólo en el lado derecho. Cuando se le pida
que dibuje un reloj, el paciente puede no dibujar los números de la izquierda c
intentar rellenar lodos los números en el lado derecho, o dibujarlos fuera del
reloj (fig. 6-19). Estas personas también podrían ser incapaces de percibir la mi
tad izquierda del cuerpo y de vestirse, desvestirse y asearse el lado afecto.
Las dificultades en la orientación similares a las citadas, pero menos acusa
das, pueden deberse a la pérdida de neuronas parietales como consecuencia de
enfermedades degenerativas como la demencia de Alzhcimer (Parasuraman y
Grecnwood, 1998). En estos casos, los estímulos dirigidos directamente al área
lesionada, que generarían normalmente una orientación de la atención, dejan de
hacerlo, y como consecuencia de ello la persona no sabrá que existen estos estí
mulos.
Muchos investigadores están de acuerdo con la idea de Francis Crick de que
la consciencia sensorial es, probablemente, el área más fácil de estudiar para
Versión del paciente

Modelo (copia)
ffl ffl
ana
\0
C
FIGURA 6-19. Contribución de la corteza parietal posterior a la atención
visual.
Los tres dibujos de la derecha fueron realizados a partir de los mismos modelos de la iz
quierda por pacientes con síndrome de inatención visual unilateral debida a lesiones en la
corteza parietal posterior derecha.
(De: Bloom y Lazerson, 1988, tal y como se ilustra en Kandel ER, Schwartz JH, Jcssell T.
Principies üf ncural scicncc |4/ ed.|. New York: McGraw-l lili, 2000.)
Neurocieni 313
comprender el mecanismo de la consciencia. En consecuencia, muchos traba

jos de investigación recientes se han centrado en el estudio de la orientación de
estímulos sensoriales. El descubrimiento de que la atención puede influir en la
actividad de la corteza visual primaria (área 17) ha permitido a los investigado
res estudiar los efectos aicncionales en el seno de un área visual cuyas caracterís
ticas celulares, fisiológicas y anatómicas se conocen con especial detalle (Pos-
ncr y Gilbcrt. 1999). El trabajo en el área 17 supone, por tanto, una oportunidad
para determinar exactamente las estructuras y funciones celulares que pueden
modificarse por el acto de prestar atención a algún estímulo.
En la actualidad existen métodos para estudiar las consecuencias de la aten
ción en la vida de un organismo. Una de las direcciones de la investigación ac
tual se centra en el estudio de la maduración de los mecanismos de orientación
en los niños, en los que se ha observado que la capacidad de orientar la aten
ción a estímulos visuales experimenta una maduración sustancial durante el pri
mer año de vida. Por ejemplo, un niño de 2-4 meses de edad tiene una gran di
ficultad para desconectar de un estímulo que atraiga intensamente su atención.
Si este estímulo es un tablero de ajedrez, la dificultad para desconectar puede ha
cer que el niño se angustie; si se trata de los ojos de su madre, puede contri
buir al establecimiento del vínculo con ella. Con el tiempo, los mecanismos pa
rietales implicados en la orientación de la atención maduran y permiten al
niño desconectar de estos estímulos. A los 4 meses, los niños pueden empezar a
mover los ojos antes de que aparezca un estímulo visual. La capacidad de reali
zar movimientos oculares anticipatorios demuestra la influencia del aprendiza
je en la orientación, en el lugar a donde el niño dirige su atención.
La maduración de la capacidad de orientarse hacia estímulos visuales tiene
consecuencias importantes en la respuesta del niño a las novedades y en su ca
pacidad de saber adonde mirar. A partir de los 4 meses, un padre puede regular
el afecto negativo mediante la utilización de la distracción, orientando al niño a
un estimulo nuevo (Posner y Rothbart, 1998). Muchos de los avances en las ca
pacidades de orientación se relacionan con la maduración de vías neuronales es
pecíficas. La aparición de nuevas técnicas de neuroimagen permitirá seguir el
curso temporal de la maduración de las vías necesarias para el desarrollo de la
orientación y, por tanto, proporcionará nuevos medios para estudiar los meca
nismos de estos cambios en los niños (Conturo y cois., 1999).
Imaginación
La imaginación se diferencia de la percepción en su eficacia codificadora
Las imágenes mentales son un ejemplo excelente de un suceso puramente

mental, y como tal, constituyen un prometedor inicio para el estudio neurobio-
lógico de la consciencia. Las imágenes parecen tener un carácter sensorial inclu

so aunque no exista realmente este estímulo. En la primera mitad del siglo xx,
las imágenes mentales sólo podían estudiarse mediante métodos de comunica
ción verbal y la recopilación sistemática de encuestas (Gallón, 1907). Debido a
que los conductistas creían que la naturaleza subjetiva de estas imágenes no per
mitía su análisis científico, el estudio de la imaginación fue abandonado. En el
período posterior a la Segunda Guerra Mundial, la imaginación se convirtió de
nuevo en objeto de estudio de la psicología cognitiva moderna y se desarrollaron
métodos experimentales objetivos para investigar las características de estos su
cesos mentales (para una revisión, v. Kosslyn, 1980).
Actualmente es posible estudiar los mecanismos cerebrales

de las imágenes mentales en humanos y en animales
Hoy en día pueden diseñarse pruebas objetivas de las imágenes mentales. Si a

un individuo se le da el nombre de una letra (p. cj., R) y un ángulo de orienta
ción (75°), la mayoría de las personas son capaces de construir una imagen men
tal de una R en el ángulo correcto. Si, a continuación se le enseñan muestras de
R que pueden ser reales o una imagen especular de una R, pueden construir rá
pidamente una imagen mental de la letra modelo cuando ésta se encuentra en
el mismo ángulo que el que está imaginando. De hecho, se tarda menos en res
ponder a las muestras que presentan el mismo ángulo de la R imaginaria que a
una R en posición normal (Cooper y Shepard, 1973).
Sin embargo, si pedimos a un individuo que cree una imagen mental de una
palabra más larga, como por ejemplo «calabaza», la mayoría de la gente cree que
puede hacerlo hasta que se les pide que realicen una tarca objetiva basada en esta
capacidad, como deletrear la palabra al reves. La constatación de que es difícil
deletrear al reves una palabra como «calabaza» llevó a VVcber y Harnish (1974)
a cuestionar si realmente existía una imagen de la palabra «calabaza». Después,
compararon el rendimiento de los individuos cuando el estímulo de una palabra
como «calabaza» estaba físicamente presente (situación percibida) y cuando te
nía que ser creada como imagen mental (situación imaginada). Con palabras
cortas de tres a cinco letras, se tarda el mismo tiempo en reaccionar a una situa
ción imaginada que en hacerlo a una situación percibida. Pero cuando la palabra
tiene más de cinco letras, la imaginación es mucho más lenta que la percepción
(Weber y Harnish. 1974). De hecho, es posible crear una imagen mental co
rrecta, pero está limitada a unos tres a cinco ítems diferentes. En cambio, la ma-
yoría de la gente puede conservar en la memoria de siete a ocho letras distintas.
También lleva más tiempo crear una imagen mental que dar un nombre. Si
se pide a una persona que imagine las letras minúsculas del alfabeto de una en
una, tardará entre 10 y 20 s en hacerlo, mucho más que si tuviera que decir las
letras en silencio. C rear imágenes mentales es. por tanto, una tarea compleja que
implica muchas operaciones mentales En consecuencia, en ella participan varias
partes del cerebro (Kosslyn. 1994).
La capacidad de estudiar el cerebro de una persona que construye c inspec
ciona imágenes visuales ha potenciado notablemente el estudio de las imágenes
mentales (Kosslyn. 1994). que han revelado que la mayoría de las áreas visuales
implicadas en el reconocimiento de patrones y en la orientación de la atención
participan también en la imaginación visual. La superposición entre las áreas
empleadas en la percepción de objetos reales con respecto a la de las imágenes
mentales es sustancial. Es evidente que la imaginación visual utiliza el mismo
aparato tic percepción visual y los mismos sistemas de atención visual que em
picaría si el estímulo estuviera rea! ni en re presente para el órgano sensorial.
Este hecho también se ve confirmado por las pruebas clínicas. En los estudios
con pacientes que han sufrido lesiones en la corteza parietal posterior que re
ducen la percepción de objetos reales (inatención visual) se ha observado que
también impiden crear imágenes mentales en el lado izquierdo (Bisiach y Luz-
zatti. 1978). Esta deficiencia fue descrita por primera vez por Bisiach y Luzzatti
en un interesantísimo estudio de un grupo de pacientes realizado en Milán, en
el que lodos los participantes tenían dañado el lóbulo parietal derecho. Se sen
tó a los pacientes en una habitación del hospital, y se les pidió que imaginaran
que estaban en la principal plaza de la ciudad, la Piazza del Duomo, de cara a
la catedral, y que describieran de memoria los edificios que rodean la plaza.
Estos sujetos identificaron de memoria todos los edificios-de la parte derecha
de la plaza (ipsilateral a la lesión), pero no podían recordar los edificios de la iz
quierda, a pesar de que les eran sobradamente familiares.
A continuación, se les pidió que imaginaran que estaban en el otro lado de la
plaza, en las escaleras de la catedral, de forma que la derecha y la izquierda se in
virtieron. En esta posición imaginaria, los pacientes eran capaces de nombrar los
edificios que previamente habían sido incapaces de identificar, pero no pudieron
mencionar los edificios que habían citado previamente. Los pacientes describie
ron entonces lo que no habían descrito previamente, y no citaban lo que habían
descrito previamente, lo cual indica que en su memoria tenían un conocimien
to completo del espacio. Lo que estos pacientes habían perdido era el acceso a los
recuerdos asociados con el lado del cuerpo opuesto a la lesión, sin importar la
dirección en la que el paciente se imaginaba a sí mismo.
El estudio de pacientes con lesiones en la corteza parietal posterior derecha
ha aportado tres datos importantes. En primer lugar, estas lesiones habitualmen-
tc ocasionan una alteración de la orientación de la atención. En segundo lugar,
los pacientes que no perciben el lado izquierdo de su cuerpo tras la lesión en el
lóbulo parietal derecho muestran una alteración no sólo en la representación
cortical de su propio cuerpo sino también en la del espacio exterior. En concre
to, no son capaces de ver estímulos visuales en esc lado del cuerpo. Por último.
estos pacientes también tienen dificultades para acceder a los recuerdos de las
percepciones en el lado afecto. Por tanto, estos pacientes no sólo tienen proble
mas con los objetos reales, sino también los de la memoria. Además, las lesio
nes no sólo ocasionan trastornos de la relación perceptiva-cspacial; también sue
len causar trastornos de la atención dirigida (fig. 6-20 A).
También se ha creado un modelo animal de rotación mental como el descri
to anteriormente (Georgopoulos y cois., 1989). En él, se enseñó a monos a mo
ver una palanca en una dirección de 90° de una luz diana. Los registros de células
en el sistema motor muestran que, inmediatamente después de la aparición de la
luz, el conjunto de células activas nene un vector equivalente que movería la extre
midad directamente hacia la luz. Sin embargo, en un intervalo de 0,25 s, la pobla
ción de células cambia para producir un vector que esta en el ángulo correcto de
90°. Los estudios por imagen de la rotación mental en humanos han mostrado
que cuando en la rotación participa la mano se activan arcas motoras del cerebro
y también el lóbulo parietal (Parsons y Fox, 1998).
Los futuros estudios sobre las imágenes mentales pueden demostrar

la influencia del aprendizaje y de ¡as diferencias entre individuos
Tradicionalmcnte, se ha definido la imaginación a partir de información

subjetiva, pero esto no es imprescindible hoy día, pues ahora puede saberse
cuándo se ha activado el sistema visual, incluso si la persona no se da cuenta de
que se ha utilizado la imaginación. Por ejemplo, al leer una descripción muy grá
fica, solemos crear una representación visual de la escena y las palabras evocan
imágenes relacionadas con su significado. Algunas personas se dan cuenta de
que están creando estas representaciones, pero otras niegan haber tenido nin
guna experiencia visual subjetiva. En la actualidad, gracias a las técnicas de ima
gen apropiadas podemos determinar si las representaciones difieren entre perso
nas en su información o si son las mismas, pero sólo algunas alcanzan el umbral
de la conciencia para poder ser contadas.
Los individuos normales pueden explicar si han creado una imagen, pero
existen casos patológicos, como las voces que escuchan los pacientes con es
quizofrenia paranoide, que las atribuyen a elementos externos, o las alucina
ciones producidas durante las intoxicaciones. Las lesiones frontales media
les pueden producir la sensación de que se ha perdido el control del brazo
(G. Goldberg, 1985). Parece probable que los circuitos atencionales de alto gra
do localizados en este área frontal medial sean los responsables de reconocer
que la información se ha creado interiormente. Estos circuitos están implicados
normalmente en el control voluntario de las acciones. La sensación patológica
de control ajeno de los pensamientos que se observa en algunos esquizofréni
cos podría deberse a anomalías en la regulación de estos circuitos. En la próxi-
Neurociencia 317
Alerta
Orientación Vigilancia
Corteza
parietal Corteza
derecha frontal derecha
Cíngulo anterior
dorsal (cognición)
— Cíngulo ventral (emoción)
FIGURA 6-20. Localización de la función de alerta y de la emocional.

A. Localización de las funciones de alerta y de orientación en el lóbulo parietal. Esquema
de la superficie lateral del cerebro humano en el que se aprecia la relación entre los meca
nismos de alerta y de orientación en el lóbulo parietal derecho y el área de vigilancia en la
corteza frontal derecha.
B. Localización de las regiones corticales implicadas en los estados cognitivo y emocional.
Esquema de la parte inedia del cerebro humano en que se indica el cingulado dorsal ante
rior. que parece estar implicado en la monitorización y/o regulación de la actividad cognili-
va. y las porciones más ventrales del cingulado. que parecen estar relacionadas con la re
gulación de las emociones.
([Al: Cortesía de: M. Posncr. |B| Adaptado de Bush y cois., 1998.)
ma sección examinamos el funcionamiento de estos circuitos frontales con el

fin de comprender el control consciente de la conducta.
La voluntad es un componente principal del control ejecutivo
Las áreas frontales mediales parecen ser importantes en el control

voluntario del conocimiento y las emociones
Los individuos sanos tienen un marcado sentimiento subjetivo de su volun

tad, una sensación clara de que poseen un control voluntario de su conducta. Es
tos sentimientos subjetivos de las intenciones y el control voluntario pueden
ser comunicados libremente. De hecho, preguntar a las personas cuáles son sus
objetivos o intenciones constituye posiblemente el mejor indicador de su con
ducta durante la solución de problemas (Newell y Simón, 1972). La importancia
de la intención se observa también en los pacientes con lesiones frontales (Dun-
can, 1986) o enfermedades mentales (Frith y Dolan, 1998), que presentan una
alteración del control voluntario de la conducta o de los sentimientos subjeti
vos del control.
¿Cuáles son los mecanismos nerviosos del control voluntario? Norman y
Shallicc (1986) han propuesto que es necesario un sistema ejecutivo de atención
en situaciones en las que la rutina o los procesos automáticos no son suficientes.
Estas funciones ejecutivas no automáticas incluyen la selección entre informa
ciones discordantes, la resolución de conflictos entre posibles respuestas y la
monitorización y corrección de errores.
La facilitación producida por activación automática sin atención puede

facilitar el tiempo de reacción a ítems cuando se presentan
conscientemente
En las décadas de 1970 y 1980 se hizo evidente la existencia del control eje
cutivo cuando los estudios cognitivos consiguieron separar el control conscien
te de sucesos mentales de la activación automática de los mismos sucesos (Pos-
ner, 1978). Para esta separación se utilizó la facilitación mediante una palabra
cuyo significado estaba relacionado con la palabra que debía ser adivinada. El
método es sencillo: se explica a los participantes que deben realizar una tarea re
lacionada con una palabra determinada. Por ejemplo, se les puede pedir que di
gan si la palabra tiene algún significado o no, o clasificarla como objeto animado
o inanimado. En algunos intentos, antes de mostrarles la palabra se les da otra
palabra como pista, que aparece brevemente en la pantalla sin ningún tipo de co
mentario. La pista puede estar relacionada con la palabra que aparecerá a conti-
Neuraciencia 319
nuación (p. cj., «juguete» como pista de «muñeca») o no relacionada con ella
(pista «juguete» para la palabra «paro»»). Aunque la pista no aporta ninguna in
formación directa de como responder a la palabra siguiente, se observó que las
pistas relacionadas con la palabra siguiente aceleraban el tiempo de reacción, y
las no relacionadas lo enlentecian, en comparación con una señal de atención
neutra que simplemente avisaba a la persona de que la palabra de la prueba iba a
aparecer posteriormente.
No hace falta que las personas atiendan a la pista o incluso que sean cons
cientes de que la lian observado para beneficiarse de ella. La mejoría se produce
incluso si tras la palabra de pista aparece un ruido visual que imposibilita a los
sujetos identificarla. Con todo, el efecto facilitador era algo menor que en los
intentos en los que se había atendido sin problemas a la palabra pista. Consi
deremos un ejemplo en el que se da a los participantes una serie de palabras
objetivo que pueden ser arboles o partes del cuerpo. Si se les muestran pistas
ambiguas como la palabra «palma» seguidas de un ruido que impida su iden
tificación, se produce una mejoría en el rendimiento posterior en el caso de
ambos significados de «palma» («árbol» y «mano»). Sin embargo, cuando se
presenta la palabra «palma» en un contexto de arboles y sin ambigüedad,
solo mejorará la respuesta a una palabra de la misma categoría que las pre
vias, es ílecir, «árbol» (Marcel, 198}).
James Ncely (1977) estudió la utilización consciente de pistas. En una si
tuación, se presentó como una palabra de una categoría (p. cj., «animal») y se
pidió a los sujetos que asociaran la categoría «animal» con la categoría «edifi
cio». Con las palabras que aparecían posteriormente en la categoría «edificio»,
como por ejemplo «ventana», el tiempo de reacción era mas rápido que cuan
do estas palabras pertenecían a una categoría distinta (p. cj., «lata»). El sujeto
había activado voluntariamente la categoría que se le había solicitado. Si se
le presentaba una palabra de la categoría animal, por ejemplo, «perro», poco
después, de manera que los sujetos no habían tenido tiempo de cambiar de
la categoría «animal» a la de «edificio», se lograban respuestas rápidas. Sin
embargo, si se retrasaba la palabra «perro» hasta después de que los sujetos
hubieran podido cambiar a la categoría solicitada, ante la pista «perro» el
tiempo de reacción era más lento, ya que la atención estaba en una categoría
diferente. Por consiguiente, Neeley demostró que se hace un esfuerzo cons
ciente para cambiar de categorías mediante su influencia en el tiempo de reac
ción en las pruebas.
Hay varías formas de facilitación
Estos descubrimientos confirman que existen diferencias entre el control vo

luntario, consciente, de los procesos mentales y lo que sucede cuando estos pro-
cesos ocurren de forma automática e inconsciente. Las pistas pueden actuar de

ambas maneras. Pueden actuar mediante la activación automática de una vía
sin estar presente la atención, acelerando los tiempos de reacción a objetos rela
cionados entre si. Esta forma de facilitación puede ser totalmente inconsciente.
Los estudios de imagen han demostrado que la facilitación automática de este
tipo se produce por reducción de la circulación sanguínea en el arca relaciona
da con la diana de procesamiento. En el caso de la facilitación semántica, esta re
ducción se encontraría en áreas cerebrales relacionadas con el significado de la
palabra (Dcmb y cois., 1995). Es como si la pista hubiera sintonizado las neu
ronas de forma que se requiriera la atención de un número menor de ellas para
procesar el objetivo. Es probable que debido a esta menor actividad general, un
objetivo facilitado, aunque se clasifica rápidamente, a menudo se recuerda peor
en las pruebas de recuerdo o reconocimiento.
Una segunda forma de facilitación se produce al dirigir la atención a la infor
mación semántica. Esta forma de atención no parece depender del área cerebral
relacionada con el procesamiento del lenguaje, sino de otros circuitos fronta
les; esta información puede ser reconocida conscientemente por la persona.
En un segundo, los sujetos pueden elegir voluntariamente una categoría asocia
da y, como consecuencia de ello, se procesan más rápido de objetivos relacio
nados entre sí y más lentamente los no relacionados. Cuando se atiende a una
categoría, los ítems de esa categoría son facilitados en el tiempo de reacción, pero
otros se retrasan con respecto a lo que hubiera ocurrido si no hubiera habido pis
tas. Los estudios de imagen parecen indicar que la atención a un cálculo incre
menta la circulación sanguínea en el área a la que se atiende. De hecho, la facili
tación puede producirse por distintos mecanismos que tienen consecuencias
diferentes en el rendimiento. Todavía no se ha estudiado si estos dos mecanis
mos de facilitación producen también cambios opuestos a nivel neuronal.
La corteza cinguiada dorsal anterior es esencial para el control ejecutivo
Suponga que se le pregunta cuántos objetos ve entre paréntesis [dos, dos,

dos). Podría querer decir en un primer momento «dos», aunque la respuesta co
rrecta es «tres». Esto ocurre porque hay un conflicto en la mente entre el sigui-
ficado de la palabra leída y la tarea de decir auniíris palabras hay. Éste es un
buen ejemplo del efecto Stroop. La forma más frecuente se produce cuando una
persona tiene que decir el color de una tinta en que está escrita una palabra
cuando el color de la palabra difiere de la palabra escrita (p. ej., cuando la pala
bra «rojo» está escrita con tinta azul). Estas tareas en las que existe una contra
dicción implican la atención focal al elemento crítico de la tarea cuando se debe
seleccionar ese elemento, que compite con otro elemento dominante. En los es
tudios de imagen del efecto Stroop producido por conflictos entre elementos se
Neurociencia 321
ha observado una imensa actividad en el giro cingulado dorsal anterior (v. figu
ra 6-20 B) y, a menudo, en áreas de los ganglios básales y de la corteza frontal
lateral (Busli y cois., 1998). Por esta razón, se cree que el giro cingulado dorsal
anterior esta implicado en la atención focal o ejecutiva (Cárter y cois., 1999).
Como en los humanos, los monos rhesus entrenados para asociar números
con una cantidad se enfrentan a un conflicto al decidir cuál de dos presentacio
nes tiene un número mayor de objetos cuando existe una relación incompatible
entre ambos (p. cj., cuando un mayor numero de objetos esta formado por el
numero menor). Los monos se equivocaron mucho más cuando existía una in
compatibilidad que los humanos, a pesar de darles cientos de oportunidades
(Washburn, 1994). Al parecer, los monos tienen una menor capacidad para
evitar la interferencia aunque se les someta a un entrenamiento intensivo.
En humanos, la actividad del giro cingulado anterior se relaciona general
mente con el grado de práctica o automatización en la tarea. Quizás el mejor
ejemplo de ello sea una tarea en la que se pide a un individuo que de una uti
lidad para cada palabra de una lista (p. cj., para la palabra «martillo», «gol
pear»). Se produce un conflicto entre la lectura del nombre de la palabra en voz
alta y la tarca de dar una utilidad a la palabra. Se observó una intensa activación
del cingulado anterior cuando se presentó la lista por primera vez pero, con la
práctica, la actividad del cingulado desaparece y se activa la ínsula anterior, una
porción de la corteza que se encuentra escondida bajo el área de Broca (Raichlc
y cois., L994). Tanto la ínsula anterior como el área de Broca están relacionadas
con la tarea automática de leer una palabra en voz alta. En estudios de imagen se
han identificado dos vías diferentes que sirven para dar la utilidad de una pala
bra. Una de ella se activa cuando se requiere el pensamiento consciente para ge
nerar una palabra. En esta vía participa el cingulado junto con áreas izquierdas
laterales de la corteza y al cerebelo derecho. La otra vía, más automática, se em
plea cuando las palabras se conocen tan bien que desaparece la sensación de
búsqueda consciente. En este caso, la actividad del cingulado desaparece (al
igual que la de la corteza lateral y la del cerebelo) y, en cambio, se encuentra ac
tividad en el área de Broca y en la ínsula anterior, las estructuras que están habi-
tualmentc implicadas en la tarca automática de leer palabras en voz alta.
Los cingulados ventral y dorsal anterior están relacionados

con las emociones y la cognición, respectivamente
A menudo, pensamos que la orientación sensorial y los recuerdos están rela

cionados con la atención focal. Otra fuente de información que frecuentemente
ocupa nuestra atención son las emociones. Cuando, en la tarea descrita anterior
mente, se presentan palabras con significado emocional, se activa un área más
ventral del cingulado anterior (v. fig. 6-20 B). En experimentos de neuroimagen.
las áreas cognilivas y emocionales del cingulado parecen ser mutuamente inhi
bidoras (Drevets y Raichlc, 1998). De hecho, cuando aparecen emociones fuer
tes en la tarea, el «área dorsal es menos activa que el resto, mientras que las tareas
cognitivamentc conflictivas tienden a reducir la actividad del área ventral del
cingulado.
Si el área dorsal del cingulado participa en la selección de dimensiones tic
un estimulo cuando existe un conflicto entre dimensiones distintas, es lógico
pensar que el área dorsal participa también en los conflictos emocionales. He
mos discutido previamente que la orientación de la atención en la infancia sirve
al padre para distraer al niño de una experiencia angustiante. El control de la an
gustia es importante en la infancia y los padres deben regular las emociones de
sus niños y, más tarde, enseñarles a controlar sus propias emociones. Tal vez las
áreas del cerebro que controlan las emociones en la infancia adquieren la capaci
dad de realizar la misma función en respuesta a desafíos cognitivos. Si esta idea
es correcta, los niños con un mejor control emocional deberían tener más faci
lidad para regular conflictos cognitivos.
Sabemos que los niños difieren en su capacidad de controlar las emociones,
pues los padres aportan mucha información cuando se les preguntan determi
nadas cuestiones sobre la capacidad del niño de controlar la angustia, orientar
la atención y ser sensible al placer. El grado de las diferencias individuales en
la regulación se ha denominado control voluntario. En estudios con niños de 6 a
7 años se ha observado que el control voluntario se puede definir en términos
de escalas que miden la focalización de la atención, el control inhibidor, el pla
cer de baja intensidad y la sensibilidad perceptiva (Rothbari y cois., 2000). El
control voluntario es siempre inversamente proporcional al afecto negativo, de
acuerdo con la idea de que la habilidad atencional podría ayudar a atenuar el
afecto negativo. Este tipo de control también está relacionado con el rendimien
to de niños de 2 a 4 años en tareas de Stroop que requieren manejar un con
flicto (Posncry Rothbart, 1998). El control voluntario se relaciona tanto con
la empalia como con la adquisición de la conciencia, de un sentido de conduc
ta moral. Kochanska (1995) ha descubierto que las diferencias en el control vo
luntario tienen importantes consecuencias tanto para la inhibición de la con
ducta antisocial como para la adquisición de una conducta social correcta. Los
niños que pueden utilizar la atención de forma eficaz para controlar su conduc
ta son también más capaces de inhibir las respuestas prepotentes (p. ej., pegar
o robar) y tienen mayor capacidad para considerar las consecuencias de sus
acciones en los otros.
La empatia y el sentido de conducta moral o consciencia son la base de la so
cialización de los niños. La unión entre el circuito atencional del lóbulo frontal
y la consciencia podría hacer posible, al menos, imaginar cómo puede estudiar
se la conducta moral al mismo nivel neuronal que el que se explica más adelan
te en relación con algunos trastornos.
Neurociencia 323
Trastornos que afectan a la corteza cingulada parecen indicar que existe

una conexión entre la cognición y las emociones
1:1 trastorno por déficit de atención consiste en un conjunto de síntomas

cognitivos y emocionales Este trastorno se diagnostica habitualmente en la
infancia, pero a menudo persiste en la edad adulta. Se han realizado estudios
de neuroimagen con adultos que presentan el trastorno por déficit de aten
ción bajo circunstancias en las que se les solicita que realicen una versión nu
mérica del efecto Stroop. Por ejemplo, se les pide que respondan al número
de ítems que se les presentaba. Cuando el número no coincidía con la canti
dad indicada por la palabra (p. cj., tres copias de la palabra «dos»), los
adultos con trastorno por déficit de atención realizaban la larca de forma
sólo ligeramente peor que los individuos sanos. Sin embargo, a diferencia de
los controles sanos, los pacientes con déficit de atención no activaban el cin-
gulado anterior. En cambio, mostraban mayor actividad en la Ínsula ante
rior (Bush y cois., 1999) Como se ha comentado anteriormente en el caso del
estudio de la asociación de palabras, la ínsula representa una vía más automá
tica que el angulado anterior, permitiendo un control de la tarea con mayor
facilidad.
Otra enfermedad que altera el control voluntario, además de otros proble
mas emocionales y cognitivos, es la esquizofrenia. Benes (1998) observó la
existencia de alteraciones sutiles del cingulado anterior en necropsias de pacien
tes con este trastorno, y propuso que el problema del cingulado anterior en los
cerebros de pacientes con esquizofrenia podría ser un cambio en la regulación de
dopamina desde células piramidales a células no piramidales. También ha afir
mado que estos cambios en el cingulado están relacionados con un circuito en el
que participan la amígdala y el hipocampo. Por tanto, los estudios con esquizo
frénicos aportan información a nivel celular sobre uno de los trastornos que pro
ducen déficit menciónales.
Tanto la esquizofrenia como el trastorno por déficit de atención tienen una
base genética. Los estudios de familias con déficit de atención han mostrado que
algunas de ellas tienen un alelo determinado del receptor 4 de la dopamina (La-
Hosic y cois., 1996; Smallcy y cois., 1998). En estos estudios se han detectado al
teraciones celulares y genéticas que, posiblemente, son comunes a diversas pa
tologías con alteraciones atcncionales.
El futuro del estudio de la consciencia
Hemos explicado que el problema de la consciencia se puede dividir en dos

subproblcmas: el de la percepción consciente y el de la voluntad. Los estudios
sobre orientación e imágenes mentales están relacionados con el primero, y la
autorregulación, con el segundo. A medida que la investigación futura describa

la organización de los circuitos atencionalcs de la corteza frontal, se comproba
rá que ambas funciones están relacionadas. Los estudios de escenas complejas
muestran que un estímulo no conlleva automáticamente una percepción cons
ciente ni siquiera de las partes centrales del objeto (Rcnsink y cois., 1997). Aun
que las personas refieren que reconocen una escena completa, sólo detectan un
cambio cuando se dirige su atención a un cambio determinado. Hemos sugerido
que las áreas cerebrales posteriores implicadas en la orientación hacia estímulos
sensoriales podrían estar estrechamente relacionadas con la consciencia del
ambiente y que la atención focal podría estar mas relacionada con el cingulado
anterior y con otras regiones frontales relacionadas con el control voluntario.
Quizás sólo a partir del entendimiento de la base ncural de la distinción entre la
atención focal a aspectos limitados del mundo externo y la consciencia del am
biente general de la escena completa, seremos capaces de descubrir que partes
del cerebro están relacionadas con la consciencia de los sucesos sensoriales (Iwa-
saki, 1993).
Las funciones exactas que cumple el cingulado anterior en la atención de alto
nivel no se conocen exactamente. Hemos aprendido que incluso los actos sen
cillos de atención como orientarse a estímulos sensoriales implican a circuitos de
áreas cerebrales que realizan funciones especificas. Durante tareas conflictivas, la
activación del cingulado anterior habitualmente se acompaña de la actividad en
áreas corticales frontales laterales y en los ganglios básales. Es importante descu
brir a qué contribuye cada una de estas áreas.
Las funciones de la atención también se relacionan con aspectos diferentes de
los considerados generalmente bajo el termino «consciencia». Recientemente, se
ha discutido ampliamente la contribución de la biología a la comprensión de la
adquisición de habilidades de alto nivel como las adquiridas en la escuela (p. cj.,
Bruer, 1999). En algunas áreas el progreso ha sido notable, como en el caso de
los circuitos neuronalcs implicados en la lectura y la aritmética (Dehaene, 1997;
Posner y cois., 1999). Ambas habilidades requieren circuitos de atención relacio
nados con los comentados en esta sección. Una mejor comprensión de estos me
canismos podría ayudar a entender la finalidad de una aproximación neurocien-
tífica a la educación.
Epílogo
¿Cuál es el futuro de la neurocicncia en el próximo milenio? Hemos asisti

do a un progreso rápido de la comprensión de la señalización neuronal y si-
náptica. Estos avances invitan ahora a una aproximación estructural para
observar las estructuras estáticas y dinámicas de los canales iónicos, de los re
ceptores y de la maquinaria molecular que participa en la transducción post-
Neurociencia 325
sinóptica y cn el iransporte, fusión y exocitosis de vesículas a nivel presi-

náplico. También hemos progresado en el análisis de los mecanismos sináp-
úcos elementales que contribuyen al almacenamiento de la memoria. Estos
estudios han mostrado que los diferentes sistemas mnesicos del cerebro com
parten mecanismos sinópticos similares para el almacenamiento tanto del co
nocimiento declarativo como del no declarativo. Asimismo, hemos logrado
comprender, al menos parcialmente, el desarrollo del sistema nervioso. Se
han identificado inductores específicos, morfógenos, atrayentes y repelentes
del proceso tic formación y moléculas organizadoras de sinapsis, con lo cual
se ha aportado una realidad molecular a conceptos que anteriormente eran
un misterio.
Por otra parte, el progreso en estas arcas ha hecho posible la neurología mo
lecular. una neurología que, cabe esperar, logrará finalmente afrontar las enfer
medades degenerativas del cerebro que han sido hasta ahora esquivas a los es
fuerzos científicos. Con el tiempo, los avances en estas áreas aportarán conoci-
mentos y tal vez soluciones para algunas de las enfermedades más incapacitantes
a las que se cnlrcnta la ciencia medica: las enfermedades psiquiátricas y ncuroló-
gicas como la esquizofrenia, la depresión y la enfermedad de Alzheimer. Está im
plícita en esta predicción la esperanza de que, en el futuro, la biología molecu
lar sea capaz de contribuir a los problemas de los sistemas de la neurociencia
cognitiva tal y como lo ha hecho recientemente en el caso de la señalización, la
plasticidad y el desarrollo.
Los progresos en la comprensión celular de la organización de los sistemas
somatosensorial y visual que han realizado Mountcastle, Hubel y Wiesel y sus
discípulos han contribuido a centrar nuestro interés en la percepción y, en ge
neral, en la psicología cognitiva. A su vez, el contacto entre psicología cogniti-
va y neurociencia ha proporcionado una nueva estrategia para afrontar los pro
blemas clásicos de la función mental, como la atención y la consciencia. Tanto
en los primeros procesos sensoriales como en los sistemas cognitivos percepti
vos y motores más complejos, hemos encontrado la localización de los compo
nentes en unos amplios circuitos que realizan funciones complejas. Uno de los
conocimientos iniciales sobre la consciencia es que comparte las propiedades
de otros sistemas cognitivos, pues igual que la visión o la acción, se puede sepa
rar en componentes: atención, imaginación y voluntad. Cada componente con
siste en una serie de subcomponentes que pueden localizarse en un sistema
neuronal más amplio. Una vez apuntada esta similitud, es necesario reconocer
que, de hecho, entre todos los campos de la neurociencia, los problemas de la
percepción, la acción, la memoria, la atención y la consciencia nos aportan la
mayor evidencia de nuestra falta de conocimiento, a la vez que suponen el ma
yor de los desafíos.
Incluso si estuviéramos de acuerdo en que el programa científico propuesto
pueda ser adecuado para estudiar cuestiones como la percepción consciente y
la voluntad, hay otro aspecto de la consciencia que hace falla afrontar: la natura
leza de la subjetividad. El aspecto subjetivo de la consciencia es. de acuerdo
con los filósofos de la mente como Searle (1993, 1998) y Nagcl (1993), su ca
racterística clcfinitoria y el aspecto que supone el mayor reto científico. Searle y
Nagcl afirman que cada uno de nosotros experimenta un mundo de sensacio
nes privadas y únicas que parecen mucho más reales para nosotros que las de
otras personas. Todos experimentamos nuestras propias ideas, sentimientos y
sensaciones, éxitos y fracasos, alegrías y penas, de forma directa, mientras que
las ideas, sentimientos y sensaciones de otras personas sólo podemos apreciarlas
indirectamente. ¿Son el color púrpura que uno ve y el jazmín que huele idénti
cos al púrpura que los demás ven y el jazmín que los demás huelen? El hecho de
que la experiencia consciente sea personal e intensamente subjetiva plantea la
cuestión de si es posible determinar objetivamente características comunes de la
experiencia. Según esta idea, no podemos utilizar los mismos sentidos para lle
gar a una comprensión objetiva de la experiencia.
Es evidente que deberíamos estar preparados para la posibilidad de que haya
aspectos de la consciencia que no se resolverán mediante las estrategias comen
tadas en esta revisión. Tal vez algunos autores piensen que todo estudio cientí
fico de la vida puede ser ilucidado en todos sus niveles, desde el molecular hasta
el conductual, por lo que conocemos sobre el ADN. Sin embargo, otros pensarán
que hay partes de lo que significa ser un ser vivo que no pueden ser explicadas
con conocimiento detallado del ADN. Muchos aspectos de la percepción cons
ciente y del control voluntario podrán ser estudiados a todos los niveles, desde
los genes hasta la conducta. Esto podrá constituir una teoría de la consciencia,
de igual forma que el ADN sirve de base para el análisis científico de lo que cons
tituye la vida. No obstante, actualmente es difícil imaginar cómo el progreso,
aunque continúe y se intensifique, logrará solucionar todas las cuestiones rela
cionadas con la naturaleza subjetiva de la experiencia. Dejamos que los lectores
de Ccll y de Ncuron del próximo milenio determinen qué nivel de conocimien
to sobre la consciencia humana se logrará a partir de trabajos como los que he
mos comentado aquí.
Agradecimientos
Agradecemos a G. Gasic, E. Marcus y L. Pond sus útiles comentarios sobre el
manuscrito, a Harriet Ayers, Millie Pellan y Kathy MacArthur su ayuda en la
preparación del texto, y a Ira Schieren, Sarah Mack y Charles Lam por su apo
yo en la preparación de las figuras. Muchas de las ilustraciones utilizadas en
este artículo provienen de Principies of Neural Science, con permiso de Mc-
Graw-Hill. T.D.A., E.R.K. y T.M.J. son investigadores del Howard Hughes Me
dical Institutc.
327
Bibliografía
Abel T, Nguyen PV, Barad M, ct al: Gcnctic dcmonstraiion oí a role for PKA in ihc late
pilase oí LTP and in hippocampus-bascd long-tcnn memory. Ccll 88:615-626,
1907.
Adrián ED: The analysis oí thc nervous systcm. Sherrington Memorial Lecture. Proc R
Soc Mcd 50:991-998. 1957.
Albrighl TD: Form-cuc ínvariam inotion processing in primaic visual eoriex. Science
255:1 141-1 143. 1992.
Albrighl TD: Cortical processing oí visual moiion. Rcv Oculomot Res 5:177-201. 1993.
Albrighl TD. Sloncr GR: Visual moiion perception. Proc Nall Acad Sci USA
92:2433-2440, 1995.
Albrighl TD. Dcsimonc R, Gross CG: Columnar organizalion oí dircctionally sclectivc
cclls in visual aren MT oí ihc macaquc. J Neurophysiol 51:16-31, 1984.
Andcrsen RA, Essick GK, Siegcl RM: Encodmg oí spatial localion by posterior parietal
neurons. Science 230:456-458, 1985
Andcrsen RA, Snyder LH, Li C.S, et al: Coordínate transformalions in the representation
oí spatial information. Curr Opin Neurobiol 3:171-176, 1993.
Antonini A, Stryker M: Devclopment oí individual geniculocortical arbors in cat striate
cortcx and cífects oí binocular impulse blockade.J Neurosci 13:3549-3573. 1993a.
Antonini A, Strykcr M: Rapid remodelmg oí axonal arbors in the visual cortcx. Science
260:1819-1821.1993b
Armstrong CM, Hillc B: Voltage gated ion channels and clectrical cxcitabiliiy. Ncuron
20:371-380, 1998.
Attardi DG, Sperry RW: Prcíerential seleclion oí central pathways by regeneraling optic
íibers. Exp Neurol 7:46-64, 1963.
Axcl R: The molecular logic ofsmell. Sci Am 273:154-159. 1995.
Bang AG, Goulding MD: Regulalion oí vertébrate neural ccll íate by transcription factors.
Curr Opin Neurobiol 6:25-32, 1996.
Barlovv HB: Summalion and inhibilion in thc frog's retina. J Physiol 119:69-88, 1953.
Barlow HB: Single units and sensation: a ncuron doctrine for pcrceptual psychology? Pcr-
ccption 1:371-394, 1972.
Barritéis D, Santoni MJ, VVillc VV, ct al: Isolation and nucleotide sequence oí mouse
NCAM cDNA that codes for a Mr, 79,000 polypeptide withoul a membranespanning
región. EMBOJ 6:907-914, 1987.
Bartsch D, Ghirardi M, Skehel PA, ct al: Aplysia CREB-2 represses long-icrm íacilita-
tion: relicf oí repression converts transicnl íacilitalion inlo loug-tcrm functional and
struciural changc. Ccll 83:979-992, 1995.
Bartsch D, Casadio A, Karl KA, et al: CREB-1 encodes a nuclear activator, a repressor, and
a cytoplasmic modulator that form a rcgulatory unit crilical for long-term íacilitalion.
Cell 95:211-223, 1998.
Bate CM: Pioneer neurones in an insecl cntbryo. Nature 260:54-56, 1976.
Bencs FM: Model generation and testing to probe neural circuitry in the cingulate cor-
lex oí posunoriem schizophrenic brains. Schizophr Bullctin 24:219—230, 1998.
Bcnnett MVL: A comparison oí electrically and chemically mediated transmission, in
Structure and Function oí Synapscs. Edited by Pappas GD and Purpura DP. New
York, Raven, 1972, pp. 221-256.
Bcnnctl MVL: Seeing ís relicving clcctrical synapscs bctwcen visualizcd neurons. Nal
Ncurosci 3:7-9, 2000.
Bisiach E, Luzzatti C: Unilateral neglecl oí rcprcscnlalional spacc. Cortex 14:129-133,
1978.
Bliss TVP, Lomo T: Long-lasting poicntiation oí synaplic transmisston ín tlie demate arca
oí ihc anacslhctized rabbii following stimulauon oí thc perforant paih. J Physiol
232:331-336. 1973.
Bloom F, Lazcrson A: Brain, Mind, and Bchavior, 2nd Edition. New York. WH Frccinan,
1988.
Bock JB. Schcllcr RH: SNARE prolcins medíate lipid bilayer fusión. Proc Nati Acad Sci
USA 96:12227-12229. 1999.
Boistcl J, Fatl P: Membrane pcrmcabilily chango during inhibitory transmitter action in
cnistacean músete. J Physiol 4:176-191, 1958.
Bourtchouladzc RA, Franguelli B, Bendy J. et al: Dcficicnl long-tcrm memory in mico
with a targeled mutalion oí thc cAMP responsivo olemont binding protein. Coll
79:59-68, 1994.
Boyd IA, Martin AR: The cnd-plalc potential in mammalian musele. J Physiol 1 32:74-91,
1956.
Brackcnbury R. Ruúshauser U, Edclman GM: Distinel calcium-independem and cal-
ciuin- dependent adhesión systcins oí chickcn embryo cells. Proc Nati Acad Sci USA
78:387-391, 1981.
Briscoe J, Erieson J: The spccificatton oí neurona! identity by graded Sonic Hedgehog sig-
nalling. Serum Ccll Dev Biol 10:353-362, 1999.
Broadbent DE: Pcrception and Cormnunicalion. London, Pergamon, 1958.
Brock LG, CoombsJS, EccIcsJC: The recordmgof potcntials from motoncuroñes with an
intracellular electrodc. J Physiol 117:431-460, 1952.
Brockcs JP: Amphibian limb rcgencration: rebuilding a complex struclure. Science
276:81-87, 1997.
Brown RH Jr: Ion channel mutations in periodic paralysis and rclatcd myolonic discases
Ann NY Acad Sci 707:305-316, 1993.
Bmer JT: The Myth oí thc First Thrce Ycars: A New Understanding oí Early Brain Deve-
lopmcnt and Lifclong Lcaming. New York, Free Press, 1999.
Brummendorf T, Rathjen FG: Structure/funclion relalionships oí axon-associated adhe
sión rcccptors oí thc immunoglobulin supcrfamily. Curr Opin Neurobiol 6:584-593,
1996.
Buck L, Axel R: A novel mulligenc family may encode odorant rcccptors: a molecular ba-
sis for odor recognition. Cell 65:175-187, 1991.
Buonomano DV, Merzcnich MM: Cortical plasticity: from synapscs to maps. Annu Rev
Ncurosci 21:149-186, 1998.
Burns BD: The Mammalian Cerebral Cortex (Monographs oí thc Physiological Socicty,
No 5). London, Edward Amold (Publishcrsj Lid., 1958.
Bush G, Whalcn PJ, Rosen BR, ct al: The counting Stroop: an intcrferencc task speciali-
zed for functional neuroimaging—validation study with functional MRI. Hum Brain
Map 6:270-282, 1998.
Bush G, Frazier JA, Rauch SL, ct al: Anterior cingulatc cortex dysfunction in attention-
deficit/hyperactivity disorder rcvealed by fMRl and thc counting Stroop. Biol Psy-
chiatry 45:1542-1552, 1999.
Neurociencia 329
ByrneJH. Kandcl FR Prcsynaptic facilitaron rcvisitcd: State and time dcpcndencc. J

Neurosci 16:425-435. 1996.
Cabelli RJ. 1 lohn A. Shatz CJ: Inhibition oí ocular dominance column formalion by infu
sión oí NT-4/5 or BDNF Science 267:1662-1666. 1995.
Qtbelli RJ. Shclton DI., Segal RA. et al: Blockade of endogenous ligands of trkB inhibits
formation oí ocular dominance coluinns. Ncuron 19:63-76, 1997.
Callaway EM l ocal t ircuits in pritnary visual cortex of the macaque monkey. Annu Rcv
Neurosci 21:47-74, 1998
Carcw TJ, l lawkins RD, Kandcl ER: Diffcrenlial classical condiltoning of a defensive
withdrawal reflex in Aplysia californica Science 219:397-400, 1983
Cárter CS, Botvinick MM, Cohén JD The contribution oí the anterior cingulatc lo exe-
culive proccsses in cognilion. Rev Neurosci 10:49-57, 1999.
Casadlo A, Martin KC, Giustetto M. el al: A iransienl ncuron-widc form of CREBmcdia-
icd long-tcrm facilitation can be stabilized ai specific synapses by local protein synt-
hesis. Cell 99:221-237, 1999.
Castcllucci V, Pinsker H, Kupfermann 1, ei al Neuronal mcchanisins of habituation
and dishabilualion of the gill-withdrawal reflex in Aplysia. Science 167:1745-1748.
1970.
Catierall WA: Structure and function of voltage-sensitive ion channcls. Science
242:50-61, 1988.
Catierall WA Erom ionic currents to molecular mcchanisms: the structure and function
of voltage-gated sodium channcls. Neuron 26:13-25, 2000
Chan YM, Jan YN: Conservation oí neurogenic genes and mechanisms. Curr Opin Ncu-
robiol 9:582-588, 1999.
Changeux J-P, Galzi JL, Devillers-Thicry A, et al: The functional architecturc of the
acetylcholine nicotinic receptor cxplored by affinity labeliugand site dirccted muta-
genesis. Q Rev Biophys 25:395-432, 1992
Chcn G-Q, Cui C, Mayer ME, et al: Functional characterization of a potassiunvsclectivc
prokaryotic glutamate receptor. Nature 402:817-821, 1999.
Chino YM, Kaas JH, Stnith El D 3rd, et al: Rapid reorganizaron of cortical maps in adult
cats following reslricted deafferentation in retina. Vision Res 32:789-796, 1992.
Corn 1-, Osla R, Maury M, et al: Construction of hybrid proteins that tnigrate retrogra-
dely and transynaptically inlo the central nervous system. Proc Nati Acad Se i USA
94:9400-9405, 1997.
Colby CL, Goldbcrg ME: Spacc and atlention in parietal cortex. Annu Rev Neurosci
22:319-349, 1999.
Colé KS, Curiis HJ: EIcctrical ímpedance mcasurcments in the squid giant axon during
aclivity. J Gen Physiol 22:649-670, 1939.
Collingridge GL, Bliss TV: Mcmorics of NMDA reccptors and LTP. Trends Neurosci
18:54-56, 1995.
Colquhoun P, Sakmann B: From tnusclc enripíate to brain synapses: a short history of sy
napses and agonist-activatcd ion channels. Neuron 20:381-387, 1998.
Conturo TE, Nicolás FL, Culi TS, et al: Tracking fiber pathways in the living human
brain. Proc Nati Acad Sci USA 96:10422-10427, 1999.
Coopcr LA, Shepard RN: Chronometric studies of the rotalion of visual iinages, in Visual
Information Processing. Edited by Chase WG. New York, Academic Press, 1973, pp
75-176.
Corbetta M: Frontoparictal cortical ncixvorks for dirccting attention and thc cyc lo visual
locations: idéntica!, indepcndcnt, or overlapping neural Systems? Proc Nati Acad Se i
USA 95:831-838. 1998.
Corbona M, Miezin FM, Dobmeyer S, ct al: Sclcctive and divided attemion during vi
sual discriminalions of shapc, color, and speed: functional anatomv by positrón emis-
sion tomography. J Ncurosci 11:2385-2-102, 1991.
Cowan \VM: The cmcrgence of tnodem neuroanatomy and dcvclopmental ncurobiology.
Ncuron 20:413—126, 1998.
Cowan WM, Kandel ER: A brief history of synapses and synaptic transtnission, in The
Synapse. Baltimore, MD.Johns Hopkins Univcrsitv Press, 2000
Cowan WM, Fawcctl JW, O’Lcary DD, el al: Regressivc cvents ín ncurogcncsis. Science
225:1258-1265. 1984.
Cowan WM, Jessell TM, Zipursky SL: Molecular and Ccllular Approachcs lo Neural
Dcvelopmcnt. New York, Oxford University Press, 1997.
Cowan WM. Hartcr DH. Kandel ER: The cmcrgence of modern ncurosciencc: sotnc nn
plications for neurology and psychiatry. Annu Rcv Neurosci 23:343-391, 1999.
Crair MC, Gillcspic DC, Strvkcr MP: The role of visual cxperience in the dcvelopment oí
columns in cal visual cortex. Science 279:566-570. 1998.
Crick F, Koch C: Consciousness and neuroscience. Cereb Cortex 2:97-107, 1908.
Crist RE. Kapadia MK, Wcsthcimer G, ct al: Pcrceptual learning of spatial localizalion:
spccificity for oricntation, position, and conicxt.J Neurophysiol 78:2889-2894,
1997.
CrowlcyJC, Katz LC: Dcvelopmcnt of ocular clominancc columns in thc abscncc of re-
tinal input. Nal Ncurosci 2:1125-1130, 1999.
Culotli JG, Merz DC: DCC and nelrins. Curr Opin Ccll Biol 10:609-613, 1998.
Dehacne S: The Number Sense. New York, Oxford University Press. 1997.
del Castillo J, Katz B: Quantal components of thc endplate potential. J Physiol
124:560-573, 1954.
DcmbJB. Dcsmond JE, Wagner AD, et al: Semantic encoding and retricval in thc left in
ferior prefronial cortex: a functional MR1 study of task difficulty and process spcciíi-
city. J Ncurosci 15:5870-5878, 1995.
Dcsiinonc R. DuncanJ: Neural mechanisms of sclcctive visual attemion. Annu Rev
Ncurosci 18:193-222, 1995.
Detwiler SR Ncurocmbryology: An Experimental Study. New York. Macmillan, 1936
Doctsch F, Caille I, Lint DA, ct al: Subventricular zone astrocylcs are neural stem cclls in
thc adult inammalian brain. Cell 97:703-716, 1999.
Doyle DA. Moráis Cabral J, Pfueizner RA, et al: The structurc of the potassium channel:
molecular basis of K+ conduclion and selectivity. Science 280:69-77, 1998.
Drcschcr U, Bonhocffcr F, Muller BK: The Eph family in retinal axon guidancc. Curr
Opin Neurobiol 7:175-180, 1997.
Drcvcts WC, Raichlc ME: Reciproca! suppression of regional blood flow during emotio-
nal versus higher cognilivc processes: implications for intcractions bctwcen emotion
and cognition. Cogn Emotion 12:353-385, 1998.
Dubnau J. Tully T: Gene discovery in Drosophila: ncw insights for learning and me-
mor): Annu Rev Neurosci 21:407-444, 1998.
Dude! J. Kuffler SW: Prcsynaplic inhibition ai the crayfish neuromuseular junction. J
Physiol 155:543-562. 1961.
Neurociencia 331
Duncan J Disorganization of bchavior aficr frontal lobc daniagc. Cognilivc Neuropsy-

cliologv 3 271-290, 1986.
Dymecki SM: Flp rccombinasc promoles site-spccific DNA rccombination in embryonic
siem cclls and transgcnic mico. Proc Nati Acad Sci USA 93:6191-6196, 1996.
Easter SS )r, Purvcs D, Rakic P el al: The clianging view of nenral speeificity. Science
230:507-511. 1985.
EcclcsJC: The Neurophysiological Basis oí Mtnd: The Principies of Ncurophysiology
Oxford: Clarendon Press. 1953.
Ecclcs JC: I he Physiology of Synapscs. New York, Acadcmic Press. 1964.
Edclman CM: Ccll adhesión molccules. Science 219:450-457, 1983.
Engcl AK. 1 l ies P, Konig P, et al: Temporal binding. binocular rivalry, and conscious-
ness. Conscious Cogn 8:128-151,1999.
Farah MJ: Visual Agnosia. Cambridge, MA, MIT Press, 1995.
Fatl P, Kalz B: An analysis of the end-plale potenlial rccorded with an intra-cellular elcc-
trode.J Physiol 115:320-370, 1951.
Faii P Katz B: Spontaneous subthrcshold activity at motor nerve cndings. J Physiol
1 17:109-126. 1952.
Fechner G. Elements of Psychophysics, Vol 1 (1860). Translatcd by Adlcr HE. New York:
Holt. Pinchan and Winsion, 1966.
Fellcman DJ. Van Essen DC: Distributcd hicrarchical proccssing m the primate cerebral
cortex. Cereb Cortex 1:1-47, 1991.
Fernandez-Chacon R, Südhof TC: Genetics of synaptic vesicle íuncuon: toward the com
plete functional anatomy oían organclle. Annu Rev Physiol 61:753-776, 1999.
Fischbach GD, Frank E, Jessell TM, el al: Accumulation of acelylcholine receplors and
acetylcholinesterasc at ncwly formed nerve-muscle synapscs. Pharmacol Rev
30:411-428, 1978.
Forbcs A; The interpretation of spinal rcflexes in tertns of present knowledge of nerve
conduciion. Physiol Rev 2:361-414, 1922.
Frank E. Wcnner P: Environmcntal specification of ncuronal connectivity. Neuron
10:779-785. 1993.
Frey U, Morris RG: Synaptic tagging and long-term potentiation. Nature 385:533-5.36,
1997.
Frith C, Dolan RJ: Images of psychopathology. Curr Opin Neurobiol 8:259-262, 1998.
Fujita 1, Tanaka K, lto M, el al: Columns for visual fcalures of objeets in monkey infero-
temporal cortex. Nature 360:343-346, 1992.
Fuortes MGF, Frank K, Bcckcr MC: Stcps in the production of motoneuron spikes. J Gen
Physiol 40:735-752, 1957.
Furshpan EJ. Poner DD: Mechanism of nerve impulse transmission at a crayfish synap-
se. Nature 180:342-343, 1957.
Gallón F: lnquiry lnto Human Faculty and lis Development. London.JM Deniand Sons,
1907.
Galvani L: Commcniary on the Effect of Elcctricity on Muscular Motion (1791). Trans-
lated by Grcen RM. Cambridge. MA, Licht, 1953.
Gcorgopoulos AP, Lurioto JT, Pctrides M, et al: Mental rotation of the ncuronal popula-
lion vector, Science 243:234-236, 1989.
Gilbert CD. Wicsel TN: Receptivc field dynamics in adult primar)- visual cortex. Nature
356:150-152. 1992.
Goldbcrg G: Supplemcnt.iry motor arca struciurc and function: revicw and hypoihcsis
Bchav Brain Sci 8:567-615. 1985.
Goldbcrg JL, Barres AB: Nogo in nerve regencralion. Naturc 403.369-370, 2000
Goldbcrg ME, Wurtz RH: Activily of superior colliculus in bcliaving nionkcy. II: cífcct
ofattention on ncuronal responses J Ncuropbysio! 35:560-574. 1972
Goodhill GJ: Stimulating issucs in cortical map dcvclopmcni. Trends Ncurosci
20:375-376, 1997.
Goodman CS. Shatz CJ: Dcvclopmcntal mechanisms Chat genérate precise paneros of
neurona! conncctivity. Ccll 72:77-98. 1993.
Goridis C. Bruñe! JF: Transcriptional control of neuroiransmittcr phenotypc. Curr Opm
Neurobiol 9:47-53. 1999.
Gray CM. Konig P. Engel AK, et al: Synchronization of oscillatory responses in visual cor-
tex: a plausible mcchanism for scene scgmcnlation, in Procecdings of ihc Confcrcnce
on Synergctics oí ihc Brain, 1989.
Graziano MSA, Yap GS, Gross CG: Coding of visual spacc by premotor ncurons. Science
266:1054-1057, 1994.
Grccn T, Hcincmann SI. Gusclla JF: Molecular neurobiology and gcnctics: investigation
of neural function and dysfunction. Neuron 20:427-444, 1998.
Gricshammcr U, Lcwandoski M, Prevetlc D. et al: Muscle-specific cell ablation condi-
tional upon Crc-mcdiatcd DNA recombination in transgcnic mice leads to massive
spinal and cranial motoncuron loss. Dev Biol 197:234-247, 1998.
Gross CG: Visual functions of tnfcrolcmporal cortex, in Handbook of Sensor)- Physio-
logy, Vol 7. Editcd by Autrum H, Jung R, Loewcnslcin WR. el al. Berlín, Springcr-Ver-
lag, 1973, pp 451-482.
Gross CG, Bender DB, Rocha-Miranda CE: Visual rcceptivc ficlds of neurons in infero-
temporal cortex oí thc monkey. Science 166:1303-1306, 1969.
C.ulbis JM, Mann S. MacKinnon R: Structurc of a voltage-depcndent K+ channcl, subu-
nit. Cell 97:943-952, 1999
Gurdon JB, Dyson S, St. Johnston D: Cclls' pcrception oí position in a concentration
gradient. Cell 95:159-162. 1998.
Guthrie S: Axon guidancc: starting and stopping with slit. Curr Biol 9:R432-R435,
1999.
Mamburgcr V: Cell death in thc devclopmenl of thc lateral motor column of thc chick
embryo. J Comp Ncurol 160:535-546, 1975.
Hamburgcr V: The history of thc discovery of thc nerve growlli factor. J Neurobiol
24:893-897, 1993.
Hamburgcr V, Lcvi-Momalcini R: Proliferation differentiation and degeneration in the
spinal ganglia of the chick embryo under normal and experimental conditions. J
ExpZool 1 1 1:457-501. 1949.
Han EB. Stevens Cl: Of mice and memory. Learn Mein 6:539-541, 1999.
Hanson PJ, Roth R, Morisaki H, et al: Structurc and conformational changes in NSF and
its membrane receptor complexes visualized by quick-frcezc/decp-etch electrón mi-
croscopy. Ccll 90:523-535, 1997.
I4arland R, Gerharl J: Formalion and function of Spemanns organizer. Annu Rev Cell
Dev Biol 13:611-667. 1997.
Hartline HK: The responsc of single optic nerve fibers of the vertébrate eye lo illumina-
tion of the relina. Am J Physiol 121:400-415, 1938.
Neiirociencia 333
Hartlinc HK, Grahain CH: Nerve impulses from single reccptors in ihc cyc. J Cell Comp
Physiol 1 277-295. 1932.
Hala V. Strykcr M Control oí ihalamocortical affcrenl rcarrangemcnl by postsynaptic ac-
tivily m developing visual cortc.v Science 265:1732-1735. 1994.
Hcbb DO; The Organizalion of Behavior: A Neuropsychological Thcory. New York, Wi-
lcy, 1949.
Hengartncr MO. Horvilz HR: Programmed cell dealh in Cacnorhabdilis elegans. Curr
Opin Gencl Dev 4:581-586, 1994.
Herlling G, Axclrod J: Fatc of tritiaied noradrcnaline ai sympalhctic ncr\'c endings. Na-
lure 192:172-173. 1961.
HeuscrJE: Synaplic vesiele exocyiosis rcvcalcd in quick-frozcn frog neuromuscular junc-
lions treated with 4-amino-pyndine and given a single electric shock, in.
Approaches lo the Cell Biologv of Neurons. Ediied by Cowan WM, Ferrcndelli JA. Was
hington. DC. Socieiy for Neuroscicnce. 1977. pp 215-239.
Hille B. Armstrong CM, MacKinnon R: Ion channels: from ideas lo realiiy. Nal Mcd
5:iii-vii, 1999.
Hodgkin Al.: Evidente for electrical transmission in nerve, parís 1 and 11. J Physiol
90:183-232. 1937.
Hodgkm AL. Huxlcy AF Aciion poienlials rccorded from inside a nerve fiber. Nature
144:710-711. 1939.
Hodgkin AL, Katz B: The effect of sodium ions on the electrical activily of the giant
axon of the squid. J Physiol 108:37-77. 1949.
Hodgkin AL, Huxlcy AF, Katz B: Measurcment of currcnl voltage relaüons in the mem-
brane of the gianl axon of Loligo. J Physiol 116:424-448, 1952.
Hofer M. Constantinc-Palon M: Rcgulation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor
function during the rearrangement of developing ncuronal conncctions. Prog Brain
Res 102:277-285, 1994.
Hoffman EP, Kunkcl LM: Dystrophin abnormalities in Duchennc/Becker muscular dys-
trophy. Neuron 2:1019—1029, 1989.
Hoffman EP, Brown RHJr, Kunkcl 1.M: Dystrophin: ihc protein produel of the Duchennc
muscular dystrophy locus. Cell 51:919-928, 1987.
Hokfelt T: Ncuropeplides in perspcclive: the last ten years. Neuron 7:867-879, 1991.
Holmes G: Disorders of sensaiion produced by cortical lesions. Brain 50:413-427,
1927.
Hubel DH, Wiesel TN: Receptive fields of single neurones in the cat's striate cortex. J
Physiol 148:574-591, 1959.
Hubel DH, Wiesel TN: Receptive fields, binocular intcraction and functional archilectu-
re in the cat’s visual coriex. J Physiol 160:106-154, 1962.
Hubel DH. Wiesel TN: Receptive fields of cells in striate cortex of very young, visually
¡nexperienced kittens. J Neurophysiol 26:994-1002, 1963.
Hubel DH, Wiesel TN: Binocular intcraction in striate cortex of kittens reared wiih arti
ficial squint.J Neurophysiol 28:1041-1059, 1965.
Hubel DH, Wiesel TN: Receptive fields and functional architecture of monkey straite cor
iex. J Physiol 195:215-243, 1968.
Hubel DI 1, Wiesel TN: Fcrrier lecture: functional architecture of macaque monkey visual
cortex. Proc R Soc Lond B Biol Se i 198:1-59, 1977.
Hubel DH, Wiesel TN: Early cxploralion of the visual cortex. Neuron 20, 401-412, 1998.
Hubcl DH. Wicscl TN. LeVay S: Plasticity of ocular dommancc columns in thc monkey
striatc cortcx. Pililos Trans R Soc Lond Biol 278:377-409, 1977
Hunl RK. Cowan WM: The chemoafíiniiy hypothcsis: an apprcciation of Roger W.
Spcrry's conlributions lo dcvclopmenial biology. in Brain Circuits and Punctions of
ihc Mind. Ediicd by Trcvarihcn C. New York, Cambridge Univcrsiiy Press, 1990. pp
19-74.
Huniingtons Discasc Collaboram c Research Group: A novel gene contaimng a trmu-
clcoiide rcpcai thai is expanded and unstablc on Huniingtons diseasc chromoso-
mes. Cell 72:971-983. 1993.
Hyncs RO: Imegrins: a family of cell surface rccepiors Cell 48 549-534. 1987 lrnpey S.
Mark M, Villacrcs EC. el al lnduction of CRE-mcdiated gene expression by siimuli
that genérate long-lasting LTP in arca CAI of ihc hippocampus. Neuron 16:973-982,
1996.
Impey S, Sinith DM, Obrician K, el al: Stimulation of cAMP responso cicmeni (CRE)-
mediated transcription durmg contextual lcarning. Nal Ncurosci 1:595-601, 1998.
Impey S. Obrietan K, Siorm DR: Making new connections. role of ERK/MAP kinasc sig-
naling in ncuronal plasticity. Neuron 23:11-14, 1999.
Isom LL. De Jongh KS, Cailcrall WA: Auxiliar)’ subirnos of vohagc-gaied ion channels.
Neuron 12:1183-1194. 1994
Ivcrscn LL The Upiakc and Sloragc of Noradrcnalme in Sympathetic Nervcs. I.ondon,
Cambridge University Press. 1967.
Iwasaki S: Spatial aiiemion and two modos of visual consciousness. Cognition
49:211-233, 1993.
Jacobson MD, Wcil M, Raff MC: Programmcd cell dealh in animal developmcm. Cell
88:347-354. 1997.
James W: Principies of Psychology. New York, Hcnr)’ Molí. 1890.
Johansson CB, Momma S. Clarke DL, et al Identification of a neural stem cell in the
adult manunahan central nervous system. Cell 96:25-34. 1999.
Johns DC. Marx R. Mams RE. ci al: Inducible genelic supprcssion of neuronal excitabi-
lily.J Neurosci 19:1691-1697. 1999.
Jones CM. Smith JC: Mcsodcrm induction assays. Methods Mol Biol 97:341-350. 1999.
«andel ER, Spencer WA: Ccllular neurophysiological approaches in thc study of lear-
ning. Physiol Rev 48:65-1 34, 1968.
«andel ER, Schwartz JH, Jesscll T: Principies of Neural Science, 4th Ediiion. New York,
McGraw-Hill, 2000.
Karlin A. Akabas MH: Toward a structural basis for the function of nicotinic acctylcho-
linc rccepiors and llieir cousins. Neuron 15:1231-1244. 1995.
Kami A. Bcrtini G: Lcarning pcrccptual skills: bchavioral probos into aduli cortical plas-
ticity. Curr Opin Ncurobiol 7:530-535, 1997.
Kami A, Sagi D: The tinte coursc of lcarning a visual skill. Nature 365:250-252, 1993.
Kastner S, Pinsk MA, De Wccrd P, ct al: Increased activity in human visual cortex du-
ring directed altention in the absence of visual stimulation. Neuron 22:751-761,
1999.
Katz B: The reléase of neural transmitter substanccs. in The Shcrrington Leciurcs. 10.
Springfield. IL, Charles C. Thomas. 1969.
Katz LC. Dalva MB: Scanning láser photostimulation: a new approach for analyzing brain
circuits. J Ncurosci Methods 54:205-218. 1994.
Neurociencia 335
Kat: LC. Shaiz C.|: Synaptic aclivity and ihc consiruction oí cortical circuits. Science
274 1133-1138.1996.
Kleiman RJ. Keich.mil LF. Tcstingihe agrin hypothcsis. Ccll 83:461-464. 1996.
Kochanska G Ghildren's tetnperament. moihcrs’ discipline, and sccurity of attachmcnt:
múltiple pathways lo emerging intemalization. Child Dcv 66:597-615. 1995.
Kofíka K Principies of Gesiali Psychology. New York. Harcourt Brace. 1935.
Koltlcr W Gestall Psychology. London. Bell and Sons. 1929.
Konorski ) lntcgrative Aclivity of the Brain. Chicago. 1L. University of Chicago Press.
1967.
Kosslyn SM: Imagc and Mind. Cambridge. MA. Harvard University Press, 1980.
Kosslyn SM: Imagc and Brain Cambridge. MA. M1T Press, 1994.
Krcmcr EJ, Pritchard M, Lynch M. el al: Mapping of DNA instabiliiy at the fragilc X to a
trinucleotide repeal scquence P(CCG)n. Science 252:1711-1714, 1991.
Kufflcr SW: Discharge patterns and functional organizaron of manimahan retina. J
Neurophysiol 16:37-68, 1953.
LaHosie GJ, Swanson JM, Wigal SB. el al: Dopaminc D4 receptor gene polymorphism is as-
sociated with attention deRcit hyperactivity disorder. Mol Psychiatr>’ 1:121-124, 1996.
Lamine VA, Spckreijse H: Neurona! synchrony does not represent tcxturc segregation.
Nature 396:362-366. 1998.
Lance-Jones C, Landmcsser L: Palhway selcction by chick lumbosacral motoncurons du-
ring normal developmeni. Proc R Soc Lond B Biol Sci 214:1-18, 1981.
l.anglcy JN: On the rcgencration of pre-ganglionic and post-ganglionic visceral nerve fi-
bers.J Physiol 22:215-230, 1897.
l.anglcy JN: On nerve endings and on spccial excitable substances in cclls. Proc R Soc
Lond B Biol Sci 78:170-194. 1906.
Lee K, Dietrich P, Jcssell TM: Gcnctic ablation reveáis the csscntial role of the roof píate
in dorsal interncuron specification. Nature 403:734-740, 2000.
Leonardo da Vinci: Treatise on Painting (Codcs Urbinus Lannus 1270). Princcton, NJ.
Princeton University Press, 1956.
Lettvin JY. Maturana HR, McCulloch WS, el al: Whal the frog’s eyc lells the frog's brain.
Proc Instil Radio Engincers 47:1940-1951, 1959.
LcVay S, Wicscl TN, Hubel DH: The development of ocular dominance columns in nor
mal and visually deprived monkeys. J Comp Neurol 191:1-51,1980.
Lcvi-Montalcini R: The nerve growth factor: its mode of action on sensory and sympat-
hetic nerve cclls. Harvcy Lcct 60:217-259, 1966.
Lewis EB: Regulation of the genes of the bithorax complex in Drosophila. Coid Spring
Harb Symp Quant Biol 50:155-164, 1985.
Liley AW: The quantal components of the mammalian endplate potential. J Physiol
133:571-587. 1956.
Lorentc de Nó R: Analysis of the aclivity of the chains of internuncial neurons. J Neu
rophysiol 1:207-244. 1938.
Lumsden A. Krumlauf R: Patteming the vertébrate neuraxis. Science 274:1109-1115, 1996.
Mach E: Contribulions to the Analysis of Sensations (1886). Translated by Southall
JPC. Optical Society of America, 1924.
Malach R, Amir Y, Harel M, el al: Relationship between intrinsic connections and func
tional architecture revealed by optical imagingand in vivo targeted biocytin injections
in primate striate cortex. Proc Nati Acad Sci USA 90:10469-10473, 1993.
Marcel AJ: Conscious and unconscious percepción: cxpcnmenls on visual masking and
word recognition. Cognii Psychol 15:197-237, 1983.
Marr D: Vision: A Compuiaiional Invesiigaiion Into ihc Human Representa!ion and Pro
cessing of Visual Information. San Francisco, CA. WH Frceman, 1982.
Marrocco RT, Davidson MC: Neurochcmisiry of alteniion, in The Alienuvc Brain. Fdited
by Parasuraman R. Cambridge, MA, MIT Press, 1998.
Martin KC, Casadlo A, Zhu H, el al: Synapse-specific transcription-dependent longierm
facilitation of the sensor)’ to motor ncuron conncciion in Aplysia: a function for local
protein synthesis in memory slorage. Cc31 91 927-938, 1998.
Mayford M, Kandel ER: Genetic approaches lo meinory storage. Trends Genct
15:463-470, 1999.
Mayford M, Bach ME, Huang Y-Y. et al: Conirol of memory formation through regulated
expression of a CaMKII transgene. Science 274:1678-1683, 1996.
McGinnis W, Levinc MS, Hafen E, et al: A conservcd DNA scquence in homoeotic genes
of the Drosophila Antcnnapcdia and bithorax complcxes. Nature 308: 428-433, 1984.
McMahan UJ: The agrin hypothcsis. Coid Spring l larb Symp Quant Biol 55:407-418.
1990.
Mcsulam MM: Spatial attention and ncglcct: parietal, frontal and cingulaie contributions
to the mental reprcseniation and attentional targetingof salicnt extrapersonal events.
Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 354:1325-1346, 1999.
Metzsiein MM, Stanficld GM, Horvitz HR: Genetics of programmed ccll death in C. ele-
gans: past, present and futurc. Trends Genet 14:410-416. 1998.
Millcr KD: A inodcl for the development of simple ccll rcecptivc ficlds and the ordered
arrangemenl of oricntalion columns through activity-dcpendent competition betwe-
cn ON- and OFF-ccntcr inpuls. J Neurosci 14:409-441, 1994.
Milncr AD, Goodale MA: The Visual Brain in Action. New York. Oxford University Press,
1995.
Milner B: Memor)' disturbance after bilateral hippocampal lesions, in Cognitive Proces-
ses and the Brain. Edilcd by Milncr PM, Ghckman SE. Princeton, NJ, Van Nostrand,
1965.
Milncr B, Squire I.R, Kandel ER: Cognitive ncurosciencc and the study of memory. Neu-
ron 20:445-468, 1998.
Missler M, Súdhof TC: Ncurexins: threc genes and 1,001 producís. Trends Genet
4:20-26, 1998.
Mombaerts P, Wang F, Dulac C, et al: Visualizing an olfactory sensory map. Ccll
4:675-686, 1996.
Montarolo PG, Goelet P. Castellucci VF, et al: A critical period for macromolecular synt
hesis in long-term heterosynaptic facilitation in Aplysia. Science 234:1249-1254.
1986.
Morrison SJ, Whitc PM, Zock C, et al: Prospectíve Identification, isolation by flow cyto-
metry, and in vivo sclf-rcncwal of mullipoteni mammalian ncural crest stem cells.
Ccll 96:737-749. 1999.
Mounicastle VB: Modality and topographic properties of single neurons of cat's somatic
sensory cortex. J Neurophysiol 20:408-434, 1957.
Mountcastle VB. Talbot WH, Sakata H, et al: Cortical neuronal inechanisms in flultervi-
bration studied in unancsihetizcd monkeys. Neuronal periodicily and frequeney dis-
crimination. J Neurophysiol 32:452-484. 1969.
Neurociencia 337
Mucllcr BK: Growth t one guidancc: firsi sicps towards a tlccpcr undcrstanding. Annu
Rcv Neurosa 22:351-388, 1 O*-)1)
Munk H: Übcr clic Funkiioncn der Grosshirnrindc, 3ic Miucilung. Berlín, A Hirschwald.
1881. pp 28-53.
Nagcl T Whai is ihc mind-brain problcm? m Experimental and Thcoretical Studics of
Consciousness (CIBA Foundation Symposium, 174). New York. Wilev
Intersciencc/CIBA Foundation. 1993. pp 1-13.
Neher E, Sakmann B: Single cbanncl membranc of denervated frog inuscle fibers. Natu-
re 260:799-802, 1976.
Neher E, Sakmann 13: Single cbanncl membranc of denervated frog muscle fibers. Natu-
rc 260:799-802, 1976.
NeclyJH: Semantic primingand rctricval from lexical memory: roles of inhibitionless
spreading acttvaiion and limitcd-capactty atiention.) Exp Psychol 106:226-254
Newell A. Simón HA: Human Problcm Solving. Engelwood Cliffs, NJ, Premicc-Hall,
1972.
Ncwsome WT. Parí EB: A selectivo impairmeni of mol ion perccption following lesions
of thc middle temporal visual arca (MT). J Neurosci 8:2201-2211, 1988.
Newsome WT, Brillen KH, Movshon JA: Neuronal correlatos of a pcrceptual decisión.
Naturc 341:52-54. 1989.
Nickel W. Wcbcr T. McNewJA. ct al: Contení mixing and membranc iniegnty during
membranc fusión driven by pairmg of tsolated v-SNAREs and t-SNAREs. Proc Nati
Acad Sci USA 96:12571-12576, 1999.
Nieuwkoop PD: Shorl historical survey of pattern formal ion ín ihe endo-mesoderm and
thc neural anlage in thc vertebrales: the role of vertical and planar induclive aclions.
Cell Mol Life Sci 53:305-318, 1997.
Nó D, Yao TP. Evans RM: Ecdysonc-induciblc gene expression in mammalian cclls and
iransgemc inicc. Proc Nati Acad Sci USA 93:3346-3351, 1996.
Norman DA, Shallice T: Attention to action: willed and aulomalic control of behavior,
in Consciousness and Self-Rcgulation. Edited by Davidson RJ, SchwarLz GE, Shapiro
D. New York, Plenum. 1986, pp 1-18.
Numa S: A molecular view of ncurotransmiuer regions and ion channcls. Harvcy Lect
63:121-165, 1989.
Nüsslein-Volhard C, Wieschaus E: Mutations affecting segment number and polarity in
Drosophila. Nature 287:795-801, 1980.
Olson CR, Gcitncr SN: Object-cenicred direction selectivity in ihe macaque supplcmcn-
tary eye field. Science 269:985-988, 1995.
Oppenheim RW: Neuronal cell death and some relatcd regressive phenomena during
neurogencsis: a selective historical review and progress report, in Studics in Deve-
lopmenial Neurobiology: Essays in Honor of Viklor Hamburger. Edited by Cowan
WM. New York, Oxford University Press, 1981.
Panchision D, Hazcl T, McKay R: Plasticity and stem cells in the vertébrate nervous Sys
tem. CurrOpin Cell Biol 10:727-733, 1998.
Parasuraman R, Grecnwood PM: Selective attention in agingand dementia, in The Atten-
live Brain. Edited by Parasuraman R. Cambridge, MA. MIT Press, 1998.
Parlati F, Webcr T, McNewJA, el al: Rapid and efficient fusión of phospholipid vesieles
by the a-helieal core of a SNARE complcx in the absencc of an N-terminal regulatory
domain. Proc Nati Acad Sci USA 96:12565-12570, 1999.
Parsons LM. Fox PT: The ncural basis of implicil movcmcnis «sed in rccognizing hand
shapc. Cognilivc Neuropsychology 15:583-615, 1098
Paulson HL. Fischbcck KH: Trinuclcotide repeais in ncurogenctic disorders. Amiu Rcv
Neurosci 10:79-107, 1096.
Pcrutz Mí; Johnson T. Suzuki M, ct al: Glutnminc rcpcals as polar zippcrs: iheir possi-
ble role in inherited neurodcgeneralivc discases. Proc Nati Atad Se i USA
91:5355-5358, 1994.
Pettmann B. Henderson CF: Ncuronal ccll dcaih. Ncuron 20:633-647, 1098
Piccioito MR: Knock-oul mousc models used lo study ncurobiological Systems. Crii
Rcv Ncurobiol 13:103-149. 1999.
Posner MI: Chronometric Explorations of Mind Hillsdalc, NJ. Erlbaum, 1078.
Posner MI. Gilbert CD: Allcntion and primar)- visual corlcx. Proc Nati Atad Sci USA
96:2585-2587. 1999.
Posner MI. Raichle ME: Images of Mind. New York, Sciemific American Books, 1994
Posner MI. Raichle ME: The neuroimaging of human bram funciion. Proc Nati Acad Sci
USA 95:763-764, 1998
Posner MI, Rothbart MK: Attention, self-rcgulation and consciousness. Philos Trans R
Soc Lontl B Biol Sci 353:1915-1927. 1998.
Posner MI. Abdullacv YG. McCandliss BD, ct al: Neuroanaiomy. cucuiiry and plaslicity
of word reading. Ncuroreport 10:R12-R23, 1999.
Ptácck LJ: Channclopaihics: ion channel disorders of muscle as a paradigm lor paroxys-
mal disorders of llic nervous system. Neuromuscul Disortl 7:250-255, 1997.
Ptácck LJ: The familial periodic paralvscs and nondystrophic myolonias. AmJ Med
104:58-70, 1998
Purves D. LichtinanJW: Principies of Ncural Dcvelopment. Sunderland, MA.Sinaucr. 1985.
Raichle ME- Bchind the sccncs of functional brain unaging: a hislorical and physiologi-
cal pe ispee ti ve. Proc Nati Acad Sci USA 95:765-772. 1998.
Raichle ME. Ficz JA, Vidccn TO. ct al: Practice-rclated changcs in the human brain: func-
tional anatomy during non-motor learmng. Cereb Cortcx 4:8-26, 1994
Ramón y Cajal S: The C.roonian Lccture: la fine structure des centres nerveux. Proc R Soc
Biol Lond B Sci 55:444-467, 1894.
Ramón y Cajal S: The structure and connexions of neurons (1906), in Nobel Lcctures:
Physiology or Medicine (1901-1921). Amsterdain, Elsevier, 1967, pp 220-253.
Ramón y Cajal S: Histologic du systeme nerveux de l'hommc el des vertebres, Vols 1
and 2 (191 I). A Maloinc, Paris. Reprintcd by Consejo Superior de Investigaciones
Científicas, Inst. Ramón y Cajal, Madrid, 1955.
Reddy PS. Uousman DE: The complex pathology of trinuclcotide repeais. Curr Opin Ccll
Biol 9:364-372, 1997.
Reichardl LF. Fariñas I: Ncurotrophic factorsand their rcccplors, in Molecular and Ccllu-
lar Approaches lo Ncural Dcvelopment. Edited by Cowan WM.Jessell TM, Zipursky
SL. New York, Oxford Univcrsity Press, 1997, pp 220-263.
Rensink RA. O’Regan JK, Clark JJ: To see or not to sec: the nced for attention to jjcrcei-
vc changcs in sccncs. Psychol Sci 8:368-373, 1997.
Richardson PM, McGuinncss UM, Aguayo AJ: Axons from CNS neurons regenérate into
PNSgrafts. Naturc 284:264-265. 1997.
Rosen BR. Buckncr RL. Dale AM. Event rclated functional MRI: past, present. and futu
ro. Proc Nati Acad Sci USA 95:773-780, 1998.
NatrfociÉSÉ
vV* ^
339
Ross CA Intranucjear ncuronal inclusions: a common paihogcnic mcchanism for gluta-

minc-repcal ncurogcticraiivc dtseases? Ncuron 19:1147-1150, 1997.
Rolhbart MK, Aliadi SA. Evans DW: Temperamcni and personaliiy: origins and outco-
mi's | Per Soc Psychol 78 122-135, 2000.
Rudcnko G. Nguyen 1. Chclliah Y, el al The siruclure oí thc ligand-binding domain of
nenrexin I : rcgulation of LNS domain function by alternativo splicing. Cell
99:93-101. 1999.
Rumclhnri DE. McClelland |E. Group PR Parallcl Disiribuied Processing. Cambridge,
MA. Mi l Press. 1987.
Ruoslahti E; RGD and oiher rccogmtion sequences for integrins. Annu Rev Cell Dcv Biol
12:697-715. 1996.
Rulishausci U. 1 loílman S. Edelman GM: Binding properttes of a cell adhesión moleeule
írom neural tissuc Proc Nati Acad Set USA 79:685-689. 1982.
Ryalls J, I ecours AR Brocas first tvvo cases: from bumps on the head to corneal convolu-
lions. m C.lassic Cases m Neuropsychologv. Edited by Code C, Wallesch C W. Joane-
11c Y, el al New York, Psychology Press, 1996.
Salzman CD. Brillen KH, Ncwsonie WT: Microsiimulation of visual area MT influcnces
perccived dircclion of moiion. Invesi Ophihalmol Vis Sci 31:238, 1990
Samlrock AW Jr, Drycr SE. Rosen KM, el al: Maintcnancc of acetylcholine receptor nutn-
ber by neurcgulins ai thc ncuroniuscular junction in vivo. Science 276:599-603. 1997.
Sanes JR. I ichtman JW: Development of the vertébrate neuromuscular junction. Annu
Rev Neurosci 22:189-442, 1999.
Schafcr EA: Expcrimenis on specia! sensc localisations in ihc con ex ccrebri oí ihc mon-
key. Brain 10:362-380, 1888.
Schiller E: Paul Broca: Explorer of ihe Brain. New York, Oxford Univcrsily Press, 1992.
Schwariz EL: Compuialional analomy and funciional architcclurc of striaic cortex: spa-
ual mapping approach lo perceptual coding. Vision Res 20:645-669, 1980.
Schwenk E, Kuhn R, Angrand PO, et al: Temporally and spaually rcgulated somalic mu-
lagenesis in rnicc. Nucleic Acids Res 26:1427-1432, 1998.
Scoii MP, Weiner AJ: Structural rclaiionships among genes ihai control development:
sequencc homology bctwcen the Antennapedia. Ultrabithorax, and fushi larazu loci
oí Drosophila. Proc Nati Acad Sci USA 81:4113—41 19, 1984.
SearleJR: The problcm of consciousness, in Experimental and Theorelical Studics of
Consciousness (CIBA Foundation Symposium. 174). New Y’ork, Wiley
Intcrsciencc/CIBA Foundation, 1993. pp 61-80.
Scarle JR: How to study consciousness scientifically, in Towards an Understanding of
Integrative Brain Function. Ediied by Fuxe K, Grillner S. Hokfclt T, et al. Amsierdam.
Elsevier, 1998, pp 379-387.
Scrafint T: Finding a partner in a crowd: neuronal diversity and synapiogencsis. Cell
98:133-136. 1999.
Shadlen MN, Movshon JA: Synchrony unbound: a critical evalualion of the temporal bin-
ding hypolhesis. Neuron 24:67-77, 1999.
Shapiro 1-, Colman DR: The diversity of cadherins and implications for a synaptic adhe-
sive corle in the CNS. Ncuron 23:427-430. 1999.
Shatz CJ: Neurotrophins and visual sysiem plasticity, in Molecular and Cellular Approa-
chcs to Neural Development. Edited by Cowan WM.Jessell TM, Zipursky SL. New
York, Oxford Univcrsily Press, 1997.
Shcng M. Pak DT: Glutamatc receptor anchonng proteins and the molecular organiza-
lion of cxcitatory synapscs. Ann NY Acad Sci 868:483-493, 1999.
Shepherd GM: Foundations of the Ncuron Doctrine. New York, Oxford Univcrsity Press,
1991.
Sherrington CS: The Central Nervous System, Vol 3, in A Tcxtbook of Physiology, 7th
Edilion. Edited by Foster M. London, Macmillan, 1897.
Sherrington CS: The lntegrative Action of the Nervous System, 2nd Edition. New Haven,
NJ, Yalc Univcrsity Press, 1906.
Sherrington CS: Flexor-rcflcx of the limb, crossed extensión reflex, and rcflcx stepping
and slanding (cal and dog). J Physiol 40:28-116, 1910.
Sherrington CS: Inhibition as a Coordinative Factor. Nobel Lecturc. Slockholm, PA Nors-
tedt, 1932.
Sherrington CS: Man on His Nature. New York, Macmillan, 1941.
Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, et al: CREB and memory. Annu Rev Neurosci
21:127-148, 1998.
Singcr W: Consciousncss and the structurc of neuronal representations. Philos Trans R
Soc Lond B Biol Sci 353:1829-1840, 1998.
Smallcy SL, BaileyJN, Palmer CG, ct al: Evidence that the D4 receptor is a susceptibility
gene in aticntion déficit hypcractivity disorder. Mol Psychiatry 3:427-430, 1998.
Smith JC: Induction and early amphibian developmcnt. Curr Opin Cell Biol
1:1061-1070, 1989.
Sóllncr T, Whitcheart SW, Brunner M, et al: SNAP receptors implicated in vesicle largc-
tingand fusión. Nature 362:318-324, 1993.
SongJY, Ichtchcnko K, Südhof TC, et al: Ncuroligin 1 is a postsynaplic ccll-adhesion mo-
lecule of cxcitatory synapscs. Proc Nati Acad Sci USA 96:1100-1105, 1999.
Spcidcl CC. Studics of living nerves. 11. Activítics of ameboid growth concs, sheath
cclls, and myelin segtncnts, as rcvealed by prolonged observalion of individual nerve
fibers in frog tadpoles. Am J Anat 52:1-75, 1933.
Spemann H, Mangold H: Ü Induktion von Embryonalanlagen durch Implantation arl-
fremder Organisaloren. Arch Mikrosk Anal Entwicklungsmech 100:599-638, 1924.
Sperry RW: Effccl of 180° rotation of the retinal field on visuomotor coordinaron. J Exp
Zool 92:263-279. 1943.
Sperry RW: Chcmoaffinity in the ordcrly growth oí nerve fiber patlerns and connections.
Proc Nati Acad Sci USA 50:703-710, 1963.
Squire LR, Kandcl ER: Memory: From Mind to Molecules. New York, Scientific American
Books, 1999.
Squire LR, Zola-Morgan S: The medial temporal lobe memory system. Science
253:1380-1386, 1991.
Stevens CF: Making a submicroscopic holc in one. Nature 349:657-658, 1991.
Stevens CF: Neuronal diversity: too many cell types for comfort? Curr Biol
8.R708-R710, 1998.
Si. Johnston D, Nüsslein-Volhard C: The origin of pattem and polarily in the Drosophi-
la embryo. Cell 68:201-219, 1992.
Stoner GR, Albrighl TD: Neural correlatcs of perccptual motion cohercnce. Nature
358:412-414, 1992.
Stoner GR, Albright TD, Ramachandran VS: Transparency and cohercnce in human mo
tion perception. Nature 344:153-155, 1990.
Neurociencia 341
Siraub V, Campbell KP: Muscular dystrophies and ihe dystrophin-glycoprotcin complcx.

CurrOpm Ncurol 10:168-175, 1997.
Stnitmattcr WJ, Roses AD: Apolipoproiein E and Alzheimcrs disease. Annu Rev Ncuros-
ci 19:53-77, 1996.
Stryker MI’, I larris W: Binocular impulse blockadc prevents the formalion oí ocular do-
minancc columns in cal visual coriex. J Neurosci 6:2117-2133, 1986.
Sulton RB, Fasshauer D.Jahn R. el al: Crystal siruelure of a SNARE complex involved
in synaplic exocylosis al 2.4 A rcsolulion. Nature 395:347-353, 1998
Swindale NV: A model for the formalion of ocular dominancc siripcs. Proc R Soc Lond
B Biol Se i 208:243-264, 1980.
Takahashi M, Miyoshi H, Verma 1M. et al: Rescue from photorecepior degeneration in
the rd mousc by human ímmunodcficicncy virus vcclor-mcdiaied gene iransfer. J Vi-
rol 73:7812-7816, 1999.
Takeichi M: Cadherins: a molecular family important in selective cell-cell adhesión.
Annu Rev Biochcm 59:237-252, 1990.
Takeichi M, Uemura T, Iwai Y, el al: Cadherins in brain paiterning and neural network
formalion. Coid Spring Harb Symp Quant Biol 62:505-510, 1997.
Takeuchi A, Takeuchi N: On ihe pcrmcability of ihe end-plalc membranc during the ac-
tion of transmiller. J Physiol (París) 154:52-67, 1960.
Talbol SA, Marshall WH: Physiological studies on neural mechanisms of visual localiza-
lion and discriminalion. AmJ Ophthalmol 24:1255-1264, 1941.
Tanabe Y, Jcssell TM: Diversiiy and paitern in the developing spinal cord. Science
274:1115-1123, 1996.
Tanabe Y, William C, Jesscll TM: Specification of motor ncuron idenlity by ihe MNR2
homeodomain proiein. Cell 95:67-80, 1998.
Tang YP, Shimizu E, Dubcr R, el al: Genetic enhancemeni of lcarning and memory in
mice. Naiure 401:63-69, 1999.
Talagiba M, Brosamlc C, Schwab ME: Regeneration oí injured axons in ihe adult mam-
malian central nervous system. Neurosurgery 40:541-547, 1997.
Teller DY: First glances: ihc visión of infants. The Friedenwald Lccture. Invcsi Ophlhal-
mol Vis Sci 38:2183-2203, 1997.
Tempel BL, Papazian PM, Schwariz TL, et al: Sequencc of probable poiassium channels
at Shakcr locus of Drosophila. Science 237:770-775, 1987.
Tessier-Lavigne M, Goodman CS: The molecular biology of axon guidance. Science
274:1123-1133, 1996.
Thomas JB, Bastiani MJ, Bate M, el al: From grasshoppcr lo Drosophila: a common plan
for ncuronal dcvelopment. Naiure 310:203-207, 1984.
Tootell RBH, Nouchine K, Hadjikhani WV, et al: Functional analysis of primaryvisual
coriex in humans. Proc Nail Acad Sci USA 95:811-817, 1998.
Tsicn JZ, Heurta PT, Tonegawa S: The esseniial role of hippocampal CAI NMDA re
ceptor- dcpendenl synaptic plasticiiy in spalial memory. Cell 87:1327-1338,
1996.
Ungerleider LG, Mishkin M: Two corlical visual sysiems, in Analysis of Visual Behavior.
Edited by Ingle DJ, Goodale MA, Mansfield RJW. Cambridge, MA, M1T Press, 1982,
pp 549-586.
Usrcy WM, Reid RC: Synchronous activiiy in the visual system. Annu Rev Physiol
61:435-456, 1999.
Van Essen DC: Funcional organizalion of primate visual cortex. in Cerebral Coriex. Vol
3. Edited by Pcicrs A, Jones EG. New York, Plcnum, 1985, pp 259-327.
Vcrkcrk AJ, Picretli M, SutcliffcJS, el al: IdctUificaiion of a gene (FMR-1) containinga
CGG repeal coinciden! wiih a breakpoim clusier región exhibuing lengih variaiions
in fragile X syndrome. Ccll 65:905-914. 1991
von Bekesy G: Expenments in Hcaring. Edited and translated by VVevcr EG. New York.
McGraw-Hill, 1960.
von der Malsburg C: The corrclalion thcory of brain funciion. MP1 Biophysical Che-
misiry. Interna! Repon 81-2. MP1 Biophysical Chemistry, 1981
von Helmhollz H Trcatisc on Psychological Optics, Vol 2 (1860).Translated by Southall
JPC. IRochesicr, NY], Optical Society of America, 1924.
Wang E Nemes A, Mendelsohn M, et al: Odorant receptors govern thc íonnation of a pre
cise lopographic map. Cell 93:47-60, 1998.
Warrcn ST, Ashlcy CT Jr: Triplci repcat expansión mulations: the example of fragile X
syndrome. Annu Rev Ncurosci 18:77-99, 1995
Washburn DA. Stroop-likc cífccis for monkeys and humans: processing specd or
strength of association? Psychol Sci 5:375-379, 1994.
Watanabe D. Inokawa H, Hashimoto K. et al. Ablation of ccrebcllar Golgi cells disrupts
synaptic integration involving GABA inhibition and NMDA receptor aclivation in
motor coordination. Cell 95:17-27, 1998.
WatkinsjC, Evans RH: Excitalory amino acid transmitiere. Annu Rev Pharmacol Toxicol
21:165-204, 1981.
Webcr RJ, Harnish R: Visual imagery for words: the Mcbb test. J Exp Psychol
102:409-414. 1974.
Webcr T, Zcmclman BV, McNcw JA, et al: SNAREpins. minimal machinen,’ for membra-
nc fusión. Cell 92:759-772, 1998.
Wciss P: Self-difícrcntiation of thc basic paitcrns of coordination. Comparative Psycho-
logy Monographs 17:1-96, 1941.
Weliky M, Katz l.C: Correlational structure of spontancous neuronal activity in the deve-
loping lateral gcniculate nucleus in vivo. Science 285:599-604, 1999.
WerlheimerM: Gestalt Thcory (1924). New York. Humanilies Press, 1950.
Wcssells NK: Tissue Interactions and Developmcni. Menlo Park, CA, Benjamin/Cum-
mings, 1977.
Wiesel TN, Hubel DH: Single-cell responses in striatc cortex of kittens deprived of visión
inoneeyc.J Neurophysiol 26:1003-1017, 1963.
Wicsel TN, Hubel DH: Compartson of the eífeets of unilateral and bilateral eyc closure
on cortical unit responses in kittens. J Neurophysiol 28:1029-1040, 1965.
Wolpert L: Positional informaron and the spatial pattern of cellular differentiation. J
Thcor Biol 25:1-47, 1969.
Wu Q, Maniatis T: A slriking organization of a large family of human neural cadhcrin-
like cell adhesión genes. Cell 97:779-790, 1999.
Wundt WM-G: Principies of Physiological Psychology. Translated from thc 5lh Germán
Edition. New York, Macmillan, 1902.
Wurtz RH, Goldberg ME (eds): The Neurobiology of Saccadic Eye Movements (Reviews
of Oculomotor Research, Vol 3). Amsterdam, Elsevier, 1989.
Yin JC. Tully T: CREB and the formation of long-term memory. Curr Opin Neurobiol
6:264-268, 1996.
: 343
Yin JCP, Del Vecchio M, Zhou H, el al: CREB as a memory modulaior: inducecl c.xprcs-
sion oí a dCREB-2 activaior isoform enhances long-lcrm memory in Drosophila.
Cell 81:107-115, 1905
Yoslnhara Y, Mizuno T, Nakahira M, el al: A gcnctic approach lo visualizalion of multisy-
napiit ncural pathways using plañí leclin Iransgcnc. Neuron 22:33-41, 1999.
Zamanillo D, Sprengel R, Hvalby O, et al: Imporiancc of AMPA rccepiors for hippocam-
pal LTPbul nol for spatial lcaming. Science 284:1805-1811, 1999,
Zinyk DI.. Mcrccr Eli, (larris E, el al Faic mapping of ihc mousc midbrain-hindbrain
consiriclion using a sile-specific recombinalion syslcm. Curr Biol 8:665-668, 1998.
«BIOLOGIA MOLECULAR
DEL ALMACENAMIENTO
DE LA MEMORIA»
La capacidad de un organismo de modificar su conducta en función de la

experiencia es la propiedad más importante y fascinante del sistema nervioso.
Para los estudiosos serios de la conducta, es evidente que los cambios ncurona-
les en los que se basan el aprendizaje y la memoria se producen mediante alte
raciones en la fuerza de las conexiones entre neuronas. Es importante recordar
que éste no era el caso hace 50 años. A finales de la década de 1950, cuando Eric
Kandel se embarcó en un viaje científico que cambió radicalmente la manera en
que ahora concebimos las conductas complejas, se barajaban diversas hipótesis
plausibles y opuestas, ninguna de las cuales tenía un apoyo experimental parti
cularmente importante. Utilizando lo que denominó un «enfoque reduccionis
ta radical» basado en el estudio de conductas relativamente sencillas en el cara
col gigante marino Aplysia calijornica, Kandel cambió radicalmente la disciplina.
Al centrarse en un organismo simple con un sistema nervioso sencillo, Kandel
y sus colaboradores fueron capaces de mapear en detalle las vías nerviosas que
subyacen a determinadas conductas reflejas en el caracol, con el fin de estudiar
cómo en el laboratorio la experiencia modificaba estas conductas. En una serie
de estudios electrofisiológicos fundamentales, Kandel demostró que los cambios
que subyacen a diversas formas de aprendizaje son el resultado de modificacio-
345
ncs duraderas en la función de determinadas sinapsis utilizadas para generar

las conductas estudiadas. Además, el aprendizaje en Aplysia, igual que en siste
mas más complejos como los de los mamíferos, tiene diversos componentes
con diferentes grados de estabilidad a largo plazo. Durante varias décadas de es
tudio, el grupo de Kandel describió los detalles fisiológicos, bioquímicos y mo
leculares del aprendizaje, entre ellos la identificación de cambios específicos en
las sinapsis, los canales iónicos, los sistemas de segundo mensajero, la síntesis de
proteínas y la expresión genica.
Los espectaculares conocimientos logrados con el trabajo en Aplysia no se de
tuvieron en los sistemas invertebrados. Kandel y sus colaboradores extendieron
estos conocimientos a modelos murinos, donde conjugaron la fuerza de la fi
siología sinaptica y los sofisticados análisis conductualcs con la capacidad de
manipular la expresión gcnica para examinar moléculas específicas que contri
buyen a la memoria declarativa de los mamíferos. Si bien los mecanismos mole
culares y biofísicos subyacentes a la plasticidad sináptica en el ratón no eran
siempre exactamente iguales a los de Aplysia, la existencia común de principios
fundamentales y la similitud de los procesos y componentes moleculares clave es
asombrosa, csclarecedora y humillante para los que piensan que los mamíferos
y, en particular, los humanos, son mucho más complejos que los moluscos.
El ensayo «Biología molecular del almacenamiento de la memoria: un dialo
go entre genes y sinapsis», es el discurso que leyó Kandel en la Fundación Nobel
el 8 de diciembre de 2000. En el, explica cómo junto con sus colaboradores con
siguió establecer conocimientos sobre el aprendizaje y la memoria que actual
mente se incluyen en los libros de texto. Estos trabajos prepararon el terreno de
la siguiente generación de estudios.
¿Que hemos aprendido de este trabajo? Tal y como resume Kandel, hay al
menos cuatro tipos principales de conclusiones. En primer lugar, los mecanis
mos que subyacen a la memoria residen en cambios en la transmisión sináptica
y se conservan a través de las especies. Estos cambios pueden ser tanto presi-
nápticos como postsinápticos y, como es importante señalar, el mismo tipo de si
napsis puede ser alterado de formas diferentes y completamente opuestas por
distintos tipos de aprendizaje. En segundo lugar, el aprendizaje afecta tanto a la
excitabilidad neurona! como a la transmisión sináptica. Asi, las propiedades de
activación de las neuronas están también sujetas a modificación y contribuyen
a cambios sinápticos y del sistema. En tercer lugar, las modificaciones sinápti-
cas en las que se basa el aprendizaje pueden tener diferentes componentes tem
porales que contribuyen específicamente a formas de memoria a corto y a largo
plazo. Los procesos celulares contribuyen también a los diferentes patrones tem
porales. V'. por último, los cambios que subyacen a la memoria no sólo afectan a
la función sináptica, sino que también implican cambios estructurales en los
contactos sinápticos. El almacenamiento de información a corto plazo se produ
ce mediante modificaciones covalentcs de proteínas ya existentes, pero el alma-
«Biología molecular del almacenamiento de la memoria» 347
cenamtento a largo plazo requiere cambios en la expresión gcnica y en la síntesis

de proteínas.
Esios cuatro puntos son conocimientos clave sobre el funcionamiento de los
sistemas nerviosos en las diferentes especies. Es evidente que estos principios
tienen un campo más amplio que el de los reflejos condicionados en un molus
co o la memoria declarativa en un roedor. Los conocimientos que estamos lo
grando sobre las propiedades de los sistemas emocionales y motivacionales,
como las acciones de psicofármacos terapéuticos y de abuso, reflejan muchos de
los puntos subrayados anteriormente. Si bien los detalles moleculares precisos
pueden ser distintos en cada sistema, los principios desarrollados por el grupo
de Kandel sirven como guia para trabajos futuros.
Para terminar, el trabajo de Validen aporta un concepto adicional, que tiene
relación con la importancia de trabajar en sistemas sencillos pero definibles
para llegar a comprender procesos mas complejos. La lucidez de Kandel al ele
gir trabajar con Aplysia fue asombrosa. Mientras los estudios sobre la base celu
lar del aprendizaje y la memoria siguen aumentando, puede afirmarse que no
dispondríamos del conocimiento del aprendizaje en mamíferos ni de las direc
ciones científicas con las que actualmente contamos si no hubiera sido por la
apuesta decidida de Kandel de emplear un «enfoque reduccionista radical». Se
trata de una lección que puede desplazar a las demás en el futuro científico de
la psiquiatría.
CAPITULO 7
;*3ea
BIOLOGIA MOLECULAR
DEL ALMACENAMIENTO
DE LA MEMORIA1
Un diálogo entre genes y sinopsis

Uno de los aspectos más remarcables de la conducta animal es su capacidad para

modificarla mediante el aprendizaje, una capacidad que alcanza su forma más eleva
da en los seres humanos. En mi opinión, el aprendizaje y la memoria han sido siem
pre procesos mentales fascinantes porque hacen referencia a una de las características
fundamentales de la actividad humana: nuestra capacidad de adquirir nuevas ideas a
partir de la experiencia y de retenerlas en la memoria. Además, a diferencia de otros
procesos mentales como el pensamiento, el lenguaje y la consciencia, el aprendizaje
parecía desde el primer momento accesible al análisis celular y molecular.
Por eso, he sentido la curiosidad de saber, por ejemplo, qué cambia en el cerebro
cuando aprendemos. Y, una vez hemos aprendido algo, ¿cómo se retiene esa informa
ción en el cerebro? He intentado afrontar estas cuestiones mediante una estrategia re
duccionista que me permitiría estudiar formas elementales de aprendizaje y de me
moria a nivel molecular en la célula, como actividades moleculares especificas en
determinadas células nerviosas.
1 Este articulo se publicó originalmente en Science, Volumen 294, Número 5.544,

págs. 1030-1038.
Howard Hughes Medical Institutc, Cerner for Neurobiology and Bchavior, Columbia
College of Physicians and Surgeons, New York State Psychiairic Institute, 1051 Rivcrsidc
Drive, New York, NY 10032, USA.
Adaptado del discurso del autor a la Fundación Nobel, diciembre de 2000. ©The Nobel
Foundation.
349
Mi imcrcs por el estudio de la memoria se inició en la década de 1950 como

resultado de mis investigaciones sobre psicoanálisis durante mis estudios uni
versitarios en el Harvard College. Más tarde, en el transcurso de mi formación
médica, comencé a encontrar el método psicoanalítico limitado porque tendía a
tratar al cerebro, el órgano que genera la conducta, como una caja negra. A mi
tad de la década de 1950, cuando todavía estaba estudiando medicina, comencé
a apreciar que durante mi vida la caja negra del cerebro estaría abierta y que los
problemas del almacenamiento de la memoria, que anteriormente eran domi
nio exclusivo de psicólogos y del psicoanálisis, podían investigarse con los mé
todos de la biología moderna. Como resultado de ello, mi interés por la memo
ria cambió de un enfoque psicoanalítico a un enfoque biológico. Cuando, des
pués de acabar mi doctorado, pasé a ser becario en los National Institutos of
Health (NIH) de Bcthcsda de 1957 a 1960, me centré en mejorar mis conoci
mientos sobre la biología del cerebro y me interesé en conocer cómo el aprendi
zaje produce cambios en las redes neuronales cerebrales.
Mi propósito al trasladar cuestiones sobre la psicología del aprendizaje a! len
guaje empírico de la biología no era reemplazar la lógica de la psicología o del psi
coanálisis por la de la biología molecular de la célula, sino intentar conjugar estas
dos disciplinas y contribuir a una nueva síntesis que combinara la psicología
mentalística del almacenamiento de la memoria con la biología de la señalización
neuronal. Esperaba además que el análisis biológico de la memoria pudiera apor
tar conocimientos adicionales, que el estudio de la memoria podría revelar nue
vos aspectos de la señalización neuronal. Efectivamente, asi ha ocurrido.
Una estrategia reduccionista radical para estudiar

el aprendizaje y la memoria
A primera vista, cualquier persona interesada en el aprendizaje y la memoria

podría estar tentado de abordar el problema en su forma más compleja e intere
sante. Ésta fue la estrategia que adoptamos Alden Spcncer y yo en 1958 cuando
unimos esfuerzos en el NIH para estudiar las propiedades celulares del hipocam
po, la parte del cerebro de los mamíferos que se creía implicado de forma más di
recta en aspectos de la memoria compleja (Kandel y Spencer, 1961). lnicialmcn-
te nos preguntamos: ¿son las propiedades electrofisiológicas de las células pira
midales del hipocampo, que supuestamente son las principales que participan
en el almacenamiento de la memoria, fundamentalmente diferentes de otras
neuronas cerebrales? En nuestras investigaciones, comprobamos que todas las
células nerviosas, entre ellas las células piramidales del hipocampo, tienen pro
piedades señalizadoras similares. Por tanto, las propiedades de señalización in
trínsecas de las neuronas no explicarían por sí solas cómo se almacena la memo
ria (Kandel y Spencer, 1968). Las funciones específicas del hipocampo prove-
Biología molecular del almacenamiento de la memoria 351
man no ya de las propiedades intrínsecas de las neuronas piramidales sino de sus

patrones de interconexiones funcionales, y del modo en que esas interacciones
se modificaran durante el aprendizaje. Para abordar este problema, necesitába
mos conocer cómo llega al hipocampo la información sensorial de una tarca
aprendida y cómo esa información procesada por el hipocampo influye en la res
puesta conductual. Se trataba de un reto formidable, teniendo en cuenta que el
hipocampo contiene un gran numero de neuronas e infinitas interconexiones.
Parecía improbable que fuéramos capaces de descubrir en un período de tiem
po razonable el modo en que las redes neuronales del hipocampo participan en
la conducta y cómo son modificadas por el aprendizaje.
Para trasladar la potencia de la biología moderna al estudio del aprendizaje,
parecía necesario adoptar un método muy diferente: un reduccionismo radical.
Necesitábamos estudiar los aspectos más simples del almacenamiento de la me
moria en lugar de los más complejos, y hacerlo en los animales más manejables
desde el punto de vista experimental. Este enfoque reduccionista no era en
modo alguno nuevo en la biología del siglo XX. Piénsese en la utilización de
Drosop/nlft en genética, de las bacterias y bacteriófagos en biología molecular y
del axon gigante de calamar en el estudio de la conducción de impulsos nervio
sos. Sin embargo, cuando se trataba de estudiar la conducta, muchos investiga
dores rechazaban utilizar un enfoque reduccionista. En las décadas de 1950 y
I960, muchos biólogos y la mayoría de los psicólogos pensaban que el aprendi
zaje era un área de la biología en que la utilización de modelos animales simples,
particularmente de los invertebrados, no tendría éxito. Estos críticos opinaban
que sólo los animales superiores muestran formas interesantes de aprendizaje y
que estas formas requieren organizaciones y mecanismos neuronales cualitativa
mente diferentes de los de los animales sencillos.
En cambio, yo creía que las dudas sobre la utilización de sistemas experimen
tales simples para el estudio del aprendizaje eran infundadas. Si existen formas
elementales de aprendizaje en lodos los animales con un sistema nervioso evo
lucionado, deben existir características de los mecanismos de aprendizaje a nivel
celular y molecular que se conservan en las especies y que pueden ser bien es
tudiadas incluso en animales invertebrados simples.
Conducta aprendida sencilla en un invertebrado
Tras una búsqueda dilatada del animal experimental apropiado, me centré en el

caracol marino gigante Aplysia (fig. 7-1 A) porque ofrece tres ventajas importan
tes: su sistema nervioso se compone de un número reducido de células nerviosas,
muchas de ellas gigantes, y (como se confirmó más tarde) muchas de ellas fácil
mente identificables (Frazier y cois., 1967; Kandel, 1976). Mientras que el cerebro
de los mamíferos tiene un billón de células nerviosas centrales, Aplysia tiene tan
Reflejo de retirada branquial Sensibilización
Manto
i 1
I
i
Branquia
Estímulo Descarga/
táctil estimulo
en la cola
1.000 n
. 4 cadenas o trenes de
9 / descarga/dia durante 4 días
ig
o
o
a>
x>
<0
ü
55
9
<D 500-
T3
C
•O
o
<0
2 4 descargas aisladas
<c
ai
T5
C
•o Descarga
o / única en la cola
3
o 100-
t Control
0 1 4 7
B Días después del proceso de sensibilización
FIGURA 7-1. Conducta aprendida (/>«tg opucsfti).

A. Vision dorsal de Aplvim que mucsira la branquia, el órgano respiratorio del animal. Un
ligero golpc/dcscarga en el sifón con una sonda fina causa la contracción del sifón y la reti
rada de la branquia. Aquí, la concha esta retirada para permitir ver mejor la branquia. La
sensibilización del reflejo de retirada de la branquia mediante la aplicación de estímulos do
lorosos en otra parte del cuerpo, como la cola, facilita el reflejo de retirada tanto del sifón
como de la branquia.
14. La repetición espaciada convierte la memoria a corto plazo en memoria a largo plazo en
A/ilysio. Antes del entrenamiento de sensibilización, una ligera descarga en el sifón causa
sólo un reflejo de retirada del sifón y de la branquia breve y débil. Tras una única descarga
dolorosa y sensibilizador, aplicado en la cola, la misma descarga ligera produce una res
puesta de retirada del sifón y de la branquia mucho mayor, en un proceso de facilitación
que dura aproximadamente 1 h Si se aplican más descargas eléctricas en la cola, incre
mentan la amplitud y la duración de la respuesta
(Modificado de: Frost WN. Castellucci VP. Uawkins RD y cois, Monosynaplic connections
made by thc sensory neurons of thc gilí and siphon-withdrawal reflex in Apfysm participa-
te in the storage of long-lerm memory for scnsilizalion. Proccedí rtgs of (lie National Acadcmy
of Sciences of thc United States of Amerita IÓ85. 82: 8266-82hQ.)
sólo 20.000 y sus conductas más sencillas, que pueden ser modificadas mediante
el aprendizaje, pueden implicar a menos de 100 de estas células. Además de ser
pocas en número, estas son las células nerviosas más grandes del reino animal, lle
gando a 1.000 pin de diámetro, un tamaño suficientemente grande para ser vistas
a simple vista. Se pueden registrar estas grandes células fácilmente y durante ho
ras. y se puede registrar de nuevo la misma célula durante días. Además, se pueden
separar fácilmente para realizar estudios bioquímicos, de forma que a partir de una
única célula se puede obtener suficiente ARNm para formar una genotcca de
ADNc. Por último, en estas células identificadas pueden inyectarse moléculas mar
cadas, anticuerpos o productos genéticos, procedimientos que permitieron iniciar
el estudio molecular de la transducción de señales en las células nerviosas.
Irving Kupfcrmann y yo pronto describimos un reflejo de defensa muy sim
ple: la retirada de la branquia tras la estimulación del sifón, una acción similar a
la rápida retirada de la mano de un objeto ardiente. Cuando se aplica un estí
mulo táctil débil en el sifón, tanto éste como la branquia se separan a la cavidad
del manto para protegerse bajo la concha (Pinsker y cois., 1970) (fig. 7-1 A).
Kupfermann, Harold Pinsker y, más tarde, Tom Carew, Roben Hawkins y yo mis
mo encontramos que este sencillo reflejo podía modificarse mediante tres dife
rentes formas de aprendizaje: habituación, sensibilización y condicionamiento
clásico (Carew y cois., 1972; Pinsker y cois., 1970, 1973). Al estudiar estas tres
formas de aprendizaje, nos sorprendió su semejanza con formas de aprendizaje
similares en vertebrados superiores y en humanos. Como ocurre en el aprendi
zaje de vertebrados, el almacenamiento de memoria en cada tipo de aprendizaje
de Aplysia pasa por dos fases: una memoria transitoria que dura minutos y una
Neurona
motora L7
Neuronas
sensoriales LE
Branquia
Branquia
Neurona
motora
Neurona /
B sensorial -
Sifón
NS
neuronas
.sensoriales
(24)
SCP
L29 -
i
Interneuronas
moduladoras
1
U Inh.
Exc. !-
NM
A
neuronas
motoras
(6)
Interneuronas
(excitadoras.
inhibidoras)
/
C Branquia
Biología molecular dsi almacenamiento de la memoria 355
FIGURA 7-2. Circuito nervioso del reflejo de retirada de la branquia en

Aplysia </><i,c uptusiíi)
A. Un esta visión dorsal del ganglio abdominal, las seis células motoras de la branquia iden
tificadas son marrones y las siete neuronas sensoriales son azules. Una neurona sensorial
que tiene una sinapsis con la neurona motora L7 es estimulada eléctricamente mediante un
electrodo intracclulat, y un microelcclrotlo en la neurona motora registra el potencial sinóp
tico producido por el potencial de acción en la neurona sensorial (ver el registro central en
(B|). La neurona sensorial lleva la información de la piel del sifón, y la neurona motora
tiene una conexión directa con la branquia.
B. Cada célula contribuye significativamente al reflejo Al estimular una única neurona mo
tora (registro de la izquierda) se produce un cambio delectablc en la branquia, y al estimu
lar una única neurona sensorial se genera un gran potencial sinóptico en la neurona moto
ra (registro central). 1 j estimulación repetida de una única neurona sensorial incrementa la
frecuencia de activación en la neurona motora, lo que provoca una contracción refleja vi
sible en la branquia (registro de la derecha). Un único estimulo táctil en la piel suele activar
entre 6 y 8 de las 24 neuronas sensoriales, causando cada una 1 o 2 potenciales de acción.
La activación repetitiva de 10 potenciales de acción en una única neurona sensorial, dise
ñada para estimular la activación de la población total (registro de la derecha) estimula sa-
tisfactoriamenlc la conducta refleja
C. Diagrama del circuito del reflejo de retirada de la branquia. El sifón está inervado por
24 neuronas sensoriales que se conectan directamente con las 6 neuronas motoras. Las neu
ronas sensoriales también se conectan con poblaciones de ínlcrneuronas excitadoras e in
hibidoras que. a su vez. están conectadas con las neuronas motoras. Al estimular la cola se
activan tres clases de inierncuronas moduladoras (las neuronas scrotomncrgicas. las neuro
nas que liberan el péptido radiactivo pequeño y las células L29) que actúan sobre las termi
nales de las neuronas sensoriales y de las inierncuronas excitadoras. La acción serotoniner-
gica moduladora es la más importante. La inhibición de la acción de estas neuronas bloquea
los efectos de los estímulos sensibilizadores.
(Adaptado de: Glanzman DL. Mackcy SL. Hawkins RD y cois. Depleiion of serotonin in thc
nervous System of Aplysia reduces the bchavioral enhanccment of gilí vviihdrawal as wcll as
the heterosynaptic facilitation produced by tail shock. The Journal oj Nvuroscicncc 1989; 9:
4200-4213.)
memoria duradera que persiste varios días. La conversión de la memoria a cor

lo plazo en memoria a largo plazo requiere la repetición espaciada. La práctica
hace la perfección, incluso en los caracoles (fig. 7-1 B) (Carew y cois., 1972;
Frosl y cois., 1985; Pinsker y cois., 1973).
Inicialmente, nos centramos en un tipo de aprendizaje. La sensibilización es
una forma de miedo aprendido en que una persona o un animal experimental
aprenden a responder vigorosamente a un estímulo que, por lo demás, es neutral
(Frost y cois., 1985; Pinsker y cois., 1970, 1973). Por ejemplo, si se expone de re
pente a una persona a un estímulo aversivo, como un disparo que pasa cerca de
ella, se sensibilizará al ruido inesperado. Como consecuencia de ello, se asustará
y se sobresaltará cuando reciba estímulos inocuos como un golpccito en el hom
bro. Del mismo modo, al aplicar un golpe aversivo en una parte del cuerpo como
la cola, el caracol Ap/ysici reconoce al estímulo como algo aversivo y aprende a po-
icnciar sus respuestas defensivas reflejas a diversos estímulos posteriores aplica

dos al sifón, incluso cuando son inocuos (Caslcllucci y cois., 1989) (fig. 7-1 A).
Una única descarga eléctrica produce una memoria que dura tan sólo minutos;
esta memoria a corto plazo no requiere que se sinteticen nuevas proteínas. En
cambio, tras cuatro o cinco descargas espaciadas la memoria dura varios chas; esta
memoria a largo plazo si requiere que se sinteticen nuevas proteínas. Un entre
namiento más prolongado, como cuatro sesiones breves diarias durante 4 días,
prolongan todavía más la memoria, que dura semanas, y que también requiere la
síntesis de nuevas proteínas. Por tanto, al igual que el aprendizaje complejo en
mamíferos (Ebbinghaus, 1885/1963; Flexncr y Flexner, 1966), la memoria a lar
go plazo para la sensibilización difiere de la memoria a corlo plazo en que requie
re la síntesis de nuevas proteínas. Ésta fue nuestra primera prueba clara de la con
servación de los mecanismos bioquímicos de Aplysia en vertebrados.
Kupfermann, Caslcllucci, Carcw, Hawkins, John Byrnc y yo descubrimos los
principales componentes del circuito nervioso del reflejo de retirada de la bran
quia (fig. 7-2). El circuito se localiza en el ganglio abdominal y tiene 24 neuro
nas sensoriales mccanorrcceploras centrales que inervan la piel del sifón y tienen
conexiones monosinápticas directas con 6 células motoras de la branquia (Byr
nc y cois., 1974, 1978a; Castcllucci y cois., 1970) (fig. 7-2 C). Las neuronas sen
soriales también tienen conexiones indirectas con las células motoras a través de
pequeños grupos de inicrneuronas excitadoras c inhibidoras (Hawkins y cois.,
1981a, b). Además de ser idcntificables, cada célula ejerce además efectos sor
prendentemente importantes sobre la conducta (fig. 7-2 B) (Byrnc y cois.,
1978a, b; Kandcl, 1976). A medida que estudiamos el circuito ncuronal de este
reflejo, nos resultó más sorprendente su constancia. En todos los animales que
examinamos, cada célula se conectaba sólo a determinadas células diana y no a
otras (fig. 7-2 C). Ocurría lo mismo en los circuitos nerviosos de otras conduc
tas en Aplysia, incluidos la tinción, el control de la circulación y la locomoción
(Kandcl 1976, 1979). Esta observación planteó una cuestión clave en el estudio
cclular-biológico del aprendizaje: ¿cómo puede producirse el aprendizaje en un
circuito nervioso que está conectado de forma tan precisa?
En 1894, Santiago Ramón y Cajal (1894) propuso una teoría sobre el almace
namiento de la memoria según la cual la memoria se almacena mediante la crea
ción de nuevas conexiones. Esta predicción no fue tenida en cuenta en gran
medida durante medio siglo, pues los estudiosos del aprendizaje abordaron otras
hipótesis. En primer lugar, Karl Lashlcy, Wollgang Kóhler y varios psicólogos de
la Gcstalt propusieron que el aprendizaje produce cambios en los campos eléc
tricos o gradientes químicos que, en su opinión, rodean las poblaciones neuro-
nalcs y son causados por la actividad conjunta de las células que participan en el
proceso de aprendizaje. En segundo lugar, Alexander Forbcs y Lorente de Nó
propusieron que la memoria se almacena de forma dinámica mediante una cade
na autoexcitablc de neuronas. Más larde, Donald Hebb defendió esta idea como
mecanismo de la memoria a corlo plazo. Por último, Holger Hyden propuso que
el aprendizaje modificaba la composición de bases del ADN o del ARN. Aunque
se disculto ampliamente las ventajas de cada una de estas hipótesis, no había
ninguna prueba directa de ninguna de ellas (Kandcl, 1968).
Kupfertnann, Castcllucci, Carew, Hawkins y yo afrontamos estas ideas alter
nativas estudiando directamente cómo puede producirse el aprendizaje en un
circuito que tiene unos elementos neuronales fijos. Para estudiar este problema,
examinamos el circuito nervioso del reflejo de retirada de la branquia bajo los
efectos de la sensibilización, el condicionamiento clásico o la habituación. Nues
tros estudios aportaron pruebas claras de la hipótesis propuesta por Ramón y
Cajal, según la cual en el aprendizaje se producen cambios en la potencia de las
conexiones sinápticas entre células ituerconcciadas de forma precisa (Castc
llucci y cois., 1970; Kupfertnann y cois , 1970). Por tanto, si bien el programa de
desarrollo del organismo asegura que las conexiones entre neuronas sean de una
manera determinada, no especifica su fuerza. Y al contrario, la experiencia alte
ra la fuerza y la eficacia de estas conexiones químicas preexistentes. Bajo la pers
pectiva de estas tres formas de aprendizaje, la plasticidad sináptica surgió como
un mecanismo fundamental para el almacenamiento de información en el siste
ma nervioso, un mecanismo que se construye a partir de la estructura molecular
de las sinapsis químicas (Milner y cois., 1998).
Biología molecular del almacenamiento

de la memoria a corto y a largo plazo
¿Cuáles son los mecanismos moleculares por los que se establece la memo
ria a corto plazo? ¿Cómo se convierte esta en memoria a largo plazo? Inicialmen-
te, nos centramos en la sensibilización a corto plazo. Junto con James H. Sch-
wariz, descubrimos que los cambios sinápticos, al igual que la conducta a corto
plazo, se expresaban a pesar de que se inhibiera la síntesis de proteínas. Este
hallazgo nos sugirió por primera vez que la plasticidad sináptica a corto plazo
podría producirse mediante un sistema de segundo mensajero como el AMR cí
clico (AMPc) (Sclnvartz y cois., 1971). Basándonos en esta idea, Schwartz, Ho-
ward Cedar y yo descubrimos en 1972 que la estimulación de las vías modulado-
ras que participan en la facilitación heterosináptica causaba un incremento de
AMPc en el ganglio abdominal (Cedar y cois., 1972). Cedar y Schwartz (1972)
descubrieron que los neuroiransmisores scrotonina y dopamina podían estimu
lar esta acción de la estimulación eléctrica e, igualmente, provocar un incremen
to de las concentraciones de AMPc. Más tarde, Hawkins, Castcllucci, David
Glanzman y yo describimos el sistema modulador activado por un estímulo sen
sibilizador a la cola (Glanzman y cois., 1989; Hawkins y cois., 1981b; Mackey y
cois., 1989), y confirmamos que contiene interneuronas serotoninérgicas.
Posteriormente, descubrimos que la scrotonina actúa sobre receptores espe

cíficos en las terminales prcsináplicas de la neurona sensorial, facilitando la libe
ración de transmisor. En 1976. Marcello Brunclli. Castellucci y yo inyectamos
AMPc directamente en las células prcsináplicas y descubrimos que también se
producía una facilitación prcsináptica (Brunelli y cois., 1976. Kandel y cois.,
1976). Este hecho supuso la mas clara evidencia entonces de que el AMPc está
implicado en el control de la fuerza sináptica, y proporciono los primeros cono
cimientos sobre el mecanismo molecular de la memoria a corlo plazo, es decir,
sobre la regulación de la liberación de transmisor (fig. 7-3).
¿Cómo facilita el AMPc la liberación de transmisor? La scrotonina, o el AMPc
inyectado, provocan un incremento de excitabilidad y una prolongación del
potencial de acción mediante la reducción de corrientes especificas de K', lo cual
permite una mayor entrada de Ca2* a la terminal prcsináptica con cada potencial
de acción (Klein y Kandel, 1980). La mayor entrada de Ca2* podría contribuir a
la facilitación de la liberación de transmisor. Basándonos en la hipótesis de Paul
Grccngard, que había propuesto que el AMPc ejerce su acción en el cerebro a tra
vés de la protcín-cinasa dependiente de AMPc (PKA), Marc Klein y yo sugerimos
que el AMPc podría provocar la fosforilación de este canal de K* mediante la ac
tivación de la PKA (Klein y Kandel, 1980). En 1980, Paul Grccngard, Caste-
llucci, Schwartz y yo descubrimos que la subunidad catalítica activa de la PKA
producía por si sola una prolongación del potencial de acción y una facilitación
de la liberación de gluiatnato (Castellucci y cois., 1980). Por el contrario, el pép-
tido inhibidor de PKA (PK1) inhibía las acciones de la scrotonina. Estos hallaz
gos aportaron pruebas directas del papel de PKA en la facilitación prcsináptica
a corto plazo (Byme y Kandel, 1993; Castellucci y cois., 1982).
En una serie de sofisticados experimentos, Stcven Sicgelbaum, Joseph Ca-
mardo y Michael Shustcr identificaron un nuevo canal de K* (el canal de K*
de tipo S), y mostraron que también podía ser modulado por el AMPc (Siegel-
baum y cois., 1982) y que la PKA podía actuar directamente sobre este tipo de
canal (Shustcr y cois., 1985). Más tarde, Byrne mostró que la scrotonina
también modula un rectificador retardado de K* (Byrne y Kandel, 1995). El
canal de tipo S mediaba el incremento en la excitabilidad con una pequeña
prolongación, mientras que el canal de K* rectificador diferido contribuía
poco a la excitabilidad pero era más importante para la prolongación del po
tencial. Finalmente, Hochncr, Klein y yo, y de forma independiente Jack
Byrne y sus colaboradores, mostraron que, además de la prolongación del po
tencial, la scrotonina también facilita la liberación mediante una acción has
ta el momento desconocida sobre la maquinaria de liberación. Por tanto, la
scrotonina ocasiona un incremento en el AMPc presináptico, que activa la
PKA y conduce a un refuerzo sináptico a través de una facilitación de la libe
ración de transmisor mediante una combinación de mecanismos (fig. 7-3)
(Byrne y Kandel, 1995).
Neurona sensorial
Largo plazo Núcleo

CREB-2 CRE CRE CAAT TAAC
<í
t í
tm i
| C/EBP1
— *7**
c/ebp+^T
co
1
0
Corlo plazo
MAPK
CREB-1
l -
AFjl
Ubiquitín- C/EBP efi« y
hidrolasa
AMPc
AC Cinasa
0 ^persistente Crecimiento
**
>»»»••
Cola 5HT *» . •*
PKA
Canales de K* m- apCAM
A
Canales de Ca >.
A.A.A
Neurona motora
FIGURA 7-3. Efectos de la sensibilización a corto y a largo plazo sobre el

componente monosináptico del reflejo de retirada de branquia en Aplysia.
En la sensibilización a corto plazo (que dura de minutos a horas), una única descarga en
la cola causa una liberación transitoria de serotonina que produce una modificación
covalente de proteínas preexistentes. La serotonina actúa sobre un receptor de serotoni
na transmembrana activando la enzima adcnilato ciclasa (AC). que convierte el ATP en
el segundo mensajero AMPc. A su vez, el AMPc activa a la protein-cinasa A dependien
te de AMPc (PKA) mediante su unión a las subunidades reguladoras (triángulos), lo que
provoca una disociación de éstas de las subunidades catalíticas (óvalos). Estas subuni
dades, una vez liberadas, pueden fosfortlar sustratos (canales y maquinaria exocitósi-
ca) en las terminales prestnapiicas, que provoca una mayor dipombilulad y liberación de
transmisor En la sensibilización a largo plazo, la estimulación repetida causa un incre
mento mantenido de los niveles de AMPc durante varios minutos. Las subunidades ca
talíticas pueden translocarse entonces al núcleo y reclutar a la protein-cinasa activada
por mitógeno (MAPK). En el núcleo, la PKA y la MAPK fosforilan y activan la proleina
de unión al elemento de respuesta de AMPc (CREB, Comp responsiva dcmcnl biriding) y
eliminan la acción represora de CREB-2, un inhibidor de CREB-l. El CREB-l, a su vez,
activa diversos genes de respuesta inmediata, incluido el de una ubiquitín-hidrolasa
necesaria para la proteólisis regulada de la subunidad reguladora de PKA. La escisión de
la subunidad reguladora (inhibidora) permite que persista la actividad de la PKA, que da
lugar a una fosforilación persistente de las proteínas sustrato de la PKA. Un segundo gen
de respuesta inmediata activado por el CREB-l es el C/EBP, que actúa tanto a modo de
homodímero como de heterodímero con el factor activador (AF) para activar otros ge
nes de la cadena (entre ellos el factor de elongación la |EFlcx)), con lo cual se estimu
la la formación de nuevas conexiones sinópticas.
Transcripción mediada por CREB-1
Sustituyendo las descargas eléctricas en la cola por inyecciones de scrotoni-

na (el transmisor liberado por las descargas en la cola), Samuel Schacher, Pier
Giorgio Montarolo, Philip Goclct y yo creamos un modelo de sensibilización en
un cultivo compuesto por una única célula sensorial que tenia conexiones sinap
licas con una única célula motora (Montarolo y cois., 1986). Fuimos capaces
de inducir la facilitación tanto a corto como a largo plazo y descubrimos, como
en el animal intacto, que el proceso a largo plazo difería del primero en que re
quería la síntesis de nuevas proteínas.
Además, utilizamos este cultivo celular para responder a la siguiente pre
gunta: ¿Qué genes se activan para convertir el proceso a corto plazo en otro a lar
go plazo? Descubrimos que cinco inyecciones espaciadas de scrotonina (que si
mulan cinco golpes espaciados a la cola) activan la PKA que, a su vez, activa la
proteín-cinasa activada por nutógeno (MAPK). Ambas se dirigen al núcleo, don
de activan una cascada transcripcional que inicia el factor de transcripción
CREB-1, la proteina de unión al elemento de respuesta al AMPc-1, llamada así
porque se une a un elemento de respuesta al AMPc (CRE) en los promotores de
los genes diana (fig. 7-3). La primera pista sobre la importancia de CREB en la
memoria a largo plazo la aportaron Pramod Dash y Binyamin Hochner en 1990
(Dash y cois., 1990). Estos investigadores inyectaron en el núcleo de una neuro
na sensorial en cultivo oligonucleótidos que contenían el elemento de ADN del
CRE, eliminando la acción del factor CREB. De este modo, se inhibió la facilita
ción a largo plazo, pero no a corlo plazo (fig. 7-3). Más tarde, Dusan Bartsch clo
nó el CREB-la de Aplysia (ApCREB-la) y demostró que la inyección de una for
ma fosforilada de este factor de transcripción podía iniciar por sí sola el proceso
de memoria a largo plazo. Además del ApCREB (Bartsch y col., 1998), Cristina
Alberini y Bartsch descubrieron dos reguladores de transcripción positivos: la
proteina de unión al potcnciador de la caja CAAT (ApC/EBP) y el factor de acti
vación (Ap/AF) (Alberini y cois., 1994; Bartsch y cois., 2000). El factor CREB-1
activa esta serie de genes de respuesta inmediata que, a su vez, actúan sobre
otros genes para que se formen nuevas conexiones sinápticas (Bacskai y cois.,
1993; Bailey y Kandel, 1993; Bailey y cois., 1992; Dash y cois., 1990; Glanz-
man y cois., 1990; Kaange y cois., 1993; Martin y cois., 1997; Schacher y cois.,
1988) (fig. 7-3). Como demostraron Craig Bailey y Mary Chen por primera
vez, la memoria a largo plazo perdura gracias a la formación de nuevas cone
xiones sinápticas, un cambio estructural paralelo a la duración de la memoria
conductual (Bailey y Chen, 1988, 1989; Bailey y Kandel, 1993; Bailey y cois.,
1992). A medida que la memoria va desapareciendo, las conexiones también lo
hacen. Una neurona sensorial normal en un caracol Aplysia intacto tiene unas
1.200 varicosidades sinápticas. Tras la sensibilización a largo plazo, el núme
ro de éstas asciende a unas 2.600. Con el tiempo, vuelven a ser unas 1.500.
Restricciones inhibidoras
lin 1995, Bartsch descubrió que los reguladores positivos sólo explican la mi
tad del proceso, y que también existen restricciones inhibidoras de la memoria,
l a facilitación sináptica a largo plazo requiere no sólo la activación de genes
potcnciadores de la memoria, sino también de la inactivación de genes supresores
de la memoria (ftg. 7-3). Uno de ellos es el factor de transcripción ApCREB-2,
que tiene capacidad para inhibir la transcripción mediada por ApCREB-la. Si
se elimina esta inhibición, se consigue disminuir el umbral para el proceso a
largo plazo.
Por tanto, durante el almacenamiento de la memoria a largo plazo se pone
en marcha una cascada estrechamente controlada de activación de genes, en la
que los genes supresores de memoria aportan un umbral tic almacenamiento,
probablemente para asegurar que sólo se aprenden los aspectos que son signifi
cativos. Los supresores de memoria podrían permitir la modulación del almace
namiento de memoria mediante estímulos emocionales, como ocurre en los «re
cuerdos fugaces» de sucesos con carga emocional que se recuerdan con detalle,
como si la escena completa se hubiera reproducido de forma breve pero intensa
en el cerebro.
Especificidad sináptica
de la facilitación a largo plazo
El descubimiento de la cascada transcripcional sirvió para explicar por qué la

memoria a largo plazo requiere la síntesis de proteínas nuevas inmediatamente
después del entrenamiento, pero planteó un nuevo problema celular-biológico.
Una única neurona tiene cientos de contactos con muchas células diana diferen
tes, y los cambios sinápticos a corto plazo son específicos ele cada sinapsis. Dado
que los cambios sinápticos duraderos requieren la transcripción, y por tanto, la
participación del núcleo, ¿es la memoria a largo plazo un proceso que abarca
toda la célula, o existen mecanismos intracelulares que mantienen la especifici
dad de sinapsis de la facilitación a largo plazo?
Para estudiar estas cuestiones, Kelsey Martin cultivó una célula sensorial de
Aplysia con un axón bifurcado dirigido a dos neuronas motoras, formando dos
sinapsis separadas (fig. 7-4 A). Como cabría esperar, en este sistema de cultivo,
una única aplicación de scrotonina en una sinapsis produce en ella una facilita
ción transitoria sólo en tal sinapsis (Casadio y cois., 1999; Martin y cois., 1998).
Cinco aplicaciones de scrotonina en una rama producen una facilitación durade
ra (72 h), también restringida a la sinapsis estimulada (fig. 7-4 B). Esta facilita
ción duradera específica de cada sinapsis requiere la participación del factor
CREB y también provoca cambios estructurales. Por tanto, a pesar de la partici-
Inicio Captura Dos funciones diferentes

O Q del proceso a corto plazo
9 < 1. Almacenamiento
5 x 5HT 1 X 5HT de la memoria a corto plazo
Neurona
Facilitación específica de sínapsis: célula A sensorial
150
100
o
S a? 50
as o
9 9 9
<D
■O
CL 014 12 24 48 72
•ro
u c
3 55
CL ^
E o. Captura sinóptica: célula B Neuronas
motoras
-i-8 150
o ™
5 y 100
e 8 2. Mareaje de captura
oo 50
o + i de proteínas en el proceso
o a largo plazo y el crecimiento
de nuevas sinapsis
014 12 24 48 72
B Tiempo (h)
C
FIGURA 7-4. Una única neurona sensorial se conecta a varias células dia-
na (jxig o/HH-sfíi)
La necesidad tic un mecanismo iranscripcional para la memoria a largo plazo plantea otra
cuestión: ¿cual es la unidad de almacenamiento de información a largo plazo7 ¿Es una si-
napsis única, como ocurre en la facilitación a corto plazo, o la neurona completa? ¿Existe
u n mecanismo que restringe la facilitación sináptica a unas conexiones sinópticas determi
nadas?
A. Esta microlotograíia muestra un sistema de cultivo creado para estudiar la acción de dos
ramas independientes de una única neurona sensorial de Aplysia (la neurona pequeña del
centro) sobre dos neuronas motoras diferentes (neuronas grandes). Se puede aplicar sero-
tonina selectivamente a cada una de las dos ramas. El flujo de serotonina se puede moni-
torizar con la tinción de fu sí gnvn.
B. La facilitación a largo plazo es especifica de sinapsis y puede ser desencadenada en otra
rama por un estimulo que inicie el proceso a corto plazo. Cinco aplicaciones de scrotonina
en el lugar de iniciación (célula A) producen la facilitación especifica de sinapsis mostrada
en (B), que no aparece en la sinapsis de la célula B si a esa sinapsis no se le aplica seroto-
nina.
C. Dos efecios de la facilitación a corto plazo: almacenamiento de memoria a corlo plazo
cuando actúa de forma aislada, y mareaje de sinapsis especificas en la que se aplica para la
posterior captura de las proteínas necesarias para la facilitación a largo plazo cuando se
aplica junto con cinco aplicaciones en otras terminales.
(¡Al y |Bl: De: Martin KC, Casadio A. Zhu H y cois. Synapse-specific transcnplion-depen-
dent long-term faeililation of ilic sensory lo motor neuron conncction in Aplysia: a function
for local protein synihcsis in memory storage. Ccll 1998. 91: 927-938. Utilizada con auto
rización de Elsevier.)
pación de procesos nucleares, los cambios a largo plazo en la función y la estruc

tura de las sinapsis se restringen a las sinapsis estimuladas por la scrotonina.
¿Cómo se produce este proceso? Martin, Andrea Casadio, Bailey y yo descu
brimos que cinco aplicaciones de scrotonina envían una señal al núcleo que ac
tiva el factor CREB-1; a continuación, se envían proteínas a todas las termina
les. Sin embargo, sólo aquellas terminales que se han marcado con serotonina
pueden utilizar estas proteínas para la formación de sinapsis. De hecho, una úni
ca aplicación de serotonina en una sinapsis previamente no estimulada es sufi
ciente para marcarla de forma que pueda producirse una forma reducida de la fa
cilitación a largo plazo inducida en otro lugar por otras cinco aplicaciones de sc
rotonina (fig. 7-4 B).
Estos resultados proporcionaron conocimientos nuevos y sorprendentes so
bre la facilitación a corlo plazo. El estimulo que produce el proceso a corto pla
zo tiene dos funciones (fig. 7-4 C): cuando actúa solo, produce una potenciación
selectiva y especifica de sinapsis de la fuerza sináptica, que contribuye a la me
moria a corlo plazo, y que dura minutos. Cuando actúa junto con la activación
del factor CREB iniciada por un proceso a largo plazo en esa sinapsis o en cual
quier otra de la misma neurona, el estimulo marca localmente las sinapsis en
las que se produce. La sinapsis marcada puede entonces utilizar las proteínas ac
tivadas por el factor CREB para formar sinapsis con el fin de generar cambios
duraderos en la fuerza sináplica. Por consiguiente, la lógica del proceso a largo
plazo implica una integración amplia distinta de la del proceso a corto plazo. A
largo plazo, la función de una sinapsis no depende sólo de su utilización previa,
sino también del estado de la maquinaria transa ipeional en el núcleo.
¿Cómo marca una aplicación de serotonina a la sinapsis para producir un
cambio a largo plazo? Para que los cambios estructurales se mantengan, se re
quiere la síntesis local de proteínas (Casadio y cois., 1999). El importante tra
bajo de Oswald Stexvard a principios de la década de 1980 había mostrado que
las dendritas contienen ribosomas, y que determinados ARNm son transporta
dos a las dendritas y se traducen allí (Steward, 1997). Nuestros experimentos de
mostraron que una de las funciones de estos ARNm traducidos (ocalmente era
estabilizar los cambios funcionales y estructurales específicos de sinapsis a lar
go plazo.
Regulación de la síntesis local de proteínas

mediante neurotransmisores
Estos estudios demostraron la cuarta forma de acción sináptica mediada por

la señalización mediante neurotransmisores (fig. 7-5). Tres de estas formas se
han descubierto, al menos en parte, gracias al estudio del aprendizaje y de la me
moria. En primer lugar, Katz y Fatt inauguraron en 1951 el estudio moderno de
la transmisión química con su descubrimiento de los receptores ionotrópicos
que regulan el flujo de iones a través de canales iónicos sensibles a transmisores,
que producen acciones sinápticas tan rápidas que duran milisegundos (Fatt y
Katz, 1951). En segundo lugar, en la década de 1970 se descubrió que recepto
res metabotrópicos activan vías de segundo mensajero, como la vía del AMPc-
PKA, y ocasionan una actividad sináptica lenta que dura minutos (Grecngard,
1976). Como hemos visto en Aplysia, esta acción sináptica lenta puede regular la
liberación de transmisor, contribuyendo así a la memoria a corto plazo de la sen
sibilización. En tercer lugar, la acción repetida de un transmisor modulador
cotno la serotonina da lugar a una acción sináptica todavía más prolongada. Con
la aplicación repetida de serotonina, se translocan al núcleo cinasas de segundo
mensajero, donde activan una cascada de inducción de genes que provoca la for
mación de nuevas conexiones sinápticas. Por supuesto, esto plantea el problema
de la especificidad de sinapsis que hemos considerado anteriormente. Nuestros
experimentos en un sistema de cultivo bifurcado demostraron una cuarta acción
de los neurotransmisores: el mareaje de sinapsis y la regulación de la síntesis lo
cal de proteínas, que contribuye al establecimiento de la facilitación a largo pla
zo específica de sinapsis.
almacenamiento de la memoria 365
Cr-'-v»-
I CREB-1
l
\
\
MAPK
tv
\
(3 >
/
/ Proteínas
de crecimiento
/
AMPc
PKA
(?)
I
Oj
o
o
o
o
FIGURA 7-5. Diálogo entre genes y sinapsis.

Cuatro consecuencias de la acción de los neurotransmisores: 1) La activación por parle
del transmisor de un canal iónico sensible a ligando provoca una rápida acción snuiplica
que dura milisegundos. 2) El transmisor activa un receptor de siete dominios iranstnembra-
na y de la cinasa de segundo mensajero que provoca una acción sinaptica más duradera,
de minutos. 3) El transmisor activa repetidamente el receptor de siete dominios transmem-
brana y provoca la translocación de la cinasa al núcleo y la activación de la transcripción,
dando lugar a una acción sinaptica persistente. 4) El transmisor activa la síntesis local de
proteínas que estabiliza la facilitación específica de sinapsis.
Estímulo de prueba Registro

(una serie/cadena o 4 series)
Vía colateral
de Schaffer
,/ CA1
A-,
CA3 A \\
Giro
dentado
Via de fibras Vía perforante
musgosas
400
o
TJ ^
M% cs Potenciación a largo plazo tardía (4 cadenas)
CO o 300
_ o
.5? &
l§- 3o 200 ti v.. Potenciación a largo plazo
q3 & temprana (1 cadena)
■o Q-
af 100
e1 A A A A
S * 0
0-
-30 0 30 60 90 120 150 180 210
Tiempo (min)
CREB-2 CRE CRE

1 r
MAPK
CREB-1
J
CX
, J
1Electores
de crecimiento
Proteína
(tPA, BDNF)
PKA
Ilo— fosfatasa 1
T
Inhibidor LJ
de la fosfatasa J
Entrada I t—
moduladora L-
T~1J
AMPc [Reguladores
I (C/EBPP)
T
Vía colateral NMDA Calcineurina A
de Schaffer
. l(Ca2'
!«■*
Jcí
ib*
.
Ca2'
Calmodulina
J
c Ca2’ y
I¿ Calmodulina
íwíp-i —cinasa
AMPA
/i
l
FIGURA 7-6. Potenciación a largo plazo (PLP) en el hipocampo (jwg. opuesta).

A. Existen tres vías principales, cada una de las cuales produce PLP La vía perforante des
de el subiculum forma conexiones excitadoras con las células granulares del giro dentado.
La vía de fibras musgosas, formada por axones de las células granulares del giro dentado, co
necta las células granulares con las células piramidales del área CA3 del hipocampo. La vía
colateral de Sehaffcr conecta las células piramidales de la región CA3 con las células pirami
dales de la región CAI del hipocampo.
B. Fase precoz y tardía de la PLP en la vía colateral de Sehaffcr. Una única cadena de es
tímulos de 1 s a 1001 Iz produce una PLP precoz, y cuatro secuencias en intervalos de 10
min producen la fase tardía de la PLP. La fase precoz de PLP dura unas 2 h, y la tardía más
de 2-i h.
C. Modelo de la lase tardía de la PLP en la vía colateral de Sehaffcr. Una única cadena de po
tenciales de acción inicia la PLP precoz mediante la activación de receptores NMDA, la en
trada de Ca2* en la célula postsinaptica y la activación de una serie de segundos mensajeros.
Si se repiten las cadenas de potenciales de acción (ilustrados aquí), la entrada de Ca2' tam
bién provoca que una adcnilato ciclasa (AC) active la proteín-cinasa dependiente de AMPc.
La c i nasa se transporta al núcleo, donde fosforila el C.REB. El CREB, a su vez, activa dia
nas (C/EBPfJ, tPA, BDNF), que al parecer provocan cambios estructurales. En ratones, las
mutaciones que inhiben la PKA o el CREB reducen o eliminan la fase tardía de la PLP Tam
bién se puede regular la acción de la adcnilato ciclasa mediante señales de dopamina y, qui
zás, mediante otros moduladores. Además, existen restricciones (en negrita) que inhiben la
PLP tardía y el almacenamiento de memoria. La eliminación de estas restricciones reduce el
umbral de la PLP tardía y potencia el almacenamiento de memoria.
Memoria explícita
Hasta ahora he analizado sólo los ejemplos más sencillos del almacenamiento
de memoria, los implicados en los reflejos, que se consideran una memoria implí
cita o de procedimiento. La memoria implícita corresponde a las habilidades per
ceptivas y motoras y se expresa a través de la ejecución, sin el recuerdo conscien
te de episodios pasados. En cambio, los recuerdos más apreciados y cercanos se de
nominan explícitos (o declarativos). Estos recuerdos necesitan de la recuperación
consciente del evento anterior y están relacionados con las personas, los objetos y
los acontecimientos. La memoria explícita implica un sistema anatómico especia
lizado del lóbulo temporal medial, y una estructura que se encuentra en su interior:
el hipocampo (Bacskai y cois., 1993; Castellucci y cois., 1978; Milner y cois., 1998)
(fig. 7-6 A). ¿Cómo se almacena la memoria explícita? Louis Flexner, Bernard
Agranoff, Sam Barondes y Larry Squire habían demostrado que la memoria explí
cita, al igual que la implícita, tiene una fase a corto plazo que no requiere la sínte
sis de proteínas y otra a largo plazo que sí la requiere (Bacskai y cois., 1992). ¿Es
tán estos dos componentes del almacenamiento de memoria representados tam
bién a nivel celular? ¿Qué reglas rigen el almacenamiento de la memoria explícita?
Hace una década, en mi sexagésimo aniversario, irte armé de valor y volví a
estudiar el hipocampo. Mario Capecchi y Oliver Smithies, al conseguir la abla-
ción dirigida de genes en células progcniioras embrionarias de ratón, aportaron

un sistema genético estupendo para relacionar genes concretos con la plasticidad
sináplica, por una parte, y con la compleja memoria explícita, por otra. Los rato
nes tienen un sistema temporal medial, que incluye al hipocampo, que es simi
lar al humano, y utilizan el hipocampo del mismo modo que nosotros almacena
mos los recuerdos sobre lugares u objetos (fig. 7-6 A).
Aunque todavía no conocemos con detalle cómo se transforma la informa
ción cuando llega al hipocampo y cuando sale de él, se ha demostrado que el
hipocampo contiene una representación celular del espacio extrapersonal, un
mapa cognitivo del espacio, y las lesiones en esta estructura interfieren con las
tarcas espaciales (Grant y cois., 1992). Además, en 1972, Terje Lomo y Tim Bliss
descubrieron que la vía perforante, una de las principales del hipocampo, pre
senta una plasticidad dependiente de la actividad, un cambio que actualmente se
conoce como potenciación a largo plazo (PLP) (fig. 7-6 B). En la región CAI
del hipocampo, la PLP se induce postsinápticamente mediante la activación de
un receptor NMDA del glutamato. A finales de la década de 1980, Richard Mo
rris descubrió que al inhibir farmacológicamente el receptor NMDA no sólo se
interfería en la acción de la PLP, sino que también se inhibía el almacenamiento
de recuerdos (Bliss y Lomo 1973; Morris y cois., 1986).
Estos primeros trabajos sobre la PLP en secciones de hipocampo se habían
centrado en la respuesta a una o dos cadenas de estímulos eléctricos. Sin em
bargo, en Aplysia habíamos observado que la memoria a largo plazo surge más
eficazmente si se repiten los estímulos (fig. 7-1 B). Así que cuando Uwe Frey,
Yan You Huang, Peter Nguyen y yo volvimos a trabajar con el hipocampo, exa
minamos si la PLP cambiaba con la estimulación repelida (Frey y cois., 1993;
Nguyen y cois., 1994; Nicoll y Malcnka, 1999), y descubrimos que la PLP hipo-
cámpica consiste en varias fases, al igual que la facilitación en Aplysia. La fase
precoz de la PLP, producida por una única cadena de estímulos, dura tan sólo
1-3 h y no requiere la síntesis de nuevas proteínas (Nguyen y cois., 1994). Ade
más, implica que se produzcan modificaciones covalentcs de proteínas preexis
tentes que refuerzan conexiones preexistentes, en principio tal y como ocurre a
corto plazo con la Aplysia. En cambio, las cadenas repetidas de estímulos eléc
tricos producen una fase tardía de la PLP, que posee propiedades diferentes de
las de la PLP precoz y similares a las de la facilitación a largo plazo en Aplysia
(fig. 7-6 B). La fase tardía de la PLP persiste durante al menos un día y necesi
ta tanto la traducción como la transcripción. Esta fase tardía, como el almace
namiento de memoria implícita a largo plazo, requiere la participación de la
PKA, la MAPK y el factor CREB, y parece conllevar la formación de nuevas co
nexiones sinápticas (Bolshakov y cois., 1997; Bourtchouladze y cois., 1994; En
gerí y Bonhoeffer, 1999; Frey y eols., 1993; Impey y cois., 1998; Ma y cois.,
1999; Muller, 1997; Nguyen y cois., 1994; Nicoll y Malenka, 1999; Yin y Tully,
1996) (fig. 7-6 C).
Fase tardía de la potenciación a largo plazo

y la memoria explícita
Para estudiar mejor el papel especifico de la PKA y la PLP tardía en el alma

cenamiento de memoria, Ted Abel, Mark Barad, Rusiko Bourtchouladzc, Peter
Nguyen y yo creamos ratones transgénicos que expresan la R(AÜ), una forma
muíante de la subunidad reguladora de PKA que inhibe la actividad enzimática
(Abel y cois., 1997). En estos ratones transgénicos R(AD), la reducción de la ac
tividad hipocámpica se acompañó de una reducción significativa de la PLP tar
día, mientras que la transmisión sináptica basal y la PLP precoz permanecían es
tables. Todavía mas interesante fue descubrir que este déficit en la fase tardía de
la PLP ocasionó déficit conductuales en la memoria a largo plazo dependiente
del hipocampo del espacio extrapersonal, mientras que el aprendizaje y la me
moria a corto plazo no se veían modificados (fig. 7-7 A y B). Así, en el almacena
miento de la memoria explícita del espacio extrapersonal en el hipocampo de
mamíferos, la PKA desempeña un papel esencial en la transformación de la me
moria a corto plazo en memoria a largo plazo, tal y como hace en el almacena
miento de memoria implícita en Aplysio y en Drosopliilu.
Al emplear ratones R(AB) podíamos preguntamos: ¿por qué los animales en
los que se ha alterado la señalización de la PKA tienen dificultades con el espa
cio (Abel y cois., 1997)? En aquella época tenían gran importancia los estudios
clásicos de John O’Keefe y John Doslt ovsky, que en 1971 descubrieron que las
células piramidales del hipocampo, que pueden examinarse artificialmente esti
mulando eléctricamente la vía colateral de Schaffer al estudiar la PLP, son «cé
lulas lugar» que codifican el espacio cxlrapersonal en el animal (O’Keefe y Na-
del, 1978). Una célula piramidal determinada se activará sólo cuando la cabeza
del ratón esté en cierta parte de un espacio cerrado, el campo de lugar de la célu
la. Cuando se le coloca en un nuevo ambiente, en cuestión de minutos el animal
crea una representación interna del espacio (mediante la actividad coordinada de
un conjunto de células lugar) que normalmente permanece estable durante días.
La misma célula tendrá el mismo campo de activación cada vez que se rcintro-
duzca al animal a ese espacio. Cuando se le coloca en un segundo espacio se for
ma un nuevo mapa, de nuevo en cuestión de minutos, en parte gracias a la ac
ción de algunas de las células que crearon el mapa del primer espacio, y en par
te a partir de células piramidales que se encontraban previamente en reposo
(O’Keefe y Nadel, 1978).
Era sorprendente comprobar que la formación de un nuevo mapa se aseme
ja al proceso de aprendizaje. El mapa se desarrolla con el tiempo a medida que
el animal se familiariza con el espacio y, una vez aprendido, el mapa del espacio
se retiene durante días y semanas. Para comprobar primero si las vías molecu
lares de la fase tardía de la PLP eran importantes para la estabilización de este
mapa a largo plazo, Cliff Kentros, Robert Muller, Hawkins y yo simplemente in-
Condicionamiento contextual
Entrenamiento
Test
— • ]
'!•
Exposición
Inicio
al contexto Inicio
del sonido (CS)
de la descarga En el mismo
eléctrica contexto
A 1 h y 24 h
En el ratón R(AB) el condicionamiento contextual está selectivamente alterado
Anisomicina
R(AB) (ratón salvaje)
□ WT □ Salmo
n
•| 50 ■ R(AB) 50 -i ■ Anisomicina
g.£. 40 40
p
E "o 30 *p =
tu 45 30 0,002
~5 0,001
a> > 20
i
20 T
T3 O
s9 | 10 10
<D o o
■o
Aprendizaje Test 1 h Test 24 h Aprendizaje Test 1 h Test 24 h
inmediato inmediato
B1 B2
La estabilidad de la situación de las células lugar depende de PKA
R(AB) □ WT
a
0.4 ■ R(AB)
cu
■o -O 0.3
c ro
:2 ^
£ Ü 0.2
§1
¿ w °-1
0
C Test 1 h Test 24 h
¡g¡§[]S í?tsl 1 almacenamiento de la memoria 371
FIGURA 7-7. Aprendizaje contextual y estabilidad de las células lugar (pág.

opuesta)
A. El protocolo para el condicionamiento comextual consiste en la exposición del contex
to seguido de un tono y después de una descarga eléctrica. Los animales son examinados
después de I y 24 h del entrenamiento.
B(l). Los ratones mulantes que expresan el gen R(AB) en el hipocampo, que inhibe la acción
de la PKA. tienen un déficit selectivo en la memoria contextual a largo plazo. Los ratones
que expresan el gen R(AB) fueron condicionados para quedarse quietos en las condiciones
del estudio. Tras familiarizarse con el entorno, los ratones escucharon un sonido y recibie
ron una descarga eléctrica a través de la rejilla eléctrica del suelo. Como resultado de ello,
aprendieron a asociar el espacio con la descarga/estímulo y a quedarse quietos cuando
eran colocados de nuevo en la caja. Estos ratones lenian buena memoria a corto plazo 1 h
después, pero a las 24 h ya no se quedaban quietos, lo cual indica una deficiencia en una
forma de memoria a largo plazo explícita (declarativa), en la que participa el hipocampo.
B(2). Los ratones salvajes expuestos a anisomicina. un inhibidor de la síntesis proteica,
mostraban una deficiencia similar durante el entrenamiento para la memoria a largo plazo
cuando se les examinaba 24 h después del condicionamiento.
C. Estabilidad de las células lugar en ratones R(AB) y ratones salvajes. Los ratones R(AB)
con una deficiencia en la PKA y de la fase tardía de la PLP forman campos de lugar esta
bles 1 h después, pero no a las 24 h.
(| A| y |B]: De: Abel T, Nguyen PV, Baracl M y cois. Genetic demonstration of a role for PKA
in the late pitase of LTP and in hippocampus-based long-term memory. CclI 1997; 88:
615-626. |C1: A partir de: Rotenberg A, Abel T, Hawkins RD y cois. Parallel mstabilitics of
long-term potentiation, place cells, and learning caused by decreased protein kinase A acti-
vily. T/ic Journal of Ncurosciencc 2000; 20: 8096-8102. Agnihotri N, Hawkins RD. Kandel
ER y cois. Protein synthesis inhibition selectively abolishes long-term stabiliiy of hippo-
campal place cell maps. Absiracts-Socicty fot Ncurosciencc 2001; 27: 316-314. Utilizado con
autorización de Elsevier.)
hibimos la PLP farmacológicamente con un antagonista del receptor NMDA

(Kentros y cois., 1998). Cuando se colocó a los animales en un nuevo espacio,
los animales con receptores NMDA inhibidos formaron un mapa espacial co
rrecto que permanecía estable al cabo de 1 h. Sin embargo, pasadas 24 h, la
mayoría de las células piramidales ya no retenían la representación inicial del
campo. Esta observación parecía indicar que es necesaria la activación de recep
tores NMDA, quizás en una etapa de modificación de la fuerza de la sinapsis,
para estabilizar a largo plazo un mapa de células lugar, lo cual era compatible
con la participación de la fase tardía de la PLP en la estabilización del mapa de
células lugar.
Nos preguntamos entonces si un déficit selectivo que afectara sólo a la fase
tardía de la PLP causaría una anomalía selectiva en la estabilidad a largo plazo de
las células lugar. Como sólo la fase tardía de la PLP requiere la participación de
PKA, Alex Rotenberg, Muller, Abel, Hawkins y yo trabajamos de nuevo con ra
tones transgénicos R(AB) con actividad PKA reducida y una forma reducida de
PLP tardía (Rotenberg y cois., 2000). Si la actividad reducida de PKA afectaba a

la estabilidad de las células lugar, los ratones R(Ali) deberían ser capaces de for
mar un mapa del espacio estable en un nuevo espacio, como ocurre en los ani
males normales, que fuera estable durante al menos 1 h. Sin embargo, el campo
de la célula debería ser inestable al registrarse pasadas 24 h, Esto es exactamen
te lo que observamos (fig. 7-7 C). El hecho de que la inestabilidad a largo plazo
en el mapa espacial y el déficit en la memoria a largo plazo acompañaban al dé
ficit en la fase tardía de la PLP parecía indicar que la activación de genes mediada
por PKA y la síntesis de nuevas proteínas podrían ser esenciales para la estabili
zación del mapa espacial. Naveen Agniholri, Kentros, Hawkins y yo examina
mos esta idea y descubrimos que al inhibir la síntesis de proteínas se descstabi-
lizaban los campos de lugar a largo plazo tal y como ocurría al inhibir la PKA
(Kentros y cois., 2001).
En el curso de este trabajo, Kentros y Agniholri descubrieron que, como ocu
rre con la memoria explícita en humanos, la atención es una característica clave
de la fase de la memoria dependiente de la estabilización de PKA y de la síntesis
de proteínas. Cuando un ratón no está atento al espacio por el que anda, el mapa
se forma pero es inestable pasadas de 3 a 6 h. En cambio, cuando se fuerza al
ratón a que esté atento a este espacio, ¡el mapa permanece estable durante días!
Restricciones inhibidoras de la memoria explícita
Recientemente, tanto nosotros (Malleret y cois., 2001) como otros investiga

dores (Blitzer y cois., 1998) hemos descubierto que el umbral para la plastici
dad sináplica hipocámpica y el almacenamiento de memoria están determina
dos por el equilibrio entre la fosforilación de proteínas dirigida por la PKA y la
desfosforilación (Malleret y cois., 2001; Mansuy y cois., 1998). Para evaluar si
la calcineurina, una fosfatasa sensible al Ca:* endógeno, actúa restringiendo
este equilibrio, inhibimos la calcineurina y examinamos los efectos que produ
cía sobre la plasticidad sináplica y el almacenamiento de memoria. Isabelle
Mansuy, Gael Malleret, Danny Winder, Tim Bliss y yo encontramos que una
reducción transitoria de la actividad de calcineurina produce una facilitación de
PLP tanto in vino como in vivo (Malleret y cois., 2001). Esta facilitación perdu
raba durante varios días en el animal sano y reforzaba el aprendizaje y la memo
ria a corto y a largo plazo en diversas tareas espaciales y no espaciales en las que
participa el hipocampo. Estos resultados, junto con los descubrimientos previos
de Winder y Mansuy que demostraban que la sobreexpresión de calcineurina
altera los componentes de la PLP y de la memoria dependientes de PKA (Man
suy y cois., 1998; Winder y cois., 1998), demostraron que la calcineurina endó
gena actúa como un regulador negativo de la plasticidad sináptica, del apren
dizaje y de la memoria (fig. 7-6 C).
Una visión global
De nuestros estudios sobre el componente de almacenamiento de la memo

ria, los mecanismos moleculares por los que se almacena la información, pueden
extraerse dos conclusiones generales.
La primera de ellas es que las estrategias celulares y moleculares utilizadas en
Aplysia para almacenar los recuerdos a corto y a largo plazo son comunes a to
dos los mamíferos y que tanto en la memoria implícita como en la explícita se
emplean las mismas estrategias moleculares. En ambos tipos de memoria existen
etapas en que los recuerdos se codifican como cambios en la fuerza sináptica,
que están relacionados con las lases concluctuales de la memoria a corto y a lar
go plazo. Los cambios sinápticos a corto plazo implican modificaciones covalen-
tes de proteínas preexistentes, que conducen a cambios en las conexiones sinóp
ticas preexistentes, mientras que los cambios sinápticos a largo plazo se produ
cen mediante la activación de la expresión génica, la síntesis de nuevas proteínas
y la formación de nuevas conexiones. Mientras que el almacenamiento a corto
plazo de la memoria implícita y explícita requiere una señalización distinta, el al
macenamiento a largo plazo de la memoria tanto implícita como explícita utili
za una vía de señalización central compuesta por la PKA, la MAPK y el factor
CREB-1. Al menos en el ratón, es posible que participen otras estructuras. Tan
to en la memoria implícita como en la explícita, el cambio de memoria a corto
plazo a memoria a largo plazo es regulado mediante restricciones inhibidoras.
En segundo lugar, el estudio del aprendizaje ha revelado nuevos aspectos de
la transmisión sináptica y nuevas funciones de la señalización sináptica en la
biología celular. Por ejemplo, en cada forma de aprendizaje participan transmi
sores moduladores distintos, que actúan de una de estas tres formas: n) activan
cinasas de segundo mensajero que son transportadas al núcleo, donde se ini
cian los procesos necesarios para el crecimiento neuronal y la memoria a largo
plazo; b) marcan determinadas sinapsis para que el proceso sea a largo plazo y
para regular la síntesis local de proteínas con el fin de estabilizarlo, y c) median,
aunque esta función se conoce todavía poco, los procesos atencionales requeri
dos para la formación de la memoria y la recuperación de los recuerdos.
Hay otro aspecto todavía más importante: gracias al estudio de la memoria a
largo plazo hemos descubierto las numerosas conexiones entre la sinapsis y el
núcleo, y entre el núcleo y la sinapsis (fig. 7-5). En el proceso a largo plazo, la
respuesta de una sinapsis no depende solamente de su actividad previa (como
ocurre con la plasticidad a corto plazo), sino que también es importante el esta
do de activación de la transcripción en el núcleo.
Al principio de este ensayo afirmaba que hace 40 años, en los comienzos de
mi carrera, pensaba que el método reduccionista basado en la utilización de un
sistema experimental simple como Aplysia nos podría permitir afrontar cues
tiones fundamentales sobre el aprendizaje y la memoria. Esta idea me ha repor-
lado más beneficios de los que cabía esperar. Sin embargo, la complejidad de la
memoria explícita es formidable, y aún estamos empezando a explorarla Por el
momento, sabemos muy poco sobre los mecanismos moleculares que inician o
estabilizan el crecimiento de las sinapsis asociado a la memoria a largo plazo.
¿Qué moléculas señalizadoras provocan la reorganización del citocsqucleto du
rante la reinodclación sináptica? ¿Cómo se relacionan con las moléculas que
controlan la formación de las sinapsis durante el desarrollo?
Además, aquí sólo liemos abordado los mecanismos moleculares del almace
namiento de la memoria. La parte más compleja de la memoria, especialmente
de la explícita, es una cuestión de sistemas. Todavía no tenemos respuesta a im
portantes preguntas: ¿cómo interaccionan en el almacenamiento de la memoria
explícita las distintas regiones del hipocampo y del lóbulo temporal medial, el
subículum y las cortezas entorrinal, parahipocámpica y perirrinal? ¿Cómo se
transfiere la información en cualquiera de estas regiones para su consolidación
última en el neocórtcx? No conocemos, por ejemplo, por qué el almacenamien
to inicial de la memoria a largo plazo requiere la participación del hipocampo,
mientras que esta estructura no es necesaria una vez que la memoria se ha al
macenado durante semanas o meses (Milner y cois., 1998; Squire y Zola-Mor-
gan, 1991). ¿Qué información esencial envía el hipocampo al neocórtcx? Tam
bién sabemos muy poco sobre la naturaleza del recuerdo de la memoria explíci
ta (declarativa), que requiere el esfuerzo voluntario. Estas cuestiones relativas a
los sistemas no pueden resolverse empleando sólo el enfoque de abajo hacia arri
ba de la biología molecular. Será necesario adoptar también un planteamiento de
arriba hacia abajo como el de la psicología cognitiva, la neurología y la psiquia
tría. Finalmente, necesitaremos conjugar estos dos enfoques.
A pesar de estas dificultades, no cabe duda de que en un futuro próximo se
afrontarán estas y otras cuestiones sobre la biología del aprendizaje. La biología
de la mente ha cautivado la imaginación de la comunidad científica del siglo xxi
de la misma manera que la biología de los genes fascinó a los científicos del si
glo xx. A medida que el estudio biológico de la mente asuma una posición cen
tral en la biología y en la medicina, tenemos razones para esperar que la acade
mia sueca convoque a varios neurocientíficos y los premie por creer en sus pro
pias convicciones (Kentros y cois., 2001).
Agradecimientos
Durante mi carrera he tenido el privilegio de trabajar con estudiantes, beca

rios y colaboradores extraordinarios. De todos ellos he aprendido cosas, y he
intentado durante el discurso agradecer sus contribuciones. Mis investigacio
nes se han beneficiado enormemente del ambiente interactivo creado por el
Cerner for Neurobiology and Behavior del College of Physicians and Surgeons
[gtejl#j dlrilí acenamiento de la memoria 375
de la Universidad de Columbia. Seria difícil encontrar un ambiente más propicio

para madurar como científico. En concreto, me ha resultado muy enriquecedora
mi larga amistad con R Axcl, C. Bailey, J. Dodd, R. HawkinsJ. Koester, T. Jessell,
J.H. Schwartz, S. Siegelbaunt y G. Fischbach, el actual decano del College of
Physicians and Surgeons. Estoy además agradecido a J. Koester por su excelen
te gestión en el Center for Neurobiology and Behavior y a D. Hirsh, S. Silverstein
yj. Oldhatn, directores de los tres departamentos a los que pertenezco. Final
mente, también estoy en deuda con H. Pardes, que hasta hace poco ha sido de
cano del College of Physicians and Surgeons. Mis investigaciones han recibido
donaciones del Howard Hughes Medical Institute, el NIH, la Mathers Founda
tion, la FRAXA y el Lieber Trust. Estoy especialmente agradecido al Howard
Hughes Medical Institute por su capacidad de liderazgo, así como a D. Fredrick-
son, G. Cahill, P. Chopin, M. Cowan, D. Harter y, más recientemente, a T. Cech
y G. Rubin, cuya clarividencia ha animado a los investigadores del Hughes Ins-
titute a adoptar una perspectiva a largo plazo que les permite afrontar nuevos re
tos investigadores. ¡No cabe duda de que la investigación sobre el aprendizaje y
la memoria cumple ambos criterios!
Bibliografía
Abel T, Nguyen PV, Barad M, el al: Genetic dcmonstraiion of a role for PKA in the late
phase of LTP and in hippocampus-based long-term memory. Cell 88:615-626, 1997.
Agniholri N, Hawkins RD, Kandcl ER, et al: Prolein synthesis inhibilion seleclively abo-
lishes long-term. stabilily of hippocampal place cell maps. Absir Soc Neurosci
27:316.14, 2001.
Alberini C. Ghirardi M, Metz R, et al: C/EBP is an immediate-early gene required for the
consolidation of long-term facilitation in Aplysia. Cell 76:1099-1114, 1994.
Bacskai BJ, Hochner B, Mahaut-Smith M, et al: Spalially resolved dynatnics of cAMP and
protein kinase A subunits in Aplysia sensory neurons. Science 260:222-226, 1993.
Bailey CH, Chen M: Long-term memory in Aplysia modulates the total number of varico-
sities of single identified sensory neurons. Proc Nati Acad Sci USA 85:2373-2377,1988.
Bailey CH, Chen M: Time course of structural changes at identified sensory' neuron sy-
napses during long-term sensitization in Aplysia. J Neurosci 9:1774-1780, 1989.
Bailey CH, Kandel ER: Structural changes accompanying memory storage. Annu Rev
Physiol 55:397-426, 1993.
Bailey CH, Montarolo P, Chen M, et al: Inhibítors of protein and RNA synthesis block
structural changes that accompany long-term heterosynaptic plasticity in Aplysia.
Neuron 9:749-758, 1992.
Bartsch D, Ghirardi M, Skehel PA, et al: Aplysia CREB2 represses long-term facilitation:
relief of repression converts transient facilitation into long-term functional and struc-
tural change. Cell 83:979-992, 1995.
Bartsch D, Casadio A, Karl KA, et al: CREB1 encodes a nuclear activator, a repressor,
and a cytoplasmic modulator that form a regulatory unit crilical for long-term facili
tation. Cell 95:211-223, 1998.
Bansch D, Ghirardi M, Casadlo A, ct al: Enhancement of memory-relaicd long-term faci-

luation by ApAP, a novel transcription factor that acls downstrcam from bolh CREBl
and CRIZB2. Cell 103:595-608, 2000.
Bliss TV, Lomo T: Long-lasting potcntiation of synaplic transmission in thc dcnalc arca
of thc anaesthclizcd rabbit following stimulalion of thc perforan! path. J Physiol
232:331-356, 1973,
Blitzcr RD, Connor JH. Brown GP, el al: Gating of CaMKIl by cAMP-regulatcd prolcin
phosphatasc activity during LTP Science 280:1940-1942, 1998
Bolshakov VY, Golan H. Kandel ER. el al: Rccruitmen» of ncw siles of synaplic irans-
mission during thc cAMP-dcpcndcnt late phase of LTP ai CA3-CAI synapscs in thc
hippocampus. Ncuron 19:635-651, 1997.
Bourtchouladzc R. Pranguclli B, BlendyJ, et al: Deficicnt long-ienn memory in micc with a
targeted mutation of ihc cAMP-responsive elcmcnt-binding protein Cell 79:59-68, 1994.
Bntnelli M, Caslcllucci V. Kandel ER: Synaptic facilitation and bchavioral sensitizanon in
Aplysia: possible role of scrotonin and cyclic AMR Science 194:1 1 78-1181, 1976
Byrne JH, Kandel ER: Presynaptic facilitation revisited: State and time dependence. J
Ncurosci 16:425-435. 1995.
Byrne J, Castellucci V, Kandel ER: Receptive fields and response propertics of mechano-
reccptor neurons innervating skin and mantle shelf of Aplysia. J Neurophystol
37:1041-1064, 1974.
Byrne JH, Castellucci VF. Carew TJ, et al: Stimulus-response relations and stability of mc-
chanoreceptor and motor neurons mediating defensive gill-withdrawal reflex in Aply
sia. J Neurophysiol 41:402-417, 1978a.
Byrne JH, Castellucci VF, Kandel ER: Contribution of individual incchanoreceptor sen-
sory neurons to defensive gill-withdrawal reflex in Aplysia. J Neurophysiol
41:418-431. 1978b.
Carew TJ, Pinskcr HM, Kandel ER: Long-term habituation of a defensive withdrawal rc-
flcx in Aplysia. Science 175:451^-54, 1972.
Casadio A, Martin KC, Giustetto M, et al: A transienl neuron-wide form of CREBmcdia-
ted long-lcrm facilitation can be stabihzed at specific synapses by local protein synt-
hesis. Cell 99:221-237, 1999.
Castellucci VF. Pinskcr H. Kupfermann I. et al: Neuronal mechanisnis of habituation and
dishabituaiion of thc gill-withdrawal reflex in Aplysia. Science 167:1745-1748, 1970.
Castellucci VF. Carew TJ. Kandel ER: Cellular analysis of long-term habituation of the
gill-withdrawal reflex in Aplysia. Science 202:1306-1308, 1978.
Castellucci VF, Kandel ER, Schwartz JH, et al: lntracellular injection of ihe catalytic su-
bunit of cyclic AMP-dependent protein kinase simúlales facilitation of iransmilter re
léase undcrlying bchavioral sensitization in Aplysia. Proc Nati Acad Sci USA
77:7492-7496, 1980.
Castellucci VF, Nairn A, Greengard P, et al: Inhibitor of adenosine 3 :5 -monophospha-
le- dcpendcni protein kinase blocks presynaptic facilitation in Aplysia. J Neurosci
2:1673-1681, 1982.
Castellucci Vp Blumenfcld H, Goelet P, et al: Inhibitor of protein synthesis blocks long-
term bchavioral sensitization in the isolated gill-withdrawal reflex of Aplysia. J Neu-
robiol 20:1-9, 1989.
Cedar H, Schwartz JH. Cyclic adenosine monophosphate in the nervous System of Aplysia
californita, II: elTecl of scrotonin and dopaminc. J Gen Physiol 60:570-587, 1972.
Biología molecu!ÜM!el almacenamiento de la memoria 377
Cedar H, Kandcl ER, Sclnvartz JH: Cyclic adcnosine monophosphaie in the nervous
systcm oí Aplysia californica, I: increased synihesis in response to synaptíc siimula-
tion. J Gen Physiol 60:558-569. 1972.
Dash PK. Hochner B, Kandcl ER: Injection of cAMP-rcsponsivc clcmcnt into the nueleus
of Aplysia sensory neurons blocks long-term Facilitation. Nature 345:718-721, 1990.
Ebbinghaus H Memory: A Contribution lo Experimental Psychology (1885). New York.
Dover. 1963.
Engerí F, Bonhoeffer T: Dendritic spine changcs associated with hippocampal longterm
synaptíc plastictty. Nature 399:66-70, 1999.
Fatl P. Katz B: An analysis of the end-plate potential recorded with an intracellular elec-
trode.J Physiol 115:320-370, 1951.
Flcxncr LB, Flexner JB: Effect of acetoxycycloheximide and of an acetoxycycloheximidc-
puromycin mixture on cerebral protein synihesis and memory in mice. Proc Nati
Acad Sci USA 55:369-374. 1966.
Frazier WT, Kandel ER, Kupfermann I, et al: Morphological and runciional propcrtics
of identified neurons in the abdominal ganglion of Aplysia californica. J Neurophysiol
30:1288-1351.1967.
Frcy U, Huang Y-Y. Kandel ER: Eífects of cAMP simúlate a late stage of LTP in hippocam
pal CAI neurons. Science 260:1661-1664, 1993.
Frosl WN, Castcllucci VF, Hawkins RD, et al: Monosynaptic connections ntade by the
sensory neurons of the gilí- and siphon-wilhdrawal reflex in Aplysia particípale in the
storage of long-term memory for sensilization. Proc Nati Acad Sci USA
82:8266-8269, 1985.
Glanzman DL, Mackcy SL, Hawkins RD, et al: Depletion of serotonin in the nervous sys
tcm of Aplysia reduces the behavioral enhancemeni of gilí withdrawal as well as the
heterosynaptic facilitation produced by tail shock. J Neurosci 9:4200-4213, 1989.
Glanzman DL, Kandel ER, Schacher S: Targel-dependent siructural changes accompan-
ying long-term synaptíc facilitation in Aplysia neurons. Science 249:799-802, 1990.
Grant SGN, O'Dell TJ, Karl KA. et al: Impaired long-term potentiation, spalial learning,
and hippocampal development in fyn rnutant mice. Science 258:1903-1910, 1992.
Greengard P: Possible role for cyclic nucleolides and phosphorylated membrane proteins
in postsynaplic actions of neurotransmitters. Nature 260:101-108. 1976.
Hawkins RD, Castellucci VF, Kandel ER: Inlerneurons in volved in mediation and mo
dularon of the gill-withdrawal reflex in Aplysia, 1: identificaron and characterization.
J Neurophysiol 45:304-314, 1981a.
Hawkins RD, Castellucci VF, Kandel ER: Imerneurons involved in mediation and mo-
dulation of the gill-withdrawal reflex in Aplysia, II: identified neurons produce hete-
ro-synaptic facilitation contributing to behavioral sensilization. J Neurophysiol
45:315-326, 1981b.
Impey S, Obrietan K, Wong ST, et al: Cross talk between ERK and PKA is required for
Ca2+ stimulation of CEB-dependent transcription and ERK nuclear translocation.
Neuron 21:869-883, 1998.
Kaang B-K, Kandel ER, Grant SGN: Activation of cAMP-responsive genes by stimuli that
produce long-term facilitation in Aplysia sensory neurons. Neuron 10:427-435,
1993.
Kandel ER: Cellular Basis of Behavior: An Introduction to Behavioral Biology. San Fran
cisco, CA, Freeman, 1976.
Kandcl ER: The Bchavioral Biology of Aplysia: A Contribution lo thc Comparaiivc Study
of Opisihobranch Molluscs. San Francisco, CA, I'rccman, 1979.
Kandcl ER, Spenccr WA: Elccirophysiological propcrlies of an archicorlical ncuron.
Ann NY Acad Sci 94:570-603, 1961.
Kandcl ER, Spcnccr WA: Ccllular ncurophysiological approachcs in thc sludy of lear-
ning. Physiol Rcv 48:65-134. 1968.
Kandcl ER, Brunclh M, Byrnc J, el al: A common prcsynaplic locus for ihc synaptic chan-
ges undcrlying shorl-lcrm habilualion and sensitization ol ihc gillwiihdrawal redex
in Aplysia. Coid Sprmg llarb Symp Quant Biol 40:465-482, 1976
Kentros C. Hargreaves E. Hawkins RD, ct al: Abohlion of long-icrm siabiluy of ncw hip-
pocampal place ccll maps by NMDA rcccpior blockage. Science 280:2121-2126,
1998.
Kcniros C, Agnihotn N, Hawkins R. ct al: Siabilizanon of ibc hippocampal representa-
tion of spacc in mice requires aitcnuon. Absir Soc Neurosa 27:316 1 5. 2001.
Klein M, Kandcl ER: Mccbanism of calcium currcnt modulation undcrlying prcsynaplic
faciliiation and bchavioral scnsilizalion in Aplysia. Proc Nail Acad Sci Absir
77:6912-6916. 1980
Kupfcnnann 1. Casiellucci V, Pinsker H, el al: Ncuronal corrclaics of habilualion and dis-
habiiuation of ihc gill-withdrawal rcflex in Aplysia. Science 167:1743-1 745, 1970.
Ma L, Zablow L. Kandcl ER, el al: Cyclic AMP induces funclional prcsynaplic boutons in
hippocampal CA3-CA1 neuronal cullurcs. Nal Ncurosci 2:24-30. 1999.
Mackcy SL, Kandcl ER, Hawkins RD: Idcniificd scrotonergic neurons 1.CB1 and RCB1 in
llic cerebral ganglia of Aplysia produce prcsynaplic facililalion of siphon sensor)- ncu-
rons.J Ncurosci 9:4227-4235, 1989.
Mallerct G. Haditsch U, Genoux D. el al: Induciblc and reversible enhancemcnl of lear-
ning, niemory, and long-ierm potcniiaiion by gcnctic inhibiiion of calcineurin. Cell
104:675-686, 2001.
Mansuy 1M, Mayford M, Jacob B. el al: Restricicd and regulated overexpression reveáis
calcineurin as a kcy componcni in ihe iransmon from shorl-term to longlerm mc-
mory. Cell 92:39-49, 1998.
Martin KC, Michael D, Rose JC. el al: MAP kinasc iranslocaies into ihc nucleus of the
prcsynaplic cell and is requircd for long-ierm faeililalion in Aplysia. Neuron
18:899-912. 1997.
Martin KC, Casadio A, Zhu H, ei al. Synapse-spccific iranscripnon-dcpcndeni longlerm
faeililalion of ihe sensor)- to niolor neuron conncclion in Aplysia: a funciion íor local
protein synthcsis in meinory sioragc. Cell 91:927-938, 1998.
Milner B, Squirc LR. Kandel ER: Cognitive neurosciencc and ihe sludy of memor>’. Ncu
ron 20:445-468. 1998.
Montarolo PG, Goclcl P, Castellucci VE, el al: A crilical pcriod for macromolccular synt-
hesis in long-ierm hcicrosynaptic faeililalion in Aplysia. Science 234:1249-1254.
1986.
Morris RGM, Anderson E. Lynch GS. el al: Sclcctivc impairmem of learning and blocka-
de of long-ierm potcniiaiion by an N-mcihyl-D-aspartaic receptor antagonisi, AP5.
Naiure 319:774-776. 1986.
Muller D: Ulirastruciural plaslicity of cxcitatory synapses. Rcv Ncurosci 8:77-93, 1997.
Nguyen PV. Abel T, Kandcl ER: Requiremenl of a crilical period of transcripiion for in-
duction of a late phasc of LTP Science 265:1104-1107, 1994.
Nicoll RA, Malcnka RC.: Expression mcchanisms undcrlying NMDA rcccptor-depcndcm

long-lcrm potcntiation. Ann NY Acad Sci 868:515-525. 1999.
O Reefe J, Nadcl L: The Hippocampus as a Cognilivc Map. Oxford, Clarcndon, 1978.
Pinsker HM. Kupfermann I, Casiellucci V. ei al. Habilualion and dishabituation of the
gill-wiihdrawal reflcx in Aplysia. Science 167:1740-1742, 1970.
Pinsker HM. Hcmng WA, Carevv TJ, ct al: Long-tcrin sensilization of a dcfcnscivc wilh-
drawal reflcx in Aplysia. Science 182:1039-1042, 1973.
Ramón y Cajal S: The Croonian Leciurc. la fine structure des centres ncrvcux. Proc R Soc
London B Bio Sci 55:444-468, 1894.
Rotenberg A. Abel T. Hawkins RD. el al: Parallcl insiabilitics of long-term potentiaüon,
place cells, and learning caused by dccreased protein kinase A activiiy. J Neurosci
20:8096-8102, 2000.
Schachcr S, Castellucci VF, Rundel FR: cAMP evokes long-lcrm facilitaiion in Aplysia
sensory ncurons that requires new protein synlhesis. Science 240:1667-1669, 1988.
Schwartz JH, Castellucci VF, Randel ER: Functioning of identified ncurons and synap-
ses in abdominal ganglion of Aplysia in abscnce of protein synlhesis. J Neurophysiol
34:939-953, 1971.
Shuster MJ, Camardo JS, Siegclbaum SA, et al: Cyclic AMP-dcpendent protein kinase
eloses the serolonin-sensilive R+ channels of Aplysia sensory ncurones in cellfrce
membrane patches. Nature 313:392-395, 1985.
Sicgelbaum S, Camardo JS, Randel ER: Scrotonin and cAMP cióse single R+ channels in
Aplysia sensory' ncurones. Nature 299:413-417. 1982.
Squirc I.R, Zola-Morgan S: The medial temporal lobc mcinory system. Science
253:1380-1386, 1991.
Stevvard O: mRNA localizalion in ncurons: a multipurposc mechanism? Neuron
18:9-12, 1997.
Winder DG, Mansuy IM, Osman M, et al: Genelic and pharmacological evidence for a
novel, intermedíale phase of long-lcrm potentiation (1-LTP) suppressed by calcincu-
rin. Cell 92:25-37, 1998.
Yin J, Tully T: CREB and the formation of long-term inemory. Curr Opin Ncurobiol
6:264-268, 1996s.
«GENES, CEREBROS
Y AUTQCONOCIMIENTO»
John M. Gldham, M.D.
El ensayo de Kandel «Genes, cerebros y auioconocimiento: aspiraciones de la

biología para un nuevo humanismo» es elocuente, integrador y visionario. Con
su característica previsión, Kandel repasa el panorama rápidamente cambiante y
el impresionante potencial de la ciencia y de la práctica de la medicina. En efecto,
basta un momento de reflexión para envidiar a los estudiantes de medicina de la
Columbia University College of Physicians and Surgcons que se están iniciando
sus carreras empujados por la inspiración de esta profecía científica.
La capacidad del nuevo conocimiento del genoma humano para llevar la
atención desde las poblaciones en riesgo a las vulnerabilidades genéticas espe
cíficas de cada individuo es excitante y cada vez más real, y sienta las bases de un
renovado e individualizado énfasis en los mecanismos protectores y en la pre
vención. Sin embargo, no conocemos si la información individualizada resultará
útil, y éste es un desafío fundamental que no debemos pasar por alto a pesar de
todo el conocimiento del que disponemos actualmente. Por ejemplo, gracias a
los estudios con poblaciones clínicas sabemos que una dieta sana y el ejercicio
regular son factores protectores para los individuos con riesgo de sufrir corona-
riopatías, que la toma estricta de los fármacos antihipcrtcnsivos y la minimiza-
ción del estrés previenen la aparición de las peligrosas crisis hipertensivas, o que
el trastorno depresivo mayor es una enfermedad grave que debería tratarse rá
pidamente mediante fármacos, que suelen ser bastante eficaces. Además, sabe-
381
mos también que muchas personas no siguen estas recomendaciones. La con

ducta humana resulta difícil de entender.
Kandel señala que entre «los diversos problemas profundos relacionados
con el estudio de la mente», es prioritaria la necesidad de comprender «la bio
logía de la conciencia», algo tan obvio y urgente que seguramente no sería moti
vo de controversia. Sin embargo, yo extendería este desafío para hacer hincapié
en la necesidad de comprender la biología de lo inconsciente y seguir avanzan
do en la comprensión de las motivaciones de la conducta humana a todos los ni
veles. Nuestros conocimientos sobre ciertas conductas autolesivas son avanza
dos, como los de la ncurobiología molecular de la adicción, pero incluso en este
caso, la adicción es una mezcla compleja de biología y de conducta. Tenemos ra
zones para esperar que los progresos en nuestro conocimiento de la genética nos
ayuden a diferenciar a los individuos con mayor riesgo genético de una con
ducta adictiva determinada, que podrán requerir una mayor atención, de aque
llos individuos que, con ayuda, tendrán más posibilidades de abandonar su adic
ción. Pero, ¿qué pasa con los patrones de conducta autolcsiva que no pueden ser
identificados por el individuo en cuestión? Por ejemplo, apostar hasta la ban
carrota cuando se es la única fuente de ingresos de una familia, perseguir una
ambición personal narcisista extrema sin pensar en los compañeros de trabajo,
elegir siempre mal las personas con quien relacionarse sin saber por qué; todas
estas conductas conducen a una creciente frustración y desconcierto e incluso,
en las personas de mayor riesgo, a la aparición de una depresión grave.
Las tres leyes de Kandel hacen hincapié en los placeres y las obligaciones
que son importantes para su audiencia de estudiantes. Sin embargo, muchas per
sonas que acuden a la consulta del psiquiatra tienen obligaciones y responsabili
dades, pero poco o ningún acceso al placer o al alivio, como los individuos que
tienen problemas como los citados con anterioridad, que crean y perpetúan su
propia infelicidad, y el gran conjunto de los que están en la pobreza o cerca de
ella, no tienen educación, o están mal preparados para mantener un equilibrio
emocional en determinados lugares del planeta. Podría ser aquí, en el dominio
de los recursos insignificantes, donde los placeres de la comida alta en grasas
triunfen sobre la autodisciplina de una dieta sana, especialmente si la prolonga
ción de la vida supone la prolongación de la miseria.
Asi, mientras la ciencia avanza a gran velocidad y conduce a la medicina a
un nuevo humanismo individualizado, no debemos olvidar que es preciso bus
car maneras de ayudar a que el mundo de cada individuo sea mejor. Si no lo ha
cemos, aumentaremos el estrés ambiental que dañará aún más la salud del indi
viduo, la misma que estamos intentando mantener y mejorar.
CAPITULO 8
GENES, CEREBROS
Y AUTOCONOCIMIENTO1
Aspiraciones de la biología para

un nuevo humanismo
Revolución en la genómica
Miembros del curso de 2001 que se gradúan, familiares y amigos de los gradua
dos. Decano Gerald Fischbach, colegas, señoras y señores: les estoy enormemen
te agradecido por haberme pedido que participe hoy en este acto, porque me da la
oportunidad de celebrar los logros académicos de esta universidad y de esta clase.
¡Tengo una gran deuda personal y científica con esta universidad! He descubierto
que esta escuela de medicina es el mejor lugar del mundo para realizar investiga
ción científica y me he beneficiado enormemente del ambiente interactivo y de
apoyo creado por la facultad y los estudiantes de la escuela. Además, a lo largo de
mis 27 años en la facultad, he disfrutado siempre enseñando a estudiantes de me
dicina, incluidos, por supuesto, los del distinguido curso que celebramos hoy. De
hecho, el libro Principios de ncurociencia, que vuestro curso ha llegado a aprender
y amar, y que es mundialmente aceptado como el libro más «pesado» y más caro de
su clase, está basado en el curso de ncurociencia que se desarrolla en esta universi
dad, para el que tuve el privilegio de participar como primer director de curso.
1 Este capítulo es una versión ligeramente modificada del discurso de graduación

del 16 de mayo de 2001, pronunciado en la Colombia Univcrsity College of Physicians
and Surgcons.
383
Así que cuando se me pregunta cuáles son mis apiraciones tras haber recibi
do el Premio Nobel en el arto 2000, mi respuesta es clara: ¡ser elegido, por el cur
so del arto 2001, para hacer el discurso de graduación en el Collcgc oí Physicians
and Surgeons de la Universidad de Columbia! ¿Que reconocimiento más signi
ficativo y satisfactorio puede imaginarse?
Ninguna celebración es más satisfactoria para esta universidad o mas inspira
dora para la comunidad intelectual mundial que una graduación. Cada gradua
ción celebra la entrada a la categoría académica de otro curso de intelectuales.
Dado que la tarea de una gran universidad no es simplemente reproducir su pro
pia imagen sino crear nuevo conocimiento, esta implícito en las responsabilida
des de la facultad la formación de intelectuales que sean mejores de lo que noso
tros somos, más sabios, más juiciosos, con una mejor moral, mejores seres hu
manos.
Dado que pensamos que vosotros sois todas estas cosas, ¿que queda por deci
ros abora que pasáis de ser nuestros estudiantes a ser nuestros iguales? ¿Con qué
os confrontareis ahora que pasáis a la próxima etapa de vuestra vida? Y, a su vez,
¿qué podemos esperar de vosotros? Permitidme poner estas cuestiones, y vues
tros 4 artos en la facultad de medicina, en una perspectiva histórica.
En los años que habéis pasado en la facultad de medicina, los 4 remarcables
años que abarcaron la transición del siglo xx al siglo xxi, se han producido tamo
el esclarecimiento del genoma humano como un mayor conocimiento de la
biología del cerebro humano. Tenemos razones de sobra para esperar que la re
volución en la gcnómica y la ncurocicncia cambiarán radicalmente la forma en
que practicamos la medicina. Y lo harán de dos maneras. En primer lugar, la me
dicina dejará de centrarse en la población para hacerlo en el individuo, su pre
disposición a la salud y a la enfermedad. En segundo lugar, por primera vez
tendremos una biología significativa y detallada de los procesos mentales hu
manos y de las enfermedades mentales. Con suerte, vuestra generación ayudará
a unificar estas dos corrientes intelectuales, la del genoma humano y la de la
neurocicncia, para materializar la aspiración de la biología de alcanzar un nuevo
humanismo, basado en parte en los conocimientos de nuestra biología. Si esta
nueva agenda humanística avanza como queremos, la revolución gcnómica y los
nuevos conocimientos sobre la naturaleza biológica de la mente no sólo mejo
rarán los cuidados médicos, sino que también cambiarán radicalmente la forma
en que nos vemos a nosotros mismos y a los demás.
La influencia de la biología en la forma en que las personas informadas pien
san sobre los demás y sobre el mundo en que viven no es en modo alguno nue
va. En la era moderna, esta influencia se hizo evidente por vez primera en 1859
con el estudio de la evolución de las especies. Darwin fue el primero en afirmar
que los seres humanos y otros animales evolucionaban gradualmente a partir
de antepasados animales bastante diferentes de ellos. También hizo hincapié en
la idea todavía más atrevida de que la fuerza que guia el cambio de la evolución
Genes, cerebros y autoconocimiento 385
no procede de los cielos, ni de un propósito consciente, sino de la selección na

tural, un proceso tic clasificación completamente mecánico basado en variacio
nes hereditarias.
Esta idea radical rompió el lazo entre la religión y la biología, un lazo basado
en la idea de que una de las principales funciones de la biología era explicar los
designios divinos, con el fin de esbozar un diseño general de la naturaleza. De
hecho, la selección natural suscitaba dudas incluso en los no creyentes, porque
resultaba ambigua como idea científica.
Para comprender las variaciones hereditarias, los científicos necesitaban co
nocer primero cómo pasa la información sobre la estructura biológica de una
generación a otra. Esta cuestión no se pudo responder hasta las primeras déca
das del siglo xx. Debemos a Gregor Mendel, primero, y a Thomas Hunt Morgan
(de nuestra propia Universidad de Columbia), después, el importante descubri
miento de que la información hereditaria necesaria para especificar la construc
ción del organismo pasa de una generación a la siguiente mediante pequeñas
estructuras biológicas que ahora llamamos genes. Cuarenta años después, Avcry.
MacCarthy y McCloud y, más larde, Waison y Crick, descubrieron que los genes
de todos los organismos vivos están sujetos a la física y la química de una única
gran molécula: el ADN. Toda la belleza y variedad de la naturaleza es resultado
de variaciones en la secuencia de bases del ADN.
En las décadas de 1960 y 1970, mejoró nuestro conocimiento de los genes
gracias a que se descifró el código genético, el alfabeto de tres letras por el que la
secuencia de bases del ADN se traduce a los aminoácidos de una proteína. Más
larde, la secucnciación del ADN nos permitió leer directamente las secuencias de
nucleótido que forman las instrucciones de cada gen. La aplicación creativa de
estos y de otros conocimientos moleculares hizo posible la ingeniería genética
y, más recientemente, la secucnciación del genoma humano.
La generación actual de médicos será la primera en cosechar los beneficios
del genoma humano y utilizarlos no sólo para dar una mejor atención a sus pa
cientes (mejores diagnósticos y tratamientos), sino también, espero, una aten
ción más individualizada, que consistirá en diagnósticos dirigidos y tratamientos
más individualizados. Efectivamente, es de esperar que esta generación haga el
cambio de una atención sanitaria impersonal a una nueva medicina personaliza
da inspirada en la biología.
¿Qué razones tenemos para creer que esto ocurrirá realmente? ¿Qué aprende
remos a partir del genoma que pueda orientarnos nuis para ver al paciente como
una persona en lugar de como un estado de enfermedad? Por supuesto, el ge
noma nos aporta una tabla periódica de la vida. Contiene la lista completa y la
estructura de todos los genes. Pero no sólo nos aporta un genoma medio espera-
ble. Además, proporciona a cada uno de nosotros un genoma propio. Con el tiem
po, nuestro genoma será parte de nuestra historia médica privada. Como con
secuencia de ello, la medicina académica contará con un catálogo de todas las
variaciones genéticas humanas que explican todas las diferencias hereditarias en
tre individuos.
Actualmente sabemos que dos individuos comparten un sorprendente 99,9%
de su secuencia de ADN. Eso significa que todas las diferencias hereditarias en
tre individuos de una especie residen solamente en un 0,1% de la secuencia. La
mayoría de las diferencias entre los genomas de dos individuos son cambios muy
pequeños, en los que una base está sustituida por otra en la secuencia de nucleó-
tidos que forman un gen. Estas modificaciones se llaman cambios de base única o
polimorfismos de nucleótido tínico.
Conocemos ya unos 3 millones de estos polimorfismos, y se identificarán
más con el tiempo. Están distribuidos a lo largo del genoma y al menos el 93%
de los genes contienen al menos uno de ellos. Por tanto, por primera vez, dis
pondremos para cada gen de todas las variaciones de secuencias polimórficas
existentes. Muchas de estas carecerán de importancia, pero algunas serán funda
mentales para comprender la enfermedad.
Estas variaciones polimórficas comunes son diferentes de las mutaciones me
nos frecuentes que provocan invariablemente enfermedades hereditarias, y que
han sido objeto de estudio de la genética médica hasta ahora. Los polimorfismos
comunes a los que tendremos pleno acceso a partir de ahora no son en sí mismos
causa de enfermedad, sino que más bien influyen en la expresión de la enfermedad.
Predicen nuestra predisposición a la enfennedad en (odas sus manifestaciones, o ¡a
protección que tenemos ante ella.
Un ejemplo de ello son las mutaciones genéticas poco frecuentes en el cromo
soma 21 que causan una forma de inicio precoz de enfermedad de Alzheimer
en las personas que poseen la mutación. En cambio, hay un polimorfismo más
frecuente que no causa la enfermedad directamente, pero el 17% de las perso
nas que poseen este polimorfismo en el que cambia una base tienen un riesgo
10 veces mayor de presentar la enfermedad de Alzheimer en la edad avanzada
respecto a los individuos que no lo tienen. Otros polimorfismos genéticos pre
disponen a las personas a varias formas de diabetes, hipertensión, cáncer y enfer
medades mentales. De hecho, la tendencia a padecer una enfermedad, por ejem
plo nuestra respuesta a las infecciones, a las consecuencias del envejecimiento e
incluso nuestra longevidad en sí misma, está influenciada por polimorfismos de
nuestros genes. Como corolario, los polimorfismos también ayudarán a expli
car que las enfermedades complejas como la hipertensión, la depresión o la en
fermedad de Alzheimer no son siempre iguales, sino que existen varios subti
pos diferentes y relacionados, cada uno de los cuales requiere su propio manejo
médico individual.
¿Qué consecuencias tendrá para la práctica de la medicina clínica el conoci
miento de estas predisposiciones y subtipos? Servirá para disminuir la incerti
dumbre en el manejo de la enfennedad. Es probable que los análisis clínicos de
ADN que muestren determinados polimorfismos genéticos en nosotros mismos
y en nuestros pacientes revelen nuestro riesgo individual a sufrir las principales

enfermedades y, por tanto, nos permitan prevenirlas mediante la dicta, la cirugía,
el ejercicio o los fármacos, años ames de que la enfermedad se manifieste. Cier
tamente. los polimorfismos genéticos explicarán la forma en que nuestros pa
cientes responden a estas intervenciones, de forma que el análisis de ADN nos
permitirá predecir respuestas individualizadas a fármacos y determinar la sus
ceptibilidad de cada persona a determinados efectos adversos. Esto permitirá a la
industria farmacéutica desarrollar nuevas dianas y nuevas herramientas para per
feccionar la especificidad de los fármacos y adaptarse a las necesidades del pa
ciente individual.
Este conocimiento de la singularidad biológica de nuestros pacientes alterara
lodos los aspectos de la medicina. Actualmente, en los recién nacidos se hace un
cribaje sólo de las enfermedades genéticas tratables, como la fenilcetonuria. Qui
zás en un futuro no tan lejano, se identificará a los niños con riesgo ele corona-
l iopatías, enfermedad de Alzheimer o esclerosis múltiple, y se les tratará para
prevenir los cambios que ocurren más tarde durante la vida. En cuanto a las
personas de mediana edad y los ancianos, será posible determinar los perfiles
de riesgo para numerosas enfermedades de inicio tardío. Es muy posible que las
personas con mayor riesgo puedan prevenir la aparición de los síntomas y la
enfermedad, al menos parcialmente, mediante intervenciones médicas.
La base biológica de la singularidad
Este nuevo énfasis en la base biológica de la singularidad, favorecida por el

genoma humano, conduce a mi segundo punto. Nuestra singularidad se refleja,
en su forma más elevada, en la singularidad de nuestra mente, que surge de la de
nuestro cerebro. Nuestra comprensión de la selección natural y la base molecu
lar de la herencia ha permitido desvelar que el ttlíimogran misterio al que se en
frenta la biología es la naturaleza de la mente humana. Éste es el último reto no
sólo para la biología, sino para toda la ciencia. Por ello, muchos de nosotros
creemos que la biología de la mente será en el siglo xxi lo que la biología del
gen significó en el siglo xx.
La biología de la mente representa el último paso en el progreso filosófico que
se inició en 1859 con los descubrimientos de Darwin sobre la evolución de la
forma corporal. Ahora, con la biología de la mente, nos confrontamos con el
hecho más radical y profundo de que los procesos mentales de los humanos tam
bién han evolucionado a partir de antepasados animales, y de que la inente no es
etérea sino que puede explicarse en términos de células nerviosas y de sus in
terconexiones.
Una razón por la que las personas tienen dificultades para alterar su visión de
la mente es que la ciencia del cerebro, como toda ciencia experimental, es actual-
mente mccanicista en sus conceptos y reduccionista en sus métodos. Nos liemos

acostumbrado a que las emociones no residen en el corazón, que es simple
mente un órgano muscular que bombea sangre a la circulación. Sin embargo, a
algunos de nosotros todavía se nos hace difícil aceptar que lo que llamamos pen
samiento sea una serie de funciones desarrolladas por el cerebro, un órgano cal
culador construido de forma maravillosamente potente no en su misterio sino
en su complejidad, por el enorme número, variedad c interacciones de sus com
ponentes, las células nerviosas. Se nos hace difícil aceptar que todos los procesos
mentales, desde nuestra acción más pública hasta nuestro pensamiento mas
privado, sean reflejo de los procesos biológicos del cerebro.
Con los modernos estudios de imagen y de biología celular del cerebro, esta
mos empezando a comprender aspectos tanto de nuestra conducta social y nues
tros pensamientos íntimos: cómo percibimos, actuamos, sentimos, aprendemos
y recordamos. ¡Y los conocimientos obtenidos hasta el momento son realmente
admirables! Por ejemplo, estos estudios demuestran que el cerebro no reprodu
ce simplemente el mundo exterior, a modo de una fotograba tridimensional, si
no que reconstruye la realidad tras analizar sus partes. Por ejemplo, al mirar una
escena, el cerebro analiza separadamente la forma de los objetos de su movi
miento, y ambos de forma separada de su color, todo ello antes de reconstruir de
nuevo la imagen completa, de acuerdo con las propias reglas cerebrales. Así, la
idea de que nuestras percepciones son precisas y directas es una ilusión. Recrea
mos en nuestro cerebro el mundo exterior en el que vivimos.
En la actualidad sabemos que ver, el mirar al mundo para reconocer una
cara o disfrutar de un paisaje, comporta un logro computacional asombroso
por parte del cerebro al que ninguna computadora puede ni siquiera acercarse.
Todas nuestras percepciones y acciones (ver, oír, oler, tocar o coger un vaso de
agua) son triunfos analíticos.
Además de crear nuestras percepciones y acciones, el cerebro nos aporta el
sentido de la conciencia, crea para nosotros un registro histórico, una concien
cia no sólo de nosotros sino del mundo que nos rodea. Entre los profundos pro
blemas relacionados con el estudio de la mente, la biología de la conciencia se
encuentra seguramente ante el más importante.
El cerebro puede alcanzar la conciencia de uno mismo y puede realizar proe
zas computacionales porque sus muchos componentes, sus células nerviosas, es
tán conectadas unas con otras de forma muy precisa. También resulta sorpren
dente saber que las conexiones entre las células no son fijas y que pueden ser
modificadas por la experiencia y el aprendizaje. La capacidad de la experiencia
para cambiar las conexiones de nuestro cerebro significa que el cerebro de cada
una de las personas de este auditorio es ligeramente diferente del resto, porque
su vida ha sido distinta. Incluso los gemelos idénticos, con genomas idénticos,
tendrán cerebros ligeramente diferentes porque habrán vivido experiencias dife
rentes.
Genes, cerebros y autoconocimiento
La individualidad de la vida mental

Es muy probable que, a lo largo de vuestra carrera profesional, la neuroima-
gen consiga resolver estas diferencias de nuestro cerebro. Dispondremos enton
ces, por vez primera, de un fundamento biológico para la individualidad de
nuestra vida mental Si eso ocurre, tendremos una nueva y potente forma de
diagnosticar trastornos de la conducta y evaluar el resultado del tratamiento,
inclusive el de la psicoterapia.
Bajo esta perspectiva, la biología de la mente representa no sólo una finalidad
científica y clínica prometedora, sino una de las principales aspiraciones para los
estudiosos de las ciencias del hombre. Toda generación de intelectuales está obli
gada a comprender el pensamiento y la acción humanas en nuevos términos.
Medicina personalizada
La vuestra es la primera generación posgenómica. Dispondréis de informa
ción adecuada tanto del genoma humano como de las ciencias cerebrales que
os permitirá estudiar la contribución de la genética a los procesos mentales
como nunca anteriormente. De hecho, sabemos que no sólo los trastornos psi
quiátricos sino la mayoría de los patrones de conducta duraderos, desde vestir
pajarita hasta ser socialmente gregario, son el resultado de la herencia en mayor
o menor grado. Por tanto, el genoma humano no sólo nos ayudará a revolucio
nar la psiquiatría y la neurología, sino que nos permitirá un mejor conocimien
to de la conducta normal, de la manera en que funcionamos tu y yo.
Por ejemplo, el análisis de los polimorfismos genéticos podría ayudar a des
cubrir cómo interaccionan los factores genéticos con el ambiente para desarro
llar nuestras capacidades intelectuales, nuestro talento matemático y musicales
y, tal vez, incluso nuestras diferentes capacidades para la creatividad, la empatia
y el autoconocimiento. Independientemente de los detalles, podemos esperar
que el genoma revele nuevas conexiones entre la genética y el ambiente que
nuestra sociedad tendrá que abordar en algún momento.
A medida que se afronten estas y otras cuestiones, la biología y la medicina
ayudarán a transformar nuestra sociedad igual que transforman nuestro cono
cimiento de los individuos de la sociedad. Por tanto, estaréis creando un mun
do en el que será importante que cada individuo comprenda correctamente estos
nuevos conocimientos de forma que la sociedad pueda aplicarlos sabiamente.
No obstante, como todo conocimiento, el conocimiento biológico es una es
pada de doble filo. Puede utilizarse con fines adecuados o con fines malévolos,
para el beneficio común o privado. En manos de personas mal informadas o mal
intencionadas, la selección natural se utilizó como darwinismo social, y la ge
nética en forma de eugenismo. Las neurociencias también han sido utilizadas
para el control y la manipulación social, y pueden serlo de nuevo.
Estas consideraciones conducen a un ultimo punto. Estamos entrando en

un nuevo mundo que está cambiando gracias a los progresos de la ciencia, la tec
nología y las ramificaciones sociales de estos avances. Sera nuestra obligación lle
gar a comprender estos progresos y evaluarlos para fomentar algunos y restrin
gir otros. Por añadidura, más allá de nuestra propia educación, deberemos asumí»
el papel de liderazgo para el que habéis sido formados para garantizai la forma
ción científica de toda la sociedad y. en particular, la formación científica de vues
tros pacientes.
Las leyes de Kandel
Permitidme concluir mis comentarios sobre la aspiración que tiene la me

dicina de lograr un nuevo humanismo enunciando tres principios que repito
con frecuencia ahora, desde mi experiencia. Creo que estos principios refle
jan algunas de mis mejores ideas y son tan importantes que me referiré a
ellos, en la modestia y la privacidad de mi propio estudio, como las tres leyes
de Kandel.
La primera ley de Kandel es que la pertenencia a una comunidad universita
ria es uno de los mas profundos placeres intelectuales de la vida. Las universida
des son las instituciones que hacen grande a la sociedad. Personas de todo el
mundo vienen a Estados Unidos para estudiar en nuestras universidades porque
el resto del mundo considera que la universidad americana es nuestro producto
nacional más remarcable. Y no sólo eso: creo firmemente que no hay nada mas
importante para nuestra sociedad, e incluso para el mundo entero, que las dos
grandes misiones de la universidad: generar ideas nuevas y formar gente joven
para que asuma responsabilidades en su sociedad.
Formar parte de una universidad garantiza que se será siempre un investiga
dor: uno de los grandes placeres de la vida. La primera ley de Kandel, como veis,
no es nada original. Quiero recordaros que la primera convocatoria de la Fa
cultad de Medicina en las colonias americanas tuvo lugar en el College of Phy-
sicians and Surgeons, cuando esta facultad otorgo el primer título honorario de
Doctor en Medicina en Estados Unidos, por sus servicios a esta facultad, a Sa
muel Bard, nuestro primer profesor de medicina. En su discurso del 16 de mayo
de 1769 (hace 232 años) el doctor Bard dijo:
No creáis, por lamo, que a partir de ahora vuestros estudios han terminado. Muy
al contrano: debéis considerar que no habéis hecho sino entrar en ellos, y a menos
que vuestra vida entera sea una continua dedicación y mejora, fracasaréis pronto en
vuestra larca (...). En una profesión, como la que habéis adoptado, en que el objeto
es algo tan importante como la vida de un hombre, sois responsables incluso de los
errores de la ignorancia, a menos que hayáis aprovechado cada oportunidad para acu
mular conocimientos.
La segunda ley de Kandcl es que la docencia en la universidad es una activi

dad particularmente gratificante. No hay nada que garantice la comprensión de
un concepto como intentar explicárselo a otros. La enseñanza asegura que uno
comprende los principales temas científicos de su época, y da una perspectiva de
cómo el pensamiento y el trabajo propio encajan en el resto de la medicina.
La tercera ley de Kandcl es que la asistencia a pacientes es, sin discusión,
nuestra responsabilidad más importante. Por eso estamos aquí. Nunca dejéis que
la atención a los pacientes pase a un lugar secundario a cualquier otra actividad
de vuestra vida profesional. El bienestar de los pacientes es el principal objetivo
de la ciencia biológica y el motor que dirige toda la empresa científica. Quiero re
cordar de nuevo la palabras de Samuel Bard en I769:
Ln vuestro comportamiento con el enfermo, recordad siempre que el objeto del

más tierno afecto es vuestro paciente o, tal vez, a las personas próximas a el. por tan
to. vuestra obligación es no sólo esforzaros en preservar su vida, sino evitar lastimar
la sensibilidad de un paciente delicado, una esposa angustiada o un niño afectuoso.
Permitid que vuestro trabajo sea humano y átenlo, interesaos en el bienestar y demos
trad vuestro recelo ante su perdida.
Como espero que aclaren estas tres leyes, a partir de ahora deberíais estar se
guros de que os eperan los mejores días de la asistencia medica y de vuestras vi
das gracias a la formación que habéis recibido en el College of Physicians and
Surgcons de la Universidad de Colombia, estamos seguros de que seréis capaces
de contribuir, mediante vuestro conocimiento y vuestras acciones, a la aparición
de un nuevo humanismo, un humanismo más racional con un mayor respeto
del genoma y una mejor comprensión de la mente humana. Estáis iniciando una
etapa excitante de vuestras vidas y de la historia de la medicina una etapa que os
dará la oportunidad de ayudar a vuestros pacientes, a vuestra universidad y a
vuestra sociedad de formas nuevas, importantes y humanizadoras. Asi que disfru
tad del futuro, y hacedle justicia.
EPÍLOGO
La psicoterapia y la sinopsis única: una revisión
¿Hacia dónele se dirige la psiquiatría? ¿Que áreas de la psiquiatría se bene

ficiarán más de los avances en biología en los años venideros? Quizás, los
avances más importantes c inmediatos surgirán de la identificación de los ge
nes que confieren vulnerabilidad a las distintas enfermedades mentales, y de la
caracterización de esos mismos genes en animales de experimentación, como
gusanos, moscas y ratones. En segundo lugar, está el desarrollo de una nueva
neuropalología de las enfermedades mentales, basada en el conocimiento de
cómo moléculas especificas en regiones específicas del cerebro se asocian a la
vulnerabilidad a sufrir tipos específicos de enfermedad mental. En tercer lugar,
está la tecnología de neuroimagen de alta resolución, que permitirá observar
los cambios anatómicos cerebrales de los pacientes antes y después del trata-
miento.
El progreso en esta dirección nos pondrá en situación de determinar qué
experiencias influyen en la predisposición genética y anatómica a las enfermeda
des. Entender la enfermedad mental en términos genéticos, anatómicos y de la
experiencia posibilitara el surgimiento de nuevos enfoques terapéuticos. Además
de mejores fármacos, podemos esperar que aparezcan mejores psicoterapias y
mejores formas de determinar qué terapias son efectivas para tipos específicos de
pacientes. Esta última cuestión me interesa desde hace algún tiempo. De hecho,
en el primer ensayo de este volumen, «Psicoterapia y la sinapsis única», insisto
en que los efectos de la psicoterapia deben explicarse, en último término, de ma
nera empírica, a túvel de neuronas individuales y sus sinapsis, del mismo modo
que se explican los efectos de los fármacos.
Si tenemos en cuenta el progreso en la comprensión biológica de los trastor
nos mentales, podemos ahora preguntarnos: ¿resulta útil todavía evaluar la psi-
393
coterapia en términos biológicos?, ¿es este un esfuerzo provechoso? En las ulti

mas tres decadas hemos desarrollado fármacos efectivos en el tratamiento de
diversos trastornos psiquiátricos (trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de
ansiedad, trastorno por estrés postraumático, depresión, trastornos bipolares, y
los síntomas positivos de la esquizofrenia), pero la experiencia ha demostrado
que el tratamiento farmacológico raramente es suficiente si es el único, ya que
algunos pacientes evolucionan mejor cuando se combinan psicoterapia y fárma
cos. y otros lo hacen razonablemente bien sólo con psicoterapia.
En su libro An unquici mitui (Una mente intranquila), Kay Jamison describe
los beneficios de ambos tipos de tratamiento. El litio le evitó los episodios de
exaltación y los ingresos en el hospital, y le salvó la vida porque impidió que se
suicidara, de modo que pudo aisistir a psicoterapia. Kay Jamison escribe: «Inex
plicablemente, la psicoterapia cura, da cierto sentido a la confusión, frena los
pensamientos y sentimientos de terror, devuelve un poco de control y esperan
za. y permite aprender algo de todo ello. Las pildoras no pueden aliviar, no ali
vian, el retorno a la realidad» (jamison 1996, pág. 89).
La psicoterapia no sólo ha contribuido al tratamiento de las enfermedades
mentales, también nos ha proporcionado una herramienta para examinar el fun
cionamiento de la mente, eliminando las capas superficiales de la acción y dejan
do al descubierto los motivos profundos. Hasta hace muy poco disponíamos de
pocas herramientas independientes y fiables de evaluar las ideas psicodinámicas,
o de valorar la eficacia relativa de un enfoque terapéutico respecto a otro. Y esto
es exactamente lo que la ncuroimagen puede ofrecernos: un método que desve
la tanto la dinámica mental como el funcionamiento del cerebro vivo. Si cuan
do Ereud escribió «Proyecto para una psicología científica», en 1894, hubiera te
nido a su alcance las técnicas de imagen, seguramente hubiera dirigido el psico
análisis en una dirección muy diferente, aunque siempre en estrecha relación
con la biología, como él mismo describió en el citado ensayo. En este sentido, in
vestigar la mente combinando la obtención de imágenes cerebrales con la psi
coterapia, es decir, en sentido descendente, es consistente con el programa
científico concebido por Ereud para el psicoanálisis y supone su continuación.
En realidad, podría decirse que las técnicas clínicas de imagen tienen aún ma
yor importancia para la psiquiatría que para la neurología. Las limitaciones de
los modelos animales han sido un obstáculo para entender la enfermedad men
tal. ya que la mayoría de enfermedades mentales afectan a funciones que parecen
ser únicamente humanas, como el lenguaje, el pensamiento abstracto y las inte
racciones sociales complejas. Todavía no podemos establecer un modelo, por
tanto, para una serie de hechos críticos de la enfermedad mental, que sólo pue
den estudiarse convenientemente en seres humanos. La psicoterapia funciona
supuestamente mediante la creación de un ambiente favorable en el cual las per
sonas aprenden a cambiar. Si los cambios que se consiguen se mantienen en el
uempo. es razonable concluir que la psicoterapia produce cambios estructurales
“lOSsi0; • 395
en el cerebro, igual que otras formas de aprendizaje. De hecho, podemos ver las
consecuencias de la intervención psicotcrapéutica en algunos trastornos a par
tir de imágenes del cerebro de las personas afectadas obtenidas antes y después
de la terapia.
En estudios preliminares de imagen se ha observado que el trastorno obsesivo-
compulsivo se asocia con un incremento del metabolismo en el núcleo caudado.
Schwariz y sus colaboradores, de la Universidad de California (Los Angeles),
han descrito cómo puede invertirse este aumento del metabolismo en el núcleo
caudado, tanto aplicando una forma de psicoterapia llamada terapia de exposi
ción como administrando inhibidores selectivos de la recaptación de scrolonina
(Schwariz y cois.. 1996). Además, los estudios de imagen de la depresión mues
tran con frecuencia una disminución en la actividad basal de la región dorsolate-
ral de la corteza prefrontal y un aumento de la actividad en la región vcntrolate-
ral. dos procesos anómalos que la psicoterapia y los fármacos invierten parcial
mente, si bien en este caso los diferentes tratamientos afectan diferencialmentc
loci anatómicamente distintos del cerebro (para una revisión, v. Etkin y cois.,
2005).
Ahora estamos en situación de describir con rigor los cambios metabólicos
que se producen en el cerebro como consecuencia del tratamiento farmacológi
co y de la psicoterapia. Más aun. lo cierto es que actualmente se aplican distin
tas psicoterapias y que puede ser factible diferenciarlas según los cambios que
producen en el cerebro. Esto podría llevarnos a constatar que todas las psico
terapias efectivas operan a través de mecanismos anatómicos comunes, o por el
contrario desvelar que sus objetivos se alcanzan a través de procesos clara
mente diferenciados. Las psicoterapias efectivas pueden tener efectos secunda
rios adversos, como los fármacos, de modo que describirlas en términos de
evidencia empírica, como se ha hecho con los tratamientos farmacológicos, po
dría contribuir a maximizar la seguridad y efectividad de este tipo de tratamien
tos. Los estudios empíricos también ayudarían a predecir los resultados de in
tervenciones terapéuticas concretas y a dirigir a los pacientes hacia los trata
mientos más apropiados.
Cada vez se hace más patente que el enfoque biológico de la psiquiatría nos
permitirá alcanzar un conocimiento más profundo del comportamiento huma
no. Por ejemplo, hoy día se aplican ya planteamientos experimentales que pue
den distinguir los procesos mentales conscientes de los inconscientes. Estos
planteamientos y perspectivas no se limitan al inconsciente implícito, también
exploran el inconsciente dinámico y preconsciente, por ejemplo comparando los
patrones de activación cerebral generados por estados perceptivos inconscientes
y conscientes (como la percepción del temor) c identificando las regiones del ce
rebro implicadas en cada estado.
Finalmente, la biología puede perfilar y mejorar la doble contribución de la
psiquiatría a la medicina moderna: su capacidad de desarrollar tratamientos
farmacológicos efectivos basados en la neurocicncia y su capacidad para escu

char y aprender de los pacientes. Debemos combinar estas dos modalidades de
tratamiento de manera objetiva y al mismo tiempo efectiva y. si lo consegui
mos, habremos unido el rcduccionismo radical, que guía la biología, con el ob
jetivo humanístico que impulsa la psiquiatría, que es comprender la mente hu
mana.
Medio siglo después de que yo dejara el psicoanálisis porque no se ocupaba
de la biología, la ciencia ha progresado hasta el punto de que existe ya una bio
logía rudimentaria de la mente. La meta para la próxima década es doble: en
primer lugar, debemos establecer por que mecanismos algunas combinaciones
específicas de genes alteran la anatomía cerebral y con ello aumentan la vulne
rabilidad a experiencias sociales y ambientales específicas y, por tanto, dan lu
gar a la enfermedad mental; en segundo lugar, deberemos concretar como fár
macos y psicoterapia pueden actuar de forma complementaria en el tratamien
to de las alteraciones mentales. Al abordar esta doble tarea doble, la biología
cumplirá su objetivo de atender algunos de los problemas que atrajeron a tan
tos profesionales de mi generación hacia la psiquiatría y el psicoanálisis. Con
esta agenda, además, la nueva biología de la mente asumirá su papel de puente
natural entre la humanística, que se ocupa de la naturaleza de la existencia hu
mana, y las ciencias naturales, que se ocupan de la naturaleza del mundo físico.
En el próximo medio siglo, las universidades importantes serán juzgadas por el
éxito con que tiendan ese puente y por su mayor o menor contribución a la
comprensión de la mente humana. Esperemos que la psiquiatría y el psicoaná
lisis contribuyan de manera importante a este esfuerzo histórico por entender
la mente en términos biológicos; si ejercen bien su papel, ambas disciplinas
atraerán nuevamente a los mejores y a los más brillantes de las generaciones ve
nideras.
Agradecimientos
Mi laboratorio recibe financiación del Howard Hughes Medical Institute, el

Ered Kavli Instituto for Brain Science, el Licber Cerner for Schizophrenia Rese
arch, la Mathcrs Foundation y el National Instituto of Mental Health. Muchos de
los comentarios sobre la introducción y el epilogo que han formulado Amit Et-
kin, Mariannc Goldberger, Christophcr Kellcndonk, Henry Numberg, Jonathan
Polan y Eleanor Simpson me han sido de gran ayuda. Agradezco también a Ho
ward Beckman y Blair Burns Poner sus consejos sobre cuestiones editoriales. Fi
nalmente, agradezco al Dr. Roben Hales, editor jefe, y a Julia Bozzolo, mi edito
ra en la American Psychiatric Publishing, !nc., su concienzuda contribución a
la versión definitiva de este libro.
397
Bibliografía
Eikin A. Pillcnger CJ. Kaiulcl F.R Biology in thc scrvicc oí psycholhcrapy, en The Ame
rican Psychiatnc Publishing Tcxtbook oí Persotialiiy Disorders. Eduado por Oldham
JM. Skodol AI:. Bender l)S Washington. DC. American Psychiatric Publishing. Inc.
2005, pp 669-682
Jamison K: An Unquiel Mmd. New York. Vintage Books. 1996
Schwartz JM. Stocssel PW. Baxter LR Jr. et al: Systcmatic changcs in cerebral glucosc
metabolic rale aíter successful behavior modification treatment of obscssive-com-
pulsivc dtsorder Arch Cien Psychiairy 53: 109-1 13. 1996
ÍNDICE ALFABÉTICO
DE MATERIAS
Las páginas en negrita indican figuras o tablas
A AF (factor de activación), 359, 360

Agnihotri, Naveen, 372
Abel, Ted. 369, 371 Agnosias. 281
Abuso o negligencia de menores, 84 Agorafobia, 115, 117
Ace ti Ico lina (ACh). 169, 174, 184, 222, Agranoff, Bernard, 367
224, 226,236-237 Agrina, 267
- liberación cuántica de terminales Aguayo, Albcrt, 269
prcsinápticas. 231-232 Albcrini, Cristina, 360
- lugares de unión para, 175 Albright, Thomas, 211-326
Acetilcolinesterasa (AChE), 174, 184, Aldrich. Richard, 221
236 Alien, L. S., 96
ACh. V. Acetilcolina Allman, John, 281
AChE. V Acetilcolinesterasa Almacenamiento de memoria,
AChR. Receptor de acetilcolina 349-375
Acido araquidonico, metabolitos, 230 ------ conservación en todas las
Ácido Y-amínobutírico (GABA), especies, 346
receptores, 222-225, 226 ------ en Aplysia, 353-357, 352, 354
ACTH (hormona adrenocorlicoiropa), ------ especificidad sináptica de
88, 184, 186 facilitación a largo
Adenilato ciclasa, 142, 157, 197, 203 plazo, 361-346, 362
Adenosin-trifosfato (ATP), 225 -------------------largo plazo, regulación
ADN, 170, 326, 385. V también Genes mediante
- complementario (ADNc), 171 ncurotransmisor de
-estructura, 147, 168 síntesis de proteínas
- función plantilla de. 44-46 locales, 364, 365
- mutaciones, 44, 49, 147-148, 150, ----- facilitación presináptica, 1, 21,
386 22-23, 116, 358-360
- pruebas clínicas, 386, 387 ------ fases, 356-357
- recombinante, 170, 172, 252 ------ mecanismos, 237-240
- secuenciación, 30, 170, 385 ------ memoria a corlo y largo plazo,
Adrián, Edgar, 218, 273 biología molecular, 357-361
399
400 Indice alfabético de materias
Almacenamiento de memoria, memoria a Ansiedad crónica, explicación molecular

corto y largo plazo, para, 141-144, 143
biología molecular, - expresión génica alterada, 140 148,
transcripción 150, 152
mediada por - frente a ansiedad señal, I 29-1 30
CREB-1,360 - modelo molecular, 148-149, 154
restricciones - de anticipación, V Ansiedad señal
inhibidoras. 361 (anticipatoria)
---------explícita, 367-372 - separación, 8ó-88. 1 18 \: (<mibic>i
----------- atención. 372 Respuesta a la separación
----------- calcineurina como regulador ------ en roedores, 86. -90
negativo de, 366, 372 - disnea y, 117
----------- potenciación a largo plazo en - mecanismos subyacentes a la filogenia,
hipocampo, 88, 239-243, 130-132
241, 366, 368-372 - modclo/s animales, 116-117. 1 20-122,
------ perspectiva reduccionista, 350-351 127-132
------ teorías alternativas, 356-357 ------ Apiy si a californita. 1 34-156
------ vías de señalización. 373 - de genética molecular para el
------ visión general, 373-374 mantenimiento de, 148-149, 154
Alucinaciones, 316 - naturaleza subjetiva, 1 34
Aminoácido aromático L-dccarboxilasa, - neurótica, 84
182 - patológica, 116-1 17
Amnesia infantil, 86 - por castración. 1 17
Amnesia, V Memoria, pérdida - trauma de nacimiento, I 18
Amor, ncurobiología del, 31 -real (automática), 125
AMP cíclico (AMPc), 21, 141-142, 143, -señal (anticipatoria), 82, 84, 116,
144, 149-150. 152-153, 154, 179. 121-122, 126, 130
230-231.239, 357-360, 359, 364, 365 ------ aprendida, 126, 128-1 30. 128
AMPc. \' AMP cíclico ------ como respuesta a estímulos,
Análisis de ligamiento, 31 126-1 28
Andcrson, C. R., 174 ------ componentes moleculares
Ansiedad adaptativa. 116 compartidos con ansiedad
- adquirida. I 25. 1 26 crónica. 154-156. 155
- ante un estraño, 117 ------ en adaptación biológica, 1 29
-aprendida. 120, 126. 128, 129-130 ---------Aplysia, 134-135, 1 35
- clínica, síndromes, 125-127 ------ frente a ansiedad crónica, 129-130
- concepto freudiano, 1 15. 117. 125-127, ------ modelo/s animales, 116. 121-122,
137-138. 138 127-132, 134-135
- crisis de pánico, 115, 117-118, 126 ---------molecular, 156-157
-crónica. 115-117. 121, 125-127 ------ perspectiva conductista frente a
- como sensibilización a largo plazo, freudiana, 137-138, 138
129 ------ sustitución de estímulos, 137
— componentes moleculares ------ tratamiento farmacológico, 126
compartidos con ansiedad - unión insegura y, 85
anticipatoria, 154-156, 155 Anticuerpos, diversidad, 196
— correlatos morfológicos, 144-146, Anticuerpos monoclonalcs, 170, 172
145-146 - detección de heterogeneidad
— en Aplysia, 134-135, 135 molecular con, 200-201
índice alfabético de materias 401
Anticuerpos monoclonales (rente a la Aplysui califomica. aprendizaje y memoria,

proliferación de excrecencia biología molecular
neurítica, 192 del almacenamiento
---------subumdailcs de receptor de de memoria,
acetilcolina, 176 357-361. 359
— para bloquear la proliferación de ------------------------ memoria,
neuritas, 102 transcripción
Antidepresivos tricíclicos, 113 mediada por CREB-
— para crisis de pánico, 120 1, 360
Antidisciplinas, 7-8 ------------------------ memoria, fuerzas de
Antipsicolicos, 2-3. 113 inhibición, 361
Aparato de Golgi, 182 ----------- especificidad sináptica de
ApCTEBP (protema de unión al facilitación a largo plazo.
potcnciador de secuencia CAAT). 360 361-346, 362
Apfysiíi cahjonuca, 1, 18, 18, 53, 116, ----------- fases de almacenamiento, 353.
120-122, 1 34-146, 154-155 355
— ansiedad anticipatona y crónica, ----------- potenciación a largo plazo en
134-156 hipocampo. 368
-------------- componentes moleculares — canales de potasio, 179
compartidos, 154-156, 155 — numero de células nerviosas. 351, 353
-------------- condicionamiento, 139, 139 — peptidos, 186
-------------- correlatos morfológicos de — receptores de acetilcolina, 178
ansiedad crónica, 145-146, — reflejo de retirada de branquia en
145-146 sensibilización, 135,
-------------- explicación molecular de 136, 136, 139-141, 140,
ansiedad crónica, 141-144, 146,352,353-357
143 ------------------- circuitos neuronales,
-------------- facilitación presináptica y, 356-357, 354
140-141, 142 ------------------- mecanismos moleculares,
-------------- modelo molecular de ansiedad 358,359
anticipaloria, 156-157 — ventajas de estudios con, 351-353
----------------------mantenimiento de Apohpoproteína E-4 en enfermedad de
ansiedad. 149, 154 Alzheimer, 248
-------------- patrón de efectos creados, 137 Apoptosis, 256
-------------- protocolos experimentales de APP (proteína precursora de (3-amiloidc)
condicionamiento y en enfermedad de Alzheimer, 247
sensibilización, 134-139, Aprendizaje, 2, 8. V. también Memoria en
135-136 adaptación a presión evolutiva
-------------- respuestas de animales — alteraciones de expresión gcnica. 41,
condicionados y 45-46,49-51,98, 118, 147
sensibilizados tras ----------- estudios en animales, 53
entrenamiento, 135-137, ------------mantenimiento en alteraciones
137 estructurales en circuitos
-------------- sensibilización y. 139-140, neuronales. 53-54, 54
140,352 — a partir de la experiencia, 16
— aprendizaje y memoria, 203-204, — apetitivo, 83. 129
210, 238-240, 345-347, 351-357, -asociativo, 79-80, 117, 126. 131
352 — aversivo, 116, 128, 129
Aprendizaje, cambios de conducta Atención sensorial en síndrome de

inducidos por psicoterapia. 41 inatención, 311, 312
- clásico, condicionamiento, 79-80 - focal frente a ambiente, 310. 324
- condicionamiento operante. 37 - orígenes del estudio moderno de,
- cultural, evolución, 46 307-308
- de ansiedad y miedo . 120, 1 26, 128 - redes cerebrales relacionadas con.
- definición, 15, 203 310.312,313
- efectos en conexiones ncuronales, 1-2, ATP (adenosin-lrifosfato), 225
18-21, 23. 49, 346, 356-357. 360-364 Autismo, 10,30.85
- en adultos, 15-23 Automuiilación, 10
- Aplysia, 203-204, 210, 238-240, Axclrod, Julius, 114, 23b
345-347. 351-357, 352 Axoncs, 214-215
- Drosophila, 203-204, 240 - crecimiento y guia, 189-190, 256, 259
-habituación, 1-2, 17-19 - era molecular de, 259-261.263
- neurobiología, 203-204 - hipótesis de quimioafinidad. 257
- perceptivo, 301-303 resonancia, 257
- perspectiva reduccionista, 350. 351, - regeneración. 269
373
- productos génicos relacionados, 121 B
-sensibilización. 1. 18-23, 352-353,
355-356 Bach, Johann Sebastian, 97
- transmisión sináptica, 1-2, 18-21,23, Bachrach, H. M., 103
49,346 Bactenorrodopsina, 177, 202, 243
Armstrong, Clay, 219, 221,227 Baddeley, Alan, 91
ARN. 30 Bailey, Craig, 204, 360
- mensajero (ARNin), 44, 51. 147-148, Barad, Mark, 369
168 Barbacid. Mariano. 254
------en el cerebro, 194, 195 Bard. Samuel, 390-391
------poliadenilado, 194 Barde. Yves, 254
- polimerasa, 44. 45 Barlow. Horace, 282, 284. 295, 297-298
Asociación libre, 69, 78-80 Barondes, Sam, 367
Atención, 31. 305, 307-313, 325 Bartsch, Dusan, 360-361
- en almacenamiento de memoria Base biológica de la individulidad, 387-388
explícita, 372 Bate, Michael. 258
- enfermedad de Alzheimer, 311 Bcnnetl, Michael, 224
- síndrome de negliencia, 311,312 Benzer, Scymour, 169
- focal frente a ambiente, 310, 324 Benzodiazepinas, 113
- orígenes de estudios modernos sobre, - para ansiedad, 126
307-308 |l-bloqueantcs para ansiedad
- redes cerebrales implicadas, 310. 312, anticipaioria, 126
313 Bctz. Hcinrich, 224
- selectiva, 308 Biología de sistemas, 30
- sensorial, 306-313 - molecular, fundamento/s. 168-172
- áreas alteradas por desviación de ------de la enfermedad, 245-248
atención, 308-310, 309 ------del almacenamiento de memoria,
------ visuales alteradas por cambio de, 349-375
308-310. 309 ------de metapsicologia, 123-158
----en enfermedad de Alzheimer, 31 1 ------neurobiología y, 167-205
Biscxualidad, 92 Canales de calcio, selectividad iónica, 179

Bisiach, E , 315 ------topología de membrana, 225, 226
Bleuler, Eugen, 36 — cloruro, 173, 178
Bliss, Tim, 240, 368, 372 --potasio. 173, 177-181,219. 225. 227,
Boring, E. G., 70 229-230
Boston Proccss of Changc Study Group, ------activados por calcio, 174
76, 98 ------caracterización, 180-181
Bourtchouladze, Rusiko, 369 ------clonación, 225
Bowlby, John, 86, 118 -----diferidos, 173, 358
Brenmer, J. D., 90 ------efectos del AMPc, 358, 359
Brenncr, C.. 78 ------en ansiedad crónica, 141-144. 143,
Brenner, Sidney, 169 149
Broadbent, Donald, 307-308, 310 — estructura, 225. 227, 228-229, 230
Broca, Paul, 58, 212 — filtro de selectividad, 221, 227, 229
Brodmann, Korbinian, 272 — primeros, 174, 180
Brunclli, Marcello, 358 — rectificadores de entrada, 227, 228,
Buie, Dan, 38 230
Burns. B. Deslisle. 238 ------tipo S, 358
Byrnc, John, 356, 358 --sodio, 171, 173-174, 177-180, 187,
219.221
------biología molecular, 179-180
------cerrados abiertos e inactivados,
C 179.219.221
------clonación. 225
Cadherinas, 260. 265-266 ------en ansiedad crónica, 141
Caenorhabditis degems, cadherinas en, ------mutaciones en canalopatías, 247
260 ------selectividad iónica. 178-179, 219
— crecimiento axómeo, 259-260 ------subunidades, 179-180. 225, 226
— linaje celular, 188-189 - iónicos y proteínas de canal, 172-181,
— muerte celular, 256 219, 221,223, 244
— neurogénesis, 253 -------------canales de calcio, 164-165,
Calcineurina, efectos en la memoria, 178-181
366, 372 ------------------cloruro, 173. 178
Calcitonina, 195 ------------------fuga. 173
Callaway, Edward, 299-300 ------------------potasio, 173. 177-181,
Camardo, Joscph, 144,358 219, 225.227.229-230
Campbell, Kevin, 245 ------------------sodio. 171, 173-174,
Canales de calcio, 164-165, 178-181 177-180,187,219.221
------ansiedad de anticipación, 156-157 ------------- conductancia, 223
------clonación, 225 ------------- dependientes de ligando. 173,
------dependientes de voltaje, 173, 181 222, 224-225, 226
------efectos del AMPc, 358, 359 -------------------- clonación, 225
------en ansiedad crónica, 141 -------------------- en procariotas, 229-230
-------- habituación y sensibilización, 19, -------------------- superfamilias, 225
21.23 ------------------ voltaje, 173, 221, 226
------liberación de netirotranstnisores en -------------------- clonación, 225. 227
terminales presinápticas, 232, -------------------- técnica de voltage-damp
236 para estudio, 221-222
Canales iónicos y proteínas de canal, Cerebro, mapa citoarquitectónico de

dependientes frente a no Brodmann, 272
depedientes, 173 - modelos dinámicos de actividad
--------------efectos del AMPc, 358, 359 ncuronal, 31
--------------en canalopatias, 247 - proccsammelo de ARNm. 194-195
--------------estructura, 223, 244 - procesos mentales que reflejan
--------------filtro de selectividad, 178-179, funciones cerebrales, 42-46, 388
219.227,229-230 - redes relacionadas con la atención, 310,
--------------receptor de acctilcolina, 312,313
174-178 - regiones de Broca, 58. 212
segundos mensajeros en - sistema cortico-estriado-talamico en
regulación de, 231 trastorno obsesivo-compulsivo. 55
Canalopatias, 247 - técnicas de estudio de mareaje celular,
Capecchi, Mario, 367 273
Carcw, Thomas, 134, 353, 356-357 - trastornos psiquiátricos y anomalías
Carlsson, Arvid, 114 anatómicas, 24-25, 50
Cartografía del haplotipo, 30-31 - unión de circuitos ncuronales,
Casadio, Andrea, 363 187-194, 249-271
Caspasas, 256 Chandlcr, Knox, 221
Castcllucci. V. F, 140, 144, 357-358 Changcux, Jean-Pierre, 169, 224
Cataratas congénitas, 11 Chcn, Mary, 204, 360
Catccolaminas, 87 Ciencia cognitiva, 32. 40
-síntesis, 182-183 Citoestructura, 272
Catlcrall, William, 224 Clozapina,3
Causalidad psicológica, 82, 84 Clyman. Robert, 76
Cedar, Howard, 357 Codones. 147
Células de Purkinjc, 198 Cognición. 29
- ganglionares de retina. 285, 287 - corteza cingulada anterior dorsal,
Cerebro. V. también estructuras cerebrales 321-322
especificas - emoción y, 323
- árca/s del lenguaje, 58. 212 Cohén, Stanley. 254
- - de memoria. 59. 74-75, 75, 88. 239 Colé. Kcnneth. 218. 221,221
- cambios estructurales inducidos por Colina acctiltransferasa, 184
psicoterapia, 3, 64. 96-98, 395 Colhngridge, Graham, 240
-complejidad macromolecular, 193-201 Complejo de Edipo, 86
- corteza cingulada anterior dorsal en Consciencia, 31, 70, 306-326, 395
cognición, 321-322 - aspectos subjetivos, 326
-------------- control ejecutivo, 320-322 - conocimiento del mundo sensorial, 306
--------- ventral y emoción, 322-323 y imaginación, 306, 313-318
- somatosensorial, 53-54, 54 - enfoques reduccionista y holístico, 306
- de músicos, 96-98, 97 -estudio futuro, 323-324
- definición de tipos celulares, 198-200 - visión, 298-299
- dimorfismo sexual, 95-96 - voluntad, 306, 318-324
- en enfermedad de Alzheimer, 247 Condicionamiento apetitivo, 83, 129
- expresión génica en, 30, 194 - asociativo, 79-80, 116. 132
- mantenimiento de alteraciones -aversivo, 116, 128, 129
adquiridas en la expresión génica, -clásico, 79-80, 128-129, 132, 204.
53-54, 54 V. también Aprendizaje
Indice alfabético de materias 405
Condicionamiento clásico apetitivo, 83, Conexiones sinópticas, privación sensorial,

129 1,8-15. 13-14, 16,24, 50
--avcrsivo, 116, 128-129 — procesamiento de información y
- condicionamiento tardío, 80-81,81 patrones, 272-273
- contigüidad y contingencia. 132 — propiedades plásticas. 237-243
--de huella, 81-82, 81,92 — psicoterapia, 24
- dctcnninismo psíquico, 79-80 — unión, 249-271. V también
- en Aplysia, 135-137, 135-136 Ensamblaje de circuitos neuronalcs
- - estímulos condicionados y no Confianza, unión segura y, 85
condicionados, 128-129 Conflictos inconscientes, 76
- - fuerza, 80 Conocimiento del mundo sensonal,
- defensivo, 83 atención orientada a estímulos
-de huella, 81-82.81,92 sensoriales, 306, 307-313. V. también
-del miedo, 82,84, 121-122 Atención sensorial
- en Aplysia, 135, 135-136 Cooke, Jonathan. 251
- operante, 37 Cooper, Arnold M.. 63-66, 100, 103
- tardío, 80. 81 Corteza cingulada anterior, 323-324
Conducta. 29 ------ dorsal en cognición y control
- adictiva, 382 ejecutivo, 320-322
- autolcsiva, 382 ------ ventral en emoción, 322-323
- biología, 124-125 — en esquizofrenia, 323
- control voluntario, 318 respuesta de miedo, 83
- definición, 133 ------ trastorno por déficit de atención,
- eíccto/s de genes en, 41,46-49 323
lesiones cerebrales en, 42 — prefrontal en respuesta al miedo, 83
- estudios con gemelos, 46-47 — inconsciencia, prcconscientc
- objetivos, 273-274 inconsciente, 91-92
- guía visual, 304-306 CREB-1 (cAMP response elemcní biiuling
- modificación de expresión génica, 41, protein-l), 239-240, 359, 360-361.
49-51 365-366, 368. 373
- sexual, 94 CREB-2 (cAMP response clcment binding
Conductismo, 58, 124, 132-133 prolein-2), 239-240, 359, 361, 366
Conexiones sinópticas, 5-24, 29, CRF (factor liberador de corticotropina),
214-215 186
- aprendizaje, 1-2, 17-21,23,49,346, — en depresión, 90-91
356-364 — experiencias vitales tempranas y
------ especificidad sinóptica de expresión génica, 88
facilitación a largo plazo, Crack. Francis. 168, 311.385
361-346,362 Crisis de pánico, 115, 117-118, 126
------ habituación, 17-19, 18, 20, 23, 53 Cromosoma X, 94
------ potenciación a largo plazo, 368 -Y, 94
------ sensibilización, 21 -23, 22-23 Curtís, Howard, 218, 221
- efectos del aprendizaje en, 237
- eficacia a largo plazo, 24
- en ansiedad crónica. 144-146 D
trastornos psiquiátricos. 24, 148
- - especificidad de conexión, 237, 249 Dahl, Hartvig, 70
- formación, 188 Dale, Hcnry, 218, 222
406 índice alfabético de materias
Darwin, Charles, 46, 121, 126, 204, 384, Dctwilcr, Samuel, 253
387, 390 Diacilgliccrol, 230
Darv inismo social, 43, 389 Dickinson, A . 131
Dash, Pramod. 360 Dimorfismo sexual, 95, 96
Dav. M , 38 Disnea, 117, 118
DBH (dopamina (J-hidroxilasaJ, 183 Distrofia ele Beckcr. 2-15
De Camilla, Pictro, 233 - muscular de Duchcnne, 2-15
Desafereniización, 302-303 Distrofina, 2-15
— selectiva, 302 Distroglucoproteína. complejo, 2-15
Deitcrs, Otto, 214-215 Diversidad ncuronal, 196*198. 249-252
del Castillo, José, 231 Doctrina ncuronal. 214-215, 273, 295
Dclbrúck, Max. 168 Dopamina, 30, 357
Demencia, 24, 50. V también Enfermedad -síntesis, 182
de Alzhcimcr - P-hidroxtlasa (DBH). 183
Dendritas, 214-215, 364 Dostrovsky. John, 369
Dennos, W, 10 Drosophita, 164, 168, 170, 177. 180,201,
Depresión. 36. 117, 325, 381-382 204,351
Depresión anaclílica. 9 - aprendizaje y memoria, 203-204. 240
— como trastorno funcional, 24, 50 - cadherirías, 260
— eje hipotálamo-htpósfiso-suprarrcnal, 90 -desarrollo del sistema nervioso, 190
— experiencias vitales tempranas, 84, 88-90 - elemento P, 180
— farmacoicrapia para, 40. 65, 394 - genes de control del desarrollo
— genética, 40, 147-148 embrionario corporal, 252-253
— neuroimagen en, 51,395 - patrones de proyección axónica, 259
— vulnerabilidad heredada, 84, 147 - shaltci; muíame, 180
Desarrollo gonadal, 94 Dualidad terapéutica, 2-3
— infantil, «entorno promedio espcrablc»,
9. 85
— estudios de A. Frcud, 85 E
psicoanalílicos, 68-69
— experiencias tempranas y Ecclesjohn C., 217, 222
predisposición a psicopatología, Eckstein-Schlossmann, E., 9
84-91 Edelman, Gcrald. 259. 299
— interacción madre-hijo, 85 Edelson, Marshall, 71-72
— periodo crítico, 85-86 EFla (factor de elongación la), 359
— privación y, 1,8-13, 15 Efecto Stroop, 320, 322-323
— psicosexual, 92-93 Efrinas, 260, 262
— regulación emocional, 322 Ego, 76, 92
— social, 322 - psicología, 63
— moral, 77 Eichenbaum, H., 82
— psicosexual. 92-93 Eisenberg, León, 118
Descartes, Rene, 208-209 Eissler, Kurt, 70
Dcsimone. Robcrl, 309 Eje hipotálamo-hipófiso-suprarrcnal
Despolarizactón, 173 (HHS), activación inducida por
Determinismo psíquico, 68, 73-74, 78-82 estrés, 87-88
— definición, 78 ------ en crisis de pánico, 118
— del condicionamiento clásico, 79-80 --------- depresión, 90
— en psicopatología, 78-79 ELA (esclerosis lateral amiotrófica), 246
Elcmentismo, 292 Ensamblaje de circuitos neuronales.

Ellis, Havclock, 92 neurotrofinas, 193, 254, 255
Emoción, codificación, 31 ---------pasos. 249
- cognición. 323 -------- proteoglucanos de la matriz
- control voluntario. 322 extracclular, 192, 260
- corteza angulada anterior ventral, -------- selección y pcrfccionamiento de
322-323 conexiones neuronales. 261-267
- regulación en niños. 322 -------- señalización inductiva, expresión
Empalia. 38-39. 65 génica y control de la identidad
linfcrmcdad/es arterial coronaria, 381 neuronal, 250-253
- de ALzhcimcr, 2, 32. 50, 247, 325 «Entorno promedio espcrablc», 9, 85
------apolipoproteina E-4, 248 Entrenamiento profesional en
------atención, 311 neurociencia, 3, 56-57
------polimorfismo genético y riesgo. 386 ------psicoanálisis, 7, 103-104
- Huntington, 49, 245-246 - orientación biológica. 56-58
- Lou Gehng, 246 - - psiquiátrico, 3, 29, 32-33, 35-40
- Parkinson, 32, 246 Epilepsia, 247
- mental orgánica, 24. 49-50 Epinefrina, 183
- psícosomáücas, 36 Ericsson, Eric. 73
Enfoque reduccionista, 345, 347 Esdicric/tiíi coli, 168-169, 171
- - de la consciencia. 306 Esclerosis lateral antioirófica (ELA). 246
- del aprendizaje y la memoria. 350-351, Esquizofrenia, 32. 36. 38. 325
373 - como trastorno funcional. 24, 50
------señalización en células nerviosas, - corteza cingulada anterior en, 323
193-194. 209-210, 212-213, - estudios con gemelos, 47-48
243-244. 292 - farmacoterapia. 394
Ensamblaje de circuitos neuronales, -genética. 40, 47-49. 147-148, 323
187-194, 249-271. V también - imágenes patológicas, 316
Conexiones sinápticas - incidencia, 48
-------- aprendizaje y alteraciones - neuroimagen. 51
estructurales en, 53-54, 54 -susceptibilidad hereditaria, 51, 147
-------- control de supervivencia Estigmatizando de enfermedad mental.
neuronal, 253-254, 255, 256 37
-------- crecimiento axónico y conexiones Estimulo/s aversivos, 129
selectivas, 189-190, -condicionados, 128-129, 132, 136-137
237,249,256-259, 258 - condicionamiento clásico. 79-80,
-------------------- era molecular, 259-261, 128-129
262 -habituación, 17-19
-------------------- hipótesis de - no condicionado (rcforzamicnto),
quimioafinidad, 257 128-129, 132
------------------------ resonancia, 257 ------ tipos de aprendizaje a partir de, 129
-------- en hipocampo, 216 - respuesta de ansiedad, 126-128
-------- enfermedad neurológica, 269-270 -sensibilización. 21-23. 355. V también
-------- estudios futuros, 268-271 Sensibilización
-------- función, 270-271 - sensoriales, orientación de la atención.
-------- linaje celular, 188-189 306-313. V también Atención
-------- moléculas de adhesión neuronal, sensorial
190-192, 259-260 - visual, orientación, 310, 312, 313
Estrógcnos, 94 Facilitación prcsináptica en Aplysui,

Estructura neuronal, 214-215 140-144, 142-143
Estudios de conducta con gemelos, 46-47 — scrotonina, 21, 141-142, I 57, 239,
— - esquizofrenia con gemelos, 47-48 358-360, 359
— Harlow con monos, 10 Factor/es de activación (AF), 359, 360
— homosexualidad con gemelos, 96 — crecimiento de fibroblastos, 251. 254
— genéticos, 29-32, 38. 40 transformación |3 (TGF-p), 251,
— de canalopatías, 247 254
conducta, 46-47 ------neuronal (NGF). 193, 254, 255
------distrofia muscular de Becker, 245 — elongación la (IfFla). 359
------------- Duchenne, 245 — inducción neuronal, 250-251
------ enfermedad de Alzheimer. 248 — transcripción como determinantes de
-----------Huntington, 49, 245-246 la identidad neuronal, 252, 253,
-----------Parkinson, 246 268
------ esclerosis lateral amiotrófica, 246 ------ CREB-1 (cAMP rcsponsc ciernen t
------ esquizofrenia, 40. 47-49, 147-148. binding protcin-1), 239-240, 359,
323 360-361, 365-366, 368, 373
------orientación sexual, 96 ------CREB-2 (cAMP rcsponsc element
------ Síndrome del X frágil, 245-246 binding protcin-2), 239-240, 359,
------ trastorno/s neurológicos 361,366
monogénicos. 245, 247 — determinante de los testículos, 94
-------- por déficit de atención. 323 — liberador de corticotropma (CRF), 186
-----------repetición de innucleóiidos, en depresión, 90-91
245-246 -------- experiencias vitales tempranas y
-------- psiquiátricos hereditarios y expresión génica, 88
adquiridos. 51, 52 Fambrough, Douglas, 169
------vulnerabilidad a trastornos Fatl. Paul, 174, 222, 231-232, 364
psiquiátricos, 31,51 Fechner, Gustav, 273-275
— en Drosophila, 252-253 Fcldbcrg, Wilhclm, 218, 222
Etología. 7 Fcnilctanolamina N-meliltransferasa
Eugenesia. 44, 389 (PNMT), 183
Evolución cultural, 46 Fenotipo, 44
Ewalt, Jack, 39 Fischbach, Gerald, 383
Experiencias vitales tempranas, Flcxner, Abraham, 104
depresión y. 84. 88-90 Flexner, Louis, 367
------interacción madre-hijo, 84-85 Flujo sanguíneo cerebral. 307, 31 1
------predisposición a psicopatologia, ------ priniing, 320
84-91 Fluoxctina para trastorno obsesivo-
----- privación en la infancia, 1,8-13, 15 compulsivo, 55
----- respuesta de unión y separación, Fobia/s, 115. 1 17
86-88 — escolar, 117
-social, 115, 117
Forbes, Alexander, 238, 356
F Fosforilación proteica, 165, 180, 195-196,
204, 230-231.372
Facilitación prcsináptica, 1,21.22-23, Frank. Kart, 217
116, 358-360 Frazicr, S. H., 50
— AMPc y proteín-cinasa A, 358 Freud, Anua, 86
Indice alfabético de materias 409
Freud, Sigmund, 25, 37-38, 57, 60-69, Genes, aprendizaje y expresión génica
71-79. 83-86, 92-93. 99-100. alterada, alteraciones estructurales
115-118, 120-122. 125. 127, en circuitos cerebrales, 53-54. 54
137-138. 138, 394 - biología molecular de la enfermedad,
— «Dudo y melancolía», 84 245-248
— «Introducción al narcisismo», 67 - cartografía, 30-31
— «Más allá dd principio del placer». - clonación, 171-172
67 - determinación de conexiones
— «Proyecto para una psicología ncuronales, 29-30, 41
científica», 394 - efectos en la conducta, 41,46-49
— concepto de ansiedad. 115, 117, - en control de la identidad neuronal,
125-127 252-253
-----------señal. 83-84, 121, 137-138, 138 -enfermedad mental, 47-48
-------- determinismo psíquico, 78-80 - específicos de subtipos neuronales, 270
-------- impulso, 92 - estructura, 44, 45
-------- inconsciencia, 75-76 - diquelado mediante transposones. 180
-------- orientación sexual y desarrollo - expresión en el cerebro, 30. 194
psicoscxual, 92-93 - función de plantilla, 44-46
— método psicoanalílico, 69 ------ transcripción, 44-45, 45
Frey, Uwe. 368 -------- factores ambientales, 51
Funciones ejecutivas, 92, 318 - genoma humano, 30. 194
— - corteza angulada anterior dorsal, - modificación de la expresión por la
320-322 conducta, 41, 49-51
— pt iming, 318-320 - mutaciones, 44, 49. 147-148, 150,
— voluntad, 318 245-248
Furshpan, Edwin, 224 - para apoptosis, 256
Fuster, Joaquín, 92 - - receptor de acctilcolina, 175
- penetración, 48
- polimorfismos, 386-387, 389
G - regulación de la transcripción, 168-169
- epigendica, 44-46
GABA (ácido Y-aminobutírico), Genética molecular, 100, 146, 167, 172,
receptores, 222, 224-225, 226 177, 247-248
Gap junctions, 181 - psiquiátrica, 31-32, 39-56. V íumbién
Género fenotípico, 94-95 Genes; Estudios genéticos
- genotípico, 94-95 Gcnómica, bases biológicas cíe la
- frente a fenotípico, 94-95 individualidad, 387-388
- identificación, 93 - individualidad de la vida mental, 389
Genes, 385 - medicina personalizada basada en,
- alelos. 48 384-386, 389-390
- alteraciones inducidas por - revolución, 383-387
farmacoterapia, 55-56 Gcnotipado, 31
-------- psicoterapia, 29-30, 41,55-56 Gcstali, perspectiva psicológica de la
- ansiedad crónica y expresión alterada función visual. 292-293
de, 146-148, 150, 152 -----------percepción, 212-213
- aprendizaje y expresión génica ------ del aprendizaje, 356
alterada. 29-30, 41, 45-46, 98. 118, Gestión de asistencia, 2-3, 57
147 Gctincr, Sonya, 305
Gilbcrt, Charles, 302, 310 Hartmann. Erncst. 38

Glanzman, David. 357 Hartmann, Heinz, 8. 85
Glucoconicoidcs, incremento de función - concepto de «entorno promedio
del hipocampo, 88, 89 espcrable», 9. 85
- en depresión, 90 llawkins, Roben, 144, 156,356-357,
------ síndrome de Cushing, 90 369,371-372
- liberación inducida por estrés, 87-88, 89 Hcbb, Donald, 297. 356
- receptores, 88. 90 Hcdgchogs, 251,254
Glucosa, índice mctabólico cerebral en Heineman, Slcvcti, 224
trastorno obsesivo-compulsivo, 55 Hendricks, Ivés. 2
Glutamato, 358 Heston, L, L., 48
GMP cíclico (GMPc), 230 HHS (eje hipotálnmo-hipófiso-
Goelet, Philip, 360 suprarrenal) en depresión. 90
Goldbcrg, Michael, 308 - activación inducida por estrés. 87-88
Goldberger, Manarme, 77 - en cnsis de pánico, 118
Goldinan-Rakic, Patricia, 92 5-hidroxiiriptamina. V Serotonina
Golgi .Cantillo, 214-215, 272 Hille, Bertil, 219. 225, 227
Goodman, Corey, 258 Hipcrplasia suprarrenal congcnila, 94
Gorski, R. A., 96 Hipertensión, 381
Gottcsman, l. I., 48 Hipocampo, atrofia en depresión, 90
Gouaux, Eric, 230 ------ enfermedad de Alzheimcr, 247
Gradiente de señalización tnorfogénico. ------ síndrome de Cushing, 88, 89, 90
251 ------ trastorno por estrés postraumático.
Gray, Charles, 297 90
Graziano, Michael, 305-306 - exposición a glueocorticoides, 88, 89
Greengard, Paul, 163, 230, 232, 358 - pérdida de memoria, 88, 90
Grobstein, Clifford, 250 - células, 240-241,242, 369
Gross. Charles, 284, 305-306 - - lugar en aprendizaje contextual y
Gusella, James, 245 estabilidad, 369-372, 370
- piramidales, 350-351,369
- circuitos neuronalcs. 216
H - papel en memoria explícita, 59, 74-75,
88, 239-243, 350-351,
Habituación, 1, 16-21 367-372, 374
- a corto plazo, 19, 23 ----------- modelo numno, 368-372, 370
- largo plazo, 19, 20-21 ----------- potenciación a largo plazo,
--------- sensibilización después de, 21,22 240-241,241,366, 368-369,
-definición, 17 371-372
- estudios con animales del reflejo de - receptores de glueocorticoides, 88
flexión-retirada, 17-18, 18 - vía colateral de Schaffer, 240-241, 241,
- memoria para, 19 366, 369
- respuesta orientada a nuevos estímulos. ------------en condicionamiento huella,
17 81-82
Harlow, Harold, 1, 10-11, 15,85-87118 Hipotálamo anterior, núcleos
Harlow, Margaret, 10 intersticiales, 95
Harnish, R., 314 - dimorfismo sexual del, 95
Harrison, Ross, 214 - en conducta sexual. 94
Hartline, Kccfer, 276 - respuesta del miedo, 83
Hipótesis iónica de señalización 1MAO (inhibidores de la

ncuronal. 173-174, 219. 222 monoaminooxidasa), 113
Hirschfeld, Magnus, 92 - para crisis de pánico, 126
Hobson, Alan, 38 Imipramina, 115
Hochncr. Binyamin, 358. 360 Impulso agresivo, 1 33
Hodgkin, Alan, 173-174, 219.221-222, - biología, 92-96
221.229.243 - concepto freudiano, 92
Hokíclt, Tilomas, 237 - estado motivacional. 92
Holmcs, Gordon, 277. 289 - inconsciente, 75
Homosexualidad, concepto freudiano. - libidinoso. 117, 133
92-93 Inatención visual, 311, 312, 315
- estudios anatómicos, 95-96 Inconsciencia, 36-37. 60, 64, 68, 73-78, 395
- con gemelos. 96 - concepto freudiano, 75-76
Horenstcin, Sam, 2 - métodos de estudio, 77
Hormona/s adrenocorticotropa (ACTH), - prcconscicnte. 76, 82, 91-92
88, 184, 186 - procedimcntal, 76-77
- gonadales, 94 - desarrollo moral, 77
Horvitz, Roben, 256 - determinismo psíquico, 78-82
«Hospitalismo», 9 - psicoanálisis, 76-78
Huang, Yan-You, 368 - reprimida o dinámica, 75-76
Hubel, David, 12, 15, 263. 273, 277. 278, Inconsciente, motivación, 382
279, 281,284-285, 289-292, 325 - ncurobiología, 31
Humanismo. 391 Indefensión adquirida, 117
Hunt, Thomas, 100, 385 Individualidad de la vida mental, 389
Huntinglina, 246 Informe Flcxncr, 103-104
Huxley, Andrew, 173-174, 219, 221-222, Inhibidores de la monoaminooxidasa
221 (IMAO), 113
Hydcn, Holger, 357 -----------para crisis de pánico, 126
Hyman, Sieven E., 207-210 - selectivos de la rccaptacíón de
scrolonina (ISRS), 236
para trastorno obsesivo-
I compulsivo, 55
lnsc!, Thomas R., 29-33
Ictus, 311 Institutos psicoanaliticos, 65, 71. 100,
Imagen cerebral, 30-31, 41,50, 65, 208, 103-104
213, 307-308 lntcgrinas, 260, 260
— de procesos mentales inconscientes, 77 Interacción madre-hijo, respuesta a
— en depresión, 51,395 separación, 86-88
esquizofrenia, 51 — unión, 85-86
— - trastorno/s de ansiedad, 51 Intcrleucina-6, 254
-------- obsesivo-compulsivo, 51, 395 International Haploiypc Mapping
-------- por déficit de atención, 323 Project, 30
— importancia para la psiquiatría, — Psychoanalytical Association, 65
388-389, 394 Interpretación psicoanalhica, 69. 117-118
— para monitorizar el progreso de la Invariancia forma-señal, 295
psicoterapia, 55 ISRS (inhibidores selectivos de la
Imaginación, 306, 313-318 recpatación de serotonina), 236
-visual, 306,313-318 — para trastorno obsesivo-compulsivo, 55
J Kandcl, Eric, «Un nuevo marco

intelectual para la psiquiatría»,
Jacob, Francois. 73, 168 comentario, 29-33
James, William, 126. 131 Kantrowitz.J. L, 103
Jamison. Kay. 102, 394 Kaplan-Solms, Karen. I0l
Jan, Lily Yeh, 224 Karlin, Arlhur, 224
Jan. Yuh Numg, 224 Katz, Bernhard. 173-174. 219. 222.
JelTrey. D. W, 101 231-232, 243. 276
Jesscll, Thomas M., 211-326 Katz. Lawrencc, 299
Jung, Cari, 36 Kcfauver-Harrison. Enmienda sobre
fármacos de 1962. 114
Kelly, Rcgius. 169, 182
K Kentros, Cliff, 369, 372
Kcty. Seymour. 39-40
Kaas.John, 281 Klein, Donald F, 113-119. 141, 144.
Kahana, Ralph, 36 358
Kallmann, Franz, 47-48 Klein, Marc, 144. 358
Kamin, León, 80. 132 Koch. Chrislof, 293. 298
Kandcl, Eric, «Biología molecular Koffka, Kurt, 292.
del almacenamiento Kóhler, Wolfgang, 292
de la memoria», Konorski, Jerzy, 284
349-375 Krafft-Ebing, Richard, 92
-------------------- comentario, 345-347 Kris. Antón. 38. 69
— «La biología y el futuro del Kiifílcr. Stcphcn, 276-277
psicoanálisis», Kunkel, Louis. 245
67-104 Kupfcnnann. lrving, 353. 356-357
-------------------- comentario, 63-66
— «De la metapsicología a la biología
molecular»,
L
123-158
-------------------- comentario, 113-119,
120-122 Landmesser, Lynn, 257
- «Genes, cerebros y Langley. John, 218. 222, 256
autoconocimicnto», Lashlcy, Karl, 36. 356
383-391 L-Dopa, 182
------------comentario, 381-382 Lear, Jonaihan. 72-73
- «Neurobiología y biología LeDoux, Joscph. 84, 120-122
molecular», 167-205 Lenguaje, 31, 134
-----------comentario, 163-165 - área cerebral, 58, 204
- «Neurociencia», 211-326 Lctourncau, RC„ 190
— comentario. 207-210 Lettvin, Jerome, 282
— «La psicoterapia y la sinopsis única», LcVay, Simón, 95, 264
5-25 Lcvine, S., 86-87
---------------- comentario, 1-3 Levinthal, Cyrus. 169
epílogo, 393-396 Lewis, Edward, 252
— tres leyes, 390-391 Linaje celular, 188-189
----«Un nuevo marco intelectual para la Litio. 3. 102, 394.
psiquiatría», 35-60 Llinas, Rodolfo, 232
Lobulo parietal, localización de función Memoria. 2. 16. 3l. 59. I 20. V también
de alerta y emoción. 317 Aprendizaje
— síndrome de inatención debido - a corto plazo, 152. 203-204, 239. 373
a lesiones de. 31 l. - largo plazo. 152, 239-240, 373-374
312 CREB-l, 360
-------------------- imágenes. 315 -------- restricciones inhibidoras, 361
- temporal medial en condicionamiento - ciencia cognitiva neuronal, 59-60
tardío, H l -82 - definición, 203
-------- memoria explicna. 59, 74. - de habituación, 19
239 - trabajo, 91-92
Locke.John, 79 - detenmnismo psíquico. 78-82
Locwi, Oto, 218, 222 - en Aplysia, 203-204, 210, 238-240.
Lom, Ter|c, 240 345-347, 351-357. 352
Lorenie de Nó. Rafael, 238. 289. 356 - Drosophila, 203-204, 240
Luzzani. C., 315 - explícita (declarativa), 59-60, 74-75,
75, 238,364
------ almacenamiento. 367-372, 366
M ------complejidad, 374
------desarrollo lento, 86
Mach, Ernst, 292 ------fase/s a corto y largo plazo. 367
MacKinnon, R., 227, 229 -------- tardía de potenciación a largo
Mackintosh, N.J., 132-133 plazo. 368-372, 370
Madre sustituía, 10, 85 ------ lóbulo temporal medial y mediación
Malleret, Gacl, 372 hipocámpica, 59, 74-75, 239-243,
Mangóle! .Hilde, 250 350-351,367,374
Mansuy, Isabelle, 372 ------restricciones inhibidoras, 372
Manual diagnóstico y estadístico de los - implícita (procedimental), 59, 74-75,
trastornos mentales, 208 75,238,364
MAPK (protein-cinasa activada por ------almacenamiento, 349-364
milógenos), 239, 359, 360, 365-366, ------condicionamiento del miedo, 83
368, 373 ------desarrollo moral, 77
Marañas ncuroíibrilares en enfermedad ------en la infancia, 86
de Alzhcimer, 247 - -— estrés inducido por separación
Marr, David, 281 maternal, 88
Marshall, Wade, 289 ------inconsciencia procedimental. 76
Martin. Kelsey, 361,363 ------ priming, 59,74-75. 75
Matriz extracelular, desarrollo del ------psicoanálisis, 76-78
sistema nervioso, 192 - pérdida, amnesia infantil, 86
Maturana, Humberto, 282 - atrofia del hipocampo. 88. 90
Mayeri, Earl, 186 - en depresión, 90
Mayford, Mark, 301 ------enfermedad de Alzhcimer, 247
Mayr, Ernst, 39 ------ trastorno por estrés postraumático.
McEwcn. Bruce, 88 90
Mecanismos de procesamiento de - perspectiva reductionista, 350-351.
información. 274-275 373
- defensivos, 76 - regiones cerebrales implicadas, 59,
Medicina genética, 381,384, 389-390 74-75,75
- personalizada, 384-386, 389-390 - taxonomía, 75
Mendel, Grcgor, 100, 385 NCAM (moléculas de adhesión de

Mentalización, 65 células nerviosas), 191,259-260
Mente, base biológica de su Nccly, James, 319
individualidad. 387-388 Nehcr, Erwin, 174. 221,224
--------------argumentos psicoanaliticos de Neilson, D, R Jr., 17
una biología de la mente, Nemcroff .Charles, 88. 90
71-73 Nesllcr, Eric J . 163 165
método y visión Ncuregulinas, 267
psicoanaliticos, 6, 69-71 Neurexmas, 266
Mcrzcnich, Michael, 302 Neuroanatomía, 272-273. V también
Mctapsicologia, 68 Cerebro
Miastcnia grave, 176, 177 Neurobiología molecular, 172-205
Miedo, 120. V. también Ansiedad - desarrollo del sistema nervioso,
-aprendido, 116, 120 187-193
- como ansiedad real, 125 - generación de complejidad
- fóbico, 117 macromolecular en cerebro.
- frente a recurrencia de crisis de pánico. 193-201
115 - - percepción, conducta y aprendizaje,
Milcdi, Ricardo. 174, 232 201-204
Millcr, N. E.. 129 - proteínas de canal, 172-181
Milncr, Brenda, 74 - transmisores sinápticos, 181-187
Miotonías. 247 Neurociencia, 211-326
Mishkin, Mortimer, 287 - base biológica de la individualidad,
Moléculas de adhesión de células 387-388
nerviosas (NCAM). 191,259-260 - cognitiva, 59, 208
- ncuronalcs de adhesión, 190-192. - - de la memoria, 59-60
259-260 - psicoanálisis. 68-69
Momentos significativos en psicoanálisis, - de la conciencia, 306-324
76. 82 - - sistemas, 30-31.271-306
Montarolo, Pier Giorgio, 360 ------ computación, 274-275
Morgan, Thomas Hunt, 168, 385 ------ definición, 271
Morris, Richard, 368 -------neuroanatomía, 272-273
Motivación, 59, 382 ------ neurofisiologia, 273
- concepto psicoanalítico, 68, 72 ------ ncuropsicología, 273
- impulso, 92 ------ psicofísica, 273-274
Motoneuronas, 217-218 ------ visión como sistema modelo, 275,
Mountcastlc, Vcrnon. 273-274, 289-290, 275-306. V. también
325 Procesamiento visual
Mowrer. O. H„ 127, 129 - formación, 3, 56-57
Muerte celular, 253-254, 256 - futuro, 324-326
Muller. Robert. 369, 371 - genómica, 384
Munk. Hermann, 275, 277 - mal uso, 43-44, 389
- objetivos, 211
- perspectiva holística, 193-194, 209,
N 212-213
-- reduccionista, 193-194, 209-210,
Nachmansohn. David, 169 212-213, 243-244, 292, 345.
Nagcl, T.. 326 347
Neurociencia, sistemas, 30-31, 271-306 NMDA (iV-mctil-D-aspartato).

- computación, 274-275 receptores, 225, 244, 264
- - definición. 271 - en potenciación a largo plazo, 243,
- neuroanatomia, 272-273 368-369. 371
- neurofisiologia, 273 Noradrcnalina, I83, 236-237
- neuropsicologia, 273 Norman, D. A., 318
- - psicofisica, 273-274 NPY (ncuropéptido Y), 237
- visión como sistema modelo, Núcleo amigdalino, atrofia en
275-306. V. también Procesamiento cnfennedad de Alzheimcr. 247
visual - en condicionamiento del miedo, 83-84
Neurofisiologin, 273 - basal en enfermedad de Alzheimer, 247
Ncuroimagcn. V' Imagen cerebral - candado en trastorno obsesivo-
Neuroléppticos, 2-3, 113 compulsivo, 55
Neuroliginas, 266 - geniculado lateral (NGL), 277, 279,
Neuropatologia de la enfermedad 285,287
psiquiátrica, 50, 393 Nimia, Shosaku, 175-176, 224
Ncuropéplido Y (NPY), 237 Nusslcin-Vollhard, Christine. 252
Neuropsicologia, 272
Neurosis, 24, 36, 50, I 15
Neurotransmisión, 181 O
Neurotransmisores, 30, 181-187.
V también neurotransmisores espec íficos O’Kccfe, John. 369
- en regulación del aprendizaje, 373 Obtención de imágenes, efecto de
- habituación y liberación, 18-19 lesiones en parietal posterior,
- inactivación, 236 315-316
- liberación en terminales presinápticos, ------estudios futuros, 316-318
231-236.233 ------mediante técnicas visuales, efecto de
- exocítica de vesículas sinópticas, lesiones parietales posteriores
232-233, 235 derechas, 315-316
- modulación de canales iónicos, 179 ------------- estudios futuros, 316
- moléculas pequeñas, 183 ------------- pruebas objetivas, 314
-peptido, 183-187, 237 ------mentales patológicas mediante
- receptores ionoirópicos, 230, 232, 364 técnicas visuales, 316
- metaboirópicos, 230, 232, 364 ------patológicas, 316
- regulación de la síntesis de proteínas ------pruebas objetivas, 314
locales, 364, 365 Oldham, John M.. 375, 381-382
- sensibilización y liberación, 21-23 Olds. David. 68. 100
-síntesis, 184, 196 Olson, Cari, 305
- transportadores de membrana para, 236 Organización del sistema visual, 283,
Ncurotrofinas, 193, 254, 255, 264 285-290
New York Psychoanalytic Inslitute, -------- en columnas verticales, 289-290
100-101, 113 -----------vías de procesamiento paralelas,
NGF (factor de crecimiento neuronal), 285-288
193, 254, 255 -------- jerárquica, 285
Nguyen, Peter, 368-369 -------- modificación a partir de
Nicoll, Rogcr, 240 experiencia posnatal temprana,
Nieuwkoop, Peter, 251 290-291
Nirenberg, Marshall, 169 -------- topográfica. 285-289
Orientación sexual, base biológica, 95 Potenciación a largo plazo (PI.P). fase

— concepto freudiano, 92-93 tardía, 366, 368
— definición, 93 -----------------de la memoria explícita,
— estudios anatómicos. 95-96 368-372. 370
— heredada frente a adquirida, 93-96 -------------- temprana, 366, 368
Ostow, Mortimer, 98-100 ----------- modelo murino. 368-372, 370
----------- protein-cinasa A, 368-372
----------- receptores de N-mctil-D-
P aspartato, 243. 368-369, 371
Potenciales de acción. 140-144, 143, 156.
Paladc, Gcorgc, 215 173, 181, 196, 213. 218-222. 220, 232
Palay, Sanford, 215 Poner. David, 224
Parada, Luis, 254 Presenilina 1 y presen dina 2 en
Parálisis periódica, 247 enfermedad de Alzhcimer, 247
- - hipcrpotasémica, 247 Pritning automático, 318
Paramiotonía congénita, 247 — en memoria procedimental, 59.
Parkina, 246 74-75, 75
Pavlov I., 79-80,82-83, 114. 116, 121, — semántica, 320
126-129. 137 — tiempo de reacción, 319-320
Pépiido/s intestinal vasoactivo (V1P), 237 Principio de polarización dinámica, 215
- opioides, 185, 195 Privación en la infancia, 1,8-13, 15
Percepción. 59, 388 estudios de Harlow con monos,
- bases ncuronalcs, 293 10, 85
- de la Gcstalt, visión psicológica, 212-213 Spitz, 9-10, 85
- visual. V. Procesamiento visual - maternal, 8-9
Perspectiva holística, 193-194, 209, - sensorial en la infancia, 8-12
212-213,306 ----------- efectos en conexiones
Perutz, Max. 246 sinópticas, 1,8-15, 13-14, 16,
Pinskcr, Harold, 353 24, 50
PKA (protein-cinasa A), 239. 358, 359, ----------- social, 8-11
360, 364, 366, 373 ------------visual. 1. 11-12, 13-16, 282-283
------ en potenciación a largo plazo, - social en la infancia, 8-11
368-372,370 ----------- capacidad de respuesta, 9
------------------- efectos de la calcineurina ------------estudios de Harlow con monos.
en. 366,372 10
PKC (protein-cinasa C). 239 -----------------Spitz, 9-10
Plasticidad ncuronal. 237-243 — visual en la infancia, 1,11-12, 13-16,
Plotsky, Paul, 88 282-283
PLP V. Potenciación a largo plazo ------ -— efectos en estructura cerebral
Pluralismo biológico, 30 cortical, 11-12, 13-16
PNMT (feniletanolamina ----------- estudios con primates. 11-12,
N-ineliltransferasa), 183 13-15
Polarización dinámica, principio, 215 ----------- niños con cataratas congénitas, 11
Polimorfismos genéticos, 386-387, 389 Procesamiento visual, 201-202, 213-214,
Poliproteinas. 184-186 263-265. 274-306. 388
Posner. Michael I.. 211-326 — cambios en representaciones celulares
Potenciación a largo plazo (PLP), 88, con experiencia visual, 301-303
240-243, 241, 366, 368-372 — campo recepiivo, 276-277, 279
Procesamiento visual, columnas ele Prosopagnosia, 284

dominancia ocular en corteza Protcina/s de membrana asociada a
visual primaria. 279, 280-281 vesículas (VAMP). 234. 235
— - cómo conducen las representaciones - unión al potenciador de la secuencia
sensoriales a la percepción, CAAT y ApC/HBP, 360
291-295 - precursora de p-ainiloidc (APP) en
— conexión con otros sistemas enfermedad de Alzhcimcr, 247
cerebrales, 303-304 - tipo hotncodominio. 252-253
— consciencia, 298-299 Protein-cinasa A (PKA), 239, 358, 359,
— control de la atención, 308-310, 309 360, 364. 366, 373
— corteza estriada (área VI), 277-279, ------en potenciación a largo plazo,
278 368-372, 370
— detección de hechos visuales de ------------------efectos de calcineurina en,
importancia conductual, 282-284 366,372
— en prosopagnosia, 284 - activada por mitógenos (MAPK), 239.
— estudios con neurona única, 276-277 359. 360, 365-366, 368, 373
futuros, 291-306 - C (PKC), 239
— exploraciones tempranas, 275 Proyecciones retinotectales, 257, 258,
— funciones especializadas de áreas 253, 254
corticales visuales, Proyecto Genoma Humano, 30
279-282, 283, 286-287 Prucba/s genéticas, 386-387
------------------área temporal media, 282, Psicoanálisis, 3, 6-8, 35-37, 40
283 - aislamiento del ámbito académico,
— guia visual de la conducta, 304-306 65
— influencia del contexto sensorial local Psicoanálisis, antidisciplinas, 7
en la percepción visual, 288 - argumentos de los psicoanalistas,
— interacción contextual en, 292-293 pros/contras una biología de la mente,
— invariancia forma-señal, 295 71-73
— - mecanismos celulares locales, 299-301 - biología al servicio de, 73-99
— problema de la integración, 296-298 causalidad psicológica y
— teoría de la Gcstalt, 292-293 psicopatología. 82, 84
Proccso/s mentales. 37, 40 -----------determinismo psíquico, 78-82
— actividad neuronal, 31 -----------experiencia vital temprana y
— - como reflejo de funciones cerebrales. presuposición a
41-46,388 psicopatología, 84-91
— contribución genética, 389 -----------orientación sexual y biología de
— inconscientes, 32, 36-37, 60, 64, 68, los impulsos, 92-96
73-78. V también Inconsciencia -----------preconsciente inconsciente y
— individualidad de la vida mental, 389 corteza prefrontal, 91-92
— localización de la fuente biológica, -----------procesos mentales
272 inconscientes, 74-78, 75
Prodinorfina, 185 -----------psicofarmacología y
Procncefalina, 185 psicoanálisis, 98-99
Progesterona, 94 -----------resultados de terapia y cambios
Prokasy, W. F.132 estructurales del cerebro,
Proopiomelanocortina, 184-185 96-98, 97
Propranolol para ansiedad anticipaioria, --futuro, 58-60,67-104
126 ------ comentario, 63-66
Psicoanálisis, concepto de ansiedad, 117 Psicoterapia, fannacoterapia. 55. 394. 396

- diálogo cnirc biología y. 99-101 - imagen cerebral para monitorizar
- efectos terapéuticos, 73 avances, 55
- en enfermedades médicas, 36 - mecanismos de acción. 394-396
- entrenamiento. 71. 103-104 - por especialistas no médicos, 57
- falta de metodologías científicas, 68, - psicodinámica, 3, 32, 36
70-71, 133 - y la sinapsts única, 5-25
- historia, 68 ----------- comentario. 1 -3
- influencia decreciente del, 68. 72-73, Psiquiatría académica, 35-40, 56-57
133 - neurobiologia como anttdisciplina. 7-8
- interpretación, 69, 117-118 - nuevo marco intelectual, 35-60
- investigación, 65 comentario, 29-33
- limitaciones y declive, 37-38 - tensión. 5-7
- método psicoanalilico y perspectiva
psicoanalítica de la mente, 69-71
- momentos significativos, 76, 82 Q
- pluralismo teónco, 63
- privacidad de la comunicación, 70 Quimiotransducción, 203
- psicofarmacologia, 65, 98-99
- resultado de la evaluación, 101-103
- separación de la neurociencia, 37 R
- susceptibilidad al sesgo del observador.
70 Racismo, 43
-visión hermenéutica, 102 Rarnachanclran, V. 5., 294
Psicofarmacologia, 2, 6, 32, 40, 113-115, Ramón y Cajal, Santiago, 214-218, 216,
394 237-238, 257, 289,356-357
- alteraciones de la expresión génica Rapoport.Judith L., 1-3, 38
inducidas por fannacoterapia, 55-56 Rayncr, R., 129
- psicoanálisis. 65, 98-99 Receptor/es. V receptores específicos
- psicoterapia, 55, 394, 396 - acoplados a proteína G, 231, 243
Psicofisica. 273-274 - de acetilcolina (AChR), 174-178, 187,
Psicología, 7-8 222,236
- cognitiva, 40, 59. 123-124. 133-134, ------ anticuerpos monoclonalcs frente a.
212-213 176
- psicoanálisis, 68-69 ------ apertura y cierre, 174
- conductista, 58, 124, 133 ------ biología molecular, 174-178
- del yo, 63 ------ en fibras musculares, 267
- evolución. 58. 59 --------- invertebrados, 178
- experimental, 273-274 ------ estructura, 175, 176, 226
Psicosis, expresión génica alterada. 147 ------ miastenia grave y autoanticuerpos
- heritabilidad, 118, 147 frente a, 176-177
- tóxicos. 24, 50 ------ muscarínico, 178
Psicoterapia. 208, 393-396 ------ nicotínico. 169, 177-178,. 181, 225
- alteraciones en la expresión génica, ------ subunidades, 174-175
29-30, 41. 55-56 ------ unión, 176-177
- cambios estructurales cerebrales --glicina, 224-225, 226
inducidos por, 3, 64, 96-98, 395 — glutamato, 224-225, 226, 229-230,
- estudios empíricos, 395 240, 243-244, 264
Indice alfabético de materias j». «r
419
Rcccplor/es de glutamato. receptores de Respuesta al estrés, fases de Bowlby, 86

/V-me111- n-aspartato. 2 25. ------ memoria proccdiniental, 88. 90
244, 264 ------ modelo con roedores. 86-90
-------------- en potenciación a largo plazo. Riesen, Austin, 11
243. 368-369, 371 RMf (resonancia magnética funcional), 3.
- N-metil-D-aspartaio (NMDA), 225. 50. 307
244, 264 Robbins, Lew. 113
---------en potenciación a largo plazo. Robins. Eli, 39
243, 368-369, 371 Romanes. G J.. 126
- ionotropicos, 2 30, 232. 364 Roscnthal, D.. 48
- melabotropicos, 230. 232, 364 Rotcnbcrg, Alex, 371
- muscarinico, 178 Rothman, James, 235
- nicotinico, 169. 177-178. 181.225 Rutishauser, Urs, 259
- odoríferos. 266
Reconocimiento ncuronal. 196-198
Regeneración ncuronal, 269 S
RcicharcU, Louis, 169
Reiser, M., 72 Sachar. E.J.,90
Relación mente-cerebro, 31.41-43 Sakmann, Bert, 174, 221
- neurociencia-psiquiatría, 6-8, 32, Sander, Louis. 76, 98-99
36-37, 393 396 Sapolsky, Roben, 88
- anlidisciplinas, 7-8 Schacher. Samuel, 360
- aproximación, 40-41, 56-57, 120-121 Schafer, Edward, 277
- - biología y futuro del psicoanálisis. Schcllcr, Richard, 232, 235
58-60,67-104. V también Schildkraut, Joseph, 38
Psicoanálisis Schvvartz. James H.. 100. 117, 147. 149.
— competencia psiquiátrica, 57 357-358
— complemcntariedad, 7 Scarle.J. R., 326
— nuevo marco, 40-54 Seeburg. Pelcr, 224
--------- implicaciones para la práctica Selección natural, 46, 385, 389
psiquiátrica, 55-58 Seligman, M. E. P, 129
— sinergismo, 8 Seltzer, B.. 49
Religión y biología, 385 Selye, Hans, 87
Represión neurobiologia, 31 Semrad. Elvin V, 5, 11, 38
Rcscorla, Roben A.. 132 Sensibilización, 1, 21-23
Resonancia, hipótesis de crecimiento - a corlo plazo, 21, 23, 152, 149, 355, 357
axonal, 257 - largo plazo, 152
- magnética funcional (RMf). 3, 50, 307 --------- correlatos morfológicos, 144-146,
Respuesta al estrés, activación eje 145-146
hipotálamo-hipófiso-suprarrenal. ---------en ansiedad crónica, 116. 121.
87-88 122, 128, 129, 144
— separación materna, 86-88 ------------Aplysia, 135-137, 135-136,
— trastorno por estrés posiraumático, 139-141, 140, 146, 352,
84 353-357
- de lucha-huida, 83, 122, 127 - definición, 21, 355
— separación. 86-88, 90 - facilitación presináptica, 1.21, 358-360.
------ activación del eje hipotálamo- 359
hipófiso-suprarrenal, 87-88 Señales inductoras del mesoclcrmo, 251
Señalización en células nerviosas, Shusier. Michacl, 358

172-181, 196. 213 Siegelbaum. Sievcn, W4. 358
----------clonación de canales iónicos Sinaptobrevianas, 235
relacionados con. 225, 227, Sinapioiagminas. 236
228 Sindrome/s de Cushing, 90
— futuro del estudio. 243-244 -del X frágil. 245-246
---- hipótesis iónica, 173-174, 219, — de Tourcite. 32
222 — psiquiátricos funcionales, 24, 49-50
----------liberación cuántica de Singer, Wolf. 297-299
transmisores desde terminales Siniaxina, 235
presinápticos, 231-236, Sinucleína, 246
233-234 Sistema/s de memoria, problemas en
----------perspectiva reduccionista, estudio de, 248
193-194. 209-210, 212-213, — nervioso, análisis de la unidad
243-244. 292 individual. 218
---------- potenciales de acción. 140-144, — desarrollo. V Ensamblaje de circuitos
143, 155, 173, 181,196, 213, neuronalcs
218-222, 220 — diversidad celular, 196-198, 249-252
---------- principio de polarización — función integradora, 217-218
dinámica, 215 — heterogeneidad antigcnica de células,
---------- propiedades plásticas de la 200-201
sinapsis, 237-243, 241 — tipos celulares, 198-200
---------- receptores acoplados a proteínas Skinner, B. F. 37, 58, 1 16, 133
G,231,243 Smith, Jim, 251
---------- transmisión sinóptica, 173, Smithics, Oliver, 367
181-187, 219, 222-224 SNAP-25, 235
---------- transmisores peptfdicos, 183-187, Sociobiología, 42-44
237 Solms. Mark, 92. 101
----------vías prcsinápticas a Spemann, Hans, 250
postsinápticas. 267 Spencer, Alden, 350
Serotonina, 30, 183, 236, 357 Spencer, W. Alden, 17, 350
- en ansiedad de mantenimiento, 149 Sperry, Roger, 257, 258, 261
- facilitación presináplica, 21, 141-142, Spitz, Rene, 1,9-10.85-86
157,239,358-360, 359 Spitzer, Robert, 40
------- sinóptica específica a largo plazo, Squire, Larry, 367
361-346, 362 Starkman, M. N.. 90
- inhibición de la recaptación, 236 Stent, Gunther, 169
- liberación inducida por un trauma, 117 Siern, Daniel, 76, 98
- receptores, 225 Sievens, Charles, 174, 179, 236
- regulación de síntesis local de Sieward, Oswald, 364
proteínas, 364, 365 Stoner, Gene, 293-294
Sexualidad infantil, 68 Siryker, Michacl, 264
Shallicc, T., 318 Südhof, Thoinas, 232-233. 236
ShaLz, Carla. 264 Sueños, 78
Sherrington, Charles. 17, 215. 217-218, Suomi, S. J ., 11
296-298 Superego, 92, 117
Shevrin. Howard. 101 Supresión con dexametasona, test en
Shooter, Eric, 254 depresión, 90
T Trastomo/s de ansiedad. 115-118. 120-122

------farmacoterapia. 65. 394
TAG (trastorno de ansiedad ------generalizada (TAG). 115. 117
generalizada). 115, 117 ------hercdabilidad, 118
Takeichi, Masatoshi, 260 ------neuroimagen, 51
Takeuchi, A.. 174. 222 ------nosología clínica. 115
Takcuchi, N., 174, 222 ------ tratamientos conduelistas, 3
Talboi, Samuel, 289 — personalidad. 208
Taub. Edvvard, 97-98 — lies. 32, 65
Técnica de pa(cJi-d<tm/>, 221-222 — inducidos por sustancias, 50
— vollrigc-clrmtp, 221-222 — maniaco-depresivo. V. Trastorno bipolar
Tcconologia del hibndoma, 172, 200 — ncurológicos. 32
Teoría celular, 214 — obsesivo-compulsivo (TOC), 115
- de Klein, 63 ------farmacoterapia, 65. 394-395
- relaciona!, 63 ------ neuroimagen. 51. 395
TEP V Trastorno por estros ------síntomas. 55
postraumático ------sistema cerebral cortico-estriado-
TEP (tomografía por emisión de talámico, 55
positrones), 31.50, 307 ------terapia de exposición, 395
Terapia conductual, 3 ------ tratamiento. 55
— para trastorno obsesivo-compulsivo. — por déficit de atención. 322-323
55 — estrés postraumático (TEP). 115
— de exposición, 395 atrofia hipocámpica y pérdida
— psicodinámtca, 3, 32, 36 de memoria, 90, 89
— estudios de resultados, 65 -----------condicionamiento del miedo, 82
Testa, T.J., 131 -----------experiencia estresante e
Tes tos le roña, 94 incidencia. 84
TGF-fí (factor de crecimiento de -----------farmacoterapia, 394
transformación |3). 251, 254 -----------vulnerabilidad heredada, 51
TH (tirosina hidroxilasa), 182-183 — repetición de trinuclcólidos, 245-246
Thoenen, Hans, 254 tipo 1, 245-246
Thompson. Richard, 17, 82 -----------tipo II, 246
Tics, trastorno, 32, 65 — psiquiátricos, causalidad psicológica,
Tirosina hidroxilasa (TH), 182-183 82,84
Tomografía por emisión de positrones — clasificación. 24, 50
(TEP), 31.50, 307 — conexiones sinápticas, 24, 148
Transferencia, 82 — determinismo psíquico, 78-79
Transmisión sináptica, 173, 181-187, — diagnóstico, 114-115,208
213, 218, 222-224, 226. V también — enfoques terapéuticos, 393
Neurotransmisores — estigmatizado!!, 37
— aprendizaje, 346 — estudios genéticos, 47-48
— eléctrica frente a química, 222, 224 — experiencia temprana y
— receptores acoplados a proteínas G, predisposición, 84-91
231 — funcional, 24, 49-50
Transmisores, péptidos, 183-187. 237 — neuropatologia, 50, 393
Trastorno/s bipolar. 31-32, 102 — orgánicos, 24, 50
— farmacoterapia, 40, 394 — relación entre trastornos hereditarios
— susceptibilidad heredada, 51 y adquiridos, 51, 52
Trastornos psiquiátricos, von Gerlach, Joscph, 214

vulnerabilidad hereditaria, 31, von Hclmhollz, Hermann, 275
51.84.147.148 von Scntlen. M., 11
Tratamiento placebo, 114
U w
Ungcrleidcr, Lcslic, 287 Wagncr. A R . 132

Unión anaclitica, 1 17 Walters. E, Terrel. 134, 139, 146
- ncuromuscular, 267 Watson.J. B , 129, 133
- respuesta a la separación, 86-88 Watsott, Jantes D., 168, 385
- segura frente a insegura, 85 Wcber, R J . 314
- teoría de Bowlby, 86 Wciss, Paul
Wcisskopf, V E, 130
Wcnder, Paul, 38
V Wcrthcimer. Max. 292
Wessclls, Norman, 250
Vaillant, Gcorgc, 38 Wcxler, Nancy, 245
VAMP (proteina de membrana asociada Wieschaus, Eric, 252
a vesículas), 234, 235 Wicscl. Torsten. 1. 12, 15, 263, 273. 277,
Vesículas sinápticas, 232 278, 279, 281. 284-285, 289-292, 325
— proteínas implicadas en ciclo de Wilson, E. 0,6-7
liberación, 234. 235-236, 244 Windcr, Danny, 372
Vías de segundos mensajeros, 231, 357, Winnicoll, D., 73
364 Wundt, VVilhelm, 275
VIP (peptido intestinal vasoactivo), 237 Wurtz, Robcrt. 308
Vogt, Cecile, 272
Vogt, Oscar. 272
Voluntad, 306, 318-324, 325 Z
von Bekesy, Georg, 274
von der Malsburg, Christoph, 297 Zeki, Sentir, 281
von Economo, Constanlin, 289 Zoruntski, Charles E, 345-347

Eric R. Kandel - Psiquiatría, Psicoanálisis, y La Nueva Biología de La Mente-Ars Medica (2007) PDF

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PSIQUIATRIA

Arnold M. Cooper, M.D.

Xabicr Urra Nuin

Reservados todos los derechos.

O 2007 Grupo Ars XXI de Comunicación. S.L.

Primera publicación en Estados Unidos por la American Psychiairic Publishing. lnc ,

Deposito Legal B 40 755 - 2006

Prinlcd 111 Spam

Después de graduarse en el Harvard College y la New York University School

Thomas D. Albright, Ph.D.

Arnold M. Cooper, M.D.

Stcven E. Hyman, M.D.

Thomas R. Insel, M.D.

Thomas M.Jesscll, Ph.D.

Donald F. Klein, M.D.

Joscph LcDoux, Ph.D.

Eric J. Nesiler, M.D., Ph.D.

John M. Oldham, M.D.

Hcrbert Pardes, M.D.

Michacl 1. Posncr, Ph.D.

Judith L. Rapoport, M.D.

Charles F. Zorumski, M.D.

Eric Kandcl es el primer y único psiquiatra estadounidense que ha recibido el

Herbert Pardes, M.D

Después de muchos años de alimentar mi vocación de psicoanalista, me ma­

la mente, delimitada por el marco empírico riguroso de la biología molecular,

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ciamos a sus padres. Su padre, Hermán Nunbcrg, era un excelenie psicoanalista y

con determinadas alteraciones del cerebro Durante el debate, Edelson se levan­

en nuestros pacientes como en nosotros mismos. Los pacientes podian recordar­

cartografía del genorna humano para la medicina en general y para la psiquia­

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4 DE LA METAPSICOLOGÍA A LA BIOLOGÍA MOLECULAR:

5 NEUROBIOLOGÍA Y BIOLOGÍA MOLECULAR: EL SEGUNDO

6 NEUROCIENCIA: UN SIGLO DE PROGRESO

7 BIOLOGÍA MOLECULAR DEL ALMACENAMIENTO

8 GENES, CEREBROS Y AUTOCONOCIMIENTO:

EPILOGO. LA PSICOTERAPIA Y LA SINAPSIS UNICA:

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1 Este articulo se publicó inicialmente en el Ameiiaui Journal of Psychiatry, 1999, volu