FARMACOGENÉTICA

edad: ancianos y niños, por

cambios en lo que es la masa
corporal, agua

Gen: unidad del proteoma. descrita por los exones que son los que codifican para
las proteínas.

variaciones genómicas:
● mutaciones
● 1% polimorfismos

DISCIPLINAS
● La farmacogenética es una disciplina
biológica que estudia el efecto de la
variabilidad genética de un individuo en su
respuesta a determinados fármacos.
abarca elementos como un gen o varios, Es
más puntual

Si me llega un paciente asiático que tiene

cambios en su variabilidad genética, y
responde de forma diferente por ejemplo a
la Isoniazida, un fármaco antituberculoso,
acá uno estudia variabilidad genética

● La farmacogenómica estudia las bases moleculares y genéticas de las

enfermedades para desarrollar nuevas vías de tratamiento

Estudia en lo general, usa más variables.

1
VARIABILIDAD EN RESPUESTA
si ya sabemos que tenemos un gen que puede estar modificado y puede modificar
proteínas asociadas a la absorción de un fármaco, y el gen afecta a un
transportador, si afecta a enzimas del metabolismo

De esta forma la
variabilidad en la
respuesta depende de
la:
● dosis
● forma de
administración
● farmacodinámica
● farmacocinética

El gen también puede afectar a blancos moleculares, como receptores, enzimas,

que son blancos de un fármaco y por eso la farmacogenética afectaría el efecto y la
concentración del fármaco

de la respuesta total del fármaco en las personas, podemos tener algunos individuos
que respondan de manera:
● parcial
● generen una respuesta adversa
● No generen respuesta

Esta respuesta variable se debe a las distintas formas en las que un individuo puede
responder ante el fármaco.

El elemento responsable de la variabilidad es la

proteína sintetizada por el gen. Entonces puede
haber una variante en la codificación de la
proteína, que termina modificandola y la función
de la proteína puede estar nula o disminuida.

2
Mutaciones: cambio en la secuencia
normal del ADN. Alteración en la función de
la proteína codificada. SIEMPRE es
negativa

Polimorfismo: variación normal de la

secuencia del ADN presente en una
proporción variable de la población (mínimo
1%). puede reflejarse en pequeñas
diferencias cuantitativas o funcionales de la
proteína codificada

La mutación es permanente, el
polimorfismo puede ser la presencia de
más de un alelo en un locus particular de
una población.

en polimorfismos vemos que son los

resultados de los grupos sanguíneos

mutaciones son caso de selección natural,

esta no afecta el polimorfismo

RESPUESTA A FÁRMACOS
Aquí hablamos de los SNPs (polimorfismos de nucleótidos sencillos)

Respuesta variable: efecto deseable. se buscan genes candidatos que participen en

la misma población de un fármaco. esto se hace a través de una técnica que es la
evaluación amplia de un gen que se llaman yeguas

Transcriptoma: todo el ARN de un individuo, depende de la célula que tengamos

porque no todas las células expresan los mismos elementos.

El proteoma es la conjugación de todas las proteínas de una célula individual.

entonces el proteoma de una célula cancerígena es diferente al proteoma de una
célula normal

metaboloma: todos los elementos metabólicos asociados a un individuo

3
Hemos visto hasta ahora rta media o unimodal, que son respuestas de la media
poblacional, pero podemos tener rta difásica que son individuos que responden y
otros que no caso fármacos para tratamiento a tuberculosis.

● salicilatos: se ve la respuesta media poblacional

● isoniacida: se usa en tratamiento a tuberculosis. Algunos individuos

responden con baja concentración al fármaco. mientras que los otros
requieren mayor concentración para responder.

esto indica que los individuos que no responden o responden a altas

concentraciones, pueden estar metabolizando rápidamente el fármaco, y al
metabolizar, hace que el metabolito sea inactivo y por eso se requiere
aumentar la concentración

4
Los SNPs se estudian por medio de cómo se distribuyen los alelos.
Cuando se quiere estudiar un polimorfismo, se debe tener un número de individuos
suficientes y empezar a aislar el ADN en sangre fresca, al este aislarse, se corta con
enzima de restricción y se secuencia un gen de interés, por lo que, si hay un
polimorfismo, este se debe distribuir en la población según la ley de Hardy-
Weinberg, suele presentarse un polimorfismo en la población tan solo en un 1%
pero esto es suficiente.
Ley HW: Los alelos se van a distribuir diferencialmente como una principal porción
que son los heterocigotos y una proporción menor de homocigotos en la población

¿QUÉ TIPO DE GENES SE ESTUDIAN?

● genes implicados en el metabolismo del fármaco y también genes implicados
en el efecto real.
● genes implicados en la enfermedad: muy pocos casos. que es en caso de
mutaciones → mutación de la glucosa 6 fosfato dehidrogenasa, que se presenta en px
afroamericanos

● Genes blanco de fármacos

Según la farmacogenética los individuos se clasifican según sus genes, por el

como metabolizan un fármaco:
● metabolizadores lentos: La enzima que se está codificando tiene la mutación
en ambos alelos que hace que carezcan de actividad, que favorece el
metabolismo lento del fármaco. como consecuencia este se acumulará en el
organismo y se prolonga su vida media, lo que en su mayoría causa rx
adversa

En caso de cruzarse con un profármaco, en un metabolizador lento el

profármaco no se activará, no habrá efectos terapéuticos. estarán
beneficiados el intermedio, rapido y ultra rápidos porque puede metabolizar
al profármaco y se genera el efecto

● intermedios: No hay problema porque está en la media. Es portador de un

gen activo.

● rápidos y ultra rápidos: Tienen duplicación del gen activo. Entonces si doy un
fármaco activo, en este caso como está siendo rápidamente modificado el
fármaco y genera un metabolito que carece de actividad. Entonces para estos
individuos se debe incrementar la dosis con el posible problema de que este
aumento nos genere efecto adverso en el px.

5
Ej:
Un metabolizador normal es portador de una copia de un gen activo, entonces la
posibilidad de que genere rx adversas sería bajo.

el lento tiene modificación que genera enzima que carece de actividad, entonces las
rx adversas incrementa sus niveles, porque la metabolización del fármaco disminuye
su velocidad

En caso del ultra rápido, puede haber un gen activo que esté duplicado o triplicado,
entonces la acción de la enzima tiene alta actividad, y pueden alcanzarse el rango
terapéutico, pero se baja rápidamente.

6
entonces a grandes rasgos tenemos los respondedores y no respondedores.

➔ Un profármaco como la codeína (profármaco de la morfina) necesita de met

para trabajar. Entonces si tenemos un fenotipo de met pobre o intermedio, el
efecto del met sobre el profármaco es lento y veremos que hay una baja
eficacia del fármaco y tendremos falla terapéutica. ademas habra
acumulacion del farmaco y habra mayor riesgo de efectos adversos

Si el metabolizador es ultra rápido, el efecto sobre el metabolismo del

profármaco es rápido, por lo que hay bastante eficacia terapéutica, y además
el efecto inicia rápidamente

➔ Si tenemos uno activo, como el omeprazol que pasa a 5-hidroxiomeprazol, y

tenemos un met pobre o intermedio, habrá eficacia terapéutica puesto que el
fármaco está en su forma activa y no se metaboliza. pero esta forma activa
se terminará acumulando y el paciente podría llegar a tener riesgo de
aparición de rx adversas, lo que requeriría disminuir la dosis en este caso.

➔ Si fuera un metabolizador ultra rápido habría pobre eficacia terapéutica (En el

caso de la isoniacida), pues el paciente está en riesgo de falla terapéutica y
por eso siempre el px requiere de altas dosis

VÍAS DE INVESTIGACIÓN EN FARMACOGENÉTICA

● variación en la metabolización de fármacos: CYP2C19 metaboliza omeprazol.
● variación en la capacidad de transporte de fármacos
● variación en la sensibilidad a los fármacos

7
I. VARIACIÓN EN LA METABOLIZACIÓN DE LOS FÁRMACOS

CYP2D6 codifica
para el
citocromo P450,
involucrado en el
met del 20% de
los fármacos en
el área de
farmacología
CV. es la más
polimorfismos
tiene.

es una enzima inhibida por

fármacos

es una enzima inducida por la

dexametasona que es un
inmunosupresor

las azules carece de actividad

metabólica

8
EJEMPLOS

● la nortriptilina es un antidepresivo y
según la función del genotipo del
CYP2D6 se disminuyen o incrementan
las dosis

● La CYP2D6 con un profármaco como

la codeína:
la codeina tiene baja potencia analgesica. el 90% es metabolizada por la
CYP2D6 en el hígado

La morfina puede generar dos metabolitos:

➔ La morfina 6 gluconio: que es un metabolito inactivo
➔ la morfina 3 glucoronide

se ha visto que el 10% de los caucasicos son met lentos y sobre ellos esto
genera efecto nulo. los otros que son met rápidos, pueden intoxicarse con
morfina a dosis habituales, la modifican rápidamente y generan altos niveles.

● CYP3A4 también puede afectar la codeína, porque la modifica de otra

manera, produciendo la norcodeina, que también ejerce efectos adicionales
sobre el organismo

Si inhibimos farmacológicamente a la CYP3A4 podemos tener problemas.

9
 ● enzima que inactiva al
acenocumarol que es un
anticoagulante natural, esto se
exacerba si adicionalmente tenemos
una modificación en la enzima que
convierte la vitamina k (porque muchos
FC dependen de esta) entonces se
inhibe la CYP2C9 y este individuo será
más susceptible a los efectos adversos del
anticoagulante → coágulos sanguíneos por
todo lado

INR: índice normalizado para evaluar → y se ve

modificado si el px tiene enzima que tiene actividad lenta
sobre la modificación del anticoagulante oral

esto conduce a que el metabolito activo genere

mayores efectos hemorrágicos sobre el organismo

10
OTRAS VARIANTES
La acetamida tiene un metabolito modificado por la transferasa. Algunas
mutaciones pueden inactivarlo.

los metabolizadores lentos pueden acumular altos niveles de este fármaco que es
inmunosupresor

otras alteración en el blanco molecular serían

en el receptor adrenérgico y se logra un
efecto terapéutico adecuado cuando tenemos
una variante en la que la glicina está en la
posición 389. Pero cuando la glicina cambia
de posición, el efecto hipotensivo asociado
sobre el receptor antagonistas beta 1, no se
logra. y eso es independiente de los niveles
plasmáticos del medicamento. aquí es un
polimorfismo que afecta a la farmacodinámica

isoniacida: tiene distribución bimodal. 50%

de la población mundial son met rápido,
entonces a baja concentración tendrán hepatotoxicidad por el metabolito acetilado.

el otro 50 son
metabolizadores lentos y
entonces generan altas
concentración de
isoniacida, pero su efecto
sería adverso (se verá en
tratamiento para
tuberculosis) generando
neuropatía periférica. entonces la ventaja de ser
rápido o lento es variable.

el rapido es afectado por metabolito y lento por

el propio fármaco

11